TW202333698A - 喹啉胺類化合物、其製備方法及其在醫藥上的應用 - Google Patents

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Abstract

本揭露關於喹啉胺類化合物、其製備方法及其在醫藥上的應用。具體而言，本揭露關於一種通式(I)所示的喹啉胺類化合物、其製備方法及含有該類化合物的醫藥組成物以及其作為治療劑的用途，特別是在作為miRNA調節劑的用途和在製備用於治療藉由調節miRNA水平而改善的疾病或病症的藥物中的用途。

Description

喹啉胺類化合物、其製備方法及其在醫藥上的應用
本揭露屬於醫藥領域，關於一種喹啉胺類化合物、其製備方法及其在醫藥上的應用。特別地，本揭露關於通式(I)所示的喹啉胺類化合物、其製備方法、含有該類化合物的醫藥組成物以及其作為治療劑的用途，特別是在製備miRNA調節劑中的用途和在製備用於治療藉由調節miRNA水平而改善的疾病或病症的藥物中的用途。
MicroRNA(miRNA)是一類由內源基因編碼的長度約為22個核苷酸的非編碼單鏈RNA分子，它們在動植物中參與轉錄後基因表達調控。每個miRNA可以有多個靶基因，而幾個miRNA也可以調節同一個基因。利用這種複雜的網絡可以對靶基因進行精準的調控。miR-124在全身各組織有廣泛表達，尤其在腦部組織中高表達。研究表明，過表達miR-124可促進激活的巨噬細胞-小膠質細胞向靜態轉變，從而抑制自身免疫疾病腦脊髓炎(Ponomarev ED,et.al,Nat Med,2011；17：67-70)。另外，miR-124可促進巨噬細胞向M2型轉化，從而發揮抗炎作用(Veremeyko T,et.al,Plos One,2013；8：e81774)。miR-124也影響T細胞分化，miR-124處理的T細胞IFN-γ和TNFα水平都有所下降。過表達 miR-124藉由下調STAT3蛋白，進而減少炎症細胞因子IL-17的表達，抑制Th17細胞的分化發揮抗炎作用(Wei J,et.al,Cancer Res,2013；73：3913-3926)。有統計研究報導，在小兒潰瘍性結腸炎中miR-124的水平遠低於健康人，暗示上調miR-124或可抑制腸道炎症反應(Koukos G,et.al,Gastroenterology,2013；145：842-852)。另外，Nakamachi團隊發現，相比於骨性關節炎病人，類風濕關節炎病人的滑膜細胞中miR-124顯著下調(Nakamachi,Y,et.al,Arthritis Rheum,2009；60：1294-1304)。以上研究表明，發展一種新型的小分子藥物，藉由上調miR-124，可以用於有效地治療相關炎症疾病。
炎症是免疫系統對局部感染或者組織損傷的一種保護性反應，嚴重的炎症反應可以損傷肌體。炎症反應的一般表現為疼痛、發熱、發紅、腫脹和功能喪失。炎性疾病包含多種情形，它包括與自身免疫有關的炎性疾病、中樞神經系統(CNS)炎性疾病、關節炎疾病、炎性消化道疾病和炎性皮膚等。炎性腸病(IBD)和類風濕性關節炎(RA)是兩種最常見的炎性疾病，受到了人們廣泛地關注。
炎性腸病是一種特發性腸道炎症性疾病，臨床表現腹瀉、腹痛，甚至可有血便。目前IBD病因和發病機制尚未完全明確，已知腸道黏膜免疫系統異常反應所導致的炎症反應在IBD發病中起重要作用，環境、遺傳、感染和免疫因素等多因素都可能導致該疾病。IBD通常是指潰瘍性結腸炎(UC)和克羅恩病(CD)，潰瘍性結腸炎是結腸黏膜層和黏膜下層連續性炎症，疾病通常先累及直腸，逐漸向全結腸蔓延，克羅恩病可累及全消化道，為非連續性全層炎症，最常累及部位為末端回腸、結腸和肛周。IBD通常表現為過多的免疫細胞侵染腸道黏膜，T細胞亞群包括Th17、Th1和Treg的失衡，過度激活的巨噬細胞 和樹突細胞。目前已上市或正在臨床實驗的藥物包含減弱炎症反應的JAK抑制劑、TNFα抗體，抑制Th1和Th17分化的IL-12、IL-23的抗體，阻斷炎症細胞浸潤的整合素α4β7抗體等。
類風濕關節炎是一種影響關節內膜組織(被稱為滑膜)的系統性炎性疾病，其特徵是手、足小關節的多關節、對稱性、侵襲性關節炎症，經常伴有關節外器官受累，可以導致關節畸形及功能喪失。炎症細胞因子(像腫瘤壞死因子TNFα、白細胞介素IL-1和IL-6)在類風濕關節炎(RA)的發病機理中起重要作用。通常使用緩解疾病的抗風濕類小分子藥品(DMARD)或者TNFα抑制劑之類的生物藥來治療。然而，這些藥物的應答患者通常在使用幾年後變成無應答的。因此，需要發展新型作用機理的療效好並可以長期安全使用的治療方法。
公開的相關專利申請包括WO2010143169A2、WO2016009065A2、WO2017158201A1和WO2020127843A1等。
本揭露的目的在於提供一種通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽：
Figure 112102809-A0202-12-0003-4
其中，
環A選自環烷基、雜環基和雜芳基；
環B為苯基或吡啶基；
各個R1相同或不同，且各自獨立地選自鹵素、烷基、烷氧基、側氧基、烯基、炔基、羥基、氰基、硝基、-NR6R7、-OR8、-NHC(O)R9、-C(O)R9、-C(O)(CH2)pNR10R11、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；其中該烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、硝基、胺基、氰基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基取代；
各個R2相同或不同，且各自獨立地選自鹵素、羧基、烷基、烷氧基、-OR8、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；其中該烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、硝基、胺基、氰基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基取代；
R3選自氫原子、烷基、環烷基和雜環基；其中該烷基、環烷基和雜環基各自獨立地視需要被選自鹵素、羥基、羧基、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、硝基、胺基和氰基中的一個或多個取代基取代；
R4和R5相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、羥基、羧基、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、氰基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
R6、R7、R10和R11相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、烷基、鹵烷基、羥烷基、羥基、胺基、環烷基和雜環基；
R8選自氫原子、烷基、鹵烷基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
R9在每次出現時相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、烷基、鹵烷基、羥烷基、環烷基和雜環基；
n為0、1、2、3或4；
m為0、1、2、3或4；
p為0、1、2或3。
在本揭露的一些實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其為通式(II)所示的化合物或其可藥用的鹽：
Figure 112102809-A0202-12-0005-5
其中，
環A、環B、R1、R2、R4、R5、n和m如通式(I)中所定義。
在本揭露的一些實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其為通式(III)或通式(III-1)所示的化合物或其可藥用的鹽：
Figure 112102809-A0202-12-0005-6
其中，
環A、環B、R1、R2、R4、R5、n和m如通式(I)中所定義。
在本揭露的一些實施方案中，該通式(I)、通式(II)、通式(III)或通式(III-1)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中環A選自3至8員環烷基、3至8 員雜環基和5至10員雜芳基；較佳地，環A為3至8員環烷基或3至8員雜環基；更佳地，環A為3至8員環烷基；進一步佳地，環A為3至6員環烷基；更佳為4至6員環烷基。
在本揭露的一些實施方案中，該通式(I)、通式(II)、通式(III)或通式(III-1)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中環B為苯基。
在本揭露的一些實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R3選自氫原子、C1-6烷基、3至8員環烷基和3至8員雜環基；其中該C1-6烷基、3至8員環烷基和3至8員雜環基各自獨立地視需要被選自鹵素、羥基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷基、鹵C1-6烷氧基、硝基、胺基和氰基中的一個或多個取代基取代；較佳地，R3為氫原子或3至8員雜環基；其中該3至8員雜環基視需要被羥基和羧基中的一個或多個取代基取代；更佳地， R3選自氫原子、
Figure 112102809-A0202-12-0006-9
和
Figure 112102809-A0202-12-0006-8
。
在本揭露的一些實施方案中，該通式(I)、通式(II)、通式(III)或通式(III-1)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中各個R2相同或不同，且各自獨立地選自鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基和鹵C1-6烷氧基，m為1、2、3或4；或者m為0；較佳地，各個R2相同或不同，且各自獨立地為鹵C1-6烷氧基，m為1、2、3或4；進一步佳地，各個R2相同或不同，且各自獨立地為鹵C1-6烷氧基，m為1、2或3；更佳地，R2為鹵C1-6烷氧基，m為1。
在本揭露的一些實施方案中，該通式(I)、通式(II)、通式(III)或通式(III-1)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R2為三氟甲氧基。
在本揭露的一些實施方案中，該通式(I)、通式(II)、通式(III)或通式(III-1)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中m為1。
在本揭露的一些實施方案中，該通式(I)、通式(II)、通式(III)或通 式(III-1)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中
Figure 112102809-A0202-12-0007-13
為
Figure 112102809-A0202-12-0007-14
，R2如通 式(I)中所定義；較佳地，
Figure 112102809-A0202-12-0007-15
為
Figure 112102809-A0202-12-0007-12
，R2為鹵C1-6烷氧基；更佳為 4-三氟甲氧基苯基。
在本揭露的一些實施方案中，該通式(I)、通式(II)、通式(III)或通式(III-1)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R4為鹵素；和/或R5為氫原子。
在本揭露的一些實施方案中，該通式(I)、通式(II)、通式(III)或通式(III-1)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R4選自氫原子、鹵素、C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C1-6烷氧基和鹵C1-6烷氧基；較佳地，R4選自氫原子、鹵素和C1-6烷基；更佳地，R4為鹵素；最佳地，R4為Cl。
在本揭露的一些實施方案中，該通式(I)、通式(II)、通式(III)或通式(III-1)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R5選自氫原子、鹵素、C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C1-6烷氧基和鹵C1-6烷氧基；較佳地，R5選自氫原子、鹵素和C1-6烷基；更佳地，R5為氫原子。
在本揭露的一些實施方案中，該通式(I)、通式(II)、通式(III)或通式(III-1)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中n為0或者各個R1相同或不同，且各自獨立地選自鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基和側氧基，n為1、2或3；較佳地， n為0或者各個R1相同或不同，且各自獨立地選自鹵素、C1-6烷基和C1-6烷氧基，n為1或2；更佳地，n為0。
在本揭露的一些實施方案中，該通式(I)、通式(II)、通式(III)或通 式(III-1)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中
Figure 112102809-A0202-12-0008-71
選自
Figure 112102809-A0202-12-0008-59
、
Figure 112102809-A0202-12-0008-60
和
Figure 112102809-A0202-12-0008-62
，R1、R4、R5和n如 通式(I)中所定義；較佳地，
Figure 112102809-A0202-12-0008-69
選自
Figure 112102809-A0202-12-0008-70
、
Figure 112102809-A0202-12-0008-63
和
Figure 112102809-A0202-12-0008-64
，n為0或者各個R1相同或不同，且各 自獨立地選自鹵素、C1-6烷基和C1-6烷氧基，n為1或2，R4選自氫原子、鹵素、C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C1-6烷氧基和鹵C1-6烷氧基，R5選自氫原子、鹵素和C1- 6烷基；較佳地，
Figure 112102809-A0202-12-0008-65
選自
Figure 112102809-A0202-12-0008-72
、
Figure 112102809-A0202-12-0008-73
和
Figure 112102809-A0202-12-0008-66
；n為0或者各個R1相同或不同，且各自獨立地選自鹵素、 C1-6烷基和C1-6烷氧基，n為1或2，R4選自氫原子、鹵素和C1-6烷基；更佳地，
