MX2007005120A - Nuevos inhibidores de cinasa. - Google Patents

Abstract

Compuestos que tienen la formula (I) se utilizan para inhibir la proteina-tirosin cinasas. La presente invencion tambien describe metodos para hacer los compuestos, composiciones que contienen los compuestos, y metodos de tratamiento utilizando los compuestos.

Description

NU EVOS IN HIBIDORES DE CINASA Campo de la Invención La presente invención se refiere a compuestos que son útiles para inhibir las proteínas tirosina cinasas, métodos para hacer compuestos, composiciones que contienen los compuestos, y métodos de tratamiento usando los compuestos. Antecedentes de la Invención Las proteínas tirosina cinasas (PTKs) son enzimas que catalizan la fosforilación de residuos de tirosina específicos en proteínas celulares. Esta modificación postraduccional de estas proteínas de sustrato, con frecuencia las mismas enzimas, actúan como una proliferación celular que regula el intercambio molecular, activación, o diferenciación. La actividad aberrante o excesiva de PTK ha sido observada en muchos estados de la enfermedad que incluyen trastornos proliferativos benignos y malignos así como enfermedades que resultan de la activación inapropiada del sistema inmune (por ejemplo, trastornos autoinmunes), rechazo al injerto, y enfermedad del injerto contra el huésped. Además, el receptor específico fr PTKs de la célula endotelial tal como KDR y Tie-2 median el proceso angiogénico, y de esta manera están así implicados en soportar la progresión de cánceres y de otras enfermedades que implican la vascularización inapropiada (por ejemplo, retinopatía diabética, neovascularización coroidal debido a la degeneración macular relacionada a la edad, psoriasis, artritis, retinopatía prematura, y hemangiomas infantiles).

Es por lo tanto deseable la identificación de compuestos eficaces pequeños que inhiben específicamente la señal de transducción y proliferación celular modulando la actividad de la tirosina cinasas para regular y modular la proliferación celular irregular o inapropiada, diferenciación, o metabolismo. En particular, sería beneficioso la identificación de métodos y compuestos que inhiben específicamente la función de una tirosina cinasa la cual es esencial para los procesos antiogénicos o la formación de hiperpermeabilidad vascular que conduce al edema, ascitis, efusiones, exudados, y extravasación macromolecular y deposición de matriz así como trastornos asociados. Breve Descripción de la Invención En esta modalidad principal la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) (& o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, en donde A es seleccionada del grupo consistente de furilo, indazolilo, indolilo, fenilo, pirazinilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo, y tienilo; X-i es seleccionado del grupo que consiste de O, S, y NR-f, X2 es seleccionado del grupo que consiste de N y CR2; X3 es seleccionado del grupo que consiste de N y CR3; X4 es seleccionado del grupo que consiste de N y CR4; con la condición que por lo menos uno de X2, X3, y X4 sea N; R-i es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquenilo, alquilo, alquilcarbonilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo, (NRARB)carbonilo, (NRARB)sulfonilo, y (NRARE¡)sulfonilalquilo; R2 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alquilo, arilo, arilalquilo, ariloxi, ariloxialquilo, halo, haloalcoxi, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalcoxi, heteroarilalquilo, heteroariloxialquilo, heterociclo, heterocicloalquenilo, heterocicloalcoxi, heterocicloalquilo, heterociclooxialquilo, hidroxi, hidroxialcoxi, hidroxialquilo, (NRcRD)alquenilo, (NRcRD)alcoxi, (NRcRD)alquilo, (N RcRD)alquinilo, (NRcRD)carbonilalquenilo, y (NRcRD)carbonilalquilo; R3 y R son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alquilo, arilalquilo, ariloxi, ariloxialquilo, halo, haloalcoxi, haloalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalcoxi, heteroarilalquilo, heteroariloxialquilo, heterociclo, heterocicloalquenilo, heterocicloalcoxi, heterocicloalquilo, heterociclooxialquilo, hidroxi, hidroxialcoxi, hidroxialquilo, (NRcRD)alquenilo, (NRcRD)alcoxi, (NRcRD)alquilo, (NRcRD)alquinilo, (NRcRD)carbonilalquenilo, y (NRcRD)carbonilalquilo; R5, R6, y R7 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxi, alcoxialcoxi, alquilo, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, y -N RERF; R8 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxi, alcoxialcoxi, alquilo, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, y LR9; R9 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterociclo; L es seleccionada del grupo que consiste de (CH2)mN(R1o)C(O)N(R1 1)(CH2)n y CH2C(O)NR1 0, en donde cada grupo está dibujado con su extremo izquierdo unido a A; m y n son independientemente 0 ó 1 ; Río y R1 1 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo; RA y RB son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo; Rc y RD son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, arilo, arilalquilo, arilcarbonilo, ariisulfonilo, haloalquilsulfonilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilsulfonilo, heterociclo, heterocicloalquilo, y heterociclosulfonilo; RE y RF son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, y alquilcarbonilo. En otra modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I), o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un vehiculo terapéuticamente aceptable.

En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para inhibir la proteína cinasa en un paciente en necesidad reconocida de este tratamiento que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto de la fórmula (I), o una sal terapéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para tratar cáncer en un paciente en necesidad reconocida de este tratamiento que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto de la fórmula (I), o una sal terapéuticamente aceptable del mismo. Descripción Detalladla de la Invención En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) en donde A es furilo; y X-i , X2, X3, X4, R5, R6, R7, y R8 son como están definidos en la fórmula (1). En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) en donde A es furilo; R8 es LR9; L es (CH2)mN(R?o)C(O)N(R1 1)(CH2)n; m es 0; n es 0; R9 es arilo en donde el arilo es fenilo sustituido con 0, 1 , ó 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilo, carboxi, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, y -N RG RH; XI es N R^ R-¡ es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo; y RG, RH , X2, X3, 4, R5, e, R7, R10, y R11 son como están definidos en la fórmula (I). En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) en donde A es indazolilo; y X-i , X2, X3, X4, R5, Re, R7, y Rs son como están definidos en la fórmula (I). En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) en donde A es indazolilo; R8 es LR9; L es (CH2)mN(R10)C(O)N(R1 1)(CH2)p; m es 0; n es 0; R9 es arilo en donde el arilo es fenilo sustituido con 0, 1 , ó 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilo, carboxi, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, y -N RG RH ; XI es NR^ R^ es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo; y RG, RH , X2, X3, X4, R5, Re, R7, R10, y Rn son como están definidos en la fórmula (I). En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) en donde A es indolilo; y, X1 , X2, X3, X4, R5, R6, R7, y R8 son como están definidos en la fórmula (I). En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) en donde A es indolilo; R8 es LR9; L es (CH2)mN(R10)C(O)N(R1 1)(CH2)n; m es 0; n es 0; R9 es arilo en donde el arilo es fenilo sustituido con 0, 1 , ó 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilo, carboxi, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, y -N RG RH ; XI es NR^ R1 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo; y RG, RH , X2, X3, X4, R5, Re, R7, R10, y R-11 son como están definidos en la fórmula (I). En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) en donde A es pirazinila; y, X-i , X2, X3, X , R5, R6, R7, y R8 son como están definidos en la fórmula (I).

En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) en donde A es pirazinila; R8 es LR9; L es (CH2)mN(R1 0)C(O)N(R1 1)(CH2)p; m es 0; n es 0; R9 es arilo en donde el arilo es fenilo sustituido con 0, 1 , ó 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilo, carboxi, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, y -N RG RH ; XI es N R-i ; R^ es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo; y RG, RH, X2, X3, X4, Rs, Re, R7, R-i o, y Rn son como están definidos en la fórmula (I). En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) en donde A es piridazinila; y X^ X2, X3, X4, Rs, Re, R7, y e son como están definidos en la fórmula (I). En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) en donde A es piridazinila; R8 es LR9; L es (CH2)mN(R1 0)C(O)N(R1 1)(CH2)n; m es 0; n es 0; R9 es arilo en donde el arilo es fenilo sustituido con 0, 1 , ó 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilo, carboxi, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, y -NRGRH; X1 es NR-i ; RT es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo; y RG, RH, X2, X3, X4, R5, Re, R7, R10, y Rn son como están definidos en la fórmula (I). En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) en donde A es piridinilo; y, X1 : X2, X3, X4, R5, Re, R7, y Re son como están definidos en la fórmula (I).

En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) en donde A es piridinilo; R8 es LR9; L es (CH2)mN(R1 0)C(O)N(R1 1)(CH2)n; m es 0; n es 0; R9 es arilo en donde el arilo es fenilo sustituido con 0, 1 , ó 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilo, carboxi. , ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, y -N RGRH ¡ XI es NR-i ; R-i es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo; y RG, RH, , X2, X3, X4, Rs, Re, R7, R10, y R11 son como están definidos en la fórmula (I). En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) en donde A es pirimidinilo; y X, , X2, X3, X4, Rs, Re, R7, y Rs, son como están definidos en la fórmula (I).

En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) en donde A es pirimidinilo; R8 es LR9; L es (CH2)mN(R1o)C(O)N(R? 1)(CH2)n; m es 0; n es 0; R9 es arilo en donde arilo es fenilo sustituido con 0, 1 , ó 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilo, carboxi, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, ' y -NRGRH; X1 es NR^ R-i es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo; y RG, RH, X2, X3, X4, Rs, Re, R7, R10, y Rn son como están definidos en la fórmula (I). En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) en donde A es tienilo; y X-, , X2, X , X4, R5, R6, R7, y R8 son como están definidos en la fórmula (I).

En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) en donde A es tienilo; R8 es LR9; L es (CH2)mN(R1 0)C(O)N(R1 1)(CH2)n; m es 0; n es 0; R9 es arilo en donde el arilo es fenilo sustituido con 0, 1 , ó 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilo, carboxi, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, y -N RG RH ; XI es N R^ R es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo; y RG, RH, X2, X3, X4, Rs, Re, R7, R10, y R11 son como están definidos en la fórmula (I).

En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) en donde A es fenilo; y X1 , X2, X3, X4, R5, Re, R7, y Rs son como están definidos en la fórmula (I).

En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) en donde A es fenilo; R8 es hidrógeno; y X-, , X2, X3, X4, R5, R6, y R7, son como están definidos en la fórmula (I). En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) en donde A es fenilo; R8 es LR9; L es (CH2)mN(R10)C(0)N(R1 1)(CH2)n; m es 0; n es 0; R9 es heteroarilo; R es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo; y , X2, X3, X4, Rs, Re, R7, R10, y R1 1 son como están definidos en la fórmula (I) .

En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I I) Í?}> o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, en donde X2 es seleccionado del grupo que consiste de N y CR2; X3 es seleccionado del grupo que consiste de N y CR3; X4 es seleccionado del grupo que consiste de N y CR ; con la condición que por lo menos uno de X2, X3, y X4 sea N; Ri es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquenilo, alquilo, alquilcarbonilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo, (NRARB))carbonilo, (NRARB)sulfonilo, y (NRARB)sulfonilalquilo; R2 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alquilo, arilo, ariloalquilo, ariloxi, ariloxialquilo, halo, haloalcoxi, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalcoxi, heteroarilalquilo, heteroariloxialquilo, heterociclo, heterocicloalquenilo, heterocicloalcoxi, heterocicloalquilo, heterociclooxialquilo, hidroxi, hidroxialcoxi, hidroxialquilo, (NRcRD)alquenilo, (NRcRD)alcoxi, (NRcRD)alquilo, (NRcRD)alquinilo, (N RcRD)carbonilalquenilo, y (NRcRD)carbonilalquilo; R3 y R4 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alquilo, arilalquilo, ariloxi, ariloxialquilo, halo, haloalcoxi, haloalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalcoxi, heteroarilalquilo, heteroariloxialquilo, heterociclo, heterocicloalquenilo, heterocicloalcoxi, heterocicloalquilo, heterociclooxialquilo, hidroxi, hidroxialcoxi, hidroxialquilo, (NRcRD)alquenilo, (NRcRD)alcoxi, (NRcRD)alquilo, (NRcRD)alquinilo, (NRcRD)carbonilalquenilo, y (NRcRD)carbonilalquilo; Rs, Re, y R7 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxi, alcoxialcoxi, alquilo, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, y -N RERF; L es seleccionada del grupo que consiste de (CH2)m N(R10)C(O)N(R1 1)(CH2)n y (CH2)C(O)NR10, en donde cada grupo es dibujado con su extremo izquierdo unido a A; m y n son independientemente 0 ó 1 ; R-i o y R1 1 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo; R-?2, R13, y R-u son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alcoxisulfonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alquilcarboniloxi, alquiltio, alquiltioalquilo, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, etilenodioxi, formil, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, metilendioxi, nitro, -N RGRH , (NRGRH)carbonilo, y (NRGRH)sulfonilo; RA y RB son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo; Rc y RD son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, arilo, arilalquilo, arilcarbonilo, ariisulfonilo, haloalquilsulfonilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilsulfonilo, heterociclo, heterocicloalquilo, y heterociclosulfonilo; RE y RF son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, y alquilcarbonilo; y RG y RH son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, arilo, y ariloalquilo. En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I I) en donde X2 es N; X3 es CR3; X4 es CR4; y L, RL R3, R4, R5, R6, R7, R-?2, R13, y R?4 son como están definidos en la fórmula (ll). En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I I) en donde X2 es N; X3 es CR3; X4 es CR4; R1 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno y metilo; R3, R , R5, R6, y R7 son hidrógeno; R 2, R13, y R-?4 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxi, alquilo, haloalquilo, y halógeno; L es (CH2)mN(R1 0)C(O)N(R1 1)(CH2)n; m es 0; n es 0; y R1 0 y R-n son hidrógeno. En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I I) en donde X2 es CR2; X3 is N; X4 es CR4; y L, RL R2, R4, R5, R6, R7, R12, R13, y R14 son como están definidos en la fórmula (II). En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I I) en donde X2 es CR2; X3 es N; X4 es CR ; i es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno y metilo; R2, R4, Rs, Re, y R7 son hidrógeno; R12, R13, y R14 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxi, alquilo, haloalquilo, y halógeno; L es (CH2)mN(R10)C(O)N(R1 1)(CH2)n; m es 0; n es 0; y R10 y Rn son hidrógeno. En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I I) en donde X2 es CR2; X3 es CR3; X4 es N; y L, Rt , R2, R3, R5, Re, R7, R?2, R13, y R?4 son como están definidos en la fórmula (II) . En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I I) en donde X2 es CR2; X3 es CR3; X4 es N; Rt es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno y metilo; R2, R3, Rs, Re, y R7 son hidrógeno; Rt 2, Rt 3, y R? son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxi, alquilo, haloalquilo, y halógeno; L es (CH2)mN(R? 0)C(O)N(R? t)(CH2)n; m es 0; n es 0; y R10 y R-1 1 son hidrógeno. Todas las patentes, solicitudes de patente, y referencias de literatura citadas en la especificación están incorporadas en la presente por referencia en su totalidad. En caso de inconsistencias, la presente descripción, incluye definiciones, que prevalecerán.

Como se usó a lo largo de esta especificación y de las reivindicaciones anexas, los siguientes términos tienen los siguientes significados: El término "alquenilo" como es usado en la presente, significa un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene de 2 a 1 0 carbonos y que contiene por lo menos un enlace doble de carbono-carbono formado por el retiro de dos hidrógenos. El término "alcoxi" como es usado en la presente, significa un grupo alquilo, como es definido en la presente, añadido a la fracción molecular madre a través de un átomo de oxígeno. El término "alcoxialcoxi" como es usado en la presente, significa un grupo alcoxi, como es definido en la presente, añadido a la fracción molecular madre a través de otro grupo alcoxi, como es definido en la presente. El término "alcoxialquilo" como es usado en la presente, significa un grupo alcoxi, como es definido en la presente, añadido a la fracción molecular madre a través de un grupo alquilo, como es definido en la presente. El término "alcoxicarbonilo" como es usado en la presente, significa un grupo alcoxi, como es definido en la presente, añadido a la fracción molecular madre a través de un grupo carbonilo, como es definido en la presente. El término "alcoxicarbonilalquilo" como es usado en la presente, significa un grupo alcoxicarbonilo, como es definido en la presente, añadido a la fracción molecular madre a través de un grupo alquilo, como es definido en la presente. El término "alcoxisulfonilo" como es usado en la presente, significa un grupo alcoxi, como es definido en la presente, añadido a la fracción molecular madre a través de un grupo sulfonilo, como es definido en la presente. El término "alquilo" como es usado en la presente, significa un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 1 0 átomos de carbono. Ejemplos representativos de alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, ¡so-butilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, 3-metilhexilo, 2,2-dimetilpentilo, 2,3-dimetilpentilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, y n-decilo. El término "alquilcarbonilo" como es usado en la presente, significa un grupo alquilo, como es definido en la presente, añadido a la fracción molecular madre a través de un grupo carbonilo, como es definido en la presente. El término "alquilcarbonilalquilo" como es usado en la presente, significa un grupo alquilcarbonilo, como es definido en la presente, añadido a la fracción molecular madre a través de un grupo alquilo, como es definido en la presente. . El término "alquilcarboniloxi" como es usado en la presente, significa un grupo alquilcarbonilo, como es definido en la presente, añadido a la fracción molecular madre a través de un átomo de oxígeno.

El término "alquilosulfonilo" como es usado en la presente, significa un grupo alquilo, como es definido en la presente, añadido a la fracción molecular madre a través de un grupo sulfonilo, como es definido en la presente. El término "alquiltio" como es usado en la presente, significa un grupo alquilo, como es definido en la presente, añadido a la fracción molecular madre a través de un átomo de azufre. El término "alquiltioalquilo" como es usado en la presente, significa un grupo alquiltio, como es definido en la presente, añadido a la fracción molecular madre a través de un grupo alquilo, como es definido en la presente. El término "alquinilo" como es usado en la presente, significa un grupo hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene de 2 a 1 0 átomos de carbono y que contiene por lo menos un enlace triple de carbono-carbono. El término "arilo" como es usado en la presente, significa un grupo fenilo o un grupo naftilo. Los grupos arilo de la presente invención pueden ser substituidos opcionalmente con uno, dos, tres, cuatro, o cinco sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alcoxisulfonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alquilcarboniloxi, alquiltio, alquiltioalquilo, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, etilendioxi, formil, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, metilendioxi, nitro, -NRGRH, (NRGRH)carbonilo, y (NRGRH)sulfonilo. El término "arilalquilo" como es usado en la presente, significa un grupo arilo, como es definido en la presente, añadido a la fracción molecular madre a través de un grupo alquilo, como es definido en la presente. El término "arilcarbonilo" como es usado en la presente, significa un grupo arilo, como es definido en la presente, añadido a la fracción molecular madre a través de un grupo carbonilo, como es definido en la presente. El término "ariloxi" como es usado en la presente, significa un grupo arilo, como es definido en la presente, añadido a la fracción molecular madre a través de un átomo de oxígeno. El término "ariloxialquilo" como es usado en la presente, significa un grupo ariloxi, como es definido en la presente, añadido a la fracción molecular madre a través de un grupo alquilo, como es definido en la presente. El término "ariisulfonilo" como es usado en la presente, significa un grupo arilo, como es definido en la presente, añadido a la fracción molecular madre a través de un grupo sulfonilo, como es definido en la presente. El término "carbonilo" como es usado en la presente, significa un grupo -C(O)-. El término "carboxi" como es usado en la presente, significa un grupo -CO2H. El término "carboxialquilo" como es usado en la presente, significa un grupo de carboxi, como es definido en la presente, añadido a la fracción molecular madre a través de un grupo alquilo, como es definido en la presente. El término "ciano" como es usado en la presente, significa un grupo -CN. El término "cianoalquilo" como es usado en la presente, significa un grupo ciano, como es definido en la presente, añadido a la fracción molecular madre a través de un grupo alquilo, como es definido en la presente. El término "cicloalquilo" como es usado en la presente, significa un grupo de hidrocarburo cíclico saturado que contiene de 3 a 8 carbonos, ejemplos de cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicloheptilo, y cicloctilo. Los grupos cicoalquilo de la presente invención son sustituidos opcionalmente con 1 , 2, 3, ó 4 sustituyentes seleccionados de alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alcoxisulfonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alquilcarboniloxi, alquiltio, alquiltioalquilo, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, formil, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, oxo, -N RGRH , y (NRGRH)carbonilo. El término "cicloalquilalquilo" como es usado en la presente, significa un grupo de cicloalquilo, como es definido en la presente, añadido a la fracción molecular madre a través de un grupo alquilo, como es definido en la presente. Ejemplos representativos de cicloalquilalquilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilmetil, 2-ciclobutiletil, ciclopentilmetil, ciclohexilmetil, y 4-cicloheptilbutil.

