CN102869664A

CN102869664A - 吡唑并嘧啶类激酶抑制剂

Info

Publication number: CN102869664A
Application number: CN2011800104452A
Authority: CN
Inventors: J-M·吉米内斯; L·塞迪默; D·弗雷斯; G·布兰克雷; J·C·戴维斯; A·W·米勒
Original assignee: Vertex Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Vertex Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2010-01-27
Filing date: 2011-01-26
Publication date: 2013-01-09
Also published as: AU2011209651A1; US20130053394A1; MX2012008643A; JP2013518114A; WO2011094290A1; US8809335B2; EP2582702A1; CA2787363A1

Abstract

本发明涉及可用作蛋白激酶抑制剂的化合物。本发明还提供了包含所述化合物的药学上可接受的组合物和使用所述组合物在治疗各种疾病、病况或障碍中的方法。本发明还提供了用于制备本发明化合物的方法。

Description

吡唑并嘧啶类激酶抑制剂

对相关申请的交叉参考

本申请要求享有2010年1月27日提交的序号为61/298,668的美国临时申请的权益，通过引用将该临时申请并入本文。

发明背景

蛋白激酶构成一大家族在结构上相关的酶，它们负责控制细胞内的多种信号转导过程（参见Hardie,G和Hanks,S.The ProteinKinaseFacts Book，I和II，Academic Press，San Diego，CA：1995）。

一般而言，蛋白激酶通过影响磷酰基从三磷酸核苷转移至参与信号传递途径的蛋白质受体来介导细胞内信号传递。这些磷酸化事件充当分子开关，其能够调控或调节靶蛋白的生物功能。这些磷酸化事件最终响应于多种细胞外刺激和其它刺激而被激发。这类刺激的实例包括环境和化学应激信号（例如休克、热休克、紫外辐射、细菌内毒素和H₂O₂）、细胞因子（例如白介素-1(IL-1)和肿瘤坏死因子α(TNF-α)）和生长因子（例如粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)和成纤维细胞生长因子(FGF)）。细胞外刺激可以影响一种或多种细胞应答，其涉及细胞生长、迁移、分化、激素分泌、转录因子活化、肌肉收缩、糖代谢、蛋白质合成控制、存活和细胞周期的调节。

激酶可以根据它们磷酸化的底物分为若干家族（例如蛋白质-酪氨酸、蛋白质-丝氨酸/苏氨酸、脂质等）。已经鉴别了一般对应于这些激酶家族中每一种的序列模体（例如参见Hanks,S.K.，Hunter,T.，FASEB J.1995，9，576-596；Knighton等人，Science 1991，253，407-414；Hiles等人，Cell 1992，70，419-429；Kunz等人，Cell 1993，73，585-596；Garcia-Bustos等人，EMBO J 1994，13，2352-2361）。

丝氨酸/苏氨酸激酶，蛋白激酶C-θ(PKC-θ)，是新的不依赖于钙的PKC子家族的成员，它选择地地表达于T细胞和骨骼肌中。几个系列的证据表明PKC-θ在T细胞活化中具有关键作用。在T细胞受抗原剌激时，PKC-θ，而不是其它PKC同种型，从细胞质快速易位至T细胞与抗原递呈细胞(APC)间的细胞接触位置，在此它与T细胞受体(TCR)定位于被称为中央超分子活化簇(cSMAC)的区域中（Monks等人，1997，Nature，385:83-86；Monks等人，1998，Nature，395:82-86）。

据报道，PKC-θ选择性活化转录因子AP-1和NF-κB并且整合TCR和CD28共刺激信号，它导致IL-2启动子中的CD28应答元件(CD28RE)的活化（Baier-Bitterlich等人，1996，Mol.Cell.Biol.，16:1842-1850；Coudronniere等人，2000，PNAS，97:3394-3399）。PKC-θ在T细胞的CD3/CD28共刺激中的特殊作用突出显示在研究中，其中激酶死亡PKC-θ突变体，或者反义PKC-θ的表达剂量依赖性地抑制CD3/CD28共刺激的NF-κB活化，但不抑制TNF-α-刺激的NF-κB活化。用其它PKC同种型未发现这一现象(Lin等人，2000，Mol.Cell.Biol.，20:2933-2940)。据报道，PKC-θ向SMAC的募集受其N-端调节域介导并且对T细胞活化来说是必需的，因为过度表达的PKC-θ催化片段不易位并且不能活化NF-κB，然而PKC-θ催化域-Lck膜-结合域嵌合体能够重建信号传递(Bi等人，2001，Nat.Immunol.，2:556-563)。

PKC-θ向SMAC的易位似乎是由基本上不依赖于PLC-γ/DAG的机制介导，它牵涉Vav和PI3-激酶（Villalba等人，2002，JCB 157:253-263），而PKC-θ的活化需要几种信号传递组分的参与，所述信号传递组分包括Lck、ZAP-70、SLP-76、PLC-γ、Vav和PI3-激酶（Liu等人，2000，JBC，275:3606-3609；Herndon等人，2001，J.Immunol.，166：5654-5664；Dienz等人，2002，J.Immunol.，169:365-372；Bauer等人，2001 JBC.，276:31627-31634）。这些在人类T细胞中的生物化学研究从对PKC-θ敲除小鼠的研究中获得印证，其确认了该酶在T细胞机能中的关键作用。PKC-θ-/-小鼠是健康的且能生育，具有正常发育的免疫系统，但在成熟T细胞活化方面显示出明显缺陷（Sun等人，200，Nature，404:402-407）。对TCR和TCR/CD28共刺激的增殖性反应受抑制(＞90％)，体内对抗原的反应也受抑制。与对人类T细胞的研究相一致，废除转录因子AP-1和NF-κB的活化，引起IL-2产生和IL-2R上调的严重缺陷（Baier-Bitterlich等人，1996，MBC，16，1842；Lin等人，2000，MCB，20，2933；Courdonniere，2000，97，3394）。近来，在PKC-θ-缺乏型小鼠中的研究显示了PKC-θ在自身免疫性疾病的小鼠模型的研发中的作用，所述自身免疫性疾病包括多发性硬化(MS)、类风湿性关节炎(RA)和易激性肠病(IBD)（Salek-Ardakani等人，2006；Tan等人，2006；Healy等人，2006；Anderson等人，2006）。在这些模型中，PKC-θ-缺乏型小鼠表现出疾病严重性的显著降低，这与自反应性T细胞的发育和效应子功能中的严重缺陷有关。

除了其在T细胞活化中的作用，据报道，PKC-θ介导佛波醇酯触发的存活信号，该信号保护T细胞免于Fas引起和UV引起的细胞凋亡（Villalba等人，2001，J.Immunol.166:5955-5963；Berttolotto等人，2000，275:37246-37250）。这种促存活作用是有意义的，因为人类PKC-θ基因定位于染色体10(10p15)，一个与引起T细胞白血病和淋巴瘤的突变有关的区域（Erdel等人，1995，Genomics 25:295-297；Verma等人，1987，J.Cancer Res.Clin.Oncol.，113:192-196）。

在体内，PKC-θ在对感染的免疫应答中的作用依赖于所遭受的病原体的类型。PKC-θ缺乏型小鼠引发对多种病毒感染和原生动物寄生物大型利什曼原虫(Leishmania major)的正常Th1和细胞毒性T细胞介导的反应，并且有效地清除这些感染（Marsland等人，2004；Berg-Brown等人，2004；Marsland等人，2005；Giannoni等人，2005）。然而，PKC-θ缺乏型小鼠不能进行正常的针对寄生物巴西日圆线虫(Nippostrongylus brasiliensis)和某些过敏原的Th2T细胞应答（Marsland等人，2004；Salek-Ardakani等人，2004）并且不能清除产单核细胞李斯特菌(Listeria monocytogenes)感染(Sakowicz-Burkiewicz等人，2008)。很明显在有些情况下，可以忽视PKC-θ在T细胞活化中需要，并且这可能涉及从先天免疫系统的细胞或直接从病原体以病原体结合的分子模式(PAMPs)对T细胞提供另外的信号(Marsland等人，2007)。

最近，在PKC-θ-缺乏型小鼠中的研究显示了PKC-θ在自身免疫疾病（包括多发性硬化、类风湿性关节炎和炎性肠病）的小鼠模型的研发中的作用。在所考察的所有实例中，PKC-θ-缺乏型小鼠表现出疾病严重性的显著减轻，其与一类新发现的T细胞，Th17细胞的发育中的明显缺陷有关（Salek-Ardakani等人，2006；Tan等人，2006；Healy等人，2006；Anderson等人，2006；Nagahama等人，2008）。因此，在自身免疫的范围内，PKC-θ对病原体自身反应性Th17细胞的发育而言似乎是必需的。这些观察支持了以下概念：靶向PKC-θ将提供一条靶向自身免疫T细胞反应，让许多T细胞反应(例如，对病毒感染的反应)完整的途径。

除了其在T细胞活化中的作用，PKC-θ介导佛波醇酯触发的存活信号，该信号保护T细胞免于Fas引起和UV引起的细胞凋亡（Villalba等人，2001，J.Immunol.166:5955-5963；Berttolotto等人，2000，275:37246-37250）。这种促存活作用是有意义的，因为人类PKC-θ基因定位于染色体10(10p15)，一个与引起T细胞白血病和淋巴瘤的突变有关的区域（Erdel等人，1995，Genomics 25:295-297；Verma等人，1987，J.Cancer Res.Clin.Oncol.，113:192-196）。

总之，这些数据显示，PKC-θ对于在炎性障碍、免疫障碍、淋巴瘤和T细胞白血病中进行治疗干预而言是有吸引力的靶标。

因此，迫切需要开发可用作蛋白激酶抑制剂的化合物。特别是，希望开发可用作PKC-θ抑制剂的化合物，尤其是在目前可用于与它们的活化有关的大部分障碍的治疗不足的情况下。

发明概述

一般地说，本发明提供可用作激酶抑制剂的化合物。在一种实施方案中，本发明的化合物由结构式I表示：

或其药学上可接受的盐。

R₁是-H、卤素、-CN、-NO₂、-OR’、-N(R’)₂、-C(O)OR’、-C(O)N(R’)₂、-NR’C(O)R’、-NR’C(O)OR’、任选和独立地被一个或多个J_a取代的C1-C10脂族基。

环B是任选地稠合至芳环或非芳环的6元单环杂芳环；以及环B任选地被一个Y取代以及独立地进一步任选和独立地被一个或多个J_c取代。

Y是-Y1-Q1。

Y1不存在，或者是C1-10脂族基，其中Y1的至多三个亚甲基单元任选和独立地被G’替代，其中G’是-O-、-C(O)-、-N(R’)-或-S(O)_p-；以及Y1任选和独立地被一个或多个J_d取代。

Q1不存在，或者是C3-8元饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的单环，该单环具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子；以及Q1任选和独立地被一个或多个J_b取代；其中当B被Y取代时，Y1和Q1不是都不存在。

环C是3-8元饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的单环，该单环具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子；或者是8-12元饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的双环体系，该双环具有0-5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子；以及环C任选地被一个Z取代并且独立地进一步任选和独立地被一个或多个J_b取代。

Z是-Y2-Q2。

Y2不存在，或者是C1-10脂族基，其中Y2的至多三个亚甲基单元任选和独立地被G’替代，其中G’是-O-、-C(O)-、-N(R’)-或-S(O)_p-；以及Y2任选和独立地被一个或多个J_d取代。

Q2不存在，或者是C3-8元饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的单环，该单环具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子；或者是8-12元饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的双环体系，该双环体系具有0-5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子；以及Q2任选和独立地被一个或多个J_e取代；其中当C被Z取代时，Y2和Q2不是都不存在。

每个R’独立地是-H，或任选和独立地被一个或多个J_a取代的C1-C6烷基。

每个J_a独立地是卤素、-OR、-N(R)₂、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)₂、-NRC(O)R、-NRC(O)OR、-CN、-NO₂或氧代。

每个J_b独立地是卤素、-OR、-CF₃、-N(R)₂、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)₂、-NRC(O)R、-NRC(O)OR、-CN、-NO₂、氧代或任选和独立地被一个或多个J_a取代的C1-C6烷基；或者在相同的原子上的两个J_b基团可以连接在一起以形成C3-8元部分不饱和或完全不饱和的单环，该单环具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，其中所述环任选和独立地被一个或多个J_a取代。

每个J_c独立地是卤素、-OR’、-N(R’)₂、-C(O)R、-C(O)OR’、-C(O)N(R’)₂、-NR’C(O)R’、-NR’C(O)OR’、-CN、-NO₂或任选和独立地被一个或多个J_a取代的C1-C10脂族基或任选和独立地被一个或多个J_b取代的C3-C8脂环族基。

每个J_d独立地是卤素、-OR、-N(R)₂、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)₂、-NRC(O)R、-NRC(O)OR、-CN或-NO₂。

每个J_e独立地是卤素、-OR、-N(R)₂、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)₂、-NRC(O)R、-NRC(O)OR、-CN、-NO₂、氧代、其中多达三个亚甲基单元任选和独立地被G’替代的C1-10脂族基，其中G’是-O-、-C(O)-、-N(R’)-或-S(O)_p-，并且所述脂族基团任选和独立地被一个或多个J_d取代；或者J_e是任选和独立地被一个或多个J_b取代的C3-8脂环族基。

每个R独立地是-H或C1-C6烷基。

每个p独立地是0、1或2。

在一种实施方案中，本发明是治疗或预防受试者中蛋白激酶介导的病况的方法，该方法包括将有效量的本发明化合物、其药学上可接受的盐或组合物给予所述受试者。

在一种实施方案中，本发明是本发明化合物、其药学上可接受的盐或组合物的制造，其用于治疗或预防受试者中蛋白激酶介导的病况。

在另一种实施方案中，本发明的化合物、其药学上可接受的盐或组合物还可用于研究生物和病理现象中的激酶；研究这类激酶介导的细胞内信号转导途径；以及比较评价新的激酶抑制剂。

发明详述

本发明涉及可用作蛋白激酶抑制剂的化合物、其药学上可接受的盐和组合物（诸如药物组合物）。

在一种实施方案中，本发明的化合物、其药学上可接受的盐和组合物作为PKCθ的抑制剂是有效的。

本发明的化合物包括本文中一般性描述的化合物和进一步通过本文中描述的类、亚类和类型所说明的化合物。除非另有说明，如本文中所使用的，应适用本文的定义。为本发明的目的，根据元素周期表，CAS版，Handbook of Chemistry and Physics，第75版来鉴别化学元素。另外，“Organic Chemistry”，Thomas Sorrell，University ScienceBooks，Sausalito：1999，以及“March′s Advanced Organic Chemistry”，第5版，编者：Smith，M.B.和March，J.，John Wiley & Sons，NewYork：2001中描述了有机化学的一般原则，通过参考将它们的全部内容并入本文。

在一种实施方案中，本发明的化合物由结构式I表示，其中R₁是-H、卤素、任选和独立地被一个或多个J_a取代的C1-C10脂族基或者任选和独立地被一个或多个J_b取代的C3-C8脂环族基，其余变量如上文所述。

