KR20060097105A - Ｃ-ｆｍｓ 키나아제 저해제로서의 퀴놀리논 유도체 - Google Patents

Ｃ-ｆｍｓ 키나아제 저해제로서의 퀴놀리논 유도체 Download PDF

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KR20060097105A
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마크 제이. 월
마크 알. 플레이어
레이몬드 조셉 패치
사나쓰 미갈라
지안 리우
칼 알. 일리그
윙 체웅
진쉥 첸
다보우드 아스가리
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얀센 파마슈티카 엔.브이.
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Abstract

본 발명은 프로틴 티로신 키나아제, 특히 c-fms 키나아제를 저해하는 화학식 I 및 II의 화합물 및 그의 용매화물, 수화물, 토토머 또는 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다: (I), (II)에서 R1, R2, R3, R5, R6, Y1, Y2, Y3, Y4 및 X는 상세한 설명에 정의되어 있다.
없음

Description

Ｃ-ＦＭＳ 키나아제 저해제로서의 퀴놀리논 유도체{Quinolinone Derivatives as Inhibitors of C-FMS Kinase}
본 출원은 2003년 7월 22일에 출원된 가출원 USSN 60/488,811호의 비-가출원이다.
본 발명은 티로신 키나아제 저해제로 작용하는 신규 화합물에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 c-fms 키나아제의 저해제로 작용하는 신규 퀴놀린 유도체에 관한 것이다.
프로틴 키나아제는 말단 인산을 ATP로부터 프로틴의 티로신, 세린 및 트레오닌 잔기의 하이드록시 그룹으로의 전달을 촉매함으로써 신호 전달 경로의 핵심 화합물로 작용하는 효소이다. 결과적으로, 프로틴 키나아제 저해제 및 기질은 프로틴 키나아제 할성의 생리학적 결과를 평가하는 유용한 도구이다. 포유동물에서 정상 또는 변이 프로틴 키나아제의 과발현 또는 부적절한 발현은 암 및 당뇨병을 포함한 많은 질병의 발생에서 중요 역할을 수행한다는 것이 알려졌다.
프로틴 키나아제는 두개의 클래스로 분류될 수 있다: 티로신 잔기를 우선적으로 인산화하는 프로틴 키나아제(프로틴 티로신 키나아제), 및 세린 및/또는 트레오닌 잔기를 우선적으로 인산화하는 프로틴 키나아제(프로틴 세린/트레오닌 키나아 제)이다. 프로틴 티로신 키나아제는 세포 성장 및 분화에 대한 자극 및 세포 증식의 억제까지 다양한 기능을 수행한다. 이들은 수용체 프로틴 티로신 키나아제 또는 세포내 프로틴 티로신 키나아제로 분류될 수 있다. 세포외 리간드 결합 도메인 및 내제적 티로신 키나아제 활성을 가지는 세포내 촉매 도메인을 가지는 수용체 프로틴 티로신 키나아제는 20개의 서브패밀리로 분류된다.
HER-1, HER-2/neu 및 HER-3 수용체를 포함하는 표피 성장 인자("EGF") 패밀리의 수용체 티로신 키나아제는 세포외 결합 도메인, 막횡단 프로틴 및 세포내 세포질 촉매 도메인을 함유한다. 수용체 결합은 복수의 세포내 티로신 키나아제 의존 인산화 과정의 개시를 유도하고, 최종적으로 종양 유전자의 전사를 일으킨다. 유방암, 결장직장암 및 전립선암은 이 패밀리의 수용체와 연관되어 있다.
인슐린 수용체("IR") 및 인슐린-유사 성장 인자 I 수용체("IGF-1R")은 구조적으로 및 기능적으로 연관되어 있지만, 다른 생물학적 효과에 기여한다. IGF-1R과발현은 유방암과 관련되어 있다.
혈소판 유도 성장 인자("PDGF") 수용체는 증식, 이동 및 생존을 포함한 세포 반응을 매개하고, PDGFR, 줄기 세포 인자 수용체(c-kit) 및 c-fms를 포함한다. 이런 수용체는 죽상 동맥경화증, 섬유증 및 증식 유리체 망막병증과 같은 질병과 연관되어 있다.
섬유모세포 성장 인자("FGR") 수용체는 혈관 생산, 사지 생성 및 수많은 세포 타입의 분화와 관련된 생성4개의 수용체로 구성되어 있다.
내피 세포의 강력한 미토겐인 혈관 내피 성장 인자("VEGF")는 난소암을 포함 한 많은 종양에서 상승된 양으로 생성된다. VFGF에 대해 공지된 수용체는 VFGFR-1(Flt-1), VFGFR-1(KDR), VFGFR-3(Flt-4)로 지정되었다. 관련 수용체 그룹, tie-1 및 tie-2 키나아제,이 혈관 내피 및 조혈 세포에서 확인되었다. VEGF 수용체는 혈관형성(vasculogenesis) 및 혈관신생(혈관신생)와 관련되어 있다.
세포내 프로틴 티로신 키나아제는 또한 비-수용체 프로틴 티로신 키나아제로 알려져 있다. 이러한 키나아제가 24개 이상 확인되었고, 11개의 서브패밀리로 분류되었다. 세린/트레오닌 프로틴 키나아제는, 세포 프로틴 티로신 키나아제와 유사하게, 세포내에 우세하다.
당뇨병, 혈관신생, 건선, 재협착, 안질환, 정신분열병, 류마티스 관절염, 심장혈관병 및 암은 비정상적인 프로틴 티로신 키나아제 활성과 연관된 병원성 상태의 예이다. 따라서, 선택적이고 강력한 저분자 프로틴 티로신 키나아제 저해제에 대한 요구가 있다. 미국 특허 제6,383,790호; 제6,346,625호; 제6,235,746호; 제6,100,254 및 PCT 국제출원 WO 01/47897, WO 00/27820 및 WO 02/068406는 이러한 저해제 합성에 대한 최근의 시도를 나타낸다.
본 발명은 c-fms에 대한 강력한 저해제를 제공함으로써 선택적이고 강력한 프로틴 티로신 키나아제 저해제에 대한 최근의 요구를 해결한다. 본 발명의 한 구체예는 신규한 화학식 I의 화합물, 또는 그의 용매화물, 수화물, 토토머 또는 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
Figure 112006004670401-PCT00001
상기 식에서,
R1은 -H, -C1-6 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, -CORa, -COORa, -CONRaRb 또는 -SO2Ra이고,
R2는 각각 하나 이상의 -C1-6 알킬, 아미노, 아미노알킬, 헤테로아릴, 할로겐, 하이드록시, -CF3, 알콕시, 아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 아릴옥시, 아릴알콕시, -OCF3, -OCO-알킬, -CORa, -CN, -COORa, -CONRaRb, -N(Ra)CORb, -N02, -SO2Ra, -S03R, -SO2NRaRb, -N=C(Ra)-NRbRc, -CH2NRaRb, -CH2NRaRbNRcRd, -NRaSO2Rb, -NRaCONRbRc, 또는 -CH2N(CH2CH2)2NRa에 의해 임의로 치환되는 페닐, 나프틸 또는 비아릴; 또는
N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 가지며, 하나 이상의 -C1-6 알킬, 아미노, 아미노알킬, 헤테로아릴, 할로겐, 하이드록시, -CF3, 알콕시, 아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 아릴옥시, 아릴알콕시, -OCF3, -OCO-알킬, -CORa, -CN, -COORa, -CONRaRb, -N(Ra)CORb, -N02, -S02Ra, -S03Ra, -SO2NRaRb, -N=C(Ra)-NRbRc, -CH2NRaRb, -CH2NRaRbNRcRd, -NRaSO2Rb, -NRaCONRbRc, -N(Ra)CON(Rb)-알킬-Rc, 또는 -CH2N(CH2CH2)2NRa에 의해 임의로 치환되는 5- 내지 7-원 모노- 또는 8- 내지 10-원 비사이클릭 헤테로아로마틱 또는 헤테로사이클릭 환이고;
R3은 각각 하나 이상의 -C1-6 알킬, -C2-6 알케닐, 아미노, 아미노알킬, 헤테로아릴, 할로겐, 하이드록시, -CF3, 알콕시, 아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 아릴옥시, 아릴알콕시, -OCF3, -OCO-알킬, -CORa, -CN, -COORa, -CONRaRb, -N(Ra)CORb, -N02, -SRa, -S02Ra, -NRaS02Rb, -S03Ra 또는 -SO2NRaRb에 의해 임의로 치환되는 페닐, 나프틸, 비아릴 또는 사이클로알킬; 또는
N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 가지고, 하나 이상의 -C1-6 알킬, -C2-6 알케닐, 아미노, 아미노알킬, 헤테로아릴, 할로겐, 하이드록시, -CF3, 알콕시, 아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 아릴옥시, 아릴알콕시, -OCF3, -OCO-알킬, -CORa, -CN, -COORa, -CONRaRb, -N(Ra)CORb, -N02, -SRa, -SO2Ra, -NRaS02Rb, -SO3Ra 또는 -SO2NRaRb에 의해 임의로 치환되는 5- 내지 7-원 헤테로사이클릴 환; 또는
N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 가지고, 하나 이상의 -C1-6 알킬, -C2-6 알케닐, 아미노, 아미노알킬, 헤테로아릴, 할로겐, 하이드록시, -CF3, 알콕시, 아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 아릴옥시, 아릴알콕시, -OCF3, -OCO-알킬, -CORa, -CN, -COORa, -CONRaRb, -N(Ra)CORb, -NO2, -SRa, -S02Ra, -NRaS02Rb, -S03Ra 또는 -SO2NRaRb에 의해 임의로 치환되는 5- 내지 7-원 모노- 또는 8- 내지 10-원 비사이클릭 헤테로아로마틱 환이며;
X는 0, S, N(Ra)N(Ra)(Rb), N(Ra)N(Rb)CORc이고; 및
Y1, Y2, Y3 및 Y4는 독립적으로 -C(R4)- 또는 -N-이며,
상기식에서, 각각의 R4는 독립적으로 -H, -C1-6 알킬, -C2-6 알케닐, 아미노, 아미노알킬, 할로겐, 하이드록시, 하이드록시알킬, -CF3, 알콕시, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알콕시, SRa, NRaRb, PhCF3, -OCF3, -OCO-알킬, -CORa, -CN, -COORa, -CONRaRb, -N(Ra)CORb, -NO2, -SO2Ra, -SO3Ra 또는 -SO2NRaRb, -N(Ra)SO2Rb, 또는
여기에서 2개의 독립적인 R4 치환체는 Y1=Y2, Y2=Y3 또는 Y3=Y4와 함께 N, O 및 S로부터 선택된 0-3 헤테로 원자를 함유하고, -H, -C1-6 알킬, 아미노, 아미노알킬, 할로겐, 하이드록시, 하이드록시알킬, -CF3, 알콕시, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알콕시, -OCF3, -OCO-알킬, -CORa, -CN, -COORa, -CONRaRb, -N(Ra)CORb, -N02, -SO2Ra, -N(Ra)SO2Rb, -S03Ra 또는 -SO2NRaRb에 의해 임의로 치환되는 5- 내지 7-원 사이클릭, 헤테로사이클릭, 아릴 또는 헤테로아릴 환을 형성하고,
여기에서 Ra, Rb, Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, 알콕시, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬 또는 헤테로아릴이며, 수소가 아닌 것은 하나 이상의 -SO2NH2, SO2-알킬, 또는 -CO2-알킬에 의해 치환될 수 있다.
다른 구체예에서, 본 발명은 신규한 화학식 II의 화합물, 또는 그의 용매화물, 수화물, 토토머 또는 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
Figure 112006004670401-PCT00002
상기 식에서,
R1은 -H, -C1-6 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, -CORa, -COORa, -CONRaRb 또는 -SO2Ra이고,
R2는 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 가지며, 하나 이상의 -C1-6 알킬, 아미노, 아미노알킬, 헤테로아릴, 할로겐, 하이드록시, -CF3, 알콕시, 아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 아릴옥시, 아릴알콕시, -OCF3, -OCO-알킬, -CORa, -CN, -COORa, -CONRaRb, -N(Ra)CORb, -N02, -S02Ra, -NRaSO2Rb, -SO3Ra 또는 -SO2NRaRb에 의해 임의로 치환되는 5- 내지 7-원 헤테로사이클릭 또는 헤테로아로마틱 환이고;
R5, R6 및 R7는 독립적으로 -C1-6 알킬, -C2-6 알케닐, 아미노, 아미노알킬, 헤테로아릴, 할로겐, 메타-하이드록시, 파라-하이드록시, 메타-메톡시, 파라-메톡시, -C2-5 알콕시, -CF3, 아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 아릴옥시, 아릴알콕시, -OCF3, -OCO-알킬, -CORa, -CN, -COORa, -CONRaRb, -N(Ra)CORb, -NO2, -SRa, -SO2Ra, -NRaSO2Rb, -SO3Ra 또는 -SO2NRaRb이며;
X는 O, S, N(Ra)N(Ra)(Rb), N(Ra)N(Rb)CORc이고; 및
Y1, Y2, Y3 및 Y4는 독립적으로 -C(R4)- 또는 -N-이며,
여기에서 각각의 R4는 독립적으로 -H, -C1-6 알킬, -C2-6 알케닐, 아미노, 아미노알킬, 할로겐, 하이드록시, 하이드록시알킬, -CF3, 알콕시, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알콕시, SRa, NRaRb, PhCF3, -OCF3, -OCO-알킬, -CORa, -CN, -COORa, -CONRaRb, -N(Ra)CORb, -NO2, -SO2Ra, -SO3Ra 또는 -SO2NRaRb, -N(Ra)SO2Rb이고, 또는
여기에서 2개의 독립적인 R4 치환체는 Y1=Y2, Y2=Y3 또는 Y3=Y4와 함께 N, O 및 S로부터 선택된 0-3 헤테로 원자를 함유하며, -H, -C1-6 알킬, 아미노, 아미노알킬, 할로겐, 하이드록시, 하이드록시알킬, -CF3, 알콕시, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알콕시, -OCF3, -OCO-알킬, -CORa, -CN, -COORa, -CONRaRb, -N(Ra)CORb, -N02, -S02Ra, -NRaS02Rb, -S03Ra 또는 -S02NRaRb에 의해 임의로 치환되는 5- 내지 7-원 사이클릭, 헤테로사이클릭, 아릴 또는 헤테로아릴 환을 형성하고,
여기에서 Ra, Rb, Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, 알콕시, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬 또는 헤테로아릴이며, 수소가 아닌 것은 하나 이상의 -SO2NH2, SO2-알킬, 또는 -CO2-알킬에 의해 치환될 수 있으며,
단, R2는 이속사졸린, 피라졸린, 및 벤즈이미다졸 환이 아니고, Y2가 -C(R4)이면 R4는 -C1-헤테로아로마틱이 아니다.
화학식 I 및 II의 화합물은 특히 c-fms 프로틴 티로신 키나아제의 강력한 저해제이다.
또한, 본 발명은 치료학적 유효량의 적어도 하나의 화학식 I 또는 II의 화합물을 투여함으로써 포유동물에서 프로틴 티로신 키나아제 활성을 저해하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 신규한 화학식 I의 화합물, 또는 그의 용매화물, 수화물, 토토머, 또는 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
Figure 112006004670401-PCT00003
상기 식에서,
R1은 -H, -C1-6 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, -CORa, -COORa, -CONRaRb 또는 -SO2Ra이고,
R2는 각각 하나 이상의 -C1-6 알킬, 아미노, 아미노알킬, 헤테로아릴, 할로겐, 하이드록시, -CF3, 알콕시, 아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 아릴옥시, 아릴알콕시, -OCF3, -OCO-알킬, -CORa, -CN, -COORa, -CONRaRb, -N(Ra)CORb, -N02, -SO2Ra, -S03R, -SO2NRaRb, -N=C(Ra)-NRbRc, -CH2NRaRb, -CH2NRaRbNRcRd, -NRaSO2Rb, -NRaCONRbRc, 또는 -CH2N(CH2CH2)2NRa에 의해 임의로 치환되는 페닐, 나프틸 또는 비아릴; 또는
N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 가지며, 하나 이상의 -C1-6 알킬, 아미노, 아미노알킬, 헤테로아릴, 할로겐, 하이드록시, -CF3, 알콕시, 아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 아릴옥시, 아릴알콕시, -OCF3, -OCO-알킬, -CORa, -CN, -COORa, -CONRaRb, -N(Ra)CORb, -N02, -S02Ra, -S03Ra, -SO2NRaRb, -N=C(Ra)-NRbRc, -CH2NRaRb, -CH2NRaRbNRcRd, -NRaSO2Rb, -NRaCONRbRc, -N(Ra)CON(Rb)-알킬-Rc, 또는 -CH2N(CH2CH2)2NRa에 의해 임의로 치환되는 5- 내지 7-원 모노- 또는 8- 내지 10-원 비사이클릭 헤테로아로마틱 또는 헤테로사이클릭 환이고;
R3은 각각 하나 이상의 -C1-6 알킬, -C2-6 알케닐, 아미노, 아미노알킬, 헤테로아릴, 할로겐, 하이드록시, -CF3, 알콕시, 아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 아릴옥시, 아릴알콕시, -OCF3, -OCO-알킬, -CORa, -CN, -COORa, -CONRaRb, -N(Ra)CORb, -N02, -SRa, -S02Ra, -NRaS02Rb, -S03Ra 또는 -SO2NRaRb에 의해 임의로 치환되는 페닐, 나프틸, 비아릴 또는 사이클로알킬; 또는
N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 가지고, 하나 이상의 -C1-6 알킬, -C2-6 알케닐, 아미노, 아미노알킬, 헤테로아릴, 할로겐, 하이드록시, -CF3, 알콕시, 아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 아릴옥시, 아릴알콕시, -OCF3, -OCO-알킬, -CORa, -CN, -COORa, -CONRaRb, -N(Ra)CORb, -N02, -SRa, -SO2Ra, -NRaS02Rb, -SO3Ra 또는 -SO2NRaRb에 의해 임의로 치환되는 5- 내지 7-원 헤테로사이클릴 환; 또는
N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 가지고, 하나 이상의 -C1-6 알킬, -C2-6 알케닐, 아미노, 아미노알킬, 헤테로아릴, 할로겐, 하이드록시, -CF3, 알콕시, 아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 아릴옥시, 아릴알콕시, -OCF3, -OCO-알킬, -CORa, -CN, -COORa, -CONRaRb, -N(Ra)CORb, -NO2, -SRa, -S02Ra, -NRaS02Rb, -S03Ra 또는 -SO2NRaRb에 의해 임의로 치환되는 5- 내지 7-원 모노- 또는 8- 내지 10-원 비사이클릭 헤테로아로마틱 환이며;
X는 0, S, N(Ra)N(Ra)(Rb), N(Ra)N(Rb)CORc이고; 및
Y1, Y2, Y3 및 Y4는 독립적으로 -C(R4)- 또는 -N-이며,
상기식에서, 각각의 R4는 독립적으로 -H, -C1-6 알킬, -C2-6 알케닐, 아미노, 아미노알킬, 할로겐, 하이드록시, 하이드록시알킬, -CF3, 알콕시, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알콕시, SRa, NRaRb, PhCF3, -OCF3, -OCO-알킬, -CORa, -CN, -COORa, -CONRaRb, -N(Ra)CORb, -NO2, -SO2Ra, -SO3Ra 또는 -SO2NRaRb, -N(Ra)SO2Rb, 또는
여기에서 2개의 독립적인 R4 치환체는 Y1=Y2, Y2=Y3 또는 Y3=Y4와 함께 N, O 및 S로부터 선택된 0-3 헤테로 원자를 함유하고, -H, -C1-6 알킬, 아미노, 아미노알킬, 할로겐, 하이드록시, 하이드록시알킬, -CF3, 알콕시, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알콕시, -OCF3, -OCO-알킬, -CORa, -CN, -COORa, -CONRaRb, -N(Ra)CORb, -N02, -SO2Ra, -N(Ra)SO2Rb, -S03Ra 또는 -SO2NRaRb에 의해 임의로 치환되는 5- 내지 7-원 사이클릭, 헤테로사이클릭, 아릴 또는 헤테로아릴 환을 형성하고,
여기에서 Ra, Rb, Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, 알콕시, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬 또는 헤테로아릴이며, 수소가 아닌 것은 하나 이상의 -SO2NH2, SO2-알킬, 또는 -CO2-알킬에 의해 치환될 수 있다.
다른 구체예에서, 본 발명은 신규한 화학식 II의 화합물, 또는 그의 용매화물, 수화물, 토토머 또는 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
Figure 112006004670401-PCT00004
상기 식에서,
R1은 -H, -C1-6 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, -CORa, -COORa, -CONRaRb 또는 -SO2Ra이고,
R2는 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 가지며, 하나 이상의 -C1-6 알킬, 아미노, 아미노알킬, 헤테로아릴, 할로겐, 하이드록시, -CF3, 알콕시, 아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 아릴옥시, 아릴알콕시, -OCF3, -OCO-알킬, -CORa, -CN, -COORa, -CONRaRb, -N(Ra)CORb, -N02, -S02Ra, -NRaSO2Rb, -SO3Ra 또는 -SO2NRaRb에 의해 임의로 치환되는 5- 내지 7-원 헤테로사이클릭 또는 헤테로아로마틱 환이고;
R5, R6 및 R7는 독립적으로 -C1-6 알킬, -C2-6 알케닐, 아미노, 아미노알킬, 헤테로아릴, 할로겐, 메타-하이드록시, 파라-하이드록시, 메타-메톡시, 파라-메톡시, -C2-5 알콕시, -CF3, 아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 아릴옥시, 아릴알콕시, -OCF3, -OCO-알킬, -CORa, -CN, -COORa, -CONRaRb, -N(Ra)CORb, -NO2, -SRa, -SO2Ra, -NRaSO2Rb, -SO3Ra 또는 -SO2NRaRb이며;
X는 O, S, N(Ra)N(Ra)(Rb), N(Ra)N(Rb)CORc이고; 및
Y1, Y2, Y3 및 Y4는 독립적으로 -C(R4)- 또는 -N-이며,
여기에서 각각의 R4는 독립적으로 -H, -C1-6 알킬, -C2-6 알케닐, 아미노, 아미노알킬, 할로겐, 하이드록시, 하이드록시알킬, -CF3, 알콕시, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알콕시, SRa, NRaRb, PhCF3, -OCF3, -OCO-알킬, -CORa, -CN, -COORa, -CONRaRb, -N(Ra)CORb, -NO2, -SO2Ra, -SO3Ra 또는 -SO2NRaRb, -N(Ra)SO2Rb이고, 또는
여기에서 2개의 독립적인 R4 치환체는 Y1=Y2, Y2=Y3 또는 Y3=Y4와 함께 N, O 및 S로부터 선택된 0-3 헤테로 원자를 함유하며, -H, -C1-6 알킬, 아미노, 아미노알킬, 할로겐, 하이드록시, 하이드록시알킬, -CF3, 알콕시, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알콕시, -OCF3, -OCO-알킬, -CORa, -CN, -COORa, -CONRaRb, -N(Ra)CORb, -N02, -S02Ra, -N(Ra)S02Rb, -S03Ra 또는 -S02NRaRb에 의해 임의로 치환되는 5- 내지 7-원 사이클릭, 헤테로사이클릭, 아릴 또는 헤테로아릴 환을 형성하고,
여기에서 Ra, Rb, Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, 알콕시, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬 또는 헤테로아릴이며, 수소가 아닌 것은 하나 이상의 -SO2NH2, SO2-알킬, 또는 -CO2-알킬에 의해 치환될 수 있으며,
단, R2는 이속사졸린, 피라졸린, 및 벤즈이미다졸 환이 아니고, Y2가 -C(R3)이면 R3는 -C1-헤테로아로마틱이 아니다.
바람직한 화학식 I의 화합물은
R1이 -H이고;
R2가 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 가지며, 하나 이상의 -C1-6 알킬, 아미노, 아미노알킬, 헤테로아릴, 할로겐, 하이드록시, -CF3, 알콕시, 아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 아릴옥시, 아릴알콕시, -OCF3, -OCO-알킬, -CORa, -CN, -COORa, -CONRaRb, -N(Ra)CORb, -N02, -S02Ra, -SO3Ra 또는 -SO2NRaRb에 의해 임의로 치환되는 5- 내지 7-원 헤테로사이클릭 또는 헤테로아로마틱 환이며;
R3은 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 가지고, 하나 이상의 -C1-6 알킬, -C2-6 알케닐, 아미노, 아미노알킬, 헤테로아릴, 할로겐, 하이드록시, -CF3, 알콕시, 아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 아릴옥시, 아릴알콕시, -OCF3, -OCO-알킬, -CORa, -CN, -COORa, -CONRaRb, -N(Ra)CORb, -NO2, -SRa, -S02Ra, -S03Ra 또는 -SO2NRaRb에 의해 임의로 치환되는 5- 내지 7-원 헤테로사이클릴 환이며; 또는
각각 하나 이상의 -C1-6 알킬, -C2-6 알케닐, 아미노, 아미노알킬, 헤테로아릴, 할로겐, 하이드록시, -CF3, 알콕시, 아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 아릴옥시, 아릴알콕시, -OCF3, -OCO-알킬, -CORa, -CN, -COORa, -CONRaRb, -N(Ra)CORb, -NO2, -SRa, -SO2Ra, -SO3Ra 또는 -SO2NRaRb;에 의해 임의로 치환되는 페닐, 또는 사이클로알킬이고;
X는 O이며; 및
Y1, Y2, Y3 및 Y4는 -C(R4)-이고,
여기에서 각각의 R4는 독립적으로 -H, -C1-6 알킬, -C2-6 알케닐, 아미노, 아미노알킬, 할로겐, 하이드록시, 하이드록시알킬, -CF3, 알콕시, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알콕시, SRa, NRaRb, PhCF3, -OCF3, -OCO-알킬, -CORa, -CN, -COORa, -CONRaRb, -N(Ra)CORb, -N02, -S02Ra, -S03Ra 또는 -S02NRaRb, -N(Ra)SO2Rb이며, 또는
여기에서 Ra, Rb, Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, 알콕시, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬 또는 헤테로아릴이고, 수소가 아닌 것은 하나 이상의 -SO2NH2, SO2-알킬, 또는 -CO2-알킬에 의해 치환될 수 있다.
