JP2013525481A - PKC−θインヒビターとして有用な4置換ピラゾロピリミジン - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2009年5月6日に出願され、「4 SUBSTITUTED PYRAZOLOPYRIDINES」と題された米国仮特許出願第61/175,908号に対する、米国特許法§119に基づく、優先権を主張する。この仮特許出願の全内容は、参照により本明細書に援用される。
プロテインキナーゼは、細胞内の種々のシグナル伝達プロセスの制御を担う構造的に関連した酵素の大きなファミリーを構成する(Hardie,G and Hanks,S.The Protein Kinase Facts Book, I and II,Academic Press,San Diego,CA:1995を参照のこと)。
本発明は、一般に、キナーゼインヒビターとして有用な化合物を提供する。
ここでAおよびA’は、独立して、−N−もしくは−C(R+)−である。
本発明は、プロテインキナーゼインヒビターとして有用な化合物および組成物(例えば、薬学的組成物)に関する。
R3およびR4は、これらが結合される炭素と一緒になって、C=O、またはO、N、およびSからなる群より独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜8員の飽和、部分飽和、もしくは完全に不飽和の単環式環を形成し、ここで上記環は、C1−10脂肪族、C1−10ハロ脂肪族、ハロゲン、−CN、−N(R*)2、および−OR*からなる群より選択される1個以上で必要に応じてかつ独立して置換され、上記変数の残りは、第7の実施形態について上記に記載されるとおりである。
以下の略語が使用される:
DMSO ジメチルスルホキシド
TCA トリクロロ酢酸
ATP アデノシン三リン酸
BSA ウシ血清アルブミン
DTT ジチオスレイトール
MOPS 4−モルホリンプロパンスルホン酸
NMR 核磁気共鳴
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
LCMS 液体クロマトグラフィー−質量分析
TLC 薄層クロマトグラフィー
Rt 保持時間。
本発明の化合物は、当業者に概して公知の工程を使用して、本明細書に鑑みて、調製され得る。それら化合物は、公知の方法(LCMS(液体クロマトグラフィー質量分析)、HPLCおよびNMR(核磁気共鳴)が挙げられるが、これらに限定されない)によって分析され得る。以下に示される具体的条件は、単なる例に過ぎず、本発明の化合物を作製するために使用され得る条件の範囲を限定することを意味しないことが理解されるべきである。代わりに、本発明はまた、本発明の化合物を作製するために、本明細書に鑑みて当業者に明らかである条件を含む。別段示されなければ、以下のスキームにおける全ての変数は、本明細書で定義されるとおりである。一般的スキーム:
スキーム1:
スキーム2:
スキーム3:
スキーム4:
スキーム5:
スキーム6:
質量分析サンプルを、エレクトロスプレーイオン化付きのシングルMSモードで操作したMicroMass Quattro Micro質量分析計で分析した。サンプルを、クロマトグラフィーを使用して、上記質量分析計に導入した。全ての質量分析のための移動相は、10mM pH7 酢酸アンモニウムおよび1:1 アセトニトリル−メタノール混合物からなった。カラム勾配条件は、ACE5C8 3.0×75mmカラム上で3.5分の勾配時間にわたる5%〜100% アセトニトリル−メタノールおよび4.8分の運転時間であった。流速は、1.2ml/分であった。
工程1:シクロプロピル(4,6−ジクロロピリミジン−5−イル)メタノール
THF(15mL)中のジイソプロピルアミン(1.358g,1.881mL,13.42mmol)の溶液を、−78℃で攪拌し、nBuLi(5.704g,1.6Mが8.388mL,13.42mmol)で処理した。上記反応混合物を、この温度で5分間攪拌し、その後、0℃へと30分間にわたって加温した。次いで、上記LDA溶液を−78℃へと冷却し、その後、THF(12mL)中の4,6−ジクロロピリミジン(2g,13.42mmol)の予め調製した溶液を、15分間にわたって滴下した。次いで、上記混合物を、−78℃で45分間にわたって攪拌し、その後、THF(10mL)中のシクロプロパンカルバルデヒド(987.6mg,1.053mL,14.09mmol)の溶液を滴下して処理した。上記反応を、−78℃で1時間にわたって攪拌し、次いで、H2O/EtOAcで希釈し、周囲温度へと一晩加温した。その有機層を分離し、飽和ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空中で濃縮した。その得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー(ISCO CompanionTM,80gカラム,EtOAc/石油エーテル)によって精製して、必要とされる生成物を得た(1.092g,37%収率)。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 0.43 (4H, m), 0.79 (1H, m), 3.09 (1H, m), 4.53 (1H, m), 8.68 (1H, s); MS (ES+) 221.81。
無水アセトン(20mL)中のシクロプロピル−(4,6−ジクロロピリミジン−5−イル)メタノール(1g,4.565mmol)の溶液を0℃で攪拌し、CrO3(1.461g,541.1μL,14.61mmol)で処理した。上記反応を、この温度で40分間にわたって攪拌し、次いで、イソプロパノール(4mL)で処理し、さらに10分間にわたって攪拌し、その後、飽和NaHCO3で希釈した。上記反応物を、セライトのパッドを通して濾過し、EtOAcで洗浄した。その有機物を分離し、飽和NaClで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮して、油状物を得た。その得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー(ISCO CompanionTM,40gカラム,EtOAc/石油エーテル)によって精製して、必要とされる生成物を得た(771mg,78%収率)。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.18 (2H, m), 1.37 (2H, m), 2.19 (1H, m), 8.75 (1H, s); MS (ES+) 217.94。
THF(30mL)中のシクロプロピル−(4,6−ジクロロピリミジン−5−イル)メタノン(771mg,3.552mmol)の溶液を、室温で攪拌し、無水ヒドラジン(THF中1M)(1Mが4.191mL,4.191mmol)で処理した。上記混合物を、周囲温度において4時間にわたって攪拌し、次いで、EtOAc/H2Oで希釈し、上記有機層を飽和ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。その得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー(ISCO CompanionTM,40gカラム,MeOH/DCM)によって精製して、必要とされる生成物を得た(296mg,43%収率)。
1H NMR (DMSO, 400 MHz) δ 0.97 − 1.09 (5H, m), 8.75 (1H, s), 14.10 (1H, br s); MS (ES+) 195.00。
ジオキサン(30mL)中の4−クロロ−3−シクロプロピル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(290mg,1.490mmol)の溶液を、1−[3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]シクロプロパンカルボニトリル(445.6mg,1.490mmol)および炭酸ナトリウム(2Mが2.235mL,4.470mmol)で処理した。上記反応混合物を脱気し(真空/窒素サイクル)、次いで、Pd[P(tBu)3]2(114.2mg,0.2235mmol)で処理し、上記反応物を、70℃において合計7時間にわたって加熱した。上記混合物を室温へと冷却し、EtOAc/H2Oで希釈した。その有機物を分離し、飽和NaClで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、短いSiO2パッドを通して濾過し、濃縮して、油状物を得た。これを、カラムクロマトグラフィー(ISCO CompanionTM,120gカラム,0〜6% MeOH/DCM)によって精製して、必要とされる生成物を得た(54.2mg,12%収率)。
化合物4。
工程1:4−クロロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン
THF(10mL)中の4,6−ジクロロピリミジン−5−カルバルデヒド(500mg,2.825mmol)の懸濁物を、室温で攪拌し、3Åシーブおよびヒドラジン(3.461g,THF中1Mが3.390mL,3.390mmol)、続いて、トリエチルアミン(571.7mg,787.5μL,5.650mmol)で処理した。上記反応物を室温で10分間にわたって攪拌し、その後、160℃へと20分間にわたってマイクロ波で加熱した。上記混合物を、EtOAc/水で希釈し、その有機層を飽和NaClで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空中で濃縮した。これを、カラムクロマトグラフィー(ISCO CompanionTM,40gカラム,MeOH/DCM)によって精製して、必要とされる生成物を得た(117mg,27%収率)。
