JP5444239B2 - タンパク質キナーゼC−θとしての[1H−ピラゾロ[3,4−B]ピリジン−4−イル]−フェニレンまたは−ピリジン−2−イル誘導体 - Google Patents
タンパク質キナーゼC−θとしての[1H−ピラゾロ[3,4−B]ピリジン−4−イル]−フェニレンまたは−ピリジン−2−イル誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5444239B2 JP5444239B2 JP2010532265A JP2010532265A JP5444239B2 JP 5444239 B2 JP5444239 B2 JP 5444239B2 JP 2010532265 A JP2010532265 A JP 2010532265A JP 2010532265 A JP2010532265 A JP 2010532265A JP 5444239 B2 JP5444239 B2 JP 5444239B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- independently
- group
- halogen
- compound
- optionally
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- -1 [1H-pyrazolo [3,4-B] pyridin-4-yl] -phenylene Chemical group 0.000 title claims description 86
- 102000001892 Protein Kinase C-theta Human genes 0.000 title claims description 51
- 108010015499 Protein Kinase C-theta Proteins 0.000 title claims description 51
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 423
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 132
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 127
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 126
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 119
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 109
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 106
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 102
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 100
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 93
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 74
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 72
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 70
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 68
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 65
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 65
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 63
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 63
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 62
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 61
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 59
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 58
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 58
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 57
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 55
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 53
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 claims description 51
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 49
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 47
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 45
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 43
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 43
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 claims description 42
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 claims description 42
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 41
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 39
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 38
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 37
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 32
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 31
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 30
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 29
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 26
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 23
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 19
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 19
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 18
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 17
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 17
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 16
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 16
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 15
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 15
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 claims description 14
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 13
- 102000003923 Protein Kinase C Human genes 0.000 claims description 13
- 108090000315 Protein Kinase C Proteins 0.000 claims description 13
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- HUCVOHYBFXVBRW-UHFFFAOYSA-M caesium hydroxide Chemical compound [OH-].[Cs+] HUCVOHYBFXVBRW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- IVDFJHOHABJVEH-UHFFFAOYSA-N pinacol Chemical compound CC(C)(O)C(C)(C)O IVDFJHOHABJVEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 10
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 10
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N bis(pinacolato)diboron Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- JCWIWBWXCVGEAN-UHFFFAOYSA-L cyclopentyl(diphenyl)phosphane;dichloropalladium;iron Chemical compound [Fe].Cl[Pd]Cl.[CH]1[CH][CH][CH][C]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.[CH]1[CH][CH][CH][C]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 JCWIWBWXCVGEAN-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 9
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 claims description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 claims description 9
- 208000000389 T-cell leukemia Diseases 0.000 claims description 8
- 208000028530 T-cell lymphoblastic leukemia/lymphoma Diseases 0.000 claims description 8
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 8
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 8
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 8
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- JZZJAWSMSXCSIB-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound COB1OC(C)(C)C(C)(C)O1 JZZJAWSMSXCSIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 101100030361 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) pph-3 gene Proteins 0.000 claims description 7
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 claims description 7
- 208000027585 T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 claims description 7
- 125000003725 azepanyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N binap Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 7
- 125000005959 diazepanyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 6
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 claims description 6
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 6
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 6
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 6
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 6
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 6
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 claims description 6
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 claims description 6
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 claims description 4
- DBTNVRCCIDISMV-UHFFFAOYSA-L lithium;magnesium;propane;dichloride Chemical compound [Li+].[Mg+2].[Cl-].[Cl-].C[CH-]C DBTNVRCCIDISMV-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 3
- 208000018937 joint inflammation Diseases 0.000 claims description 3
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 229
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 91
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 66
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 56
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 54
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 54
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 47
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 43
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 42
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 35
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 33
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 33
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 32
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 32
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 31
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 31
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 30
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 25
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 24
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 24
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- JXGKWKHETDHDCC-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-[3-(1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)phenyl]propanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC=CC(C=2C=3C=NNC=3N=CC=2)=C1 JXGKWKHETDHDCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 22
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 21
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 21
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 21
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 21
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 20
- 239000000463 material Substances 0.000 description 20
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 17
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 17
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 17
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 17
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 17
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 16
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 16
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 16
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 15
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 14
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 14
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 14
- 239000011345 viscous material Substances 0.000 description 14
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 13
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 13
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 13
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 13
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 13
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 13
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 13
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 13
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 13
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 description 12
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000006161 Suzuki-Miyaura coupling reaction Methods 0.000 description 11
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 11
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 11
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 10
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 10
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 10
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 10
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 10
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 10
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 9
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 9
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 9
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 9
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 9
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 9
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 8
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 8
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 8
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 8
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 8
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 8
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 8
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 7
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 7
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 7
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 7
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 7
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 7
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 7
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 7
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 7
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 6
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 6
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 6
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 6
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 6
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 6
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 6
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 6
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 6
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 6
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 6
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 239000003909 protein kinase inhibitor Substances 0.000 description 6
- 230000004044 response Effects 0.000 description 6
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 6
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 6
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 6
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 6
- WPSKMEVLACDBFL-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methylidene-1,2-dihydroinden-5-yl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine Chemical compound C1=C2C(=C)CCC2=CC=C1C1=CC=NC2=C1C=NN2 WPSKMEVLACDBFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PEHWWSPOLYSDBW-UHFFFAOYSA-N 4-iodo-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine Chemical compound IC1=CC=NC2=C1C=NN2 PEHWWSPOLYSDBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 5
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 description 5
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 5
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 5
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 5
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 5
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 5
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 5
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 description 5
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 5
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 5
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 5
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 5
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 5
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N imatinib methanesulfonate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 5
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 5
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 5
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 5
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 5
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 4
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 4
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 4
- XOGTZOOQQBDUSI-UHFFFAOYSA-M Mesna Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)CCS XOGTZOOQQBDUSI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 108010057466 NF-kappa B Proteins 0.000 description 4
- 102000003945 NF-kappa B Human genes 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 4
- NAVMQTYZDKMPEU-UHFFFAOYSA-N Targretin Chemical compound CC1=CC(C(CCC2(C)C)(C)C)=C2C=C1C(=C)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 NAVMQTYZDKMPEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ISYOFZCEMBXHOL-UHFFFAOYSA-M [Li].CC(C)[Mg]Cl Chemical compound [Li].CC(C)[Mg]Cl ISYOFZCEMBXHOL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 4
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 4
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 4
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 4
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 4
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 4
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 4
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 4
- 229940080856 gleevec Drugs 0.000 description 4
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 4
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 4
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 241000894007 species Species 0.000 description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 4
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 4
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 229940120982 tarceva Drugs 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 4
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 4
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N vorinostat Chemical compound ONC(=O)CCCCCCC(=O)NC1=CC=CC=C1 WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 4
- WOYVNPWMXAUALO-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(3-chloro-2h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)phenyl]-2-methylbutan-1-amine Chemical compound CCC(C)(CN)C1=CC=CC(C=2C=3C(Cl)=NNC=3N=CC=2)=C1 WOYVNPWMXAUALO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WCDCAXVNBOLWNO-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-3-iodopyridine Chemical compound FC1=NC=CC=C1I WCDCAXVNBOLWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FVLINCCRNSKXDY-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-[3-[3-(trifluoromethyl)-2h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl]phenyl]butan-1-amine Chemical compound CCC(C)(CN)C1=CC=CC(C=2C=3C(=NNC=3N=CC=2)C(F)(F)F)=C1 FVLINCCRNSKXDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LWIOYEPNZIIVBM-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(3-ethenylpyrrolidin-3-yl)phenyl]-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine Chemical compound C=1C=CC(C=2C=3C=NNC=3N=CC=2)=CC=1C1(C=C)CCNC1 LWIOYEPNZIIVBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WLWFTHTYLCUJGW-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[3-(2,2-difluoroethyl)azetidin-3-yl]phenyl]-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine Chemical compound C=1C=CC(C=2C=3C=NNC=3N=CC=2)=CC=1C1(CC(F)F)CNC1 WLWFTHTYLCUJGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 3
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 3
- 102000015790 Asparaginase Human genes 0.000 description 3
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 3
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N Cladribine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 3
- 108010078049 Interferon alpha-2 Proteins 0.000 description 3
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 3
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 3
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 3
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 208000014767 Myeloproliferative disease Diseases 0.000 description 3
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 3
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000005867 T cell response Effects 0.000 description 3
- GCHWTILDVHVHBW-UHFFFAOYSA-N [6-(1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]methanol Chemical compound C1=C2C(CO)CCC2=CC=C1C1=CC=NC2=C1C=NN2 GCHWTILDVHVHBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 3
- 108700025316 aldesleukin Proteins 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 229940045988 antineoplastic drug protein kinase inhibitors Drugs 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012830 cancer therapeutic Substances 0.000 description 3
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 3
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 3
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 3
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 3
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 3
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 3
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- NOTIQUSPUUHHEH-UXOVVSIBSA-N dromostanolone propionate Chemical compound C([C@@H]1CC2)C(=O)[C@H](C)C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](OC(=O)CC)[C@@]2(C)CC1 NOTIQUSPUUHHEH-UXOVVSIBSA-N 0.000 description 3
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 3
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 3