바람직한 화학식 II의 화합물은
R1이 -H이고;
R2가 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 가지며, 하나 이상의 -Cl-6 알킬, 아미노, 아미노알킬, 헤테로아릴, 할로겐, 하이드록시, -CF3, 알콕시, 아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 아릴옥시, 아릴알콕시, -OCF3, -OCO-알킬, -CORa, -CN, -COORa, -CONRaRb, -N(Ra)CORb, -NO2, -SO2Ra, -SO3Ra 또는 -SO2NRaRb에 의해 임의로 치환되는 5- 내지 7-원 헤테로사이클릭 또는 헤테로아로마틱 환이며;
X가 0이고; 및
Y1, Y2, Y3 및 Y4 -C(R4)-이며,
여기에서 각각의 R4는 독립적으로 -H, -C1-6 알킬, -C2-6 알케닐, 아미노, 아미노알킬, 할로겐, 하이드록시, 하이드록시알킬, -CF3, 알콕시, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알콕시, SRa, NRaRb, PhCF3, -OCF3, -OCO-알킬, -CORa, -CN, -COORa, -CONRaRb, -N(Ra)CORb, -NO2, -SO2Ra, -S03Ra 또는 -SO2NRaRb, -N(Ra)S02Rb이고,
여기에서 Ra, Rb 및 Rc는 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬 또는 헤테로아릴이며, 단 R2는 이속사졸린, 피라졸린 및 벤즈이미다졸 환이 아니고, Y2가 -C(R4)이면 R4는 -C1-헤테로아로마틱이 아니다.
이로 한정되는 것은 아니나, 가장 바람직한 화학식 I의 화합물은 6-클로로-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-4-(피리딘-4-일)-1H-퀴놀린-2-온; 6-클로로-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-4-(피리딘-3-일)-1H-퀴놀린-2-온; 6-클로로-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-4-(피리딘-2-일)-1H-퀴놀린-2-온; 6-클로로-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-4- 피페리딘-1-일-1H-퀴놀린-2-온; 6-클로로-4-사이클로헵틸-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-1H-퀴놀린-2-온; 6-클로로-4-사이클로헥-1-세닐-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-1H-퀴놀린-2-온; 6-클로로-4-사이클로헵-1-테닐-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-1H-퀴놀린-2-온 및 그의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.
이로 한정되는 것은 아니나, 가장 바람직한 화학식 II의 화합물은 6-클로로-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-4-페닐-1H-퀴놀린-2-온; 6-브로모-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-4-페닐-1H-퀴놀린-2-온; 6-브로모-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-4-(2-플루오로페닐)-1H-퀴놀린-2-온; 6-클로로-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-4-(2-플루오로페닐)-1H-퀴놀린-2-온; 6-클로로-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-4-(3-하이드록시페닐)-1H-퀴놀린-2-온; 6-클로로-3-(3-에틸-이속사졸-5-일)-4-페닐-1H-퀴놀린-2-온; 6-클로로-3-(3-(2-페닐)에틸-이속사졸-5-일)-4-페닐-1H-퀴놀린-2-온; 6-클로로-3-(3-이소프로필-이속사졸-5-일)-4-페닐-1H-퀴놀린-2-온; 3-(3-tert-부틸-이속사졸-5-일)-6-클로로-4-페닐-1H-퀴놀린-2-온; 6-클로로-3-(4-메틸-4,5-디하이드로-옥사졸-2-일)-4-페닐-1H-퀴놀린-2-온; 6-클로로-3-(4-이소프로필-4,5-디하이드로-옥사졸-2-일)-4-페닐-1H-퀴놀린-2-온; 6-클로로-3-(4-이소부틸-4,5-디하이드로-옥사졸-2-일)-4-페닐-1H-퀴놀린-2-온; 3-(4-tert-부틸-4,5-디하이드로-옥사졸-2-일)-6-클로로-4-페닐-1H-퀴놀린-2-온; 6-클로로-3-(4-메틸-옥사졸-2-일)-4-페닐-1H-퀴놀린-2-온; 6-클로로-3-(4-에틸-옥사졸-2-일)-4-페닐-1H-퀴놀린-2-온; 6-클로로-3-(4-이소프로필-옥사졸-2-일)-4-페닐-1H-퀴놀린-2-온; 6-클로로-3-(4-이소부틸-옥사졸-2-일)-4-페닐-1H-퀴놀린-2-온; 3-(4-tert-부틸-옥사졸-2-일)-6-클로로-4-페닐-1H-퀴놀린-2-온; 6-클로로-3-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-4-페닐-1H-퀴놀린-2-온; 6-클로로-3-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-4-페닐-1H-퀴놀린-2-온; 6-클로로-3-(2-이소프로필-2H-테트라졸-5-일)-4-페닐-1H-퀴놀린-2-온; 6-클로로-3-(1H-이미다졸-4-일)-4-페닐-1H-퀴놀린-2-온; 6-클로로-3-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-4-페닐-1H-퀴놀린-2-온; 6-클로로-3-(1-에틸-1H-이미다졸-4-일)-4-페닐-1H-퀴놀린-2-온; 6-클로로-3-(1-이소프로필-1H-이미다졸-4-일)-4-페닐-1H-퀴놀린-2-온; 3-(5-브로모-피리딘-3-일)-6-클로로-4-페닐-1H-퀴놀린-2-온; 6-클로로-4-페닐-3-피리딘-3-일-1H-퀴놀린-2-온; 6-니트로-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-4-페닐-1H-퀴놀린-2-온; 3-(1-벤질-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일)-6-클로로-4-페닐-1H-퀴놀린-2-온; 3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-2-옥소-4-페닐-1,2-디하이드로-퀴놀린-6-카복실산; 6-클로로-4-페닐-3-피리딘-4-일-1H-퀴놀린-2-온; 3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-2-옥소-4-(4-비닐-페닐)-1,2-디하이드로-퀴놀린-6-카보니트릴; 4-(4-에틸-페닐)-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-2-옥소-1,2-디하이드로-퀴놀린-6-카보니트릴; 6-클로로-4-(4-에틸-페닐)-3-(3H-이미다졸-4-일)-1H-퀴놀린-2-온; 3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-2-옥소-4-페닐-1,2-디하이드로-퀴놀린-6-카보니트릴; 3-(3H-이미다졸-4-일)-2-옥소-4-페닐-1,2-디하이드로-퀴놀린-6-카보니트릴; 6-클로로-4-페닐-3-{3-[(2-피롤리딘-1-일-에틸아미노)-메틸]-이속사졸-5-일}-1H-퀴놀린-2-온 및 그의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.
또한, 본 발명은 치료학적 유효량의 적어도 하나의 화학식 I 또는 II의 화합물을 투여함으로써 포유동물에서 프로틴 티로신 키나아제 활성을 저해하는 방법에 관한 것이다. 바람직한 티로신 키나아제는 c-fms다.
본 발명에는 모든 화학식 I 및 II의 화합물의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 토토머 형태 및 그의 라세미 혼합물이 포함되는 것으로 생각된다. 추가적으로, 화학식 I 및 II로 표시되는 화합물의 일부는 프로드럭, 즉 활성 약물과 비교하여 우수한 전달능력 및 치료값(therapeutic value)을 가지는 활성 약물의 유도체이다. 프로드럭은 생체내(in vivo)에서 효소적 또는 화학적 과정에 의해 활성 약물로 전환된다.
I. 정의
용어 "알킬"은 다르게 표시되지 않는다면 12개 탄소 원자 이하의 직쇄 및 측쇄 라디칼을 지칭하고, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실, 이소헥실, 헵틸, 옥틸, 2,2,4-트리메틸펜틸, 노닐, 데실, 운데실 및 도데실을 포함하지만 이로 제한되는 것은 아니다.
용어 "알케닐"은 적어도 하나의 불포화를 함유하는 12개 탄소 원자 이하의 알킬그룹을 지칭하고; 예를 들어 비닐 및 알릴을 포함하지만 이로 제한되는 것은 아니다.
용어 "사이클로알킬"은 3 내지 8개의 탄소 원자로 구성된 포화된 또는 부분적으로 불포화된 환을 지칭한다. 알킬 치환체가 임의로 환상에 존재할 수 있다. 예는 사이클로프로필, 1,1-디메틸 사이클로부틸, 1,2,3-트리메틸사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헥세닐을 포함한다.
용어 "헤테로사이클릴"은 3 내지 7개의 탄소 원자, 및 N, O 및 S로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로 원자로 구성된 비방향족 (즉, 포화된 또는 부분적으로 불포화된) 환을 지칭한다. 알킬 치환체가 임의로 환상에 존재할 수 있다. 예는 테트라하이드로푸릴, 디하이드로피라닐, 피페리딜, 2,5-디메틸피페리딜, 몰포리닐, 피페라지닐, 티오몰포리닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 이미다졸리디닐 및 이미다졸리닐을 포함한다.
용어 "헤테로사이클릴알킬"은 헤테로사이클릴 치환체를 가지는 C1-6 알킬 그룹을 지칭한다. 예는 디하이드로피라닐에틸 및 2-몰포리닐프로필을 포함한다.
용어 "하이드록시알킬"은 알킬 사슬의 어느 탄소 원자에 적어도 하나의 하이드록실 그룹이 결합된 것을 지칭한다.
용어 "아미노알킬"은 알킬 사슬의 어느 탄소 원자에 적어도 하나의 1차 또는 2차 아미노 그룹이 결합된 것을 지칭한다.
용어 "알콕시알킬"은 알킬 사슬의 어느 탄소 원자에 적어도 하나의 알콕시 그룹이 결합된 것을 지칭한다.
용어 "폴리알콕시알킬"은 긴-사슬(long-chain) 알콕시 화합물을 지칭하고, 이산(discrete) 또는 단분산(monodispersed) 사이즈의 폴리에틸렌 글라이콜을 포함한다.
용어 "티오알킬"은 알킬 사슬의 어느 탄소 원자에 적어도 하나의 황 그룹이 결합된 것을 지칭한다. 황 그룹은 어떤 산화상태로도 있을 수 있고, 설폭시드, 설폰 및 설페이트를 포함한다.
용어 "카복시알킬"은 알킬 사슬의 어느 탄소 원자에 적어도 하나의 카복실레이트 그룹이 결합된 것을 지칭한다. 용어 "카복실레이트 그룹"은 카복실산 및 알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 아르알킬 카복실레이트 에스테르를 포함한다.
용어 "헤테로아로마틱" 또는 "헤테로아릴"은 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자로 구성될 수 있는 5- 내지 7-원 모노- 또는 8- 내지 10-원 비사이클릭 방향족 환 시스템을 지칭하고, 질소 및 황 원자는 허용된 어떤 산화 상태로도 존재할 수 있다. 예는 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티에닐, 벤즈옥사졸릴, 푸릴, 이미다졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 피라지닐, 피라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피롤릴, 퀴놀리닐, 티아졸릴 및 티에닐을 포함한다.
용어 "헤테로아르알킬"은 헤테로아릴 치환체를 가지는 C1-6 알킬 그룹을 지칭한다. 예는 푸릴에틸 및 2-퀴놀리닐프로필을 포함한다.
용어 "헤테로 원자"는 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 지칭하고, 질소 및 황 원자는 허용된 어떤 산화 상태로도 존재할 수 있다.
용어 "알콕시"는 다르게 표시되지 않는다면, 산소 원자에 결합된 12개 탄소 원자 이하의 직쇄 또는 측쇄를 지칭한다. 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시 및 부톡시를 포함한다.
용어 "아릴"은 환 내에 6 내지 12개의 탄소를 포함하는 모노사이클릭 또는 비사이클릭 방향족 환 시스템을 지칭한다. 알킬 치환체가 환상에 임의로 존재할 수 있다. 예는 벤젠, 비페닐 및 나프탈렌을 포함한다.
용어 "아르알킬"은 아릴 치환체를 포함하는 C1-6 알킬 그룹을 지칭한다. 예는 벤질, 페닐에틸 또는 2-나프틸메틸을 지칭한다.
용어 "헤테로아르알킬"은 헤테로아릴 치환체를 포함하는 C1-6 알킬 그룹을 지칭한다. 예는 푸릴메틸 및 피리딜프로필을 포함한다.
용어 "아릴옥시"는 아릴 치환체가 산소 원자에 결합된 것을 지칭한다. 예는 페녹시 및 벤질옥시를 포함한다.
용어 "아릴알콕시"는 아릴 치환체가 알콕시 그룹에 결합된 것을 지칭한다. 예는 페닐메틸 에테르를 포함한다.
용어 "아실"은 Ra가 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아르알킬인 그룹 -C(O)Ra를 지칭한다. "아실화제"는 -C(O)Ra 그룹을 분자에 부가한다.
용어 "설포닐"은 Ra가 수소, 알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아르알킬인 그룹 -S(O)2Ra를 지칭한다. "설포닐화제"는 분자에 -S(O)2Ra 그룹을 부가한다.
II. 치료 용도
화학식 I 및 II의 화합물은 c-fms와 같은 프로틴 티로신 키나아제에 대한 신규의 강력한 저해제를 나타내고, 이러한 키나아제의 작용으로부터 발생하는 질병의 예방 및 치료에 유용할 수 있다.
또한, 본 발명은 프로틴 티로신 키나아제를 유효 저해량의 적어도 하나의 화학식 I 또는 II의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는 프로틴 티로신 키나아제를 저해하는 방법을 제공한다. 바람직한 티로신 키나아제는 c-fms이다. 프로틴 티로신 키나아제를 저해하는 한 구체예에서, 적어도 하나의 화학식 I 또는 II의 화합물은 공지된 티로신 키나아제 저해제와 병용된다.
본 발명에 따른 다양한 구체예에서, 화학식 I 및 II의 화합물에 의해 저해되는 프로틴 티로신는 세포내, 포유동물내 또는 생체내(in vivo)에 존재한다. 인간을 포함하는 포유동물의 경우에, 치료학적 유효량의 적어도 하나의 화학식 I 또는 II의 화합물의 약제학적으로 허용되는 형태가 투여된다.
본 발명은 치료학적 유효량의 적어도 하나의 화학식 I 또는 II의 화합물의 약제학적으로 허용되는 조성물을 투여함으로써, 인간을 포함한 포유동물에서 암을 치료하는 방법을 추가로 제공한다. 예시적인 암은 유방암, 대장암, 위암, 털세포 백혈병 및 비-소(non-small) 폐암을 포함하지만 이로 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 한 구체예에서, 유효량의 적어도 하나의 화학식 I 또는 II의 화합물은 유효량의 화학요법제와 병용 투여된다.
또한, 본 발명은 치료학적 유효량의 적어도 하나의 화학식 I 또는 II의 화합물의 약제학적으로 허용되는 형태로 투여함으로써, 인간을 포함한 포유동물에서 심장혈관계 및 염증성 질병을 치료하는 방법을 제공한다. 유효하게 치료될 수 있는 질병의 예는 사구체신염, 류마티스 관절염, 건선, 당뇨병, 혈관신생 연관 종양, 재협착, 정신분열병 및 알쯔하이머 치매를 포함한다.
프로틴 티로신 키나아제 저해제를 사용하는 경우에, 본 발명에 따른 화합물은 단일 투여 또는 하루에 나뉘어서 투여되며 약 0.5 mg 내지 약 10 g, 바람직하게는 약 0.5 mg 내지 약 5 g 사이의 투여량 범위내의 유효량으로 투여될 수 있다. 투여량은 투여 경로, 수령자의 건강 상태, 체중 및 나이, 치료 빈도, 및 동시적 비관련 치료의 존재와 같은 인자에 의해 영향받을 것이다.
화학식 I 및 II의 화합물은 공지의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물로 제형화될 수 있다. 예시적인 담체는 적당한 모든 용매, 분산매질, 코팅, 항생제, 항진균제 및 등장제(isotonic agents)를 포함한다. 또한, 제형의 성분이 될 수 있는 예시적인 부형제는 충전제, 결합제, 붕해제 및 윤활제를 포함한다.
화학식 I 및 II의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 무기 또는 유기 산, 또는 염기으로부터 형성되는 통상의 비-독성 염 또는 4차 암모늄 염을 포함한다. 이러한 산 부가염의 예는 아세테이트, 아디페이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 시트레이트, 캄포레이트, 도데실설페이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 락테이트, 말레에이트, 메탄설포네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 설페이트 및 타르트레이트를 포함한다. 염기 염은 암모늄 염, 소듐 및 포타슘 염과 같은 알칼리 금속 염, 칼슘 및 마그네슘 염과 같은 알칼리 토금속 염, 디사이클로헥실아민 염과 같은 유기 염기를 가진 염, 및 아르기닌과 같은 아미노 산을 가진 염을 포함한다. 또한, 염기성 질소-함유 그룹은 예를 들어 알킬 할라이드에 의해 4차화 될 수 있다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 그의 의도된 목적을 달성하는 임의의 수단에 의해 투여될 수 있다. 예는 비경구, 피하, 정맥, 근육내, 복막, 경피, 볼(buccal) 또는 안(ocular) 루트에 의한 투여를 포함한다. 별도로 또는 동시에, 경구를 통해 투여될 수 있다. 비경구 투여의 적합한 제형은 수용성 형태의 활성 화합물의 수용액, 예를 들어 수용성 염, 산성 용액, 알칼리 용액, 덱스트로스-물 용액, 등장 탄수화물 용액 및 사이클로덱스트린 인클루젼 복합체를 포함한다.
III. 제조방법
본 발명에 따른 퀴놀리논을 생성하는 예시적인 합성 경로를 다음에 기재하였다.
반응식 1
반응식 1은 화학식 I 및 II의 화합물을 제조하는 방법을 나타낸다. 화학식 1-1의 아미노-케톤 화합물의 적합한 기능성이 퀴론놀을 형성하기 전에 화학식 102의 아미노-케톤에 도입될 수 있다. Z가 브롬, 요오드 또는 염소와 같은 할로겐인 경우에, 이것은 팔라듐 촉매 시안화 방법 또는 보다 바람직하게는 120-180℃ 온도범위의 DMF 내의 시안화구리를 이용하여 시아노 그룹으로 전환될 수 있다. 할로겐은 또한 표준 팔라듐 촉매된 커플링 방법에 의해 아세틸렌 또는 알켄으로 전환될 수 있다.
Figure 112006004670401-PCT00005
화학식 1-2의 아미노-케톤을 커플링 시약을 함유하는 적절한 반응 매질에서 카복실산으로 처리는 화학식 1-3DML 아미드를 생성한다. 적절한 커플링 시약은 HOBt 또는 DMAP와 같은 첨가제의 존재 또는 부존재하의 PyBrOP, 옥살릴 클로라이드, 포스포러스 옥시클로라이드, 및 EDCI를 포함한다. 바람직한 커플링 시약은 DCM 내의 EDCI 또는 PyBrOP이다.
그 후, 화학식 1-4의 화합물은 화학식 1-3의 화합물의 염기 촉진된 환화(cyclization)에 의해 얻어진다. 적절한 염기는 DCM, DMF, 또는 톨루엔과 같은 반응 매질 내의 피페리딘, DMAP, 또는 NEt3이다. 바람직하게, 환화는 25℃ 내지 110℃의 온도범위에서 피페리딘을 함유한 톨루엔 내에서 수행된다.
추가적으로, 화학식 1-4의 퀴놀론이 추가로 변형되어 화학식 1-5의 화합물을 제공한다는 것이 인지도니다. 예는 다음을 포함하지만 이로 제한되는 것은 아니다: 화학식 1-4의 R4가 니트로 그룹이면, 이는 챠콜 팔라듐과 H2와 같은 표준 기술을 이용하여 아미노 그룹으로 환원될 수 있고, 그 후 아민은 카복실산 안하이드리드 또는 산 클로라이드와 같은 화합물과 반응하여 R4가 N-아실인 화학식 1-5의 화합물을 제공할 수 있고; 설포닐 클로라이드는 R4가 N-설폰아미드인 화학식 1-5의 화합물을 제공할 수 있으며; 및 소듐 트리아세톡시보로하이드리드와 같은 환원제의 존재하에 알데하이드 및 케톤은 R4가 N-알킬인 화학식 1-5의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 1-4의 R4가 브롬, 요오드 또는 염소와 같은 할라이드이면, 반응은 보론산과의 스즈키 커플링을 포함하고 R4가 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴인 화학식 1-5의 화합물을 제공할 수 있고; 팔라듐-촉매된 시안화 반응은 R4가 시아노인 화학식 1-5의 화합물을 제공할 수 있으며; 및 화학식 1-4의 R4가 브롬 또는 요오드이면, 먼저 퀴놀론 N-H가 i-PrMgCl과 같은 비양성자성 염기에 의해 탈양성자화 된 후, n-부틸 리튬을 이용하여 리튬-브롬 교환을 하고, 디메틸 디설피드와 같은 다양한 친전자체로 반응을 종결시키는 할로겐-메탈 교환 반응에 의해 친전차체가 디메틸 디설피드인 경우에 R4가 S-Me인 화학식 1-5의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 1-4의 R4가가 비닐 알켄이면, 알켄은 디올로 산화될 수 있고(J. Org. Chem. 1992, 57, 2768), 추가로 과요오드산 나트륨에 의해 산화시킴으로써 알데하이드를 제공할 수 있다. 알데하이드는 환원 조건하에 아민과 반응하여 알킬 아민을 제공하거나, 염소산나트륨에 의해 카복실산으로 산화되거나, 수소화붕소나트륨에 의해 알코올로 환원될 수 있다.
화학식 1-4의 R2가 3-아미노-이속사졸-5-일과 같은 아미노-헤테로사이클인 경우에, 아미노 그룹은 R4가 아미노 그룹인 화학식 1-4의 화합물에 대해 상술한 반응에 적용되어 R4가 3-아미노-치환된 이속사졸-5-일인 화학식 1-5의 화합물을 제공할 수 있고; 추가로 메탄설포닐클로라이드의 존재하에 N,N-디메틸포름아미드와 같은 포름아미드, 또는 N,N-디메틸아세트아미드와 같은 아미드와 반응하여 R4가 3-N-아미디노 치환된 이속사졸-5-일인 화학식 1-5의 화합물을 제공할 수 있다.
화학식 1-4의 R2가 카복실산 에스테르인 경우에, 에스테르는 디옥산 중의 HCl에 의해 카복실산 유도체로 가수분해될 수 있고, 카복실산 유도체는 표준 방법에 따라 에탄올아민과 반응하여 R2가 4- 또는 5-치환된 옥사졸-2-일 유도체인 화학식 1-5의 화합물을 제공할 수 있다.
반응식 2
Figure 112006004670401-PCT00006
반응식 2는 화학식 I 및 II의 화합물을 제조하기 위한 별도의 방법을 나타낸다.
화학식 2-1의 아닐린을 적절한 반응 매질 내에서 POCl3의 존재하에 카복실산으로 처리하여 화학식 2-2의 2-클로로퀴놀린을 생성한다. 적절한 반응 매질은 톨루엔 또는 DCM이거나, 반응은 추가의 용매없이 POCl3 내에서 수행된다. 바람직하게 반응은 25℃ 내지 110℃의 온도범위에서 POCl3 내에서 수행된다.
화학식 2-2의 화합물의 가수분해는 화학식 2-4의 화합물을 제공한다. 적절한 시약은 염산 수용액, 또는 아세트산 및 물을 포함한다. 바람직한 반응 조건은 120℃의 20% 물을 함유한 아세트산이다.
화학식 2-2의 화합물은 또한 화학식 2-3의 화합물을 제공하기 위해 변형될 수 있다. 예를 들어, 화학식 2-2의 R4가 니트로 그룹이면, 이것은 철과 암모늄클로라이드를 이용하여 아미노 그룹으로 환원될 수 있다. 아미노 그룹은 팔라듐 촉매된 커플링 방법을 이용하여 순차적으로 아릴- 또는 헤테로아릴- 아이오다이드 또는 브로마이드와 반응하여 R4가 N-헤테로아릴 또는 N-아릴인 화학식 2-3의 화합물을 제공할 수 있다. 그 후, 화학물 2-3은 화학식 2-2의 화합물에 대해 기재된 방법을 이용하여 화합물 2-4로 가수분해될 수 있다.
Figure 112006004670401-PCT00007
반응식 3은 화학식 I 및 II의 화합물의 출발물질인 오르토 아미노 케톤을 제조하기 위한 다른 방법을 나타낸다. 이런 화합물의 일부는 상업적으로 시판되거나 공지된 문헌의 방법에 의해 얻을 수 있거나, 또는 다음 방법에 의해 제조될 수 있다.
화학식 i에서, 아민 3-1은 트리메틸 아세틸과 같은 오르토 지시 보호 그룹을 가지는 것으로 나타내어진다. n-BuLi, sec-BuLi 또는 tert-BuLi과 같은 강염기에 의한 탈양성자, 적절하게 보호되고 치환되거나 비치환된 할로 아릴 아민과 BuLi과 같은 적절한 유기금속의 금속 할로겐 교환, 및 얻은 유기금속종의 아실할라이드, 아실아미드 또는 안하이드리드와 같은 R3L에 의한 인터셉션(interception)이 아실 모이어티에 도입된다. L은 염소, 또는 -NMe(OMe)와 같은 이탈 그룹으로 이해된다.
이어지는 탈보호화는 오르토 아미노 케톤 3-2를 생성한다: 바람직한 3-2의 예는 하나의 Y(1-4)를 질소로 갖는다.
화학식 ii에서, 화합물 3-3은 피리딘과 같은 염기의 존재하에 아세틸 클로라이드 또는 벤조일 클로라이드와 같은 산 클로라이드와 반응하여 4-옥사지논을 제공한다. 계속하여 그리냐드 시약과 반응시키고, 얻은 아미드를 수산화나트륨으로 가수분해하여 아미노-케톤 3-5를 제공한다.