1H NMR (DMSO, 400 MHz) δ 8.45 (1H, s), 8.84 (1H, s), 14.54 (1H, br s) ppm; MS (ES+) 154.96。
ジオキサン(20mL)中の4−クロロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(110mg,0.7117mmol)の溶液を、1−[3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]シクロプロパンカルボニトリル(230.7mg,0.7715mmol)、次いで、2M 炭酸ナトリウム(2Mが1.068mL,2.135mmol)で処理した。上記反応混合物を脱気し(真空/窒素サイクル)、次いで、Pd[P(tBu)3]2(36.37mg,0.07117mmol)で処理し、上記反応系を、70℃において一晩加熱した。上記反応混合物を室温へと冷却し、EtOAc/H2Oで希釈した。上記有機物を分離し、飽和NaClで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、短いシリカパッドを通過させ、濃縮して、油状物を得た。これを、カラムクロマトグラフィー(ISCO CompanionTM,80gカラム,0〜10% MeOH/DCM)によって精製して、必要とされる生成物を得た(2.8mg,2%収率)。
1H NMR (DMSO, 400 MHz) δ 1.65 − 1.69 (m, 2H), 1.84 − 1.87 (m, 2H), 7.57 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.24 − 8.26 (m, 2H), 8.69 (s, 1H), 9.09 (s, 1H) および 14.27 (brs, 1H) ppm; MS (ES+) 261.0。
工程1:4−クロロ−3−エチル−1−トリチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン
4−クロロ−3−エチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(1.96g,10.73mmol)を、乾燥DMF(30mL)中に溶解し、アイスバス中で冷却した。水素化ナトリウム(472.0mg,11.80mmol)を、一度に添加し、得られた混合物を、0℃において40分間にわたって攪拌した。トリチルクロリド(3.142g,11.27mmol)を一度に添加し、得られた溶液を、0℃において60分間にわたって攪拌した。上記反応混合物を減圧下で濃縮し、その残渣を、DCMとブラインとの間で分配した。その水層をDCMで抽出し、その合わせた有機物を、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。これを、カラムクロマトグラフィー(ISCO CompanionTM,120gカラム,DCM)によって精製して、必要とされる生成物を得た(2.90g,64%収率)。1H NMR (DMSO, 400 MHz) δ 1.34 (3H, t), 3.11 (2H, q), 7.27 (15H, m) および 8.42 (1H, s) ppm; MS (ES+) 425.00。
ジオキサン(12mL)中の4−クロロ−3−エチル−1−トリチル−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(255.7mg,0.6017mmol)の溶液を、1−[3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]シクロプロパンカルボニトリル(100mg,0.3344mmol)、および次いで、2M 炭酸ナトリウム(2Mが978.0μL,1.956mmol)で処理した。上記反応混合物を脱気し(真空/窒素サイクル)、次いで、Pd[P(tBu)3]2(50mg,0.09784mmol)で処理し、70℃において3時間にわたって加熱した。上記反応物を室温へと冷却し、EtOAc/H2Oで希釈した。上記有機物を分離し、飽和NaClで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空中で濃縮した。その得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー(ISCO CompanionTM,40gカラム,EtOAc/石油エーテル)によって精製して、必要とされる生成物を得た(209mg,65%収率)。1H NMR (DMSO, 400 MHz) δ 0.64 (3H, t), 0.71 (4H, m), 2.54 (2H, q), 7.03 − 7.09 (15H, m), 7.25 − 7.31 (4H, m) および 8.49 (1H, s) ppm; MS (ES+) 532.21。
1−[3−(3−エチル−1−トリチル−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)フェニル]シクロプロパンカルボニトリル(208mg,0.3912mmol)を、乾燥THF(30mL)中に溶解し、アイスバス中で冷却した。アラン(Alane):ジメチルエチルアミン、PhMe中に0.5M(0.5Mが4.694mL,2.347mmol)を、ゆっくりと滴下し、得られた混合物を、0℃において攪拌し、室温へと一晩加温した。上記反応物を0℃へと冷却し、THF:H2O混合物(1:1)で注意深くクエンチして、懸濁物を得た。これを、セライトのパッドに通過させ、EtOAc/飽和NaClで洗浄した。その有機層を分離し、その水層を、EtOAcで抽出した。上記有機物を合わせ、乾燥させ(MgSO4)、真空中で濃縮した。その得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー(ISCO CompanionTM,40gカラム,DCM/MeOH)によって精製して、必要とされる生成物を得た(81mg,39%収率)。1H NMR (DMSO, 400 MHz) δ 0.89 (4H, m), 0.93 (3H, m), 2.73 (2H, m), 2.89 (2H, m), 3.36 (2H, br s), 7.30 (15H, m), 7.53 (3H, m), 7.67 (1H, m) および 8.64 (1H, s) ppm; MS (ES+) 536.24。
DCM(20mL)中の[1−[3−(3−エチル−1−トリチル−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)フェニル]シクロプロピル]メタンアミン(81mg,0.1512mmol)の溶液を、0℃において攪拌し、トリエチルシラン(105.5mg,144.9μL,0.9072mmol)、続いて、DCM(10mL)中のTFA(689.6mg,465.9μL,6.048mmol)の溶液で処理した。上記混合物を0℃において10分間にわたって攪拌し、次いで、室温において30分間にわたって攪拌した。上記反応系を真空中で濃縮し、次いで、PL−HCO3 MP−樹脂 SPEカートリッジを通して洗浄することによって中和し、その画分を濃縮して、固体を得た。これを、MeCN/H2Oから凍結乾燥して、固体を得た(44mg,77%収率)。1H NMR (DMSO, 400 MHz) δ 8.88 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.68 − 7.43 (m, 4H), 3.50 − 3.20 (m, 4H), 2.79 (m, 2H) および 0.98 − 0.68 (m, 7H) ppm; MS (ES+) 294.0。
工程1:3−シアノ−4−エトキシ−1,1,1−トリフルオロ−4−オキソブタン−2−オラート ナトリウム
ナトリウムエトキシドの溶液(ナトリウム(2.4g,104.4mmol)をEtOH(40mL,685.1mmol)中に溶解することによって予め調製)を、室温においてエチル 2−シアノアセテート(11.36g,10.71mL,100.4mmol)を滴下して処理した。上記反応物を室温で45分間にわたって攪拌し、その後、トリフルオロ酢酸エチル(14.97g,105.4mmol)を攪拌しながら滴下した。次いで、上記混合物を、室温においてさらに3時間にわたって攪拌し、次いで、真空中で濃縮した(25.72g,定量的収率)。1H NMR (DMSO, 400 MHz) δ 1.16 (3H, m), 4.01 (3H, m), 4.37 (1H, m) ppm。
炭酸ジメチル(140mL)中のエチル 2−シアノ−3−ヒドロキシ−4,4,4−トリフルオロ−2−ブテノエート ナトリウム塩(15g,64.34mmol)、tert−ブチルヒドラジン(14.43g,115.8mmol)、TFA(15.04g,10.16mL,131.9mmol)および3Aモレキュラーシーブ(28g)の混合物を、80℃において一晩加熱した。上記反応混合物を室温へと冷却し、EtOAcで希釈し、セライトを通して濾過した。その濾液を真空中で濃縮し、その残渣を、EtOAcで希釈し、飽和NaHCO3、5% NaOH、H2O、続いて、飽和NaClで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮して、油状物を得た(1.781g,10%収率)。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.35 (3H, m), 1.65 (9H, m), 4.29 (2H, m), 5.50 (2H, br s); MS (ES+) 280.10。