在一种实施方案中，本发明的化合物由结构式I表示，其中R₂是-H并且其余变量如上文所述。

在一种实施方案中，本发明的化合物由结构式II表示：

或其药学上可接受的盐。

每个q独立地是0或1；以及每个t独立地是0或1-4并且其余变量如上文所述。

在一种实施方案中，本发明的化合物由结构式I或II表示，其中环B是吡啶基，吡嗪基、嘧啶基、异喹啉基、喹唑啉基、吡啶并吡啶基、吡啶并哒嗪基、吡咯并吡啶基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基或吡咯并吡嗪基，其中环B任选地被一个Y取代并且独立地进一步任选和独立地被一个或多个J_c取代，并且其余变量如上文所述。

在一种实施方案中，本发明的化合物由结构式I或II表示，其中环B是吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、异喹啉基、、吡咯并吡啶基、吡唑并吡啶基、吡咯并嘧啶基或吡咯并吡嗪基，其中环B任选地被一个Y取代并且独立地进一步任选和独立地被一个或多个J_c取代，并且其余变量如上文所述。

在一种实施方案中，本发明的化合物由结构式I或II表示，其中环B是吡啶基，其任选地被一个Y取代并且独立地进一步任选和独立地被一个或多个J_c取代，并且其余变量如上文所述。

在一种实施方案中，本发明的化合物由结构式I或II表示，其中环B是吡嗪基，其任选地被一个Y取代并且独立地进一步任选和独立地被一个或多个J_c取代，并且其余变量如上文所述。

在一种实施方案中，本发明的化合物由结构式I或II表示，其中环C选自环丙基、环戊基、环丁基、环己基、环己烯基、苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、

唑基（oxazalolyl）、

二唑基（oxadiazolyl）、噻唑基、噻二唑基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、三氮杂环庚烷基、氮杂环辛烷基、二氮杂环辛烷基、三氮杂环辛烷基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、喹啉基、喹喔啉基、吲哚啉基、唑烷基、异

唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、氧氮杂环辛烷基、氧氮杂环庚烷基、氮杂双环戊基、氮杂双环己基、氮杂双环庚基、氮杂双环辛基、氮杂双环壬基、氮杂双环癸基、二氮杂双环己基、二氮杂双环庚基、氮杂环丁烷基、异吲哚啉基、异吲哚基、二氢吲唑基、二氢苯并咪唑基、吗啉基、四氢吡啶基、二氢吡啶基、四氢吡嗪基、二氢吡嗪基、四氢嘧啶基、二氢嘧啶基、二氢吡咯基、二氢吡唑基、二氢咪唑基、八氢吡咯并吡唑基、八氢吡咯并吡啶基、八氢吡啶并吡唑基、八氢吡啶并吡啶基、二氮杂双环辛基、二氮杂双环壬基、二氮杂双环癸基、硫氮杂环庚烷基和硫氮杂环辛烷基，其中每个环任选地被一个Z取代并且独立地进一步任选和独立地被一个或多个J_b取代，并且其余变量如上文所述。

在一种实施方案中，本发明的化合物由结构式I或II表示，其中环C选自环己基、二氮杂双环辛基、苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、唑基、

二唑基、噻唑基、氮杂环丁烷基、吗啉基、氮杂环庚烷基、二氮杂双环庚基、二氮杂双环辛基、吲哚基、四氢吡啶基、二氢吡啶基、八氢吡咯并吡唑基、八氢吡咯并吡啶基、八氢吡啶并吡唑基、八氢吡啶并吡啶基、噻二唑基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、二氮杂环庚烷基和氧氮杂环庚烷基，其中每个环任选地被一个Z取代并且独立地进一步任选和独立地被一个或多个J_b取代，并且其余变量如上文所述。

在一种实施方案中，本发明的化合物由结构式I或II表示，其中环C选自环己基、3,8-二氮杂双环[3.2.1.]辛烷、苯基、吡啶基、哌啶基、哌嗪基、二氮杂环庚烷基、吡咯烷基、吡咯基、吡唑基、氮杂环丁烷基、吗啉基、氮杂环庚烷基、2,5二氮杂双环庚基、二氮杂双环辛基、吲哚基、四氢吡啶基、八氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡唑基、八氢吡咯并[1,2-a]吡唑基和氧氮杂环庚烷基，其中每个环任选地被一个Z取代并且独立地进一步任选和独立地被一个或多个J_b取代，并且其余变量如上文所述。

在一种实施方案中，本发明的化合物由结构式I或II表示，其中环C选自哌啶基、哌嗪基、二氮杂环庚烷基（diazapanyl）、吡咯烷基、氮杂环丁烷基和氮杂环庚烷基，其中每个环任选地被一个Z取代并且独立地进一步任选和独立地被一个或多个J_b取代，并且其余变量如上文所述。

在一种实施方案中，本发明的化合物由结构式I或II表示，其中环C由选自以下的结构式表示：

q是0或1；以及

t是0或1-4并且其余变量如上文所述。

q是0或1；以及

t是0或1-4并且其余变量如上文所述。

并且其余变量如上文所述。

q是0或1；以及

t是0或1-4并且其余变量如上文所述。

q是0或1；以及

t是0或1-4并且其余变量如上文所述。

在一种实施方案中，本发明的化合物由结构式I或II表示，其中环C由以下结构式f表示：

q是0或1；以及

t是0或1-4。

t是0或1-4并且其余变量如上文所述。

在一种实施方案中，本发明的化合物由结构式I或II表示，其中环C由以下结构式表示：

q是0或1；以及

t是0或1-4。

t是0或1-4并且其余变量如上文所述。

在一种实施方案中，本发明的化合物由结构式I或II表示，其中q是1并且其余变量如上文所述。

在一种实施方案中，本发明的化合物由结构式III表示：

或其药学上可接受的盐，其中：

T不存在，是-CH₂-、-CH(J_b)-、-C(J_b)₂-、-NH-或-N(J_b)-。

t是0、1或2。

n是0或1。

w是0或1。

J_c是CN、F、Cl、-OR、-CH₂OR或CF₃。

U是Z或J_b。

Z是Y2-Q2。

Y2不存在，或者是任选和独立地被一个或多个J_d取代的C1-6烷基。

Q2不存在，或者是具有0-1个杂原子的任选和独立地被一个或多个J_e取代的C3-C8环烷基；其中，Y2和Q2不是都不存在。

每个J_b独立地是F、-CN、-CF₃、–OR、-N(R)₂、-C(O)N(R)₂、任选和独立地被一个或多个J_a取代的C1-6烷基。

每个J_a独立地是F、-OR、-N(R)₂或-C(O)N(R)₂。

每个J_d独立地是-OH、-CN、-C(O)N(R)₂、-NH₂或F。

每个J_e独立地是C1-C6烷基、-OH、-CF₃、-N(R)₂或F，t是0或1-4，并且其余变量如上文所述。

在一种实施方案中，本发明的化合物由结构式I、II或III表示，其中，T不存在，是-CH(NH₂)-或-NH-并且其余变量如上文所述。

在一种实施方案中，本发明的化合物由结构式IV表示：

或其药学上可接受的盐，其中：

T不存在，是-CH₂-、-CH(J_b)-、-C(J_b)₂-、-NH-或-N(J_b)-。

t是0、1或2。

w是0或1。

J_c是OR、CH₂OR、CN、F、Cl或CF₃。

U是Z或J_b。

Z是Y2-Q2。

Q2不存在，或者是具有0-1杂原子的任选和独立地被一个或多个J_e取代的C3-C8环烷基。

每个J_a独立地是F、-OR、-N(R)₂或-C(O)N(R)₂。

每个J_d独立地是-OH、-CN、-C(O)N(R)₂、-NH₂或F。

每个J_e独立地是C1-C6烷基、–OH、-CF₃、-N(R)₂或F并且其余变量如上文所述。

在一种实施方案中，本发明的化合物由结构式I、II或IV表示，其中T不存在，是-CH(NH₂)-或-NH-并且其余变量如上文所述。

在一种实施方案中，本发明的化合物由结构式V表示：

或其药学上可接受的盐。

T不存在、是-CH₂-、-CH(J_b)-、-C(J_b)₂-、-NH-或-N(J_b)-。

t是0、1或2。

w是0或1。

J_c是-OR、-CH₂OR、CN、F、CF₃、CH₂(CH3)OH或

U是Z或J_b。

Z是Y2-Q2。

Y2不存在，或者是任选的和独立地被一个或多个J_d取代的C1-6烷基。

Q2不存在，或者是具有0-1个杂原子任选和独立地被一个或多个J_e取代的C3-C8环烷基。

每个J_b独立地是F、-CN、-CF₃、-OR、-N(R)₂、-C(O)N(R)₂、任选和独立地被一个或多个J_a取代的C1-6烷基。

每个J_a独立地是F、-OR、-N(R)₂或-C(O)N(R)₂。

每个J_d独立地是-OH、-CN、-C(O)N(R)₂、-NH₂或F。

每个J_e独立地是C1-C6烷基、-OH、-CF₃、-N(R)₂或F并且其余变量如上文所述。

如本文所述，所指定的原子数量范围包括其中的任意整数。例如具有1-4个原子的基团可以具有1、2、3或4个原子。

本文所使用的术语“不存在”和“键”可以互换地用于表示在所述实施方式中不存在所述变量，即所述变量不表示原子或原子团。

本文所使用的术语“稳定的”是指当经受允许它们制备、检测、回收、贮藏、纯化和用于一种或多种本文所公开的目的的条件时实质上不发生变化的化合物。在有些实施方案中，稳定的化合物或化学上可行的化合物是当没有水分或其它化学反应性条件的存在下、在40℃或更低的温度下保存至少一周而实质上不发生变化的化合物。

本文所使用的术语“脂族基”或“脂族基团”是指直链（即非支化的）、支化的烃链，它是完全饱和的或者包含一个或多个不饱和单元，但它是非芳香族的。除非另有指明，脂族基团含有1-20个脂族碳原子。在有些实施方案中，脂族基团含有1-10个脂族碳原子。在其它实施方案中，脂族基团含有1-8个脂族碳原子。在还有的其它实施方案中，脂族基团含有1-6个脂族碳原子，在又有的其它实施方案中，脂族基团含有1-4个脂族碳原子。脂族基团可以是直链或支化的烷基、烯基或炔基。具体实例包括，但不限于甲基、乙基、异丙基、正丙基、仲丁基、乙烯基、正丁醇、thinly和叔丁基。

本文中所用的术语“烷基”意指饱和的直链、支化的链烃。本文中所用的术语“烯基”意指直链或支化的链烃，它包含一个或多个双键。本申请中所用的术语“炔基”意指直链或支化的链烃，它包含一个或多个三键。

术语“脂环族基”（或“碳环”或“碳环”或“碳环”）是指非芳族单环含碳环，其可以是饱和的或包含一个或多个不饱和单元，具有3-14个环碳原子。该术语包括多环稠合的、螺环的或桥联的碳环环系。该术语还包括多环环系，其中所述碳环可以稠合至一个或多个非芳族碳环或杂环或者一个或多个芳族环或其组合，其中连接的基团或点位于碳环上。稠合双环环系包含两个环，其共用两个邻接环原子，桥联的双环基团包含两个环，其共用三个或四个邻近的环原子，螺环双环环系共用一个环原子。脂环族基团的实例包括，但不限于环烷基和环烯基。具体实例包括，但不限于环己基、环丙烯基（cyclopropentyl）、环丙基和环丁基。

本文使用的术语“杂环”（或“杂环基”或“杂环的”）意指非芳族单环，其可以是饱和的或包含一个或多个不饱和单元，具有3-14个环原子，其中一个或多个环碳被杂原子，诸如N、S或O替换。该术语包括多环稠合的、螺环的或桥联的杂环环系。该术语还包括多环环系，其中所述杂环可以稠合至一个或多个非芳族碳环或杂环或者一个或多个芳族环或其组合，其中连接的基团或点位于杂环上。杂环的实例包括，但不限于，哌啶基；哌嗪基；吡咯烷基；吡唑烷基；咪唑烷基；氮杂环庚烷基；二氮杂环庚烷基；三氮杂环庚烷基；氮杂环辛烷基；二氮杂环辛烷基；三氮杂环辛烷基；

唑烷基；异

唑烷基；噻唑烷基；异噻唑烷基；氧氮杂环辛烷基；氧氮杂环庚烷基；硫氮杂环庚烷基；硫氮杂环辛烷基；苯并咪唑酮基；四氢呋喃基；四氢噻吩基；四氢噻吩基；吗啉代，例如包括3-吗啉代、4-吗啉代、2-硫代吗啉代、3-硫代吗啉代、4-硫代吗啉代；1-吡咯烷基；2-吡咯烷基；3-吡咯烷基；1-哌嗪基；2-哌嗪基；3-哌嗪基；1-吡唑啉基；3-吡唑啉基；4-吡唑啉基；5-吡唑啉基；1-哌啶基；2-哌啶基；3-哌啶基；4-哌啶基；2-噻唑烷基；3-噻唑烷基；4-噻唑烷基；1-咪唑烷基；2-咪唑烷基；4-咪唑烷基；5-咪唑烷基；吲哚啉基；四氢喹啉基；四氢异喹啉基；苯并硫杂环戊基；苯并二硫杂环己基；二氢-苯并咪唑-2-酮基和1,3-二氢-咪唑-2-酮基；氮杂双环戊基；氮杂双环己基；氮杂双环庚基；氮杂双环辛基；氮杂双环壬基；氮杂双环癸基；二氮杂双环己基；二氮杂双环庚基；二氢吲唑基；二氢苯并咪唑基；四氢吡啶基；二氢吡啶基；四氢吡嗪基；二氢吡嗪基；四氢嘧啶基；二氢嘧啶基；二氢吡咯基；二氢吡唑基；二氢咪唑基；八氢吡咯并吡唑基；八氢吡咯并吡啶基；八氢吡啶并吡唑基；八氢吡啶并吡啶基；二氮杂双环辛基；二氮杂双环壬基和二氮杂双环癸基。

除非另有指明，本文所使用的双环可以是稠合的、螺环的和桥联的。

术语“杂原子”是指一个或多个氧、硫、氮、磷或硅（包括氮、硫、磷或硅的任意氧化形式；任意碱性氮或杂环的可取代氮的季铵化形式，例如N（如在3,4-二氢-2H-吡咯基中）、NH（如在吡咯烷基中）或NR⁺（如在N-取代的吡咯烷基中））。

本文所使用的术语“不饱和的”意指某部分具有一个或多个不饱和单元。

本文所使用的术语“烷氧基”或“烷硫基”是指通过氧（“烷氧基”，例如-O-烷基）或硫（烷硫基，例如-S-烷基）原子连接至分子的如前文定义的烷基。

本文所使用的术语“卤代烷基”、“卤代烯基”、“卤代脂族基”和“卤代烷氧基”（或“氨基烷基”、“羟基烷基”等）意指可以被一个或多个卤原子取代的烷基、烯基或烷氧基。该术语包括全氟化烷基，诸如-CF₃和-CF₂CF₃。

术语“卤素”、“卤代”和“卤”表示F、Cl、Br或I。术语卤代脂族基和–O(卤代脂族基)包括单卤代、二卤代和三卤代取代的脂族基团。

单独或作为更大部分的一部分，如在“烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”或“杂芳基”中使用的术语“芳基”，是指碳环和或杂环芳族环系。术语“芳基”可以与术语“芳环”互换使用。