Figure 112102809-A0202-12-0009-74
選自
Figure 112102809-A0202-12-0009-77
、
Figure 112102809-A0202-12-0009-79
和
Figure 112102809-A0202-12-0009-82
，R4為鹵 素；最佳地，
Figure 112102809-A0202-12-0009-85
選自
Figure 112102809-A0202-12-0009-84
、
Figure 112102809-A0202-12-0009-83
和
Figure 112102809-A0202-12-0009-75
，R4為Cl。
在本揭露的一些實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中環A為3至8員環烷基或3至8員雜環基；環B為苯基或吡啶基；n為0或者各個R1相同或不同，且各自獨立地選自鹵素、C1-6烷基和C1-6烷氧基，n為1或2；各個R2相同或不同，且各自獨立地選自鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基和鹵C1-6烷氧基，m為1、2、3或4；或者m為0；R3為氫原子或3至8員雜環基；其中該3至8員雜環基視需要被羥基和羧基中的一個或多個取代基取代；R4為鹵素；且R5為氫原子。
在本揭露的一些實施方案中，該通式(II)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中環A為3至8員環烷基或3至8員雜環基；環B為苯基或吡啶基；n為0或者各個R1相同或不同，且各自獨立地選自鹵素、C1-6烷基和C1-6烷氧基，n為1或2；各個R2相同或不同，且各自獨立地選自鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基和鹵C1-6烷氧基，m為1、2、3或4；或者m為0；R4為鹵素；且R5為氫原子。
在本揭露的一些實施方案中，該通式(II)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中環A為3至6員環烷基；環B為苯基；n為0；各個R2相同或不同， 且各自獨立地為鹵C1-6烷氧基，m為1、2或3；或者m為0；R4為鹵素；且R5為氫原子。
在本揭露的一些實施方案中，該通式(II)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中環A為3至6員環烷基；環B為苯基；n為0；R2為鹵C1-6烷氧基，m為1；R4為鹵素；且R5為氫原子。
在本揭露的一些實施方案中，該通式(II)所示的化合物或其可藥用 的鹽，其中環A為3至8員環烷基；
Figure 112102809-A0202-12-0010-87
為
Figure 112102809-A0202-12-0010-88
，n為0；R2為鹵 C1-6烷氧基；R4為鹵素；且R5為氫原子。
在本揭露的一些實施方案中，該通式(II)所示的化合物或其可藥用 的鹽，其中環A為4至6員環烷基；
Figure 112102809-A0202-12-0010-86
為
Figure 112102809-A0202-12-0010-90
，n為0；R2為鹵 C1-6烷氧基；R4為鹵素；且R5為氫原子。
在本揭露的一些實施方案中，該通式(III)或(III-1)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中環A為3至6員環烷基；環B為苯基；n為0；各個R2相同或不同，且各自獨立地為鹵C1-6烷氧基，m為1、2或3；或者m為0；R4為鹵素；且R5為氫原子。
在本揭露的一些實施方案中，該通式(III)或(III-1)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中環A為3至6員環烷基；環B為苯基；n為0；R2為鹵C1-6烷氧基，m為1；R4為鹵素；且R5為氫原子。
在本揭露的一些實施方案中，該通式(III)或(III-1)所示的化合物或 其可藥用的鹽，其中環A為3至6員環烷基；
Figure 112102809-A0202-12-0011-93
為
Figure 112102809-A0202-12-0011-92
，n為0； R2為鹵C1-6烷氧基；R4為鹵素；且R5為氫原子。
本揭露中所述的通式(III)和(III-1)所示的化合物是通式(II)所示的化合物在體內的代謝產物。
表A本揭露的典型化合物包括但不限於：
Figure 112102809-A0202-12-0011-16
Figure 112102809-A0202-12-0012-17
實施例4化合物是實施例3化合物在體內的代謝產物。
本揭露的另一方面涉及通式(IA)所示的化合物或其鹽：
Figure 112102809-A0202-12-0012-94
其中，
X為鹵素，較佳為Cl；
環A為3至8員環烷基；
R1、R4、R5和n如通式(I)中所定義。
本揭露的另一方面涉及通式(IIIA)或(III-1A)所示的化合物或其鹽：
Figure 112102809-A0202-12-0012-95
其中，
R和R'相同或不同，且各自獨立地為C1-6烷基；較佳為甲基；
環A、環B、R1、R2、R4、R5、n和m如通式(I)中所定義。
表B本揭露的典型中間體化合物包括但不限於：
Figure 112102809-A0202-12-0013-18
Figure 112102809-A0202-12-0014-19
本揭露的另一方面涉及一種製備通式(II)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，該方法包括以下步驟：
Figure 112102809-A0202-12-0014-96
通式(IA)所示的化合物或其鹽與通式(IB)所示的化合物或其鹽發生反應，得到通式(II)所示的化合物或其可藥用的鹽；
其中，
X為鹵素；較佳為Cl；
環A、環B、R1、R2、R4、R5、n和m如通式(II)中所定義。
本揭露的另一方面涉及一種製備通式(III)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，該方法包括以下步驟：
Figure 112102809-A0202-12-0014-97
通式(IIIA)所示的化合物或其鹽發生酯水解反應，得到通式(III)所示的化合物或其可藥用的鹽；
其中，
R和R'相同或不同，且各自獨立地為C1-6烷基；較佳為甲基；
環A、環B、R1、R2、R4、R5、n和m如通式(III)中所定義。
本揭露的另一方面涉及一種製備通式(III-1)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，該方法包括以下步驟：
Figure 112102809-A0202-12-0015-99
通式(III-1A)所示的化合物或其鹽發生酯水解反應，得到通式(III-1)所示的化合物或其可藥用的鹽；
其中，
R和R'相同或不同，且各自獨立地為C1-6烷基；較佳為甲基；
環A、環B、R1、R2、R4、R5、n和m如通式(III-1)中所定義。
本揭露的另一方面涉及一種製備通式(IIIA)所示的化合物或其鹽的方法，該方法包括以下步驟：
Figure 112102809-A0202-12-0015-100
通式(II)所示的化合物或其可藥用的鹽和通式(IIIb)所示的化合物或其鹽發生反應，得到通式(IIIA)所示的化合物或其鹽；
其中，
W為鹵素，較佳為Br；
R和R'相同或不同，且各自獨立地為C1-6烷基；較佳為甲基；
環A、環B、R1、R2、R4、R5、n和m如通式(IIIA)中所定義。
本揭露的另一方面涉及一種製備通式(III-1A)所示的化合物或其鹽的方法，該方法包括以下步驟：
Figure 112102809-A0202-12-0016-104
通式(II)所示的化合物或其可藥用的鹽和通式(III-1b)所示的化合物或其鹽發生反應，得到通式(III-1A)所示的化合物或其鹽；
其中，
R和R'相同或不同，且各自獨立地為C1-6烷基；較佳為甲基；
環A、環B、R1、R2、R4、R5、n和m如通式(III-1A)中所定義。
本揭露的另一方面涉及一種製備通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，該方法包括以下步驟：
Figure 112102809-A0202-12-0016-102
通式(II)所示的化合物或其可藥用的鹽與R3-Y所示的化合物或其鹽反應，得到通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽；
其中，
Y為鹵素；較佳為Br；
環A、環B、R1至R5、n和m如通式(I)中所定義。
本揭露的另一方面涉及一種製備通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，該方法包括以下步驟：
Figure 112102809-A0202-12-0017-105
通式(II)所示的化合物或其可藥用的鹽與R3’-Y所示的化合物或其鹽反應，然後脫去R3’ 上的保護基，得到通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽；
其中，
Y為鹵素；較佳為Br；
R3’為
Figure 112102809-A0202-12-0017-106
或
Figure 112102809-A0202-12-0017-108
；
R3為
Figure 112102809-A0202-12-0017-110
或
Figure 112102809-A0202-12-0017-111
；
R和R’相同或不同，且各自獨立地選自烷基、環烷基和雜環基；較佳地，R為C1-6烷基；R’為C1-6烷基；
環A、環B、R1、R2、R4、R5、n和m如通式(I)中所定義。
本揭露的另一方面涉及一種製備通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，該方法包括以下步驟：
Figure 112102809-A0202-12-0018-112
通式(IA)所示的化合物或其鹽與通式(IIB)所示的化合物或其鹽反應，得到通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽；
其中，
X為鹵素；較佳為Br；
環A、環B、R1、R2、R4、R5、n和m如通式(I)中所定義。
本揭露的另一方面涉及一種醫藥組成物，該醫藥組成物含有本揭露通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(III-1)或表A所示的化合物或其可藥用鹽，以及一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
本揭露進一步涉及通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(III-1)或表A所示的化合物或其可藥用鹽，或包含其的醫藥組成物在製備用於調節miRNA水平的藥物中的用途；其中，該miRNA較佳為miR-124。
本揭露進一步涉及通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(III-1)或表A所示的化合物或其可藥用鹽，或包含其的醫藥組成物在製備用於治療藉由調節miRNA水平而改善的疾病或病症的藥物中的用途。
本揭露進一步涉及通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(III-1)或表A所示的化合物或其可藥用鹽，或包含其的醫藥組成物在製備用於治療和/或預防病毒感染、炎症、真性紅細胞增多症或癌症的藥物中的用途。
本揭露進一步涉及通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(III-1)或表A所示的化合物或其可藥用鹽，或包含其的醫藥組成物在製備用於治療和/或預防AIDS或AIDS相關的病症或人類免疫缺陷病毒(HIV)感染藥物中的用途。
本揭露進一步涉及一種通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(III-1)或表A所示的化合物或其可藥用的鹽、或包含其的醫藥組成物，其用作治療和/或預防炎性腸病、類風濕性關節炎、多發性硬化、阿爾茨海默病、帕金森病、骨關節炎、動脈粥樣硬化、僵直性脊柱炎、銀屑癬、皮炎、系統性紅斑狼瘡、斯耶格倫(Sjogren)綜合症、支氣管炎、哮喘和與結腸癌有關的炎症的藥物；較佳用作治療和/或預防炎性腸病的藥物。
本揭露進一步涉及一種調節miRNA水平的方法，其包括給予所需患者有效量的通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(III-1)或表A所示的化合物或其可藥用的鹽、或包含其的醫藥組成物；其中，該miRNA較佳為miR-124。
本揭露進一步涉及一種治療藉由調節miRNA水平而改善的疾病或病症的方法，其包括給予所需患者治療有效量的通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(III-1)或表A所示的化合物或其可藥用的鹽、或包含其的醫藥組成物；其中，該miRNA較佳為miR-124。
本揭露進一步涉及一種治療和/或預防病毒感染、炎症、真性紅細胞增多症和癌症的方法，其包括給予所需患者治療和/或預防有效量的通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(III-1)或表A所示的化合物或其可藥用的鹽、或包括其的醫藥組成物。
本揭露進一步涉及一種治療和/或預防AIDS或AIDS相關的病症和人類免疫缺陷病毒(HIV)感染的方法，其包括給予所需患者治療和/或預防有效 量的通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(III-1)或表A所示的化合物或其可藥用的鹽、或包含其的醫藥組成物。
本揭露進一步涉及一種治療和/或預防炎性腸病、類風濕性關節炎、多發性硬化、阿爾茨海默病、帕金森病、骨關節炎、動脈粥樣硬化、僵直性脊柱炎、銀屑癬、皮炎、系統性紅斑狼瘡、斯耶格倫(Sjogren)綜合症、支氣管炎、哮喘或與結腸癌有關的炎症的方法，較佳一種治療和/或預防炎性腸病的方法，其包括給予所需患者治療和/或預防有效量的通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(III-1)或表A所示的化合物或其可藥用的鹽、或包含其的醫藥組成物。
本揭露進一步涉及一種通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(III-1)或表A所示的化合物或其可藥用的鹽、或包括其的醫藥組成物，其用作藥物。
本揭露進一步涉及一種通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(III-1)或表A所示的化合物或其可藥用的鹽、或包括其的醫藥組成物，其用於調節miRNA的水平；其中，該miRNA較佳為miR-124。