MeCN(100.0mL)中のエチル 5−アミノ−1−tert−ブチル−3−(トリフルオロメチル)ピラゾール−4−カルボキシレート(1.78g,6.374mmol)の溶液を、N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(7.595g,8.467mL,63.74mmol)で処理し、上記混合物を、50℃への5時間にわたって加熱した。上記反応物を冷却し、真空中で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(ISCO CompanionTM,120gカラム,EtOAc/石油エーテル)によって精製して、上記生成物を油状物として得た。これを、放置して固化させた(1.063g,50%収率)。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.23 (3H, m), 1.56 (9H, m), 3.03 (6H, s), 4.14 (2H, m), 7.72 (1H, s); MS (ES+) 335.13。
MeOH(4mL)中のエチル 1−tert−ブチル−5−(ジメチルアミノメチレンアミノ)−3−(トリフルオロメチル)ピラゾール−4−カルボキシレート(1g,2.991mmol)の溶液を、MeOH中のNH3(2Mが22.43mL,44.86mmol)に溶解し、次いで、高圧容器(bomb)に移し、これを、100℃において一晩加熱した。分析から、出発物質が残っているままであることが示されたので、上記反応物に、さらなる2M NH3(20mL)を入れ、165℃へと一晩加熱した。上記反応混合物を真空中で濃縮し、その残渣をホルムアミド(20mL)中にとり、炭酸アンモニウム(344.9mg,3.589mmol)および3Åシーブで処理し、180℃において48時間にわたって加熱した。上記反応混合物を室温へと冷却し、EtOAc/水で希釈し、その2層を分離し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮して、上記生成物を油状物として得た。その残渣を、カラムクロマトグラフィー(ISCO CompanionTM,120gカラム,MeOH/DCM)によって精製して、必要とされる生成物を得た(628mg,81%収率)。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.73 (9H, s), 7.98 (1H, s), 11.76 (1H, br s); MS (ES+) 261.05。
DMF(168.6mg,178.6μL,2.306mmol)を、1−tert−ブチル−3−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オール(300mg,1.153mmol)およびチオニルクロリド(4.938g,3.028mL,41.51mmol)の混合物に滴下し、上記反応混合物を、77℃において16時間にわたって加熱した。上記反応物を冷却し、真空中で濃縮した。その残渣を、EtOAc/飽和NaHCO3で希釈し、その2層を分離した。その有機物を水、続いて、飽和NaClで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。その残渣を、カラムクロマトグラフィー(ISCO CompanionTM,40gカラム,EtOAc/石油エーテル)によって精製して、必要とされる生成物を得た(239mg,74%収率)。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.78 (9H, s), 8.75 (1H, s); MS (ES+) 279.01。
ジオキサン(30.01mL)中の1−tert−ブチル−4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(238mg,0.8541mmol)の溶液を、1−[3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]シクロプロパン−1−カルボニトリル(255.4mg,0.8541mmol)、および次いで、2M 炭酸ナトリウム(2Mが1.281mL,2.562mmol)で処理した。上記反応混合物を脱気し(窒素/真空サイクル)、次いで、Pd[P(tBu)3]2(65.47mg,0.1281mmol)で処理し、67℃において5時間にわたって加熱した。上記反応物を冷却し、EtOAc/水で希釈し、その2層を分離した。上記有機物を飽和NaClで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。その残渣を、カラムクロマトグラフィー(ISCO CompanionTM,120gカラム,EtOAc/石油エーテル)によって精製して、必要とされる生成物を得た(226mg,69%収率)。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.54 (2H, m), 1.92 (9H, s), 7.30 (3H, m), 7.68 (1H, m), 9.14 (1H, s); MS (ES+) 388.96。
1−[3−[1−tert−ブチル−3−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]フェニル]シクロプロパンカルボニトリル(225mg,0.5838mmol)を、メタンスルホン酸(7.406g,5.001mL,77.06mmol)で処理し、上記反応物を60℃において2時間にわたって加熱した。上記混合物を室温へと冷却し、氷の上に注ぎ、固体NaHCO3を添加することによって塩基性(pH8)にした。これを、EtOAc/水で処理し、その2層を分離した。上記有機物を水で、続いて、飽和NaClで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。その残渣を、カラムクロマトグラフィー(ISCO CompanionTM,40gカラム,DCM/MeOH)によって精製して、必要とされる生成物を得た(72mg,36%収率)。1H NMR (DMSO, 400 MHz) δ 1.54 (2H, m), 1.92 (9H, s), 7.30 (3H, m), 7.68 (1H, m), 9.14 (1H, s); MS (ES+) 388.96。
工程1:Tert−ブチル(1−(3−(3−エチル−1−トリチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−5−フルオロフェニル)シクロブチル)メチルカルバメート
ジオキサン(100mL)中の4−クロロ−3−エチル−1−トリチル−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(1g,2.353mmol)の溶液を、tert−ブチル N−[[1−[3−フルオロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]シクロブチル]メチル]カルバメート(1.431g,3.530mmol)で、続いて、2M 炭酸ナトリウム(2Mが3.530mL,7.059mmol)で処理した。上記反応混合物を脱気し(窒素/真空サイクル)、次いで、Pd[P(tBu)3]2(180.4mg,0.3530mmol)で処理し、67℃において24時間にわたって加熱した。上記混合物を冷却し、EtOAc/水で希釈し、その2層を分離した。上記有機物を飽和NaClで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。その残渣を、カラムクロマトグラフィー(ISCO CompanionTM,120gカラム,EtOAc/石油エーテル)によって精製して、必要とされる生成物を得た(1.407g,90%収率)。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.54 (2H, m), 1.92 (9H, s), 7.30 (3H, m), 7.68 (1H, m), 9.14 (1H, s); MS (ES+) 388.96。
DCM(40mL)中のtert−ブチル N−[[1−[3−(3−エチル−1−トリチル−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−フェニル]シクロブチル]メチル]カルバメート(1.4g,2.096mmol)の溶液を、0℃へと冷却し、トリエチルシラン(974.9mg,1.339mL,8.384mmol)で、続いて、DCM(10mL)中のTFA(2.390g,1.615mL,20.96mmol)の溶液で処理した。次いで、上記反応混合物を室温へと一晩加温し、真空中で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(ISCO CompanionTM,80gカラム,95:5:1 DCM/MeOH/NH4OH)によって精製して、必要とされる生成物を得た(385mg,53%収率)。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.97 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.13 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.70 (brs, 2H), 2.85 (brs, 2H), 2.78 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.32 − 1.64 (m, 6H) および 0.98 (t, J = 7.5 Hz, 3H) ppm; MS (ES+) 326.0。
PKCθ