碳环芳族环基团只具有碳环原子（一般为六至十四个）并且包括单环芳族环，诸如苯基和稠合的多环芳族环系，其中两个或多个碳环芳族环稠合至另外一个。实例包括1-萘基、2-萘基、1-蒽基和2-蒽基。在本文中使用时，术语“碳环芳族环”范围内还包括这样的基团，其中芳族环稠合至一个或多个非芳族环（碳环或杂环），例如在茚满基、酞酰亚胺基、萘酰亚胺基(naphthimidyl)、菲啶基或四氢萘基，其中连接的基团或点位于所述芳族环上。

术语“杂芳基”、“杂芳族的”、“杂芳基环”、“杂芳基”和“杂芳族基团”，单独使用或作为更大部分的一部分，如在“杂芳烷基”或“杂芳基烷氧基”中使用时，是指具有五至十四个成员的杂芳族环基团，包括单环杂芳族环和多环芳族环，其中单环芳族环稠合至一个或多个其它芳族环。杂芳基具有一个或多个环杂原子。在本文中使用时，术语“杂芳基”范围内还包括这样的基团，其中芳族环稠合至一个或多个非芳族环（碳环或杂环），其中连接的基团或点位于所述芳族环上。本文中所使用的双环6，5杂芳族环，例如是稠合至第二个五元环的六元杂芳族环，其中连接的基团或点位于所述六元环上。杂芳基的实例包括吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、咪唑基、吡咯基、吡唑基、三唑基、四唑基、

唑基、异

唑基、

二唑基、噻唑基、异噻唑基或噻二唑基，例如包括2-呋喃基、3-呋喃基、N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、3-异

唑基、4-异

唑基、5-异

唑基、2-

二唑基、5-

二唑基、2-

唑基、4-

唑基、5-唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、3-哒嗪基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-三唑基、5-三唑基、四唑基、2-噻吩基、3-噻吩基、咔唑基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并三唑基、苯并噻唑基、苯并

唑基、苯并咪唑基、异喹啉基、吲哚基、异吲哚基、吖啶基、苯并异

唑基、异噻唑基、1,2,3-

二唑基、1,2,5-

二唑基、1，2,4-

二唑基、1,2,3-三唑基、1,2,3-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、嘌呤基、吡嗪基、1,3,5-三嗪基、喹啉基（例如，2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基）和异喹啉基（例如，1-异喹啉基、3-异喹啉基或4-异喹啉基）。

本文中所使用的术语“保护基”和“保护性基团”是可互换的，并且是指用于临时封闭具有多个反应位置的化合物中的一个或多个期望的官能团的物质。在某些实施方案中，保护基具有下述特征中的一种或多种或优选其全部：a)以良好的收率选择性地加至官能团以产生经保护的底物，b)该底物对在一个或多个其它反应位置上发生的反应是稳定的；以及c)可通过不攻击重新产生的经脱保护的官能团的试剂以良好的收率选择性地除去。本领域技术人员应理解，在某些情况下，所述试剂不攻击化合物中的其它活性基团。在其它情况下，所述试剂还可以与化合物中的其它活性基团反应。保护基的实例详细描述于Greene，T.W.，Wuts，P.G，“Protective Groups in Organic Synthesis”第三版，John Wiley & Sons，New York：1999（和本书的其它版本），通过参考将其全部内容并入本文。本文中所使用的术语“氮保护基”是指用于临时封闭多官能化合物中一个或多个期望的氮活性位置的物质。优选的氮保护基还具备对上文关于保护基所例示的特征，并且某些示例性氮保护基还详细描述于Greene，T.W.，Wuts，P.G，“Protective Groups in Organic Synthesis”第三版，John Wiley & Sons，New York：1999中的第7章中，通过参考将其全部内容并入本文。

在某些实施方案中，当被指出时，脂族基链的亚甲基单元任选地被另外的原子或基团替代。这类原子或基团的实例包括，但不限于G，其包括-N(R’)-、-O-、-C(O)-、-C(=N-CN)-、-C(=NR’)--C(＝NOR’)-、-S-、-S(O)-和-S(O)₂-。可以组合这些原子或基团以形成更大的基团。这类更大基团的实例包括，但不限于，-OC(O)-、-C(O)CO-、-CO₂-、-C(O)NR’-、-C(=N-CN)、-N(R’)C(O)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)₂N(R’)-、-N(R’)SO₂-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-OC(O)N(R’)-和-N(R’)SO₂N(R’)-，其中R’如本申请中所定义。

仅考虑那些导致稳定结构的基团的替代和组合。任选的替代可以发生在链内和/或该链的任一末端；也就是既可以在连接点和/或也可以在末端。两个任选的替代也可以在链内彼此相邻，只要它导致化学上稳定的化合物。

在一些实施方案中任选的替代也可以完全替代链中所有碳原子。例如，C₃脂族基可以任选地被-N(R’)-、-C(O)-和-N(R’)-替代以形成-N(R’)C(O)N(R’)-(脲)，或C₁脂族基可以任选地被例如–O-、NH-等替代。在这些实施方案的某些情况下，所述链为连接基。

除非另有指明，如果替代发生在末端，替代原子键合于末端上的H。例如，如果用-O-任选地替代-CH₂CH₂CH₃，所得化合物可能是-OCH₂CH₃、-CH₂OCH₃或-CH₂CH₂OH，或者如果用-O-任选地替代-CH₂CH₃，所得化合物可能是-OCH₃或-CH₂CH₂OH，或者如果用–C(O)-任选地替代-CH₂CH₃，所得化合物可以是-C(O)CH₃或-CH₂C(O)H。

在本文中详细说明的可选实施方案中，其中多达三个(0-3)亚烷基任选地被G’替代的脂族链，其中G’是-N(R’)-、-O-、-C(O)-或-S(O)_p-（其中R’和p如上文所定义），在链中需要至少一个未被替代的亚甲基（-CH(取代基)-或–CH₂-）。例如，C₁脂族基中的亚甲基不能被例如–OH、-NH₂等替代以产生–OH和-NH₂，因为所述取代基在链中没有任何亚甲基，或者ii)脂族基团中的两个亚甲基不能被-C(O)-和–O-替代以产生-C(O)OH。在这些可选的实施方案的某些情况下，所述链不是连接基而是仅在一个位置连接至分子的剩余部分的取代基。这些脂族基团进一步如本文所定义地被取代。

除非另有指明，本文中描述的结构还意在包括该结构的所有异构（例如对映异构、非对映异构、几何异构、构象异构和旋转异构）形式。例如，各非对称中心的R和S构型、(Z)和(E)双键异构体以及(Z)和(E)构象异构体也包括在本发明中。本领域技术人员应理解，取代基可以围绕任意可旋转的键自由旋转。例如，被描绘为

的取代基也代表

因此，本发明化合物的单一立体化学异构体以及对映异构体、非对映异构体、几何异构体、构象异构体和旋转异构体混合物都属于本发明的范围。

除非另有指明，本发明化合物的所有互变异构形式都属于本发明的范围。

另外，除非另有指明，本文中描绘的结构也意指包括区别仅在于存在一个或多个同位素富集原子的化合物。例如，除了氢被氘或氚替代或者碳被¹³C-或¹⁴C-富集的碳替代以外具有本发明结构的化合物都属于本发明的范围。这类化合物例如可用作生物学测定法中的分析工具或探针。

如本文中所述，当指明时，本发明的化合物可以任选地被一个或多个取代基取代，例如本文中一般性地阐述的，或者如本发明的特定类别、小类和具体化合物所例证的。将被领会到，短语“任选被取代的”与短语“取代或未取代的”是可互换使用的。一般而言，术语“被取代的”无论前面有无术语“任选”，都表示给定结构中的氢原子团被指定取代基的原子团所替代。除非另有指明，任选被取代的基团可以在该基团的每个可取代的位置上具有取代基，并且当在任意给定结构中的一个以上位置可以被一个以上的选自指定组的取代基所取代时，在每个位置上该取代基可以相同或不同。

仅考虑那些导致稳定结构的取代基的选择和组合。这类选择和组合对本领域技术人员将是明显的，并且可以不用过度实验来确定。

术语“环原子”是诸如C、N、O或S的原子，其位于芳族基团、环烷基基团或非芳族杂环的环上。

在芳族或非芳族环基团中的“可取代的环原子”是结合氢原子的环碳或氮原子。所述氢可以任选地被适宜取代基替代。因此，术语“可取代的环原子”不包括当两个环稠合时共用的环氮或碳原子。此外，“可取代的环原子”不包括当结构描述它们已经连接至不是氢的部分时的环碳或氮原子。

如本文中所定义的任选取代的芳基可以包含一个或多个可取代的环原子，其可以键接至适宜的取代基。在芳基的可取代环碳原子上的适宜取代基的实例包括R^＠。R^＠是-Ra、-Br、-Cl、-I、-F、-ORa、-SRa、-O-CORa、-CORa、-CSRa、-CN、-NO₂、-NCS、-SO₃H、-N(RaRb)、-COORa、-NRcNRcCORa、-NRcNRcCO₂Ra、-CHO、-CON(RaRb)、-OC(O)N(RaRb)、-CSN(RaRb)、-NRcCORa、-NRcCOORa、-NRcCSRa、-NRcCON(RaRb)、-NRcNRcC(O)N(RaRb)、-NRcCSN(RaRb)、-C(＝NRc)-N(RaRb)、-C(＝S)N(RaRb)、-NRd-C(＝NRc)-N(RaRb)、-NRcNRaRb、-S(O)_pNRaRb、-NRcSO₂N(RaRb)、-NRcS(O)_pRa、-S(O)_pRa、-OS(O)_pNRaRb或-OS(O)_pRa；其中p是1或2。

Ra-Rd各自独立地是-H、脂族基团、芳族基团、非芳族的碳环或杂环基团，或-N(RaRb)共同形成非芳族杂环基团。由Ra-Rd表示的所述脂族基团、芳族基团和非芳族杂环基团和由-N(RaRb)表示的非芳族杂环基团各自任选和独立地被一个或多个由R^#表示的基团取代。优选Ra-Rd是未被取代的。

R^#是氢、R⁺、-OR⁺、-SR⁺、-NO₂、-CN、-N(R⁺)₂、-COR⁺、-COOR⁺、-NHCO₂R⁺、-NHC(O)R⁺、-NHNHC(O)R⁺、-NHC(O)N(R⁺)₂、-NHNHC(O)N(R⁺)₂、-NHNHCO₂R⁺、-C(O)N(R⁺)₂、-OC(O)R⁺、-OC(O)N(R⁺)₂、-S(O)₂R⁺、-SO₂N(R⁺)₂、-S(O)R⁺、-NHSO₂N(R⁺)₂、-NHSO₂R⁺、-C(=S)N(R⁺)₂或-C(=NH)-N(R⁺)₂。

R⁺是-H、C1-C4烷基、单环芳基、非芳族碳环或杂环基团，各自任选被未被取代的烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、-CN、-NO₂、胺、烷基胺或二烷基胺取代。优选R⁺是未被取代的。

本文中所使用的任选被取代的脂族或非芳族杂环或碳环基团可以含有一个或多个取代基。脂族基团或非芳族杂环基团的环碳的适宜取代基的实例是R”。R”包括上文对R^＠所列的那些取代基以及＝O、＝S、＝NNHR^＊＊、＝NN(R^＊＊)2、＝NNHC(O)R^＊＊、＝NNHCO2(烷基)、＝NNHSO2(烷基)、＝NR^＊＊、螺环烷基或稠合环烷基。各R^＊＊独立地选自氢、未被取代的烷基或被取代的烷基。由R^＊＊表示的烷基上的取代基的实例包括氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、卤素、烷基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基氨基羰氧基、二烷基氨基羰氧基、烷氧基、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、烷基羰基、羟基、卤代烷氧基或卤代烷基。

当杂环基、杂芳基或杂芳烷基包含氮原子时，它可以是被取代的或未被取代的。当杂芳基的芳环中的氮原子具有取代基时，所述氮可以是季氮。

用于非芳族含氮杂环基团取代的优选的位置是氮环原子。非芳族杂环基或杂芳基的氮上的适宜取代基包括-R^、-N(R^)₂、C(O)R^、CO₂R^、-C(O)C(O)R^、-SO₂R^、SO₂N(R^)₂、C(＝S)N(R^)₂、C(＝NH)-N(R^)₂和-N R^SO₂R^；其中R^是氢、脂族基团、被取代的脂族基团、芳基、被取代的芳基、杂环或碳环或被取代的杂环或碳环。由R^表示的基团上的取代基的实例包括烷基、卤代烷氧基、卤代烷基、烷氧基烷基、磺酰基、烷基磺酰基、卤素、硝基、氰基、羟基、芳基、碳环或杂环、氧代、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰氧基、烷氧基、羧基、烷氧羰基或烷基羰基。优选，R^为未被取代的。

在环氮上被取代并且在环碳原子处连接至分子的其余部分的非芳族含氮杂环被认为是N取代的。例如，N烷基哌啶基在哌啶基环的2、3或4位上连接至分子其余部分并且在环氮上被烷基取代。在环氮上被取代并且在第二个环氮原子处连接至分子其余部分的非芳族含氮杂环例如哌嗪基被认为是N’取代的-N-杂环。例如，N’酰基N-吡嗪基在一个环氮原子处连接至分子其余部分，并在第二个环氮原子处被酰基取代。

本文中所使用的任选被取代的芳烷基既可以在烷基部分上，又可以在芳基部分上被取代。除非另有指明，本文中使用的任选被取代的芳烷基在芳基部分上被任选取代。

本发明化合物在本文中通过它们的化学结构和/或化学名称来定义。当通过化学结构和化学名称提到化合物并且该化学结构和化学名称相冲突时，化学结构决定该化合物的本质。

本发明化合物可以以游离形式存在用于治疗，或当合适时，以药学上可接受的盐形式存在。

本文中所用的术语“药学上可接受的盐”是指化合物的盐，其在合理的医学判断范围内，它们适合用于与人体和低等动物的组织接触，没有过度的副作用，例如毒性、刺激性、变态反应等，并与合理的利益/风险比相称。

药学上可接受的盐是本领域熟知的。例如，S.M.Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences，1977，66，1-19中详细描述了药学上可接受的盐，通过参考将其并入本文。本发明化合物的药学上可接受的盐包括从适合的无机酸与有机酸以及无机碱与有机碱衍生的那些。这些盐可以在化合物的最终分离和纯化期间原位制备。酸加成盐可以如下制备：1)使游离碱形式的经纯化的化合物与适合的有机或无机酸反应，并且2)分离因此所生成的盐。

药学上可接受的无毒性酸加成盐的实例是氨基与无机酸或有机酸形成的盐，所述无机酸例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸，所述有机酸例如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸，或者利用本领域中所用的其它方法，例如离子交换形成的盐。其它药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐(digluconate)、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚酸盐、甘油磷酸盐、羟乙酸盐、葡糖酸盐、羟乙酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对-甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。

碱加成盐可以如下制备：1)使酸形式的经纯化的化合物与适合的有机或无机碱反应，并且2)分离因此所生成的盐。从适当的碱衍生的盐包括碱金属（例如钠、锂和钾）、碱土金属（例如镁和钙）、铵和N⁺(C_1-4烷基)₄盐。本发明也涵盖如本文中所公开的化合物的任意碱性含氮基团的季铵化作用。通过这样的季铵化作用可以得到可溶于水或油或可分散在水或油中的产物。

在适当时，其它药学上可接受的盐包括无毒的铵盐、季铵盐和胺阳离子盐，其采用反离子形成，例如卤化物、氢氧化物、羧酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、低级烷基磺酸盐和芳基磺酸盐。其它酸和碱，尽管本身不是药学上可接受的，可以用于制备在获得本发明化合物和它们药学上可接受的酸或碱加成盐中可用作中间体的盐。