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 3
- LIQODXNTTZAGID-OCBXBXKTSA-N etoposide phosphate Chemical compound COC1=C(OP(O)(O)=O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 LIQODXNTTZAGID-OCBXBXKTSA-N 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 3
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N folinic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 125000004475 heteroaralkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 3
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 3
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 3
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 description 3
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 3
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 3
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 3
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 3
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000002829 mitogen activated protein kinase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 3
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004172 nitrogen cycle Methods 0.000 description 3
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 3
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 3
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- MXQOYLRVSVOCQT-UHFFFAOYSA-N palladium;tritert-butylphosphane Chemical compound [Pd].CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C(C)(C)C.CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C(C)(C)C MXQOYLRVSVOCQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 3
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 3
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 3
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 3
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 3
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 3
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 3
- CSSXHVHYAQXQJV-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-methyl-2-[3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]butyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC(C)(CC)C1=CC=CC(B2OC(C)(C)C(C)(C)O2)=C1 CSSXHVHYAQXQJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JVTBGICXVYUUDW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[3-[3-bromo-5-(1-cyanocyclopropyl)phenyl]propyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCC1=CC(Br)=CC(C2(CC2)C#N)=C1 JVTBGICXVYUUDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 3
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 3
- 229960005267 tositumomab Drugs 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JXLYSJRDGCGARV-CFWMRBGOSA-N vinblastine Chemical compound C([C@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-CFWMRBGOSA-N 0.000 description 3
- 229960000237 vorinostat Drugs 0.000 description 3
- BMKDZUISNHGIBY-ZETCQYMHSA-N (+)-dexrazoxane Chemical compound C([C@H](C)N1CC(=O)NC(=O)C1)N1CC(=O)NC(=O)C1 BMKDZUISNHGIBY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- AEVBPXDFDKBGLT-YOUFYPILSA-N (2s,3s,4r,5r)-n-[2-[4-(diethoxyphosphorylmethyl)anilino]-2-oxoethyl]-5-(2,4-dioxopyrimidin-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolane-2-carboxamide Chemical compound C1=CC(CP(=O)(OCC)OCC)=CC=C1NC(=O)CNC(=O)[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](N2C(NC(=O)C=C2)=O)O1 AEVBPXDFDKBGLT-YOUFYPILSA-N 0.000 description 2
- AFSSVCNPDKKSRR-UHFFFAOYSA-N (3-bromophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC(Br)=C1 AFSSVCNPDKKSRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQANPHBRHBJGNZ-FYJGNVAPSA-N (3e)-6-oxo-3-[[4-(pyridin-2-ylsulfamoyl)phenyl]hydrazinylidene]cyclohexa-1,4-diene-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(=O)C(C(=O)O)=C\C1=N\NC1=CC=C(S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)C=C1 OQANPHBRHBJGNZ-FYJGNVAPSA-N 0.000 description 2
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 2
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 2
- QCIXLBJRJKTXCU-UHFFFAOYSA-N 1-(3,5-dibromophenyl)cyclopropane-1-carbonitrile Chemical compound BrC1=CC(Br)=CC(C2(CC2)C#N)=C1 QCIXLBJRJKTXCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PLIHOWOQXNJNPV-UHFFFAOYSA-N 1-(3-bromo-5-formylphenyl)cyclopropane-1-carbonitrile Chemical compound BrC1=CC(C=O)=CC(C2(CC2)C#N)=C1 PLIHOWOQXNJNPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVLOSSADXROQBL-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromophenyl)-2-methylbutanenitrile Chemical compound CCC(C)(C#N)C1=CC=CC(Br)=C1 BVLOSSADXROQBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NKECRCMIFURWMK-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromophenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC=CC(Br)=C1 NKECRCMIFURWMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UUZYFBXKWIQKTF-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromophenyl)acetonitrile Chemical compound BrC1=CC=CC(CC#N)=C1 UUZYFBXKWIQKTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VPZDBSZYIZNISL-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromophenyl)propanenitrile Chemical compound N#CC(C)C1=CC=CC(Br)=C1 VPZDBSZYIZNISL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBASSRFWCWKBLN-UHFFFAOYSA-N 2-(6-bromopyridin-2-yl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC=CC(Br)=N1 QBASSRFWCWKBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IYZCPZCYZJRFAO-UHFFFAOYSA-N 2-[3-bromo-5-(1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)phenyl]-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(Br)=CC(C=2C=3C=NNC=3N=CC=2)=C1 IYZCPZCYZJRFAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WUCZAMQWUTUGJW-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(2-chloro-3-formylpyridin-4-yl)pyridin-2-yl]-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC=CC(C=2C(=C(Cl)N=CC=2)C=O)=N1 WUCZAMQWUTUGJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MWHRSXPSHIQWHE-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-[3-(1-tritylpyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)phenyl]butanenitrile Chemical compound CCC(C)(C#N)C1=CC=CC(C=2C=3C=NN(C=3N=CC=2)C(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 MWHRSXPSHIQWHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZGJFOZJRPRCTGR-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-[3-(1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)phenyl]butanenitrile Chemical compound CCC(C)(C#N)C1=CC=CC(C=2C=3C=NNC=3N=CC=2)=C1 ZGJFOZJRPRCTGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VCSJQBDUQWNXOG-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-[3-(3-methyl-2h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)phenyl]butan-1-amine Chemical compound CCC(C)(CN)C1=CC=CC(C=2C=3C(C)=NNC=3N=CC=2)=C1 VCSJQBDUQWNXOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCZSAUSIZXOSKB-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-[3-phenyl-5-(1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)phenyl]propanenitrile Chemical compound C=1C(C=2C=3C=NNC=3N=CC=2)=CC(C(C)(C#N)C)=CC=1C1=CC=CC=C1 SCZSAUSIZXOSKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IELYDRFCDPGZGF-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-[6-(1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)pyridin-2-yl]propanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC=CC(C=2C=3C=NNC=3N=CC=2)=N1 IELYDRFCDPGZGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FTXGZZHIPGDKPN-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-[6-(6-phenyl-1,3,6,2-dioxazaborocan-2-yl)pyridin-2-yl]propanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC=CC(B2OCCN(CCO2)C=2C=CC=CC=2)=N1 FTXGZZHIPGDKPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DVLFYONBTKHTER-UHFFFAOYSA-N 3-(N-morpholino)propanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCCN1CCOCC1 DVLFYONBTKHTER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 2
- KGFFQIJSWJUKBR-UHFFFAOYSA-N 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1-tritylpyrazolo[3,4-b]pyridine Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CC=NC2=C1C=NN2C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KGFFQIJSWJUKBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GQDNLGHURRZWLX-UHFFFAOYSA-N 4-iodo-1-tritylpyrazolo[3,4-b]pyridine Chemical compound N1=CC=2C(I)=CC=NC=2N1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 GQDNLGHURRZWLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BOLCACAGZJWTTA-UHFFFAOYSA-N 4-iodo-3-(trifluoromethyl)-1-tritylpyrazolo[3,4-b]pyridine Chemical compound C12=NC=CC(I)=C2C(C(F)(F)F)=NN1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 BOLCACAGZJWTTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- CKKVCVSNOWLUHD-UHFFFAOYSA-N 6-(1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)-2,3-dihydroinden-1-one Chemical compound C1=C2C(=O)CCC2=CC=C1C1=CC=NC2=C1C=NN2 CKKVCVSNOWLUHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BXJUGDWFPUPLQQ-UHFFFAOYSA-N 6-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-2,3-dihydroinden-1-one Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CC=C(CCC2=O)C2=C1 BXJUGDWFPUPLQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MITGKKFYIJJQGL-UHFFFAOYSA-N 9-(4-chlorobenzoyl)-6-methylsulfonyl-2,3-dihydro-1H-carbazol-4-one Chemical compound ClC1=CC=C(C(=O)N2C3=CC=C(C=C3C=3C(CCCC2=3)=O)S(=O)(=O)C)C=C1 MITGKKFYIJJQGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000036762 Acute promyelocytic leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000009137 Behcet syndrome Diseases 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N Chloditan Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 101150082208 DIABLO gene Proteins 0.000 description 2
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 2
- 108010019673 Darbepoetin alfa Proteins 0.000 description 2
- ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N Dasatinib Chemical compound C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1Cl ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- 102100033189 Diablo IAP-binding mitochondrial protein Human genes 0.000 description 2
- MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N Doxorubicin hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N 0.000 description 2
- 101100484539 Drosophila melanogaster Vav gene Proteins 0.000 description 2
- 108010074604 Epoetin Alfa Proteins 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- 102000018233 Fibroblast Growth Factor Human genes 0.000 description 2
- 108050007372 Fibroblast Growth Factor Proteins 0.000 description 2
- 108010029961 Filgrastim Proteins 0.000 description 2
- VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N Fulvestrant Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](CCCCCCCCCS(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F)CC2=C1 VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 description 2
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 2
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 2
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 2
- 101000971410 Homo sapiens Protein kinase C theta type Proteins 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000009794 Idiopathic Pulmonary Fibrosis Diseases 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 108010005716 Interferon beta-1a Proteins 0.000 description 2
- UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N Jacareubin Natural products CC1(C)OC2=CC3Oc4c(O)c(O)ccc4C(=O)C3C(=C2C=C1)O UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 2
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Substances 0.000 description 2
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 2
- 239000002067 L01XE06 - Dasatinib Substances 0.000 description 2
- 239000005536 L01XE08 - Nilotinib Substances 0.000 description 2
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 2
- HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N Levamisole Chemical compound C1([C@H]2CN3CCSC3=N2)=CC=CC=C1 HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 2
- 229940124647 MEK inhibitor Drugs 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 2
- 229910003827 NRaRb Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 2
- 206010029155 Nephropathy toxic Diseases 0.000 description 2
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- SHGAZHPCJJPHSC-UHFFFAOYSA-N Panrexin Chemical compound OC(=O)C=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282320 Panthera leo Species 0.000 description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 2
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 2
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 2
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 2
- 241000286209 Phasianidae Species 0.000 description 2
- 108090000430 Phosphatidylinositol 3-kinases Proteins 0.000 description 2
- 102000003993 Phosphatidylinositol 3-kinases Human genes 0.000 description 2
- 108010056751 Phospholipase C gamma Proteins 0.000 description 2
- 102000004422 Phospholipase C gamma Human genes 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 2
- 208000033826 Promyelocytic Acute Leukemia Diseases 0.000 description 2
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 2
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 2
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 2
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 2
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 2
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000009594 Systemic Scleroderma Diseases 0.000 description 2
- 206010042953 Systemic sclerosis Diseases 0.000 description 2
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000068 Th17 cell Anatomy 0.000 description 2
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 101150042678 VAV1 gene Proteins 0.000 description 2
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 2
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 2
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 2
- AIWRTTMUVOZGPW-HSPKUQOVSA-N abarelix Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)N(C)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AIWRTTMUVOZGPW-HSPKUQOVSA-N 0.000 description 2
- 229940028652 abraxane Drugs 0.000 description 2
- AUALQMFGWLZREY-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;methanol Chemical compound OC.CC#N AUALQMFGWLZREY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 2
- 229960005310 aldesleukin Drugs 0.000 description 2
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- OFCNXPDARWKPPY-UHFFFAOYSA-N allopurinol Chemical compound OC1=NC=NC2=C1C=NN2 OFCNXPDARWKPPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKOQGQFVAUAYPM-UHFFFAOYSA-N amifostine Chemical compound NCCCNCCSP(O)(O)=O JKOQGQFVAUAYPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 2
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 2
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 2
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 2
- 229940045719 antineoplastic alkylating agent nitrosoureas Drugs 0.000 description 2
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- GOLCXWYRSKYTSP-UHFFFAOYSA-N arsenic trioxide Inorganic materials O1[As]2O[As]1O2 GOLCXWYRSKYTSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003272 asparaginase Drugs 0.000 description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M asparaginate Chemical compound [O-]C(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 2
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OLAHRGZNTNPUTL-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-(3-bromophenyl)-3-ethenylpyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound BrC1=CC=CC(C2(CN(CC2)C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)C=C)=C1 OLAHRGZNTNPUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZFYUENGNLNHTTQ-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-(3-bromophenyl)-3-formylpyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound BrC1=CC=CC(C2(CN(CC2)C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)C=O)=C1 ZFYUENGNLNHTTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RPDJCLIBUJAGMX-UHFFFAOYSA-N benzyl 4-(3-bromophenyl)-3,6-dihydro-2h-pyridine-1-carboxylate Chemical compound BrC1=CC=CC(C=2CCN(CC=2)C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)=C1 RPDJCLIBUJAGMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 229960002938 bexarotene Drugs 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 2
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 2
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 2
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 2
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 2
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 2
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical group C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 2
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 2
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 2
- 229960002436 cladribine Drugs 0.000 description 2
- 238000010835 comparative analysis Methods 0.000 description 2
- 230000004940 costimulation Effects 0.000 description 2
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 238000006880 cross-coupling reaction Methods 0.000 description 2
- NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].Cl[Pd]Cl.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000000298 cyclopropenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 2
- 229960002448 dasatinib Drugs 0.000 description 2
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 2
- 108010017271 denileukin diftitox Proteins 0.000 description 2
- 229960000605 dexrazoxane Drugs 0.000 description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005202 dialkylaminocarbonyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 229950004683 drostanolone propionate Drugs 0.000 description 2
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 2
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 2
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N ethyl laurate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000752 etoposide phosphate Drugs 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 229940126864 fibroblast growth factor Drugs 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 2
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 description 2
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 2
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 2
- 229960003297 gemtuzumab ozogamicin Drugs 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- 229960003690 goserelin acetate Drugs 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 229940022353 herceptin Drugs 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 2
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 2
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 2
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 2
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 2
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 2
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 2
- 208000036971 interstitial lung disease 2 Diseases 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- 230000031146 intracellular signal transduction Effects 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940084651 iressa Drugs 0.000 description 2
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 2
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N lenalidomide Chemical compound C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 2
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- RYEXTBOQKFUPOE-UHFFFAOYSA-M magnesium;propane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].CC[CH2-] RYEXTBOQKFUPOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical class ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 2
- 229960004635 mesna Drugs 0.000 description 2
- 229940101533 mesnex Drugs 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 2
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 description 2
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 2