アッセイ緩衝溶液を調製した。これは、100mM HEPES(pH7.5)、10mM MgCl2、25mM NaCl、0.1mM EDTAおよび0.01% Brijからなった。酵素緩衝液(最終アッセイ濃度0.00001% Triton X−100、200μg/mL ホスファチジルセリン、20μg/mL ジアシルグリセロール、360μM NADH、3mM ホスホエノールピルビン酸、70μg/mL ピルビン酸キナーゼ、24μg/mL 乳酸デヒドロゲナーゼ、2mM DTT、100μM 基質ペプチド(ERMRPRKRQGSVRRRV 配列番号1)および18nM PKCθキナーゼまでの試薬を含む)を、アッセイ緩衝液中に調製した。384セルプレートにおいて、この酵素緩衝液60μLに、DMSO中の2μLのVRTストック溶液を添加した。上記混合物を30℃において10分間にわたって平衡化させた。上記酵素反応を、最終アッセイ濃度240μMへとアッセイ緩衝液中に調製した5μL ストックATP溶液の添加によって開始した。初期速度データを、30℃において15分間にわたってMolecular Devices Spectramaxプレートリーダー(Sunnyvale,CA)を使用して、340nMの吸光度の変化割合(NADHの化学量論的消費に対応する)から決定した。各Ki決定のために、VRT濃度範囲0〜20μMを網羅する12個のデータ点を、2連で得た(DMSOストックを、初期の10mM VRTストックから、その後1:2連続希釈で調製した)。Ki値を、Prismソフトウェアパッケージ(Prism 4.0a,Graphpad Software,San Diego,CA)を使用する非線形回帰によって、初期速度データから計算した。Ki値は、A<0.05μM、B<0.5μM、B*>0.7μM、C<2.8μM、C**>1.25μM、D>2.8μMとして表される。
A 化合物は:2、3、4、5および8である。
B 化合物は:1および6である。
B* 化合物は:7である。
アッセイ緩衝溶液を調製した。これは、100mM HEPES(pH7.5)、10mM MgCl2、25mM NaCl、0.1mM EDTAおよび0.01% Brijからなった。酵素緩衝液(最終アッセイ濃度0.002% Triton X−100、200μg/mL ホスファチジルセリン、20μg/mL ジアシルグリセロール、360μM NADH、3mM ホスホエノールピルビン酸、70μg/mL ピルビン酸キナーゼ、24μg/mL 乳酸デヒドロゲナーゼ、2mM DTT、150μM 基質ペプチド(ERMRPRKRQGSVRRRV 配列番号2)および46nM PKCδキナーゼまでの試薬を含む)を、アッセイ緩衝液中に調製した。384ウェルプレートにおいて16μLのこの酵素緩衝液に、DMSO中の1μLのVRTストック溶液を添加した。上記混合物を30℃で10分間にわたって平衡化させた。上記酵素反応を、アッセイ緩衝液中に最終アッセイ濃度150μMへと調製した16μL ストックATP溶液を添加することによって開始した。初期速度データを、30℃において15分間にわたって、Molecular Devices Spectramaxプレートリーダー(Sunnyvale,CA)を使用して、340nMの吸光度の変化割合(NADHの化学量論的消費に対応する)から計算した。各Ki決定のために、VRT濃度範囲0〜20μMを網羅する12個のデータ点を、2連で得た(DMSOストックを、初期の10mM VRTストックから、その後1:2連続希釈で調製した)。Ki値を、Prismソフトウェアパッケージ(Prism 4.0a,Graphpad Software,San Diego,CA)を使用する非線形回帰によって、初期速度データから計算した。
B 化合物は:5および8である。
C 化合物は:3および6である。
C** 化合物は、1、4および7である。
アッセイ緩衝溶液を調製した。これは、100mM HEPES(pH7.5)、10mM MgCl2、25mM NaCl、0.1mM EDTA、100μM CaCl2および0.01% Brijからなった。酵素緩衝液(最終アッセイ濃度0.002% Triton X−100、100μg/mL ホスファチジルセリン、20μg/mL ジアシルグリセロール、360μM NADH、3mM ホスホエノールピルビン酸、70μg/mL ピルビン酸キナーゼ、24μg/mL 乳酸デヒドロゲナーゼ、2mM DTT、150μM 基質ペプチド(RRRRRKGSFKRKA 配列番号3)および4.5nM PKCαキナーゼまでの試薬を含む)を、アッセイ緩衝液中に調製した。384ウェルプレートにおいて16μLのこの酵素緩衝液に、DMSO中の1μLのVRTストック溶液を添加した。上記混合物を、30℃において10分間にわたって平衡化させた。この酵素反応を、アッセイ緩衝液中に最終アッセイ濃度130μMへと調製した16μL ストックATP溶液を添加することによって開始した。初期速度データを、30℃において15分間にわたって、Molecular Devices Spectramaxプレートリーダー(Sunnyvale,CA)を使用して、340nMの吸光度の変化割合(NADHの化学量論的消費に対応する)から計算した。各Ki決定のために、VRT濃度範囲0〜20μMを網羅する12個のデータ点を、2連で得た(DMSOストックを、初期の10mM VRTストックから、その後1:2連続希釈で調製した)。Ki値を、Prismソフトウェアパッケージ(Prism 4.0a,Graphpad Software,San Diego,CA)を使用する非線形回帰によって、初期速度データから計算した。
B 化合物は:8である。
C 化合物は:6である。
C** 化合物は:1、2、3、4、6および7である。
例えば、本発明は以下の項目を提供する。
(項目1)
構造式Iもしくは構造式IA:
によって表される化合物、もしくはその薬学的に受容可能な塩であって:
AおよびA’は、独立して、−N−もしくは−C(R + )−であり;
環Bは、5員もしくは6員の飽和炭素環式環もしくは複素環式環であり;
R 1 は、ハロゲン、−CN、−NO 2 、もしくは−T1−Q1であり;
T1は、存在しないか、またはC1−10脂肪族であり、ここでT1の1個以上のメチレンユニットは、Gで必要に応じてかつ独立して置き換えられ、ここでGは、−O−、−S(O) p −、−N(R’)−、もしくは−C(O)−であり;そしてT1は、1個以上のJ T1 で必要に応じてかつ独立して置換され;
Q1は、存在しないか、またはO、N、およびSからなる群より独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜8員の飽和、部分飽和、もしくは完全に不飽和の単環式環であるか、あるいはO、N、およびSからなる群より独立して選択される0〜5個のヘテロ原子を有する8〜12員の飽和、部分飽和、もしくは完全に不飽和の二環式環であり、ここでQ1は、1個以上のJ Q1 で必要に応じてかつ独立して置換され;ここでR 1 がT1−Q1である場合、TIおよびQ1はともに存在しないのではなく;
R 2 は、−H、−(CR ++ 2 ) n CN、−(CR ++ 2 ) n C(O)N(R*) 2 、−(CR ++ 2 ) n OR*、−(CR ++ 2 ) n N(R*) 2 、−(CR ++ 2 ) n N(R*)C(O)R*、もしくは1個以上のハロゲンで必要に応じて置換されたC1−10脂肪族、もしくはフェニルであり;
各R 3 およびR 4 は、独立して、−H、ハロゲン、C1−10脂肪族、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、もしくはアラルキルであり、ここでR 3 およびR 4 は、C1−10アルキル、ハロゲン、−CN、−NO 2 、−N(R * ) 2 、−S(O) p R * 、−S(O) p NR * 、−C(O)N(R * ) 2 、−NR * C(O)、−OC(O)N(R * ) 2 、−N(R * )C(O)OR * 、−N(R*)C(O)N(R * ) 2 および−OR * からなる群より選択される1個以上で必要に応じてかつ独立して置換されるか;あるいは
R 3 およびR 4 は、これらが結合される炭素と一緒になって、C=O、またはO、N、およびSからなる群より独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜8員の飽和、部分飽和、もしくは完全に不飽和の単環式環を形成し、ここで該環は、=O、=S、=N−R * 、C1−10脂肪族、C1−10ハロ脂肪族、ハロゲン、−CN、−NO 2 、−N(R * ) 2 、−S(O) p R * 、−S(O) p NR * 、−C(O)N(R * ) 2 、−NR * C(O)、−OC(O)N(R * ) 2 、−N(R * )C(O)OR * 、−N(R*)C(O)N(R * ) 2 および−OR * からなる群より選択される1個以上で必要に応じてかつ独立して置換され;
各R 5 は、独立して、−H、ハロゲン、C1−10ハロ脂肪族、もしくはC1−10脂肪族であり;
各R 7 は、独立して、C1−10ハロ脂肪族、C1−10脂肪族、ハロゲン、−NO 2 、−(CR ++ 2 ) n CN、−(CR ++ 2 ) n N(R ** ) 2 、−(CR ++ 2 ) n OR ** 、もしくは−(CR ++ 2 ) n C(O)N(R ** ) 2 であるか、または2個のR 7 基は、これらが結合される炭素と一緒になって、C=Oを形成し;
各J T1 は、独立して、ハロゲン、−OR ^ 、−N(R ^ ) 2 、もしくは−CNであり;各J Q1 は、独立して、ハロゲン、C1−10アルキル、C1−10ハロアルキル、−OR’’、−N(R’’) 2 、−CN、−NO 2 、−S(O) p R ’’ 、−S(O) p NR ’’ 、−C(O)N(R’’) 2 、−N(R”)C(O)R”、アシル、カルボアルコキシアルキル、もしくはアセトキシアルキルであり;
各R + は、独立して、−H、ハロゲン、もしくは最大5個までのハロゲン基で必要に応じてかつ独立して置換されたC1−10アルキルであり;
各R ++ は、独立して、−Hもしくはハロゲンであり;
各R’は、独立して、−Hもしくは最大5個までのハロゲン基で必要に応じてかつ独立して置換されたC1−10アルキルであり;
各R ^ は、独立して、−H、C1−10アルキル、もしくはアラルキルであり、ここで各R ^ は、最大5個までのハロゲン基で必要に応じてかつ独立して置換され;
各R’’は、独立して、−Hもしくは最大5個までのハロゲン基で必要に応じてかつ独立して置換されたC1−10アルキルであり;
各R * は、独立して、−Hまたは最大5個までのハロゲン基で必要に応じてかつ独立して置換されたC−10アルキルもしくはアラルキルであり;
各R ** は、独立して、−Hまたは最大5個までのハロゲン基で必要に応じてかつ独立して置換されたC1−10アルキルであり;
xは、0もしくは1であり;
yは、0、1もしくは2であり;
各nは、独立して、0、もしくは1〜10であり;そして
各pは、独立して、0、1、もしくは2である、
化合物。
(項目2)
前記構造式は、式Iによって表される、項目1に記載の化合物。
(項目3)
Aは、−N−もしくは−C(R + )−であり;A’は、−C(R + )−である、項目1または2のいずれか1項に記載の化合物。
(項目4)
R + は、−Hである、項目1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
(項目5)
R 1 は、ハロゲン、もしくは−T1−Q1である、項目1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
(項目6)
T1は、存在しないか、またはC1−10脂肪族であり、ここでT1の最大3個までのメチレンユニットは、Gで必要に応じてかつ独立して置き換えられ、ここでGは、−O−、−N(R’)−、もしくは−C(O)−であり;そしてT1は、1個以上のJ T1 で必要に応じてかつ独立して置換される、項目1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
(項目7)
Q1は、存在しないか、またはO、N、およびSからなる群より独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜8員の飽和、部分飽和、もしくは完全に不飽和の単環式環であり、Q1は、1個以上のJ Q1 で必要に応じてかつ独立して置換される、項目1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
(項目8)
各J T1 は、独立して、−OR ^ 、−N(R ^ ) 2 、もしくは−CNである、項目1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
(項目9)
各J Q1 は、独立して、C1−10アルキル、−OR’’、−N(R’’) 2 、もしくはアシルである、項目1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
(項目10)
R 2 は、−H、−(CR ++ 2 ) n CN、−(CR ++ 2 ) n C(O)N(R*) 2 、−(CR ++ 2 ) n OR*、−(CR ++ 2 ) n N(R*) 2 、もしくは1個以上のハロゲンで必要に応じて置換されたC1−3脂肪族である、項目1〜9のいずれか1項に記載の化合物。
(項目11)
各R 3 およびR 4 は、独立して、−H、C1−10脂肪族、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、もしくはアラルキルであり、ここでR 3 およびR 4 は、ハロゲン、−CN、−NO 2 、−N(R * ) 2 、および−OR * からなる群より選択される1個以上で必要に応じてかつ独立して置換されるか;あるいは
R 3 およびR 4 は、これらが結合される炭素と一緒になって、C=O、またはO、N、およびSからなる群より独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜8員の飽和、部分飽和、もしくは完全に不飽和の単環式環を形成し、ここで該環は、=O、=S、C1−10脂肪族、C1−10ハロ脂肪族、ハロゲン、−CN、−N(R * ) 2 、および−OR * からなる群より選択される1個以上で必要に応じてかつ独立して置換される、
項目1〜10のいずれか1項に記載の化合物。
(項目12)
各R 3 およびR 4 は、独立して、−H、C1−10脂肪族、シクロアルキルアルキルであり、ここでR 3 およびR 4 は、ハロゲン、−CN、−NO 2 、−N(R * ) 2 、および−OR * からなる群より選択される1個以上で必要に応じてかつ独立して置換されるか;あるいは
R 3 およびR 4 は、これらが結合される炭素と一緒になって、C=O、またはO、N、およびSからなる群より独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜8員の飽和、部分飽和、もしくは完全に不飽和の単環式環を形成し、ここで該環は、C1−10脂肪族、C1−10ハロ脂肪族、ハロゲン、−CN、−N(R * ) 2 、および−OR * からなる群より選択される1個以上で必要に応じてかつ独立して置換される、
項目1〜11のいずれか1項に記載の化合物。
(項目13)
Aは、−C(R + )−である、項目1〜12のいずれか1項に記載の化合物。
(項目14)
J T1 は、−OR ^ である、項目1〜13のいずれか1項に記載の化合物。
(項目15)
R 2 は、−H、−(CR ++ 2 ) n CN、−(CR ++ 2 ) n OR*、−(CR ++ 2 ) n N(R*) 2 、もしくは1個以上のハロゲンで必要に応じて置換されたC1−3脂肪族である、項目1〜14のいずれか1項に記載の化合物。
(項目16)
前記化合物は、構造式IC:
によって表される化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩である、項目1〜15のいずれか1項に記載の化合物。
(項目17)
R 2 は、−H、−(CR ++ 2 ) n CN、−(CR ++ 2 ) n OR*、−(CR ++ 2 ) n N(R*) 2 、もしくは1個以上のハロゲンで必要に応じて置換されたC1−3脂肪族であり;そして
R 3 およびR 4 は、これらが結合される炭素と一緒になって、O、N、およびSからなる群より独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜8員の飽和もしくは部分飽和の単環式環を形成し、ここで該環は、=O、=S、C1−10脂肪族、C1−10ハロ脂肪族、ハロゲン、−CN、−N(R * ) 2 、および−OR * からなる群より選択される1個以上で必要に応じてかつ独立して置換される、
項目1〜16のいずれか1項に記載の化合物。
(項目18)
R 2 は、−H、−(CR ++ 2 ) n CN、−(CR ++ 2 ) n OR*、−(CR ++ 2 ) n N(R*) 2 、もしくは1個以上のハロゲンで必要に応じて置換されたC1−3脂肪族であり;そして
R 3 およびR 4 は、これらが結合される炭素と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキセタニル、イミダゾリニル、チアゾリジニル、もしくはオキサゾリジニルからなる群より選択される単環式環を形成し、ここで該環は、=O、=S、C1−10脂肪族、C1−10ハロ脂肪族、ハロゲン、−CN、−N(R * ) 2 、および−OR * からなる群より選択される1個以上で必要に応じてかつ独立して選択される、
項目1〜16のいずれか1項に記載の化合物。
(項目19)
R 2 は、−H、−(CR ++ 2 ) n CN、−(CR ++ 2 ) n OR*、−(CR ++ 2 ) n N(R*) 2 、もしくは1個以上のハロゲンで必要に応じて置換されたC1−3脂肪族であり;そして
R 3 およびR 4 は、これらが結合される炭素と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキセタニル、イミダゾリニル、チアゾリジニル、もしくはオキサゾリジニルからなる群より選択される単環式環を形成し、ここで該環は、=O、=S、C1−10脂肪族、C1−10ハロ脂肪族、ハロゲン、−CN、−N(R * ) 2 、および−OR * からなる群より選択される1個以上で必要に応じてかつ独立して置換される、
項目1〜16のいずれか1項に記載の化合物。
(項目20)
R 2 は、−H、−(CR ++ 2 ) n CN、−(CR ++ 2 ) n OR*、−(CR ++ 2 ) n N(R*) 2 、もしくは1個以上のハロゲンで必要に応じて置換されたC1−3脂肪族であり;そして
R 3 およびR 4 は、これらが結合される炭素と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、もしくはシクロペンチルからなる群より選択される単環式環を形成し、ここで該環は、=O、=S、C1−10脂肪族、C1−10ハロ脂肪族、ハロゲン、−CN、−N(R * ) 2 、および−OR * からなる群より選択される1個以上で必要に応じてかつ独立して置換される、
項目1〜16のいずれか1項に記載の化合物。
(項目21)
R 2 は、−H、−(CR ++ 2 ) n CN、−(CR ++ 2 ) n OR*、−(CR ++ 2 ) n N(R*) 2 、もしくは1個以上のハロゲンで必要に応じて置換されたC1−3脂肪族であり;そして
各R 3 およびR 4 は、独立して−H、C1−10脂肪族、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、もしくはアラルキルであり、ここでR 3 およびR 4 は、ハロゲン、−CN、−NO 2 、−N(R * ) 2 、および−OR * からなるより選択される1個以上で必要に応じてかつ独立して置換される、
項目1〜8、10〜11、または13〜17のいずれか1項に記載の化合物。
(項目22)
R 5 は、−H、Cl、C1−4ハロアルキル、もしくはC1−4アルキルである、項目1〜21のいずれか1項に記載の化合物。
(項目23)
R 5 は、−H、Cl、トリフルオロメチル、メチル、エチル、もしくはシクロプロピルである、項目1〜22のいずれか1項に記載の化合物。
(項目24)
R 5 は、トリフルオロメチルである、項目1〜23のいずれか1項に記載の化合物。
(項目25)
前記構造式は、式IAによって表される、項目1に記載の化合物。
(項目26)
Aは、−N−もしくは−C(R + )−であり;そしてA’は、−C(R + )−である、項目1または25のいずれか1項に記載の化合物。
(項目27)
R + は、−Hである、項目1または25〜26のいずれか1項に記載の化合物。
(項目28)
R 1 は、ハロゲン、もしくは−T1−Q1である、項目1または25〜27のいずれか1項に記載の化合物。
(項目29)
T1は、存在しないか、またはC1−10脂肪族であり、ここでT1の最大3個までのメチレンユニットは、Gで必要に応じてかつ独立して置き換えられ、ここでGは、−O−、−N(R’)−、もしくは−C(O)−であり;そしてT1は、1個以上のJ T1 で必要に応じてかつ独立して置換される、項目1または25〜28のいずれか1項に記載の化合物。
(項目30)
Q1は、存在しないか、またはO、N、およびSからなる群より独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜8員の飽和、部分飽和、もしくは完全に不飽和の単環式環であり、ここでQ1は、1個以上のJ Q1 で必要に応じてかつ独立して置換される、項目1または25〜29のいずれか1項に記載の化合物。
(項目31)
各J T1 は、独立して、−OR ^ 、−N(R ^ ) 2 、もしくは−CNである、項目1または25〜30のいずれか1項に記載の化合物。
(項目32)
各J Q1 は、独立して、C1−10アルキル、−OR’’、−N(R’’) 2 、もしくはアシルである、項目1または25〜31のいずれか1項に記載の化合物。
(項目33)
環Bは、5員もしくは6員の飽和炭素環式環である、項目1または25〜32のいずれか1項に記載の化合物。
(項目34)
各R 7 は、独立して、C1−10脂肪族、C1−10ハロ脂肪族、ハロゲン、−CN、−N(R ** ) 2 、もしくは−OR ** であるか;または2個のR 7 基は、これらが結合される炭素と一緒になって、C=Oを形成する、項目1または25〜33のいずれか1項に記載の化合物。
(項目35)
Aは、−C(R + )−である、項目1または25〜34のいずれか1項に記載の化合物。
(項目36)
J T1 は、−OR ^ である、項目1または25〜35のいずれか1項に記載の化合物。
(項目37)
各J Q1 は、独立して、C1−10アルキル、−OR’’、−N(R’’) 2 、もしくはアシルである、項目1または25〜36のいずれか1項に記載の化合物。
(項目38)
環Bは、5員の飽和炭素環式環である、項目1または25〜37のいずれか1項に記載の化合物。
(項目39)
表1から選択される構造式によって表される化合物、もしくはその薬学的に受容可能な塩。
(項目40)
項目1〜39のいずれか1項に記載の化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、もしくはビヒクルを含む、組成物。
(項目41)
項目1〜40のいずれか1項に記載の化合物を調製するためのプロセス。
(項目42)
プロテインキナーゼ媒介性状態の処置もしくは予防が必要な被験体におけるプロテインキナーゼ媒介性状態を処置もしくは予防するための方法であって、該方法は、有効量の、項目1〜41のいずれか1項に記載の化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩または組成物を該被験体に投与する工程を包含する、方法。
(項目43)
前記プロテインキナーゼ媒介性状態は、PKC媒介性状態である、項目42に記載の方法。
(項目44)
前記PKC媒介性状態は、PKCθ媒介性状態である、項目43に記載の方法。
(項目45)
前記PKCθ媒介性状態は、自己免疫疾患、炎症性疾患、または増殖性もしくは過剰増殖性疾患である、項目44に記載の方法。
(項目46)
前記PKCθ媒介性状態は、喘息、乾癬、関節炎、関節リウマチ、関節炎症、多発性硬化症、糖尿病、炎症性腸疾患、移植拒絶、T細胞白血病、リンパ腫、および狼瘡からなる群より選択される、項目45に記載の方法。
(項目47)
前記PKCθ媒介性状態は、自己免疫疾患である、項目46に記載の方法。
(項目48)
前記自己免疫疾患は、多発性硬化症、関節リウマチ、過敏性腸疾患からなる群より選択される、項目47に記載の方法。
(項目49)
前記自己免疫疾患は、多発性硬化症である、項目48に記載の方法。
(項目50)
前記自己免疫疾患は、関節リウマチである、項目48に記載の方法。
(項目51)
前記自己免疫疾患は、過敏性腸疾患である、項目48に記載の方法。
(項目52)
前記PKCθ媒介性状態は、T細胞白血病およびリンパ腫からなる群より選択される、項目46に記載の方法。
Claims (52)
- 構造式Iもしくは構造式IA:
AおよびA’は、独立して、−N−もしくは−C(R+)−であり;
環Bは、5員もしくは6員の飽和炭素環式環もしくは複素環式環であり;
R1は、ハロゲン、−CN、−NO2、もしくは−T1−Q1であり;
T1は、存在しないか、またはC1−10脂肪族であり、ここでT1の1個以上のメチレンユニットは、Gで必要に応じてかつ独立して置き換えられ、ここでGは、−O−、−S(O)p−、−N(R’)−、もしくは−C(O)−であり;そしてT1は、1個以上のJT1で必要に応じてかつ独立して置換され;
Q1は、存在しないか、またはO、N、およびSからなる群より独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜8員の飽和、部分飽和、もしくは完全に不飽和の単環式環であるか、あるいはO、N、およびSからなる群より独立して選択される0〜5個のヘテロ原子を有する8〜12員の飽和、部分飽和、もしくは完全に不飽和の二環式環であり、ここでQ1は、1個以上のJQ1で必要に応じてかつ独立して置換され;ここでR1がT1−Q1である場合、TIおよびQ1はともに存在しないのではなく;
R2は、−H、−(CR++ 2)nCN、−(CR++ 2)nC(O)N(R*)2、−(CR++ 2)nOR*、−(CR++ 2)nN(R*)2、−(CR++ 2)nN(R*)C(O)R*、もしくは1個以上のハロゲンで必要に応じて置換されたC1−10脂肪族、もしくはフェニルであり;
各R3およびR4は、独立して、−H、ハロゲン、C1−10脂肪族、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、もしくはアラルキルであり、ここでR3およびR4は、C1−10アルキル、ハロゲン、−CN、−NO2、−N(R*)2、−S(O)pR*、−S(O)pNR*、−C(O)N(R*)2、−NR*C(O)、−OC(O)N(R*)2、−N(R*)C(O)OR*、−N(R*)C(O)N(R*)2および−OR*からなる群より選択される1個以上で必要に応じてかつ独立して置換されるか;あるいは
R3およびR4は、これらが結合される炭素と一緒になって、C=O、またはO、N、およびSからなる群より独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜8員の飽和、部分飽和、もしくは完全に不飽和の単環式環を形成し、ここで該環は、=O、=S、=N−R*、C1−10脂肪族、C1−10ハロ脂肪族、ハロゲン、−CN、−NO2、−N(R*)2、−S(O)pR*、−S(O)pNR*、−C(O)N(R*)2、−NR*C(O)、−OC(O)N(R*)2、−N(R*)C(O)OR*、−N(R*)C(O)N(R*)2および−OR*からなる群より選択される1個以上で必要に応じてかつ独立して置換され;
各R5は、独立して、−H、ハロゲン、C1−10ハロ脂肪族、もしくはC1−10脂肪族であり;
各R7は、独立して、C1−10ハロ脂肪族、C1−10脂肪族、ハロゲン、−NO2、−(CR++ 2)nCN、−(CR++ 2)nN(R**)2、−(CR++ 2)nOR**、もしくは−(CR++ 2)nC(O)N(R**)2であるか、または2個のR7基は、これらが結合される炭素と一緒になって、C=Oを形成し;
各JT1は、独立して、ハロゲン、−OR^、−N(R^)2、もしくは−CNであり;
各JQ1は、独立して、ハロゲン、C1−10アルキル、C1−10ハロアルキル、−OR’’、−N(R’’)2、−CN、−NO2、−S(O)pR’’、−S(O)pNR’’、−C(O)N(R’’)2、−N(R”)C(O)R”、アシル、カルボアルコキシアルキル、もしくはアセトキシアルキルであり;
各R+は、独立して、−H、ハロゲン、もしくは最大5個までのハロゲン基で必要に応じてかつ独立して置換されたC1−10アルキルであり;
各R++は、独立して、−Hもしくはハロゲンであり;
各R’は、独立して、−Hもしくは最大5個までのハロゲン基で必要に応じてかつ独立して置換されたC1−10アルキルであり;
各R^は、独立して、−H、C1−10アルキル、もしくはアラルキルであり、ここで各R^は、最大5個までのハロゲン基で必要に応じてかつ独立して置換され;
各R’’は、独立して、−Hもしくは最大5個までのハロゲン基で必要に応じてかつ独立して置換されたC1−10アルキルであり;
各R*は、独立して、−Hまたは最大5個までのハロゲン基で必要に応じてかつ独立して置換されたC−10アルキルもしくはアラルキルであり;
各R**は、独立して、−Hまたは最大5個までのハロゲン基で必要に応じてかつ独立して置換されたC1−10アルキルであり;
xは、0もしくは1であり;
yは、0、1もしくは2であり;
各nは、独立して、0、もしくは1〜10であり;そして
各pは、独立して、0、1、もしくは2である、
化合物。 - 前記構造式は、式Iによって表される、請求項1に記載の化合物。
