TWI823959B - 吡啶并嘧啶類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用 - Google Patents

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Abstract

本發明涉及吡啶并嘧啶類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用。具體而言，本發明涉及一種通式(I)所示的吡啶并嘧啶類衍生物、其製備方法及含有該衍生物的醫藥組成物以及其作為治療劑，特別是作為TLR8激動劑的用途，其中通式(I)的各取代基與說明書中的定義相同。

Description

吡啶并嘧啶類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用
本發明屬於醫藥領域，涉及一種通式(I)所示的吡啶并嘧啶類衍生物、其製備方法及含有該衍生物的醫藥組成物以及其作為治療劑，特別是作為TLR8激動劑的用途。
類Toll受體(toll-like receptors；TLRs)是參與先天免疫的一類重要受體。TLRs是單體跨膜的非催化性受體，通常在崗哨細胞如巨噬細胞和樹突狀細胞中表達，可以識別由微生物產生的結構保守的分子。一旦這些微生物突破如皮膚或腸道黏膜的物理屏障，就會被TLRs識別，繼而激活免疫細胞應答(Mahla,R S.等人，Front Immunol.4：248(2013))。免疫系統之所以具有廣泛識別病原微生物的能力，某種程度上是由於類Toll免疫受體的廣泛存在。
在哺乳動物中至少有10種不同的TLRs。一些此類受體的配體和相應的信號級聯放大已經被鑒定出。TLR8是TLRs亞組(TLRs 3、 7、8和9)的成員，侷限於專門識別非己核酸的細胞的內涵體隔室。TLR8在人身上主要藉由單核細胞、NK細胞和髓樣樹突細胞(mDC)表達。TLR8激動劑可以導致各種不同的促炎細胞因子的釋放，如IL-6、IL-12、TNF-α和IFN-γ。
TLR8在機體的固有免疫和獲得性免疫都發揮重要的作用。TLR8激動劑作為免疫調節劑，可以用於各種不同的與免疫相關的疾病的治療，如卵巢癌、黑色素瘤、非小細胞肺癌、肝細胞癌、基底細胞癌(basal cell carcinoma)、腎細胞癌、骨髓瘤、變應性鼻炎、哮喘、慢性阻塞性肺炎(COPD)、潰瘍性結腸炎、肝纖維化、HBV、黃病毒科(Flaviviridae)病毒、HCV、HPV、RSV、SARS、HIV或流行性感冒的病毒感染等。
由於TLR8和TLR7高度同源，因此TLR8激動劑在大多數情況下也是TLR7激動劑。因此TLR8和TLR7的雙重激動劑在很多專利裡都有報道，如WO2009111337、WO2011017611、WO2011068233、WO2011139348、WO2012066336、WO2013033345和WO2017046112。TLR8選擇性的激動劑報道的比較少，主要有VentiRX公司的VTX-2337(WO2007024612)和Gilead公司的GS-9688(WO2016141092)。
本發明人經過潛心研究，設計合成了一系列吡啶并嘧啶類化合物，其對TLR8具有較好的激活作用，而對TLR7沒有激活作用，因此 可以被開發為TLR8選擇性激動劑，而用於治療和/或預防與TLR8活性相關的各種疾病。
因此，本發明的目的在於提供一種通式(I)所示的化合物：
Figure 108123417-A0101-12-0003-4
或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中：G1、G2和G3相同或不同，且各自獨立地選自CH、CR5或N；L1選自伸烷基或共價鍵，其中該伸烷基視需要被選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基和雜環基中的一個或多個取代基所取代；R1選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；R2和R3相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基； R4選自烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自烷基、烷氧基、鹵素、胺基、氰基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；R5選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基。
在本發明一個較佳的實施方案中，根據本發明所述的通式(I)所示的化合物，其為通式(Ia)所示的化合物：
Figure 108123417-A0101-12-0004-5
或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中：G1、G3、L1和R1~R4如通式(I)所定義。
在本發明另一個較佳的實施方案中，根據本發明所述的通式(I)所示的化合物，其為通式(Ib)所示的化合物：
Figure 108123417-A0101-12-0004-6
或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中：G1、G3、L1和R1~R4如通式(I)所定義。
在本發明另一個較佳的實施方案中，根據該通式(I)所示的化合物，其為通式(II)所示的化合物：
Figure 108123417-A0101-12-0005-7
或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中：G1、L1和R1~R4如通式(I)所定義。
在本發明另一個較佳的實施方案中，根據本發明所述的通式(I)所示的化合物，其為通式(III)所示的化合物：
Figure 108123417-A0101-12-0005-8
或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中：G1、L1、R1和R4如通式(I)所定義。
在本發明另一個較佳的實施方案中，根據本發明所述的通式(I)、通式(Ia)、通式(Ib)、通式(II)、或通式(III)所示的化合物，其中該R4為雜環基，其中該雜環基視需要被一個或多個烷基取代；較佳為4至6員的雜環基，其中該雜環基含有1至2個相同或不同選自N、O和S的雜原子，並且該4至6員的雜環基視需要被一個或多個烷基取代；更佳為吡咯基、哌嗪基、哌啶基或嗎啡啉基。
在本發明另一個較佳的實施方案中，根據本發明所述的通式(I)、通式(Ia)、通式(Ib)、通式(II)、或通式(III)所示的化合物，其為通式(IVa)所示的化合物：
Figure 108123417-A0101-12-0006-10
或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中：W1為CH且W2為NR6；或者W1為N且W2為CH2或NR6；R6選自氫原子或烷基，較佳烷基；s為0或1；G1、G3、L1和R1如通式(I)所定義。
在本發明另一個較佳的實施方案中，該通式(I)、通式(Ia)、通式(Ib)、通式(II)、或通式(III)所示的化合物，其為通式(IV)所示的化合物：
Figure 108123417-A0101-12-0007-11
或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中：W1為CH且W2為NR6；或者W1為N且W2為CH2或NR6；R6選自氫原子或烷基，較佳烷基；s為0或1；G1、L1和R1如通式(I)所定義。
在本發明另一個較佳的實施方案中，該通式(I)、通式(Ia)、通式(Ib)、通式(II)、通式(III)、通式(IVa)或通式(IV)所示的化合物，其中該R1為烷基，其中該烷基視需要被一個或多個羥基取代；較佳為C1-12烷基，其中該C1-12烷基視需要被一個或多個羥基取代。
在本發明另一個較佳的實施方案中，該通式(I)、通式(Ia)、通式(Ib)、通式(II)、通式(III)、通式(IVa)或通式(IV)所示的化合物，其為通式(Va)所示的化合物：
Figure 108123417-A0101-12-0008-12
或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中：W1為CH且W2為NR6；或者W1為N且W2為CH2或NR6；R6選自氫原子或烷基，較佳烷基；s為0或1；G1、G3和L1如通式(I)所定義。
在本發明另一個較佳的實施方案中，該通式(I)、通式(Ia)、通式(Ib)、通式(II)、通式(III)、通式(IVa)或通式(IV)所示的化合物，其為通式(V)所示的化合物：
Figure 108123417-A0101-12-0008-13
或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中：W1為CH且W2為NR6；或者W1為N且W2為CH2或NR6；R6選自氫原子或烷基，較佳烷基； s為0或1；G1和L1如通式(I)所定義。
在本發明另一個較佳的實施方案中，該通式(I)、通式(Ia)、通式(Ib)、通式(II)、通式(III)、通式(IVa)、通式(IV)、通式(Va)或通式(V)所示的化合物，其中該L1為-(CH2)n-或共價鍵；n為1至6的整數；較佳為-CH2-或共價鍵。
本發明通式(I)的典型化合物包括但不限於：
Figure 108123417-A0101-12-0009-15
Figure 108123417-A0101-12-0010-16
Figure 108123417-A0101-12-0011-17
或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽。
本發明的另一方面涉及一種通式(IB)所示的化合物：
Figure 108123417-A0101-12-0011-14
或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其為製備通式(I)的中間體，其中：Ra為胺基保護基，較佳為2,4-二甲氧苄基；G1、G2和G3相同或不同，且各自獨立地選自CH、CR5或N；L1選自伸烷基或共價鍵，其中該伸烷基視需要被選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基和雜環基中的一個或多個取代基所取代；R1選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選 自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；R2和R3相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基。
R6選自烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自烷基、烷氧基、鹵素、胺基、氰基、硝基、羥基、羥烷基、第三丁氧羰基(BOC)、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；R5選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基。
在一個較佳的實施方案中，根據本發明所述的通式(IB)所示的化合物，其為通式(IA)所示的化合物：
Figure 108123417-A0101-12-0012-18
或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用鹽，為製備通式(I)的中間體， 其中：Ra為胺基保護基，較佳為2,4-二甲氧苄基；G1、G2和G3相同或不同，且各自獨立地選自CH、CR5或N；L1選自伸烷基或共價鍵，其中該伸烷基視需要被選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基和雜環基中的一個或多個取代基所取代；R1選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；R2和R3相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；R4選自烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自烷基、烷氧基、鹵素、胺基、氰基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；R5選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基。
本發明通式(IB)的典型化合物包括但不限於：
Figure 108123417-A0101-12-0014-19
Figure 108123417-A0101-12-0015-20
Figure 108123417-A0101-12-0016-21
或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽。
本發明的另一方面涉及一種製備根據本發明所述的通式(I)所示的化合物的方法，該方法包括以下步驟：
Figure 108123417-A0101-12-0016-22