本揭露進一步涉及一種通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(III-1)或表A所示的化合物或其可藥用的鹽、或包括其的醫藥組成物，其用作調節miRNA的藥物；其中，該miRNA較佳為miR-124。
本揭露進一步涉及一種通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(III-1)或表A所示的化合物或其可藥用的鹽、或包括其的醫藥組成物，其用於治療藉由調節miRNA水平而改善的疾病或病症。
本揭露進一步涉及一種通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(III-1)或表A所示的化合物或其可藥用的鹽、或包括其的醫藥組成物，其用於治療和/或預防病毒感染、炎症、真性紅細胞增多症或癌症。
本揭露進一步涉及一種通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(III-1)或表A所示的化合物或其可藥用的鹽、或包括其的醫藥組成物，其用於治療和/或預防AIDS或AIDS相關的病症或人類免疫缺陷病毒(HIV)感染。
本揭露進一步涉及一種通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(III-1)或表A所示的化合物或其可藥用的鹽、或包括其的醫藥組成物，其用於治療和/或預防炎性腸病、類風濕性關節炎、多發性硬化、阿爾茨海默病、帕金斯病、骨關節炎、動脈粥樣硬化、僵直性脊柱炎、銀屑癬、皮炎、系統性紅斑狼瘡、斯耶格倫(Sjogren)綜合症、支氣管炎、哮喘或與結腸癌有關的炎症；較佳用於治療和/或預防炎性腸病。
較佳地，本揭露所述的炎症選自自身免疫有關的炎性疾病、中樞神經系統(CNS)炎性疾病、關節炎疾病、炎性消化道疾病、皮膚炎性疾病、上皮細胞有關的其他炎性疾病、與癌症有關的炎症、與刺激有關的炎症和與損傷有關的炎症。
較佳地，本揭露所述的癌症選自白血病、淋巴瘤、巨球蛋白血症、重鏈病、肉瘤、癌瘤、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、鱗癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭狀癌、囊腺癌、髓樣癌、支氣管癌、肝癌、膽管癌、絨毛膜癌、精原細胞瘤、胚胎癌、威爾姆氏腫瘤、宮頸癌、子宮內膜癌、睾丸癌、肺癌、膀胱癌、神經膠質瘤、髓母細胞瘤、顱咽管瘤、室管膜瘤、松果體瘤、血管母細胞瘤、聽神經瘤、神經鞘瘤、神經纖維瘤、視網膜母細胞瘤、黑色素瘤、皮膚癌、腎癌、鼻咽癌、胃癌、食道癌、頭頸癌、結直腸癌、小腸癌、膽囊癌、兒科腫瘤、尿路上皮癌、輸尿管腫瘤、甲狀腺癌、骨瘤、成神經細胞瘤、腦瘤和骨髓瘤；其中， 該結直腸癌較佳為結腸癌或直腸癌；該神經膠質瘤較佳選自星形細胞瘤、膠質母細胞瘤和少突膠質細胞瘤。
較佳地，本揭露所述的炎性腸病為潰瘍性結腸炎(UC)或克羅恩病(CD)。
本揭露所述的疾病或病症是藉由調節miRNA水平來治療和/或預防疾病或病症；其中，該miRNA較佳為miR-124；該藉由調節miRNA水平來治療和/或預防的疾病或病症較佳選自病毒感染、炎症、真性紅細胞增多症和癌症；進一步佳為AIDS或AIDS相關的病症或人類免疫缺陷病毒(HIV)感染；或較佳選自炎性腸病、類風濕性關節炎、多發性硬化、阿爾茨海默病、帕金斯病、骨關節炎、動脈粥樣硬化、僵直性脊柱炎、銀屑癬、皮炎、系統性紅斑狼瘡、斯耶格倫(Sjogren)綜合症、支氣管炎、哮喘和與結腸癌有關的炎症；進一步佳為炎性腸病。
較佳地，本揭露所述的病毒感染為逆轉錄病毒感染。
本揭露中所述的淋巴瘤較佳為霍奇金氏疾病或非霍奇金淋巴瘤(例如套細胞淋巴瘤、彌漫性大B細胞淋巴瘤、濾泡中心淋巴瘤、邊緣區B細胞淋巴瘤、淋巴漿細胞淋巴瘤和外周T細胞淋巴瘤)；該肺癌較佳為非小細胞肺癌(NSCLC)(如肺腺癌、肺鱗狀細胞癌和大細胞癌等)或小細胞肺癌(SCLC)；該肝癌較佳為肝細胞癌；該腎癌較佳選自腎細胞癌、透明細胞瘤和腎嗜酸細胞瘤；該白血病較佳為慢性白血病(例如慢性淋巴細胞白血病)或急性白血病(例如急性髓性白血病)；該皮膚癌較佳選自惡性黑色素瘤、鱗狀細胞癌、基底細胞癌和血管肉瘤；該骨髓瘤較佳為多發性骨髓瘤。
可將活性化合物製成適合於藉由任何適當途徑給藥的形式，藉由常規方法使用一種或多種藥學上可接受的載體來配製本揭露的組成物。因此，本揭露的活性化合物可以配製成用於口服給藥、注射(例如靜脈內、肌肉內或皮下)給藥、吸入或吹入給藥的各種劑型。本揭露的化合物也可以配製成例如片劑、硬或軟膠囊、水性或油性混懸液、乳劑、注射液、可分散性粉末或顆粒、栓劑、錠劑或糖漿等劑型。
作為一般性指導，活性化合物較佳是以單位劑量的方式，或者是以患者可以以單劑自我給藥的方式。本揭露化合物或組成物的單位劑量的表達方式可以是片劑、膠囊、扁囊劑、瓶裝藥水、藥粉、顆粒劑、錠劑、栓劑、再生藥粉或液體製劑。合適的單位劑量可以是0.1~1000mg。
本揭露的醫藥組成物除活性化合物外，可含有一種或多種輔料，該輔料選自以下成分：填充劑(稀釋劑)、黏合劑、潤濕劑、崩解劑或賦形劑等。根據給藥方法的不同，組成物可含有0.1至99重量%的活性化合物。
片劑含有活性成分和用於混合的適宜製備片劑的無毒的可藥用的賦形劑。這些賦形劑可以是惰性賦形劑、造粒劑、崩解劑、黏合劑和潤滑劑。這些片劑可以不包衣或可藉由掩蓋藥物的味道或在胃腸道中延遲崩解和吸收，因而在較長時間內提供緩釋作用的已知技術將其包衣。
也可用其中活性成分與惰性固體稀釋劑或其中活性成分與水溶性載體或油溶媒混合的軟明膠膠囊提供口服製劑。
水混懸液含有活性物質和用於混合的適宜製備水懸浮液的賦形劑。此類賦形劑是懸浮劑、分散劑或濕潤劑。水混懸液也可以含有一種或多種防腐劑、一種或多種著色劑、一種或多種矯味劑和一種或多種甜味劑。
油混懸液可藉由使活性成分懸浮於植物油或礦物油配製而成。油懸浮液可含有增稠劑。可加入上述的甜味劑和矯味劑，以提供可口的製劑。可藉由加入抗氧化劑保存這些組成物。
本揭露的醫藥組成物也可以是水包油乳劑的形式。油相可以是植物油、或礦物油或其混合物。適宜的乳化劑可以是天然產生的磷脂，乳劑也可以含有甜味劑、矯味劑、防腐劑和抗氧劑。此類製劑也可含有緩和劑、防腐劑、著色劑和抗氧劑。
本揭露的醫藥組成物可以是無菌注射水溶液形式。可以使用的可接受的溶媒或溶劑有水、林格氏液和等滲氯化鈉溶液。無菌注射製劑可以是其中活性成分溶於油相的無菌注射水包油微乳，可藉由局部大量注射將注射液或微乳注入患者的血流中。或者，最好按可保持本揭露化合物恆定循環濃度的方式給予溶液和微乳。為保持這種恆定濃度，可使用連續靜脈內遞藥裝置。這種裝置的實例是Deltec CADD-PLUS.TM.5400型靜脈注射泵。
本揭露的醫藥組成物可以是用於肌內和皮下給藥的無菌注射水或油混懸液的形式。可按已知技術，用上述那些適宜的分散劑或濕潤劑和懸浮劑配製該混懸液。無菌注射製劑也可以是在腸胃外可接受的無毒稀釋劑或溶劑中製備的無菌注射溶液或混懸液。此外，可方便地用無菌固定油作為溶劑或懸浮介質。為此目的，可使用任何調和固定油。此外，脂肪酸也可以製備注射劑。
可按用於直腸給藥的栓劑形式給予本揭露化合物。可藉由將藥物與在普通溫度下為固體但在直腸中為液體，因而在直腸中會溶化而釋放藥物的適宜的無刺激性賦形劑混合來製備這些醫藥組成物。
可藉由加入水來製備水混懸的可分散粉末和顆粒給予本揭露化合物。可藉由將活性成分與分散劑或濕潤劑、懸浮劑或一種或多種防腐劑混合來製備這些醫藥組成物。
如所屬技術領域具有通常知識者所熟知的，藥物的給藥劑量依賴於多種因素，包括但並非限定於以下因素：所用具體化合物的活性、患者的年齡、患者的體重、患者的健康狀況、患者的行為、患者的飲食、給藥時間、給藥方式、排泄的速率、藥物的組合、疾病的嚴重性等；另外，最佳的治療方式如治療的模式、化合物的日用量或可藥用的鹽的種類可以根據傳統的治療方案來驗證。
術語說明
除非有相反陳述，在說明書和申請專利範圍中使用的術語具有下述含義。
術語“烷基”指飽和的直鏈或帶有支鏈的脂肪族烴基，其具有1至20個(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個)碳原子(即C1-20烷基)。該烷基較佳具有1至12個碳原子的烷基(即C1-12烷基)，更佳具有1至6個碳原子的烷基(即C1-6烷基)。非限制性的實例包括：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、 4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各種支鏈異構體等。烷基可以是取代的或非取代的，當被取代時，其可以在任何可使用的連接點被取代，取代基較佳選自D原子、鹵素、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個。
術語“亞(伸)烷基”指二價烷基，其中烷基如上所定義，其具有1至20個(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個)碳原子(即C1-20亞(伸)烷基)。該亞(伸)烷基較佳具有1至12個碳原子的亞烷基(即C1-12亞(伸)烷基)，更佳具有1至6個碳原子的亞(伸)烷基(即C1-6亞(伸)烷基)。非限制性的實例包括：-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH2CH2-、-CH(CH2CH3)-、-CH2CH(CH3)-、-CH2C(CH3)2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-等。亞(伸)烷基可以是取代的或非取代的，當被取代時，其可以在任何可使用的連接點被取代，取代基較佳選自D原子、鹵素、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個。
術語“烯基”指分子中含有至少一個碳碳雙鍵的烷基，其中烷基的定義如上所述，其具有2至12個(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個)碳原子(即C2-12烯基)。該烯基較佳具有2至6個碳原子的烯基(即C2-6烯基)。非限制性的實例包括：乙烯基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基等。烯基可以是取代的或非取代的，當被取代時，其可以在任何可使用的連接點被取代， 取代基較佳選自D原子、烷氧基、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個。
術語“炔基”指分子中含有至少一個碳碳三鍵的烷基，其中烷基的定義如上所述，其具有2至12個(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個)碳原子(即C2-12炔基)。該炔基較佳具有2至6個碳原子的炔基(即C2-6炔基)。非限制性的實例包括：乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。炔基可以是取代的或非取代的，當被取代時，其可以在任何可使用的連接點被取代，取代基較佳選自D原子、烷氧基、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個。
術語“烷氧基”指-O-(烷基)，其中烷基的定義如上所述。非限制性的實例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基等。烷氧基可以是取代的或非取代的，當被取代時，其可以在任何可使用的連接點被取代，取代基較佳選自D原子、鹵素、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個。
術語“環烷基”指飽和或部分不飽和的單環全碳環(即單環環烷基)或多環系統(即多環環烷基)，其具有3至20個(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個)環原子(即3至20員環烷基)。該環烷基較佳具有3至12個環原子的環烷基(即3至12員環烷基)，更佳具有3至8個環原子的環烷基(即3至8員環烷基)、較佳具有3至 6個環原子的環烷基(即3至6員環烷基)或較佳具有4至6個環原子的環烷基(即4至6員環烷基)。
該單環環烷基，非限制性的實例包括：環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環庚三烯基和環辛基等。
該多環環烷基包括：螺環烷基、稠環烷基和橋環烷基。
術語“螺環烷基”指環之間共用一個碳原子(稱螺原子)的多環系統，其環內可以含有一個或多個雙鍵，或其環內可以含有一個或多個選自氮、氧和硫的雜原子(該氮可視需要被氧化，即形成氮氧化物；該硫可視需要被氧化，即形成亞碸或碸，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-)，條件是至少含有一個全碳環且連接點在該全碳環上，其具有5至20個(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個)環原子(即5至20員螺環烷基)。該螺環烷基較佳具有6至14個環原子的螺環烷基(即6至14員螺環烷基)，更佳具有7至10個環原子的螺環烷基(即7至10員螺環烷基)。該螺環烷基包括單螺環烷基和多螺環烷基(如雙螺環烷基等)，較佳單螺環烷基或雙螺環烷基，更佳3員/4員、3員/5員、3員/6員、4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/3員、5員/4員、5員/5員、5員/6員、5員/7員、6員/3員、6員/4員、6員/5員、6員/6員、6員/7員、7員/5員或7員/6員單螺環烷基。非限 制性的實例包括：
Figure 112102809-A0202-12-0028-20
，其連接點可在任意位 置；
Figure 112102809-A0202-12-0028-24
等。
術語“稠環烷基”指環之間共享毗鄰的兩個碳原子的多環系統，其為單環環烷基與一個或多個單環環烷基稠合，或者單環環烷基與雜環基、芳基或雜芳基中的一個或多個稠合，其中連接點在單環環烷基上，其環內可以含有一個或多個雙鍵，且具有5至20個(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個)環原子(即5至20員稠環烷基)。該稠環烷基較佳具有6至14個環原子的稠環烷基(即6至14員稠環烷基)，更佳具有7至10個環原子的稠環烷基(即7至10員稠環烷基)。該稠環烷基包括雙環稠環烷基和多環稠環烷基(如三環稠環烷基、四環稠環烷基等)，較佳雙環稠環烷基或三環稠環烷基，更佳3員/4員、3員/5員、3員/6員、4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/3員、5員/4員、5員/5員、5員/6員、5員/7員、6員/3員、6員/4員、6員/5員、6員/6員、6員/7員、7員/5員或7員/6員雙環稠環烷基。非限制性的實例包括：