- Aは、−N−もしくは−C(R+)−であり;A’は、−C(R+)−である、請求項1または2のいずれか1項に記載の化合物。
- R+は、−Hである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
- R1は、ハロゲン、もしくは−T1−Q1である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
- T1は、存在しないか、またはC1−10脂肪族であり、ここでT1の最大3個までのメチレンユニットは、Gで必要に応じてかつ独立して置き換えられ、ここでGは、−O−、−N(R’)−、もしくは−C(O)−であり;そしてT1は、1個以上のJT1で必要に応じてかつ独立して置換される、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
- Q1は、存在しないか、またはO、N、およびSからなる群より独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜8員の飽和、部分飽和、もしくは完全に不飽和の単環式環であり、Q1は、1個以上のJQ1で必要に応じてかつ独立して置換される、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
- 各JT1は、独立して、−OR^、−N(R^)2、もしくは−CNである、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
- 各JQ1は、独立して、C1−10アルキル、−OR’’、−N(R’’)2、もしくはアシルである、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
- R2は、−H、−(CR++ 2)nCN、−(CR++ 2)nC(O)N(R*)2、−(CR++ 2)nOR*、−(CR++ 2)nN(R*)2、もしくは1個以上のハロゲンで必要に応じて置換されたC1−3脂肪族である、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物。
- 各R3およびR4は、独立して、−H、C1−10脂肪族、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、もしくはアラルキルであり、ここでR3およびR4は、ハロゲン、−CN、−NO2、−N(R*)2、および−OR*からなる群より選択される1個以上で必要に応じてかつ独立して選択されるか;あるいは
R3およびR4は、これらが結合される炭素と一緒になって、C=O、またはO、N、およびSからなる群より独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜8員の飽和、部分飽和、もしくは完全に不飽和の単環式環を形成し、ここで該環は、=O、=S、C1−10脂肪族、C1−10ハロ脂肪族、ハロゲン、−CN、−N(R*)2、および−OR*からなる群より選択される1個以上で必要に応じてかつ独立して置換される、
請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物。 - 各R3およびR4は、独立して、−H、C1−10脂肪族、シクロアルキルアルキルであり、ここでR3およびR4は、ハロゲン、−CN、−NO2、−N(R*)2、および−OR*からなる群より選択される1個以上で必要に応じてかつ独立して置換されるか;あるいは
R3およびR4は、これらが結合される炭素と一緒になって、C=O、またはO、N、およびSからなる群より独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜8員の飽和、部分飽和、もしくは完全に不飽和の単環式環を形成し、ここで該環は、C1−10脂肪族、C1−10ハロ脂肪族、ハロゲン、−CN、−N(R*)2、および−OR*からなる群より選択される1個以上で必要に応じてかつ独立して置換される、
請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物。 - Aは、−C(R+)−である、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物。
- JT1は、−OR^である、請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物。
- R2は、−H、−(CR++ 2)nCN、−(CR++ 2)nOR*、−(CR++ 2)nN(R*)2、もしくは1個以上のハロゲンで必要に応じて置換されたC1−3脂肪族である、請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記化合物は、構造式IC:
- R2は、−H、−(CR++ 2)nCN、−(CR++ 2)nOR*、−(CR++ 2)nN(R*)2、もしくは1個以上のハロゲンで必要に応じて置換されたC1−3脂肪族であり;そして
R3およびR4は、これらが結合される炭素と一緒になって、O、N、およびSからなる群より独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜8員の飽和もしくは部分飽和の単環式環を形成し、ここで該環は、=O、=S、C1−10脂肪族、C1−10ハロ脂肪族、ハロゲン、−CN、−N(R*)2、および−OR*からなる群より選択される1個以上で必要に応じてかつ独立して置換される、
請求項1〜16のいずれか1項に記載の化合物。 - R2は、−H、−(CR++ 2)nCN、−(CR++ 2)nOR*、−(CR++ 2)nN(R*)2、もしくは1個以上のハロゲンで必要に応じて置換されたC1−3脂肪族であり;そして
R3およびR4は、これらが結合される炭素と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキセタニル、イミダゾリニル、チアゾリジニル、もしくはオキサゾリジニルからなる群より選択される単環式環を形成し、ここで該環は、=O、=S、C1−10脂肪族、C1−10ハロ脂肪族、ハロゲン、−CN、−N(R*)2、および−OR*からなる群より選択される1個以上で必要に応じてかつ独立して選択される、
請求項1〜16のいずれか1項に記載の化合物。 - R2は、−H、−(CR++ 2)nCN、−(CR++ 2)nOR*、−(CR++ 2)nN(R*)2、もしくは1個以上のハロゲンで必要に応じて置換されたC1−3脂肪族であり;そして
R3およびR4は、これらが結合される炭素と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキセタニル、イミダゾリニル、チアゾリジニル、もしくはオキサゾリジニルからなる群より選択される単環式環を形成し、ここで該環は、=O、=S、C1−10脂肪族、C1−10ハロ脂肪族、ハロゲン、−CN、−N(R*)2、および−OR*からなる群より選択される1個以上で必要に応じてかつ独立して置換される、
請求項1〜16のいずれか1項に記載の化合物。 - R2は、−H、−(CR++ 2)nCN、−(CR++ 2)nOR*、−(CR++ 2)nN(R*)2、もしくは1個以上のハロゲンで必要に応じて置換されたC1−3脂肪族であり;そして
R3およびR4は、これらが結合される炭素と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、もしくはシクロペンチルからなる群より選択される単環式環を形成し、ここで該環は、=O、=S、C1−10脂肪族、C1−10ハロ脂肪族、ハロゲン、−CN、−N(R*)2、および−OR*からなる群より選択される1個以上で必要に応じてかつ独立して置換される、
請求項1〜16のいずれか1項に記載の化合物。 - R2は、−H、−(CR++ 2)nCN、−(CR++ 2)nOR*、−(CR++ 2)nN(R*)2、もしくは1個以上のハロゲンで必要に応じて置換されたC1−3脂肪族であり;そして
各R3およびR4は、独立して−H、C1−10脂肪族、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、もしくはアラルキルであり、ここでR3およびR4は、ハロゲン、−CN、−NO2、−N(R*)2、および−OR*からなるより選択される1個以上で必要に応じてかつ独立して置換される、
請求項1〜8、10〜11、または13〜17のいずれか1項に記載の化合物。 - R5は、−H、Cl、C1−4ハロアルキル、もしくはC1−4アルキルである、請求項1〜21のいずれか1項に記載の化合物。
- R5は、−H、Cl、トリフルオロメチル、メチル、エチル、もしくはシクロプロピルである、請求項1〜22のいずれか1項に記載の化合物。
- R5は、トリフルオロメチルである、請求項1〜23のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記構造式は、式IAによって表される、請求項1に記載の化合物。
- Aは、−N−もしくは−C(R+)−であり;そしてA’は、−C(R+)−である、請求項1または25のいずれか1項に記載の化合物。
- R+は、−Hである、請求項1または25〜26のいずれか1項に記載の化合物。
- R1は、ハロゲン、もしくは−T1−Q1である、請求項1または25〜27のいずれか1項に記載の化合物。
- T1は、存在しないか、またはC1−10脂肪族であり、ここでT1の最大3個までのメチレンユニットは、Gで必要に応じてかつ独立して置き換えられ、ここでGは、−O−、−N(R’)−、もしくは−C(O)−であり;そしてT1は、1個以上のJT1で必要に応じてかつ独立して置換される、請求項1または25〜28のいずれか1項に記載の化合物。
- Q1は、存在しないか、またはO、N、およびSからなる群より独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜8員の飽和、部分飽和、もしくは完全に不飽和の単環式環であり、ここでQ1は、1個以上のJQ1で必要に応じてかつ独立して置換される、請求項1または25〜29のいずれか1項に記載の化合物。