应理解的是，本发明包括不同药学上可接受的盐的混合物/组合以及游离形式的化合物和药学上可接受的盐的混合物/组合。

除了本发明的化合物以外，还可以将本发明化合物的药学上可接受的溶剂合物（例如水合物）和包合物用于治疗或预防本申请所鉴别的障碍的组合物中。

本文所使用的术语“药学上可接受的溶剂合物”是由一个或多个药学上可接受的溶剂分子缔合至本发明化合物之一而形成的溶剂合物。术语溶剂合物包括水合物（例如，半水合物、一水合物、二水合物、三水合物、四水合物等）。

本文中所使用的术语“水合物”意指本发明化合物或其盐，它还包括化学计量或非化学计量的量的通过非共价的分子间力结合的水。

本文中所使用的术语“包合物”意指本发明化合物或其盐，其形式为包含间隔（例如通道）的晶格，所述间隔捕获有客体分子（例如，溶剂或水）。

除本发明的化合物以外，在治疗或预防本文中所鉴别的障碍的组合物中也可以采用本发明化合物的药学上可接受的衍生物或前药和酯。

如本文中使用的并且除非另有指明，术语“前药”意指化合物的衍生物，其可以在生物学条件下（体外或体内）水解、氧化或发生其它反应以提供本发明化合物。前药可以在生物学条件下发生这样的反应而变得有活性，或者它们可以在其未反应形式下具有活性。本发明中考虑的前药的实例包括，但不限于，本发明化合物的类似物或衍生物，其包含可生物水解的部分，诸如可生物水解的酰胺、可生物水解的酯、可生物水解的氨基甲酸酯、可生物水解的碳酸酯、可生物水解的酰脲和可生物水解的磷酸酯类似物。前药的其它实例包括本发明化合物的衍生物，其包含-NO、-NO2、-ONO或-ONO2部分。前药通常可以采用熟知的方法来制备，诸如由BURGER′S MEDICINALCHEMISTRY AND DRUG DISCOVERY(1995)172-178，949-982（Manfred E.Wolffed.，第5版）中描述的那些。

“药学上可接受的衍生物”是加合物或衍生物，一旦将其对有需要的患者给药，能够直接或间接提供本文中其它所述的化合物或者其代谢产物或残余物。药学上可接受的衍生物的实例包括，但不限于酯和这类酯的盐。

“药学上可接受的衍生物或前药”包括本发明化合物的任何药学上可接受的酯、酯的盐或其它衍生物或其盐，在对接受者给药后，其能够直接或间接提供本发明化合物或者其抑制活性代谢产物或残余物。特别有利的衍生物或前药是如下衍生物或前药：在将这类化合物给予患者时，它们增加本发明化合物的生物利用度（例如允许口服给药的化合物更容易吸收进入血液），或者相对于母体化合物，它们增强母体化合物向生物隔室（例如脑或淋巴系统）的递送。

本发明化合物的药学上可接受的前药非限制性地包括酯、氨基酸酯、磷酸酯、金属盐和磺酸酯。

本文中所使用的术语“副作用”涵盖治疗（例如预防或治疗剂）的不希望和不良的作用。副作用总是不希望的，但是不希望的作用不一定是不良的。来自治疗（例如预防或治疗剂）的不良作用可能是有害的或令人不适的或者有风险的。副作用包括，但不限于，发热、发冷、昏睡、胃肠毒性（包括胃部和肠部的溃疡和糜烂）、恶心、呕吐、神经毒性、肾中毒性、肾毒性（包括如乳头状坏死和慢性间质性肾炎等病况）、肝毒性（包括血清肝酶水平升高）、骨髓毒性（包括白细胞减少、骨髓抑制、血小板减少和贫血）、口腔干燥、金属味觉、妊娠延长、虚弱、嗜眠、疼痛（包括肌肉痛、骨痛和头痛）、脱发、无力、头晕、锥体外系症状、静坐不能、心血管失调和性功能障碍。

在一种实施方案中，本发明是药物组合物，其包含本发明化合物和药学上可接受的载体、稀释剂、助剂或介质。在一种实施方案中，本发明是药物组合物，它包含有效量的本发明化合物和药学上可接受的载体、稀释剂、助剂或介质。药学上可接受的载体包括，例如根据欲给药的形式适宜地选择，并且符合常规药学实践的药物稀释剂、赋形剂或载体。

药学上可接受的载体可以包含惰性成分，其不过度地抑制所述化合物的生物活性。药学上可接受的载体应是生物相容性的，例如，无毒、非炎性、不致免疫或者在向受试者给药时没有其它不希望的反应或副作用。可以使用标准药物制剂技术。

本文中所使用的药学上可接受的载体、助剂或介质包括适合于所需的特定剂型的任意和所有溶剂、稀释剂或其它液体介质、分散或悬浮助剂、表面活性剂、等渗剂、增稠剂或乳化剂、防腐剂、固体粘合剂、润滑剂等。Remington’s Pharmaceutical Sciences，第十六版，E.W.Martin(Mack Publishing Co.，Easton，Pa.，1980)公开了用于配制药学上可接受的组合物的各种载体和用于其制备的已知技术。除非任何常规载体介质与本发明化合物不相容，诸如产生任何不可取的生物学效应或者其它以有害方式与药学上可接受的组合物的任何其它组分相互作用，否则它的使用涵盖在本发明的范围内。

能够充当药学上可接受的载体的物质的一些实例包括，但不限于,离子交换剂；氧化铝；硬脂酸铝；卵磷脂；血清蛋白质，诸如人血清白蛋白；缓冲物质，诸如磷酸盐；甘氨酸；山梨酸或山梨酸钾；饱和植物脂肪酸的甘油偏酯混合物；水；盐或电解质，例如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐；胶体二氧化硅；三硅酸镁；聚乙烯吡咯烷酮；聚丙烯酸酯类；蜡类；聚乙烯-聚氧化丙烯-嵌段聚合物；羊毛脂；糖类，诸如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，诸如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，诸如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；粉末状黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，诸如可可脂和栓剂用蜡；油类，诸如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇类，诸如丙二醇或聚乙二醇；酯类，诸如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，诸如氢氧化镁和氢氧化铝；藻酸；无热原的水；等渗盐水；林格氏溶液；乙醇；磷酸盐缓冲溶液；以及其它无毒的可相容的润滑剂，诸如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁；并且根据制剂人员的判断，在组合物中也可以存在着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、矫味剂和香料、防腐剂和抗氧化剂。

所述蛋白激酶抑制剂或其药物盐可以被配制成药物组合物，用于对本文中定义的受试者给药。这些包含有效治疗或预防蛋白激酶介导的病况的量的蛋白抑制剂和药学上可接受的载体的药物组合物是本发明的另一种实施方案。

在一种实施方案中，本发明是在有此需要的受试者中治疗或预防蛋白激酶介导的障碍的方法，它包括向所述受试者给予有效量的本文中所述的本发明化合物、组合物或其药学上可接受的盐。在另一种实施方案中，本发明是有效量的本文中所述的本发明化合物、组合物或其药学上可接受的盐用于在有此需要的受试者中治疗或预防本文中所述的疾病或障碍的用途。在又一种实施方案中，本发明是有效量的本文中所述的化合物、组合物或其药学上可接受的盐用于制备用于在有此需要的受试者中治疗或预防本文中所述的疾病或障碍的药物的方法中用途。在一种实施方案中，所述蛋白激酶介导的疾病是蛋白激酶C(PKC)介导的疾病。在另一种实施方案中，所述蛋白激酶介导的疾病是蛋白激酶Cθ(PKCθ)-介导的疾病。

本文中所使用的术语“受试者”、“患者”和“哺乳动物”可互换使用。术语“受试者”和“患者”是指动物（例如鸟，诸如鸡、鹌鹑或火鸡，或哺乳动物），优选哺乳动物包括非灵长类（例如，牛、猪、马、羊、兔、豚鼠、大鼠、猫、狗和小鼠）和灵长类（例如，猴、黑猩猩和人），更优选人。在一种实施方案中，受试者是非人类动物，例如饲养动物（例如，马、牛、猪或羊）或宠物（例如，狗、猫、豚鼠或兔）。在优选的实施方案中，受试者是人。

本文所使用的“有效量”是指足以引起期望的生物学响应的量。在本发明中，所述期望的生物学响应是减少或减轻蛋白激酶介导的病况的严重性、持续时间、进展或发作，阻止蛋白激酶介导的病况的进展，引起蛋白激酶介导的病况的倒退，防止与蛋白激酶介导的病况有关症状的复发、发展、发作或进展，或者增强或改进另一种治疗的预防或治疗作用。给予受试者的化合物精确量将取决于给药方式、疾病或病况的类型和严重性以及受试者的特征，诸如一般健康状况、年龄、性别、体重和对药物的耐受性。它还取决于蛋白激酶介导的病况的程度、严重性和类型，以及给药方式。有经验的医师将能够根据这些因素或者其它因素来确定合适剂量。当与其它药剂共同给药时，例如当与蛋白激酶介导的病况药剂共同给药时，第二种药剂的“有效量”将取决于所用药物的类型。适宜剂量对被批准的药剂来说是已知的，并且可以由有经验的医师，根据受试者的状况、所治疗病况的类型和所使用的本发明化合物的量进行调整。在没有明确指出用量的情况下，应假定为有效量。

本文中所使用的术语“治疗”是指减少或减轻蛋白激酶介导的病况的进展、严重性和/或持续时间，或者减轻蛋白激酶介导的病况的一种或多种作为施加一种或多种治疗(例如，一种或多种治疗剂例如本发明化合物)的结果的症状（优选一种或多种可分辨的症状）。在特别的实施方案中，术语“治疗”是指减小蛋白激酶介导的病况的至少一种可度量的物理参数。在其它实施方案中，术语“治疗”是指在身体上通过例如稳定可分辨的症状，在生理上通过例如稳定身体参数，或者两者兼有来抑制蛋白激酶介导的病况的进展。在其它实施方案中，术语“治疗”是指减轻或稳定蛋白激酶介导的病况。

本文中所使用的术语“预防”、“防治”和“阻止”是指降低获得或发生特定蛋白激酶介导的病况的风险，或者减少或抑制蛋白激酶介导的病况的复发。在一种实施方案中，将本发明化合物作为预防措施给予患者，优选人，其具有对本文中所描述病况、疾病或障碍中任一种的遗传易感性。

本申请中所使用的术语“疾病”、“障碍”和“病况”在本申请中可以互换使用，指蛋白激酶介导的病况。

一方面，本发明提供治疗疾病、病况或障碍或者减轻其严重性的方法，其中蛋白激酶与该疾病状态有关。另一方面，本发明提供治疗激酶疾病、病况或障碍或者减轻其严重性的方法，其中酶活性的抑制与该疾病的治疗有关。另一方面，本发明提供用化合物治疗疾病、病况或障碍或者减轻其严重性的方法，该化合物通过与蛋白激酶结合而抑制酶活性。另一方面提供通过用蛋白激酶抑制剂抑制所述激酶的酶活性来治疗激酶疾病、病况或障碍或减轻其严重性的方法。在有些实施方案中，所述蛋白激酶抑制剂是PKCθ抑制剂。

本文中所用的术语“蛋白激酶介导的病况”意指蛋白激酶在其中发挥作用的任意疾病或其它有害病况。这类病况非限制性地包括自身免疫疾病、炎性疾病、增殖性与过度增殖性疾病、免疫介导的疾病、免疫缺陷性障碍、免疫调节或免疫抑制障碍、骨疾病、代谢疾病、神经学疾病与神经变性疾病、心血管疾病、激素相关疾病、糖尿病、变态反应、哮喘和阿尔茨海默氏病。

本文请中所使用的术语“PKC介导的病况”意指PKC在其中发挥作用的任意疾病或其它有害病况。这类病况非限制性地包括上文所列出的那些，并且特别是，T细胞介导的疾病，非限制性地包括自身免疫疾病、慢性或急性炎性疾病以及增殖性或过度增殖性疾病。

本文中所使用的术语“PKCθ介导的病况”意指PKCθ在其中发挥作用的任意疾病或其它有害病况。这类病况非限制性地包括上文所列出的那些疾病，并且特别是，自身免疫疾病、慢性或急性炎性疾病以及增殖性或过度增殖性疾病。

本文中所使用的术语“炎性疾病”或“炎性障碍”是指导致炎症（通常由白细胞浸润引起）的病理状态。这类障碍的实例包括炎性皮肤病，它非限制性地包括银屑病和特异性皮炎；全身性硬皮病和硬化症；与炎性肠病(IBD)有关的反应（诸如局限性回肠炎和溃疡性结肠炎）；缺血再灌注障碍（包括手术组织再灌注损伤）、心肌缺血病况(例如心肌梗塞、心动停止、心脏手术后再灌注和经皮经腔血管成形术后狭窄)、中风和腹主动脉瘤；继发于中风的脑水肿；颅创伤、低血容量性休克；窒息；成人呼吸窘迫综合征；急性肺损伤；Behcet病；皮肌炎；多发性肌炎；多发性硬化(MS)；皮炎；脑膜炎；脑炎；葡萄膜炎；骨关节炎；狼疮性肾炎；自身免疫疾病，诸如类风湿性关节炎(RA)，Sjorgen综合征，脉管炎；涉及白细胞渗出的疾病；中枢神经系统(CNS)炎性障碍，继发于败血病或创伤的多器官损伤综合征；酒精性肝炎；细菌性肺炎；抗原抗体复合物介导的疾病（包括肾小球肾炎）；脓毒病；结节病；对组织或器官移植的免疫病理反应；肺部炎症，包括胸膜炎，肺泡炎，脉管炎，肺炎，慢性支气管炎，支气管扩张，扩散性全细支气管炎，过敏性肺炎，特异性肺纤维化(IPF)，以及囊性纤维化；等等。

增殖性或过度增殖性疾病的特征是过度的或不正常的细胞增殖。这类疾病包括，但不限于，癌症和骨髓增殖性障碍。

术语“癌症”包括，但不限于下列癌症：口表皮样瘤：心癌：肺癌：胃肠癌：生殖泌尿道癌：肝癌：骨癌：神经系统癌：妇科癌：血液癌：甲状腺癌：以及肾上腺癌。血液癌包括：血液（骨髓性白血病[急性和慢性]、急性成淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、骨髓增生性疾病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征）、何杰金氏病、非何杰金氏淋巴瘤[恶性淋巴瘤]毛样细胞；淋巴样障碍；皮肤：恶性黑色素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、卡波西肉瘤、角化棘皮瘤、痣发育不良的痣、脂瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤、瘢痕瘤和银屑病。因此，本申请所提供的术语"癌性细胞"包括受上述病况中的任一种影响的细胞。

术语“骨髓增殖性障碍”包括障碍，诸如真性红细胞增多、血小板增多、伴有骨髓纤维变性的髓样化生、嗜酸细胞过多综合征、青少年单核细胞性白血病、系统性肥大细胞病和造血系统障碍，特别是，急性髓细胞性白血病(AML)、慢性髓细胞性白血病(CML)、急性前髓细胞性白血病(APL)和急性淋巴细胞性白血病(ALL)。

神经变性疾病的实例非限制性地包括阿尔茨海默氏病、亨廷顿舞蹈病、帕金森氏病、AIDS有关的痴呆和双相型精神障碍。

在一种实施方案中，所述PKCθ介导的疾病非限制性地包括慢性炎症，自身免疫性糖尿病，类风湿性关节炎(RA)，类风湿性脊椎炎，痛风性关节炎和其它关节炎性病况，多发性硬化(MS)，哮喘，系统性红斑狼疮，成人呼吸窘迫综合征，Behcet病，银屑病，慢性肺部炎性疾病，移植物抗宿主反应，局限性回肠炎，溃疡性结肠炎，炎性肠病(IBD)，其包括腹腔病和肠易激综合征；阿尔茨海默氏病，T细胞白血病，淋巴瘤，移植排斥，癌症和发热(pyresis)，以及涉及炎症的任意疾病或障碍和相关障碍。

在一种实施方案中，所述PKCθ介导的疾病包括，诸如，关节炎，类风湿性关节炎，骨关节炎，关节炎症，狼疮，多发性硬化，哮喘，银屑病，癌症，T细胞淋巴瘤，白血病，I或II型糖尿病，以及炎性肠病，移植排斥，局限性回肠炎和结肠炎。

自身免疫疾病的实例非限制性地包括，多发性硬化、类风湿性关节炎和易激性肠病。

本发明的药学上可接受的组合物可以对人和其它动物经口、直肠、肠胃外、脑池内、阴道内、腹膜内、局部（以粉剂、软膏剂或滴剂）、颊粘膜、以口用或鼻用喷剂等给药，取决于被治疗的感染的严重性。

用于口服给药的液体剂型包括，但不限于，药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液、悬液、糖浆剂和酏剂。除了活性化合物以外，液体剂型可以含有本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油（特别是棉籽油、花生油、玉米油、麦胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油）、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨醇的脂肪酸酯，以及它们的混合物。除了惰性稀释剂以外，口服组合物也可以包括助剂，例如湿润剂、乳化与悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。

采用适合的分散或湿润剂和悬浮剂，按照已知技术可以配制可注射制剂，例如无菌的可注射水性或油性悬浮液。无菌的可注射制剂也可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌的可注射溶液、悬浮液或乳液，例如在1,3-丁二醇中的溶液。可以利用的可接受的介质和溶剂是水、林格氏溶液、U.S.P.和等渗氯化钠溶液。另外，常规地利用无菌的固定油作为溶剂或悬浮介质。为此，可以利用任何温和的固定油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。另外，在可注射的制剂中使用脂肪酸，诸如油酸。

可注射制剂可以通过如下方式进行灭菌：例如通过细菌截留性滤器过滤，或者掺入无菌固体组合物形式的灭菌剂，可以在使用前将其溶解或分散在无菌的水或其它无菌可注射介质中。

为了延长本发明化合物的作用，经常需要延缓化合物在皮下或肌内注射后的吸收。这可以利用水溶性差的结晶性或无定形物质的液体悬浮液来实现。然后，化合物的吸收速率取决于它的溶出速率，而后者又可能取决于晶体尺寸和晶型。可选地，通过将化合物溶解或悬浮在油类介质中，实现肠胃外给药化合物形式的延迟吸收。可注射的储库形式如下制备：在生物可降解的聚合物，诸如聚丙交酯-聚乙交酯中，形成化合物的微囊包封基质。根据化合物与聚合物的比例和所采用的特定聚合物的属性，可以控制化合物释放的速率。其它生物可降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。储库型可注射制剂也可以通过将化合物包埋在与机体组织相容的脂质体或微乳中来制备。

用于直肠或阴道给药的组合物优选是栓剂，它们可以如下制备：将本发明化合物与适合的无刺激性赋形剂或载体混合，诸如可可脂、聚乙二醇或栓剂用蜡，它们在环境温度下是固体，但是在体温下是液体，因此在直肠或阴道腔中融化并释放出活性化合物。

用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在这类固体剂型中，将活性化合物与至少一种惰性的药学上可接受的赋形剂或载体混合，诸如柠檬酸钠或磷酸二钙，和/或a)填充剂或增容剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸，b)粘合剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶，c)润湿剂，诸如甘油，d)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠，e)溶解延迟剂，诸如石蜡，f)吸收促进剂，例如季铵化合物，g)湿润剂，例如鲸蜡醇和甘油单硬脂酸酯，h)吸收剂，例如高岭土和膨润土，以及i)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，所述剂型也可以包含缓冲剂。

也可以采用相似类型的固体组合物作为软和硬的填充型明胶胶囊剂中的填充剂，所述胶囊使用赋形剂诸如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等。片剂、锭剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂等固体剂型可以制备有包衣和外壳，诸如肠溶衣和药物配制领域熟知的其它包衣。它们可以任选地含有遮光剂，也可以是仅仅或优先在肠道某一部分释放活性成分的组合物，任选地为延迟的方式。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡类。也可以采用相似类型的固体组合物作为软和硬的填充型明胶胶囊剂中的填充剂，所述胶囊使用赋形剂，诸如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等。

活性化合物也可以是与一种或多种上述赋形剂的微囊包封的形式。片剂、锭剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂的固体剂型可以制成有包衣和外壳，诸如肠溶衣、释放控制性包衣和药物配制领域熟知的其它包衣。在这类固体剂型中，可以将活性化合物与至少一种惰性稀释剂，诸如蔗糖、乳糖或淀粉混合。作为常规实践，这类剂型也可以包含除惰性稀释剂以外的其它物质，例如压片润滑剂和其它压片助剂，诸如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，所述剂型也可以包含缓冲剂。它们可以任选地含有遮光剂，也可以是仅仅或优先在肠道某一部分释放活性成分的组合物，任选地为延迟的方式。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡类。

本发明化合物的局部或透皮给药用的剂型包括软膏剂、糊剂、霜剂、洗剂、凝胶剂、粉剂、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴剂。将活性组分在无菌条件下与药学上可接受的载体和任何必需的防腐剂或缓冲剂（根据需要而定）混合。眼科制剂、滴耳剂和滴眼剂也被涵盖在本发明的范围内。另外，本发明涵盖透皮贴剂的使用，它们具有化合物向机体的受控递送的附加优点。这类剂型可以通过将化合物溶解或分散在恰当的介质中来制备。也可以使用吸收增强剂以增加化合物穿过皮肤的通量。可以通过提供速率控制膜或者通过将化合物分散在聚合物基质或凝胶中来控制速率。

本发明组合物的给药可以经口、肠胃外、吸入喷雾、局部、直肠、鼻、颊、阴道或经由植入储库给药。本文中使用的术语“肠胃外”包括，但不限于，皮下、静脉内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、损伤部位内和颅内注射或输注技术。优选地，组合物经口、腹膜内或静脉内给药。

本发明组合物的无菌的可注射剂型可以是水性或油性悬浮液。可以按照本领域已知的技术，使用适合的分散或湿润剂和悬浮剂配制这些悬浮液。无菌的可注射制剂也可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如在1,3-丁二醇中的溶液。可以采用的可接受的介质和溶剂有水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，常规采用无菌的固定油作为溶剂或悬浮介质。为此，可以采用任意温和的固定油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。脂肪酸，诸如油酸及其甘油酯衍生物，可用于制备可注射制剂，因为它们是天然的药学上可接受的油，诸如橄榄油或蓖麻油，尤其是它们的聚氧乙基化形式。这些油溶液或悬浮液也可以含有长链醇稀释剂或分散剂，诸如羧甲基纤维素或相似的分散剂，它们常用于配制药学上可接受的剂型，包括乳剂和悬浮液。出于配制的目的，也可以使用其它常用的表面活性剂，例如吐温类、司盘类和其它乳化剂或生物利用度增强剂，它们常用于制造药学上可接受的固体、液体或其它剂型。

本发明的药学上可接受的组合物可以经口以任意经口可接受的剂型给药，所述剂型包括，但不限于胶囊剂、片剂、水悬浮液或溶液。在口用片剂的情况下，常用的载体包括，但不限于乳糖和玉米淀粉。通常也加入润滑剂，诸如硬脂酸镁。就以胶囊剂型口服给药而言，有用的稀释剂包括乳糖和干燥的玉米淀粉。当需要水悬浮液用于口用时，将活性成分与乳化及悬浮剂混合。如果需要的话，也可以加入某些甜味剂、矫味剂或着色剂。

可选地，本发明的药物组合物可以以用于直肠给药的栓剂形式给药。它们可以如下制备：将药物与适合的无刺激性赋形剂混合，所述赋形剂在室温下是固体，但是在直肠温度下是液体，并且因此将在直肠内熔化以释放药物。这类材料包括，但不限于可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。

本发明的药物组合物也可以局部给药，尤其当治疗目标包括局部施用容易达到的部位或器官时，包括眼、皮肤或下肠道的疾病。容易根据这些部位或器官中的每一个制备适合的局部用制剂。

下肠道的局部施用可以以直肠栓剂（参见上文）的形式或以适合的灌肠剂形式来实现。也可以使用局部透皮贴剂。

就局部用药而言，可以将药物组合物配制成适合的软膏，其中含有悬浮或溶解在一种或多种载体中的活性组分。用于本发明化合物局部给药的载体包括，但不限于矿物油、液状石蜡、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。可选地，可以将药物组合物配制成适合的洗剂或霜剂，其中含有悬浮或溶解在一种或多种药学上可接受的载体中的活性组分。适合的载体包括，但不限于矿物油、单硬脂酸脱水山梨醇酯、聚山梨酯60、鲸蜡酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苄醇和水。

就眼用而言，可以将药物组合物配制成在等渗的pH调节的无菌盐水中的微粉化悬浮液或者优选地在等渗的pH调节的无菌盐水中的溶液，二者都含有或不含防腐剂，例如苯扎氯铵。可选地，就眼用而言，可以将药物组合物配制成软膏，例如配制在凡士林中。

本发明的药物组合物也可以通过鼻气雾剂或吸入法给药。按照药物制剂领域熟知的技术制备这类组合物，并可以将其制成盐水溶液，采用苄醇或其它适合的防腐剂、提高生物利用度的吸收促进剂、碳氟化合物和/或其它常规的增溶剂或分散剂。

应用结构式I、II、III、IV或V的化合物的给药方案可以根据多种因素来选择，所述因素包括被治疗的病况和病况的严重性；所采用的具体化合物的活性；所采用的具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；给药的时间、给药的途径和所采用的具体化合物的排泄速率；受试者的肾脏和肝脏功能；所采用的特定化合物或其盐；治疗的持续时间；与所采用的具体化合物联合或同时使用的药物；以及医学领域中熟知的类似因素。有经验的医师可以容易地确定并且开方治疗所需的有效量的结构式I、II、III、IV或V的化合物，从而例如阻止、抑制（完全或部分）或遏止疾病的进展。

结构式I、II、III、IV或V的化合物的剂量可以是约0.01至约100mg/kg体重/日，约0.01至约50mg/kg体重/日，约0.1至约50mg/kg体重/日，或约1至约25mg/kg体重/日。应理解每日总量可以一个剂量给药或可以多次给药，诸如每日两次、三次或四次。

可以将本发明方法中所用的化合物制剂为单位剂型。术语“单位剂型”是指物理上分离的单位，适于作为单位剂量用于进行治疗的受试者，此时各单位包含预定量的活性物质，经计算产生期望的治疗作用，任选地与适宜的药物载体联用。所述单位剂型可以用于每天一次给药或每日多次给药之一（诸如每日约1至4次或更多次）。当使用每日多次给药时，对各次给药而言单位剂型可以相同或不同。

可以单独采用结构式I、II、III、IV或V的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物（例如，水合物）或与其它适宜治疗剂，例如癌症治疗剂组合，在本发明的方法或药物组合物中达到有效量。当采用组合治疗时，可以使用第一量的结构式I、II、III、IV或V的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物（例如，水合物）和第二量的其它适宜治疗剂来达到有效量。

在一种实施方案中，结构式I、II、III、IV或V的化合物和其它治疗剂各自以有效量给药（即各自以单独给药时治疗有效的量）。在另一种实施方案中，结构式I、II、III、IV或V的化合物和其它治疗剂，各自以单独不提供治疗作用的量（治疗不足(sub-therapeutic)的剂量）给药。在又一种实施方案中，结构式I、II、III、IV或V的化合物以有效量给药，而其它治疗剂以治疗不足的剂量给药。在再一种实施方案中，结构式I、II、III、IV或V的化合物可以以治疗不足的量给药，而其它治疗剂，例如，适宜的癌症治疗剂以有效量给药。

本文中所用的术语“联合”或“共同给药”可以互换使用，是指使用多于一种治疗（例如，一种或多种预防和/或治疗剂）。该术语的使用并不限制将治疗（例如，预防和/或治疗剂）给予受试者的顺序。

共同给药涵盖给药第一和第二量的共同给药的化合物，以基本上同时的方式，诸如在单一药物组合物中，例如，具有第一量与第二量的固定比的胶囊或片剂，或者在多种、各自分开的胶囊或片剂中。此外，这种共同给药还涵盖以依次方式以任意顺序使用各化合物。

当共同投药涉及单独给予第一量的结构式I、II、III、IV或V的化合物和第二量的其它治疗剂时，在时间上足够接近地给予所述化合物以具有期望的治疗作用。例如，能够导致期望的治疗作用的每次给药的时间间隔可以是数分钟至数小时，并且可以根据各化合物的性质诸如效力、溶解度、生物利用度、血浆半衰期和动力学特征来确定。例如，结构式I、II、III、IV或V的化合物和第二治疗剂可以以任意顺序在相互约24小时内，相互约16小时内，相互约8小时内，相互约4小时内，相互约1小时内或相互约30分钟内给药。

更具体地说，第一治疗（例如，预防或治疗剂，诸如本发明化合物）可以在给予第二治疗(例如预防或治疗剂，诸如抗癌药)之前（例如5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周之前）、同时或之后(例如5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周之后)给予受试者。

应理解，共同给予第一量的结构式I、II、III、IV或V的化合物和第二量的其它治疗剂的方法可以导致增强或协同治疗作用，其中组合的作用大于单独给予第一量的结构式I、II、III、IV或V的化合物和第二量的其它治疗剂会引起的加合作用。

本文中所使用的术语“协同的”是指本发明化合物和另一种治疗（例如预防或治疗剂）的组合，其相比所述治疗的加合作用更有效。治疗组合（例如预防或治疗剂的组合）的协同作用使得可以使用较低剂量的一种或多种治疗和/或所述治疗向受试者给药的频率更低。使用较低治疗（例如预防或治疗剂）剂量和/或以较低频率给予所述治疗的能力降低了向受试者给予所述治疗有关的毒性，而不降低所述治疗在预防、处理或治疗障碍中的效力。此外，协同作用可以导致药剂在预防、处理或治疗障碍中的效力提高。最后，治疗组合（例如预防或治疗剂的组合）的协同作用可以避免或者减少与单独使用各治疗有关的有害或不希望的副作用。

可以使用评价药物相互作用的适宜方法来确定协同作用的存在。适宜方法包括，例如Sigmoid-Emax方程（Holford，N.H.G.和Scheiner，L.B.，Clin.Pharmacokinet.6：429-453(1981)）、Loewe加合性方程（Loewe，S.和Muischnek，H.，Arch.Exp.Pathol Pharmacol.114：313-326(1926)）和中值作用方程（Chou，T.C.和Talalay，P.，Adv.Enzyme Regul.22：27-55(1984)）。可将实验数据应用于上述所指的各方程，以产生对应的图从而帮助评价药物组合的作用。与上述方程有关的对应图分别是浓度-作用曲线、等效线图解法曲线和组合指数曲线。

