JP5542287B2 - ピラゾロピリジンキナーゼ阻害剤 - Google Patents
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Description
本願は、2008年7月23日に出願された米国仮特許出願第61/082,941号に対する優先権を主張する。この仮特許出願の内容は、その全体が本明細書中に援用される。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
(項目1)
(式中、
R 1 は、−H、ハロゲン、−CN、−NO 2 、−OR’、−N(R’) 2 、−C(O)OR’、−C(O)N(R’) 2 、−NR’C(O)R’、−NR’C(O)OR’、1つもしくは複数のJ a で任意選択でかつ独立に置換されたC1〜C10脂肪族または1つもしくは複数のJ b で任意選択でかつ独立に置換されたC3〜C8環状脂肪族であり;
R 2 は、−H、ハロゲン、−CN、−NO 2 、−OR’、−N(R’) 2 、−C(O)OR’、−C(O)N(R’) 2 、−NR’C(O)R’、−NR’C(O)OR’、1つもしくは複数のJ a で任意選択でかつ独立に置換されたC1〜C10脂肪族または1つもしくは複数のJ b で任意選択でかつ独立に置換されたC3〜C8環状脂肪族であり;
Qは、−N−、−O−または−S−であり;
Q’は、−CH−、−N−、−O−または−S−であり;
R X は存在しないかまたは−Hであり;
環Bは芳香環または非芳香環と任意選択で縮合した5員単環式複素芳香環であり;環Bは1つのYで任意選択で置換され、1つまたは複数のJ c で独立にさらに任意選択でかつ独立に置換されており;
Yは−Y1−Q1であり;
Y1は存在しないかまたはC1〜C10脂肪族であり、Y1の最大で3つのメチレン単位はG’で任意選択でかつ独立に置き換えられており、G’は、−O−、−C(O)−、−N(R’)−または−S(O) p −であり;Y1は1つまたは複数のJ d で任意選択でかつ独立に置換されており;
Q1は存在しないか、または窒素、酸素およびイオウから独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有するC3〜C8員の飽和、部分的に不飽和もしくは完全に不飽和の単環であり;Q1は1つまたは複数のJ b で任意選択でかつ独立に置換されており;Y1とQ1は共に不在ではなく;
R 3 は、存在しないか−Hまたは1つもしくは複数のJ a で任意選択でかつ独立に置換されたC1〜C6アルキルであり;
R 4 は、C3〜10脂肪族であり、R 4 の最大で3つのメチレン単位は任意選択でかつ独立にG’で置き換えられており、G’は−O−、−C(O)−、−N(R’)−または−S(O) p −であり;R 4 は任意選択でかつ独立に1つの環Cで置換され、または1つもしくは複数のJ a で独立にさらに任意選択でかつ独立に置換されているか、あるいは、R 4 は環Cであり;
環Cは、1つのZで任意選択でかつ独立に置換され、または1つもしくは複数のJ b で独立にさらに任意選択でかつ独立に置換されている、窒素、酸素およびイオウから独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜8員の飽和、部分的に不飽和もしくは完全に不飽和の単環、または窒素、酸素およびイオウから独立に選択される0〜5個のヘテロ原子を有する8〜12員の飽和、部分的に不飽和もしくは完全に不飽和の二環系であり;
Zは−Y2−Q2であり;
Y2は存在しないかまたはC1〜C10脂肪族であり、Y2の最大で3つのメチレン単位はG’で任意選択でかつ独立に置き換えられており、G’は、−O−、−C(O)−、−N(R’)−または−S(O) p −であり;Y2は1つまたは複数のJ d で任意選択でかつ独立に置換されており;
Q2は存在しないか、窒素、酸素およびイオウから独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有するC3〜C8員の飽和、部分的に不飽和もしくは完全に不飽和の単環、または窒素、酸素およびイオウから独立に選択される0〜5個のヘテロ原子を有する8〜12員の飽和、部分的に不飽和もしくは完全に不飽和の二環系であり;Q2は1つまたは複数のJ e で任意選択でかつ独立に置換されており;Y2とQ2は共に不在ではなく;
各R’は独立に−H、または1つもしくは複数のJ a で任意選択でかつ独立に置換されたC1〜C6アルキルであり;
各J a は独立に、ハロゲン、−OR、−N(R) 2 、−C(O)OR、−C(O)N(R) 2 、−NRC(O)R、−NRC(O)OR、−CN、−NO 2 またはオキソであり;