- 各JT1は、独立して、−OR^、−N(R^)2、もしくは−CNである、請求項1または25〜30のいずれか1項に記載の化合物。
- 各JQ1は、独立して、C1−10アルキル、−OR’’、−N(R’’)2、もしくはアシルである、請求項1または25〜31のいずれか1項に記載の化合物。
- 環Bは、5員もしくは6員の飽和炭素環式環である、請求項1または25〜32のいずれか1項に記載の化合物。
- 各R7は、独立して、C1−10脂肪族、C1−10ハロ脂肪族、ハロゲン、−CN、−N(R**)2、もしくは−OR**であるか;または2個のR7基は、これらが結合される炭素と一緒になって、C=Oを形成する、請求項1または25〜33のいずれか1項に記載の化合物。
- Aは、−C(R+)−である、請求項1または25〜34のいずれか1項に記載の化合物。
- JT1は、−OR^である、請求項1または25〜35のいずれか1項に記載の化合物。
- 各JQ1は、独立して、C1−10アルキル、−OR’’、−N(R’’)2、もしくはアシルである、請求項1または25〜36のいずれか1項に記載の化合物。
- 環Bは、5員の飽和炭素環式環である、請求項1または25〜37のいずれか1項に記載の化合物。
- 表1から選択される構造式によって表される化合物、もしくはその薬学的に受容可能な塩。
- 請求項1〜39のいずれか1項に記載の化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、もしくはビヒクルを含む、組成物。
- 請求項1〜40のいずれか1項に記載の化合物を調製するためのプロセス。
- プロテインキナーゼ媒介性状態の処置もしくは予防が必要な被験体におけるプロテインキナーゼ媒介性状態を処置もしくは予防するための方法であって、該方法は、有効量の、請求項1〜41のいずれか1項に記載の化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩または組成物を該被験体に投与する工程を包含する、方法。
- 前記プロテインキナーゼ媒介性状態は、PKC媒介性状態である、請求項42に記載の方法。
- 前記PKC媒介性状態は、PKCθ媒介性状態である、請求項43に記載の方法。
- 前記PKCθ媒介性状態は、自己免疫疾患、炎症性疾患、または増殖性もしくは過剰増殖性疾患である、請求項44に記載の方法。
- 前記PKCθ媒介性状態は、喘息、乾癬、関節炎、関節リウマチ、関節炎症、多発性硬化症、糖尿病、炎症性腸疾患、移植拒絶、T細胞白血病、リンパ腫、および狼瘡からなる群より選択される、請求項45に記載の方法。
- 前記PKCθ媒介性状態は、自己免疫疾患である、請求項46に記載の方法。
- 前記自己免疫疾患は、多発性硬化症、関節リウマチ、過敏性腸疾患からなる群より選択される、請求項47に記載の方法。
- 前記自己免疫疾患は、多発性硬化症である、請求項48に記載の方法。
- 前記自己免疫疾患は、関節リウマチである、請求項48に記載の方法。
- 前記自己免疫疾患は、過敏性腸疾患である、請求項48に記載の方法。
- 前記PKCθ媒介性状態は、T細胞白血病およびリンパ腫からなる群より選択される、請求項46に記載の方法。
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Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2018528200A (ja) * | 2015-08-26 | 2018-09-27 | ブループリント メディシンズ コーポレイション | Ntrk関連障害の治療に有用な化合物および組成物 |
US11059827B2 (en) | 2015-11-19 | 2021-07-13 | Blueprint Medicines Corporation | Compounds and compositions useful for treating disorders related to NTRK |
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2892534B8 (en) | 2012-09-06 | 2021-09-15 | Plexxikon Inc. | Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor |
US9840503B2 (en) | 2015-05-11 | 2017-12-12 | Incyte Corporation | Heterocyclic compounds and uses thereof |
WO2017027717A1 (en) | 2015-08-12 | 2017-02-16 | Incyte Corporation | Bicyclic fused pyrimidine compounds as tam inhibitors |
WO2017035366A1 (en) * | 2015-08-26 | 2017-03-02 | Incyte Corporation | Pyrrolopyrimidine derivatives as tam inhibitors |
JP7034084B2 (ja) | 2016-03-28 | 2022-03-11 | インサイト・コーポレイション | Tam阻害剤としてのピロロトリアジン化合物 |
TWI821200B (zh) | 2017-09-27 | 2023-11-11 | 美商英塞特公司 | Tam抑制劑之鹽 |
MX2021000127A (es) | 2018-06-29 | 2021-03-29 | Incyte Corp | Formulaciones de un inhibidor de axl/mer. |
CN110833559A (zh) * | 2018-08-15 | 2020-02-25 | 广西梧州制药(集团)股份有限公司 | 吡唑并嘧啶衍生物在治疗急性肺损伤致肺纤维化的用途 |
KR20240024063A (ko) | 2021-05-06 | 2024-02-23 | 엑스사이언티아 에이아이 리미티드 | Pkc-세타 조정제 |
WO2022234298A1 (en) | 2021-05-06 | 2022-11-10 | Exscientia Ai Limited | Pkc-theta modulators |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2009073300A1 (en) * | 2007-11-02 | 2009-06-11 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | [1h- pyrazolo [3, 4-b] pyridine-4-yl] -phenyle or -pyridin-2-yle derivatives as protein kinase c-theta |
Family Cites Families (5)
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---|---|---|---|---|
CN1898243A (zh) * | 2003-12-23 | 2007-01-17 | 诺瓦提斯公司 | 二环杂环类p-38激酶抑制剂 |
EP1814885A4 (en) * | 2004-11-23 | 2009-12-16 | Us Therapeutics Inc Reddy | NOVEL HETEROCYCLIC BICYCLIC COMPOUNDS, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND COMPOSITIONS CONTAINING SAME |
GB0608175D0 (en) * | 2006-04-25 | 2006-06-07 | Astex Therapeutics Ltd | Pharmaceutical Compounds |
WO2009097446A1 (en) * | 2008-01-30 | 2009-08-06 | Genentech, Inc. | Pyrazolopyrimidine pi3k inhibitor compounds and methods of use |
AU2009266806A1 (en) * | 2008-07-03 | 2010-01-07 | Exelixis Inc. | CDK modulators |
-
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Patent Citations (1)
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---|---|---|---|---|
WO2009073300A1 (en) * | 2007-11-02 | 2009-06-11 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | [1h- pyrazolo [3, 4-b] pyridine-4-yl] -phenyle or -pyridin-2-yle derivatives as protein kinase c-theta |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2018528200A (ja) * | 2015-08-26 | 2018-09-27 | ブループリント メディシンズ コーポレイション | Ntrk関連障害の治療に有用な化合物および組成物 |
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