- BLCLNMBMMGCOAS-UHFFFAOYSA-N n-[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[2-[(carbamoylamino)carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amin Chemical compound C1CCC(C(=O)NNC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(COC(C)(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 2
- IXOXBSCIXZEQEQ-UHTZMRCNSA-N nelarabine Chemical compound C1=NC=2C(OC)=NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O IXOXBSCIXZEQEQ-UHTZMRCNSA-N 0.000 description 2
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000007694 nephrotoxicity Effects 0.000 description 2
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 2
- HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N nilotinib Chemical compound C1=NC(C)=CN1C1=CC(NC(=O)C=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)=CC(C(F)(F)F)=C1 HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001346 nilotinib Drugs 0.000 description 2
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 2
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 2
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 2
- 229940041678 oral spray Drugs 0.000 description 2
- 239000000668 oral spray Substances 0.000 description 2
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 2
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 2
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N pamidronate Chemical compound NCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 2
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 2
- 108010027841 pegademase bovine Proteins 0.000 description 2
- 108010044644 pegfilgrastim Proteins 0.000 description 2
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 2
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 2
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 2
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PHEDXBVPIONUQT-RGYGYFBISA-N phorbol 13-acetate 12-myristate Chemical compound C([C@]1(O)C(=O)C(C)=C[C@H]1[C@@]1(O)[C@H](C)[C@H]2OC(=O)CCCCCCCCCCCCC)C(CO)=C[C@H]1[C@H]1[C@]2(OC(C)=O)C1(C)C PHEDXBVPIONUQT-RGYGYFBISA-N 0.000 description 2
- 239000002644 phorbol ester Substances 0.000 description 2
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 2
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 125000004483 piperidin-3-yl group Chemical group N1CC(CCC1)* 0.000 description 2
- 229960000952 pipobroman Drugs 0.000 description 2
- NJBFOOCLYDNZJN-UHFFFAOYSA-N pipobroman Chemical compound BrCCC(=O)N1CCN(C(=O)CCBr)CC1 NJBFOOCLYDNZJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003171 plicamycin Drugs 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005956 quaternization reaction Methods 0.000 description 2
- 108010084837 rasburicase Proteins 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 2
- 108010038379 sargramostim Proteins 0.000 description 2
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 2
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 2
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 2
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 2
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 2
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 2
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001940 sulfasalazine Drugs 0.000 description 2
- NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N sulfasalazine Natural products C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(N=NC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 2
- 229940099419 targretin Drugs 0.000 description 2
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYWJZDFQQJTRDD-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-(2-ethoxy-2-oxoethylidene)azetidine-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)C1 WYWJZDFQQJTRDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GFKYESVACAPZSY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-(3-bromophenyl)-3-(2,2-difluoroethyl)azetidine-1-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CC1(CC(F)F)C1=CC=CC(Br)=C1 GFKYESVACAPZSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UVMJNLOPVPKVAJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-(3-bromophenyl)-3-(2-ethoxy-2-oxoethyl)azetidine-1-carboxylate Chemical compound C=1C=CC(Br)=CC=1C1(CC(=O)OCC)CN(C(=O)OC(C)(C)C)C1 UVMJNLOPVPKVAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MAQUYFSYAHRLMF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-(3-bromophenyl)-3-(2-oxoethyl)azetidine-1-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CC1(CC=O)C1=CC=CC(Br)=C1 MAQUYFSYAHRLMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003507 tetrahydrothiofenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 2
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 2
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 2
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 2
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 2
- JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N triphenylmethyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCTAGTRAWPDFQO-UHFFFAOYSA-K trisodium;hydrogen carbonate;carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].OC([O-])=O.[O-]C([O-])=O WCTAGTRAWPDFQO-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- ZOCKGBMQLCSHFP-KQRAQHLDSA-N valrubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@](CC2=C(O)C=3C(=O)C4=CC=CC(OC)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)(O)C(=O)COC(=O)CCCC)[C@H]1C[C@H](NC(=O)C(F)(F)F)[C@H](O)[C@H](C)O1 ZOCKGBMQLCSHFP-KQRAQHLDSA-N 0.000 description 2
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 2
- GBABOYUKABKIAF-IELIFDKJSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-IELIFDKJSA-N 0.000 description 2
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 2
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 2
- 229940033942 zoladex Drugs 0.000 description 2
- XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N zoledronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CN1C=CN=C1 XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N (+/-)-Camphoric acid Chemical compound CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DAAXYQZSKBPJOX-FQEVSTJZSA-N (2S)-2-amino-3-[4-[5-[3-(4-hydroxyphenyl)-4-methoxyphenyl]-1,2,4-oxadiazol-3-yl]phenyl]propanoic acid Chemical compound COC1=C(C=C(C=C1)C2=NC(=NO2)C3=CC=C(C=C3)C[C@@H](C(=O)O)N)C4=CC=C(C=C4)O DAAXYQZSKBPJOX-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- XGQXULJHBWKUJY-LYIKAWCPSA-N (z)-but-2-enedioic acid;n-[2-(diethylamino)ethyl]-5-[(z)-(5-fluoro-2-oxo-1h-indol-3-ylidene)methyl]-2,4-dimethyl-1h-pyrrole-3-carboxamide Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C XGQXULJHBWKUJY-LYIKAWCPSA-N 0.000 description 1
- 125000004502 1,2,3-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004511 1,2,3-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000004504 1,2,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004506 1,2,5-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004517 1,2,5-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004520 1,3,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 description 1
- JSRLURSZEMLAFO-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC(Br)=C1 JSRLURSZEMLAFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJTAZXHBEBIQQX-UHFFFAOYSA-N 1,5-bis(chloromethyl)naphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(CCl)=CC=CC2=C1CCl HJTAZXHBEBIQQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 1-Butene Chemical group CCC=C VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 1
- TYACWDKUELCAPF-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(3-aminopropyl)-5-[3-(trifluoromethyl)-2h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl]phenyl]cyclopropane-1-carbonitrile Chemical compound C=1C(CCCN)=CC(C=2C=3C(=NNC=3N=CC=2)C(F)(F)F)=CC=1C1(C#N)CC1 TYACWDKUELCAPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001462 1-pyrrolyl group Chemical group [*]N1C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- AMFYRKOUWBAGHV-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazolo[4,3-b]pyridine Chemical compound C1=CN=C2C=NNC2=C1 AMFYRKOUWBAGHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVTSHOJDBRTPHD-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroacetaldehyde Chemical compound FC(F)(F)C=O JVTSHOJDBRTPHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEYDZHNIIMENOB-UHFFFAOYSA-N 2,6-dibromopyridine Chemical compound BrC1=CC=CC(Br)=N1 FEYDZHNIIMENOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDFAHVBZLCDQQN-UHFFFAOYSA-N 2-(3,5-dibromophenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(Br)=CC(Br)=C1 HDFAHVBZLCDQQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPQASWBZVTUBMY-UHFFFAOYSA-N 2-[3-bromo-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(Br)=CC(B2OC(C)(C)C(C)(C)O2)=C1 LPQASWBZVTUBMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJPDDQSCZGTACX-UHFFFAOYSA-N 2-[n-(2-hydroxyethyl)anilino]ethanol Chemical compound OCCN(CCO)C1=CC=CC=C1 OJPDDQSCZGTACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPZCXONVRBYGHX-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-iodopyridine-3-carbaldehyde Chemical compound ClC1=NC=CC(I)=C1C=O OPZCXONVRBYGHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VONGIOGTLFSXDE-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-4-iodopyridine-3-carbaldehyde Chemical compound FC1=NC=CC(I)=C1C=O VONGIOGTLFSXDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- APOYTRAZFJURPB-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-n-(2-methoxyethyl)-n-(trifluoro-$l^{4}-sulfanyl)ethanamine Chemical compound COCCN(S(F)(F)F)CCOC APOYTRAZFJURPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXUKFMMLVSLKTN-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-[3-(1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)phenyl]propan-1-amine Chemical compound NCC(C)(C)C1=CC=CC(C=2C=3C=NNC=3N=CC=2)=C1 VXUKFMMLVSLKTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRZVGACTXWZULF-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-[3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]propanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC=CC(B2OC(C)(C)C(C)(C)O2)=C1 KRZVGACTXWZULF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 2-octyldodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCC(CO)CCCCCCCC LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004485 2-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000000389 2-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- QDPMJLWNFYYPPH-UHFFFAOYSA-N 3-(3-bromo-5-cyclopropylphenyl)propan-1-ol Chemical compound OCCCC1=CC(Br)=CC(C2CC2)=C1 QDPMJLWNFYYPPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZFPOOOQHWICKY-UHFFFAOYSA-N 3-[13-[1-[1-[8,12-bis(2-carboxyethyl)-17-(1-hydroxyethyl)-3,7,13,18-tetramethyl-21,24-dihydroporphyrin-2-yl]ethoxy]ethyl]-18-(2-carboxyethyl)-8-(1-hydroxyethyl)-3,7,12,17-tetramethyl-22,23-dihydroporphyrin-2-yl]propanoic acid Chemical compound N1C(C=C2C(=C(CCC(O)=O)C(C=C3C(=C(C)C(C=C4N5)=N3)CCC(O)=O)=N2)C)=C(C)C(C(C)O)=C1C=C5C(C)=C4C(C)OC(C)C1=C(N2)C=C(N3)C(C)=C(C(O)C)C3=CC(C(C)=C3CCC(O)=O)=NC3=CC(C(CCC(O)=O)=C3C)=NC3=CC2=C1C UZFPOOOQHWICKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPRWKHIBMIDOFO-UHFFFAOYSA-N 3-[3-bromo-5-(1-cyanocyclopropyl)phenyl]propyl-diazonioazanide Chemical compound BrC1=CC(CCCN=[N+]=[N-])=CC(C2(CC2)C#N)=C1 XPRWKHIBMIDOFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNSHMXUHOHBLIQ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-chloro-3-(2-methylphenoxy)naphthalen-1-yl]-6-(trifluoromethyl)-1H-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound ClC1=C(C=C(C2=CC=CC=C12)N1C(NC(=CC1=O)C(F)(F)F)=O)OC1=C(C=CC=C1)C UNSHMXUHOHBLIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEVYNIUIFUYDGI-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[4-(trifluoromethoxy)anilino]-4-pyrimidinyl]benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC(C=2N=CN=C(NC=3C=CC(OC(F)(F)F)=CC=3)C=2)=C1 WEVYNIUIFUYDGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCLQARMRCPEALF-DNQXCXABSA-N 3-[[(2r)-2-[(1r)-2-[[1-(1-benzothiophen-2-yl)-2-methylpropan-2-yl]amino]-1-hydroxyethyl]pyrrolidin-1-yl]methyl]benzonitrile Chemical compound C([C@@H]1[C@H](O)CNC(C)(CC=2SC3=CC=CC=C3C=2)C)CCN1CC1=CC=CC(C#N)=C1 HCLQARMRCPEALF-DNQXCXABSA-N 0.000 description 1
- WUIABRMSWOKTOF-OYALTWQYSA-N 3-[[2-[2-[2-[[(2s,3r)-2-[[(2s,3s,4r)-4-[[(2s,3r)-2-[[6-amino-2-[(1s)-3-amino-1-[[(2s)-2,3-diamino-3-oxopropyl]amino]-3-oxopropyl]-5-methylpyrimidine-4-carbonyl]amino]-3-[(2r,3s,4s,5s,6s)-3-[(2r,3s,4s,5r,6r)-4-carbamoyloxy-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)ox Chemical compound OS([O-])(=O)=O.N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1NC=NC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C WUIABRMSWOKTOF-OYALTWQYSA-N 0.000 description 1
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 3-phenylpropionate Chemical compound [O-]C(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001397 3-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- HKOWATVSFKRXRW-UHFFFAOYSA-N 4-n-[[4-(aminomethyl)cyclohexyl]methyl]-5-nitro-2-n-[[2-(trifluoromethoxy)phenyl]methyl]pyrimidine-2,4-diamine Chemical group C1CC(CN)CCC1CNC1=NC(NCC=2C(=CC=CC=2)OC(F)(F)F)=NC=C1[N+]([O-])=O HKOWATVSFKRXRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 4-thiazolyl Chemical group [C]1=CSC=N1 KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 5-[bis(2-chloroethyl)amino]uracil Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CNC(=O)NC1=O IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004938 5-pyridyl group Chemical group N1=CC=CC(=C1)* 0.000 description 1
- CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 5-thiazolyl Chemical group [C]1=CN=CS1 CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEQHEDQNODAFIU-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-2,3-dihydroinden-1-one Chemical compound BrC1=CC=C2CCC(=O)C2=C1 SEQHEDQNODAFIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVFOHMXILQEIHX-UHFFFAOYSA-N 8-[(6-bromo-1,3-benzodioxol-5-yl)sulfanyl]-9-[2-(2-bromophenyl)ethyl]purin-6-amine Chemical compound C=1C=2OCOC=2C=C(Br)C=1SC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1CCC1=CC=CC=C1Br PVFOHMXILQEIHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMKGKYQBASDDJB-UHFFFAOYSA-N 9$l^{2}-borabicyclo[3.3.1]nonane Chemical compound C1CCC2CCCC1[B]2 AMKGKYQBASDDJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEJUGLKDZJDVFY-UHFFFAOYSA-N 9-borabicyclo[3.3.1]nonane Substances C1CCC2CCCC1B2 FEJUGLKDZJDVFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-ZVCIMWCZSA-N 9-cis-retinoic acid Chemical compound OC(=O)/C=C(\C)/C=C/C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-ZVCIMWCZSA-N 0.000 description 1
- 206010065040 AIDS dementia complex Diseases 0.000 description 1
- 108091006112 ATPases Proteins 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 1
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 1
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 102000057290 Adenosine Triphosphatases Human genes 0.000 description 1
- ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N Adenosine triphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010012934 Albumin-Bound Paclitaxel Proteins 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 206010001889 Alveolitis Diseases 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 206010003497 Asphyxia Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 241000972773 Aulopiformes Species 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 201000001178 Bacterial Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000019838 Blood disease Diseases 0.000 description 1
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 1
- 206010065553 Bone marrow failure Diseases 0.000 description 1
- 206010006002 Bone pain Diseases 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 description 1
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQUCWIWWWKZNCS-LESHARBVSA-N C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC=1SC[C@H]2[C@@](N1)(CO[C@H](C2)C)C=2SC=C(N2)NC(=O)C2=NC=C(C=C2)OC(F)F Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC=1SC[C@H]2[C@@](N1)(CO[C@H](C2)C)C=2SC=C(N2)NC(=O)C2=NC=C(C=C2)OC(F)F JQUCWIWWWKZNCS-LESHARBVSA-N 0.000 description 1
- 229940124204 C-kit inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001268 Cholestyramine Polymers 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 208000015943 Coeliac disease Diseases 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 208000014997 Crohn colitis Diseases 0.000 description 1
- 238000006969 Curtius rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 102100021906 Cyclin-O Human genes 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- 239000012623 DNA damaging agent Substances 0.000 description 1
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 208000000471 Dysplastic Nevus Syndrome Diseases 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027776 Extrapyramidal disease Diseases 0.000 description 1
- 102000003972 Fibroblast growth factor 7 Human genes 0.000 description 1
- 108090000385 Fibroblast growth factor 7 Proteins 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 206010059024 Gastrointestinal toxicity Diseases 0.000 description 1
- 208000034826 Genetic Predisposition to Disease Diseases 0.000 description 1
- 108010072051 Glatiramer Acetate Proteins 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Polymers OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 206010018634 Gouty Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 102100039619 Granulocyte colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 1
- 229940125497 HER2 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 206010019728 Hepatitis alcoholic Diseases 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 101000897441 Homo sapiens Cyclin-O Proteins 0.000 description 1
- 101001090688 Homo sapiens Lymphocyte cytosolic protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000984753 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase B-raf Proteins 0.000 description 1
- 101001059454 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase MARK2 Proteins 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- 206010048643 Hypereosinophilic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 1
- 102000003996 Interferon-beta Human genes 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 206010022714 Intestinal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000002260 Keloid Diseases 0.000 description 1
- 206010023330 Keloid scar Diseases 0.000 description 1
- 206010023347 Keratoacanthoma Diseases 0.000 description 1
- 201000003129 Kidney Papillary Necrosis Diseases 0.000 description 1
- 102000010638 Kinesin Human genes 0.000 description 1
- 108010063296 Kinesin Proteins 0.000 description 1
- 238000005592 Knochel coupling reaction Methods 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101150028321 Lck gene Proteins 0.000 description 1
- 241000222732 Leishmania major Species 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010024612 Lipoma Diseases 0.000 description 1
- 241000186779 Listeria monocytogenes Species 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- 208000005777 Lupus Nephritis Diseases 0.000 description 1
- 102100034709 Lymphocyte cytosolic protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000007993 MOPS buffer Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 1
- QXKHYNVANLEOEG-UHFFFAOYSA-N Methoxsalen Chemical compound C1=CC(=O)OC2=C1C=C1C=COC1=C2OC QXKHYNVANLEOEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- UCHDWCPVSPXUMX-TZIWLTJVSA-N Montelukast Chemical compound CC(C)(O)C1=CC=CC=C1CC[C@H](C=1C=C(\C=C\C=2N=C3C=C(Cl)C=CC3=CC=2)C=CC=1)SCC1(CC(O)=O)CC1 UCHDWCPVSPXUMX-TZIWLTJVSA-N 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 101100335081 Mus musculus Flt3 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 1
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010028561 Myeloid metaplasia Diseases 0.000 description 1