화학식 iii은 아릴 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴 아민을 루이스 산과 같은 적절한 촉매의 존재하에 적절한 아실화제 (헤테로아릴 또는 아릴 시아니드와 같은 R3L, 아실 할라이드)를 사용한 프라이델-크라프트 아실레이션에 의한 오르토-아미노 케톤의 합성을 나타낸다.
Figure 112006004670401-PCT00008
반응식 4는 R2가 1-치환된-트리아졸-4-일 유도체 (4-2) 또는 3-치환된-이속사졸-5-일 유도체 (4-4)인 화학식 I 및 II의 화합물을 제조하기 방법을 나타낸다.
화학식 4-1의 화합물을 소듐 아스코베이트(ascorbate)의 존재하에 아지드 및 적절한 반응 매질 내의 황산구리로 처리하여 화학식 4-2의 화합물을 제공한다. 적절한 반응 매질은 50-100℃ 온도 범위의 50% t-부탄올 수용액이다.
화학식 4-1의 화합물을 0-25℃에서 DCM과 같은 적절한 반응 매질 내에서 차아염소산나트륨의 존재하에 옥심으로 처리하여 반응식 1에 기재된 바와 같이 환화되어 화학식 4-4의 화합물을 제공할 수 있는 화학식 4-3의 화합물을 제공한다.
Figure 112006004670401-PCT00009
반응식 5는 C-3 위치의 헤테로사이클릭 모이어티의 기능화(functionalization)를 나타낸다. 마스킹 되지 않은 하이드록실 기능 그룹은 데스-마틴 퍼아이오디난(Dess-Martin periodinane), MnO2, PDC, PCC, 스웬(Swern) 시약, 또는 Cr03와 같은 적절한 산화제로 산화될 수 있고, 시약의 선택에 따라 알데하이드 또는 카복실산을 제공한다. 당업자에게 공지된 시약으로 활성화된 후에 산은 1차 또는 2차 아민을 함유하는 화합물과 반응하여 대응하는 아미드를 제공할 수 있다. 알데하이드는 소듐 트리아세톡시 보로하이드리드와 같은 환원제의 존재하에 적절한 1차 또는 2차 아민과 환원성 아민화 반응을 함으로써 치환된 아미노 기능성(functionality)을 도입하게 한다.
Figure 112006004670401-PCT00010
반응식 6은 4번 위치에서 다양성을 가진 퀴놀론을 합성하기 위한 일반적인 방법을 나타낸다. 화합물 6-1은 아세토니트릴과 같은 유기 용매 내에서 NaH와 같은 염기의 존재하에 2 당량의 알킬할라이드 (예를 들어 벤질 브로마이드)와 반응하여 화합물 6-2를 제공한다. 화합물 6-2의 아미노 그룹은 POCl3의 존재하에 (3-메틸-이속사졸-5-일)-아세트산과 같은 아실화제와 커플링되어 생성물 6-3을 형성한다. 환화는 DMF와 같은 비양성자성 용매 내의 NaH와 같은 염기에 의해 이루어지며, 트리플릭 안하이드리드 또는 POBr3와 같은 적절한 시약을 이용하여 4-하이드록시 그룹을 트리플레이트 또는 브로마이드로 전환시켜 화합물 6-4를 제공한다. Pd(PPh3)4과 같은 팔라듐 촉매 및 Na2CO3와 같은 적절한 염기의 존재하에서 페닐보론산 또는 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(dioxaborolan)-2-일) 벤조니트닐과 같은 보론산 또는 보로닉 에스테르와의 스즈키 반응은 화합물 6-5를 제공한다. 별도로,화합물 6-4 내의 트리플레이트 그룹 또는 브롬 그룹은 예를 들어 디사이클로헥실쿠프레이트(cuprate) 마그네슘 클로라이드와 같은 친핵성 시약으로 대체되어 포름 화합물 6-5을 제공할 수 있다. 화합물 6-4은 또한 테트라하이드로푸란과 같은 유기용매 내에서 피페리딘과 같은 아민과 반응하여 포름 화합물 6-5을 형성할 수 있다. 벤질 그룹과 같은 화합물 6-5 내의 보호 그룹은 강산 조건(예를 들어 메탄설폰산을 이용)하에 제거되어 화합물 6-6을 제공한다.
Figure 112006004670401-PCT00011
반응식 7은 어떻게 스즈키 반응이 보다 경미하게 보호된 퀴놀론 상의 4번 위치에 치환체를 도입하는지 나타낸다. POCl3와 같은 커플링 시약의 존재하에 화합물 7-1을 (3-메틸-이속사졸-5-일)-아세트산과 같은 아실화제로 처리하여 포름 생성물 7-2를 형성시킨다. DMSO와 같은 비양성자성 용매 내에서 t-BuOK와 같은 염기로 환화시킨 후, N-페닐트리플루오로메탄설폰이미드와 같은 트리플레이션 시약과 반응시켜 화합물 7-3을 제공한다. Pd(PPh3)4와 같은 팔라듐 촉매 및 Na2CO3와 같은 적절한 염기의 존재하에 ㅍ페닐보론산과 같은 보론산과 스즈키 반응을 시켜 화합물 7-4를 제공한다.
실시예 1: 사이클로 축합에 의한 퀴놀론 및 나프티리디논 합성의 일반 방법
치환된 아세트산(1 mmol) 및 아미노케톤(1 mmol)의 혼합물에 POCl3 (3 mL)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 N2하에 12시간 동안 70℃로 가열하였다. POC13를 제거하고, 잔류물을 진공에서 1시간 건조시켰다. 그 후, 잔류물을 HOAc (98% 산, 2% 물) (2mL)에 용해시키고, NH4Ac (77mg,1 mmol)을 첨가하여, 90℃로 3시간 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, HOAc를 제거하였다. 얻어진 잔류물을 적절한 용매 시스템을 이용하여 실리카로 정제하였다.
실시예 2: 사이클로 축합에 의한 퀴놀론 및 나프티리디논 합성의 일반 방법
THF (10 mL) 내의 2-치환된 아세트산 (1.5 mmol) 및 아미노케톤(1 mmol), DIEA (0.7 mL, 4 mmol)의 혼합물에 PyBrop (730 mg, 1.5 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 반응 혼합물의 LC/MS 및/또는 TLC가 예측된 충분히 환화된 생성물의 완전한 형성을 나타내면, 용매를 제거하고 생성물을 적절한 용매 시스템을 이용하여 실리카에서 크로마토그래피로 분리하였다. 불완전한 환화가 검출되면, 톨루엔 (10 mL) 및 피페리딘(1 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 얻어진 혼합물을 예측된 퀴놀론의 완전한 형성이 LC/MS에 의해 관측될 때까지 70℃로 가열시켰다. 용매를 제거하고, 생성물을 보통의 방법으로 분리시켰다.
실시예 3: 3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-4-페닐-1H-[1,5]나프티리딘-2-온
Figure 112006004670401-PCT00012
실시예 3a: (3-아미노-피리딘-2-일)-페닐-메탄온
Figure 112006004670401-PCT00013
CH2Cl2 (10 mL) 및 Et3N(0.86 mL, 6.2 mmol) 내의 3-아미노-2-브로모피리딘 (860 mg9 5 mmol) 용액에 트리메틸 아세틸 클로라이드 (0.67 mL,5.5 mmol)를 N2하의 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 12시간 교반하여, 물 (10 mL)에 부었다. 유기층을 분리시켜 Na2SO4로 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카(20% EtOAc/헥산)로 정제하였다. 수율 88%;
Figure 112006004670401-PCT00014
-78℃의 THF (40 mL) 내의 상기 화합물 (2.5 g, 10 mmol)의 용액에 BuLi (10 mL, 25 mmol, 2.5M 용액)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 -78℃에서 1시간 교반하고, THF (10 mL) 내의 N-메톡시-N-메틸-벤즈아미드 (2.47g, 15 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시켜 하룻밤 교반하고, 빙수(50 mL)에 넣어CH2Cl2(3x20 mL)로 추출하였다. 모은 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 얻은 잔류물을 3N aq. HCl (20 mL) 및 MeOH (10 mL)에 용해시켰다. 얻은 혼합물을 100℃로 16시간 가열하고, 실온으로 냉각시켜 std. aq. NaHC03로 중화시켰다. 침전된 생성물을 흡입 여과에 의해 수집하고, 실리카 (20% EtOAc:헥산)에서 정제하였다. 수율 39%.
Figure 112006004670401-PCT00015
일반 방법 1에 따라 (3-메틸-이속사졸-5-일)-아세트산 및 (3-아미노-피리딘-2-일)-페닐-메탄온 (실시예 3a)로부터 표제 화합물을 제조하였다; 수율 48%.
실시예 4: 3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-4-페닐-1H-[1,6]나프티리딘-2-온
Figure 112006004670401-PCT00016
실시예 4a: (4-아미노-피리딘-3-일)-페닐-메탄온
Figure 112006004670401-PCT00017
방법 6a에 따라 2,2-디메틸-N-(4-피리디닐) 프로판아미드 및 N-메톡시-N-메틸-벤즈아미드로부터 제조하였다.
Figure 112006004670401-PCT00018
표제 화합물을 (3-메틸-이속사졸-5-일)-아세트산 및 (4-아미노-피리딘-3-일 )-페닐-메탄온 (실시예 4a)으로부터 방법 1에 따라 제조하였다; 수율 59%.
실시예 5: 6-클로로-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-4-페닐-1H-[l,8]나프티리딘-2-온
Figure 112006004670401-PCT00019
실시예 5a : (2-아미노-5-클로로-피리딘-3-일)-페닐-메탄온
Figure 112006004670401-PCT00020
리튬화된 2,2-디메틸-N-(5-클로로피리딘-2-일)프로판아미드 (J. Org. Chem. , 48(20), 3401-8, 1983에 기재되어 있음)과 N-메톡시-N메틸-벤즈아미드과 반응시키고, 앞의 실시예에 기재된 것처럼 산 촉매된 탈보호화(acid catalyzed deprotection)함으로써 제조하였다. 수율 54%. δ8.20 (d, J= 2.44 Hz, 1H), 7.86 (d, J= 2.44 Hz, 1H), 7.4-7.6 (m,5H), 6.80 (brs, 2H).
표제 화합물을 (3-메틸-이속사졸-5-일)-아세트산 및 (2-아미노-5-클로로-피리딘-3-일)-페닐-메탄온 (실시예 5a)로부터 방법 1에 따라 제조하였다; 수율 56%.
실시예 6: 3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-4-페닐-1H-[1,8]나프티리딘-2-온
Figure 112006004670401-PCT00021
실시예 6a: (2-아미노-피리딘-3-일)-페닐-메탄온
Figure 112006004670401-PCT00022
2,2-디메틸-N-(2-피리디닐)프로판아미드 (1.78 g, 10.00 mmol) 용액에 -78℃에서 N2하에 BuLi (10.0 mL, 25 mmol, 2.5M in 헥산)를 첨가하였다. 얻은 혼합물을 0℃로 가온하고 4시간 교반시켰다. 그 후, THF (10 mL) 내의 N-메톡시-N-메틸-벤즈아미드 (2.47g, 15 mmol) 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시켜 하룻밤 교반하고 빙수 (50 mL)에 넣어 CH2Cl2(3x20 mL)로 추출하였다. 모은 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 얻은 잔류물을 3N aq. HCl (20 mL) 및 MeOH (10 mL)에 용해시키고, 100℃로 16시간 가열시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, std. aq. NaHC03로 중화시켰다. 침전된 생성물을 흡입 여과에 의해 수집하고, 실리카 (20% EtOAc:헥산)에서 정제하였다. 수율 53%.
Figure 112006004670401-PCT00023
표제 화합물을 (3-메틸-이속사졸-5-일)-아세트산 및 (2-아미노-피리딘-3-일 )-페닐-메탄온 (실시예 6a)으로부터 방법 1에 따라 제조하였다; 수율 67%.
실시예 7: 3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-4-페닐-1H-[1,7]나프티리딘-2-온
Figure 112006004670401-PCT00024
실시예 7a: (3-아미노-피리딘-4-일)-페닐-메탄온
Figure 112006004670401-PCT00025
앞의 실시예에 기재된 것에 따라 표제 화합물을 2,2-디메틸-N-(3-피리디닐)프로판아미드 및 N-메톡시-N-메틸-벤즈아미드로부터 제조하였다.
Figure 112006004670401-PCT00026
표제 화합물을 (3-메틸-이속사졸-5-일)-아세트산 및 (3-아미노-피리딘-4-일)-페닐-메탄온 (실시예 7a)으로부터 방법 1에 따라 제조하였다; 수율 66%.
실시예 8: 6-브로모-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-4-페닐-1H-[1,8]나프티리딘-2-온
Figure 112006004670401-PCT00027
실시예 8a: (2-아미노-5-브로모-피리딘-3-일)-페닐-메탄온
Figure 112006004670401-PCT00028
CH3CN (2mL) 내의 (2-아미노-피리딘-3-일)-페닐-메탄온 (실시예 6a) (198.2 mg,1 mmol) 용액에 N2하에 NBS (195 mg, 1.1 mmol)을 첨가하였다. 얻은 용액을 실온에서 12시간 교반하고 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2에 용해시키고, 물(10 mL), aq. NaHC03 및 aq. 10% Na2S203 (10 mL)로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 건조(Na2S04) 및 농축시켰다. 그 후, 잔류물을 실리카 (20% EtOAc:헥산)에서 정제하였다. 수율 43%:
Figure 112006004670401-PCT00029
표제 화합물을 (3-메틸-이속사졸-5-일)-아세트산 및 (2-아미노-5-브로모-피리딘-3-일)-페닐-메탄온 (실시예 8a)로부터 방법 1에 따라 제조하였다. 수율 29%.
실시예 9: 6-클로로-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-4-페닐-1H-[1,7]나프티리딘-2-온
Figure 112006004670401-PCT00030
실시예 9a: (5-아미노-2-클로로-피리딘-4-일)-페닐-메탄온
Figure 112006004670401-PCT00031
리튬화된 2,2-디메틸-N-(6-클로로피리딘-3-일)프로판아미드 (J. Org. Chem., 55 (15), 4744, 1990에 기재되어 있음)과 N-메톡시-N-메틸-벤즈아미드를 반응시키고, 산 촉매된 탈보호함으로써 (앞의 실시예에 기재된 것에 따라) 제조하였다. 수율 44%.
Figure 112006004670401-PCT00032
표제 화합물을 (3-메틸-이속사졸-5-일)-아세트산 및 (5-아미노-2-클로로-피리딘-4-일)-페닐-메탄온 (실시예 9a)로부터 실시예 2의 방법에 따라 제조하였다. 수율 71%.
실시예 10: 6-클로로-3-(3-메틸-벤조[b]티오펜-2-일)-4-페닐-1H-퀴놀린-2-온
Figure 112006004670401-PCT00033
벤조[b]티오펜-2-일 아세트산 및 (2-아미노-5-클로로-페닐)-페닐-메탄온로부터 일반 방법 2에 따라 제조하였다. 수율 38%.
실시예 11: 6-클로로-4-페닐-3-티오펜-2-일-1H-퀴놀린-2-온
Figure 112006004670401-PCT00034
티오펜-2-일 아세트산 및 (2-아미노-5-클로로-페닐)-페닐-메탄온으로부터 일반 방법 2에 따라 제조하였다. 수율 55%.
실시예 12: 6-클로로-4-페닐-3-(1H-피롤)-2-일-1H-퀴놀린-2-온
Figure 112006004670401-PCT00035
피롤-2-일 아세트산 (Synthetic Communications, 19, (13-14), 2585, 1989) 및 (2-아미노-5-클로로-페닐)-페닐-메탄온으로부터 일반 방법 2에 따라 제조하였다. 수율 12%.
실시예 13: 6-클로로-4-페닐-3-피라졸-1-일-1H-퀴놀린-2-온
Figure 112006004670401-PCT00036
2-(1H-피라졸-1-일 아세트산 및 (2-아미노-5-클로로-페닐)-페닐-메탄온으로부터 일반 방법 2에 따라 제조하였다. 수율 49%.
실시예 14: 6-클로로-3,4-디페닐-1H-퀴놀린-2-온
Figure 112006004670401-PCT00037
페닐아세트산 및 (2-아미노-5-클로로-페닐)-페닐-메탄온으로부터 일반 방법 2에 따라 제조하였다. 수율 53%.
실시예 15: 6-클로로-3-[(5-몰폴린-4-카보닐)-1H-피롤-2-일]-4-페닐-1H-퀴놀린-2-온
Figure 112006004670401-PCT00038
실시예 15a: [5-(몰폴린-4-카보닐)-1H-피롤-2-일]-아세트산
Figure 112006004670401-PCT00039
트리포스젠 (1.64g, 5.5 mmol)을 톨루엔(50 mL) 내의 (1H-피롤-2-일)-아세트산 에틸에스테르 (J. Org. Chem. , 59(18), 5230-5234, 1994에 기재된 일반 방법에 따라 제조됨)(841. 0 mg, 5.5 mmol)에 첨가하였다. 얻은 혼합물을 100℃로 1시간 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 몰폴린 (1 mL) 및 Et3N(1 mL)을 첨가하였다. 얻은 반응 혼합물을 실온에서 하룻반 교반하고, 농축시켰다. 얻은 잔류물을 실리카(50-100% EtOAc:헥산)에서 크로마토그래피하여 [5-(몰폴린-4-카보닐)-1H-피롤-2-일-아세트산 에틸 에스테르를 얻었다. 수율 43%.
Figure 112006004670401-PCT00040
상기 화합물 (266 mg,1 mmol)을 MeOH (5 mL)에 용해시켰다. 이 용액에 1N NaOH (3 mL)를 첨가했다. 얻은 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고, MeOH을 진공에서 제거하였다. 그 후, 물 (10 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 HOAc로 산성화하였다. 생성물을 5% MeOH:CH2Cl2 (5x10 mL)로 추출하였다. 유기층을 모아 건조(Na2SO4) 및 농축시켜 [5-(몰폴린-4-카보닐)-1H-피롤-2-일]-아세트산을 얻었다. 수율 73%. δ11.28 (brs, 1H), 6.42 및 5.95 (dd, J1=3.3, J2=2.48, 각각 1H), 3.69 및 3.61 (m, 각각 4H), 3.60 (s, 2H).
표제 화합물을 [5-(몰폴린-4-카보닐)-1H-피롤-2-일]-아세트산 (실시예 15a) 및 (2-아미노-5-클로로-페닐)-페닐-메탄온으로부터 일반 방법 2에 따라 제조하였다. 수율41%.
실시예 16: 6-클로로-3-(5-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-페닐-1H-퀴놀린-2-온
Figure 112006004670401-PCT00041
5-메틸-2H-피라졸-3-일-아세트산 및 (2-아미노-5-클로로-페닐)-페닐-메탄온으로부터 일반 방법 2에 따라 합성하였다. 수율 23%.
실시예 17: 3-(1-벤질-1H-이미다졸-2-일)-6-클로로-4-페닐-1H-퀴놀린-2-온
Figure 112006004670401-PCT00042
(1-벤질-1H-이미다졸-2-일)-아세트산 (Tetrahedron Letters, 37(51), 9259, 1996) 및 (2-아미노-5-클로로-페닐)-페닐-메탄온으로부터 일반 방법 2에 따라 합성하였다. 수율 43%.
실시예 18: 6-클로로-3-(5-메틸-이속사졸-3-일)-4-페닐-1H-퀴놀린-2-온
Figure 112006004670401-PCT00043
(5-메틸-이속사졸-3-일)-아세트산 (J. Med. Chem., 34(2), 518, 1991) 및 (2-아미노-5-클로로-페닐)-페닐-메탄온으로부터 일반 방법 2에 따라 합성하였다. 수율 69%.
실시예 19: 6-클로로-4-페닐-3-피리딘-2-일-1H-퀴놀린-2-온
Figure 112006004670401-PCT00044
(2-피리딜)-아세트산 및 (2-아미노-5-클로로-페닐)-페닐메탄온으로부터 일반 방법 2에 따라 합성하였다. 수율 23%.
실시예 20: 4-(4-에틸-페닐)-3-(2-메틸-티아졸-4-일)-2-옥소-1,2-디하이드로-퀴놀린-6-카보니트릴
Figure 112006004670401-PCT00045
(2-메틸-티아졸-4-일)-아세트산 및 4-아미노-3-(4-에틸-벤조일)-벤조니트릴로부터 일반 방법 2에 따라 합성하였다. 수율 27%.
실시예 21: 6-클로로-3-(3-하이드록시메틸-이속사졸-5-일)-4-페닐-1H-퀴놀린-2-온
Figure 112006004670401-PCT00046
실시예 21a: [3-(tert-부틸-디메틸실라닐옥시메틸)-이속사졸-5-일]-아세트산의 제조
Figure 112006004670401-PCT00047
THF (150 mL) 내의 3-(tert-부틸-디메틸실라닐옥시메틸)-5-메틸-이속졸 (US5464848) (13g, 57 mmol) 및 TMEDA (1.2mL, 7.9 mmol) 용액을 -78℃로 냉각시키고, BuLi (25mL, 62.6 mmol, 2.5M 용액)를 5분내에 첨가하였다. 얻은 혼합물을 -78℃에서 45분간 교반시키고, 오렌지 색이 사라질 때까지 C02(g)로 반응 혼합물을 버블링시켰다. 반응 혼합물을 -78℃에서 추가로 30분 교반시키고, std. NH4Cl (10 mL)을 첨가한 뒤에 물 (25 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, CH2Cl2 (5x20 mL)로 추출하였다. 모은 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰 다. 얻은 잔류물을 진공에서 건조시켜 [3-(tert-부틸-디메틸실라닐옥시메틸)-이속사졸-5-일]-아세트산을 얻고, 정제하지 않고 다음 단계에 직접 사용하였다. 수율 68%. δ4.77 (s, 2H), 3.89 (s, 2H), 0.92 (s, 9H).
실시예 21b: 3-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-이속사졸-5-일]-6-클로로-4-페닐-1H-퀴놀린-2-온
Figure 112006004670401-PCT00048
THF (80 mL) 내의 [3-(tert-부틸-디메틸실라닐옥시메틸)-이속사졸-5-일]-아세트산 (실시예 21a) 및 위에 기재된 (2-아미노-5-클로로-페닐)-페닐-메탄온으로부터 제조하였다.
얻은 혼합물을 1 NHCl (10 mL)로 처리하고, 실온에서 교반 (12 hr) 및 농축하였다. 일반 방법 2에 따라 얻은 잔류물을 에테르 (3X50 mL)로 연마(triturated)시키고, 진공에서 건조시켜 표제 화합물을 얻었다. 수율 43%.
실시예 22: 5-(6-클로로-2-옥소-4-페닐-1,2-디하이드로-퀴놀린-3-일)-이속사졸-3-카복실산
Figure 112006004670401-PCT00049
HOAc(1 mL) 내의 6-클로로-3-(3-하이드록시메틸-이속사졸-5-일)-4-페닐-1H-퀴놀린-2-온 (실시예 21) (353 mg, 1 mmol) 용액에 Cr03 (100mg, 1 mmol)를 첨가하였다. 얻은 혼합물을 50℃에서 3시간 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, HOAc를 제거하였다. 잔류물을 역상 HPLC에 적용하여 표제 화합물을 얻었다. 수율21%.
실시예 23: 6-클로로-3-[(3-몰폴린-4-카보닐)이속사졸-5-일]-4-페닐-1H-퀴놀린-2-온
Figure 112006004670401-PCT00050
DMF (1 mL) 내의 5-(6-클로로-2-옥소-4-페닐-1,2-디하이드로-퀴놀린-3-일)-이속사졸-3-카복실산 (실시예 22)(36.7 mg, 0.1 mmol), 몰폴린 (13 ㎕, 0.15 mmol) 용액에 PyBrop (73 mg, 0.15 mmol) 및 DIEA (70 ㎕)를 첨가하였다. 얻은 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고 농축시켰다. 얻은 잔류물을 실리카(0-5% MeOH:EtOAc)에서 정제하여 표제 화합물을 얻었다. 수율41%.
실시예 24: R 2 의 일레버레이션(elaboration)을 위한 일반 방법
CH3CN(8 mL) 내의 6-클로로-3-(3-하이드록시메틸-이속사졸-5-일)-4-페닐-1H-퀴놀린-2-온(822 mg, 2.33 mmol) 용액에 데스-마틴 퍼아이오디난(Dess-Martin periodinane)(1.05g, 2.47 mmol)을 첨가하였다. 얻은 혼합물을 실온에서 3시간 ㄱ교반하고, 농축시켰다. 그 후, 물 (20 mL)을 첨가하고, 생성물을 5% MeOH :CH2Cl (23x50 mL)로 추출하였다. 유기층을 건조(Na2SO4)시키고, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 (30-80% EtOAc:헥산)에서 크로마토그래피하여 일부 순수한 5-(6-클로로-2-옥소-4-페닐-1,2-디하이드로-퀴놀린-3-일)-이속사졸-3-카복스알데하이드를 얻었다. 수율 66%: 1H-NMR (CDCl3; 400 MHz) δ 13.15 (s,1H), 10.09 (s,1H), 7.57-7.47 (m, 8H), 6.97 (s, 1H). 디클로로에탄 (1 mL) 내의 상기 알데하이드 (35.1 mg, 0.1 mmol) 및 대응하는 아민 (0.1 mmol) 용액에 HOAc(6 ㎕)를 첨가하였다. 얻은 혼합물을 실온에서 30분 교반하고, Na(OAc)3BH (31.6 mg, 0.15 mmol)을 첨가하여 실온에서 12시간 교반하고 농축시켰다. 얻은 잔류물을 MeOH (0.5 mL)에 용해, 여과 및 CH3CN:0.1% TFA/물을 이용한 역상 HPLC로 정제하여 예측한 생성물을 그의 TFA 염으로 얻었다.