Figure 112102809-A0202-12-0029-169
，其連接點可在任 意位置；
Figure 112102809-A0202-12-0029-116
等。
術語“橋環烷基”指環之間共用兩個不直接連接的碳原子的全碳多環系統，其環內可以含有一個或多個雙鍵，且具有5至20個(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個)碳原子(即5至20員橋環烷基)。該橋環烷基較佳具有6至14個碳原子的橋環烷基(即6至14 員橋環烷基)，更佳具有7至10個碳原子的橋環烷基(即7至10員橋環烷基)。該橋環烷基包括雙環橋環烷基和多環橋環烷基(如三環橋環烷基、四環橋環烷基等)，較佳雙環橋環烷基或三環橋環烷基。非限制性的實例包括：
Figure 112102809-A0202-12-0030-25
，其連接點可在任意位置。
環烷基可以是取代的或非取代的，當被取代時，其可以在任何可使用的連接點被取代，取代基較佳選自D原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、側氧基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個。
術語“雜環基”指飽和或部分不飽和的單環雜環(即單環雜環基)或多環雜環系統(即多環雜環基)，其環內至少含有一個(例如1、2、3或4個)選自氮、氧和硫的雜原子(該氮可視需要被氧化，即形成氮氧化物；該硫可視需要被氧化，即形成亞碸或碸，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-)，且具有3至20個(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個)環原子(即3至20員雜環基)。該雜環基較佳具有3至12個環原子的雜環基(即3至12員雜環基)；進一步佳具有3至8個環原子的雜環基(即3至8員雜環基)；更佳具有3至6個環原子的雜環基(即3至6員雜環基)或較佳具有5或6個環原子的雜環基(即5或6員雜環基)。
該單環雜環基，非限制性的實例包括：吡咯烷基、四氫吡喃基、1,2,3,6-四氫吡啶基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基和高哌嗪基等。
該多環雜環基包括螺雜環基、稠雜環基和橋雜環基。
術語“螺雜環基”指環之間共用一個原子(稱螺原子)的多環雜環系統，其環內可以含有一個或多個雙鍵，且其環內至少含有一個(例如1、2、3或4個)選自氮、氧和硫的雜原子(該氮可視需要被氧化，即形成氮氧化物；該硫可視需要被氧化，即形成亞碸或碸，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-)，條件是至少含有一個單環雜環基且連接點在該單環雜環基上，其具有5至20個(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個)環原子(即5至20員螺雜環基)。該螺雜環基較佳具有6至14個環原子的螺雜環基(即6至14員螺雜環基)，更佳具有7至10個環原子的螺雜環基(即7至10員螺雜環基)。該螺雜環基包括單螺雜環基和多螺雜環基(如雙螺雜環基等)，較佳單螺雜環基或雙螺雜環基，更佳3員/4員、3員/5員、3員/6員、4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/3員、5員/4員、5員/5員、5員/6員、5員/7員、6員/3員、6員/4員、6員/5員、6員/6員、6員/7員、7員/5員或7員/6員單螺雜環 基。非限制性的實例包括：
Figure 112102809-A0202-12-0031-26
等。
術語“稠雜環基”指環之間共享毗鄰的兩個原子的多環雜環系統，其環內可以含有一個或多個雙鍵，且其環內至少含有一個(例如1、2、3或4個)選自氮、氧和硫的雜原子(該氮可視需要被氧化，即形成氮氧化物；該硫可視需要被氧化，即形成亞碸或碸，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-)，其為單環雜環基與一個或多個單環雜環基稠合，或者單環雜環基與環烷基、芳基或雜芳基中的一個或多個稠合，其中連接點在單環雜環基上，且具有5至20個(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個)環原子(即 5至20員稠雜環基)。該稠雜環基較佳具有6至14個環原子的稠雜環基(即6至14員稠雜環基)，更佳具有7至10個環原子的稠雜環基(即7至10員稠雜環基)。該稠雜環基包括雙環和多環稠雜環基(如三環稠雜環基、四環稠雜環基等)，較佳雙環稠雜環基或三環稠雜環基，更佳3員/4員、3員/5員、3員/6員、4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/3員、5員/4員、5員/5員、5員/6員、5員/7員、6員/3員、6員/4員、6員/5員、6員/6員、6員/7員、7員/5員或7員/6員雙環稠雜環基。非限制性的實例包括：
Figure 112102809-A0202-12-0032-117
Figure 112102809-A0202-12-0032-118
等。
術語“橋雜環基”指環之間共用兩個不直接連接的原子的多環雜環系統，其環內可以含有一個或多個雙鍵，並且其環內至少含有一個(例如1、2、3或4個)選自氮、氧和硫的雜原子(該氮可視需要被氧化，即形成氮氧化物；該硫可視需要被氧化，即形成亞碸或碸，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-)，其具有5至20個(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個)環原子(即5至20員橋雜環基)。該橋雜環基較佳具有6至14個環原子的橋雜環基(即6至14員橋雜環基)，更佳具有7至10個環原子的橋雜環基(即7至10員橋雜環基)。根據組成環的數目可以分為雙環橋雜環 基和多環橋雜環基(如三環橋雜環基、四環橋雜環基等)，較佳雙環橋雜環基或三環橋雜環基。非限制性的實例包括：
Figure 112102809-A0202-12-0033-119
等。
雜環基可以是取代的或非取代的，當被取代時，其可以在任何可使用的連接點被取代，取代基較佳選自D原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、側氧基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個。
術語“芳基”指具有共軛的π電子體系的單環全碳芳環(即單環芳基)或多環芳環系統(即多環芳基)，其具有6至14個(例如6、7、8、9、10、11、12、13或14個)環原子(即6至14員芳基)。該芳基較佳具有6至10個環原子的芳基(即6至10員芳基)。該單環芳基，例如苯基。該多環芳基，非限制性的實例包括：萘基、蒽基、菲基等。該多環芳基還包括苯基與雜環基或環烷基中的一個或多個稠合，或萘基與雜環基或環烷基中的一個或多個稠合，其中連接點在苯基或萘基上，並且在這種情況下，環原子個數繼續表示多環芳環系 統中的環原子個數，非限制性的實例包括：
Figure 112102809-A0202-12-0033-123
、
Figure 112102809-A0202-12-0033-127
、
Figure 112102809-A0202-12-0033-125
、
Figure 112102809-A0202-12-0033-120
、
Figure 112102809-A0202-12-0033-121
、
Figure 112102809-A0202-12-0033-122
等。
芳基可以是取代的或非取代的，當被取代時，其可以在任何可使用的連接點被取代，取代基較佳選自D原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、側氧基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個。 術語“雜芳基”指具有共軛的π電子體系的單環雜芳環(即單環雜芳基)或多環雜芳環系統(即多環雜芳基)，其環內至少含有一個(例如1、2、3或4個)選自氮、氧和硫的雜原子(該氮可視需要被氧化，即形成氮氧化物；該硫可視需要被氧化，即形成亞碸或碸，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-)，其具有5至14個(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13或14個)環原子(即5至14員雜芳基)。該雜芳基較佳具有5至10個環原子的雜芳基(即5至10員雜芳基)，更佳具有5或6個環原子的雜芳基(即5或6員雜芳基)。
該單環雜芳基，非限制性的實例包括：呋喃基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、呋咱基、吡咯基、N-烷基吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡啶酮基、N-烷基 吡啶酮(如
Figure 112102809-A0202-12-0034-128
等)、吡嗪基、噠嗪基等。
該多環雜芳基，非限制性的實例包括：吲哚基、吲唑基、喹啉基、異喹啉基、喹喔啉基、酞嗪基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹唑啉基、苯并噻唑基、哢唑基等。該多環雜芳基還包括單環雜芳基與一個或多個芳基稠合，其中連接點在芳香環上，並且在這種情況下，環原子個數繼續表示多環雜芳環系統中的環原子個數。該多環雜芳基還包括單環雜芳基與環烷基或雜環基中的一個或多個稠合，其中連接點在單環雜芳環上，並且在這種情況下，環原子個數繼續表示 多環雜芳環系統中的環原子個數。非限制性的實例包括：
Figure 112102809-A0202-12-0034-135
、
Figure 112102809-A0202-12-0034-136
Figure 112102809-A0202-12-0035-137
 等。
雜芳基可以是取代的或非取代的，當被取代時，其可以在任何可使用的連接點被取代，取代基較佳選自D原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個。
術語“胺基保護基”是指為了使分子其它部位進行反應時胺基保持不變，在胺基上引入的易於脫去的基團。非限制性的實例包括：(三甲基矽)乙氧基甲基、四氫吡喃基、第三丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Cbz)、笏甲氧羰基(Fmoc)、烯丙氧羰基(Alloc)、三甲基矽乙氧羰基(Teoc)、甲氧羰基、乙氧羰基、鄰苯二甲醯基(Pht)、對甲苯磺醯基(Tos)、三氟乙醯基(Tfa)、三苯甲基(Trt)、2,4-二甲氧基苄基(DMB)、乙醯基、苄基、烯丙基、對甲氧苄基等。
術語“羥基保護基”是指在羥基上引入的易於脫去的基團，用於阻斷或保護羥基而在化合物的其它官能團上進行反應。非限制性的實例包括：三甲基矽基(TMS)、三乙基矽基(TES)、三異丙基矽基(TIPS)、第三丁基二甲基矽基(TBS)、第三丁基二苯基矽基(TBDPS)、甲基、第三丁基、烯丙基、苄基、甲氧基甲基(MOM)、乙氧基乙基、2-四氫吡喃基(THP)、甲醯基、乙醯基、苯甲醯基、對硝基苯甲醯基等。
術語“環烷基氧基”指環烷基-O-，其中環烷基如上所定義。
術語“雜環基氧基”指雜環基-O-，其中雜環基如上所定義。
術語“芳基氧基”指芳基-O-，其中芳基如上所定義。
術語“雜芳基氧基”指雜芳基-O-，其中雜芳基如上所定義。
術語“烷硫基”指烷基-S-，其中烷基如上所定義。
術語“鹵烷基”指烷基被一個或多個鹵素取代，其中烷基如上所定義。
術語“鹵烷氧基”指烷氧基被一個或多個鹵素取代，其中烷氧基如上所定義。
術語“氘代烷基”指烷基被一個或多個氘原子取代，其中烷基如上所定義。
術語“羥烷基”指烷基被一個或多個羥基取代，其中烷基如上所定義。
術語“甲叉基”指=CH2。
術語“鹵素”指氟、氯、溴或碘。
術語“羥基”指-OH。
術語“巰基”指-SH。
術語“胺基”指-NH2。
術語“氰基”指-CN。
術語“硝基”指-NO2。
術語“側氧”或“側氧基”指“=O”。
術語“羰基”指C=O。
術語“羧基”指-C(O)OH。
術語“羧酸酯基”指-C(O)O(烷基)、-C(O)O(環烷基)、(烷基)C(O)O-或(環烷基)C(O)O-，其中烷基和環烷基如上所定義。
本揭露化合物可以存在特定的立體異構體形式。術語“立體異構體”是指結構相同但原子在空間中的排列不同的異構體。其包括順式和反式(或Z和E)異構體、(-)-和(+)-異構體、(R)-和(S)-對映異構體、非對映異構體、(D)-和(L)-異構體、互變異構體、阻轉異構體、構象異構體及其混合物(如外消旋體、非對映異構體的混合物)。本揭露化合物中的取代基可以存在另外的不對稱原子。所有這些立體異構體以及它們的混合物，均包括在本揭露的範圍內。可以藉由手性合成、手性試劑或者其他常規技術製備光學活性的(-)-和(+)-異構體、(R)-和(S)-對映異構體以及(D)-和(L)-異構體。本揭露某化合物的一種異構體，可以藉由不對稱合成或者手性助劑來製備，或者，當分子中含有鹼性官能團(如胺基)或酸性官能團(如羧基)時，與適當的光學活性的酸或鹼形成非對映異構體的鹽，然後藉由本領域所公知的常規方法進行非對映異構體拆分，得到純的異構體。此外，對映異構體和非對映異構體的分離通常是藉由色譜法完成。
本揭露所述化合物的化學結構中，鍵“
Figure 112102809-A0202-12-0037-161
”表示未指定構型，即如果化學結構中存在手性異構體，鍵“
Figure 112102809-A0202-12-0037-162
”可以為“
Figure 112102809-A0202-12-0037-163
”或“
Figure 112102809-A0202-12-0037-164
”，或者同時包含“
Figure 112102809-A0202-12-0037-165
”和“
Figure 112102809-A0202-12-0037-166
”兩種構型。
本揭露的化合物可以以不同的互變異構體形式存在，並且所有這樣的形式包含在本揭露的範圍內。術語“互變異構體”或“互變異構體形式”是指平衡存在並且容易從一種異構形式轉化為另一種異構形式的結構異構體。其包括所有可能的互變異構體，即以單一異構體的形式或以該互變異構體的任 意比例的混合物的形式存在。非限制性的實例包括：酮-烯醇、亞胺-烯胺、內醯胺-內醯亞胺等。內醯胺-內醯亞胺平衡實例如下所示：
Figure 112102809-A0202-12-0038-138
如當提及吡唑基時，應理解為包括如下兩種結構中的任何一種或兩種互變異構體的混合物：
Figure 112102809-A0202-12-0038-139
所有的互變異構形式在本揭露的範圍內，且化合物的命名不排除任何互變異構體。