El término "etilendioxi" como es usado en la presente, significa un grupo de -O(CH2)2O- en donde los átomos de oxígeno del grupo de etilendioxi están unidos a la fracción molecular madre a través de un átomo de carbono que forma un anillo de 5 miembros o átomos de oxígeno del grupo etilendioxi que están unidos a la fracción molecular madre a través de dos átomos de carbono adyacentes que forman un anillo de 6 miembros. El término "formilo" como es usado en la presente, significa un grupo -C(O)H. El término "halo" o "halógeno" como es usado en la presente, significa -C1 , -Br, -I o -F. El término "haloalcoxi" como es usado en la presente, significa por lo menos un halógeno, como es definido en la presente, añadido a la fracción molecular madre a través de un grupo alcoxi, como es definido en la presente. Ejemplos representativos de haloalcoxi incluyen, pero no se limitan a, clorometoxi, 2-fluoroetoxi, trifluorometoxi, y pentafluoroetioxy.

El término "haloalquilo" como es usado en la presente, significa por lo menos un halógeno, como es definido en la presente, añadido a la fracción molecular madre a través de un grupo alquilo, como es definido en la presente. Ejemplos representativos de haloalquilo incluyen, pero no se limitan a, clorometil, 2-fluoroetil, trifluorometil, pentafluoroetil, y 2-cloro-3-fluoropentil. El término "haloalquilsulfonilo" como es usado en la presente, significa un grupo haloalquilo, como es definido en la presente, añadido a la fracción molecular madre a través de un grupo sulfonilo, como es definido en la presente. El término "heteroarilo" como es usado en la presente, significa un anillo heteroarilo monocíclico o un anillo heteroarilo bicíclico. El anillo heteroarilo monocíclico es un anillo de 5 o 6 miembros. El anillo de 5 miembros tiene dos enlaces dobles y contiene uno, dos, tres o cuatro heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste de N, O, y S. El anillo de 6 miembros tiene tres enlaces dobles y contiene uno, dos, tres o cuatro heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste de N, O, y S. El anillo heteroarilo bicíclico consiste del anillo heteroarilo de 5 o 6 miembros fusionado a un grupo fenilo o al anillo heteroarilo de 5 o 6 miembros fusionado a otro anillo heteroarilo de 5 o 6 miembros. Heteroátomos de nitrógeno contenidos dentro del heteroarilo pueden oxidarse opcionalmente con N-óxido o protegidos opcionalmente con un grupo protector de nitrógeno conocido por aquellos expertos en la técnica. El heteroarilo está conectado a la fracción molecular madre a través de cualquier átomo de carbono o cualquier átomo de nitrógeno contenido dentro del heteroarilo. Ejemplos representativos de heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, benzotienilo, benzoxadiazolilo, cinnolinilo, furopiridinilo, furilo, imidazolilo, indazolilo, indolilo, isoxazolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, naftiridinilo, oxadiazolilo, oxazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirazolilo, pirrolilo, N-óxido de piridinio, quinolinilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienopiridinilo, tienilo, triazolilo, y triazinilo.

Los grupos heteroarilo de la presente invención son sustituidos con 0, 1 , 2, 3, o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alcoxisulfonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alquilcarboniloxi, alquiltio, alquiltioalquilo, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, etilendioxi, formilo, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, metilendioxi, nitro, -N RGRH, (N RGRH)carbonilo, y (NRGRH)sulfonilo. Grupos heteroarilo de la presente invención que son sustituidos pueden presentarse como tautómeros. La presente invención comprende todos los tautómeros incluyendo tautómeros no aromáticos. El término "heteroarilalquenilo" como es usado en la presente, significa un heteroarilo, como es definido en la presente, añadido a la fracción molecular madre a través de un grupo alquenilo, como es definido en la presente. El término "heteroariloalcoxi" como es usado en la presente, significa un grupo heteroarilo, como es definido en la presente, añadido a la fracción molecular madre a través de un grupo alcoxi, como es definido en la presente. El término "heteroarilalquilo" como es usado en la presente, significa un heteroarilo, como es definido en la presente, añadido a la fracción molecular madre a través de un grupo alquilo, como es definido en la presente. El término "heteroarilsulfonilo" como es usado en la presente, significa un heteroarilo, como es definido en la presente, añadido a la fracción molecular madre a través de un grupo sulfonilo, como es definido en la presente. El término "heterociclo" o "heterocíclico" como es usado en la presente, significa un anillo heterocíclico monocíclico o un anillo heterocíclico bicíclico. El anillo heterocíclico monocíclico consiste de un anillo de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros que contiene por lo menos un heteroátomo seleccionado independientemente de oxígeno, nitrógeno y azufre. El anillo de 3 o 4 miembros contiene 1 heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de O, N y S. El anillo de 5 miembros contiene cero o un enlace doble y uno, dos o tres heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de O, N y S. El anillo de 6 o 7 miembros contiene cero, uno o dos enlaces dobles y uno, dos o tres heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de O, N y S. Ejemplos representativos del anillo heterocíclico monocíclico incluyen, pero no se limitan a, azetidinilo, azepanilo, aziridinilo, diazepanilo, 1 , 3-dioxanilo, 1 ,3-dioxolanilo, 1 ,3-ditiolanilo, 1 ,3-ditianilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, isotiazolinilo, isotiazolidinilo, isoxazolinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, oxadiazolinilo, oxadiazolidinilo, oxazolinilo, oxazolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, piranilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tiadizolinilo, tiadizolidinilo, tiazolinilo, tiazolidinilo, tiaomorfolinilo, 1 , 1 -dioxidotiomorfolinil (sulfona de tiomorfolina), tiopiranilo, y tritianil. El anillo heterocíclico bicíclico consiste del anillo heterocíclico monocíclico fusionado a un grupo fenilo o al anillo heterocíclico monocíclico fusionado a un grupo cicloalquilo o al anillo heterocíclico monocíclico fusionado a otro anillo heterocíclico monocíclico. Los heterociclos de esta invención son sustituidos con 0, 1 , 2, ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alcoxisulfonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alquilcarboniloxi, alquiltio, alquiltioalquilo, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, etilendioxi, formilo, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, metilendioxi, nitro, oxo, -N RGRH, y (NRGRH)carbonilo. El término "heterocicloalquenilo" como es usado en la presente, significa un grupo heterociclo, como es definido en la presente, añadido a la fracción molecular madre a través de un grupo alquenilo, como es definido en la presente. El término "heterocicloalcoxi" como es usado en la presente, significa un grupo heterociclo, como es definido en la presente, añadido a la fracción molecular madre a través de un grupo alcoxi, como es definido en la presente. El término "heterocicloalquilo" como es usado en la presente, significa un grupo un heterociclo, como es definido en la presente, añadido a la fracción molecular madre a través de un grupo alquilo, como es definido en la presente. El término "heterociclosulfonilo" como es usado en la presente, significa un heterociclo, como es definido en la presente, añadido a la fracción molecular madre a través de un grupo sulfonilo, como es definido en la presente.

El término "heterociclooxi" como es usado en la presente, significa un grupo heterociclo, como es definido en la presente, añadido a la fracción molecular madre a través de un átomo de oxígeno. El término "heterociclooxialquilo" como es usado en la presente, significa un grupo heterociclooxi, como es definido en la presente, añadido a la fracción molecular madre a través de un grupo alquilo, como es definido en la presente. El término "hidroxi" como es usado en la presente, significa un grupo -OH. El término "hidroxialcoxi" como es usado en la presente, significa por lo menos un grupo hidroxi, como es definido en la presente, está añadido a la fracción molecular madre a través de un grupo alcoxi, como es definido en la presente. El término "hidroxialquilo" como es usado en la presente, significa por lo menos un grupo hidroxi, como es definido en la presente, está añadido a la fracción molecular madre a través de un grupo alquilo, como es definido en la presente. Ejemplos representativos de hidroxialquilo incluyen, pero no se limitan a, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2,3-dihidroxipentilo, y 2-etil-4-hidroxiheptilo. El término "mercapto" como es usado en la presente, significa un grupo a -SH. El término "metilendioxi" como es usado en la presente, significa un grupo -OCH2O- en donde los átomos de oxígeno de metilendioxi están unidos a la fracción molecular madre a través de dos átomos de carbono adyacentes. El término "nitro" como es usado en la presente, significa un grupo -NO2. El término "-N RARB" como es usado en la presente, significa dos grupos, RA y RB, los cuales están añadidos a la fracción molecular madre a través de un átomo de nitrógeno. RA y RB son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo. Ejemplos representativos de NRARB incluyen, pero no se limitan a, amino, benciloamina, fenilamina, metilamina, dimetilamino, dietilamino, y etilmetilamino. El término "(NRARB)carbonilo" como es usado en la presente, significa un grupo NRARB, como es definido en la presente, añadido a la fracción molecular madre a través de un grupo carbonilo, como es definido en la presente. Ejemplos representativos de (NRARB)carbonilo incluyen, pero no se limitan a, aminocarbonilo, (metilamino)carbonilo, (dimetilamino)carbonilo, y (etilmetilamino)carbonilo. El término "(NRARB)sulfonilo" como es usado en la presente, significa un grupo N RARB, como es definido en la presente, añadido a la fracción molecular madre a través de un grupo sulfonilo, como es definido en la presente. El término "(NRARB)sulfonilalquilo" como es usado en la presente, significa un grupo (NRARB)sulfonilo, como es definido en la presente, añadido a la fracción molecular madre a través de un grupo alquilo, como es definido en la presente. El término "-N RC RD" como es usado en la presente, significa dos grupos, Rc y RD , los cuales están añadidas a la fracción molecular madre a través de un átomo de nitrógeno. Rc y RD son cada uno independientemente hidrógeno, alquenilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, arilo, arilalquilo, arilcarbonilo, ariisulfonilo, haloalquilsulfonilo, cicioalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilsulfonilo, heterociclo, heterocicloalquilo, y heterociclosulfonilo. El término "(NRcRD)alquenilo" como es usado en la presente, significa un grupo N RGRD, como es definido en la presente, añadido a la fracción molecular madre a través de un grupo alquenilo, como es definido en la presente. El término "(NRcRD)alcoxi" como es usado en la presente, significa un grupo N RCRD, como es definido en la presente, añadido a ia fracción molecular madre a través de un grupo alcoxi, como es definido en la presente. El término "(NRcRoJalquilo" como es usado en la presente, significa un grupo NRCRD, como es definido en la presente, añadido a la fracción molecular madre a través de un grupo alquilo, como es definido en la presente. El término "(NRcRoJalquinilo" como es usado en la presente, significa un grupo N RCRD , como es definido en la presente, añadido a la fracción molecular madre a través de un grupo alquinilo, como es definido en la presente. El término "(NRcRD)carbonilo" como es usado en la presente, significa un grupo NRCRD, como es definido en la presente, añadido a la fracción molecular madre a través de un grupo carbonilo, como es definido en la presente. El término "(NRcRD)carbonilalquenilo" como es usado en la presente, significa un grupo (NRcRD)carbonilo, como es definido en la presente, añadido a la fracción molecular madre a través de un grupo alquenilo, como es definido en la presente. El término "(NRcRD)carbonilalquilo" como es usado en la presente, significa un grupo (NRcRD)carbonilo, como es definido en la presente, añadido a la fracción molecular madre a través de un grupo alquilo, como es definido en la presente. El término "-NRERF" como es usado en la presente, significa dos grupos, RE y RF, los cuales están añadidos a la fracción molecular madre a través de un átomo de nitrógeno. RE y RF son independientemente hidrógeno, alquilo, y alquilcarbonilo. El término "-NRGRH" como es usado en la presente, significa dos grupos, RG y RH , los cuales están añadidos a la fracción molecular madre a través de un átomo de nitrógeno. RG y RH son independientemente hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, arilo, y arilalquilo. El término "(NRGRH)carbonilo" como es usado en la presente, significa un grupo N RGRH , como es definido en la presente, añadido a la fracción molecular madre a través de un grupo carbonilo, como es definido en la presente. Ejemplos representativos de (NRGRH)carbonilo, incluyen, pero no se limitan a, aminocarbonilo, (metilamino)carbonilo, (dimetilamino)carbonilo, (dietilamino)carbonilo, y (etilmetilamino) carbonilo. El término "(NRGRH)sulfonilo" como es usado en la presente, significa un grupo NRGRH, como es definido en la presente, añadido a la fracción molecular madre a través de un grupo sulfonilo, como es definido en la presente. El término "oxo" como es usado en la presente, significa una fracción =O. El término "sulfonilo" como es usado en la presente, significa un grupo -SO2-. Los compuestos de la presente invención pueden existir como sales terapéuticamente aceptables. El término "sal terapéuticamente aceptable" como es usado en la presente, representa sales o formas zuiteriónicas de los compuestos de la presente invención que son agua o aceite soluble o dispersible, que son convenientes para el tratamiento de enfermedades sin toxicidad indebida, irritación, y respuesta alérgica; los cuales son conmensurables con una relación razonable beneficio/riesgo, y que son eficaces para su uso deseado. Las sales pueden prepararse durante el aislamiento y purificación final de los compuestos o separadamente por reacción de un grupo NRaRb con un ácido conveniente. Sales de adición de ácido representativas incluyen acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, camforato, camforsulfonato, digluconato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, formato, fumarato, clorhidrato, bromohidrato, hidroioduro, 2-hidroxietansulfonato, lactato, maleato, mesitilensulfonato, metansulfonato, naftilensulfonato, nicotinato, 2-naftalensulfonato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilproprionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tricloroacetato, trifluoroacetato, fosfato, glutamato, bicarbonato, para-toluensulfonato, y undecanoato. También, los grupos amina en los compuestos de la presente invención pueden ser cuaternarios con metilo, etilo, propilo, y cloruros butílicos, bromuros, y yoduros, dimetilícos, dietilícos, dibutilícos, y sulfatos diamilo; decilo, laurilo, miristilo, y cloruros estériles, bromuros, y yoduros; y bromuros de bencilo y fenetilo. Ejemplos de ácidos que pueden usarse para formar sales adicionadas terapéuticamente aceptables incluyen ácidos inorgánicos tales como clorhídrico, bromhídrico, sulfúricos, y fosfóricos, y ácidos orgánicos tales como oxálico, maleico, succínico, y cítrico. Los presentes compuestos pueden también existir como profármacos terapéuticamente aceptables. El término "profármaco terapéuticamente aceptable" se refiere a aquellos profármacos o zwitteriones que son convenientes para uso en contacto con los tejidos de pacientes sin toxicidad indebida, irritación, y respuesta alérgica, son conmensurables con una relación razonable beneficio/riesgo, y son efectivos para su uso deseado. El término "profármaco" se refiere a compuestos que son transformados rápidamente ¡n vivo a compuestos madre de la fórmula (I) o (II) por ejemplo, por hidrólisis en sangre. Cuando es posible que, para uso en terapia, cantidades terapéuticamente efectivas de un compuesto de la fórmula (I) o (I I), así como sales terapéuticamente aceptables del mismo, pueden administrarse como el producto químico puro, esto es posible para presentar el ingrediente activo como una composición farmacéutica. Por consiguiente, la invención además proporciona composiciones farmacéuticas, que incluyen cantidades terapéuticamente eficaces de compuestos de la fórmula (I) o (II), o sales aceptables terapéuticamente del mismo, y uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables, diluyentes, o excipientes. Los compuestos de la fórmula (I) y (I I) y sales terapéuticamente aceptables de los mismos son como están descritos arriba. El vehículo (s), diluyente (s), o excipiente (s) debe ser aceptable en el sentido de ser compatibles con otros ingredientes de la formulación y no deletéreos al receptáculo del mismo. De acuerdo con otro aspecto de la invención también se proporciona un proceso para la preparación de una formulación farmacéutica que incluye la mezcla de un compuesto de la fórmula (I) o (ll), o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, con uno o más vehículos, diluyentes, o excipientes farmacéuticamente aceptables. Las formulaciones farmacéuticas pueden presentarse en formas de unidad de dosis que contienen una cantidad predeterminada de ingrediente activo por unidad de dosis. Tal unidad puede contener, por ejemplo, 0.5mg a 1 g, preferiblemente 1 mg a 700mg, más preferiblemente 5mg a lOOmg de un compuesto de la fórmula (l) o (II), que depende de la condición que es tratada, la severidad de la condición, el tiempo de administración, la ruta de administración, la relación de excreción del compuesto usado, la duración del tratamiento, y la edad, género, peso, y condición del paciente, o formulaciones farmacéuticas pueden presentarse en formas de unidad de dosis que contienen una cantidad predeterminada de un ingrediente activo por dosis. Las formulaciones de unidad de dosis preferidas son aquellas que contienen una dosis diaria o una sub-dosis, como se señaló arriba en la presente, o una fracción apropiada de la misma, de un ingrediente activo. Además, tales formulaciones farmacéuticas pueden prepararse por cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica farmacéutica. Las formulaciones farmacéuticas pueden adaptarse para la administración por cualquier ruta apropiada, por ejemplo vía oral (que incluye bucal o sublingual), rectal, nasal, tópica, (que incluye bucal sublingual o transdérmica), ruta vaginal, o parenteral (que incluye subcutánea, intramuscular, intravenosa, o intradérmico). Tales formulaciones pueden prepararse "por cualquier método conocido en la técnica de farmacia, por ejemplo trayendo en asociación el ingrediente activo con el vehículo (s) o excipiente (s). Además, compuestos de la presente invención pueden administrarse usando tecnología de suministro de fármaco convencional, por ejemplo, cánulas intrarteriales (stents). Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración oral pueden presentarse como unidades discretas tales como cápsulas o tabletas; polvos o granulos; soluciones o suspensiones en líquidos acuosos o no acuosos; espumas o batidos comestibles; o emulsiones líquidas aceite en agua o emulsiones en agua en aceite. Por ejemplo, para la administración oral en forma de una tableta o cápsula, el componente fármaco activo puede combinarse con un vehículo inerte aceptable farmacéuticamente no tóxico oral, tal como etanol, glicerol, agua, y similares. Los polvos son preparados por pulverización del compuesto a un tamaño fino conveniente y mezclando con un vehículo farmacéuticamente pulverizado semejante tal como un carbohidrato comestible, como, por ejemplo, una fécula o manitol. Saborizante, conservador, dispersión, y agente colorante pueden también estar presentes. Las cápsulas están hechas preparando una mezcla de polvo, como es descrito arriba, y llenando fundas formadas de gelatina. Glidantes y lubricantes tales como silicona coloidal, talco, estearato de magnesio, estearato de calcio, o polietilenglicol sólido pueden agregarse a la mezcla de polvo antes de la operación de relleno. Un agente de desintegración o solubilización tal como agar-agar, carbonato de calcio, o carbonato de sodio pueden también agregarse para mejorar la eficacia del medicamento cuando la cápsula es ingerida. Por otra parte, cuando sea deseado o necesario, aglutinantes convenientes, lubricantes, agentes de desintegración, y agentes colorantes pueden también incorporarse en la mezcla. Los aglutinantes convenientes incluyen almidón, gelatina, azúcares naturales tales como glucosa o beta-lactosa, dulcificantes de maíz, gomas naturales y sintéticas tales como acacia, alginato de sodio o tragacanto, carboximetil celulosa, polietilenglicol, ceras, y similares. Lubricantes usados en éstas formas de dosis incluyen oleato de sodio, cloruro de sodio, y similares. Los desintegradores incluyen, sin limitación, almidón, celulosa de metilo, agar, betonita, goma de xantan, y similares. Las tabletas están formuladas, por ejemplo, preparando una mezcla de polvo, granulando o triturado, agregando un lubricante y desintegrante, y presionando hacia dentro de las tabletas. Una mezcla de polvo es preparada mezclando el compuesto, pulverizado de forma conveniente, con un diluyente o base como es descrito arriba, y opcionalmente, con una ligadura tal como carboximetil celulosa, un aliginato, gelante, o una pirrolidona de polivinilo, una solución retardante tal como parafina, un acelerador de resorción tal como una sal cuaternaria y/o agente de absorción tal como betonita, caolín, o fosfato dicalcio. La mezcla de polvo puede granularse humedeciendo con una ligadura tal como jarabe, pasta de almidón, mucílago de acadia, o soluciones de materiales poliméricos o celulósicos y forzando a través de una pantalla. Como una alternativa para la granulación, la mezcla de polvo puede funcionar a través de la máquina de tableta y el resultado son trozos imperfectamente formados rotos en granulos. Los granulos pueden lubricarse para prevenir el pegarse a las tabletas que forman matrices por medio de la adición de ácido esteárico, una sal de estearato, talco, o aceite mineral. La mezcla lubricada es entonces comprimida en las tabletas. Los compuestos de la presente invención pueden también combinarse con un vehículo inerte que fluye libremente en las tabletas directamente sin pasar a través de las etapas de granulación o trituración. Un recubrimiento protector opaco o claro consiste de una capa de sellado de goma laca, un recubrimiento de azúcar o material polimérico, y un recubrimiento pulido de cera pueden proporcionarse.