실시예 25: 6-클로로-3-[3-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-이속사졸-5-일]-4-페 닐-1H-퀴놀린-2-온
Figure 112006004670401-PCT00051
5-(6-클로로-2-옥소-4-페닐-1,2-디하이드로-퀴놀린-3-일)-이속사졸-3-카복스알데하이드 및 1-메틸-피페라진으로부터 방법 24에 따라 제조하였다. 수율 71%.
실시예 26: 6-클로로-4-페닐 3-{3-[(2-피페리딘-1-일-에틸아미노)-메틸]-이속사졸-5-일}-1H-퀴놀린-2-온
Figure 112006004670401-PCT00052
5-(6-클로로-2-옥소-4-페닐-1,2-디하이드로-퀴놀린-3-일)-이속사졸-3-카복스알데하이드 및 2-피페리딘-1-일-에틸아민으로부터 방법 24에 따라 제조하였다. 수율 53%.
실시예 27: 2-{[5-(6-클로로-2-옥소-4-페닐-1,2-디하이드로-퀴놀린-3-일)-이속사졸-3-일메틸]-아미노}-말론산 디메틸 에스테르
Figure 112006004670401-PCT00053
5-(6-클로로-2-옥소-4-페닐-1,2-디하이드로-퀴놀린-3-일)-이속사졸-3-카복스알데하이드 및 3-아미노-페탄디오익 애시드 디메틸 에스테르로부터 방법 24에 따라 제조하였다. 수율 27%.
실시예 28: 6-클로로-4-페닐-3-{3-[2-피롤리딘-1-일-에틸아미노)-메틸]-이속사졸-5-일}-1H-퀴놀린-2-온
Figure 112006004670401-PCT00054
5-(6-클로로-2-옥소-4-페닐-1,2-디하이드로-퀴놀린-3-일)-이속사졸-3-카복스알데하이드 및 2-피롤리딘-1-일-에틸아민으로부터 방법 24에 다라 제조하였다. 수율 53%.
실시예 29: 6-클로로-3-{3-[(2-몰폴린-4-일-에틸아미노)-메틸]-이속사졸-5-일}-4-페닐-1H-퀴놀린-2-온
Figure 112006004670401-PCT00055
5-(6-클로로-2-옥소-4-페닐-1,2-디하이드로-퀴놀린-3-일)-이속사졸-3-카복스알데하이드 및 2-몰폴린-4-일-에틸아민으로부터 방법 24에 따라 제조하였다. 수율 37%.
실시예 30: 6-클로로-4-페닐-3-[3-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-일메틸)-이속사졸-5-일]-1H-퀴놀린-2-온
Figure 112006004670401-PCT00056
5-(6-클로로-2-옥소-4-페닐-1,2-디하이드로-퀴놀린-3-일)-이속사졸-3-카복스알데하이드 및 1-피리딘-2-일-피페라진으로부터 방법 24에 따라 제조하였다. 수율 32%.
실시예 31: 4-({[5-(6-클로로-2-옥소-4-페닐-1,2-디하이드로-퀴놀린-3-일)-이속사졸-3-일메틸]-아미노}-메틸)-벤젠 설폰아미드
Figure 112006004670401-PCT00057
5-(6-클로로-2-옥소-4-페닐-1,2-디하이드로-퀴놀린-3-일)-이속사졸-3-카복스알데하이드 및 4-아미노메틸벤젠설폰아미드로부터 방법 24에 따라 제조하였다. 수율 44%.
실시예 32: 5-(6-클로로-2-옥소-4-페닐-1,2-디하이드로-퀴놀린-3-일)-이속사졸-3-카보니트릴
Figure 112006004670401-PCT00058
MeOH (20 mL) 내의 5-(6-클로로-2-옥소-4-페닐-1,2-디하이드로-퀴놀린-3-일)-이속사졸-3카복스알데하이드 용액에 aq. NH20H(1 mmol)를 첨가하였다. 얻은 혼합물을 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 물 (20 mL)을 첨가하였다. 그 후, 형성된 침전물을 흡입 여과에 의해 수집하고, 진공에서 건조시켰다. 상기 옥심 (365 mg,1 mmol)을 피리딘 (10 mL)에 용해시키고, 아세틱 안하이드리드 (0.3 mL, 2 mmol)를 첨가하였다. 얻은 혼합물을 하룻밤 교반하고, 농축시켰다. 얻은 잔류물을 30% EtOAc:헥산으로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. 수율 67%.
실시예 33: 6-클로로-3-(1H-이미다졸-2-일)-4-페닐-1H-퀴놀린-2-온의 제조
Figure 112006004670401-PCT00059
α-클로로에틸클로로포르메이트 (5 mL) 내의 3-(l-벤질-1H-이미다졸-2-일)-6-클로로-4-페닐-1H-퀴놀린-2-온 (110 mg) 용액을 100℃로 2시간 가열하였다. 반응물을 증발시키고, 얻은 잔류물을 진공에서 건조시켰다. 잔류물을 HOAc (5 mL)에 용해시키고, NH4Ac (100 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃로 12시간 가열하였다. 용매를 제거하고, 표제 화합물을 역상 HPLC에 의해 분리하였다. 수율 66%.
실시예 34: 3-(5-브로모-피리딘-3-일)-6-클로로-4-페닐-1H-퀴놀린-2-온
Figure 112006004670401-PCT00060
DCM (2.5 mL) 내의 2-아미노-5-클로로벤조페논 (230 mg, 1.00 mmol), 5-브로모-3-피리딘아세트산 (215 mg, 1.00 mmol) 및 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 (EDCI) (230 mg; 1.20 mmol) 용액을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 그 후, 톨루엔 (2.5 mL) 및 피페리딘 (0.2 mL)을 첨가하고, 얻은 용액을 약 100℃로 가열하여 DCM이 반응 혼합물로부터 증발되게 하였다. 2시간 후에, 반응물을 냉각시키고, 실온에서 하룻밤 계속 교반하였다. 형성된 침전물을 여과하고 톨루엔으로 세척하였다. 이 조생성물을 클로로포름에 용해시키고, 물(4X)로 추출하여, 탄산 칼륨(K2CO3)으로 건조시키고, 농축하여 순수한 퀴놀리논 생성물(285 mg, 69%)을 얻었다.
Figure 112006004670401-PCT00061
실시예 35: 6-클로로-4-(2-플루오로페닐)-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-1H-퀴놀린-2-온
Figure 112006004670401-PCT00062
실시예 34에 기재된 방법에 따라 제조하였고, 수율은 40%였다.
Figure 112006004670401-PCT00063
실시예 36: 6-클로로-4-페닐-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-1H-퀴놀린-2-온
Figure 112006004670401-PCT00064
실시예 34에 기재된 방법에 따라 제조하였고, 수율은 53%였다.
Figure 112006004670401-PCT00065
실시예 37: 6-클로로-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-4-피리딘-2-일-1H-퀴놀린-2-온
Figure 112006004670401-PCT00066
실시예 37a: (2-아미노-5-클로로페닐)-피리딘-2-일-메탄온
Figure 112006004670401-PCT00067
냉각된 테트라하이드로푸란 (THF) (30 mL) 내의 2-브로모피리딘 (1.68 mL, 17.6 mmol) 용액에 n-부틸리튬 (nBuLi) (9.7 mL, 19 mmol, 펜탄 중 2M)을 적가하였 고, 얻은 혼합물을 30분간 교반하였다. 2-아미노-5-클로로벤조산 (0.7 g, 4 mmol)을 첨가하고, 0에서 교반을 계속하였다. 2시간 후에, 혼합물을 트리메틸클로로실란 (TMSCl) (10 mL)으로 종결시키고, 1 NHCl (30 mL)로 가수분해 하였다. 수층을 유기층으로부터 분리하고, 3N aq. 소듐 하이드록시드로 중화하고, c에테르 (3 X 100 mL)로 추출하였다. 모은 에테르 추출물을 건조(Na2SO4), 여과, 농축 및 실리카겔에서 플레쉬크로마토그래피[헥산:에틸 아세테이트 (7:3)]로 정제하여 (2-아미노-5-클로로페닐)-피리딘-2-일-메탄온 (0.71 g,76 %)을 얻었다.
표제 화합물을 실시예 34에 기재된 방법에 따라 제조하였고, 수율은 40%였다.
Figure 112006004670401-PCT00068
실시예 38: 6-클로로-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-4-피리딘-3-일-1H-퀴놀린-2-온
Figure 112006004670401-PCT00069
실시예 38a: (2-아미노-5-클로로페닐)-피리-4-딜-메탄온
Figure 112006004670401-PCT00070
디클로로메탄 (DCM) (15mL) 내의 4-클로로아닐린 (1.3 g, 10 mmol) 용액을 0℃에서 헵탄 (1.0 M, 15 mmol) 내의 보론 트리클로라이드(BCl3)의 교반 용액에 적가하고, 연속적으로 4-시아노피리딘 (1.2 g, 12 mmol) 및 알루미늄 트리클로라이드 (AlCl3) (2.0 g, 15mmol)을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 30분 교반한 후, 가열하여 하룻밤 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응을 찬 2N HCl (60 mL)로 조심스럽게 중단시킨 후, 80℃로 30분간 가온하였다. 혼합물을 DCM (2X 50 mL)으로 추출하였다. 분리된 수층을 3N NaOH로 중하시키고 DCM (3 X 50 mL)으로 추출하였다. 유기층을 모아 건조(MgS04), 여과, 농추갛고, 실리카겔에서 크로마토그래피[헥산:에틸 아세테이트 (7:3)]로 정제하여 (2-아미노-5-클로로페닐)-피리-4-딜-메탄온을 황색고체 (1.4 g, 60 %)로 얻었다.
표제 화합물을 실시예 34에 기재된 방법에 따라 제조하였고, 수율은 40%였다.
Figure 112006004670401-PCT00071
실시예 39: 6-브로모-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-4-페닐-1H-퀴놀린-2-온
Figure 112006004670401-PCT00072
실시예 34에 기재된 방법에 따라 제조하였고, 수율은 55%였다.
Figure 112006004670401-PCT00073
실시예 40: 6-클로로-4-(3-하이드록시페닐)-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-1H-퀴놀린-2-온
Figure 112006004670401-PCT00074
2-아미노-5-클로로-3'-하이드록시벤조페논 (0.1 g, 0.4 mmol), (3-메틸-이속사졸-5-일)-아세틸 클로라이드 (1.18 mmol) [DCM 내의 N,N-디메틸포름아미드에 의해 촉매된 (3-메틸-이속사졸-5-일)-아세트산 하이드로클로라이드 및 옥살릴 클로라이드의 반응으로부터 합성됨], 트리에틸아민 (Et3N) (0.20 mL) 및 DCM (10 mL)의 혼합물을 가열하여 하룻밤 환류하였다. 그 후, 혼합물을 실온으로 냉각하여 농축하였고, 잔류물을 실리카겔에서 크로마토그래피(DCM 내의 5% 메탄올)로 정제하여 6- 클로로-4-(3-하이드록시페닐)-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-1H-퀴놀린-2-온 (99mg, 70%)을 얻었다.
Figure 112006004670401-PCT00075
실시예 41: 6-클로로-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-4-피리딘-4-일-1H-퀴놀린-2-온
Figure 112006004670401-PCT00076
(2-아미노-5-클로로페닐)-피리딘-4-일-메탄온 (50 mg, 0.22 mmol) 및 (3-메틸-5-이속사졸-5-일)-아세트산 (30 mg, 0.22 mmol)의 용액을 POCl3(1 mL)에 용해시켰다. 얻은 용액을 약 45℃에서 5시간 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 에틸 아세테이트 (EtOAc) (10 mL)를 첨가하고, 과량의 POCl3을 포화된 NaHC03 수용액으로(염기성이 될 때까지) 조심스럽게 제거하였다. 두개의 상으로 분리한 후, 수상을 EtOAc (3 X 10 mL)로 추출하고, 모은 유기층을 Na2SO4로 건조하여 농축시켰다. 얻 은 클로로퀴놀린을 80 % 아세트산 수용액 (HOAc) (2 mL)에 용해시키고, 봉인된 튜브로 마이크로웨이브 반응기 (Smith Synthesizer)에서 140℃로 30분 가열하였다. 감압하에 농축하여 퀴놀리논 생성물을 하이드로아세테이트 염으로 얻었다.
Figure 112006004670401-PCT00077
실시예 42: 6-(1,2-디하이드록시-에틸)-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-4-페닐-1H-퀴놀린-2-온 (e)
Figure 112006004670401-PCT00078
(a)
드라이 에테르 (25 mL) 내의 2-아미노-5-브로모벤조페논 (0.69 g, 2.5 mmol) 용액에 무수 탄산나트륨 (1.7 g, 16 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시 키고, 트리플루오로아세틱 안하이드리드[(CF3CO) 2O] (1.74 mL, 12.3 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 첨가가 완결되면, 혼합물을 실온으로 가온시켜 1.5 시간 교반하였다. 그 후, 혼합물을 DCM (40 mL) 및 물 (40 mL)로 분획하였다. 유기층을 건조(MgS04), 여과 및 농축하여 N-(2-벤조일-4-브로모페닐)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (a)를 백색 고체(0.93 g, 100 %)로 얻었다.
(b)
탈기된 드라이 톨루엔 (10 mL) 내의 N-(2-벤조일-4-브로모페닐)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (a) (0.37 g, 1.0 mmol) 용액에 톨루엔 (5 mL) 내의 테트라키스(트리페닐-포스핀)팔라듐 [Pd(PPh3)4] 용액을 아르곤하에 첨가하였다. 혼합물을 가열하여 환류하고, 트리부틸(비닐)틴 (0.29 mL, 1 mmol)을 적가하였다. 하룻밤 환류한 후, 혼합물을 실온으로 냉각시켜 여과하였다. 여과액을 농축하고, 잔류물을 실리카겔에서 플레쉬 크로마토그래피[헥산:에틸 아세테이트 (9:1)]로 정제하여 N-(2-벤조일-4-비닐페닐)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드 (b) (0.22 g, 70%)를 얻었다.
Figure 112006004670401-PCT00079
(c)
N-(2-벤조일-4-비닐페닐)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (b) (0.32 g, 1.0 mmol)을 메탄올 (38 mL) 및 물 (2.3 mL)의 혼합물에 용해시키고, 탄산칼륨 (0.7 g, 5 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 하룻밤 교반한 후, 혼합물을 농축하였다. 물 (20 mL)을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 클로로포름 (3 X 50 mL)으로 추출하였다. 모은 유기층을 건조(MgS04), 여과 및 농축하였다. 잔류물을 실리카겔에서 플레쉬 크로마토그래피[헥산:에틸 아세테이트 (9:1)]로 정제하여 2-아미노-5-비닐벤조페논 (c) (0.2g,90 %)을 제조하였다.
Figure 112006004670401-PCT00080
(d)
2-아미노-5-비닐벤조페논 (c) (0.1 g, 0.45 mmol), (3-메틸-이속사졸-5-일)-아세틸 클로라이드 (0.9 mmol) [실시예 4로부터 얻음], 트리에틸아민 (0.20 mL) 및 DCM (10 mL)의 혼합물을 가열하여 하룻밤 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각하여 농축한 후, 잔류물을 실리카겔에서 플레쉬 크로마토그래피(DCM 내의 5% 메탄올)로 정제하여 3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-4-페닐-6-비닐-1H-퀴놀린-2-온 (d) (0.12g, 81 %)을 얻었다.
Figure 112006004670401-PCT00081
(e)
AD-mix β를 50 % aq.tert-부탄올 (10 mL)에 용해시키고, 3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-4-페닐-6-비닐-1H-퀴놀린-2-온 (d) (60 mg, 0.18 mmol)을 용해하였으며, 얻은 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 소듐 설피트 (0.3 g)를 첨가하고, 용액이 맑아질 때까지 교반을 계속하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (1 X 20 mL, 2 X 10 mL)로 추출하고, 모은 유기층을 건조(MgS04), 여과 및 농축하였다. 잔류물을 실리카겔에서 플레쉬 크로마토그래피 (DCM 내의 5% 메탄올)로 정제하여 6-(1,2-디하이드록시-에틸)-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-4-페닐-1H-퀴놀린-2-온 (e) (66 mg, 100 %)을 얻었다.
Figure 112006004670401-PCT00082
실시예 43: 3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-2-옥소-4-페닐-1,2-디하이드로퀴놀린-6-카복스알데하이드 (a)
Figure 112006004670401-PCT00083
6-(1,2-디하이드록시-에틸)-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-4-페닐-1H-퀴놀린-2-온 (40 mg, 0.11mmol), 과요오드산 나트륨 (94 mg, 0.44 mmol), 포화된 중탄산나트륨 수용액 (0.2 mL), 및 DCM (5mL)의 혼합물을 실온에서 4시간 교반한 후 여과 및 농축하였다. 잔류물을 실리카겔에서 플레쉬 크로마토그래피로 정제하여 3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-2-옥소-4-페닐-1,2-디하이드로퀴놀린-6-카복스알데하이드 (a)를 백색 고체(31 mg, 85 %)로 얻었다.
실시예 44: 3-(3-메틸이속사졸-5-일)-2-옥소-4-페닐-1,2-디하이드로퀴놀린-6-카복실산 (b)
3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-2-옥소-4-페닐-1,2-디하이드로-퀴놀린-6-카복스알데하이드 (a) (16 mg, 0.05 mmol)를 tert-부탄올 (2mL)에 용해시키고, 순차적으로 포화된 수성 소듐 포스페이트 모노베이직 용액 (0.25 mL), 2-메틸-2-부텐 (0.05 mL), 및 아염소산 나트륨 (NaCl02) (7 mg, 0.08 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3.5시간 교반하고, 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (15 mL)에 용해 시키고, 건조(MgS04), 여과 및 농축하여 3-(3-메틸이속사졸-5-일)-2-옥소-4-페닐-1,2-디하이드로퀴놀린-6-카복실산 (b)을 백색 고체(17.3 mg, 100 %)로 얻었다.
Figure 112006004670401-PCT00084
실시예 45: 6-하이드록시메틸-3-(3-메틸이속사졸-5-일)-4-페닐-1H-퀴놀린-2-온 (c)
DCM (1 mL) 및 메탄올 (1 mL) 내의 3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-2-옥소-4-페닐-1,2-디하이드로-퀴놀린-6-카복스알데하이드 (a) (33 mg, 0.11 mmol), 수소화붕소나트륨 (NaBH4) (4 mg, 0.1 mmol)의 혼합물을 실온에서 1.5시간 교반한 후 농축시켰다. 잔류물에 DCM (10 mL) 및 물 (1 mL)을 첨가하였다. 유기층을 수층으로부터 분리하여 건조(MgS04), 여과 및 농축하였다. 잔류물을 실리카겔에서 플레쉬 크로마토그래피로 정제하여 6-하이드록시메틸-3-(3-메틸이속사졸-5-일)-4-페닐-1H-퀴놀린-2-온 (c)(33 mg, 90 %)을 얻었다.
Figure 112006004670401-PCT00085
실시예 46: (3-(3-알킬-이속사졸-5-일)-퀴놀리논을 제조하는 일반 방법)
3-(3- tert -부틸-이속사졸-5-일)-6-클로로-4-페닐-1H-퀴놀린-2-온 (b)
Figure 112006004670401-PCT00086
(a)
무수 DCM (10 mL) 내의 3-부티노익 애시드 (0.421g; 5.01 mmol) 용액에 옥살릴 클로라이드 (0.48 mL, 5.5 mmol) 및 DMF 한 방울을 첨가하였다. 1시간 교반한 후, 2-아미노-5-클로로벤조페논 (1.16 g, 5.01 mmol)을 0℃에서 새롭게 생성된 산 클로라이드에 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 15분 교반한 후 30분간 환류시켰다. 실온으로 냉각한 후, 용매를 증발시켜 황색 오일을 얻었고, 이를 플레쉬 크로마토그래피 (실리카겔)로 정제하여 부-3-티노익 애시드 (2-벤조일-4-클로로페닐)아미드 (a) (1.33 g, 89 %)을 황색 고체로 얻었다.
Figure 112006004670401-PCT00087
(b)
무수 DCM (7 mL) 내의 부-3-티노익 애시드 (2-벤조일-4-클로로페닐)아미드 (a) (0.100 g, 0.336 mmol)의 빙-냉 용액에 2,2-디메틸프로피온알데하이드 옥심 (0.204 g, 2. 02 mmol) 및 차아염소산나트륨 용액 (3.50 mL)을 첨가하였다. 0℃로 2시간 교반한 후, 반응물을 25℃로 가온하여 하룻밤 교반하였다. 유기층을 분리하여 건조(MgS04) 및 농축하여 N-(2-벤조일-4-클로로페닐)-2-(3-tert-부틸-이속사졸-5-일)-아세트아미드를 황색 오일로 얻었다. 이 케토아미드를 무수 톨루엔 (4 mL)에 용해시키고, 트리에틸아민 (0.5 mL)으로 처리하였다. 25℃로 24시간 교반한 후, 반응 혼합물을 증발시켜 조생성물을 황색 오일로 얻었다. 플레쉬 크로마토그래피로 정제하여 3-(3-tert-부틸-이속사졸-5-일)-6-클로로-4-페닐-1H-퀴놀린-2-온 (b) (0.10 g, 77 % 수율)을 백색 고체로 얻었다.
Figure 112006004670401-PCT00088
실시예 47: 6-클로로-3-(3-이소프로필-이속사졸-5-일)-4-페닐-1H-퀴놀린-2-온
Figure 112006004670401-PCT00089
실시예 46에 기재된 방법에 따라 제조하였고, 수율은 74%였다.
Figure 112006004670401-PCT00090
실시예 48: 6-클로로-3-(3-페네틸-이속사졸-5-일)-4-페닐-1H-퀴놀린-2-온
Figure 112006004670401-PCT00091
실시예 46에 기재된 방법에 따라 제조하였고, 수율은 75%였다.
Figure 112006004670401-PCT00092
실시예 49: (3-(옥사졸-2-일)-퀴놀리논를 제조하기 위한 일반 방법)
6-클로로-3-(4-이소부틸-옥사졸-2-일)-4-페닐-1H-퀴놀린-2-온 (d)
Figure 112006004670401-PCT00093
(a)
6-클로로-2-옥소-4-페닐-1,2-디하이드로-퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스테르 (200 mg, 0.61 mmol), 10 % HCl(1 mL) 및 디옥산 (3mL)의 혼합물을 가열하여 48시간 환류시켰다. 냉각한 후, 물을 첨가하고, 얻은 침전물을 여과하여 수집하고, 물로 세척 및 건조시켜 6-클로로-2-옥소-4-페닐-1,2-디하이드로-퀴놀린-3-카복실산 (a) (143 mg, 78 %)을 얻었다. MS: 300.5 (M+H).
DCM (10mL) 내의 6-클로로-2-옥소-4-페닐-1,2-디하이드로-퀴놀린-3-카복실산 (a) (600 mg, 2 mmol)의 현탁액에 옥살릴 클로라이드(220 uL, 2.5 mmol)을 첨가한 후, DMF를 몇 방울 첨가하였다. 실온에서 4시간 교반한 후, 혼합물을 농축시켜 건조하게 하고, 얻은 조 산 클로라이드 (IR: 1780cm-1)를 다음 단계에 직접 사용하였 다.
(b)
DCM (0.5 mL) 내의 6-클로로-2-옥소-4-페닐-1,2-디하이드로-퀴놀린-3-카복실산 클로라이드 (29 mg, 0.09 mmol)의 교반 현탁액에 (S)-(+)-류시놀(leucinol)(30uL, 0.23 mmol)을 첨가하였다. 5분 내에, 혼합물은 균질하게 되었고, LCMS로 측정하여 반응이 완결디었다. 클로로포름 (2 mL)을 첨가하고, 용액을 1N HCl (4 X 1 mL) 및 물(2 X 1 mL)로 추출하였다. 클로로포름층을 클로로포름으로 용출한 후, 클로로포름/메탄올 (100:1) → (50:1) → (25:1)로 용출하여 플레쉬 크로마토그래피에 의해 직접 정제하였고 6-클로로-2-옥소-4-페닐-1,2-디하이드로-퀴놀린-3-카복실산(1-하이드록시메틸-3-메틸부틸)아미드 (b) (19 mg, 52 %)를 백색 파우더로 얻었다. MS: 399.2 (M+H).
(c)
DCM (8.0 mL) 내의 6-클로로-2-옥소-4-페닐-1,2-디하이드로-퀴놀린-3-카복실산 (1-하이드록시메틸-3-메틸부틸)아미드 (b) (30.0 mg, 0.075 mmol)의 혼합물에 티오닐 클로라이드 (31. 0 uL, 0.40 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 0.5시간 교반하고 0℃로 냉각하여 찬 NaOH 용액 (1 N)으로 종결시켰고 DCM (3 x 10 mL)으로 추출하였다. 그 후, 용매를 진공에서 제거하여 6-클로로-3-(4-이소부틸-4,5-디하이드로-옥사졸-2-일)-4-페닐-1H-퀴놀린-2-온 (c) (25 mg, 87%)을 얻 었다.
Figure 112006004670401-PCT00094
봉인된 튜브 내의 6-클로로-3-(4-이소부틸-4,5-디하이드로-옥사졸-2-일)-4-페닐-1H-퀴놀린-2-온 (c) (10.0 mg, 0.025 mmol), MnO2 (15 mg) 및 CHCl3 (1.0 mL)의 혼합물을 마이크로웨이브 반응기 (Smith Synthesizer)에서 125℃로 45분간 가열하였다. 그 후, 혼합물을 작은 셀라이트 패드로 여과하고 프렙 TLC (5% MeOH/EtOAc)로 정제하여 6-클로로-3-(4-이소부틸-옥사졸-2-일)-4-페닐-1H-퀴놀린-2-온 (d) (2 mg, 20%)을 얻었다.