各J b は独立に、ハロゲン、−OR、−N(R) 2 、−C(O)OR、−C(O)N(R) 2 、−NRC(O)R、−NRC(O)OR、−CN、−NO 2 、オキソまたはJ a で任意選択でかつ独立に置換されたC1〜C6アルキルであり;
各J c は独立に、ハロゲン、−OR’、−N(R’) 2 、−C(O)OR’、−C(O)N(R’) 2 、−NR’C(O)R’、−NR’C(O)OR’、−CN、−NO 2 、または1つもしくは複数のJ a で任意選択でかつ独立に置換されたC1〜C10脂肪族または1つもしくは複数のJ b で任意選択でかつ独立に置換されたC3〜C8環状脂肪族であり;
各J d は独立に、ハロゲン、−CNまたは−NO 2 であり;
各J e は独立に、ハロゲン、−CN、−NO 2 、オキソ、C1〜C10脂肪族であり、最大で3つのメチレン単位はG’で任意選択でかつ独立に置き換えられており、G’は、−O−、−C(O)−、−N(R’)−または−S(O) p −であり、前記脂肪族基は1つもしくは複数のJ d で任意選択でかつ独立に置換されているか、またはJ e は1つもしくは複数のJ b で任意選択でかつ独立に置換されたC3〜C8環状脂肪族であり;
各Rは独立に−HまたはC1〜C6アルキルであり;
各pは独立に0、1または2である)
からなる群から選択される構造式で表される化合物または薬学的に許容されるその塩。
(項目2)
R 1 が、−H、ハロゲン、1つもしくは複数のJ a で任意選択でかつ独立に置換されたC1〜C10脂肪族または1つもしくは複数のJ b で任意選択でかつ独立に置換されたC3〜C8環状脂肪族であり;
R 2 が、−H、ハロゲン、1つもしくは複数のJ a で任意選択でかつ独立に置換されたC1〜C10脂肪族または1つもしくは複数のJ b で任意選択でかつ独立に置換されたC3〜C8環状脂肪族である、項目1に記載の化合物。
(項目3)
R 2 が−Hである、項目1または2に記載の化合物。
(項目4)
R 1 が、−H、ハロゲンまたはC1〜C10ハロアルキルである、項目1から3のいずれか一項に記載の化合物。
(項目5)
(式中、
R 4 は、C1〜C10脂肪族であり、R 4 の最大で3つのメチレン単位は任意選択でかつ独立にG’で置き換えられており、G’は−O−、−C(O)−、−N(R’)−または−S(O) p −であり;R 4 は任意選択でかつ独立に1つもしくは複数のJ a で置換されており;
各qは独立に、0または1であり;
各tは独立に、0、1または2である)
からなる群から選択される構造式で表される項目1から4のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
(項目6)
環Bが、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、インダゾリル、イソインドリル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、アザインドリル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、ピロロピラジニル、ピラゾロピラジニル、ピロロピリダジニル、ピラゾロピリダジニルまたはチアジアゾリルであり、環Bが、1つのYで任意選択で置換され、1つまたは複数のJ c で独立にさらに任意選択でかつ独立に置換されている、項目1から5のいずれか一項に記載の化合物。
(項目7)
環Bが、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、アザインドリル、ピロロピリミジニル、ピロロピラジニル、ピロロピリダジニルまたはチアジアゾリルであり、環Bが、1つのYで任意選択で置換され、1つまたは複数のJ c で独立にさらに任意選択でかつ独立に置換されている、項目1から5のいずれか一項に記載の化合物。
(項目8)
環Bが、1つのYで任意選択で置換され、1つのJ c で独立にさらに任意選択で置換されたピラゾリルである、項目1から7のいずれか一項に記載の化合物。
(項目9)
環Bが、1つのYで任意選択で置換され、1つのJ c で独立にさらに任意選択で置換されたイミダゾリルである、項目1から7のいずれか一項に記載の化合物。
(項目10)
環Bが、1つのYまたは1つのJ c で任意選択で置換されたチアゾリルである、項目1から7のいずれか一項に記載の化合物。
(項目11)
環Bが、1つのYで任意選択で置換され、1つまたは複数のJ c で独立にさらに任意選択でかつ独立に置換されたインダゾリルである、項目1から7のいずれか一項に記載の化合物。