本揭露的化合物包括其化合物的所有合適的同位素衍生物。術語“同位素衍生物”是指至少一個原子被具有相同原子序數但原子質量不同的原子替代的化合物。可引入到本揭露化合物中的同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘等的穩定和放射性的同位素，例如分別為2H(氘，D)、3H(氚，T)、11C、13C、14C、15N、17O、18O、32p、33p、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、125I、129I和131I等，較佳氘。
相比於未氘代藥物，氘代藥物有降低毒副作用、增加藥物穩定性、增強療效、延長藥物生物半衰期等優勢。本揭露的化合物的所有同位素組成的變換，無論放射性與否，都包括在本揭露的範圍之內。與碳原子連接的各個可用的氫原子可獨立地被氘原子替換，其中氘的替換可以是部分或完全的，部分氘的替換是指至少一個氫被至少一個氘替換。
在本揭露化合物中，當一個位置被特別地指定為“氘”或“D”時，該位置應理解為氘的豐度比氘的天然豐度(其為0.015%)大至少1000倍(即，至少15%的氘摻入)。在一些實施方案中，每個被指定的氘原子的氘的豐度比氘的天然豐度大至少1000倍(即，至少15%的氘摻入)。在一些實施方案中，每個被指定的氘原子的氘的豐度比氘的天然豐度大至少2000倍(即，至少30%的氘摻入)。在一些實施方案中，每個被指定的氘原子的氘的豐度比氘的天然豐度大至少3000倍(即，至少45%的氘摻入)。在一些實施方案中，每個被指定的氘原子的氘的豐度比氘的天然豐度大至少3340倍(即，至少50.1%的氘摻入)。在一些實施方案中，每個被指定的氘原子的氘的豐度比氘的天然豐度大至少3500倍(即，至少52.5%的氘摻入)。在一些實施方案中，每個被指定的氘原子的氘的豐度比氘的天然豐度大至少4000倍(即，至少60%的氘摻入)。在一些實施方案中，每個被指定的氘原子的氘的豐度比氘的天然豐度大至少4500倍(即，至少67.5%的氘摻入)。在一些實施方案中，每個被指定的氘原子的氘的豐度比氘的天然豐度大至少5000倍(即，至少75%的氘摻入)。在一些實施方案中，每個被指定的氘原子的氘的豐度比氘的天然豐度大至少5500倍(即，至少82.5%的氘摻入)。在一些實施方案中，每個被指定的氘原子的氘的豐度比氘的天然豐度大至少6000倍(即，至少90%的氘摻入)。在一些實施方案中，每個被指定的氘原子的氘的豐度比氘的天然豐度大至少6333.3倍(即，至少95%的氘摻入)。在一些實施方案中，每個被指定的氘原子的氘的豐度比氘的天然豐度大至少6466.7倍(即，至少97%的氘摻入)。在一些實施方案中，每個被指定的氘原子的氘的豐度比氘的天然豐度大至少6600倍(即，至少99% 的氘摻入)。在一些實施方案中，每個被指定的氘原子的氘的豐度比氘的天然豐度大至少6633.3倍(即，至少99.5%的氘摻入)。
“視需要的”或“視需要”是指隨後所描述的事件或環境可以但不必然發生，其包括該事件或環境發生或不發生兩種情形。例如“視需要被鹵素或者氰基取代的烷基”包括烷基被鹵素或者氰基取代的情形和烷基不被鹵素和氰基取代的情形。
“取代”或“取代的”指基團中的一個或多個氫原子，較佳1~6個，更佳1~3個氫原子彼此獨立地被相應數目的取代基取代。所屬技術領域具有通常知識者能夠在不付出過多努力的情況下(藉由實驗或理論)確定可能或不可能的取代。例如，具有游離氫的胺基或羥基與具有不飽和鍵的碳原子(如烯)結合時可能是不穩定的。
“醫藥組成物”表示含有一種或多種本文所述化合物或其可藥用的鹽與其他化學組分的混合物，以及其他組分例如藥學上可接受的載體和賦形劑。醫藥組成物的目的是促進對生物體的給藥，利於活性成分的吸收進而發揮生物活性。
“可藥用的鹽”是指本揭露化合物的鹽，可選自無機鹽或有機鹽。這類鹽用於哺乳動物體內時具有安全性和有效性，且具有應有的生物活性。可以在化合物的最終分離和純化過程中，或藉由使合適的基團與合適的鹼或酸反應來單獨製備。通常用於形成藥學上可接受的鹽的鹼包括無機鹼，例如氫氧化鈉和氫氧化鉀，以及有機鹼，例如胺。通常用於形成藥學上可接受的鹽的酸包括無機酸以及有機酸。
針對藥物或藥理學活性劑而言，術語“治療有效量”是指足以達到或至少部分達到預期效果的藥物或藥劑的用量。治療有效量的確定因人而異，取決於受體的年齡和一般情況，也取決於具體的活性物質，個案中合適的治療有效量可以由所屬技術領域具有通常知識者根據常規試驗確定。
本文所用的術語“藥學上可接受的”是指這些化合物、材料、組成物和/或劑型，在合理的醫學判斷範圍內，適用於與患者組織接觸而沒有過度毒性、刺激性、過敏反應或其他問題或併發症，具有合理的獲益/風險比，並且對預期的用途是有效。
本文所使用的，單數形式的“一個”、“一種”和“該”包括複數引用，反之亦然，除非上下文另外明確指出。
當將術語“約”應用於諸如pH、濃度、溫度等的參數時，表明該參數可以變化±10%，並且有時更佳地在±5%之內。如所屬技術領域具有通常知識者將理解的，當參數不是關鍵時，通常僅出於說明目的給出數字，而不是限制。
本揭露化合物的合成方法
為了完成本揭露的目的，本揭露採用如下技術方案：
方案一
本揭露通式(II)所示的化合物或其可藥用的鹽的製備方法，包括以下步驟：
Figure 112102809-A0202-12-0041-141
通式(IA)所示的化合物或其鹽與通式(IB)所示的化合物或其鹽在酸性條件下發生親核取代反應，得到通式(II)所示的化合物或其可藥用的鹽；
其中，
X為鹵素；較佳為Cl；
環A、環B、R1、R2、R4、R5、n和m如通式(II)中所定義。
方案二
本揭露通式(III)所示的化合物或其可藥用的鹽的製備方法，包括以下步驟：
Figure 112102809-A0202-12-0042-142
通式(IIIA)所示的化合物或其鹽在鹼性條件下發生酯水解反應，得到通式(III)所示的化合物或其可藥用的鹽；
其中，
R和R'相同或不同，且各自獨立地為C1-6烷基；
環A、環B、R1、R2、R4、R5、n和m如通式(III)中所定義。
方案三
本揭露通式(III-1)所示的化合物或其可藥用的鹽的製備方法，包括以下步驟：
Figure 112102809-A0202-12-0042-143
通式(III-1A)所示的化合物或其鹽在鹼性條件下發生酯水解反應，得到通式(III-1)所示的化合物或其可藥用的鹽；
其中，
R和R'相同或不同，且各自獨立地為C1-6烷基；
環A、環B、R1、R2、R4、R5、n和m如通式(III-1)中所定義。
方案四
本揭露通式(IIIA)所示的化合物或其鹽的製備方法，包括以下步驟：
Figure 112102809-A0202-12-0043-144
通式(II)所示的化合物或其可藥用的鹽和通式(IIIb)所示的化合物或其鹽在鹼性條件下發生親核取代反應，得到通式(IIIA)所示的化合物或其鹽；
其中，
W為鹵素，較佳為Br；
R和R'相同或不同，且各自獨立地為C1-6烷基；
環A、環B、R1、R2、R4、R5、n和m如通式(IIIA)中所定義。
方案五
本揭露通式(III-1A)所示的化合物或其鹽的製備方法，包括以下步驟：
Figure 112102809-A0202-12-0044-145
通式(II)所示的化合物或其可藥用的鹽和通式(III-1b)所示的化合物或其鹽在鹼性條件下發生親核取代反應，得到通式(III-1A)所示的化合物或其鹽；
其中，
W為鹵素，較佳為Br；
R和R'相同或不同，且各自獨立地為C1-6烷基；
環A、環B、R1、R2、R4、R5、n和m如通式(III-1A)中所定義。
方案六-1
本揭露通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽的製備方法，包括以下步驟：
Figure 112102809-A0202-12-0044-146
通式(II)所示的化合物或其可藥用的鹽與R3-Y所示的化合物或其鹽在鹼性條件下發生親核取代反應，得到通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽；
其中，
Y為鹵素；較佳為Br；
環A、環B、R1至R5、n和m如通式(I)中所定義。
方案六-2
本揭露通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽的製備方法，包括以下步驟：
Figure 112102809-A0202-12-0045-147
通式(II)所示的化合物或其可藥用的鹽與R3’-Y所示的化合物或其鹽在鹼性條件下發生親核取代反應，然後在鹼性條件下脫去R3’ 上的保護基，得到通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽；
其中，
Y為鹵素；較佳為Br；
R3’ 為
Figure 112102809-A0202-12-0045-148
或
Figure 112102809-A0202-12-0045-150
；
R3為
Figure 112102809-A0202-12-0045-154
或
Figure 112102809-A0202-12-0045-152
；
R和R’相同或不同，且各自獨立地選自烷基、環烷基和雜環基；較佳地，R為C1-6烷基；R’為C1-6烷基；
環A、環B、R1、R2、R4、R5、n和m如通式(I)中所定義。
方案七
本揭露通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽的製備方法，包括以下步驟：
Figure 112102809-A0202-12-0046-155
通式(IA)所示的化合物或其鹽與通式(IIB)所示的化合物或其鹽在酸性條件下發生親核取代反應，得到通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽；
其中，
X為鹵素；較佳為Cl；
環A、環B、R1至R5、n和m如通式(I)中所定義。
以上合成方案中提供該鹼性條件的試劑包括有機鹼和無機鹼類，該有機鹼類包括但不限於三乙胺、吡啶、N,N-二異丙基乙胺、正丁基鋰、二異丙基胺基鋰、醋酸鈉、醋酸鉀、第三丁醇鈉、第三丁醇鉀或1,8-二氮雜二環十一碳-7-烯，該無機鹼類包括但不限於氫化鈉、磷酸鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸鎘、氫氧化鈉、一水合氫氧化鋰、氫氧化鋰和氫氧化鉀；較佳地，該鹼性條件的試劑選自一水合氫氧化鋰、碳酸鉀、碳酸銫和碳酸鎘。
以上合成方案中提供該酸性條件的試劑包括但不限於苯六甲酸、氮硫方酸、三氯乙酸，三硝基苯磺酸、三氟甲磺酸和三氟乙酸；較佳地，該提供酸性條件的試劑為三氟乙酸。
以上合成方案中所涉及的酯水解反應較佳在一水合氫氧化鋰和過氧化氫條件下進行。
上述步驟的反應較佳在溶劑中進行，所用的溶劑包括但不限於：吡啶、乙二醇二甲醚、醋酸、甲醇、乙醇、乙腈、正丁醇、甲苯、四氫呋喃、二 氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亞碸、1,4-二噁烷、水、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、1,2-二溴乙烷及其混合物。
圖1顯示本揭露化合物3對硫酸鈉葡聚糖(DSS)誘導的UC小鼠體重的影響。
圖2顯示本揭露化合物3對硫酸鈉葡聚糖(DSS)誘導的UC小鼠結腸長度的影響。
以下結合實施例進一步描述本揭露，但這些實施例並非限制著本揭露的範圍。
實施例
化合物的結構是藉由核磁共振(NMR)或/和質譜(MS)來確定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的單位給出。NMR的測定是用Bruker AVANCE-400核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基亞碸(DMSO-d 6 )、氘代氯仿(CDCl3)、氘代甲醇(CD3OD)，內標為四甲基矽烷(TMS)。
MS的測定用Agilent 1200/1290 DAD-6110/6120 Quadrupole MS液質聯用儀(生產商：Agilent，MS型號：6110/6120 Quadrupole MS)、waters ACQuity UPLC-QD/SQD(生產商：waters，MS型號：waters ACQuity Qda Detector/waters SQ Detector)、THERMO Ultimate 3000-Q Exactive(生產商：THERMO，MS型號：THERMO Q Exactive)。
高效液相色譜法(HPLC)分析使用Agilent HPLC 1200DAD、Agilent HPLC 1200VWD和Waters HPLC e2695-2489高效液相色譜儀。
手性HPLC分析測定使用Agilent 1260 DAD高效液相色譜儀。
高效液相製備色譜法使用Waters 2545-2767、Waters 2767-SQ Detecor2、Shimadzu LC-20AP和Gilson GX-281製備型色譜儀。
手性製備色譜法使用Shimadzu LC-20AP製備型色譜儀。
CombiFlash快速製備儀使用Combiflash Rf200(TELEDYNE ISCO)。
薄層層析矽膠板使用煙臺黃海HSGF254或青島GF254矽膠板，薄層色譜法(TLC)使用的矽膠板採用的規格是0.15mm~0.2mm，薄層層析分離純化產品採用的規格是0.4mm~0.5mm。
矽膠管柱色譜法一般使用煙臺黃海矽膠200~300目矽膠為載體。
激酶平均抑制率及IC50值的測定用NovoStar酶標儀(德國BMG公司)。
本揭露的已知的起始原料可以採用或按照本領域已知的方法來合成，或可購買自ABCR GmbH & Co.KG、Acros Organics、Aldrich Chemical Company、韶遠科技(上海)有限公司(Accela ChemBio Co.,Ltd.)、畢得醫藥、達瑞化學品等公司。
實施例中無特殊說明，反應均能夠在氬氣氛或氮氣氛下進行。
氬氣氛或氮氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氬氣或氮氣氣球。
氫氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氫氣氣球。
加壓氫化反應使用Parr 3916EKX型氫化儀和清藍QL-500型氫氣發生器或HC2-SS型氫化儀。
氫化反應通常抽真空，充入氫氣，重複操作3次。
微波反應使用CEM Discover-S 908860型微波反應器。
實施例中無特殊說明，溶液是指水溶液。
實施例中無特殊說明，反應的溫度為室溫，為20℃~30℃。
實施例中的反應進程的監測採用薄層色譜法(TLC)，反應所使用的展開劑，純化化合物採用的管柱層析的沖提劑的體系和薄層色譜法的展開劑體系包括：A：二氯甲烷/甲醇體系，B：正己烷/乙酸乙酯體系，C：水/乙腈體系，溶劑的體積比根據化合物的極性不同而進行調節，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等鹼性或酸性試劑進行調節。
實施例1
10-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-6,7,8,9-四氫苯并[g]喹啉-2-胺1