Figure 112006004670401-PCT00095
실시예 50: (3-(1,2,3-트리아졸-4-일)-퀴놀리논을 제조하기 위한 일반 방법)
3-(1-벤질-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일)-6-클로로-4-페닐-1H-퀴놀린-2-온
Figure 112006004670401-PCT00096
50 % aq. tert-부탄올 (5 mL) 내의 부-3-티노익 애시드 (2-벤조일-4-클로로-페닐)-아미드 (실시예 7로부터 얻음) (0.056 g, 0.188 mmol)의 용액에 벤질 아지 드 (0.07 mL, 0.56 mmol), 소듐 아스코베이트 (0.012 g, 0.0564 mmol), 및 구리 (II) 설페이트 펜타하이드레이트 (0.002 g, 5.64 μmol)을 첨가했다. 70℃로 15시간 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (15 mL) 및 물 (15 mL)로 분획하였다. 수층을 에틸 아세테이트(2 X 15 mL)로 추가적으로 추출하고, 모은 유기층을 건조(MgS04) 및 농축하였다. 잔류한 황색 오일을 플레쉬 크로마토그래피 (실리카겔)로 정제하여 3-(1-벤질-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일)-6-클로로-4-페닐-1H-퀴놀린-2-온 (0.064 g, 82 % 수율)을 백색 고체로 수득하였다.
Figure 112006004670401-PCT00097
실시예 51: 3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-6-니트로-4-페닐-1H-퀴놀린-2-온
Figure 112006004670401-PCT00098
실시예 41에 기재된 방법에 따라 제조하였고, 수율은 80%였다.
Figure 112006004670401-PCT00099
질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C19H13N304에 대한 이론치 347.1, 실측치 348.1 (M+H).
실시예 52: 6-아미노-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-4-페닐-1H-퀴놀린-2-온
Figure 112006004670401-PCT00100
3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-6-니트로-4-페닐-1H-퀴놀린-2-온 (0.2 g, 0.58 mmol) (실시예 51), 50 mg의 10% Pd/C, 및 10 mL의 메탄올로 충진된 플라스크를 Parr 어페러투스(apparatus)로 15 PSI의 H2하에서 8시간 진탕시켰다. 용액을 여과 및 농축하여 0.18 g (100 %)의 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다.
Figure 112006004670401-PCT00101
질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C19H15N302에 대한 이론치 317.1, 실측치 318.1 (M+H).
실시예 53: N-[3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-2-옥소-4-페닐-1,2-디하이드로-퀴놀린-6-일]-아세트아미드
Figure 112006004670401-PCT00102
6-아미노-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-4-페닐-1H-퀴놀린-2-온 (0.027 mg, 0.085 mmol) (실시예 52), 아세틱 안하이드리드 (0.01 mL, 0.100 mmol), NEt3 (0.018 mL, 0.13 mmol) 및 1 mL의 THF로 충진된 플라스크를 25℃로 6시간 교반하였다. 표제 화합물을 100% EtAc을 사용하여 5 g SPE으로부터 용출시켜 0.015 g (50%)의 백색 고체를 얻었다.
Figure 112006004670401-PCT00103
질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C21H17N303에 대한 이론치 359.1, 실측치 360.2 (M+H).
실시예 54: N-[3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-2-옥소-4-페닐-1,2-디하이드로-퀴놀린-6-일]-메탄설폰아미드
Figure 112006004670401-PCT00104
아세틱안하이드리드를 메탄 설포닐 클로라이드로 치환하여 실시예 53에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
Figure 112006004670401-PCT00105
질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C20H17N304S에 대한 이론치 395.1, 실측치 396.1 (M+H).
실시예 55: N-[3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-2-옥소-4-페닐-1,2-디하이드로-퀴놀린-6-일]-아크릴아미드
Figure 112006004670401-PCT00106
실시예 53에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
Figure 112006004670401-PCT00107
질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C22H17N303에 대한 이론치 371.1, 실측치 372.1 (M+H).
실시예 56: 3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-4-페닐-6-(피리딘-2-일아미노)-1H-퀴놀린-2-온
Figure 112006004670401-PCT00108
a) 2-클로로-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-6-니트로-4-페닐-퀴놀린
Figure 112006004670401-PCT00109
(2-아미노-5-니트로-페닐)-페닐-메탄온 (1.3g, 5.4 mmol), (3-메틸-이속사졸-5-일)-아세트산 (0.74 g, 5.3 mmol), 및 10 mL의 포스포러스 옥시클로라이드로 충진된 플라스크를 60℃로 6시간 가열하였다. 반응물을 농축하고 포화된 NaHC03로 연마켜 1.9 g의 백색 고체를 얻었고, 추가의 정제없이 사용하였다.
b) 2-클로로-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-4-페닐-퀴놀린-6-일아민
Figure 112006004670401-PCT00110
2-클로로-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-6-니트로-4-페닐-퀴놀린 (1.1 g, 3.0 mmol), NH4Cl (1.6 g, 30 mmol), 철 분말 (0.87 g, 15 mmol), EtOH (20 mL) 및 H20 (10 mL)로 충진된 플라스크를 80℃로 1시간 가열하였다. 반응물을 여과 및 농축하고 30% EtAc/hex를 사용하여 20 g SPE로부터 용출시켜 0.8 g (80 %)의 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다.
Figure 112006004670401-PCT00111
질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C19H14ClN3O에 대한 이론치 335.1, 실측치 336.1 (M+H).
2-클로로-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-4-페닐-퀴놀린-6-일아민 (35 mg, 0.10 mmol), 2-브로모피리딘 (22 mg, 0.14 mmol), 크산트포스(Xanthphos) (7 mg, 12 mol%), Pd2 (dba)3 (5 mg, 5 mol%), 포타슘 t-부톡시드 (13 mg, 0.11 mmol) 및 디옥산 (0.5 mL)으로 충진된 플라스크를 110℃로 3시간 가열하였다. 생성물을 30% EtAc/hex를 사용하여 5 g SPE으로부터 용출한 후 1.8 mL의 아세트산 및 0.2 mL의 H20에 용해시켜 110℃로 5시간 가열하였다. 용액을 농축하고, 잔류물을 DCM에 용해시키고, NaHC03 수용액으로 세척하여, 건조(Na2SO4) 및 농축시켰다. 표제 화합물을5 g SPE 30% EtAc/hex로부터 용출하여 10 mg (25 %)의 백색 고체를 얻었다.
Figure 112006004670401-PCT00112
질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C24H18N402에 대한 이론치 394.1, 실측치 394.1 (M+H).
실시예 57: 3-(3H-이미다졸-4-일)-2-옥소-4-페닐-1,2-디하이드로-퀴놀린-6-카보니트릴
Figure 112006004670401-PCT00113
a) (2-아미노-5-브로모-페닐)-페닐-메탄온
Figure 112006004670401-PCT00114
(2-아미노-페닐)-페닐-메탄온 (5 g, 25 mmol) 및 DCM (80 mL)로 충진된 플라스크를 -10℃로 냉각하고, NBS (4.5 g, 25 mmol)을 부가 깔때기(addition funnel)를 통하여 30분간 첨가하였다. 반응은 NBS의 첨가 후에 완료되었고, 반응물을 80 mL의 DCM로 희석, sat NaHC03 (2 x 100 mL)로 세척, Na2SO4로 건조 및 농축하여 7 g의 조생성물을 얻었고, 추가의 정제없이 사용하였다.
b) 4-아미노-3-벤조일-벤조니트릴
Figure 112006004670401-PCT00115
(2-아미노-5-브로모-페닐)-페닐-메탄온 (93 mg, 0.33 mmol), 시안화구리 (50 mg, 0.56 mmol), 및 2 mL의 DMA으로 충진된 플라스크를 180℃로 30분간 마이크로웨이브 반응기에서 가열하였다. 표제 화합물을 20% EtAc/hex를 사용하여 5g SPE로부터 용출시켜 50 mg (71%)의 백색 고체를 얻었다.
Figure 112006004670401-PCT00116
표제 화합물을 4-아미노-3-벤조일-벤조니트릴 및 (3H-이미다졸- 4-일)-아세트산으로부터 실시예 41의 방법에 따라 얻었다.
Figure 112006004670401-PCT00117
질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C19H12N4O에 대한 이론치 312.1, 실측치 313.1 (M+H).
실시예 58: 3-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-2-옥소-4-페닐-1,2-디하이드로-퀴놀린-6-카보니트릴
Figure 112006004670401-PCT00118
표제 화합물을 실시예 41의 방법에 따라 제조하였다.
Figure 112006004670401-PCT00119
질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C20H14N40에 대한 이론치 326.1, 실측치 327.2 (M+H).
실시예 59: 3-(3-아미노-이속사졸-5-일)-6-클로로-4-페닐-1H-퀴놀린-2-온
Figure 112006004670401-PCT00120
a) 6-클로로-4-페닐-3-[3-(트리틸-아미노)-이속사졸-5-일]-1H-퀴놀린-2-온
Figure 112006004670401-PCT00121
표제 화합물을 [3-(트리틸-아미노)-이속사졸-5-일]-아세트산 (US 특허, 제4,394,504호)로부터 실시예 3에 따라 제조하였다.
Figure 112006004670401-PCT00122
질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C37H26ClN302에 대한 이론치 579.1, 실측치 580.0 (M+H).
6-클로로-4-페닐-3-[3-(트리틸-아미노)-이속사졸-5-일]-1H-퀴놀린-2-온 (0.43 g, 0.74 mmol), DCM (9 mL), MeOH(1 mL), 및 (TFA 1 mL)으로 충진된 플라스크를 25℃로 1시간 교반한 후 농축하였다. 잔류물을 EtOAc로 연마하였고, 표제 화합물을 여과에 의해 수집하여 0.17 g (75 %)의 백색 고체를 얻었다.
Figure 112006004670401-PCT00123
질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C18H12ClN3O2에 대한 이론치 337.1, 실측치 338.0 (M+H).
실시예 60: N-[5-(6-클로로-2-옥소-4-페닐-1,2-디하이드로-퀴놀린-3-일)-이속사졸-3-일]-아세트아미드
Figure 112006004670401-PCT00124
3-(3-아미노-이속사졸-5-일)-6-클로로-4-페닐-1H-퀴놀린-2-온 (실시예 59) (22 mg, 0.063mmol), 아세틱 안하이드리드 (9 mg, 0.082mmol), 2,6-루티딘 (11 mg, 0.10 mmol), DMAP (10 mg, 0.082 mmol) 및 DMF (0.5 mL)으로 충진된 플라스크를 50℃로 2시간 가열하였다. 반응물을 농축하여 표제 화합물을 0.1% TFA/H20 내의 40-100% CH3CN로 30분간 용출시킨 RP-HPLC로 정제하여 15 mg (60 %)의 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112006004670401-PCT00125
질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C20H14ClN303에 대한 이론치 379.1, 실측치 380.0 (M+H).
실시예 61: N'-[5-(6-클로로-2-옥소-4-페닐-1,2-디하이드로-퀴놀린-3-일)-이속사졸-3-일]-N,N-디메틸-포름아미딘
Figure 112006004670401-PCT00126
3-(3-아미노-이속사졸-5-일)-6-클로로-4-페닐-1H-퀴놀린-2-온 (실시예 59) (15 mg, 0.045 mmol), 메탄설포닐 클로라이드 (7.4 mg, 0.065 mmol), 2,6-루티딘 (7.4 mg, 0.068 mmol), 및 DMF (0.1 mL)으로 충진된 플라스크를 25℃로 2시간 교반하였다. 반응물을 농축하여 표제 화합물을 0.1% TFA/H20 내의 40-70% CH3CN로 20분간 용출시킨 RP-HPLC로 정제하여 15 mg (68 %)의 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112006004670401-PCT00127
질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C21H17ClN402에 대한 이론치 392.1, 실측치 393.1 (M+H).
실시예 62: N'-[5-(6-클로로-2-옥소-4-페닐-1,2-디하이드로-퀴놀린-3-일)-이속사졸-3-일]-N,N-디메틸-아세트아미딘
Figure 112006004670401-PCT00128
디메틸포름아미드를 디메틸아세트아미드로 대체하고 50℃로 8시간 가열하여 실시예 61에 따라 제조하였따.
Figure 112006004670401-PCT00129
질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C22H19ClN402에 대한 이론치 406.1, 실측치 407.1 (M+H).
실시예 63: N'-[5-(6-클로로-2-옥소-4-페닐-1,2-디하이드로-퀴놀린-3-일)-이속사졸-3-일]-N,N-디메틸-프로피온아미딘
Figure 112006004670401-PCT00130
N,N-디메틸아세트아미드를 N,N-디메틸프로피온아미드로 대체하여 실시예 62에 따라 제조하였다.
Figure 112006004670401-PCT00131
질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C23H21ClN402에 대한 이론치 420.1, 실측치 421.1 (M+H).
실시예 64: N-[5-(6-클로로-2-옥소-4-페닐-1,2-디하이드로-퀴놀린-3-일)-이속사졸-3-일]-메탄설폰아미드
Figure 112006004670401-PCT00132
3-(3-아미노-이속사졸-5-일)-6-클로로-4-페닐-1H-퀴놀린-2-온 (실시예 59) (17 mg, 0.050 mmol), 메탄설포닐 클로라이드 (7.5 mg, 0.066 mmol), 및 피리딘 (0.2 mL)으로 충진된 플라스크를 25℃로 3시간 교반하였다. 반응물을 농축하고, 표제 화합물을 0.1% TFA/H20 내의 40-70% CH3CN로 10분간 용출시킨 RP-HPLC로 정제하여 10 mg (50 %)의 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112006004670401-PCT00133
질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C19H14ClN304S에 대한 이론치 415.0, 실측치 416.0 (M+H).
실시예 65: [5-(6-클로로-2-옥소-4-페닐-1,2-디하이드로-퀴놀린-3-일)-이속사졸-3-일]-카르밤산 2-메탄설포닐-에틸 에스테르
Figure 112006004670401-PCT00134
3-(3-아미노-이속사졸-5-일)-6-클로로-4-페닐-1H-퀴놀린-2-온 및 카보닉 애시드 2,5-디옥소-피롤리딘-1-일 에스테르 2-메탄설포닐-에틸에스테르로부터 실시예 64에 따라 제조하였다.
Figure 112006004670401-PCT00135
질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C22H18ClN306S에 대한 이론치 487.0, 실측치 488.0 (M+H).
실시예 66: 1-[5-(6-클로로-2-옥소-4-페닐-1,2-디하이드로-퀴놀린-3-일)-이속사졸-3-일]-3-(2-몰폴린-4-일-에틸)-우레아
Figure 112006004670401-PCT00136
3-(3-아미노-이속사졸-5-일)-6-클로로-4-페닐-1H-퀴놀린-2-온 (실시예 59) (15 mg, 0.045 mmol), 2,6-루티딘 (5.5 mg, 0.052 mmol), 4-니트로페닐클로로포로메이트 (10 mg, 0.05 mmol), 및 DMA (0.3 mL)으로 충진된 플라스크를 25℃로 10분 간 교반한 후, 2-몰폴린-4-일-에틸아민 (12 mg, 0.092 mmol)을 첨가하고 30분간 교반을 계속하였다. 반응물을 농축하고, 표제 화합물을 0.1% TFA/H20 내의 20-50% CH3CN로 10분간 용출시킨 RP-HPLC로 정제하여 6 mg (22 %)의 표제 화합물을 TFA 염으로 얻었다.
Figure 112006004670401-PCT00137
질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C25H24ClN504에 대한 이론치 493.1, 실측치 494.0 (M+H).
실시예 67: 3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-4,6-디페닐-1H-퀴놀린-2-온
Figure 112006004670401-PCT00138
플라스크를 6-브로모-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-4-페닐-1H-퀴놀린-2-온 (25 mg, 0.066 mmol) (실시예 39), 페닐 보론산 (12 mg, 0.098 mmol), Pd(PPh3)4 (7 mg, 10 mol%), 2 M Na2CO3 (0.25 mL), EtOH (0.25 mL), 및 톨루엔 (0.5 mL)으로 충진시키고, 80℃로 2시간 가열하였다. 반응물을 EtAc (10 mL)로 희석, 브린 (2 x 10 mL)으로 세척하였다. 유기층을 농축하고, 표제 생성물 (12 mg, 50%)은 50% EtAc/hex를 사용하여 5 g SPE로부터 용출시켰다.
Figure 112006004670401-PCT00139
질량 스펙트럼(ESI, m/z): C25H18N2O2에 대한 이론치 378.1, 실측치 379.1 (M+H).
실시예 68: 3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-4-페닐-6-(3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-퀴놀린-2-온
Figure 112006004670401-PCT00140
실시예 67에 따라 제조되었다.
Figure 112006004670401-PCT00141
질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C26H17F3N202에 대한 이론치 446.1, 실측치 447.1 (M+H).
실시예 69: 6-(3-메톡시-페닐)-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-4-페닐-1H-퀴놀린-2-온
Figure 112006004670401-PCT00142
실시예 67에 따라 제조되었다.
Figure 112006004670401-PCT00143
질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C26H20N203에 대한 이론치 408.1, 실측치 409.1 (M+H).
실시예 70: 3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-2-옥소-4-페닐-1,2-디하이드로-퀴놀린-6-카보니트릴
Figure 112006004670401-PCT00144
플라스크를 6-브로모-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-4-페닐-1H-퀴놀린-2-온 (30 mg, 0.077 mmol) (실시예 39), Pd(PPh3)4 (5 mg, 5 mol%), NaCN(8 mg, 0.16 mmol), CuI (1.5 mg, 10 mol%), 및 0.7 mL CH3CN으로 충진하고, 봉인된 튜브로 마이크로웨이브 반응기에서 100℃로 1시간 가열하였다. 50 % EtAc/hex을 사용하여 10 g SPE로부터 용추시켜 13 mg (50 %)의 백색 고체를 얻었다.
Figure 112006004670401-PCT00145
질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C20H13N3O2에 대한 이론치 327.1, 실측치 328.1 (M+H).
실시예 71: 3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-6-메틸설파닐-4-페닐-1H-퀴놀린-2-온
Figure 112006004670401-PCT00146
플라스크를 6-브로모-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-4-페닐-1H-퀴놀린-2-온 (30 mg, 0.079 mmol) (실시예 39), 1mL의 THF로 충진시키고 0℃로 냉각시켰다. THF (0.39 mL, 0.077 mmol) 내의 i-PrMgCl 2M 용액을 첨가하고, 반응물을 0℃로 5분간 교반한 후, -78℃로 냉각하여 헥산 (0.06 mL, 0.12 mmol) 내의 n-BuLi의 2M 용액을 첨가하였다. 15분간 교반한 후, 디메틸디설피드 (15 mg, 0.16 mmol)를 첨가하고, 반응물이 실온이 되게 하여 30분간 교반하였다. 반응물을 EtAc (10 mL)로 희석하고 브린 (2 x 10 mL)으로 세척하였다. 유기층을 농축하고, 표제 생성물 (14 mg, 50%)을 50% EtOAc/헥산을 사용하여 5 g SPE로부터 용출시켰다.
Figure 112006004670401-PCT00147
질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C20H16N202S에 대한 이론치 348.1, 실측치 349.1 (M+H).
실시예 72: 6-메탄설포닐-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-4-페닐-1H-퀴놀린-2-온
Figure 112006004670401-PCT00148
3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-6-메틸설파닐-4-페닐-1H-퀴놀린-2-온 (실시예 71) (50 mg, 0.14 mmol), MCPBA (77%, 64 mg, 0.29 mmol), 및 2 mL의 DCM으로 충진된 플라스크를 25℃로 30분 교반하였다. 반응물을 10 mL의 DCM으로 희석하고 sat. NaHC03 (2 x 10 mL) 및 브린 (10 mL)으로 세척하였다. 유기층을 농축하고 표제 화합물을 50% EtAc/hex을 사용하여 10 g SPE로부터 용출시켜 43 mg (80%)의 백색 고체를 얻었다.
Figure 112006004670401-PCT00149
질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C20H16N204S에 대한 이론치 380.1, 실측치 381.0 (M+H).
실시예 73: 6-플루오로-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-4-페닐-1H-퀴놀린-2-온
Figure 112006004670401-PCT00150
a) (2-아미노-5-플루오로-페닐)-페닐-메탄온
Figure 112006004670401-PCT00151
(2-아미노-페닐)-페닐-메탄온 (0.23 g, 1.2 mmol), N-플루오로벤젠설폰이미드 (0.37 g, 1.2 mmol), 및 4 mL의 CH3CN으로 충진된 플라스크를 실온로 4일간 교반하였다. 반응물을 20 mL의 EtOAc로 희석하고, sat. NaHC03 (2 x 20 mL) 및 브린 (20 mL)으로 세척하였다. 유기층을 농축하고 표제 화합물을 5% EtAc/hex을 사용하여 20 g SPE로부터 용출시켜 40 mg (15%)의 백색 고체를 얻었다.
Figure 112006004670401-PCT00152
표제 화합물을 (2-아미노-5-플루오로-페닐)-페닐-메탄온으로부터 실시예 41의 방법에 따라 얻었다.
Figure 112006004670401-PCT00153
질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C19H13FN202에 대한 이론치 320.1, 실측치321. 1 (M+H).
실시예 74: 3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-4-페닐-1H-퀴놀린-2-온
Figure 112006004670401-PCT00154
표제 화합물을 (2-아미노-페닐)-페닐-메탄온으로부터 실시예 41의 방법에 따라 제조하였다.
Figure 112006004670401-PCT00155
질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C19H14N202에 대한 이론치 302.1, 실측치 303.1 (M+H).
실시예 75: 6-플루오로-7-메톡시-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-4-페닐-1H-퀴놀린-2-온
Figure 112006004670401-PCT00156
a) (2-아미노-5-플루오로-4-메톡시-페닐)-페닐-메탄온
Figure 112006004670401-PCT00157
4 mL의 THF 내의 6,7-디플루오로-2-페닐-벤조[d][1,3]옥사진-4-온 (WO0050427A1) (0.3 g, 1.2 mmol)의 용액에 0℃에서 페닐 마그네슘 브롬 (1.2 mL, 1.2 mmol)의 1M THF 용액을 첨가하고, 용액을 0℃에서 30분간 교반하였다. 반응물을 20 mL의 EtAc로 희석하고, sat. NaHC03 (2 x 20 mL) 및 브린 (20 mL)으로 세척하여 유기층을 농축하였다. 잔류물을 MeOH (10 mL)내에 용해시키고 6N NaOH (0.6 mL, 3.5 mmol)을 가하여 반응물을 90℃로 1시간 가열하였다. 반응물을 농축한 후EtOAc (20 mL)로 희석하고 브린 (2 x 20 mL)으로 세척하였다. 표제 화합물을 30% EtOAc/헥산을 사용하여 10 g SPE로부터 용출시켜 34 mg (12 %)의 백색 고체를 얻었다.
질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C14H12FNO2에 대한 이론치 245.1, 실측치 246.1 (M+H).
표제 화합물을 실시예 41에 따라 얻었다.
Figure 112006004670401-PCT00158
질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C20H15FN2O3에 대한 이론치 350.1, 실측치 351.1 (M+H).
실시예 76: 5,6-디클로로-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-4-페닐-1H-퀴놀린-2-온
Figure 112006004670401-PCT00159
(6-아미노-2,3-디클로로-페닐)-페닐메탄온 (J. Chem. Soc. Sec. C., 1968, (19), 2452-4)로부터 실시예 5에 따라 제조되었다.
Figure 112006004670401-PCT00160
질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C19H12Cl2N202에 대한 이론치 370.1, 실측치 371.1 (M+H).
실시예 77: 6-클로로-4-(4-에틸-페닐)-3-(3H-이미다졸-4-일)-1H-퀴놀린-2-온
Figure 112006004670401-PCT00161
a) (2-아미노-5-클로로-페닐)-(4-에틸-페닐)-메탄온
Figure 112006004670401-PCT00162
표제 화합물을 6-클로로-2-페닐-벤조[d][1,3]옥사진-4-온 및 4-에틸페닐 마 그네슘 브로마이드로부터 실시예 75a에 따라 60 %수율로 제조하였다.
Figure 112006004670401-PCT00163
질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C15H14ClNO에 대한 이론치 259.1, 실측치 260.1 (M+H).
실시예 5에 따라 제조되었다.
Figure 112006004670401-PCT00164
질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C20H16ClN3O에 대한 이론치 349.1, 실측치 350.1 (M+H).
실시예 78: 6-브로모-4-(4-에틸-페닐)-3-(3H-이미다졸-4-일)-1H-퀴놀린-2-온
Figure 112006004670401-PCT00165
실시예 41에 따라 제조되었다.
Figure 112006004670401-PCT00166
질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C20H16BrN3O에 대한 이론치 393.1, 실측치 394.1 (M+H).
실시예 79: 4-(4-에틸-페닐)-3-(3H-이미다졸-4-일)-2-옥소-1,2-디하이드로-퀴놀린-6-카보니트릴
Figure 112006004670401-PCT00167
a) 4-아미노-3-(4-에틸-벤조일)-벤조니트릴
Figure 112006004670401-PCT00168
(2-아미노-5-브로모-페닐)-(4-에틸-페닐)-메탄온 (0.10 g, 0.32 mmol), 시안화구리 (0.0347 g, 0.41 mmol), 및 1 mL의 DMF으로 충진된 플라스크를 180℃로 1시간 마이크로웨이브 반응기에서 가열하였다. 표제 화합물을 100% DCM을 사용하여 5 g, SPE로부터 용출시켜 0.07 g(81%)의 백색 고체를 얻었다.
Figure 112006004670401-PCT00169
실시예 41에 따라 제조되었다.
Figure 112006004670401-PCT00170
질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C21H16N40에 대한 이론치 340.1, 실측치 341.1 (M+H).
실시예 80: 6-클로로-4-(4-에틸-페닐-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-1H-퀴놀린-2-온
Figure 112006004670401-PCT00171
a. 2-벤질아미노-5-클로로-벤조산 벤질 에스테르
Figure 112006004670401-PCT00172
50 mL의 CH3CN 내의 5-클로로이사토익 안하이드리드 (5.00 g, 25.3 mmol) 및 벤질브롬 (78.83 g, 50.6 mmol)의 혼합물에 7.57 mL의 DBU (50.6 mmol)를 실온에서 Ar의 존재하에 첨가하였다. 얻은 혼합물을 실온에서 16시간 교반하였다. 100 ml의 EtOAc으로 처리하고, 혼합물을 H20, 브린으로 세척하고 건조(Na2SO4)시켰다. 진 공에서 용매를 제거한 후 실리카겔)에서 잔류물의 플레쉬 크로마토그래피(10% DCM/헥산- 5% EtOAc/헥산에 의해 6.50 g (73 %)의 생성물을 갈색 오일로 얻었다.