(項目12)
環Cが、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、トリアゼパニル、アゾカニル、ジアゾカニル、トリアゾカニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、キノリル、キノキサリル、インドリニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキサゾカニル、オキサゼパニル、アザビシクロペンチル、アザビシクロヘキシル、アザビシクロヘプチル、アザビシクロオクチル、アザビシクロノニル、アザビシクロデシル、ジアザビシクロヘキシル、ジアザビシクロヘプチル、アゼチジニル、イソインドリニル、イソインドリル、ジヒドロインダゾリル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、モルホリニル、テトラヒドロピリジル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピラジニル、ジヒドロピラジニル、テトラヒドロピリミジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロイミダゾリル、オクタヒドロピロロピラジル、オクタヒドロピロロピリジル、オクタヒドロピリドピラジル、オクタヒドロピリドピリジル、ジアザビシクロオクチル、ジアザビシクロノニル、ジアザビシクロデシル、チアゼパニルおよびチアゾカニルからなる群から選択され、各環は1つのZで任意選択で置換され、1つまたは複数のJ b で独立にさらに任意選択で置換されている、項目8から11のいずれか一項に記載の化合物。
(項目13)
環Cが、シクロヘキシル、ジアザビシクロオクチル、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、アゼチジニル、モルホリニル、アゼパニル、ジアザビシクロヘプチル、ジアザビシクロオクチル、インドリル、テトラヒドロピリジル、ジヒドロピリジル、オクタヒドロピロロピラジル、オクタヒドロピロロピリジル、オクタヒドロピリドピラジル、オクタヒドロピリドピリジル、チアジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ジアゼパニルおよびオキサゼパニルからなる群から選択され、各環は1つのZで任意選択で置換され、1つまたは複数のJ b で独立にさらに任意選択で置換されている、項目8から11のいずれか一項に記載の化合物。
(項目14)
環Cが、シクロヘキシル、3,8−ジアザビシクロ[3.2.1.]オクタン、フェニル、ピリジル、ピペリジニル、ピペラジニル、ジアゼパニル、ピロリジニル、ピロリル、ピラゾリル、アゼチジニル、モルホリニル、アゼパニル、2,5ジアザビシクロヘプチル、ジアザビシクロオクチル、インドリル、テトラヒドロピリジル、オクタヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピラジル、オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジルおよびオキサゼパニルからなる群から選択され、各環は1つのZで任意選択で置換され、1つまたは複数のJ b で独立にさらに任意選択で置換されている、項目8から11のいずれか一項に記載の化合物。
(項目15)
環Cが、ピペリジニル、ピペラジニル、ジアザパニル、ピロリジニル、アゼチジニルおよびアゼパニルからなる群から選択され、各環は1つのZで任意選択で置換され、1つまたは複数のJ b で独立にさらに任意選択で置換されている、項目8から11のいずれか一項に記載の化合物。
(項目16)
環Cが:
(式中、
qは0または1であり;
tは0、1または2である)
からなる群から選択される構造式で表される、項目8から11のいずれか一項に記載の化合物。
(項目17)
環Cが:
(式中、
qは0または1であり;
tは0、1または2である)
からなる群から選択される構造式で表される、項目8から11のいずれか一項に記載の化合物。
(項目18)
環Cが以下の構造式:
(式中、
qは0または1であり;
tは0または1である)
で表される、項目17に記載の化合物。
(項目19)
環Cが:
(式中、
qは0または1であり;
tは0、1または2である)
からなる群から選択される構造式で表される、項目8から11のいずれか一項に記載の化合物。
(項目20)
環Cが以下の構造式:
(式中、
qは0または1であり;
tは0または1である)
で表される、項目19に記載の化合物。
(項目21)
環Cが以下の構造式:
(式中、
qは0または1であり;
tは0または1である)
で表される、項目19に記載の化合物。
(項目22)
R 4 が、C1〜C10脂肪族であり、R 4 の最大で3つのメチレン単位が任意選択でかつ独立にG’で置き換えられており、G’が−O−、−C(O)−、−N(R’)−または−S(O) p −であり;R 4 が任意選択でかつ独立に1つもしくは複数のJ a で置換されている、項目1または4のいずれか一項に記載の化合物。
(項目23)
R 4 が、C2〜10脂肪族であり、R 4 の最大で3つのメチレン単位が任意選択でかつ独立にG’で置き換えられており、G’が−O−または−N(R’)−であり;R 4 が任意選択でかつ独立に1つもしくは複数のJ a で置換されている、項目22に記載の化合物。
(項目24)
項目1から23のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩および薬学的に許容される担体、補助剤またはビヒクルを含む組成物。
(項目25)
被験体のプロテインキナーゼ媒介状態を治療または予防する方法であって、有効量の項目1から24のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩または組成物を前記被験体に投与することを含む方法。
(項目26)
前記プロテインキナーゼ媒介状態がPKC媒介状態である、項目25に記載の方法。
(項目27)
前記PKC媒介状態がPKCθ媒介状態である、項目26に記載の方法。
(項目28)
前記PKCθ媒介状態が、自己免疫疾患、炎症性疾患または増殖性もしくは過剰増殖性疾患である、項目27に記載の方法。
(項目29)
前記PKCθ媒介状態が、ぜんそく、乾癬、関節炎、関節リウマチ、関節の炎症、多発性硬化症、糖尿病、炎症性腸疾患、移植片拒絶反応、T細胞白血病、リンパ腫および狼瘡からなる群から選択される、項目28に記載の方法。
(項目30)
前記PKCθ媒介状態が自己免疫疾患である、項目29に記載の方法。
(項目31)
前記自己免疫疾患が、多発性硬化症、関節リウマチ、および過敏性腸疾患からなる群から選択される、項目30に記載の方法。
(項目32)
前記自己免疫疾患が多発性硬化症である、項目31に記載の方法。
(項目33)
前記自己免疫疾患が関節リウマチである、項目31に記載の方法。
(項目34)
前記自己免疫疾患が過敏性腸疾患である、項目31に記載の方法。
(項目35)
前記PKCθ媒介状態が、T細胞白血病およびリンパ腫からなる群から選択される、項目29に記載の方法。
各Jcは独立に、ハロゲン、−OR’、−N(R’)2、−C(O)R、−C(O)OR’、−C(O)N(R’)2、−NR’C(O)R’、−NR’C(O)OR’、−CN、−NO2、1つもしくは複数のJaで任意選択でかつ独立に置換されたC1〜C10脂肪族または1つもしくは複数のJbで任意選択でかつ独立に置換されたC3〜C8環状脂肪族である。
R4は、C1〜10脂肪族であり、R4の最大で3つのメチレン単位は任意選択でかつ独立にG’で置き換えられており、G’は−O−、−C(O)−、−N(R’)−または−S(O)p−であり;R4は任意選択でかつ独立に1つもしくは複数のJaで置換されている。
qが0または1であり;
tが0、1または2であるか、あるいはtが0または1〜4であり、その変数の残りが上記または第5〜第10の実施形態について説明した通りである化合物である。
qが0または1であり;
tが0、1または2であるか、あるいはtが0または1〜4であり、その変数の残りが上記または第5〜第10の実施形態について説明した通りである化合物である。
qが0または1であり;
tが0、1または2であるか、あるいはtが0または1〜4であり、その変数の残りが上記または第5〜第10の実施形態について説明した通りである化合物である。
tは0または1であるか、あるいはtは0または1〜4であり、その変数の残りは、上記または第5〜第10の実施形態について説明した通りである)
で表される構造式で表される。この構造式では、例えば(Z)qはNと結合しており、qが0である場合、NはNHである。
以下の略語を使用する:
DMSO ジメチルスルホキシド
TCA トリクロロ酢酸
ATP アデノシン三リン酸
BSA ウシ血清アルブミン
DTT ジチオスレイトール
MOPS 4−モルホリンプロパンスルホン酸
NMR 核磁気共鳴
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
LCMS 液体クロマトグラフィー質量分析
TLC 薄層クロマトグラフィー
Rt 保持時間
本発明の化合物は、当業者に一般に公知のステップを用いて本明細書に照らして調製することができる。これらの化合物は、これらに限定されないが、LCMS(液体クロマトグラフィー質量分析)、HPLCおよびNMR(核磁気共鳴)を含む公知の方法で分析することができる。以下に示す具体的な条件は例としてに過ぎず、本発明の化合物を作製するために用いることができる条件の範囲を限定しようとするものではないことを理解すべきである。それどころか、本発明は、本発明の化合物を作製するために本明細書に照らして当業者に明らかな条件も包含する。別段の言及のない限り、以下のスキームにおけるすべての変数は本明細書で定義する通りである。基本スキーム:
スキームI
PKCθ I
100mM HEPES(pH7.5)、10mM MgCl2、25mM NaCl、0.1mM EDTAおよび0.01%Brijからなるアッセイ緩衝溶液を調製する。以下の最終アッセイ濃度となるように試薬、0.00001%のTriton X−100、200μg/mLホスファチジルセリン、20μg/mLジアシルグリセロール、360μM NADH、3mMホスホエノールピルビン酸塩、70μg/mLピルビン酸キナーゼ、24μg/mL乳酸脱水素酵素、2mM DTT、100μM基質ペプチド(ERMRPRKRQGSVRRRV配列番号1)および18nM PKCθキナーゼを含む酵素緩衝液をアッセイ緩衝液で調製する。384ウェルプレート中の60μLのこの酵素緩衝液に2μLのDMSO中のVRTストック溶液を加える。混合物を、30℃で10分間平衡化させる。酵素反応を、240μMの最終アッセイ濃度となるようにアッセイ緩衝液で調製した5μLのストックATP溶液を加えて開始させる。初速度データを、Molecular Devices Spectramaxプレートリーダー(Sunnyvale、CA)を用いて、30℃で15分間かけて、340nMでの吸収率の変化速度(NADHの化学量論的消費に相当する)から測定する。各Ki測定について、0〜20μMのVRT濃度範囲をカバーする12のデータ点で二通り取る(DMSOストックは、最初の10mM VRTストック液で調製し、続いて1:2で連続希釈して調製する)。Ki値を、Prismソフトウェアパッケージ(Prism4.0a、Graphpad Software、San Diego、CA)を用いて非線形回帰法により初速度データから算出する。
100mM HEPES(pH7.5)、10mM MgCl2、25mM NaCl、0.1mM EDTAおよび0.01%Brijからなるアッセイ緩衝溶液を調製する。以下の最終アッセイ濃度となるように試薬、0.002%Triton X−100、200μg/mLホスファチジルセリン、20μg/mLジアシルグリセロール、360μM NADH、3mMホスホエノールピルビン酸塩、70μg/mLピルビン酸キナーゼ、24μg/mL乳酸脱水素酵素、2mM DTT、150μM基質ペプチド(ERMRPRKRQGSVRRRV配列番号2)および46nM PKCδキナーゼを含む酵素緩衝液をアッセイ緩衝液で調製する。384ウェルプレート中の16μLのこの酵素緩衝液に1μLのDMSO中のVRTストック溶液を加える。混合物を、30℃で10分間平衡化させる。酵素反応を、150μMの最終アッセイ濃度となるようにアッセイ緩衝液で調製した16μLのストックATP溶液を加えて開始させる。初速度データを、Molecular Devices Spectramaxプレートリーダー(Sunnyvale、CA)を用いて、30℃で15分間かけて、340nMでの吸収率の変化速度(NADHの化学量論的消費に相当する)から測定する。各Ki測定について、0〜20μMのVRT濃度範囲をカバーする12のデータ点で二通り取る(DMSOストックは、最初の10mM VRTストック液で調製し、続いて1:2で連続希釈して調製する)。Ki値を、Prismソフトウェアパッケージ(Prism4.0a、Graphpad Software、San Diego、CA)を用いて非線形回帰法により初速度データから算出する。
100mM HEPES(pH7.5)、10mM MgCl2、25mM NaCl、0.1mM EDTA、100μM CaCl2および0.01%Brijからなるアッセイ緩衝溶液を調製する。以下の最終アッセイ濃度となるように試薬、0.002%Triton X−100、100μg/mLホスファチジルセリン、20μg/mLジアシルグリセロール、360μM NADH、3mMホスホエノールピルビン酸塩、70μg/mLピルビン酸キナーゼ、24μg/mL乳酸脱水素酵素、2mM DTT、150μM基質ペプチド(RRRRRKGSFKRKA配列番号1)および4.5nM PKCαキナーゼを含む酵素緩衝液をアッセイ緩衝液で調製する。384ウェルプレート中の16μLのこの酵素緩衝液に1μLのDMSO中のVRTストック溶液を加える。混合物を、30℃で10分間平衡化させる。酵素反応を、130μMの最終アッセイ濃度となるようにアッセイ緩衝液で調製した16μLのストックATP溶液を加えて開始させる。初速度データを、Molecular Devices Spectramaxプレートリーダー(Sunnyvale、CA)を用いて、30℃で15分間かけて、340nMでの吸収率の変化速度(NADHの化学量論的消費に相当する)から測定する。各Ki測定について、0〜20μMのVRT濃度範囲をカバーする12のデータ点で二通り取る(DMSOストックは、最初の10mM VRTストック液で調製し、続いて1:2で連続希釈して調製した)。Ki値を、Prismソフトウェアパッケージ(Prism4.0a、Graphpad Software、San Diego、CA)を用いて非線形回帰法により初速度データから算出する。
Claims (21)
-
R1は、−H、ハロゲン、−CN、−NO2、−OR’、−N(R’)2、−C(O)OR’、−C(O)N(R’)2、−NR’C(O)R’、−NR’C(O)OR’、1つもしくは複数のJaで任意選択でかつ独立に置換されたC1〜C10脂肪族または1つもしくは複数のJbで任意選択でかつ独立に置換されたC3〜C8環状脂肪族であり;
R2は、−H、ハロゲン、−CN、−NO2、−OR’、−N(R’)2、−C(O)OR’、−C(O)N(R’)2、−NR’C(O)R’、−NR’C(O)OR’、1つもしくは複数のJaで任意選択でかつ独立に置換されたC1〜C10脂肪族または1つもしくは複数のJbで任意選択でかつ独立に置換されたC3〜C8環状脂肪族であり;
Qは、−N−、−O−または−S−であり;
Q’は、−CH−、−N−、−O−または−S−であり;
RXは存在しないかまたは−Hであり;
環Bはイミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、アザインドリル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、ピロロピラジニル、ピラゾロピラジニル、ピロロピリダジニル、またはピラゾロピリダジニルであり;環Bは1つのYで任意選択で置換され、1つまたは複数のJcで独立にさらに任意選択でかつ独立に置換されており;
Yは−Y1−Q1であり;
Y1は存在しないかまたはC1〜C10脂肪族であり、Y1の最大で3つのメチレン単位はG’で任意選択でかつ独立に置き換えられており、G’は、−O−、−C(O)−、−N(R’)−または−S(O)p−であり;Y1は1つまたは複数のJdで任意選択でかつ独立に置換されており;
Q1は存在しないか、または窒素、酸素およびイオウから独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有するC3〜C8員の飽和、部分的に不飽和もしくは完全に不飽和の単環であり;Q1は1つまたは複数のJbで任意選択でかつ独立に置換されており;Y1とQ1は共に不在ではなく;
R3は、存在しないか−Hまたは1つもしくは複数のJaで任意選択でかつ独立に置換されたC1〜C6アルキルであり;
R4は、C3〜C10脂肪族であり、R4の最大で3つのメチレン単位は任意選択でかつ独立にG’で置き換えられており、G’は−O−、−C(O)−、−N(R’)−または−S(O)p−であり;R4は任意選択でかつ独立に1つの環Cで置換され、または1つもしくは複数のJaで独立にさらに任意選択でかつ独立に置換されているか、あるいは、R4は環Cであり;
環Cは、1つのZで任意選択でかつ独立に置換され、または1つもしくは複数のJbで独立にさらに任意選択でかつ独立に置換されている、窒素、酸素およびイオウから独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜8員の飽和、部分的に不飽和もしくは完全に不飽和の単環、または窒素、酸素およびイオウから独立に選択される0〜5個のヘテロ原子を有する8〜12員の飽和、部分的に不飽和もしくは完全に不飽和の二環系であり;
Zは−Y2−Q2であり;
Y2は存在しないかまたはC1〜C10脂肪族であり、Y2の最大で3つのメチレン単位はG’で任意選択でかつ独立に置き換えられており、G’は、−O−、−C(O)−、−N(R’)−または−S(O)p−であり;Y2は1つまたは複数のJdで任意選択でかつ独立に置換されており;