在一些实施方案中，所述其它治疗剂选自癌症治疗剂，诸如抗癌药、抗增殖药或化疗药。

在一些实施方案中，所述其它治疗剂选自喜树碱、MEK抑制剂：U0126、KSP（驱动蛋白纺锤体蛋白质）抑制剂、多柔比星、干扰素和铂衍生物，诸如顺铂。

在其它实施方案中，所述其它治疗剂选自紫杉烷；bcr-abl抑制剂（诸如格列卫、达沙替尼和尼洛替尼）；EGFR抑制剂（诸如特罗凯和易瑞沙）；DNA损伤剂（诸如顺铂、奥沙利铂、卡铂、拓扑异构酶抑制剂和蒽环类抗生素）；以及抗代谢物（诸如AraC和5-FU）。

在其它实施方案中，所述其它治疗剂选自喜树碱、多柔比星、伊达比星、顺铂、紫杉醇、泰索帝、长春新碱、特罗凯、MEK抑制剂、U0126、KSP抑制剂、vorinostat、格列卫、达沙替尼和尼洛替尼。

在另一种实施方案中，所述其它治疗剂选自Her-2抑制剂（诸如赫赛汀）；HDAC抑制剂（诸如vorinostat）、VEGFR抑制剂（诸如阿瓦斯汀）、c-KIT和FLT-3抑制剂（诸如舒尼替尼）、BRAF抑制剂（诸如Bayer的BAY 43-9006）、MEK抑制剂（诸如Pfizer的PD0325901）；以及纺锤体毒素（诸如埃坡霉素类和紫杉醇蛋白质-结合的粒子（诸如

）。

可以与本发明创造性药剂组合使用的其它治疗或抗癌药包括手术、放疗（例如γ-辐射、中子束放射疗法、电子束放射疗法、质子疗法、近距放疗和系统放射性同位素）、内分泌疗法、生物学应答调节剂（例如干扰素、白介素和肿瘤坏死因子(TNF)）、高热和冷冻疗法，减轻任何不良作用的药剂（例如止吐剂），以及其它被批准的化疗药，其包括，但不限于，烷化剂（氮芥、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、美法仑、异环磷酰胺）、抗代谢物（甲氨蝶呤）、嘌呤拮抗剂和嘧啶拮抗剂（6-巯嘌呤、5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷、吉西他滨）、纺锤体毒素（长春碱、长春新碱、长春瑞滨、紫杉醇）、鬼臼毒素（依托泊苷、伊立替康、托泊替康）、抗生素（多柔比星、博来霉素、丝裂霉素）、亚硝基脲（卡莫司汀、洛莫司汀）、无机离子（顺铂、卡铂）、酶（门冬酰氨酶）和激素（他莫昔芬、亮丙瑞琳、氟他胺和甲地孕酮）、Gleevec^TM、多柔比星、地塞米松和环磷酰胺。

本发明化合物还可以与任意下述治疗剂组合用于治疗癌症：阿巴瑞克(Plenaxis

)；阿地白介素

阿地白介素

Alemtuzumabb

阿利维A酸

别嘌醇

六甲蜜胺氨磷汀

阿纳托唑

三氧化二砷

门冬酰氨酶

阿扎胞苷

贝伐珠单抗

贝沙罗汀胶囊

贝沙罗汀凝胶

博来霉素硼替佐迷

静脉内用白消安

口用白消安

卡普睾酮

卡培他滨

卡铂

卡莫司汀

卡莫司汀

卡莫司汀与聚苯丙生20植入物(Gliadel

)；塞来考昔

西妥昔单抗

苯丁酸氮芥

顺铂

克拉屈滨

氯法拉滨

环磷酰胺

环磷酰胺(Cytoxan

)；环磷酰胺(Cytoxan

阿糖胞苷阿糖胞苷脂质体

达卡巴嗪

更生霉素、放线菌素D

达贝泊汀α

柔红霉素脂质体

柔红霉素，道诺霉素

柔红霉素，道诺霉素地尼白介素

右雷佐生多西他奇

多柔比星(Adriamycin)；多柔比星

)；多柔比星(Adriamycin PFS)；多柔比星脂质体

丙酸屈他雄酮

丙酸屈他雄酮(masterone

)；Elliott’s B溶液(Elliott’s B

)；表柔比星

)；依泊汀α

厄洛替尼

雌莫司汀

磷酸依托泊苷

依托泊苷，VP-16

依西美坦

非格司亭

氟尿苷(动脉内）氟达拉滨

氟尿嘧啶，5-FU

氟维司群吉非替尼吉西他滨吉妥珠单抗奥唑米星

醋酸戈舍瑞林(Zoladex

)；醋酸戈舍瑞林醋酸组氨瑞林(Histrelin

)；羟基尿素

替伊莫单抗

伊达比星

异环磷酰胺甲磺酸伊马替尼干扰素α2a(Roferon

)；干扰素α-2b(Intron

).；伊立替康

来那度胺

来曲唑亚叶酸

醋酸亮丙瑞琳

左旋咪唑

洛莫司汀、CCNUmeclorethamine、氮芥

醋酸甲地孕酮

美法仑，L-PAM

巯嘌吟，6-MP

美司钠

美司钠(Mesnex

甲氨蝶吟

甲氧沙林

丝裂霉素C米托坦

米托蒽醌

苯丙酸诺龙奈拉滨

诺非单抗

奥普瑞白介素

奥沙利铂紫杉醇

紫杉醇

紫杉醇蛋白质结合的粒子

帕利夫明

氨羟二磷酸二钠

培加酶(Adagen

培门冬酶

培非司停

培美曲塞二钠

喷司他丁

哌泊溴烷

普卡霉素，普卡霉素

卟吩姆钠

丙卡巴肼

米帕林

拉布立酶

利妥昔单抗

沙格司亭

沙格司亭

索拉非尼

链佐星马来酸舒尼替尼

滑石他莫昔芬

替莫唑胺

替尼泊苷，VM-26

睾内酯

硫鸟嘌吟，6-TG

塞替派

托泊替康

托瑞米芬

托西莫单抗

托西莫单抗/I-131托西莫单抗曲妥单抗

维A酸，ATRA

乌拉莫司汀(UracilMustard

)；戊柔比星

长春碱

长春新碱

长春瑞滨

唑来膦酸盐

和伏林司他

对最新癌症治疗的综合讨论参见http://www.nci.nih.gov/，FDA批准的肿瘤学药物列表见http://www.fda.gov/cder/cancer/druglistframe.htm，The Merck Manual，第17版，1999，通过引用将其全部内容并入本申请。

还可以与本发明化合物组合的药剂的其它实例包括，但不限于：对阿尔茨海默氏病的治疗诸如和

对帕金森氏病的治疗例如L-DOPA/卡比多巴、恩他卡朋、罗吡尼洛、普拉克索、溴隐亭、培高利特，苯海索和金刚烷胺；治疗多发性硬化(MS)的药剂，诸如β干扰素（例如

和

）、和米托蒽醌；对哮喘的治疗诸如沙丁胺醇和

治疗精神分裂症的药剂，诸如再普乐、维思通、思瑞康和氟哌啶醇；抗炎症药，诸如类皮质激素、TNF阻断药、IL-1RA、硫唑嘌呤、环磷酰胺和柳氮磺吡啶；免疫调制和免疫抑制药，诸如环孢霉素、他克莫司、雷帕霉素、麦考酚酸吗乙酯、干扰素、类皮质激素、环磷酰胺、硫唑嘌呤和柳氮磺吡啶；神经元营养因子，诸如乙酰胆碱酯酶抑制剂、MAO抑制剂、干扰素、抗惊厥药、离子通道阻断药、利鲁唑和抗帕金森药；治疗心血管疾病的药，诸如β阻断药、ACE抑制剂、利尿药、硝酸盐、钙通道阻断药和抑制素；治疗肝病的药，诸如类皮质激素、考来烯胺、干扰素和抗病毒药；治疗血液障碍的药，诸如类皮质激素、抗白血病药和生长因子；以及治疗免疫缺乏障碍的药例如丙种球蛋白。

作为蛋白激酶的抑制剂，本发明的化合物和组合物也可用于生物学样品。本发明的一个方面涉及抑制生物样品中的蛋白激酶活性，该方法包含使所述生物样品接触式I、II、III、IV或V的化合物或包含所述化合物的组合物。本文中所用的术语“生物样品”表示体外或离体的样品，非限制性地包括细胞培养物或其提取物；从哺乳动物或其提取物获得的活组织检查材料；以及血液、唾液、尿、粪便、精液、泪液或其它体液或者其提取物。

抑制生物学样品中的蛋白激酶活性可用于各种本领域人员已知的目的。这些目的的实例包括，但不限于，输血、器官移植和生物学标本贮藏。

本发明的另一方面涉及生物与病理现象中的蛋白激酶研究；由这类蛋白激酶介导的细胞内信号转导途径的研究；以及新蛋白激酶抑制剂的对比评价。这类用途的实例包括，但不限于，生物测定法，例如酶测定法和基于细胞的测定法。

可以在体外、体内或细胞系中测定本发明作为蛋白激酶抑制剂的化合物的活性。体外测定法包括测定对激酶活性或活化激酶的ATP酶活性的抑制作用。可替代的体外测定法可量化抑制剂与蛋白激酶结合的能力并可以如下测定：通过在结合之前放射性标记抑制剂，分离抑制剂/激酶复合物，再测定所结合的放射性标记的量，或者通过进行竞争实验，其中将新抑制剂和与已知放射性配体结合的激酶共同温育。测试本发明中所用化合物的详细条件描述于下文的实施方案中。

本发明的另一方面涉及本文描述的化合物（特别是对于生化靶标具有中等的观察到的亲和性的那些(IC50 1-10μM)）作为对于化学优化起始点的用途。特别是，本发明的一个方面涉及针对化学优化的目标酶的途径抑制研究。

本发明的另一方面涉及本文描述的化合物（特别是对于生物学靶标具有中等的观察到的亲和性的那些）用于结晶学的用途：特别是，本发明的一个方面涉及采用本文中描述的化合物产生共配位晶体结构。

本发明的另一方面涉及本文描述的化合物作为化学工具在体外和体内探查靶标生物学的用途：特别是在生化测定法中具有中等亲和性的抑制剂可以用于在细胞中和在疾病的整个动物模型中探查抑制靶标酶的生物学影响。

本发明的另一方面提供了通过使式I、II、III、IV或V的化合物与蛋白激酶接触调节酶活性的方法。

缩写

使用了下述缩写：

DMSO 二甲亚砜

TCA 三氯乙酸

ATP 三磷酸腺苷

BSA 牛血清蛋白

DTT 二硫苏糖醇

MOPS 4-吗啉丙磺酸

NMR 核磁共振

HPLC 高效液相色谱法

LCMS 液相色谱-质谱法

TLC 薄层色谱法

Rt 保留时间

在一些实施方案中，本发明化合物表示于表1中。在某些实施方案中，本文中所使用的变量如表1中所示的具体实施方案中所限定。

一般合成方法

可以根据说明书，使用本领域普通技术人员一般已知的步骤制备本发明的化合物。可以通过已知的方法，包括但不限于LCMS（液相色谱法质谱法）、HPLC和NMR（核磁共振）分析那些化合物。应理解，下文显示的具体条件只是实例，并不意欲限制可用于制备本发明化合物的条件的范围。相反，本发明还包括本领域技术人员根据本说明书而显而易见的用于制备本发明化合物的条件。除非另有指明，下列方案中的所有变量如本申请中所定义。一般性方案：

实施例

质谱样品在MicroMass Quattro Micro质谱仪上以单MS模式采用电喷雾电离操作来分析。采用色谱将样品引入质谱仪。用于所有质朴分析的移动相由10mM pH7的乙酸铵和1:1乙腈-甲醇混合物组成。方法A：柱梯度条件为5%-100%乙腈-甲醇，3.5分钟梯度时间，4.8分钟运行时间，于ACE5C83.0x 75mm柱上。流速为1.2ml/min。方法B：柱梯度为5%-100%乙腈-甲醇，10分钟梯度时间，12分钟运行时间，于ACE5C84.6x 150mm柱上。流速为1.5ml/min。本文中所使用的术语“Rt(min)”是指与化合物有关的以分钟表示的LCMS保留时间。除非另有指明，用于获得所报道的保留时间的LCMS方法如上文所详细描述。如果Rt(min)<5min，则使用方法A，如果Rt(min)>5min，则使用方法B。

采用Bruker DPX 400仪器在400MHz记录1H-NMR光谱。

以下式I、II、III、IV或V的化合物可以如下制备和分析：

方案I

试剂和条件：a)n-BuLi或格林雅试剂，-78°C至0°C，THF；b)NH2NH2，THF，80°C；c)K2CO3，DMF，110°C或Pd(OAc)2，NaOtBu，DME，配体，90°C。

上述方案I显示了制备式E化合物的一般路线，其中变量如本文中定义以及N(W)₂形成如本文所定义的环C。使Weinreb酰胺A与化合物B在正丁基锂或格林雅试剂存在下偶联以形成式C化合物。然后将化合物C在肼存在下加热以产生中间体D。在适合的碱，诸如碳酸钾、二异丙基乙胺(DIPEA)、三乙胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)等存在下，于适合的溶剂，例如二甲基甲酰胺、二甲亚砜(DMSO)、正丁醇(n-Bu-OH)中，在约70℃至约110℃、约80℃至约100℃、约90℃至约100℃，将式D化合物用任选保护的胺取代以形成胺取代的杂芳酰基吡唑并吡啶。可选地，取代反应可以采用Buchwall型条件使用Pd作为催化剂和一系列本领域技术人员熟知的碱和配体进行。

方案II

试剂和条件：a)n-BuLi或格林雅试剂，-78°C至0℃，THF；b))TFA,Et3SiH，0C。

上述方案2显示了用于制备式H化合物的一般路线，其中R1、R2、Y、Z和环B如上文所定义。使卤素衍生物F与哌啶酮衍生物G在正丁基锂或格林雅试剂存在下偶联形成化合物，所述化合物之后在酸性条件下处理以除去保护基，生成期望的化合物H。

方案III

试剂和条件：a)NIS，DCE，回流；b)TrCl，NaH，DMF，r.t.；c)Na₂CO₃，Pd(tBu₃)₂P，二烷，60℃；d)DIPEA，TES，150℃，微波条件；e)TFA

上述方案III显示了用于制备式O化合物的一般路线，其中变量如本文中所定义。首先将1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶卤代，并且然后保护以产生中间体K。使中间体K在钯催化的Suzuki条件下反应以产生式M化合物。在适合的碱，诸如碳酸钾、二异丙基乙胺(DIPEA)、三乙胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)等存在下，于适合的溶剂，例如二甲基甲酰胺、二甲亚砜(DMSO)、正丁醇(n-Bu-OH)、N-吡咯烷酮(NMP)中，在约100℃至约150℃，将式M化合物用任选保护的胺取代以形成胺取代的1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶N。最终的脱保护生成通式O化合物。

方案IV

试剂和条件：a)nBuLi，THF，-78℃；b)MnO₂，DCM，r.t.；c)TEA，THF，-50℃；d)H₂，Pd/C，EtOAc，TEA；e)TMS-硅烷，THF，90℃；f)TBAF，THF，r.t.脱保护。