將通式(IB)化合物脫保護，得到通式(I)化合物；其中：Ra為胺基保護基，較佳為2,4-二甲氧苄基；G1、G2和G3相同或不同，且各自獨立地選自CH、CR5或N；L1選自伸烷基或共價鍵，其中該伸烷基視需要被選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基和雜環基中的一個或多個取代基所取代； R1選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；R2和R3相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；R4選自烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自烷基、烷氧基、鹵素、胺基、氰基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；R6選自烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自烷基、烷氧基、鹵素、胺基、氰基、硝基、羥基、羥烷基、第三丁氧羰基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；R5選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基。
本發明的另一方面涉及一種製備根據本發明所述的通式(I)所示的化合物的方法，該方法包括以下步驟：
Figure 108123417-A0101-12-0018-24
將通式(IA)化合物脫保護，得到通式(I)化合物；其中：Ra為胺基保護基，較佳為2,4-二甲氧苄基；G1~G3、L1和R1~R4如通式(I)所定義。
本發明的另一方面的較佳例涉及一種製備根據本發明所述的通式(Ia)所示的化合物的方法，該方法包括以下步驟：
Figure 108123417-A0101-12-0018-25
將通式(Ia-A)化合物脫保護，得到通式(Ia)化合物；其中：Ra為胺基保護基，較佳為2,4-二甲氧苄基；G1、G3、L1和R1~R4如通式(Ia)所定義。
本發明的另一方面的較佳例涉及一種製備根據本發明所述的通式(Ib)所示的化合物的方法，該方法包括以下步驟：
Figure 108123417-A0101-12-0018-26
將通式(Ib-A)化合物脫保護，得到通式(Ib)化合物； 其中：Ra為胺基保護基，較佳為2,4-二甲氧苄基；G1、G3、L1和R1~R4如通式(Ib)所定義。
本發明的另一方面的較佳例涉及一種製備根據本發明所述的通式(II)所示的化合物的方法，該方法包括以下步驟：
Figure 108123417-A0101-12-0019-27
將通式(IIA)化合物脫保護，得到通式(II)化合物；其中：Ra為胺基保護基，較佳為2,4-二甲氧苄基；G1、L1和R1~R4如通式(II)所定義。
本發明的另一方面的較佳例涉及一種製備根據本發明所述的通式(III)所示的化合物的方法，該方法包括以下步驟：
Figure 108123417-A0101-12-0019-28
將通式(IIIA)化合物脫保護，得到通式(III)化合物；其中：Ra為胺基保護基，較佳為2,4-二甲氧苄基；G1、L1、R1和R4如通式(III)所定義。
本發明的另一方面的較佳例涉及一種製備根據本發明所述的通式(IV)所示的化合物的方法，該方法包括以下步驟：
Figure 108123417-A0101-12-0020-29
將通式(IVA)化合物脫保護，得到通式(IV)化合物；其中：Ra為胺基保護基，較佳為2,4-二甲氧苄基；G1、L1、R1、W1、W2和s如通式(IV)所定義。
本發明的另一方面的較佳例涉及一種製備根據本發明所述的通式(Va)所示的化合物的方法，該方法包括以下步驟：
Figure 108123417-A0101-12-0020-30
將通式(Va-A)化合物脫保護，得到通式(Va)化合物；其中：Ra為胺基保護基，較佳為2,4-二甲氧苄基；G1、G3、L1、W1、W2和s如通式(Va)所定義。
本發明的另一方面的較佳例涉及一種製備根據本發明所述的通式(V)所示的化合物的方法，該方法包括以下步驟：
Figure 108123417-A0101-12-0020-31
將通式(V-A)化合物脫保護，得到通式(V)化合物；其中：Ra為胺基保護基，較佳為2,4-二甲氧苄基；G1、L1、W1、W2和s如通式(V)所定義。
本發明的進一步提供一種醫藥組成物，其含有治療有效量的根據本發明所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，以及一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
本發明進一步涉及根據本發明所述的通式(I)所示化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽或包含其的醫藥組成物在製備用於激動TLR8的藥物中的用途。
本發明進一步涉及根據本發明所述的通式(I)所示化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽或包含其的醫藥組成物在製備用於治療由病毒引起的感染的藥物中的用途，該病毒較佳B型肝炎病毒、C型肝炎病毒、流感病毒、皰疹病毒和愛滋病毒。
本發明進一步涉及根據本發明所述的通式(I)所示化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽或包含其的醫藥組成物在製備用於調節免疫系統的藥物中的用途。
本發明進一步涉及根據本發明所述的通式(I)所示化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或 其混合物形式、或其可藥用的鹽或包含其的醫藥組成物在製備用於治療或預防腫瘤的藥物中的用途。
本發明進一步涉及一種激動TLR8的方法，其包括將根據本發明所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽或包含其的醫藥組成物與TLR8接觸的步驟。
本發明進一步涉及一種治療由病毒引起的感染的方法，該方法包括向有需要的患者施用治療有效量的根據本發明所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽或包含其的醫藥組成物，該病毒較佳B型肝炎病毒、C型肝炎病毒、流感病毒、皰疹病毒和愛滋病毒。
本發明進一步涉及一種治療或預防腫瘤的方法，其包括向有需要的患者施用治療或預防有效量的根據本發明所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽或包含其的醫藥組成物。
本發明進一步涉及一種根據本發明所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽或包含其的藥物，其用作藥物。
本發明進一步涉及一種根據本發明所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽或包含其的藥物，其用作TLR8激動劑。
本發明進一步涉及一種根據本發明所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽或包含其的藥物，其用作藥物，該藥物用於治療由病毒引起的感染，該病毒較佳B型肝炎病毒、C型肝炎病毒、流感病毒、皰疹病毒和愛滋病毒。
本發明進一步涉及一種根據本發明該通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽或包含其的藥物，其用作藥物，該藥物用於調節免疫系統。
本發明進一步涉及一種根據本發明該通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽或包含其的藥物，其用作藥物，該藥物用於治療或預防腫瘤。
本發明所述的腫瘤較佳為癌症，更佳選自黑色素瘤、肺癌、肝癌、基底細胞癌、腎癌、骨髓瘤、膽道癌、腦癌、乳腺癌、宮頸癌、絨毛膜癌、結腸癌、直腸癌、頭頸癌、腹膜腫瘤、輸卵管癌、子宮內膜癌、食道癌、胃癌、白血病、淋巴瘤、肉瘤、成神經細胞瘤、口腔癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、睾丸癌、皮膚癌和甲狀腺癌。
本發明治療方法中所用化合物或組合物的劑量通常將根據疾病的嚴重性、患者的體重和化合物的相對功效而改變。然而，作為一般性指導，合適的單位劑量可以是0.1~1000mg。
本發明的醫藥組成物除活性化合物外，還可含有一種或多種輔料，該輔料選自以下成分：填充劑(稀釋劑)、黏合劑、潤濕劑、崩解劑或賦形劑等。根據給藥方式的不同，組合物可含有0.1至99重量%的活性化合物。
含活性成分的醫藥組成物可以是適用於口服的形式，例如片劑、糖錠劑、錠劑、水或油混懸液、可分散粉末或顆粒、乳液、硬或軟膠囊，或糖漿劑或酏劑。可按照本領域任何已知製備藥用組成物的方法製備口服組合物，此類組成物可含有一種或多種選自以下的成分：甜味劑、矯味劑、著色劑和防腐劑，以提供悅目和可口的藥用製劑。片劑含有活性成分和用於混合的適宜製備片劑的無毒的可藥用的賦形劑。這些賦形劑可以是惰性賦形劑，造粒劑、崩解劑，黏合劑，和潤滑劑。這些片劑可以不包衣或可藉由掩蓋藥物的味道或在胃腸道中延遲崩解和吸收，因而在較長時間內提供緩釋作用的已知技術將其包衣。
也可用其中活性成分與惰性固體稀釋劑或其中活性成分與水溶性載體或油溶媒混合的軟明膠膠囊提供口服製劑。
水懸浮液含有活性物質和用於混合的適宜製備水懸浮液的賦形劑。此類賦形劑是懸浮劑、分散劑或濕潤劑。水混懸液也可以含有一種或多種防腐劑、一種或多種著色劑、一種或多種矯味劑和一種或多種甜味劑。
油混懸液可藉由使活性成分懸浮於植物油，或礦物油配製而成。油懸浮液可含有增稠劑。可加入上述的甜味劑和矯味劑以提供可口的製劑。可藉由加入抗氧化劑保存這些組合物。
本發明的醫藥組成物也可以是水包油乳劑的形式。油相可以是植物油、或礦物油或其混合物。適宜的乳化劑可以是天然產生的磷脂。乳劑也可以含有甜味劑、矯味劑、防腐劑和抗氧劑。此類製劑也可含有緩和劑、防腐劑、著色劑和抗氧化劑。
本發明的醫藥組成物可以是無菌注射水溶液形式。可以使用的可接受的溶媒或溶劑有水、林格氏液和等滲氯化鈉溶液。無菌注射製劑可以是其中活性成分溶於油相的無菌注射水包油微乳，可藉由局部大量注射將注射液或微乳注入患者的血流中。可選地，最好按可保持本發明化合物恆定循環濃度的方式給予溶液和微乳。為保持這種恆定濃度，可使用連續靜脈內遞藥裝置。這種裝置的實例是Deltec CADD-PLUS.TM.5400型靜脈注射泵。
醫藥組成物可以是用於肌內和皮下給藥的無菌注射水或油混懸液的形式。可按已知技術，用上述那些適宜的分散劑或濕潤劑和懸浮劑配製該混懸液。無菌注射製劑也可以是在腸胃外可接受的無毒稀釋劑或溶劑中製備的無菌注射溶液或混懸液。此外，可方便地用無菌固定油作為溶劑或懸浮介質。
可按用於直腸給藥的栓劑形式給予本發明化合物。可藉由將藥物與在普通溫度下為固體但在直腸中為液體，因而在直腸中會溶化而釋放藥物的適宜的無刺激性賦形劑混合來製備這些醫藥組成物。此類物質包括可可脂、甘油明膠、氫化植物油、各種分子量的聚乙二醇和聚乙二醇的脂肪酸酯的混合物。
如本領域技術人員所熟知的，藥物的給藥劑量依賴於多種因素，包括但并非限定於以下因素：所用具體化合物的活性、患者的年齡、患者的體重、患者的健康狀況、患者的行為、患者的飲食、給藥時間、給藥方式、排泄的速率、藥物的組合等；另外，最佳的治療方式如治療的模式、通式化合物(I)的日用量或可藥用的鹽的種類可以根據傳統的治療方案來驗證。
[發明的詳細說明]
除非有相反陳述，在說明書和申請專利範圍中使用的術語具有下述含義。
術語“烷基”指飽和脂肪族烴基團，其為包含1至20個碳原子的直鏈或支鏈基團，較佳含有1至12個碳原子的烷基，更佳含有1至6個碳原子的烷基。非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基- 3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各種支鏈異構體等。更佳的是含有1至6個碳原子的低級烷基，非限制性實施例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，該取代基獨立地視需要選自鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、烷硫基、烷基胺基、烯基、炔基、巰基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基和酮基中的一個或多個取代基所取代。
術語“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的環烷基)，其中烷基和環烷基的定義如上所述。烷氧基的非限制性實例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基。烷氧基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，該取代基獨立地視需要選自鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、烷硫基、烷基胺基、烯基、炔基、巰基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基和酮基中的一個或多個取代基所取代。
術語“環烷基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，環烷基環包含3至20個碳原子，較佳包含3至12個碳原子，更佳包含3至6個碳原子(例如3、4、5或6個碳原子)，最佳包含5至6個碳原子。單環環烷基的非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環庚三烯基、環辛基等；多環環烷基包括螺環、稠環和橋環的環烷基。
術語“螺環烷基”指5至20員的單環之間共用一個碳原子(稱螺原子)的多環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至10員(例如7、8、9或10員)。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺環烷基分為單螺環烷基、雙螺環烷基或多螺環烷基，較佳為單螺環烷基和雙螺環烷基。更佳為4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員或5員/6員單螺環烷基。螺環烷基的非限制性實例包括：
Figure 108123417-A0101-12-0028-33
術語“稠環烷基”指5至20員，系統中的每個環與體系中的其他環共享毗鄰的一對碳原子的全碳多環基團，其中一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至10員(例如7、8、9或10員)。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠環烷基，較佳為雙環或三環，更佳為5員/5員或5員/6員雙環烷基。稠環烷基的非限制性實例包括：
Figure 108123417-A0101-12-0029-34
術語“橋環烷基”指5至20員，任意兩個環共用兩個不直接連接的碳原子的全碳多環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至10員(例如7、8、9或10員)。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋環烷基，較佳為雙環、三環或四環，更佳為雙環或三環。橋環烷基的非限制性實例包括：
Figure 108123417-A0101-12-0029-35
該環烷基環可以稠合於芳基、雜芳基或雜環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為環烷基，非限制性實例包括茚滿基、四氫萘基、苯并環庚烷基等；較佳苯基并環戊基、四氫萘基。環烷基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，該取代基獨立地視需要選自鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、烷硫基、烷基胺基、烯基、炔基、巰基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基和酮基中的一個或多個取代基所取代。
術語“雜環基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，其包含3至20個環原子，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的環部 分，其餘環原子為碳。較佳包含3至12個環原子，其中1~4個是雜原子；最佳包含3至8個環原子，其中1~3個是雜原子；最佳包含5至6個環原子，其中1~2或1~3個是雜原子。單環雜環基的非限制性實例包括吡咯烷基、咪唑烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫噻吩基、二氫咪唑基、二氫呋喃基、二氫吡唑基、二氫吡咯基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、高哌嗪基等，較佳四氫吡喃基、哌啶基、吡咯烷基。多環雜環基包括螺環、稠環和橋環的雜環基。
術語“螺雜環基”指5至20員的單環之間共用一個原子(稱螺原子)的多環雜環基團，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺雜環基分為單螺雜環基、雙螺雜環基或多螺雜環基，較佳為單螺雜環基和雙螺雜環基。更佳為4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員或5員/6員單螺雜環基。螺雜環基的非限制性實例包括：
Figure 108123417-A0101-12-0030-36
術語“稠雜環基”指5至20員，系統中的每個環與體系中的其他環共享毗鄰的一對原子的多環雜環基團，一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為 碳。較佳為6至14員，更佳為7至10員(例如7、8、9或10員)。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠雜環基，較佳為雙環或三環，更佳為5員/5員或5員/6員雙環稠雜環基。稠雜環基的非限制性實例包括：
Figure 108123417-A0101-12-0031-37
術語“橋雜環基”指5至14員，任意兩個環共用兩個不直接連接的原子的多環雜環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。較佳為6至14員，更佳為7至10員(例如7、8、9或10員)。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋雜環基，較佳為雙環、三環或四環，更佳為雙環或三環。橋雜環基的非限制性實例包括：
Figure 108123417-A0101-12-0031-38
該雜環基環可以稠合於芳基、雜芳基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜環基，其非限制性實例包括：
Figure 108123417-A0101-12-0031-41
和
Figure 108123417-A0101-12-0031-42
等。
雜環基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，該取代基獨立地視需要選自鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、烷硫基、烷基胺基、烯基、炔基、巰基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基和酮基中的一個或多個取代基所取代。
術語“芳基”指具有共軛的π電子體系的6至14員全碳單環或稠合多環(也就是共享毗鄰碳原子對的環)基團，較佳為6至10員，更佳5至6員，例如苯基和萘基。該芳基環可以稠合於雜芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為芳基環，其非限制性實例包括：
Figure 108123417-A0101-12-0032-40
芳基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，該取代基獨立地視需要選自鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、烷硫基、烷基胺基、烯基、炔基、巰基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基和酮基中的一個或多個取代基所取代。
術語“雜芳基”指包含1至4個雜原子、5至14個環原子的雜芳族體系，其中雜原子選自氧、硫和氮。雜芳基較佳為5至10員，含1至3個雜原子；更佳為5員或6員，含1至2個雜原子；較佳例如咪唑基、呋喃 基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、1H-1,2,3-三唑基、4H-1,2,4-三唑基、4H-1,2,3-三唑基、1H-四唑基、2H-四唑基、5H-四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基等，較佳為咪唑基、吡唑基或嘧啶基、噻唑基；更佳吡唑基或咪唑基。該雜芳基環可以稠合於芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜芳基環，其非限制性實例包括：
Figure 108123417-A0101-12-0033-43
雜芳基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，該取代基獨立地視需要選自鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、烷硫基、烷基胺基、烯基、炔基、巰基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基和酮基中的一個或多個取代基所取代。
術語“胺基保護基”是為了使分子其它部位進行反應時胺基保持不變，用易於脫去的基團對胺基進行保護。非限制性實施例包含第三丁氧羰基、乙醯基、苄基、烯丙基、2,4-二甲氧基苄基和對甲氧苄基等。這些基團可視需要地被選自鹵素、烷氧基或硝基中的1-3個取代基所取代。該胺基保護基較佳為2,4-二甲氧苄基。
術語“鹵烷基”指烷基被一個或多個鹵素取代，其中烷基如上所定義。
術語“鹵烷氧基”指烷氧基被一個或多個鹵素取代，其中烷氧基如上所定義。
術語“羥基”指-OH基團。
術語“羥烷基”指被羥基取代的烷基，其中烷基如上所定義。
術語“鹵素”指氟、氯、溴或碘。
術語“胺基”指-NH2。
術語“氰基”指-CN。
術語“硝基”指-NO2。
術語“酮基”指=O。
“視需要”或“視需要地”意味著隨後所描述的事件或環境可以但不必發生，該說明包括該事件或環境發生或不發生地場合。例如，“視需要被烷基取代的雜環基團”意味著烷基可以但不必須存在，該說明包括雜環基團被烷基取代的情形和雜環基團不被烷基取代的情形。
“取代的”指基團中的一個或多個氫原子，較佳為最多5個，更佳為1~3個氫原子彼此獨立地被相應數目的取代基取代。不言而喻，取代基僅處在它們的可能的化學位置，本領域技術人員能夠在不付出過多努力的情況下(藉由實驗或理論)確定可能或不可能的取代。例如，具有游離氫的胺基或羥基與具有不飽和(如烯屬)鍵的碳原子結合時可能是不穩定的。
“醫藥組成物”表示含有一種或多種本文所述化合物或其生理學上/可藥用的鹽或前體藥物與其他化學組分的混合物，以及其他組分例如生理學/可藥用的載體和賦形劑。醫藥組成物的目的是促進對生物體的給藥，利於活性成分的吸收進而發揮生物活性。
“可藥用鹽”是指本發明化合物的鹽，這類鹽用於哺乳動物體內時具有安全性和有效性，且具有應有的生物活性。
現有技術中已公開的TLR8激動劑，對Cyp和hERG選擇性較差。所以仍有必要繼續研發安全的和治療上更有效的TLR8激動劑。
本發明針對現有技術的問題，提供了一種對Cyp和hERG選擇性更好，對TLR8的選擇性更好和激活效果更明顯的藥物化合物，是更安全和更有效的TLR8激動劑。
本發明化合物的合成方法
為了完成本發明的目的，本發明採用如下技術方案：
方案一
本發明通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用的鹽的製備方法，包括以下步驟：步驟一：
Figure 108123417-A0101-12-0035-45
將通式(ID)化合物和通式(IC)在鹼性條件下，加入催化劑，進行偶聯反應，得到通式(IA)化合物；步驟二：
Figure 108123417-A0101-12-0036-47
將通式(IA)化合物在酸性條件下脫保護，得到通式(I)化合物；其中：Ra為胺基保護基，較佳為2,4-二甲氧苄基；G1~G3、L1和R1~R4如通式(I)所定義。
方案二
本發明通式(Ia)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用的鹽的製備方法，包括以下步驟：
Figure 108123417-A0101-12-0036-48
將通式(Ia-A)化合物在酸性條件下脫保護，得到通式(Ia)化合物；其中：Ra為胺基保護基，較佳為2,4-二甲氧苄基； G1、G3、L1和R1~R4如通式(Ia)所定義。
方案三
本發明通式(Ib)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用的鹽的製備方法，包括以下步驟：
Figure 108123417-A0101-12-0037-51
將通式(Ib-A)化合物在酸性條件下脫保護，得到通式(Ib)化合物；其中：Ra為胺基保護基，較佳為2,4-二甲氧苄基；G1、G3、L1和R1~R4如通式(Ib)所定義。
方案四
本發明通式(II)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用的鹽的製備方法，包括以下步驟：步驟一：
Figure 108123417-A0101-12-0037-49
將通式(ID)化合物和通式(IIC)在鹼性條件下，加入催化劑，進行偶聯反應，得到通式(IIA)化合物； 步驟二：
Figure 108123417-A0101-12-0038-55
將通式(IIA)化合物在酸性條件下脫保護，得到通式(II)化合物；其中：Ra為胺基保護基，較佳為2,4-二甲氧苄基；G1、L1和R1~R4如通式(II)所定義。
方案五
本發明通式(III)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用的鹽的製備方法，包括以下步驟：
Figure 108123417-A0101-12-0038-56
將通式(IIIA)化合物在酸性條件下脫保護，得到通式(III)化合物；其中：Ra為胺基保護基，較佳為2,4-二甲氧苄基；G1、L1、R1和R4如通式(III)所定義。
方案六
本發明通式(IVa)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用的鹽的製備方法，包括以下步驟：步驟一：
Figure 108123417-A0101-12-0039-58
將通式(IVa-D)化合物和通式(IVa-C)在鹼性條件下，加入催化劑，進行偶聯反應，得到通式(IVa-A)化合物；步驟二：
Figure 108123417-A0101-12-0039-59
將通式(IVA)化合物在酸性條件下脫保護，得到通式(IV)化合物；其中：Ra為胺基保護基，較佳為2,4-二甲氧苄基；G1、G3、L1、R1、W1、W2和s如通式(IV)所定義。
方案七
本發明通式(IV)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用的鹽的製備方法，包括以下步驟：步驟一：
Figure 108123417-A0101-12-0040-60
將通式(IV-D)化合物和通式(IV-C)在鹼性條件下，加入催化劑，進行偶聯反應，得到通式(IV-A)化合物；步驟二：
Figure 108123417-A0101-12-0040-62
將通式(IVA)化合物在酸性條件下脫保護，得到通式(IV)化合物；其中：Ra為胺基保護基，較佳為2,4-二甲氧苄基；G1、L1、R1、W1、W2和s如通式(IV)所定義。
方案八
本發明通式(Va)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用的鹽的製備方法，包括以下步驟：
Figure 108123417-A0101-12-0040-63
將通式(Va-A)化合物在酸性條件下脫保護，得到通式(Va)化合物； 其中：Ra為胺基保護基，較佳為2,4-二甲氧苄基；G1、G3、L1、W1、W2和s如通式(Va)所定義。
提供酸性條件的試劑包括但不限於氯化氫、氯化氫的1,4-二噁烷溶液、三氟乙酸、甲酸、乙酸、鹽酸、硫酸、甲磺酸、硝酸、磷酸、對苯甲磺酸、Me3SiCl和TMSOTf，較佳為三氟乙酸。
上述反應較佳在溶劑中進行，所用溶劑包括但不限於：乙酸、三氟乙酸、甲醇、乙醇、甲苯、四氫呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亞碸、1,4-二噁烷、水、N,N-二甲基甲醯胺及其混合物。
上述各方案中提供鹼性條件的試劑包括有機鹼和無機鹼類，該有機鹼類包括但不限於三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、正丁基鋰、二異丙基胺基鋰、雙三甲基矽基胺基鋰、醋酸鉀、乙酸鉀、第三丁醇鈉、第三丁醇鉀和正丁醇鈉，該無機鹼類包括但不限於碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫化鈉、磷酸鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、醋酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉和氫氧化鋰；較佳碳酸鉀；該催化劑包括但不限於鈀/碳、四(三苯基膦)鈀、二氯化鈀、醋酸鈀、雙(二亞苄基丙酮)鈀、氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯基)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀、[1,1'-雙二苯基膦基二茂鐵二氯化鈀、1,1'-雙(二苄基磷)二氯二戊鐵鈀或三(二亞苄基丙酮)二鈀；較佳1,1'-雙二苯基膦基二茂鐵二氯化鈀。
實施例
化合物的結構是藉由核磁共振(NMR)或/和質譜(MS)來確定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的單位給出。NMR的測定是用Bruker AVANCE-400核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基亞碸(DMSO-d 6 )、氘代氯仿(CDCl3)、氘代甲醇(CD3OD)，內標為四甲基矽烷(TMS)。
MS的測定用FINNIGAN LCQAd(ESI)質譜儀(生產商：Thermo，型號：Finnigan LCQ advantage MAX)。
高效液相色譜法(HPLC)分析使用Agilent HPLC 1200DAD、Agilent HPLC 1200VWD和Waters HPLC e2695-2489高壓液相色譜儀。
手性HPLC分析測定使用Agilent 1260 DAD高效液相色譜儀。
製備型高效液相色譜法使用Waters 2767、Waters 2767-SQ Detecor2、Shimadzu LC-20AP和Gilson-281製備型色譜儀。
手性製備HPLC使用Shimadzu LC-20AP製備型色譜儀。
CombiFlash快速製備儀使用Combiflash Rf200(TELEDYNE ISCO)。
薄層色譜法(TLC)矽膠板使用煙臺黃海HSGF254或青島GF254矽膠板，薄層層析檢測產品使用的矽膠板採用的規格是0.15mm~0.2mm，薄層層析分離純化產品採用的規格是0.4mm~0.5mm。
矽膠管柱色譜法一般使用煙臺黃海矽膠200~300目矽膠為載體。
激酶平均抑制率及IC50值的測定用NovoStar酶標儀(德國BMG公司)。
本發明的已知的起始原料可以採用或按照本領域已知的方法來合成，或可購買自ABCR GmbH & Co.KG、Acros Organics、Aldrich Chemical Company、韶遠化學科技(Accela ChemBio Inc)、達瑞化學品等公司。
實施例中無特殊說明，反應能夠均在氬氣氛或氮氣氛下進行。
氬氣氛或氮氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氬氣或氮氣氣球。
氫氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氫氣氣球。
加壓氫化反應使用Parr 3916EKX型氫化儀和清藍QL-500型氫氣發生器或HC2-SS型氫化儀。
氫化反應通常抽真空，充入氫氣，重複操作3次。
微波反應使用CEM Discover-S 908860型微波反應器。
實施例中無特殊說明，溶液是指水溶液。
實施例中無特殊說明，反應的溫度為室溫，為20℃~30℃。
實施例中的反應進程的監測採用薄層色譜法(TLC)，反應所使用的展開劑，純化化合物採用的管柱層析的沖提劑的體系和薄層色譜法 的展開劑體系包括：A：二氯甲烷/甲醇體系，B：正己烷/乙酸乙酯體系，C：石油醚/乙酸乙酯體系，溶劑的體積比根據化合物的極性不同而進行調節，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等鹼性或酸性試劑進行調節。
實施例1 2-((2-胺基-7-(6-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-3-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基己烷-1-醇1
Figure 108123417-A0101-12-0044-64
第一步 2-((7-溴-2-氯吡啶[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基己烷-1-醇1c
將7-溴-2,4-二氯吡啶并[3,2-d]嘧啶1a(5.4g，19.36mmol，採用專利申請WO2014022728公開的方法製備而得)加入到120mL乙腈中，加入2-胺基-2-甲基已烷-1-醇1b(3.8g,28.96mmol，採用專利申請WO2009129097公開的方法製備而得)，加入碳酸鉀(8.027g,58.08mmol)，於45℃攪拌反應16小時。反應結束，過濾去不溶物，濾液減壓 濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化，得到標題產物1c(4.0g，產率：55.3%)。
MS m/z(ESI)：373.1[M+1]。
第二步 2-((7-溴-2-((2,4-二甲氧基苄基)胺基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基己烷-1-醇1d
將化合物1c(4.0g，10.71mmol)加入到25mL四氫呋喃中，加入2,4-二甲氧基苯甲胺(6.0g,35.861mmol)，加入N,N-二異丙基乙胺(4.15g，32.11mmol)，封管100℃攪拌16小時。向反應液中加入20mL水，用二氯甲烷萃取(20mL×3)。合併有機相，有機相分別用水(50mL)、飽和氯化鈉溶液(50mL)洗滌，無水硫酸鎂乾燥，過濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化，得到標題產物1d(3.5g，產率：64.8%)。
MS m/z(ESI)：504.1[M+1]。
第三步 2-((2-((2,4-二甲氧基苄基)胺基)-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基己烷-1-醇1e
將化合物1d(130mg，0.237mmol)加入到5mL乙二醇二甲醚中，加入聯硼酸頻那醇酯(91mg,0.358mmol)，加入1,1'-雙二苯基膦二茂鐵二氯化鈀(35mg,0.048mmol)，加入乙酸鉀(70mg,0.713mmol)，置換氬氣三次，升溫到80℃攪拌反應2小時。反應液減壓濃縮後，向體系中加入水20ml，用二氯甲烷萃取(10mL×3)。合併有機相，有機相分別用水(20mL)、飽和氯化鈉溶液(20mL)洗滌，無水硫酸鎂乾燥， 過濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮得到粗品標題產物1e(130mg，產率：99.2%)。
第四步 2-((2-((2,4-二甲氧基苄基)胺基)-7-(6-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-3-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基己烷-1-醇1g
將粗品化合物1e(130mg，0.235mmol)加入到10mL 1,4-二噁烷和2mL水中，加入5-溴-2-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶1f(68mg,0.282mmol，採用專利申請WO2007084451公開的方法製備而得)，加入碳酸鉀(49mg，0.355mmol)，加入1,1'-雙二苯基膦二茂鐵二氯化鈀(18mg,0.025mmol)，置換氬氣三次，反應液溫度升至80℃反應2小時。反應液減壓濃縮，向反應液中加入20mL水，用二氯甲烷(20mL)萃取。合併有機相，用水(50mL)、飽和氯化鈉溶液(50mL)洗滌，無水硫酸鎂乾燥，過濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化，得到產物1g(60mg，產率：43.5%)。
MS m/z(ESI)：586.0[M+1]。
第五步 2-((2-胺基-7-(6-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-3-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基己烷-1-醇1
將化合物1g(60mg，0.102mmol)加入到10mL三氟乙酸中，室溫反應2小時。反應液減壓濃縮，向反應液中加入20mL飽和碳酸氫鈉，用二氯甲烷(20mL×3)萃取。合併有機相，用水(50mL)、飽和氯化鈉溶液(50mL)洗滌，無水硫酸鎂乾燥，過濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化，得到產物1(10mg，產率：22.4%)。
MS m/z(ESI)：436.0[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.91(s,1H),8.64(s,1H),8.18-8.20(m,1H),7.83(s,1H),7.56-7.58(m,1H),7.24(s,1H),6.40(br,2H),5.16-5.20(m,1H),3.79(s,2H),3.70-3.73(m,1H),3.51-3.54(m,1H),2.54(s,4H),1.91-1.95(m,2H),1.71-1.75(m,4H),1.43(s,3H),1.23-1.27(m,4H),0.84-0.87(m,3H)。
實施例2 (R)-2-((2-胺基-7-(6-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-3-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基己烷-1-醇2
Figure 108123417-A0101-12-0047-66
第一步 (R)-2-((7-溴-2-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基己烷-1-醇2c
將化合物1a(400mg,1.434mmol)加入到10mL四氫呋喃中，加入(R)-2-胺基-2-甲基己烷-1-醇2b(採用專利申請“WO2016141092中說明書第207頁的實施例59”公開的方法製備而得)(377mg,2.873mmol)，加入N,N-二異丙基乙胺(556mg,4.302 mmol)，100℃封管攪拌反應16小時，反應結束，冷卻到室溫，過濾去不溶物，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物2c(4.0g，產率：55.3%)。
MS m/z(ESI)：373.1[M+1]。
第二步 (R)-2-((7-溴-2-((2,4-二甲氧基苄基)胺基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基己烷-1-醇2d
將化合物2c(250mg,0.669mmol)加入到10mL四氫呋喃中，加入2,4-二甲氧基苯甲胺(560mg,3.349mmol)，加入N,N-二異丙基乙胺(259mg,2.004mmol)，封管100℃攪拌16小時。向反應液中加入20mL水，用二氯甲烷萃取(20mL×3)。合併有機相，有機相分別用水(20mL)、飽和氯化鈉溶液(20mL)洗滌，無水硫酸鎂乾燥，過濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化，得到標題產物2d(295mg，產率：87.5%)。
MS m/z(ESI)：504.1[M+1]。
第三步 (R)-2-((2-((2,4-二甲氧基苄基)胺基)-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基己烷-1-醇2e
將化合物2d(295mg,0.54mmol)加入到5mL乙二醇二甲醚中，加入聯硼酸頻那醇酯(223mg,878.169umol)，加入1,1'-雙二苯基膦二茂鐵二氯化鈀(43mg,0.059mmol)，加入乙酸鉀(173mg,1.76mmol)，置換氬氣三次，升溫到80℃攪拌反應2小時。反應液減壓濃縮後，向體系中加入水20ml，用二氯甲烷萃取(10mL×3)。合併有機相，有機相分別用水(20mL)、飽和氯化鈉溶液(20mL)洗滌，無水硫酸鎂乾燥， 過濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮得到粗品標題產物2e(322mg，產率：100%)。
第四步 (R)-2-((2-((2,4-二甲氧基苄基)胺基)-7-(6-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-3-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基己烷-1-醇2g
將粗品化合物2e(322mg,0.584mmol)加入到10mL 1,4-二噁烷和2mL水中，加入化合物1f(141mg,0.584mmol)，加入碳酸鉀(242mg，1.75mmol)，加入1,1'-雙二苯基膦二茂鐵二氯化鈀(43mg,0.059mmol)，置換氬氣三次，反應液溫度升至80℃反應2小時。反應液減壓濃縮，向反應液中加入20mL水，用二氯甲烷(20mL)萃取。合併有機相，用水(50mL)，飽和氯化鈉溶液(50mL)洗滌，無水硫酸鎂乾燥，過濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化，得到產物2g(100mg，產率：29.2%)。
MS m/z(ESI)：586.0[M+1]
第五步 (R)-2-((2-胺基-7-(6-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-3-基)吡啶并[3,2- d ]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基己烷-1-醇2
將化合物2g(100mg,0.170mmol)加入到10mL三氟乙酸中，室溫反應2小時。反應液減壓濃縮，向反應液中加入20mL飽和碳酸氫鈉，用二氯甲烷(20mL×3)萃取。合併有機相，用水(50mL)、飽和氯化鈉溶液(50mL)洗滌，無水硫酸鎂乾燥，過濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化所得殘餘物，得到產物2(45mg產率：60.5%)。
MS m/z(ESI)：436.0[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.91(s,1H),8.64(s,1H),8.18-8.20(m,1H),7.83(s,1H),7.56-7.58(m,1H),7.24(s,1H),6.40(br,2H),5.16-5.20(m,1H),3.79(s,2H),3.70-3.73(m,1H),3.51-3.54(m,1H),2.54(s,4H),1.91-1.95(m,2H),1.71-1.75(m,4H),1.43(s,3H),1.23-1.27(m,4H),0.84-0.87(m,3H)。
實施例3 2-((2-胺基-7-(6-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-3-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基己烷-1-醇3
Figure 108123417-A0101-12-0050-67
第一步 2-((2-((2,4-二甲氧基苄基)胺基)-7-(1'-甲基-1',2',3',6'-四氫-[2,4'-聯吡啶]-5-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基己烷-1-醇3b
將化合物1e(218mg，0.395mmol)加入到10mL 1,4-二噁烷和2mL水中，加入5-溴-1'-甲基-1',2',3',6'-四氫-2,4'-聯吡啶3a(100mg，0.395mmol，採用專利申請WO2010054279公開的方法製備而 得)，加入1,1'-雙二苯基膦二茂鐵二氯化鈀(29mg,0.040mmol)，加入碳酸鉀(164mg,1.187mmol)，置換氬氣三次，升溫到80℃攪拌反應2小時。反應液減壓濃縮後，向體系中加入水20ml，用二氯甲烷萃取(10mL×3)。合併有機相，有機相分別用水(20mL)、飽和氯化鈉溶液(30mL)洗滌，無水硫酸鎂乾燥，過濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化，得到標題產物3b(100mg，產率：43.2%)。
MS m/z(ESI)：598.0[M+1]。
第二步 2-((2-((2,4-二甲氧基苄基)胺基)-7-(6-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-3-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基己烷-1-醇3c
將化合物3b(100mg，0.163mmol)加入到10mL甲醇中，加入鈀碳(20mg)，加入碳酸鉀(49mg，0.355mmol)，加入1,1'-雙二苯基膦二茂鐵二氯化鈀(18mg,0.025mmol)，置換氫氣5次，室溫反應20小時，過濾去鈀碳，濾液減壓濃縮得到粗品標題產物3c(68mg，產率：67.8%)。
MS m/z(ESI)：600.0[M+1]。
第三步 2-((2-胺基-7-(6-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-3-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基己烷-1-醇3
將粗品化合物3c(60mg,0.100mmol)加入到5mL三氟乙酸中，室溫反應3小時。反應液減壓濃縮，向反應液中加入20mL飽和碳酸氫鈉，用二氯甲烷(20mL×3)萃取。合併有機相，用飽和氯化鈉溶液(30mL)洗滌，無水硫酸鎂乾燥，過濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮。殘餘 物藉由矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化，得到產物3(15mg，產率：33.4%)。
MS m/z(ESI)：450.0[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.91(s,1H),8.62(s,1H),8.11-8.13(d,1H),7.80(s,1H),7.42-7.44(m,1H),7.23(s,1H),6.38(br,2H),3.70-3.72(m,1H),3.50-3.53(m,1H),2.87-2.90(m,2H),2.68-3.72(m,1H),2.00(s,3H),1.83-1.93(m,9H),1.42(s,3H),1.23-1.27(m,4H),0.83-0.86(m,3H)。
實施例4 (R)-2-((2-胺基-7-(6-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-3-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基己烷-1-醇4
Figure 108123417-A0101-12-0052-68
第一步 (R)-2-((2-((2,4-二甲氧基苄基)胺基)-7-(1'-甲基-1',2',3',6'-四氫-[2,4'-聯吡啶]-5-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基己烷-1-醇4b
將化合物2e(284mg，0.515mmol)加入到10mL 1,4-二噁烷和2mL水中，加入化合物3a(130mg，0.515mmol)，加入1,1'-雙二苯基膦二茂鐵二氯化鈀(38mg,0.052mmol)，加入碳酸鉀(214mg,1.551mmol)，置換氬氣三次，升溫到80℃攪拌反應2小時。反應液減壓濃縮後，向體系中加入水20ml，用二氯甲烷萃取(10mL×3)。合併有機相，有機相分別用水(20mL)、飽和氯化鈉溶液(30mL)洗滌，無水硫酸鎂乾燥，過濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化，得到標題產物4b(102mg，產率：33.1%)。
MS m/z(ESI)：598.0[M+1]。
第二步 (R)-2-((2-((2,4-二甲氧基苄基)胺基)-7-(6-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-3-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基己烷-1-醇4c
將化合物4b(100mg，0.163mmol)加入到10mL甲醇中，加入鈀碳(20mg)，加入碳酸鉀(49mg，0.355mmol)，加入1,1'-雙二苯基膦二茂鐵二氯化鈀(18mg,0.025mmol)，置換氫氣5次，室溫反應20小時，過濾去鈀碳，濾液減壓濃縮得到粗品標題產物4c(85mg，產率：84.7%)。
MS m/z(ESI)：600.0[M+1]。
第三步 (R)-2-((2-胺基-7-(6-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-3-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基己烷-1-醇4
將粗品化合物4c(80mg,0.133mmol)加入到5mL三氟乙酸中，室溫反應2小時。反應液減壓濃縮，向反應液中加入20mL飽和碳酸氫鈉，用二氯甲烷(20mL×2)萃取。合併有機相，用飽和氯化鈉溶液(30mL)洗滌，無水硫酸鎂乾燥，過濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮。殘餘物藉由薄層色譜法以沖提劑體系B純化，得到產物4(26mg，產率：43.3%)。
MS m/z(ESI)：450.0[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.91(s,1H),8.62(s,1H),8.11-8.13(d,1H),7.80(s,1H),7.42-7.44(m,1H),7.23(s,1H),6.38(br,2H),3.70-3.72(m,1H),3.50-3.53(m,1H),2.87-2.90(m,2H),2.68-3.72(m,1H),2.00(s,3H),1.83-1.93(m,9H),1.42(s,3H),1.23-1.27(m,4H),0.83-0.86(m,3H)。
實施例5 2-((2-胺基-7-(6-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-3-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基己烷-1-醇5
Figure 108123417-A0101-12-0054-69
第一步 2-((2-((2,4-二甲氧基苄基)胺基)-7-(6-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-3-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基己烷-1-醇5b
將化合物1e(200mg，0.363mmol)加入到10mL 1,4-二噁烷和2mL水中，加入1-((5-溴吡啶-2-基)甲基)-4-甲基哌嗪5a(108mg，0.401mmol，採用專利申請WO20020026052公開的方法製備而得)，加入1,1'-雙二苯基膦二茂鐵二氯化鈀(27mg,0.037mmol)，加入碳酸鉀(150mg,1.085mmol)，置換氬氣三次，升溫到80℃攪拌反應2小時。反應液減壓濃縮後，向體系中加入水20ml，用二氯甲烷萃取(10mL×3)。合併有機相，有機相分別用水(20mL)、飽和氯化鈉溶液(30mL)洗滌，無水硫酸鎂乾燥，過濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化，得到標題產物5b(121mg，產率：54.2%)。
MS m/z(ESI)：615.1[M+1]。
第二步 2-((2-胺基-7-(6-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-3-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基己烷-1-醇5
將化合物5b(85mg,0.138mmol)加入到5mL三氟乙酸中，室溫反應3小時。反應液減壓濃縮，向反應液中加入20mL飽和碳酸氫鈉，用二氯甲烷(20mL×3)萃取。合併有機相，用飽和氯化鈉溶液(30mL)洗滌，無水硫酸鎂乾燥，過濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化，得到產物5(23mg，產率：49.5%)。
MS m/z(ESI)：465.1[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.87-8.88(d,1H),8.60-8.61(m,1H),8.14-8.16(d,1H),7.79-7.80(s,1H),7.51-7.53(d,1H),7.20(s,1H),6.36(br,2H),5.12-5.15(t,1H),3.66(s,2H),3.68-3.70(m,1H),3.48-2.53(m,1H),2.32-3.42(m,8H),2.12(s,3H),1.90-1.92(m,2H),1.40(s,3H),1.22-1.23(m,4H),0.80-0.84(m,3H)。
實施例6 (R)-2-((2-胺基-7-(6-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-3-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基己烷-1-醇6
Figure 108123417-A0101-12-0056-70
第一步 (R)-2-((2-((2,4-二甲氧基苄基)胺基)-7-(6-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-3-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基己烷-1-醇6b
將化合物2e(650mg，1.178mmol)加入到20mL 1,4-二噁烷和4mL水中，加入1-((5-溴吡啶-2-基)甲基)-4-甲基哌嗪5a(318mg，1.170mmol)，加入1,1'-雙二苯基膦二茂鐵二氯化鈀(86mg,0.117 mmol)，加入碳酸鉀(489mg,3.538mmol)，置換氬氣三次，升溫到80℃攪拌反應2小時。反應液減壓濃縮後，向體系中加入水30ml，用二氯甲烷萃取(30mL×3)。合併有機相，有機相分別用水(30mL)、飽和氯化鈉溶液(30mL)洗滌，無水硫酸鎂乾燥，過濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化，得到標題產物6b(650mg，產率：89.70%)。
MS m/z(ESI)：615.1[M+1]。
第二步 (R)-2-((2-胺基-7-(6-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-3-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基己烷-1-醇6
將化合物6b(650mg,0.138mmol)加入到5mL三氟乙酸中，室溫反應3小時。反應液減壓濃縮，向反應液中加入20mL飽和碳酸氫鈉，用二氯甲烷(20mL×3)萃取。合併有機相，用飽和氯化鈉溶液(30mL)洗滌，無水硫酸鎂乾燥，過濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化，得到產物6(320mg產率：65.14%)。
MS m/z(ESI)：465.1[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.87-8.88(d,1H),8.60-8.61(m,1H),8.14-8.16(d,1H),7.79-7.80(s,1H),7.51-7.53(d,1H),7.20(s,1H),6.36(br,2H),5.12-5.15(t,1H),3.66(s,2H),3.68-3.70(m,1H),3.48-2.53(m,1H),2.32-3.42(m,8H),2.12(s,3H),1.90-1.92(m,2H),1.40(s,3H),1.22-1.23(m,4H),0.80-0.84(m,3H)。
實施例7 (R)-2-((2-胺基-7-(2-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)嘧啶-5-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基己烷-1-醇
Figure 108123417-A0101-12-0058-71
第一步 5-溴-2-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)嘧啶7c
將化合物5-溴-2-(溴甲基)嘧啶7a(200mg,0.794mmol)加入到5mL乙腈中，加入碳酸鉀(220mg,1.592mmol)，於0℃加入1-甲基哌嗪7b(120mg,1.198mmol)，升溫到室溫攪拌反應2小時。反應結束，過濾去不溶物，濾液減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化，得到標題產物7c(200mg，產率：92.9%)。
MS m/z(ESI)：273.1[M+1]。
第二步 (R)-2-((2-((2,4-二甲氧基苄基)胺基)-7-(2-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)嘧啶-5-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基己烷-1-醇7d
將化合物2e(163mg,0.296mmol)加入到5mL 1,4-二噁烷和1mL水中，加入7c(81mg,0.299mmol)，加入四三苯基磷鈀(35mg,0.030mmol)，加入碳酸鉀(82mg,0.593mmol)，置換氬氣三次，升溫到100℃攪拌反應2小時。反應液減壓濃縮後，向體系中加入水20ml，用二氯甲烷萃取(10mL×3)。合併有機相，有機相分別用水(20mL)、飽和氯化鈉溶液(30mL)洗滌，無水硫酸鎂乾燥，過濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化，得到標題產物7d(127mg，產率：69.8%)。
MS m/z(ESI)：616.3[M+1]。
第三步 (R)-2-((2-胺基-7-(2-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)嘧啶-5-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基己烷-1-醇7
將化合物7d(127mg,0.206mmol)加入到3mL三氟乙酸中，室溫反應1小時。反應液減壓濃縮，向反應液中加入20mL飽和碳酸氫鈉，用二氯甲烷(20mL×3)萃取。合併有機相，用飽和氯化鈉溶液(30mL)洗滌，無水硫酸鎂乾燥，過濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮。殘餘物藉由高效液相色譜法(Waters-2767，沖提體系：H2O(10mmol NH4OAc)、ACN)純化，得到產物7(34mg，產率：35.4%)。
MS m/z(ESI)：466.3[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.19(s,2H),8.66(s,1H),7.92(s,1H),7.23(s,1H),6.40(br,2H),5.15(br,1H),3.73(s,2H),3.70(d,2H),3.50(d,2H),2.51(br,3H),2.29(br,3H),2.11(s,3H),1.90-1.88(m,2H),1.41(s,3H),1.28-1.20(m,4H),0.83(t,3H)。
實施例8 (R)-2((2-胺基-7-(2-(1-甲基哌啶-4-基)嘧啶-5-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基己烷-1-醇8
Figure 108123417-A0101-12-0060-73
第一步 5-溴-2-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶8c
將化合物5-溴-2-碘嘧啶8a(4g,14.041mmol)加入到200mL 1,4-二噁烷和40mL水中，加入1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,2,3,6-四氫吡啶8b(3.45g,15.463mmol)，加入1,1'-雙二苯基膦二茂鐵二氯化鈀(1.05g,1.435mmol)，加入碳酸鉀(3.89g,28.146mmol)，置換氬氣三次，升溫到45℃攪拌反應過夜。反應液減壓濃縮後，向體系中加入水30ml，用二氯甲烷萃取(60mL×3)。合併有機相， 有機相分別用水(30mL)、飽和氯化鈉溶液(30mL)洗滌，無水硫酸鎂乾燥，過濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化，得到標題產物8c(2.5g，產率：70.1%)。
MS m/z(ESI)：255.9[M+1]。
第二步 (R)-2-((2-((2,4-二甲氧基苄基)胺基)-7-(2-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-5-基]吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基-2-甲基己烷-1-醇8d
將化合物2e(4.15g,7.5252mmol)加入到80mL 1,4-二噁烷和16mL水中，加入8c(1.53g,6.021mmol)，加入1,1'-雙二苯基膦二茂鐵二氯化鈀(551mg,0.753mmol)，加入碳酸鉀(2.1g,15.195mmol)，置換氬氣三次，升溫到95℃攪拌反應45分鐘。反應液減壓濃縮後，向體系中加入水40ml，用二氯甲烷萃取(40mL×3)。合併有機相，有機相分別用水(40mL)、飽和氯化鈉溶液(40mL)洗滌，無水硫酸鎂乾燥，過濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化，得到標題產物8d(3.5g，產率：77.7%)。
MS m/z(ESI)：599.4[M+1]。
第三步 (R)-2-((2-((2,4-二甲氧基苄基)胺基)-7-(2-(1-甲基哌啶-4-基)嘧啶-5-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基-2-甲基己烷-1-醇8e
將化合物8d(3.5g,5.846mmol)加入到50mL甲醇中，加入鈀碳(1g)，置換氫氣5次，室溫反應48小時，過濾去鈀碳，濾液減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化，得到標題產物8e(1.7g，產率：48.4%)。
MS m/z(ESI)：601.4[M+1]。
第四步 (R)-2((2-胺基-7-(2-(1-甲基哌啶-4-基)嘧啶-5-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基己烷-1-醇8
將粗品化合物8e(1.7g,2.830mmol)加入到20mL三氟乙酸中，室溫反應1小時。反應液減壓濃縮，向反應液中加入50mL飽和碳酸鈉，用二氯甲烷(50mL×3)萃取。合併有機相，用飽和氯化鈉溶液(50mL)洗滌，無水硫酸鎂乾燥，過濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮。殘餘物藉由高效液相色譜法(Waters-2767，沖提體系：H2O(10mmol NH4OAc)、ACN)純化，得到產物8(600mg，產率：47.1%)。
MS m/z(ESI)：451.3[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.16(s,2H),8.64(s,1H),7.90(s,1H),7.22(s,1H),6.37(br,2H),5.14-5.12(m,1H),3.71-3.67(m,1H),3.51-3.47(m,1H),2.89-2.72(m,3H),2.17(s,3H),2.05-1.72(m,8H),1.40(s,3H),1.28-1.19(m,4H),0.83(t,3H)。
實施例9 2-((2-胺基-7-(6-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-3-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基己-1-醇9
Figure 108123417-A0101-12-0062-75
Figure 108123417-A0101-12-0063-76
第一步 4-((5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯9b
將化合物9a(採用專利申請“WO2013103973中說明書第220頁的實施例121”公開的方法製備而得)(180mg,0.51mmol)加入到5mL乙二醇二甲醚中，加入聯硼酸頻那醇酯(193mg,0.76mmol)，加入1,1'-雙二苯基膦二茂鐵二氯化鈀(37mg,0.050mmol)，加入乙酸鉀(149mg,1.52mmol)，置換氬氣三次，升溫到80℃攪拌反應2小時。反應液減壓濃縮後，向體系中加入水20mL，用二氯甲烷萃取(10mL×3)。合併有機相，有機相分別用水(20mL)、飽和氯化鈉溶液(20mL)洗滌，無水硫酸鎂乾燥，過濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮，得到粗品標題產物9b(203mg，產率：100%)，產品不羥純化直接進行下一步反應。
MS m/z(ESI)：404.2[M+1]。
第二步 2-((2-胺基-7-溴吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基己-1-醇9c
將化合物1d(1.0g,1.98mmol)加入到15mL三氟乙酸中，室溫反應1小時。反應液減壓濃縮，向反應液中加入20mL飽和碳酸氫鈉，用二氯甲烷(20mL×3)萃取。合併有機相，用飽和氯化鈉溶液(30mL)洗滌，無水硫酸鎂乾燥，過濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮。殘餘物藉由高效液相色譜法(Waters2767沖提體系：H2O(10mmolNH4OAc)、ACN)純化，得到產物9c(402mg，產率：58.0%)。
第三步 4-((5-(2-胺基-4-((1-羥基-2-甲基己-2-基)胺基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯9d
將化合物9c(193mg，0.546mmol)加入到10mL 1,4-二噁烷和2mL水中，加入粗品9b(200mg，0.50mmol)，加入1,1'-雙二苯基膦二茂鐵二氯化鈀(37mg,0.050mmol)，加入碳酸鉀(138mg,1.00mmol)，置換氬氣三次，升溫到80℃攪拌反應2小時。反應液減壓濃縮後，向體系中加入水20ml，用二氯甲烷萃取(10mL×3)，合併有機相。有機相分別用水(20mL)、飽和氯化鈉溶液(30mL)洗滌，無水硫酸鎂乾燥，過濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化，得到標題產物9d(125mg，產率：45.9%)。
MS m/z(ESI)：551.3[M+1]。
第四步 2-((2-胺基-7-(6-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-3-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基己-1-醇9
將化合物9d(100mg,0.181mmol)加入到5mL三氟乙酸中，室溫反應1小時。反應液減壓濃縮，向反應液中加入50mL飽和碳 酸鈉，用二氯甲烷(50mL×3)萃取。合併有機相，用飽和氯化鈉溶液(50mL)洗滌，無水硫酸鎂乾燥，過濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮。殘餘物藉由高效液相色譜法(Waters2767沖提體系：H2O(10mmolNH4OAc)、ACN)純化，得到產物9(30mg，產率：36.7%)。
MS m/z(ESI)：451.2[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.88(s,1H),8.60(s,1H),8.14-8.17(m,1H),7.79(s,1H),7.21(s,1H),6.37(br,3H),3.67-3.71(m,1H),3.71-3.67(m,1H),3.60(s,2H),3.48-3.50(m,1H),2.71-2.74(m,3H),2.30-2.35(m,4H),1.90-1.92(m,2H),1.40(s,3H),1.21-1.24(m,6H),0.81-0.84(t,3H)
測試例：
生物學評價
測試例1、本發明化合物對人源TLR8和TLR7激動活性的測定
本發明化合物對HEK-BlueTM hTLR8穩轉株細胞表達的hTLR8激活作用採用如下實驗方法測定。
一、實驗材料及儀器
1.DMEM(Gibco，10564-029)；2.胎牛血清(GIBCO,10099)；3.台盼藍溶液(Sigma,T8154-100ML)；4.Flexstation 3多功能酶標儀(Molecμlar Devices)；5.HEK-BlueTM hTLR8細胞系(InvivoGen,hkb-hTLR8)，或HEK-BlueTM hTLR7細胞系(InvivoGen,hkb-hTLR7)；6.HEK-Blue檢測試劑(InvivoGen,hb-det3)； 7.磷酸鹽緩衝液(PBS)pH7.4(上海源培生物科技股份有限公司，B320)。
二、實驗步驟
a.對人源TLR8激動活性的測定
配置HEK-Blue檢測培養基，取HEK-Blue檢測乾粉一袋，加入50ml去內毒素水溶解，再放入37℃培養箱，10分鐘後無菌過濾。化合物先配製成20mM的原液；再用純DMSO稀釋至最高濃度為6×106nM，然後3倍梯度稀釋，共10個點；用培養基先將上述配製好的化合物稀釋20倍，然後每孔加入20μl稀釋後的化合物。
取HEK-BlueTM hTLR8細胞，先去掉上清，再加入2-5ml預熱的PBS，放入培養箱1-2分鐘，輕輕吹打細胞，台盼藍染色計數。用HEK-Blue檢測培養基重懸細胞，調整濃度為2.2×105個細胞/ml，加180μl細胞至上述已加入20μl化合物的96孔細胞培養板中，37℃，培養16小時。
酶標儀讀數，波長為620nm。可獲得相應的OD值，經Graphpad Prism計算得到化合物的EC50值。
b.對人源TLR7激動活性的測定
配置HEK-Blue檢測培養基，取HEK-Blue檢測乾粉一袋，加入50ml去內毒素水溶解，再放入37℃培養箱，10分鐘後無菌過濾。化合物先配製成20mM的原液；再用純DMSO稀釋至最高濃度為6×106nM，經3倍梯度稀釋，共10個點。用培養基先將上述配製好的化合物稀釋20倍，然後每孔加入20μl稀釋後的化合物。
取HEK-BlueTM hTLR7細胞，先去掉上清，再加入2-5ml預熱的PBS，放入培養箱1-2分鐘，輕輕吹打細胞，台盼藍染色計數。用 HEK-Blue檢測培養基重懸細胞，調整濃度為2.2×105個細胞/ml，加180μl細胞至上述已加入20μl化合物的96孔細胞培養板中，37℃，培養16小時。
酶標儀讀數，波長為620nm。可獲得相應的OD值，經Graphpad Prism計算得到化合物的EC50值。
本發明化合物對人源TLR8和TLR7激活作用可藉由以上的試驗進行測定，測得的EC50值見表1。
Figure 108123417-A0101-12-0067-77
“--”，表示沒有測試。
結論：本發明化合物對人源TLR8具有較好的激活作用，對人源TLR7沒有激活作用，說明本發明化合物對TLR8具有選擇性。
測試例2、本發明化合物對人肝微粒體CYP3A4咪達唑侖代謝位點的酶活性的抑制作用
本發明化合物對人肝微粒體CYP3A4咪達唑侖代謝位點的酶活性採用如下實驗方法測定。
一、實驗材料及儀器
1.磷酸緩衝液(PBS)；(上海源培生物科技股份有限公司，B320，下同)2.NADPH(Sigma N-1630)；3.人肝微粒體(Corning Gentest)；4.ABI QTrap 4000液質兩用儀(AB Sciex)；5.Inertsil C8-3管柱，4.6×50mm，5μm(美國迪馬公司)；6.CYP探針受質(15μM的咪達唑侖，SIGMA UC429)和陽性對照抑制劑(酮康唑，SIGMA K1003)。
二、實驗步驟
配置100mM的PBS緩衝液，用該緩衝液配製2.5mg/ml的人肝微粒體溶液和5mM的NADPH溶液，用PBS梯度稀釋5X濃度的化合物工作液(150、50、15、5、1.5、0.15、0.015、0μM)。用PBS梯度稀釋5X濃度的酮康唑工作液(150、50、15、5、1.5、0.15、0.015、0μM)。用PBS稀釋至15μM濃度的咪達唑侖工作液。
分別取2.5mg/ml的微粒體溶液、15μM的咪達唑侖工作液、MgCl2溶液和化合物工作液(150、50、15、5、1.5、0.15、0.015、0μM，每個濃度設置不同的反應體系)各20μl，混合均勻。陽性對照組用相同濃度的酮康唑代替化合物。同時將5mM的NADPH溶液一起在37℃預孵育5分鐘。5分鐘之後取20μl NADPH加入到各個孔中，啟動反應， 孵育30分鐘。所有孵育樣品設雙樣本。30分鐘後向所有樣本中加入250μl含內標(100ng/ml喜樹鹼)的乙腈，混勻，800rpm搖10分鐘，然後3700rpm離心10分鐘。取80μl的上清液，轉移至LC-MS/MS分析。
數值經Graphpad Prism計算得到化合物對CYP3A4咪達唑侖代謝位點的IC50值見表2。
Figure 108123417-A0101-12-0069-78
結論：本發明化合物對人肝微粒體CYP3A4的咪達唑侖代謝位點沒有抑制作用，表現出更好的安全性，提示不會發生基於CYP3A4的咪達唑侖代謝位點的代謝性藥物相互作用。
測試例3、本發明化合物對人肝微粒體CYP2D6酶活性的抑制作用
本發明化合物對人肝微粒體CYP2D6酶活性採用如下實驗方法測定。
一、實驗材料及儀器
1.磷酸緩衝液(PBS)；2.NADPH(Sigma N-1630)； 3.人肝微粒體(Corning Gentest)；4.ABI QTrap 4000液質兩用儀(AB Sciex)；5.Inertsil C8-3管柱，4.6×50mm,5μm(美國迪馬公司)；6.CYP探針受質(20μM的右美沙芬，SIGMA Q0750)和陽性對照抑制劑(奎尼丁，SIGMA D9684)。
二、實驗步驟
配置100mM的PBS緩衝液，用該緩衝液配製2.5mg/ml的人肝微粒體溶液和5mM的NADPH溶液，用PBS梯度稀釋5X濃度的化合物工作液(150、50、15、5、1.5、0.15、0.015、0μM)。用PBS梯度稀釋5X濃度的奎尼丁工作液(150、50、15、5、1.5、0.15、0.015、0μM)。用PBS稀釋至20μM濃度的右美沙芬工作液。
分別取2.5mg/ml的微粒體溶液、20μM的右美沙芬工作液、MgCl2溶液和化合物工作液(150、50、15、5、1.5、0.15、0.015、0μM，每個濃度設置不同的反應體系)各20μl，混合均勻。陽性對照組用相同濃度的奎尼丁代替化合物。同時將5mM的NADPH溶液一起在37℃預孵育5分鐘，5分鐘之後取20μl NADPH加入到各個孔中，啟動反應，孵育30分鐘。所有孵育樣品設雙樣本。30分鐘後向所有樣本中加入250μl含內標(100ng/ml喜樹鹼)的乙腈，混勻，800rpm搖10分鐘。3700rpm離心10分鐘。取80μl的上清液，轉移至LC-MS/MS分析。
數值經Graphpad Prism計算得到化合物對CYP2D6酶抑制作用的IC50值見表3。
Figure 108123417-A0101-12-0071-79
結論：本發明化合物對人肝微粒體CYP2D6的酶活性抑制作用弱，表現出更好的安全性，提示不會發生基於CYP2D6發生代謝性藥物相互作用。
測試例4、本發明化合物對人肝微粒體CYP3A4睾酮代謝位點的酶活性的抑制作用
本發明化合物對人肝微粒體CYP3A4睾酮代謝位點的酶活性採用如下實驗方法測定。
一、實驗材料及儀器
1.磷酸緩衝液(PBS)；2.NADPH(Sigma N-1630)；3.人肝微粒體(Corning Gentest)；4.ABI QTrap 4000液質兩用儀(AB Sciex),5.Inertsil C8-3管柱，4.6×50mm,5μm(美國迪馬公司),6.CYP探針受質(睾酮/100μM，SIGMA K1003)和陽性對照抑制劑(酮康唑，Dr.Ehrenstorfer GmbH，C17322500)。
二、實驗步驟
配置100mM的PBS緩衝液，用該緩衝液配製2.5mg/ml的人肝微粒體溶液和5mM的NADPH溶液，用PBS梯度稀釋5X濃度的化合物工作液(150、50、15、5、1.5、0.15、0.015、0μM)。用PBS梯度稀釋5X濃度的酮康唑工作液(150、50、15、5、1.5、0.15、0.015、0μM)。用PBS稀釋至50μM濃度的右美沙芬工作液。
分別取2.5mg/ml的微粒體溶液、50μM的睾酮工作液、MgCl2溶液和化合物工作液(150、50、15、5、1.5、0.15、0.015、0μM，每個濃度設置不同的反應體系)各20μl，混合均勻。陽性對照組用相同濃度的酮康唑代替化合物。同時將5mM的NADPH溶液一起在37℃預孵育5分鐘。5分鐘之後取20μl NADPH加入到各個孔中，啟動反應，孵育30分鐘。所有孵育樣品設雙樣本。30分鐘後向所有樣本中加入250μl含內標(100ng/ml喜樹鹼)的乙腈，混勻，800rpm搖10分鐘。3700rpm離心10分鐘。取80μl的上清液，轉移至LC-MS/MS分析。
數值經Graphpad Prism計算得到化合物對CYP3A4睾酮代謝位點的IC50值見表4。
Figure 108123417-A0101-12-0072-80
結論：本發明化合物對人肝微粒體CYP3A4的睾酮代謝位點沒有抑制作用，表現出更好的安全性，提示不會發生基於CYP3A4的睾酮代謝位點的代謝性藥物相互作用。
測試例5、本發明化合物刺激外周血單個核細胞(PBMC)分泌IL12和IFN γ能力的測定
本發明化合物刺激PBMC分泌IL12和IFN γ能力採用如下實驗方法測定。
一、實驗材料及儀器
1.RMPI 1640(Invitrogen,11875)；2.FBS(Gibco,10099-141)；3.Ficoll-Paque PREMIUM(GE,17-5442-02)；4.台盼藍溶液(Sigma,T8154-100ML)；5.SepMateTM-50(Stemcell,15460)；6.Bright-LineTM血細胞計數儀(Sigma,Z359629-1EA)；7.96孔細胞培養板(Corning,3599)；8.96孔v底板(Corning,3894)；9.Human IL-12 ELISA試劑盒(欣博盛，EHC152.96)；10.Human IFN γ試劑盒(cisbio,62HIFNGPEG)；11.PHERAStar多功能酶標儀(BMG，PHERAStar)。
二、實驗步驟
化合物用純DMSO稀釋，最高濃度為5mM，4倍梯度稀釋，共9個點。然後取4μl化合物，加入到196μl含10%FBS的RMPI 1640培養基中，混勻。取50μl至96孔細胞培養板。
所有試劑平衡到室溫，取250ml培養瓶，將60ml健康人血液和等體積的PBS(含2% FBS)加入其中，輕輕吹打混勻稀釋。取50ml PBMC分離管SepMateTM-50，加入15ml淋巴細胞分離液Ficoll-Paque PREMIUM，然後加入30ml上述稀釋後血液。室溫以1200g離心10分鐘。取上清，然後以300g離心8分鐘。用含10%FBS的RMPI 1640培養基重新懸浮並計數，調整PBMC數量至3.33×106個細胞/ml，取150μl至上述已加入化合物的細胞培養板中，37℃，5.0% CO2的培養箱中培養24小時。將細胞培養板放入離心機中，1200rpm，室溫離心10分鐘，每孔取出150μl上清。
平衡Human IL-12 ELISA檢測試劑盒的試劑至常溫，根據試劑盒說明書，標準品的最高濃度為2000pg/ml，二倍梯度稀釋共8個點。待測樣本稀釋20倍。然後100ul/孔加入預包被好的板內。37℃孵育90分鐘，洗板；加入抗生素化抗體100ul/孔，37℃孵育60分鐘，洗板；加入HRP結合酶100ul/孔，37℃孵育30分鐘，洗板；加入TMB，室溫孵育5分鐘。最後加入終止液終止反應，酶標儀讀取450nm處的吸光值。
平衡Human IFN γ檢測試劑盒的試劑至常溫，在避光條件下根據試劑盒說明書，配製標準品及檢測抗體。每孔加入16μl的離心獲得的上清液，再每孔加入4ul現配的混合檢測抗體，震盪混勻，室溫避光孵育過夜，使用PHERAStar多功能酶標儀程序讀數
將能刺激PBMC產生比未加化合物組平均值高3倍SD(未加化合物組的SD)所對應化合物濃度，定義為該化合物的最低有效濃度(MEC，Minimal Effective Concentration)值。
本發明化合物刺激PBMC分泌IL12和IFN γ的能力藉由以上的試驗進行測定，測得的MEC值見表5。
Figure 108123417-A0101-12-0075-81
“--”，表示沒有測試。
結論：從刺激PBMC分泌IL12和IFN γ的活性的數據上看，本發明化合物具有起效濃度較低的優勢。
測試例6 Patchliner檢測化合物對hERG鉀離子通道的抑制作用
1、實驗目的
應用全自動膜片鉗在轉染hERG鉀通道的穩定細胞株上測試本發明化合物對hERG鉀電流的阻斷作用。
2、實驗方法
2.1 實驗材料與儀器
2.1.1 實驗材料：
Figure 108123417-A0101-12-0076-82
2.1.2 實驗儀器：
Figure 108123417-A0101-12-0076-83
2.2 全自動膜片鉗實驗步驟
藉由將已經構建了hERG基因的pCDNA3.1(+)轉染HEK293細胞系，然後藉由加入G418篩選出單株HEK293-hERG穩定細胞株。HEK293-hERG穩定細胞株按照1：4的密度在MEM/EBSS培養基(10%FBS，400μg/ml G418,1% MEM非必需胺基酸溶液(100×)，1%丙酮酸鈉溶液)中進行繼代培養，培養48-72小時之內進行全自動膜片鉗實驗。實驗當天將細胞用0.25%胰酶(life technologies,12563-029)消化後，離心收集細胞，用細胞外液(140mM NaCl，4mM KCl，1mM MgCl2，2mM CaCl2，5mMD一水葡萄糖，10mM HEPES，pH7.4，298mOsmol)重新懸浮細胞製成細胞懸液。將細胞懸液放置在Patchliner儀器的細胞庫上，Patchliner儀器利用負壓控制器將細胞加到芯片(NPC-16)上，負壓將單個細胞吸引在芯片的小孔上。當形成全細胞模式後，儀器將按照設定的hERG電流電壓程序得到hERG電流，然後儀器自動的由低濃度到高濃度，進行化合物灌流。藉由HEAK EPC10膜片鉗放大器(Nanion)和Pathlinersoftware以及Pathcontrol HTsoftware提供的數據分析軟件，對化合物各濃度下的電流以及空白對照電流進行分析。
2.3 測試結果
本發明化合物對hERG鉀電流的阻斷作用藉由以上的試驗進行測定，測得的IC50值見表6。
Figure 108123417-A0101-12-0078-84
結論：本發明化合物對hERG的抑制作用弱，可降低由hERG通路引起的副作用。
Figure 108123417-A0101-11-0002-3

Claims (24)

  1. 一種通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，
    Figure 108123417-A0305-02-0081-1
     其中：G1、G2和G3相同或不同，且各自獨立地為CR5或N；L1為-(CH2)n-或共價鍵；n為1至6的整數；R1為C1-12烷基，其中該C1-12烷基視需要被一個或多個羥基所取代；R2和R3相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素和C1-6烷基；R4為3至8員的雜環基，其中該3至8員的雜環基視需要被一個或多個C1-6烷基所取代；R5選自氫原子、鹵素和C1-6烷基。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其為通式(Ia)所示的化合物：
    Figure 108123417-A0305-02-0081-2
     或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中： G1、G3、L1和R1~R4如申請專利範圍第1項中所定義。
  3. 如申請專利範圍第1或2項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其為通式(II)所示的化合物：
    Figure 108123417-A0305-02-0082-3
     或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中：G1、L1和R1~R4如申請專利範圍第1項中所定義。
  4. 如申請專利範圍第1或2項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其為通式(III)所示的化合物：
    Figure 108123417-A0305-02-0082-4
     或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中：G1、L1、R1和R4如申請專利範圍第1項中所定義。
  5. 如申請專利範圍第1或2項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或 其混合物形式或其可藥用的鹽，其中該R4為4至6員的雜環基，其中該4至6員的雜環基含有1至2個相同或不同選自N、O和S的雜原子，並且該4至6員的雜環基視需要被一個或多個C1-6烷基取代。
  6. 如申請專利範圍第1或2項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其為通式(IV)所示的化合物：
    Figure 108123417-A0305-02-0083-5
     或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中：W1為CH且W2為NR6；或者W1為N且W2為CH2或NR6；R6為氫原子或C1-6烷基；s為0或1；G1、L1和R1如申請專利範圍第1項中所定義。
  7. 如申請專利範圍第6項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中，R6為C1-6烷基。
  8. 如申請專利範圍第1或2項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其為通式(V)所示的化合物：
    Figure 108123417-A0305-02-0084-6
     或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中：W1為CH且W2為NR6；或者W1為N且W2為CH2或NR6；R6為氫原子或C1-6烷基；s為0或1；G1和L1如申請專利範圍第1項中所定義。
  9. 如申請專利範圍第8項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中R6為C1-6烷基。
  10. 如申請專利範圍第1或2項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中該L1為-CH2-或共價鍵。
  11. 如申請專利範圍第1或2項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其選自：
    Figure 108123417-A0305-02-0085-10
     或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽。
  12. 一種通式(IA)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，
    Figure 108123417-A0305-02-0085-7
     其中：Ra為胺基保護基；G1、G2和G3相同或不同，且各自獨立地為CR5或N；L1為-(CH2)n-或共價鍵；n為1至6的整數；R1為C1-12烷基，其中該C1-12烷基視需要被一個或多個羥基所取代；R2和R3相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素和C1-6烷基； R4為3至8員的雜環基，其中該3至8員的雜環基視需要被一個或多個C1-6烷基所取代；R5選自氫原子、鹵素和C1-6烷基。
  13. 如申請專利範圍第12項所述的通式(IA)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中Ra為2,4-二甲氧苄基。
  14. 一種化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其選自：
    Figure 108123417-A0305-02-0086-11
     或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽。
  15. 一種製備如申請專利範圍第1至11項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽的方法，該方法包括以下步驟：
    Figure 108123417-A0305-02-0087-12
     將通式(IA)化合物脫保護，得到通式(I)化合物；其中：Ra為胺基保護基；G1~G3、L1和R1~R4如申請專利範圍第1項中所定義。
  16. 如申請專利範圍第15項所述的方法，其中Ra為2,4-二甲氧苄基。
  17. 一種醫藥組成物，其含有治療有效量的如申請專利範圍第1至11項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，以及一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
  18. 一種申請專利範圍第1至11項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽或申請專利範圍第17項所述的醫藥組成物的用途，其用在製備用於激動TLR8的藥物。
  19. 一種申請專利範圍第1至11項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽或申請專利範圍第17項所述的醫藥組成物的用途，其用在製備用於治療由病毒引起的感染的藥物。
  20. 如申請專利範圍第19項所述的用途，其中該病毒選自B型肝炎病毒、C型肝炎病毒、流感病毒、皰疹病毒和愛滋病毒。
  21. 一種申請專利範圍第1至11項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽或如申請專利範圍第17項所述的醫藥組成物的用途，其用在製備用於調節免疫系統的藥物。
  22. 一種申請專利範圍第1至11項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽或如申請專利範圍第17項所述的醫藥組成物的用途，其用在製備用於治療或預防腫瘤的藥物。
  23. 如申請專利範圍第22項所述的用途，其中該腫瘤為癌症。
  24. 如申請專利範圍第23項所述的用途，其中該癌症選自黑色素瘤、肺癌、肝癌、基底細胞癌、腎癌、骨髓瘤、膽道癌、腦癌、乳腺癌、宮頸癌、絨毛膜癌、結腸癌、直腸癌、頭頸癌、腹膜腫瘤、輸卵管癌、子宮內膜癌、食道癌、胃癌、白血病、淋巴瘤、肉瘤、成神經細胞瘤、口腔癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、睾丸癌、皮膚癌和甲狀腺癌。
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