- 208000037538 Myelomonocytic Juvenile Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 201000007224 Myeloproliferative neoplasm Diseases 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- ZNSPHKJFQDEABI-NZQKXSOJSA-N Nc1nc(O[C@H](c2ccc(Cl)cc2-c2ccccc2)C(F)(F)F)cc(n1)N1CCC2(CN[C@@H](C2)C(O)=O)CC1 Chemical compound Nc1nc(O[C@H](c2ccc(Cl)cc2-c2ccccc2)C(F)(F)F)cc(n1)N1CCC2(CN[C@@H](C2)C(O)=O)CC1 ZNSPHKJFQDEABI-NZQKXSOJSA-N 0.000 description 1
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000007072 Nerve Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N Nitrogen dioxide Chemical class O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 241000282579 Pan Species 0.000 description 1
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 1
- 229920002230 Pectic acid Polymers 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 206010036877 Prolonged Pregnancy Diseases 0.000 description 1
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 description 1
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N Protium Chemical compound [1H] YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 108091027981 Response element Proteins 0.000 description 1
- FTALBRSUTCGOEG-UHFFFAOYSA-N Riluzole Chemical compound C1=C(OC(F)(F)F)C=C2SC(N)=NC2=C1 FTALBRSUTCGOEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019485 Safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100027103 Serine/threonine-protein kinase B-raf Human genes 0.000 description 1
- 102100028904 Serine/threonine-protein kinase MARK2 Human genes 0.000 description 1
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000032140 Sleepiness Diseases 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N Stearinsaeure-hexadecylester Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCC SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- 201000008736 Systemic mastocytosis Diseases 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025371 Taste disease Diseases 0.000 description 1
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 1
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000447 Th1 cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000004241 Th2 cell Anatomy 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 208000005485 Thrombocytosis Diseases 0.000 description 1
- IWEQQRMGNVVKQW-OQKDUQJOSA-N Toremifene citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 IWEQQRMGNVVKQW-OQKDUQJOSA-N 0.000 description 1
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 206010048302 Tubulointerstitial nephritis Diseases 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 1
- 229940124674 VEGF-R inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 108010046882 ZAP-70 Protein-Tyrosine Kinase Proteins 0.000 description 1
- 102000007624 ZAP-70 Protein-Tyrosine Kinase Human genes 0.000 description 1
- 239000001089 [(2R)-oxolan-2-yl]methanol Substances 0.000 description 1
- GMQUEDBQYNHEEM-UHFFFAOYSA-N [B].[B].CC(C)(O)C(C)(C)O.CC(C)(O)C(C)(C)O Chemical compound [B].[B].CC(C)(O)C(C)(C)O.CC(C)(O)C(C)(C)O GMQUEDBQYNHEEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZPWXAOBLNYOHY-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=NC2=CC=CC=C12 Chemical group [C]1=CC=NC2=CC=CC=C12 SZPWXAOBLNYOHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJKWDCXACGYJAH-UHFFFAOYSA-M [OH-].[Na+].BrC=1C=C(C=C(C1)Br)C1(CC1)C#N Chemical compound [OH-].[Na+].BrC=1C=C(C=C(C1)Br)C1(CC1)C#N SJKWDCXACGYJAH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CTCBPRXHVPZNHB-VQFZJOCSSA-N [[(2r,3s,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate;(2r,3r,4s,5r)-2-(6-aminopurin-9-yl)-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O.C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O CTCBPRXHVPZNHB-VQFZJOCSSA-N 0.000 description 1
- SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N [azido(phenoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(N=[N+]=[N-])OC1=CC=CC=C1 SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010023617 abarelix Proteins 0.000 description 1
- 229960002184 abarelix Drugs 0.000 description 1
- 208000002223 abdominal aortic aneurysm Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N acetaldehyde Chemical compound [14CH]([14CH3])=O IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000017733 acquired polycythemia vera Diseases 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 206010069351 acute lung injury Diseases 0.000 description 1
- 229940060205 adagen Drugs 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 229940064305 adrucil Drugs 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002353 alcoholic hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 229960000548 alemtuzumab Drugs 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229940110282 alimta Drugs 0.000 description 1
- 229960001445 alitretinoin Drugs 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 229940098174 alkeran Drugs 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000005195 alkyl amino carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008055 alkyl aryl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 229960003459 allopurinol Drugs 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-BKBMJHBISA-M alpha-D-galacturonate Chemical compound O[C@H]1O[C@H](C([O-])=O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-BKBMJHBISA-M 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229960001097 amifostine Drugs 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940035678 anti-parkinson drug Drugs 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125683 antiemetic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 230000007503 antigenic stimulation Effects 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 229940082992 antihypertensives mao inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000000063 antileukemic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 208000007474 aortic aneurysm Diseases 0.000 description 1
- 229940115115 aranesp Drugs 0.000 description 1
- 229940078010 arimidex Drugs 0.000 description 1
- 229940087620 aromasin Drugs 0.000 description 1
- 229940014583 arranon Drugs 0.000 description 1
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 206010003549 asthenia Diseases 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 230000005784 autoimmunity Effects 0.000 description 1
- 229940120638 avastin Drugs 0.000 description 1
- 229940003504 avonex Drugs 0.000 description 1
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 description 1
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003796 beauty Effects 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004603 benzisoxazolyl group Chemical group O1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N beta-phenylpropanoic acid Natural products OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940108502 bicnu Drugs 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)alumane Chemical compound CC(C)C[AlH]CC(C)C AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 238000002725 brachytherapy Methods 0.000 description 1
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 description 1
- 210000000133 brain stem Anatomy 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N bromocriptine Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@]2(C(=O)N3[C@H](C(N4CCC[C@H]4[C@]3(O)O2)=O)CC(C)C)C(C)C)C2)=C3C2=C(Br)NC3=C1 OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N 0.000 description 1
- 229960002802 bromocriptine Drugs 0.000 description 1
- 201000009267 bronchiectasis Diseases 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 229940112133 busulfex Drugs 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- FATUQANACHZLRT-KMRXSBRUSA-L calcium glucoheptonate Chemical compound [Ca+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)C([O-])=O FATUQANACHZLRT-KMRXSBRUSA-L 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940112129 campath Drugs 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940088954 camptosar Drugs 0.000 description 1
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- QTAOMKOIBXZKND-PPHPATTJSA-N carbidopa Chemical compound O.NN[C@@](C(O)=O)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 QTAOMKOIBXZKND-PPHPATTJSA-N 0.000 description 1
- 229960004205 carbidopa Drugs 0.000 description 1
- 125000004452 carbocyclyl group Chemical group 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 238000007675 cardiac surgery Methods 0.000 description 1
- 229940047495 celebrex Drugs 0.000 description 1
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 1
- 238000000423 cell based assay Methods 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000011712 cell development Effects 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 229940081733 cetearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 229910052729 chemical element Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- 231100000850 chronic interstitial nephritis Toxicity 0.000 description 1
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 229960000928 clofarabine Drugs 0.000 description 1
- WDDPHFBMKLOVOX-AYQXTPAHSA-N clofarabine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1F WDDPHFBMKLOVOX-AYQXTPAHSA-N 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125876 compound 15a Drugs 0.000 description 1
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 1
- 229940126545 compound 53 Drugs 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 229940038717 copaxone Drugs 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000007887 coronary angioplasty Methods 0.000 description 1
- 229940088547 cosmegen Drugs 0.000 description 1
- 230000000139 costimulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000000315 cryotherapy Methods 0.000 description 1
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 230000001351 cycling effect Effects 0.000 description 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- USVZFSNDGFNNJT-UHFFFAOYSA-N cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane (2,3-dichlorocyclopenta-1,4-dien-1-yl)-diphenylphosphane iron(2+) Chemical compound [Fe++].c1cc[c-](c1)P(c1ccccc1)c1ccccc1.Clc1c(cc[c-]1Cl)P(c1ccccc1)c1ccccc1 USVZFSNDGFNNJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUQDITHEDVOTCU-UHFFFAOYSA-N cyclopropyl cyanide Chemical compound N#CC1CC1 AUQDITHEDVOTCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 229960005029 darbepoetin alfa Drugs 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 229960002923 denileukin diftitox Drugs 0.000 description 1
- 229940070968 depocyt Drugs 0.000 description 1
- 201000001981 dermatomyositis Diseases 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004473 dialkylaminocarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N dibenzylideneacetone Chemical compound C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N 0.000 description 1
- 125000000950 dibromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- BSHICDXRSZQYBP-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;palladium(2+) Chemical compound [Pd+2].ClCCl BSHICDXRSZQYBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 206010062952 diffuse panbronchiolitis Diseases 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N dimagnesium dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane hydrate Chemical compound O.[Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NYDXNILOWQXUOF-UHFFFAOYSA-L disodium;2-[[4-[2-(2-amino-4-oxo-1,7-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)ethyl]benzoyl]amino]pentanedioate Chemical compound [Na+].[Na+].C=1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2C=1CCC1=CC=C(C(=O)NC(CCC([O-])=O)C([O-])=O)C=C1 NYDXNILOWQXUOF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229940115080 doxil Drugs 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- 230000008406 drug-drug interaction Effects 0.000 description 1
- 206010013781 dry mouth Diseases 0.000 description 1
- 239000003221 ear drop Substances 0.000 description 1
- 229940047652 ear drops Drugs 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 238000010894 electron beam technology Methods 0.000 description 1
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 1
- 229940053603 elitek Drugs 0.000 description 1
- 229940087477 ellence Drugs 0.000 description 1
- 229940120655 eloxatin Drugs 0.000 description 1
- 229940073038 elspar Drugs 0.000 description 1
- 229940000733 emcyt Drugs 0.000 description 1
- 239000008387 emulsifying waxe Substances 0.000 description 1
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 238000009261 endocrine therapy Methods 0.000 description 1
- 229940034984 endocrine therapy antineoplastic and immunomodulating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940095399 enema Drugs 0.000 description 1
- JRURYQJSLYLRLN-BJMVGYQFSA-N entacapone Chemical compound CCN(CC)C(=O)C(\C#N)=C\C1=CC(O)=C(O)C([N+]([O-])=O)=C1 JRURYQJSLYLRLN-BJMVGYQFSA-N 0.000 description 1
- 229960003337 entacapone Drugs 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 238000001952 enzyme assay Methods 0.000 description 1
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- YJGVMLPVUAXIQN-UHFFFAOYSA-N epipodophyllotoxin Natural products COC1=C(OC)C(OC)=CC(C2C3=CC=4OCOC=4C=C3C(O)C3C2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- 229960003388 epoetin alfa Drugs 0.000 description 1
- 229940089118 epogen Drugs 0.000 description 1
- 229930013356 epothilone Natural products 0.000 description 1
- 150000003883 epothilone derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940082789 erbitux Drugs 0.000 description 1
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- 229960001842 estramustine Drugs 0.000 description 1
- FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N estramustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 229940098617 ethyol Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000004880 explosion Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 201000001155 extrinsic allergic alveolitis Diseases 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 229940043168 fareston Drugs 0.000 description 1
- 229940087861 faslodex Drugs 0.000 description 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 1
- 229940087476 femara Drugs 0.000 description 1
- 206010016629 fibroma Diseases 0.000 description 1
- 229960004177 filgrastim Drugs 0.000 description 1
- 229960000961 floxuridine Drugs 0.000 description 1
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 1
- 229960005304 fludarabine phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 229960002258 fulvestrant Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 108010074605 gamma-Globulins Proteins 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 231100000414 gastrointestinal toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 1
- 229940020967 gemzar Drugs 0.000 description 1
- 229940084910 gliadel Drugs 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 230000004153 glucose metabolism Effects 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 1
- 208000024963 hair loss Diseases 0.000 description 1
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000262 haloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 1
- 235000015220 hamburgers Nutrition 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 201000011066 hemangioma Diseases 0.000 description 1
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000018706 hematopoietic system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000011132 hemopoiesis Effects 0.000 description 1
- 231100000304 hepatotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005114 heteroarylalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940003183 hexalen Drugs 0.000 description 1
- UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N hexamethylmelamine Chemical compound CN(C)C1=NC(N(C)C)=NC(N(C)C)=N1 UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121372 histone deacetylase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000003276 histone deacetylase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960003911 histrelin acetate Drugs 0.000 description 1
- BKEMVGVBBDMHKL-VYFXDUNUSA-N histrelin acetate Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O.CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC(N=C1)=CN1CC1=CC=CC=C1 BKEMVGVBBDMHKL-VYFXDUNUSA-N 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 229940088013 hycamtin Drugs 0.000 description 1
- 229940096120 hydrea Drugs 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000022098 hypersensitivity pneumonitis Diseases 0.000 description 1
- 229940099279 idamycin Drugs 0.000 description 1
- 229940090411 ifex Drugs 0.000 description 1
- 229960003685 imatinib mesylate Drugs 0.000 description 1
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003832 immune regulation Effects 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 239000000367 immunologic factor Substances 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 230000002134 immunopathologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 208000033065 inborn errors of immunity Diseases 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229940060367 inert ingredients Drugs 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 210000005007 innate immune system Anatomy 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910001410 inorganic ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003521 interferon alfa-2a Drugs 0.000 description 1
- 229960003507 interferon alfa-2b Drugs 0.000 description 1
- 230000004073 interleukin-2 production Effects 0.000 description 1
- 108040006849 interleukin-2 receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000004068 intracellular signaling Effects 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007919 intrasynovial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 208000012947 ischemia reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRDFRRGEGBBSRN-UHFFFAOYSA-N isobutyronitrile Chemical compound CC(C)C#N LRDFRRGEGBBSRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 125000003965 isoxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000005992 juvenile myelomonocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001117 keloid Anatomy 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 238000011813 knockout mouse model Methods 0.000 description 1
- 229940099584 lactobionate Drugs 0.000 description 1
- JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-M lactobionate Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-M 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 229960004942 lenalidomide Drugs 0.000 description 1
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229940063725 leukeran Drugs 0.000 description 1
- 229940087875 leukine Drugs 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 201000002364 leukopenia Diseases 0.000 description 1
- 231100001022 leukopenia Toxicity 0.000 description 1
- 229960001614 levamisole Drugs 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- JDOZOOBCADNBIJ-UHFFFAOYSA-N lithium;2h-pyridin-2-ide Chemical compound [Li+].C1=CC=N[C-]=C1 JDOZOOBCADNBIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 230000007056 liver toxicity Effects 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 108010078259 luprolide acetate gel depot Proteins 0.000 description 1
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229940100029 lysodren Drugs 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910000386 magnesium trisilicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019793 magnesium trisilicate Nutrition 0.000 description 1
- 229940099273 magnesium trisilicate Drugs 0.000 description 1
- IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M magnesium;propane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C[CH-]C IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010025482 malaise Diseases 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-L malate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C(O)CC([O-])=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 1
- 229940090004 megace Drugs 0.000 description 1
- 229960001786 megestrol Drugs 0.000 description 1