上述方案IV显示了用于制备式M化合物的一般路线，其中变量如本文中所定义。使P和Q在低温条件下在碱，诸如n-BuLi存在下反应产生式R化合物。使所产生的OH部分氧化成式S化合物中的羰基。使S经历与肼的环化以产生式T化合物中的1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶环。然后将T用合适的保护基团保护并且之后在适合的碱，诸如碳酸钾、二异丙基乙胺(DIPEA)、三乙胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)、TMS咪唑等存在下，于适合的溶剂，例如二甲基甲酰胺、二甲亚砜(DMSO)、正丁醇(n-Bu-OH)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、四氢呋喃(THF)中，在约80℃至约100℃，用任选保护的胺取代以形成胺取代吡啶V。最后脱保护生成通式W的化合物。

实施例1，化合物1

4-乙氧基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶

在环境温度下，向OEt-4-乙氧基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(1.0g,6.09mmol)在DCE-1,2-二氯乙烷(70mL)中的悬浮液中添加NIS(2.08g,9.26mmol)，然后在回流下加热2小时。在该时间之后，让反应混合物冷却至环境温度并在真空中浓缩。将粗混合物通过柱色谱法（ISCOCompanion^TM，120g柱，用MeOH/DCM洗脱）纯化以产生橙色固体。将残余物溶于DCM中并将石油醚用于沉淀产物，将所述产物用1:10DCM:石油醚洗涤以产生副标题化合物和杂质的混合物（1.40g，收率79%）。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ14.85(s,1H),8.83(d,J=7.1Hz,1H),4.58(q,J=7.1Hz,3H)和1.42(td,J=7.1,2.7Hz,3H)。

4-乙氧基-3-碘-1-三苯甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶

向冷却至0℃的碘代混合物-4-乙氧基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(1.40g,4.823mmol)在DMF(20mL)中的溶液中添加NaH（212.2mg，5.31mmol，60%于油中的分散体）。将反应混合物在该温度下搅拌30分钟，然后一次添加三苯甲基氯(1.41g,5.06mmol)。在18小时内让反应混合物升温至环境温度。在该时间后，将反应混合物在真空中浓缩、用DCM和水稀释。将有机层分离并用饱和的盐水洗涤、干燥(Na₂SO₄)、过滤并在真空中浓缩。将粗混合物通过柱色谱法（ISCOCompanion^TM，120g柱，用DCM洗脱）纯化以产生区域异构体混合物形式的副标题化合物（592mg，收率23%）。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ8.27(1H,s),7.34-7.12(15H,m),4.55(3H,q)和1.40(2H,t)。

4-乙氧基-3-(6-氟吡啶-2-基)-1-三苯甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶

将4-乙氧基-3-碘-1-三苯甲基-吡唑并[3,4-d]嘧啶(590mg,1.11mmol)、2-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(296.7mg,1.33mmol)和Na₂CO₃(1.662mL,2M,3.324mmol)悬浮在无水二

烷(25mL)中并脱气（真空/氮气，五轮）。添加Pd[P(tBu)₃]₂(56.62mg,0.11mmol)，将反应混合物再次脱气（真空/氮气，五轮）并在60℃搅拌3小时。在该时间之后，让反应混合物冷却至环境温度。添加DCM、饱和Na₂CO₃水溶液和盐水并用DCM(4x 50mL)萃取水层。将合并的有机物干燥(Na₂SO₄)、过滤并在真空中浓缩。将粗混合物通过柱色谱法（ISCO Companion^TM，120g柱，用EtOAc/石油醚洗脱）纯化以产生副标题化合物（139.1mg，收率25%）。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ8.17(1H,s),7.77(1H,m),7.63(1H,m),7.24-7.11(15H,m),6.89-6.81(1H,m),4.50(2H,q)和1.44(3H,t)。

4-乙氧基-3-(6-(3-异丁基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶

将4-乙氧基-3-(6-氟-2-吡啶基)-1-三苯甲基-吡唑并[3,4-d]嘧啶(139mg,0.27mmol)、(S)-2-异丁基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(201.5mg,0.83mmol)和DIPEA(214.9mg,289.6μL,1.66mmol)溶于DMSO(3.5mL)中，并将反应混合物在微波条件下于150℃加热5小时。在该时间之后，让反应混合物冷却并添加DCM和水。将有机层分离、干燥(Na₂SO₄)、过滤并在真空中浓缩。将粗混合物通过柱色谱法（ISCOCompanion^TM，40g柱，用MeOH/DCM洗脱）纯化。分离级分并在真空中将其浓缩。将残余物溶解在DCM(10mL)中并添加三乙基硅烷(128.8mg,176.9μL,1.11mmol)和TFA(631.9mg,427.0μL,5.54mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌18小时。在该时间之后，将反应混合物在真空中浓缩。将残余物通过反相制备型HPLC[WatersSunfire C18，5mM，

柱，梯度10%-95%B（溶剂A：0.05%TFA于水中；溶剂B：CH₃CN），16分钟内，流速为25mL/min]纯化。分离级分并将其冻干以产生固体状标题化合物的二TFA盐（1.9mg，收率1%）。H¹NMR(400MHz,DMSO)δ14.13(brs,1H),8.98-8.60(m,2H),8.58(s,1H),7.83-7.67(m,1H),7.31(brs,1H),4.66-4.48(m,3H),3.80-3.00(m,5H),3.00-2.88(m,1H),1.86-1.72(m,1H),1.54-1.31(m,5H),0.91(d,J=6.5Hz,3H)和0.85(d,J=6.5Hz,3H)ppm；MS(ES+)382.0。

实施例2，化合物2

(4-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-3,5,6-三氟吡啶-2-基)(4,6-二氯嘧啶-5-基)甲醇

以使温度保持低于-70℃的速率，向在-78℃冷却的(2-溴-3,5,6-三氟-4-吡啶基)-叔丁基-二甲基硅烷(2.5g,7.66mmol)在THF(15mL)中的溶液中添加丁基锂（2M于己烷中）(3.22mL,2.5M,8.05mmol)。完成添加时，将反应混合物在-78℃搅拌40分钟，然后以使温度保持低于-70℃的速率添加4,6-二氯嘧啶-5-甲醛(1.43g,8.05mmol)在THF(25mL)中的溶液。将反应混合物在-78℃搅拌1.5小时。在该时间之后，用水淬灭反应混合物并用EtOAc(3x)萃取。将有机物合并，用水、盐水洗涤，干燥（MgSO₄）、过滤并在真空中浓缩。将粗混合物通过柱色谱法（ISCO Companion^TM，80g柱，用0-5%EtOAc/石油醚洗脱）纯化以产生乳膏状固体副标题化合物（1.21g，收率37.2%）。H¹NMR(400MHz,DMSO)δ8.91(1H,s),6.69(1H,s),6.48(1H,s),0.88(9H,s)和0.39(6H,s)。

(4-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-3,5,6-三氟吡啶-2-基)(4,6-二氯嘧啶-5-基)甲酮

将[4-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]-3,5,6-三氟-2-吡啶基]-(4,6-二氯嘧啶-5-基)甲醇(1.21g,2.85mmol)和氧化锰(IV)(3.72g,42.78mmol)于DCM(53mL)中的混合物在环境温度搅拌5天。在该时间后，添加另外的氧化锰(IV)(992mg,11.4mmol)并在环境温度搅拌2小时。将反应混合物通过硅藻土筒过滤，用DCM洗涤，并将滤液在真空中浓缩以留下白色固体状副标题产物（908mg，收率74.8%）。H¹NMR(400MHz,DMSO)δ9.15(1H,s),0.94(9H,s)和0.45(6H,s)。

3-(4-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-3,5,6-三氟吡啶-2-基)-4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶

将[4-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]-3,5,6-三氟-2-吡啶基]-(4,6-二氯嘧啶-5-基)甲酮(901mg,2.13mmol)溶于THF(18mL)中并冷却至-50℃。在10分钟内滴加肼（1M于THF中）(2.20mL,1M,2.20mmol)。将反应混合物在该温度搅拌30分钟，然后在30分钟内升温至环境温度。反应混合物用水和EtOAc稀释。将有机层分离，用水(2x)、盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤并在真空中浓缩。将粗混合物通过柱色谱法（ISCO Companion^TM，80g柱，用0-3%MeOH/DCM洗脱）纯化以产生橙色泡沫状副标题化合物（498mg，收率58.4%）。H¹NMR(400MHz,DMSO)15.04(1H,s),8.92(1H,s),0.95(9H,s)和0.44(6H,s)。

3-(4-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-3,5,6-三氟吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶

使叔丁基-[2-(4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-3,5,6-三氟-4-吡啶基]-二甲基硅烷(398mg,1.00mmol)、三乙胺(100.7mg,138.7μL,0.9953mmol)在EtOAc(19mL)中的溶液经受采用H-cube仪器的氢化。使用以下条件将原料转化为副标题产物：在70℃以100μL/min注射1x 500μL，接着在70℃以150μL/min运行注射4x 4000μL试剂溶液。将产物级分合并，用EtOAc稀释，用水(3x)、盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤并在真空中浓缩以产生橙色固体状副标题产物（172mg，收率43.2%）。H¹NMR(400MHz,DMSO)δ14.59(1H,s),9.66(1H,s),9.10(1H,m),0.96(9H,s)和0.48(6H,s)。

3-(4-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-3,5-二氟-6-((S)-3-((R)-3-甲基-2-((三甲基甲硅烷基)氧基)丁烷-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶

将叔丁基-二甲基-[2,3,5-三氟-6-(1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-4-吡啶基]硅烷(170mg,0.42mmol)、(2R)-3-甲基-2-[(2S)-哌嗪-2-基]丁烷-2-醇(109.8mg,0.64mmol)、咪唑-1-基-三甲基硅烷(297.9mg,310.3μL,2.12mmol)溶于THF(420μL)中，将反应混合物在封闭管条件下于90℃加热2天。在该时间之后，让反应混合物冷却至环境温度并用EtOAc稀释，用饱和NaHCO₃水溶液、水、盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤并在真空中浓缩。将粗混合物通过柱色谱法（ISCOCompanion^TM，24g柱，用1-5%NH4OH:MeOH(1:9)/DCM洗脱）纯化以产生泡沫状固体副标题化合物（134mg，收率53.5%）。H¹NMR(400MHz,DMSO)δ14.26(H,d),9.66(H,s),8.97(H,s),3.82(H,d),3.60(H,d),3.06(H,dd),3.72(4H,m),1.75(2H,m),1.10(3H,d),0.80(15H,m),0.35(6H,s)和0.00(9H,s)。

(R)-2-((S)-4-(3,5-二氟-6-(1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)吡啶-2-基)哌嗪-2-基)-3-甲基丁烷-2-醇

向叔丁基-[2-[(3S)-3-[(1R)-1,2-二甲基-1-三甲基甲硅烷基氧基-丙基]哌嗪-1-基]-3,5-二氟-6-(1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-4-吡啶基]-二甲基硅烷(134mg,0.23mmol)在THF(3mL)中的溶液中添加TBAF（1M于THF中）(499.8μL,1M,0.50mmol)，并在环境温度搅拌1小时。在该时间之后，用EtOAc稀释反应混合物并将有机物用水(x3)、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过反相制备型HPLC[Waters Sunfire C18，5mM，柱，梯度10%-95%B（溶剂A：0.05%TFA于水中；溶剂B：CH₃CN），16分钟内，流速为25mL/min]纯化。将分级分离并用PS-碳酸盐筒除去TFA并冻干以产生米白色固体状标题化合物（38mg，收率40.2%）。H¹NMR(400.0MHz,DMSO)

9.74(s,1H),9.05(s,1H),7.96(dd,1H),4.15(brs,1H),4.01(d,1H),3.76(d,1H),3.11(d,1H),2.85(d,2H),2.77-2.70(m,2H),1.80(quintet,1H),1.05(s,3H),0.89(d,3H)和0.84(d,3H)ppm；MS(ES+)404.2。

类似的方法描述于2009年7月22日提交的、标题为“TRI-CYCLIC PYRAZOLOPYRIDINE KINASE INHIBITORS”的PCT申请第PCT/US2009/051437号中，通过引用将其全部内容并入本文。

表2描述了一般而言通过类似于上述实施例中概述的路线制备的某些示例性化合物的数据。

表2

一般而言，本发明的化合物，包括表1中的化合物对于抑制PKCθ而言是有效的。测试了本发明化合物抑制PKCθ的选择性，并且将结果显示在以下实施例中。通过显示对于PKCθ、PKCδ和PKCα的Ki效价，获得的数据显示了对于PKCθ同种型选择性的值。

实施例2

PKCθ

制备测定缓冲液，其由100mM HEPES(pH 7.5)、10mM MgCl₂、25mM NaCl、0.1mM EDTA和0.01％Brij组成。在测定缓冲液中制备包含试剂的酶缓冲液，最终测定浓度为0.00001％Triton X-100、200μg/mL磷脂酰丝氨酸、20μg/mL二酰基甘油、360μM NADH、3mM磷酸烯醇丙酮酸酯、70μg/mL丙酮酸激酶、24μg/mL乳酸脱氢酶、2mM DTT、100μM底物肽(ERMRPRKRQGSVRRRV SEQ ID NO.1)和18nMPKCθ激酶。在384孔板中，向60μl这种酶缓冲液中加入2μl VRT的DMSO储备溶液。让混合物在30℃下平衡10分钟。通过加入5μl在测定缓冲液中制得的储备ATP溶液至240μM的最终测定浓度，引发酶反应。在30℃下，在15分钟期间，使用Molecular DevicesSpectramax读板仪(Sunnyvale，CA)，由在340nM的吸光度(对应于NADH的化学计量消耗)的变化速率，测定初始速率数据。对各个Ki测定，一式两份地获得包括0-20μM VRT浓度范围的12个数据点（DMSO储备液制备自最初的10mM VRT储备液，随后以1:2系列稀释）。通过非线性回归，使用Prism软件包(Prism 4.0a，GraphpadSoftware，San Diego，CA)，由初始速率数据计算Ki值。Ki值表示为A^＊<0.001μM,A^＊＊<0.01μM,A<0.05μM,B<0.5μM,B^＊>0.7μM,C^＊>1.25μM,C^＊＊>2.0μM,C<2.8μM,D>2.8μM。

A^＊化合物为2。

C化合物为1。

PKCδ

制备测定缓冲液，其由100mM HEPES(pH 7.5)、10mM MgCl₂、25mM NaCl、0.1mM EDTA和0.01％Brij组成。在测定缓冲液中制备包含试剂的酶缓冲液，最终测定浓度为0.002％Triton X-100、200μg/mL磷脂酰丝氨酸、20μg/mL二酰基甘油、360μM NADH、3mM磷酸烯醇丙酮酸酯、70μg/mL丙酮酸激酶、24μg/mL乳酸脱氢酶、2mM DTT、150μM底物肽(ERMRPRKRQGSVRRRV SEQ ID NO.2)和46nM PKCδ激酶。在384孔板中，向16μL这种酶缓冲液中加入1μl VRT的DMSO储备溶液。让混合物在30℃下平衡10分钟。通过加入16μL在测定缓冲液中制得的储备ATP溶液至最终测定浓度为150μM，引发酶反应。在30℃下，在15分钟期间，使用MolecularDevices Spectramax读板仪(Sunnyvale，CA)，由340nM处的吸光度（对应于NADH的化学计量消耗）的变化速率，测定初始速率数据。对各个Ki测定，一式两份获得包括0-20μM VRT浓度范围的12个数据点（DMSO储备液制备自最初的10mM VRT储备液，随后以1:2系列稀释）。通过非线性回归，使用Prism软件包(Prism 4.0a，Graphpad Software，San Diego，CA)，由初始速率数据计算Ki值。