Los colorantes pueden agregarse a estos recubrimientos para distinguir diferentes unidades de dosis. Fluidos orales tales como soluciones, jarabes, y elixires pueden prepararse en forma de unidad de dosis de modo que una cantidad dada contiene una cantidad predeterminada del compuesto. Los jarabes pueden prepararse disolviendo el compuesto en una convenientemente solución acuosa con sabor, mientras que los elixires están preparados a través del uso de un vehículo no tóxico. Solubilizantes y emulsionantes tales como alcoholes de isostearilo etoxilado y éteres de sorbitol con polioxietileno, conservadors, aditivo saborizante tal como aceite de hierbabuena o dulcificantes naturales, o sacarina u otros dulcificantes artificiales, y similares pueden agregarse. Cuando sea apropiado, las formulaciones de la unidad de dosis para la administración oral pueden ser microcapsuladas. La formulación puede también prepararse para prolongar o sostener la liberación como por ejemplo por recubrimiento o incrustación de material particulado en polímeros, cera, o similares. Los compuestos de la fórmula (I) y (I I), y sales terapéuticamente aceptables del mismo, pueden también administrarse en forma de sistemas de suministro de liposoma, tales como vesículas unilaminares pequeñas, vesículas unilaminares grandes, y vesículas multilaminares.

Las liposomas pueden formarse de una variedad de fosfolipidos, tales como colesterol, estearilamina, o fosfatidilcolinas. Los compuestos de la fórmula (l) y (11) , y sales terapéuticamente aceptables de los mismos, pueden también suministrarse por el uso de anticuerpos monoclonales como vehículos individuales para los cuales los compuestos moleculares están acoplados. Los compuestos pueden también acoplarse con polímeros solubles como vehículos del fármaco objetivo. Tales polímeros pueden incluir polivinilpirrolidona, copolímero piran, polihidroxipropilmetacrilamidafenol, polihidroxietilaspartamidafenol, o polietilenoxidopolisina sustituidos con residuos de palitoil. Además, los compuestos pueden unirse a una clase de polímeros biodegradables útiles en llevar a cabo la liberación controlada de un fármaco, por ejemplo, ácido poliláctico, caprolactona de polepsilon, ácido butírico polihidroxi, poliortoésteres, poliacetales, polidihidropiranos, policianoacrilatos, y copolímeros de bloque amfipáticos o reticulados de hidrogeles. Formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración transdérmica pueden presentarse como parches discretos deseados para permanecer en contacto íntimo con la epidermis del recipiente por un período de tiempo prolongado. Por ejemplo, el ingrediente activo puede suministrarse desde el parche por iontoféresis como es descrito generalmente en la Investigación Farmacéutica, 3(6), 318 (1986). Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración tópica pueden formularse como ungüentos, cremas, suspensiones, lociones, polvos, soluciones, pastas, geles, aerosoles, sprays, o aceites.

Para tratamientos del ojo o de otros tejidos externos, por ejemplo boca y piel, las formulaciones son aplicadas preferiblemente como un ungüento o crema tópica. Cuando está formulado en un ungüento, el ingrediente activo puede usarse con ya sea una base de ungüento miscible en agua o parafinica. Alternativamente, el ingrediente activo puede formularse en una crema con una base en crema aceite en agua o una base agua en aceite. Formulaciones farmacéuticas adaptadas para las administraciones tópicas al ojo incluyen gotas oculares en donde el ingrediente activo es disuelto o suspendido en un vehículo conveniente, especialmente un solvente acuoso. Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración tópica en la boca incluyen pastillas, cápsulas y enjuagues bucales. Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración rectal pueden presentarse como supositorios o como enemas. Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración nasal en donde el vehículo es un sólido incluye un polvo de curso que tiene un tamaño de partícula por ejemplo en el intervalo de 20 a 500 micrones que es administrado en la manera en que la inhalación es tomada, es decir, por inhalación rápida a través del paso nasal desde un envase de polvo sostenido cerca de la nariz. Formulaciones convenientes en donde el vehículo es un líquido, para la administración como un spray nasal o gotas nasales, incluyen soluciones de aceite o acuosas del ingrediente activo. Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración por inhalación incluyen polvos de partícula fina o calina, los cuales pueden generarse por medio de varios tipos de medidas, dosis de aerosoles presurizados, nebulizadores, o insufladores. Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración vaginal pueden presentarse como pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas, o formulaciones en spray. Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración parenteral incluyen soluciones en inyección estéril no acuosas que pueden contener antioxidantes, tampones, material que detiene el desarrollo de bacterias, y soluciones que suministran la formulación isotónica con la sangre del envase deseado; y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspensión y agentes espesantes. Las formulaciones pueden presentarse en la unidad de dosis o envases multidosis, por ejemplo ampolletas y frascos sellados, y pueden almacenarse en una condición seco-refrigerante (liofilizada) que requiere únicamente la adición del vehículo líquido estenio, por ejemplo agua para inyecciones, inmediatamente antes del uso. Las soluciones de inyección extemporáneas y suspensiones pueden presentarse en polvos estériles, granulos, y tabletas. Deberá entenderse que además de los ingredientes mencionados particularmente arriba, las formulaciones pueden incluir otros agentes convencionales en la técnica que tienen respecto al tipo de formulación en cuestión, por ejemplo aquellos convenientes para la administración oral que pueden incluir agentes saborizantes. Una cantidad efectiva terapéuticamente de un compuesto de la presente invención dependerá de un número de factores que incluyen, por ejemplo, la edad y peso del animal, la condición precisa que requiere tratamiento y su severidad, la naturaleza de la formulación, y la ruta de administración, y estará finalmente a discreción del médico o veterinario encargado. Sin embargo, una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o (I I) para el tratamiento de crecimiento neoplástico, por ejemplo carcinoma de pecho o colón, estará generalmente en el intervalo de 0.1 a 1 00 mg/kg peso corporal del receptor (mamífero) por día y más usualmente en el intervalo de 1 a 10 mg/kg peso corporal por día. Los compuestos de la presente invención y sales terapéuticamente aceptables de los mismos, pueden usarse solas en combinación con otros agentes terapéuticos para el tratamiento de las condiciones arriba mencionadas. En particular, en terapia anticancerígena, en combinación con otros agentes de anticuerpos quimioterapéuticos, hormonales, o de anticuerpos es visualizada así como para la combinación con terapia quirúrgica y radioterapia. La combinación de terapias de acuerdo a la presente invención así comprenden la administración de por lo menos un compuesto de la fórmula (I) o (I I), o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, y el uso por lo menos de uno que otro método de tratamiento de cáncer. Preferiblemente, la combinación de terapias de acuerdo a la presente invención comprenden la administración de por lo menos uno que otro agente activo farmacéuticamente, de preferencia un agente antineoplástico. El compuesto (s) de la fórmula (I) o (I I) y el otro agente (s) farmacéuticamente activo puede administrarse junto o por separado y cuando es administrado por separado esto puede ocurrir simultáneamente o secuencialmente en cualquier orden. Las cantidades del compuesto (s) de la fórmula (1) o (II) y el otro agente (s) farmacéuticamente activo relacionado a la administración serán seleccionadas para alcanzar el efecto terapéutico combinado deseado.

Los compuestos de la fórmula (I) o (II), o sales terapéuticamente aceptables de los mismos, y por lo menos un tratamiento de terapia de cáncer adicional pueden usarse en combinación concomitante o secuencialmente en cualquier combinación terapéuticamente apropiada con, tales otras terapias anticancerígenas. En una modalidad, la otra terapia anticancerígena es por lo menos una terapia quimioterapéutica adicional que incluye administración de por lo menos un agente antineoplástico. La administración en combinación de un compuesto de la fórmula (I) o (II), o sales terapéuticamente aceptables del mismo, con otros agentes antineoplásticos pueden estar en combinación de acuerdo con la invención por la administración concomitante en (1 ) una composición farmacéutica unitaria que incluye ambos compuestos o (2) composiciones farmacéuticas separadas cada uno incluyendo uno de los compuestos. Alternativamente, la combinación puede administrarse por separado en una manera secuencial en donde un agente neoplástico es administrado primero y el otro segundo o viceversa. Tal administración secuencial puede estar cercana en tiempo o distante en tiempo. Los agentes antineoplásticos pueden inducir efectos antineoplásticos de una manera específica del ciclo de la célula, es decir, son fase específica y actúan en una fase específica del ciclo de la célula, o enlace de ADN y actúan en una manera no específica del ciclo de la célula, es decir, son ciclos de la célula no específica y operan por otros mecanismos. Los agentes antineoplásticos útiles en combinación con los compuestos y sales de la fórmula (I) o (II) incluyen los siguientes: (1 ) agentes antineoplásticos específicos del ciclo de la célula que incluyen, pero no limitan a, diterpenoides tales como paclitaxel y su análogo docetaxel; alcaloides vinca tales como vinblastina, vincristina, vindesina, y vinorelbina; epipodofilotoxinas tales como etoposido y teniposido; fluoropirmidinas tales como 5-fluorouracil y fluorodeoxiuridina; antimetabolitas tales como alopurinol, fludurabina, metotrexato, cladrabina, citarabina, mercaptopurina, y tioguanina; y camptotecinas tales como camptotecina 9-amino, irinotecan, topotecan, CPT- 1 1 , y varias formas ópticas de 7-(-4-metilpiperazina-metileno)- 10, 1 1 -etilendioxi-20-camptotecina; (2) agentes quimioterapéuticos citotóxicos que incluyen, pero no se limitan a, agentes alquilantes tales como melfalan, clorambucilo, ciclofosfamida, mecloretamina, hexametilmelamina, busulfan, carmustina, lomustina, y dacarbazina; antibióticos anti-tumor tales como doxorubicin, daunomicin, epirubicin, idarubicin, mitomycin-C, dactainomycin, y mitramycin; y complejos de coordinación de platino tales como cisplatina, carboplatina, y oxaliplatina; y (3) otros agentes quimioterapéuticos que incluyen, pero no se limitan a, anti-estrógenos tales como tomixefen, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno, e iodoxifeno; progesterogenos tales como acetato de megastrol; inhibidores de aromatase tales como anastrozol, letrazol, vorazol, y exemestano; antiandrogenos tales como flutamida, nilutamida, bicalutamida, y acetato de ciproterona; agonistas y antagonistas LHRH tales como acetato de goserelina y luprolida, inhibidores 5a- dihidroreductasea de testosterona tales como finasterida; inhibidores de metalopreteinasa tales como marimastat; antiprogestógenos; inhibidores de función receptora del activador plasminógeno urocinasa; inhibidores de función del factor de crecimiento, tales como inhibidores de las funciones del factor de crecimiento hepatocito; erb-B2, erb-B4, receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), receptor del factor de crecimiento derivado de la plaqueta (PDGFR), receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR y TIE-2 (con excepción de aquellos inhibidores VEGFR y TI E-2 descritos en la presente invención)); y otros inhibidores tirosina cinasa tales como inhibidores de CDK2 e inhibidores de CDK4. Determinación de la Actividad Biológica La potencia in vitro de los compuestos para inhibir estas proteínas cinasas puede determinarse por los procedimientos detallados abajo. La potencia de los compuestos puede determinarse por la cantidad de inhibición de la fosforilación de un sustrato exógeno (por ejemplo, péptido sintético (Z. Songyang y colaboradores, Nature 373:536-539) por una prueba del compuesto relativa al control. Todos los reactivos son en grado de reactivo o mejores y están disponibles comercialmente a menos que se indique lo contrario. Producción de Tirosina Cinasa Usando el Sistema de Baculovirus: La secuencia de codificación para el dominio intracelular KDR humano (aa789-1 354) fue generada a través de PCR usando ADNcs aislados de las células HUVEC. Una secuencia polí-Hisd fue introducida en N-terminus de esta proteína también. Este fragmento fue clonado en un vector de tansfección pVL1 393 en Xba 1 y el sitio Not 1 . La recombinación baculovirus (BV) fue generada a través de la co-transfección usando el reactivo BaculoGold Transfection (PharMingen). La recombinación BV fue placa purificada y verificada a través del análisis Western. Para la producción de proteína, células SF-9 fueron crecidas en un medio SF-900-I I en 2 x 1 06/ml, y fueron infectadas en 0.5 de placa formando unidades por célula (MOI). Las células fueron cosechadas por 48 horas después de infección. Purificación de KDR Las expresiones de células SF-9 (His)6KDR(aa789-1354) fueron disueltas agregando 50 ml de tampón de lisis Tritón X-100 (20mM Tris, pH 8.0, 137mM NaCI, 10% glicerol, 1 % Tritón X-100, 1 mM PMSF, 10µ/ml aprotinin, 1 µg/ml leupeptin) al pellet celular de 1 L del cultivo celular. El lisato fue centrifugado a 1 9.000 rpm en un rotor Sorval SS-34 por 30 minutos a 4°C. La célula lisato fue aplicada a una columna de agente quelante de sefarosa en 5ml de NiCI2, equilibrada con 50mM HEPES, pH7.5, 0.3M NaCl. KDR fue eluado usando el mismo tampón que contiene 0.25M de imidazol. Las fracciones de columna fueron analizadas usando SDS-PAGE y un análisis de ELISA (abajo) que mide la actividad de la cinasa. El KDR purificado fue intercambiado en 25mM HEPES, pH7.5, 25mM NaCI, 5mM tampón DDTT y almacenado a 80 aC. Los compuestos de la presente invención inhibieron KDR en IC50s entre aproximadamente 0.001 µM y aproximadamente 1 .0µM Producción y Purificación de la Cinasa Tie-2 Humana La secuencia de codificación para el dominio intracelular Tie-2 humano (aa775-1 124) fue generada a través de PCR usando ADNcs aislados de la placenta humana como una plantilla. Una secuencia poli-His6 fue introducida en N-terminus y esta construcción fue clonada en el vector de transfección pVL 1 939 en Xba y el sitio Not 1 . La recombinación BV fue generada a través de la co-transfección usando el reactivo BaculoGold Transfection (PH arMingen) . La recombinación BV fue placa purificada y verificada a través del análisis Western. Para la producción de proteína, células de insecto SF-9 fueron crecidas en un medio SF-900-II en 2 x 1 06/ml, y fueron infectadas en MOI de 0.5. La purificación de cinasa His-marcada usada en el análisis fue análoga a la descrita por KDR. Producción y Purificación Humana de la Tirosina Cinasa Flt-1 Fue usado el vector de expresión baculoviral pVL1 393 (Phar Mingen, Los Ángeles, CA). Una secuencia nucleótida codificando poli-His6 fue colocada 5' de la región nucleotida codificando el completo dominio intracelular cinasa de humano Flt-1 (aminoácidos 786-1338). La secuencia nucleótida que codifica el dominio cinasa fue generada a través de PCR usando la colección de ADNc aislada de las células HUVEC. Los residuos de histidina permitieron la purificación de afinidad de la proteína como una manera análoga a ésa para KDR y ZAP70. Las células de insecto SF-9 fueron infectadas en una multiplicidad de 0.5 y cosechadas por 48 horas después de la infección. Fuente de Tirosina Cinasa EGFR EGFR fue comprado de Sigma (500 unidades/50µL) y la ligadura EGF fue adquirida de Oncogene Research Products/Calbiochem.

Fuente de la Proteína Cinasa Lck, Fyn, Src, BIk, Csk, y Lyn, y formas truncadas de la misma pueden obtenerse comercialmente (por ejemplo, Upstate Biotechnology Inc. y Santa Cruz Biotechnology Inc.) o purificadas de fuentes naturales o recombinaciones conocidas usando métodos convencionales. Análisis de la Cinasa con Fluorescencia de Resolución Temporal Homogénea (HTRF) in vitro (Mathis, G., HTRF(R) Technology. J Biomol Screen, 1999. 4(6): p. 309-314; Alfred J. Kol b, Paul V. Kaplita, David J . Hayes, Young-Whan Park, Christine Pernell, John S. Major y Gérard Mathis, Drug Discovery Today, 1 998, 3,333-342,): Por ejemplo, la enzima purificada fue mezclada con sustrato 4µM-biontinilado (por ejemplo, poli(Glu4Tyr)) y varias concentraciones del inhibidor en el tampón de reacción (50mM HEPES, pH 7.1 , 1 0mM MgCI2, 2mM MnCI2, 0.1 % BSA y 1 mM DTT, 40µL volumen final). La reacción cinasa fue iniciada por la adición de ATP (1 mM conc. final) en una placa de 96 pozos negra (Packard). Después de 30-60 minutos de incubación a temperatura ambiente, la reacción fue apagada por la adición de una solución de tampón EDTA (concentraciones aproximadas finales: 30mM EDTA, 0.1 % BSA, 0.1 % Tritón X-1 00 y 0.24M KF) y una solución de agentes de revelación (para dar 0.084ng/pozo de estreptavidina-XL-665 (Cis-Bio) y 6.5ng/pozo de antifsofotirosina mAb PT66- K Europium criptato) fueron agregados a la mezcla de reacción. La reacción apagada fue dejada puesta a temperatura ambiente por 3 horas y entonces lista en un detector de fluorescencia de resolución temporal (Discovery, Packard) en 620nm y 665nm simultáneamente. Un láser de nitrógeno de 337nm fue utilizado para excitación. La relación entre la señal de 620nm y 665nm fue utilizada en el cálculo del IC50. Más detalles específicos para las varias enzimas están incluidos en la tabla 1 siguiente: TABLA 1 Sustratos Péptido Bio-FGFR significa biotin-(ácido 6-aminohexanoico)- FGFR péptido en donde el péptido FGFR es como está descrito en Z. Songyang y colaboradores, Nature, 373:536-539 (1 995) a excepción de que la amida alanina fuera agregada al extremo del carboxi Péptido Bio-LCK significa biotin-(ácido 6-aminohexanoico)-Lck péptido en donde el péptido Lck es como está descrito en Z. Songyang y colaboradores, Nature, 373:536-539 (1 995) a excepción de que la alanita-glicina fue agregada al extremo del amino, valina fue sustituida por alanina en la posición +2, y la alanina fue truncada. Un pozo contiene un total de 40µL reactivos. Los compuestos de la presente invención tienen utilidad terapéutica en el tratamiento de enfermedades que implican ambas, identificada, que incluyen aquellas mencionadas en la presente, y hasta proteínas tirosina cinasas no identificadas que están inhibidas por los compuestos de la presente invención. Análisis del Receptor Celular de PTK El siguiente análisis celular fue utilizado para determinar el nivel de actividad y efecto de los diferentes compuestos de la presente invención en KDR/VEGFR2. Los análisis similares del receptor PTK que utilizan estímulos de ligadura específico pueden diseñarse a lo largo de las mismas líneas para otras tirosina cinasas usando técnicas bien conocidas en la técnica. Análisis Celular de KDR La capacidad de compuestos para inhibir la fosforilación del receptor KDR en células fue medida por ELISA siguiendo el protocolo delineado abajo. Protocolo 1 er. Día Células 3T3 transfectadas de KDR (ratón embrionario) agregadas a las placas del cultivo de tejido en los 96 pozos en 20, 000 células/pozo. Las placas fueron recubiertas y colocadas en un incubador humidificado a 37°C con 5% de CO2 durante la noche, para dejar que las células se adhieran. La solución de recubrimiento fue preparada: 500µl/frasco de PBS fue agregado a 2 frascos del anticuerpo anti-KDR, entonces 1 mi de anticuerpo anti-KDR solubilizado en 29.0ml de tampón de bicarbonato. La solución de recubrimiento fue agregada a todos los pozos en 150µl/pozo (cantidad final de anti-KDR = 1 µg/pozo) y colocada a 4°C durante la noche. Protocolo 2do. Día Solución de bloqueo (2.1 g de leche seca + 42ml PBS = 5% de leche en PBS) fue colocada en una placa de agitación por 30 minutos. Las placas de análisis fueron lavadas dos veces con PBST, y 200µl/pozo de la solución de bloqueo fue agregada a todos los pozos.

Las placas de análisis fueron recubiertas con selladores de placa y colocadas en una cámara microplaca a 37°C justo antes de transferir lisado de célula. Los materiales de los compuestos fueron derretidos o preparados en DMSO como material 5mM. El medio de dilución (D; 1 % DMSO en DMEM) y los compuestos fueron diluidos por los incrementos del medio-registro para el análisis de respuesta de concentración. El medio condicionado fue vertido en las placas de cultivo de tejido, y las placas fueron secadas con papel secante. La solución estándar en DM, diluciones compuestas en DM, o DM (para alto control, control negativo, y pozos de referencia) fueron agregadas a las placas de cultivo de tejido, 25 µl/pozo. Cada par de placas del cultivo de tejido fue preparado con los mismos compuestos, soluciones, y esquema; y se combinaron más tarde; las placas del cultivo de tejido fueron recubiertas y colocadas en la cámara microplaca a 37°C por 20 min. Solución VEGF fue preparada: 1 10µl de material VEGF + 1 0.89ml DM = 1 00ng/ml VEGF Solución VEGF o DM (para pozos de referencia) fue agregada a las placas de cultivo de tejido, 25µl/pqzo. Las placas del cultivo de tejido fueron recubiertas y colocadas en la cámara microplaca a 37°C por 10 minutos. El tampón RI PA fue preparado (240µl de material NaVO3 + 240 µl de material PIC + 24µl de material NaF + 23.496ml base RIPA) y agregado a las placas de cultivo de tejido, 50µl/pozo. Las placas del cultivo de tejido fueron recubiertas y colocadas en una placa sacudidora Labline por 1 0 minutos (velocidad de aproximadamente 5). Las placas de análisis fueron lavadas dos veces con PBST. Lisados de célula que empataron con pozos de cada par de placas del cultivo de tejido fueron combinadas a =200µl/pozo, y fueron medidos con pipeta hacia arriba y hacia abajo para mezclarse. Lisados de célula fueron transferidos a las placas de análisis usando los mismos esquemas, 170µl/pozo. Las placas de análisis fueron recubiertas con selladores de placa y colocadas en una placa sacudidora Labline por 2 horas (velocidad aproximadamente de 5). Las placas de análisis fueron lavadas 5 veces con PBST. La solución de anticuerpo Biotin fue preparada (1 6µl material anticuerpo biotin + 32ml PBST = 2000x de dilución) y agregada a las placas de análisis, 1 50 µl/pozo. Las placas de análisis fueron recubiertas con los selladores de placa y colocadas en una placa sacudidora Labline por 90 minutos Las placas de análisis fueron lavadas 5 veces con PBST. La solución estreptavidina-HRP fue preparada (16 µl material de estreptavidina-HRP + 32ml PBST =2000 x de dilución) y agregada a las placas de análisis, 1 50 µl/pozo. Las placas de análisis fueron recubiertas con selladores de placa y colocadas en una placa sacudidora Labline por 60 minutos. Las placas de análisis fueron lavadas 5 veces con PBST. Sustrato fue agregado a las placas de análisis, 100µl/pozo. Mientras que las placas de análisis se desarrollaron, las placas fueron cada una supervisadas en los Dispositivos Moleculares.

Epectramax fijo a 650nm, hasta que la señal en los pozos de alto control fueron aproximadamente 0.6 OD y la señal en pozos de control negativo fue aproximadamente 0.1 -0.15 OD. La solución de paro fue agregada a las placas de análisis, 100µl/pozo. Las placas estuvieron listas en Dispositivos Moleculares Epectramax fijos a 450nm. Los datos fueron calculados por Assay Explorer, usando pozos de alto control de la misma placa a 0% y pozos de referencia estándar a 100% de inhibición de fosforilación KDR. Los valores IC5o fueron calculados por el análisis de regresión no linear de los datos de respuesta de concentración. Reactivos y Materiales Placa de cultivo del tejido de 96 pozos: el cultivo de tejido tratado inferior plano, Costar 3599 PBS: salina tampón fosfato 1 X, pH 7.4, sin cloruro de calcio, sin cloruro de magnesio; Invitrogen/Gibco 1001 0 lote 1 187052 + 1201 1 9 Anticuerpo anti-KDR: anti-humano VEGF R2 anticuerpo (KDR), R&D Systems AF357 lote CUE02405A, 5mg por frasco en 2.630mg/ml; dividido en 38µl alícuotas; almacenado a -3'°C Tampón de bicarbonato: 1 paquete de BupH paquete tampón de bicarbonato-carbonato (Pierce 28382 lote DH58189B)+500ml nH2O, almacenado a temperatura ambiente placa de análisis de 96 pozos: Placa Easywash EIA/RIA, ligamiento alto; Costar 3369 Leche seca: Biorad 175-6404 lote 175026B PBST: 1 ml tween + I L PBS =1 % tween en PBS, almacenado a temperatura ambiente: Tween: Tween 20, Sigma P-1 379 lote 033K071 1 DMEM 1 1 965: Medio Eagle modificado de Dulbecco, glucosa alta, con L-glutamina, con clorhidrato de piroxidina, sin piruvato de sodio; Invitrogen/Gibco 1 1 965 lote 1212380 Material VEGF: 1 ml PBS/BSA (PBS + 0.1 % BSA, preparado por Keith Glaser y almacenados a temperatura ambiente, catálogo y números de lote no conocidos) agregado a 1 frasco de VEGF (recombinación humana de VEGF, R&D Systems 293-VE lote 111 631 1 , 1 0µg por frasco)=1 0µg/ml; dividido en 55µl alícuotas; almacenado a -80°C Material NaVO3: 12.1 9 mg/ml de metavanadato de sodio (Sigma S-6383 lote 092K0853, FW 121 .9) en nH2O=1 00mM, calentado a 37°C para solubilizar, entonces dividido en 120µl alícuotas; almacenado a -20°C; concentración final 1 mM en tampón RI PA: Material PI C: cóctel inhibidor de proteasa (Sigma P-8340 lote 044K4106); dividido en 120µl alícuotas; almacenado a -20°C; dilución final 100x en tampón RIPA: Material NaF: 41 .99 mg/ml de fluoruro de sodio (Sigma S-7920 lote 070K0120, FW 41 .99) en nH2O = 1 M, dividido en 12µl alícuotas; almacenado a -20°C; concentración final 1 mM en tampón RI PA Base RIPA: preparado en nH2O a 500ml de volumen final con componentes abajo, pH'd a 7.4; almacenado a 4°C 3.94 de clorhidrato Trizma (Sigma T-3253 lote 108H5406, FW 157.6)=50mM d.Oml Igepal CA-630 (Sigma 1-3021 lote 122K0040)=1 % 1 .25 g de ácido deoxicolico, sal de sodio (Sigma D-6750 lote 44F-0504, FW 414.5) = 0.25% 4.383g NaCI (Fisher S271 -3 lote 005493, FW 58.44) = 150mM 226.1 mg EDTA (Sigma E-5391 lote 33H0478, FW 452.2) = 1 mM Material de anticuerpo Biotin: anti-fosfotirosina, biotin-conjugado, monoclonal de ratón lgG2bk, clon 4G 1 0; Upstate Biotechnology 16-103 lote 23957 Material de Estreptavidina-HRP: estreptavidina, peroxidasa de rábano conjugada; Upstate Biotechnology 1 8-152 lote 26275: botella abierta el 7/1 /04 Sustrato: sustrato azul-K mejorado (TMB) Neogen 308177 lote 040405 Solución de paro: 14.5ml de ácido fosfórico (Sigma P-581 1 lote 051 K3451 , FW 98.00, 17.45M) +235.5ml nH2O=1 M, almacenada a temperatura ambiente Modelo de Edema Uterino In Vivo Este análisis mide la capacidad de compuestos para inhibir el incremento exacto en peso uterino en el ratón que ocurre dentro de las primeras horas que siguen a la estimulación de estrógeno. Este temprano inicio de incremento en peso uterino es conocido que es debido al edema causado por el incremento de permeabilidad de la vasculatura uterina. Cullinan-Bove y Koss (Endocrinology (1 993), 133:829-837) demostraron una relación temporal cercana del edema uterino estimulado por estrógeno con la expresión incrementada de VEGF mARN en el útero. Estos resultados han sido confirmados por el uso de anticuerpos monoclonales neutralizantes por VEGF que significativamente redujo el incremento agudo en peso uterino seguido de la estimulación de estrógeno, documento (WO) 97/42187) . Por lo tanto, este sistema puede servir como modelo para la inhibición in vivo de ia señalización VEGF y la hiperpermeabilidad y edema asociado. Materiales: Todas las hormonas pueden comprarse de Sigma (St. Louis, MO) o Cal Biochem (La Jolla, CA) como polvos liofilizados y preparados de acuerdo a las instrucciones del proveedor.

Componentes del vehículo (DMSO, Cremaphor EL) pueden comprarse de Sigma (St. Louis, MO). Ratones (Balb/c, 8-12 semanas de edad) pueden comprarse de Taconic (Germantown, NY) y alojados en una instalación animal libre de patógeno de acuerdo con la institución Animal Care y Use Committee Guidlines. Método: 1 er. Día: A los ratones Balb/c se les aplica una inyección intraperitoneal (i. p.) de 12.5 unidades de suero de gonadotropina de la hembra preñada (PMSG). 3er. Día: Los ratones reciben 15 unidades de gonadotropina ciriónica humana (hCG) i.p. 4to. Día: Los ratones son tomados y divididos en grupos de 5-1 0.

Los compuestos de prueba son administrados por las rutas i.p. , i.v. o p.o. que dependen en la solubilidad y vehículo en las dosis que tiene un intervalo de 1 -1 00 mg/kg . El grupo de control del vehículo recibe al vehículo únicamente y deja dos grupos sin tratar. Treinta minutos más tarde, uno de los grupos no tratados experimentales, y de vehículo se les aplica una inyección i. p. de 1 7 -estradiol (500mg/kg). Después de 2-3 horas, los animales son sacrificados por inhalación de CO2. Siguiendo una incisión de media línea, cada útero fue aislado y retirado cortando apenas debajo del cuello y en las uniones del útero y oviductos. Los tejidos grasos y conectivos fueron retirados con cuidado para no disturbar la integridad del útero antes de pesarlo (peso húmedo). Los úteros son secados con papel secante para retirar fluido presionando entre dos hojas de papel filtrante con una botella de vidrio de un litro llena de agua. Los úteros son pesados después de secados (pesados secos) . La diferencia entre los pesos húmedos y pesos secos son tomados como el contenido fluido del útero. El medio del contenido fluido de grupos tratados es comparado a grupos tratados con el vehículo tratado o no tratado. La importancia es determinada por la prueba Student. El grupo de control no estimulado es usado para supervisar la respuesta de estradiol. Los compuestos de la presente invención pueden utilizarse en el tratamiento de condiciones mediada por proteína cinasa, tale como enfermedades proliferativas benignas y neoplásticas y trastornos del sistema inmune. Tales enfermedades incluyen enfermedades autoinmunes, tales como artritis reumatoide, tiroiditis, diabetes tipo 1 , esclerosis múltiple, sarcoidosis, enfermedad inflamatorias de intestino, enfermedad de Crohn, miastenia gravis y lupus eritematoso sistémico; psoriasis, rechazo de trasplante de órgano (por ejemplo rechazo de riñon, enfermedad del injerto contra el huésped), enfermedades proliferativas benignas y neoplásticas, cánceres humanos tales como pulmón, pecho, estómago, vejiga, colon, pancreático, ovárico, próstata y cáncer rectal y malignancies hematopoiéticas (leucemia y linfoma), glioblastoma, hemangioma infantilo, y enfermedades que implican la vascularización inadecuada (por ejemplo retinopatía diabética, retinopatía prematura, neovascularización coroidal debido a la degeneración macular relativa a la edad, y hemangiomas infantiles en seres humanos). Tales inhibidores pueden ser útiles en el tratamiento de trastornos que implican el edema mediado por VEGF, ascitis, efusiones, y exudados, que incluyen por ejemplo edema macular, edema cerebral, lesión pulmonar aguda y síndrome de dificultad respiratoria adulta (ARDS). Además, los compuestos de la invención pueden ser útiles en el tratamiento de hipertensión pulmonar, particularmente en pacientes con enfermedad tromboembólica (J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 2001 , 122 (1 ), 65-73). Esta invención es deseada para comprender compuestos que tienen la fórmula (I) cuando es preparada por procesos sintéticos o por procesos metabólicos. La preparación de los compuestos de la invención por procesos metabólicos incluye aquellos que ocurren en el cuerpo humano o animal (in vivo) o procesos que ocurren in vitro. Métodos Sintéticos Las abreviaciones que han sido utilizadas en las descripciones del esquema y los ejemplos que siguen son: nBu para n-butil; dppf para difenilfosfinoferroceno; DMF para N, N-dimetilformamida; DME para 1 ,2-dimetoxietano; HPLC para cromatografía líquida de alta presión; NMP para N-metilpirrolidinona; DMSO para dimetilsulfoxido; min para minutos; y THF para tetrahidrofurano. Los compuestos y procesos de la presente invención serán mejor entendidos en relación con los siguientes esquemas sintéticos que ilustran los métodos por los cuales los compuestos de la invención pueden prepararse. Los materiales de inicio pueden obtenerse de fuentes comerciales o prepararse por métodos de literatura bien establecida conocidos para aquellos expertos en la técnica.

Esquema de reacción 1 Los compuestos de la fórmula (8), en donde R2, R4, R5, R6, R , R?2> R?3 > y R? son como están definidos en la fórmula (I), pueden prepararse como está descrito en el esquema de reacción l . Los ácidos de pridina de la fórmula (1 ), comprados comercialmente o preparados usando la metodología bien conocida por aquellos expertos en la técnica, pueden tratarse con un agente activador tal como cloruro de oxalil y amoníaco para proporcionar amidas de la fórmula (2). Las amidas de la fórmula (2) pueden tratarse con un agente deshidratante tal como oxicloruro de fósforo para proporcionar cianuros de la fórmula (3). Los cianuros de la fórmula (3) general pueden tratarse con ácidos boronicos o boronatos de la fórmula (4), (R y R' pueden ser alcoxi o hidroxi), un catalizador de paladio, y una base para proporcionar compuestos de la fórmula (5). Los compuestos de la fórmula (5) pueden tratarse con hidracina para proporcionar compuestos de la fórmula (6). Los compuestos de la fórmula (6) pueden tratarse con isocianatos de la fórmula (7) para proporcionar ureas de la fórmula (8). Esquema de reacción 2 Los compuestos de la fórmula (15) y compuestos de la fórmula (16), en donde R2, R3, R4, R5, R6, R7, R 2, R13, y R14 son como están lo definidos en la fórmula (I), pueden prepararse como está descrito en el esquema de reacción2. Los compuestos de la fórmula (1 0), comprados o preparados usando la metodología bien conocida por aquellos expertos en la técnica, pueden tratarse con ácidos boronicos o boronatos de la fórmula (4) (R y R' pueden ser alcoxi o hidroxi), un catalizador de paladio, y una base para proporcionar compuestos de la fórmula (1 1 ) y compuestos de la fórmula (12). La mezcla de compuestos de la fórmula (1 1 ) y fórmula (12) pueden separarse o tratarse con isocianatos de la fórmula (7) para proporcionar una mezcla de ureas de la fórmula (1 3) y fórmula (14). La mezcla de ureas puede separarse o tratarse con hidracina para proporcionar compuestos de la fórmula (1 5) y fórmula (16) la cual puede separarse usando las técnicas bien conocidas por aquellos expertos en la técnica.. Los compuestos de la presente invención fueron nombrados por la versión 5.0 de ACD/ChemSketch (desarrollada por Advanced Chemistry Development, I nc. , Toronto, ON, Canadá) o los nombres fueron dados como aparecieron para ser consistentes con la nomenclatura ACD. Ejemplo 1 N-r4-(3-am¡no-1 H-p¡razolor3.4-c1piridín-4-il)fenip-N'-(2-fluoro-5-metilfeniDurea Ejemplo 1 A 3,5-Dicloroisonicotinamida Una solución de ácido 3, 5-dicloro-isonicotínico (9.54g, 49.6mmol, comercialmente disponible de TCI) en (1 00mL) de benceno fue tratada con, (8.7mL) de cloruro de oxalilo, una cantidad catalítica de DMF (5 gotas), agitada durante la noche a temperatura ambiente, y concentrada bajo presión reducida. El residuo fue disuelto en (10mL) de diglima y agregado gota a gota a 35% de NH2OH en (1 50mL) de agua. La mezcla fue filtrada para proporcionar 8.2g del compuesto de título como un polvo blanco. EM((DCI (+)) m/e 190.9(M+H)+. Ejemplo IB 3,5-Dicloro-isonicotinonitrilo El producto del ejemplo 1A (2.1 g, 1 1 mmol) en (25mL) de POCI3 fue agitado en reflujo durante la noche, dejado para enfriarse a temperatura ambiente, vertido en hielo, y extraído con acetato de etilo.

El extracto orgánico fue secado (Na2SO4) , filtrado, y el filtrado fue concentrado bajo presión reducida para dar 1 .2g del compuesto de título 1 H RMN(300MHz, DMSO-D6)dppm 8.96 (s, 2h). Ejemplo 1 C 3(4-Amino-fenil)-5-cloro-isonicotinonitrilo El producto del ejemplo IB (3g , 17.3mmol), (4.1 8g , 1 9mmol) de 4- (4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenilamina, (300mg) de PdC 12dppf-CH2CI2, y (4.5g) Na2CO3 fue combinado en (25mL) de DMF y (10mL) de agua. La mezcla fue desgasificada con nitrógeno y calentada a 85°C durante la noche. La mezcla fue dejada para enfriar a temperatura ambiente y repartida entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica fue secada (Na2SO ), filtrada, y el filtrado fue concentrado bajo presión reducida. El residuo fue purificado vía cromatografía de gel de sílice eluyente con hexanos: acetato de etilo (1 : 1 ) para proporcionar 1 .4g del compuesto de título. 1 H RMN(300 MHz, DMSO-D6)dppm 5.67(s, 2H) 6.70 (d, J=8.48 Hz, 2H) 7.40 (d, J=8.82 Hz, 2H) 8.76 (s, 1 H) 8.79 (s, 1 H). Ejemplo 1 D 4-(4-Amino-fenip-1 H-pirazolor3,4-c*|piridin-3-ilamina El producto del ejemplo 1 C (1 .4g) en (10mL) de hidrato de hidracina fue calentado a 1 10°C por 3 horas, enfriado a temperatura ambiente, y repartido entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica fue secada (Na2SO4), filtrada, y el filtrado fue concentrado bajo presión reducida. El residuo fue purificado vía cromatografía de gel de sílice eluyente con 8% de metanol en CH2CI2 para proporcionar 0.5 g del compuesto de título como un sólido amarillo. EM(ESI(+)) m/e 225 (M+H)+. Ejemplo 1 E N-r4-(3-amino-1 H-p¡razolor3,4-clp¡ridin-4-infenin-N'-(2-fluoro-5- metilfenipurea El producto del ejemplo 1 E (50mg , 0.22mmol) en (1 mL) de DMF fue tratado con (0.03mL, 0.22mmol) de 1 -fluoro-2-isocianato-4-metil-benceno y agitado por 16 horas. El producto puro fue purificado directamente vía HPLC preparatorio en una columna preparatoria Agilent Zorbax Stablebond C-1 8 (tamaño de partícula micrónica 7) que usa un gradiente solvente de 30% a 1 00% de acetonitrilo en 0.1 % TFA acuoso en un caudal de 15mL/minuto. El producto fue además purificado vía cromatografía de gel de sílice enjuagada con 5% de metanol/CH2CI2 para proporcionar 4mg del compuesto de título. EM(ESI(+)) m/e 377 (M+H)+; 1H RMN(300 MHz, DMSO-D6)dppm 2.28 (s, 3H) 4.61 (s, 2H) 6.77 -6.85 (m, 1H) 7.12(dd, J=11.53, 8.14 Hz, 1H) 7.49 (d,J=8.81 Hz, 2H) 7.63 (d, J=8.48 Hz 2H) 7.94 (s, 1H) 8.01 (dd, J=8.31, 1.86Hz, 1H) 8.55 (d, J=2.71 Hz, 1H) 8.73 (s, 1H) 9.24 (s, 1H) 12.26 (s, 1H). Ejemplo 2 N-r4-(3-amino-1H-pirazolor3,4-clpiridin-4-H)fen¡p-N'-(3- metilfeniDurea El compuesto de título fue preparado usando el procedimiento descrito en el ejemplo 1E usando 1-isocianato-3-metil-benceno en vez de 1-fluoro-2-isocianato-4-metil-benceno. EM(APCI(+)) m/z 359 (M+H)+; 1H RMN(300MHz, DMSO-D6)dppm 2.29(s, 3H)4.61(s, 2H) 6.80 (d,J=7.12 Hz, 1H) 7.17 (t,J=7.80Hz, 1H) 7.26 (d,J=7.80Hz, 1H) 7.32 (s, 1H) 7.47 (d,J=8.81Hz, 2H) 7.63 (d,J = 8.81Hz, 2H) 7.93 (s, 1 H) 8.66 (s, 1H) 8.73 (s, 1H) 8.84 (s, 1H) 12.26 (s, 1H).

Ejemplo 3 N-r4-(3-amino-1H-pirazolor3,4-clpiridin-4-il)feniH-N'-f3- clorofeniDurea El compuesto de título fue preparado usando el procedimiento descrito en el ejemplo 1E usando 1-cloro-3-isocianato-benceno en vez de 1-fluoro-2-isocianato-4-metil-benceno. EM(ESI(+)) m/e 379 (M+H)+; 1H RMN(300 MHz, DMSO-D6)dppm 7.02-7.06 (m, 1H) 7.29-7.33 (m, 2H) 7.55 (d, J=8.82Hz, 2H) 7.69 (d, J=8.82Hz, 2H) 7.75 (s, 1H) 8.10 (s, 1H) 9.07 (s, 1H) 9.12 (s, 2H).

Ejemplo 4 N-r4-(3-amino-1 H-pirazolor3,4-c1piridin-4-illfen¡n-N'-r2-fluoro-5- (trifluorometil)fenipurea El compuesto de título fue preparado usando el procedimiento descrito en el ejemplo 1 E usando 1 -fluoro-2-isocianato-4-trifluorometil-benceno en vez de 1 -fluoro-2-isocianato-4-metil-benceno. EM(ESI (+)) m/e 431 (M+H)+; 1 H RMN(300MHz, DMSO-D6)dppm 7.39-7.45 (m, 1 H) 7.51 (d, J=1 0.85Hz, 1 H) 7.56 (d,J=8.48Hz, 2H) 7.70 (m, 2H) 8.08 (s, 1 H) 8.64 (dd, J=7.29, 2.20Hz, 1 H) 9.00 (d,J=2.71 Hz, 1 H) 9.07 (s, 1 H) 9.44 (s, 1 H) Ejemplo 5 N-r4-(3-amino-1 H-pirazolor3.4-c1piridin-4-infen¡n-N'-(4-fluoro-3- metilfeniDurea El compuesto de título fue preparado usando el procedimiento descrito en el ejemplo 1 E usando 1 -fluoro-4-isocianato-2-metil-benceno en vez de 1 -fluoro-2-isocianato-4-metil-benceno. EM(ESI(H+)) m/e 377 (M+H)+; 1 H RMN(300 MHz, DMSO-D6)dPPM 2.22 (d,J=l .70Hz, 3H) 4.61 (s, 2H) 7.06 (t,J=9.1 5Hz, 1 H) 7.24-7.32 (m, 1 H) 7.38 (dd,J=6.78, 2.37Hz, 1 H) 7.47 (d,J = 8.48Hz, 2H) 7.62 (d, J=8.48Hz, 2H) 7.93 (s, 1 H) 8.68 (s, 1 H) 8.73 (s, 1 H) 8.85 (s, 1 H) 12.26 (s, 1 H). Ejemplo 6 N-r4-(3-amino-1 -metil-1 H-pirazolor3,4-clpiridin-4-il)fen¡n-N'-(2- fluoro-5- metilfeniDurea Ejemplo 6A 4-(4-Amino-fenil)-1 -metil-1 H-pírazolor3, 4-c1piridin-3-ilamina El producto del ejemplo 1 C (150mg, 0.65 mmol) y (0.35mL) de metilhidrazina en (2m L) de n-butanol fue calentado en un frasco sellado a 1 90°C por 30 minutos con agitación en un horno de microondas Smith Synthesizer (a 300W). La mezcla de reacción fue dejada enfriarse a temperatura ambiente y repartida entre agua y acetato de etilo. El extracto orgánico fue secado (Na2SO4), filtrado, y el filtrado fue concentrado para proporcionar 0.08g del compuesto de título. MS (ESI(+)) m/e 240 (M + H)+. Ejemplo 6B N-r4-(3-amino-1 -metil-1 H-pirazolor3, 4-c1piridin-4-il)fen¡n-N'-(2- fluoro-5-metilfenil)urea El compuesto de título fue preparado usando el procedimiento descrito en el ejemplo 1 E usando el producto del ejemplo 6A en vez del producto del ejemplo 1 D. EM(ESI(+)Q 1 MS m/z 391 (M+H)+; 1 H RMN(300 MHz, DMSO-D6)dppm 2.28(s, 3H) 4.02(s, 3H) 6.80-6.85(m, 1 H) 7.12 (dd, J=1 1 .36, 8.31 Hz, 1 H) 7.53 (d,J=8.81 Hz, 2H) 7.67 (d, J=8.81 Hz, 2H) 7.99 (dd, J=8.31 , 2.20Hz, 1 H) 8.10 (s, 1 H) 8.57 (d,J=2.37Hz, 1 H) 9.20 (s, 1 H) 9.31 (s, 1 H). Ejemplo 7 N-r4-(3-amino-1 -metil-1 H-pirazolor3.4-c1piridin-4-il)fenil-N'- 3- metilfeniPurea El compuesto de título fue preparado usando el procedimiento descrito en el ejemplo 1 E usando el producto del ejemplo 6A y 1 -isocianato-3-metil-benceno en vez del producto del ejemplo 1 D y 1 -fluoro-2-isocianato-4-metil-benceno. EM(ESl(+)) m/e 373 (M+H)+; 1 H RMN(300MHz, DMSO-D6)dppm 2.29 (s, 3H) 4.02 (s, 3H) 6.81 (d,J=7.12 Hz 1H) 7.17 (t,J=7.80Hz, 1H) 7.26 (d,J = 8.14Hz, 1H) 7.32 (s, 1H) 7.52 (d,J = 8.82 Hz, 2H) 7.68 (d,J=8.82Hz, 2H) 8.10 (s, 1H) 8.71 (s, 1H) 8.95 (s, 1H) 9.20 (s, 1H). Ejemplo 8 Nr4-(3-amino-1 -metil-1 H-pirazolor3,4-c1piridin-4-infenin-N'-(3- clorofeni urea El compuesto de título fue preparado usando el procedimiento descrito en el IE del ejemplo usando el producto del ejemplo 6A y 1-cloro-3-isociaanato-benceno en vez del producto del ejemplo 1D y 1-fluoro-2-isocianato-4-metil-benceno. EM(ESIC+)) m/e 393 (M+H)+; 1H RMN(300MHz, DMSO-D6)dppm 3.92 (s, 3H) 4.67 (s, 2H) 7.01-7.06 (m, 1H) 7.29-7.34 (m, 2H) 7.48 (d, J=8.48Hz, 2H) 7.63 (d,J = 8.48Hz, 2H) 7.73 (s, 1H) 7.95 (s, 1H) 8.87 (s, 1H) 8.97 (br.s, 2H). Ejemplo 9 N-r4-(3-amino-1 -metil-1 H-pirazolor3,4-c1piridin-4-il)fen¡p-N'-(3- fluorofeniPurea El compuesto de título fue preparado usando el procedimiento descrito en el ejemplo 1E usando el producto del ejemplo 6A y 1-fluoro-3-isocianato-benceno en vez del producto del ejemplo 1D y 1-fluoro-2-isocianato-4-metil-benceno. EM(ESI(+)) m/e 377 (M+H)+; H RMN(300 MHz, DMSO-D6)dppm 3.92 (s, 3H) 4.67 (s, 2H) 6.80 (td,J=8.31, 2.37 Hz, 1H) 7.15 (dd,J = 8.31, 1.19Hz, 1H) 7.32 (q, 1H) 7.48 (d,J = 8.48Hz, 2H) 7.53 (t,J=2.37Hz, 1 H) 7.63 (d,J=8.48 Hz, 2H) 7.95 (s, 1 H) 8.87 (s, 1H) 8.95 (s, 1H) 8.99 (s, 1 H) Ejemplo 10 N-r4-(3-amino-1 -metil-1 H-pirazolorS^-cIpiridin^-infenin-N'-CS-cloro- 4-fluorofenil)urea El compuesto de título fue preparado usando el procedimiento descrito en el ejemplo 1 E usando el producto del ejemplo 6A y 2-cíoro-1 -fluoro-4-isocianato-benceno en vez del producto del ejemplo 1 D y 1 -fluoro-2-isocianato-4-metil-benceno. EM(ESI(+)) m/e 41 1 (M+H)+; 1 H RMN(300MHz, DMSO-D6)dppm 3.92 (s, 3H) 4.61 -4.72 (m, 2H) 7.32-7.37 (m , 2H) 7.47 (d,J=8.82Hz, 2H) 7.63 (d,J=8.82Hz, 2H) 7.79-7.84 (m, 1 H) 7.94 (s, 1 H) 8.87 (s, 1 H) 8.95 (s, 1 H) 8.96 (s, 1 H). Ejemplo 11 N-r4-(3-amino-1 -metil-1 H-pirazolor3.4-clpir¡din-4-il)fen¡p-N* -(4- fluoro-3-metilfenil)urea El compuesto de título fue preparado usando el procedimiento descrito en el ejemplo 1 E usando el producto del ejemplo 6A y 1 -fluoro- 4-isocianato-4-metil-benceno en vez del producto del ejemplo 1 D y 1 -fluoro-2-isocianato-4-metil-benceno. EM(ESI(+)) m/e 391 (M + H) + ; 1 H RMN(300MHz, DMSO-D6)dppm 2.22 (d, J=l .70Hz, 3H) 4.02 (s, 3H) 7.06 (t,J=9.1 5Hz, 1 H) 7.24-7.33 (m, 1 H) 7.35-7.43 (m, 1 H) 7.52 (d,J = 8.81 Hz, 2H) 7.67 (d,J = 8.81 Hz, 2H) 8.10 (s, 1 H) 8.77 (s, 1 H) 8.99 (s, 1 H) 9.21 (s, 1 H). Ejemplo 12 N-r4-(3-amino-1 -metil-1 H-pirazolor3, 4-c1piridin-4-il)fen¡p-N'-r3- (trifluoronnetil)feniPurea El compuesto de título fue preparado usando el procedimiento descrito en el ejemplo 1E usando el producto del ejemplo 6A y 1-isocianato-3-trifluorometil-benceno en vez del producto del ejemplo 1D y 1-fluoro-2-isocianato-4-metil-benceno. EM(ESI(+)) m/e 427 (M+H)+; 1H RMN(500MHz, DMSO-D6)dppm 3.92 (s, 3H) 4.66 (s, 2H) 7.33 (d,J=7.49 Hz, 1H) 7.48 (d,J=8.73Hz, 2H) 7.53 (t,J=7.95Hz, 1 H) 7.61 (d,J=9.05 Hz, 1H) 7.65 (d,J=8.73Hz, 2H) 7.95 (s, 1H) 8.04 (s, 1H) 8.87 (s, 1H) 8.98 (s, 1H) 9.10 (s, 1H). Ejemplo 13 N-f4-(3-amino-1 -metil-1 H-pirazolor3,4-c1piridin-4-il)fenin-N'-r2- fluoro-5-(trifiuorometil)feniHurea El compuesto de título fue preparado usando el procedimiento descrito en el ejemplo 1E usando el producto del ejemplo 6A y 1-fluoro-2-isocianato-4-trifluorometil-benceno en vez del producto del ejemplo 1D y 1-fluoro-2-isocianato-4-metil-beazeno. EM(ESI(+)) m/e 445 (M+H)+; 1H RMN(500MHz, DMSO-D6)dppm 3.92 (s, 3H) 4.66 (s, 2H) 7.36-7.45 (m, 1 H) 7.46-7.55 (m, 1H) 7.50 (d,J=8.73Hz, 2H) 7.65 (d,J=8.42 Hz, 2H) 7.95 (s, 1H) 8.64 (dd,J=7.33, 2.03Hz, 1H) 8.87 (s, 1H) 8.95 (d,J=2.81Hz, 1H) 9.35 (s, 1H). Ejemplo 14 N-r4-(3-am¡no-1H-p¡razolor4,3-c1piridin-4-il)fenin-N'-(2-fluoro-5- metilfeniPurea Ejemplo 14A Ácido 2,4-dicloro-nicotínico Litio diisopropilamida (2M en heptano/THF/benceno, 16.7 mL) fue tratado gota a gota con (5g, 33.8mmol) de 2,4-dicloropiridina a -78°C en (25mL) de THF. La mezcla fue agitada a -78°C por 2 horas, tratada con exceso de hielo seco, dejada para entibiarse a temperatura ambiente, y repartida entre éter de dietilo y un volumen igual de KOH acuoso al 1 0%. El extracto básico fue neutralizado con HCl al 1 0% y extraído con éter de dietilo. El extracto etéreo fue secado (Na2SO4), filtrado, y el filtrado fue concentrado bajo presión reducida para proporcionar 9.5g (rendimiento de 70%) del compuesto de título 1 H RMN(300MHz, DMSO-D6)dppm 3.32 (s, 1 H), 7.74 (d,J=5.42Hz, 1 H), 8.47 (d,J=5.42 Hz, 1 H). Ejemplo 14b 2,4-dicloro-nicotinonitrilo El compuesto de título fue preparado usando los procedimientos descritos en el ejemplo 1A y ejemplo 1 B usando el producto del ejemplo 14A en vez del ácido 3, 5-dicloroisonicotínico. 1 H RMN(300MHz, DMSO-D6)dppm 7.93 (d,J=5.76 Hz, 1 H), 8.67 (d,J=5.76Hz, 1 H) . Ejemplo 14C 4-(4-aminofenil)2-cloronicotinonitrilo y. 2-(4-aminofenil)-4-cloronicotinonitrilo Los compuestos de los títulos fueron preparados como una mezcla inseparable usando el procedimiento descrito en el ejemplo 1 C usando el producto del ejemplo 14B en vez del producto del ejemplo 1 B. EM(ESI(+)) m/e 229.9 (M+H)+. Ejemplo 14D N-r4-(2-cloro-3-cianopiridin-4-il)fen¡n-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea y N-r4-(4-cloro-3-cianopiridin-2-il)fenil"l-N'-(2-fluoro-5-met¡lfen¡l)urea La mezcla del ejemplo 14C (52mg , 0.23mmol) en (2mL) de CH2CI2 fue tratada gota a gota con (0.032mL) de 1 -fIuoro-2-isocianato-4-met¡I-benceno a 0°C. Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, la mezcla fue filtrada y el filtrado fue secado para proporcionar 58mg de uno de 2 para 1 mezcla de los compuestos de los títulos. EM(ESI (+)) m/e 376.9 (M+H) +. Ejemplo 14E N-r4-(3-amino-1 H-pirazolor4,3-c1piridin-4-il)fenil-N'-(2-fluoro-5- metilfeniPurea La mezcla del ejemplo 14D (250mg) en (5mL) de nBuOH fue tratada con (2.5 mL) de monohidrato de hidracina, calentada a 1 10°C por 4h, dejada enfriarse a temperatura ambiente y concentrada. El residuo fue purificado vía HPLC en una columna preparatoria Agilent Zorbax Stablebond C1 8 (tamaño de partícula micrónica 7) usando un gradiente solvente de 20% a 100% de acetonitrilo en 0.1 %aq. TFA en un caudal de 15ml/min por 50 minutos, para dar 40mg del compuesto de título. EM(ESI(+))m/e 377 (M+H)+; 1 H RMN(300MHz, DMSO-D6)dppm 2.29 (s, 3H) 6.79-6.90 (m, 1 H) 7.14 (dd, J = 1 1 .53, 8.48Hz, 1 H) 7.62-7.69 (m, 1 H) 7.72-7.84 (m, 4H) 7.98 (dd, J=7.63, 2.20Hz, 1 H) 8.22 (s, 1 H) 8.67 (d,J=2.71 Hz, 1 H) 9.53 (s, 1 H). Ejemplo 15 N-r4-(3-amino-1 H-pirazolor3,4-b1piridin-4-il)fenvn-N'-(2-fluoro-5- metilfeniPurea La mezcla del ejemplo 14D (250mg) en nBuOH (5mL) fue tratada con (2.5mL) de monohidrato de hidracina, calentada a 1 10°C por 4h, dejada enfriarse a temperatura ambiente y concentrada. El residuo fue purificado vía HPLC en una columna preparatoria de Agilent Zorbax Stablebond C-1 8 (tamaño de partícula micrónica 7) usando un gradiente solvente de 20% a 100% de acetonitrilo en 0.1 %aq. TFA en un caudal de 15ml/min por 50 minutos, para dar a 25mg del compuesto de título. MS (ESl(+)) m/e 377 (M + H)+; H RMN(300MHz, DMSO-D6)dppm 2.28 (s, 3H) 6.78-6.86 (m, 1 H) 6.93 (d,J=4.75Hz, 1 H) 7.12 (dd,J = 1 1 .36, 8.31 Hz, 1 H) 7.56 (d,J = 8.82Hz, 2H) 7.66 (d,J=8.82Hz, 2H) 8.00(dd,J=7.63, 2.20 Hz, 1 H) 8.39 (d,J=4.75Hz, 1 H) 8.56 (d,J=2.71 Hz, 1 H) 9.30 (s, 1 H) .

Ejemplo 16 N-r4-(3-amino-1 H-pirazolor4,3-clpiridin-4-il)fenin-N'-2-fluoro-5- (trifluorometil)fenipurea Ejemplo 16A N-r4-(2-cloro-3-cianopiridin-4-il)fen¡p-NT-2-fluoro-5- (trifluorometiPfeni Purea y. N-r4- 4-cloro-3-cianopiridin-2-il)fenin-N'r-2-fluoro-5- (trifluorometil)feninurea Los compuestos de los títulos fueron preparados usando el procedimiento descrito en el ejemplo 14D excepto usando 1 -fluoro-2-isocianato-4-trifluorometil-benceno en vez de 1 -fluoro-2-isocianato-4-metil-benceno.

Ejemplo 16B N-r4-(3-amino-1 H-pirazolor4.3-c1 piridin-4-il)fenin-N'-r2-fluoro-5 - (trifluorometil)fen ¡Purea El compuesto de título fue preparado usando el procedimiento descrito en el ejemplo 14E excepto usando la mezcla del ejemplo 16A en vez de la mezcla del ejemplo 14D. EM(ESI(+)) m/e 431 (M+H)+; 1 H RMN(300MHz, DMSO-D6)dppm 7.39-7.50 (m, 1 H) 7.54 (t, 1 H) 7.67 (d, J=6.78Hz, 1 H) 7.73-7.87(m, 4H) 8.21 (d,J=7.12Hz, 1 H) 8.62 (dd, J=7.29, 2.20Hz, 1 H) 9.10 (d,J=2.71 Hz, 1 H) 9.67 (s, 1 H).

Ejemplo 17 N-r4-(3-amino-1 H-pirazolor3.4-b1pir¡din-4-il)fenin-N'-r2-fluoro-5- (trifluorometiPfeninurea El compuesto de título fue preparado usando el procedimiento descrito en el ejemplo 14E excepto usando la mezcla del ejemplo 16A en vez de la mezcla del ejemplo 14D. EM(ESI(+)) m/e 431 (M+H)+; 1 H RMN(300MHz, DMSO-D6)dppm 6.92 (d,J=4.75Hz, 1 H) 7.35-7.46 (m, 1 H) 7.51 (d, J=10.17Hz, 1 H) 7.57 (d,J=8.48Hz, 2H) 7.67 (d,J=8.81 Hz, 2H) 8.38 (d,J=5.09Hz, 1 H) 8.64 (dd,J=7.29, 2.20 Hz, 1 H) 8.98 (d,J=3.05 Hz, 1 H) 9.41 (s, 1 H).

Ejemplo 18 N-r4-(3-amino-1 H-pirazolor4,3-c1 piridin-4-iPfen¡n-N,-r3- (triflurometiPfenipurea Ejemplo 18A N-r4-(2-cloro-3-cianopirid¡n-4-il)fenil-N'-r3-(triflurometil)fen ¡Purea y. N-r4-(4-cloro-3-ciano irid¡n-2-iPfenil-N'-r3-(triflurometil)fen¡nurea Los compuestos del título fueron preparados usando el procedimiento descrito en el ejemplo 14D excepto usando 1 -isocianato-3-trifluorometil-benceno en vez de 1 -fluoro-2-isocianato-4-metil-benceno Ejemplo 18B N-r4-(3-amino-1 H-pirazolor4.3-c1pir¡d¡n-4-¡Pfen¡n-N'-r3- (trif lurometiPfen ¡Purea El compuesto de título fue preparado usando el procedimiento descrito en el ejemplo 14E excepto usando la mezcla del ejemplo 18A en vez de la mezcla del ejemplo 14D. EM(ESI(+)) m/e 413 (M+H)+; 1 H RMN(300MHz, DMSO-D6)dppm 7.35 (d,J=7.46Hz, 1 H) 7.55 (t, J=7.80Hz, 1 H) 7.59-7.68 (m, 2H) 7.71 -7.85 (m,J=8.93, 8.93, 8.93Hz, 4H) 8.06 (s, 1 H) 8.20 (s, 1 H) 9.38 (s, 1 H) 9.44 (s, 1 H). Ejemplo 19 N-r4-(3-amino-1 H-pirazolor3,4-b1piridin-4-iPfen¡n-N'-r3- (triflurometiPfeniPurea El compuesto de título fue preparado usando el procedimiento descrito en el ejemplo 14E excepto usando la mezcla del ejemplo 18A en vez de la mezcla del ejemplo 14D. EM(ESI (+)) m/e 41 3 (M+H)+; 1 H RMN(300MHz, DMSO-D6)dppm 6.93 (d,J=4.75Hz, 1 H) 7.33 (d,J=7.46Hz, 1 H) 7.50-7.57 (m , 1 H) 7.56 (d,J=8.47Hz, 2H) 7.61 (d, J=8.48Hz, 1 H) 7.67 (d,J=8.81 Hz, 2H) 8.04 (s, 1 H) 8.39 (d,J=4.75Hz, 1 H) 9.07 (s, 1 H) 9.16 (s, 1 H). Ejemplo 20 N-r4-(3-amino-1 H-p¡razolor4.3-c1piridin-4-iPfenin-N'-r4-fluoro-3- (trifluorometiPfen ¡Purea Ejemplo 20A N-r4-(2-cloro-3-cianopiridin-4-iPfenin-N'-r4-fluoro-3- (trifluorometiPfeninurea y. compuesto com N-(4-cloro-3-cianopiridin-2-iPfeniiPN'-r4-fluoro-3- (trifluorometiPfeniPurea Los compuestos del título fueron preparados usando el procedimiento descrito en el ejemplo 14D excepto usando 1 -fluoro-4-isocianato-2-trifluorometil-benceno en vez de 1 -fluoro-2-isocianato-4-metil-benceno. Ejemplo 20B N-r4-(3-am¡no-1 H-pirazolor4,3-c1piridin-4-iPfeniP-N'-r4-fluoro-3- (trifluorometiPfeniPurea El compuesto de título fue preparado usando el procedimiento descrito en el ejemplo 14E excepto usando la mezcla del ejemplo 20A en vez de la mezcla del ejemplo 14D. EM(ESI(+)) m/e 431 (M+H)+; 1 H RMN(300MHz, DMSO-D6)dppm 7.48 (t,J=9.83Hz, 1 H) 7.57-7.72 (m, J=16.28Hz, 2H) 7.72-7.84 (m, 4H) 8.04 (dd,J=6.27, 2.54Hz, 1 H) 8.17-8.27 (m, 1 H) 9.27 (s, 1 H) 9.35 (s, 1 H).

Ejemplo 21 N-r4-(3-amino-1 H-pirazolor3,4-b1piridin-4-iPfenin-N'-r4-fluoro-3- (trifluorometiPfen ¡Purea El compuesto de título fue preparado usando el procedimiento descrito en el ejemplo 14E excepto usando la mezcla del ejemplo 20A en vez de la mezcla del ejemplo 14D. EM(ESl(+)) m/e 431 (M+H)+; 1 H RMN(300MHz, DMSO-D6)dppm 6.93 (d,J=4.75Hz, 1 H) 7.46 (t,J = 9.83 Hz, 1 H) 7.56 (d,J=8.82Hz,2H) 7.67 (d,J = 8.82Hz, 2H) 7.67-7.71 (m, 1 H) 8.03 (dd,J=6.44, 2.71 Hz, 1 H) 8.40 (d,J=4.75Hz, 1 H) 9.1 1 (s, 1 H) 9.17 (s, 1 H). Ejemplo 22 N-r4-(3-amino-1 H-pirazolor4,3-clPÍridin-4-iPfen¡p-N'-(3.5- difluorofeniPurea Ejemplo 22A N-r4-(2-cloro-3-cianopiridín-4-iPfeniP-N'-(3,5-difluorofenil)urea y N-r4-(4-cloro-3-cianopiridin-2-iPfenil-N'-(3,5-difluorofenil)urea Los compuestos del título fueron preparados usando el procedimiento descrito en el ejemplo 14D excepto usando 3,5-difluoro-1 -isocianato-benceno en vez de 1 -fluoro-2-isocianato-4-metil-benceno. Ejemplo 22B N-r4-(3-amino-1 H-pirazolor4,3-clpiridin-4-il)fenin-N'-(3,5- difluorofeniPurea El compuesto de título fue preparado usando el procedimiento descrito en el ejemplo 14E excepto usando la mezcla del ejemplo 22A en vez de la mezcla del ejemplo 14D. EM(ESI(+)) m/e 381 (M+H)+; 1 H RMN (300MHz, DMSO-D6)dppm 6.84 (tt,J=9.41 , 2.37, 2.20Hz, 1 H) 7.24 (dd, J = 10.00, 2.20Hz, 2H) 7.59-7.67 (m, 1 H) 7.71 -7.83 (m, 4H) 8.22 (s, 1 H) 9.38 (s, 1 H) 9.44 (s, 1 H). Ejemplo 23 N-r4-(3-amino-1 H-p¡razolor3,4-b1pir¡din-4-il)fenin-N'-(3,5- difluorofeniPurea El compuesto de título fue preparado usando el procedimiento descrito en el ejemplo 14E excepto usando la mezcla del ejemplo 22A en vez de la mezcla del ejemplo 14D. EM(ESI (+)) m/e 381 (M+H)+; 1 H RMN(300MHz, DMSO-D6)dppm 6.81 (tt,J=9.32, 2.37Hz, 1 H) 6.93 (d, J=4.75Hz, 1 H) 7.17-7.25 (m, 2H) 7.56 (d,J=8.82 Hz, 2H) 7.66 (d,J-8.82 Hz, 2H) 8.40 (d,J=4.75Hz, 1 H) 9.14 (s, 1 H) 9.21 (s, 1 H). Ejemplo 24 N-r4-(3-amino-1 H-pirazolor4,3-c*|p¡ridin-4-iPfenip-N'-(3,5- dimetilfeniPurea Ejemplo 24A N-r4-(2-cloro-3-cianopiridin-4-iPfeniP-N'-(3,5-dimetilfeniPurea y. N-f4-(4-cloro-3-cianopiridin-2-iPfenin-N'-(3,5-dimetilfenil)urea Los compuestos del título fueron preparados usando el procedimiento descrito en el ejemplo 14D excepto usando 3, 5-dimetil-1 -isocianato-benceno en vez de 1 -fluoro-2-isocianato-4-metil-benceno.

Ejemplo 24B N-r4-(3-amino-1 H-pirazolor4.3-c1piridin-4-iPfen¡n-N,-(3,5- dimetilfeníPurea El compuesto de título fue preparado usando el procedimiento descrito en el ejemplo 14E excepto usando la mezcla del ejemplo 24A en vez de la mezcla del ejemplo 14D. EM(APCl(+)) m/e 373 (M+H)+; 1 H RMN(300MHz, DMSO-D6)dppm 2.25 (s, 6H) 6.66 (s, 1 H) 7.1 1 (s, 2H) 7.57-7.68 (m, 1 H) 7.70-7.82 (m , 4H) 8.1 9-8.27 (m , 1 H) 8.72 (s, 1 H) 9.14 (s, 1 H). Ejemplo 25 N-r4-(3-amino-1 H-pirazolor3,4-b1piridin-4-iPfenin-N'-(3,5- dimetilfeniPurea El compuesto de título fue preparado usando el procedimiento descrito en el ejemplo 14E excepto usando la mezcla del ejemplo 24A en vez de la mezcla del ejemplo 14D. EM(ESI (+)) m/e 373 (M+H)+; 1 H RMN (300MHz, DMSO-D6)dppm 2.24 (s, 6H) 6.64 (s, 1 H) 6.93 (d,J=4.75Hz, 1 H) 7.1 0 (s, 2H) 7.54 (d,J = 8.48Hz, 2H) 7.65 (d,J=8.48Hz, 2H) 8.39 (d, J=5.09 Hz, 1 H) 8.61 (s, 1 H) 8.90 (s, 1 H). Ejemplo 26 N-r4-(3-am¡no-1 H-pirazolor4,3-clpiridin-4-iPfen¡p-N'-(3- metoxifen?Purea Ejemplo 26A N-r4-(2-cloro-3-c¡anop¡ridin-4-vPfenil*|-N'-(3-metoxifen¡l)urea y N-r4-(4-cloro-3-cianopiridin-2-iPfen¡p-N'-(3-metoxifenil)urea Los compuestos del título fueron preparados usando el procedimiento descrito en el ejemplo 14D excepto usando 1 -isocianato-3-metoxibenceno en vez de 1 -fluoro-2-isocianato-4-metil-benceno. Ejemplo 26B N-r4-(3-amino-1 H-pirazolor4,3-c1 piridin-4-iPfenin-N'-(3- metoxifeniPurea El compuesto de título fue preparado usando el procedimiento descrito en el ejemplo 14E excepto usando la mezcla del ejemplo 26A en en vez de la mezcla del ejemplo 14D. EM(ESI (+)) m/e 375 (M+H)+; 1H RMN(300MHz, DMSO-D6)dppm 3.75 (s, 3H) 6.60 (dd,J=8.14, 2.37Hz, 1 H) 6.99 (d,J=7.46Hz, 1 H) 7.17-7.29 (m, 2H) 7.66 (d,J=6.78Hz, 1 H) 7.71 -7.88 (m, 4H) 8.20 (d,J = 6.78Hz, 1 H) 8.99 (s, 1 H) 9.28 (s, 1 H) . Ejemplo 27 N-r4-(3-amino-1 H-pirazolor3.4-b1 pir¡din-4-iPfenin-N'-(3- metoxifeniPurea El compuesto de título fue preparado usando el procedimiento descrito en el ejemplo 14E excepto usando la mezcla del ejemplo 26A en vez de la mezcla del ejemplo 14D. EM(ESI (+)) m/e 375 (M+H)+; 1 H RMN (300MHz, DMSO-D6)dppm 3.74 (s, 3H) 6.57 (dd,J=8.14, 1 .70Hz, 1 H) 6.92 (d,J=4.75Hz, 1 H) 6.96 (dd,J=7.12, 2.03Hz, 1 H) 7.15-7.21 (m, 1 H) 7.22 (d,J=2.37Hz, 1 H) 7.54 (d,J = 8.82Hz, 2H) 7.65 (d,J = 8.81 Hz, 2H) 8.38 (d,J=4.75Hz, 1 H) 8.77 (s, 1 H) 8.91 (s, 1 H). Ejemplo 28 N-r4-(3-amino-1 H-pirazolor4,3-clpiridin-4-iPfeniP-N'-(3-cloro-4- fluorofeniPurea Ejemplo 28A N-r4-(2-cloro-3-cianop¡ridin-4-iPfen¡P-N'-(3-cloro-4-fluorofeniPurea y N-r4-(4-cloro-3-cianopiridin-2-iPfenin-N'-(3-cloro-4-fluorofen¡l)urea Los compuestos del título fueron preparados usando el procedimiento descrito en el ejemplo 14D excepto usando 1 -fluoro-2-doro-4-isocianato-benceno en vez de 1 -fluoro-2-isocianato-4-metil-benceno. Ejemplo 28B N-r4-(3-amino-1 H-pirazolor4.3-c1piridin-4-iPfenin-N'-(3-cloro-4- fluorofeniPurea El compuesto de título fue preparado usando el procedimiento descrito en el ejemplo 14E excepto usando la mezcla del ejemplo 28A en vez de la mezcla del ejemplo 14D. EM(ESI (+)) m/e 397 (M+H)+; 1 H RMN (300MHz, DMSO-D6)dppm 7.33-7.39 (m, 2H) 7.65 (d,J=6.44Hz, 1 H) 7.72 -7.81 (m, 4H) 7.82-7.86 (m , 1 H) 8.21 (s, 1 H) 9.1 7 (s, 1 H) 9.36 (s, 1 H). Ejemplo 29 N-r4-(3-amino-1 H-pirazolor3,4-b*|piridin-4-il)fen¡p-N'-(3-cloro-4- fluorofeniPurea El compuesto de título fue preparado usando el procedimiento descrito en el ejemplo 14E excepto usando la mezcla del ejemplo 28A en vez de la mezcla del ejemplo 14D. EM(ESI(+)) m/e 397 (M + H)+; 1 H RMN (300MHz, DMSO-D6)dppm 6.93 (d,J=4.75Hz, 1 H) 7.32-7.38 (m, 2H) 7.55 (d,J=8.48Hz, 2H) 7.66 (d,J=8.48Hz, 2H) 7.81 -7.85 (m, 1 H) 8.39 (d, J=4.75Hz, 1 H) 8.99 (s, 1 H) 9.04 (s, 1 H).

Ejemplo 30 N-r4-(3-amino-1 H-pirazolor4,3-c1piridin-4-iPfenin-N'-(4-fluoro-3- metilfeniPurea Ejemplo 30A N-f4-(2-cloro-3-cianopiridin-4-iPfenin-N'-(4-fluoro-3-metilfeniPurea y N-r4-(4-cloro-3-cianopirid¡n-2-il)fenin-N'-(4-fluoro-3-metilfenil)urea Los compuestos del título fueron preparado usando el procedimiento descrito en el ejemplo 14D excepto usando 1 -fluoro-4-isocianato-2-metil-benceno en vez de 1 -fluoro-2-isocianato-4-metil-benceno. Ejemplo 30B N-r4-(3-amino-1 H-pirazolor4.3-c1 piridin-4-iPfenin-N'-(4-fluoro-3- metilfeniPurea El compuesto de título fue preparado usando el procedimiento descrito en el ejemplo 14E excepto usando la mezcla del ejemplo 30A en vez de la mezcla del ejemplo 14D. EM(ESI (+)) m/e 377 (M+H)+; H RMN(300MHz, DMSO-D6)dppm 2.23 (d,J = l .70Hz, 3H) 7.08 (t,J=9.15Hz, 1 H) 7.24-7.34 (m , 1 H) 7.39 (dd,J=6.95, 2.54Hz, 1 H) 7.65 (d,J=7.12Hz, 1 H) 7.68-7.83 (m, 4H) 8.1 9 (s, 1 H) 8.89 (s, 1 H) 9.25 (s, 1 H). Ejemplo 31 N-r4-(3-amino-1 H-pirazolor3.4-b1piridin-4-il)fen¡n-N'-(4-fluoro-3- metilfeniPurea El compuesto de título fue preparado usando el procedimiento descrito en el ejemplo 14E excepto usando la mezcla del ejemplo 30A en vez de la mezcla del ejemplo 14D. E (ESI(+)) m/e 377 (M+H)+; H RMN(300MHz, DMSO-D6)dppm 2.22 (d,J = 1 .70Hz, 3H) 6.92 (d,J=4.75Hz, 1 H) 7.06 (t,J=9.15Hz, 1 H) 7.24-7.32 (m, 1 H) 7.38 (dd,J=6.61 , 2.54 Hz, 1 H) 7.54 (d,J=8.82Hz, 2H) 7.65 (d,J=8.82Hz, 2H) 8.38 (d,J=4.75Hz, 1 H) 8.70 (s, 1 H) 8.91 (s, 1 H). Ejemplo 32 N-r4-(3-amino-1 H-pirazolor3,4-cl piridin-4-iPfenin-N,-(3- metilfeniPurea Ejemplo 32A N-r4-(2-cloro-3-cianopiridin-4-iPfen¡l1-N'-(3-metilfen ¡Purea y N-r4-(4-cloro-3-cianopiridin-2-iPfen¡n-N'-(3-metilfen¡Purea Los compuestos del título fueron preparados usando el procedimiento descrito en el ejemplo 14D excepto usando 1 -metil-3-isocianato-benceno en vez de 1 -fluoro-2-isocianato-4-metil-benceno. Ejemplo 32B N-r4-(3-amino-1 H-pirazolor4,3-c1piridin-4-¡Pfenip-N'-(3- metilfeniPurea El compuesto de título fue preparado usando el procedimiento descrito en el ejemplo 14E excepto usando la mezcla del ejemplo 32A en vez de la mezcla del ejemplo 14D. EM(ESl (+)) m/e 359 (M+H)+; 1 H RMN(300MHz, DMSO-D6)dppm 2.29 (s, 3H) 6.83 (d,J=7.12Hz, 1 H) 7.18 (t, J=7.63Hz, 1 H) 7.27 (d,J=8.14Hz, 1 H) 7.33 (s, 1 H) 7.60-7.84 (m, 5H) 8.20 (s, 1 H) 8.85 (s, 1 H) 9.22 (s, 1 H).

Ejemplo 33 A-851301.2 N-r4-(3-amino-1 H-pirazolor4.3-c1piridin-4-iPfenin-N'-(3- clorofeni urea Ejemplo 33A N-r4-(2-cloro-3-cianopiridin-4-iPfeni -N'-(3-clorofeniPurea y N-f4-(4-cloro-3-cianopiridin-2-iPfenin-N'-(3-clorofeniPurea Los compuestos del título fueron preparados, usando el procedimiento descrito en el ejemplo 14D excepto usando 1 -cloro-3-isocianato-benceno en vez de 1 -fluoro-2-isocianato-4-metil-benceno. Ejemplo 33B N-r4-(3-amino-1 H-pirazolor4,3-c1piridin-4-iPfeniP-N'-(3- clorofeniPurea El compuesto de título fue preparado usando el procedimiento descrito en el ejemplo 14E excepto usando la mezcla del ejemplo 33A en vez de la mezcla del ejemplo 14D. EM(ESI(+)) m/e 359 (M+H)+; 1 H RMN(300MHz, DMSO-D6)dppm 7.03-7.09 (m , 1 H) 7.30-7.35 (m, 2H) 7.64- 7.82 (m, 7H) 8.21 (s, 1 H) 9.24 (s, 1 H) 9.42 (s, 1 H). Ejemplo 34 N-r4-(3-amino- H-p¡razolor4.3-c1pir¡din-4-»Pfen¡p-N'-(3- fluorofeniPurea Ejemplo 34A N-r4-(2-cloro-3-cianopiridin-4-iPfen¡p -N'-(3-f luorof en ¡Purea y N-r4-(4-cloro-3-cianop¡ridin-2-iPfeniP-N'-(3-fluorofen ¡Purea Los compuestos del título fueron preparados usando el procedimiento descrito en el ejemplo 14D excepto usando 1 -fluoro-3-isocianato-benceno en vez de 1 -fluoro-2-isocianato-4-metil-benceno. Ejemplo 34B N-r4-(3-amino-1 H-pirazolor4,3-clp¡ridin-4-iPfen¡n-N'-(3- fluorofeniPurea El compuesto de título fue preparado usando el procedimiento descrito en el ejemplo 14E excepto usando la mezcla del ejemplo 34A en vez de la mezcla del ejemplo 14D. EM(ESI (+)) m/e 363 (M+H)+; 1 H RMN(300MHz DMSO-D6)dppm 6.82 (td, J=8.31 , 2.03 Hz, 1 H) 7.17 (d,J=8.14 Hz, 1 H) 7.26-7.43 (m, 1 H) 7.47-7.57 (m,J = 12.04, 2.20, 2.03Hz, 1 H) 7.59 -7.67 (m, 1 H) 7.70-7.83 (m, 4H) 8.22 (s, 1 H) 9.17 (s, 1 H) 9.31 (s, 1 H). Ejemplo 35 N-r4-(3-amino-1 H-pirazolor3,4-bl piridin-4-iPfenin-N'-(3- metilfeniPurea Ejemplo 35 A 2-ri -(4-nitrofeniPetilideno1malononitrilo Una mezcla de (10g , 60.5mmol) de 1 -(4-Nitro-fenil)etanona, (4g, 60.5mmol) de malononitrilo, (4.66g, 121 mmol) de NH4Oac (1 00 mL) en el benceno y (6.4mL) de ácido acético fue puesta a reflujo durante la noche usando un Dean Stark para recoger el agua. La reacción fue dejada enfriarse a temperatura ambiente, repartida entre agua y EtOAc (3x). El orgánico combinado fue lavado con salmuera, secado (Na2SO4), concentrado y purificado vía cromatografía de gel de sílice eluyente con 3 a 1 hexanos: EtOAc para dar 3.71 g (29%) del compuesto de título. Rf=0.22 (4: 1 hexanos: EtOAc). Ejemplo 35B 2-Cloro-4-(4-nitro-feniP-nicotinonitrilo Una solución del ejemplo 35A (95.83g, 27.4mmol) en (100 mL) de CH2CI2 fue tratada con (7.3mL, 54.7mmol) de dimetoximetil-dimetil-amina, agitada durante la noche a temperatura ambiente entonces concentrada. El residuo fue disuelto en (200 mL) de ácido acético entonces tratado con gas HCl (burbujeante a través de ca. 4 minutos). La mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente por 4h resultando en una suspensión gruesa la cual se vertió en agua de hielo. El precipitado formado fue recogido vía filtración, entonces suspendido en sat.aq. NaHCO3 y extraído con EtOAc (3x1 30mL). La mayoría del sólido restante sin disolver, y fue recogido por filtración entonces lavada secuencialmente con agua y EtOAc para dar 4.00g del ejemplo 35B. Los extractos orgánicos fueron lavados con salmuera, secados (MgSO4), concentrados y purificados vía cromatografía de gel de sílice eluyente con 40% de EtOAc-hexanos para dar un 0.42g adicional del compuesto de título. EM(ES1(+)) m/e 260 (M+H)+. Ejemplo 35C 4-(4-Amino-fenil)-2-cloro-nicotinonitrilo Una mezcla del ejemplo 35B (2.0g), (2.1 5g) de polvo de hierro y (0.4g) de NH4CI en (80mL) de EtOH, (20 mL) de agua y (80mL) de THF fue puesta a reflujo durante la noche, entonces filtrada a través de un cojín de celite mientras que aún estaba caliente. El producto de filtración fue lavado con EtOH y los filtrados combinados fueron concentrados. El residuo fue triturado desde el agua para dar 1 .46g del ejemplo 35C. Rf=0.41 (1 :1 hexanos: EtOAc). Ejemplo 35D 1 -r4-(2-Cloro-3-ciano-piridin-4-il)fenip-3-m-tol¡l-urea La mezcla del ejemplo 35C (0.1 g, 0.43mmol), (0.06mL, 0.43mmol) 1 -isocianato-3-metilbenceno en (3mL) de CH2CI2 y (3mL) de THF fue agitada a temperatura ambiente durante la noche, entonces tratada con 0.02mL adicional de 1 -isocianato-3-metílbenceno, agitado por 5 horas más a temperatura ambiente después por 2.5h a 50°C. El precipitado resultante fue recogido vía filtración para dar 0.1 g del compuesto de título. EM(ESI (-+-)) m/e 363 (M+H)+. Ejemplo 35E Nr4-(3-amino-1 H-pírazolor3,4-b*|piridin-4-iPfen¡p-N'-(3— metilfeniPurea Urna mezcla del ejemplo 35D (O.Odg, 0.22 mmol) y (0.1 1 mL, 2.2mmol) de hidrato de hidracina en (5mL) de n-butanol fue calentada a 1 1 0°C por 2h, entonces concentrada. El residuo fue purificado vía HPLC en una columna preparatoria de Agilent Zorbax Stablebond C-1 8 (tamaño de partícula micrónica 7) usando un gradiente solvente de 20% a 100% de acetonitrilo en 0.1 % de TFA acuoso en un caudal de 15ml/min por 50 minutos, para dar el compuesto de título. 1 H RMN(500MHz, DMSO-D6)dppm 2.29 (s, 3H) 6.81 (d,J=7.32Hz, 1 H) 6.93 (d,J=4.58Hz, 1 H) 7.17 (t,J=7.63Hz, 1 H) 7.26 (d,J=7.63Hz, 1 H) 7.33 (s, 1 H) 7.54 (d,J=8.24Hz, 2H) 7.66 (d,J=7.93Hz, 2H) 8.38 (d,J=4.27Hz, 1 H) 8.80 (s, 1 H) 9.04 (s, 1 H); EM(ESI(+)) m/e 359 (M+H)+. Ejemplo 36 Nr4-(3-amino-1 H-pirazolor3,4-b1piridin-4-iPfenin-N'-(4-metilfeniPurea El compuesto de título fue preparado usando los procedimientos descritos en los ejemplos 35D y 35E usando 1 -isocianato-4-metilbenceno en vez de 1 -isocianato-3-metilbenceno en el ejemplo 35D. 1 H RMN(300MHz, DMSO-D6)dppm 2.25 (s, 3H) 6.93 (d,J=4.75Hz, 1 H) 7.10 (d,J=8.14Hz, 2H) 7.36 (d,J = 8.48Hz, 2H) 7.54 (d,J = 8.82Hz, 2H) 7.65 (d,J=8.82Hz, 2H) 8.40 (d,J=5.09Hz, 1 H) 8.70 (s, 1 H) 8.94 (s, 1 H). MS (ESI(+)) m/e 359 (M + H)+. Ejemplo 37 N-r4-3-amino-1 H-pirazolor3,4-b1piridin-4-iPfenip-N'-(2-metilfeniPurea El compuesto de título fue preparado usando los procedimientos descritos en los ejemplos 35D y 35E usando 1 -isocianato-2-metilbenceno en vez de 1 -¡socianato-3-metilbenceno en el ejemplo 35. 1 H RMN(300MHz, DMSO-D6)dppm 2.27 (s, 3H) 6.89-7.03 (m, 2H) 7.1 1 -7.24 (m, 2H) 7.56 (d,J=8.82Hz, 2H) 7.67 (d,J=8.82Hz, 2H) 7.83 (d, J=7.12Hz, 1 H) 8.04 (s, 1 H) 8.41 (d,J = 5.09Hz, 1 H) 9.29 (s, 1 H). MS (ESI(+)) m/e 359 (M+H)+. Ejemplo 38 N-r4-(3-amino-1 H-pirazolof3,4-blpiridin-4-il)fenip-N'-tien-3-¡lurea El compuesto de título fue preparado usando los procedimientos descritos en los ejemplos 35D y 35E usando 3-¡socianatotiofeno en vez de 1 -isocianato-3-metilbenceno en el ejemplo 35D. 1 H RMN(300MHz, DMSO-D6)dppm 6.95 (d,J=4.75Hz, 1 H) 7.08 (dd,J=5.43, 1 .36Hz, 1 H) 7.32 (dd,J=3.39, 1 .36Hz, 1 H) 7.45 (dd,J=5.26, 3.22Hz, 1 H) 7.55 (d, J = 8.82Hz, 1 H) 7.67 (d,J = 8.82Hz, 1 H) 8.41 (d,J=4.75Hz, 1 H) 8.96 (s, 1 H) 9.09 (s, 1 H). EM(ESI (+)) m/e 351 (M+H)+. Ejemplo 39 N-r4-(3-amino-1 H-pirazolor3,4-blpiridin-4-iPfen¡p-NW3- clorofeniPurea El compuesto de título fue preparado usando los procedimientos descritos en los ejemplos 35D y 35E usando 1 -cloro-3-isocianatobenceno en vez de 1 -isocianato-3-metilbenceno en el ejemplo 35D. 1 H RMN(300MHz, DMSO-D6) dppm 6.92 (d,J=4.75Hz, 1 H) 7.00- 7.07 (m, 1 H) 7.28-7.34 (m, 2H) 7.55 (d,J=8.48Hz, 2H) 7.65 (d,J=6.78Hz, 2H) 7.74 (s, 1 H) 8.38 (d,J=4.75Hz, 1 H) 9.00 (s, 1 H) 9.03 (s, 1 H). MS (ESI (+)) m/e 379 (M+H)+. Ejemplo 40 4-(4-aminofeniP-1 -metil-1 H-pirazolor3,4-blp¡ridin-3-amina El compuesto de título fue preparado usando el procedimiento descrito en el ejemplo 6A usando el producto del ejemplo 35C en lugar del producto del ejemplo 1 C. EM(ESI (+)) m/e 240 (M+H)+. Ejemplo 41 N-r4-(3-amino-1 -metil-1 H-pirazolor3,4-blpiridin-4-iPfeniP-N'-(3- metilfeniPurea Una solución del ejemplo 40 (87mg, 0.36mml) y (0.046mL, 0.36 mmol) 1 -isocianato-3-metilbenceno en (3 mL) de THF, (3mL) de CH2CI2 fue agitada a temperatura ambiente por 5h. El precipitado resultante fue filtrado y purificado vía HPLC en una columna preparatoria de Agilent Zorbax Stablebond C18 (tamaño de partícula micrónica 7) usando un gradiente solvente de 20% a 1 00% de acetonitrilo en 0.1 % de TFA acuosos en un caudal de 1 5 ml/min por 50 minutos, para dar 62mg del compuesto de título. 1 H RMN(300MHz, DMSO-D6)dppm 2.29 (s, 3H) 3.83 (s, 3H) 6.81 (d,J = 7.46Hz, 1 H) 6.92 (d,J=4.75Hz, 1 H) 7.17 (t,J=7.80 Hz, 1 H) 7.26 (d,J = 8.48Hz, 1 H) 7.32 (s, 1 H) 7.53 (d,J=8.81 Hz, 2H) 7.65 (d,J=8.82Hz, 2H) 8.40 (d,J=4.75 Hz, 1 H) 8.67 (s, 1 H) 8.90 (s, 1 H). MS (ESI(+)) m/e 373 (M + H)+. Ejemplo 42 N-r4-(3-amino-1 -metil-1 H-pirazolor3,4-b1piridin-4-iPfenin-N'-(3- fluorofeniPurea El compuesto de título fue preparado usando el procedimiento descrito en el ejemplo 41 usando 1 -fluoro-3-isocianatobenceno en vez de 1 -isocianato-3-metilbenceno. 1 H RMN(300MHz, DMSO-D6)dppm 3.83 (s, 3H) 6.80 (td,J=8.56, 2.20Hz, 1 H) 6.92 (d,J=4.75Hz, 1 H) 7.15 (d, J=9.49Hz, 1 H) 7.25-7.39 (m, 1 H) 7.46-7.58 (m, 3H) 7.65 (d,J=8.82Hz, 2 H) 8.40 (d,J=4.75Hz, 1 H) 9.00 (s, 2H). EM(ESI (+)) m/e 377(M+H)+. Ejemplo 43 N-r4-(3-amino-1 -metil-1 H-pirazolor3,4-b1piridin-4-iPfen¡n-N'-r3- (trifluorometiPfeni Purea El compuesto de título fue preparado usando el procedimiento descrito en el ejemplo 41 1 -isocianato-3-trifluorometilbenceno en vez de 1 -isocianato-3-metilbenceno. H RMN(300MHz, DMSO-D6)dppm 3.84 (s, 3H) 6.94 (d,J=4.75Hz, 1 H) 7.33 (d,J=7.46Hz, 1 H) 7.47-7.65 (m, 4H) 7.68 (d,J=6.78Hz, 2H) 8.04 (s, 1 H) 8.42 (d,J=4.75Hz, 1 H) 9.1 0 (s, 1 H) 9.18 (s, 1 H). EM(ESI (+)) m/e 427 (M+H)+. Ejemplo 44 N-r4-(3-amino-1 -metil-1 H-p¡razolor3,4-b1p¡r¡din-4-iPfeniP-N'-r2- fluoro-5-(trifluorometiPfenilpurea El compuesto de título fue preparado usando el procedimiento descrito en el ejemplo 41 usando 1 -fluoro-2-isocianato-4-trifluorometilbenceno en vez de 1-isocianato-3-metilbenceno. 1 H RMN (300MHz, DMSO-D6)dppm 3.83 (s, 3H) 4.70 (s, 2H) 6.93 (d,J=4.75Hz, 1 H) 7.36-7.46 (m , 1 H) 7.47-7.61 (m, 3H) 7.67 (d,J=8.48Hz, 2H) 8.41 (d, J=4.75Hz, 1 H) 8.64 (dd,J=7.46, 2.37Hz, 1 H) 8.99 (s, 1 H) 9.42 (s, 1 H). EM(ESI (+)) m/e 445 (M+H)+. Ejemplo 45 N-r4-(3-amino-1 -metil-1 H-pirazolor3.4-b1p¡ridin-4-iPfen¡n-N'-(4- fluoro-3-metilfen ¡Purea El compuesto de título fue preparado usando el procedimiento descrito en el ejemplo 41 usando 1 -fluoro-2-metil-4-isocianatobenceno en vez de 1 -¡socianato-3-metilbenceno. 1 H RMN(300MHz, DMSO-D6)dppm 2.22 (d,J=2.03Hz, 3H) 3.83 (s, 3H) 6.92 (d,J=4.75Hz, 1 H) 7.06 (t,J=9.1 5Hz, 1 H) 7.24-7.32 (m, 1 H) 7.38 (dd,J=6.78, 2.37Hz, 1 H) 7.53 (d, J=8.48Hz, 2H) 7.65 (d,J=8.81 Hz, 2H) 8.40 (d,J=4.75Hz, 1 H) 8.74 (s, 1 H) 8.95 (s, 1 H) . EM(ESI(+)) m/e 391 (M+H)+. Ejemplo 46 Nr4-(3-amino-1 -metil-1 H-pirazolor3,4-b1p¡ridJn-4-iPfen¡n-N'-(3- bromofeniPurea El compuesto de título fue preparado usando el procedimiento descrito en el ejemplo 41 usando 1-bromo-3-isocianatobenceno en vez de 1-isocianato-3-metilbenceno. 1H RMN(300MHz, DMSO-D6)dppm 3.83 (s, 3H) 6.92 (d,J=4.75Hz, 1 H) 7.17 (d,J=7.80Hz, 1H) 7.26 (t,J=7.97Hz, 1 H) 7.34 (d,J=8.14Hz, 1H) 7.54 (d,J = 8.48Hz, 2H) 7.65 (d,J=8.82Hz, 2H) 7.84-7.90 (m, 1H) 8.40 (d,J=4.75Hz, 1H) 8.97 (s, 1H) 9.01 (s, 1H). MS (ESI(+)) m/e 439 (M+H)+. Ejemplo 47 Nr4-(3-amino-1 -metil-1 H-pirazolor3,4-b1pir¡din-4-iPfen¡n-N'-(3- dimetilfeniPurea El compuesto de título fue preparado usando el procedimiento descrito en el ejemplo 41 usando 1-isocianato-3,5-dimet¡lbenceno en vez de 1-isocianato-3-metilbenceno. 1H RMN(300MHz, DMSO-D6)dppm 2.24 (s, 6H) 3.84 (s, 3H) 6.63 (s, 1H) 6.93 (d,J=4.75Hz, 2H) 7.10 (s, 2H) 7.53 (d,J=8.48Hz, 2H) 7.65 (d,J=8.81Hz, 5H) 8.41 (d,J=4.75Hz, 1H) 8.66 (s, 1 H) 8.96 (s, 1H). EM(ESI(+)) m/e 387 (M+H)+. Ejemplo 48 Nr4-(3-amino-1-metil-1H-pirazolor3,4-bTpiridin-4-iPfenin-N'-(3,4- diclorofeniPurea El compuesto de título fue preparado usando el procedimiento descrito en el ejemplo 41, usado 1,2-dicloro-4-isocianatobenceno en vez de 1-isocianato-3-metilbenceno. 1H RMN(300MHz, DMSO-D6)dppm 3.83 (s, 3H) 6.92 (d,J=4.75Hz, 1H) 7.36 (dd,J=8.81, 2.37Hz, 1H) 7.50-7.58 (m, 3H) 7.65 (d,J=8.81Hz, 2H) 7.90 (d,J=2.37Hz, 1H) 8.40 (d,J=4.75Hz, 1H) 9.07 (s, 1H) 9.09 (s, 3H). EM(ESI(+)) m/e 427 (M+H)+.

Ejemplo 49 N-r4-(3-amino-1 -metil-1 H-pirazolor3.4-b1pirid¡n-4-¡Pfen¡P-N'-r4- fluoro-3-(trifluorometil)fen ¡ urea El compuesto de título fue preparado usando el procedimiento descrito en el ejemplo 41 usando 1 -fluoro-4-isocianato-2-trifluorometilbenceno en vez de 1 -isocianato-3-metilbenceno. 1 H RMN (300MHz, DMSO-D6)dppm 3.83 (s, 3H) 6.93 (d,J=4.75Hz, 1 H) 7.45 (t, J=9.83Hz, 1 H) 7.55 (d,J=8.48Hz, 2H) 7.63-7.70 (m, 3H) 8.03 (dd, J=6.78, 2.71 Hz, 1 H) 8.41 (d,J=4.75Hz, 1 H) 9.08 (s, 1 H) 9.14 (s, 1 H). EM(ESI(+)) m/e 445 (M+H)+

Claims (10)

1. REIVINDICACIONES Compuesto de la fórmula (1) o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, en donde A es seleccionada del grupo que consiste de furilo, indazolilo, indolilo, fenilo, pirazinilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo, y tienilo; Xi es seleccionado del grupo que consiste de O, S, y NR^ X2 es seleccionado del grupo que consiste de N y CR2; X3 es seleccionado del grupo que consiste de N y CR3; X4 es seleccionado del grupo que consiste de N y CR4; con la condición que al menos uno de X2, X3, y X4 sea N; Ri es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquenilo, alquilo, alquilcarbonilo, arilo, ariloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo, (NRAREs)carbonilo, (NRARB)sulfonilo, y (NRARB)sulfonilalquilo; R2 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alquilo, arilo, ariloalquilo, ariloxi, ariloxialquilo, halo, haloalcoxi, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalcoxi, heteroarilalquilo, heteroariloxialquilo, heterociclo, heterocicloalquenilo, heterocicloalcoxi, heterocicloalquilo, heterociclooxialquilo, hidroxi, hidroxialcoxi, hidroxialquilo, (NRcRD)alquenilo, (NRcRD)alcoxi, (NRcRD)aIquilo, (NRcRD)alquinilo, (NRcRD)carbonilalquenilo, y (NRcRD)carbonilalquilo; R3 y R son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alquilo, arilalquilo, ariloxi, ariloxialquilo, halo, haloalcoxi, haloalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalcoxi, heteroarilalquilo, heteroariloxialquilo, heterociclo, heterocicloalquenilo, heterocicloalcoxi, heterocicloalquilo, heterociclooxialquilo, hidroxi, hidroxialcoxi, hidroxialquilo, (NRcRD)alquenilo, (NRcRD)alcoxi, (NRcRD)alquilo, (NRcRD)aluinilo, (NRcRD)carbonilalquenilo, y (NRcRD)carbonilalquilo; R5, R6, y R7 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxi, alcoxialcoxi, alquilo, halo, haloalcoxi, haioalquilo, hidroxi, y -NRERF; R8 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxi, alcoxialcoxi, alquilo, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, y LR9; Rg es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterociclo; L es seleccionada del grupo que consiste de (CH2)mN(R10)C(O)N(R1 1)(CH2)n y CH2C(O)NR10, en donde cada grupo es dibujado con su extremo izquierdo unido a A; m y n son independientemente 0 o 1 ; Río y R1 1 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo; RA y RB son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo; Rc y RD son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alquilo, alquilcarbonilo , alquilsulfonilo, arilo, arilalquilo, arilcarbonilo, ariisulfonilo, haloalquilsulfonilo, cicloalquilo, del cycloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilsulfonilo, heterociclo, heterocicloalquilo, y heterociclosulfonilo; y RE y RF son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, y alquilcarbonilo.
2. 2. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en donde A es fenilo.
3. 3. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en donde; A es fenilo; y R8 es hidrógeno. Compuesto de conformidad con ia reivindicación 1 , en donde
4. A es fenilo; R8 es LR9; y Rg es heteroarilo.
5. 5. Compuesto de la fórmula (11) ÍD), o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, en donde X2 es seleccionado del grupo que consiste de N y CR2; X3 es seleccionado del grupo que consiste de N y CR3; X4 es seleccionado del grupo que consiste de N y CR ; con la condición que por lo menos una de X2, X3, y X4 sea N; R-i es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquenilo, alquilo, alquilcarbonilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo, (NRARB))carbonilo, (NRARB)sulfonilo, y (NRARB)sulfonilalquilo; R2 es seleccionada del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alquilo, arilo, arilalquilo, ariloxi, ariloxialquilo, halo, haloalcoxi, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalcoxi, heteroarilalquilo, heteroariloxialquilo, heterociclo, heterocicloalquenilo, heterocicloalcoxi, heterocicloalquilo, heterociclooxialquilo, hidroxi, hidroxialcoxi, hidroxialquilo, (NRcRoJalquenilo, (NRcR )alcoxi, (NRcRD)alquilo, (N RcRD)alquinilo, (NRcRD)carbonilalquenilo, y (NRcRD)carbonilalquilo; R3 y R4 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alquilo, arilalquilo, ariloxi, ariloxialquilo, halo, haloalcoxi, haloalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalcoxi, heteroarilalquílo, heteroariloxialquilo, heterociclo, heterocicloalquenilo, heterocicloalcoxi, heterocícloalquilo, heterociclooxialquilo, hidroxi, hidroxialcoxi, hidroxialquilo, (NRcRD)alquenilo, (NRcR )alcoxi, (NRcRD)alquilo, (NRcR )alquinilo, (NRcRD)carbonilalquenilo, y (NRcR )carbonilalquilo; R5, R6, y R7 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxi, alcoxialcoxi, alquilo, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, y -NRERF; L es seleccionada del grupo que consiste de (CH2)m N(R10)C(O)N(R1 1)(CH2)n y (CH2)C(O)NR10, en donde cada grupo es dibujado con su extremo izquierdo unido a A; m y n son independientemente 0 ó 1 ; Rí o y R1 1 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo; R?2 > R?3, y R? son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alcoxisulfonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alquilcarboniloxi, alquiltio, alquiltioalquilo, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, etilenodioxi, formilo, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, metilendioxi, nitro, -N RGRH> (NRGRH)carbonilo, y (NRGRH)sulfonilo; RA y B son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo; Rc y RD son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, arilo, arilalquilo, arilcarbonilo, ariisulfonilo, haloalquilsulfonilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilsulfonilo, heterociclo, heterocicloalquilo, y heterociclosulfonilo; RE y RF son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, y alquilcarbonilo; y RG y RH son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, arilo, y ariloalquilo.
6. 6. Compuesto de conformidad con la reivindicación 5, en donde X2 es N; X3 es CR3; y X4 es CR4.
7. 7. Compuesto de conformidad con la reivindicación 5, en donde X2 es CR2; X3 es N; y X4 es CR4.
8. 8. Compuesto de conformidad con la reivindicación 5, en donde X2 es CR2; X3 es CR3; y X4 es N.
9. 9. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , seleccionado del grupo que consiste de: N-[4-(3-amino-1 H-pirazolo[3,4-c]piridin-4-il)fenil]-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea N-[4-(3-amino-1 H-pirazolo[3,4-c]piridin-4-¡l)fen¡l]-N,-(3-metilfenil)urea; N-[4-(3-amino-1 H-pirazolo[3,4-c]piridin-4-il)fenil]-N'-(3-clorofenil)urea; N[4-(3-amino-1 H-pirazolo[3,4-c3piridin-4-il)fenil]-N'-[2-fluoro-5- (trifluorometil)fenil]urea; N-[4-(3-amino-1 H-pirazolo[3,4-c]pirídin-4-il)fenil]-N'-(4-fluoro-3-; metilfenil)urea N-[4-(3-amino-1 -metil-1 H-pirazolo[3, 4-c]piridin-4-il)fenil]-N'-(2-fluoro-5-;metilfenil)urea N-[4-(3-amino-1 -metil-1 H-pirazolo[3, 4-c]piridin-4-il)fen¡I]-N'-(3-; metilfenil)urea N-[4-(3-amino-1 -metil-1 H-pirazolotS^-cjpiridin^-i' fenilj-N'-ÍS; clorofenil)urea N-[4-(3-amino-1 -metil-1 H-pirazolo[3,4-c]pir¡din-4-il)fenil]-N'-(3-; fluorofenil)urea N-[4-(3-amino-1 -metil-1 H-pirazolo[3, 4-c]piridin-4-il)fenil]-N'-(3-cloro-4-fluorofenil)urea N-[4-(3-amino-1 -metil- 1 H-pirazolo[3,4-c]piridin-4-il)fenil]-N'-(4-fluoro-3-;metilfenil)urea N-[4-(3-amino-1 -metil-1 H-pirazolo[3, 4-c]piridin-4-il)fenil]-N'-[3-(trifluorometil)fenil]urea; N-[4-(3-amino-1 -metil-1 H-pirazolo[3, 4-c]piridin-4-il)fenil]-N'-[2-fluoro-5- (trifluorometil)fenil]urea; N-[4-(3-amino-1 H-pirazolo[4,3-c]pirid¡n-4-il)fenil]-N'-(2-fluoro-5-; metilfenil)urea N-[4-(3-amino-1 H-p¡razolo[3,4-b]pir¡din-4-¡l)fenil]-N'-(2-fluoro-5-; metilfenil)urea N-[4-(3-amino-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-4-il)fenil]-N,-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]urea; N-[4-(3-amino-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)fenil]-N'-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]urea; N-[4-(3-amino-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-4-il)fenil]-N'-[3-(trifluorometil)fenil ]; urea N-[4-(3-amino-1 H-pirazoloíS^-bjpiridin^-ipfenilj-N'-fS- (trifluorometil)fenil]urea; N-[4-(3-amino-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-4-il)fen¡l]-N'-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]urea; N-[4-(3-amino-1 H-p¡razolo[3I4-b]pir¡din-4-il)fenil]-N'-[4-fluoro-3 (trifluorometil)fenil]urea; N-[4-(3-amino-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-4-il)fenil]-N'-(3,5-diflorofenil)urea; N-[4-(3-amino-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)fenil]-N'-(3,5-difluorofenil)urea; N-[4-(3-amino-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-4-il)fenil]-N'-(3,5- dimetilfenil)urea; N-[4-(3-amino-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)fenil]-N'-(3,5-dimetilfenil)urea; N-[4-(3-amino-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-4-il)fenil]-N'-(3-metoxifenil)urea; N[4-(3-amino-1 H-pirazolo[3,4-bjpiridin-4-il)fenil]-N'-(3-metoxifenil)urea; N[4-(3-amino-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-4-il)fenil]-N'-(3-cloro-4-fIuorofeníl)urea; N[4-(3-amino-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)fenil]-N'-(3-cloro-4-fluorofenil)urea; N-[4-(3-amino-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-4-il)fenil]-N'-(4-fluoro-3-metilfenil)urea N-[4-(3-amino-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)fenil]-N'-(4-fluoro-3-metilfenil)urea N-[4-(3-amino-1 H-pirazolo[4,3-c]pir¡din-4-¡l)fenil]-N'-(3-metilfenil)urea; N-[4-(3-amino-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-4-il)fenil]-N'-(3-clorofenil)urea; N-[4-(3-amino-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-4-il)fenil]-N'-(3-fluorofenil)urea; N-[4-(3-amino-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)fenil]-N'-(3-metilfenil)urea; N-[4-(3-amino-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-¡l)fenil]-N'-(4-metilfenil)urea; N[4-(3-amino-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)fenil]-N'-(2-metilfenil)urea; N-[4-(3-amino-1 H-pirazolo[3,4-b]pirid¡n-4-il)fenil]-N'-tien-3-ilurea; N-[4-(3-amino-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)fenil]-N'-(3-clorofenil)urea; 4-(4-aminofenil)-1 -metil-1 H-pirazolo[3,4-b]pirid¡n-3-amina; N[4-(3-amino-1 -metil-1 H-pirazolo[3, 4-b]piridin-4-il)fenil]-N' -(3-metilfenil)urea; N-[4-(3-amino-1 -metil-1 H-pirazolo[3, 4-b]piridin-4-il)fenil]-N'-(3-fluorofenil)urea; N[4-(3-amino-1 -metil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)fenil]-N, -[3-(trifluorometil)fenil]urea; 44 N-[4-(3-amino-1 -metil-1 H-pirazolo[3, 4-b]piridin-4-il)fenil]-N'-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]urea; N[4-(3-amino-1 -metil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)feniI]-N' -(4-fluoro-3-metilfenil)urea; N-[4-(3-amino-1 -metil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)fenil]-N'-(3 bromofenil)urea; N[4-(3-amino-1 -metil-1 H-pirazolo[3, 4-b]piridin-4-iI)fen¡l]-N'-(3, 5-dimetilfenil)urea; N- -íS-amino-l -metii-I H-pirazolotS^-bjpiridin^-i fenilj-N'-ÍS^-diclorofenil)urea; y N-[4-(3-amino-1 -metil-1 H-pirazolo[3,4-bjp¡ridin-4-¡l)fen¡l]-N' -[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]urea.
10. 10. Composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I) o una sal terapéuticamente aceptable de la misma, en combinación con un vehículo terapéuticamente aceptable. 1 1 . Método para inhibir una proteína cinasa en un paciente en necesidad reconocida de tal tratamiento que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto de la fórmula (l), o una sal terapéuticamente aceptable del mismo. 12. Método para tratar cáncer en un paciente en necesidad reconocida de tal tratamiento que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto de la fórmula (I), o una sal terapéuticamente aceptable del mismo.