- 229960004296 megestrol acetate Drugs 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 229960000901 mepacrine Drugs 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019656 metallic taste Nutrition 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRWIABMEEKERFV-UHFFFAOYSA-N methanol;oxolane Chemical compound OC.C1CCOC1 GRWIABMEEKERFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940042472 mineral oil Drugs 0.000 description 1
- 229960000350 mitotane Drugs 0.000 description 1
- 239000002899 monoamine oxidase inhibitor Substances 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229960005127 montelukast Drugs 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 230000004118 muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 208000013465 muscle pain Diseases 0.000 description 1
- 229940087004 mustargen Drugs 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N mycophenolate mofetil Chemical compound COC1=C(C)C=2COC(=O)C=2C(O)=C1C\C=C(/C)CCC(=O)OCCN1CCOCC1 RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N 0.000 description 1
- 229960004866 mycophenolate mofetil Drugs 0.000 description 1
- 206010028537 myelofibrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229940090009 myleran Drugs 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- SKEAGJWUKCNICJ-LSDHHAIUSA-N n-[(4-fluoro-3-methoxyphenyl)methyl]-6-[2-[[(2s,5r)-5-(hydroxymethyl)-1,4-dioxan-2-yl]methyl]tetrazol-5-yl]-2-methylpyrimidine-4-carboxamide Chemical compound C1=C(F)C(OC)=CC(CNC(=O)C=2N=C(C)N=C(C=2)C2=NN(C[C@@H]3OC[C@@H](CO)OC3)N=N2)=C1 SKEAGJWUKCNICJ-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- LBWFXVZLPYTWQI-IPOVEDGCSA-N n-[2-(diethylamino)ethyl]-5-[(z)-(5-fluoro-2-oxo-1h-indol-3-ylidene)methyl]-2,4-dimethyl-1h-pyrrole-3-carboxamide;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C LBWFXVZLPYTWQI-IPOVEDGCSA-N 0.000 description 1
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001133 nandrolone phenpropionate Drugs 0.000 description 1
- UBWXUGDQUBIEIZ-QNTYDACNSA-N nandrolone phenpropionate Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@H]4CCC(=O)C=C4CC3)CC[C@@]21C)C(=O)CCC1=CC=CC=C1 UBWXUGDQUBIEIZ-QNTYDACNSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 229940086322 navelbine Drugs 0.000 description 1
- 230000018791 negative regulation of catalytic activity Effects 0.000 description 1
- 229960000801 nelarabine Drugs 0.000 description 1
- 229940071846 neulasta Drugs 0.000 description 1
- 229940082926 neumega Drugs 0.000 description 1
- 229940029345 neupogen Drugs 0.000 description 1
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 1
- 239000003900 neurotrophic factor Substances 0.000 description 1
- 208000004649 neutrophil actin dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 229940080607 nexavar Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229940109551 nipent Drugs 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 150000002829 nitrogen Chemical class 0.000 description 1
- 229940085033 nolvadex Drugs 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N olanzapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2NC2=C1C=C(C)S2 KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- 229940100027 ontak Drugs 0.000 description 1
- 239000003605 opacifier Substances 0.000 description 1
- 108010046821 oprelvekin Proteins 0.000 description 1
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000005961 oxazepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 229960002404 palifermin Drugs 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940046231 pamidronate Drugs 0.000 description 1
- 229940096763 panretin Drugs 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- HQQSBEDKMRHYME-UHFFFAOYSA-N pefloxacin mesylate Chemical compound [H+].CS([O-])(=O)=O.C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCN(C)CC1 HQQSBEDKMRHYME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001218 pegademase Drugs 0.000 description 1
- 229940048111 pegademase bovine Drugs 0.000 description 1
- 229960001373 pegfilgrastim Drugs 0.000 description 1
- 229960003349 pemetrexed disodium Drugs 0.000 description 1
- QJVSMHJWAOSBMD-MYXYZBIASA-L pemetrexed disodium heptahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].C=1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2C=1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC([O-])=O)C([O-])=O)C=C1 QJVSMHJWAOSBMD-MYXYZBIASA-L 0.000 description 1
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 description 1
- 125000005010 perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004851 pergolide Drugs 0.000 description 1
- YEHCICAEULNIGD-MZMPZRCHSA-N pergolide Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@@H](CSC)CN([C@@H]2C2)CCC)=C3C2=CNC3=C1 YEHCICAEULNIGD-MZMPZRCHSA-N 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 125000004934 phenanthridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC=C3C=CC=CC3=C12)* 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- PMOIAJVKYNVHQE-UHFFFAOYSA-N phosphanium;bromide Chemical compound [PH4+].[Br-] PMOIAJVKYNVHQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical class 0.000 description 1
- LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N phosphoryl Chemical group [P]=O LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940109328 photofrin Drugs 0.000 description 1
- 125000005545 phthalimidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-M pivalate Chemical compound CC(C)(C)C([O-])=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940063179 platinol Drugs 0.000 description 1
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 1
- 208000008423 pleurisy Diseases 0.000 description 1
- 229960001237 podophyllotoxin Drugs 0.000 description 1
- YJGVMLPVUAXIQN-XVVDYKMHSA-N podophyllotoxin Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@H](O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-XVVDYKMHSA-N 0.000 description 1
- YVCVYCSAAZQOJI-UHFFFAOYSA-N podophyllotoxin Natural products COC1=C(O)C(OC)=CC(C2C3=CC=4OCOC=4C=C3C(O)C3C2C(OC3)=O)=C1 YVCVYCSAAZQOJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 208000037244 polycythemia vera Diseases 0.000 description 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229960004293 porfimer sodium Drugs 0.000 description 1
- 230000034190 positive regulation of NF-kappaB transcription factor activity Effects 0.000 description 1
- LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L potassium sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L 0.000 description 1
- 229940074439 potassium sodium tartrate Drugs 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 229960003089 pramipexole Drugs 0.000 description 1
- FASDKYOPVNHBLU-ZETCQYMHSA-N pramipexole Chemical compound C1[C@@H](NCCC)CCC2=C1SC(N)=N2 FASDKYOPVNHBLU-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 208000028529 primary immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 1
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 1
- 229940087463 proleukin Drugs 0.000 description 1
- 230000009696 proliferative response Effects 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 229950008679 protamine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229940121649 protein inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000012268 protein inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000002661 proton therapy Methods 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 229940117820 purinethol Drugs 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002206 pyridazin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)N=N1 0.000 description 1
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 description 1
- 239000003790 pyrimidine antagonist Substances 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- ZTHJULTYCAQOIJ-WXXKFALUSA-N quetiapine fumarate Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O.C1CN(CCOCCO)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C12.C1CN(CCOCCO)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C12 ZTHJULTYCAQOIJ-WXXKFALUSA-N 0.000 description 1
- GPKJTRJOBQGKQK-UHFFFAOYSA-N quinacrine Chemical compound C1=C(OC)C=C2C(NC(C)CCCN(CC)CC)=C(C=CC(Cl)=C3)C3=NC2=C1 GPKJTRJOBQGKQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 1
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000424 rasburicase Drugs 0.000 description 1
- 229940038850 rebif Drugs 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 1
- 229940100618 rectal suppository Drugs 0.000 description 1
- 239000006215 rectal suppository Substances 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 1
- FDBYIYFVSAHJLY-UHFFFAOYSA-N resmetirom Chemical compound N1C(=O)C(C(C)C)=CC(OC=2C(=CC(=CC=2Cl)N2C(NC(=O)C(C#N)=N2)=O)Cl)=N1 FDBYIYFVSAHJLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940120975 revlimid Drugs 0.000 description 1
- 229960004181 riluzole Drugs 0.000 description 1
- RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N risperidone Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCC=3C(=O)N4CCCCC4=NC=3C)=NOC2=C1 RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001534 risperidone Drugs 0.000 description 1
- 235000005713 safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003813 safflower oil Substances 0.000 description 1
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 235000019515 salmon Nutrition 0.000 description 1
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 229940053186 sclerosol Drugs 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 210000000582 semen Anatomy 0.000 description 1
- 229940035004 seroquel Drugs 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 1
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000011006 sodium potassium tartrate Nutrition 0.000 description 1
- MIXCUJKCXRNYFM-UHFFFAOYSA-M sodium;diiodomethanesulfonate;n-propyl-n-[2-(2,4,6-trichlorophenoxy)ethyl]imidazole-1-carboxamide Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)C(I)I.C1=CN=CN1C(=O)N(CCC)CCOC1=C(Cl)C=C(Cl)C=C1Cl MIXCUJKCXRNYFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 description 1
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000010902 straw Substances 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N sunitinib Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N 0.000 description 1
- 229960001796 sunitinib Drugs 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 229940034785 sutent Drugs 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 description 1
- 210000001138 tear Anatomy 0.000 description 1
- 229940061353 temodar Drugs 0.000 description 1
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- VMKIXWAFFVLJCK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-oxoazetidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CC(=O)C1 VMKIXWAFFVLJCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYXAARKQCUSZGK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-[3-(3-chloro-2h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)phenyl]-2-methylbutyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC(C)(CC)C1=CC=CC(C=2C=3C(Cl)=NNC=3N=CC=2)=C1 RYXAARKQCUSZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZWDBQGEKCDVFU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-methyl-2-[3-(3-methyl-2h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)phenyl]butyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC(C)(CC)C1=CC=CC(C=2C=3C(C)=NNC=3N=CC=2)=C1 VZWDBQGEKCDVFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZNKSTMUZLPDKJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-methyl-2-[3-[3-(trifluoromethyl)-1-tritylpyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl]phenyl]butyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC(C)(CC)C1=CC=CC(C=2C=3C(=NN(C=3N=CC=2)C(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C(F)(F)F)=C1 QZNKSTMUZLPDKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVMAUEDUVHLYJV-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[3-[3-(1-cyanocyclopropyl)-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]propyl]carbamate Chemical compound C=1C(CCCNC(=O)OC(C)(C)C)=CC(B2OC(C)(C)C(C)(C)O2)=CC=1C1(C#N)CC1 ZVMAUEDUVHLYJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N testolactone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(OC(=O)CC4)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N 0.000 description 1
- 229960005353 testolactone Drugs 0.000 description 1
- 150000004685 tetrahydrates Chemical class 0.000 description 1
- BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofurfuryl alcohol Chemical compound OCC1CCCO1 BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003039 tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000147 tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- USFPINLPPFWTJW-UHFFFAOYSA-N tetraphenylphosphonium Chemical compound C1=CC=CC=C1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 USFPINLPPFWTJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000015 thermotherapy Methods 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 1
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- 230000005945 translocation Effects 0.000 description 1
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGUBFICZYGKNTD-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphonoacetate Chemical compound CCOC(=O)CP(=O)(OCC)OCC GGUBFICZYGKNTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 1
- IIHPVYJPDKJYOU-UHFFFAOYSA-N triphenylcarbethoxymethylenephosphorane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=CC(=O)OCC)C1=CC=CC=C1 IIHPVYJPDKJYOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001226 triphosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011178 triphosphate Nutrition 0.000 description 1
- NHDIQVFFNDKAQU-UHFFFAOYSA-N tripropan-2-yl borate Chemical compound CC(C)OB(OC(C)C)OC(C)C NHDIQVFFNDKAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N tris(2-methylphenyl)phosphane Chemical compound CC1=CC=CC=C1P(C=1C(=CC=CC=1)C)C1=CC=CC=C1C COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940086984 trisenox Drugs 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 1
- 229960001055 uracil mustard Drugs 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 229940001814 uvadex Drugs 0.000 description 1
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000653 valrubicin Drugs 0.000 description 1
- 229940054937 valstar Drugs 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 229940099039 velcade Drugs 0.000 description 1
- 239000002435 venom Substances 0.000 description 1
- 210000001048 venom Anatomy 0.000 description 1
- 231100000611 venom Toxicity 0.000 description 1
- 229940065658 vidaza Drugs 0.000 description 1
- CILBMBUYJCWATM-PYGJLNRPSA-N vinorelbine ditartrate Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC CILBMBUYJCWATM-PYGJLNRPSA-N 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000007966 viscous suspension Substances 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 1
- 210000002268 wool Anatomy 0.000 description 1
- 229940053867 xeloda Drugs 0.000 description 1
- 229940053890 zanosar Drugs 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
- 229960004276 zoledronic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940061261 zolinza Drugs 0.000 description 1
- 229940002005 zometa Drugs 0.000 description 1
- 229940088909 zyloprim Drugs 0.000 description 1
- 229940039925 zyprexa Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Description
本願は、35 U.S.C.§119に基づき、2008年9月29日に出願の米国暫定特許出願第61/100,808号、および2008年4月14日出願の暫定特許出願第61/044,575号、および2007年11月2日出願の暫定特許出願第60/984,875号の利益を主張するものであり、上記の出願のそれぞれの内容全体は、参照することにより本明細書に組み込まれる。
またはその薬剤として許容可能な塩により表わされる。
R3およびR4は、それらが結合する炭素と共に、C=O、またはO、N、およびSからなる群から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜8員の飽和、部分的に飽和、もしくは完全に不飽和な単環式環を形成し、式中、該環は、任意にかつ独立して、=O、=S、=N−R*、C1−10脂肪族、C1−10ハロ脂肪族、ハロゲン、−CN、−NO2、−N(R*)2、−S(O)pR*、−S(O)pNR*、−C(O)N(R*)2、−NR*C(O)、−OC(O)N(R*)2、−N(R*)C(O)OR*、−N(R*)C(O)N(R*)2、および−OR*からなる群から選択される1個以上で置換される。
例えば、本発明は以下を提供する:
(項目1)
構造式IまたはIAにより表わされる化合物:
またはその薬剤として許容可能な塩。(式中、
AおよびA’は独立して、−N−または−C(R + )−であり、
環Bは、5員または6員の飽和炭素環式環または複素環式環であり、
R 1 は、ハロゲン、−CN、−NO 2 、または−T1−Q1であり、
T1は、不在またはC1−10脂肪族であり、式中、T1の1個以上のメチレン単位は、任意にかつ独立して、Gに置き換えられ、式中、Gは、−O−、−S(O) p −、−N(R’)−、または−C(O)−であり、T1は、任意にかつ独立して、1つ以上のJ T1 で置換され、
Q1は、不在、またはO、N、およびSからなる群から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜8員の飽和、部分的に飽和、もしくは完全に不飽和な単環式環、またはO、N、およびSからなる群から独立して選択される0〜5個のヘテロ原子を有する8〜12員の飽和、部分的に飽和、もしくは完全に不飽和な二環式環であり、式中、Q1は、任意にかつ独立して、1つ以上のJ Q1 で置換され、式中、R 1 がT1−Q1である場合、T1およびQ1は共に不在であることはなく、
R 2 は、−H、−(CR ++ 2 ) n CN、−(CR ++ 2 ) n N(R) 2 、−(CR ++ 2 ) n OR、−(CR ++ 2 ) n C(O)N(R) 2 、または1個以上のハロゲン、フェニル、OR * 、もしくはN(R * ) 2 で任意に置換されるC1−10脂肪族であり、
各R 3 およびR 4 は独立して、−H、ハロゲン、C1−10脂肪族、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、またはアラルキルであり、式中、R 3 およびR 4 は、任意にかつ独立して、C1−10アルキル、ハロゲン、−CN、−NO 2 、−N(R * ) 2 、−S(O) p R * 、−S(O) p NR * 、−C(O)N(R * ) 2 、−NR * C(O)、−OC(O)N(R * ) 2 、−N(R * )C(O)OR * 、−N(R * )C(O)N(R * ) 2 、および−OR * からなる群から選択される1個以上で置換され、
R 3 およびR 4 は、それらが結合する炭素と共に、C=O、またはO、N、およびSからなる群から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜8員の飽和、部分的に飽和、もしくは完全に不飽和な単環式環を形成し、式中、前記環は、任意にかつ独立して、=O、=S、=N−R * 、C1−10脂肪族、C1−10ハロ脂肪族、ハロゲン、−CN、−NO 2 、−N(R * ) 2 、−S(O) p R * 、−S(O) p NR * 、−C(O)N(R * ) 2 、−NR * C(O)、−OC(O)N(R * ) 2 、−N(R * )C(O)OR * 、−N(R * )C(O)N(R * ) 2 、および−OR * からなる群から選択される1個以上で置換され、
各R 5 およびR 6 は独立して、−H、ハロゲン、C1−10ハロ脂肪族、またはC1−10脂肪族であり、
各R 7 は独立して、C1−10ハロ脂肪族、C1−10脂肪族、ハロゲン、−NO 2 、−(CR ++ 2 ) n CN、−(CR ++ 2 ) n N(R ** ) 2 、−(CR ++ 2 ) n OR ** 、または−(CR ++ 2 ) n C(O)N(R ** ) 2 であるか、または2つのR 7 基は、それらが結合する炭素と共に、C=Oを形成し、
各J T1 は独立して、ハロゲン、−OR ^ 、−N(R ^ ) 2 、または−CNであり、
各J Q1 は独立して、ハロゲン、C1−10アルキル、C1−10ハロアルキル、−OR’’、−N(R’’) 2 、−CN、−NO 2 、−S(O) p R ’’ 、−S(O) p NR ’’ 、アシル、カルバルコキシアルキル、またはアセトキシアルキルであり、
各R + は独立して、−H、ハロゲン、または5個までのハロゲン基で任意にかつ独立して置換されるC1−10アルキルであり、
各R ++ は独立して、−Hまたはハロゲンであり、
各R’は独立して、−H、または5個までのハロゲン基で任意にかつ独立して置換されるC1−10アルキルであり、
各R ^ は独立して、−H、C1−10アルキル、またはアラルキルであり、式中、各R ^ は、5個までのハロゲン基で任意にかつ独立して置換され、
各R’’は独立して、−H、または5個までのハロゲン基で任意にかつ独立して置換されるC1−10アルキルであり、
各Rは独立して、−H、または5個までのハロゲン基で任意にかつ独立して置換されるC1−10アルキルであり、
各R * は独立して、−H、または5個までのハロゲン基で任意にかつ独立して置換されるC1−10アルキルであり、
各R ** は独立して、−H、または5個までのハロゲン基で任意にかつ独立して置換されるC1−10アルキルであり、
xは、0または1であり、
yは、0、1、または2であり、
各nは独立して、0、1、2、または3であり、
各pは、独立して、0、1、または2である。)
(項目2)
R 2 は、−H、−(CR ++ 2 ) n CN、−(CR ++ 2 ) n N(R) 2 、−(CR ++ 2 ) n OR、−(CR ++ 2 ) n C(O)N(R) 2 、または1個以上のハロゲン、OR * 、もしくはN(R * ) 2 で任意に置換されるC1−10脂肪族である、項目1に記載の化合物。
(項目3)
構造式IまたはIA:
またはその薬剤として許容可能な塩。(式中、
AおよびA’は独立して、−N−または−C(R + )−であり、
環Bは、5員または6員の飽和炭素環式環または複素環式環であり、
R 1 は、ハロゲン、−CN、−NO 2 、または−T1−Q1であり、
T1は、不在またはC1−10脂肪族であり、式中、T1の3個までのメチレン単位は、任意にかつ独立して、Gに置き換えられ、式中、Gは、−O−、−S(O) p −、−N(R’)−、または−C(O)−であり、T1は、任意にかつ独立して、1つ以上のJ T1 で置換され、
Q1は、不在、またはO、N、およびSからなる群から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜8員の飽和、部分的に飽和、もしくは完全に不飽和な単環式環、またはO、N、およびSからなる群から独立して選択される0〜5個のヘテロ原子を有する8〜12員の飽和、部分的に飽和、もしくは完全に不飽和な二環式環であり、式中、Q1は、任意にかつ独立して、1つ以上のJ Q1 で置換され、式中、R 1 がT1−Q1である場合、T1およびQ1は共に不在であることはなく、
R 2 は、−H、C1−10脂肪族、−(CR ++ 2 ) n CN、−(CR ++ 2 ) n N(R) 2 、−(CR ++ 2 ) n OR、または−(CR ++ 2 ) n C(O)N(R) 2 であり、
各R 3 およびR 4 は独立して、−H、ハロゲン、C1−10脂肪族、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、またはアラルキルであり、式中、R 3 およびR 4 は、任意にかつ独立して、C1−10アルキル、ハロゲン、−CN、−NO 2 、−N(R * ) 2 、−S(O) p R * 、−S(O) p NR * 、−C(O)N(R * ) 2 、−NR * C(O)、−OC(O)N(R * ) 2 、−N(R * )C(O)OR * 、−N(R * )C(O)N(R * ) 2 、および−OR * からなる群から選択される1個以上で置換され、
R 3 およびR 4 は、それらが結合する炭素と共に、C=O、またはO、N、およびSからなる群から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜8員の飽和、部分的に飽和、もしくは完全に不飽和な単環式環を形成し、式中、前記環は、任意にかつ独立して、C1−10脂肪族、C1−10ハロ脂肪族、ハロゲン、−CN、−NO 2 、−N(R * ) 2 、−S(O) p R * 、−S(O) p NR * 、−C(O)N(R * ) 2 、−NR * C(O)、−OC(O)N(R * ) 2 、−N(R * )C(O)OR * 、−N(R * )C(O)N(R * ) 2 、および−OR * からなる群から選択される1個以上で置換され、
各R 5 およびR 6 は独立して、−H、ハロゲン、C1−10ハロ脂肪族、またはC1−10脂肪族であり、
各R 7 は独立して、C1−10ハロ脂肪族、C1−10脂肪族、ハロゲン、−NO 2 、−(CR ++ 2 ) n CN、−(CR ++ 2 ) n N(R ** ) 2 、−(CR ++ 2 ) n OR ** 、または−(CR ++ 2 ) n C(O)N(R ** ) 2 であるか、または2つのR 7 基は、それらが結合する炭素と共に、C=Oを形成し、
各J T1 は独立して、ハロゲン、−OR ^ 、−N(R ^ ) 2 、または−CNであり、
各J Q1 は独立して、ハロゲン、C1−10アルキル、C1−10ハロアルキル、−OR ’’ 、−N(R ’’ ) 2 、−CN、−NO 2 、−S(O) p R ’’ 、−S(O) p NR ’’ 、アシル、カルバルコキシアルキル、またはアセトキシアルキルであり、
各R + は独立して、−H、ハロゲン、または5個までのハロゲン基で任意にかつ独立して置換されるC1−10アルキルであり、
各R ++ は独立して、−Hまたはハロゲンであり、