B化合物为2。

C^＊化合物为1。

PKCα

制备测定缓冲液，其由100mM HEPES(pH 7.5)、10mM MgC1₂、25mM NaCl、0.1mM EDTA、100μM CaCl₂和0.01％Brij组成。在测定缓冲液中制备包含试剂的酶缓冲液，试剂的最终测定浓度为0.002％Triton X-100、100μg/mL磷脂酰丝氨酸、20μg/mL二酰基甘油、360μM NADH、3mM磷酸烯醇丙酮酸酯、70μg/mL丙酮酸激酶、24μg/mL乳酸脱氢酶、2mM DTT、150μM底物肽(RRRRRKGSFKRKA SEQ ID NO.1)和4.5nM PKCα激酶。在384孔板中，向16μL这种酶缓冲液中加入1μl VRT的DMSO储备溶液。让混合物在30℃下平衡10分钟。通过加入16μL在测定缓冲液中制得的储备ATP溶液至最终测定浓度为130μM，引发酶反应。在30℃下，15分钟期间，使用Molecular Devices Spectramax读板仪(Sunnyvale，CA)，由340nM处的吸光度（对应于NADH的化学计量消耗）的变化速率，测定初始速率数据。对各个Ki测定，一式两份获得包括0-20μM VRT浓度范围的12个数据点（DMSO储备液制备自最初的10mMVRT储备液，随后以1∶2系列稀释）。通过非线性回归，使用Prism软件包(Prism 4.0a，Graphpad Software，San Diego，CA)，由初始速率数据计算Ki值。

C化合物为2。

C^＊化合物为1。

尽管我们已经描述了本发明的大量实施方案，不过显然可以改变我们的基本实例，以提供其它采用本发明化合物、方法和过程的实施方案。因此，将被领会到，本发明的范围受随附的权利要求而非借助本文中的实例所代表的具体实施方案限制。

Claims

1.由以下结构式表示的化合物，或其药学上可接受的盐：

其中：

R₁是-H、卤素、-CN、-NO₂、-OR’、-N(R’)₂、-C(O)OR’、-C(O)N(R’)₂、-NR’C(O)R’、-NR’C(O)OR’、任选和独立地被一个或多个J_a取代的C1-C10脂族基；

环B是任选地稠合至芳环或非芳环的6元单环杂芳环；以及环B任选地被一个Y取代并且独立地进一步任选和独立地被一个或多个J_c取代；

Y是-Y1-Q1；

Y1不存在，或者是C1-10脂族基，其中Y1的至多三个亚甲基单元任选和独立地被G’替代，其中G’是-O-、-C(O)-、-N(R’)-或-S(O)_p-；以及Y1任选和独立地被一个或多个J_d取代；

Q1不存在，或者是C3-8元饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的单环，该单环具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子；以及Q1任选和独立地被一个或多个J_b取代；其中当B被Y取代时，Y1和Q1不是都不存在；

环C是3-8元饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的单环，该单环具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子；或者是8-12元饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的双环体系，该双环体系具有0-5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子；以及环C任选地被一个Z取代并且独立地进一步任选和独立地被一个或多个J_b取代；

Z是-Y2-Q2；

Y2不存在，或者是C1-10脂族基，其中Y2的至多三个亚甲基单元任选和独立地被G’替代，其中G’是-O-、-C(O)-、-N(R’)-或-S(O)_p-；以及Y2任选和独立地被一个或多个J_d取代；

Q2不存在，或者是C3-8元饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的单环，该单环具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子；或者是8-12元饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的双环体系，该双环体系具有0-5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子；以及Q2任选和独立地被一个或多个J_e取代；其中当C被Z取代时，Y2和Q2不是都不存在；

每个J_a独立地是卤素、-OR、-N(R)₂、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)₂、-NRC(O)R、-NRC(O)OR、-CN、-NO₂或氧代；

每个J_b独立地是卤素、-OR、-CF₃、-N(R)₂、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)₂、-NRC(O)R、-NRC(O)OR、-CN、-NO₂、氧代或任选和独立地被一个或多个J_a取代的C1-C6烷基；或者

在相同的原子上的两个J_b基团可以连接在一起以形成C3-8元部分不饱和或完全不饱和的单环，该单环具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，其中所述环任选和独立地被一个或多个J_a取代；

每个J_c独立地是卤素、-OR’、-N(R’)₂、-C(O)R、-C(O)OR’、-C(O)N(R’)₂、-NR’C(O)R’、-NR’C(O)OR’、-CN、-NO₂或任选和独立地被一个或多个J_a取代的C1-C10脂族基或任选和独立地被一个或多个J_b取代的C3-C8脂环族基；

每个J_d独立地是卤素、-OR、-N(R)₂、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)₂、-NRC(O)R、-NRC(O)OR、-CN或-NO₂；

每个J_e独立地是卤素、-OR、-N(R)₂、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)₂、-NRC(O)R、-NRC(O)OR、-CN、-NO₂、氧代、其中多达三个亚甲基单元任选和独立地被G’替代的C1-10脂族基，其中G’是-O-、-C(O)-、-N(R’)-或–S(O)_p-，并且所述脂族基团任选和独立地被一个或多个J_d取代，或者J_e是任选和独立地被一个或多个J_b取代的C3-8脂环族基；

每个R独立地是-H或C1-C6烷基；以及

每个p独立地是0、1或2。

2.权利要求1的化合物，其中：

R₁是-H、卤素、任选和独立地被一个或多个J_a取代的C1-C10脂族基或者任选和独立地被一个或多个J_b取代的C3-C8脂环族基。

3.权利要求1～2中任一项的化合物，其中：

R₂是-H。

4.权利要求1～3中任一项的化合物，其中该化合物由以下结构式表示：

或其药学上可接受的盐，其中：

各个q独立地是0或1；以及

各个t独立地是0或1-4。

5.权利要求1～4中任一项的化合物，其中：

环B是吡啶基，吡嗪基、嘧啶基、异喹啉基、喹唑啉基、吡啶并吡啶基、吡啶并哒嗪基、吡咯并吡啶基、吡唑并吡啶基、吡咯并嘧啶基或吡咯并吡嗪基，其中环B任选地被一个Y取代并且独立地进一步任选和独立地被一个或多个J_c取代。

6.权利要求1～5中任一项的化合物，其中：

环B是吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、异喹啉基、、吡咯并吡啶基、吡唑并吡啶基、吡咯并嘧啶基或吡咯并吡嗪基，其中环B任选地被一个Y取代并且独立地进一步任选和独立地被一个或多个J_c取代。

7.权利要求1～6中任一项的化合物，其中：

环B是任选地被一个Y取代并且独立地进一步任选和独立地被一个或多个J_c取代的吡啶基。

8.权利要求1～7中任一项的化合物，其中：

环B是任选地被一个Y取代并且独立地进一步任选和独立地被一个或多个J_c取代的吡嗪基。

9.权利要求1～8中任一项的化合物，其中：

环C选自环丙基、环戊基、环丁基、环己基、环己烯基、苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、

唑基、

二唑基、噻唑基、噻二唑基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、三氮杂环庚烷基、氮杂环辛烷基、二氮杂环辛烷基、三氮杂环辛烷基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、喹啉基、喹喔啉基、吲哚啉基、

唑烷基、异

唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、氧氮杂环辛烷基、氧氮杂环庚烷基、氮杂双环戊基、氮杂双环己基、氮杂双环庚基、氮杂双环辛基、氮杂双环壬基、氮杂双环癸基、二氮杂双环己基、二氮杂双环庚基、氮杂环丁烷基、异吲哚啉基、异吲哚基、二氢吲唑基、二氢苯并咪唑基、吗啉基、四氢吡啶基、二氢吡啶基、四氢吡嗪基、二氢吡嗪基、四氢嘧啶基、二氢嘧啶基、二氢吡咯基、二氢吡唑基、二氢咪唑基、八氢吡咯并吡唑基、八氢吡咯并吡啶基、八氢吡啶并吡唑基、八氢吡啶并吡啶基、二氮杂双环辛基、二氮杂双环壬基、二氮杂双环癸基、硫氮杂环庚烷基和硫氮杂环辛烷基，其中各环任选地被一个Z取代并且独立地进一步任选和独立地被一个或多个J_b取代。

10.权利要求1～9中任一项的化合物，其中：

环C选自环己基、二氮杂双环辛基、苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、

唑基、

二唑基、噻唑基、氮杂环丁烷基、吗啉基、氮杂环庚烷基、二氮杂双环庚基、二氮杂双环辛基、吲哚基、四氢吡啶基、二氢吡啶基、八氢吡咯并吡唑基、八氢吡咯并吡啶基、八氢吡啶并吡唑基、八氢吡啶并吡啶基、噻二唑基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、二氮杂环庚烷基和氧氮杂环庚烷基，其中各环任选地被一个Z取代并且独立地进一步任选和独立地被一个或多个J_b取代。

11.权利要求1～10中任一项的化合物，其中

环C选自环己基、3,8-二氮杂双环[3.2.1.]辛烷、苯基、吡啶基、哌啶基、哌嗪基、二氮杂环庚烷基、吡咯烷基、吡咯基、吡唑基、氮杂环丁烷基、吗啉基、氮杂环庚烷基、2,5二氮杂双环庚烷基、二氮杂双环辛基、吲哚基、四氢吡啶基、八氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡唑基、八氢吡咯并[1,2-a]吡唑基和氧氮杂环庚烷基，其中各环任选地被一个Z取代并且独立地进一步任选和独立地被一个或多个J_b取代。

12.权利要求1～11中任一项的化合物，其中：

环C选自哌啶基、哌嗪基、二氮杂环庚烷基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基和氮杂环庚烷基，其中各环任选地被一个Z取代并且独立地进一步任选和独立地被一个或多个J_b取代。

13.权利要求1～12中任一项的化合物，其中环C由选自以下的结构式表示：

q是0或1；以及

t是0或1-4。

14.权利要求1～12中任一项的化合物，其中环C由选自以下的结构式表示：

q是0或1；以及

t是0或1-4。

15.权利要求1～12中任一项的化合物，其中环C由以下结构式表示：

q是0或1；以及

t是0或1-4。

16.权利要求1～12中任一项的化合物，其中环C由选自以下的结构式表示：

q是0或1；以及

t是0或1-4。

17.权利要求1～12中任一项的化合物，其中环C由以下结构式表示：

q是0或1；以及

t是0或1-4。

18.权利要求1～12中任一项的化合物，其中环C由以下结构式表示：

q是0或1；以及

t是0或1-4。

19.权利要求1～18中任一项的化合物，其中：

q是1。

20.权利要求1～12中任一项的化合物，其中该化合物由以下结构式表示：

或其药学上可接受的盐，其中：

T不存在，或者是-CH₂-、-CH(J_b)-、-C(J_b)₂-、-NH-或-N(J_b)-；

t是0、1或2；

n是0或1；

w是0或1；

J_c是CN、F、Cl、-OR、-CH₂OR或CF₃；

U是Z或J_b；

Z是Y2-Q2；

Y2不存在，或者是任选和独立地被一个或多个J_d取代的C1-6烷基；

Q2不存在，或者是任选和独立地被一个或多个J_e取代的具有0-1个杂原子的C3-8环烷基；其中Y2和Q2不是都不存在；

各J_b独立地是F、-CN、-CF₃、–OR、-N(R)₂、-C(O)N(R)₂、任选和独立地被一个或多个J_a取代的C1-6烷基；

各J_a独立地是F、-OR、-N(R)₂或-C(O)N(R)₂；

各J_d独立地是-OH、-CN、-C(O)N(R)₂、-NH₂或F；以及

各J_e独立地是C1-C6烷基、-OH、-CF₃、-N(R)₂或F。

21.权利要求20的化合物，其中：

T不存在，或者是-CH(NH₂)-或-NH-。

22.权利要求1～12中任一项的化合物，其中该化合物由以下结构式表示：

或其药学上可接受的盐，其中：

T不存在，或者是-CH₂-、-CH(J_b)-、-C(J_b)₂-、-NH-或-N(J_b)-；

t是0、1或2；

w是0或1；

J_c是OR、CH₂OR、CN、F、Cl或CF₃；

U是Z或J_b

Z是Y2-Q2；

Q2不存在，或者是任选和独立地被一个或多个J_e取代的具有0-1个杂原子的C3-8环烷基；

各J_a独立地是F、-OR、-N(R)₂或-C(O)N(R)₂；

各J_d独立地是-OH、-CN、-C(O)N(R)₂、-NH₂或F；以及

各J_e独立地是C1-C6烷基、-OH、-CF₃、-N(R)₂或F。

23.权利要求22的化合物，其中：

T不存在，或者是-CH(NH₂)-或-NH-。

24.权利要求1～12中任一项的化合物，其中该化合物由以下结构式表示：

或其药学上可接受的盐，其中：

T不存在，或者是-CH₂-、-CH(J_b)-、-C(J_b)₂-、-NH-或-N(J_b)-；

t是0、1或2；

w是0或1；

J_c是-OR、-CH₂OR、CN、F、CF₃、CH₂(CH3)OH或

U是Z或J_b

Z是Y2-Q2；

各J_a独立地是F、-OR、-N(R)₂或-C(O)N(R)₂；

各J_d独立地是-OH、-CN、-C(O)N(R)₂、-NH₂或F；以及

各J_e独立地是C1-C6烷基、-OH、-CF₃、-N(R)₂或F。

25.权利要求24的化合物，其中：

T不存在，或者是-CH(NH₂)-或-NH-。

26.由选自表1的结构式表示的化合物，或其药学上可接受的盐。

27.组合物，其包含根据权利要求1～26中任一项的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体、助剂或介质。

28.在受试者中治疗或预防蛋白激酶介导的病况的方法，该方法包括将有效量的权利要求1～26中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或组合物给予所述受试者。

29.权利要求28的方法，其中所述蛋白激酶介导的病况是PKC介导的病况。

30.权利要求29的方法，其中所述PKC介导的病况是PKCθ介导的病况。

31.权利要求30的方法，其中所述PKCθ介导的病况是自身免疫疾病、炎性疾病或者增殖性或过度增殖性疾病。

32.权利要求31的方法，其中所述PKCθ介导的病况选自哮喘、银屑病、关节炎、类风湿性关节炎、关节炎症、多发性硬化、糖尿病、炎性肠病、移植排斥、T细胞白血病、淋巴瘤和狼疮。

33.权利要求31的方法，其中所述PKCθ介导的病况是自身免疫疾病。

34.权利要求33的方法，其中所述自身免疫疾病选自多发性硬化、类风湿性关节炎、易激性肠病。

35.权利要求33的方法，其中所述自身免疫疾病是多发性硬化。

36.权利要求33的方法，其中所述自身免疫疾病是类风湿性关节炎。

37.权利要求33的方法，其中所述自身免疫疾病是易激性肠病。

38.权利要求32的方法，其中所述PKCθ介导的病况选自T细胞白血病和淋巴瘤。