Figure 112006004670401-PCT00173
질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C21H18ClN02에 대한 이론치 352.1 (M+H), 실측치 352.0.
b. 2-{벤질-[2-(3-메틸-이속사졸-5-일)-아세틸]-아미노}-5-클로로-벤조산 벤질 에스테르
Figure 112006004670401-PCT00174
15ml의 POCl3 내의 2-벤질아미노-5-클로로-벤조산 벤질 에스테르 (3.30g, 9.38 mmol) 및 (3-메틸-이속사졸-5-일)-아세트산 (1.39 g, 9.85 mmol)의 용액을 80℃로 3시간 가열한 후 실온으로 냉각시켰다. 50 mL의 EtOAc로 처리하고, 혼합물을 H20 (4 x 50 mL), 브린 (40 mL)으로 세척하였으며 건조(Na2SO4)시켰다. 용매를 감압하게 제거하고, 실리카겔 (10-40 EtOAc/헥산)에서 잔류물의 플레쉬 크로마토그래피에 의해 3.60 g (81 %)의 생성물을 갈색 오일로 얻었다.
Figure 112006004670401-PCT00175
질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C27H23ClN204에 대한 이론치 475.1 (M+H), 실측치 475.1.
c. 1-벤질-6-클로로-4-하이드록시-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-1H-퀴놀린-2-온
Figure 112006004670401-PCT00176
DMF를 25 mL 내의 2-{벤질-[2-(3-메틸-이속사졸-5-일)-아세틸]-아미노}-5-클로로-벤조산 벤질 에스테르 (3.30g, 7.58 mmol) 혼합물에 0℃에서 NaH (340 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 Ar하에 실온에서 1 시간 교반하였다. 200 ml의 EtOAc로 처리하였고, 혼합물을 H20 (4 x 50 mL)로 추출하였다. 모은 수층을 1 N HCl로 pH=6으로 중화시키고 EtOAc (4 x 50 mL)로 추출하였다. 모은 유기층을 물 (2 x 50 mL), 브린 (50 mL)으로 세척하고, 건조(Na2SO4)시켰다. 용매를 감압하게 제거하여 2.35 g (92%)의 생성물을 백색 고체로 얻었다.
Figure 112006004670401-PCT00177
질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C20H15ClN203에 대한 이론치 367.1 (M+H), 실측치 367.0.
d. 트리플루오로-메탄설폰산 1-벤질-6-클로로-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-2-옥소-1,2-디하이드로-퀴놀린-4-일 에스테르
Figure 112006004670401-PCT00178
20 mL의 DCM 내의 1-벤질-6-클로로-4-하이드록시-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-1H-퀴놀린-2-온 (1.00 g, 2.73 mmol) 및 Et3N(0.57 ml, 4.10 mmol)의 -78℃ 용액에 Tf20 (0.50 ml, 3.0 mmol)을 Ar하에 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하였다. 150 mL의 EtOAc로 처리하고, 혼합물을 H20 (4 x 50 mL)과 브린 (40 mL)으로 세척하고, 건조(Na2SO4)시켰다. 감압하에 용매를 제거하여 1.35 g (99%)의 생성물을 옅은 황색 고체로 얻었다:
질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C21H14ClF3N205S에 대한 이론치 499.0 (M+H), 실측치 499.0.
e. 1-벤질-6-클로로-4-(4-에틸-페닐)-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-1H-퀴놀린- 2-온
Figure 112006004670401-PCT00180
1 mL의 1,4-디옥산 내의 트리플루오로-메탄설폰산 1-벤질-6-클로로-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-2-옥소-1,2-디하이드로-퀴놀린-4-일 에스테르 (40 mg, 0.080 mmol), 4-에틸벤젠보론산 (14.4 mg, 0.096 mmol), Pd(PPh3)4 (9.2 mg, 0. 0080 mmol) 및 Na2CO3 (80 ul, 0.16 mmol, 2.0 M)의 혼합물을 100℃로 1시간 교반한 후 실온으로 냉각하였다. 40 mL의 EtOAc로 처리하고, 혼합물을 H20 (2 x 10 mL)과 브린 (10 mL)으로 세척하고, 건조(Na2SO4)시켰다. 감압하에 용매를 제거하고 실리카겔에서 잔류물의 플레쉬 크로마토그래피(25% EtOAc/헥산)에 의해 29.5 mg (81%)의 생성물을 옅은 백색 고체로 얻었다:
Figure 112006004670401-PCT00181
질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C28H23ClN202에 대한 이론치 455.1 (M+H), 실측치 455.1.
f. 6-클로로-4-(4-에틸-페닐)-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-1H-퀴놀린-2-온
Figure 112006004670401-PCT00182
1 mL의 CH3SO3H 내의 1-벤질-6-클로로-4-(4-에틸-페닐)-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-1H-퀴놀린-2-온 (29 mg, 0.064 mmol) 용액을 100℃로 16시간 교반한 후 실온으로 냉각하였다. 20 mL의 H20로 처리하고, 혼합물을 2N NaOH 용액으로 pH = 7이 되게 중성화하고, EtOAc (2 x 30 ml)으로 추출하였다. 모은 유기층을 H20 (10 mL)과 브린 (10 mL)으로 세척하고, 건조(Na2SO4)시켰다. 감압하에 용매를 제거하고 실리카겔에서 잔류물의 플레쉬 크로마토그래피(40% EtOAc/DCM)에 의해 14 mg (60%)의 생성물을 황색 고체로 얻었다:
Figure 112006004670401-PCT00183
질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C21H17ClN202에 대한 이론치 365.1 (M+H), 실측치 365.1.
실시예 81: 6-클로로-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-4-피페리딘-1-일-1H-퀴놀린-2-온
Figure 112006004670401-PCT00184
a. 1-벤질-6-클로로-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-4-피페리딘-1-일-1H-퀴놀린-2-온
Figure 112006004670401-PCT00185
1 mL의 THF 내의 트리플루오로-메탄설폰산 1-벤질-6-클로로-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-2-옥소-1,2-디하이드로-퀴놀린-4-일 에스테르 (25 mg, 0.050 mmol)용액에 피페리딘(17 mg, 0.20 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 16시간 교반하였다. 감압하에 용매를 제거하고 실리카겔에서 잔류물의 플레쉬 크로마토그래피(20% EtOAc/헥산)에 의해 21.0 mg (97%)의 생성물을 황록색 오일로 얻었다:
Figure 112006004670401-PCT00186
질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C25H24ClN302에 대한 이론치 434.2 (M+H), 실측치 434.1.
b. 6-클로로-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-4-피페리딘-1-일-1H-퀴놀린-2-온
Figure 112006004670401-PCT00187
1 mL의 CH3SO3H 내의 1-벤질-6-클로로-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-4-피페리딘-1-일-1H-퀴놀린-2-온 (21 mg, 0. 048 mmol) 용액을 110℃로 8시간 교반한 후 실온으로 냉각시켰다. 20 mL의 H20로 처리하고, 혼합물을 2N NaOH 용액으로 pH = 7이 되게 중성화하고, EtOAc (2 x 30 ml)으로 추출하였다. 모은 유기층을 H20 (10 mL)과 브린 (10 mL)으로 세척하고, 건조(Na2SO4)시켰다. 감압하에 용매를 제거하고 실리카겔에서 잔류물의 플레쉬 크로마토그래피(20-40% EtOAc/DCM)에 의해 4.5 mg (27%)의 생성물을 황색 고체로 얻었다:
Figure 112006004670401-PCT00188
질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C18H18ClN3O2에 대한 이론치 344.1 (M+H), 실측치 344.1.
실시예 82: 6-클로로-4-사이클로헥실-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-1H-퀴놀린-2-온
Figure 112006004670401-PCT00189
a. 1-벤질-6-클로로-4-사이클로헥실-3-(3-메틸-이속사졸-5-일-1H-퀴놀린-2-온
Figure 112006004670401-PCT00190
사이클로헥실마그네슘 클로라이드 (250 ul, 0.50 mmol, THF 중 2M) 용액을 2 mL의 THF 내의 구리 (I) 브롬-디메틸설피드 (51 mg, 0.25 mmol) 현탁액에 -78℃, N2하에 첨가하였다. 혼합물을 흑색 균질 용액이 관찰될 때까지(약 15 분) 실온에서 가온한 후, -78℃로 재냉각 하였다. 2 mL의 THF 내의 트리플루오로-메탄설폰산 1-벤질-6-클로로-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-2-옥소-1,2-디하이드로-퀴놀린-4-일 에스테르 (80 mg, 0.16 mmol) 용액을 혼합물에 첨가하였다. 얻은 혼합물을 -78℃로 2시간 교반하고, 실온으로 가온하였다. 2 mL의 sat. NH4Cl으로 처리하고 20 ml H20로 처리한 후, 혼합물을 EtOAc (2 x 20 ml)로 추출하였다. 모은 유기층을 H20 (10 mL)과 브린 (10 mL)으로 세척하고, 건조(Na2SO4)시켰다. 감압하에 용매를 제거하고 실리카겔에서 잔류물의 플레쉬 크로마토그래피(20-30% EtOAc/헥산)에 의해 61 mg (88%)의 생성물을 백색 고체로 얻었다:
Figure 112006004670401-PCT00191
질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C26H25ClN202에 대한 이론치 433.2(M+H), 실측치 433.1.
b. 6-클로로-4-사이클로헥실-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-1H-퀴놀린-2-온
Figure 112006004670401-PCT00192
1 mL의 CH3SO3H 내의 1-벤질-6-클로로-4-사이클로헥실-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-1H-퀴놀린-2-온 용액을 110℃로 4시간 교반한 후 실온으로 냉각시켰다. 20 mL의 H20로 처리하고, 혼합물을 2N NaOH 용액으로 pH = 7이 되게 중성화하고, EtOAc (2 x 20 ml)으로 추출하였다. 모은 유기층을 H20 (10 mL)과 브린 (10 mL)으로 세척하고, 건조(Na2SO4)시켰다. 감압하에 용매를 제거하고 실리카겔에서 잔류물의 플레쉬 크로마토그래피(20-40% EtOAc/DCM)에 의해 25 mg (61%)의 생성물을 백색 고체로 얻었다:
Figure 112006004670401-PCT00193
질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C19H19ClN202에 대한 이론치 343.1 (M+H), 실측치 343.1.
실시예 83: 4-사이클로헵-1-테닐-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-2-옥소-1,2-디하이드로-퀴놀린-6-카보니트릴
Figure 112006004670401-PCT00194
a. 2-아미노-5-시아노-벤조산 메틸 에스테르
Figure 112006004670401-PCT00195
25 ml의 NMP 내의 2-아미노-5-브로모-벤조산 메틸 에스테르 (5.00 g, 21.7 mmol) 및 CuCN(2.34 g, 26.1 mmol, 2.0 M)의 혼합물을 5시간 환류 교반한 후, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 15 mL의 H20 내의 수화된 FeCl3 (15 g의 FeCl3.6H20) 및 conc. HCl (2.2 ml)의 용액에 부었다. 얻은 혼합물을 60℃로 1시간 교반한 후, 실온으로 냉각시켰다. 200 mL의 EtOAc로 처리하고, 혼합물을 H20 (40 mL)과 1N NaOH (3 X 30 ml), 브린 (30 ml)으로 세척하고, 건조(Na2SO4)시켰다. 감압하에 용매를 제거하여 옅은 흑색 고체를 얻었다. 헥산/DCM/EtOAc에서 재결정화하여 3.25 g (85 %)의 생성물을 황색 고체로 수득하였다:
Figure 112006004670401-PCT00196
질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C9H8N202에 대한 이론치 177.1 (M+H), 실측치 177.2.
b. 5-시아노-2-[2-(3-메틸-이속사졸-5-일)-아세틸아미노]-벤조산 메틸 에스테르
Figure 112006004670401-PCT00197
40 mL의 POCl3 내의 2-아미노-5-시아노-벤조산 메틸 에스테르(1.50g, 8.51 mmol) 및 (3-메틸-이속사졸-5-일)-아세트산 (1.32 g, 9.36 mmol)의 용액을 80℃로 2시간 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 50 mL의 EtOAc로 처리하고, 혼합물을 H20 (3 x 40 ml)과 sat. NaHC03 (40 ml), 브린 (40 ml)으로 세척하고, 건조(Na2SO4)시켰다. 감압하에 용매를 제거하여 2.31 g (91 %)의 생성물을 옅은 황색 오일로 수득하였다:
Figure 112006004670401-PCT00198
질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C15H13N3O4에 대한 이론치 300.1 (M+H), 실측치 299.9.
c. 트리플루오로-메탄설폰산6-시아노-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-2-옥소-1,2-디하이드로-퀴놀린-4-일 에스테르
Figure 112006004670401-PCT00199
30 mL의 DMSO 내의 5-시아노-2-[2-(3-메틸-이속사졸-5-일)-아세틸아미노]-벤조산 메틸 에스테르 (1.00 g, 3.34 mmol) 혼합물에 KOtBu(809 mg, 6.85 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15분간 Ar의 존재하에 교반하였고, N-페닐트리플루오로메탄설폰이미드 (2.53 g, 7.02 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온로 1시간 가열하였다. 150 mL의 EtOAc로 처리하고, 혼합물을 H20 (2 x 50 ml)로 세척하였다. 모은 수층을 EtOAc (2 x 30 ml)로 추출하였다. 모은 유기층을 H20 (2 x 50 ml)과 브린 (50 ml)으로 세척하고, 건조(Na2SO4)시켰다. 감압하에 용매를 제거하고 실리카겔에서 잔류물의 플레쉬 크로마토그래피(10-25% EtOAc/DCM)에 의해 670 mg (50%)의 생성물을 백색 오일로 수득하였다:
Figure 112006004670401-PCT00200
질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C15H8F3N3O5S에 대한 이론치 400.0 (M+H), 실측치 399.9.
d. 4-사이클로헵-1-테닐-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-2-옥소-1,2-디하이드로-퀴놀린-6-카보니트릴
Figure 112006004670401-PCT00201
1 mL의 1,4-디옥산 내의 트리플루오로-메탄설폰산 6-시아노-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-2-옥소-1,2-디하이드로-퀴놀린-4-일 에스테르 (30 mg, 0.075 mmol), 사이클로헵텐-1-일보론산 (12.6mg, 0.090 mmol), Pd(PPh3)4 (8.7 mg, 0.0075 mmol) 및 Na2CO3 (375 ul, 0.75 mmol, 2.0 M)의 혼합물을 80℃로 1시간 교반한 후, 실온으로 냉각하였다. 20 mL의 H2O로 처리하고, 혼합물을 1N HCl로 pH = 7이 되게 산성화하고, EtOAc (3 x 15 ml)으로 추출하였다. 모은 유기층을 H20 (20 mL)과 브린 (15 mL)으로 세척하고, 건조(Na2SO4)시켰다. 감압하에 용매를 제거하고 실리카겔에서 잔류물의 플레쉬 크로마토그래피(10-20% EtOAc/DCM)에 의해 15.1 mg (58%)의 생성물을 백색 고체로 얻었다:
Figure 112006004670401-PCT00202
질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C21H19N302에 대한 이론치 346.2 (M+H), 실측치 346.1.
실시예 84: 6-클로로-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-4-m-톨릴-1H-퀴놀린-2-온
Figure 112006004670401-PCT00203
실시예 80에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 85: 6-클로로-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-4-p-톨릴-1H-퀴놀린-2-온
Figure 112006004670401-PCT00204
실시예 80에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 86: 6-클로로-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-4-o-톨릴-1H-퀴놀린-2-온
Figure 112006004670401-PCT00205
실시예 80에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 87: 6-클로로-4-(2-클로로-페닐)-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-1H-퀴놀린-2-온
Figure 112006004670401-PCT00206
실시예 80에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 88: 6-클로로-4-(4-클로로-페닐)-3-(3-메틸-이속사졸-5-일-1H-퀴놀린-2-온
Figure 112006004670401-PCT00207
실시예 80에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 89: 4-(4-아세틸-3-하이드록시-페닐)-6-클로로-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-1H-퀴놀린-2-온
Figure 112006004670401-PCT00208
실시예 80에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 90: 4-(3-아세틸-4-하이드록시-페닐)-6-클로로-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-1H-퀴놀린-2-온
Figure 112006004670401-PCT00209
실시예 80에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 91: 6-클로로-4-(4-하이드록시-페닐)-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-1H-퀴놀린-2-온
Figure 112006004670401-PCT00210
실시예 80에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 92: 4-(5-아세틸-2-메톡시-페닐)-6-클로로-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-1H-퀴놀린-2-온
Figure 112006004670401-PCT00211
실시예 80에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 93: 4-(5-아세틸-2-하이드록시-페닐)-6-클로로-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-1H-퀴놀린-2-온
Figure 112006004670401-PCT00212
실시예 80에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 94: 6-클로로-4-(2-메톡시-페닐)-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-1H-퀴놀린-2-온
Figure 112006004670401-PCT00213
실시예 80에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 95: 6-클로로-4-(4-메톡시-페닐)-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-1H-퀴놀 린-2-온
Figure 112006004670401-PCT00214
실시예 80에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 96: 6-클로로-4-(2-하이드록시-페닐)-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-1H-퀴놀린-2-온
Figure 112006004670401-PCT00215
실시예 80에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 97: 6-클로로-4-(3-메톡시-페닐)-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-1H-퀴놀린-2-온
Figure 112006004670401-PCT00216
실시예 80에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 98: 6-클로로-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-4-나프탈렌-1-일-1H-퀴놀린-2-온
Figure 112006004670401-PCT00217
실시예 80에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 99: 6-클로로-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-4-나프탈렌-2-일-1H-퀴놀린-2-온
Figure 112006004670401-PCT00218
실시예 80에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 100: 6-클로로-4-(4-플루오로-페닐)-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-1H-퀴놀린-2-온
Figure 112006004670401-PCT00219
실시예 80에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 101: 4-비페닐-4-일-6-클로로-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-1H-퀴놀린-2-온
Figure 112006004670401-PCT00220
실시예 80에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 102: 6-클로로-4-사이클로헥-1-세닐-3-H-퀴놀린-2-온
Figure 112006004670401-PCT00221
실시예 80에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 103: 6-클로로-4-푸란-2-일-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-1H-퀴놀린-2-온
Figure 112006004670401-PCT00222
실시예 80에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 104: 6-클로로-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-4-티오펜-2-일-1H-퀴놀린-2-온
Figure 112006004670401-PCT00223
실시예 80에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 105: 4-벤조푸란-2-일-6-클로로-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-1H-퀴놀린-2-온
Figure 112006004670401-PCT00224
실시예 80에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 106: 3-[6-클로로-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-2-옥소-1,2-디하이드로-퀴놀린-4-일]-벤조산
Figure 112006004670401-PCT00225
실시예 80에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 107: 6-클로로-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-4-몰폴린-4-일-1H-퀴놀린-2-온
Figure 112006004670401-PCT00226
실시예 81에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 108: 6-클로로-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-4-(4-메틸-피페라진-1-일)- lH-퀴놀린-2-온
Figure 112006004670401-PCT00227
실시예 81에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 109: 6-클로로-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-4-(4-메틸-피페라진-1-일)- 1H-퀴놀린-2-온
Figure 112006004670401-PCT00228
실시예 81에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 110: 6-클로로-4-이미다졸-1-일-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-1H-퀴놀린-2-온
Figure 112006004670401-PCT00229
실시예 81에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 111: 4-벤조[b]티오펜-2-일-6-클로로-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-1H-퀴놀린-2-온
Figure 112006004670401-PCT00230
실시예 81에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 112: 6-클로로-4-사이클로헵-1-테닐-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-1H-퀴놀린-2-온
Figure 112006004670401-PCT00231
실시예 80에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 113: 6-클로로-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-4-(4-프로필-피페리딘-1-일)-1H-퀴놀린-2-온
Figure 112006004670401-PCT00232
실시예 81에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 114: 6-클로로-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-4-(3-메틸-피페리딘-1-일)- 1H-퀴놀린-2-온
Figure 112006004670401-PCT00233
실시예 81에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 115: 6-클로로-4-사이클로헵틸-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-1H-퀴놀린-
2-온
Figure 112006004670401-PCT00234
실시예 81에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 116: 6-클로로-4-(4,4-디메틸-피페리딘-1-일)-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-1H-퀴놀린-2-온
Figure 112006004670401-PCT00235
실시예 81에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 117: 4-(4- tert -부틸-페닐)-6-클로로-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-1H-퀴놀린-2-온
Figure 112006004670401-PCT00236
실시예 80에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 118: 6-클로로-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-4-(4-프로필-페닐)-1H-퀴놀린-2-온
Figure 112006004670401-PCT00237
실시예 80에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 119: 6-클로로-4-(4-이소프로필-페닐)-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-1H-퀴놀린-2-온
Figure 112006004670401-PCT00238
실시예 80에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 120: 6-브로모-4-(4-에틸-페닐)-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-1H-퀴놀린-2-온
Figure 112006004670401-PCT00239
실시예 41에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 121: 4-(4-에틸-페닐)-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-2-옥소-1,2-디하이드로-퀴놀린-6-카보니트릴
Figure 112006004670401-PCT00240
실시예 83 및 79에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 122: 4-(4- tert -부틸-페닐)-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-2-옥소-1,2- 디하이드로-퀴놀린-6-카보니트릴
Figure 112006004670401-PCT00241
실시예 83에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 123: 3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-2-옥소-4-(4-프로필-페닐)-1,2-디하이드로-퀴놀린-6-카보니트릴
Figure 112006004670401-PCT00242
실시예 83에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 124: 4-(4-이소프로필-페닐)-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-2-옥소-1,2-디하이드로-퀴놀린-6-카보니트릴
Figure 112006004670401-PCT00243
실시예 83에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 125: 3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-2-옥소-4-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,2-디하이드로-퀴놀린-6-카보니트릴
Figure 112006004670401-PCT00244
실시예 83에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 126: 4-(4-아세틸-페닐)-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-2-옥소-1,2-디하이드로-퀴놀린-6-카보니트릴
Figure 112006004670401-PCT00245
실시예 83에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 127: 3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-4-(4-메틸설파닐-페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로-퀴놀린-6-카보니트릴
Figure 112006004670401-PCT00246
실시예 83에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 128: 3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-2-옥소-4-(4-비닐-페닐)-1,2-디하이드로-퀴놀린-6-카보니트릴
Figure 112006004670401-PCT00247
실시예 83에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 129: 4-(4-에틸-페닐)-3-(2-메틸-티아졸-4-일)-2-옥소-1,2-디하이드로-퀴놀린-6-카보니트릴
Figure 112006004670401-PCT00248
실시예 83에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 130: 3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-2-옥소-4-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-1.2-디하이드로-퀴놀린-6-카보니트릴
Figure 112006004670401-PCT00249
실시예 83에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 131: 4-(4-시아노-페닐)-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-2-옥소-1,2-디하이드로-퀴놀린-6-카보니트릴
Figure 112006004670401-PCT00250
실시예 83에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 132: 4-(4-메탄설포닐-페닐)-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-2-옥소-1,2-디하이드로-퀴놀린-6-카보니트릴
Figure 112006004670401-PCT00251
실시예 83에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 133: 6-브로모-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-4-페닐-1H-퀴놀린-2-티온
Figure 112006004670401-PCT00252
(2-아미노-5-브로모-페닐)-페닐-메탄온 (0.69g, 2.5 mmol), (3-메틸-이속사졸-5-일)-아세트산 (0.35 g, 2.5 mmol), 및 5 mL의 포스포러스 옥시클로라이드로 충진된 플라스크를 80℃로 6시간 가열하였다. 반응물을 농축하고, 포화된 NaHC03로 연마시켜 0.6g의 6-브로모-2-클로로-3-(5-메틸-이속사졸-3-일)-4-페닐-퀴놀린을 얻었다. 20 mL의 에탄올 내의 상기 화합물을 티오우레아 (0.12 g, 1.6 mmol)로 처리하고, 용액을 80℃로 3시간 가열하였다. 용액을 농축하고, 표제 화합물을 플레쉬 크로마토그래피로 정제하여 0.06 g (50%)의 백색 고체를 얻었다.
Figure 112006004670401-PCT00253
질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C19H13BrN20S에 대한 이론치 396.0, 실측치 397.0 (M+H).
실시예 134: 6-브로모-3-(3H-이미다졸-4-일)-4-페닐-1H-퀴놀린-2-온
Figure 112006004670401-PCT00254
실시예 41에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
Figure 112006004670401-PCT00255
질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C18H12BrN3O에 대한 이론치 365.1, 실측치 366.2 (M+H).
실시예 135: 6-브로모-3-(3H-이미다졸-4-일)-1-메틸-4-페닐-1H-퀴놀린-2-온
Figure 112006004670401-PCT00256
6-브로모-3-(3H-이미다졸-4-일)-4-페닐-1H-퀴놀린-2-온 (23 mg, 0.063 mmol) (실시예 134), K2CO3 (30 mg, 0.22 mmol), 요오드화 메틸 (4 μL, 0.063 mmol) 및 0.1 mL의 DMF를 함유하는 플라스크를 25℃로 3시간 교반하였다. 화합물을 0.1% TFA/H20 내의 30-70% CH3CN로 20분간 용출시키며 RP-HPLC로 정제하여 13 mg (42 %) 의 표제 화합물을 TFA 염으로 얻었다. 1H-NMR (CDCl3; 400 MHz) δ 8.82 (s, 1H), 7.90 (dd, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.62 (m, 3H), 7.34 (m, 3H), 6.60 (s, 1H), 3.92 (s, 3H). 3.92 ppm (N-CH3)에서 DiffNoe, 조사(irradiation) 7.70 ppm (d, 1H, H-8)을 증가시켰다. 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C19H1BrN3O2에 대한 이론치 379.0, 실측치 380.0 (M+H).
표 1은 본 발명의 화합물로부터 선택된 LC 및 질량 스펙트럼 데이타를 나타낸다.
Figure 112006004670401-PCT00257
 3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-4-페닐-1H-[1,6]나프티리딘-2-온 LC 1.35 [M+H]+ C18H13N302에 대한 이론치: 304.1, 실측치: 304.1
Figure 112006004670401-PCT00258
 6-클로로-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-4-페닐-1H-[1,8]나프티리딘-2-온 LC 2.61 [M+H]+ C18H12ClN302에 대한 이론치: 338.1, 실측치: 340.1
Figure 112006004670401-PCT00259
 3-(3-페닐-이속사졸-5-일)-4-페닐-1H-[1,8]나프티리딘-2-온 LC 2.24 [M+H]+ C18H13N302에 대한 이론치: 304.1, 실측치: 304.1
Figure 112006004670401-PCT00260
 3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-4-페닐-1H-[1,7]나프티리딘-2-온 LC 1.81 [M+H]+ C18H13N302에 대한 이론치: 304.1, 실측치: 304.1
Figure 112006004670401-PCT00261
 3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-4-페닐-1H-[1,5]나프티리딘-2-온 LC 1.93 [M+H]+ C18H13N302에 대한 이론치: 304.1, 실측치: 304.1
Figure 112006004670401-PCT00262
 6-브로모-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-4-페닐-1H-[1,8]나프티리딘-2-온 LC 2.67 [M+H]+= 384.0 및 385.0
Figure 112006004670401-PCT00263
 6-클로로-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-4-페닐-1H-[1,8]나프티리딘-2-온 LC 2.50 [M+H]+= 338.1 및 340.1
Figure 112006004670401-PCT00264
 3-메틸-벤조[b]티오펜-2-일-6-클로로-4-페닐-1H-퀴놀린-2-온 LC 3.62 [M+H]+= 402.1 및 404.1
Figure 112006004670401-PCT00265
 6-클로로-4-페닐-3-티오펜-2-일-1H-퀴놀린-2-온 LC 3.26 [M+H]+= 338.1 및 340.1
Figure 112006004670401-PCT00266
 6-클로로-4-페닐-3-(1H-피롤)-2-일-1H-퀴놀린-2-온 LC 3.29 [M+H]+= 321.1 및 323.1
Figure 112006004670401-PCT00267
 6-클로로-4-페닐-3-피라졸-1-일-1H-퀴놀린-2-온 LC 2.49 [M+H]+= 322.1 및 324.1
Figure 112006004670401-PCT00268
 6-클로로-3,4-디페닐-1H-퀴놀린-2-온 LC 3.20 [M+H]+= 332.2 및 334.2
Figure 112006004670401-PCT00269
 6-클로로-3-[(5-몰폴린-4-카보닐)1H-피롤-2-일]-4-페닐-1H-퀴놀린-2-온 LC 3.03 [M+H]+= 434.0 및 436.0
Figure 112006004670401-PCT00270
 6-클로로-3-(5-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-페닐-1H-퀴놀린-2-온 LC 2.36 [M+H]+= 336.2 및 338.2
Figure 112006004670401-PCT00271
 3-(1-벤질-1H-이미다졸-2-일)-6-클로로-4-페닐-1H-퀴놀린-2-온 LC 2.18 [M+H]+= 412.2 및 414.2
Figure 112006004670401-PCT00272
 6-클로로-3-(1H-이미다졸-2-일)-4-페닐-1H-퀴놀린-2-온 LC 1.69 [M+H]+= 322.3 및 324.2
Figure 112006004670401-PCT00273
 6-클로로-3-(3-하이드록시메틸-이속사졸-5-일)-4-페닐-1H-퀴놀린-2-온 LC 2.33 [M+H]+= 322.3 및 324.2
Figure 112006004670401-PCT00274
 6-클로로-3-(5-메틸-이속사졸-3-일)-4-페닐-1H-퀴놀린-2-온 LC 2.75 [M+H]+= 337.0 및 339.1
Figure 112006004670401-PCT00275
 5-(6-클로로-2-옥소-4-페닐-1,2-디하이드로-퀴놀린-3-일)-이속사졸-3-카복실산 LC 2.50 [M+H]+= 367.0 및 369.0
Figure 112006004670401-PCT00276
 6-클로로-3-[(3-몰폴린-4-카보닐)이속사졸-5-일]-4-페닐-1H-퀴놀린-2-온 LC 2.65 [M+H]+= 435.9 및 437.9
Figure 112006004670401-PCT00277
 6-클로로-3-[(3-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-이속사졸-5-일]-4-페닐-1H-퀴놀린-2-온 LC 1.94 [M+H]+= 435.1 및 437.0
Figure 112006004670401-PCT00278
 6-클로로-4-페닐 3-{3-[(2-피페리딘-1-일-에틸아미노)-메틸]-이속사졸-5-일}-1H-퀴놀린-2-온 LC 1.78 [M+H]+= 463.1 및 465.1
Figure 112006004670401-PCT00279
 {[5-(클로로-2-옥소-4-페닐-1,2-디하이드로-퀴놀린-3-일)-이속사졸-3-일메틸]-아미노}-펜탄디오익 애시드 디메틸 에스테르 LC 2.57 [M+H]+= 481.9 및 483.9
Figure 112006004670401-PCT00280
 6-클로로-4-페닐 3-{3-[(2-피롤로딘-1-일-에틸아미노)-메틸]-이속사졸-5-일}-1H-퀴놀린-2-온 LC 1.76 [M+H]+= 449.1 및 451.1
Figure 112006004670401-PCT00281
 6-클로로-3-{3-[(2-몰폴린-4-일-에틸아미노)-메틸]-이속사졸-5-일}-4-페닐-1H-퀴놀린-2-온 LC 1.77 [M+H]+= 465.2 및 466.2
Figure 112006004670401-PCT00282
 6-클로로-4-페닐-3-[(3-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-일메틸)-이속사졸-5-일]-1H-퀴놀린-2-온 LC 1.88 [M+H]+= 498.1 및 500.1
Figure 112006004670401-PCT00283
 4-({[5-(6-클로로-2-옥소-4-페닐-1,2-디하이드로-퀴놀린-3-일)-이속사졸-3-일메틸]-아미노}-메틸)-벤젠 설폰아미드 LC 2.16 [M+H]+= 520.9 및 522.0
Figure 112006004670401-PCT00284
 5-(6-클로로-2-옥소-4-페닐-1,2-디하이드로-퀴놀린-3-일)-이속사졸-3-카보니트릴 LC 3.10 [M+H]+= 348.1 및 350.2
Figure 112006004670401-PCT00285
 6-클로로-4-페닐-3-피리딘-2-일-1H-퀴놀린-2-온 LC 1.81 [M+H]+= 333.2 및 335.2
Figure 112006004670401-PCT00286
 4-(4-에틸-페닐)-3-(2-메틸-티아졸-4-일)-2-옥소-1,2-디하이드로-퀴놀린-6-카보니트릴 LC 2.48 [M+H]+= 372.2
Figure 112006004670401-PCT00287
 4-(4-에틸-페닐)-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-2-옥소-1,2-디하이드로-퀴놀린-6-카보니트릴 LC 2.78 [M+H]+ C22H17N302에 대한 이론치: 356.1, 실측치: 356.1
Figure 112006004670401-PCT00288
 6-클롤로-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-4-o-톨릴-1H-퀴놀린-2-온 LC 2.92 [M+H]+ C20H15ClN202에 대한 이론치: 351.1, 실측치: 351.1
Figure 112006004670401-PCT00289
 6-클로로-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-4-m-톨릴-1H-퀴놀린-2-온 LC 2.94 [M+H]+ C20H15ClN202에 대한 이론치: 351.1, 실측치: 351.1
Figure 112006004670401-PCT00290
 6-클로로-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-4-p-톨릴-1H-퀴놀린-2-온 LC 2.98 [M+H]+ C20H15ClN202에 대한 이론치: 351.1, 실측치: 351.1
Figure 112006004670401-PCT00291
 6-클로로-4-(2-클로로-페닐)-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-1H-퀴놀린-2-온 LC 2.91 [M+H]+ C19H12Cl2N202에 대한 이론치: 371.1, 실측치: 371.1
Figure 112006004670401-PCT00292
 6-클로로-4-(4-클로로-페닐)-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-1H-퀴놀린-2-온 LC 3.02 [M+H]+ C19H12Cl2N202에 대한 이론치: 371.1, 실측치: 371.1
Figure 112006004670401-PCT00293
 4-(4-아세틸-3-하이드록시-페닐)-6-클로로-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-1H-퀴놀린-2-온 LC 2.74 [M+H]+ C21H15ClN204에 대한 이론치: 395.1, 실측치: 395.0
Figure 112006004670401-PCT00294
 4-(3-아세틸-4-하이드록시-페닐)-6-클로로-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-1H-퀴놀린-2-온 LC 2.70 [M+H]+ C21H15ClN204에 대한 이론치: 395.1, 실측치: 395.0
Figure 112006004670401-PCT00295
 6-클로로-4-(4-하이드록시-페닐)-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-1H-퀴놀린-2-온 LC 2.29 [M+H]+ C19H13ClN203에 대한 이론치: 353.1, 실측치: 353.0
Figure 112006004670401-PCT00296
 4-(5-아세틸-2-메톡시-페닐)-6-클로로-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-1H-퀴놀린-2-온 LC 2.46 [M+H]+ C22H17ClN204에 대한 이론치: 409.1, 실측치: 409.0
Figure 112006004670401-PCT00297
 4-(5-아세틸-2-하이드록시-페닐)-6-클로로-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-1H-퀴놀린-2-온 LC 2.14 [M+H]+ C21H15ClN204에 대한 이론치: 395.1, 실측치: 395.0
Figure 112006004670401-PCT00298
 6-클로로-4-(2-메톡시-페닐)-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-1H-퀴놀린-2-온 LC 2.71 [M+H]+ C20H15ClN203에 대한 이론치: 367.1, 실측치: 367.1
Figure 112006004670401-PCT00299
 6-클로로-4-(2-하이드록시-페닐)-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-1H-퀴놀린-2-온 LC 2.37 [M+H]+ C19H13ClN203에 대한 이론치: 353.1, 실측치: 353.1
Figure 112006004670401-PCT00300
 6-클로로-4-(3-메톡시-페닐)-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-1H-퀴놀린-2-온 LC 2.79 [M+H]+ C20H15ClN203에 대한 이론치: 367.1, 실측치: 367.1
Figure 112006004670401-PCT00301
 6-클로로-4-(4-메톡시-페닐)-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-1H-퀴놀린-2-온 LC 2.78 [M+H]+ C20H15ClN203에 대한 이론치: 367.1, 실측치: 367.1
Figure 112006004670401-PCT00302
 6-클로로-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-4-나프탈렌-1-일-1H-퀴놀린-2-온 LC 3.05 [M+H]+ C23H15ClN202에 대한 이론치: 387.1, 실측치: 387.1
Figure 112006004670401-PCT00303
 6-클로로-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-4-나프탈렌-2-일-1H-퀴놀린-2-온 LC 3.17 [M+H]+ C23H15ClN202에 대한 이론치: 387.1, 실측치: 387.1
Figure 112006004670401-PCT00304
 6-클로로-4-(4-플루오로-페닐)-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-1H-퀴놀린-2-온 LC 2.78 [M+H]+ C19H12ClFN202에 대한 이론치: 355.1, 실측치: 355.0
Figure 112006004670401-PCT00305
 4-비페닐-4-일-6-클로로-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-1H-퀴놀린-2-온 LC 3.34 [M+H]+ C25H17ClN202에 대한 이론치: 413.1, 실측치: 413.0
Figure 112006004670401-PCT00306
 6-클로로-4-사이클로헥-1-세닐-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-1H-퀴놀린-2-온 LC 3.03 [M+H]+ C19H17ClN202에 대한 이론치: 341.1, 실측치: 341.1
Figure 112006004670401-PCT00307
 6-클로로-4-푸란-2-일-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-1H-퀴놀린-2-온 LC 2.52 [M+H]+ C17H11ClN203에 대한 이론치: 327.1, 실측치: 327.0
Figure 112006004670401-PCT00308
 6-클로로-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-4-티오펜-2-일-1H-퀴놀린-2-온 LC 2.72 [M+H]+ C17H11ClN202S에 대한 이론치: 343.0, 실측치: 343.0
Figure 112006004670401-PCT00309
 4-벤조푸란-2-일-6-클로로-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-1H-퀴놀린-2-온 LC 3.02 [M+H]+ C21H13ClN203에 대한 이론치: 377.1, 실측치: 377.0
Figure 112006004670401-PCT00310
 4-벤조[b]티오펜-2-일-6-클로로-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-1H-퀴놀린-2-온 LC 3.15 [M+H]+ C21H13ClN202S에 대한 이론치: 393.0, 실측치: 393.0
Figure 112006004670401-PCT00311
 6-클로로-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-4-몰폴린-4-일-1H-퀴놀린-2-온 LC 2.18 [M+H]+ C17H16ClN303에 대한 이론치: 346.1, 실측치: 346.1
Figure 112006004670401-PCT00312
 6-클로로-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-퀴놀린-2-온 LC 1.36 [M+H]+ C18H19ClN402에 대한 이론치: 359.1, 실측치: 359.1
Figure 112006004670401-PCT00313
 6-클로로-4-이미다졸-1-일-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-1H-퀴놀린-2-온 LC 1.33 [M+H]+ C16H11ClN402에 대한 이론치: 327.1, 실측치: 327.0
Figure 112006004670401-PCT00314
 3-[6-클로로-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-2-옥소-1,2-디하이드로-퀴놀린-4-일]-벤조산 LC 2.25 [M+H]+ C20H13ClN204에 대한 이론치: 381.1, 실측치: 381.0
Figure 112006004670401-PCT00315
 6-클로로-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-4-(4-메틸-피페리딘-1-일)-1H-퀴놀린-2-온 LC 3.16 [M+H]+ C19H20ClN302에 대한 이론치: 358.1, 실측치: 358.1
Figure 112006004670401-PCT00316
 6-클로로-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-4-(3-메틸-피페리딘-1-일)-1H-퀴놀린-2-온 LC 3.15 [M+H]+ C19H20ClN302에 대한 이론치: 358.1, 실측치: 358.1
Figure 112006004670401-PCT00317
 6-클로로-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-4-(4-프로필-피페리딘-1-일)-1H-퀴놀린-2-온 LC 3.66 [M+H]+ C21H24ClN302에 대한 이론치: 386.1, 실측치: 386.1
Figure 112006004670401-PCT00318
 6-클로로-4-사이클로헵-1-테닐-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-1H-퀴놀린-2-온 LC 3.26 [M+H]+ C20H19ClN202에 대한 이론치: 355.1, 실측치: 355.1
Figure 112006004670401-PCT00319
 4-아제판-1-일-6-클로로-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-1H-퀴놀린-2-온 LC 3.23 [M+H]+ C19H20ClN302에 대한 이론치: 358.1, 실측치: 358.1
Figure 112006004670401-PCT00320
 6-클로로-4-(4,4-디메틸-피페리딘-1-일)-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-1H-퀴놀린-2-온 LC 3.27 [M+H]+ C20H22ClN302에 대한 이론치: 372.1, 실측치: 372.1
Figure 112006004670401-PCT00321
 6-클로로-4-(4-이소프로필-페닐)-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-1H-퀴놀린-2-온 LC 3.32 [M+H]+ C22H19ClN202에 대한 이론치: 379.1, 실측치: 379.1
Figure 112006004670401-PCT00322
 6-클로로-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-4-(4-프로필-페닐)-1H-퀴놀린-2-온 LC 3.38 [M+H]+ C22H19ClN202에 대한 이론치: 379.1, 실측치: 379.1
Figure 112006004670401-PCT00323
 4-(4-tert-부틸-페닐)-6-클로로-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-1H-퀴놀린-2-온 LC 3.45 [M+H]+ C23H21ClN202에 대한 이론치: 393.1, 실측치: 393.1
Figure 112006004670401-PCT00324
 3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-2-옥소-4-(4-프로필-페닐)-1,2-디하이드로-퀴놀린-6-카보니트릴 LC 2.97 [M+H]+ C23H19N302에 대한 이론치: 370.2, 실측치: 370.1
Figure 112006004670401-PCT00325
 4-(4-이소프로필-페닐)-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-2-옥소-1,2-디하이드로-퀴놀린-6-카보니트릴 LC 2.92 [M+H]+ C23H19N302에 대한 이론치: 370.2, 실측치: 370.1
Figure 112006004670401-PCT00326
 4-(4-tert-부틸-페닐)-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-2-옥소-1,2-디하이드로-퀴놀린-6-카보니트릴 LC 3.05 [M+H]+ C24H21N302에 대한 이론치: 384.2, 실측치: 384.1
Figure 112006004670401-PCT00327
 3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-4-(4-메틸설파닐-페닐)-옥소-1,2-디하이드로-퀴놀린-6-카보니트릴 LC 2.66 [M+H]+ C21H15N302S에 대한 이론치: 374.1, 실측치: 374.0
Figure 112006004670401-PCT00328
 4-(4-아세틸-페닐)-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-2-옥소-1,2-디하이드로-퀴놀린-6-카보니트릴 LC 2.24 [M+H]+ C22H15N303에 대한 이론치: 370.1, 실측치: 370.0
Figure 112006004670401-PCT00329
 3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-2-옥소-4-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,2-디하이드로-퀴놀린-6-카보니트릴 LC 2.68 [M+H]+ C21H12F3N302에 대한 이론치: 396.1, 실측치: 396.0
Figure 112006004670401-PCT00330
 3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-2-옥소-4-(4-비닐-페닐)-1,2-디하이드로-퀴놀린-6-카보니트릴 LC 2.67 [M+H]+ C22H15N302에 대한 이론치: 354.1, 실측치: 354.1
Figure 112006004670401-PCT00331
 4-(4-메탄설포닐-페닐)-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-2-옥소-1,2-디하이드로-퀴놀린-6-카보니트릴 LC 2.05 [M+H]+ C21H15N304S에 대한 이론치: 406.1, 실측치: 406.1
Figure 112006004670401-PCT00332
 4-(4-시아노-페닐)-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-2-옥소-1,2-디하이드로-퀴놀린-6-카보니트릴 LC 2.36 [M+H]+ C21H12N402에 대한 이론치: 353.1, 실측치: 353.1
Figure 112006004670401-PCT00333
 3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-2-옥소-4-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-1,2-디하이드로-퀴놀린-6-카보니트릴 LC 2.78 [M+H]+ C21H12F3N303에 대한 이론치: 412.1, 실측치: 411.9
IV. 결과
오토포스포릴레이션 플우로레슨스 폴라리제이션 컴피티션 이뮤노어세이를 사용하여 선택된 화학식 I 및 II의 화합물에 의해 보여지는 c-fms 저해에 대한 효과를 측정하였다. 어세이는 검은(black) 96-웰 마이크로플레이트 (LJL BioSystems)에서 수행되었다. 사용된 어세이 완충액은 100 mM HEPES, pH 7.5, 1 mM DTT, 0.01 %(v/v) 트윈-20이다. 어세이 바로 전에 4 % DMSO를 함유하는 어세이 완충액에 화합물을 희석하였다. 각 웰에 5 ｕL의 화합물을 첨가하고, 33 nM c-fms (3DP) 및 16.7 mM MgCl2 (Sigma)을 어세이 완충액에 함유하는 혼합물 3 uL를 첨가하였다. 2 ｕL의 5 mM ATP (Sigma)를 어세이 완충액에 첨가함으로써 키나아제 반응을 개시하였다. 어세이에서 최종 농도는 10 nM c-fms, 1 mM ATP, 5 mM MgCl2, 2 % DMSO였다. 대조군의 반응이 각 플레이트에서 수행되었다: 포지티브 및 네가티브 대조군의 웰에서, 어세이 완충액(DMSO 중에 4%로 제조됨)으로 화합물을 대체하였다; 추가적으 로, 포지티브 대조군은 1.2 ｕL의 50 mM EDTA를 포함하였다.
플레이트를 실온에서 45분간 인큐베이션 시켰다. 인큐베이션의 종료시에, 반응을 1.2 ｕL의 50 mM EDTA (EDTA는 이 시점에서 포지티브 대조군에 첨가되지 않았다; 위를 참조)로 중단시켰다. 5-분 인큐베이션 후, 각 웰에 항-포스포티로신 항체, 10X, PTK 그린 트레이서(green tracer), 10X (볼텍스됨), FP 희석 완충액, 각각의 (PanVera, cat. #P2837로부터 모두 입수) 1:1:3 혼합물을 첨가하였다. 플레이트를 덮어 실온에서 30분간 인큐베이션하고, 플루오레슨스 폴라리제이션을 분석자가 읽었다. 기구 세팅은: 485 nm 여기(exicitation) 필터; 530 nm 방출(**ssion) 필터; Z 높이: 웰의 중간(middle); G 인자: 0.93이었다. 이런 조건 하에, 포지티브 및 네가티브 대조군에 대한 플루오레슨스 폴라리제이션 값은 각각 약 300 및 150이었고, c-fms 반응의 100 % 및 0 % 저해를 정의하는데 사용되었다. 기재된 IC50 값은 세개의 독립적인 측정으로부터 얻은 평균값이다.
표 2는 본 발명에 따른 대표적인 화학식 I 및 II의 화합물을 나타낸다.
[표 2]
Figure 112006004670401-PCT00334
Figure 112006004670401-PCT00335
Figure 112006004670401-PCT00336
Figure 112006004670401-PCT00337
Figure 112006004670401-PCT00338
Figure 112006004670401-PCT00339
Figure 112006004670401-PCT00340
Figure 112006004670401-PCT00341
Figure 112006004670401-PCT00342
Figure 112006004670401-PCT00343
A: < 0.5 ｕM
B: > 0.5 ｕM 및 < 1 ｕM
C: > 1 ｕM 및 < 10 ｕM
D: > 10 ｕM

Claims (15)

  1. 화학식 I의 화합물, 또는 그의 용매화물, 수화물, 토토머 또는 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure 112006004670401-PCT00344
    상기 식에서,
    R1은 -H, -C1-6 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, -CORa, -COORa, -CONRaRb 또는 -SO2Ra이고,
    R2는 각각 하나 이상의 -C1-6 알킬, 아미노, 아미노알킬, 헤테로아릴, 할로겐, 하이드록시, -CF3, 알콕시, 아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 아릴옥시, 아릴알콕시, -OCF3, -OCO-알킬, -CORa, -CN, -COORa, -CONRaRb, -N(Ra)CORb, -N02, -SO2Ra, -S03R, -SO2NRaRb, -N=C(Ra)-NRbRc, -CH2NRaRb, -CH2NRaRbNRcRd, -NRaSO2Rb, -NRaCONRbRc, 또는 -CH2N(CH2CH2)2NRa에 의해 임의로 치환되는 페닐, 나프틸 또는 비아릴; 또는
    N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 가지며, 하나 이상의 -C1-6 알킬, 아미노, 아미노알킬, 헤테로아릴, 할로겐, 하이드록시, -CF3, 알콕시, 아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 아릴옥시, 아릴알콕시, -OCF3, -OCO-알킬, -CORa, -CN, -COORa, -CONRaRb, -N(Ra)CORb, -N02, -S02Ra, -S03Ra, -SO2NRaRb, -N=C(Ra)-NRbRc, -CH2NRaRb, -CH2NRaRbNRcRd, -NRaSO2Rb, -NRaCONRbRc, -N(Ra)CON(Rb)-알킬-Rc, 또는 -CH2N(CH2CH2)2NRa에 의해 임의로 치환되는 5- 내지 7-원 모노- 또는 8- 내지 10-원 비사이클릭 헤테로아로마틱 또는 헤테로사이클릭 환이고;
    R3은 각각 하나 이상의 -C1-6 알킬, -C2-6 알케닐, 아미노, 아미노알킬, 헤테로아릴, 할로겐, 하이드록시, -CF3, 알콕시, 아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 아릴옥시, 아릴알콕시, -OCF3, -OCO-알킬, -CORa, -CN, -COORa, -CONRaRb, -N(Ra)CORb, -N02, -SRa, -S02Ra, -NRaS02Rb, -S03Ra 또는 -SO2NRaRb에 의해 임의로 치환되는 페닐, 나프틸, 비아릴 또는 사이클로알킬; 또는
    N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 가지고, 하나 이상의 -C1-6 알킬, -C2-6 알케닐, 아미노, 아미노알킬, 헤테로아릴, 할로겐, 하이드록시, -CF3, 알콕시, 아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 아릴옥시, 아릴알콕시, -OCF3, -OCO-알킬, -CORa, -CN, -COORa, -CONRaRb, -N(Ra)CORb, -N02, -SRa, -SO2Ra, -NRaS02Rb, -SO3Ra 또는 -SO2NRaRb에 의해 임의로 치환되는 5- 내지 7-원 헤테로사이 클릴 환; 또는
    N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 가지고, 하나 이상의 -C1-6 알킬, -C2-6 알케닐, 아미노, 아미노알킬, 헤테로아릴, 할로겐, 하이드록시, -CF3, 알콕시, 아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 아릴옥시, 아릴알콕시, -OCF3, -OCO-알킬, -CORa, -CN, -COORa, -CONRaRb, -N(Ra)CORb, -NO2, -SRa, -S02Ra, -NRaS02Rb, -S03Ra 또는 -SO2NRaRb에 의해 임의로 치환되는 5- 내지 7-원 모노- 또는 8- 내지 10-원 비사이클릭 헤테로아로마틱 환이며;
    X는 0, S, N(Ra)N(Ra)(Rb), N(Ra)N(Rb)CORc이고; 및
    Y1, Y2, Y3 및 Y4는 독립적으로 -C(R4)- 또는 -N-이며,
    상기식에서, 각각의 R4는 독립적으로 -H, -C1-6 알킬, -C2-6 알케닐, 아미노, 아미노알킬, 할로겐, 하이드록시, 하이드록시알킬, -CF3, 알콕시, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알콕시, SRa, NRaRb, PhCF3, -OCF3, -OCO-알킬, -CORa, -CN, -COORa, -CONRaRb, -N(Ra)CORb, -NO2, -SO2Ra, -SO3Ra 또는 -SO2NRaRb, -N(Ra)SO2Rb, 또는
    여기에서 2개의 독립적인 R4 치환체는 Y1=Y2, Y2=Y3 또는 Y3=Y4와 함께 N, O 및 S로부터 선택된 0-3 헤테로 원자를 함유하고, -H, -C1-6 알킬, 아미노, 아미노알 킬, 할로겐, 하이드록시, 하이드록시알킬, -CF3, 알콕시, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알콕시, -OCF3, -OCO-알킬, -CORa, -CN, -COORa, -CONRaRb, -N(Ra)CORb, -N02, -SO2Ra, -N(Ra)SO2Rb, -S03Ra 또는 -SO2NRaRb에 의해 임의로 치환되는 5- 내지 7-원 사이클릭, 헤테로사이클릭, 아릴 또는 헤테로아릴 환을 형성하고,
    여기에서 Ra, Rb, Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, 알콕시, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬 또는 헤테로아릴이며, 수소가 아닌 것은 하나 이상의 -SO2NH2, SO2-알킬, 또는 -CO2-알킬에 의해 치환될 수 있다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1은 -H이고,
    R2는 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 가지며, 하나 이상의 -C1-6 알킬, 아미노, 아미노알킬, 헤테로아릴, 할로겐, 하이드록시, -CF3, 알콕시, 아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 아릴옥시, 아릴알콕시, -OCF3, -OCO-알킬, -CORa, -CN, -COORa, -CONRaRb, -N(Ra)CORb, -N02, -S02Ra, -S03Ra, -SO2NRaRb, -N=C(Ra)-NRbRc, -CH2NRaRb, -CH2NRaRbNRcRd, -NRaSO2Rb, -NRaCONRbRc, -N(Ra)CON(Rb)-알킬-Rc, 또는 -CH2N(CH2CH2)2NRa에 의해 임의로 치환되는 5- 내지 7-원 모노- 또는 8- 내지 10-원 비사이클릭 헤테로아로마틱 또는 헤테로사이클릭 환이며;
    R3은 각각 하나 이상의 -C1-6 알킬, -C2-6 알케닐, 아미노, 아미노알킬, 헤테로아릴, 할로겐, 하이드록시, -CF3, 알콕시, 아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 아릴옥시, 아릴알콕시, -OCF3, -OCO-알킬, -CORa, -CN, -COORa, -CONRaRb, -N(Ra)CORb, -N02, -SRa, -S02Ra, -S03Ra 또는 -SO2NRaRb에 의해 임의로 치환되는 페닐, 나프틸, 또는 사이클로알킬; 또는
    N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 가지고, 하나 이상의 -C1-6 알킬, -C2-6 알케닐, 아미노, 아미노알킬, 헤테로아릴, 할로겐, 하이드록시, -CF3, 알콕시, 아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 아릴옥시, 아릴알콕시, -OCF3, -OCO-알킬, -CORa, -CN, -COORa, -CONRaRb, -N(Ra)CORb, -N02, -SRa, -SO2Ra, -SO3Ra 또는 -SO2NRaRb에 의해 임의로 치환되는 5- 내지 7-원 모노- 또는 8- 내지 10-원 비사이클릭 헤테로아로마틱 환이고;
    X는 0이며; 및
    Y1, Y2, Y3 및 Y4는 -C(R4)- 이고,
    상기식에서, 각각의 R4는 독립적으로 -H, -C1-6 알킬, -C2-6 알케닐, 아미노, 아미노알킬, 할로겐, 하이드록시, 하이드록시알킬, -CF3, 알콕시, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알콕시, SRa, NRaRb, PhCF3, -OCF3, -OCO-알킬, -CORa, -CN, -COORa, -CONRaRb, -N(Ra)CORb, -NO2, -SO2Ra, -SO3Ra 또는 -SO2NRaRb, -N(Ra)SO2Rb, 또는
    여기에서 RaR4 치환체는 Y1=Y2, Y2=Y3 또는 Y3=Y4와 함께 N, O 및 S로부터 선택된 0-3 헤테로 원자를 함유하고, -H, -C1-6 알킬, 아미노, 아미노알킬, 할로겐, 하이드록시, 하이드록시알킬, -CF3, 알콕시, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알콕시, -OCF3, -OCO-알킬, -CORa, -CN, -COORa, -CONRaRb, -N(Ra)CORb, -N02, -SO2Ra, -N(Ra)SO2Rb, -S03Ra 또는 -SO2NRaRb에 의해 임의로 치환되는 5- 내지 7-원 사이클릭, 헤테로사이클릭, 아릴 또는 헤테로아릴 환을 형성하고,
    여기에서 Ra, Rb, Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, 알콕시, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬 또는 헤테로아릴이며, 수소가 아닌 것은 하나 이상의 -SO2NH2, SO2-알킬, 또는 -CO2-알킬에 의해 치환될 수 있는 화합물.
  3. 화학식 II의 화합물, 또는 그의 용매화물, 수화물, 토토머 또는 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure 112006004670401-PCT00345
    상기 식에서,
    R1은 -H, -C1-6 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, -CORa, -COORa, -CONRaRb 또는 -SO2Ra이고,
    R2는 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 가지며, 하나 이상의 -C1-6 알킬, 아미노, 아미노알킬, 헤테로아릴, 할로겐, 하이드록시, -CF3, 알콕시, 아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 아릴옥시, 아릴알콕시, -OCF3, -OCO-알킬, -CORa, -CN, -COORa, -CONRaRb, -N(Ra)CORb, -N02, -S02Ra, -NRaSO2Rb, -SO3Ra 또는 -SO2NRaRb에 의해 임의로 치환되는 5- 내지 7-원 헤테로사이클릭 또는 헤테로아로마틱 환이고;
    R5, R6 및 R7는 독립적으로 -C1-6 알킬, -C2-6 알케닐, 아미노, 아미노알킬, 헤테로아릴, 할로겐, 메타-하이드록시, 파라-하이드록시, 메타-메톡시, 파라-메톡시, -C2-5 알콕시, -CF3, 아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 아릴옥시, 아릴알콕시, -OCF3, -OCO-알킬, -CORa, -CN, -COORa, -CONRaRb, -N(Ra)CORb, -NO2, -SRa, -SO2Ra, -NRaSO2Rb, -SO3Ra 또는 -SO2NRaRb이며;
    X는 O, S, N(Ra)N(Ra)(Rb), N(Ra)N(Rb)CORc이고; 및
    Y1, Y2, Y3 및 Y4는 독립적으로 -C(R4)- 또는 -N-이며,
    여기에서 각각의 R4는 독립적으로 -H, -C1-6 알킬, -C2-6 알케닐, 아미노, 아미노알킬, 할로겐, 하이드록시, 하이드록시알킬, -CF3, 알콕시, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알콕시, SRa, NRaRb, PhCF3, -OCF3, -OCO-알킬, -CORa, -CN, -COORa, -CONRaRb, -N(Ra)CORb, -NO2, -SO2Ra, -SO3Ra 또는 -SO2NRaRb, -N(Ra)SO2Rb이고, 또는
    여기에서 2개의 독립적인 R4 치환체는 Y1=Y2, Y2=Y3 또는 Y3=Y4와 함께 N, O 및 S로부터 선택된 0-3 헤테로 원자를 함유하며, -H, -C1-6 알킬, 아미노, 아미노알킬, 할로겐, 하이드록시, 하이드록시알킬, -CF3, 알콕시, 아릴, 아르알킬, 헤테로아 릴, 헤테로아르알킬, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알콕시, -OCF3, -OCO-알킬, -CORa, -CN, -COORa, -CONRaRb, -N(Ra)CORb, -N02, -S02Ra, -NRaS02Rb, -S03Ra 또는 -S02NRaRb에 의해 임의로 치환되는 5- 내지 7-원 사이클릭, 헤테로사이클릭, 아릴 또는 헤테로아릴 환을 형성하고,
    여기에서 Ra, Rb, Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, 알콕시, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬 또는 헤테로아릴이며, 수소가 아닌 것은 하나 이상의 -SO2NH2, SO2-알킬, 또는 -CO2-알킬에 의해 치환될 수 있으며,
    단, R2는 이속사졸린, 피라졸린, 및 벤즈이미다졸 환이 아니고, Y2가 -C(R4)이면 R4는 -C1-헤테로아로마틱이 아니다.
  4. 제3항에 있어서,
    R1이 -H이고;
    R2가 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 가지며, 하나 이상의 -Cl-6 알킬, 아미노, 아미노알킬, 헤테로아릴, 할로겐, 하이드록시, -CF3, 알콕시, 아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 아릴옥시, 아릴알콕시, -OCF3, -OCO-알킬, -CORa, -CN, -COORa, -CONRaRb, -N(Ra)CORb, -NO2, -SO2Ra, -SO3Ra 또는 -SO2NRaRb에 의해 임의로 치환되는 5- 내지 7-원 헤테로사이클릭 또는 헤테로아로마틱 환이며;
    X가 0이고; 및
    Y1, Y2, Y3 및 Y4 -C(R4)-이며,
    여기에서 각각의 R4는 독립적으로 -H, -C1-6 알킬, -C2-6 알케닐, 아미노, 아미노알킬, 할로겐, 하이드록시, 하이드록시알킬, -CF3, 알콕시, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알콕시, SRa, NRaRb, PhCF3, -OCF3, -OCO-알킬, -CORa, -CN, -COORa, -CONRaRb, -N(Ra)CORb, -NO2, -SO2Ra, -S03Ra 또는 -SO2NRaRb, -N(Ra)S02Rb이고,
    여기에서 Ra, Rb, Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, 알콕시, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬 또는 헤테로아릴이며, 수소가 아닌 것은 하나 이상의 -SO2NH2, SO2-알킬, 또는 -CO2-알킬에 의해 치환될 수 있는 화합물.
  5. 제1항에 있어서,
    6-클로로-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-4-(피리딘-4-일)-1H-퀴놀린-2-온;
    6-클로로-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-4-(피리딘-3-일)-1H-퀴놀린-2-온;
    6-클로로-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-4-(피리딘-2-일)-1H-퀴놀린-2-온;
    6-클로로-3,4-디페닐-1H-퀴놀린-2-온;
    6-클로로-3-[3-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-이속사졸-5-일]-4-페닐-1H-퀴놀린-2-온;
    6-클로로-4-페닐 3-{3-[(2-피페리딘-1-일-에틸아미노)-메틸]-이속사졸-5-일3-1H-퀴놀린-2-온;
    6-클로로-4-페닐-3-{3-[(2-피롤리딘-1-일-에틸아미노)-메틸]-이속사졸-5-일}-1H-퀴놀린-2-온;
    6-클로로-3-{3-[(2-몰폴린-4-일-에틸아미노)-메틸]-이속사졸-5-일}-4-페닐-1H-퀴놀린-2-온;
    6-클로로-4-페닐-3-[3-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-일메틸)-이속사졸-5-일]-1H-퀴놀린-2-온;
    6-클로로-4-사이클로헥-1-세닐-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-1H-퀴놀린-2-온;
    6-클로로-4-푸란-2-일-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-1H-퀴놀린-2-온;
    6-클로로-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-4-티오펜-2-일-1H-퀴놀린-2-온;
    4-벤조푸란-2-일-6-클로로-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-1H-퀴놀린-2-온;
    6-클로로-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-4-몰폴린-4-일-1H-퀴놀린-2-온;
    6-클로로-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-퀴놀린-2-온;
    6-클로로-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-4-(4-메틸-피페리딘-1-일)-1H-퀴놀린-2- 온;
    6-클로로-4-이미다졸-1-일-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-1H-퀴놀린-2-온;
    4-벤조[b]티오펜-2-일-6-클로로-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-1H-퀴놀린-2-온;
    6-클로로-4-사이클로헵-1-테닐-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-1H-퀴놀린-2-온;
    6-클로로-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-4-(4-프로필-피페리딘-1-일)-1H-퀴놀린-2-온;
    6-클로로-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-4-(3-메틸-피페리딘-1-일)-1H-퀴놀린-2-온;
    6-클로로-4-사이클로헵틸-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-1H-퀴놀린-2-온;
    6-클로로-4-(4,4-디메틸-피페리딘-1-일)-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-1H-퀴놀린-2-온;
    4-(4-tert-부틸-페닐)-6-클로로-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-1H-퀴놀린-2-온;
    N'-[5-(6-클로로-2-옥소-4-페닐-1,2-디하이드로-퀴놀린-3-일)-이속사졸-3일]-N,N-디메틸-포름아미딘 ;
    N'-[5-(6-클로로-2-옥소-4-페닐-1,2-디하이드로-퀴놀린-3-일)-이속사졸-3-일]-N,N-디메틸-아세트아미딘;
    N'-[5-(6-클로로-2-옥소-4-페닐-1,2-디하이드로-퀴놀린-3-일)-이속사졸-3-일]-N,N-디메틸-프로피온아미딘;
    N-[5-(6-클로로-2-옥소-4-페닐-1,2-디하이드로-퀴놀린-3-일)-이속사졸-3-일]-메탄설폰아미드;
    6-클로로-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-4-피페리딘-1-일-1H-퀴놀린-2-온;
    6-클로로-4-사이클로헥실-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-1H-퀴놀린-2-온;
    4-사이클로헵-1-테닐-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-2-옥소-1,2-디하이드로-퀴놀린-6-카보니트릴;
    6-클로로-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-4-나프탈렌-1-일-1H-퀴놀린-2-온; 및
    6-클로로-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-4-나프탈렌-2-일-1H-퀴놀린-2-온 중의 어느 하나인 화합물.
  6. 제3항에 있어서,
    3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-4-페닐-1H-[1,5]나프티리딘-2-온;
    3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-4-페닐-1H-[1,6]나프티리딘-2-온;
    6-클로로-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-4-페닐-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
    3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-4-페닐-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
    3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-4-페닐-1H-[1,7]나프티리딘-2-온;
    3-[6-클로로-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-2-옥소-1,2-디하이드로-퀴놀린-4-일]-벤조산;
    6-브로모-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-4-페닐-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
    6-클로로-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-4-페닐-1H-[1,7]나프티리딘-2-온;
    6-클로로-3-(3-메틸-벤조[b]티오펜-2-일)-4-페닐-1H-퀴놀린-2-온;
    6-클로로-4-페닐-3-티오펜-2-일-1H-퀴놀린-2-온;
    6-클로로-4-페닐-3-(1H-피롤)-2-일-1H-퀴놀린-2-온;
    6-클로로-4-페닐-3-피라졸-1-일-1H-퀴놀린-2-온;
    6-클로로-3-(5-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-페닐-1H-퀴놀린-2-온;
    3-(1-벤질-1H-이미다졸-2-일)-6-클로로-4-페닐-1H-퀴놀린-2-온;
    6-클로로-3-(5-메틸-이속사졸-3-일)-4-페닐-1H-퀴놀린-2-온;
    6-클로로-4-페닐-3-피리딘-2-일-1H-퀴놀린-2-온;
    3-(2-메틸-티아졸-4-일)-2-옥소-4-페닐-1,2-디하이드로-퀴놀린-6-카보니트릴;
    6-클로로-3-(3-하이드록시메틸-이속사졸-5-일)-4-페닐-1H-퀴놀린-2-온;
    5-(6-클로로-2-옥소-4-페닐-1,2-디하이드로-퀴놀린-3-일)-이속사졸-3-카복실산;
    6-클로로-3-[(5-몰폴린-4-카보닐)1H-피롤-2-일]-4-페닐-1H-퀴놀린-2-온;
    6-클로로-3-[(3-몰폴린-4-카보닐)이속사졸-5-일]-4-페닐-1H-퀴놀린-2-온;
    2-{[5-(6-클로로-2-옥소-4-페닐-1,2-디하이드로-퀴놀린-3-일)-이속사졸-3-일메틸]-아미노} 말론산 디메틸 에스테르;
    4-{[5-(6-클로로-2-옥소-4-페닐-1,2-디하이드로-퀴놀린-3-일)-이속사졸-3-일메틸]-아미노}-메틸)-벤젠 설폰아미드;
    5-(6-클로로-2-옥소-4-페닐-1,2-디하이드로-퀴놀린-3-일)-이속사졸-3-카보니트릴;
    6-클로로-3-(1H-이미다졸-2-일)-4-페닐-1H-퀴놀린-2-온;
    3-(5-브로모-피리딘-3-일)-6-클로로-4-페닐-1H-퀴놀린-2-온;
    6-클로로-4-(2-플루오로페닐)-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-1H-퀴놀린-2-온;
    6-클로로-4-페닐-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-1H-퀴놀린-2-온;
    6-클로로-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-4-피리딘-3-일-1H-퀴놀린-2-온;
    6-브로모-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-4-페닐-1H-퀴놀린-2-온;
    6-클로로-4-(3-하이드록시페닐)-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-1H-퀴놀린-2-온;
    6-클로로-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-4-피리딘-4-일-1H-퀴놀린-2-온;
    6-(1,2-디하이드록시-에틸)-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-4-페닐-1H-퀴놀린-2-온;
    3-(3-메틸이속사졸-5-일)-2-옥소-4-페닐-1,2-디하이드로퀴놀린-6-카복실산;
    6-하이드록시메틸-3-(3-메틸이속사졸-5-일)-4-페닐-1H-퀴놀린-2-온;
    3-(3-tert-부틸-이속사졸-5-일)-6-클로로-4-페닐-1H-퀴놀린-2-온;
    6-클로로-3-(3-이소프로필-이속사졸-5-일)-4-페닐-1H-퀴놀린-2-온;
    6-클로로-3-(4-이소부틸-옥사졸-2-일)-4-페닐-1H-퀴놀린-2-온;
    3-(1-벤질-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일)-6-클로로-4-페닐-1H-퀴놀린-2-온;
    3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-6-니트로-4-페닐-1H-퀴놀린-2-온;
    6-아미노-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-4-페닐-1H-퀴놀린-2-온;
    N-[3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-2-옥소-4-페닐-1,2-디하이드로-퀴놀린-6-일]-아세트아미드;
    N-[3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-2-옥소-4-페닐-1,2-디하이드로-퀴놀린-6-일]-메탄설폰아미드;
    N-[3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-2-옥소-4-페닐-1,2-디하이드로-퀴놀린-6-일]-아크릴아미드;
    3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-4-페닐-6-(피리딘-2-일아미노)-1H-퀴놀린-2-온;
    3-(3H-이미다졸-4-일)-2-옥소-4-페닐-1,2-디하이드로-퀴놀린-6-카보니트릴;
    3-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-2-옥소-4-페닐-1,2-디하이드로-퀴놀린-6-카보니트릴;
    3-(3-아미노-이속사졸-5-일)-6-클로로-4-페닐-1H-퀴놀린-2-온;
    N-[5-(6-클로로-2-옥소-4-페닐-1,2-디하이드로-퀴놀린-3-일)-이속사졸-3-일]-아세트아미드;
    [5-(6-클로로-2-옥소-4-페닐-1,2-디하이드로-퀴놀린-3-일)-이속사졸-3-일]-카르밤산 2-메탄설포닐-에틸 에스테르;
    1-[5-(6-클로로-2-옥소-4-페닐-1,2-디하이드로-퀴놀린-3-일)-이속사졸-3-일]-3-(2-몰폴린-4-일-에틸)-우레아;
    3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-4,6-디페닐-1H-퀴놀린-2-온;
    3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-4-페닐-6-(3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-퀴놀린-2-온;
    6-(3-메톡시-페닐)-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-4-페닐-1H-퀴놀린-2-온;
    3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-2-옥소-4-페닐-1,2-디하이드로-퀴놀린-6-카보니트 릴;
    3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-6-메틸설파닐-4-페닐-1H-퀴놀린-2-온;
    6-메탄설포닐-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-4-페닐-1H-퀴놀린-2-온;
    6-플루오로-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-4-페닐-1H-퀴놀린-2-온;
    3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-4-페닐-1H-퀴놀린-2-온;
    6-플루오로-7-메톡시-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-4-페닐-1H-퀴놀린-2-온;
    5,6-디클로로-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-4-페닐-1H-퀴놀린-2-온;
    6-클로로-4-(4-에틸-페닐)-3-(3H-이미다졸-4-일)-1H-퀴놀린-2-온;
    6-브로모-4-(4-에틸-페닐)-3-(3H-이미다졸-4-일)-1H-퀴놀린-2-온;
    4-(4-에틸-페닐)-3-(3H-이미다졸-4-일)-2-옥소-1,2-디하이드로-퀴놀린-6-카보니트릴;
    6-클로로-4-(4-에틸-페닐)-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-1H-퀴놀린-2-온;
    6-클로로-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-4-m-톨릴-1H-퀴놀린-2-온;
    6-클로로-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-4-p-톨릴-1H-퀴놀린-2-온;
    6-클로로-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-4-o-톨릴-1H-퀴놀린-2-온;
    6-클로로-4-(2-클로로-페닐)-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-1H-퀴놀린-2-온;
    6-클로로-4-(4-클로로-페닐)-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-1H-퀴놀린-2-온;
    4-(4-아세틸-3-하이드록시-페닐)-6-클로로-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-1H-퀴놀린-2-온;
    4-(3-아세틸-4-하이드록시-페닐)-6-클로로-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-1H-퀴 놀린-2-온;
    6-클로로-4-(4-하이드록시-페닐)-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-1H-퀴놀린-2-온;
    4-(5-아세틸-2-메톡시-페닐)-6-클로로-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-1H-퀴놀린-2-온;
    4-(5-아세틸-2-하이드록시-페닐)-6-클로로-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-1H-퀴놀린-2-온;
    6-클로로-4-(2-메톡시-페닐)-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-1H-퀴놀린-2-온;
    6-클로로-4-(4-메톡시-페닐)-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-1H-퀴놀린-2-온;
    6-클로로-4-(2-하이드록시-페닐)-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-1H-퀴놀린-2-온;
    6-클로로-4-(3-메톡시-페닐)-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-1H-퀴놀린-2-온;
    6-클로로-4-(4-플루오로-페닐)-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-1H-퀴놀린-2-온;
    4-비페닐-4-일-6-클로로-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-1H-퀴놀린-2-온;
    6-클로로-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-4-(4-프로필-페닐)-1H-퀴놀린-2-온;
    6-클로로-4-(4-이소프로필-페닐)-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-1H-퀴놀린-2-온;
    6-브로모-4-(4-에틸-페닐)-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-1H-퀴놀린-2-온;
    4-(4-에틸-페닐)-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-2-옥소-1,2-디하이드로-퀴놀린-6-카보니트릴;
    4-(4-tert-부틸-페닐)-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-2-옥소-1,2-디하이드로-퀴놀린-6-카보니트릴;
    3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-2-옥소-4-(4-프로필-페닐)-1,2-디하이드로-퀴놀린 -6-카보니트릴;
    4-(4-이소프로필-페닐)-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-2-옥소-1,2-디하이드로-퀴놀린-6-카보니트릴;
    3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-2-옥소-4-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,2-디하이드로-퀴놀린-6-카보니트릴;
    4-(4-아세틸-페닐)-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-2-옥소-1,2-디하이드로-퀴놀린-6-카보니트릴;
    3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-4-(4-메틸설파닐-페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로-퀴놀린-6-카보니트릴;
    3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-2-옥소-4-(4-비닐-페닐)-1,2-디하이드로-퀴놀린-6-카보니트릴;
    4-(4-에틸-페닐)-3-(2-메틸-티아졸-4-일)-2-옥소-1,2-디하이드로-퀴놀린-6-카보니트릴;
    3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-2-옥소-4-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-1,2-디하이드로-퀴놀린-6-카보니트릴;
    4-(4-시아노-페닐)-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-2-옥소-1,2-디하이드로-퀴놀린-6-카보니트릴;
    4-(4-메탄설포닐-페닐)-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-2-옥소-1,2-디하이드로-퀴놀린-6-카보니트릴;
    6-브로모-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-4-페닐-1H-퀴놀린-2-티온;
    6-브로모-3-(3H-이미다졸-4-일)-4-페닐-1H-퀴놀린-2-온;
    6-브로모-3-(3H-이미다졸-4-일)-1-메틸-4-페닐-1H-퀴놀린-2-온; 및
    6-클로로-4-페닐-3-피리딘-2-일-1H-퀴놀린-2-온 중의 어느 하나인 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중의 어느 하나의 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  8. 키나아제를 제1항 내지 제6항 중 적어도 하나의 화합물의 유효 저해량과 접촉시키는 것을 포함하는, 프로틴 티로신 키나아제 활성을 저해하는 방법.
  9. 제8항에 있어서, 프로틴 티로신 키나아제가 c-fms인 방법.
  10. 제1항 내지 제6항 중 적어도 하나의 화합물의 치료학적 유효량을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 염증을 치료하는 방법.
  11. 제1항 내지 제6항 중 적어도 하나의 화합물의 치료학적 유효량을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 암을 치료하는 방법.
  12. 치료학적 유효량의 제1항 내지 제6항 중 어느 한항에 기재된 적어도 하나의 화합물을 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 심장혈관병을 치료하는 방법.
  13. 치료학적 유효량의 제1항 내지 제6항 중 어느 한항에 기재된 적어도 하나의 화합물을 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 사구체신염, 류마티스 관절염, 건선, 당뇨병, 혈관신생 연관 종양, 재협착, 정신분열병 또는 알쯔하이머 치매를 치료하는 방법.
  14. 약제학적으로 허용되는 담체, 및 제1항 내지 제6항 중 적어도 하나의 화합물 약 0.5 mg 내지 약 10 g을 포함하는 약제학적 투여 형태.
  15. 제14항에 있어서, 비경구 또는 경구 투여에 적합한 투약 형태.
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