各R’は独立して、−H、または5個までのハロゲン基で任意にかつ独立して置換されるC1−10アルキルであり、
各R ^ は独立して、−H、または5個までのハロゲン基で任意にかつ独立して置換されるC1−10アルキルであり、
各R’’は独立して、−H、または5個までのハロゲン基で任意にかつ独立して置換されるC1−10アルキルであり、
各Rは独立して、−H、または5個までのハロゲン基で任意にかつ独立して置換されるC1−10アルキルであり、
各R * は独立して、−H、または5個までのハロゲン基で任意にかつ独立して置換されるC1−10アルキルであり、
各R ** は独立して、−H、または5個までのハロゲン基で任意にかつ独立して置換されるC1−10アルキルであり、
xは、0または1であり、
yは、0、1、または2であり、
各nは独立して、0、1、2、または3であり、
各pは、独立して、0、1、または2である。)
(項目4)
前記構造式が、式Iにより表わされる、項目3に記載の化合物。
(項目5)
Aは、−N−または−C(R + )−であり、A’は、−C(R + )−である、項目1、2、3、または4のうちのいずれか1項に記載の化合物。
(項目6)
R + は、−Hである、項目1〜5のうちのいずれか1項に記載の化合物。
(項目7)
R 1 は、ハロゲン、または−T1−Q1である、項目1〜6のうちのいずれか1項に記載の化合物。
(項目8)
T1は、不在またはC1−10脂肪族であり、式中、T1の3個までのメチレン単位は、任意にかつ独立して、Gに置き換えられ、式中、Gは、−O−、−N(R’)−、または−C(O)−であり、T1は、任意にかつ独立して、1つ以上のJ T1 で置換される、項目1〜7のうちのいずれか1項に記載の化合物。
(項目9)
Q1は、不在、またはO、N、およびSからなる群から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜8員の飽和、部分的に飽和、もしくは完全に不飽和な単環式環であり、式中、Q1は、任意にかつ独立して、1個以上のJ Q1 で置換される、項目1〜8のうちのいずれか1項に記載の化合物。
(項目10)
各J T1 は、独立して、−OR ^ 、−N(R ^ ) 2 、または−CNである、項目1〜9のうちのいずれか1項に記載の化合物。
(項目11)
各J Q1 は独立して、C1−10アルキル、−OR’’、−N(R’’) 2 、またはアシルである、項目1〜10のうちのいずれか1項に記載の化合物。
(項目12)
R 2 は、C1−10脂肪族、−(CR ++ 2 ) n CN、−(CR ++ 2 ) n N(R) 2 、−(CR ++ 2 ) n OR、または−(CR ++ 2 ) n C(O)N(R) 2 である、項目1〜11のうちのいずれか1項に記載の化合物。
(項目13)
各R 3 およびR 4 は独立して、−H、C1−10脂肪族、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、またはアラルキルであり、式中、R 3 およびR 4 は、任意にかつ独立して、ハロゲン、−CN、−NO 2 、−N(R * ) 2 、および−OR * からなる群から選択される1個以上で置換されるか、または
R 3 およびR 4 は、それらが結合する炭素と共に、C=O、またはO、N、およびSからなる群から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜8員の飽和、部分的に飽和、もしくは完全に不飽和な単環式環を形成し、式中、前記環は、任意にかつ独立して、=O、=S、C1−10脂肪族、C1−10ハロ脂肪族、ハロゲン、−CN、−N(R * ) 2 、および−OR * からなる群から選択される1個以上で置換される、項目1〜12のうちのいずれか1項に記載の化合物。
(項目14)
各R 3 およびR 4 は独立して、−H、C1−10脂肪族、シクロアルキルアルキルであり、式中、R 3 およびR 4 は、任意にかつ独立して、ハロゲン、−CN、−NO 2 、−N(R * ) 2 、および−OR * からなる群から選択される1個以上で置換されるか、または
R 3 およびR 4 は、それらが結合する炭素と共に、C=O、またはO、N、およびSからなる群から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜8員の飽和、部分的に飽和、もしくは完全に不飽和な単環式環を形成し、式中、前記環は、任意にかつ独立して、C1−10脂肪族、C1−10ハロ脂肪族、ハロゲン、−CN、−N(R * ) 2 、および−OR * からなる群から選択される1個以上で置換される、項目1〜12のうちのいずれか1項に記載の化合物。
(項目15)
Aは、−C(R + )−である、項目1〜14のうちのいずれか1項に記載の化合物。
(項目16)
J T1 は、−OR ^ である、項目1〜15のうちのいずれか1項に記載の化合物。
(項目17)
R 2 は、−H、C1−10脂肪族、−(CR ++ 2 ) n CN、−(CR ++ 2 ) n N(R) 2 、または−(CR ++ 2 ) n ORである、項目1〜10、または12〜16のうちのいずれか1項に記載の化合物。
(項目18)
前記化合物は、構造式IB:
またはその薬剤として許容可能な塩。
(項目19)
R 3 およびR 4 は、それらが結合する炭素と共に、O、N、およびSからなる群から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜8員の飽和、もしくは部分的に飽和の単環式環を形成し、式中、前記環は、任意にかつ独立して、=O、=S、C1−10脂肪族、C1−10ハロ脂肪族、ハロゲン、−CN、−N(R * ) 2 、および−OR * からなる群から選択される1個以上で置換される、項目1〜13、または15〜18のうちのいずれか1項に記載の化合物。
(項目20)
R 3 およびR 4 は、それらが結合する炭素と共に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキセタニル、イミダゾリニル、チアゾリジニル、またはオキサゾリジニルからなる群から選択される単環式環を形成し、式中、前記環は、任意にかつ独立して、=O、=S、C1−10脂肪族、C1−10ハロ脂肪族、ハロゲン、−CN、−N(R * ) 2 、および−OR * からなる群から選択される1個以上で置換される、項目1〜13、または15〜18のうちのいずれか1項に記載の化合物。
(項目21)
R 2 は、−H、またはC1−10脂肪族であり、
R 3 およびR 4 は、それらが結合する炭素と共に、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキセタニル、イミダゾリニル、チアゾリジニル、またはオキサゾリジニルからなる群から選択される単環式環を形成し、式中、前記環は、任意にかつ独立して、=O、=S、C1−10脂肪族、C1−10ハロ脂肪族、ハロゲン、−CN、−N(R * ) 2 、および−OR * からなる群から選択される1個以上で置換される、項目1〜10、12〜13、または15〜20のうちのいずれか1項に記載の化合物。
(項目22)
R 2 は、−(CR ++ 2 ) n CN、−(CR ++ 2 ) n N(R) 2 、または−(CR ++ 2 ) n ORであり、
R 3 およびR 4 は、それらが結合する炭素と共に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、またはシクロペンチルからなる群から選択される単環式環を形成し、式中、前記環は、任意にかつ独立して、=O、=S、C1−10脂肪族、C1−10ハロ脂肪族、ハロゲン、−CN、−N(R * ) 2 、および−OR * からなる群から選択される1個以上で置換される、項目1〜13、または15〜20のうちのいずれか1項に記載の化合物。
(項目23)
R 2 は、−H、C1−10脂肪族、−(CR ++ 2 ) n CN、−(CR ++ 2 ) n N(R) 2 、−(CR ++ 2 ) n OR、または−(CR ++ 2 ) n C(O)N(R) 2 であり、
各R 3 およびR 4 は独立して、−H、C1−10脂肪族、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、またはアラルキルであり、式中、R 3 およびR 4 は、任意にかつ独立して、ハロゲン、−CN、−NO 2 、−N(R * ) 2 、および−OR * からなる群から選択される1個以上で置換される、項目1〜10、12〜13、または15〜19のうちのいずれか1項に記載の化合物。
(項目24)
R 5 は、−H、Cl、C1−4ハロアルキル、またはC1−4アルキルであり、
R 6 は、−HまたはC1−4アルキルである、項目1〜23のうちのいずれか1項に記載の化合物。
(項目25)
R 5 は、−H、Cl、トリフルオロメチル、メチル、エチル、またはシクロプロピルであり、
R 6 は、−Hである、項目1〜24のうちのいずれか1項に記載の化合物。
(項目26)
前記化合物は、構造式IC:
またはその薬剤として許容可能な塩。
(項目27)
前記構造式は、式IAにより表わされる、項目1、2、または3のうちのいずれか1項に記載の化合物。
(項目28)
Aは、−N−または−C(R + )−であり、A’は、−C(R + )−である、項目1、または27のうちのいずれか1項に記載の化合物。
(項目29)
R + は、−Hである、項目1〜3、または27〜28のうちのいずれか1項に記載の化合物。
(項目30)
R 1 は、ハロゲン、または−T1−Q1である、項目1〜3、または27〜29のうちのいずれか1項に記載の化合物。
(項目31)
T1は、不在またはC1−10脂肪族であり、式中、T1の3個までのメチレン単位は、任意にかつ独立して、Gに置き換えられ、式中、Gは、−O−、−N(R’)−、または−C(O)−であり、T1は、任意にかつ独立して、1つ以上のJ T1 で置換される、項目1〜3、または27〜30のうちのいずれか1項に記載の化合物。
(項目32)
Q1は、不在、またはO、N、およびSからなる群から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜8員の飽和、部分的に飽和、もしくは完全に不飽和な単環式環であり、式中、Q1は、任意にかつ独立して、1個以上のJ Q1 で置換される、項目1〜3、または27〜31のうちのいずれか1項に記載の化合物。
(項目33)
各J T1 は独立して、−OR ^ 、−N(R ^ ) 2 、または−CNである、項目1〜3、または27〜32のうちのいずれか1項に記載の化合物。
(項目34)
各J Q1 は独立して、C1−10アルキル、−OR’’、−N(R’’) 2 、またはアシルである、項目1〜3、または27〜33のうちのいずれか1項に記載の化合物。
(項目35)
環Bは、5員または6員の飽和炭素環式環である、項目1〜3、または27〜34のうちのいずれか1項に記載の化合物。
(項目36)
各R 7 は独立して、C1−10脂肪族、C1−10ハロ脂肪族、ハロゲン、−CN、−N(R ** ) 2 、または−OR ** であるか、または2つのR 7 基は、それらが結合する炭素と共に、C=Oを形成する、項目1〜3、または27〜35のうちのいずれか1項に記載の化合物。
(項目37)
Aは、−C(R + )−である、項目1〜3、または27〜36のうちのいずれか1項に記載の化合物。
(項目38)
J T1 は、−OR ^ である、項目1〜3、または27〜37のうちのいずれか1項に記載の化合物。
(項目39)
各J Q1 は独立して、C1−10アルキル、−OR’’、−N(R’’) 2 、またはアシルである、項目1〜3、または27〜38のうちのいずれか1項に記載の化合物。
(項目40)
環Bは、5員の飽和炭素環式環である、項目1〜3、または27〜39のうちのいずれか1項に記載の化合物。
(項目41)
表1から選択される構造式により表わされる化合物、またはその薬剤として許容可能な塩。
(項目42)
項目1〜41のうちのいずれか1項に記載の化合物またはその薬剤として許容可能な塩、および薬剤として許容可能な担体、アジュバント、またはビヒクルを含む組成物。
(項目43)
項目1〜41のうちのいずれか1項に記載の化合物を調製するためのプロセスであって、
a)以下からなる群から選択される構造式:
ホウ酸化剤および溶媒の存在下でホウ酸化して、以下からなる群から選択される構造式:
式中、
各R X は、−Hであるか、または2つのR X が共に、
b)以下の構造式:
ヒドラジンおよび溶媒の存在下で環化して、以下の構造式:
c)溶媒、触媒錯体、または塩基の存在下で、式ivにより表わされる化合物との式iiまたはiiaにより表わされる前記化合物のSuzukiカップリングを行って、項目1〜41のうちのいずれか1項に記載の化合物を得るステップと、を含む、プロセス。
(項目44)
ステップa)における前記ホウ酸化剤は、ビス(ピナコラト)ジボロン、ピナコール、または2−メトキシ−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランである、項目43に記載のプロセス。
(項目45)
ステップa)において使用される前記溶媒は、テトラヒドロフラン、ジメチルエーテル、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、項目43に記載のプロセス。
(項目46)
ステップa)において触媒錯体の使用をさらに含む、項目45に記載のプロセス。
(項目47)
前記触媒錯体は、少なくとも1個の金属および1個以上のリガンドを含む、項目46に記載のプロセス。
(項目48)
前記触媒錯体は、Pd(dppf)Cl 2 .DCM、Pd(PPh 3 ) 4 、または塩化イソプロピルマグネシウム塩化リチウム錯体である、項目47に記載のプロセス。
(項目49)
ステップb)における前記溶媒は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、トルエン、エタノール、メタノール、エチレングリコール、ブタノール、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、項目43に記載のプロセス。
(項目50)
ステップc)における前記溶媒は、ジオキサン、ジメチルエーテル、トルエン、エタノール、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ベンゼン、水、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、項目43に記載のプロセス。
(項目51)
ステップc)において使用される前記触媒錯体は、少なくとも1個の金属および1個以上のリガンドを含む、項目43に記載のプロセス。
(項目52)
前記金属は、Pdである、項目51に記載のプロセス。
(項目53)
各リガンドは独立して、P(tBu) 3 、P(Cyc) 3 、PPh 3 、PPh 2 t Bu、BINAP、dppf、dba、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、項目52に記載のプロセス。
(項目54)
前記触媒錯体は、Pd(PPh 3 ) 4 、PdCl 2 (PPh 3 ) 2、 Pd(dppf) 2 Cl 2 、Pd 2 (dba) 3 、およびPd(P t Bu 3 ) 2 からなる群から選択される、項目53に記載のプロセス。
(項目55)
ステップc)における前記塩基は、Na 2 CO 3 、NaHCO 3 、Cs 2 CO 3 、CsF、KF、K 2 CO 3 、KOAc、K 3 PO 4 、NaOEt、KOH、およびCsOHからなる群から選択される、項目43に記載のプロセス。
(項目56)
項目1〜41のうちのいずれか1項に記載の化合物を調製するためのプロセスであって、
a)以下の構造式:
ヒドラジンおよび溶媒の存在下で環化して、以下の構造式:
b)ivにより表わされる化合物を保護して、以下の構造式:
c)vにより表わされる化合物を、ホウ酸化剤および溶媒の存在下でホウ酸化して、以下の構造式:
式中、
各R X は、−Hであるか、または2つのR X が共に、
d)溶媒、触媒錯体、または塩基の存在下で、以下からなる群から選択される構造式:
以下からなる群から選択される構造式:
e)ヒドラジンの存在下で、viiまたはviiaにより表わされる化合物を脱保護し、項目1〜41のうちのいずれか1項に記載の化合物を得るステップと、を含む、プロセス。
(項目57)
ステップa)における前記溶媒は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、トルエン、エタノール、メタノール、エチレングリコール、ブタノール、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、項目56に記載のプロセス。
(項目58)
ステップc)における前記ホウ酸化剤は、ビス(ピナコラト)ジボロン、ピナコール、または2−メトキシ−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランである、項目56に記載のプロセス。
(項目59)
ステップc)において使用される前記溶媒は、テトラヒドロフラン、ジメチルエーテル、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、項目56に記載のプロセス。
(項目60)
ステップa)において触媒錯体の使用をさらに含む、項目56に記載のプロセス。
(項目61)
前記触媒錯体は、少なくとも1個の金属および1個以上のリガンドを含む、項目60に記載のプロセス。
(項目62)
前記触媒錯体は、Pd(dppf)Cl 2 .DCM、Pd(PPh 3 ) 4 、または塩化イソプロピルマグネシウム塩化リチウム錯体である、項目61に記載のプロセス。
(項目63)
ステップd)における前記溶媒は、ジオキサン、ジメチルエーテル、トルエン、エタノール、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ベンゼン、水、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、項目56に記載のプロセス。
(項目64)
ステップd)において使用される前記触媒錯体は、少なくとも1個の金属および1個以上のリガンドを含む、項目56に記載のプロセス。
(項目65)
前記金属は、Pdである、項目64に記載のプロセス。
(項目66)
各リガンドは独立して、P(tBu) 3 、P(Cyc) 3 、PPh 3 、PPh 2 t Bu、BINAP、dppf、dba、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、項目64に記載のプロセス。
(項目67)
前記触媒錯体は、Pd(PPh 3 ) 4 、PdCl 2 (PPh 3 ) 2、 Pd(dppf) 2 Cl 2 、Pd 2 (dba) 3 、およびPd(P t Bu 3 ) 2 からなる群から選択される、項目64に記載のプロセス。
(項目68)
ステップd)における前記塩基は、Na 2 CO 3 、NaHCO 3 、Cs 2 CO 3 、CsF、KF、K 2 CO 3 、KOAc、K 3 PO 4 、NaOEt、KOH、およびCsOHからなる群から選択される、項目56に記載のプロセス。
(項目69)
それらを必要とする対象において、タンパク質キナーゼ媒介性状態を治療する、または予防する方法であって、有効量の項目1〜42のうちのいずれか1項に記載の化合物、もしくはその薬剤として許容可能な塩、または組成物を、前記対象に投与するステップを含む、方法。
(項目70)
前記タンパク質キナーゼ媒介性状態は、PKC媒介性状態である、項目69に記載の方法。
(項目71)
前記PKC媒介性状態は、PKC−θ媒介性状態である、項目70に記載の方法。
(項目72)
前記PKC−θ媒介性状態は、自己免疫疾患、炎症性疾患、または増殖性もしくは過剰増殖性疾患である、項目71に記載の方法。
(項目73)
前記PKC−θ媒介性状態は、喘息、乾癬、関節炎、関節リウマチ、関節の炎症、多発性硬化症、糖尿病、炎症性腸疾患、移植拒絶、T細胞白血病、リンパ腫、および狼瘡からなる群から選択される、項目72に記載の方法。
(項目74)
前記PKC−θ媒介性状態は、自己免疫疾患である、項目71に記載の方法。
(項目75)
前記自己免疫疾患は、多発性硬化症、関節リウマチ、および過敏性腸疾患からなる群から選択される、項目74に記載の方法。
(項目76)
前記自己免疫疾患は、多発性硬化症である、項目75に記載の方法。
(項目77)
前記自己免疫疾患は、関節リウマチである、項目75に記載の方法。
(項目78)
前記自己免疫疾患は、過敏性腸疾患である、項目75に記載の方法。
(項目79)
前記PKC−θ媒介性状態は、T細胞白血病およびリンパ腫からなる群から選択される、項目72に記載の方法。
R3およびR4は、それらが結合する炭素と共に、C=O、またはO、N、およびSからなる群から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜8員の飽和、部分的に飽和、もしくは完全に不飽和な単環式環を形成し、式中、該環は、任意にかつ独立して、=O、=S、=N−R*、C1−10脂肪族、C1−10ハロ脂肪族、ハロゲン、−CN、−NO2、−N(R*)2、−S(O)pR*、−S(O)pNR*、−C(O)N(R*)2、−NR*C(O)、−OC(O)N(R*)2、−N(R*)C(O)OR*、−N(R*)C(O)N(R*)2、および−OR*からなる群から選択される1個以上で置換される。
以下の略称を、使用する。
TCA トリクロロ酢酸
ATP アデノシン三リン酸
BSA ウシ血清アルブミン
DTT ジチオスレイトール
MOPS 4−モルホリンプロパンスルホン酸
NMR 核磁気共鳴
HPLC 高速液体クロマトグラフィ
LCMS 液体クロマトグラフィ質量分析
TLC 薄層クロマトグラフィ
Rt 保持時間
いくつかの実施形態において、本発明の化合物を、表1に表わす。
本発明の化合物は、当業者に一般に公知のステップを用いて、本明細書を考慮に入れて調製され得る。これらの化合物は、LCMS(液体クロマトグラフィ質量分析)、HPLC、およびNMR(核磁気共鳴)が挙げられるが、これらに限定されない、公知の方法により分析され得る。以下に示される特定の条件は、単に例であり、本発明の化合物を作製するために使用され得る条件の範囲を限定することを意味しないことを理解されよう。むしろ、本発明はまた、本発明の化合物を作製するための本明細書を考慮に入れて当業者に明らかであろう条件をも含む。他に示されない限り、以下のスキームにおけるすべての変数は、本明細書に定義されるとおりである。一般スキームは以下のとおりである。
a)以下の構造式:
以下の構造式:
b)以下からなる群から選択される構造式:
(式中、
各RXは、−Hであるか、または2つのRXが共に、
以下からなる群から選択される構造式:
c)ヒドラジンの存在下で、4aにより表わされる化合物を環化して、本発明の化合物を得るステップと、を含み、ここで、変数は、本明細書に定義されるとおりである。
a)以下の構造式:
ヒドラジンの存在下で環化して、以下の構造式:
b)7aにより表わされる化合物を、脱保護し、以下の構造式:
c)8aにより表わされる化合物を、ホウ酸化して、以下の構造式:
式中、
各RXは、−Hであるか、または2つのRXが共に、
d)以下からなる群から選択される構造式:
以下からなる群から選択される構造式:
e)11aにより表わされる化合物を、ヒドラジンの存在下で脱保護し、本発明の化合物を得るステップと、を含み、ここで、変数は、本明細書に定義されるとおりである。
a)以下からなる群から選択される構造式:
以下からなる群から選択される構造式:
式中、
各RXは、−Hであるか、または2つのRXが共に、
b)以下の構造式:
以下からなる群から選択される構造式:
c)当技術分野において公知の反応(例えば、ノチェル(Knochel)またはSuzukiカップリング)によりR1を導入し、本発明の化合物を得るステップと、を含み、ここで、変数は、本明細書に定義されるとおりである。
a)以下からなる群から選択される構造式:
以下の構造式:
(式中、
各RXは、−Hであるか、または2つのRXが共に、
以下からなる群から選択される構造式:
c)当技術分野において公知のクロスカップリング反応(例えば、SuzukiまたはSonogashira)によりR1置換基を導入し、式21a:
d)式21aにより表わされる化合物を脱保護し、本発明の化合物を得るステップと、を含み、ここで、変数は、本明細書に定義されるとおりである。
a)以下からなる群から選択される構造式:
以下の構造式:
(式中、
各RXは、−Hであるか、または2つのRXが共に、
以下からなる群から選択される構造式:
c)23aにより表わされる化合物を、ホウ酸化し、以下からなる群から選択される構造式:
d)HNR’R’により、アミン置換を行って、以下の構造式:
e)式25aにより表わされる化合物を脱保護し、本発明の化合物を得るステップと、を含み、ここで、変数は、本明細書に定義されるとおりである。
a)以下からなる群から選択される構造式:
ホウ酸化剤および溶媒の存在下でホウ酸化して、以下からなる群から選択される構造式:
式中、
各RXは、−Hであるか、または2つのRXが共に、
b)以下の構造式:
ヒドラジンおよび溶媒の存在下で環化して、以下の構造式:
c)溶媒、触媒錯体、および塩基の存在下で、式ivにより表わされる化合物との式iiまたはiiaにより表わされる化合物のSuzukiカップリングを行って、請求項1または2に記載の化合物を得るステップと、を含む。
a)以下の構造式:
ヒドラジンおよび溶媒の存在下で環化して、以下の構造式:
b)ivにより表わされる化合物を、脱保護し、以下の構造式:
c)vにより表わされる化合物を、ホウ酸化剤および溶媒の存在下でホウ酸化して、以下の構造式:
式中、
各RXは、−Hであるか、または2つのRXが共に、
d)溶媒、触媒錯体、または塩基の存在下で、以下からなる群から選択される構造式:
式viにより表わされる化合物のSuzukiカップリングを行って、以下からなる群から選択される構造式:
e)ヒドラジンおよび溶媒の存在下で、viiまたはviiaにより表わされる化合物を脱保護し、請求項1または2に記載の化合物を得るステップと、を含む。
HPLC法
質量分析サンプルは、MicroMass Quattro Micro質量分析計をエレクトロスプレーイオン化による単純MSモードで操作して測定した。クロマトグラフィを用いて、サンプルを質量分析計に導入した。すべての質量分析のための移動相は、10mM pH7の酢酸アンモニウムおよび1:1アセトニトリル−メタノール混合物からなった。カラムの勾配条件は、ACE5C8 3.0×75mmカラムで勾配時間が5%〜100%アセトニトリル−メタノールで3.5分間、実行時間が4.8分間であった。流速は1.2ml/分であった。
実施例1:2−(6−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル)ピリジン−2−イル)−2−メチルプロパンニトリル(化合物1)
4−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン(1g、4.081mmol)およびNCS(653.9mg、4.897mmol)を、無水CH3CN(20mL)中に溶解/懸濁し、一晩還流した(温度が、還流点に達すると、物質を溶解し、わずかに混濁した溶液を得る)。反応混合物を、室温まで冷却させ、減圧下で濃縮し、濃黄色の固体を得た。本物質を、EtOAc(約300mL)と食塩水とに分けた。有機層を、食塩水(1×50mL)、飽和Na2S2O3(1×50mL)、および食塩水(1×50mL)で洗浄し、その後、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、黄色固体を得た。得られた固体を、カラムクロマトグラフィ(DCM中の25%EtOAc、約100mLのシリカ)により精製し、白色固体(641mg、収率56%)を得た。
3−クロロ−4−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン(100mg、0.3578mmol)、tert−ブチル2−メチル−2−(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)ブチルカルバメート(139.3mg、0.3578mmol)、Na2CO3(536.5μLの2M、1.073mmol)、およびPd(PPh3)4(41.35mg、0.03578mmol)を、マイクロ波管に入れ、ジオキサン(1mL)を添加した。得られた懸濁液を、マイクロ波(10分間ランプを用いて、窒素冷却を使用)中で、150℃で、45分間撹拌した。反応混合物を、EtOAcと食塩水とに分けた。水層を、EtOAc(3×20mL)で抽出し、混合した有機物を、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、濃黄色の粘性物質を得た。本物質を、カラムクロマトグラフィ(ヘキサン中の35%EtOAc、DCM中に充填、約75mLのシリカ)により精製し、わずかに黄色の粘性物質(68.4mg、収率46%)を得た。
tert−ブチル2−(3−(3−クロロ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル)フェニル)−2−メチルブチルカルバメート(60mg、0.1446mmol)を、無水DCM(2mL)中に溶解し、氷浴中で冷却した。TFA(2mL)を、ゆっくりと滴下し、得られた物質を、0℃で約25分間、室温で約45分間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、EtOAcと飽和Na2CO3とに分けた。水層を、EtOAc(3×10mL)で抽出し、混合した有機物を、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、わずかに黄色の粘性物質を得た。得られた混合物を、カラムクロマトグラフィ(DCM中の9%MeOH/1%NH4OH、約50mLのシリカ)により精製し、白色固体(25.2mg、収率55%)を得た。
下表10は、実施例9において概説されるものと類似の手段により、一般に作製された、ある例示的な化合物を示す。
ジ−i−プロピルアミン(1.623g、2.267mL、16.04mmol)を、無水THF(12mL)中に溶解し、−70℃まで冷却した。n−BuLi(6.140mLの2.5M、15.35mmol)を、ゆっくりと滴下し、−60℃以下の温度を維持し、得られた混合物を、0℃で約2分間撹拌し、−70℃まで再冷却した。無水THF(9mL)中の2−フルオロ−3−ヨードピリジン(3.11g、13.95mmol)の溶液を、ゆっくりと滴下した。本溶液を、−70℃で約1時間45分間撹拌し、アセトアルデヒド(3.073g、3.915mL、69.75mmol)を、約20分間にわたりゆっくりと滴下した。得られた混合物を、−70℃で約1時間撹拌した。反応物を、水(約12mL)の添加により、−70℃で反応停止させた。得られた混合物を、EtOAcを用いて分け、水層を、EtOAc(3×50mL)で抽出した。混合した有機物を、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、オレンジ/茶色の油を得た。得られた混合物を、カラムクロマトグラフィ(ヘキサン中の30%EtOAc、約300mLのシリカ)により精製し、薄黄色の粘性物質(3.3412g、収率90%)を得た。
1−(2−フルオロ−4−ヨードピリジン−3−イル)エタノール(3.25g、12.17mmol)を、無水トルエン(40mL)中で溶解し、MnO2(12.45g、121.7mmol)を、一度に添加した。得られた懸濁液を、95分間還流で撹拌した。反応混合物を、室温まで冷却させ、セライトを通して濾過し、EtOAcで十分洗浄した。濾液を、減圧下で濃縮し、オレンジ/茶色の油を得た。本物質を、DCM中で再溶解し、シリカ(約30mL)上に真空化した。得られた固体を、カラムクロマトグラフィ(ヘキサン中の15%EtOAc、約300mLのシリカ)により精製し、薄黄色の油を得、これを、氷浴中で冷却して固化し、薄黄色の固体(1.92g、収率60%)を得た。
1−(2−フルオロ−4−ヨードピリジン−3−イル)エタノン(1.9g、7.169mmol)を、圧力管中の無水THF(8mL)中に溶解し、ヒドラジン(15.77mLの1M、15.77mmol)を、ゆっくりと滴下した。得られた黄色の不透明な懸濁液を、90℃で約45分間撹拌した。反応物を、室温まで冷却させ、EtOAcと飽和Na2CO3とに分けた。水層を、EtOAc(3×50mL)で抽出し、混合した有機物を、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、薄茶色固体を得た。本物質を、エーテルと共に粉砕し、超音波で分解し、濾過した。収集した固体を、さらにエーテル(3×5mL)およびペンタン(3×5mL)で洗浄し、茶色粉末を得た。得られた固体を、カラムクロマトグラフィ(水中の60%CH3CN、約200mLのR−Pシリカ)により精製し、オフホワイトの固体を得た。本物質を、EtOAc/MeOH中に再溶解し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、薄黄色固体を得た。本物質を、超音波浴を用いてペンタン中で粉砕し、濾過により収集した。収集した固体を、ペンタン(3×5mL)で洗浄し、サーモンピンクの粉末(532.3mg、収率29%)を得た。
4−ヨード−3−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン(150mg、0.5790mmol)、tert−ブチル2−メチル−2−(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)ブチルカルバメート(225.4mg、0.5790mmol)、Na2CO3(868.5μLの2M、1.737mmol)、およびPd(PPh3)4(66.91mg、0.05790mmol)を、マイクロ波管中に入れ、ジオキサン(1.500mL)を添加した。得られた懸濁液を、マイクロ波(10分間ランプを用いて、窒素冷却を使用)中で、150℃で、45分間撹拌した。反応混合物を、EtOAcと食塩水とに分けた。水層を、EtOAc(3×20mL)で抽出し、混合した有機物を、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、黄色の粘性物質を得た。混合物を、カラムクロマトグラフィ(ヘキサン中の75%EtOAc、約75mLのシリカ)により精製し、わずかに黄色の粘性物質(203mg、収率89%)を得た。
tert−ブチル2−メチル−2−(3−(3−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル)フェニル)ブチルカルバメート(137mg、0.3473mmol)を、無水DCM(2mL)中に溶解し、氷浴中で冷却した。TFA(2mL)を、ゆっくりと滴下し、得られた溶液を、0℃で約30分間、室温で約30分間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、薄茶色の粘性物質を得た。本物質を、EtOAcと飽和Na2CO3とに分けた。水層を、EtOAc(3×20mL)で抽出し、混合した有機物を、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、薄黄色の粘性物質を得た。本物質を、EtOAc(DCM中に完全に溶けていない)中に再溶解し、シリカ(約10mL)上に真空化した。得られた固体を、カラムクロマトグラフィ(DCM中の9%MeOH、1%NH4OH、約75mLのシリカ)により精製し、オフホワイトの固体(78.4mg、収率77%)を得た。
ジ−i−プロピルアミン(260.9mg、364.4μL、2.578mmol)を、無水THF(1.900mL)中に溶解し、−70℃まで冷却した。n−BuLi(986.4μLの2.5M、2.466mmol)を、ゆっくりと滴下し、得られた混合物を、0℃で約2分間撹拌し、−70℃まで再冷却した。無水THF(1.400mL)中の2−フルオロ−3−ヨード−ピリジン(500mg、2.242mmol)の溶液を、ゆっくりと滴下し、得られた物質を、−70℃で約2.5時間撹拌した。2,2,2−トリフルオロアセトアルデヒド(沸点が、約−20℃である)を、カニューレを介して添加し、得られた混合物を、−70℃で約1.5時間撹拌した。反応物を、水(約2mL)の迅速添加により、−70℃で反応停止させ、得られた混合物を、EtOAcを用いて分けた。水相を、EtOAc(3×20mL)で抽出し、混合した有機物を、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、流動的な薄茶色油(581.7mg)を得た。得られた混合物を、カラムクロマトグラフィ(DCM中の5%EtOAc、約100mLのシリカ、DCM中に充填)により精製し、淡黄色の粘性物質を得、高真空下で固化され、わずかに黄色の固体(225.2mg、収率31%)を得た。
2,2,2−トリフルオロ−1−(2−フルオロ−4−ヨード−3−ピリジル)エタノール(216.5mg、0.6744mmol)を、乾燥PhMe(5mL)中に溶解し、MnO2(689.8mg、6.744mmol)を、一度に添加した。得られた懸濁液を、約35分間還流で撹拌した。反応混合物を、室温まで冷却させ、セライトを通して濾過した。セライトを、EtOAcで十分洗浄し、混合した濾液を、減圧下で濃縮し、黄色/オレンジ色の粘性物質を得た。得られた混合物を、カラムクロマトグラフィ(ヘキサン中の10%EtOAc、約100mLのシリカ)により精製し、わずかに黄色の流動的な油(106.8mg、収率50%)を得た。
2,2,2−トリフルオロ−1−(2−フルオロ−4−ヨード−3−ピリジル)エタノン(1.0717g、3.360mmol)を、無水ジオキサン(10mL)中に溶解し、ヒドラジン一水和物(504.6mg、490.4μL、10.08mmol)を、一度に添加した。得られた混合物を、90℃で数分間撹拌し、室温まで冷却させ、EtOAcと食塩水とに分けた。水層を、EtOAc(3×50mL)で抽出し、混合した有機物を、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、鮮黄色固体を得た。得られた固体を、カラムクロマトグラフィ(ヘキサン中の30%EtOAc、約200mLのシリカ)により精製し、オフホワイトの固体(801.4mg、収率76%)を得た。
4−ヨード−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾロ[5,4−b]ピリジン(100mg、0.3195mmol)を、無水DMF(1mL)中に溶解し、氷浴中で冷却した。水酸化ナトリウム(14.06mg、0.3515mmol)を、一度に添加し、得られた混合物を、0℃で約15分間撹拌した。塩化トリチル(93.53mg、0.3355mmol)を、一度に添加し、得られた薄黄色の溶液を、室温で約2時間撹拌し、この時点までに、これは、薄黄色の粘性懸濁液となった。本物質を、減圧下で濃縮し、DMFを除去し、クリーム状の固体/粘性物質を得た。本物質を、EtOAcと食塩水とに分けた。有機層を、食塩水(3×2mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、クリーム状の固体(186.3mg)を得た。得られた固体を、カラムクロマトグラフィ(ヘキサン中の5〜10%EtOAc、約75mLのシリカ)によ精製し、白色固体(164.3mg、収率93%)を得た。
4−ヨード−3−(トリフルオロメチル)−1−トリチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン(135mg、0.2431mmol)およびtert−ブチル2−メチル−2−(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)ブチルカルバメート(94.65mg、0.2431mmol)を、無水ジオキサン(1mL)中に溶解し、Na2CO3(364.6μLの2M、0.7293mmol)を添加した。溶液を、脱気(真空/窒素サイクル×5)、Pd[P(tBu)3]2(12.42mg、0.02431mmol)を添加し、60で一晩撹拌した。反応物を、室温まで冷却させ、EtOAcと飽和Na2CO3とに分けた。水層を、さらにEtOAc(3×10mL)で抽出し、混合した有機物を、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、濃紫色固体を得た。得られた固体を、カラムクロマトグラフィ(ヘキサン中の15%EtOAc、約75mLのシリカ)により精製し、わずかに茶色の粘性物質(164.7mg、収率98%)を得た。
tert−ブチル2−メチル−2−(3−(3−(トリフルオロメチル)−1−トリチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル)フェニル)ブチルカルバメート(148mg、0.2142mmol)を、無水DCM(2mL)中に溶解し、氷浴中で冷却した。トリエチルシラン(99.63mg、136.9μL、0.8568mmol)を添加し、次いで、TFA(2mL)をゆっくりと滴下した。得られた混合物を、0℃で約1時間50分間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、薄茶色の固体/粘性物質を得た。本物質を、エーテルおよび食塩水を用いて分けた。エーテル層を、1M HCl(2×10mL)で洗浄し、混合した水層を、飽和NaHCO3で塩基性化し、EtOAc(3×10mL)で抽出した。混合したEtOAcを、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、無色の粘性物質(56.5mg)を得た。本物質を、カラムクロマトグラフィ(DCM中の4.5%MeOH/0.5%NH4OH、約75mLのシリカ、DCM中に充填)により精製し、白色粉末(15mg、収率20%)を得た。
下表12は、概して実施例11において概説されるものと類似の手段により作製された、ある例示的な化合物を示す。
水酸化ナトリウム(1.601g、40.02mmol)を、10分間にわたり、DMSO(40mL)中の2−(3,5−ジブロモフェニル)アセトニトリル(5.0g、18.19mmol)の溶液に、室温で少しずつ添加した。反応物を、室温で40分間撹拌し、その後、1,2−ジブロモエタン(3.588g、1.646mL、19.10mmol)を滴下しながら、氷浴中で冷却した。その後、反応物を、室温まで温め、一晩撹拌した。水(100mL)を添加し、混合物を酢酸エチル/トルエン(3×150mL、2:1)で抽出した。有機物を混合し、1M HCl、水、および食塩水で洗浄し、その後、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、1〜20%EtOAc:ペトロールエーテルで溶出するシリカ(Companion、120g)上で精製し、薄黄色固体として、1−(3,5−ジブロモフェニル)シクロプロパン−1−カルボニトリル(4.56g、83%)を得た。
THF(5.429mLの14%w/v、5.233mmol)中のiPrMgCl.LiClを、窒素下で、炉乾燥させた3口フラスコ中に入れた。フラスコを、−20℃まで冷却し、1−(3,5−ジブロモフェニル)シクロプロパン−1−カルボニトリル(1.5g、4.984mmol)を、一度に添加した。温度を、−20℃から−10℃の間で、90分間維持した。その後、DMF(400.7mg、424.5μL、5.482mmol)を添加し、反応物を、室温まで一晩温めた。NH4Cl(飽和水溶液)、次いで、酢酸エチルおよび水を添加した。混合物を、酢酸エチルで3回抽出し、混合した有機物を、MgSO4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、2〜30%EtOAc:ペトロールエーテルで溶出するシリカ(Companion、24g)上で精製し、白色固体として、1−(3−ブロモ−5−ホルミル−フェニル)シクロプロパン−1−カルボニトリル(1.037g、83%)を得た。
THF(15mL)中の(2−メトキシ−2−オキソ−エチル)−トリフェニル−臭化ホスホニウム(1.502g、3.618mmol)の懸濁液に、窒素下で、THF(3.358mLの1M、3.358mmol)中のLHMDSを室温で滴下した。混合物を、10分間撹拌し、その後、−25℃まで冷却した。1−(3−ブロモ−5−ホルミル−フェニル)シクロプロパン−1−カルボニトリル(500mg、1.999mmol)を、1mLのTHF中に溶解し、反応物を添加した。反応物を、1時間にわたり、室温まで温めた。反応物を、MeOH(2mL)で反応停止させ、その後、酢酸エチルと食塩水とに分けた。水性物を、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、1〜20%EtOAc:ペトロールエーテルで溶出するシリカ(Companion、24g)上で精製し、黄色固体として、メチル(E)−3−[3−ブロモ−5−(1−シアノシクロプロピル)フェニル]プロパ−2−エノエート(594mg、97%)を得た。