Figure 112102809-A0202-12-0049-27
第一步
(5,6,7,8-四氫萘-2-基)胺基甲酸第三丁酯1b
向250mL茄形瓶中加入化合物5,6,7,8-四氫萘-2-胺1a(3.59g，24.4mmol，韶遠科技(上海)有限公司)、72mL二氯甲烷、三乙胺(3.7g，36.6mmol)、碳酸二第三丁酯(10.7g，48.8mmol)。反應3小時，減壓濃縮除去二氯甲烷，加入200mL乙酸乙酯和200mL水萃取，分離有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(100mL×3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化所得殘餘物，得到標題化合物1b(6.0g，產率：99%)。
MS m/z(ESI)；192.2[M-55]。
第二步
(1-氯-5,6,7,8-四氫萘-2-基)胺基甲酸第三丁酯1c
向250mL茄形瓶中加入化合物1b(6.0g，24.4mmol)、225mL乙腈和N-氯代丁二醯亞胺(3.6g，26.8mmol)，然後升溫至65℃反應2小時。反應液冷卻到室溫，加入100mL飽和碳酸氫鈉溶液和100mL乙酸乙酯萃取，分離出有機相，水相用乙酸乙酯萃取(150mL×3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化所得殘餘物，得到標題化合物1c(4.35g，產率：64%)。
MS m/z(ESI)：226.1[M-55]。
第三步
1-氯-5,6,7,8-四氫萘-2-胺1d
向250mL茄形瓶中加入化合物1c(4.35g，15.5mmol)、65mL二氯甲烷，攪拌下緩慢加入13mL三氟乙酸，反應3小時。減壓濃縮除去二氯甲烷和三氟 乙酸，加入150mL二氯甲烷，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌(50mL×3)，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌(50mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮，真空乾燥，得到粗產品標題化合物1d(2.73g，產率：97%)，粗產品不經純化直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：182.1[M+1]。
第四步
N-(1-氯-5,6,7,8-四氫萘-2-基)-3,3-二甲氧基丙醯胺1f
向100mL三口瓶中加入28mL四氫呋喃、化合物1d(2.73g，15.1mmol)、3,3-二甲氧基丙酸甲酯1e(2.68g，18.1mmol，畢得醫藥)，氮氣置換三次，將反應溫度降至0℃，緩慢滴加雙(三甲基矽基)胺基鈉(2M四氫呋喃溶液，11.3mL，22.6mmol)，滴加過程保持溫度不高於5℃，然後自然升至室溫，反應12小時。向體系內加入50mL飽和氯化銨水溶液淬滅反應，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(50mL×3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化所得殘餘物，得到標題化合物1f(1.41g，產率：31%)。
MS m/z(ESI)：298.1[M+1]。
第五步
10-氯-6,7,8,9-四氫苯并[g]喹啉-2(1H)-酮1g
向50mL茄形瓶中加入10mL二氯甲烷、化合物1f(1.4g，4.71mmol)，將反應溫度降至0℃，緩慢滴加濃硫酸(3.8mL，70.60mmol)，滴加過程保持溫度不高於5℃，然後撤去冰浴升至室溫，反應0.5小時。減壓濃縮除去二氯甲烷，將反應液滴入到冰水中，乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾 燥，過濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮，得到粗產品標題化合物1g(1.10g，產率：99%)，粗產品不經純化直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：234.1[M+1]。
第六步
2,10-二氯-6,7,8,9-四氫苯并[g]喹啉1h
向50mL茄形瓶中加入10mL N,N-二甲基甲醯胺、化合物1g(1.10g，4.71mmol)，將體系溫度升至95℃，緩慢滴加三氯氧磷(578mg，3.77mmol)，反應0.5小時。冷卻至室溫，減壓濃縮除去三氯氧磷，加入100mL乙酸乙酯，用水洗滌(50mL×3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮，真空乾燥，得到粗產品標題化合物1h(880mg，產率：93%)，粗產品不經純化直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：252.0[M+1]。
第七步
10-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-6,7,8,9-四氫苯并[g]喹啉-2-胺1
向25mL茄形瓶中加入10mL異丙醇、化合物1h(878mg，3.5mmol)、三氟乙酸(400mg，3.5mmol)、對三氟甲氧基苯胺1i(620mg，3.5mmol，畢得醫藥)，然後將溫度升至80℃，反應12小時。冷卻至室溫，減壓濃縮除去三氟乙酸和異丙醇，加入50mL乙酸乙酯，分別用50mL飽和碳酸氫鈉溶液和50mL飽和氯化鈉溶液洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾除去乾燥劑，減壓除去溶劑，用薄層色譜法，展開劑體系B純化得到粗產品標題化合物。粗產品經高效液相製備色譜法(漢邦NP7010C，沖提體系：0.1%三氟乙酸的水溶液和甲醇，甲醇的梯度：87%等梯度沖提，流速：50mL/min)得製備液，製備液減壓濃縮除去 乙腈，加入30mL飽和碳酸氫鈉溶液調節pH到8，用乙酸乙酯進行萃取(50mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(50mL×3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題化合物1(228mg，產率：17%)。
MS m/z(ESI)：393.1[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.81(s,1H),8.34-8.27(m,2H),8.03(d,1H),7.46(s,1H),7.34(d,2H),7.06(d,1H),2.95(t,2H),2.89(t,2H),1.89-1.83(m,2H),1.79-1.75(m,2H)。
實施例2
9-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-7,8-二氫-6H-環戊并[g]喹啉-2-胺2
Figure 112102809-A0202-12-0053-28
第一步
N-(2,3-二氫-1H-茚-5-基)-3,3-二甲氧基丙醯胺2b
稱取2,3-二氫-1H-茚-5-胺2a(10g，75.08mmol，Sigma-Aldrich)、化合物1e(13.35g，90.10mmol)到250mL三口瓶中，加入100mL四氫呋喃，氮氣置換三次，將反應溫度降至-10℃，緩慢滴加雙(三甲基矽基)胺鈉(2M四氫呋喃溶液，56.3mL)，滴加過程保持溫度不高於0℃，然後自然升至室溫，反應16小時。 加入200mL飽和氯化銨溶液，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(100mL×3)，有機相乾燥，過濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化所得殘餘物，得到標題化合物2b(7.9g，產率：42%)。
MS m/z(ESI)：250.1[M+1]。
第二步
1,6,7,8-四氫-2H-環戊并[g]喹啉-2-酮2c
將化合物2b(7.9g，31.69mmol)溶於二氯甲烷(80mL)，氮氣置換三次，將反應溫度降至0℃，緩慢滴加濃硫酸(46.62g，475.32mmol，25.3mL)，滴加過程保持溫度不高於0℃，滴加完後，撤去冰浴升至室溫，反應1小時。減壓濃縮除去二氯甲烷，將油狀物滴加到冰水中，析出黃色固體，過濾，用水洗滌固體(10mL)，固體真空乾燥，得到標題化合物2c(4.3g，產率：73%)。
MS m/z(ESI)：186.1[M+1]。
第三步
2-氯-7,8-二氫-6H-環戊并[g]喹啉2d
稱取化合物2c(4.3g，23.22mmol)到100mL茄形瓶中，冰浴下緩慢加入三氯氧磷(20mL)，將反應溫度升至110℃，反應1小時，冷卻至室溫，減壓除去三氯氧磷，加入200mL乙酸乙酯，用飽和碳酸氫鈉洗滌(100mL×3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化所得殘餘物，得到標題化合物2d(3.4g，產率：72%)。
MS m/z(ESI)：204.1[M+1]。
第四步
2,9-二氯-7,8-二氫-6H-環戊并[g]喹啉2e
稱取化合物2d(1.7g，8.35mmol)、N-氯丁二醯亞胺(1.34g，10.02mmol)到50mL茄形瓶中，加入20mL乙腈。將反應溫度升至90℃，反應24小時，冷卻至室溫，減壓濃縮除去溶劑，使用CombiFlash快速製備儀用C18管柱以沖提劑體系C純化得到標題化合物2e(1.0g，產率：50%)。
MS m/z(ESI)：238.0[M+1]。
第五步
9-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-7,8-二氫-6H-環戊并[g]喹啉-2-胺2
向25mL茄形瓶中加入15mL異丙醇、化合物2e(1.0g，4.20mmol)、三氟乙酸(479mg，4.20mmol)、化合物1i(744mg，4.20mmol)，將反應溫度升至90℃，反應16小時。冷卻至室溫，減壓濃縮除去溶劑，加入50mL乙酸乙酯，分別用50mL飽和碳酸氫鈉溶液和50mL飽和氯化鈉溶液洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗產品。粗產品經高效液相製備色譜法(Waters-2545，沖提體系：0.05%三氟乙酸的水溶液和甲醇，甲醇的梯度：87%等梯度沖提，流速：50mL/min)得製備液，製備液減壓濃縮除去乙腈，加入30mL飽和碳酸氫鈉溶液調節pH到8，用乙酸乙酯進行萃取(50mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(50mL×3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題化合物2(1.21g，產率：76%)。
MS m/z(ESI)：379.0[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.78(s,1H),8.29(d,2H),8.07(d,1H),7.55(s,1H),7.33(d,2H),7.06(d,1H),3.11-3.04(m,4H),2.16-2.08(m,2H)。
實施例3
8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-6,7-二氫環丁并[g]喹啉-2-胺3
Figure 112102809-A0202-12-0056-29
第一步
N-(雙環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-3-基)-3,3-二甲氧基丙醯胺3b
稱取化合物3a(4.7g，39.44mmol，畢得醫藥)、化合物1e(7.01g，47.33mmol)到250mL三口瓶中，加入60mL四氫呋喃，氮氣置換三次，將體系溫度降至-10℃，緩慢滴加雙(三甲基矽基)胺鈉(2M四氫呋喃溶液，29.6mL)，滴加過程保持溫度不高於0℃，滴加完後自然升至室溫，反應16小時。向體系內加入100mL飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取(60mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(60mL×3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化所得殘餘物，得到標題化合物3b(3.1g，產率：33%)。
MS m/z(ESI)：236.1[M+1]。
第二步
6,7-二氫環丁并[g]喹啉-2(1H)-酮3c
將化合物3b(3.1g，13.18mmol)溶於二氯甲烷(100mL)，氮氣置換三次，將體系溫度降至0℃，緩慢滴加濃硫酸(19.38g，197.64mmol，10.6mL)，滴加 過程保持溫度不高於0℃，加完後撤去冰浴升至室溫，反應1小時，減壓濃縮除去二氯甲烷，將油狀物滴加到冰水中，析出黃色固體，過濾，用水洗滌固體(10mL)，固體真空乾燥，得到標題化合物3c(1.8g，產率：80%)。
第三步
2-氯-6,7-二氫環丁并[g]喹啉3d
稱取化合物3c(1.8g，10.51mmol)到100mL茄形瓶中，冰浴下緩慢加入三氯氧磷(20mL)，將反應溫度升至110℃，反應1小時，冷卻至室溫，減壓濃縮除去三氯氧磷，加入200mL乙酸乙酯，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌(100mL×3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化所得殘餘物，得到標題化合物3d(1.8g，產率：90%)。
第四步
2,8-二氯-6,7-二氫環丁并[g]喹啉3e
稱取化合物3d(1.8g，9.49mmol)、N-氯代丁二醯亞胺(1.52g，11.39mmol)到50mL茄形瓶中，加入20mL乙腈，升高反應溫度至90℃，反應24小時。冷卻至室溫，減壓濃縮除去溶劑，使用CombiFlash快速製備儀用C18管柱以沖提劑體系C純化得到標題化合物3e(1.05g，產率：49%)。
MS m/z(ESI)：224.0[M+1]。
第五步
8-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-6,7-二氫環丁并[g]喹啉-2-胺3
向50mL茄形瓶中加入15mL異丙醇、化合物3e(1.05g，4.69mmol)、三氟乙酸(534mg，4.69mmol)、化合物1i(830mg，4.69mmol)，升高反應溫度至90℃，反應16小時。冷卻至室溫，減壓濃縮除去溶劑，加入50mL乙酸乙酯， 分別用50mL飽和碳酸氫鈉溶液和50mL飽和氯化鈉溶液洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化所得殘餘物，得到標題化合物3(1.01g，產率：59%)。
MS m/z(ESI)：365.0[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.78(s,1H),8.29(d,2H),8.10(d,1H),7.42(s,1H),7.35-7.32(d,2H),7.07(d,1H),3.27-3.26(m,2H),3.25-3.24(m,2H)。
實施例4
(2S,3S,4S,5R,6R)-6-((8-氯-6,7-二氫環丁并[g]喹啉-2-基)(4-(三氟甲氧基)苯基)胺基)-3,4,5-三羥基四氫-2H-吡喃-2-羧酸4
Figure 112102809-A0202-12-0058-30
第一步
(2R,3R,4S,5S,6S)-2-((8-氯-6,7-二氫環丁并[g]喹啉-2-基)(4-(三氟甲氧基)苯基)胺基)-6-(甲氧羰基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三基三乙酸酯4b
將化合物3(230mg，0.63mmol)溶解在甲苯(30mL)中，加入碳酸鎘(65mg，0.38mmol)，加熱至140℃反應12小時，然後加入1-溴-1-脫氧-2,3,4-三-O-乙醯基-α-D-葡萄糖醛酸甲酯4a(300mg，0.76mmol，韶遠科技(上海)有限公司)，140℃反應24小時。冷卻至室溫，減壓濃縮除去甲苯，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化所得殘餘物，得到標題化合物4b(200mg，產率：47%)。
MS m/z(ESI)：681.7[M+1]。
第二步
(2S,3S,4S,5R,6R)-6-((8-氯-6,7-二氫環丁并[g]喹啉-2-基)(4-(三氟甲氧基)苯基)胺基)-3,4,5-三羥基四氫-2H-吡喃-2-羧酸4
將一水合氫氧化鋰(450mg，10.71mmol)溶解在水(5mL)中，加入過氧化氫(1.1g，9.7mmol，質量分數30%)，反應10分鐘。將該溶液加入到化合物4b(200mg，0.29mmol)的四氫呋喃溶液(15mL)中，反應2小時。加入飽和硫代硫酸鈉溶液(20mL)，用1N鹽酸溶液調節pH到3，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，飽和氯化鈉溶液(100mL)洗滌，有機相減壓濃縮，經高效液相製備色譜法(Waters 2767-SQ Detecor2，沖提體系：10mmol/L的碳酸氫銨水溶液和乙腈，乙腈的梯度：25%-95%，流速：30mL/min)純化，得到標題化合物4(80mg，產率：50%)。
MS m/z(ESI)：541.0[M+1]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 8.07-7.91(m,1H),7.67-7.45(m,4H),7.42-7.33(m,1H),6.52-6.10(m,2H),5.25-4.75(m,2H),3.66-3.48(m,1H),3.27-3.15(m,2H),3.13-3.00(m,1H),2.93-2.70(m,1H),2.51-2.42(m,4H)。
測試例
以下內容中出現的簡稱說明：p.o.：口服
bid：一日兩次
MC：羧甲基纖維素鈉
生物學評價
測試例1、本揭露化合物對小鼠潰瘍性結腸炎(UC)的預防治療作用
1、摘要
本實驗選用維通利華C57BL/6雌性小鼠建立由硫酸鈉葡聚糖(DSS)誘導的潰瘍性結腸炎(Ulcerative Colitis,UC)模型，評估陽性化合物ABX-464(見WO2015001518A1化合物90)與本揭露化合物3(即實施例3化合物)對DSS誘導的潰瘍性結腸炎的預防治療作用。如不特別指出，下文所提到的本揭露化合物3即為實施例3化合物。
Figure 112102809-A0202-12-0060-31
2、實驗方法和實驗材料
2.1、實驗動物和飼養條件
實驗用C57BL/6雌性小鼠，維通利華實驗動物有限公司(生產許可證編號：SCXK(浙)2019-0001，動物合格證編號：20210401Abzz0619000795)，購入時體重20-22g，5隻/籠飼養於獨立SPF空間，12/12小時光/暗週期調節，溫度23±1℃恆溫，濕度50~60%，自由進食進水。動物購進後，進行適應性飼養至少1週後開始實驗。
2.2、實驗試劑和儀器
右旋糖酐硫酸酯鈉鹽(Dextrane sulfate sodium salt,DSS)：MP Biomedicals，貨號160110，批號S5036。無菌水配製，過濾，不能高壓滅菌，每兩天更換一次。
乙醇：上海百特醫療用品有限公司，批號S2001050。
橄欖油：國藥集團化學試劑有限公司，貨號30189828，批號20180104。
甲基纖維素M450：國藥集團化學試劑有限公司，貨號69016460，批號20170308。
酶標儀：廠家BMGlabtech，型號PHERAstar Fs。
臺式低速離心機：廠家Eppendorf，型號5417R。
電子天平：梅特勒-托利多儀器有限公司，型號AL204。
2.3、實驗設計和實驗方法
2.3.1、動物分組
小鼠適應性飼養後，分組如下：
Figure 112102809-A0202-12-0061-32
Figure 112102809-A0202-12-0062-33
溶劑：0.5%MC混懸液。
2.3.2、藥物配製
DSS配製方法：25g DSS+1L超純水，無菌過濾，4℃保存。
50mg/kg ABX-464配製方法：150mg ABX-464+30mL 0.5%MC，研磨。
25mg/kg ABX-464配製方法：10ml上述50mg/kg藥液+10mL 0.5%MC，研磨混勻。
本揭露化合物3配製方法同上述ABX-464。
上述藥液4℃保存。配製2次。
2.3.3、實驗方法
小鼠按照體重隨機分成6組：正常對照組、DSS模型組、ABX-464(25mg/kg，p.o.，bid)、ABX-464(50mg/kg，p.o.，bid)、本揭露化合物3(25mg/kg，p.o.，bid)、本揭露化合物3(50mg/kg，p.o.，bid)。小鼠經過適應性飼養後，於第0天開始換成2.5%DSS飼喂，DSS飼喂7天後換成正常水直到第10天，並於第0天至第10天開始連續10天灌胃相應的溶劑和藥物，第0天至第10天期間每天觀察小鼠體重變化。第10天小鼠於稱重後測量結腸長度。
2.4、數據表達和統計學處理
實驗數據表示為平均數(Mean)±標準誤(SEM)。採用Excel軟體t檢驗進行統計比較。將模型組與正常對照組數據進行分析比較，#P<0.05表示模型組與正常對照組比較具有顯著性差異，##P<0.01表示模型組與正常對照組比較具有高度顯著性差異，###P<0.001表示模型組與正常對照組比較具有極高度顯著性差異。*P<0.05表示給藥組與模型組比較具有顯著性差異，**P<0.01表示給藥組與模型組比較具有高度顯著性差異，***P<0.001表示給藥組與模型組比較具有極高度顯著性差異。
3、結果
3.1、本揭露化合物3對DSS誘導的UC小鼠體重的影響
體重實驗結果顯示(圖1)：與正常對照組相比，DSS模型組小鼠自第6天開始體重明顯降低，體重下降幅度逐步增加，第10天體重下降幅度達到19.8%(P<0.001)；與DSS模型組比較，所有給藥組自第8天開始體重均明顯回升，第10天25mg/kg ABX-464、50mg/kg ABX-464、25mg/kg本揭露化合物3、50mg/kg本揭露化合物3其體重下降幅度分別降低到8.9%(P<0.001)、6.5%(P<0.001)、6.5%(P<0.001)、2.5%(P<0.001)。實驗終點時體重恢復幅度從強到弱依次為：50mg/kg本揭露化合物3>25mg/kg本揭露化合物3
Figure 112102809-A0202-12-0063-167
50mg/kg ABX-464>25mg/kg ABX-464。
3.2、本揭露化合物3對DSS誘導的UC小鼠結腸長度的影響
結腸長度結果顯示(圖2)：與正常對照組相比，DSS模型組結腸長度明顯縮短(P<0.001)，僅為正常對照組的77.8%；與DSS模型組比較，所有給藥組結腸長度明顯增長，25mg/kg ABX-464、50mg/kg ABX-464、25mg/kg本揭露化合物3、50mg/kg本揭露化合物3其結腸長度分別為正常對照組的83.6%、85.7% (P<0.05)、86.0%(P<0.05)、90.1%(P<0.001)。結腸長度從長到短依次為：50mg/kg本揭露化合物3>25mg/kg本揭露化合物3>50mg/kg ABX-464>25mg/kg ABX-464。
4、結論
DSS模型作為IBD疾病的UC模擬動物模型，DSS的分子量(36000-50000)、批號、保存配製和小鼠飼養環境、系別等均影響模型的效果，本次造模很成功，小鼠體重和結腸長度均有明顯的變化。結果顯示：低劑量和高劑量的本揭露化合物3在體重和結腸長度方面表現出強於陽性化合物ABX-464的良好藥效。因此，50mg/kg ABX-464和本揭露化合物3對DSS誘導的UC有一定的預防治療效果，本揭露化合物3藥效強於同劑量ABX-464。
測試例2、本揭露化合物在小鼠體內的藥物代謝動力學評價
1、摘要
以小鼠為受試動物，應用LC/MS/MS法測定了小鼠灌胃給予實施例3化合物後不同時刻血漿中實施例3化合物及其代謝物(即實施例4化合物)的濃度。研究本揭露化合物在小鼠體內的藥物代謝動力學行為，評價其藥動學特徵。
2、實驗方案
2.1、實驗藥品
實施例3化合物。
2.2、試驗動物
C57小鼠9隻，雌性，由維通利華實驗動物技術有限公司提供，動物生產許可證號：SCXK(滬)2017-0005。
2.3、藥物配製
稱取一定量的實施例3化合物，加入0.5%MC使其成2mg/mL的均一混懸液。
2.4、給藥
灌胃給藥，實施例3化合物的給藥劑量為40mg/kg，給藥體積為20mL/kg。
3、操作
小鼠灌胃給藥實施例3化合物，於給藥後0.25h、0.5h、1h、2h、4h、6h、8h、11h、24h採血0.1mL，置EDTA-K2抗凝試管中，10000rpm離心2分鐘(4℃)，1h內分離血漿，-80℃保存。採血至離心過程在冰浴條件下操作。
測定實施例3化合物給藥後小鼠血漿中的實施例3化合物及其代謝物實施例4化合物的含量：取給藥後各時刻的小鼠血漿20μL，加入50μL內標溶液(實施例3化合物和實施例4化合物的內標溶液均為維拉帕米100ng/mL)和170μL乙腈，渦旋混合5min，離心10min(4000rpm)。取50μL上清液轉移至96孔板，加入100μL水混勻。進樣0.5μL進行LC/MS/MS分析。
4、藥物代謝動力學參數結果
表1 本揭露化合物的藥物代謝動力學參數
Figure 112102809-A0202-12-0065-36
結論：本揭露化合物在小鼠體內具有良好的藥物代謝吸收活性，其代謝物占主要比例。
測試例3、本揭露化合物對miR-124的上調作用
一、摘要
本試驗用於評估本揭露化合物對miR-124的上調作用。
二、實驗材料及儀器
1、人T細胞活化CD3/CD28磁珠(Dynabead Human T-Activator CD3/CD28 for T Cell Expansion and Activation)(Gibco，11131D)
2、人總T細胞分離試劑盒(Pan T Cell Isolation Kit,human)(Miltenyi，130-096-535)
3、人白介素2(Human IL-2)(Peprotech，200-02-100)
4、小RNA抽提試劑盒(microRNA抽提試劑盒)(Qiagen，217004)
5、小RNA反轉錄試劑盒(miScript II RT Kit)(Qiagen，218161)
6、小RNA SYBR green PCR試劑盒(miScript SYBR Green PCR Kit)(Qiagen，218073)
7、磷酸緩衝液PBS，pH7.4(上海源培生物科技股份有限公司，B320)
8、牛血清白蛋白，BSA(碧雲天，ST023)
9、EDTA(0.5M),pH 8.0(Invitrogen，AM9260G)
10、LS分離管柱(LS Columns)(Miltenyi,130-042-401)
11、24孔細胞培養板(Corning，3524)
12、96孔板(Corning，3788)
13、細胞培養箱(Thermo，Steri cycle i160)
14、實時螢光定量PCR儀(Applied biosystem，QuantStudio6 Flex)
15、PCR儀(Applied biosystem，ProFlex)
16、96孔透明PCR板，0.2mL(Applied biosystems，N8010560)
17、RPMI1640培養基(Gibco，11875119)
18、胎牛血清，FBS(Gibco，10099-141)
19、磁力架(Invitrogen，DynaMagTM-2)
20、六孔細胞培養板(Thermo，150239)
21、分光光度計(IMPLEN，NP80)
22、磁珠分離鐵架(QuadroMACS Separator)(美天旎，130-090-976)
23、miR124-3P-F引子(金唯智公司訂製)
24、hsa-U6檢測引子(天根，CD201-0145)
三、實驗步驟
化合物對miR-124表達水平的影響在CD3/CD28抗體激活後的T細胞中檢測。激活的T細胞經過化合物處理後，提取細胞的總RNA，反轉錄所得的cDNA作為模板，使用特異性miR-124引子用SYBR green螢光定量PCR法來定量。
T細胞的分離：購買所得的人外周血單核細胞(PBMC)，計數離心後用分離緩衝液(PBS pH 7.4，含有0.5% BSA和2mM EDTA))洗一遍，棄去上清，按每1×107個細胞加40μL緩衝液和10μL T細胞分離生物素化混合抗體(pan T Cell Biotin-Antibody Cocktail)的量，加入各成分重新懸浮沉澱並混勻，4℃冰箱孵育5分鐘。孵育完成後，按照每1×107個細胞加30μL緩衝液和20μL T細胞分離 磁珠(Pan T Cell MicroBeads Cocktail)的量加入各成分，混勻後4℃冰箱孵育10分鐘。用3毫升細胞分離緩衝液提前潤洗分離管柱LS column，將上述細胞混懸液過管柱，細胞懸液過管柱後用1毫升細胞分離緩衝液重複洗管柱3遍，流出細胞液被收集在15毫升離心管中即是富集的T細胞。對細胞進行計數，按1×106細胞/mL的密度加入含有10% FBS和40U/mL IL-2的RPMI1640培養基(完全培養基)，保存於冰上備用。
T細胞的活化：按每1×106個細胞加25μL活化磁珠的量，取出相應的T細胞活化CD3/CD28磁珠於1.5mL離心管中，吸出前應在振盪器上振盪30s左右。在離心管中以體積比大於1：1比例，使用培養基將活化磁珠洗3遍，最後一遍去除所有洗液，加入與起始體積等量的完全培養基重新懸浮活化磁珠。將清洗好的活化磁珠加入細胞重新懸浮液中，混合均勻。取出六孔板，以每孔3mL的量加入細胞，37℃，5% CO2細胞培養箱中培養2天。
化合物處理：化合物儲存液為20mM，用DMSO稀釋至200μM，再用完全培養基將化合物稀釋4倍至50μM(50×)，混勻待用。DMSO稀釋4倍(25% DMSO)為陰性對照孔。活化兩天的T細胞，將細胞吹打均勻，使用磁力架並安裝上1.5mL離心管，去除活化磁珠，並收集細胞懸液。對細胞進行計數後，300 xg，10min離心棄上清，重新懸浮細胞至1.02×106/mL，每個24孔板加入980μL細胞懸液和20μL 50×化合物，化合物最終濃度為1μM。將細胞置於37℃，5% CO2細胞培養箱中繼續培養3天。
RNA抽提：將T細胞離心收集，1500rpm離心3分鐘，PBS清洗1次，離心後棄上清。使用小RNA抽提試劑盒，根據說明書抽提細胞總RNA。細胞沉澱加入700μL Trizol細胞裂解液，槍頭吹打均勻，於室溫放置5分鐘。加入140μL 氯仿，振盪混勻，於室溫靜置3分鐘。將氯仿-細胞裂解液混合物於4℃以12000 xg離心15分鐘。將上層溶液轉移至新的無RNA酶(RNase-free)的離心管中，加入1.5倍體積的無水乙醇，槍頭吹打數次。將溶液轉移至RNA吸附管柱中，8000 xg離心15s。將離心管柱用700μL RWT溶液洗一遍，8000 xg離心15s，加入500μL RPE溶液洗兩遍，8000 xg離心2分鐘。將吸附管柱放入新的2mL離心管中，12000 xg離心1min去除殘餘洗液。將吸附管柱放入新的1.5mL離心管中，加入30-50μL無RNA酶水(RNase-free water)，12000 xg離心2分鐘，收集的溶液為RNA溶液，使用分光光度計測量RNA濃度。RNA溶液保存於-80度冰箱。
反轉錄：上述提取的RNA模板放置在冰上，取出小RNA反轉錄試劑盒，於室溫解凍部分成分(包含5×miScript HiSpec Buffer，10×miScript nucleics Mix和無RNA酶水)，於冰上解凍miScript Reverse Transcriptase mix成分。每個反應(10μL)成分為：5×miScript HiSpec Buffer(2μL)，10×miScript nucleics Mix(1μL)，miScript Reverse Transcriptase mix(1μL)，無RNA酶水(2μL)，RNA模板(4μL)，在冰上配製上述反應。將樣品放置於PCR儀中，設置程序如下：37℃，60分鐘；95℃，5分鐘；4℃保存。反應完成的樣品為cDNA樣品。
螢光定量PCR：使用SYBR green染色法檢測miR-124的轉錄水平，同時檢測管家基因U6的轉錄水平作為內參。解凍所有小RNA SYBR green PCR試劑盒所需試劑至常溫，將每個cDNA樣品模板用無RNA酶水稀釋10倍，再稀釋5倍。按照下表2配製反應混合物，並將反應混合物加入到96孔PCR板中，用封板膜封板，離心。將PCR反應在螢光定量PCR儀上按照表3步驟進行。
表2 螢光定量PCR反應成分表
Figure 112102809-A0202-12-0069-37
Figure 112102809-A0202-12-0070-38
表3 螢光定量PCR步驟
Figure 112102809-A0202-12-0070-39
表4 螢光定量PCR檢測引子表
Figure 112102809-A0202-12-0070-40
數據分析：根據軟體所算得的CT值，計算每個樣品miR-124與內參U6表達水平的比值，即△CT(測試化合物)=CTmiRNA-124(測試化合物)-CTU6 (測試化合物)。相對表達量由以下公式計算，相對表達量(測試化合物)=2(-[△CT(測試化合物)-△CT(DMSO)])。
表5 本揭露化合物對miR-124上調的活性情況
Figure 112102809-A0202-12-0071-41
結論：本揭露化合物具有良好的促進miR124上調的活性。
TW202333698A_112102809_SEQL.xml
Figure 112102809-A0202-11-0002-3

Claims (25)

  1. 一種通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，
    Figure 112102809-A0202-13-0001-42
    其中，
    環A選自環烷基、雜環基和雜芳基；
    環B為苯基或吡啶基；
    各個R1相同或不同，且各自獨立地選自鹵素、烷基、烷氧基、側氧基、烯基、炔基、羥基、氰基、硝基、-NR6R7、-OR8、-NHC(O)R9、-C(O)R9、-C(O)(CH2)pNR10R11、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；其中該烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、硝基、胺基、氰基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基取代；
    各個R2相同或不同，且各自獨立地選自鹵素、羧基、烷基、烷氧基、-OR8、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；其中該烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、硝基、胺基、氰基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基取代；
    R3選自氫原子、烷基、環烷基和雜環基；其中該烷基、環烷基和雜環基各自獨立地視需要被選自鹵素、羥基、羧基、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、硝基、胺基和氰基中的一個或多個取代基取代；
    R4和R5相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、羥基、羧基、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、氰基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
    R6、R7、R10和R11相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、烷基、鹵烷基、羥烷基、羥基、胺基、環烷基和雜環基；
    R8選自氫原子、烷基、鹵烷基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
    R9在每次出現時相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、烷基、鹵烷基、羥烷基、環烷基和雜環基；
    n為0、1、2、3或4；
    m為0、1、2、3或4；
    p為0、1、2或3。
  2. 如請求項1所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其為通式(II)所示的化合物或其可藥用的鹽：
    Figure 112102809-A0202-13-0002-43
    其中，
    環A、環B、R1、R2、R4、R5、n和m如請求項1中所定義。
  3. 如請求項1所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其為通式(III)或通式(III-1)所示的化合物或其可藥用的鹽：
    Figure 112102809-A0202-13-0003-44
    其中，
    環A、環B、R1、R2、R4、R5、n和m如請求項1中所定義。
  4. 如請求項1至3中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中，環A為3至8員環烷基。
  5. 如請求項1至4中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中，環B為苯基。
  6. 如請求項1、4和5中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其可 藥用的鹽，其中，R3選自氫原子、
    Figure 112102809-A0202-13-0003-50
    和
    Figure 112102809-A0202-13-0003-49
    。
  7. 如請求項1至6中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中，各個R2相同或不同，且各自獨立地選自鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基和鹵C1-6烷氧基，m為1、2、3或4；或者m為0；較佳地，各個R2相同或不同，且各自獨立地為鹵C1-6烷氧基，m為1、2、3或4。
  8. 如請求項1至7中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥 用的鹽，其中，
    Figure 112102809-A0202-13-0003-46
    為
    Figure 112102809-A0202-13-0003-47
    ，R2為鹵C1-6烷氧基。
  9. 如請求項1至8中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中，R4為鹵素；和/或R5為氫原子。
  10. 如請求項1至9中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中，n為0。
  11. 如請求項1至10中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其選自以下任一化合物：
    Figure 112102809-A0202-13-0004-156
  12. 一種通式(IA)所示的化合物或其鹽，
    Figure 112102809-A0202-13-0004-51
    其中，
    X為鹵素，較佳為Cl；
    環A為3至8員環烷基；
    R1、R4、R5和n如請求項1中所定義。
  13. 如請求項12所述的通式(IA)所示的化合物或其鹽，其選自如下化合物：
    Figure 112102809-A0202-13-0005-157
  14. 一種通式(IIIA)或(III-1A)所示的化合物或其鹽，
    Figure 112102809-A0202-13-0005-56
    其中，
    R和R'相同或不同，且各自獨立地為C1-6烷基；
    環A、環B、R1、R2、R4、R5、n和m如請求項1中所定義。
  15. 如請求項14所述的通式(IIIA)或(III-1A)所示的化合物或其鹽，其選自化合物：
    Figure 112102809-A0202-13-0005-158
  16. 一種製備通式(II)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，該方法包括以下步驟：
    Figure 112102809-A0202-13-0005-159
    通式(IA)所示的化合物或其鹽與通式(IB)所示的化合物或其鹽發生反應，得到通式(II)所示的化合物或其可藥用的鹽；
    其中，
    X為鹵素；較佳為Cl；
    環A、環B、R1、R2、R4、R5、n和m如請求項1中所定義。
  17. 一種製備通式(III)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，該方法包括以下步驟：
    Figure 112102809-A0202-13-0006-160
    通式(IIIA)所示的化合物或其鹽發生酯水解反應，得到通式(III)所示的化合物或其可藥用的鹽；
    其中，
    R和R'相同或不同，且各自獨立地為C1-6烷基；
    環A、環B、R1、R2、R4、R5、n和m如請求項1中所定義。
  18. 一種醫藥組成物，該醫藥組成物含有如請求項1至11中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，以及一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
  19. 一種如請求項1至11中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽或如請求項18所述的醫藥組成物在製備用於調節miRNA水平的藥物中的用途。
  20. 一種如請求項1至11中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽或如請求項18所述的醫藥組成物在製備用於治療和/或預防病毒感染、炎症、真性紅細胞增多症或癌症的藥物中的用途。
  21. 如請求項20所述的用途，其中該炎症選自自身免疫有關的炎性疾病、中樞神經系統(CNS)炎性疾病、關節炎疾病、炎性消化道疾病、皮膚炎性疾病、上皮細胞有關的其他炎性疾病、與癌症有關的炎症、與刺激有關的炎症和與損傷有關的炎症。
  22. 一種如請求項1至11中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽或如請求項18所述的醫藥組成物在製備用於治療和/或預防AIDS或AIDS相關的病症或人類免疫缺陷病毒(HIV)感染的藥物中的用途。
  23. 一種如請求項1至11中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽或如請求項18所述的醫藥組成物在製備用於治療和/或預防炎性腸病、類風濕性關節炎、多發性硬化、阿爾茨海默病、帕金森病、骨關節炎、動脈粥樣硬化、僵直性脊柱炎、銀屑癬、皮炎、系統性紅斑狼瘡、斯耶格倫(Sjogren)綜合症、支氣管炎、哮喘或與結腸癌有關的炎症的藥物中的用途；較佳在製備用於治療和/或預防炎性腸病的藥物中的用途。
  24. 如請求項23所述的用途，其中該炎性腸病為潰瘍性結腸炎(UC)或克羅恩病(CD)。
  25. 如請求項20所述的用途，其中該癌症選自白血病、淋巴瘤、巨球蛋白血症、重鏈病、肉瘤、癌瘤、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、鱗癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭狀癌、囊腺癌、髓樣癌、支氣管癌、肝癌、膽管癌、絨毛膜癌、精原細胞瘤、胚胎癌、威爾姆氏腫瘤、宮頸癌、子宮內膜癌、睾丸癌、 肺癌、膀胱癌、神經膠質瘤、髓母細胞瘤、顱咽管瘤、室管膜瘤、松果體瘤、血管母細胞瘤、聽神經瘤、神經鞘瘤、神經纖維瘤、視網膜母細胞瘤、黑色素瘤、皮膚癌、腎癌、鼻咽癌、胃癌、食道癌、頭頸癌、結直腸癌、小腸癌、膽囊癌、兒科腫瘤、尿路上皮癌、輸尿管腫瘤、甲狀腺癌、骨瘤、成神經細胞瘤、腦瘤和骨髓瘤；其中，該結直腸癌較佳為結腸癌或直腸癌；該神經膠質瘤較佳選自星形細胞瘤、膠質母細胞瘤和少突膠質細胞瘤。
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