Q2は存在しないか、窒素、酸素およびイオウから独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有するC3〜C8員の飽和、部分的に不飽和もしくは完全に不飽和の単環、または窒素、酸素およびイオウから独立に選択される0〜5個のヘテロ原子を有する8〜12員の飽和、部分的に不飽和もしくは完全に不飽和の二環系であり;Q2は1つまたは複数のJeで任意選択でかつ独立に置換されており;Y2とQ2は共に不在ではなく;
各R’は独立に−H、または1つもしくは複数のJaで任意選択でかつ独立に置換されたC1〜C6アルキルであり;
各Jaは独立に、ハロゲン、−OR、−N(R)2、−C(O)OR、−C(O)N(R)2、−NRC(O)R、−NRC(O)OR、−CN、−NO2またはオキソであり;
各Jbは独立に、ハロゲン、−OR、−N(R)2、−C(O)OR、−C(O)N(R)2、−NRC(O)R、−NRC(O)OR、−CN、−NO2、オキソまたはJaで任意選択でかつ独立に置換されたC1〜C6アルキルであり;
各Jcは独立に、ハロゲン、−OR’、−N(R’)2、−C(O)OR’、−C(O)N(R’)2、−NR’C(O)R’、−NR’C(O)OR’、−CN、−NO2、または1つもしくは複数のJaで任意選択でかつ独立に置換されたC1〜C10脂肪族または1つもしくは複数のJbで任意選択でかつ独立に置換されたC3〜C8環状脂肪族であり;
各Jdは独立に、ハロゲン、−CNまたは−NO2であり;
各Jeは独立に、ハロゲン、−CN、−NO2、オキソ、C1〜C10脂肪族であり、最大で3つのメチレン単位はG’で任意選択でかつ独立に置き換えられており、G’は、−O−、−C(O)−、−N(R’)−または−S(O)p−であり、前記脂肪族基は1つもしくは複数のJdで任意選択でかつ独立に置換されているか、またはJeは1つもしくは複数のJbで任意選択でかつ独立に置換されたC3〜C8環状脂肪族であり;
各Rは独立に−HまたはC1〜C6アルキルであり;
各pは独立に0、1または2であり;
該脂肪族は、完全に飽和しているか、1つもしくは複数の不飽和単位を含む直鎖または分岐の炭化水素鎖であり;そして
該環状脂肪族は、3〜14個の環炭素原子を有する、飽和しているかまたは1つもしくは複数の不飽和単位を含む非芳香族の単環式炭素含有環である)
からなる群から選択される構造式で表される化合物または薬学的に許容されるその塩。 - R1が、−H、ハロゲン、1つもしくは複数のJaで任意選択でかつ独立に置換されたC1〜C10脂肪族または1つもしくは複数のJbで任意選択でかつ独立に置換されたC3〜C8環状脂肪族であり;
R2が、−H、ハロゲン、1つもしくは複数のJaで任意選択でかつ独立に置換されたC1〜C10脂肪族または1つもしくは複数のJbで任意選択でかつ独立に置換されたC3〜C8環状脂肪族である、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。 - R2が−Hである、請求項1または2に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- R1が、−H、ハロゲンまたはC1〜C10ハロアルキルである、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- 環Bが、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、アザインドリル、ピロロピリミジニル、ピロロピラジニル、またはピロロピリダジニルであり、環Bが、1つのYで任意選択で置換され、1つまたは複数のJcで独立にさらに任意選択でかつ独立に置換されている、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- 環Bが、1つのYで任意選択で置換され、1つのJcで独立にさらに任意選択で置換されたピラゾリルである、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- 環Bが、1つのYで任意選択で置換され、1つのJcで独立にさらに任意選択で置換されたイミダゾリルである、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- 環Bが、1つのYで任意選択で置換され、1つまたは複数のJcで独立にさらに任意選択でかつ独立に置換されたインダゾリルである、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- 環Cが、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、トリアゼパニル、アゾカニル、ジアゾカニル、トリアゾカニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、キノリル、キノキサリル、インドリニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキサゾカニル、オキサゼパニル、アザビシクロペンチル、アザビシクロヘキシル、アザビシクロヘプチル、アザビシクロオクチル、アザビシクロノニル、アザビシクロデシル、ジアザビシクロヘキシル、ジアザビシクロヘプチル、アゼチジニル、イソインドリニル、イソインドリル、ジヒドロインダゾリル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、モルホリニル、テトラヒドロピリジル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピラジニル、ジヒドロピラジニル、テトラヒドロピリミジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロイミダゾリル、オクタヒドロピロロピラジル、オクタヒドロピロロピリジル、オクタヒドロピリドピラジル、オクタヒドロピリドピリジル、ジアザビシクロオクチル、ジアザビシクロノニル、ジアザビシクロデシル、チアゼパニルおよびチアゾカニルからなる群から選択され、各環は1つのZで任意選択で置換され、1つまたは複数のJbで独立にさらに任意選択で置換されている、請求項7から9のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- 環Cが、シクロヘキシル、ジアザビシクロオクチル、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、アゼチジニル、モルホリニル、アゼパニル、ジアザビシクロヘプチル、ジアザビシクロオクチル、インドリル、テトラヒドロピリジル、ジヒドロピリジル、オクタヒドロピロロピラジル、オクタヒドロピロロピリジル、オクタヒドロピリドピラジル、オクタヒドロピリドピリジル、チアジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ジアゼパニルおよびオキサゼパニルからなる群から選択され、各環は1つのZで任意選択で置換され、1つまたは複数のJbで独立にさらに任意選択で置換されている、請求項7から9のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- 環Cが、シクロヘキシル、3,8−ジアザビシクロ[3.2.1.]オクタン、フェニル、ピリジル、ピペリジニル、ピペラジニル、ジアゼパニル、ピロリジニル、ピロリル、ピラゾリル、アゼチジニル、モルホリニル、アゼパニル、2,5ジアザビシクロヘプチル、ジアザビシクロオクチル、インドリル、テトラヒドロピリジル、オクタヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピラジル、オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジルおよびオキサゼパニルからなる群から選択され、各環は1つのZで任意選択で置換され、1つまたは複数のJbで独立にさらに任意選択で置換されている、請求項7から9のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- 環Cが、ピペリジニル、ピペラジニル、ジアザパニル、ピロリジニル、アゼチジニルおよびアゼパニルからなる群から選択され、各環は1つのZで任意選択で置換され、1つまたは複数のJbで独立にさらに任意選択で置換されている、請求項7から9のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- R4が、C1〜C10脂肪族であり、R4の最大で3つのメチレン単位が任意選択でかつ独立にG’で置き換えられており、G’が−O−、−C(O)−、−N(R’)−または−S(O)p−であり;R4が任意選択でかつ独立に1つもしくは複数のJaで置換されている、請求項1または4のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- R4が、C2〜C10脂肪族であり、R4の最大で3つのメチレン単位が任意選択でかつ独立にG’で置き換えられており、G’が−O−または−N(R’)−であり;R4が任意選択でかつ独立に1つもしくは複数のJaで置換されている、請求項20に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
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