THF(15mL)中のメチル(E)−3−[3−ブロモ−5−(1−シアノシクロプロピル)フェニル]プロパ−2−エノエート(590mg、1.927mmol)に、0℃で、水素化ホウ素リチウム(125.9mg、5.781mmol)を添加した。反応物を、室温まで温め、一晩撹拌した。HCl(2M、水溶液)を添加し、反応物を、発泡が消えるまで5分間撹拌した。NaHCO3(飽和水溶液)を添加し、混合物を、酢酸エチルで3回抽出した。混合した有機物を、食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、10〜80%EtOAc:ペトロールエーテルを溶出するシリカ(Companion、40g)上で精製し、黄色油として、1−[3−ブロモ−5−(3−ヒドロキシプロピル)フェニル]シクロプロパン−1−カルボニトリル(64mg、67%)を得た。
DCM(6mL)中の1−[3−ブロモ−5−(3−ヒドロキシプロピル)フェニル]シクロプロパン−1−カルボニトリル(364mg、1.299mmol)およびトリエチルアミン(394.3mg、543.1μL、3.897mmol)の溶液に、0℃で、MsCl(223.1mg、150.7μL、1.948mmol)を滴下した。反応混合物を、0℃で30分間撹拌し、その後、5mLの水に注いだ。混合物を、酢酸エチルで3回抽出し、混合した有機物を、水および食塩水で洗浄し、その後、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。本粗混合物を、次のステップに使用した。
tert−ブチルN−[3−[3−ブロモ−5−(1−シアノシクロプロピル)フェニル]プロピル]カルバメート(315mg、0.8305mmol)を、ジオキサン(5mL)中に溶解し、ビス(ピナコラト)ジボロン(253.1mg、0.9966mmol)、次いで、酢酸カリウム(244.6mg、2.492mmol)を添加した。反応混合物を、脱気し、窒素で5回充填し、その後、Pd(dppf)Cl2.DCM(33.91mg、0.04152mmol)を添加した。反応物を、90℃で4時間還流し、その後、冷却させ、酢酸エチルで希釈した。有機物を、食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、2.5〜40%EtOAc:ペトロールエーテルで溶出するシリカ(Companion、24g)上で精製し、白色発泡体として、tert−ブチルN−[3−[3−(1−シアノシクロプロピル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]プロピル]カルバメート(250mg、71%)を得た。
tert−ブチルN−[3−[3−(1−シアノシクロプロピル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]プロピル]カルバメート(50mg、0.1173mmol)を、ジオキサン(2mL)中に溶解し、4−ヨード−3−(トリフルオロメチル)−1−トリチル−ピラゾロ[5,4−b]ピリジン(65.14mg、0.1173mmol)、次いで、炭酸ナトリウム(176.0μLの2M、0.3519mmol)を添加した。反応混合物を、脱気し、窒素で5回充填し、その後、Pd[P(tBu)3]2(8.994mg、0.01760mmol)を添加し、反応物を60℃で一晩加熱した。冷却した後、水および酢酸エチルを添加した。水層を、酢酸エチルで3回抽出し、混合した有機物を、食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、2.5〜50%EtOAc:ペトロールエーテルで溶出するシリカ(Companion、12g)上で精製し、粘性油として、tert−ブチル3−(3−(1−シアノシクロプロピル)−5−(3−(トリフルオロメチル)−1−トリチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル)フェニル)プロピルカルバメート(72mg、84%)を得た。
tert−ブチル3−(3−(1−シアノシクロプロピル)−5−(3−(トリフルオロメチル)−1−トリチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル)フェニル)プロピルカルバメート(72mg、0.09893mmol)を、DCM(3mL)中に溶解し、0℃まで冷却した。トリエチルシラン(46.01mg、63.20μL、0.3957mmol)、次いで、TFA(0.5mL)を添加した。反応物を、0℃で1時間撹拌し、その後、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、DMSO中に溶解し、FractionLynxにより精製した。画分を、重炭酸塩カートリッジに通過させ、遊離塩基を得、凍結乾燥させ、白色固体として、1−(3−(3−アミノプロピル)−5−(3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル)フェニル)シクロプロパンカルボニトリル(22mg、57%)を得た。
DCM(15.00mL)中のオキセタン−3−オン(500mg、6.938mmol)の溶液に、0℃で、エチル2−トリフェニルホスホラニリデン酢酸エチル(2.659g、7.632mmol)を添加した。溶液を室温まで温め、15分間撹拌した。その後、反応混合物を、シリカ(30%EtOAc:ペトロールエーテルで洗浄)のパッドを通して濾過し、溶媒を減圧下で除去し、無色の粘性油として、エチル2−(オキセタン−3−イリデン)アセテート(815mg、79%)を得た。
30mLのジオキサン中の[Rh(cod)Cl]2(171.3mg、0.3518mmol)の溶液に、KOH水溶液(6.097mLの1.5M、9.145mmol)、次いで、エチル2−(オキセタン−3−イリデン)アセテート(1g、7.035mmol)、および10mLのジオキサン中の(3−ブロモフェニル)ボロン酸(2.119g、10.55mmol)の溶液を添加した。反応物を、室温で30分間撹拌し、その後、さらに(3−ブロモフェニル)ボロン酸(706mg、0.5当量)を添加し、反応物を一晩撹拌した。食塩水を添加し、水層を酢酸エチルで2回抽出した。混合した有機物を、食塩水で洗浄し、その後、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、1〜20%EtOAc:ペトロールエーテルを溶出するシリカ(Companion、80g)上で精製し、黄色油として、エチル2−[3−(3−ブロモフェニル)オキセタン−3−イル]アセテート(1.50g、71%)を得た。
エチル2−[3−(3−ブロモフェニル)オキセタン−3−イル]アセテート(1.5g、4.513mmol)を、MeOH(25mL)中に溶解し、0℃まで冷却した。NaOH(9.026mLの1M、9.026mmol)を添加し、反応物を室温まで一晩温めた。溶媒を、減圧下で除去し、溶液を、2当量のHCl(1M溶液、9.026mL)で中和し、酢酸エチルで抽出した。混合した有機物を、食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去し、黄色の粘性油として、2−[3−(3−ブロモフェニル)オキセタン−3−イル]酢酸(1.287g、95%)を得た。
2−[3−(3−ブロモフェニル)オキセタン−3−イル]酢酸(840mg、2.789mmol)を、tert−ブタノール(8mL)中に溶解し、トリエチルアミン(310.5mg、427.7μL、3.068mmol)、次いで、ジフェニルホスホリルアジド(844.3mg、661.2μL、3.068mmol)を添加した。80℃で4時間加熱した。反応物を冷却し、溶媒を減圧下で除去した。酢酸エチルを添加し、有機層を、5%クエン酸溶液、NaHCO3(飽和水溶液)、および食塩水で洗浄した。有機物を、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、2.5〜50%EtOAc:ペトロールエーテルを溶出するシリカ上に予め吸着させ、精製(Companion、40g)し、白色固体として、tert−ブチルN−[[3−(3−ブロモフェニル)オキセタン−3−イル]メチル]カルバメート(433mg、45%)を得た。
tert−ブチルN−[[3−(3−ブロモフェニル)オキセタン−3−イル]メチル]カルバメート(151mg、0.4412mmol)を、ジオキサン(3mL)中に溶解し、ビス(ピナコラト)ジボロン(168.1mg、0.6618mmol)、次いで、KOAc(129.9mg、1.324mmol)を添加した。反応混合物を、脱気し、窒素で5回充填し、その後、Pd(dppf)Cl2.DCM(18.02mg、0.02206mmol)を添加し、反応物を、90℃で4時間加熱した。反応物を冷却させ、酢酸エチルで希釈した。有機層を、食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、2.5%〜50%EtOAc:ペトロールエーテルを溶出するシリカ(Companion、12g)上で精製し、粘性油として、tert−ブチルN−[[3−[3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]オキセタン−3−イル]メチル]カルバメート(132mg、77%)を得た。
tert−ブチルN−[[3−[3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]オキセタン−3−イル]メチル]カルバメート(65mg、0.1670mmol)を、ジオキサン(3mL)中に溶解し、4−ヨード−3−(トリフルオロメチル)−1−トリチル−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン(92.74mg、0.1670mmol)、次いで、炭酸ナトリウム(250.5μLの2M、0.5010mmol)を添加した。反応物を、脱気し、窒素で5回充填し、その後、Pd[P(tBu)3]2(12.80mg、0.02505mmol)を添加した。反応物を、60℃で一晩加熱した。冷却した後、水、次いで、酢酸エチルを添加した。水層を、酢酸エチルで3回抽出し、混合した有機物を、食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、2.5〜50%EtOAc:ペトロールエーテルを溶出するシリカ(Companion、12g)上で精製し、白色発泡体として、tert−ブチルN−[[3−[3−[3−(トリフルオロメチル)−1−トリチル−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル]フェニル]オキセタン−3−イル]メチル]カルバメート(58mg、50%)を得た。
tert−ブチルN−[[3−[3−[3−(トリフルオロメチル)−1−トリチル−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル]フェニル]オキセタン−3−イル]メチル]カルバメート(58mg、0.08397mmol)を、DCM(2mL)中に溶解し、0℃まで冷却した。トリエチルシラン(39.06mg、53.65μL、0.3359mmol)、次いで、TFA(0.5mL)を添加した。反応物を、0℃で1時間撹拌し、その後、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、DMSO中に溶解し、FractionLynxにより精製した。画分を、重炭酸塩カートリッジに通過させ、遊離塩基を得、凍結乾燥させ、(3−(3−(3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル)フェニル)オキセタン−3−イル)メタンアミン(7.8mg、25%)を得た。
ジイソプロピルアミン(910.7mg、1.261mL、9.000mmol)を、無水THF(20mL)中に溶解し、−78℃まで冷却し、n−Buli(3.600mLの2.5M、9.000mmol)を、ゆっくりと滴下し、得られた混合物を、その後、40分間にわたり、−20℃まで温めた後、−78℃まで再度冷却した。
ジイソプロピルアミン(597.7mg、827.8μL、5.907mmol)を、無水THF(20mL)中に溶解し、−78℃まで冷却し、n−Buli(1.607g、2.363mLの2.5M、5.907mmol)を、ゆっくりと滴下し、得られた混合物を、その後、40分間にわたり、−20℃まで温めた後、−78℃まで再度冷却した。
2−フルオロ−4−ヨード−5−メチル−ピリジン−3−カルバルデヒド(510mg、1.924mmol)を、無水ジオキサン(10mL)中に溶解し、ヒドラジン一水和物(288.9mg、280.8μL、5.772mmol)を一度に添加した。
ボロン酸−2−メチル−2−[3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]プロパンニトリル(200mg、0.7376mmol)、ヨウ化−4−ヨード−5−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン(191.1mg、0.7376mmol)、Na2CO3(1.106mLの2M、2.213mmol)およびPd(PPh3)4(85.23mg、0.07376mmol)を、マイクロ波管中に入れ、無水ジオキサン(5.000mL)を添加した。得られた懸濁液を、マイクロ波(10分間ランプを用いて、窒素冷却を用いた)中で、150℃で、60分間撹拌した。反応混合物を、EtOAcと食塩水とに分けた。水層を、EtOAc(3×20mL)で抽出し、混合した有機物を、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、油を得た。混合物を、カラムクロマトグラフィ(ヘキサン中の10〜100%EtOAc、約100mLのシリカ、DCM中に充填)により精製して油を得、MeCN/H2Oから凍結乾燥して、固体(217mg、収率57%)を得た。
THF(20mL)中の2−メチル−2−(3−(5−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル)フェニル)プロパンニトリル(108mg、0.3908mmol)の0℃で冷却した溶液に、水素化アルミニウムリチウムの溶液(781.5μLの2M、1.563mmol)をゆっくりと添加した。反応混合物を、0℃で2時間撹拌させ、その後、室温まで温め、16時間撹拌した。その後、混合物を、0℃まで冷却し、水で反応停止させた。EtOAcを添加し、混合物を、セライトパッドに通過させた。有機物を分離し、飽和NaClで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し半固体を得て、MeCN/H20から凍結乾燥した(34mg、収率=31%)。
ステップ6:2−(3−ブロモフェニル)−N,N,2−トリメチルブタン−1−アミン
ステップ7:N,N,2−トリメチル−2−(3−(1−トリチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル)フェニル)ブタン−1−アミン
ステップ8:2−(3−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル)フェニル)−N,N,2−トリメチルブタン−1−アミン
2−フルオロ−4−ヨード−ピリジン−3−カルバルデヒド(50g、199.2mmol)を、無水THF(600.0mL)中に溶解し、混合物を3.5℃まで冷却した。トリメチル−(トリフルオロメチル)シラン(102.0g、106.0mL、717.1mmol)を添加し、混合物を、10分間(3.6℃に温度を維持)撹拌し、その後、(THF中の)フッ化テトラブチルアンモニウム(9.960mLの1M、9.960mmol)を滴下した。約0.5mLを添加すると、温度が23.6℃まで急上昇した。溶液の残りを、10分間にわたり、ゆっくりと添加したが、反応温度は、さらに上昇しなかった。反応混合物は、濃茶色になり、氷浴を設置したままで、6M HCl(500mL)をゆっくりと添加することにより希釈した。最大27.8℃まで温度が上昇した。混合物を10分間撹拌し、その後、氷浴中で再冷却し、水酸化ナトリウム(総量120g)の一部を固体として、その後、水中の濃縮溶液として、添加した。最終混合物のpHは、6〜7であった。混合物を、EtOAc(500mL)で希釈し、有機層を除去した。水性物を、EtOAc(2×500mL)で抽出し、混合した有機物を、食塩水(250mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過して、濃茶色油まで濃縮し、15%〜30%EtOAc/ヘキサンの溶媒系で溶出するシリカプラグを通して濾過することにより、精製した。生成物を、ベージュ色の固体(45g、収率71%)として収集した。
ステップ2:2,2,2−トリフルオロ−1−(2−フルオロ−4−ヨードピリジン−3−イル)エタノン
2,2,2−トリフルオロ−1−(2−フルオロ−4−ヨード−3−ピリジル)エタノール(45g、140.2mmol)を、無水トルエン(1L)中に溶解した。酸化マンガン(IV)(143.4g、1.402mol)を、急速撹拌しながら、少しずつ添加した。混合物を、3時間加熱還流し、その後、冷却させ、セライトのプラグを通して濾過した。固体残渣物を、EtOAcで洗浄して、深紅色油まで濾液を濃縮し、ペトロール中にスラリー化して、その後、濾過し、白色固体の不純物を得た。濾液を濃縮し、赤色油として、生成物(40g、収率89%)を得た。
ステップ3:4−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン
2,2,2−トリフルオロ−1−(2−フルオロ−4−ヨード−3−ピリジル)エタノン(40g、125.4mmol)を、1,4−ジオキサン(300mL)中に溶解した。ヒドラジン一水和物(18.83g、18.30mL、376.2mmol)を、滴下し、混合物を、90℃で90分間加熱した。混合物を冷却し、EtOAc(800mL)および3:1の飽和NaHCO3/食塩水(500mL)に注いだ。有機層を分離し、水性物をEtOAc(3×50mL)で抽出した。混合した有機物を、食塩水(100mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。残渣物を、DCM(50mL)中でスラリー化し、得られた白色固体を、濾過により単離し、DCMで洗浄し、乾燥させた(28.7g、収率73%)。
ステップ4:4−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1−トリチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン
4−ヨード−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾロ[5,4−b]ピリジン(28.7g、91.69mmol)を、無水DMF(300mL)中に溶解した。混合物を、氷浴中で冷却し、水酸化ナトリウム(4.036g、100.9mmol)を、10分間にわたり、少しずつ添加した。混合物を、0℃で30分間撹拌し、その後、塩化トリチル(26.84g、96.27mmol)で、一度に処理した。反応物を、周囲温度まで温め、16時間撹拌した。反応混合物を、氷浴中で冷却し、水(500mL)をゆっくりと添加した。得られた固体を、30分間撹拌し、その後、濾過し、水で洗浄し、高真空下で、50℃で乾燥させた(50.5g、収率99%)。
実施例17:
PKC−θ
100mM HEPES(pH7.5)、10mM MgCl2、25mM NaCl、0.1mM EDTA、および0.01%Brijからなるアッセイ緩衝液を調製した。最終アッセイ濃度の0.00001% Triton X−100、200μg/mL ホスファチジルセリン、20μg/mL ジアシルグリセロール、360μM NADH、3mM ホスホエノールピルビン酸塩、70μg/mL ピルビン酸キナーゼ、24μg/mL 乳酸脱水素酵素、2mM DTT、100μM 基質ペプチド(ERMRPRKRQGSVRRRV)、および18nM PKC−θキナーゼの試薬を含有する酵素緩衝液を、アッセイ緩衝液中に調製した。384ウェルプレート中で、60μLの本酵素緩衝液に、DMSO中の2μLのVRTストック溶液を添加した。混合物を、30℃で10分間平衡を保たせた。最終アッセイ濃度が240μMになるように、アッセイ緩衝液で調製した5μLのストックATP溶液を添加することにより酵素反応を開始した。、30℃で15分間にわたり、Molecular Devices Spectramaxプレートリーダー(Sunnyvale,CA)を用いて、340nM(NADHの化学量論の消費量に対応する)での吸光度の変化の速度から、初期速度のデータを決定した。各Ki決定のために、0〜20μMのVRT濃度範囲を網羅する12のデータポイントを、2重に得た(DMSOストックは、続いて、1:2の連続希釈法を用いた初期10mM VRTストックから調製された)。Prismソフトウェアパッケージ(Prism4.0a、Graphpad Software、San Diego,CA)を用いて初期速度データの非線形回帰分析によって、Ki値を算出した。表2〜6にあるKi値を、A<0.05μM、A*>0.21μM、B<0.5μM、B*>0.7μM、BB*>0.39μM、C<2.8μM、C*>1.2μM、D*>2.0μM、D>2.8μMとして示す。
147、158、161、163、175、176、181、182、183、186、190、193、216、218、220、224、225、231、233、236、238、240、242、243、245、246、247、248、250、251、294、308、321、323、325、326、および327である。
100mM HEPES(pH7.5)、10mM MgCl2、25mM NaCl、0.1mM EDTA、および0.01%Brijからなるアッセイ緩衝液を調製した。最終アッセイ濃度の0.002% Triton X−100、200μg/mL ホスファチジルセリン、20μg/mL ジアシルグリセロール、360μM NADH、3mM ホスホエノールピルビン酸塩、70μg/mL ピルビン酸キナーゼ、24μg/mL 乳酸脱水素酵素、2mM DTT、150μM 基質ペプチド(ERMRPRKRQGSVRRRV 配列番号2)、および46nM PKCデルタ−δの試薬を含有する酵素緩衝液を、アッセイ緩衝液中に調製した。384ウェルプレート中で、16μLの本酵素緩衝液に、DMSO中の1μLのVRTストック溶液を添加した。混合物を、30℃で10分間平衡を保たせた。最終アッセイ濃度が150μMになるように、アッセイ緩衝液中で調製した16μLのストックATP溶液を添加することにより酵素反応を開始した。、30℃で15分間にわたり、Molecular Devices Spectramaxプレートリーダー(Sunnyvale,CA)を用いて、340nM(NADHの化学量論の消費量に対応する)での吸光度の変化の速度から、初期速度のデータを決定した。各Ki決定のために、0〜20μMのVRT濃度範囲を網羅する12のデータポイントを、2重に得た(DMSOストックは、続いて、1:2の連続希釈法を用いた初期10mM VRTストックから調製された)。Prismソフトウェアパッケージ(Prism4.0a、Graphpad Software、San Diego,CA)を用いて初期速度データの非線形回帰分析によって、Ki値を算出した。
100mM HEPES(pH7.5)、10mM MgCl2、25mM NaCl、0.1mM EDTA、100μM CaCl2、および0.01%Brijからなるアッセイ緩衝液を調製した。最終アッセイ濃度の0.002% Triton X−100、100μg/mL ホスファチジルセリン、20μg/mL ジアシルグリセロール、360μM NADH、3mM ホスホエノールピルビン酸塩、70μg/mL ピルビン酸キナーゼ、24μg/mL 乳酸脱水素酵素、2mM DTT、150μM 基質ペプチド(RRRRRKGSFKRKA 配列番号1)、および4.5nM PKC−αキナーゼの試薬を含有する酵素緩衝液を、アッセイ緩衝液中に調製した。384ウェルプレート中で、16μLの本酵素緩衝液に、DMSO中の1μLのVRTストック溶液を添加した。混合物を、30℃で10分間平衡を保たせた。最終アッセイ濃度が130μMになるように、アッセイ緩衝液中で調製した16μLのストックATP溶液を添加することにより酵素反応を開始した。30℃で15分間にわたり、Molecular Devices Spectramaxプレートリーダー(Sunnyvale,CA)を用いて、340nM(NADHの化学量論の消費量に対応する)での吸光度の変化の速度から、初期速度のデータを決定した。各Ki決定のために、0〜20μMのVRT濃度範囲を網羅する12のデータポイントを、2重に得た(DMSOストックは、続いて、1:2の連続希釈法を用いた初期10mM VRTストックから調製された)。Prismソフトウェアパッケージ(Prism4.0a、Graphpad Software、San Diego,CA)を用いた初期速度データの非線形回帰分析によって、Ki値を算出した。
Claims (80)
- 構造式IまたはIAにより表わされる化合物:
またはその薬剤として許容可能な塩。(式中、
AおよびA’は独立して、−N−または−C(R+)−であり、
環Bは、5員または6員の飽和炭素環式環または複素環式環であり、
R1は、ハロゲン、−CN、−NO2、または−T1−Q1であり、
T1は、不在またはC1−10脂肪族であり、式中、T1の1個以上のメチレン単位は、任意にかつ独立して、Gに置き換えられ、式中、Gは、−O−、−S(O)p−、−N(R’)−、または−C(O)−であり、T1は、任意にかつ独立して、1つ以上のJT1で置換され、
Q1は、不在、またはO、N、およびSからなる群から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜8員の飽和、部分的に飽和、もしくは完全に不飽和な単環式環、またはO、N、およびSからなる群から独立して選択される0〜5個のヘテロ原子を有する8〜12員の飽和、部分的に飽和、もしくは完全に不飽和な二環式環であり、式中、Q1は、任意にかつ独立して、1つ以上のJQ1で置換され、式中、R1がT1−Q1である場合、T1およびQ1は共に不在であることはなく、
R2は、−H、−(CR++ 2)nCN、−(CR++ 2)nN(R)2、−(CR++ 2)nOR、−(CR++ 2)nC(O)N(R)2、または1個以上のハロゲン、フェニル、OR*、もしくはN(R*)2で任意に置換されるC1−10脂肪族であり、
各R3およびR4は独立して、−H、ハロゲン、C1−10脂肪族、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、またはアラルキルであり、式中、R3およびR4は、任意にかつ独立して、C1−10アルキル、ハロゲン、−CN、−NO2、−N(R*)2、−S(O)pR*、−S(O)pNR*、−C(O)N(R*)2、−NR*C(O)、−OC(O)N(R*)2、−N(R*)C(O)OR*、−N(R*)C(O)N(R*)2、および−OR*からなる群から選択される1個以上で置換され、
R3およびR4は、それらが結合する炭素と共に、C=O、またはO、N、およびSからなる群から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜8員の飽和、部分的に飽和、もしくは完全に不飽和な単環式環を形成し、式中、前記環は、任意にかつ独立して、=O、=S、=N−R*、C1−10脂肪族、C1−10ハロ脂肪族、ハロゲン、−CN、−NO2、−N(R*)2、−S(O)pR*、−S(O)pNR*、−C(O)N(R*)2、−NR*C(O)、−OC(O)N(R*)2、−N(R*)C(O)OR*、−N(R*)C(O)N(R*)2、および−OR*からなる群から選択される1個以上で置換され、
各R5およびR6は独立して、−H、ハロゲン、C1−10ハロ脂肪族、またはC1−10脂肪族であり、
各R7は独立して、C1−10ハロ脂肪族、C1−10脂肪族、ハロゲン、−NO2、−(CR++ 2)nCN、−(CR++ 2)nN(R**)2、−(CR++ 2)nOR**、または−(CR++ 2)nC(O)N(R**)2であるか、または2つのR7基は、それらが結合する炭素と共に、C=Oを形成し、
各JT1は独立して、ハロゲン、−OR^、−N(R^)2、または−CNであり、
各JQ1は独立して、ハロゲン、C1−10アルキル、C1−10ハロアルキル、−OR’’、−N(R’’)2、−CN、−NO2、−S(O)pR’’、−S(O)pNR’’、アシル、カルバルコキシアルキル、またはアセトキシアルキルであり、
各R+は独立して、−H、ハロゲン、または5個までのハロゲン基で任意にかつ独立して置換されるC1−10アルキルであり、
各R++は独立して、−Hまたはハロゲンであり、
各R’は独立して、−H、または5個までのハロゲン基で任意にかつ独立して置換されるC1−10アルキルであり、
各R^は独立して、−H、C1−10アルキル、またはアラルキルであり、式中、各R^は、5個までのハロゲン基で任意にかつ独立して置換され、
各R’’は独立して、−H、または5個までのハロゲン基で任意にかつ独立して置換されるC1−10アルキルであり、
各Rは独立して、−H、または5個までのハロゲン基で任意にかつ独立して置換されるC1−10アルキルであり、
各R*は独立して、−H、または5個までのハロゲン基で任意にかつ独立して置換されるC1−10アルキルであり、
各R**は独立して、−H、または5個までのハロゲン基で任意にかつ独立して置換されるC1−10アルキルであり、
xは、0または1であり、
yは、0、1、または2であり、
各nは独立して、0、1、2、または3であり、
各pは、独立して、0、1、または2である。) - R2は、−H、−(CR++ 2)nCN、−(CR++ 2)nN(R)2、−(CR++ 2)nOR、−(CR++ 2)nC(O)N(R)2、または1個以上のハロゲン、OR*、もしくはN(R*)2で任意に置換されるC1−10脂肪族である、請求項1に記載の化合物。
- 構造式IまたはIA:
またはその薬剤として許容可能な塩。(式中、
AおよびA’は独立して、−N−または−C(R+)−であり、
環Bは、5員または6員の飽和炭素環式環または複素環式環であり、
R1は、ハロゲン、−CN、−NO2、または−T1−Q1であり、
T1は、不在またはC1−10脂肪族であり、式中、T1の3個までのメチレン単位は、任意にかつ独立して、Gに置き換えられ、式中、Gは、−O−、−S(O)p−、−N(R’)−、または−C(O)−であり、T1は、任意にかつ独立して、1つ以上のJT1で置換され、
Q1は、不在、またはO、N、およびSからなる群から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜8員の飽和、部分的に飽和、もしくは完全に不飽和な単環式環、またはO、N、およびSからなる群から独立して選択される0〜5個のヘテロ原子を有する8〜12員の飽和、部分的に飽和、もしくは完全に不飽和な二環式環であり、式中、Q1は、任意にかつ独立して、1つ以上のJQ1で置換され、式中、R1がT1−Q1である場合、T1およびQ1は共に不在であることはなく、
R2は、−H、C1−10脂肪族、−(CR++ 2)nCN、−(CR++ 2)nN(R)2、−(CR++ 2)nOR、または−(CR++ 2)nC(O)N(R)2であり、
各R3およびR4は独立して、−H、ハロゲン、C1−10脂肪族、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、またはアラルキルであり、式中、R3およびR4は、任意にかつ独立して、C1−10アルキル、ハロゲン、−CN、−NO2、−N(R*)2、−S(O)pR*、−S(O)pNR*、−C(O)N(R*)2、−NR*C(O)、−OC(O)N(R*)2、−N(R*)C(O)OR*、−N(R*)C(O)N(R*)2、および−OR*からなる群から選択される1個以上で置換され、
R3およびR4は、それらが結合する炭素と共に、C=O、またはO、N、およびSからなる群から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜8員の飽和、部分的に飽和、もしくは完全に不飽和な単環式環を形成し、式中、前記環は、任意にかつ独立して、C1−10脂肪族、C1−10ハロ脂肪族、ハロゲン、−CN、−NO2、−N(R*)2、−S(O)pR*、−S(O)pNR*、−C(O)N(R*)2、−NR*C(O)、−OC(O)N(R*)2、−N(R*)C(O)OR*、−N(R*)C(O)N(R*)2、および−OR*からなる群から選択される1個以上で置換され、
各R5およびR6は独立して、−H、ハロゲン、C1−10ハロ脂肪族、またはC1−10脂肪族であり、
各R7は独立して、C1−10ハロ脂肪族、C1−10脂肪族、ハロゲン、−NO2、−(CR++ 2)nCN、−(CR++ 2)nN(R**)2、−(CR++ 2)nOR**、または−(CR++ 2)nC(O)N(R**)2であるか、または2つのR7基は、それらが結合する炭素と共に、C=Oを形成し、
各JT1は独立して、ハロゲン、−OR^、−N(R^)2、または−CNであり、
各JQ1は独立して、ハロゲン、C1−10アルキル、C1−10ハロアルキル、−OR’’、−N(R’’)2、−CN、−NO2、−S(O)pR’’、−S(O)pNR’’、アシル、カルバルコキシアルキル、またはアセトキシアルキルであり、
各R+は独立して、−H、ハロゲン、または5個までのハロゲン基で任意にかつ独立して置換されるC1−10アルキルであり、
各R++は独立して、−Hまたはハロゲンであり、
各R’は独立して、−H、または5個までのハロゲン基で任意にかつ独立して置換されるC1−10アルキルであり、
各R^は独立して、−H、または5個までのハロゲン基で任意にかつ独立して置換されるC1−10アルキルであり、
各R’’は独立して、−H、または5個までのハロゲン基で任意にかつ独立して置換されるC1−10アルキルであり、
各Rは独立して、−H、または5個までのハロゲン基で任意にかつ独立して置換されるC1−10アルキルであり、
各R*は独立して、−H、または5個までのハロゲン基で任意にかつ独立して置換されるC1−10アルキルであり、
各R**は独立して、−H、または5個までのハロゲン基で任意にかつ独立して置換されるC1−10アルキルであり、
xは、0または1であり、
yは、0、1、または2であり、
各nは独立して、0、1、2、または3であり、
各pは、独立して、0、1、または2である。) - 前記構造式が、式Iにより表わされる、請求項3に記載の化合物。
- Aは、−N−または−C(R+)−であり、A’は、−C(R+)−である、請求項1、2、3、または4のうちのいずれか1項に記載の化合物。
- R+は、−Hである、請求項1〜5のうちのいずれか1項に記載の化合物。
- R1は、ハロゲン、または−T1−Q1である、請求項1〜6のうちのいずれか1項に記載の化合物。
- T1は、不在またはC1−10脂肪族であり、式中、T1の3個までのメチレン単位は、任意にかつ独立して、Gに置き換えられ、式中、Gは、−O−、−N(R’)−、または−C(O)−であり、T1は、任意にかつ独立して、1つ以上のJT1で置換される、請求項1〜7のうちのいずれか1項に記載の化合物。
- Q1は、不在、またはO、N、およびSからなる群から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜8員の飽和、部分的に飽和、もしくは完全に不飽和な単環式環であり、式中、Q1は、任意にかつ独立して、1個以上のJQ1で置換される、請求項1〜8のうちのいずれか1項に記載の化合物。
- 各JT1は、独立して、−OR^、−N(R^)2、または−CNである、請求項1〜9のうちのいずれか1項に記載の化合物。
- 各JQ1は独立して、C1−10アルキル、−OR’’、−N(R’’)2、またはアシルである、請求項1〜10のうちのいずれか1項に記載の化合物。
- R2は、C1−10脂肪族、−(CR++ 2)nCN、−(CR++ 2)nN(R)2、−(CR++ 2)nOR、または−(CR++ 2)nC(O)N(R)2である、請求項1〜11のうちのいずれか1項に記載の化合物。
- 各R3およびR4は独立して、−H、C1−10脂肪族、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、またはアラルキルであり、式中、R3およびR4は、任意にかつ独立して、ハロゲン、−CN、−NO2、−N(R*)2、および−OR*からなる群から選択される1個以上で置換されるか、または
R3およびR4は、それらが結合する炭素と共に、C=O、またはO、N、およびSからなる群から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜8員の飽和、部分的に飽和、もしくは完全に不飽和な単環式環を形成し、式中、前記環は、任意にかつ独立して、=O、=S、C1−10脂肪族、C1−10ハロ脂肪族、ハロゲン、−CN、−N(R*)2、および−OR*からなる群から選択される1個以上で置換される、請求項1〜12のうちのいずれか1項に記載の化合物。 - 各R3およびR4は独立して、−H、C1−10脂肪族、シクロアルキルアルキルであり、式中、R3およびR4は、任意にかつ独立して、ハロゲン、−CN、−NO2、−N(R*)2、および−OR*からなる群から選択される1個以上で置換されるか、または
R3およびR4は、それらが結合する炭素と共に、C=O、またはO、N、およびSからなる群から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜8員の飽和、部分的に飽和、もしくは完全に不飽和な単環式環を形成し、式中、前記環は、任意にかつ独立して、C1−10脂肪族、C1−10ハロ脂肪族、ハロゲン、−CN、−N(R*)2、および−OR*からなる群から選択される1個以上で置換される、請求項1〜12のうちのいずれか1項に記載の化合物。 - Aは、−C(R+)−である、請求項1〜14のうちのいずれか1項に記載の化合物。
- JT1は、−OR^である、請求項1〜15のうちのいずれか1項に記載の化合物。
- R2は、−H、C1−10脂肪族、−(CR++ 2)nCN、−(CR++ 2)nN(R)2、または−(CR++ 2)nORである、請求項1〜10、または12〜16のうちのいずれか1項に記載の化合物。
- R3およびR4は、それらが結合する炭素と共に、O、N、およびSからなる群から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜8員の飽和、もしくは部分的に飽和の単環式環を形成し、式中、前記環は、任意にかつ独立して、=O、=S、C1−10脂肪族、C1−10ハロ脂肪族、ハロゲン、−CN、−N(R*)2、および−OR*からなる群から選択される1個以上で置換される、請求項1〜13、または15〜18のうちのいずれか1項に記載の化合物。
- R3およびR4は、それらが結合する炭素と共に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキセタニル、イミダゾリニル、チアゾリジニル、またはオキサゾリジニルからなる群から選択される単環式環を形成し、式中、前記環は、任意にかつ独立して、=O、=S、C1−10脂肪族、C1−10ハロ脂肪族、ハロゲン、−CN、−N(R*)2、および−OR*からなる群から選択される1個以上で置換される、請求項1〜13、または15〜18のうちのいずれか1項に記載の化合物。
- R2は、−H、またはC1−10脂肪族であり、
R3およびR4は、それらが結合する炭素と共に、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキセタニル、イミダゾリニル、チアゾリジニル、またはオキサゾリジニルからなる群から選択される単環式環を形成し、式中、前記環は、任意にかつ独立して、=O、=S、C1−10脂肪族、C1−10ハロ脂肪族、ハロゲン、−CN、−N(R*)2、および−OR*からなる群から選択される1個以上で置換される、請求項1〜10、12〜13、または15〜20のうちのいずれか1項に記載の化合物。 - R2は、−(CR++ 2)nCN、−(CR++ 2)nN(R)2、または−(CR++ 2)nORであり、
R3およびR4は、それらが結合する炭素と共に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、またはシクロペンチルからなる群から選択される単環式環を形成し、式中、前記環は、任意にかつ独立して、=O、=S、C1−10脂肪族、C1−10ハロ脂肪族、ハロゲン、−CN、−N(R*)2、および−OR*からなる群から選択される1個以上で置換される、請求項1〜13、または15〜20のうちのいずれか1項に記載の化合物。 - R2は、−H、C1−10脂肪族、−(CR++ 2)nCN、−(CR++ 2)nN(R)2、−(CR++ 2)nOR、または−(CR++ 2)nC(O)N(R)2であり、
各R3およびR4は独立して、−H、C1−10脂肪族、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、またはアラルキルであり、式中、R3およびR4は、任意にかつ独立して、ハロゲン、−CN、−NO2、−N(R*)2、および−OR*からなる群から選択される1個以上で置換される、請求項1〜10、12〜13、または15〜19のうちのいずれか1項に記載の化合物。 - R5は、−H、Cl、C1−4ハロアルキル、またはC1−4アルキルであり、
R6は、−HまたはC1−4アルキルである、請求項1〜23のうちのいずれか1項に記載の化合物。 - R5は、−H、Cl、トリフルオロメチル、メチル、エチル、またはシクロプロピルであり、
R6は、−Hである、請求項1〜24のうちのいずれか1項に記載の化合物。 - 前記構造式は、式IAにより表わされる、請求項1、2、または3のうちのいずれか1項に記載の化合物。
- Aは、−N−または−C(R+)−であり、A’は、−C(R+)−である、請求項1、または27のうちのいずれか1項に記載の化合物。
- R+は、−Hである、請求項1〜3、または27〜28のうちのいずれか1項に記載の化合物。
- R1は、ハロゲン、または−T1−Q1である、請求項1〜3、または27〜29のうちのいずれか1項に記載の化合物。
- T1は、不在またはC1−10脂肪族であり、式中、T1の3個までのメチレン単位は、任意にかつ独立して、Gに置き換えられ、式中、Gは、−O−、−N(R’)−、または−C(O)−であり、T1は、任意にかつ独立して、1つ以上のJT1で置換される、請求項1〜3、または27〜30のうちのいずれか1項に記載の化合物。
- Q1は、不在、またはO、N、およびSからなる群から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜8員の飽和、部分的に飽和、もしくは完全に不飽和な単環式環であり、式中、Q1は、任意にかつ独立して、1個以上のJQ1で置換される、請求項1〜3、または27〜31のうちのいずれか1項に記載の化合物。
- 各JT1は独立して、−OR^、−N(R^)2、または−CNである、請求項1〜3、または27〜32のうちのいずれか1項に記載の化合物。
- 各JQ1は独立して、C1−10アルキル、−OR’’、−N(R’’)2、またはアシルである、請求項1〜3、または27〜33のうちのいずれか1項に記載の化合物。
- 環Bは、5員または6員の飽和炭素環式環である、請求項1〜3、または27〜34のうちのいずれか1項に記載の化合物。
- 各R7は独立して、C1−10脂肪族、C1−10ハロ脂肪族、ハロゲン、−CN、−N(R**)2、または−OR**であるか、または2つのR7基は、それらが結合する炭素と共に、C=Oを形成する、請求項1〜3、または27〜35のうちのいずれか1項に記載の化合物。
- Aは、−C(R+)−である、請求項1〜3、または27〜36のうちのいずれか1項に記載の化合物。
- JT1は、−OR^である、請求項1〜3、または27〜37のうちのいずれか1項に記載の化合物。
- 各JQ1は独立して、C1−10アルキル、−OR’’、−N(R’’)2、またはアシルである、請求項1〜3、または27〜38のうちのいずれか1項に記載の化合物。
- 環Bは、5員の飽和炭素環式環である、請求項1〜3、または27〜39のうちのいずれか1項に記載の化合物。
- 請求項42に記載の化合物またはその薬剤として許容可能な塩、および薬剤として許容可能な担体、アジュバント、またはビヒクルを含む医薬組成物。
- 請求項1〜41のうちのいずれか1項に記載の化合物を調製するためのプロセスであって、
a)以下からなる群から選択される構造式:
ホウ酸化剤および溶媒の存在下でホウ酸化して、以下からなる群から選択される構造式:
式中、
各RXは、−Hであるか、または2つのRXが共に、
b)以下の構造式:
ヒドラジンおよび溶媒の存在下で環化して、以下の構造式:
c)溶媒、触媒錯体、または塩基の存在下で、式ivにより表わされる化合物との式iiまたはiiaにより表わされる前記化合物のSuzukiカップリングを行って、請求項1〜41のうちのいずれか1項に記載の化合物を得るステップと、を含む、プロセス。 - ステップa)における前記ホウ酸化剤は、ビス(ピナコラト)ジボロン、ピナコール、または2−メトキシ−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランである、請求項44に記載のプロセス。
- ステップa)において使用される前記溶媒は、テトラヒドロフラン、ジメチルエーテル、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項44に記載のプロセス。
- ステップa)において触媒錯体の使用をさらに含む、請求項46に記載のプロセス。
- 前記触媒錯体は、少なくとも1個の金属および1個以上のリガンドを含む、請求項47に記載のプロセス。
- 前記触媒錯体は、Pd(dppf)Cl2.DCM、Pd(PPh3)4、または塩化イソプロピルマグネシウム塩化リチウム錯体である、請求項48に記載のプロセス。
- ステップb)における前記溶媒は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、トルエン、エタノール、メタノール、エチレングリコール、ブタノール、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項44に記載のプロセス。
- ステップc)における前記溶媒は、ジオキサン、ジメチルエーテル、トルエン、エタノール、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ベンゼン、水、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項44に記載のプロセス。
- ステップc)において使用される前記触媒錯体は、少なくとも1個の金属および1個以上のリガンドを含む、請求項44に記載のプロセス。
- 前記金属は、Pdである、請求項52に記載のプロセス。
- 各リガンドは独立して、P(tBu)3、P(Cyc)3、PPh3、PPh2 tBu、BINAP、dppf、dba、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項53に記載のプロセス。
- 前記触媒錯体は、Pd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)2、Pd(dppf)2Cl2、Pd2(dba)3、およびPd(PtBu3)2からなる群から選択される、請求項54に記載のプロセス。
- ステップc)における前記塩基は、Na2CO3、NaHCO3、Cs2CO3、CsF、KF、K2CO3、KOAc、K3PO4、NaOEt、KOH、およびCsOHからなる群から選択される、請求項44に記載のプロセス。
- 請求項1〜41のうちのいずれか1項に記載の化合物を調製するためのプロセスであって、
a)以下の構造式:
ヒドラジンおよび溶媒の存在下で環化して、以下の構造式:
b)ivにより表わされる化合物を保護して、以下の構造式:
c)vにより表わされる化合物を、ホウ酸化剤および溶媒の存在下でホウ酸化して、以下の構造式:
式中、
各RXは、−Hであるか、または2つのRXが共に、
d)溶媒、触媒錯体、または塩基の存在下で、以下からなる群から選択される構造式:
以下からなる群から選択される構造式:
e)ヒドラジンの存在下で、viiまたはviiaにより表わされる化合物を脱保護し、請求項1〜41のうちのいずれか1項に記載の化合物を得るステップと、を含む、プロセス。 - ステップa)における前記溶媒は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、トルエン、エタノール、メタノール、エチレングリコール、ブタノール、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項57に記載のプロセス。
- ステップc)における前記ホウ酸化剤は、ビス(ピナコラト)ジボロン、ピナコール、または2−メトキシ−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランである、請求項57に記載のプロセス。
- ステップc)において使用される前記溶媒は、テトラヒドロフラン、ジメチルエーテル、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項57に記載のプロセス。
- ステップa)において触媒錯体の使用をさらに含む、請求項57に記載のプロセス。
- 前記触媒錯体は、少なくとも1個の金属および1個以上のリガンドを含む、請求項61に記載のプロセス。
- 前記触媒錯体は、Pd(dppf)Cl2.DCM、Pd(PPh3)4、または塩化イソプロピルマグネシウム塩化リチウム錯体である、請求項62に記載のプロセス。
- ステップd)における前記溶媒は、ジオキサン、ジメチルエーテル、トルエン、エタノール、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ベンゼン、水、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項57に記載のプロセス。
- ステップd)において使用される前記触媒錯体は、少なくとも1個の金属および1個以上のリガンドを含む、請求項57に記載のプロセス。
- 前記金属は、Pdである、請求項65に記載のプロセス。
- 各リガンドは独立して、P(tBu)3、P(Cyc)3、PPh3、PPh2 tBu、BINAP、dppf、dba、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項65に記載のプロセス。
- 前記触媒錯体は、Pd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)2、Pd(dppf)2Cl2、Pd2(dba)3、およびPd(PtBu3)2からなる群から選択される、請求項65に記載のプロセス。
- ステップd)における前記塩基は、Na2CO3、NaHCO3、Cs2CO3、CsF、KF、K2CO3、KOAc、K3PO4、NaOEt、KOH、およびCsOHからなる群から選択される、請求項57に記載のプロセス。
- タンパク質キナーゼ媒介性状態の治療または予防を必要とする対象において、タンパク質キナーゼ媒介性状態を治療する、または予防するための組成物であって、有効量の請求項42に記載の化合物、もしくはその薬剤として許容可能な塩、または請求項43に記載の組成物を含む、組成物。
- 前記タンパク質キナーゼ媒介性状態は、PKC媒介性状態である、請求項70に記載の組成物。
- 前記PKC媒介性状態は、PKC−θ媒介性状態である、請求項71に記載の組成物。
- 前記PKC−θ媒介性状態は、自己免疫疾患、炎症性疾患、または増殖性もしくは過剰増殖性疾患である、請求項72に記載の組成物。
- 前記PKC−θ媒介性状態は、喘息、乾癬、関節炎、関節リウマチ、関節の炎症、多発性硬化症、糖尿病、炎症性腸疾患、移植拒絶、T細胞白血病、リンパ腫、および狼瘡からなる群から選択される、請求項73に記載の組成物。
- 前記PKC−θ媒介性状態は、自己免疫疾患である、請求項72に記載の組成物。
- 前記自己免疫疾患は、多発性硬化症、関節リウマチ、および過敏性腸疾患からなる群から選択される、請求項75に記載の組成物。
- 前記自己免疫疾患は、多発性硬化症である、請求項76に記載の組成物。
- 前記自己免疫疾患は、関節リウマチである、請求項76に記載の組成物。
- 前記自己免疫疾患は、過敏性腸疾患である、請求項76に記載の組成物。
- 前記PKC−θ媒介性状態は、T細胞白血病およびリンパ腫からなる群から選択される、請求項73に記載の組成物。
Applications Claiming Priority (7)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US98487507P | 2007-11-02 | 2007-11-02 | |
US60/984,875 | 2007-11-02 | ||
US4457508P | 2008-04-14 | 2008-04-14 | |
US61/044,575 | 2008-04-14 | ||
US10080808P | 2008-09-29 | 2008-09-29 | |
US61/100,808 | 2008-09-29 | ||
PCT/US2008/081933 WO2009073300A1 (en) | 2007-11-02 | 2008-10-31 | [1h- pyrazolo [3, 4-b] pyridine-4-yl] -phenyle or -pyridin-2-yle derivatives as protein kinase c-theta |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2011502994A JP2011502994A (ja) | 2011-01-27 |
JP2011502994A5 JP2011502994A5 (ja) | 2012-12-13 |
JP5444239B2 true JP5444239B2 (ja) | 2014-03-19 |
Family
ID=40220120
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2010532265A Expired - Fee Related JP5444239B2 (ja) | 2007-11-02 | 2008-10-31 | タンパク質キナーゼC−θとしての[1H−ピラゾロ[3,4−B]ピリジン−4−イル]−フェニレンまたは−ピリジン−2−イル誘導体 |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US8173635B2 (ja) |
EP (1) | EP2215089B1 (ja) |
JP (1) | JP5444239B2 (ja) |
KR (1) | KR20100093552A (ja) |
CN (1) | CN101903384A (ja) |
AR (1) | AR069174A1 (ja) |
AU (1) | AU2008331733A1 (ja) |
CA (1) | CA2704266A1 (ja) |
CL (1) | CL2008003280A1 (ja) |
ES (1) | ES2389992T3 (ja) |
IL (1) | IL205458A0 (ja) |
MX (1) | MX2010004819A (ja) |
NZ (1) | NZ585063A (ja) |
TW (1) | TW200924762A (ja) |
WO (1) | WO2009073300A1 (ja) |
ZA (1) | ZA201003050B (ja) |
Families Citing this family (38)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP3456189B2 (ja) | 2000-03-31 | 2003-10-14 | 日本電気株式会社 | 移動通信システム |
CA2636189A1 (en) | 2006-01-17 | 2007-07-26 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Azaindoles useful as inhibitors of janus kinases |
CA2673472A1 (en) * | 2006-12-21 | 2008-07-03 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | 5-cyan0-4- (pyrrolo) [2, 3b] pyridine-3-yl) -pyrimidine derivatives useful as protein kinase inhibitors |
US8173635B2 (en) | 2007-11-02 | 2012-05-08 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Kinase inhibitors |
EP2262498A2 (en) * | 2008-03-10 | 2010-12-22 | Vertex Pharmceuticals Incorporated | Pyrimidines and pyridines useful as inhibitors of protein kinases |
US8569337B2 (en) | 2008-07-23 | 2013-10-29 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Tri-cyclic pyrazolopyridine kinase inhibitors |
JP2011530527A (ja) | 2008-08-06 | 2011-12-22 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | アミノピリジンキナーゼ阻害剤 |
CA2986195A1 (en) * | 2009-03-25 | 2010-09-30 | Abbvie Inc. | Substituted aryl antivrial compounds and uses thereof |
AU2010245914A1 (en) * | 2009-05-06 | 2011-12-15 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrazolopyridines |
RS55341B1 (sr) | 2009-06-17 | 2017-03-31 | Vertex Pharma | Inhibitori replikacije virusa gripa |
AU2011209726A1 (en) | 2010-01-27 | 2012-08-09 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrazolopyridine kinase inhibitors |
WO2011094283A1 (en) * | 2010-01-27 | 2011-08-04 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrazolopyridine kinase inhibitors |
AU2011209651A1 (en) | 2010-01-27 | 2012-08-09 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrazolopyrimidine kinase inhibitors |
MX2012008641A (es) | 2010-01-27 | 2012-11-23 | Vertex Pharma | Inhibidores de cinasas de pirazolopirazinas. |
CA2761074A1 (en) * | 2010-05-05 | 2011-11-10 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | 4 substituted pyrazolopyrimidines useful as pkc-theta inhibitors |
CN103562205A (zh) | 2010-12-16 | 2014-02-05 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | 流感病毒复制的抑制剂 |
RU2013132681A (ru) | 2010-12-16 | 2015-01-27 | Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед | Ингибиторы репликации вирусов гриппа |
KR20130128436A (ko) | 2010-12-16 | 2013-11-26 | 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 인플루엔자 바이러스 복제의 억제제 |
UA118010C2 (uk) * | 2011-08-01 | 2018-11-12 | Вертекс Фармасьютікалз Інкорпорейтед | Інгібітори реплікації вірусів грипу |
EP2858984A1 (en) | 2012-06-08 | 2015-04-15 | Vertex Pharmaceuticals Inc. | Inhibitors of influenza viruses replication |
PL3470390T3 (pl) | 2013-01-30 | 2023-11-06 | Ecolab Usa Inc. | Zmiatacze siarkowodoru |
CA2930297C (en) | 2013-11-13 | 2022-04-05 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Methods of preparing inhibitors of influenza viruses replication |
PL3068776T3 (pl) | 2013-11-13 | 2019-10-31 | Vertex Pharma | Inhibitory replikacji wirusów grypy |
BR112016014412A2 (pt) * | 2013-12-20 | 2017-08-08 | Signal Pharm Llc | Compostos de diaminopirimidil substituído, composições do mesmo, e métodos de tratamento com o mesmo |
TW201613919A (en) | 2014-07-02 | 2016-04-16 | Pharmacyclics Llc | Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase |
EP3197450A1 (en) * | 2014-09-22 | 2017-08-02 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of fibrosis |
US10308886B2 (en) | 2015-04-22 | 2019-06-04 | Ecolab Usa Inc. | Development of a novel high temperature stable scavenger for removal of hydrogen sulfide |
WO2016183120A1 (en) | 2015-05-13 | 2016-11-17 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of influenza viruses replication |
JP6704416B2 (ja) | 2015-05-13 | 2020-06-03 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドVertex Pharmaceuticals Incorporated | インフルエンザウイルスの複製の阻害剤を調製する方法 |
CA2997416C (en) | 2015-09-08 | 2023-06-27 | Ecolab Usa Inc. | Hydrogen sulfide scavengers |
CN107949625B (zh) | 2015-09-08 | 2020-10-02 | 艺康美国股份有限公司 | 作为硫化氢清除剂的烃溶性/分散性半缩甲醛 |
WO2018022841A1 (en) | 2016-07-29 | 2018-02-01 | Ecolab Usa Inc. | Antifouling and hydrogen sulfide scavenging compositions |
MX2019002797A (es) * | 2016-09-09 | 2019-05-09 | Novartis Ag | Compuestos y composiciones como inhibidores de los receptores endosomales tipo peaje. |
EP3652274A1 (en) | 2017-07-13 | 2020-05-20 | Ecolab USA, Inc. | Method of removing a sulfur containing compound by adding a composition |
EP3914676A1 (en) | 2019-01-23 | 2021-12-01 | ChampionX USA Inc. | Complete removal of solids during hydrogen sulfide scavenging operations using a scavenger and a michael acceptor |
KR20210149757A (ko) | 2019-04-09 | 2021-12-09 | 누릭스 테라퓨틱스 인코포레이티드 | Cbl-b 억제용의 3-치환된 피페리딘 화합물, 및 암 백신 및/또는 종양용해 바이러스와 조합된 cbl-b 억제제의 용도 |
CN111529533B (zh) * | 2020-06-05 | 2021-06-11 | 南华大学附属第一医院 | 溴结构域蛋白4抑制剂jq1或其衍生物在制备治疗脓毒症肠屏障损伤药物中的应用 |
CA3214088A1 (en) * | 2021-05-06 | 2022-11-10 | Peter Ray | Pkc-theta modulators |
Family Cites Families (52)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2080531A (en) | 1936-01-08 | 1937-05-18 | United Shoe Machinery Corp | Manufacture of shoes |
US3314941A (en) | 1964-06-23 | 1967-04-18 | American Cyanamid Co | Novel substituted pyridodiazepins |
GB1159487A (en) | 1968-04-04 | 1969-07-23 | Standard Telephones Cables Ltd | Capacitors |
US4988705A (en) | 1985-06-13 | 1991-01-29 | Schering Corporation | Polycyclic quinoline, naphthyridine and pyrazinopyridine derivatives |
JP2890448B2 (ja) | 1988-04-26 | 1999-05-17 | 日産化学工業株式会社 | ピラゾロピリジン系メバロノラクトン類 |
US5100768A (en) | 1989-05-09 | 1992-03-31 | Kabushiki Kaisha Toshiba | Photosensitive composition |
JPH03206450A (ja) | 1990-01-09 | 1991-09-09 | Fuji Photo Film Co Ltd | 新規な色素形成カプラー及びそれを用いたハロゲン化銀カラー写真感光材料及びその処理方法 |
JPH03271289A (ja) | 1990-03-16 | 1991-12-03 | Nissan Chem Ind Ltd | ピラゾロピリジン誘導体の製造法及びジヒドロピラゾロピリジン誘導体 |
US5338740A (en) | 1993-07-13 | 1994-08-16 | Pfizer Inc. | Angiotensin II receptor antagonists |
US5646330A (en) | 1995-02-17 | 1997-07-08 | Ciba-Geigy Corporation | Production of enantiomerically enriched ortho-substituted α,α-diaromatic methanols |
US6194581B1 (en) | 1995-04-07 | 2001-02-27 | Merck & Co., Inc. | Substituted pyridines useful as modulators of acetylcholine receptors |
SE9704544D0 (sv) | 1997-12-05 | 1997-12-05 | Astra Pharma Prod | Novel compounds |
US6452008B2 (en) | 1998-02-25 | 2002-09-17 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | Pyridone derivatives and process for preparing the same |
GB9908410D0 (en) | 1999-04-13 | 1999-06-09 | Pfizer Ltd | Pyridines |
PE20010306A1 (es) | 1999-07-02 | 2001-03-29 | Agouron Pharma | Compuestos de indazol y composiciones farmaceuticas que los contienen utiles para la inhibicion de proteina kinasa |
AR029289A1 (es) | 2000-07-05 | 2003-06-18 | Ishihara Sangyo Kaisha | Derivado de benzoilpiridina o su sal, fungicida que lo contiene como un ingrediente activo, su proceso de produccion e intermediario para producirlo |
JP2002020386A (ja) | 2000-07-07 | 2002-01-23 | Ono Pharmaceut Co Ltd | ピラゾロピリジン誘導体 |
DE10035908A1 (de) | 2000-07-21 | 2002-03-07 | Asta Medica Ag | Neue Heteroaryl-Derivate und deren Verwendung als Arzneimittel |
US7179912B2 (en) | 2000-09-01 | 2007-02-20 | Icos Corporation | Materials and methods to potentiate cancer treatment |
GB0128287D0 (en) | 2001-11-26 | 2002-01-16 | Smithkline Beecham Plc | Novel method and compounds |
US20030187026A1 (en) | 2001-12-13 | 2003-10-02 | Qun Li | Kinase inhibitors |
CA2470214A1 (en) * | 2001-12-13 | 2003-06-26 | Abbott Laboratories | 3-(phenyl-alkoxy)-5-(phenyl)-pyridine derivatives and related compounds as kinase inhibitors for the treatment of cancer |
DE10222550A1 (de) | 2002-05-17 | 2003-11-27 | Bayer Ag | Substituierte Benzyl-pyrazolopyridine |
WO2004002531A1 (ja) | 2002-06-26 | 2004-01-08 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | 血管の収縮または拡張による疾患治療剤 |
EP1545515A1 (en) | 2002-08-12 | 2005-06-29 | Sugen, Inc. | 3-pyrrolyl-pyridopyrazoles and 3-pyrrolyl-indazoles as novel kinase inhibitors |
DE602004022633D1 (de) * | 2003-01-30 | 2009-10-01 | Boehringer Ingelheim Pharma | 2,4-diaminopyrimidinderivate, die sich als inhibitoren von pkc-theta eignen |
WO2004080463A1 (en) | 2003-03-10 | 2004-09-23 | Schering Corporation | Heterocyclic kinase inhibitors: methods of use and synthesis |
US20050203067A1 (en) | 2003-05-12 | 2005-09-15 | Hresko Michelle C. | Pesticidal compositions and methods |
EP1660087A2 (en) | 2003-07-22 | 2006-05-31 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Quinolinone derivatives as inhibitors of c-fms kinase |
WO2005044181A2 (en) | 2003-09-09 | 2005-05-19 | Temple University-Of The Commonwealth System Of Higher Education | Protection of tissues and cells from cytotoxic effects of ionizing radiation by abl inhibitors |
CN101061101B (zh) | 2003-12-22 | 2011-09-07 | 巴斯利尔药物股份公司 | 芳酰基呋喃和芳酰基噻吩 |
UY29177A1 (es) | 2004-10-25 | 2006-05-31 | Astex Therapeutics Ltd | Derivados sustituidos de purina, purinona y deazapurina, composiciones que los contienen métodos para su preparación y sus usos |
US7855205B2 (en) | 2004-10-29 | 2010-12-21 | Janssen Pharmaceutica Nv | Pyrimidinyl substituted fused-pyrrolyl compounds useful in treating kinase disorders |
MX2007005120A (es) * | 2004-10-29 | 2007-07-16 | Abbott Lab | Nuevos inhibidores de cinasa. |
WO2006052568A2 (en) | 2004-11-10 | 2006-05-18 | Eli Lilly And Company | Tgf-beta inhibitors |
DE102004061288A1 (de) * | 2004-12-14 | 2006-06-29 | Schering Ag | 3-Amino-Pyrazolo[3,4b]pyridine als Inhibitoren von Proteintyrosinkinasen, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel |
PE20061119A1 (es) * | 2005-01-19 | 2006-11-27 | Aventis Pharma Sa | PIRAZOLO PIRIDINAS SUSTITUIDAS COMO INHIBIDORES DE CINASAS FAK, KDR Y Tie |
WO2006101456A1 (en) | 2005-03-21 | 2006-09-28 | S*Bio Pte Ltd | Bicyclic heterocycles hydroxamate compounds useful as histone deacetylase (hdac) inhibitors |
US20080300267A1 (en) * | 2005-05-16 | 2008-12-04 | Barun Okram | Compounds and Compositions as Protein Kinase Inhibitors |
US7846941B2 (en) | 2005-05-17 | 2010-12-07 | Plexxikon, Inc. | Compounds modulating c-kit and c-fms activity and uses therefor |
DE102005035417A1 (de) | 2005-07-28 | 2007-02-01 | Robert Bosch Gmbh | Entfernungsmessgerät und Verfahren zum Befestigen einer elektrooptischen Einheit an einer Leiterträgereinheit |
US7547782B2 (en) | 2005-09-30 | 2009-06-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Met kinase inhibitors |
DE102005048897A1 (de) | 2005-10-12 | 2007-04-19 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Diacylindazol-derivate als Inhibitoren von Lipasen und Phospholipasen |
EP1968568A4 (en) | 2005-12-22 | 2011-04-13 | Glaxosmithkline Llc | HEMMER OF NUTS ACTIVITY |
CA2635899A1 (en) | 2006-01-19 | 2007-07-26 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Fused heterobicyclic kinase inhibitors |
US8796293B2 (en) * | 2006-04-25 | 2014-08-05 | Astex Therapeutics Limited | Purine and deazapurine derivatives as pharmaceutical compounds |
TW200815438A (en) * | 2006-06-13 | 2008-04-01 | Bayer Schering Pharma Ag | Substituted pyrazolopyridines and salts thereof, pharmaceutical compositions comprising same, methods of preparing same and uses of same |
RU2478635C2 (ru) | 2006-10-19 | 2013-04-10 | СИГНАЛ ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ЭлЭлСи | Гетероарильные соединения, содержащие их композиции и способы лечения с применением этих соединений |
JP2008132121A (ja) * | 2006-11-28 | 2008-06-12 | Sanshin Kinzoku Kogyo Kk | 移動ラック装置 |
MX2009006543A (es) | 2006-12-20 | 2009-06-26 | Amgen Inc | Compuestos heterociclicos y su uso en el tratamiento de la inflamacion, angiogenesis y cancer. |
WO2008132121A1 (en) * | 2007-04-26 | 2008-11-06 | Glaxo Group Limited | Lh-indazole-3-amine compounds as ikk1 inhibitors |
US8173635B2 (en) | 2007-11-02 | 2012-05-08 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Kinase inhibitors |
-
2008
- 2008-10-31 US US12/262,459 patent/US8173635B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2008-10-31 KR KR1020107012153A patent/KR20100093552A/ko not_active Application Discontinuation
- 2008-10-31 EP EP08857976A patent/EP2215089B1/en active Active
- 2008-10-31 AU AU2008331733A patent/AU2008331733A1/en not_active Abandoned
- 2008-10-31 NZ NZ585063A patent/NZ585063A/en not_active IP Right Cessation
- 2008-10-31 CA CA2704266A patent/CA2704266A1/en not_active Abandoned
- 2008-10-31 TW TW097142239A patent/TW200924762A/zh unknown
- 2008-10-31 JP JP2010532265A patent/JP5444239B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2008-10-31 WO PCT/US2008/081933 patent/WO2009073300A1/en active Application Filing
- 2008-10-31 CN CN2008801218567A patent/CN101903384A/zh active Pending
- 2008-10-31 MX MX2010004819A patent/MX2010004819A/es active IP Right Grant
- 2008-10-31 ES ES08857976T patent/ES2389992T3/es active Active
- 2008-11-03 CL CL2008003280A patent/CL2008003280A1/es unknown
- 2008-11-03 AR ARP080104815A patent/AR069174A1/es unknown
-
2010
- 2010-04-29 IL IL205458A patent/IL205458A0/en unknown
- 2010-04-30 ZA ZA2010/03050A patent/ZA201003050B/en unknown
-
2011
- 2011-10-18 US US13/275,551 patent/US8367697B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2011502994A (ja) | 2011-01-27 |
NZ585063A (en) | 2012-05-25 |
AR069174A1 (es) | 2010-01-06 |
EP2215089B1 (en) | 2012-06-27 |
US8173635B2 (en) | 2012-05-08 |
AU2008331733A1 (en) | 2009-06-11 |
CA2704266A1 (en) | 2009-06-11 |
CL2008003280A1 (es) | 2010-01-04 |
US20090291937A1 (en) | 2009-11-26 |
KR20100093552A (ko) | 2010-08-25 |
CN101903384A (zh) | 2010-12-01 |
EP2215089A1 (en) | 2010-08-11 |
WO2009073300A1 (en) | 2009-06-11 |
IL205458A0 (en) | 2010-12-30 |
ZA201003050B (en) | 2011-07-27 |
TW200924762A (en) | 2009-06-16 |
MX2010004819A (es) | 2010-07-05 |
US20120149680A1 (en) | 2012-06-14 |
ES2389992T3 (es) | 2012-11-05 |
US8367697B2 (en) | 2013-02-05 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5444239B2 (ja) | タンパク質キナーゼC−θとしての[1H−ピラゾロ[3,4−B]ピリジン−4−イル]−フェニレンまたは−ピリジン−2−イル誘導体 | |
US9029546B2 (en) | Pyrazolopyridine kinase inhibitors | |
JP5627675B2 (ja) | ピラゾロピリジン | |
EP2328896B1 (en) | Tri-cyclic pyrazolopyridine kinase inhibitors | |
US20120165368A1 (en) | Pyrazolopyridine kinase inhibitors | |
JP2013525481A (ja) | PKC−θインヒビターとして有用な4置換ピラゾロピリミジン | |
WO2011094273A1 (en) | Pyrazolopyridine kinase inhibitors | |
US8895740B2 (en) | Pyrazolopyrazine kinase inhibitors | |
JP2013518114A (ja) | ピラゾロピリミジンキナーゼ阻害剤 | |
MX2011011712A (es) | Pirazolopirimidinas 4-sustituidas utiles como inhibidores de pkc-theta. |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20111028 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20111028 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20121023 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20130805 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20130808 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20131101 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20131126 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20131220 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |