MXPA01006502A

MXPA01006502A - Heterobiciclos que contienen nitrogenos como inhibidores del factor xa.

Info

Publication number: MXPA01006502A
Application number: MXPA01006502A
Authority: MX
Inventors: Donald J P Pinto
Original assignee: Du Pont Pharm Co
Priority date: 1998-12-23
Filing date: 1999-12-17
Publication date: 2002-04-08
Also published as: NO20013072L; US20030004167A1; PT1140941E; HK1052508B; SI1140941T1; ATE280171T1; AR024242A1; JP2002533465A; NO20013072D0; EP1140941B1; EA200100688A1; EA004515B1; HRP990396A2; ZA200103795B; ES2232202T3; KR20010092754A; AU759711B2; US6673810B2; CA2349330A1; BR9917080A

Abstract

La presente solicitud describe heterobiciclos que contienen nitrogeno y derivados de los mismos, o formas de sal farmaceuticamente aceptables de los mismos, las cuales son utiles como inhibidores de factor Xa.

Description

HETEROBICICLOS QUE CONTIENEN NITRÓGENOS COMO INHIBIDORES DE FACTOR Xa CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se relaciona de manera general con heterobiciclos que contienen nitrógeno, los cuales son inhibidores de las enzimas serina proteasa similares a tripsina, especialmente factor Xa, con composiciones farmacéuticas que contienen al mismo, y con métodos para utilizar al mismo como agentes anticoagulantes para el tratamiento y prevención de desórdenes tromboembólicos.

ANTECEDENTES DE LA. INVENCIÓN El documento WO 94/20460 describe compuestos de angiotensina II de la siguiente fórmula: en donde X puede ser y Het puede ser un heterobiciclo que contiene nitrógeno. Sin embargo, WO 94/20460 no sugiere la inhibición del factor Xa o ejemplifica compuestos como los de la presente invención. El documento WO 96/12720 describe una fosfodiesterasa • tipo IV e inhibidores de la producción de TNF de la siguiente fórmula: en donde X puede ser oxígeno y R2 y R3 pueden ser un número de sustituyentes que incluyen heterociclo, heterocicloalquilo y fenilo. Sin embargo, los compuestos actualmente reivindicados 15 no corresponden a los compuestos de WO 96/12720. Además, WO96/12720 no sugiere inhibición de factor Xa. El documento W098/52948 describe inhibidores de la transducción de señal mediada por ceramida. Uno de los tipos • de inhibidores descritos es de la siguiente fórmula: 20 25 en donde Y, puede ser N-R6, R6 puede ser aril-alquilo no sustituido o heterocíclico-alquilo no sustituido y ^ puede ser un grupo arilo sustituido. El documento W098/52948 no menciona • la inhibición del factor Xa ni muestra compuestos similares a los de la presente invención. Las patentes de los Estados Unidos números 3,365,459 y 3,340,269 ilustran inhibidores antiinflamatorios de la siguiente fórmula: en donde A tiene 2 a 3 átomos de carbono, X puede ser 0, y R1 15 y R3 pueden ser grupos aromáticos sustituidos o no sustituidos. Sin embargo, ninguna de estas patentes ejemplifica compuestos de la presente invención. El factor activado Xa, cuyo papel práctico principal • es la generación de trombina por proteolísis limitada de 20 protrombina, mantiene una posición central que enlaza los mecanismos de activación intrínseco y extrínseco en la vía común final de la coagulación sanguínea. La generación de trombina, la serina proteasa final en la vía para generar el coágulo de fibrina, a partir de su precursor es amplificada por 25 la formación de complejo de protrombinasa (factor Xa, factor V, Ca2+ y fosfolípido) . Puesto que se calcula que una molécula de factor Xa puede generar 138 moléculas de trombina (Elodi, S., Varadi, K. : Optimization of conditions for the catalytic • effect of the factor IXa-factor VIII Complex: Probable role of 5 the complex in the amplification of blood coagulation. Thromb . Res . 1979, 15, 617-629) , la inhibición del factor Xa puede ser más eficiente que la inactivación de la trombina para interrumpir al sistema de coagulación sanguínea. Por lo tanto, los inhibidores eficaces y específicos ^fc 10 de factor Xa se necesitan como agentes terapéuticos potencialmente útiles para el tratamiento de desórdenes tromboembólicos. Por lo tanto, es deseable descubrir nuevos inhibidores de factor Xa. 15 DESCRIPCIÓN BREVE DE LA INVENCIÓN En consecuencia, un objetivo de la presente invención es proporcionar heterobiciclos novedosos que contengan • nitrógeno y que sean útiles como inhibidores de factor Xa o 20 sales o precursores farmacéuticamente aceptables de los mismos. Otro objetivo de la presente invención es proporcionar composiciones farmacéuticas que comprendan un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos uno de los compuestos de la presente invención o una sal o forma de precursor farmacéuticamente aceptable del mismo. Otro objetivo de la presente invención es proporcionar un método para tratar desórdenes tromboembólicos que comprende administrar a un huésped en necesidad de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos uno de los compuestos de la presente invención o una forma de sal o precursor farmacéuticamente aceptable del mismo. Otro objetivo de la presente invención es proporcionar compuestos bicíclicos novedosos para uso en terapia. Otro objetivo de la presente invención es proporcionar el uso de compuestos bicíclicos novedosos para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un desorden tromboembólico. Estos y otros objetivos, los cuales se volverán evidentes durante la siguiente descripción detallada, se han obtenido por el descubrimiento de los inventores de que los compuestos bicíclicos reivindicados actualmente, o las formas de sal o precursor farmacéuticamente aceptables de los mismos, son efectivos como inhibidores de factor Xa.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS MODALIDADES PREFERIDAS ^^> [1] Por lo tanto, en una primera modalidad, la presente invención proporciona un compuesto novedoso que se selecciona 5 del grupo: 20 • 20 25 ****» 20 25 20 25 15 20 20 25 o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del 10 mismo, en donde los compuestos de las fórmulas anteriores están • sustituidos con 0-2 de R3; G es un grupo de fórmula I o II 15 II • 20 el anillo D se selecciona de -(CH2)3-, -(CH2)4-, -CH2N=CH-, -CH2CH2N=CH- , y un sistema aromático de 5-6 miembros que contiene 0-2 heteroátomos que se seleccionan del grupo de N, O y S, con la condición de que estén presentes 0-1 átomos de 0 y S; el anillo D, cuando está presente, está sustituido con 0-2 de R; fl E se selecciona de fenilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo y piridazinilo, sustituido con 0-1 de R; 5 R se selecciona de Cl, F, Br, I, OH, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, NH2, NH (alquilo de 1 a 3 átomos de carbono), N(alquilo de 1 a 3 átomos de carbono) 2, CH2NH2, CH2NH(alquilo de 1 a 3 átomos de carbono), CH2N(alquilo de 1 a 3 átomos de carbono) 2, CH2CH2NH2, y CH2CH2NH (alquilo de 1 a 3 ^ 10 átomos de carbono) y CH2CH2N (alquilo de 1 a 3 átomos de carbono) 2 ; alternativamente el anillo D está ausente; cuando el anillo D está ausente, el anillo E se selecciona de fenilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo -y 15 piridazinilo, y el anillo E está sustituido con R" y R' ; R" se selecciona de F, Cl, Br, I, OH, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, CN, C (=NR8) NR7R9, NHC (=NR8) NR7R9, NR8CH(=NR7) , C(0)NR7R8, (CR8R9) tNR7R8, SH, alquilo-S de 1 a 3 átomos de carbono, S(0)R3b, S(0)2R3a, S(0)2NR2R2a y OCF3 ; 20 R' se selecciona de H, F, Cl , Br, I, SR3, C02R3, N02, (CH2)tOR3, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, OCF3, CF3, C(0)NR7R8 y (CR8R9)tNR7R8; alter ativamente, R" y R1 se combinan para formar un metilendioxi o etilendioxi; 25 Z es N o CRla; Z1 es S, O O NR3; Z2 se selecciona de H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenilo, bencilo, C(0)R3 y S(0)pR3c; • Ria se selecciona de H, -(CH2)r-R1', -CH=CH-R1', NCH-.R1", 5 OCH.R1", SCH.R1", NH (CH2) 2 (CH2) JL1 ' , 0 (CH2) 2 (CH2) tR1' y S(CH2)2(CH2)tR1'; R1' se selecciona de H, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, F, Cl, Br, I, -CN, -CHO, (CF2)rCF3, (CH2)rOR2, NR2R2a, C(0)R2c, OC(0)R2, (CF2)rC02R2C, S(0)pR2b, NR2 (CH2) r0R2 , C (=NR2c) NR2R2a, 10 NR2C(0)R2b, NR2C(0)R3, NR2C (O) NHR2b, NR2C(0)2R2a, OC (O) NR2aR2b, • C(0)NR2R2a, C(0)NR2(CH2)rOR2, S02NR2R2a, NR2S02R2b, un residuo carbocíclico de 3 a 6 átomos de carbono sustituido con 0-2 de R4a, y un sistema heterocíclico de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos que se seleccionan del grupo que consiste de 15 N, 0 y S sustituido con 0-2 de R4a; Ri" se selecciona de H, CH(CH2OR2)2, C(0)R2c, C(0)NR2R2a, S(0)R2b, S(0)2R2b y S02NR2R2a; R2, cada vez que se presenta, se selecciona de H, CF3, • alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bencilo, un residuo 20 carbocíclico de 3 a 6 átomos de carbono sustituido con 0-2 de R4b, un residuo carbocíclico-CH2- de 3 a 6 átomos de carbono sustituido con 0-2 de R4b, y un sistema heterocíclico de 5-6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos que se seleccionan del grupo que consiste de N, 0 y S sustituido con 0-2 de R4b; R2a, cada vez que se presenta, se selecciona de H, CF3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bencilo, un residuo carbocíclico de 3 a 6 átomos de carbono sustituido con 0-2 de • R4b, y un sistema heterocíclico de 5-6 miembros que contiene 1-4 5 heteroátomos que se seleccionan del grupo que consiste de N, 0 y S sustituido con 0-2 de R4b; Rb, cada vez que se presenta, se selecciona de CF3, alcoxi de l a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bencilo, un residuo carbocíclico de 3 a 6 átomos de 10 carbono sustituido con 0-2 de R4b, y un sistema heterocíclico de 5-6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos que se seleccionan del grupo que consiste de N, O y S sustituido con 0-2 de R4b; R2c, cada vez que se presenta, se selecciona de CF3, 15 OH, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bencilo, un residuo carbocíclico de 3 a 6 átomos de carbono sustituido con 0-2 de R4b, y un sistema heterocíclico de 5-6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos que se • seleccionan del grupo que consiste de N, 0 y S sustituido con 20 0-2 de R4b; alternativamente, R2 y R2a, junto con el átomo al cual están unidos, se combinan para formar un anillo de 5 ó 6 miembros saturado, parcialmente saturado o insaturado sustituido con 0-2 de R4b y que contiene 0-1 heteroátomos adicionales que se seleccionan del grupo que consiste de N, 0 y s; R3, cada vez que se presenta, se selecciona de H, • alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y fenilo; 5 R3a, cada vez que se presenta, se selecciona de H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y fenilo; R3b, cada vez que se presenta, se selecciona de H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y fenilo; R3c, cada vez que se presenta, se selecciona de ^fc 10 alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y fenilo; A se selecciona de: un residuo carbocíclico de 3 a 10 átomos de carbono sustituido con 0-2 de R4, y un sistema heterocíclico de 5-10 miembros que 15 contiene 1-4 heteroátomos que se seleccionan del grupo que consiste de N, 0 y S sustituido con 0-2 de R4; B se selecciona de: X-Y, C(=NR2)NR2R2a, NR2C(=NR2)NR2R2a, • un residuo carbocíclico de 3 a 10 átomos de carbono 20 sustituido con 0-2 de R4a, y un sistema heterocíclico de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos que se seleccionan del grupo que consiste de N, O y S sustituido con 0-2 de R4a; X se selecciona de alquileno de 1 a 4 átomos de 25 carbono, -CR2 (CR2R2b) (CH2) t- , -C(O)-, -C(=NR1")-, -CR2 (NR?nR2) - , ^2¡f -CR2(OR2)-, -CR2(SR2)-, -C(0)CR2R2a-, -CR2R2aC(0) , -S(0)p- -S(0)pCR2R2a, -CRR2aS(0)p-, -S(0)2NR2-, -NR2S(0)2-, -NR2S (O) 2CR2R2a- -CR2R2aS(0)2NR2-, -NR2S(0)2NR2-, -C(0)NR2-, -NR2C(0)- -C(0)NR2CRR2a-, -NR2C(0)CR2Ra-, -CR2R2aC (O) NR2- , -CR2R2aNR2C (O) - 5 -NR2C(0)0-, -OC(0)NR2-, -NRC (O) NR2- , -NR2-, -NR2CR2R2a- -CR2R2aNR2-, O, -CR2R2aO- y -OCR2Ra- ; Y se selecciona de: CH2NR2R2a; CH2CH2NR2R2a; 10 un residuo carbocíclico de 3 a 10 átomos de carbono • sustituido con 0-2 de Ra, y un sistema heterocíclico de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos que se seleccionan del grupo que consiste de N, 0 y S sustituido con 0-2 de R4a; 15 R4, cada vez que se presenta, se selecciona de H, =0, (CH2)rOR2, F, Cl, Br, I, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -CN, N02, (CH2)rNR2R2a, (CH2) rC (0) Rc, NR2C(0)R2b, C(0)NR2R2a, NR2C(0)NR2R2a, C(=NR2)NR2R2a, C (=NS (0) 2RS) NR2R2a, NHC (=NR2) NR2R2a, • C(0)NHC(=NR2)NR2R2a, S02NR2R2a, NR2S02NR2R2a, , NR2SO-alquil? de 1 a 20 4 carbonos, NR2S02R5, S(0)pR5, (CF2)rCF3, NCH2R?n, OCH-.R1", SCH..R1", N(CH2)2(CH2)tR1', 0{ ?2)2[ H2)tR1' y S (CH2) 2 (CH2) tRx' ; alternativamente, uno de R4 es un heterociclo aromático de 5-6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos que se seleccionan del grupo que consiste de N, 0 y S; R4a, cada vez que se presenta, se selecciona de H, =0, (CH2)rOR2, (CH2)r-F, (CH2)r-Br, (CH2)r-, Cl , Cl , Br, F, I, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -CN, N02, (CH2) .NR'R2", (CH2) rC (0) R2c, • ?R2C(0)R2b, C(0)?R2R2a, (CH2) rN=CHR3, C (0) ?H (CH2) 2?R2R2a, 5 ?R2C(0)?R2R2a, C (=?R ) ?R2R2a, ?HC (=?R2) ?R2R2a, S02?R2R2a, ?R2S02?R2R2a, ?RS02-alquilo de 1-4 carbonos, C (0) ?HS02-alquilo de 1-4 carbonos, ?R2S02R5, S(0)pR5 y (CF2)rCF3; de manera alternativa, uno de R4a es un heterociclo aromático de 5-6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos que se 10 seleccionan del grupo que consiste de ?, 0 y S sustituido con • O-l de R5; R4b, cada vez que se presenta, se selecciona de H, =0, (CH2)rOR3, F, Cl, Br, I, alquilo de 1-4 átomos de carbono, -C?, ?02/ (CH2 ) rNR3R3a, (CH2)rC(0)R\ (CH2) rC (0) 0R3c, ?R3C(0)R3a, 15 C(0)?R3R3a, ?R3C(0)?R3R3a, C (=?R3) ?R3R3a, ?R3C (=?R3) ?R3R3a, S02?R3R3a, ?R3S02?R3R3a, ?R3S02-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, ?R3S02CF3, ?R3S02-fenilo, S(0)pCF3, S (0) p-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, S(0)p-fenilo y (CF2)rCF3; Rs, cada vez que se presenta, se selecciona de CF3, 20 alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo sustituido con 0-2 de R6, y bencilo sustituido con 0-2 de R6; R6, cada vez que se presenta, se selecciona de H, OH, (CH2)r0R2, halo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, C?, ?02, (CH2 ) rNR2R2a, (CH2)rC(0)R2b, ?R2C(0)R2b, ?R2C (0) ?R2R2a, C(=?H)?H2, NHC(=NH)NH2, S02NR2R2a, NR2S02NR2R2a y NRS02-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R7, cada vez que se presenta, se selecciona de H, OH, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, (CH2) n-fenilo, ariloxi de 6 a 10 átomos de carbono, ariloxicarbonilo de 6 a 10 átomos de carbono, arilmetilcarbonilo de 6 a 10 átomos de carbono, alquil de 1 a 4 átomos de carbonio, carboniloxialcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, carbonilo, aril de 6 a 10 átomos de carbono, carboniloxialcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, carbonilo, alquilcarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilcarboniloxi de 6 a 10 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilaminocarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilaminocarbonilo y fenilalcoxi (de 1 a 4 átomos de carbono) -carbonilo; R8, cada vez que se presenta, se selecciona de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y (CH2) n-fenilo; alternativamente, R7 y R8 se combinan para formar un anillo de 5 ó 6 miembros saturados el cual contiene 0-1 heteroátomos adicionales que se seleccionan del grupo que consiste de N, O y S ; R9, cada vez que se presenta, se selecciona de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y (CH2) n-fenilo; n, cada vez que se presenta, se selecciona de 0, 1, 2 y 3; m, cada vez que se presenta, se selecciona de 0, 1 Y 2; p, cada vez que se presenta, se selecciona de 0, l y 2; r, cada vez que se presenta, se selecciona de 0, 1, 2 y 3; s, cada vez que se presenta, se selecciona de 0, 1 y 2; y t, cada vez que se presenta, se selecciona de 0, 1, 2 y 3; [2] En una modalidad preferida, la presente invención proporciona un compuesto novedoso en donde el compuesto se selecciona del grupo: 15 20 en donde los compuestos de las fórmulas anteriores están sustituidos con 0-2 de R3; G se selecciona del grupo: • 20 25 ^"•^y^^ygfe^JJa triazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, indolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, indazolilo, 10 benzisoxazolilo, bencisotiazolilo e isoindazolilo; • B se selecciona de: H, Y y X-Y; X se selecciona de alquileno de 1 a 4 átomos de carbono, -C(O)-, -C(=NR)-, -CR2 (NR2R2a) - , -C (O) CR2R2a- , -CR2R2aC(0), -C(0)NR2, -NR2C(0)-, -C (O) NR2CR2R2a- , -NR2C (0) CR2R2a, 15 -CR2R2aC(0)NR2-, CRR2aNR2C(0) -, NR2C(0)NR2-, -NR2-, -NR2CR2R2a- , -CR2R2aNR2-, O, -CR2R2aO-, y -0CR2R2a- ; Y es CH2NR2R2a o CH2CH2NR2R2a; de manera alternativa, Y se selecciona de uno de los • siguientes sistemas carbocíclicos y heterocíclicos que están 20 sustituidos con 0-2 de R4a; ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, piperidinilo, piperazinilo, piridilo, pirimidilo, furanilo, morfolinilo, tiofenilo, pirrolilo, pirrolidinilo, oxazolilo, isoxazolilo, isoxazolinilo, tiazolilo, isotiazolilo, 25 pirazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, 1, 2, 3-oxadiazolilo, 1, 2, 4-oxadiazolilo, 1,2,5- oxadiazolilo, 1, 3,4-oxadiazolilo, 1, 2, 3-tiadiazolilo, 1,2,4- tiadiazolilo, 1, 2, 5-tiadiazolilo, l, 3, 4-tiadiazolilo, 1,2,3- triazolilo, 1, 2 , 4-triazolilo, 1, 2, 5-triazolilo, 1,3,4- triazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, indolilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, indazolilo, benzisoxazolilo, benzisotiazolilo e isoindazolilo; de manera alternativa, Y se selecciona de los siguientes sistemas de anillos bicíclicos heteroarilo: 10 • 15 20 K se selecciona de 0, S, NH y N; y s es 0. [3] En una modalidad más preferida, la presente invención proporciona un compuesto novedoso, en el que el compuesto se 25 selecciona del grupo _í_ii_-ai 25 • __!>______ en donde los compuestos de las fórmulas anteriores están sustituidos con 0-2 de R3; 10 G se selecciona del grupo: 25 15 20 25 [4] En una modalidad incluso más preferida, la presente invención proporciona un compuesto novedoso, en el que: G se selecciona de: 10 • [5] En una modalidad incluso más preferida, la presente invención proporciona un compuesto novedoso, en el que: A se selecciona de fenilo, piridilo y pirimidilo, y 15 está sustituido con 0-2 de R4; y B se selecciona de X-Y, fenilo, pirrolidino, morfolino, 1, 2, 3-triazolilo e imidazolilo, y está sustituido con O-l de R4a; • R2, cada vez que se presenta, se selecciona de H, CH3, 20 CH2CH3, ciclopropilmetilo, ciclobutilo y ciclopentilo; R2a, cada vez que se presenta es H o CH3; de manera alternativa, R2 y R2a, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, se combinan para formar pirrolidina sustituida con 0-2 de R4b; R4, cada vez que se presenta, se selecciona de OH, (CH2)rOR2, halo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; (CH2)rNR2R2a y (CF2)rCF3; R4a se selecciona de alquilo de 1 a 4 átomos de 5 carbono, CF3, (CH2)rOR2, (CH2) rNR2R2a, S(0)pR5, -S02?R2R2a, y 1-CF3- tetrazol-2-ilo; R4b, cada vez que se presenta, se selecciona de H, CH3 y OH; R5, cada vez que se presenta, se selecciona de CF3/ 10 alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo y bencilo; • X es CH2 o CÍO) ; Y se selecciona de pirrolidino y morfolino; y r, cada vez que se presenta, se selecciona de 0, 1 y 2 15 [6] En una modalidad preferida adicional, la presente invención proporciona un compuesto novedoso, en el que: A se selecciona del grupo: fenilo, 2-piridilo, 3- • piridilo, 2-pirimidilo, 2-Cl-fenilo, 3-Cl-fenilo, 2-F-fenilo, 20 3-F-fenilo, 2-metilfenilo, 2-aminofenilo y 2 -metoxifenilo,• y B se selecciona del grupo: 2- (aminosulfonil) fenilo, 2- (metilaminosulfonil) fenilo, 1-pirrolidinocarbonilo, 2- (metilsulfonil) fenilo, 2- (?,?-dimetilaminometil) fenilo, 2-(?- 25 pirrolidinilmetil) fenilo, l-metil-2-imidazolilo, 2-metil-l- imidazolilo, 2- (dimetilaminometil) -1-imidazolilo, 2-(N- (ciclopropilmetil) aminometil) fenilo, 2- (N- (ciclobutil) - aminometil) fenilo, 2- (N- (ciclopentil) aminometil) fenilo, y2-(N- (3-hidroxipirrolidinil)metil) fenilo 5 [7] En una modalidad preferida adicional, la presente invención proporciona un compuesto novedoso que se selecciona de: 10 1- [4-metoxifenil] -3-ciano-6- [2 ' -metilsulfonil -3 -fluoro- [1,1']- • bifen-4-il] -1,4,5, 6 -dihidropi razólo- [4 , 3-d] -pirimidin- 5 , 7- diona ; 1- [4 -metoxi fenil] -3- (metoxicarbonil) -6- [2 ' -aminosulfonil -3- 15 fluoro- [1,1'] -bif en- 4-il] dihidropirazolo- [4, 3-d] -pirimidin- 7- ona; 1- [4 -metoxifenil] -3- (aminocarbonil) -6- [2 ' -aminosulfonil -3 - • fluoro- [1, 1' ] -bifen-4-il] -1, 6-dihidropirazolo- [4, 3-d] - 20 pirimidin- 7- ona; 1- [4-metoxif enil] -3- (metoxicarbonil) -6- [2 ' -aminosulf onil- [1,1'] -bifen-4-il}-l, 6 -dihidropirazolo- [4, 3-d] -pirimidin- 7 -ona; ácido 1- [4-metoxifenil] -6- [2 ' -aminosulfonil- [1,1' ] -bifen-4-il] 1, 6-dihidropirazolo- [4, 3-d]pirimidin-7-ona-3-carboxílico; 1- [4-metoxifenil] -3- (aminocarbonil) -6- [2' -aminosulfonil- [1,1'] 5 bifen-4-il] -1, 6-dihidropirazolo- [4, 3-d] -pirimidin-7-ona; 1- [4-metoxifenil] -3-ciano-6- [2 ' -aminosulfonil- [1,1'] -bifen-4- il] -1, 6-dihidropirazolo- [4, 3-d] -pirimidin-7-ona; 10 1- [4-metoxifenil] -3- (aminometil) -6- [2 ' -aminosulfonil] -[1,1']- • bifen-4-il] -1, 6-dihidropirazolo- [4, 3-d] -pirimidin-7-ona; 1- [4-metoxifenil] -3- (etoxicarbonil) -6- [4- (2-metil] imidazol-1 ' - il) fenil] -1, 6-dihidropirazolo- [4, 3-d] -pirimidin-7-ona; 15 1- [4-metoxifenil] -3- (aminocarbonil) -6- [4- (2-metilimidazol-l ' - il) fenil] -1, 6-dihidropirazolo- [4, 3-d] -pirimidin-7-ona; • 1- [4-metoxifenil] -3- (etoxicarbonil) -6- [2 ' -N-pirrolidinilmetil- 20 [1,1'] -bifen-4-il] -1, 6-dihidropirazolo- [4, 3-d] -pirimidin-7-ona; 1- [4-metoxifenil] -3- (etoxicarbonil) -6- [2 ' -N-pirrolidinilmetil- [1,1'] -bifen-4-il] -1, 4-tetrahidropirazolo- [4, 3-d] -pirimidin-7- ona,- 25 1- [4- etoxifenil] -3- (aminocarbonil) -6- [2' -N-pirrolidinilmetil- [1,1'] -bifen-4-il] -1, 6-dihidropirazolo- [4, 3-d] -pirimidin-7-ona; • 1- [4-Metoxifenil] -3 -ciano-6- [2 ' -N-pirrolidinilmetil- [1,1']- bifen-4-il] -1, 6-dihidropirazolo [4, 3-d] -pirimidin-7-ona; 1- [4-Metoxifenil] -3- (etoxicarbonil) -6- [2-fluoro-4- (2- dimetilaminometilimidazol-1 ' -il) fenil] -1, 6-dihidropirazolo- [4, 3-d] -pirimidin-7-ona; 10 • 1- [2-Aminometilfenil] -3- (etoxicarbonil) -6- [2 ' -metilsulfonil- [1,1'] -bifen-4-il] -1, 6-dihidropirazolo- [4, 3-d] -pirimidin-7-ona; 1- [3 -Aminoiminometilfenil] -3-metil-6- [2 ' -aminosulfonil- [1,1'] - 15 bifen-4-il] -1,4,5, 6-tetrahidropirazolo- [3 , 4-c] -piridin-7-ona; 1- [2-Aminometilfenil] -3-metil-6- [2 ' -aminosulfonil- [1,1'] -bifen- 4-il] -1, 4, 5, 6-tetrahidropirazolo- [3 , 4-c] -piridin-7-ona; • 20 1- [3-Aminobenzisoxazol-5 ' -il] -3-metil-6- [2 ' -aminosulfonil- [1,1'] -bifen-4-il] -1,4,5, 6-tetrahidropirazolo- [3, 4-c] -piridin- 7-ona; 1- [4-Metoxifenil] -3-ciano-6- [2 ' -N,N-dimetilaminometil- [1,1']- 25 bifen-4-il] -1, 6-dihidropirazolo- [4, 3-d] -pirimidin-7-ona; 1- [4-Metoxifenil] -3-ciano-5-metil-6- [2' -N, N-dimet ilaminometil- [1,1'] -bifen-4-il] -l, 6 -dihidropirazolo- [4, 3-d] -pirimidin- 7- ona; • 1- [2-Aminometilfenil] -3-ciano-6- [2 ' -metilsulf onil-3-f luoro- 5 [1,1'] -bifen-4-il] -1, 6 -dihidropirazolo- [4, 3-d] -pirimidin- 7- ona; 1- [4-Metoxifenil] -3-trifluorometil-4-metil-6- [2 ' -aminosulf onil- [1,1' ] -bifen-4-il] -1, 6 -dihidropirazolo- [3, 4-d] -piridazin-7-ona; 10 1- [4-Metoxifenil] -3- rifluorometil -4-metil-6- [2 ' -N- • pirrolidinilmetil- [1,1'] -bifen-4-il] -l, 6-dihidropirazolo- [3 ,4- d] -piridazin-7-ona, 1- [3-Aminobenzisoxazol-5 ' -il] -3-trif luorometil-6- [4- (1 15 metilimidazol-2'-il) fenil] -1, 6 -dihidropirazolo- [4 , 3-d] - pirimidin- 7 -ona ; 1- [4 -Metoxifenil] -3- (etoxicarbonil) -6- [2 ' -hidroximetil -3 - • fluoro- [1, 1' ] -bifen-4-il] -1, 6 -dihidropirazolo- [4 , 3 -d] - 20 pirimidin- 7 -ona; 1- [4-Metoxifenil] -3- (etoxicarbonil) -6- [2 ' -N-pirrolidinilmetil- 3-fluoro- [1, 1' ] -bif en -4-il] -1, 6 -dihidropirazolo [4 , 3-d] - pirimidin- 7 - ona ; 25 1- [4-Metoxifenil] -3- (aminocarbonil) -6- [2' -N-pirrolidinilmetil- 3 -fluoro- [1,1'] -bif en -4-il] -1, 6 -dihidropirazolo- [4 , 3-d] - pirimidin- 7 - on ; 5 l- [4-Metoxifenil] -3- (aminocarbonil) -6- [2 ' - (3- (R) -hidroxi-N- pirrolidinilmetil-3-fluoro- [1, 1' ] -bifen-4-il] -1, 6 - dihidropirazolo [4, 3-d] -pirimidin- 7 -ona; 1- [4-Metoxifenil] -3- (N-formilaminometil) -6- [2 ' -metilsulf onil-3- 10 fluoro- [1, 1' ] -bifen-4-il] -1, 6-dihidropirazolo- [4, 3-d] - • pirimidin- 7 - ona ; 1- [3 - Ami nob en z isoxazol -5 ' -il] -3- (etoxicarbonil) -6- [2 ' - hidroximetil- [1,1'] -bif en- 4-il] -1, 6 -dihidropirazolo- [4, 3-d] - 15 pirimidin- 7 -ona; 1- [3-Aminobenzisoxazol-5 ' -il] -3- (etoxicarbonil) -6- [2' -N- pirrolidinilmetil- [1,1'] -bifen-4-il] -1, 6 -dihidropirazolo- [4, 3- d] -pirimidin- 7 -ona; 20 1- [4-Metoxifenil] -3-trif luorometil-7- [2 ' -metilsulfonil- [1,1'] bif en- 4-il] -4,5,6, 7-te rahidropirazolo- [3, 4-c] -azepin-8-ona; 1- [4-Metoxif enil] -3 - trif luorometil-7 - [2 ' -aminosulf onil-3 fluoro- [1,1'] -bifen-4-il] -4, 5, 6, 7-tetrahidropirazolo- [3, 4-c] - azepin-8-ona; 5 1- [4-Metoxifenil] -3-trif luorometil-7- [2 ' -N-pirrolidinilmetil- [1,1'] -bifen-4-il] -4,5, 6, 7-tetrahidropirazolo- [3, 4-c] -azepin-8- ona; 1- [3 -Ami nob enz isoxazol -5 ' -il] -3 -trif luorometil -7 - [2 ' -N- 10 pirrolidinilmetil- [1, 1' ] -bifen-4-il] -4, 5, 6, 7 - • tetrahidropirazolo- [3, 4-c] -azepin-8-ona; 1- [3 -Ami nob enz isoxazol -5 ' -il] -3 -trifluorometil -7- [2 ' -N- dimetilaminometil- [1, 1' ] -bifen-4-il] -4, 5, 6, 7 - 15 tetrahidropirazolo- [3, 4-c] -azepin-8-ona; 1- [3 -Aminobenz isoxazol -5 ' -il] -3 -trif luorometil - 7- [2 ' -N- isopropilaminometil- [1, 1' ] -bifen-4-il] -4, 5, 6, 7 - tetrahidropirazolo- [3, 4-c] -azepin-8-ona; 20 1- [3-Aminobenzisoxazol-5 ' -il] -3-trifluorometil-7- [2 ' - (3- (R) hidroxi-N-pirrolidinil) metil- [1,1'] -bifen-4-il] -4,5,6,7 tetrahidropirazolo- [3, 4-c] -azepin-8-ona; 1- [3-Aminobenzisoxazol-5 ' -il] -3-trif luorometil-7- [2 ' - (3- (R) - hidr oxi -N-pirrol idinil) me til -3 -fluoro- [1,1'] -bifen-4-il] - 4,5,6, 7-tetrahidropirazolo- [3, 4-cJ -azepin-8-ona,- 5 1- [3 -Aminobenz isoxazol -5 ' -il] -3 - trif luoromet il-7- [2 ' -N- pirrolidinilmetil-3 -fluoro- [1, 1' ] -bif en -4-il] -4, 5, 6, 7- tetrahidropirazolo- [3, 4-c] -azepin-8-ona; 1- [3 -Aminobenz isoxazol -5 ' -il] -3 - trif luorometil-7- [2 ' -N- 10 dimetilaminometil-3 -fluoro- [1, 1' ] -bifen-4-il] -4, 5, 6, 7 - • tetrahidropirazolo [3 , 4-c] -azepin-8-ona; 1- [3 -Aminobenz isoxazol -5 ' -il] -3 -trif luoromet il-7 - [2 ' -N- isopropilaminometil-3 -fluoro- [1, 1' ] -bif en -4-il] -4, 5, 6, 7 - 15 tetrahidropirazolo- [3 , 4-c] -azepin-8-ona; 1- [4-Metoxifenil] -3-trif luorometil-7- [4- ( 2 - dime til aminome til imidazol -1 ' -il) -3-f luoro fenil] -4, 5, 6, 7- tetrahidropirazolo- [3, 4-c] -azepin-8-ona; 20 1- [4-Metoxifenil] -3-trifluorometil-7- [4- (imidazol-1' -il) -3- fluorofenil] -4,5,6, 7-tetrahidropirazolo- [3, 4-c] -azepin-8-ona; l- [2-Aminometilfenil] -3-trif luorometil-7- [2 ' -metilsulfonil- [1,1'] -bifen-4-il] -4, 5, 6, 7-tetrahidropirazolo- [3, 4-c] -azepin-8- ona; 5 1- [3-Aminobenzisoxazol-5 ' -il] -3-metil-6- [2 ' - N - pirrolidinilmetil- [1,1' ] -bifen-4-il] -1,4,5, 6- tetrahidro- 7H- pirazolo- [3, 4-c] -piridin-7-ona; 1- [3-Aminobenzisoxazol-5 ' -il] -3-metil-6- [2 ' - (3- (S) -hidroxi-N- 10 pirrolidinil)metil-l,l' ] -bifen-4-il] -1,4,5, 6- tetrahidro- 7H- • pirazolo- [3, 4-c] -piridin-7-ona; 1- [3-Aminobenzisoxazol-5 ' -il] -3-metil-6- [2 ' - N - isopropilaminometil- [1,1'] -bif en-4-il] -1,4,5, 6-tetrahidro-7H- 15 pirazolo- [3 , 4-c] -piridin-7-ona; 1 - [ 3 -Aminobenz isoxazol-5' -il] -3-metil-6- [2 ' -N,N- dimetilaminometil] - [1,1'] -bif en- 4-il] -1,4,5, 6- tetrahidro- 7H- pirazolo- [3, 4-c] -piridin-7-ona; 20 1- [3-Aminobenzisoxazol-5 ' -il] -3-metil-6- [2 ' -metilsulf onil - [1,1'] -bifen-4-il] -1,4,5, 6- tetrahidro- 7H-pirazolo- [3, 4-c] • piridin-7-ona; 1- [3-Aminobenzisoxazol-5' -il] -3-metil-6- [2' -metilsulf onil-3-f luoro- [1,1' ] -bifen-4-il] -1, 4, 5, 6 -tetrahidro- 7H-pirazolo- [3,4-c] -piridin-7-ona; 1- [2-Aminometilfenil] -3-trif luorometil-6- [2 ' -metilsulfonil-3-f luoro- [1,1'] -bifen-4-il] -1,4,5, 6 -tetrahidropirazolo- [3, 4-c] -pir idin- 7 - ona ; 1- [2-Aminometilfenil] -3-trif luorometil-6- [2 ' -aminosulfonil -3-fluoro- [1,1'] -bifen-4-il] -1,4, 5, 6-tetrahidropirazolo- [3, 4-c] -pir idin- 7- ona; l- [2-Aminometilf enil] -3-trif luorometil-6- [2 ' -metilsulfonil- [1,1] -bif en- 4-il] -1,4,5, 6 -tetrahidropirazolo- [3, 4-c] -piridin-7-ona; 1 - [ 2 -Aminomet il fenil ] -3-trifluorometil-6- [2 ' -N,N-dimetilaminometil -3-fluoro[l, 1'] -bifen-4-il] -1,4,5,6-tetrahidropirazolo- [3 , 4-c] -piridin-7-ona; 1- [2-Aminometilfenil] -3-trif luorometil-6- [2 ' - (3- (R) -hidroxi-N-pir rol idinil) metil -3 -fluoro- [1,1'] -bif en -4-il] -1,4,5,6-tetrahidropirazolo- [3, 4-c] -piridin-7-ona; 1- [3 -Aminobenzisoxazol-5 ' -il] -3 -trifluorometil -6- [2 ' dimetilaminome il-3 -fluoro- [1,1'] -bifen-4-il] -1,4,5,6 tetrahidropirazolo- [3, 4-c] -piridin-7-ona; 1- [3-Aminobenzisoxazol-5 ' -il] -3-trif luorometil-6- [2 ' - (3- (R) hidr oxi -N-pir rol idinil) me til -3 -fluoro- [1, 1' ] -bif en -4-il] 1,4,5, 6 -tetrahidropirazolo- [3, 4-c] -piridin-7-ona; 1- [3-Aminobenzisoxazol-5 ' -il] -3-trif luorometil-6- [2 ' - (3- (R) -hidroxi -N-pirrol idinil) metil- [1,1'] -bif en -4-il] -1,4,5,6-tetrahidropirazolo- [3, 4-c] -piridin-7-ona; 1 - [3 -Aminobenz isoxazol -5' -il] -3- trifluorometil - 6 - [ 2 ' -isopropilaminometil -3 -fluoro- [1,1'] -bif en -4-il] -1,4,5,6-tetrahidropirazolo- [3 , 4-c] -piridin-7-ona; 1- [3-Aminobenzisoxazol-5 ' -il] -3-trif luoromet il-6- [2 ' -N- (2-me til imidazol -1-il) me il -3 -fluoro- [1,1'] -bif en- 4-il] -1,4,5,6-tetrahidropirazolo- [3 , 4-c] -piridin-7-ona,- 1- [3 -Aminobenz isoxazol -5 ' -il] -3 -trif luorometil - 6- [2 ' -N-pirrolidinometil-3 -fluoro [1, 1' ] -bifen-4-il] -1,4,5,6-tetrahidropirazolo- [3, 4-c] -piridin-7-ona,- 1- [3-Aminobenzisoxazbl-5 ' -il] -3 -trifluorometil- 6 - [2 ' - oxiiminometil-3-fluoro- [1, 1' ]bifen-4-il] -1, 4, 5, 6 - tetrahidropirazolo- [3, 4-c] -piridin-7-ona; 5 1- [4-Metoxifenil] -3-trif luorometil-6- [2 ' - (3- (R) -hidroxi-N- pirrolidinil) met il -3 - fluoro- [1,1*] -bif en -4-il] -1,4,5,6- tetrahidropirazolo- [3, 4-c] -piridin-7-ona; 1- [3-Aminometilfenil] -3-trif luorometil-6- [2 ' -metilsulfonil-3- 10 fluoro- [1,1'] -bif en- 4-il] -1,4,5, 6 -tetrahidropirazolo- [3, 4-c] - • piridin-7-ona; 1- [4-Metoxifenil] -3- [ (imidazol- 1-il) metil] -5-metil-6- [ (2 ' -N- pirrolidinilmetil [1,1'] -bifen-4-il) ] -1, 6 -dihidropirazolo- [4, 3- 15 d] -pirimidin- 7- ona; 1- [4-Metoxifenil] -3- [ (tetrazol-l-il)metil] -5-metil-6- [ (2 ' -N- pirrolidinilmetil- [1,1'] -bifen-4-il) ] -1, 6 -dihidropirazolo- [4, 3- • d] -pirimidin- 7 -ona; 20 1- [4-Metoxifenil) -3- [ (tetrazol-2-il) metil] -5-metil-6- [ (2 ' -N- pirrolidinilmetil [1,1'] -bifen-4-il) ] -1, 6 -dihidropirazolo- [4,3- d] -pirimidin- 7 -ona; ^-^^ l- [3-Aminobenzisoxazol-5 ' -il] -3, 5-dimetil-6- [2 ' -N- dimet ilaminometil- [1,1'] -bifen-4-il] -1, 6 -dihidropirazolo- [4,3- ^ d] -pirimidin- 7- ona; 5 1 - [3 -Aminobenzisoxazol -5 ' - il] - 3 -metil - 6 - [2 ' -N, N dimet ilaminometil- [1,1'] -bifen-4-il] -1, 6 -dihidropirazolo- [4,3- d] -pirimidin- 7 -ona; 1- [3-Aminobenzisoxazol-5' -il] -3-metil-S- [2 ' - N - 10 isopropilaminometil- [1, 1 ' ] -bifen-4-il] -1, 6 - dihidropirazolo - • [4, 3-d] -pirimidin-7-ona; 1- [3-Aminobenzisoxazol-5 ' -il] -3-metil-6- [2 ' - (3- (R) -hidroxi-N- pirrolidinil) metil- [1,1'] -bifen-4-il] -1, 6 -dihidropirazolo- [4, 3- 15 d] -pirimidin- 7 -ona; 1- [3-Aminobenzisoxazol-5' -il] -3-metil-6- [4- (4,5- dihidroimidazol-1 ' -il) fenil] -1, 6 -dihidropirazolo- [4 , 3-d] - pirimidin- 7 - ona ; 20 l- [3-Aminobenzisoxazol-5 ' -il] -3-metil-6- [2 ' - N (ciclopropil me til) aminometil - [1, 1' ] -bifen-4-il] -1, 6 dihidropirazolo- [4, 3-d] -pirimidin- 7 -ona; 1- [3-Aminobenzisoxazol-5' -il] -3-metil-6- [2 ' - N- pirrolidinilmetil- [1,1'] -bifen-4-il] -1, 6 -dihidropirazolo- [4,3- d] -pirimidin- 7 -ona; • 5 1- [3-Aminobenzisoxazol-5 '-il] -3-metil-6- [2'- (N-metil-N- isopropil) aminometil [1,1'] -bif en-4-il] -1, 6-dihidropirazolo- [4, 3-d] -pirimidin- 7 -ona; 1- [3-Aminobenzisoxazol-5' -il] -3, 5-dimetil-6- [2 ' - (3- (R) -hidroxilo N-pirrolidinil) metil [1,1'] -bif en- 4-il] -1, 6- dihidropirazolo - • [4 , 3-d] -pirimidin- 7 -ona; 1- [3 -Aminobenzisoxazol-5 ' -il] -3 -trif luorometil -6- [2 ' -N, N- dimet ilaminometil- [1,1' ] bif en- 4-il] -1, 6 -dihidropirazolo [4, 3-d] - 15 pirimidin- 7- ona; 1- [3 -Aminobenz isoxazol -5 ' -il] -3 - trif luorometil-6- [2 ' -N, N- dimet ilaminometil- [1,1] -bif en- 4-il] -1,4,5, 6-tetrahidropirazolo- • [4, 3-d] -pirimidin- 7- ona; 20 1- [3-Aminobenzisoxazol-5 * -il] -3-trif luorometil-6- [2 ' - (3- (R) hidroxi -N-pirrolidinil) metil- [1,1'] -bif en -4-il] -1,4,5,6 tetrahidropirazolo- [4, 3-d] pirimidin- 7 -ona; 1- [3-Aminobenzisoxazol-5 ' -il] -3-trif luorometil-6- [2 ' - (3- (S) - hidroxi-N-pirrolidinil) metil- [1,1'] -bifen-4-il] -1,4,5,6- tetrahidropirazolo- [3, 4-c] -piridin-7-ona; 5 1- [3 -Aminobenz isoxazol -5 ' -il] -3 -trif luorometil - 6 - [2 ' -N- (pirrolidinil)metil- [1, 1' ] -bifen-4-il] -1,4, 5, 6 - tetrahidropirazolo- [3, 4-c] -piridin-7-ona; 1- [3 -Aminobenz isoxazol -5 ' -il] -3 -trif luorometil-6- [2 ' -N- 10 (morfolino) metil- [1,1'] -bif en- 4-il] -1,4,5, 6-tetrahidropirazolo- • [3, 4-c] -piridin-7-ona; 1 - [3 -Aminobenzisoxazol-5 ' -il] -3 -trifluorometil - 6 - [2 ' -N, N- dimetilaminometil- [1, 1' ] -bifen-4-il] -1,4, 5, 6- 15 tetrahidropirazolo- [3, 4-c] -piridin-7-ona; 1- [3-Aminobenzisoxazol-5 ' -il] -3 - rif luoromet il - 7 - [ (3 ' -N- d imet ilaminometil ) -3-fluoro- [1, l ' ] -bif en -4-il] -4, 5, 6, 7- • tetrahidropirazolo- [3 , 4-c] azepin-8-ona; 20 1- [3-Aminobenzisoxazol-5 ' -il] -3 - trif luoromet il-7 - [ (3 ' -N- pirrolidinilmetil) -3 -fluoro- [1,1'] -bifen-4-il] -4,5,6,7- tetrahidropirazolo- [3, 4-c] azepin-8-ona; 1- [4-Metoxif enil] -3-trif luorometil-7- [ (3 ' - N - pirrolidinilmetil [1,1'] -bifen-4-il] -4,5,6, 7-tetrahidropirazolo- [3 , 4-c] azepin-8-ona; • 5 1- [4-Metoxif enil] -3-trif luorometil-7- [ (3 ' -N-dimet ilaminometil) - [1,1'] -bif en- 4-il] -4,5,6, 7 -tetrahidropirazolo- [3, 4-c] azepin-8- ona; 1- [4-Metoxif enil] -3-trif luorometil-7- [4-benzimidazol-l ' -il-3- 10 fluorofenil] -4,5,6, 7-tetrahidropirazolo- [3 , 4-c] azepin-8-ona; • 1- [3-Aminobenzisoxazol-5 ' -il] -3 -trif luorometil - 7- [ (2 ' -N- pirrol idini lmet il ) -3-fluoro[l, 1' ] -bifen-4-il] -6, 7 - dihidropirazolo- [3 , 4-c] azepin-8-ona; 15 1- [3-Aminobenzisoxazol-5 ' -il] -3 -trif luorometil - 7 - [ (2 ' -N- imet ilaminometil ) -3-fluoro- [1, 1' ] -bifen-4-il] -6, 7 - dihidropirazolo- [3 , 4-c] azepin-8-ona; • 20 1- [3-Aminobenzisoxazol-5' -il] -3-trif luorometil -7- [ (2' -N- (R) -3- hidroxipirrolidinilmetil) -3-f luoro- [1, 1' ] -bif en -4-il] -6, 7- dihidropirazolo- [3 , 4-c] azepin-8-ona; 1- [3-Aminobenzisoxazol-5 ' -il] -3-trif luorometil-7- [ (2 ' -N- (R) -3- hidroxipirrolidinilmetil- [1, 1 ' ] -bifen-4-il] -6, 7 • dihidropirazolo- [3, 4-c] azepin-8-ona; 1- [3-Aminobenzisoxazol-5 ' -il] -3 -trif luorometil -7- [ (2 ' -N- 5 dimetilaminometil- [1,1'] -bifen-4-il] -6, 7 -dihidropirazolo- [3,4- c] azepin-8-ona; 1- [4 -Metoxif enil] -3-trif luorometil-7- [ (2 ' -N-pirrolidinilmetil- [1,1'] -bif en- 4-il] -6, 7 -dihidropirazolo- [3, 4-c] azepin-8-ona; 10 • 1- [4-Metoxifenil] -3 -trif luorometil-7- [ (2 ' - N , N- dimet ilaminometil) - [1,1'] -bif en- 4-il] -6, 7 -dihidropirazolo- [3,4- c] azepin-8-ona,- 15 1- [4-Metoxif enil] -3-trif luorometil-6- [ (4 -aminometil) fenil] - 1,4,5, 6 -tetrahidropirazolo- [3, 4-c] piridin-7-ona; 1- [3-Aminometilfenil] -3-metil-6- [ (2' -N- ( (3- (S) - hidroxi) pirrolidinil) metil - [1,1'] -bifen-4-il)] -1,4,5,6- 20 tetrahidro-7H-pirazolo- [3 , 4-c] -piridin-7-ona; 1- [3 -Aminome til fenil] -3-metil-6-[(2' -metilsulf onil- [1,1'] - bif en- 4-il) ] -1,4,5, 6 -tet rahidro -7H-pi razólo [3 , 4-c] piridin-7- ona; 25 1- [3-Aminobenzisoxazol-5' -il] -3-metil-6- [ (3-fluoro-2 ' -N- (3(S) • hidroxi) irrolidinilmetil- [1,1'] -bif en -4-il)] -1,4,5,6- tetrahidro-7H-pirazolo[3,4-c]piridin-7-ona; 5 1- [3-Aminobenzisoxazol-5 ' -il] -3-metil-6- [ (3-f luor o -2 ' -N- pirrol idinilmetil- [1,1' ] bif en- 4-il) -1,4,5, 6 -tetrahidro- 7H- pirazolo [3 , 4-c] piridin-7-ona; 1- [l-Aminoisoquinolin-7 ' -il] -3 -trif luoromet il - 6 - [4- (2 - 10 metilimidazol-l, 1' -il) fenil] -1,4,5, 6 -tetrahidropirazolo- [3,4- • c] -piridin-7-ona; 1- [3-Aminobenzisoxazol-5 ' -il] -3-metil-6- [4- (2 -metilimidazol-l ' - il) fenil] -1, 6-dihidropirazolo- [4, 3-d] -pirimidin- 7- ona; 15 1- [3-Aminobenzisoxazol-5' -il] -3-metil-6- [4- ( 2 - ( dimet ilaminometil ) imidazol -1 ' -il) 2-fluorofenil] -1, 6 - dihidropirazolo- [4, 3-d] -pirimidin- 7 -ona; • 20 1- [3 -Aminobenz isoxazol -5 ' -il] -3 - trif luor orne til-6- [4- (2- (dimetilaminometil) imidazol-1' -il) fenil] -1, 6-dihidropirazolo- [4, 3-d] -pirimidin-7-ona; y 1- [3-Aminobenzisoxazol-5 ' -il] -3-metil-6- [4- ( 2 - (dimetilaminometil) imidazol -1 ' -il) -2-f luorof enil] -1,4,5,6- tetrahidropirazolo- [3, 4-c] -piridin-7-ona; • o una forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo. [8] Por lo tanto, en otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto novedoso que se selecciona 10 del grupo: 20 25 15 20 25 15 20 25 15 20 15 20 25 15 o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en donde los compuestos de las fórmulas anteriores están sustituidos con 0-2 de R3; G es un grupo de la fórmula I o II 20 II 25 el anillo D se selecciona de -(CH2)3-, -(CH2)4-, -CH2N=CH-, -CH2CH2N=CH-, y un sistema aromático de 5-6 miembros |A que contiene 0-2 heteroátomos que se seleccionan del grupo de N, 0 y S, con la condición de que estén presentes 0-1 átomos 5 de 0 y S; el anillo D, cuando está presente, está sustituido con 0-2 de R; E se selecciona de fenilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo y piridazinilo, sustituido con 0-1 de R; 10 R se selecciona de Cl, F, Br, I, OH, alcoxi de 1 a • 3 átomos de carbono, NH2, NH (alquilo de 1 a 3 átomos de carbono), N(alquilo de 1 a 3 átomos de carbono) 2, CH2NH2, CH2NH (alquilo de 1 a 3 átomos de carbono), CH2N (alquilo de 1 a 3 átomos de carbono) 2, CH2CH2NH2, CH2CH2NH (alquilo de 1 a 3 15 átomos de carbono) y CH2CH2N(alquilo de 1 a 3 átomos de carbono) 2 ,- alternativamente el anillo D está ausente; cuando el anillo D está ausente, el anillo E se • selecciona de fenilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo y 20 piridazinilo, y el anillo E está sustituido con R" y R' ; R" se selecciona de F, Cl, Br, I, OH, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, CN, C (=NR8) NR7R9, NHC (=NR8) NR7R9, NR8CH(=NR7) , C(0)NR7R\ (CR8R9) tNR7R8, SH, alquilo-S de 1 a 3 átomos de carbono, S(0)R3b, S(0)2R3a, S(0)2NR2R2a y OCF3; R? ge selecciona de H, F, Cl, Br, I, SR3, C02R\ N02, (CH2)tOR3, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, OCF3, CF3, C(0)NR7R8, y (CR8R9)tNR7R8; alternativamente, R" y R' se combinan para formar un 5 metilendioxi o etilendioxi; Z es N o CRla; Z1 es S, 0 o NR3; Z2 se selecciona de H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenilo, bencilo, C(0)R3 y S(0)pR3c; 10 Rla se selecciona de H, - (CH2) r-R ' , -CH^CH-R1', NCH2Rln, • OCH.R1", SCH2R?n, NU ( CE2 ) 2 ( CU2 ) tR1 ' , O (CH2) 2 (CH2) tR1' y SÍCH. CH^R1'; R1' se selecciona de H, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, F, Cl , Br, I, -CN, -CHO, (CF2)rCF3, (CH2)rOR2, NRR2a, 15 C(0)R2c, OC(0)R2, (CF2)rC02R2C, S(0)pR2b, NR2 (CH2) r0R2, C (=NR2c) NR2R2a, NRC(0)R2b, NR2C(0)R3, NR2C (O) NHR2b, NR2C(0)2R2a, OC (O) NR2aR2b, C(0)NR2Ra, C(0)NR2(CH2)rOR2, S02NR2R2a, NR2S02R2b, un residuo carbocíclico de 3 a 6 átomos de carbono sustituido con 0-2 de • R4a, y un sistema heterocíclico de 5-10 miembros que contiene 20 1-4 heteroátomos que se seleccionan del grupo que consiste de N, O y S sustituido con 0-2 de R4a; R1" se selecciona de H, CH(CH2OR)2, C(0)R2c, C(0)NR2R2a, S(0)R2b, S(0)2R2b y S02NR2R2a; R2, cada vez que se presenta, se selecciona de H, CF3, 25 alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bencilo, un residuo carboc-íclico de 3 a 6 átomos de carbono sustituido con 0-2 de R4b, un residuo carbocíclico-CH2- de 3 a 6 átomos de carbono f| sustituido con 0-2 de R4b, y un sistema heterocíclico de 5-6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos que se seleccionan del 5 grupo que consiste de N, 0 y S sustituido con 0-2 de R4 ; R2 , cada vez que se presenta, se selecciona de H, CF3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bencilo, un residuo carbocíclico de 3 a 6 átomos de carbono sustituido con 0-2 de R4b, y un sistema heterocíclico de 5-6 miembros que contiene 1-4 10 heteroátomos que se seleccionan del grupo que consiste de N, O y S sustituido con 0-2 de R4b; R2b, cada vez que se presenta, se selecciona de CF3, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bencilo, un residuo carbocíclico de 3 a 6 átomos de 15 carbono sustituido con 0-2 de R4b, y un sistema heterocíclico de 5-6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos que se seleccionan del grupo que consiste de N, O y S sustituido con 0-2 de R4b; R2c, cada vez que se presenta, se selecciona de CF3, 20 OH, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bencilo, un residuo carbocíclico de 3 a 6 átomos de carbono sustituido con 0-2 de R4b, y un sistema heterocíclico de 5-6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos que se seleccionan del grupo que consiste de N, O y S sustituido con 25 0-2 de R4b; alternativamente, R2 y R2a, junto con el átomo al cual están unidos, se combinan para formar un anillo de 5 ó 6 ,^É miembros saturado, parcialmente saturado o insaturado sustituido con 0-2 de R4b y que contiene 0-1 heteroátomos 5 adicionales que se seleccionan del grupo que consiste de N, 0 y S; R3, cada vez que se presenta, se selecciona de H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y fenilo; R3a, cada vez que se presenta, se selecciona de H, fc 10 alquilo de l a 4 átomos de carbono y fenilo; R3b, cada vez que se presenta, se selecciona de H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y fenilo; R3c, cada vez que se presenta, se selecciona de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y fenilo; 15 A se selecciona de: un residuo carbocíclico de 3 a 10 átomos de carbono sustituido con 0-2 de R4, y un sistema heterocíclico de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos que se seleccionan del grupo que 20 consiste de N, 0 y S sustituido con 0-2 de R4; B se selecciona de: X-Y, NR2R2a, C(=NR2)NR2NR2a, NR2C (=NR2) NR2R2a, un residuo carbocíclico de 3 a 10 átomos de carbono sustituido con 0-2 de R4a, y un sistema heterocíclico de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos que se seleccionan del grupo que consiste de N, 0 y S sustituido con 0-2 de R4a; X se selecciona de alquileno de 1 a 4 átomos de carbono, -CR2 (CR2R2b) (CH2) t- , -C(O)-, -C(=NR1")-, -CR2 (NR?nR2) --CR2(OR2)-, -CR2(SR2)-, -C(0)CR2R2a-, -CR2R2aC(0), -S(0)p--S(0)pCR2Ra, -CR2R2aS(0)p-, -S(0)2NR2-, -NR2S(0)2-, -NR2S (O) 2CR2R2a- -CR2R2aS(0)2NR2-, -NR2S(0)2NR2-, -C(0)NR2-, -NR2C(0)--C(0)NR2CR2R2a-, -NR2C(0)CR2R2a-, -CR2R2aC (O) NR2- , -CR2R2aNRC (0) --NR2C(0)0-, -OC(0)NR2-, -NR2C (O) NR2- , -NR2-, -NR2CR2Ra--CR2R2aNR2-, O, -CR2R2aO- y -OCR2R2a- ; Y se selecciona de: CH2NR2R2a ; CH2CH2NRR2a; un residuo carbocíclico de 3 a 10 átomos de carbono sustituido con 0-2 de Ra, y un sistema heterocíclico de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos que se seleccionan del grupo que consiste de N, O y S sustituido con 0-2 de R4a; R4, cada vez que se presenta, se selecciona de H, =0, (CH2)rOR2, F, Cl, Br, I, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -CN, N02, (CH2 ) rNR2R2a, (CH2)rC(0)R2c, ?R2C(0)R2b, C(0)?R2R2a, ?R2C(0)?RR2a, C(=?R2)?R2R2a, C (=?S (0) 2R5) ?R2R2a, ?HC ( =?R2) ?R2R2a, C(0)?HC(=?R2)?RR2a, S02?R2R2a, ?R2S02?R2R2a, ?RS02-alquil? de 1 a 4 átomos de carbono, NR2S02R5, S(0)pR5, (CF2)rCF3, NCH2RX", OCH2Rx", SCH.R1", N(CH2)2(CH2)tR1', 0 (CH2) 2 (CH2) tRx' y S (CH2) 2 (CH2) tR1 ¡ ; alternativamente, uno de R4 es un heterociclo • aromático de 5-6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos que se 5 seleccionan del grupo que consiste de N, 0 y S; R4a, cada vez que se presenta, se selecciona de H, =0, (CH2)r0R2, (CH2)r-F, (CH2)r-Br, (CH2)r-, Cl , Cl , Br, F, I, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -CN, N02, (CH2) rNR2R2a, (CH2) rC (0) R2c, NR2C(0)R2b, C(0)NRR2a, (CH2) rN=CH0R3, C (0) NH (CH2) 2NR2R2a, 10 NR2C(0)NR2R2a, C (=NR ) NR2R2a, NHC (=NR2) NR2R2a, S02NR2R2a, NR2S02NR2R2a, NR2S02-alquilo de 1-4 carbonos, C(0)NHS02-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, NR2S02R5, S(0)pR5 y (CF2)rCF3; de manera alternativa, uno de R4a es un heterociclo aromático de 5-6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos que se 15 seleccionan del grupo que consiste de N, 0 y S sustituido con 0-1 de R5; Rb, cada vez que se presenta, se selecciona de H, =0, (CH2)r0R3, F, Cl, Br, I, alquilo de 1-4 átomos de carbono, -CN, N02, (CH2)rNR3R3a, (CH2)rC(0)R3, (CH2) rC (0) 0R3c, NR3C(0)R3a, 20 C(0)NR3R3a, NR3C(0)NR3R3a, C ( =NR3) NR3R3a, NR3C (=NR3) NR3R3a, S02NR3R3a, NR3S02NR3R3a, NR3S02-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, NR3S02CF3, NR3S02- fenilo, S(0)pCF3, S (0)p-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, S (0)p-fenilo y (CF2)rCF3; Rs, cada vez que se presenta, se selecciona de CF3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo sustituido con 0-2 de R6, y bencilo sustituido con 0-2 de R6; R6, cada vez que se presenta, se selecciona de H, OH, (CH2)rOR2, halo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, CN, N02, (CHa)rNR2R2a, 8CH2)rC(0)R2b, NR2C(0)R2 , NR2C (O) NR2R2a, C(=NH)NH2, NHC ( =NH) NH2 , S02NR2R2a, NR2S02NR R a y NR2S02-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R7, cada vez que se presenta, se selecciona de H, OH, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, (CH2) n-fenilo, ariloxi de 6 a 10 átomos de carbono, ariloxicarbonilo de 6 a 10 átomos de carbono, arilmetilcarbonilo de 6 a 10 átomos de carbono, alquil (de 1 a 4 átomos de carbono) carboniloxi (de 1 a 4 átomos de carbono) carbonilo, aril (de 6 a 10 átomos de carbono) carboniloxi, alcoxi (de 1 a 4 átomos de carbono) carbonilo, alquilaminocarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilaminocarbonilo y fenilalcoxi (de 1 a 4 átomos de carbono) -carbonilo; R8, cada vez que se presenta, se selecciona de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y (CH2) n-fenilo; alternativamente, R7 y R8 se combinan para formar un anillo de 5 ó 6 miembros saturados el cual contiene 0-1 heteroátomos adicionales que se seleccionan del grupo que consiste de N, O y S; R9, cada vez que se presenta, se selecciona de H, • alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y (CH2)n-fenilo; n, cada vez que se presenta, se selecciona de 0, 1, 2 y 3; m, cada vez que se presenta, se selecciona de 0, l y 2; p, cada vez que se presenta, se selecciona de 0, 1 10 y 2; • r, cada vez que se presenta, se selecciona de 0, 1, 2 y 3; s, cada vez que se presenta, se selecciona de 0, 1 y 2; y 15 t, cada vez que se presenta, se selecciona de 0, 1, 2 y 3; [9] En una modalidad preferida, la presente invención proporciona un compuesto novedoso en donde el compuesto se 20 selecciona del grupo: 25 25 20 25 en donde los compuestos de las fórmulas anteriores 10 están sustituidos con 0-2 de R3; G se selecciona del grupo: • • 20 25 tó A se selecciona del grupo de uno de los siguientes sistemas carbocíclicos y heterocíclicos los cuales están sustituidos con 0-2 de R4; fenilo, piperidinilo, piperazinilo, piridilo, 5 pirimidilo, furanilo, morfolinilo, tiofenilo, pirrolilo, pirrolidinilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, 1, 2, 3-oxadiazolilo, 1, 2 , 4-oxadiazolilo, 1,2,5- oxadiazolilo, 1, 3 , 4-oxadiazolilo, 1, 2 , 3-tiadiazolilo, 1,2,4- 10 tiadiazolilo, 1, 2, 5-tiadiazolilo, 1, 3 , 4-tiadiazolilo, 1,2,3- • triazolilo, 1, 2, 4-triazolilo, 1, 2, 5-triazolilo, 1,3,4- triazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, indolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, indazolilo, benzisoxazolilo, benzisotiazolilo e isoindazolilo; 15 B se selecciona de: H, Y, X-Y; X se selecciona de alquileno de l a 4 átomos de carbono, -C(0)-, -C(=NR)-, -CR2 (NRR2a) - , -C (O) CR2R2a- , -CR2R2aC(0), -C(0)NR2, -NR2C(0)-, -C (O) NR2CR2R2a- , -NR2C (O) CR2R2a, -CR2R2aC(0)NR2-, CR2R2aNR2C(0)-, NR2C(0)NR2-, -NR2-, -NR2CR2R2a- , 20 -CR2R2aNR2-, O, -CR2R2aO-, y -OCR2R2a- ; Y es CH2NR2R2a o CH2CH2NR2R2a; de manera alternativa, Y se selecciona de uno de los siguientes sistemas carbocíclicos y heterocíclicos que están sustituidos con 0-2 de R4a; ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, piperidinilo, piperazinilo, piridilo, pirimidilo, furanilo, morfolinilo, tiofenilo, pirrolilo, pirrolidinilo, oxazolilo, isoxazolilo, isoxazolinilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, 1, 2, 3-oxadiazolilo, 1, 2, 4-oxadiazolilo, 1,2,5- oxadiazolilo, 1, 3 , 4-oxadiazolilo, 1, 2, 3-tiadiazolilo, 1,2,4- tiadiazolilo, 1, 2, 5-tiadiazolilo, 1, 3, 4-tiadiazolilo, 1,2,3- triazolilo, 1, 2, 4-triazolilo, 1, 2, 5-triazolilo, 1,3,4- 10 triazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, indolilo, • bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, indazolilo, benzisoxazolilo, benzisotiazolilo y isoindazolilo; de manera alternativa, Y se selecciona de los siguientes sistemas de anillos bicíclicos heteroarilo: 15 20 25 K se selecciona de O, S, NH y N; y s es O . ?k [10] En otra modalidad, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas novedosas que comprenden: un 5 portador farmacéu icamente aceptable y una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I) o una forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo. [11] En otra modalidad, la presente invención proporciona j^ 10 un método novedoso para tratar o prevenir un desorden tromboembólico que comprende: administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I) o una forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 15 [12] En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos bicíclicos novedosos como se describe en lo anterior para uso en terapia. 20 [13] En otra modalidad, la presente invención proporciona el uso de compuestos bicíclicos novedosos como se describe en lo anterior para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un desorden tromboembólico.

DEFINICIONES Los compuestos descritos aquí pueden tener centros asimétricos. Los compuestos de la presente invención que 5 contienen un átomo sustituido asimétricamente se pueden aislar en formas ópticamente activas o racémicas . Es bien conocido en la técnica la manera de preparar formas ópticamente activas, por ejemplo por resolución o separación de formas racémicas o bien por síntesis a partir de materiales iniciales ópticamente ) 10 activos. Muchos isómeros geométricos de olefinas con enlaces dobles C=N y similares también pueden estar presentes en los compuestos que se describen aquí, y la totalidad de tales isómeros estables están contemplados en la presente invención. Los isómeros geométricos cis y trans de los compuestos de la 15 presente invención se describen y se pueden aislar como una mezcla de isómeros o como formas isoméricas separadas. Todas las formas quirales, diastereoméricas y racémicas y todas las formas isoméricas geométricas forman una estructura que está diseñada, a menos que se indique la estereoquímica específica 20 o la forma isomérica. Todos los procesos utilizados para preparar los compuestos de la presente invención e intermediarios elaborados en los mismos se consideran como parte de la presente invención. El término "sustituido", como se utiliza en la 25 presente, significa que cualquiera de uno o más hidrógenos en el átomo designado está sustituido con una selección del grupo indicado, con la condición de que no se exceda la valencia normal del átomo designado, y que la sustitución resulte en un compuesto estable. Cuando un sustituyente es ceto (es decir 5 =0), entonces se sustituyen dos hidrógenos en el átomo. Los sustituyentes ceto no están presentes en porciones aromáticas. Se pretende que la presente invención incluya todos los isótopos o átomos que se presentan en los presentes compuestos. Los isótopos incluyen aquellos átomos que tienen ¡ 10 el mismo número atómico pero números de masa diferentes. A modo de ejemplo general y sin limitación, los isótopos de hidrógeno incluyen tritio y deuterio. Los isótopos de carbono incluyen C-13 y C-14. Cuando cualquier variable (por ejemplo R6) se 15 encuentra más de una vez en cualquier constituyente o fórmula para un compuesto, su definición cada vez que se presenta es independiente de su definición en otra vez que se presente. Por lo tanto, por ejemplo, si un grupo se muestra que está sustituido con 0-2 de R6, entonces tal grupo opcionalmente 20 puede estar sustituido con hasta dos grupos de R6, y R6, cada vez que se presente, se selecciona independientemente de la definición de R6. Además, son permisibles combinaciones de sustituyentes o variables únicamente si tales combinaciones resultan en compuestos estables .

Cuando un enlace a un sustituyente se muestra que atraviesa un enlace que conecta dos átomos en un anillo, flfc entonces tal sustituyente se puede unir a cualquier átomo en el anillo. Cuando un sustituyente se incluye sin indicar el 5 átomo por medio del cual se une tal sustituyente al resto del compuesto de una fórmula dada, entonces tal sustituyente se puede unir por medio de cualquier átomo en el sustituyente. Las combinaciones de sustituyentes o variables son permisibles únicamente si tales combinaciones resultan en compuestos 10 estables. Como se utiliza en la presente, se pretende que el término "alquilo" incluya grupos de hidrocarburos alifáticos saturados de cadena lineal y ramificada que tengan el número especificado de átomos de carbono. Se pretende que el término 15 alquilo de 1 a 10 átomos de carbono incluya grupos alquilo de 1 átomo de carbono, 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, 4 átomos de carbono, 5 átomos de carbono, 6 átomos de carbono, 7 átomos de carbono, 8 átomos de carbono, 9 átomos de carbono y 10 átomos de carbono. Los ejemplos de alquilo incluyen, pero 20 no se limitan a metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo y s-pentilo. Se pretende que "haloalquilo" incluya grupos de hidrocarburos alifáticos saturados de cadena ramificada y lineal que tienen el número especificado de átomos de carbono, sustituidos con uno o más 25 de halógeno (por ejemplo -CvFw en donde v = l a 3 y w = l a (2v + l) ) . Los ejemplos de haloalquilo incluyen, pero no se limitan a trifluorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo y pentacloroetilo. "Alcoxi" representa un grupo alquilo como se define en lo anterior con el número indicado de átomos de 5 carbono unido a través de un puente de oxígeno. Se pretende que el término alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono incluya a grupos alcoxi de 1 átomo de carbono, 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, 4 átomos de carbono, 5 átomos de carbono, 6 átomos de carbono, 7 átomos de carbono, 8 átomos de carbono, 9 átomos de A) 10 carbono y 10 átomos de carbono. Los ejemplos de alcoxi incluyen, pero no se limitan a: metoxi, etoxi, n-propoxi, i- propoxi, n-butoxi, s-butoxi, t-butoxi, n-pentoxi y s-pentoxi. Se pretende que "cicloalquilo" incluya grupos de anillos saturados tales como ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo. 15 Se pretende que cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono incluya grupos cicloalquilo de 3 átomos de carbono, 4 átomos de carbono, 5 átomos de carbono, 6 átomos de carbono y 7 átomos de carbono. Se pretende que el término "alquenilo" incluya cadenas de hidrocarburos de configuración lineal o ramificada 20 y uno o más enlaces carbono-carbono insaturados los cuales se pueden presentar en cualquier punto estable a lo largo de la cadena, tal como etenilo y propenilo. El término alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, se pretende que incluya los grupos alquenilo de 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, 4 átomos 25 de carbono, 5 átomos de carbono, 6 átomos de carbono, 7 átomos de carbono, 8 átomos de carbono, 9 átomos de carbono y 10 átomos de carbono. Se pretende que "alquinilo" incluya cadenas de hidrocarburos de configuración ya sea lineal o ramificada y uno o más enlaces triples carbono-carbono los cuales se 5 pueden presentar en cualquier punto estable a lo largo de la cadena, tales como etinilo y propinilo. Se pretende que alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono incluya a los grupos alquinilo de 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, 4 átomos de carbono, 5 átomos de carbono, 6 átomos de carbono, ?k 10 7 átomos de carbono, 8 átomos de carbono, 9 átomos de carbono y 10 átomos de carbono. "Halo" o "halógeno", como se utiliza en la presente se refiere a fluoro, cloro, bromo y yodo; y "contraion" se utiliza para representar especies pequeñas cargadas 15 negativamente tales como cloruro, bromuro, hidróxido, acetato y sulfato. Como se utiliza en la presente, los términos "carbociclo" o "residuo carbocíclico" se pretende que signifiquen cualquier monocíclico o bicíclico estable de 3 , 4, 20 5, 6 ó 7 miembros, o un bicíclico o tricíclico de 7, 8, 9, 10, ll, 12 ó 13 miembros, cualquiera de los cuales puede estar saturado, parcialmente saturado o ser aromático. Los ejemplos de tales carbociclos incluyen, pero no se limitan a: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 25 cicioheptilo, adamantilo, ciclooctilo, [3.3.0] iciclooctano, [4 . 3 . O ] bic iclononano , [ 4 . 4 . 0 ] bi c icl od [2.2.2] biciclooctano, fluorenilo, fenilo, naftilo, indanilo, ,fl adamantilo y tetrahidronaftilo. Como se utiliza en la presente, el término 5 "heterociclo" o "sistema heterocíclico" está diseñado para significar un anillo heterocíclico, monocíclico de 5, 6 ó 7 miembros estable o bicíclico, o bien bicíclico de 7, 8, 9 ó 10 miembros, el cual está saturado, parcialmente insaturado o insaturado (aromático) , y el cual consiste de átomos de carbono 10 y 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de N, NH, O y S y que incluyen cualquier grupo bicíclico en el cual cualquiera de los anillos heterocíclicos definidos antes se fusiona a un anillo de benceno. Los heteroátomos de nitrógeno y azufre 15 opcionalmente pueden estar oxidados. El anillo heterocíclico puede estar unido a su grupo pendiente en cualquier heteroátomo o átomo de carbono el cual resulte en una estructura estable. Los anillos heterocíclicos descritos aquí pueden estar sustituidos sobre el carbono o sobre un átomo de nitrógeno si 20 el compuesto resultante es estable. Un nitrógeno en el heterociclo opcionalmente puede estar cuaternizado. Se prefiere que cuando el número total de átomos de S y O en el heterociclo excede de 1, entonces estos heteroátomos no estén adyacentes entre si. Se prefiere que el número total de átomos de S y O 25 en el heterociclo no sea mayor de 1. Como se utiliza aquí, el término "sistema heterocíclico aromático" o "heteroarilo" se pretende que signifique un anillo monocíclico o bicíclico de 5, 6 ó 7 miembros estable o un anillo aromático heterocíclico bicíclico de 7, 8, 9 ó 10 miembros el cual consiste de átomos de carbono y 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de N, NH, 0 y S. Se debe hacer notar que el número total de átomos de S y 0 en el heterociclo aromático es no mayor de 1. Los ejemplos de heterociclos incluyen, pero no se limitan a acridinilo, azocinilo, benzimidazolilo, benzofuranilo, benzot iof uranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benz oxazol inil o , benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzotetrazolilo , benzisoxazolilo, benzisot iazolilo , benzimidazolinilo, carbazolilo, 4aH-carbazolilo, carbolinilo, cromanilo, cromenilo, cinnolinilo, decahidroquinol inilo, 2H, 6H-l, 5 , 2-ditiazinilo, dihidrofuro [2 , 3-b] tetrahidrofurano, furanilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, lH-indazolilo, indolenilo, indolinilo, indol i z inilo , indolilo, isatinoilo, 3H-indolilo, isobenzof uranilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, me t i 1 e nd i ox i f e n i 1 o , morfolinilo, na f i r i d i n i 1 octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, 1, 2 , 3-oxadiazolilo, 1, 2, 4-oxadiazolilo, 1, 2 , 5-oxadiazolilo, 1, 3, 4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, oxindolilo, oxazolidinilo, pirimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxatinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, piperidonilo, 4-piperidonilo, piperonilo, fteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridooxazol, piridoimidazol, piridotiazol, piridinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, 4H-quinolizinilo, quinoxalinilo, quinuclidini tetrahidrofuranilo , tetrahidroisoquinoli tetrahidroquinolinilo, tetrazolilo, 6H-1, 2, 5-tiadiazinilo, l, 2, 3-tiadiazolilo, 1, 2, 4-tiadiazolilo, 1, 2, 5-tiadiazolilo, 1, 3 , 4-tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazolilo, tienilo, tienotiazolilo, tienooxazolilo, tienoimidazolilo, tiofenilo, triazinilo, 1, 2 , 3-triazolilo, 1, 2 , 4-triazolilo, 1,2,5-triazolilo, 1, 3 , 4-triazolilo y xantenilo. También se incluyen compuestos de anillo fusionado y espiro que contienen, por ejemplo, los heterociclos anteriores. En la presente se utiliza la frase "farmacéuticamente aceptable" para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones o formas de dosificación las cuales están dentro del alcance del buen juicio médico, adecuado para uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación excesivas, conmensurado con una relación razonable de beneficio/riesgo. Como se utiliza en la presente "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a derivados de los compuestos descritos en donde el compuesto parental se modifica al producir sales acidas o básicas del mismo. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a sales de ácidos minerales u orgánicos de residuos básicos tales como aminas,- sales alcalinas u orgánicas de residuos ácidos tales como ácidos carboxílicos; y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales no tóxicas convencionales o las sales de amonio cuaternarias del compuesto parental formado, por ejemplo, a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos no tóxicos. Por ejemplo, tales sales no tóxicas convencionales incluyen aquellas derivadas de ácidos inorgánicos tales como clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico, nítrico y similar; y las sales preparadas a partir de ácidos orgánicos tales como acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamoico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzoico, fumárico, toluensulfónico, metansulfónico, etandisulfónico, oxálico, isetiónico y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención se pueden sintetizar a partir del compuesto parental que contiene una porción básica o acida, por métodos químicos convencionales. De manera general, estas sales se pueden ^fe preparar al hacer reaccionar las formas de ácido o base libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base 5 o ácido apropiado en agua o en un solvente orgánico, o en una mezcla de dos,- generalmente medios no acuosos como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo como los preferidos. Las listas de sales adecuadas se encuentran en Remington ' s Pharmaceutical Sciences, I7th ed., Mack Publishing 10 Company, Easton, PA, 1985, p. 1418, cuya descripción se incorpora aquí como referencia. Puesto que se sabe que algunos precursores mejoran numerosas calidades deseables de las sustancias farmacéuticas (por ejemplo solubilidad, biodisponibilidad, manufactura, 15 etc...), los compuestos de la presente invención se pueden suministrar en forma de precursor. Por lo tanto, la presente invención se pretende que cubra precursores de los compuestos reivindicados actualmente, métodos de suministro de los mismos y composiciones que contienen a los mismos . Se pretende que el 20 término "precursores" incluya cualquier portador unido covalentemente que libere un medicamento parental activo de la presente invención in vivo, cuando tal precursor se administra a un sujeto mamífero. Los precursores de la presente invención se preparan al modificar grupos funcionales presentes en el 25 compuesto de manera tal que las modificaciones se separan, ya sea por manipulación sistemática o de rutina o bien in vivo, al compuesto parental . Los precursores incluyen compuestos de la presente invención en donde se une un grupo hidroxi, amino o sulfhidrilo a cualquier grupo que, cuando se administra el precursor de la presente invención a un sujeto mamífero, se separa para formar un grupo hidroxilo libre, amino libre o sulfhidrilo libre, respectivamente. Los ejemplos de precursores incluyen, pero no se limitan a derivados de acetato, formiato y benzoato de grupos funcionales alcohol y amina en los compuestos de la presente invención. Los precursores preferidos son precursores de amidina en donde D es C(=NR7)NH2 o su tautómero (C(=NH)NHR7 y R7 se selecciona de OH, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, ariloxi de 6 a 10 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, ariloxicarbonilo de 6 a 10 átomos de carbono, arilmetilcarbonilo de 6 a 10 átomos de carbono, alquil (de 1 a 4 átomos de carbono) carboniloxialcoxi de 1 a 4 átomos de carbono carbonilo y aril (de 6 a 10 átomos de carbono) carboniloxialcoxi de 1 a 4 átomos de carbono carbonilo. Los precursores más preferidos son en donde R7 es OH, metoxi, etoxi, benciloxicarbonilo, metoxicarbonilo y metilcarboniloximetoxicarbonilo. Los términos "compuesto estable" y "estructura estable" quieren significar indicar un compuesto que es lo suficientemente robusto para resistir el aislamiento en un grado útil de pureza desde una mezcla de reacción, y su formulación en un agente terapéutico eficaz . Se pretende que el término "sustituido" indique que uno o más de los hidrógenos en el átomo, indicado en la expresión utilizando la palabra "sustituido" estén reemplazados con una selección del grupo o grupos indicados, con la condición de que no se exceda la valencia normal del átomo indicado, y que la sustitución resulte en un compuesto estable. Cuando un sustituyente es un grupo ceto (es decir =0) , entonces se sustituyen 2 hidrógenos en el átomo. Se pretende que el término "cantidad terapéuticamente efectiva" incluya una cantidad de un compuesto de la presente invención o una cantidad de la combinación de compuestos reivindicados efectivos para inhibir el factor Xa. La combinación de compuestos preferiblemente es una combinación sinergística. La sinergia, como se describe por ejemplo por Chou y Talalay, Adv. Enzyme Regul 1984, 22:27-55, se presenta cuando el efecto (en este caso la inhibición del factor Xa) de los compuestos, cuando se administran en combinación, es mayor que el efecto aditivo de los compuestos cuando se administran solos como un agente único. En general, se demuestra más claramente un efecto sinergístico a concentraciones subóptimas de los compuestos. La sinergia puede ser en términos de menor citoxicidad, efecto antiviral aumentado o algún otro efecto benéfico de la combinación en comparación con los componentes individuales .

SÍNTESIS Los compuestos de la presente invención se pueden preparar de numerosas maneras conocidos por aquellos expertos en la técnica de la síntesis orgánica. Los compuestos de la presente invención se pueden sintetizar utilizando los métodos fc 10 que se describen en lo siguiente, junto con los métodos sintéticos conocidos en la técnica de la síntesis de la química orgánica, o con variaciones de las mismas como se apreciará por aquellos expertos en la técnica. Los métodos preferidos incluyen, pero no se limitan a los que se describen a 15 continuación. Las reacciones se realizan en un solvente apropiado para los reactivos y materiales utilizados y adecuado para las transformaciones que se lleven a cabo. Se comprenderá por aquellos expertos en la técnica de la síntesis orgánica que las funcionalidades presentes en la molécula deben ser 20 consistentes con las transformaciones que se proponen. Algunas veces esto requiere un juicio para modificar el orden de las etapas de síntesis o para seleccionar un esquema de proceso particular sobre otro, con el fin de obtener un compuesto deseado de la invención. También se reconocerá que otra 25 consideración principal en el planeo de cualquier ruta de síntesis en este campo es una elección juiciosa del grupo protector utilizada para protección de los grupos funcionales reactivos presentes en los compuestos que se describen en esta invención. Una consideración autorizada que describe las muchas 5 alternativas para un practicante entrenado es Greene and Wuts (Protective Groups In Organic Synthesis, Wiley and Sons, 1991) . Todas las referencias que se mencionan aquí se incorporan en la presente en su totalidad aquí como referencia. Los compuestos de la presente invención representados fek 10 por la fórmula I consisten de un grupo "D-E-G- (CH2) s-" y un grupo "-A-B" unido a una estructura de núcleo [5,6]- o [5,7]- heterobicíclico de composición variable. El anillo de 5 miembros puede ser pirazol, triazol, isoxazol o isotiazol y este anillo se puede fusionar a una variedad de anillos de 6 15 ó 7 miembros que incluyen, pero que no se limitan a piperidinona, piridinona, pirimidinona, pirimidinadiona, piranona, diazepinona, y diazepinadiona. La siguiente discusión y esquemas describirán métodos para la síntesis de los núcleos heterobicíclicos y las uniones a los grupos "G-(CH2)S-" y 20 "-A-B". El 4-aminopirazol-5-carboxilato V es un intermediario útil para la preparación de muchos de los compuestos fusionados pirazol de fórmula I en donde el residuo "G-(CH2)S-" se une a un átomo de nitrógeno del pirazol (Esquema de reacción I) . Este 25 intermediario se puede preparar de diversas maneras a partir de las- hidrazinas I. Las hidrazinas I son materiales iniciales disponibles fácilmente. Las hidrazinas aromáticas (G es arilo, s = 0) se preparan convenientemente a partir de la anilina correspondiente por diazotación con NaN02 en medio ácido seguido por reducción del ion diazonio resultante con un agente reductor adecuado y prefiriéndose como reactivo a SnCl2. Las hidrazinas no aromáticas representadas por I se preparan fácilmente por diversos métodos por ejemplo por desplazamiento de un compuesto de halógeno adecuado con hidrazina o con una hidrazina protegida seguido por desprotección. La condensación de hidrazinas I con un hemiacetal o aldehido adecuado, seguido por halogenación con NBS o NCS lleva a los haluros de hidrazidoilo II. De manera alternativa, las hidrazinas I se pueden acilar con un cloruro de ácido y se pueden convertir a haluros de hidrazidoilo II por tetrahaluro de carbono/trifenilfosfina. Los haluros de hidrazidoilo II son intermediarios versátiles para síntesis de pirazol (Shawali, A. S; et al., J". Het. Chem. 1980, 17,833). El haluro se puede desplazar con ion cianuro para proporcionar cianuro III. Los compuestos ciano de este tipo (en donde G es arilo y s = 0) también se pueden preparar de manera más directa por diazotación de anilina IV seguido por la reacción directa con un compuesto metileno activo que contiene ciano, en donde Rla puede incluir diversos grupos tales como éster, cetona, ciano, trifluorometilo, sulfona, arilo, etc., (Butler, R. N.; et al. J. Chem. SocA Chem Commun- 1992, 20, 1481). El tratamiento de III con un bromoacetato en presencia de una base adecuada tal como carbonato o trialquilamina resulta en una N-alquilación seguida por cierre del anillo para proporcionar el 4-aminopirazol-5-carboxilato V. De manera alternativa, el tratamiento de II con nitropiruvato en presencia de una base tal como alcóxido proporciona 4-nitropirazol por desplazamiento del haluro seguido por cierre del anillo del nitrógeno en un grupo carbonilo. La reducción del grupo nitro se puede llevar a cabo por diversos agentes reductores, uno de los preferidos es SnCl2, para proporcionar 4-aminopirazol-5-carboxilato V. El haluro de hidrazidoilo II también se puede hacer reaccionar con un cetoéster en donde R' representa un éster enmascarado, preferiblemente un residuo 2-furilo, para proporcionar un pirazol-4-carboxilato VI. La hidrólisis de éster, conversión a una azida de acilo, ya sea por cloruro de ácido o anhídrido, calentamiento para generar un isocianato vía rearreglo de Curtius y finalmente tratamiento con agua, proporciona el 4-aminopirazol VII. De manera alternativa, el amino se puede enmascarar como un carbamato apropiado mediante la utilización de un alcohol en vez de agua en el rearreglo de Curtius . Cuando R' = 2-furilo, el furano se puede separar oxidativamente bajo diversas condiciones, tales como peryodato de sodio con tricloruro de rutenio catalítico, o KMn04, para proporcionar un ácido carboxílico el cual se puede esterificar para proporcionar el 4-aminopirazol-5-carboxilato V. Otra ruta para los 4-aminopirazol V involucra la condensación de la hidrazina I con una dicetona apropiada o 5 dicetona monoprotegida para formar un pirazol 3, 5-disustituido en el cual el sustituyente 5 es un éster carboxílico. Con la elección apropiada del grupo G, este pirazol se puede nitrar selectivamente en la posición 4 con agentes nitrantes tales como ácido nítrico o nitrato de amonio/anhídrido á^ 10 trifluoroacético. La reducción del grupo nitro bajo diversas condiciones, tales como cloruro de estaño (II) o hidrogenación catalítica, proporciona el 4-aminopirazol V. Esta ruta también se puede llevar a cabo utilizando una dicetona con un grupo 2- furilo como un carboxilato latente, lo que proporciona 15 inicialmente un pirazol 3, 5-disustituido en el cual el sustituyente 5 es el grupo 2-furilo. La separación oxidativa del grupo furilo a un carboxilato, la nitración del pirazol en la posición 4, la esterificación y reducción nitro después proporciona el 4-aminopirazol V. Se reconocerá por aquellos 20 expertos en la técnica que la ruta de síntesis que se elija para V dependerá de la funcionalidad adicional que esté presente en la molécula de interés y la ruta puede requerir secuencias adicionales de protección/desprotección así como modificaciones en el orden de las etapas de síntesis. 25 Esquema de Reacción I 20 20 • 35 55 IV En el esquema de reacción II se muestra como se puede utilizar el 4-aminopirazol-5-carboxilato V para preparar una variedad de estructuras descritas por la fórmula I en donde el residuo A-B se conecta a un átomo de nitrógeno del núcleo 5 bicíclico. El grupo 4-amino se puede proteger como un carbamato adecuado (véase Greene y Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley and Sons, 1991) o como un grupo azida (NaN02, ácido NaN3) . En algunos casos puede no ser necesario proteger la funcionalidad amino, como se reconocerá por aquellos tf 10 expertos en la técnica. El desenmascaramiento del residuo éster involucra ya sea hidrólisis básica (R = Me, Et) , hidrogenólisis (R = Bn) o ácido trifluoroacético (R = t-BuJ . El acoplamiento del ácido resultante con la amina apropiada H2N-A-B se puede llevar a cabo por una amplia variedad de métodos conocidos por 15 aquellos expertos en la técnica, incluyendo diciciohexilcarbodiimida y N, N-dimetilaminopiridina, el método de anhídrido mixto, el reactivo BOP y muchos otros. Alternativamente, el enlace amida se puede formar directamente a partir del éster (R = Me, Et) al hacer reaccionar el éster 20 con un reactivo de aluminio que se prepara a partir de la amina H2N-A-B y trimetilaluminio. La desprotección del grupo amino, si se requiere proporciona los compuestos VIII. El tratamiento de esta aminoamida con carbonildiimidazol u otro equivalente de fosgeno, tal como trifósgeno, proporciona las 25 pirazolopirimidinadionas IX. De manera alternativa, el aminocarboxilatoV se puede convertir a pirazolopirimidinadionas IX en una sola etapa por calentamiento con un isocianato apropiado OCN-A-B en presencia de una base tal como hidruro de sodio. El tratamiento de VIII con un 5 cloruro o bromuro de bromoacetilo sustituido en presencia de una base tal como trietilamina, proporciona las pirazolodiazepinadiona X. El someter a reflujo VIII en presencia de ácido fórmico proporciona las pirazolopirimidinonas XI (R3 = H) . Los derivados sustituidos XI ¡ 10 se puede obtener por reflujo VIII en presencia de trietilortoacetato (R3 = Me) u otros ortoésteres. La reducción de XI con hidrogenación catalítica, borohidruro de sodio en medio ácido u otro agente reductor puede proporcionar los compuestos de tipo XII. Adicionalmente, se puede tratar V con 15 un bromoacetato en presencia de una base tal como carbonato o hidruro de sodio para proporcionar XIII. La hidrólisis selectiva ya sea del éster de XIII seguido por acoplamiento estándar con H2N-A-B y calentamiento subsecuente proporciona compuestos XIV los cuales son regioisoméricos con X. Se 20 preparan análogos de oxígeno de XIV al convertir el grupo amino de V a un grupo hidroxi vía el ion diazonio. El acoplamiento con la amima H2N-A-B por cualquiera de una amplia variedad de procedimientos proporciona XV. La O-alquilación de XV con un bromoacetato en presencia de una base tal como hidruro de sodio 25 lleva a XVI, los análogos de oxígeno de XIV, En los casos de los compuestos IX, X, XII y XIV, el átomo de nitrógeno se puede funcionalizar adicionalmente para proporcionar análogos adicionales, por ejemplo por tratamiento con yoduro de metilo • en presencia de una base para proporcionar los derivados de N- metilo.

Esquema de Reacción II 30 35 50 55 20 XIII XIV 25 • 30 50 XV XVI • El 4-aminopirazol-5-carboxilato se puede utilizar para preparar la pirazolopiranona y los derivados de pirazolopiridinona, en los cuales el residuo A-B se une a un 55 átomo de carbono del núcleo bicíclico, como se muestra en el Esquema de Reacción III. La N-protección de V como se describe previamente puede ser seguida por una conversión directa del residuo éster a un cloruro de ácido. El tratamiento de este cloruro de ácido con reactivo de cuprato de zinc derivado de Br-CH2-A-B (A=arilo) proporcionará la cetona XVII después de la N desprotección. El calentamiento de XVII con dimetilformamida 5 dimetilacetal o con un ortoéster puede proporcionar los compuestos pirazolopiridinona XVIII . La conversión del residuo 4-amino de XVII a un grupo hidroxilo vía el ion diazonio llevará a XIX, el cual proporcionará los derivados de pirazolopiranona XX bajo condiciones de ciclización similares. fe 10 Alternativamente, el tratamiento del cloruro de ácido XXI, que se obtiene como se describe antes en donde N-PG pueden representar un nitrógeno protegido con carbamato o pueden representar la conversión del grupo amino a un grupo azida como se describe previamente, con una enamina adecuada en presencia 15 de una base tal como trietilamina puede proporcionar la cetona XXII. La N-desprotección seguida por calentamiento proporcionada las pirazolopiridinonas XXIII (XVIII en donde R3 = H) . Además, la cetona XVII se puede preparar a partir del compuesto ciano III por tratamiento con una bromocetona 20 adecuada en presencia de una base tal como un carbonato o trietilamina. La bromocetona requerida está disponible fácilmente por tratamiento de un cloruro de ácido apropiado con diazometano seguido por HBr. Se reconocerá por aquellos expertos en la técnica que la síntesis de los compuestos 25 descrita en el Esquema de Reacción III puede requerir etapas adicionales de protección/desprotección o modificaciones en el orden de realización de las etapas, en base en la funcionalidad adicional presente en los compuestos de interés .

Esquema de Reacción III NIH2 ir O2 X). 5) N-dcsproteccióp V XVII XVIII XIX XI I 15 20 XXI XXII XXIII 25 45 III XVII • Se pueden preparar sistemas bicíclicos adicionales 50 que contengan oxígeno, como se muestra en el Esquema de Reacción IV. El 4-amino-5-carboxilato V se puede convertir a su derivado 4-hidroxi vía el ion diazonio para proporcionar XXIV. La desprotección de éster y la formación de un enlace amida con un H2N-A-B apropiado como se describe en el Esquema de Reacción II proporcionará la amida XXV. De manera alternativa, el enlace amida se puede formar directamente del éster por adición del reactivo de aluminio derivado de H2N-A-B y trimetilaluminio. El sustituyente 4-hidroxi se puede proteger 5 fácilmente si se requiere por cualquiera de muchos grupos protectores, tales como con t-butildimetilsililéter (TBS) , y después se puede desproteger posterior a la formación del enlace amida. El tratamiento de la hidroxiamida XXV con carbonildiimidazol u otro equivalente de fosgeno, tal como ?t 10 trifósgeno, puede proporcionar el núcleo bicíclico XXVI. El calentamiento de XXV en presencia de paraformaldehído, en presencia de un ácido adecuado tal como ácido p- toluensulfónico, proporcionará XXVII (R3 = H) . De manera alternativa, XXV se puede tratar con dibromometano en presencia 15 de una base adecuada tal como carbonato para proporcionar XXVII (R3 = H) . Otros aldehidos y dibromometanos sustituidos pueden proporcionar derivados sustituidos de XXVII, en donde R3 no es hidrógeno.

Esquema de Reacción IV XXVII XXVI 45 Esquema de .Reacción V 1) N-protección 2) Desprotección de éster 3) (COCÍ),; HN(O )MMe)Me 4) RO.CCH.A-B XXVIII XXIX LDA, u otra base 1) N-desprotección Manipulación de ?ster 2) NaNO,, H,S04 XXXII XXX XXXI 1) Protección de alcohol 2) Manipulación de ?ster 3) Desprotección de alcohol XXXIV Los sistemas bicíclicos adicionales en los cuales el residuo A-B está sustituido en un átomo de carbono se pueden ?k preparar como se muestra en el Esquema de Reacción V. La N- protección de 4-aminopirazol-5-carboxilato V puede ser seguida 5 por manipulación del éster para proporcionar un cloruro de ácido o una N-metoxi-N-metilamida. La adición de un enolato derivado de R02CCH2-A-B y una base tal como diisopropilamida de litio o hexametildisilazida de litio proporciona XXVIII. La N- metoxi-N-metilamida es el asociado de reacción preferido para j 10 esta adición, pues esta funcionalidad evita la formación de productos de adición excesiva. Alternativamente, se puede llevar a cabo la reacción de adición de enolato en el éster también. La N-desprotección del sustituyente 4-amino permite que se cierre sobre el residuo éster y proporcione la 15 pirazolopiperidinadiona XXIX. La manipulación del residuo éster de XXVIII puede llevar a XXX en donde X representa un grupo saliente adecuado tal como un residuo bromuro o mesilato. Se pueden utilizar diversos métodos para la transformación de XXVIII a XXX, tal como protección de cetona, reducción del 20 éster a un alcohol primario, desprotección de cetona y conversión del alcohol primario a un bromuro utilizando CBr4/PPh3 o a un mesilato utilizando cloruro de metansulfonilo y una base tal como trietilamina. Alternativamente, el éster se puede hidrolizar al ácido que se puede reducir al alcohol 25 primario con borano y se puede convertir a un grupo saliente como se acaba de describir. La N-desprotección libera el grupo 4-amino, el cual proporciona compuestos de la estructura XXXI ^, por calentamiento o tratamiento con base. El derivado de oxígeno correspondiente también esta disponible de XXVIII. La 5 N-desprotección, la diazotación con NaN02 en medio ácido y el tratamiento con ácido sulfúrico produce el derivado 4-hidroxi XXXII. La protección de la funcionalidad alcohol, por ejemplo como el éter TBS, seguido por la manipulación de éster como se describe antes y la desprotección de alcohol subsecuente át 10 produce XXXIII. El tratamiento de XXXIII con una base adecuada tal como carbonato lleva a cierre del anillo para proporcionar los compuestos XXXIV. Alternativamente, los compuestos XXXIII en donde X = OH, se pueden cerrar a XXXIV vía una reacción de Mitsunobu por tratamiento con azodicarboxilato de dietilo y 15 trifenilfosfina. En el Esquema de Reacción VI se muestra la manera de elaborar sistemas bicíclicos adicionales en los cuales el residuo A-B está sustituido en un átomo de carbono y el anillo está sustituido con un grupo R3. El éster XXVIII se puede 20 convertir bajo condiciones convencionales o estándar a la N- metoxi-N-metilamida XXXV. La adición de un reactivo de Grignard apropiado R3MgBr produce una cetona la cual, ante N- desprotección y calentamiento en condiciones acidas lleva a las piridonas sustituidas XXXVI. La reducción de hidruro con REDAL, 25 por ejemplo, producirá la piperidona XXXVII. De manera alternativa, la reducción de hidruro de diisobutilaluminio de la N-metoxi-N-metilamida proporciona un aldehido el cual agregará un reactivo de Grignard adecuado R3MgBr para proporcionar XXXVIII. La conversión del alcohol a un grupo saliente, por ejemplo al elaborar el mesilato con cloruro de metansulfonilo y una base de trialquilamina, seguido por N- desprotección lleva a cierre del anillo a piperidonas XXXVII. El alcohol XXXVIII también se puede preparar a partir de la enamina XXII del Esquema de Reacción III por hidrólisis al 10 aldehido correspondiente seguido por la adición del reactivo • de Grignard apropiado R3MgBr.

Esquema de Reacción VI 15 XXXV XXXVI 25 1 ) protección de cetona 2) DIBAL Reducción 3) R3MgBr de hidruro 4) Desproteccion de cetona 30 XXXVIII XXXVII La preparación de un sistema bicíclico que contiene un anillo de siete miembros en el cual el residuo A-B se une a un átomo de carbono se describe en el Esquema VII. La N-protección de aminocetona XVII, en donde N-PG representa preferiblemente 5 un nitrógeno N-protegido en donde ambos grupos N-H están enmascarados, por ejemplo por conversión a un grupo azida, es seguido por la formación de un enolato de cetona, con una base tal como diisopropilamida de litio, y una reacción con un bromoacetato para proporcionar XXXIX. La N-desprotección tt) 10 seguida por calentamiento del aminoéster resultante proporciona XL. De manera alternativa, el éster se puede convertir por un medio directo a una especie más reactiva antes del cierre del anillo, tal como un anhídrido mixto o cloruro de ácido. El tratamiento de XVII con bromuro de bromoacetilo y una base tal 15 como trietilamina proporciona la acilamina XLI que se puede ciclar por formación del enolato de cetona con una base tal como diisopropilamida de litio.

Esquema de Reacción VII XXXIX 15 XLI 40 Los sistemas adicionales bicíclicos que contienen anillo 45 de 7 miembros se pueden preparar como se muestra en el Esquema de Reacción VIII. El haluro de hidrazidoilo II, que se prepara como se muestra en el Esquema de Reacción I, se puede ciclar con un cianopiruvato en presencia de una base tal como un alcóxido para proporcionar el 4-cianopirazol XLII. La 50 desprotección de éster y acoplamiento con H2N-A-B como se describe en los esquemas previos proporciona cianoamida XLIII. La reducción del nitrilo puede ser acompañada por diversos ^ métodos, por ejemplo por hidrogenación catalítica o por reducción con borohidruro de sodio en presencia de cloruro de 5 cobalto. La ciclación de la aminoamida resultante utilizando carbonildiimidazol u otro equivalente de fosgeno como se describe previamente proporciona los compuestos XLIV. Para el compuesto correspondiente en donde el residuo A-B se une al carbono, el éster XLII se puede convertir a la N-metoxi-N-fj 10 metilamida como se describe previamente. El tratamiento de esta amida con el enolato derivado de R02CH2A-B proporciona la cetona XLV. La hidrogenación catalítica del nitrilo proporciona una amina que al calentar experimenta ciclación para proporcionar XLVI . El análogo que contiene oxígeno que corresponde a XLIV 15 se obtiene del éster VI, que se prepara como se describe en el Esquema de Reacción I. El grupo R' representa preferiblemente un residuo 2-furilo como un ácido carboxílico enmascarado. La reducción del grupo éster de VI con un agente reductor de hidruro tal como hidruro de diisobutilaluminio es seguido por 20 la protección del alcohol primario resultante, tal como por un éter TBS. Cuando R' es 2-furilo, el ácido carboxílico puede estar no enmascarado por oxidación, por varios reactivos, que incluyen ozono, permanganato de potasio y peryodato de sodio en presencia de tricloruro de rutenio. El acoplamiento con H¡N- 25 A-B adecuado como se describe en los esquemas de reacción previos proporciona la " amida XLVII . La desprotección del alcohol proporciona una hidroxiamida la cual se puede ciclar utilizando carbonildiimidazol como se describe previamente para • proporcionar compuestos XLVIII .

Esquema de Reacción VIII XLIII (en ester) R02C. 1 ) Desproteccion de ester 1 ) Reducción 25 2) (COCÍ), HN(OM e)M e 2) COÍimid^ base 3) RO,CCH,A-B u otro LDA equivalente fosgeno 30 35 20 XLVIII 25 • Los compuestos bicíclicos de fórmula I que contienen un átomo de carbono en el pirazol en la posición 4 se preparan por una estrategia de cicloadición [3+2] como se muestra en el 30 Esquema de Reacción IX (para una revisión de las cicloadiciones [3+2], véase 1,3-Dipolar Cycloaddition Chemistry (Padwa, ed.), Wiley, New York, 1984) .

• Esquema de Reacción IX 35 40 XLIX Ll LV (LIV) Lili LVI LVII LVIII solvente, calor LIV 15 El tratamiento de la lactona XLIX insaturada, la cual está disponible fácilmente por procedimientos estándar o convencionales conocidos por aquellos expertos en la técnica, con un reactivo de aluminio que se prepara de una amina apropiada H2N-A-B y trimetilaluminio proporciona la amida 20 abierta en el anillo L. La conversión del alcohol primario bajo condiciones estándar a un grupo saliente adecuado, tal como bromuro o mesilato y el sometimiento a condiciones básicas, proporciona la lactama Ll insaturada requerida. El tratamiento de haluro de hidrazidoilo II, que se prepara como se muestra 25 en el Esquema de Reacción I en donde X = Cl o Br con trietilamina genera un intermediario 1,3-dipolar LII, el cual puede experimentar una cicloadición [3+2] con la olefina Ll para producir la pirazolidina bicíclica Lili como el regioisómero predominante. La oxidación moderada con reactivos 5 tales como cloroanilo o peróxido de níquel proporcionará la pirazolopiperidonas LIV. Una oxidación adicional, por ejemplo con DD1, puede producir los derivados insaturados de LV. Estas etapas se pueden invertir de manera que la oxidación completa inicial a LV pueda ser seguida por reducción, por ejemplo por jf 10 hidrogenación catalítica, para producir LIV. Los derivados de cetona se pueden preparar por condensación de una amina apropiada H2N-A-B con el anhídrido cíclico LVI para proporcionar LVII . De manera alternativa, un derivado saturado de LVI se puede condensar con una amina apropiada H2-A-B 15 seguido por oxidación al derivado insaturado LVII, por ejemplo por tratamiento con LDA/PhSeSePh y eliminación subsecuente de selenoide oxidativo. La olefina LVII experimenta una cicloadición [3+2] similar para proporcionar un intermediario de pirazolidina que se oxida fácilmente a los derivados de 20 pirazolo piperidinadiona LVIII por diversos agentes oxidantes. También se describe una preparación alternativa del compuesto LIV. Una secuencia estándar de alquilación/acilación en la amina H-N-A-B proporciona el éster de amida LIX, el cual contiene una funcionalidad cetona desprotegida. Se pueden 25 utilizar diversas condiciones de reacción para estas transformaciones, las cuales se conocen por aquellos expertos en la técnica. La desprotección de la cetona seguida por S condensación de Dieckmann bajo condiciones básicas proporciona las dicetoamidas cíclicas LX. La condensación de LX con una 5 hidrazina apropiada se lleva a cabo fácilmente por calentamiento en un solvente tal como ácido acético o etanol para proporcionar el compuesto LIV descrito previamente . Los compuestos de pirazolopiperidona LXVI (en donde n = l) , en donde el sustituyente 4 de pirazol Rla es un grupo fl 10 triflouorometilo, se puede preparar vía el método indicado en el Esquema de Reacción X. El acoplamiento del ácido LXI con las aminas H2N-A-B se puede llevar a cabo bajo diversas condiciones, por ejemplo vía el cloruro de ácido, lo que proporciona la amida LXII. Una secuencia directa involucra la 15 separación del anillo tetrahidrofurano y la ciclación intramolecular en el nitrógeno amida proporciona la cetolactama LXIII. Este compuesto también se puede preparar a partir de la lactama LXIV por introducción de sustituyentes con azufre y oxidación subsecuente a la cetolactama LXIII . La formación de 20 morfolina o una enamina relacionada seguida por reacción con anhídrido trifluoroacético lleva a un intermediario trifluoroacetilado LXV. De manera alternativa, la dicloración de la lactama LXIV con PC1S o reactivos análogos, calentamiento con exceso de morfolina o amina relacionada y reacción de la 25 enamina derivada de esta manera con anhídrido trifluoroacético -r^' .r^_,_í. _.... ... también proporciona el Intermediario trifluoroacetilado LXV. Este compuesto se puede condensar fácilmente con una hidrazina fl apropiada para proporcionar los compuestos de pirazolopiperidona LXVI. Se puede utilizar una química análoga 5 para proporcionar sistemas de anillo [5,7] fusionados (en donde n = 2) . Los análogos insaturados de los compuestos anteriores se pueden preparar como se muestran en la parte inferior del Esquema de Reacción X. La bromación de LXVII, que se prepara A) 10 como se describe en el Esquema de Reacción IX y la parte superior del Esquema de Reacción X, proporciona un análogo bromo LXVIII . La eliminación de HBr por tratamiento con cualquiera de diversas bases tales como DBU, proporcionará el análogo bicíclico insaturado LXIX. Se pueden preparar análogos 15 adicionales por desplazamiento del bromuro LXVIII por cualquiera de una amplia variedad de nucleófilos basados en nitrógeno, oxígeno y azufre. w Esquema de reacción X LXVp n -0-1 LXV?I LXDC Los sistemas bicíclicos [5,7] -fusionados adicionales los cuales contienen un heteroátomo adicional en el anillo de 7 miembros se pueden preparar como se muestra en el Esquema de Reacción XI. Los compuestos LXXI en donde X es 0 o S se pueden preparar a partir de tetrahidro-4H-piran-4-ona y k tetrahidrotiopiran-4-ona, disponibles comercialmente. El r e a r r e g l o d e S c hm i d t f o t o i n d u c i d 5 (triisopropilsilil) azidohidrina (Evans, P.A. and odi, D. P. J. Org. Chem. 1995, 60, 6662-6663), el cual se forma a partir de tetrahidro-4H-piran-4-ona y tetrahidrotiopiran-4-ona, proporciona tetrahidro-1, 4-oxazepin-5 (2H) -ona y tetrahidro-1, 4- tiazepin-5 (2H) -ona. Los compuestos LXXI en donde X es NH o NR ?¡ 10 se pueden preparar por rearreglo de Schmidt de clorhidrato de monohidrato de 4-piperidona o 4-piperidona protegida (Groves, J. T. and Chambers, R. R. Jr. J. Am. Chem. Soc. 1984, 106, 630- 638). El acoplamiento de Ullmann de la lactama con I (Br) -A-B proporciona la lactama LXXII con un residuo A-B. La dicloración 15 con pentacloruro de fósforo o reactivo relacionado proporciona un intermediario diclorado el cual puede reaccionar con morfolina para proporcionar la enamina LXXIII. La reacción de LXXIII con DMAP y un cloruro de ácido apropiado o anhídrido de ácido proporciona la acilenamina intermediario LXXIV la cual 20 se puede condensar con la hidrazina apropiada en ácido acético para proporcionar los compuestos bicíclicos [5, 7] -fusionados LXXV.

Esquema de Reacción XI LXX LXXI LXX? 1 ) PC1, (X - O, S(0^, NP) 2) morfolino calor R"COCl o LXXV (X = 0 , S (0) n , NP) Los compuestos bicíclicos de fórmula I los cuales contienen un átomo de carbono y la posición 4 de pirazol y en donde el residuo A-B se une a un átomo de carbono también se prepara por estrategia de [3+2] cicloadición, como se muestra en el Esquema de Reacción XII. Las cetonas cíclicas insaturadas LXXVI están disponibles fácilmente por métodos de síntesis convencional o estándar conocidos por aquellos expertos en la técnica. La cicloadición [3+2] con el 1,3-dipolo generado a partir de II como se describe previamente proporciona el intermediario pirazolidina que se puede oxidar fácilmente a la pirazolociclohexanona LXXVII . La introducción de un doble enlace, como por ejemplo por tratamiento con LDA y PhSeSePh seguido por eliminación oxidativa del selenóxido, proporciona el derivado insaturado LXXVIII. La incorporación de un residuo tal como un alcohol protegido dentro de la cetona insaturada representada por LXXIX, lleva a la pirazolociclohexanona LXXX seguido por cicloadición [3+2] y oxidación subsecuente. La desprotección del alcohol y oxidación por diversos reactivos proporciona la pirazolociclohexanodiona LXXXI .

Esquema de Reacción XII LXXVI p LXXV? 1) LDA, PhSeSePh 2) H202 35 LXXXI 40 Los compuestos bicíclicos adicionales de fórmula I que contienen un átomo de carbono en la posición 4 de pirazol se describen en el Esquema de Reacción XIII. La condensación del haluro de hidrazidoilo II con un dicetoéster en presencia 45 de una base tal como alcóxido proporciona los pirazoles LXXXII . El calentamiento de este cetoéster en presencia de hidrazinas disponibles fácilmente A-B-NHNg proporciona las pirazolopiridazinonas 'LXXXIII . Para preparación de las pirazolopiridazinonas en donde R3 es hidrógeno, el haluro de hidrazidoilo II se puede ciclar con un cetoéster furilo en presencia de una base alcóxido para proporcionar LXXXIV. Las manipulaciones estándar de grupos funcionales que involucran reducción y protección del éster, oxidación del furilo y esterificación, llevan a LXXXV, aunque no necesariamente en ese orden. Aquellos expertos en la técnica serán capaces de determinar un orden apropiado y reactivos apropiados para obtener estas transformaciones . La desprotección y oxidación de alcohol, por ejemplo por dióxido de manganeso, proporciona un aldehido éster el cual produce fácilmente LXXXVI cuando se calienta en presencia de una hidrazina A-B-NHNH2. La manipulación apropiada del grupo funcional de LXXXIV, del cual están disponibles muchos métodos, también puede proporcionar los ácidos de éster LXXXVII. La activación del ácido carboxílico, por ejemplo por formación del cloruro de ácido con cloruro de oxalilo, seguido por calentamiento en presencia de una hidrazina A-B-NHNH2 proporciona la pirazolopiridazinadiona LXXXVIII. _-«» ««». .

Esquema de Reacción XIII LXXXV LXXXGV calor grupo funct. manip LXXXV? LXXXVI? La preparación de los compuestos de fórmula I en donde el anillo de cinco miembros es triazol, se lleva a cabo utilizando intermediarios azida. Las azidas experimentan fácilmente reacciones de cicloadición [3+2] con diversas 5 olefinas y alquinos, y la aplicación de estas reacciona la síntesis de los compuestos bicíclicos fusionados con triazol de la fórmula I se muestra en el Esquema de reacción XIV. Como se describe previamente para los compuestos fusionados a pirazol, el 4-amino-l, 2, 3-triazol-5-carboxilato XCII es un m 10 intermediario particularmente útil para la preparación de muchos sistemas bicíclicos fusionados a triazol. Las azidas requeridas LXXXIX están disponibles fácilmente. Las azidas alifáticas se preparan fácilmente a partir del bromuro correspondiente por desplazamiento con azida de sodio en 15 solventes tales como dimetilformamida y sulfóxido de dimetilo. Cuando "G-(CH2)S representa una arilazida (G es arilo, s = 0) , las azidas están disponibles fácilmente a partir de la anilina correspondiente por diazotación con NaN02 en medio ácido seguido por desplazamiento del ion diazonio con azida de sodio. 20 La cicloadición [3+2] de las azidas LXXXIX con nitroolefinas XC (R1 = Me, 2-furilo) proporciona los triazoles XCI como el producto principal, en el cual la ciclación inicial a un intermediario triazolina es seguida por autooxidación a los productos triazol (Cailleux, P.; et al. Bull . Soc. Chim. Belg. 25 1996, 105, 45) . Estas reacciones se pueden llevar a cabo al someter a reflujo benceno o solventes similares a temperaturas similares. La conversión de XCI al 4-amino-l, 2, 3-triazol-5- ?k carboxilato XCII es directa. Cuando R' es metilo, la oxidación del grupo metilo con un oxidante tal como KMn04 proporciona el 5 ácido carboxílico el cual puede ser esterificado a un éster apropiado. La reducción del grupo nitro por cualquiera de diversos agentes reductores, preferiblemente SnCl2 o hidrogenación catalítica proporciona XCII. Cuando R' es 2- furilo, el ácido carboxílico se puede desenmascarar por f 10 diversos agentes oxidantes, incluyendo ozono, KMn04 y peryodato de sodio/tricloruro de rutenio para proporcionar el ácido carboxílico el cual puede ser esterificado y reducido como se describe antes para proporcionar XCII. Los 4-hidroxi-1, 2 , 3- triazol-5-carboxilatos se pueden obtener vía el ion diazonio 15 de XCII como se describe para la serie pirazol para proporcionar XCIV. La reacción de las azidas LXXXIX con compuestos de metileno activos también se ilustra en el Esquema de Reacción XIV. El tratamiento de LXXXIX con cianopiruvatos o nitropiruvatos en 20 presencia de una base tal como alcóxido, proporciona los triazoles XCIII. Los derivados de triazol-4-carboxilato se pueden preparar al tratar LXXXIX con un cetoéster de furilo en presencia de una base alcóxido para proporcionar XCV. Estas reacciones son análogas a las descritas en el Esquema de 25 Reacción I para los derivados de pirazol. Los sistemas bicíclicos que contienen triazol que tienen un átomo de carbono en la posición 4 del triazol se pueden preparar por cicloadición [3+2] de una azida apropiada LXXXIX con una lactama insaturada Ll o una cetona cíclica insaturada LXXVI . Estas cicloadiciones se realizan por calentamiento en un solvente apropiado, tal como benceno o tolueno. Los intermediarios de triazolina resultantes se oxidan fácilmente a los triazoles fusionados, utilizando cloroanil, peróxido de níquel u otro oxidante moderado para proporcionar XCVI y XCVII, respectivamente. Los intermediarios triazol XCI, XCII, XCIII, XCIV, XCV, XCVI y XCVII se pueden transformar en los compuestos bicíclicos finales que contienen triazol que se describen en la fórmula I siguiendo los procedimientos descritos para los derivados de pirazol correspondientes en los Esquemas de Reacción II-XI. El grupo nitro presente en XCI y XCIII puede corresponder al residuo "N-PG" descrito en los Esquemas de Reacción II-VIII, o alternativamente, el grupo nitro se puede reducir en un momento apropiado y se puede proteger además como un derivado de carbamato o como un grupo azido apropiado.

Esquema de Reacción XIV 10 15 20 • 25 30 XCffl xav • 35 XCV 10 • 15 20 XCVI Ll 35 LXXVI xcvp 40 La preparación de los compuestos de fórmula I en donde el anillo de 5 miembros es isoxazol, se lleva a cabo como se m muestra en el Esquema de Reacción XV. El cloruro de hidroxiiminoilo XCIX es un intermediario útil para la 5 preparación de compuestos fusionados a isoxazol . Este intermediario está disponible fácilmente a partir de los aldehidos apropiados XCVIII por formación de oxima con hidroxilamina seguido por cloración con N-clorusuccinimida. El tratamiento de XCIX con un cianoacetato en presencia de una JB 10 base tal como carbonato resulta en la ciclación para proporcionar un 5-aminoisoxazol-4-carboxilato C El residuo amino de C se puede convertir fácilmente en el derivado hidroxi o ciano correspondiente Cl y CII, respectivamente, vía el ion diazonio, como se describe anteriormente para los compuestos 15 pirazol y triazol . Los isoxazol-5-carboxilatos están disponibles de la ciclización de XCIX con un furano cetoéster para proporcionar CIII. La oxidación de furano al residuo de ácido carboxílico se lleva a cabo por diversos agentes oxidantes como se describe 20 en lo anterior. El cloruro de hidroxiiminoilo XCIX también se puede tratar con una base tal como trietilamina para generar un intermediario de óxido de nitrilo, el cual puede experimentar reacciones de cicloadición [3+2] con las olefinas o alquinos 25 apropiados. Este es un método conveniente por medio del cual se preparan compuestos bicíclicos que contienen un átomo de carbono en la posición 5 del anillo isoxazol. Por ejemplo, la • cicloadición con la lactama insaturada Ll lleva a la formación de un intermediario de isoxazolina fusionada el cual se oxida fácilmente con reactivos tales como peróxido de níquel, cloranilo o DDQ para proporcionar CIV. La cicloadición con una cetona cíclica insaturada y la oxidación bajo las mismas condiciones proporciona el análogo de cetona CV. Los intermediarios fusionados con isoxazol C, Cl, CII, CIII, CIV • 10 y CV se pueden transformar en los compuestos bicíclicos finales que contienen isoxazol que se describen en la fórmula I siguiendo los procedimientos que se describen para los derivados de pirazol correspondientes en los Esquemas de Reacción II-XI. 15 Esquema de Reacción XV NaNO 2 CuCN NaN02 H2S04 acuoso Cl XCIX XCIX civ LI 1) Trietilamina XCIX LXXVI cv La preparación de los compuestos de fórmula I en donde el anillo de 5 miembros es isotiazol se lleva a cabo como se muestra en el Esquema de Reacción XVI . Un método para preparar el intermediario 5-aminoisotiazol-4-carboxilato CVIII procede a partir del cloruro de ácido disponible fácilmente CVl . La condensación de CVl con un cianoacetato en presencia de una base tal como alcóxido de magnesio seguido por tratamiento con amoníaco en un solvente alcohólico proporciona un aminonitrilo mt CVII . El tratamiento con sulfuro de hidrógeno en presencia de una base tal como trietilamina proporciona una tioamida que 5 puede experimentar una ciclación oxidativa a CVIII bajo tratamiento con peróxido de hidrógeno y bromo. Como se describe en los esquemas de reacción previos, el residuo amino se puede convertir fácilmente en los derivados hidroxilo o ciano correspondientes CIX o CX, respectivamente. 10 Otro intermediario útil para la preparación de compuestos de isotiazol de la presente invención es el sulfuro de nitrilo CXIII. Este intermediario se puede generar convenientemente a partir del heterociclo CXII, el cual en si mismo se puede preparar a partir de las amidas CXI por tratamiento con cloruro 15 de clorocarbonilsulfenilo, o bien por tratamiento con cloruro de triclorometanosulfenilo seguido por hidróxido de sodio acuoso. La termólisis del heterociclo CXII proporciona el sulfuro de nitrilo CXIII el cual puede experimentar muchas de las reacciones como los intermediarios correspondientes de 20 óxido de nitrilo. Por ejemplo, la cicloadición [3+2] de CXIII con las olefinas Ll y LXXVI puede proporcionar, después de oxidación moderada subsecuente como se describe en lo anterior, los compuestos fusionados a isotiazol CXIV y CXV, respectivamente. Los intermediarios de isotiazol CVIII, CIX, 25 CX, CXIV y CXV se pueden transformar en los compuestos bicíclicos finales que contienen isotiazol descritos por la fórmula I siguiendo los procedimientos que se describen para los derivados de pirazol correspondientes en los Esquemas de reacción II-XI.

Esquema de Reacción XVI NaN02 CuCN NaN02 H2SO4 acuoso CXV CXIV • 10 La fórmula I también describe compuestos bicíclicos fusionados a pirazol en los cuales el grupo "G- (CHj) s-" se encuentra en un átomo de carbono del anillo pirazol . Estos compuestos se pueden preparar como se muestra en el Esquema de 15 Reacción XVII. La condensación de cloruros de ácido CVl con cianoacetatos en presencia de una base tal como metóxido de magnesio proporciona un derivado enol que se convierte en el enoléter CXVI (X = OMe) con diazometano o el derivado cloro P CXVI (X = Cl) con P0C13. El calentamiento con hidrazina (R1 = 20 H) u otra hidrazina sustituida proporciona 5-amino-4- carboxilato CXVII. El residuo amino de CXVII se puede convertir al derivado hidroxilo o ciano CXVIII o CXIX, respectivamente, vía el ion diazonio, como se describe previamente. Los derivados de 5-carboxilato se pueden preparar al 25 condensar una hidrazina sustituida con un hemiacetal o derivado relacionado representado por CXX. La cloración o bromación con NCS o NBS, respectivamente, proporciona los haluros de hidrazidoilo CXXI . La reacción de CXXI con el anión de un cetoéster de furilo proporciona el 5-carboxilato CXXII, cuyo residuo furano se puede oxidar a un residuo de ácido carboxílico por métodos descritos previamente. Los haluros de hidrazidoilo CXXI también pueden participar en las cicloadiciones [3+2] como se describe previamente para proporcionar, después de oxidación de las pirazolinas intermediarias, los compuestos fusionados a pirazol CXXIII y CXXIV. Los intermediarios CXVII, CXVIII, CXIX, CXXII, CXXIII y CXXIV se pueden transformar en los compuestos bicíclicos finales que contienen pirazol unidos por C descritos por la fórmula I al seguir los procedimientos que se describen para los derivados de pirazol unidos por N correspondientes en los Esquemas de reacción II-XI.

Esquema de Reacción XVII 1) Tpetilamina calor 2) [óxido] CXXIII CXXI 30 CXXIV 10 CXXI LXXVI 15 Los compuestos bicíclicos de la presente invención en • los cuales el anillo de cinco miembros es pirrol y el grupo que contiene G se une a un átomo de carbono, se pueden preparar como se muestra en el Esquema de Reacción XVIII. Para compuestos de este tipo en donde se requiere un átomo de 20 nitrógeno en la posición 2 de pirrólo, el 2-aminopirrol CXXVI es un intermediario útil . Este compuesto se puede preparar por condensación de compuestos aminocarbonilo obtenidos fácilmente CXXV con un cianoacetato apropiado. Esta condensación se puede llevar a cabo bajo condiciones básicas o por calentamiento con 25 remoción azeotrópica de agua. Los 2-aminopirroles CXXVI se pueden diazotar y subsecuentemente se convierten en 2-ciano y 2-hidroxipirroles CXXVII los cuales son intermediarios adecuados para diversos de los compuestos bicíclicos de esta invención. Los 2, 3-dicarboxilatos de pirrol también se pueden 30 preparar a partir de compuestos aminocarbonilo CXXV. La adición de Michael bajo condiciones básicas con esteres de acetilenodicarboxilato es seguida por cierre del anillo in si tu • para proporcionar el 2, 3-dicarboxilatodiéster de pirrol. La hidrólisis selectiva de uno de los esteres, típicamente el 2- 5 éster, proporciona el ácido pirrol-2-carboxílico CXXVIII. El rearreglo de Curtius de CXXVIII proporciona otra ruta para el 2-aminopirrol CXXVI. Además, el ácido carboxílico se puede reducir al alcohol CXXIX utilizando borano o reducción con borohidruro de sodio del anhídrido mixto derivado . Al seguir iB 10 los procedimientos que se describen en los Esquemas de Reacción II-VIII y el Esquema de Reacción XIII, los intermediarios CXXVI, CXXVII, CXXVIII y CXXIX se pueden convertir en los compuestos bicíclicoe finales fusionados a pirrólo de fórmula I . Otros procedimientos que no se describen aquí también son 15 conocidos por aquellos expertos en la técnica y se pueden preparar para utilizar compuestos bicíclicos fusionados a pirrólo de la fórmula I .

Esquema de Reacción XVIII CXXVII Los compuestos bicíclicos de la presente invención en los cuales el anillo de cinco miembros es furano y el grupo que contiene G se une a un átomo de carbono, se pueden preparar como se muestra en el Esquema de Reacción XIX. Para compuestos de este tipo en donde se requiere un átomo de nitrógeno en la posición 2 de furilo, el 2-aminofurano CXXXI es un intermediario útil. Estos compuestos se pueden preparar de manera análoga a los análogos de pirrol que se describen en el Esquema de Reacción XVIII. Así, la condensación de los compuestos de hidroxicarbonilo que se obtienen fácilmente CXXX con un cianoacetato apropiado proporciona los 2-aminofuranos CXXXI . Esta condensación se puede llevar a cabo bajo condiciones básicas ó por calentamiento con remoción azeotrópica de agua. Los 2-aminofuranos CXXXI se pueden diazotar y posteriormente convertir a los 2 -cianofuranos y 2-hidroxifuranos CXXXII los cuales son intermediarios adecuados para diversos de los compuestos bicíclicos de esta invención. Los 2, 3-dicarboxilatos de furano también se pueden preparar a partir de compuestos hidroxicarbonilo CXXX, de manera análoga a los análogos de pirrol que se describen en el Esquema de Reacción XVIII. La adición de Michael de CXXX bajo condiciones básicas con esteres de dicarboxilato de acetileno es seguido por el cierre del anillo in si tu para proporcionar el diéster de 2 , 3-dicarboxilaro de furano. La hidrólisis selectiva de uno de los esteres, típicamente el 2 -éster, proporciona el ácido furan-2-carboxílico CXXXIII. El rearreglo de Curtius de CXXXIII proporciona otra vía para los 2-aminofuranos CXXXI . Además, el ácido carboxílico se puede reducir al alcohol CXXXIV utilizando borano o por reducción con borohidruro de sodio del anhídrido mixto derivado. Siguiendo los procedimientos que se describen en los Esquemas de Reacción II-VIII y el Esquema de Reacción XIII, los intermediarios CXXXI, CXXXII, CXXXIII y CXXXIV se pueden convertir a compuestos bicíclicos fusionados con furano finales de fórmula I. Otros procedimientos que no se describen aquí también son conocidos por aquellos expertos en la técnica y se pueden utilizar para preparar los compuestos bicíclicos fusionados a furano de la fórmula I.

Esquema de Reacción XIX CXXX CXXXIII CXXXIV Los compuestos bicíclicos de la presente invención 15 en los cuales el anillo de cinco miembros es tiofeno y el grupo que contiene G se une a un átomo de carbono se puede preparar como se muestra en el Esquema de Reacción XX. Para compuestos de este tipo en donde se requiere un átomo de nitrógeno en la posición 2 de tiofeno, el 2-aminotiofeno CXXXVI es un 20 intermediario útil. Estos compuestos se pueden preparar de manera análoga a los análogos de pirrol descritos en el Esquema de Reacción XVIII. Por lo tanto, la condensación de compuestos de mercapto carbonilo obtenidos fácilmente CXXXV con un cianoacetato apropiado proporciona los 2-aminotiofenos CXXXVI. 25 Esta condensación se puede llevar a cabo bajo condiciones básicas o por calentamiento con remoción azeotrópica de agua. Alternativamente, la condensación de cianoacetato con cetona CXXXVIII proporciona la olefina CXXXIX. En una etapa subsecuente, CXXXIX se puede convertir en 2-aminotiofenos CXXXVI por tratamiento con Sß y una base tal como trietilamina. Los 2-aminotiofenos CXXXVI se pueden diazotar y subsecuentemente convertir a 2-cianotiofenos y 2-hidroxitiofenos CXXXVII, los cuales son intermediarios adecuados para diversos compuestos bicíclicos de esta invención. Los 2, 3-dicarboxilatos de tiofeno se pueden preparar a partir de acetilenotiolatos de metal alcalino CXL. Estos compuestos reaccionan con esteres de acetilenodicarboxilato en una cicloadición [3+2] para proporcionar diésteres de 2,3-dicarboxilato de tiofeno. La hidrólisis selectiva de uno de los esteres, típicamente el 2-éster, proporciona el ácido tiofeno 2-carboxílico CXLI . El rearreglo de Curtius de CXLI proporciona otra ruta para los 2-aminotiofenos CXXXVI. Además, el ácido carboxílico se puede reducir a los alcoholes CXLII utilizando borano o por reducción con borohidrudo de sodio del anhídrido mixto derivado. Siguiendo los procedimientos descritos en los Esquemas de Reacción II-VIII y el Esquema de Reacción XIII, se pueden convertir los intermediarios CXXXVI , CXXXVII, CXLI y CXLII a los compuestos bicíclicos fusionados con tiofeno finales de fórmula I . Otros procedimientos no descritos aquí también se conocen por aquellos expertos en la técnica y se pueden utilizar para preparar los compuestos bicíclicos fusionados a tiofeno de la fórmula I. • Esquema de Reacción XX CXXXVI CXXXVII CXXXV X = CN, OH 10 Se, base NC C02Et CXXXVIII CXXXIX 20 CXL CXLI CXLII Los compuestos bicíclicos de la presente invención 25 en los cuales el anillo de cinco miembros es imidazol y el grupo que contiene G se une a un átomo de nitrógeno, se puede preparar como se muestra en el Esquema de Reacción XXI . Estos compuestos CXLIII a CLXIV, en donde el grupo R puede ser alquilo, arilo o un grupo protector PG, están disponibles, de 5 fuentes comerciales o a través de la técnica anterior conocida y se pueden representar genéricamente como CLXV. La protección adecuada del nitrógeno de imidazol proporciona compuestos del tipo CLXVI los cuales se elaboran adicionalmente vía acoplamiento mediado por cúprico del ácido borónico que É 10 contiene A-B apropiado para proporcionar CLXVII. La remoción subsecuente del grupo protector de imidazol PG proporciona compuestos tales como CLXVIII . La introducción de un sustituyente G se lleva a cabo como lo anterior por acoplamiento de un ácido borónico que contiene G de manera tal 15 que el grupo G se transfiere al nitrógeno de imidazol como se muestra por CLVIX.

Esquema de Reacción XXI 20 CXLIII CX IV CXLV CXLVI CXLVII 25 ?- ?. X CX VIII CX IX CL CLI CLII CLVIII CLIX CLX CLXI CLXII alquilo, arilo o PG CLXIII CLXIV CLXVIII CLXIX Las porciones A-B se pueden preparar por métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica. Las siguientes • publicaciones, cuyo contenido se incorpora en la presente como referencia, describen y ejemplifican medios para preparar porciones A-B: W097/23212, WO97/30971, 097/38984, WO98/06694, WO98/01428, W098/28269 y W098/28282. Otros rasgos de la invención se volverán evidentes en el desarrollo de la siguiente descripción de las modalidades ejemplares que se proporcionan para ilustración de la invención • 10 y no se pretende que limiten a la misma.

EJEMPLOS Ejemplo 1 15 1- [4-metoxifenil] -3-ciano-6- [2 ' -metilsulfonil-3-fluoro- [1,1'] -bifen-4-il] -1 , 4-dihidropirazolo- [4 , 3-d] -pirimidin- 5 ,7-diona. • Parte A. a, a-diciano-4-metoxifenilhidrazinaimina j Se disuelve anisidina (18.84 g, 152.99 mmoles) en 225 ml de agua seguido por la adición de 32.7 ml (392.4 mmoles) de 5 HCl concentrado y después la mezcla se enfría en un baño de hielo. Se disuelve NaN02 (13,72 g, 198.89 mmoles) en 45 ml de agua y se agrega en varias porciones . La solución se agita durante 10 minutos y se vierte en un matraz que contiene una solución de 10.10 g (152.99 mmoles) de malononitrilo y acetato 10 de sodio (27.61 g, 336.59 mmoles) en 36 ml de metanol y 75 ml de agua. Se forma de inmediato un precipitado amarillo pesado (29.9 g, 97%) y se aisla como el compuesto del título por filtración por succión. EMBR (NH3-C1) : 218.2 (M+NH4) + . 15 Parte B. (1- [4-metoxifenil] -3-ciano-4-amino)pirazolo-5- carboxilato de metilo Se disuelven en N, -dimetilformamida a, a-diciano-4- metoxifenilhidrazinaimina (20.00 g, 99.92 mmoles), 20 bromoacetato de metilo (16.81 g, 109.90 mmoles), 4-N,N- dimetilpiridina (1.22 g, 9.99 mmoles) y carbonato de potasio (34.52 g, 249.79 mmoles), y se calienta a 100°C durante varias horas. La solución se diluye con acetato de etilo y se lava 4 veces con salmuera. Las fracciones orgánicas se secan sobre 25 MgS04, se filtran a través de una almohadilla de gel de sílice y las fracciones volátiles se remueven. El compuesto del título se purifica al disolver en éter dietílico caliente y recolectar los sólidos (9.18 g, 34%) que se forman al dejar enfriar por filtración. EMBR (ES+):273.2 (M+H)+.

Parte C. (1- [4-metoxifenil] -3-ciano-4-azido)pirazolo-5-carboxilato de metilo Se disuelve ( 1- [4 -metoxifenil] -3 -ciano-4-amino)pirazolo-5-carboxilato de metilo (3.36 g, 12.34 mmoles) en TFA y se enfría a 0°C seguido por la adición de NaN02 (0.94 g, 13.57 mmoles) y después la reacción se agita a esa temperatura durante 45 min. Se disuelve NaN3 (0.80 g, 12.34 mmoles) en una cantidad mínima de agua y se agregan porciones a la solución de TFA. Se permite que la solución se agite a 0°C durante 45 min y se agrega lentamente una solución acuosa saturada de NaHC03. La solución se diluye con acetato de etilo y se lava 2 veces con salmuera. Las fracciones orgánicas se secan sobre MgS04, se filtran a través de un tapón de gel de sílice y las fracciones volátiles se remueven para proporcionar el compuesto del título como un sólido canela (1.0 g, 57%). EMBR (NH3-C1) : 316.3 (M+NH4+) .

Parte D. 1- [4-metoxifenil] -3-ciano-4-azido-5- [2' -metilsulfonil- 3-fluoro- [1,1*] -bifen-4-il) aminocarbonilo] pirazolo • 5 Se disuelve clorhidrato de [2 ' -metilsulfonil-3- fluoro- [1, 1' ]bifen-4-il] amina (1.00 g, 3.31 mmoles) en cloruro de metileno anhidro seguido por la adición de trimetilaluminio (9.94 ml. 19.88 mmoles) como una solución 2.0 M en tolueno. La solución se agita a temperatura ambiente hasta que cesa la 10 producción de gas. Se agrega (1- [4-metoxifenil] -3-ciano-4- azido)pirazolo-5-carboxilato de metilo (0.988 g, 3.31 mmoles) y la solución se agita durante la noche a temperatura ambiente y se somete a reflujo durante 2 h adicionales. Se permite que la solución enfríe hasta la temperatura ambiente y la solución 15 se suspende lentamente con una solución saturada de cloruro de amonio. La reacción se diluye con acetato de etilo y se lava 2 veces con una solución 5% de ácido cítrico. Las fracciones orgánicas se secan sobre MgS04 y se filtran a través de un tapón de gel de sílice. El compuesto del título se purifica por 20 cromatografía en columna eluyendo con 1:1 de hexano/acetato de etilo (0.09 g, 5%). EMBR (ES-): 530.1 (M-H)".

Parte E. 1- [4-metoxifenil] -3-ciano-4-amino-5- [2 '-metilsulfonil-3-fluoro- [1,1 ' ] -bifen-4-il] aminocarbonil] irazolo Se disuelve 1- [4-metoxifenil] -3-ciano-4-azido-5- [2 ' -metilsulfonil-3-fluoro- [1,1'] -bifen-4-il] aminocarbonil] pirazolo (0.09 g, 0.169 mmoles) en metanol seguido por la adición de SnCl2-2 H20 (0.321 g, 1.69 mmoles) y la solución se somete a reflujo durante 1 h. La fracción volátil se remueve bajo presión reducida y el residuo se agita en TFA, se filtra a través de una almohadilla de CeliteMR y el residuo se purifica por cromatografía CLAP preparativa para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (30 mg 19%) . EMBR (ES+) : 506.3 (M+H)+.

Parte F. 1- [4-metoxifenil] -3-ciano-6- [2 ' -metilsulfonil-3-fluoro- [1 , 1 ' ] -bifen-4-il] -1 , 4 -dihidropirazolo- [ 4 , 3-d] -pirimidin-5 , 7-diona Se disuelve 1- [4-metoxifenil] -3-ciano-4-amino-5- [2 ' -metilsulfonil-3-fluoro- [1,1'] -bifen-4-il] aminocarbonil] pirazolo (0.02 g, 0.032 mmoles) en THF seguido por la adición de carbonildiimidazol (0.010 g, 0.064 mmoles) y la solución se agita a temperatura ambiente durante 48 h y después a reflujo durante 0.5 h. Las fracciones volátiles se remueven bajo presión reducida y el producto se purifica por CLAP preparativa (columna de fase inversa C18, eluída con un gradiente de H20/CH3CN, con TFA 0.5%) y se liofiliza para proporcionar el compuesto del título del Ejemplo 1 como un polvo blanco (1.9 mg, 11%). EMBR (ES-): 530.2 (M-H) " .

Ejemplo 2 1- [4-metoxifenil] -3- (metoxicarbonil) -6- [2 ' -aminosulfonil-3- fluoro- [1,1'] -bifen-4-il] -1 , 6-dihidropirazolo- [4 , 3-d] - 10 pirimidin-7-ona. • 20 Parte A. ácido 1- [4-metoxifenil] -3-ciano-4-azido) pirazolo-5- carboxílico Se disuelve (1- [4-metoxifenil] -3 -ciano-4- azido)pirazolo-5-carboxilato de metilo (5.9 g, 19.78 mmoles) 25 en una mezcla 1:1:1 de MeOH/H20/THF seguido por la adición de NaOH (1.58 g, 39.56 mmóles) y se permite que la reacción se agite a temperatura ambiente hasta que la totalidad del jfl material inicial se consume por CCD. La solución se acidifica por HCl 10% y el producto se extrae con acetato de etilo. La 5 capa orgánica se lava dos veces con salmuera y el solvente se seca sobre MgS04, se filtra y las fracciones volátiles se remueven bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un sólido canela (4.00, 71%) . EMBR (ES-) : 539.0 (M-H-C02)-. • 10 Parte B. 1- [4-metoxifenil] -3-ciano-4-azido-5- [2-fluoro-4- bromofenil) aminocarbonil]pirazolo Se disuelve ácido 1- [4-metoxifenil] -3-ciano-4- 15 azidopirazolo-5-carboxílico (4.00 g, 14.07 mmoles) en CH2C12 seguido por la adición de cloruro de oxalilo (1.84 ml, 21.11 mmoles) y 1 gota de DMF. Se permite que la mezcla se caliente a temperatura ambiente durante 2 h. Las fracciones volátiles se remueven bajo presión reducida y el residuo se seca bajo 20 alto vacío durante 1 h. El residuo se disuelve en CH2C12 seguido por la adición de DMAP (3.44 g, 28.15 mmoles) y 2-fluoro-4- bromo-anilina (2.67 g, 14.07 mmoles) y la solución se agita durante la noche a temperatura ambiente . Las fracciones volátiles se remueven bajo vacío y el producto se purifica por trituración del residuo con éter/hexanos para proporcionar el compuesto del título (1.50, 23%). EMBR (ES-): 454.0 (M-H) " .

Parte C. 1- [4-metoxifenil] -3- (metoxicarbonil) -4-amino-5- [2-fluoro-4-bromofenil) aminocarbonil]pirazolo Se disuelve 1- [4-metoxifenil] -3-ciano-4-azido-5- [2-fluoro-4-bromofenil) aminocarbonil] pirazolo (1.50 g, 3.28 mmoles) en MeOH seguido por la adición de cloruro de estaño (II) dihidratado (6.23 g, 32.88 mmoles) y la solución se somete a reflujo durante 2 h. La solución se disuelve en EtOAc y se vuelve básica por la adición de una solución de NaOH 10%. Las fracciones orgánicas se lavan dos veces con salmuera y se secan sobre MgS04, se filtran a través de una almohadilla de gel de sílice y se secan bajo vacío para proporcionar el compuesto del título (0.55 g, 39%). EMBR (ES+) : 463.1 (M+H)+.

Parte D. 1- [4-metoxifenil] -3- (metoxicarbonil) -6- [2-fluoro-4-bromofenil] -1 , 6-dihidropirazolo- [4, 3-d] -pirimidin-7-ona.

Se disuelve 1- [4-metoxifenil] -3 -metoxicarbonil-4-amino-5- [2-fluoro-4-bromofenil) aminocarbonil] pirazolo (0.55, 1.27 mmoles) en 25 ml de ácido fórmico 96% y se somete a reflujo durante 3 h. Se remueve la fracción volátil y el residuo se disuelve en EtOAc y se lava con una solución saturada de NaHC03. Las fracciones orgánicas se secan sobre una solución de MgS04, se filtran a través de un tapón de gel de sílice y las fracciones volátiles se remueven para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (0.30 g, 50%) . EMBR (ES+) : 473.1 (M+H)+.

Parte E. 1- [4-metoxifenil] -3- (metoxicarbonil) -6- [2 ' -aminosulfonil-3-fluoro- [1,1'] -bifen-4-il] -1 , 6-dihidropirazolo- [4, 3-d] -pirimidin-7-ona.

Se disuelven 1- [4-metoxifenil] -3- (metoxicarbonil) -6- [2-fluoro-4-bromofenil] -1, 6-dihidropirazolo- [4, 3-d] -pirimidin-7-ona (0.30 g, 0.633 mmoles), TBAB (0.02 g, 0.06 mmoles), Na2C03 acuoso { 2M, 0.7 ml . 0.88 mmoles) y ácido 2-(N-ter-butil) fenilsulfonamida borónico (0.22 g, 0.88 mmoles) en 100 ml de benceno y se desgasifica con nitrógeno durante 30 minutos . Después de la purga se agrega tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (0.036 g, 0.03 mmoles) y la solución se agita durante la noche a reflujo. La solución se diluye con EtOAc, y se lava dos veces con salmuera, y las fracciones orgánicas se secan sobre MgS04, se filtran y las fracciones volátiles se remueven bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna, eluyendo con 1:1 de hexano/EtOAc proporciona 0.20 g (52%) de una ter-butilsulfonamida. Este compuesto (0.20 g, 0.33 mmoles) se disuelve en 25 ml de TFA y se somete a reflujo durante l hora. Las fracciones volátiles se remueven bajo presión reducida y el producto se purifica por CLAP en fase inversa (columna de fase inversa (C18 eluída con un gradiente de H20/CH3CN con TFA 0.5%) y se liofiliza para proporcionar el compuesto del título del Ejemplo 2 como un sólido blanco. EMBR (ES+) : 550.2 (M+H)+.

Ejemplo 3 10 1- [4-metoxifenil] -3- (aminocarbonil) -6- [2 ' -aminosulfonil-3- fluoro- [1,1 ' ] -bifen-4-il] -1 , 6-dihidropirazolo- [4, 3-d] - pirimidin-7-ona . 15 Parte A. ácido (l-[4-metoxifenil] -3-ciano-4-azido)pirazolo-5- carboxilico • Se disuelve ( 1- [4-metoxifenil] -3 -ciano-4- 5 azido) pirazolo-5-carboxilato de metilo del Ejemplo 1, Parte C (14.0 g, 46.94 mmoles) en una solución 1:1 de THF/H20 seguido por la adición de hidróxido de litio monohidratado (5.90 g, 140.84 mmoles) y la solución se agita a temperatura ambiente durante 4 horas. La solución se acidifica con HCl, las B 10 soluciones orgánicas se extraen con EtOAc y se lavan con salmuera. La capa orgánica se seca sobre MgS04, se filtra a través de un tapón de gel de sílice y las fracciones volátiles se remueven bajo presión reducida para proporcionar 8.72 g (65%) del compuesto del título como un sólido canela. EMBR 15 (ES-) : 283.1 (M-H) " .

Parte B. 1- [4-metoxifenil] -3-ciano-4-azido-5- [ (2-fluoro-4- bromofenil) aminocarbonil] irazolo . 20 A una solución de ácido (1- [4-metoxifenil] -3-ciano-4- azido)pirazolo-5-carboxílico (8.22 g, 28.92 mmoles) en CH2C12 se agrega cloruro de oxalilo (3.78 ml , 43.38 mmoles) y 1 gota de DMF. Se permite que la mezcla se agite a temperatura ambiente durante 2 h. Las fracciones volátiles se remueven bajo 25 presión reducida y el residuo se seca bajo alto vacío durante 1 h. El residuo se disuelve en CH2C12 seguido por la adición de DMAP (7.06 g, 57.84 mmoles) y 2-fluoro-4-bromoanilina (5.49 g, 28.92 mmoles), y la solución se agita a temperatura ambiente durante la noche. Las fracciones volátiles se remueven bajo 5 vacío y el producto se purifica por trituración del residuo con hexano/éter para proporcionar 7.9 g (60%) del compuesto del título como un sólido. EMBR (ES-): 454.0/456.0 (M-H)".

Parte C. 1- [4-metoxifenil] -3- (aminocarbonil) -4-azido-5- [ (2-j 10 fluoro-4-bromofenil) aminocarbonil]pirazolo Una solución de 1- [4-metoxifenil] -3-ciano-4-azido-5- [ (2-fluoro-4-bromofenil) aminocarbonil] pirazol (1.00 g, 2.32 mmoles) en una mezcla 1:1 de MeOH:MeOAc se enfría en un baño 15 de hielo/agua. Se burbujea HCl gaseoso a través de la solución enfriada, durante 15 minutos, y la solución se agita con calentamiento a temperatura ambiente durante la noche . Las fracciones volátiles se remueven bajo presión reducida seguido por la adición de 25 ml de MeOH y 20 ml de HCl 1 M, y la 20 solución resultante se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución se diluye con EtOAc, se lava con salmuera, las fracciones orgánicas se secan sobre MgS04, se filtran a través de una almohadilla de gel de sílice y las fracciones volátiles se remueven bajo presión reducida para proporcionar 0.99 g (95%) del compuesto del título como un sólido canela, EMBR (ES+) : 458.1/460.1 (M+H)+. • 5 Parte D. 1- [4-metoxifenil] -3- (aminocarbonil) -6- [2-fluoro-4- bromofenil] -1 , 6-dihidropirazolo- [4, 3-d] -pirimidin-7-ona.

A una solución de 1- [4-metoxifenil] -3- (aminocarbonil) -4-azido-5- [ (2-f luoro-4- á^ 10 bromofenil) aminocarbonil] pirazolo (0.99 g, 2.20 mmoles) en metanol se agrega cloruro de estaño (II) dihidratado (6.23 g, 32.88 mmoles) y la solución se somete a reflujo durante 2 h. La solución se disuelve en EtOAc y se vuelve básica por la adición de una solución de NaOH 10%. Las fracciones orgánicas 15 se lavan dos veces con salmuera y se secan sobre MgS04, se filtran a través de una almohadilla de gel de sílice y se secan bajo vacío. El residuo se disuelve en 50 ml de ácido fórmico 95% que se agita a reflujo durante 2 horas. Las fracciones • volátiles se remueven bajo presión reducida y el residuo se 20 calienta en metanol y se filtra para proporcionar 0.69 g (68%) del compuesto del título como un sólido. EMBR (ES+) : 458.1/460.1 (M+H)+.

Parte E. 1- [4-metoxifenil] -3- (aminocarbonil) -6- [2 ' -N-fcer- butilaminosulfonil-3-fluoro- [l,l']-bifen-4-il]-l,6-(fl| dihidropirazolo- [4 , 3-d] -pirimidin-7-ona. Se disuelve 1- [4-metoxifenil] -3- (aminocarbonil) -6- [2- 5 fluoro-4-bromofenil] -1, 6-dihidropirazolo- [4, 3-d] -pirimidin-7- ona (0.69 g, 1.50 mmoles), TBAB (0.048 g, 0.15 mmoles) Na2C03 acuoso (2M, 3.0 ml, 6.0 mmoles) y ácido 2-(ter- butilaminosulfonil) fenilborónico (0.54 g, 2.1 mmoles) en 100 ml de benceno y se desgasifica con nitrógeno durante 30 10 minutos. Después de la purga se agrega tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (0.087 g, 0.075 mmoles) y la solución se agita durante la noche a reflujo. La solución se diluye con EtOAc y se lava dos veces con salmuera y las fracciones orgánicas se secan sobre MgS04, se filtran y las 15 fracciones volátiles se remueven bajo presión reducida. Se purifica el compuesto del título por cromatografía en columna eluyendo con 1:1 de hexano/EtOAc para proporcionar 0.26 g (29%) del compuesto del título. EMBR (ES+) : 573.3 (M+H)+. 20 Parte F. 1- [4-metoxifenil] -3- (aminocarbonil) -6- [2 ' - aminosulfonil-3-fluoro- [1 , 1 ' ] -bifen-4-il] -1 , 6-dihidropirazolo- [4, 3-d] -pirimidin-7-ona.

Una solución de 1- [4-metoxifenil] -3- (aminocarbonil) - 25 6- [21 -N-ter-butilaminosulfonil-3-fluoro- [1,1' ] -bifen-4-il] -1,6- dihidropirazolo- [4, 3-d] -pirimidin-7-ona. (0.26 g, 0.44 mmoles) en 25 ml de TFA se somete a reflujo durante 1 hora. Las fracciones volátiles se remueven bajo presión reducida y el producto se purifica por CLAP en fase inversa (columna base inversa C18, eluída con un gradiente de H20/CH3CN con TFA 0.5%) y se liofiliza para proporcionar el compuesto del título del Ejemplo 3 como un sólido blanco. EMBR (ES+) : 535.2 (M+H)+. 10 Ejemplo 4 1- [4-metoxifenil] -3- (metoxicarbonil) -6- [2 '-aminosulfonil- [1,1 ' ] -bifen-4-il] -1 , 6-dihidropirazolo- [4, 3-d] -pirimidin-7- ona. 15 MeO Parte A. a-ciano-o- (metoxicarbonil) -4-metoxifenilhidrazinaimina Se disuelve anisidina (55.0 g, 446.57 mmoles) 675 ml de agua seguido por la adición de 98.1 ml (1.1 moles) de HCl concentrado y la mezcla se enfría en un baño de hielo. Se disuelve NaN02 (40.05 g, 580.54 mmoles) en 100 ml de agua y se agrega en varias porciones. La solución se agita durante 10 minutos y se vierte en un matraz que contiene una solución de 44.25 g (446.57 mmoles) de cianoacetato de metilo y acetato de sodio trihidratado (133.69 g, 446.57 mmoles) en una solución de metanol y agua (108:225 ml) . Se forma de inmediato un precipitado amarillo pesado y se aisla por filtración por succión y se seca en un liofilizador para proporcionar 82.0 g (79%) del compuesto del título como un sólido amarillo. EMBR (ES+) : 232.1 (M-H)-.

Parte B. (1- [ 4-metoxifenil] -3- (metoxicarbonil) -4-amino)pirazolo-5-carboxilato de ter-butilo Se disuelven a-ciano-a- (metoxicarbonil) -4-metoxifenilhidrazinaimina (105.7 g, 455.2 mmoles) bromoacetato de ter-butilo (106.5 g, 546.2 mmoles), y carbonato de potasio (157.3 g, 1.13 moles) en N, N-dimetilformamida y se calienta a 100 °C durante varias horas. La solución se diluye con acetato de etilo y se lava 4 veces con salmuera. Las fracciones orgánicas se secan sobre MgS04, se filtran a través de una almohadilla de gel de sílice y se remueven las fracciones volátiles. Se obtiene el compuesto del título como un líquido viscoso oscuro y se utiliza sin purificación adicional (136.7 5 g, 86%). EMBR (NH3-C1) : 348.3 (M+H) + .

Parte C. ácido (1- [4-metoxifenil] -3- (metoxicarbonil) -4- azido) pirazolo-5-carboxílico ^¡ 10 A una solución de (1- [4-metoxifenil] -3- (metoxicarbonil) -4-amino)pirazolo-5-carboxilato de ter-butilo (16.89 g, 48.62 mmoles) en 100 ml de TFA a 0°C se agrega NaN02 (4.02 g, 58.34 mmoles) y la mezcla se agita durante 45 min. Se disuelve NaN3 (3.79 g, 58.34 mmoles) en una cantidad mínima de 15 agua y se agrega en porciones a la solución de TFA. Se permite que la solución se agite a 0°C durante 45 min y se agrega lentamente a una solución acuosa saturada de NaHCO-, . La solución se diluye con acetato de etilo y se lava tres veces con agua. La capa acuosa se acidifica con HCl acuosa 10% y se 20 extrae con EtOAc. Las fracciones orgánicas se secan sobre MgS04, se filtran a través de un tapón de gel de sílice. El producto se obtiene por descarga de gel de sílice con 1:1 de EtOAc :MeOH. Se remueven las fracciones volátiles bajo presión reducida para proporcionar 3.0 g (32%) del compuesto del título 25 como un sólido canela. EMBR (ES-): 316.1 (M-H)".

Parte .D. 1- [4-metoxifenil] -3- (metoxicarbonil) -4-azido-5- [4- bromofenila inocarbonil]pirazolo • A una solución de ácido (1- [4-metoxifenil] -3- 5 (metoxicarbonil) -4-azido)pirazolo-5-carboxílico (3.00 g. 9.45 mmoles) en 20 ml de CH2C12 se agrega cloruro de oxalilo (1.24 ml, 14.18 mmoles) y 1 gota de DMF. Se permite que la mezcla se agite a temperatura ambiente durante 2 h. Las fracciones volátiles se remueven bajo presión reducida y el residuo se 10 seca bajo alto vacío durante 1 h. El residuo se disuelve en CH2C12 seguido por la adición de DMAP (4.0 g, 33.1 mmoles) y 4-bromoanilina (1.62 g, 9.45 mmoles) y la solución se agita durante la noche a temperatura ambiente. Las fracciones volátiles se remueven bajo vacío y el producto se purifica por 15 trituración del residuo con éter/hexanos para proporcionar el compuesto del título (1.5 g, 33%). EMBR (ES-): 454.0 (M-H)".

Parte E. 1- [4-metoxifenil] -3- (metoxicarbonil) -6- [4-bromofenil] - 1 , 6-dihidropirazolo- [4 , 3-d] -pirimidin-7-ona 20 A una solución de 1- [4-metoxifenil] -3 - (metoxicarbonil) -4-azido-5- [4-bromofenilaminocarbonil] pirazolo (1.5 g, 3.18 mmoles) en isopropanol se agrega cloruro de estaño (II) dihidratado (0.43 g, 2.28 mmoles) y la solución se 25 calienta durante 5 minutos. La solución se filtra a través de una almohadilla de gel ' de sílice y la sílice se enjuga con EtOAc. Las fracciones volátiles se remueve bajo presión fl reducida y el residuo se somete a reflujo durante 2 horas en ácido fórmico 95%. Las fracciones volátiles se remueven bajo 5 presión reducida y el residuo sólido se lava con EtOAc frío y se recolecta por filtración por succión para proporcionar 1.44 g (93%) del compuesto del título como un sólido. EMBR (ES+) : 455.1/457.1 (M+H)+. 10 Parte F. 1- [ 4-metoxifenil ] -3- (metoxicarbonil) -6- [2 'aminosulfonil- [1,1 ' ] -bifen-4-il] -1, 6-dihidropirazolo- [4,3- d] -pirimidin-7-ona.

Una solución de 1- [4-metoxifenil] -3- (metoxicarbonil) - 15 6- [4-bromofenil] -1, 6-dihidropirazolo- [4 , 3-d] -pirimidin-7-ona (0.60 g, 1.32 mmoles), TBAB (0.04 g, 13 mmoles) y Na2C03 (2M, 2.6 ml , 5.28 mmoles) y ácido 2- (ter- butilaminosulfonil) fenilborónico (0.47 g, 1.84 mmoles) en 100 ml de benceno se desgasifica con una corriente de nitrógeno 20 durante 30 minutos. Después de la purga se agrega tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (0.076 g, 0.066 mmoles) y la solución se agita durante la noche a reflujo. La solución se diluye con EtOAc, y se lava dos veces con salmuera, y las fracciones orgánicas se secan sobre MgS04, se filtran y las 25 fracciones volátiles se remueven bajo presión reducida. El g^^fe*. residuo se purifica por cromatografía en columna, (eluída con 1:1 de hexano/EtOAc) para proporcionar 0.2 g (52%) de t- • butilsulfonamida. Una porción de este compuesto (0.08 g, 0.136 mmoles) se disuelve en 30 ml de TFA y se somete a reflujo durante 1 hora. Las fracciones volátiles se remueven bajo presión reducida y el producto se purifica por CLAP en fase inversa (columna de fase inversa C18 eluída con un gradiente de H20/CH3CN con TFA 0.5%) y se liofiliza para proporcionar el compuesto del título del Ejemplo 4 como un sólido blanco. EMBR • 10 (ES+) : 532.2 (M+H)+.

Ejemplo 5 ácido 1- [4-metoxifenil] -6- [2 '-aminosulfonil- [1,1 ' ] -bifen-4- 15 il] -1,6-dihidropirazolo- [4, 3-d] -pirimidin-7-ona-3- carboxílico .

• A una solución de 1- [4-metoxifenil] -3- (metoxicarbonil) -6- [2 • -aminosulfonil- [1,1'] -bifen-4-il] -1, 6- • dihidropirazolo- [4, 3-d] -pirimidin-7-ona del Ejemplo 4, Parte F (150 mg, 0.28 mmoles) en una mezcla 1:1 de MeOH:H20 se agrega LiOH (120 mg, 2.82 mmoles) y se sigue la reacción por CCD. La solución se suspende por la adición de HCl 10% hasta condición acida para litmus y el producto se purifica por CLAP en fase inversa (columna de fase inversa C18, eluída con un gradiente de H20/CH3CN con TFA 0.5%) y se liofiliza para proporcionar el 10 compuesto del título del Ejemplo 5 como un sólido blanco. EMBR • (ES) : 516.1 (M-H)".

Ejemplo 6 15 1- [4-metoxifenil] -3- (aminocarbonil) -6- [2 ' -aminosulfonil- [1,1' ] -bifen-4-il] -1 , 6-dihidropirazolo- [4, 3-d] -pirimidin-7- ona.

• MeO A una solución de 1- [4-metoxifenil] -3- (metoxicarbonil) -6- [2 ' -aminosulfonil- [1,1'] -bifen-4-il] -1, 6- ^ dihidropirazolo- [4, 3-d] -pirimidin-7-ona del Ejemplo 4, Parte F (1.00 g, 1.70 mmoles) en 20 ml de 1,4-dioxano se agregan 25 5 ml de amoníaco acuoso (28%) y la reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche. La solución se diluye con EtOAc y se lava con 100 ml de salmuera. Las fracciones orgánicas se secan sobre MgS04, se filtran a través de un tapón de gel de sílice y las fracciones volátiles se remueven bajo _? 10 presión reducida. El residuo (0.08 g, 0.139 mmoles) se disuelve en 30 ml de TFA y se somete a reflujo durante 1 hora. Las fracciones volátiles se remueven bajo presión reducida y el producto se purifica por CLAP fase inversa (columna de fase inversa C18, eluída con un gradiente de H20/CH3CN con TFA 0.5%) 15 y se liofiliza para proporcionar el compuesto del título del Ejemplo 6 como un sólido blanco. EMBR (ES+) : 535.1 (M+H)+.

Ejerflo 7 20 1- [ 4-metoxifenil] -3-ciano-6- [2 ' -aminosulfonil- [1 , 1 ' ] -bif en-4-il] -1 , 6-dihidropirazolo- [4 , 3-d] -pirimidin-7- ona .

MeO A una solución de 1- [4-metoxifenil] -3- . 10 (aminocarbonil) -6- [2 ' -aminosulfonil- [1,1'] -bifen-4-il] -1,6- dihidropirazolo- [4, 3-d] -pirimidin-7-ona del Ejemplo 6, Parte A (0.25 g, 0.436 mmoles) en 50 ml de benceno anhidro se agrega oxicloruro de fósforo (0.33 g, 2.18 mmoles) y se permite que la reacción se somete a reflujo durante 3 horas. La solución 15 se suspende con H20 y el producto se extrae con EtOAc, se seca sobre MgS04 se filtra a través de un tapón de gel de sílice y la fracciones volátiles se remueven bajo presión reducida. El residuo se disuelve en 30 ml de TFA y se somete a reflujo • durante 1 hora. Las fracciones volátiles se remueven bajo 20 presión reducida y el producto se purifica por CLAP en fase inversa (columna de fase inversa C18, eluída con un gradiente de H20/CH3CN con TFA 0.5%) y se liofiliza para proporcionar el compuesto del título del Ejemplo 7 como un sólido blanco. EMBR (ES+) : 499.2 (M+H)+. 25 Ejemplo 8 • Sal de ácido trifluoroacético de 1- [4-metoxifenil] -3- (aminometil) -6- [2 ' -aminosulfonil- [1,1 ' ] -bifen-4-il] -1 , 6-dihidropirazolo- [4, 3-d] -pirimidin-7- ona. 15 A una solución de 1- [4-metoxifenil] -3-ciano-6- [2 ' - aminosulfonil- [1,1'] -bifen-4-il] -1, 6-dihidropirazolo- [4, 3-d] - pirimidin-7-ona del Ejemplo 7, Parte A (0.50 g, 1.00 mmoles) f en 75 ml de EtOH absoluto que contiene 1 ml de TFA se agregan 20 50 mg de Pd 10%/C y la reacción se agita durante la noche bajo un globo de H2 gaseoso. La solución se filtra a través de una almohadilla de CeliteMR y las fracciones volátiles se remueven bajo presión reducida y el producto se purifica por CLAP en fase inversa (columna de fase inversa C18, eluída con un 25 gradiente de H20/CH3CN con TFA 0.5%) y se liofiliza para proporcionar el compuesto del título del Ejemplo 8 como un sólido blanco. EMBR (ES+) : 503.3 (M+H)+. • Ejemplo 9 1- [4-metoxifenil] -3- (etoxicarbonil) -6- [4- (2-me ilimidazol- 1 ' -il) fenil] -1 , 6-dihidropirazolo- [4 , 3-d] -pirimidin-7-ona .

Parte A. a-ciano-a- (etoxicarbonil) -4-metoxifenilhidrazinaimina • Se disuelve anisidina (110 g, 0.89 moles) en 1 1 de 20 agua seguido por la adición de 196 ml (2.35 moles) de HCl concentrado y después la mezcla se enfría en un baño de hielo. Se disuelve NaN02 (67.8 g, 0.98 moles) en 250 ml de agua y se agrega en varias porciones. La solución se agita durante 15 minutos y después se vierte en un matraz que contiene una 25 solución de cianoacetato de etilo (111 g, 0.98 moles) y acetato de sodio trihidratado (267 g, 1.96 moles) en 215 ml de metanol a 450 ml de agua, a 0°C. Se forma de inmediato un precipitado f amarillo pesado. Después de 30 minutos, se aislan 187 g (84%) del compuesto del título por filtración por succión y se 5 utilizan sin purificación adicional.

Parte B. (1- [4-metoxifenil] -4-amino)pirazolo-3,5-dicarboxilato de 3-etil-5-metilo. • 10 Se disuelven en N, N-dimetilformamina, a-ciano a- (etoxicarbonil) -4-metoxifenilhidrazinaimida (81.8 g, 331 mmoles), bromoacetato de metilo (55.7 g, 364 mmoles), y 15 carbonato de potasio (114 g, 827 mmoles) , y se calienta a 100 °C durante varias horas. La solución se diluye con acetato de etilo y se lava 4 veces con salmuera. Las fracciones orgánicas se secan sobre MgS04, se filtran a través de una almohadilla de • gel de sílice y las fracciones volátiles se remueven. Se 20 purifica el compuesto del título al disolverlo en éter dietílico caliente y recolectan los sólidos (24.3 g, 23%) que se forman al enfriar por filtración. Este material se utiliza sin purificación adicional.

^^^¡^^^^^^ Parte C. (1- [4-metoxifenil] -4-azido) pirazolo-3 , 5-dicarboxilato de 3-etil-5-metilo.

• Se disuelve (1- [4-metoxifenil] -4-amino) pirazolo-3 , 5- 5 dicarboxilato de 3-etil-5-metilo (41.0 g, 128.4 mmoles) en TFA y se enfría a 0°C seguido por la adición en porciones de NaN02 (10.6 g, 154.1 mmoles) y después la reacción se agita a esta temperatura durante 45 min. Se disuelve NaN¡ (10.0 g, 154.1 mmoles) en una cantidad mínima de agua y se agrega en porciones ?¡ 10 a la solución de TFA. Se permite que la solución se agite a 0°C durante 45 min y se agrega lentamente a una solución acuosa saturada de ?aHC03. La solución se diluye con acetato de etilo y se lava 2 veces con salmuera. Las fracciones orgánicas se secan sobre MgS04, se filtran a través de un tapón de gel de 15 sílice y las fracciones volátiles se remueven. El residuo se recristaliza a partir de éter/hexanos para proporcionar el compuesto del título como un sólido canela (39.9 g, 90%) . EMBR (ES+) : 346.1 (M+H)+. • 20 Parte D. ácido (1- [4-metoxifenil] -3- (etoxicarbonil) -4- azido) pirazolo-5-carboxílico .

A una solución de (1- [4-metoxifenil] -4- azido)pirazolo-3, 5-dicarboxilato de 3-etil-5-metilo (14.0 g, 25 40.5 mmoles) en 50 ml de tetrahidrofurano y 50 ml de agua se agrega hidróxido de litio (0.97 g, 40.5 mmoles) y la reacción se agita a temperatura ambiente durante varias horas . La ^ reacción se diluye con agua y hexanos, y se vuelve básica con bicarbonato de sodio acuoso saturado. Se separa la capa 5 orgánica. La capa acuosa se acidifica con HCl acuosa y después se extrae con acetato de etilo. Las fracciones orgánica lavan con salmuera, se secan sobre MgS04 y se concentran para proporcionar 10.1 g (75%) del compuesto del título que se utiliza sin purificación EMBR (ES+) : 332.1 (M+H)+. 10 Parte E. (1- [4-metoxifenil] -3- (etoxicarbonil) -6- [4- (2- metilimidazol-1 ' -il) fenil] -1 , 6-dihidropirazolo- [4 , 3-d] - pirimidin-7-ona. 15 A una solución de ácido (1- [4-metoxifenil] -3- (etoxicarbonil) -4-azido)pirazolo-5-carboxílico (1.50 g, 4.52 mmoles) en 20 ml de CH2C12 se agrega cloruro de oxalilo (0.60 ml, 6.80 mmoles) y 1 gota de DMF. Se permite que la mezcla se • agite a temperatura ambiente durante 2 h. Las fracciones 20 volátiles se remueven bajo presión reducida y el residuo se seca bajo alto vacío durante 1 h. El residuo se disuelve en CH2C12 seguido por la adición de DMAP (1.38 g, 11.3 mmoles) y 4- (2-metilimidazol-l' -il) anilina (0.78 g, 4.52 mmoles) y la solución se agita durante la noche a temperatura ambiente . Las 25 fracciones volátiles se remueven bajo vacío y el residuo se capta en acetato de etilo y se filtra a través de un tapón de gel de sílice. El producto se obtiene por lavado por descarga ^ del gel de sílice con metanol. Las fracciones volátiles se remueven bajo vacío y el residuo se utiliza sin purificación 5 adicional. El producto crudo se disuelve en etanol y después se agrega cloruro de estaño (II) dihidratado (2.57 g, 13.6 mmoles) y la solución se calienta durante 15 minutos. La solución se diluye con acetato de etilo, se lava con hidróxido de sodio acuoso 10% y salmuera, y se seca sobre MgS04, y las fe 10 fracciones volátiles se remueven bajo presión reducida. El residuo se somete a reflujo durante 2 horas en ácido fórmico 95%. Las fracciones volátiles se remueven bajo presión reducida y el residuo se purifica por CLAP en fase inversa (columna de fase inversa C18, eluída con un gradiente de H20/CH3CN con TFA 15 0.5%) y se liofiliza para proporcionar 0.16 g del compuesto del título del Ejemplo 9 como un sólido blanco. EMBR (ES+) : 471.2 (M+H)+.

• Ejemplo 10 20 1- [4 -metoxifenil] -3- (aminocarbonil) -6- [4- (2-metilimidazol- 1 ' -il) fenil] -1 , 6-dihidropirazolo- [4 , 3-d] -pirimidin-7-ona . 10 A una solución de 1- [4-metoxifenil] -3- • (etoxicarbonil) -6- [4- (2 -metilimidazol - 1 ' -il) fenil] -1, 6- dihidropirazolo- [4, 3-d] -pirimidin-7-ona del Ejemplo 9, Parte E (0.50 g, 0.85 mmoles) en 20 ml de 1,4-dioxano se agregan 20 ml de amoníaco acuoso (28%) y la reacción se agita a 15 temperatura ambiente durante la noche. La solución se diluye con EtOAc y se lava con 100 ml de salmuera. Las fracciones orgánicas se secan sobre MgS04, y las fracciones volátiles se remueven bajo presión reducida. El residuo se purifica por CLAP • de fase inversa (columna de fase inversa C18, eluída con un 20 gradiente de H20/CH3CN con TFA 0.5%) y se liofiliza para proporcionar el compuesto del título del Ejemplo 10 como un sólido blanco. EMBR (ES+) : 442.1 (M+H)+.

Ejemplos 11 y 12 Sal de ácido trifluoroacético de 1- [4-metoxifenil] -3- (etoxicarbonil) -6- [2 ' -N-pirrolidinilmetil- [1-1 ' ] -bifen-4- il] -1,6-dihidropirazolo- [4,3-d] -pirimidin-7-ona (Ejemplo 11) y Sal de ácido trifluoroacético de 1- [4-metoxifenil] -3- (etoxicarbonil) -6- [2 ' -N-pirrolidinilmetil- [1,1 ' ] -bifen-4- il] -1,4,5, 6-tetrahidropirazolo- [4,3-d] -pirimidin-7-ona (Ejemplo 12) . • 10 Ej emplo ll Ej emplo 12 • Parte A. 1- [4-metoxifenil] -3- (etoxicarbonil) -4-azido-5- [4- 20 bromofenilaminocarbonilo]pirazolo A una solución de ácido (1- [4-metoxifenil] -3- (etoxicarbonil) -4-azido)pirazolo-5-carboxílico del Ejemplo 9, Parte D (3.6 g 10.9 mmoles) en 40 ml de CH2C12 se agrega cloruro 25 de oxalilo (1.42 ml, 16.3 mmoles) y 1 gota de DMF. Se permite que la mezcla se agite a temperatura ambiente durante 2 h. Las fracciones volátiles se remueven bajo presión reducida y el residuo se seca bajo alto vacío durante 1 h. El residuo se disuelve en CH2C12 seguido por la adición de DMAP (3.32 g, 27.2 5 mmoles) y 4-bromoanilina (1.86 g, 10.9 mmoles) y la solución se agita durante la noche a temperatura ambiente. Las fracciones volátiles se remueven bajo vacío y el producto se purifica por trituración del residuo con éter/hexanos para proporcionar el compuesto del título (2.6 g, 49%) EMBR (ES+) : á 10 485.0/487.0 (M+H) + .

Parte B.l- [4-metoxifenil] -3- (etoxicarbonil) -6- [4-bromofenil] - 1 , 6-dihidropirazolo- [4 , 3-d] -pirimidin-7-ona . 15 A una solución de 1- [4-metoxifenil] -3 - (etoxicarbonil) -4-azido-5- [4-bromofenilaminocarbonil] pirazolo (2.62 g, 5.40 mmoles) en etanol se agrega cloruro de estaño (II) dihidratado (3.07 g, 16.2 mmoles) y la solución se • calienta durante 15 minutos. La solución se filtra a través de 20 una almohadilla de gel de sílice y la sílice se enjuga con EtOAc. Las fracciones volátiles se remueven bajo presión reducida y el residuo se somete a reflujo durante 2 horas en ácido fórmico 95%. Las fracciones volátiles se remueven bajo presión reducida y el residuo sólido se lava con EtOAc frío y 25 se recolecta por filtración por succión para proporcionar 1.1 g (44%) del compuesto del título como un sólido. EMBR (ES+1 469.0/471.0 (M+H)+.

Parte C. 1- [4-metoxifenil] -3- (etoxicarbonil) -6- [2 ' formil- [1,1'] -bifen-4-il] -1, 6-dihidropirazolo- [4,3-d] -pirimidin-7-ona.

Una solución de 1- [4-metoxifenil] -3- (etoxicarbonil) - 6- [4-bromofenil] -1, 6-dihidropirazolo- [4,3-d] -pirimidin- 7 -ona (1.1 g, 2.34 mmoles), TBAB (0.07 g, 0.23 mmoles) y Na2C03 acuoso (2M, 5.0 ml, 9.3 mmoles) y ácido 2-formilfenilborónico (0.49 g, 3.28 mmoles) en 30 ml de benceno se desgasifica con una corriente de nitrógeno durante 15 minutos. Después de la purga, se agrega tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (0.14 g, 0.12 mmoles) y la solución se agita durante la noche a reflujo. La solución se diluye con EtOAc, se lava dos veces con salmuera y se seca sobre MgS04, se filtra a través de una almohadilla de gel de sílice y las fracciones volátiles se remueven bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título que se utiliza sin purificación adicional. EMBR (ES+) : 495.1 (M+H)+.

Parte D. Sal de ácido trifluoroacético de 1- [4-metoxifenil] -3- (etoxicarbonil) -6- [2 ' -N-pirrolidinilmetil- [1-1 ' ] -bifen-4-il] - 1,6-dihidropirazolo- [4,3-d] -pirimidin-7-ona (Ejemplo 11) y Sal ___________________ de ácido trifluoroacético de 1- [4-metoxifenil] -3- (etoxicarbonil) -6- [2 ' -N-pirrolidinilmetil- [1 , 1 ' ] -bifen-4-il] -1,4,5,6-tetrahidropirazolo- [4,3-d] -pirimidin-7-ona (Ejemplo 12) .

A una solución de 1- [4-metoxifenil] -3- (et oxicarbonil) -6- [2' -formil- [1, 1" ] -bifen-4-il] -1, 6-dihidropirazolo- [4, 3-d] -pirimidin-7-ona (2.68 g, 5.42 mmoles) en 20 ml de dimetil formamida se agrega pirrolidina (0.77 g, 10.8 mmoles) y ácido acético a gotas, hasta que el pH es de aproximadamente 5-6. Después se agrega cianoborohidruro de sodio (0.68 g, 10.8 mmoles) y la solución resultante se permite que se agite durante 18 h. La mezcla de reacción se suspende con agua y se divide entre bicarbonato de sodio acuoso saturado y acetato de etilo. Las fracciones orgánicas se lavan con agua y salmuera, se secan con MgS04 y las fracciones volátiles se remueven bajo vacío. El residuo se purifica por CLAP preparativa (columna de fase inversa C18, eluída con un gradiente de H20/CH3CN con TFA 0.5%), para proporcionar 0.3 g, (10%) del compuesto del título del Ejemplo 11 y 0.5 g (17%) del compuesto del título del Ejemplo 12. Ejemplo 11, EMBR (ES+) : 550.2 (M+H)+. Ejemplo 12 EMBR (ES+) : 552.2 (M+H)+.

Ejemplo 13 • Sal de ácido trifluoroacético de 1- [4-metoxifenil] -3- (aminocarbonil) -6- [2 ' -N-pirrolidinilmetil- [1,1 ' ] -bifen-4- il] -1 , 6-dihidropirazolo- [4 , 3-d] -pirimidin-7-ona . 15 A una solución de la sal de ácido trifluoroacético de 1- [4-metoxifenil] -3- (etoxicarbonil) -6- [2 ' - N- pirrolidinilmetil- [1,1'] -bifen-4-il] -1, 6-dihidropirazolo- [4, 3- d] -pirimidin-7-ona del Ejemplo 11, Parte D (0.32 g, 0.48 • mmoles) en 20 ml de 1,4-dioxano se agregan 20 ml de amoníaco 20 acuoso (28%) y la reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche. La solución se diluye con EtOAc y se lava con 100 ml de salmuera. Las fracciones orgánicas se secan sobre MgS04, y las fracciones volátiles se remueven bajo presión reducida. El residuo se purifica por CLAP de fase inversa 25 (columna de fase inversa C18, eluída con un gradiente de HjO/CH^CN con TFA 0.5%) y se liofiliza para proporcionar el compuesto del título del Ejemplo 13 como un sólido blanco. EMBR (ES+) : 521.1 (M+H)+.

Ejemplo 14 Sal de ácido trifluoroacético de 1- [4-metoxifenil] -3-ciano- 6- [2 ' -N-pirrolidinilmetil- [1,1'] -bifen-4-il] -1 , 6- dihidropirazolo- [4,3-d] -pirimidin-7-ona. 10 • • A una solución de 1- [4-metoxifenil] -3- 20 (aminocarbonil) -6- [2 ' -N-pirrolidinilmetil - [1,1'] -bifen-4-il] - 1, 6-dihidropirazolo- [4, 3-d] -pirimidin-7-ona del Ejemplo 13, (0.20 g, 32 mmoles) en 10 ml de benceno anhidro se agrega oxicloruro fosforoso (0.24 g, 1.57 mmoles) y se permite que la reacción se someta a reflujo durante 4 horas. La solución se 25 suspende con H20 y las fracciones volátiles se remueven bajo presión reducida. El residuo se purifica por CLAP de fase inversa (columna de fase inversa C18, eluída con un gradiente de H20/CH3CN con TFA 0.5%) y se liofiliza para proporcionar el compuesto del título del Ejemplo 14 como un sólido blanco. EMBR (ES+) : 503.1 (M+H)+.

Ejemplo 15 10 Sal de ácido trifluoroacético de 1- [4-metoxifenil] -3- • (etoxicarbonil) -6- [2-fluoro-4- (2-dimetilaminometilimidazol- 1 ' -il) fenil-1 , 6-dihidropirazolo- [4 , 3-d] -pirimidin-7-ona .

Se prepara el compuesto del título del Ejemplo 15 siguiendo los procedimientos que se describen en el Ejemplo 9, Parte E. EMBR (ES+) : 532.1 (M+H)+. 25 Ejemplo 16 Sal de ácido trifluoroacético de 1- [2-aminometilfenil] -3- (etoxicarbonil) -6- [2 ' -metilsulfonil- [1,1'] -bifen-4-il] -1 , 6- dihidropirazolo- [4,3-d] -pirimidin-7-ona. 15 Parte A. a-ciano-a- (etoxicarbonil) -2-metilf enilhidrazinaimina , A una solución de o-toluidina (20.0 g, 187 mmoles) • en 320 ml de agua a 0°C se agregan 44 ml de HCl concentrado 20 seguido por nitrito de sodio (16.7 g, 243 mmoles) en porciones. La solución se agita durante 15 minutos y después se vierte en un matraz que contiene una solución de cianoacetato de etilo (21.1 g, 187 mmoles) y acetato de sodio trihidratado (55.9 g, 410 mmoles) en 100 ml de metanol y 200 ml de agua a 0°C. Se 25 forma de inmediato un precipitado amarillo pesado. Después de 30 minutos se filtra el sólido, se lava con agua y se seca bajo vacío para proporcionar 32.4 g (75%) del compuesto del título, que se utiliza sin purificación adicional. RMN XH (CDC13) : d 9.29 (s amplio, 1H) , 7.63 (d, 1H) , 7.28 (t, 1H) , 7.20 (d, 1H) , 7.11 (t, 1H) , 4.40 (c, 2H) , 2.40 (s, 3H) , 1.40 (t, 3H) .

Parte B. 1- (2-metilfenil) -4-aminopirazolo-3,5-dicarboxilato de 3-etil-5-metil. • 10 Se disuelven a-ciano- a- (etoxicarbonil ) -2 - metilfenilhidrazinaimina (14.0 g, 60 mmoles), bromoacetato de metilo (8.6 ml, 91 mmoles) y carbonato de potasio (31.3 g, 226 15 mmoles) en 150 ml de N, N-dimetilformamida y se calienta a 100 °C por varias horas. La solución se diluye con acetato de etilo y se lava 4 veces con salmuera. Las fracciones orgánicas se secan sobre MgS04, se filtran a través de una almohadilla de • gel de sílice y las fracciones volátiles se remueven. El 20 residuo se purifica por cromatografía instantánea (eluída con 3 : 1 de hexano/acetato de etilo) para proporcionar 5.15 g (28%) del compuesto del título. RMN XH (CDC13) : d 7.30-7.15 (m, 4H) , 5.25 (s amplio, 2H) , 4.40 (c, 2H) , 3.67 (s, 3H) , 2.01 (s, 3H) , 1.38 (t, 3H) .

Parte C. ácido 1- (2-metilfenil) -3- (etoxicarbonil) -4- azidopirazolo-5-carboxílico .

Se disuelve 1- (2-metilfenil) -4-aminopirazolo-3 , 5- 5 dicarboxilato de 3-etil-5-metil (5.2 g, 17.0 mmoles) en 100 ml de TFA y se enfría a 0°C seguido por la adición de NaN02 (1.4 g, 20.4 mmoles) y después la reacción se agita a esa temperatura durante 45 min. Se disuelve azida de sodio (1.3 g, 20.4 mmoles) en una cantidad mínima de agua y se agrega en ?¡ 10 porciones a la solución TFA. Se permite que la solución se agite a 0°C durante 45 min y se agrega lentamente a una solución acuosa saturada de NaHC03. La solución se diluye con acetato de etilo y se lava dos veces con salmuera. Las fracciones orgánicas se secan sobre MgS04, se filtran a través 15 de un tapón de gel de sílice y las fracciones volátiles se remueven. El residuo se tritura con éter para proporcionar una azida cruda que se utiliza sin purificación. A una solución de 1.0 g (3.0 mmoles) del residuo en • 20 ml de tetrahidrofurano y 20 ml de agua se agrega hidróxido 20 de litio (60 mg, 2.7 mmoles) y la reacción se agita a temperatura ambiente durante varias horas. La reacción se diluye con agua y hexanos y se vuelve básica con bicarbonato de sodio acuoso saturado. La capa orgánica se separa. La capa acuosa se acidifica con HCl acuoso y después se extrae con 25 acetato de etilo. Las fracciones orgánicas se lavan con salmuera, se secan sobre MgS04 y se concentran para proporcionar 0.65 g, (69%) del compuesto del título y que se utiliza sin purificación. EMBR (ES-): 314.2 (M-H)+. 5 Parte D. 1- (2-metilfenil) -3- (etoxicarbonil) -4-azido-5- [2 '- metilsulfonil- [1,1 ' ] -bifen-4-il] aminocarbonil]pirazolo .

A una solución de ácido 1- (2-metilfenil) -3- (etoxicarbonil) -4-azidopirazolo-5-carboxílico (0.69 g, 2.2 _B 10 mmoles) y 50 ml de CH2C12 se agrega cloruro de oxalilo (0.29 ml, 3.3 mmoles) y 1 gota de DMF. Se permite que la mezcla se agite a temperatura ambiente durante 2 horas. Las fracciones volátiles se remueven bajo presión reducida y el residuo se seca bajo alto vacío durante 1 hora. El residuo se disuelve en 15 CH2C12 seguido por la adición de DMAP (0.81 g, 6.6 mmoles) y clorhidrato de 2 ' -metilsulfonil- [1,1'] -bifen-4-il-] amina (0.62 g, 2.2 mmoles) y la solución se agita durante la noche a temperatura ambiente. Las fracciones volátiles se remueven bajo • vacío y el residuo se capta en acetato de etilo, se lava con 20 bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera, se seca con MgS04 y se filtra a través de un tapón de gel de sílice. Las fracciones volátiles se remueven bajo vacío para proporcionar 1.0 g (83%) del compuesto del título que se utiliza sin purificación adicional. EMBR (ES-): 543.1 (M-H)".

Parte. E. 1- (2-metilfenil) -3- (etoxicarbonil) -6- [2 ' - metilsulfonil- [1,1*1 -bifen-4-il] -1 , 6-dihidropirazolo- [4 , 3-d] - pirimidin-7-ona . 5 A una solución de 1- (2-metilfenil) -3- (etoxicarbonil) - 4-azido-5- [2 ' -metilsulf onil- [1, 1 ' ] -bifen-4- il] aminocarbonil] pirazolo (0.98 g, 1.8 mmoles) en etanol absoluto se agrega cloruro de estaño (II) dihidratado (1.22 g, 5.4 mmoles) y la solución se calienta durante 15 minutos. La fl 10 solución se filtra a través de una almohadilla de gel de sílice y la sílice se enjuaga con EtOAc. Las fracciones volátiles se remueven bajo presión reducida y el residuo se somete a reflujo durante 2 horas en ácido fórmico 95%. Las fracciones volátiles se remueven bajo presión reducida y el residuo sólido se 15 purifica por cromatografía instantánea (eluída con 1:1 de hexanos/acetato de etilo) para proporcionar 0.21 g (22%) del compuesto del título como un sólido. EMBR (ES+) : 529.2 (M+H)+.

• Parte F. 1- [2-bromóme ilfenil] -3- (etoxicarbonil) -6- [2 ' - 20 metilsulfonil- [1 , 1 ' ] -bifen-4-il] -1 , 6-dihidropirazolo- [4 , 3-d] - pirimidin-7-ona.

A una solución de 1- (2-metilfenil) -3- (etoxicarbonil) - 6- [2' -metilsulfonil- [1,1'] -bifen-4-il] -1, 6-dihidropirazolo- 25 [4,3-d] -pirimidin-7-ona (0.21 g. 0.4 mmoles) en 50 ml de tetracloruro de carbono' se agrega N-bromosuccinimida (0.08 g, 0.44 mmoles) y una pequeña cantidad de AIB?. La reacción se agita a reflujo durante 5 h y después se enfría y se diluye con acetato de etilo. Las fracciones orgánicas se lavan con salmuera, se secan con MgS04 y se concentran in vacuo para proporcionar 0.24 g (99%) del compuesto del título que se utiliza sin purificación adicional. EMBR (ES+) : 607.0/609.0 (M+H)+.

Parte G. Sal de ácido trifluoroacético de l-[2-aminometilfenil] -3- (etoxicarbonil) -6- [2 '-metilsulfonil- [1,1 '] -bifen-4-il] -1,6-dihidropirazolo- [4,3-d] -pirimidin-7-ona.

A una solución de 1- [2-bromometilfenil] -3- (etoxicarbonil) -6- [2 ' -metilsulfonil- [1,1'] -bifen-4-il] -1,6-dihidropirazolo- [4, 3-d] -pirimidin-7-ona (0.24 g, 0.4 mmoles) en 20 ml de dimetilformamida se agrega azida de sodio (0.04 g, 0.6 minóles) y la reacción se agita a temperatura ambiente durante 3 h. La reacción se vierte en agua y se extrae con acetato de etilo. Las fracciones orgánicas se lavan con salmuera, se secan sobre MgS04 y se concentran in vacuo para proporcionar 0.21 g (91%) de una azida que se utiliza sin purificación adicional. Esta azida se capta en 20 ml de etanol absoluto y 10 ml de tetrahidrofurano y después se agrega cloruro de estaño (II) dihidratado (0.061 g, 0.27 mmoles) se permite que la reacción se agite a reflujo durante 18 h. Las fracciones volátiles se remueven in vacuo y el residuo se • purifica por CLAP preparativa (columna de fase inversa C18, eluída con un gradiente de H20/CH3CN con TFA 0.5%) y se liofiliza para proporcionar el compuesto del título del Ejemplo 16 como un sólido blanco. EMBR (ES+) : 544.2 (M+H)+.

Ejemplo 17 X¡ 10 Sal de ácido trifluoroacético de 1- [3-aminoiminometilfenil] 3-metil-6- [2 ' -aminosulfonil- [1 , 1 ' ] -bifen-4-il] -1,4,5,6- tetrahidropirazolo- [4 , 3-c] -piridin-7-ona .

Parte A. 1- [4-bromofenil] -4-acetil-2,3-dioxopiperidina. 25 Este intermediario se prepara en cuatro etapas con un rendimiento total de 10% por la siguiente secuencia de reacciones. Se trata 4-bromoanilina, disponible comercialmente, con 5-cloro-2-pentanona etilenocetal , disponible comercialmente, en dimetil formamida en presencia de carbonato de potasio, durante 3 días. La anilina alquilada cruda se trata con cloruro de etiloxalilo en THF, en presencia de trietilamina. La hidrólisis del cetal se lleva a cabo por tratamiento con HCl acuoso y el material resultante se somete a condiciones de ciclación de Dieckmann (NaOMe, metanol) . La dioxopiperidina cruda se purifica por cromatografía instantánea (eluída con 4:1 de hexanos/acetato de etilo) para proporcionar el compuesto del título. RMN XH (dmso d6) : d 7.56 (d, 2H, J = 8Hz) , 7.26 (d, 2H; J = 8Hz) , 3.60 (t, 2H) , 3.28 (t, 2H) , 2.30 (S, 3H) . EMBR (ES+) : 281.0 (M+H)+.

Parte B. Sal de ácido trifluoroacético de l-[3-aminoiminometilfenil] -3-metil-6- [2 ' -aminosulfonil- [1,1'] -bifen-4-il] -1,4,5, 6-tetrahidropirazolo- [4 ,3-c] -piridin-7-ona.

A una solución de 1- [4-bromofenil] -4-acetil-2 , 3-dioxopiperidina en ácido acético glacial se agrega 3-cianofenil hidrazina. La mezcla de reacción se agita a reflujo durante 3 h y después se enfría a temperatura ambiente. Las fracciones volátiles se remueven y el residuo se capta en acetato de etilo. Las fracciones orgánicas se lavan con bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera, se secan con MgS04 y se concentran. El residuo se disuelve en benceno y después se agrega bromuro de tetrabutilamonio, Na2C03 y 2-(ter-butilaminosulfonil) fenilborónico. Esta solución se desgasifica con una corriente de nitrógeno durante 30 minutos. Después de la purga, se agrega tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) y la solución se agita durante la noche a reflujo. La solución se diluye con EtOAc y se lava dos veces con salmuera y las fracciones orgánicas se secan sobre MgS04, se filtran y las fracciones volátiles se remueven bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna (eluída con 1:1 de hexano/EtOAc) para proporcionar un compuesto bifenilo intermediario . Este material se disuelve en 50 ml de metanol anhidro y se enfría a 0°C. Se burbujea HCl gaseoso anhidro a través de la solución durante aproximadamente 30 min (hasta que se satura la solución) . El matraz después se sella y se permite que repose durante 16 h a 0°C. La mezcla de reacción se concentra in vacuo . El sólido resultante se disuelve en metanol anhidro y se agrega carbonato de amonio, y la mezcla se permite que se agite a temperatura ambiente durante 24 h. La mezcla de reacción se concentra in vacuo . El residuo se disuelve en ácido trifluoroacético y se agita a reflujo durante 20 minutos. Las fracciones volátiles se remueven in vacuo y el residuo se purifica por CLAP preparativa (columna en fase inversa C18, eluída con un gradiente de H20/CH3CN con TFA 0.5%) y se liofiliza para proporcionar el compuesto del título del Ejemplo 17 como un polvo blanco. RMN XH (dmso d6) : d 9.40 (s amplio, 1.5H), 9.28 (s amplio, 1.5H) , 8.04 (ds, 2H) , 7.94 (d, 1H) , 7.81 (d, 1H) , 7.78-7.48 (m, 4H) , 7.40-7.30 (m, 4H) , 4.18 (t, 2H) , 2.95 (t, 2H) , 2.30 (s, 3H) . EMBR (ES+) : 501.0 (M+H)+.

Ejemplo 18 Sal de ácido trifluoroacético de 1- [2-aminometilfenil] -3- metil-6- [2 ' -aminosulfonil- [1,1'] -bifen-4-il] -1,4,5,6- tetrahidropirazolo- [4 , 3-c] -piridin-7-ona .

Parte A. 1- [2-trifluoroacetamidometilfenil] -3-metil-6- [4-bromofenil] -1 , 4 ,5 , 6-tetrahidropirazolo- [3, 4-c] -piridin-7-ona.

A una solución de 2- (trifluoroacetamidometil) anilina (6.5 g, 0.029 moles) preparada a partir de 2- (aminometil) anilina y trifluoroacetato de etilo se agregan 50 ml de HCl concentrado con enfriamiento en un baño con hielo. Se mantiene la temperatura entre 0°C y 10 °C y se agrega nitrito de sodio (2 g 0.029 moles) en 40 ml de agua. El diazonio se agita en frío durante 2 h, y después se agregan lentamente cloruro estanoso dihidratado (15.4 g, 0.069 moles) en 5 ml de HCl concentrado y 50 ml de agua. La reacción se agita durante 0.5 h, se satura con NaCl, se extrae con éter, se seca con NaS04 y se concentra. Una porción de 2 g de la sal de estaño de hidrazina cruda se combina con 1- [4-bromofenil] -4-acetil-2 , 3-dioxopiperidina del Ejemplo 17, Parte A (0.46 g, 1.5 mmoles) y 20 ml de ácido acético, y se calienta a reflujo durante 8 h. La reacción se concentra, se capta en acetato de etilo, se lava sucesivamente con NaHC03 saturado y NaCl saturado, se seca con NaS04 y se concentra. El residuo se purifica por cromatografía instantánea (eluída con 1:1 de hexanos/acetato de etilo) para proporcionar 0.24 g (32%) del compuesto del título como un aceite amarillo. EMBR (ES+) : 507/509 (M+H)+.

Parte B. Sal de ácido trifluoroacético de l-[2-aminometilfenil] -3-metil-6- [2 '-aminosulfonil- [1,1 ' ] -bifen-4-il] -1 , 4 , 5 , 6-tetrahidropirazolo- [3 , 4-c] -piridin-7-ona.

Auna solución de 1- [2-trifluoroacetamidometilfenil] -3 -metil-6- [4-bromofenil] -1,4,5, 6-tetrahidropirazolo- [3, 4-c] -piridin-7-ona (0.24 g, "0.47 mmoles) en 15 ml de dioxano se agrega ácido 2- er-butilsulfonamido benzenborónico (0.16 g, 0.62 mmoles), fosfato de potasio tribásico (0.3 g, 1.4 mmoles) y la mezcla se desgasifica con N2 durante 0.5 h. Se agregan 50 mg de tetrakis (trifenilfosfina)paladio (0) y la reacción se calienta a reflujo durante 4 h. La reacción se filtra a través de CeliteMR y el filtrado se concentra. Se agregan 10 ml de ácido trifluoroacético al residuo crudo y la mezcla se calienta a reflujo durante 0.25 h. La reacción se concentra y el residuo se purifica por cromatografía instantánea (eluída con 2:1 de hexano/acetato de etilo) para proporcionar 0.13 g (49%) de la trifluoroacetamida como una espuma canela. La trifluoroacetamida se coloca en 10 ml de MeOH, 2 ml de agua y 0.15 g de K2C03 y se calienta reflujo durante 4 h. La reacción se concentra, se acidifica con TFA, se purifica por CLAP preparativa (columna en fase inversa C18, eluída con un gradiente de H20/CH3CN con TFA 0.5%) y se liofiliza para proporcionar el compuesto del título del Ejemplo 18 como un polvo blanco. RMN XH (DMSO-d6) : d 8.19 (s amplio, 2H) , 8.05 (dd, J = 1.1, 7.4 Hz, 1H) , 7.65-7.28 (m, 13 H) , 4.17 (t, J = 6.6 Hz, 2H) , 3.88 (m, 2H) , 3.01 (t, J = 6.2 , 2H) , 2.31 (s, 3H) . EMBR (ES+) : 488.3 (M+H) + .

Ejemplo 19 1- [3-aminobenzisoxazol-5 ' -il] -3-metil- 6- [ 2 ' -aminosulf onil-[ 1 , 1 ' ] -bif en-4-il] -1 , 4 , 5 , 6- tetrahidropirazolo- [3 , 4-c] -piridin-7-ona .

Parte A. 1- [3-ciano-4-fluorofenil] 3-metil-6- [4-bromofenil] 1,4,5, 6-tetrahidropirazolo- [3 , 4-c] -piridin-7-ona .

A la 1- [4-bromofenil] -4-acetil-2 , 3-dioxopiperidina del Ejemplo 17, Parte A (0.3 g, 0.97 mmoles) en 20 ml de ácido acético se agrega clorhidrato de cloruro de 3-ciano-4-fluorofenilhidrazinoestanilo (0.39 g, 1.16 mmoles) y la mezcla se calienta a reflujo durante 8 h. La reacción se concentra, se capta en acetato de etilo, se lava sucesivamente con NaHC03 saturado y NaCl saturado, se seca con Na2S04 y se concentra. La purificación por cromatografía en gel de sílice utilizando 1:1 de hexano/acetato de etilo como eluyente proporciona 0.31 g (76%) del compuesto del título como un sólido blanco. RMN XH (CDC13) : d 7.88 (m, 2H) , 7.53 (d, J = 8.4 Hz , 2H) , 7.25 (m, 1H) , 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 4.13 (t, J = 7.0 Hz , 2H) , 2.98 (t, J = 6.6 Hz, 2H) , 2.35 (s, 3H) . EMBR (ES+) : 425.1/427.1 (M+H) + .

Parte B. 1- [3-ciano-4-fluorofenil] -3-metil-6- [2 ' -ter-butilaminosulfonil- [ 1 , 1 ' ] -bifen-4-il] -1 , 4 , 5 , 6 -tetrahidropirazolo- [3, 4-c] -piridin-7-ona.

A una solución de 1- [3-ciano-4-fluorofenil] -3-metil-6- [4-bromofenil] -1,4,5, 6-tetrahidropirazolo- [3, 4-c] -piridin-7-ona (0.31 g, 0.73 mmoles) en 15 ml de dioxano se agrega ácido 2- er-butilsulfonamidobenzenborónico (0.24 g, 0.95 mmoles), fosfato de potasio tribásico (0.47 g, 2.2 mmoles), y la mezcla se desgasifica con N2 durante 0.5 h. Se agregan 60 mg de tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) y la reacción se calienta en un baño de 70-80°C durante 18 h. La reacción se filtra a través de CeliteMR y el filtrado se concentra. La purificación por cromatografía en gel de sílice utilizando 1:1 de hexano/acetato de etilo como eluyente) proporcionar 0.24 g (59%) de un sólido amarillo. RMN *H (CDC13) : d 8.18 (dd, J = 1.4, 7.7 Hz, 1H) , 7.91 (m, 2H) , 7.59 (m, 4H) , 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.32 (dd, J = 1.5, 7.5 Hz , 1H) , 7.24 (d, J = 8.8 Hz , 1H) , 4.19 (t, J = 6.5 Hz, 2H) , 3.68 (s, 1H) , 3.68 (t, J = 6.9 Hz, 2H) , 2.36 (3H, s) , 1.04 (s, 9H) . EMBR (ES+) : 580.3 (M+Na) + .

• Parte C. 1- [3-aminobenzisoxazol-5 ' -il] -3-metil-6- [2 ' - 5 aminosulfonil- [1,1'] -bifen-4-il] -1,4,5, 6-tetrahidropirazolo- [3 , 4-c] -piridin-7-ona .

Se agregan 10 ml de ácido trifluoroacético a l-[3- ciano-4-fluorofenil] -3-metil-6- [2 ' - ter-butilaminosulfonil-^ 10 [1,1'] -bifen-4-il] -1,4,5, 6-tetrahidropirazolo- [3, 4-c] -piridin- 7-ona y la mezcla se calienta a reflujo durante 0.25 h. La reacción se concentra y el residuo se seca in vacuo durante 2 h. Al residuo crudo se le agregan 5 ml de DMF, K2C03 (0.18 g, 1.3 mmoles) y ácido acetohidroxámico (97 mg, 1.3 mmoles) y la 15 reacción se agita a temperatura ambiente. Después de 0.25 h, se agrega un exceso de K2C03 y ácido acetohidroxámico para contrarrestar la TFA residual y la reacción se agita 18 h. Se agregan 10 ml de agua y el precipitado se elimina por filtración. El sólido se acidifica en TFA/CH3CN, se concentra 20 y purifica por CLAP preparativa (columna en fase inversa C18, eluída con un gradiente de H20/CH3CN con TFA 0.5%) y se liofiliza para proporcionar el compuesto del título del Ejemplo 19 como un polvo blanco. EMBR (ES+ ) : 515.2 (M+H)+, 537 (M+Na) + .

Ejemplo 20 Sal de ácido trifluoroacético de 1- [4-metoxifenil] -3-ciano- 6- [2 ' -N, N-dimetila inometil- [1,1'] -bifen-4-il] -1 , 6- dihidropirazolo- [4,3-d] -pirimidin-7-ona.

Parte A. 1- [ 4 -metoxifenil ] -3-ciano- 4 -azido-5 - [ 4-bromofenila inocarbonil]pirazolo .

El ácido 1- [4-metoxifenil] -3-ciano-4-azidopirazolo-5-carboxílico del Ejemplo 2, Parte A (2.92 g, 10.3 mmoles), se disuelve en CH2C12 seguido por la adición de cloruro de oxalilo (1.34 ml, 15.4 mmoles) y 2 gotas de DMF. Se permite que la mezcla se caliente a temperatura ambiente durante 2 h. Las fracciones volátiles se remueven bajo presión reducida y el residuo se seca bajo alto vacío durante 1 h. El residuo se disuelve en CH2C12 seguido por la adición de DMAP (3.78 g, 30.9 mmoles) y 4-bromo-anilina (1.77 g, 10.3 mmoles) y la solución se agita durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla ^P de reacción se diluye con acetato de etilo, se lava secuencialmente con HCl acuoso 10%, bicarbonato de sodio acuoso 5 saturado y salmuera, se seca con MgS04 y se filtra a través de un tapón de gel de sílice. Las fracciones volátiles se remueven bajo vacío para proporcionar 3.9 g (87%) del compuesto del título que se utiliza sin purificación adicional. RMN H (CDC13) : d 8.41 (s amplio 1H) , 7.43 (app s, 4H) , 7.31 (d, 2H) , f 10 6.98 (d, 2H) , 3.86 (s, 3H) .

Parte B. 1- [4-metoxifenil] -3-ciano-4-amino-5- [4- bromofenil) aminocarbonil]pirazolo . 15 A una solución de 1- [4-metoxifenil] -3-ciano-4-azido- 5- [4-bromofenilaminocarbonil] pirazolo (3.9 g, 8.9 mmoles) en 30 ml de isopropanol se agregan cloruro de estaño (II) dihidratado (8.0 g, 35.6 mmoles) y la solución se agita a 80°C • durante 2 h. La solución se enfría, se disuelve en EtOAc, se 20 lava con una solución acuosa 10% de NaOH y salmuera, se seca sobre MgS04, se filtra a través de una almohadilla de gel de sílice y se seca bajo vacío para proporcionar el compuesto del título (3.0 g, 82%). RMN XH (dmso-D6): d 10.26 (s, 1H) , 7.46 (app s, 4H) , 7.35 (d, 2H) , 6.98 (d, 2H) , 5.46 (s amplio, 2H) , 25 3.74 (s, 3H) . __^*Hjj^j^g^ Parte C. l-[4-metoxifenil] -3-ciano-6- [4-bromofenil] -1, 6-dihidropirazolo- [4,3-d] -pirimidin-7-ona.

Se disuelve 1- [4-metoxifenil] -3-ciano-4-amino-5- [4-bromofenilaminocarbonil] pirazolo (0.60 g, 1.45 mmoles) en 5 ml de N, N-dimetilformamida dimetilacetal y se agita a 100°C durante 1 h. Las fracciones volátiles se remueven y el residuo se disuelve en ácido fórmico 95% y se agita a 100 °C durante 1 h. Las fracciones volátiles se remueven in vacuo y el residuo se disuelve en EtOAc y se lava con NaHC03 saturado y salmuera. Las fracciones orgánicas se secan sobre MgS04, se filtran a través de un tapón de gel de sílice y las fracciones volátiles se remueven para proporcionar el compuesto del título como un sólido blancuzco (0.56 g, 91%). RMN XH (dmso-D6) : d 8.45 (s, 1H) , 7.75 (app d, 2H) , 7.62 (app d, 2H) , 7.45 (app d, 2H) , 7.05 (app d, 2H) , 3.79 (s, 3H) .

Parte D. 1- [4-metoxifenil] -3-ciano-6- [2 ' -formil- [1 , 1 '] -bifen-4-il] -1 , 6-dihidropirazolo- [4,3-d] -pirimidin-7-ona.

A una solución de 1- [4-metoxifenil] -3-ciano-6- [4-bromofenil] -1, 6-dihidropirazolo- [4, 3-d] -pirimidin-7-ona (0.40 g, 0.95 mmoles) en 10 ml de 1,4-dioxano se agrega ácido 2-formilfenilborónico (0.22 g, 1.43 mmoles) y fosfato de potasio tribásico (0.71 g, 3.33 mmoles) . Esta mezcla se desgasifica con una corriente de nitrógeno durante 15 minutos . Después de la purga se agrega tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (0.04 g, ^ 0.035 mmoles) , y la solución se agita durante la noche a 100 °C. La solución se enfría, se diluye con EtOAc, se lava dos veces 5 con salmuera y las fracciones orgánicas se secan sobre MgS04, se filtran a través de una almohadilla de gel de sílice y se concentran para proporcionar 0.30 g (71%) del compuesto del título que es lo suficientemente puro para ser utilizado sin purificación. RMN XH (CDC13) : d 10.02 (s, 1H) , 8.21 (s, 1H) , f 10 8.06 (dd, 1H) , 7.70-7.40 (m, 9H) , 7.00 (app d, 2H) , 3.86 (s, 3H) .

Parte E. 1- [4-metoxifenil] -3-ciano-6- [2 ' -hidroximetil- [1 , 1 '] - bifen-4-il] -1 , 6-dihidropirazolo- [4 ,3-d] -pirimidin-7-ona. 15 A una solución de 1- [4-metoxifenil] -3-ciano-6- [2 ' - formil- [1, 1 ' ] -bifen-4-il] -1, 6-dihidropirazolo- [4, 3-d] - pirimidin-7-ona (0.30 g, 0.67 mmoles) en 10 ml de DMF/THF 1:1 se agrega borohidrudo de sodio (38 mg, 1.0 mmoles) y la 20 reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se suspende con HCl acuoso 10% y después se diluye con acetato de etilo. Las fracciones orgánicas se lavan con agua y salmuera, se secan con MgS04 y se concentran. El residuo se purifica por cromatografía instantánea (eluída con 2:1 de 25 hexanos/acetato de etilo) para proporcionar 150 mg (50%) del compuesto del título. RMN *H (dmso-D6) : d 8.53 (s, 1H) , 7.65 (app d, 2H) , 7.62-7.54 (m, 5H) , 7.42-7.30 (m, 2H) , 7.23 (dd, 1H) , 7.07 (app d, 2H) , 5.19 (t, lh) , 4.39 (s, 2H) , 3.80 (s, 3H) .

Parte F. Sal de ácido trifluoroacético de 1- [4-metoxifenil] -3-ciano-6- [2 ' -N, N- dimetilaminometil- [1,1'] -bifen-4-il] -1 , 6-dihidropirazolo- [4 , 3-d] -pirimidin-7-ona .

A una solución de 1- [4-metoxifenil] -3-ciano-6- [2 ' -hidroximetil- [1,1'] -bifen-4-il] -1, 6-dihidropirazolo- [4,3-d] -pirimidin-7-ona (120 mg, 0.27 mmoles) en 5 ml de CH2C12 se agrega tribromuro de fósforo (144 mg, 0.53 mmoles) y se permite que la mezcla de reacción se agite a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se diluye con acetato de etilo, se lava con salmuera, se seca con MgS04, se filtran a través de una almohadilla de gel de sílice y se concentra para proporcionar 115 mg de un bromuro crudo. A una porción de este residuo (65 mg, 0.13 mmoles) en 2 ml de acetonitrilo se agrega dimetilamina (0.13 ml de una solución 2M en metanol, 0.26 mmoles) . Se permite que la reacción se agite a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción se concentra y el residuo se purifica por CLAP preparativa (columna en fase inversa C18, eluída con un gradiente de H20/CH3CN, con TFA 0.5%) y se liofiliza para proporcionar 38 mg (50%) del compuesto del título del Ejemplo 20 como un polvo blanco. RMN XH (dmso-D6) : d 9.68 (s amplio, 1H) , 8.48 (s, 1H) , 7.72-7.50 (m, 9H) , 7.36 (dd, 1H) , 7.07 (app d, 2H) , 4.30 (s amplio, 2H) , 3.80 (s, 3H) , 2.55 (S, 6H) , EMBR (ES+) : 477.3 (M+H) + .

Ejemplo 21 Sal de ácido trifluoroacético de 1- [4-metoxifenil] -3-ciano- 5-metil-6- [2 ' -N,N-dimetilaminometil- [l , l ' ] -bifen-4-il] -l , 6- dihidropirazolo- [4,3-d] -pirimidin-7-ona.

Parte A. 1- [4-metoxifenil] -3-ciano-5-metil-6- [4-bromofenil] -1 , 6-dihidropirazolo- [4 , 3-d] -pirimidin-7-ona .

Se disuelve 1- [4-metoxifenil] -3-ciano-4-amino-5- [4-bromofenil] aminocarbonil] pirazolo del Ejemplo 20, Parte B (1.0 g, 2.4- mmoles) en 5 ml de N,N-dimetilacetamida dimetilacetal y se agita a 100 °C durante 1 h. Las fracciones volátiles se ^P remueven y el residuo se disuelve en ácido acético glacial y se agita a 100°C durante 1 h. Las fracciones volátiles se 5 remueven in vacuo y el residuo se disuelve en EtOAc y se lava con NaHC03 saturado y salmuera. Las fracciones orgánicas se secan sobre MgS04, se filtran a través de un tapón de gel de sílice y las fracciones volátiles se remueven para proporcionar el compuesto del título como un sólido blancuzco (0.95 g, 90%) . f 10 RMN XH (dmso-D6) : d 7.75 (app d, 2H) , 7.58 (app d, 2H) , 7.37 (app d, 2H) , 7.04 (app d, 2H) , 3.78 (S, 3H) , 2.15 (s, 3H) .

Parte B. 1- [4-metoxifenil] -3-ciano-5-metil-6- [2 '-formil- [1,1 ' ] - bifen-4-il] -1 , 6-dihidropirazolo- [4 , 3-d] -pirimidin-7-ona . 15 A una solución de 1- [4-metoxifenil] -3-ciano-6- [4- bromofenil] -1, 6-dihidropirazolo- [4,3-d] -5-metilpirimidin-7-ona (0.24 g, 0.55 mmoles) en 10 ml de 1,4-dioxano se agrega ácido 2-formilfenilborónico (0.12 g, 083 mmoles) y fosfato de potasio 20 tribásico (0.41 g, 1.93 mmoles) . Esta mezcla se desgasifica con una corriente de nitrógeno durante 15 minutos. Después de la p u r g a , s e a g r e g a n 0 . 0 2 5 g d e tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) y la solución se agita a 100 °C durante 4 h. La solución se enfría, se diluye con EtOAc, 25 se lava dos veces con salmuera y las fracciones orgánicas se secan sobre MgS04, se filtran a través de una almohadilla de gel de sílice y se concentran. El residuo se purifica por cromatografía instantánea (eluída con 2:1 de hexanos/acetato de etilo) para proporcionar 0.10 g (40%) del compuesto del 5 título. RMN XH (CDCI3) : d 10.02 (s, 1H) , 8.05 (dd, 1H) , 7.69 (td, 1H) , 7.65-7.55 (m, 5H) , 7.46 (dd, 1H) , 7.36 (app d, 2H) , 6.98 (app d, 2H) , 3.83 (s, 3H) , 2.38 (s, 3H) .

Parte C. Sal de ácido trifluoroacético de 1- [4-metoxifenil] -3- f 10 ciano-5-metil-6- [2 ' -N,N-dimetilaminometil- [1,1'] -bifen-4-il] - 1 , 6-dihidropirazolo- [4 , 3-d] -pirimidin-7-ona .

A una solución de 1- [4-metoxifenil] -3-ciano-6- [2 ' - formil- [1,1'] -bifen-4-il] -1, 6 -dihidropirazolo- [4, 3-d] -5-metil- 15 pirimidin-7 -ona (80 mg, 0.17 mmoles) en 5 ml de THF se agrega dimetilamina (0.34 ml de una solución 2M en metanol 0.68 mmoles) y después triacetoxiborohidruro de sodio (73 gm. 0.35 mmoles) y 2 gotas de ácido acético glacial. Se permite que la • reacción se agite a temperatura ambiente durante 3 h. La 20 reacción se suspende con agua y se diluye con acetato de etilo y NaHC03 acuoso saturado. Las fracciones orgánicas se lavan con salmuera, se secan con MgS04 y se concentra. El residuo se purifica por CLAP preparativa (columna en fase inversa C18, eluída con un gradiente de H20/CH3CN con TFA 0.5%) y se 25 liofiliza para proporcionar 45 mg (44%) del compuesto del título del Ejemplo 21 como un polvo blanco. RMN XH (dmso-D6) : d 9.60 (s amplio, 1H) , 7.70 (m, 1H) , 7.60 (app d, 2H) , 7.65-7.48 (m, 6H) , 7.39 (m, 1H) , 7.05 (app d, 2H) , 4.31 (s amplio, 2H) , • 3.79 (S, 3H) , 2.53 (s, 6H) , 2.24 (s, 3H) . EMBR (ES+) : 491.3 (M+H) + .

Ejemplo 22 Sal de ácido trifluoroacético de 1- [2-aminometilfenil] -3- • 10 ciano-6- [2 ' -metilsulfonil-3-fluoro- [1,1'] -bifen-4-il] -1 , 6- dihidropirazolo- [4 , 3-d] -pirimidin-7-ona. 20 Parte A. a, a-diciano-2-metilfenilhidrazinaimina.

A una solución de o-toluidina (10.0 g, 93.3 mmoles) en 160 ml de agua a 0°C se agregan 22 ml de HCl concentrado seguido por nitrito de sodio (8.4 g, 121 mmoles) en porciones. 25 La solución se agita durante 15 minutos y después se vierte en un matraz que contiene una solución de malonitrilo (6.2 g, 93.3 mmoles) y acetato de sodio trihidratado (28 g, 205 mmoles) en 50 ml de metanol y 100 ml de agua a 0°C. Se forma de inmediato un precipitado amarillo pesado. Después de 30 minutos el sólido se filtra, se lava con agua y se seca bajo vacío para proporcionar 16 g (93%) del compuesto del título que se utiliza sin purificación adicional. RMN XH (CDC13) : d 9.60 (s amplio, 1H) , 7.53 (d, 1H) , 7.31 (t, 1H) , 7.22 (m, 2H) , 2.40 (s, 3H) .

Parte B. 1- (2-metilfenil) -3-ciano-4-aminopirazolo-5-carboxilato de metilo.

Se disuelven a, a-diciano-2-metilfenilhidrazinaimina (12.0 g. 65.1 mmoles), bromoacetato de metilo (9.3 ml, 97.7 mmoles) y carbonato de potasio (22.5 g, 163 mmoles) en 100 ml de N,N-dimetil formamida y se calienta a 100 °C durante 3 h. La solución se enfría, se diluye con acetato de etilo y se lava dos veces con salmuera. Las fracciones orgánicas se secan sobre MgS04, se filtran a través de una almohadilla de gel de sílice, las fracciones volátiles se remueven. El residuo se purifica por cromatografía instantánea (eluída con 3:1 de hexanos/acetato de etilo) para proporcionar 5.1 g (31%) del compuesto del título. RMN XH (CDC13) : d 7.39 (t, 1H) , 7.28 (m, 2H) , 7.17 (d, 1H) , 3.71 (s, 3H) , 2.04 (s, 3H) . EMBR (ESI): 255.1 (M-H)".

Parte C. ácido 1- (2-metilfenil) -3-ciano-4-azidopirazolo-5- carboxílico.

• A una solución de 1- (2-metilfenil) -3-ciano-4- 5 aminopirazolo-5-carboxilato de metilo (5.1 g, 19.9 mmoles) en 100 ml de TFA a 0°C se agrega NaN02 (1.65 g, 23.9 mmoles) y después la reacción se agita a esta temperatura durante 45 min. Se disuelve azida de sodio (1.55 g, 23.9 mmoles) en una cantidad mínima de agua y se agrega en porciones a la solución 10 de TFA. Se permite que la solución se agite a 0°C durante 45 min y se agrega lentamente a una solución acuosa saturada de NaHC03. La solución se diluye con acetato de etilo y se lava 2 veces con salmuera. Las fracciones orgánicas se secan sobre MgS04, se filtran a través de un tapón de gel de sílice y las 15 fracciones volátiles se remueven para proporcionar 5.26 g, de la azida cruda que se utiliza sin purificación. A una solución de la azida cruda (5.26 g, 18.6 mmoles) en 100 ml de tetrahidrofurano y 50 ml de agua a 0°C se agrega hidróxido de • litio (0.53 g, 22.3 mmoles) y la reacción se agita a 20 temperatura ambiente durante 3 h. La reacción se diluye con agua y acetato de etilo, y se vuelve básica con bicarbonato de sodio acuoso saturado. Se separa la capa orgánica. La capa acuosa se acidifica con HCl acuoso y después se extrae con acetato de etilo. Las fracciones orgánicas se lavan dos veces 25 con salmuera, se secan sobre MgS04 y se concentran para proporcionar 5.18 g del compuesto del título que se utiliza sin purificación. RMN XH (CDC13) : d 9.56 (s amplio, 1H) , 7.42 (t, f 1H) , 7.30 (m, 2H) , 7.15 (d, 1H) , 2.03 (s, 3H) . 5 Parte D.1- (2-metilfenil) -3-ciano-4-azido-5- [2 ' -metilsulfonil- 3-fluoro- [1,1 ' ] -bifen-4-il] aminocarbonil]pirazolo.

A una solución de ácido 1- (2-metilfenil) -3-ciano-4- azidopirazolo-5-carboxílico (2.25 g, 8.37 mmoles) en 50 ml de f 10 CH2C12 se agrega cloruro de oxalilo (1.1 ml, 12.6 mmoles) y 2 gotas de DMF. Se permite que la mezcla se agite a temperatura ambiente durante 2 h. Las fracciones volátiles se remueven bajo presión reducida y el residuo se seca bajo alto vacío durante 1 h. El residuo se disuelve en CH2C12 seguido por la adición de 15 DMAP (3.07 g, 25.1 mmoles) y cloruro de [2 ' -metilsulfonil-3- fluoro- [1, 1' ] -bifen-4-il] amina (2.53 g, 8.37 mmoles) y la solución se agita durante la noche a temperatura ambiente. Las fracciones volátiles se remueven bajo vacío y el residuo se capta en acetato de etilo, se lava con HCl acuoso 10%, 20 bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera, se seca con MgS04 y se filtra a través de un tapón de gel de sílice. Las fracciones volátiles se remueven bajo vacío para proporcionar 4.1 g (95%) del compuesto del título que se utiliza sin purificación adicional. RMN aH (CDC13) : d 8.94 (d, 1H) , 8.30 (t, 1H) , 8.20 (dd, 1H) , 7.64 (td, 1H) , 7.57 (td, 1H) , 7.46 (t, 1H) , 7.37-7.30 (m, 4H) , 7.23 (m, 1H) , 7.13 (d, 1H) , 2.68 (s, 3H) , 2.08 (S, 3H) .

Parte E. 1- (2-metilfenil) -3-ciano-6- [2 ' -metilsulfonil-3-fluoro- [1,1'] -bifen-4-il] -1 , 6-dihidropirazolo- [4 , 3-d] -pirimidin-7-ona.

A una solución de 1- (2-metilfenil) -3-ciano-4-azido-5- [2 ' -metilsulfonil-3-fluoro- [1, 1 ' ] -bifen-4-il] aminocarbonil] pirazolo (2.06 g, 4.0 mmoles) en etanol absoluto se agrega cloruro de estaño (II) dihidratado (2.71 g, 12.0 mmoles) y la solución se agita a reflujo durante 2 h. La reacción se enfría y se concentra. El residuo se capta en acetato de etilo, se lava con hidróxido de sodio acuoso diluido y salmuera, se seca con MgS04 y se concentra. El residuo se disuelve en 25 ml de N, N-dimetilformamida dimetilacetal y se agita a 100 °C durante 2 h. La reacción se enfría y se concentra in vacuo. El residuo se capta en 95% de ácido fórmico y se agita a 100°C durante 2 h. La reacción se enfría y se concentra. El residuo se diluye con acetato de etilo y se lava con NaHC03 saturado y salmuera, se seca con MgS04 y se concentra para proporcionar 0.60 g, (30%) del compuesto del título que se utiliza sin purificación. RMN 1H (CDC13) : d 8.23 (dd, 1H) , 8.13 (s, 1H) , 7.67 (symm m, 2H) , 7.50-7.30 (m, 8H) , 2.76 (s, 3H) , 2.17 (s, 3H) .

• Parte F. Sal de ácido trifluoroacético de 1- (2- 5 aminometilfenil) -3-ciano-6- [2 ' -metilsulfonil-3-fluoro- [1,1']- bifen-4-il] -1 , 6-dihidropirazolo- [4,3-d] -pirimidin-7-ona.

A una solución de 1- (2-metilfenil) -3-ciano-6- [2 ' - metilsulfonil-3-fluoro- [1,1'] -bifen-4-il] -1, 6-dihidropirazolo- f 10 [4,3-d] -pirimidin-7-ona (0.30 g, 0.60 mmoles) en 50 ml de 1,2- dicloroetano se agrega N-bromosuccinimida (0.13 g, 0.72 mmoles) y una cantidad pequeña de AIB?. La reacción se agita a reflujo durante 16 h y después se enfría y se diluye con acetato de etilo. Las fracciones orgánicas se lavan con salmuera, se secan 15 con MgS04 y se concentran in vacuo para proporcionar 0.35 g de una mezcla 4:1 del bromuro/material inicial que se desea, el cual se utiliza sin purificación. ^^ A este residuo en 20 ml de dimetilformamida se agrega azida de sodio (0.06 g, 0.9 mmoles) y la reacción se agita a 20 temperatura ambiente durante 16 h. La reacción se vierte en agua y se extrae con acetato de etilo. Las fracciones orgánicas se lavan con salmuera, se secan con MgS04 y se concentran in vacuo para proporcionar 0.21 g (91%) de una azida que se utiliza sin purificación adicional. Esta azida se capta en 20 25 ml de isopropanol y 10 ml de tetrahidrofurano y después se agrega cloruro de estaño (II) dihidratado (0.41 g, 1.8 mmoles) . Se permite que la reacción se agite a reflujo durante 18 h. Las fracciones volátiles se remueven in vacuo y el residuo se purifica por CLAP preparativa (columna en fase inversa C18, eluída con un gradiente de H20/CH3CN con TFA 0.5%) y se liofiliza para proporcionar el compuesto del título del Ejemplo 22 como un sólido blanco. RMN 1H (dmso-D6) : d 8.66 (s, 1H) , 8.21 (s amplio, 3H) , 8.09 (dd, 1H) , 7.80-7.50 (m, 8H) , 7.42 (m, 2H) , 3.99 (s amplio, 2H) , 2.94 (s, 3H) , EMBR (ES+) : 515.1 10 (M+H)+. • Ejemplo 23 1- [4-metoxifenil] -3-trifluorometil-4-metil-6- [2 ' - 15 aminosulfonil- [1,1'] -bifen-4-il] -1 , 6-dihidropirazolo- [3 , 4-d] -pirimidin-7-ona.

Parte A. 1- [4-metoxifenil] -3-trifluorometil-4-acetilpirazolo-5-carboxilato de etilo A una solución de a-bromo-a-trifluorometil-4-metoxifenil hidrazinaimina (2.0 g, 6.7 mmoles) en 200 ml de etanol absoluto se agrega 2, 4-dioxovalorato de etilo (2.33 g, 14.7 mmoles) y etóxido de sodio (5.0 ml de una solución 21% en peso en etanol, 13.4 mmoles). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche. El etanol se remueve y el residuo se diluye con acetato de etilo, se lava secuencialmente con HCl acuoso 10%, NaHC03 acuoso saturado y salmuera, se seca con MgS04 y se concentra. El residuo se purifica por cromatografía instantánea (eluída con 4:1 de hexanos/acetato de etilo) para proporcionar 0.48 g (20%) del compuesto del título. RMN *H (CDC13) : d 7.37 (d, 2H) , 6.97 (d, 2H) , 4.27 (C. 2H) , 3.85 (s, 3H) , 2.57 (s, 3H) , 1.22 (t, 3H) .

Parte B. 1- [4-metoxifenil] -3-trifluorometil-4-metil-6- [4-bromofenil] -1 , 6-dihidropirazolo- [4 ,3-d] -piridazin-7-ona.

A una solución de 1- (4-metoxifenil] -3-trifluorometil-4-acetilpirazolo-5-carboxilato de etilo (1.5 g, 4.2 mmoles) en 100 ml de etanol absoluto se agrega clorhidrato de 4-bromofenilhidrazina (0.94 g, 4.2 mmoles) y la mezcla resultante se agita a reflujo durante la noche. Al dejar enfriar se desprende un sólido de la solución. La mezcla se filtra y el sólido se seca in vacuo para proporcionar 0.77 g (38%) del compuesto del título. RMN XH (CDC13) : d 7.60-7.45 ( , 6H) , 7.00 (d, 2H) , 3.85 (S, 3H) , 2.69 (s, 3H) .

Parte C. 1- [4-metoxifenil] -3-trifluorometil-4-metil-6- [2 ' -aminosulfonil] - [1,1' ] -bifen-4-il] -1 , 6-dihidropirazolo- [4 ,3-d] -piridazin-7-ona.

A una solución de 1- [4-metoxifenil] -3-trifluorometil- 4-metil-6- [4-bromofenil] -1, 6-dihidropirazolo- [3, 4-d] -piridazin-7-ona (0.10 g, 0.21 mmoles) en 20 ml de benceno se agrega ácido 2- ( er-butilaminosulfonil) fenilborónico (0.08 g, 0.29 mmoles), bromuro de tetrabutilamonio (7 mg, 0.02 mmoles), carbonato de sodio (0.07 g, 0.63 mmoles) y 1 ml de agua. Esta mezcla se desgasifica con una corriente de nitrógeno durante 15 minutos y después se agrega tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0.02 g, 0.02 mmoles) . La mezcla de reacción se agita a reflujo durante 16 h. La mezcla se enfría, se diluye con acetato de etilo y se lava con NaHC03 acuoso saturado y salmuera, se seca con MgSO, y se concentra. El residuo se capta en 10 ml de ácido trifluoroacético y se agita a reflujo durante 30 min y se concentra in vacuo. El residuo se purifica por CLAP preparativa (columna en fase inversa C18, eluída con un gradiente de H20/CH3CN, con TFA 0.5%) y se liofiliza para proporcionar el compuesto del título del Ejemplo 23 como un sólido blanco. RMN XH (dmso-D6) : 6 8.01 (dd, 1H) , 7.64-7.56 (m, 3H) , 7.49 (m, 4H) , 7.34 (m, 2H) , 7.05 (d, 2H) , 3.80 (s, 3H) , 2.58 (s, 3H) , EMBR (ES+) : 556.0 (M+H)+.

Ejemplo 24 Sal de ácido trifluoroacético de 1- [4-metoxifenil] -3- 10 trifluorometil-4-metil-6- [2 ' -N-pirrolidinilmetil- [1,1' ] - • bifen-4-il] -1 , 6-dihidropirazolo- [3 , 4-d] -piridazin-7-ona .

Auna solución de 1- [4-metoxifenil] -3-trifluorometil- 4 -metil-6- [4-bromofenil] -1, 6-dihidropirazolo- [3, 4-d] -piridazin- 7-ona del Ejemplo 23, Parte B (0.10 g, 0.21 mmoles) en 10 ml 25 de tolueno y 10 ml de agua se agrega ácido 2-formilfenilborónico (0.04 g, 0.29 mmoles) y fluoruro de potasio (0.02 g, 0.42 mmoles). Esta mezcla se desgasifica con una corriente de nitrógeno durante 15 minutos y después se agrega tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0.02 g, 0.02 mmoles). La mezcla de reacción se agita a reflujo durante 16 h. La mezcla se enfría, se diluye con acetato de etilo y se lava con NaHC03 acuso saturado y salmuera, se seca con MgS04 y se concentra para proporcionar 0.11 g, de un aldehido. Este aldehido se disuelve en 10 ml de DMF y después se agrega pirrolidina (0.02 ml, 0.26 mmoles). Se permite que esta mezcla se agite a temperatura ambiente durante 1 h. Se ajusta el pH a 6 por adición de ácido acético y después se agrega cianoborohidruro de sodio (0.03 g, 0.42 mmoles). Se permite que la reacción se agite a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se suspende con HCl acuoso diluido, diluido con acetato de etilo, se lava con salmuera, y se seca con MgS04 y se concentra. El residuo se purifica por CLAP preparativa (columna de fase inversa C18, eluída con un gradiente de H20/CH3CN con TFA 0.5%) y se liofiliza para proporcionar el compuesto del título del Ejemplo 24 como un sólido blanco. RMN XE (dmso-D6) : d 7.72 (m, 1H) , 7.70-7.60 (m, 4H) , 7.51 (m, 2H) , 7.46 (d, 2H) , 7.35 (m, 1H) , 7.06 (d, 2H) , 4.39 (s amplio, 2H) , 3.81 (s, 3H) , 3.35 (m, 2H) , 2.80 (m, 2H) , 2.58 (s, 3H) , 1.77 (m, 4H) , EMBR (ES+) : 560.2 (M+H)+.

Ejemplo 25 Sal de ácido trifluoroacético de 1- [3-aminobenzisoxazol-5 '- • il] -3-trifluorometil-6- [4- (l-metilimidazol-2 ' -il) fenil] 1 , 6- dihidropirazolo- [4 , 3-d] -pirimidin-7-ona 15 Parte A. 1- [3-ciano-4-f luorofenil] 3-trif luorometil-4- nitropirazolo-5-carboxilato .

A una solución de 1- [3-ciano-4-fluorofenil] -3- • trifluorometilpirazolo-5-carboxilato (2.30 g, 7.7 mmoles), en 20 70 ml de ácido trifluroacético se agrega nitrato de amonio (0.92 g, 11.6 mmoles). Se agita durante 15 minutos y después se enfría a 0°C y se agrega anhídrido trifluoroacético (5.4 ml, 38.5 mmoles) . Se permite que la reacción se agite durante la noche con calentamiento a temperatura ambiente. La reacción se 25 concentra, se vierte en agua, se diluye con acetato de etilo, se lava con NaHC03 saturado y salmuera, se seca con MgS04 y se concentra. El residuo es una mezcla de compuesto nitrado y material inicial. Se disuelve en agua caliente y el sólido • remanente se filtra (material inicial) . Se obtiene el compuesto puro del título (0.65 g, 25%) por extracción del agua con acetato de etilo, secado con MgS04 y concentración. RMN E (CD3OD) : d 8.12 (dd, 1H) , 8.00 (m, 1H) , 7.58 (t, 1H) . 10 Parte B- 1- [3-ciano-4-fluorofenil] -3-trifluorometil-4-nitro-5- • [4- (l-metilimidazol-2 ' -il) aminocarbonil]pirazolo.

A una solución de 1- [3-ciano-4-fluorofenil] -3- trifluorometil-4-nitropirazolo-5-carboxilato (0.76 g, 2.2 15 mmoles) en 100 ml de cloruro de metileno se agrega cloruro de oxalilo (0.29 ml, 3.3 mmoles) y 2 gotas de DMF. Se permite que la reacción se agite a temperatura ambiente durante 3 h, tiempo en el cual cesa la producción de gas . La reacción se concentra in vacuo. El residuo se capta en 100 ml de cloruro de metileno 20 y después se agrega 4-dimetilaminopiridina (0.81 g, 6.6 mmoles) y 4- (l-metilimidazol-2 ' -il) anilina (0.38 g, 2.2 mmoles). Se permite que la reacción se agite a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se diluye con acetato de etilo, se lava con HCl acuoso 10%, NaHC03 acuoso saturado y salmuera, se seca 25 con MgS04 y se concentra. El residuo se purifica por cromatografía instantánea para proporcionar 0.45 g, (41%) del compuesto del título. RMN XH (CD3OD) : d 8.12 (dd, 1H) , 8.03 (m, 1H) , 7.70-7.50 (m, 5H) , 7.13 (d, 1H) , 6.98 (d, 1H) , 3.72 (s, • 3H) . EMBR (ES+) : 500.1 (M+H)+.

Parte C- 1- [3-ciano-4-fluorofenil] -3-trifluorometil-6- [4- (1- metilimidazol-2 ' -il) fenil] -1 , 6-dihidropirazolo- [4 , 3-d] - pirimidin-7-ona . 10 • A una solución de 1- [3-ciano-4-fluorofenil] -3- trifluorometil-4-nitro-5- [4- (l-metilimidazol-2' - il) aminocarbonil] pirazolo (113 mg, 0.23 mmoles) en 20 ml de metanol se agrega cloruro de cobre (I) (0.27 g, 2.7 mmoles) y 15 borohidruro de potasio (0.17 g, 3.2 mmoles) . Se permite que la reacción se agite a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción se diluye con acetato de etilo, se lava con cloruro de amonio saturado y salmuera, se seca MgS04 y se concentra. El • residuo se capta en 10 ml de ácido fórmico 95% y se agita a 20 100 °C durante 2 h. La reacción se enfría y se concentra, se diluye con acetato de etilo, se lava con NaHC03 saturado y salmuera, se seca con MgS04 y se concentra para proporcionar el compuesto del título que se utiliza sin purificación. EMBR (ES+) : 480.2 (M+H)+. 25 Parte D. Sal de ácido trifluoroacético de l-[3- aminobenzisoxazol-5 ' -il) -3- trif luorometil - 6- [ 4 - ( 1- f metilimidazol-2 ' -il) fenil] -1 , 6 -dihidropirazolo- [4 , 3-d] - pirimidin-7-ona .

A una solución de 1- [3-ciano-4-f luorof enil] -3- trif luorometil -6- [4- (1-me til imidazol-2 ' -il) fenil] -1, 6 - dihidropirazolo- [4, 3-d] -pirimidin- 7 -ona (53 mg, 0.11 mmoles) en 5 ml de DMF y 1 ml de agua se agrega N-acetilhidroxilamina 10 (0.02 g, 0.33 mmoles) y carbonato de potasio (0.06 g, 0.44 mmoles) . Se permite que la reacción se agite a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se diluye con acetato de etilo, lava con salmuera, se seca con MgS04 y se concentra. El residuo se purifica por CLAP preparativa (columna en fase 15 inversa C18, eluída con un gradiente de H20/CH3CN, con TFA 0.5%) y se liofiliza para proporcionar el compuesto del título del Ejemplo 25 como un sólido blanco. EMBR (ES+) : 493.3 (M+H)+.

• Ejemplo 26 20 1- [4-metoxif enil] -3- (etoxicarbonil) -6- [2 * -hidroximetil-3- f luoro- [1 , 1 ' ] -bif en-4-il] -1 , 6-dihidropirazolo- [4 , 3-d] - pirimidin- 7 -ona .

A una solución de ácido 1- [4-metoxifenil] -3- 10 (etoxicarbonil) -4-azidopirazolo-5-carboxílico (5.77 g, • 17.44 ) en 200 ml de una mezcla 1:1 de tetrahidrofurano y cloruro de metileno se agrega cloruro de oxalilo (1.90 ml, 21.81 mmoles) y 1 gota de N, N-dimetilformamida. Se permite que la solución se agite a temperatura ambiente durante varias 15 horas. Las fracciones volátiles se remueven bajo presión reducida y el residuo se seca bajo alto vacío durante varias horas. El residuo se disuelve después en 200 ml de cloruro de metileno seguido por la adición de 4-dimetilaminopiridina (4.44 • g, 36.35 mmoles) y [2 ' - ter-butildimetil-siloximetil-3-fluoro- 20 [1, 1 '] -bifen-4-il] amina (4.82 g, 14.54 mmoles) y se permite que la solución se agite a temperatura ambiente durante la noche. La solución se filtra a través de una almohadilla de gel de sílice y las fracciones volátiles se remueven en vacío. El residuo se purifica por cromatografía en columna utilizando 1:1 25 de hexano/acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título, como un sólido blanco (7.51 g, 67%). EMBR (ESI): 643.2 (M-H)-.

Parte B. 1- [4-metoxifenil] -3- (etoxicarbonil) -6- [2 ' - 5 hidroximetil-3-fluoro- [1,1'] -bifen-4-il] -1 , 6-dihidropirazolo- [4, 3-d] -pirimidin-7-ona.

Se disuelve (1- [4-metoxifenil] 3- (etoxicarbonil) -4- azido) -5- [ (2 ' - ter-butildimetilsiloximetil -3 -fluoro- [1,1']-f 10 bifen-4-il) aminocarbonil] pirazolo (7.51 g, 11.64 mmoles) en 300 ml de etanol seguido por la adición de cloruro estanoso dihidratado (5.52 g, 29.12 mmoles) y la solución se calienta suavemente durante 2 minutos, la solución se vierte a través de un tapón de gel de sílice y se remueven las fracciones 15 volátiles. El producto crudo se disuelve en 100 ml de ácido fórmico 95% y se somete a reflujo durante 1 hora. Las fracciones volátiles se remueven bajo vacío y el residuo se seca durante la noche. El producto se disuelve después en 200 • ml de etanol y se enfría en un baño de hielo/agua seguido por 20 la adición de hidróxido de litio (1.26 g, 3.3 mmoles) en 30 ml de agua y la reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución se diluye con acetato de etilo y se lava con salmuera. Las fracciones orgánicas se secan sobre sulfato de magnesio y el residuo se purifica por CLAP preparativa 25 (columna de fase inversa C18, eluída con un gradiente de H20/CH3CN con TFA 0.5%)" y se liofiliza para proporcionar el compuesto del título del ejemplo 26 como un sólido blanco. EMBR (ESI) : 515.1 (M+H)+. • Ejemplo 27 Sal de ácido trifluoroacético de 1- [4-metoxifenil] -3- (etoxicarbonil) -6- [2 • -N-pirrolidinilmetil-3-fluoro- [1 , 1 * ] bifen-4-il] -1 , 6-dihidropirazolo- [4 , 3-d] -pirimidin-7-ona. 10 • A una solución de 1- [4-metoxifenil] -3- 20 (etoxicarbonil) -6- [2 ' -hidroximetil-3-fluoro- [1,1'] -bifen-4-il] - l, 6-dihidropirazolo- [4, 3-d] -pirimidin-7-ona del Ejemplo 26, Parte B (0.20 g, 0.39 mmoles) en 150 ml de cloruro de metileno se agrega tribromuro de fósforo (0.074 ml . 0.77 mmoles) y la reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche . La 25 solución se suspende lentamente con agua y las fracciones orgánicas se extraen con acetato de etilo. Las fracciones orgánicas se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y las fracciones volátiles se remueven bajo presión reducida. El • bromuro de bencilo crudo (0.22 g, 0.39 mmoles) se disuelve en 50 ml de acetonitrilo seguido por la adición de pirrolidina (0.11 ml, 1.34 mmoles) y se agita a temperatura ambiente durante la noche. Las fracciones volátiles se remueven bajo presión reducida y el residuo se purifica por CLAP preparativa (columna de fase inversa C18, eluída con un gradiente de 10 H20/CH3CN, con TFA 0.5%) y se liofiliza para proporcionar el • compuesto del título del Ejemplo 27 como un sólido blanco. EMBR (ESI) : 568.2 (M+H)+.

Ejemplo 28 15 Sal de ácido trifluoroacético de 1- [4-metoxifenil] -3- (aminocarbonil) -6- [2 ' -N-pirrolidinilmetil-3-fluoro- [1,1'] bifen-4-il] -1 , 6-dihidropirazolo- [4,3-d] -pirimidin-7-ona.

• Se disuelve 1- [4-metoxifenil] -3- (etoxicarbonil) -6- [ (2 ' - N- pirrol idini lmet il - 3 -fluoro- [1, 1' ] -bifen-4-il) -aminocarbonil] pirazolo (0.60 g, 0.92 mmoles) en 200 ml de metanol seguido por la adición de 50 ml de una solución de hidróxido de amonio 28% y se permite que la reacción se agite durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se concentra y el residuo se purifica por CLAP preparativa (columna en fase inversa C18, eluída con un gradiente de H20/CH3C?, con TFA 0.5%) y se liofiliza para proporcionar el compuesto del título del Ejemplo 28 como un sólido blanco. EMBR (ESI) : 539.1 (M+H)+.

Ejemplo 29 Sal de ácido trifluoroacético de 1- [4-metoxifenil] -3- (aminocarbonil) -6- [2 ' - (3- (R) -hidroxi-N-pirrolidinilmetil) -3- fluoro- [1 , 1 ' ] -bifen-4-il] -1 , 6-dihidropirazolo- [4 , 3-d] - pirimidin-7-ona.

Se disuelve 1- [4-metoxifenil] -3- (etoxicarbonil) -6- [2 * -hidroxime til-3-f luoro- [1, 1 ' ] -bifen-4-il) -1, 6 -dihidropirazolo- [4, 3-d] -pirimidin-7-ona (0.85 g, 1.71 mmoles) en 150 ml de cloruro de metileno seguido por la adición de tribromuro de fósforo (0.32 ml, 3.42 mmoles) y se agita a temperatura ambiente durante la noche. La solución se suspende lentamente con agua y las fracciones orgánicas se extraen con acetato de etilo. Las fracciones orgánicas se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y las fracciones volátiles se remueven bajo presión reducida. El bromuro de bencilo crudo (0.42 g, 0.75 mmoles) se disuelve en 50 ml de acetonitrilo seguido por la adición de clorhidrato de 3- (R) -pirrolidinol (0.55 ml, 4.50 mmoles) y se agita a temperatura ambiente durante la noche. Las fracciones volátiles se remueven bajo presión reducida y el residuo se purifica por CLAP preparativa (columna en fase inversa C18, eluída con un gradiente de H20/CH3CN, con TFA 0.5%) y se liofiliza para proporcionar 0.2 g, (17%) del compuesto del título como un sólido blanco. EMBR (ESI) : 566.3 (M+H)+.

Parte B. Sal de ácido trifluoroacético de 1- [4-metoxifenil] - 3- (aminocarbonil) -6- [2 ' - (3- (R) -hidroxi-N-pirrolidinilmetil) - 3-fluoro- [1,1'] -bifen-4-il] -1 , 6-dihidropirazolo- [4 , 3-d] - pirimidin-7-ona.

Se disuelve 1- [4-metoxifenil] -3- (etoxicarbonil) -6- [2 ' - (3- (R) -hidroxi-N-pirrolidinilmetil) -3-fluoro- [1,1'] -bifen- 4-il] -1, 6-dihidropirazolo- [4, 3-d] -pirimidin-7-ona (0.120 g, 0.20 mmoles) en 200 ml de metanol, seguido por la adición de 50 ml de una solución de hidróxido de amonio 28% y se permite que la reacción se agite durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se concentra y el residuo se purifica por CLAP preparativa (columna en fase inversa C18, eluída con un gradiente de H20/CH3C? con TFA 0.5%) y se liofiliza para 10 proporcionar el compuesto del título del Ejemplo 29 como un • sólido blanco. EMBR (ESI): 537.2 (M+H)+.

Ejemplo 30 15 1- [4-metoxifenil] -3- (N-formilaminometil) -6- [2' metilsulfonil-3-fluoro- [1,1'] -bifen-4-il] -1 , 6- dihidropirazolo- [4,3-d] -pirimidin-7-ona.

Se disuelve 1- [4-metoxifenil] -3-ciano-4-amino-5- [2 ' - metilsulfonil-3-fluoro- [1, 1 ' ] -bifen-4-il] - aminocarbonil] pirazolo (0.30 g, 0.59 mmoles) en 100 ml de • etanol seguido por la adición de 5 ml de ácido trifluoroacético 5 y una cantidad catalítica de 0.03 g de paladio 10% en carbón y la reacción se agita durante la noche a temperatura ambiente bajo un globo de hidrógeno gaseoso. La solución se filtra a través de un tapón de CeliteMR y las fracciones volátiles se remueven para proporcionar el producto del título como un f 10 sólido gris/blanco (0.30 g, 99%) EMBR (ESI): 510.1 (M+H)\ Parte B. 1- [4-metoxifenil] -3- (N-formilaminometil) -6- [2 ' - metilsulfonil-3-fluoro- [1,1'] -bifen-4-il] -1 , 6-dihidropirazolo- [4 ,3-d] -pirimidin-7-ona. 15 Se somete a reflujo 1- [4-metoxifenil] -3 -aminometil-4- amino -5 - [2 ' -metilsulfonil-3-fluoro- [1, 1 ' ] -bifen-4-il] - aminocarbonil] pirazolo (0.30 g, 0.59 mmoles) durante 3 horas en 75 ml de ácido fórmico 95%. Las fracciones volátiles se 20 remueven bajo vacío y el residuo se purifica por CLAP preparativa (columna en fase inversa C18, eluída con un gradiente de H20/CH3CN, con TFA 0.5%) y se liofiliza para proporcionar el compuesto del título del Ejemplo 30 como un sólido blanco. EMBR (ESI): 548.1 (M+H)+. 25 Ejemplo 31 1- [3-aminobenzisoxazol-5 ' -il] -3- (etoxicarbonil) -6- [2 ' - • hidroximetil- [1,1'] -bifen-4-il] -1 , 6-dihidropirazolo- [4 , 3-d] 5 pirimidin-7-ona. 15 Parte A. a- ciano- a-e toxicarbonil- [ 4 -f luoro-3 - ciano) fenil] hidrazinaimina .

A una solución de 4-fluoro-3-cianoanilina (11.78 g, • 86.5 mmoles) en HCl concentrado (20.2 ml, 173.0 mmoles) se 20 agregan 131 ml de agua y la totalidad de la reacción se enfría en un baño de hielo/agua. Se disuelve nitrito de sodio (6.5 g, 95.20 mmoles) en 20 ml de agua y se agrega lentamente a la mezcla de reacción. Después de agitar durante 30 minutos, la solución de diazono se vierte en una solución de cianoacetato 25 de etilo (7.60 ml , 95.20 mmoles) y acetato de sodio trihidratado (25.91 g, 190.40 mmoles) en una mezcla de 21 ml de metanol y 44 ml de agua a 0°C. La reacción se agita a 0°C durante 20 minutos, tiempo durante el cual se forma un precipitado amarillo pesado del compuesto del título. El producto se aisla y se seca por filtración por succión para proporcionar 8.9 g (39%) de un producto amarillo brillante.

Parte B. 1- (4-fluoro-3-ciano) fenil-4-aminopirazolo-3,5- 10 dicarboxilato de 3-etil-5-metilo. • Se disuelven a-ciano-a-etoxicarbonil- [4-fluoro-3- ciano) fenil] hidrazinaimina (4.00 g, 15.37 mmoles) , bromoacetato 15 de metilo (1.85 ml, 19.98 mmoles) y carbonato de potasio (5.31 g, 38.43 mmoles) en N, N-dimetilformamida, y se calienta a 100°C durante varias horas. La solución se diluye con acetato de etilo y se lava dos veces con salmuera. Las fracciones • orgánicas se secan sobre MgS04, se filtran a través de una 20 almohadilla de gel de sílice y se remueven las fracciones volátiles. El compuesto del título se purifica al disolver éter dietílico caliente y recolectar los sólidos (2.82 g, 55%).

Parte C. 1- (4-fluoro-3-ciano) fenil-4-azidopirazolo-3,5- dicarboxilato de 3-etil-5-metilo.

Se disuelve 1- (4 - fluoro- 3 - ciano) fenil -4 - 5 aminopirazolo-3, 5-dicarboxilato de 3-etil-5-metilo (2,82 g, 8.48 mmoles) en TFA y se enfría a 0°C seguido por la adición de NaN02 (0.70 g, 10.18 mmoles) y después la reacción se agita a esta temperatura durante 45 min. Se disuelve NaN¡ en una cantidad mínima de agua y se agrega en porciones a la solución f 10 de TFA. Se permite que la solución se agite a 0°C durante 45 min y se agrega lentamente a una solución saturada de ?aHC03. Las fracciones orgánicas se secan sobre MgS04, se filtran a través de un tapón de gel de sílice y las fracciones volátiles se remueven para proporcionar el compuesto del título como un 15 sólido canela (0.13 g, 4.2%).

Parte D. ácido 1- (4-fluoro-3-ciano) fenil-3- (etoxicarbonil) -4- azidopirazolo-5-carboxílico . • 20 Se disuelve 1 - (4 - fluoro- 3 - ciano) fenil -4 - azidopirazolo-3, 5-dicarboxilato de 3-etil-5-metilo (0.40 g, 1.11 mmoles) en una mezcla 1:1 de 1, 4-dioxano/agua y se enfría en un baño de hielo/agua. Se disuelve previamente hidróxido de litio (0.04 g, 1.67 mmoles) en una cantidad mínima de agua y 25 se agrega a una solución en agitación, en una porción. Se permite que la reacción se caliente a temperatura ambiente y la reacción se sigue por cromatografía en capa delgada. La solución se extrae con agua, la capa acuosa se acidifica con ácido clorhídrido 10% y el producto se extrae con acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (0.35 g, 92%) EMBR (ESI): 687.2 (2M-H)". Se disuelve ácido 1- (4-fluoro-3-ciano) fenil-3- (etoxicarbonil) -4-azidopirazolo-5-carboxilato (0.35 g, 1.0 mmoles) en 200 ml de una mezcla 1:1 de tetrahidrofurano y cloruro de metileno seguido por la adición de cloruro de oxalilo (0.130 ml, 17.58 mmoles) y 1 gota de N, N-dimetilformamida. Se permite que la solución se agite a temperatura ambiente durante varias horas . Las fracciones volátiles se remueven bajo presión reducida y el residuo se seca bajo alto vacío durante varias horas. El residuo se disuelve después en 200 ml de cloruro de metileno seguido por la adición de N, N-dimetilaminopiridina (3.58 g, 29.31 mmoles) y [2 ' - er-butildimetilsiloximetil-3-fluoro- [1,1'] -bifen-4-il] amina (3.88 g, 11.72 mmoles) y se permite que la solución se agite a temperatura ambiente durante la noche. La solución se filtra a través de una almohadilla de gel de sílice y las fracciones volátiles se remueven en vacío. El residuo se utiliza sin purificación adicional (0.55 g, 86%). EMBR (ESI): 508.1 (M-OSi(t-Bu)Me2+H)+.

Parte F. 1- [4-fluoro-3-ciano) fenil-3- (etoxicarbonil) -6- [2 '- formilhidroximetil- [1,1'] -bifen-4-il] -1 , 6-dihidropirazolo- [4 ,3- • d] -pirimdin-7-ona. 5 Se disuelve (1- [4-fluoro-3-ciano) fenil] -3 - (etoxicarbonil) -4-azido-5- [2- ter-butildimetilsiloxi) metil- [1, 1' ] -bifen-4-il] aminocarbonil] pirazolo (0.55 g, 0.86 mmoles) ^fc 10 en 100 ml de etanol seguido por la adición de cloruro estanoso dihidratado (0.49 g, 2.57 mmoles) y la solución se calienta suavemente durante varios minutos. La solución después se filtra a través de una almohadilla de gel de sílice y las fracciones volátiles se remueven bajo presión reducida. El 15 residuo se disuelve en 100 ml de ácido fórmico 96% y se somete a reflujo durante 2 horas. Las fracciones volátiles se remueven bajo presión reducida y el residuo se disuelve en acetato de etilo y la solución se filtra a través de una almohadilla de • gel de sílice y la fracciones volátiles se remueven bajo 20 presión reducida. El producto del título se purifica por cromatografía en columna utilizando 1:1 de hexano: acetato de etilo y se aisla como un sólido blanco (0.40 g, 86%), EMBR (ESI) : 560.1 (M+Na)+.

Parte G . l-[3-aminobenzisoxazol-5'-il] -3- (etoxicarbonil) -6- [2 '- hidroximetil- [1,1'] -bifen-4-il] -1 , 6-dihidropirazolo- [4 , 3-d] - pirimidin-7-ona. • 5 Se disuelve 1- [4-fluoro-3 -ciano) fenil] -3 - (etoxicarbonil) -6- [2 ' -formilhidroximetil- [1,1'] -bifen-4-il] - 1, 6-dihidropirazolo- [4,3-d] -pirimidin-7-ona (0.40 g, 0.74 mmoles) en N, N-dimetilformamida seguido por la adición de ácido acetohidroxámico (0.22 g, 2.97 mmoles) y carbonato de potasio 10 (0.41 g, 2.97 mmoles) y se agita durante la noche a temperatura • ambiente. Se agrega a la solución carbonato de potasio 10 ml de etanol y se calienta a 80°C durante 1 hora. La solución se diluye con agua y el producto se separa por precipitación de inmediato y se aisla por filtración. El residuo se purifica por 15 CLAP preparativa (columna de fase inversa C18, eluída con un gradiente de H20/CH3C?, con TFA 0.5%) y se liofiliza para proporcionar el compuesto del título del Ejemplo 31 como un sólido blanco. EMBR (ESI): 523.1 (M+H)+. • 20 Ejemplo 32 Sal de ácido trifluoroacético de 1- [3-aminobenzisoxazol-5 '- il] -3- (etoxicarbonil) -6- [2 ' -N-pirrolidinilmetil- [1,1']- bifen-4-il] -1, 6-dihidropirazolo- [4,3-d] -pirimidin-7-ona. 25 Se disuelve 1- [3-aminobenzisoxazol-5 ' -il] -3- 10 (etoxicarbonil) -6- [2 ' -N-hidroximetil - [1,1'] -bifen-4-il] -1,6- • dihidropirazolo- [4, 3-d] -pirimidin-7-ona (0.05 g, 0.08 mmoles) en 10 ml de cloruro de metileno seguido por la adición de tribromuro de fósforo (0.022 ml, 0.23 mmoles) y se agita a temperatura ambiente durante la noche . La solución se suspende 15 lentamente con agua y las fracciones orgánicas se extraen con acetato de etilo. Las fracciones orgánicas se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y las fracciones volátiles se remueven bajo presión reducida. El bromuro de bencilo crudo se • disuelve en 10 ml de acetonitrilo seguido por la adición de 20 pirrolidina (0.04 ml, 0.47 mmoles) y se agita a temperatura ambiente durante la noche. Las fracciones volátiles se remueven bajo presión reducida y el residuo se purifica por CLAP preparativa (columna en fase inversa C18, eluída con un gradiente de H20/CH3C? con TFA 0.5%) y se liofiliza para proporcionar el compuesto del título del Ejemplo 32 como un sólido blanco. EMBR (ESI): 576.3 (M+H)+.

Ejemplo 33 1- [4-metoxifenil] -3-trifluorometil-7- [2 ' -metilsulfonil- [1,1'] -bifen-4-il] -4,5,6, 7-tetrahidropirazolo- [4 , 3-c] - azepin-8-ona .

Parte A. N- [4-bromofenil] caprolactama Se disuelven 4-bromoanilina (20.0 g, 11.62 mmoles) y trietilamina (17.8 ml, 12.78 mmoles) en 250 ml de cloruro de metileno. Se agrega a gotas por medio de un embudo de adición cloruro de 6-bromohexanoilo (19.6 ml, 12.78 mmoles) . La mezcla de reacción se agita bajo N2 durante 1/2 h después de que se completa la adición. Se diluye con cloruro de metileno y lava con agua, HCl acuoso 1 N, NaOH acuoso 1 N y salmuera. Después se seca sobre MgS04 y se concentra hasta 37.20 g de un sólido jf blanco. Se agrega a gotas una solución del sólido anterior 5 en 100 ml de DMF a temperatura ambiente, a una mezcla de NaH (5.00 g de una dispersión 60%, 12.47 mmoles) en 150 ml de DMF. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 h bajo N2. Después se vierte en 500 ml de agua y se extrae con EtOAc. La mezcla orgánica combinada se lava con salmuera, ( 10 se seca sobre MgS04 y se concentra hasta un aceite incoloro. El compuesto del título después se purifica por cromatografía en gel de sílice eluyendo con cloruro de metileno para proporcionar 24.5 g de un sólido blanco (78%). EMBR (ES+) : 268.0, 270.0 (M+H) + . RMN XH (CDC13) : d 7.49 (d, 2H) , 7.12 (d, 15 2H) , 3.73 (m, 2H) , 2.69 (m, 2H) , 1.82 (m, 6H) .

Parte B. N- [4-bromofenil] -3-oxocaprolactama • Se disuelve N, N-diisopropilamina (11.0 ml, 78.4 20 mmoles) en 20 ml de THF seco y se enfría a 0°C. Se agrega n - BuLi (29.4 ml de una solución 2.5 M en hexano) . La mezcla se agita a 0°C bajo ?2 durante 30 minutos y después se enfría a - 78°C. Después se cánula a una solución de N- [4 - bromofenil] caprolactama (6.57 g, 24.5 mmoles) en 100 ml de THF 25 a -78°C. La mezcla se agita a -78°C bajo ?2 durante 1 h y se agrega metanotiosulfonato de metilo (8.1 ml, 78.4 mmoles). Se retira el baño de enfriamiento, se permite que la mezcla se caliente hasta la temperatura ambiente y se agita durante 12 • h. Se suspende con H20 y se remueve in vacuo el THF. El residuo 5 se disuelve en EtOAc y se lava con agua y salmuera. Después se seca sobre MgS04 y se concentra. La cromatografía en gel de sílice con EtOAc 20% en hexano proporciona 1.40 g de N- [4 - bromofenil] -3-bis (tiometoxi) caprolactama y 4.42 g, de N- [4- bromofenil] -3-mono (tiometoxi) caprolactama. La N- [4-bromofenil] - 10 3 -mono (tiometoxi) caprolactama se vuelve a someter a las condiciones anteriores y se aisla un total de 6.38 g de N- [4 - bromofenil] -3-bis (tiometoxi) caprolactama. EMBR (AP+) : 361.9, (M+H)+. La N- [4-bromofenil] -3-bis (tiometoxi) caprolactama de 15 lo anterior se disuelve en 100 ml de CH3C? y se agregan 25 ml de H20. Posteriormente se agregan nitrato de amonio cérico (38.86 g, 70.89 mmoles). Después de agitar durante 5 minutos se agregan 300 ml de agua y la mezcla se extrae con EtOAc. La • mezcla orgánica combinada se lava con agua y salmuera. Se seca 20 sobre MgS04 y se concentra. El producto deseado se purifica por cromatografía en gel de sílice y se eluye con EtOAc 30% en hexano para proporcionar 1.25 g de un aceite amarillo claro (18%). EMBR (AP+) : 283.9, (M+H) + . RM? XH (CDC13) : 6 7.56 (d, 2H) , 7.22 (d, 2H) , 3.77 (t, 2H) , 2.67 (t, 2H) , 2.09 (m, 2H) , 25 1.98 (m, 2H) .

Parte C. 1- [4-metoxifenil] -3-trifluorometil-7- [4-bromofenil] - 4,5,6, 7-tetrahidropirazolo- [3 , 4-c] -azepin-8-on .

• Se someten a reflujo N- [4-bromofenil] -3- 5 oxocaprolactama (0.37 g, 1.13 mmoles) morfolina (0.25 ml, 2.81 mmoles) y ácido p-toluensulfónico (cantidad catalítica) con 30 ml de benceno utilizando un aparato de Dean Stark bajo ?2 durante 12 h. El solvente se remueve in vacuo y el residuo se seca bajo vacío para proporcionar 1, 5, 6, 7-tetrahidro-l- [4- 10 bromofenil] -3- (morfolin-4-il) -2H-azepin-2-ona. EMBR (AP+) : 351.0, 353.0, (M+H)+. Se disuelve 4-dimetilaminopiridina (0.13 g, 1.13 mmoles) en 5 ml de cloruro de metileno y se enfría en un baño de hielo. Se agrega anhídrido trifluoroacético (0.16 ml, 1.13 15 mmoles) se agita la mezcla a 0°C durante 1/2 h y se agrega una soluciónde 1,5,6, 7-tetrahidro-1- [4-bromofenil] -3- (morfolin-4- il) -2H-azepin-2-ona en 5 ml de cloruro de metileno. El baño de hielo se remueve y la mezcla de reacción se agita a temperatura • ambiente bajo ?2 durante 12 h. La mezcla de reacción se diluye 20 con cloruro de metileno y se lava con agua y salmuera. Después de secar sobre MgS04, se concentra para proporcionar 1,5,6,7- tetrahidro-1- [4-bromofenil] -3- (morfolin-4-il) - 4 - trifluoroacetil-2H-azepin-2-ona con un aceite café. EMBR (AP+) : 446.0, 448.0 (M+H)+.

El aceite café anterior y clorhidrato de p- metoxifenilhidrazina (0.20 g, 1.13 mmoles) se somete a reflujo con 50 ml de ácido acético bajo N2 durante 20 h. El solvente se • remueve, el residuo se disuelve en EtOAc y se lava con agua, 5 NaHC03 saturado y salmuera. Se seca sobre MgS04, se concentra y se somete a cromatografía en gel de sílice con 15-20% de EtOAc en hexano para proporcionar 0.24 g del producto deseado (40%) y 0.17 g del regioisómero (28%). EMBR (ES+) : 528.0, (M+H) + . RMN XH (CDC13) : d 7.71 (d, 2H) , 7.39 (d, 2H) , 7.06 (d, 10 2H) , 6.92 (d, 2H) , 3.89 (t, 2H) , 3.82 (s, 3H) , 3.04 (t, 2H) , • 2.22 (m, 2H) .

Parte D. 1- [4-metoxifenil] -3-trifluorometil-7- [2 ' - aminosulfonil- [1,1'] -bifen-4-il] -4,5,6 , 7-tetrahidropirazolo- 15 [3,4-c] -azepin-8-ona.

Se someten a reflujo 1- [4-metoxifenil] -3- trifluorometil-7- [4-bromofenil] -4,5,6, 7-tetrahidropirazolo- • [3, 4-c] -azepin-8-ona (0.12 g, 0.23 mmoles), ácido 2-(ter- 20 butilaminosulfonil) fenilborónico (63.0 mg, 0.25 mmoles), bromuro de tetrabutilamonio (4 mg, 5 moles%) , tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (13 mg, 5 moles%) con 20 ml de benceno bajo N2 durante 12 h. La reacción se enfría. Se filtra a través de CeliteM y se lava con EtOAc. La mezcla se 25 lava con agua y salmuera, se seca sobre MgS04, se concentra y se somete a cromatografía en gel de sílice con EtOAc 15-30% en hexano para proporcionar 26 mg del producto deseado (18%) y 96 mg del material inicial EMBR (ES+) : 613.4 (M+H) + . • El producto anterior se somete a reflujo con 10 ml de ácido trifluoroacético durante 1/2 h. Se remueve el solvente. Se purifica por CLAP preparativa (columna de fase inversa C18, eluída con un gradiente de H20/CH3CN con TFA 0.05%), y se liofiliza para proporcionar 5.7 mg del compuesto del título del Ejemplo 33 como un polvo blanco (24%) . EMBR 10 (ES+) : 557.3, (M+H) + . RMN XH (CDC13) : d 8.12 (d, 1H) , 7.59 (t, • 1H) , 7.51 (m, 3H) , 7.38 (m, 4H) , 7.29 (d, 1H) , 6.82 (d, 2H) , 4.51 (S, 2H) , 4.00 (t, 2H) , 3.82 (s, 3H) , 3.10 (t, 2H) , 2.31 (m, 2H) . 15 Ejemplo 34 1- [4-metoxifenil] -3-trifluorometil-7- [2 ' -aminosulfonil-3- fluoro- [1,1'] -bifen-4-il] -4,5,6, 7-tetrahidropirazolo- [4 ,3-c] -azepin-8-ona. • ^.>_ ' ~e_dlFi Se prepara el compuesto del título por los mismos procedimientos que se muestran en el Ejemplo 1 utilizando 4-bromo-2-fluoroanilina como material inicial. EMBR (ES+) : 575.2, (M+H) + . RMN XH (CDC13) d 8.15 (d, 1H) , 7.57 (m, 2H) , 7.39 (t, 2H) , 7.32 (d, 2H) , 7.27 (d, 2H) , 6.93 (d, 2H) , 4.51 (s, 2H) , 3.93 (t, 2H) , 3.82 (s, 3H) , 3.11 (t, 2H) , 2.27 (m, 2H) .

Ejemplo 35 Sal de ácido trifluoroacético de 1- [4-metoxifenil] -3- trifluorometil-7- [2 ' -N-pirrolidinilmetil- [1,1 ' ] -bifen-4-il] 4,5,6, 7-tetrahidropirazolo- [3 , 4-c] -azepin-8-ona .

Parte A. 1- [4-metoxif enil] -3-trif luorometil-7- [2 ' -formil-[1 , 1 ' ] -bif en-4-il] -4 , 5 , 6 , 7-tetrahidropirazolo- [3 , 4-c] -azepin-8-ona .

Se someten a reflujo 1- [4-metoxifenil] -3- trifluorometil-7- [4-bromofenil] -4,5,6, 7-tetrahidropirazolo- [3,4-c] -azepin-8-ona de la Parte C del Ejemplo 33 (0.17 g, 0.32 • mmoles), ácido 2-formilfenilborónico (97.0 mg, 0.64 mmoles), 5 fosfato de potasio (273.0 mg, 1.28 mmoles) y 19 mg de tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) con 20 ml de dioxano bajo N, durante 12 h. Se filtra a través de CeliteMR y se lava con EtOAc. La mezcla se lava con agua y salmuera, se seca sobre MgS04, se concentra y se cromatografía en gel de sílice con A 10 EtOAc 10-15% en hexano para proporcionar 0.10 g del producto deseado (62%). EMBR (ES+) : 506.4, (M+H) +. RM? XH (CDC13) d 10.02 (s, 1H) , 8.02 (d, 1H) , 7.64 (t, 1H) , 7.52 (t, 1H) , 7.42 (m, 6H) , 6.83 (d, 2H) , 3.99 (t, 2H) , 3.82 (s, 3H) , 3.10 (t, 2H) , 2.29 (m, 2H) . 15 Parte B. Sal de ácido trifluoroacético de 1- [4-metoxifenil] -3- trifluorometil-7- [2 ' -N-pirrolidinilmetil- [1,1'] -bifen-4-il] - 4,5,6, 7-tetrahidropirazolo- [3 , 4-c] -azepin-8-ona. • 20 Se disuelve el producto de la Parte A en 15 ml de MeOH. Se agregan pirrolidina (0.049 ml, 0.59 mmoles) y ?aBH4 (13 mg, 0.40 mmoles). La mezcla se agita temperatura ambiente bajo ?2 durante 12 h. Se suspende con agua, se extrae con cloruro de metileno, se seca sobre MgS04, se concentra y 25 purifica por CLAP preparativa (columna de fase inversa C18, eluída con un gradiente de H20/CH3CN con TFA 0.05%) y se liofiliza para proporcionar 24 mg del compuesto del título del Ejemplo 35 como una sal de TFA (18%). EMBR (ES+) : 557.3, • (M+H) + . RMN XH (CD3OD) d 7.66 (m, 1H) , 7.35-7.56 (m, 9H) , 6.98 (d, 2H) , 4.40 (s, 2H) , 4.01 (t, 2H) , 3.81 (s, 3H) , 3.32 (m, 2H) , 3.08 (t, 2H) , 2.80 (m, 2H) , 2.29 (m, 2H) , 1.88 (m, 4H) .

Ejemplo 36 f 10 Sal de ácido trifluoroacético de 1- [3-aminobenzisoxazol-5 ' - il] -3-trifluorometil-7- [2 ' -N-pirrolidinilmetil- [1 , 1 ' ] -bifen- 4-il] -4,5,6,7-tetrahidropirazolo- [3, 4-c] -azepin-8-ona.

Parte A. 1- [3-ciano-4-fluorofenil] -3-trifluorometil-7- [4- bromofenil] -4 , 5 , 6 , 7-tetrahidropirazolo- [3 , 4-c] -azepin-8-ona .

Se someten a reflujo N- [4-bromofenil] -3-oxocaprolactam a (1.31 g, 4.63 mmoles), morfolina (1.60 ml, 18.52 mmoles), y ácido p-toluensulfónico (cantidad catalítica) con 50 ml de benceno utilizando un aparato de Dean Stark bajo ?2 durante 12 h. El solvente después se remueve in vacuo y el residuo se seca bajo vacío para proporcionar 1,5,6,7-tetrahidro-1- [4-bromofenil] -3- (morfolin-4-il) -2H-azepin-2-ona como un aceite amarillo. EMBR (AP+) : 351.0, 353.0, (M+H) + . Se disuelve 4-dimetilaminopiridina (0.68 g, 5.56 mmoles) en 20 ml de cloruro de metileno y se enfría en un baño con hielo. Se agrega anhídrido trifluoroacético (0.79 ml, 5.56 mmoles) . La mezcla se agita a 0°C durante 1/2 h y se agrega una solución del sólido que se forma antes en 20 ml de cloruro de metileno. Se retira el baño de hielo y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente bajo ?2 durante 12 h. Se diluye con cloruro de metileno y se lava con agua y salmuera. Después de secar sobre MgS04, se concentra para proporcionar 1,5,6,7-tetrahidro-1- [4-bromofenil] -3- (morf olin-4-il) - 4 -trifluoroacetil-2H-azepin-2-ona como un aceite café. EMBR (AP+) : 446.0, 448.0 (M+H) + . El aceite café anterior y clorhidrato de 3-ciano-4-fluorofenilhidrazina (1.31 g, 6.95 mmoles) se somete a reflujo con 100 ml de ácido acético bajo ?2 durante 20 h. El solvente se remueve, el residuo se disuelve en EtOAc y se lava con agua, ?aHCO-, saturado y salmuera. Se seca sobre MgS04, se concentra y se somete a cromatografía en gel de sílice con 15-20% de EtOAc en hexano para proporcionar 1.06 g del producto deseado (46%). EMBR (ES+) : 493.1, (M+H) + . RMN XH (CDC13) : 6 7.77 (m, • 2H) , 7.54 (d, 2H) , 7.28 (m, 3H) , 7.15 (d, 2H) , 3.91 (t, 2H) , 3.10 (t, 2H) , 2.28 (m, 2H) .

Parte B. 1- [3-ciano-4-fluorofenil] -3-trifluorometil-7- [2 '- formil- [1,1'] -bifen-4-il] -4,5,6, 7-tetrahidropirazolo- [3 , 4-c] - azepin-8-ona . 10 • Se someten a reflujo 1- [3-ciano-4-fluorofenil] -3- trifluorometil -7- [4 -bromofenil] -4,5,6, 7- tetrahidropirazolo- [3, 4-c] -azepin-8-ona (1.06 g, 2.15 mmoles), ácido 2- for ilfenilborónico (0.65 g, 4.30 mmoles), fosfato de potasio 15 (1.83 g, 8.60 mmoles) , y 124 mg de tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) con 80 ml de dioxano bajo N2 durante 12 h. Se filtra a través de CeliteMR y se lava con EtOAc. La mezcla se lava con agua y salmuera, se seca sobre • MgS04, se concentra y se cromatografía en gel de sílice con 20 EtOAc 15-25% en hexano para proporcionar 0.90 mg del producto deseado (81%). EMBR (ES+) : 519.3, (M+H) + . RMN XH (CDC13) : d 10.02 (s, 1H) , 8.04 (d, 1H) , 7.80 (m, 2H) , 7.68 (t, 1H) , 7.54 (t, 1H) , 7.43 (m, 4H) , 7.30 (m, 1H) , 4.02 (m, 2H) , 3.12 (t, 2H) , 2.32 (m, 2H) . 25 Parte C .1- [3-aminobenzi'soxazol-5 ' -il] -3-trifluorometil-7- [2 ' - hidroximetil- [1,1'] -bifen-4-il] -4,5,6 , 7-tetrahidropirazolo- [3 , 4-c] -azepin-8-ona. • 5 Se disuelven 1- [3 -ciano-4-fluorofenil] -3- trifluorometil-7- [2 ' -formil- [1,1'] -bifen-4-il] -4,5,6,7- tetrahidropirazolo- [3,4-c] -azepin-8-ona (0.90 g, 1.74 mmoles) en 20 ml de metanol y se enfría a 0°C. Se agrega NaBH4 (76.0 mg, 2.00 mmoles) . Después de agitar durante 1/2 h. a 0°C, se k 10 suspende con agua. Se remueve el solvente. El residuo se divide entre cloruro de metileno y agua. La capa acuosa se extrae con cloruro de metileno. La solución orgánica combinada se lava con salmuera, se seca sobre MgS04, y se concentra hasta una espuma amarilla. El alcohol que se forma de esta manera se utiliza en 15 la siguiente etapa sin purificación adicional. Se disuelve N-acetilhidroxilamina (0.39 g, 5.22 mmoles) en 10 ml de DMF. Se agrega carbonato de potasio (0.96 g, 6.96 mmoles), seguido por 2 ml de agua. Después de agitar • durante 1/2 h, se agrega una solución del alcohol de lo 20 anterior en 5 ml de DMF. Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente bajo ?2 durante 12 h. Se agrega agua, el precipitado se filtra y se seca para proporcionar 0.90 g del producto deseado (97%). EMBR (AP+) : 534.2, (M+H) + . RM? XK (CDC13) : d 7.67 (m, 2H) , 7.50 (m, 1H) , 7.42-7.20 (m, 8H) , 4.52 (s, 2H) , 3.97 (m, 2H) , 3.10 (t, 2H) , 2.30 (m, 2H) , 2.06 (s amplio, 1H) .

Parte D. Sal de ácido trifluoroacético de l-[3- 5 aminobenzisoxazol-5 ' -il] -3 - trifluorometil - 7 - [ 2 ' -N - pirrolidinilmetil- [1 , 1 ' ] -bifen-4-il] -4 , 5 , 6 , 7 - tetrahidropirazolo- [3 , 4-c] -azepin-8-ona.

Se disuelve 1- [3-aminobenzisoxazol-5 ' -il] -3- 10 trifluorometil-7- [2 ' -hidroximetil- [1,1'] -bifen-4-il] -4,5,6,7- • tetrahidropirazolo- [3,4-c] -azepin-8-ona (0.15 g, 0.28 mmoles) en 6 ml de cloruro de metileno seco. Se agrega PBr3 (0.037 ml, 0.39 mmoles) y la mezcla se agita a temperatura ambiente bajo N2 durante 30 minutos. La mezcla de reacción se suspende cpn 15 agua y se extrae con cloruro de metileno. El extracto de cloruro de metileno se lava con salmuera, se secan sobre MgS04 y se concentra hasta una espuma amarilla. La espuma después se disuelve en 10 ml de CH3CN y se • agrega pirrolidina (0.070 ml, 0.84 mmoles) . La mezcla se agita 20 a temperatura ambiente durante 12 h. Se concentra y purifica por CLAP preparativa (columna de fase inversa C18, eluída con un gradiente de H20/CH3CN con TFA 0.05%) y se liofiliza para proporcionar 0.11 del compuesto del título del Ejemplo 36 como una sal de TFA (56%). EMBR (ES+) : 587.3, (M+H) + . RMN XH 25 (CD30D) : d 7.96 (m, 1H) , 7.73-7.60 (m, 3H) , 7.58-7.34 (m, 7H) , 4.38 (s, 2H) , 4.04 (t, 2H) , 3.33 (m, 2H) , 3.14 (t, 2H) , 2.78 (m, 2H) , 2.32 (m, 2H) , 1.86 (m, 4H) .

Ejemplo 37 Sal de ácido trifluoroacético de 1- [3-aminobenzisoxazol-5 ' - il] -3-trifluorometil-7- [2 ' -N-dimetilaminometil- [1 , 1 ' ] -bifen- 4-il] -4,5,6,7-tetrahidropirazolo- [3, 4-c] -azepin-8-ona.

Se prepara el compuesto del título del Ejemplo 37 por los mismos métodos descritos en el Ejemplo 36. EMBR (ES+) : 561.4, (M+H) + . RMN lH (CD3OD) : d 7.96 (d, 1H) , 7.71 (dd, 1H) , 7.63 (m, 1H) , 7.55 (m, 2H) , 7.50 (m, 2H) , 7.40 (m, 4H) , 4.34 (s, 2H) , 4.07 (t, 2H) , 3.15 (t, 2H) , 2.60 (s, 6H) , 2.34 (m, 2H) .

Ejemplo 38 • Sal de ácido trifluoroacético de 1- [3-aminobenzisoxazol-5 ' - il] -3-trifluorometil-7- [2 ' -N-isopropilaminometil- [1,1']- bifen-4-il] -4,5 , 6, 7-tetrahidropirazolo- [3, 4-c] -azepin-8-ona. 10 • • 20 Se prepara el compuesto del título del Ejemplo 38 por los mismos métodos que se describen en el Ejemplo 36. EMBR (ES+) : 575.4, (M+H) + . RMN XH (CD3OD) : d 7.97 (s, 1H) , 7.71 (m, 1H) , 7.62 (m, 1H) , 7.53-7.36 (m, 8H) , 4.18 (s, 2H) , 4.07 (t, 2H) , 3.20 (m, 1H) , 3.15 (t, 2H) , 2.33 (t, 2H) , 1.14 (d, 6H) .

Ejemplo 39 • Sal de ácido trifluoroacético de 1- [3-aminobenzisoxazol-5 ' il] -3-trifluorometil-7- [2 ' - (3- (R) -hidroxi-N- pirrolidinil) metil- [1,1'] -bifen-4-il] -4,5,6,7- tetrahidropirazolo- [3 , 4-c] -azepin-8-ona . 10 • Se prepara el compuesto del título del Ejemplo 39 por 20 los mismos métodos que se describen en el Ejemplo 36. EMBR (ES+) : 603.4, (M+H) + . RM? XH (CD3OD) : d 7.98 (d, 1H) , 7.70 (m, 2H) , 7.58-7.37 (m, 8H) , 4.58-4.30 (m, 3H) , 4.08 (t, 2H) , 360- 3.35 (m, 1H) , , 3.15 (t, 2H) , 3.00-2.78 (m, 2H) , 2.34 (m, 2H) , 2.20-1.79 (m, 2H) . 25 Ejemplo 40 Sal de ácido trifluoroacético de 1- [3-aminobenzisoxazol-5 ' • il] -3-trifluorometil-7- [2 ' - (3- (R) -hidroxi-N- pirrolidinil)metil-3-fluoro- [1,1'] -bifen-4-il] -4,5,6,7- tetrahidropirazolo- [3 , 4-c] -azepin-8-ona . 15 Parte A. N- (4-bromo-2-fluorofenil) caprolactama Se disuelven 4-bromo-2-fluoroanilina (11.80 g, 62.1 • mmoles) y trietilamina (9.00 ml, 64.6 mmoles) en 20 ml de 20 cloruro de metileno. Se agrega a gotas por medio de un embudo de adición cloruro de 6-bromohexanoilo (13.26 g, 62.1 mmoles) . La mezcla de reacción se agita bajo ?2 durante 1/2 h después de que se completa la adición. Se diluye con cloruro de metileno y lava con agua, HCl acuoso 1 ?, ?aOH acuoso l ? y salmuera.

Se seca sobre MgS04 y se" concentra hasta 21.75 g de un sólido blanco. Se agrega a gotas a temperatura ambiente una solución • del sólido anterior en 200 ml de DMF a una mezcla de NaH (2.85 5 g de una dispersión 60%, 71.3 mmoles) en 100 ml de DMF. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 h bajo N2. Después se vierte en 500 ml de agua y se extrae con EtOAc. La mezcla orgánica combinada se lava con salmuera, se seca sobre MgS04 y se concentra hasta un aceite naranja. ^ 10 Después el compuesto del título se purifica por cromatografía en gel de sílice que eluye con EtOAc 10-50% en hexano para proporcionar 16.27 g de un aceite naranja (92%). EMBR (ES+) : 268.1, 288.1 (M+H)+. RMN XH (CDC13) : d 7.29 (m, 2H) , 7.09 (t, 1H) , 3.65 (t, 2H) , 2.71 (t, 2H) , 1.82 (m, 6H) . 15 Parte B. N- (4-bromo-2-fluorofenil) -3 , -diclorocaprolactama Se agregan N- [4-bromo-2 -fluorofenil] caprolactama • (6.96 g, 24.33 mmoles) y pentacloruro de fósforo (15.20 g, 20 72.99 mmoles) con 200 ml de benceno y se someten a reflujo bajo ?2 durante 2 h. La mezcla de reacción se enfría y se suspende con agua y ?aHC03 acuoso saturado. Se diluye con EtOAc y se lava con agua y salmuera. La mezcla orgánica después se seca sobre MgS04, se concentra y se somete a cromatografía en gel de 25 sílice que eluyendo con EtOAc 10% en hexano para proporcionar 4.97 g del producto deseado (58%). EMBR (ES+) : 355.9, (M+H) +. RMN XH (CDC13) : 67.32 (m, 2H) , 7.10 (t, 1H) , 3.84 (m, 2H) , 2.75 (t, 2H) , 2.10 (m, 2H) , 1.82 (m, 2H) . • 5 Parte C. 1- [3-ciano-4-fluorofenil] -3-trifluorometil-7- [4-bromo- 2-fluorofenil] -4,5,6, 7-tetrahidropirazolo- [3, 4-c] -azepin-8-ona.

Se somete a reflujo N- [4-bromo-2-fluorofenil] -3 , 3- diclorocaprolactama (0.49 g, 1.38 mmoles) con 10 ml de 4fc 10 morfolina bajo N2 durante 1 h. El solvente después se remueve in vacuo. Se agrega tolueno y el sólido se separa por filtración. El filtrado se concentra y se seca bajo vacío para proporcionar 1,5,6, 7-tetrahidro-1- [4-bromo-2 -fluorofenil] -3- (morfolin-4-il) -2H-azepin-2-ona como 0.55 g de un aceite café. 15 EMBR (AP+) : 369.0, 371.0, (M+H) + . Se disuelve 4-dimetilaminopiridina (0.22 g, 1.79 mmoles) en 5 ml de cloruro de metileno y se enfría en un baño con hielo. Se agrega anhídrido trifluoroacético (0.042 ml, 2.98 • mmoles) . La mezcla se agita a 0°C durante 1/2 h y se agrega una 20 solución de 1, 5 , 6 , 7-tetrahidro-1- [4-bromo-2-fluorofenil] -3- (morfolin-4-il) -2H-azepin-2-ona en 15 ml de cloruro de metileno. Se retira el baño de hielo y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente bajo N2 durante 12 h. Se diluye con cloruro de metileno y se lava con agua y salmuera. Después 25 de secar sobre MgS04, se concentra para proporcionar 1,5,6,7-tetrahidro-1- [4-bromo-2-fluorofenil] -3- (morfolin-4-il ) -4-trifluoroacetil-2H-azepin-2-ona como un aceite café. EMBR (AP+) : 465.0.0, 467.0, (M+H) + . Se someten a reflujo 1,5,6, 7-tetrahidro-l- [4-bromo-2-fluorofenil] -3- (morfolin-4-il) -4-trifluoroacetil-2H-azepin-2-ona, que se forma en lo anterior y clorhidrato de 3-ciano-4-fluorofenilhidrazina (0.42 g, 2.24 mmoles) con 25 ml de ácido acético bajo N2 durante 20 h. El solvente se remueve, el residuo se disuelve en EtOAc y se lava con agua, NaHC03 saturado y salmuera. Se seca sobre MgS04? se concentra y se somete a cromatografía en gel de sílice con EtOAc 25% en hexano para proporcionar 0.15 g del producto deseado (19%). EMBR (AP+) : 511.0, 513.0, (M+H) + . RMN *H (CDC13) : d 7.76 (m, 2H) , 7.36 (m, 2H) , 7.28 (m, 1H) , 7.17 (m, 1H) , 3.85 (t, 2H) , 3.12 (t, 2H) , 2.26 (m, 2H) .

Parte D. 1- [3-ciano-4-f luorof enil] -3-trif luorometil-7- [2' -formil-3-f luoro- [1,1 ' ] -bifen-4-il] -4 ,5 , 6,7-tetrahidropirazolo-[3 , 4-c] -azepin-8-ona.

Se someten a reflujo 1- (3-ciano-4-f luoro) fenil-3-trifluorometil-7- [4-bromo-2-f luorofenil] -4, 5, 6, 7 -tetrahidropirazolo- [3,4-c] -azepin-8-ona (0.15, 0.29 mmoles), ácido 2-formilfenilborónico (88.0 mg, 0.58 mmoles), fosfato de potasio (0.25 g, 1.16 mmoles) , 34 mg de tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) con 20 ml de dioxano bajo N2 durante 12 h. Se filtra a través de CeliteMR y se lava con EtOAc. La mezcla se lava con agua y salmuera, se seca sobre • MgS04, se concentra y se somete a cromatografía en gel de sílice con EtOAc 25% en hexano para proporcionar 93.0 mg del producto deseado (60%). EMBR (AP+) : 537.1, (M+H) + . RMN XH (CDC13) : d 10.02 (S, 1H) , 8.04 (d, 1H) , 7.80 (m, 2H) , 7.68 (t, 1H) , 7.54 (t, 1H) , 7.40-7.20 (m, 6H) , 3.97 (m, 2H) , 3.15 (t, 2H) , 2.33 (m, 2H) . 10 Parte E.1- [3-aminobenzisoxazol-5 '-il] -3-trifluorometil-7- [2'- hidroxime i l-3-fluoro-[l,l']-bifen-4-il]-4, 5,6,7- tetrahidropirazolo- [3 , 4-c] -azepin-8-ona . 15 Se disuelve 1- ( 3 -ciano-4 - fluoro) fenil - 3 - trifluorometil -7- [2 ' -formil -3 -fluoro- [1, 1'] -bifen-4-il] - 4, 5, 6, 7-tetrahidropirazolo- [3 , 4-c] -azepin-8-ona (93.0 mg, 0.17 • mmoles) y 10 ml de THF y se enfría a 0°C. Se agrega NaBH4 (17 20 mg, 0.45 mmoles). Después de agitar durante 1/2 h a 0°C, se suspende con agua y se extrae con EtOAc. La solución orgánica combinada se lava con salmuera, se seca sobre MgS04, y se concentra. El alcohol que se forma de esta manera se utiliza en la siguiente etapa sin purificación adicional.

Se disuelve N-acetilhidroxilamina (38 mg, 0.51 mmoles) en 2 ml de DMF. Se agrega carbonato de potasio (94 mg, 0.68 mmoles), seguido por 2 gotas de agua. Después de agitar • durante 1/2 h, se agrega una solución del alcohol de lo 5 anterior en 3 ml de DMF. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente bajo ?2 durante 12 h. Se agrega agua, la mezcla lechosa se extrae con EtOAc. La solución orgánica combinada se lava con salmuera, se seca sobre MgS04, se concentra y se seca para proporcionar 89 mg del producto 10 deseado (95%). EMBR (AP+) : 552.2, (M+H) + . RM? XH (CDC13) : 68.01 (S, 1H) , 7.76 (d, 1H) , 7.63 (dd, 1H) , 7.54 (dd, 1H) , 7.47-7.20 (m, 6H) , 4.55 (s, 2H) , 4.47 (s, 2H) , 3.83 (t, 2H) , 3.13 (t, 2H) , 2.30 (m, 2H) , 1.68 (s amplio, 1H) . 15 Parte F. Sal de ácido trifluoroacético de l-[3- aminobenzisoxazol-5 ' -il] -3 - trif luorometil- 7 - [2 ' -N- pir rol idini lme til- 3- fluoro- [1,1'] -bif en- 4-il] -4,5,6,7- • tetrahidropirazolo- [3, 4-c] -azepin-8-ona. 20 Se disuelve 1- [3-aminobenzisoxazol-5 ' -il] -3- trifluorometil-7- [2' -hidroximetil-3-f luoro- [1,1'] -bifen-4-il] - 4, 5, 6, 7-tetrahidropirazolo- [3, 4-c] -azepin-8-ona. (89 mg, 0.16 mmoles) en 10 ml de cloruro de metileno seco. Se agrega PBr3 25 (0.021 ml, 0.22 mmoles) y la mezcla se agita a temperatura ambiente bajo N2 durante 30 minutos. La mezcla de reacción se suspende con agua y se extrae con cloruro de metileno. El extracto de cloruro de metileno se lava con salmuera, se seca • sobre MgS04 y se concentra hasta una espuma amarilla. 5 La espuma después se disuelve en 10 ml de CH3CN y se agrega (R) -3-pirrolidinol (0.050 ml, 0.60 mmoles). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 12 h. Se concentra y purifica por CLAP preparativa (columna en fase inversa C18, eluída con un gradiente de H20/CH3CN con TFA 0.05%) y se 10 liofiliza para proporcionar 49 mg del compuesto del título del • Ejemplo 40 como una sal de TFA (42%) . EMBR (ES+) : 621.3, (M+H) + . RMN "H (CD3OD) : 67.96 (d, 1H) , 7.64 (m, 2H) , 7.58-7.36 (m, 5H) , 7.25 (m, 2H) , 4.58-4.30 (m, 3H) , 4.02 (t, 2H) , 3.60-3.35 (m, 1H) , 3.15 (t, 2H) , 3.00-2.78 (m, 2H) , 2.34 (m, 2H) , 2.20-1.79 15 (m, 2H) .

Ejemplo 41 • 20 Sal de ácido trifluoroacético de 1- [3-aminobenzisoxazol-5 ' il] -3-trifluorometil-7- [2 ' -N-pirrolidinilmetil-3-fluoro- [1,1'] -bifen-4-il] -4,5,6, 7-tetrahidropirazolo- [3 , 4-c] - azepin-8-ona.

Se prepara el compuesto del título del Ejemplo 41 por os mismos métodos que se describen en el Ejemplo 40. EMBR (ES+) : 605.3, (M+H) + . RMN XH (CD30D) : 6 7.97 (d, 1H) , 7.67 (m, H) , 7.57 (m, 3H) , 7.50 (d, 1H) , 7.42 (m, 1H) , 7.27 (dd, 2H) , .41 (s, 2H) , 4.03 (t, 2H) , 3.36 (m, 1H) , 3.15 (t, 2H) , 2.82 (m, 2H) , 2.33 (m, 2H) , 1.90 (m, 4H) .

Ejemplo 42 Sal de ácido trifluoroacético de 1- [3-aminobenzisoxazol-5 '• il] -3-trifluorometil-7- [2 ' -N-dimetilaminometil-3-fluoro- [1,1'] -bifen-4-il] -4,5,6, 7-tetrahidropirazolo- [3 , 4-c] - azepin-8-ona.

Se prepara el compuesto del título del Ejemplo 42 por 10 los mismos métodos que se describen en el Ejemplo 40. EMBR • (ES+) : 579.3, (M+H) + . RMN 'H (CD3OD) : 6 7.97 (d, 1H) , 7.68 (dd, 1H) , 7.62 (m, 1H) , 7.57 (m, 3H) , 7.47 (t, 1H) , 7.42 (m, 1H) , 7.25 (dd, 2H) , 4.34 (s, 2H) , 4.04 (t, 2H) , 3.15 (t, 1H) , 2.62 (6, 6H) , 2.32 (m, 2H) . 15 Ejemplo 43 • 20 Sal de ácido trifluoroacético de 1- [3-aminobenzisoxazol-5 ' • il] -3-trifluorometil-7- [2 ' -N-isopropilaminometil-3-fluoro- [1,1'] -bifen-4-il] -4,5,6, 7-tetrahidropirazolo- [3 , 4-c] - azepin-8-ona. 10 Se prepara el compuesto del título del Ejemplo 43 por los mismos métodos que se describen en el Ejemplo 40. EMBR (ES+) : 593.3, (M+H) + . RMN XH (CD3OD) : 6 7.97 (d, 1H) , 7.66 (dd, 1H) , 7.59 (m, 1H) , 7.53 (m, 3H) , 7.47 (d, 1H) , 7.40 (m, 1H) , 7.28 (m, 2H) , 4.18 (s, 2H) , 4.02 (t, 2H) , 3.24 (m, 1H) , 3.15 15 (t, 2H) , 2.32 (m, 2H) , 1.16 (d, 6H) .

Ejemplo 44 • 20 Sal de ácido trifluoroacético de 1- [4-metoxifenil] -3- trifluorometil-7- [4- (2-dimetilaminometilimidazol-l ' -il) -3- fluorofenil] -4,5, 6,7-tetrahidropirazolo- [3, 4-c] -azepin-8- ona.

Se calientan 1- [4-metoxifenil] -3-trifluorometil-7- [2- 10 fluoro-4 -yodofenil] -4,5,6, 7 -tetrahidropirazolo- [3, 4-c] -azepin- • 8-ona (que se prepara por los procedimientos descritos en el Ejemplo 40) (0.22 g, 0.40 mmoles), 2 - (N, N- dimetilaminometil) imidazol (61 mg, 0.48 mmoles), carbonato de potasio (61 mg, 0.44 mmoles), 12 mg de Cul y 11 mg de 1,10- 15 fenantrolina, con 8 ml de DMSO a 130 °C bajo N2 durante 12 h. La mezcla de reacción se enfría y se agrega NH4OH acuoso 14%. Se extrae con EtOAc, se lava con salmuera, se seca sobre MgS04, se concentra y se somete a cromatografía en gel de sílice eluyendo • con MeOH 5% en CH2C12. La purificación final por CLAP 20 preparativa (columna en fase inversa C18, eluída con un gradiente de H20/CH3CN con TFA 0.05%) proporciona 53.2 mg del compuesto del título del Ejemplo 44 como una sal de TFA (20%) . EMBR (ES+) : 543.3, (M+H) + . RMN "H (CD30D) : d 7.68 (t, 1H) , 7.54- 7.36 (m, 5H) , 7.27 (d, 1H) , 6.98 (d, 2H) , 4.42 (s, 2H) , 3.87 25 (t, 2H) , 3.80 (s, 3H) , 3.08 (t, 2H) , 2.83 (s, 6H) , 2.25 (m, 2H) .

Ejemplo 45 Sal de ácido trifluoroacético de 1- [4-metoxifenil] -3- • trifluorometil-7-[4- (imidazol-1 ' -il) -3-fluorofenil] -4,5,6,7- 5 tetrahidropirazolo- [3 , 4-c] -azepin-8-ona . 15 Se prepara el compuesto del título del Ejemplo 45 por los mismos métodos que se describen en el Ejemplo 44. EMBR (ES+) : 485.4, (M+H) + . RMN XH (CD3OD) : d 9.50 (s, 1H) , 8.12 (s, 1H) , 7.82-7.66 (m, 4H) , 7.43 (d, 2H) , 7.00 (d, 2H) , 3.97 (t, • 2H) , 3.82 (s, 3H) , 3.10 (t, 2H) , 2.28 (m, 2H) . 20 Ejemplo 46 Sal de ácido trifluoroacético de 1- [2-aminometilfenil] -3- trifluorometil-7- [2 ' -metilsulfonil- [1 , 1 ' ] -bifen-4-il] - 25 4,5, 6,7-dihidropirazolo- [3, 4-c] -azepin-8-ona.

Parte A. 1- [2-trifluoroacetamidometilfenil] -3-trifluorometil-7- [4-bromofenil] -4,5,6, 7-tetrahidropirazolo- [3, 4-c] -azepin-8-ona • 10 • A una solución de 2-trifluroacetamidometil) anilina (0.64 g, 2.94 mmoles) en 5 ml de ácido acético a 0°C se agregan 5 ml de HCl concentrado, seguido por nitrito de sodio (220 mg, 3.19 mmoles) en 5 ml de H20. Después de agitar a 0°C durante 2 15 h, se agrega lentamente cloruro estanoso dihidratado (1.53 g, 6.73 mmoles) en 3 ml de HCl concentrado y 3 ml de H20. Después de agitar a 0°C durante 1 h, se agrega una solución de 1,5,6,7- tetrahidro-1- [4-bromofenil] -3- (morfolin-4-il) - 4 - • trifluoroacetil-2H-azepin-2-ona (preparado en la Parte C del 20 Ejemplo 33) (0.57 g, 1.18 mmoles) en 20 ml de MeOH. La mezcla se calienta a 70 °C durante 3 h. El solvente se remueve, el residuo se disuelve en EtOAc y se lava con agua, NaHCO-, saturado y salmuera, se seca sobre MgS04, se concentra y se somete a cromatografía en gel de sílice con EtOAc 10-30% en hexano para proporcionar 0.13 g del producto deseado (19%) . EMBR (AP+) : 575.1, (M+H) + .

Parte B. 1- [2-trifluoroacetamidometilfenil] -3-trifluorometil-7- 5 [2 '-tiometil- [1,1' ] -bifen-4-il] -1 , 4 , 5 , 6-tetrahidropirazolo- [3, 4-c] -azepin-8-ona.

S e s ometen a re f luj o 1 - [ 2 - trif luoroacetamidometilf enil] ) -3 -trif luoromet il - 7 - [4- 10 bromofenil] -4,5,6, 7 -tet rahidr ipirazolo- [3, 4-c] -azepin-8-ona • (0.132 g, 0.23 mmoles) , ácido 2-tiometilf enilborónico (79 mg, 0.46 mmoles), fosfato de potasio (0.19 g, 0.92 mmoles) , y 13 mg de tetrakis (trif enilf osf ina) paladio (0) con 20 ml de dioxano bajo N2 durante 12 h. Se filtra a través de CeliteMR y se lava 15 con EtOAc. La mezcla se lava con agua y salmuera, se seca sobre MgS04, se concentra y se cromatografía en gel de sílice con EtOAc 25% en hexano para proporcionar 80.0 mg del producto deseado (56%) . EMBR (AP+) : 619.1 (M+H) + . • 20 Parte C. 1- [2-trif luoroacetamidometilf enil] -3- trif luorometil-7- [2 ' -metilsulfonil- [l , l ' ] -bifen-4-il] -4 , 5 , 6 , 7- tetrahidropirazolo- [3 , 4-c] -azepin-8-ona .

A u n a s o l u c i ó n d e 1 - [ 2 - 25 trif luoroacetamidometilfenil] -3-trif luorometil-7- [2 ' -tiometil- [1,1*] -bifen-4-il] -4, 5, 6, 7-tetrahidropirazolo- [3, 4-c] -azepin-8-ona (80 mg, 0.13 mmoles) en 10 ml de CH2C12 se agrega MCPBA (111 mg, 0.33 mmoles) a 0°C. Se permite que la mezcla se caliente hasta la temperatura ambiente y se agita durante 12 h. Se diluye con CH2C12 y se lava con NaHC03 acuoso saturado y salmuera. Se seca sobre MgS04, se concentra, se cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc 50% en hexano para proporcionar 25 mg de un sólido blanco. EMBR (AP") : 649.1 (M-H)-.

Parte D. Sal de ácido trifluoroacético de l-[2-aminometilfenil] -3-trifluorometil-7- [2 ' -metilsulfonil- [1,1']-bifen-4-il] -4,5,6, 7-tetrahidropirazolo- [3 , 4-c] -azepin-8-ona _ Se agitan 1- [2-trifluoroacetamidometilfenil] -3-trifluorometil-7- [2 • -metilsulfonil- [1,1'] -bifen-4-il] -4,5,6,7-tetrahidropirazolo- [3, 4-c] -azepin-8-ona (25 mg, 0.039 mmoles) y 11 mg de carbonato de potasio con 6 ml de MeOH y algunas gotas de H20 bajo N2, durante 12 h. Se concentra y purifica por CLAP preparativa (columna de fase inversa C18, eluída con un gradiente de H20/CH3CN con TFA 0.05%) proporciona 5 mg del compuesto del título del Ejemplo 46 como una sal de TFA. EMBR (ES+) : 555.3, (M+H) + .

Ejemplo 47 Sal de ácido trifluoroacético de 1- [3-aminobenzisoxazol-5 '• • il] -3-metil-6- [2 ' -N-pirrolidinilmetil- [1,1'] -bifen-4-il] - 1,4,5, 6-tetrahidro-7H-pirazolo- [3 , 4-c] -piridin-7-ona . 15 Parte A . 1 - [ 4 -bromof enil ] - 3 -hidroxi- 4 -acetil-5 , 6- dihidropiridin-2-ona .

Se enfría ácido levulínico (10 g, 86.1 mmoles) en 100 • ml de CH2C12 a 0°C, y se agrega cloruro de oxalilo (90.4 mmoles, 20 11.48 g) y algunas gotas de DMF. Se permite que la reacción se caliente a temperatura ambiente y se agita durante 18 h. La reacción se evapora y el residuo se disuelve en 50 ml de CH2C12 y se agrega a gotas a una solución de 4-bromoanilina (81.1 mmoles, 13.95 g) , Et-N (100 mmoles, 10.12 g) y DMAP (81.1 25 mmoles, 9.9 g) en 100 ml de CH2C12 a 0°C. Se permite que la reacción se caliente a temperatura ambiente y se agita durante 18 h. La reacción se filtra, se lava con HCl ÍN (3x) y NaOH 1 N (3x) , se seca con MgS04 y se evapora. Se obtienen 9.4 g de N- [4-bromofenil] -4-oxopentamida. La cristalización a partir de 5 EtOAc proporciona el material con un p.f. de 156.2 °C. Se agrega a gotas N- [4-bromofenil] -4-oxopentamida (18.5 mmoles, 5 g) a una suspensión de LiAlH4 (74 mmoles, 2.8 g) en 50 ml de THF. Cuando se completa la adición, la mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 1 h. La reacción se ^fc 10 enfría a temperatura ambiente y se agregan secuencialmente a la mezcla de reacción 2.8 ml de agua, 2.8 ml de ?aOH 1 ? y 8.4 ml de agua. La espectroscopia de masa de baja resolución (EMBR) muestra únicamente un producto, N- [4-bromofenil] -4- hidroxipentilamina, (M+H)+: 258.0/260.0 m/z. 15 Esta solución se enfría a 0°C, y después se agregan 4-metilmorfolina (37 mmoles, 3.75 g) y cloruro de etiloxalilo (37 mmoles, 5.1 g) . Se permite que la reacción se caliente a temperatura ambiente y se agita a 3 h. El EMBR muestra la • porción principal de la mezcla de producto el cual es el 20 producto de monoacilación [M+H)+: 358.0/360.0 m/z] y una cantidad pequeña del producto de diacilación [M+H)+: 458.0/460.0 M/Z] . La mezcla de reacción se evapora, se disuelve en EtOAc y se lava con HCl 1 ? (3x) ?aOH 1 ? (2x) , se seca con MgS04 y se evapora. Se obtienen 4.34 g de material.

La mezcla de producto de lo anterior se disuelve en 100 ml de MeOH, se enfría a 0°C y se agrega una solución recién preparada de NaOMe en MeOH (aproximadamente 0.2 g de Na • metálico en 10 ml de MeOH) . La reacción se agita a 0°C durante 5 2 h, después de lo cual la totalidad del producto de diacilación se consume y el éster etílico en el producto de monoacilación se transesterifica al éster metílico. La reacción se evapora, se disuelve en CHC13 y se lava con HCl ÍN, se seca con MgS04 y se evapora para proporcionar 3.9 g de metil N- [4- 10 bromofenil] -N- (4-hidroxipentil) oxalilamida: EMBR (M+H) + : • 344.0/346.0 m/z. Se agrega a gotas DMSO (74 mmoles, 5.8 g) a una solución de cloruro de oxalilo (34 mmoles, 17 ml de una solución 2M en CH2C12) en 50 ml de CH2C12 a -63 °C (baño de hielo 15 seco/AcC?) . La reacción se mantiene a -63 °C durante 15 min y después se agrega a gotas metil N- [4-bromofenil] -N- (4- hidroxipentil) oxalilamida (3.9 g, 11.3 mmoles) en 50 ml de Ch2Cl2. Después de 3 h a -63°C se agrega Et3? (96.4 mmoles, 9.75 g) y se remueve el baño de enfriamiento. Después la reacción 20 se calienta a temperatura ambiente y se agita durante 1 h, se agregan 150 ml de agua, las capas se separan, se lavan con HCl 1 ? (2x) y salmuera, se secan con MgS04 y se evaporan. Se obtienen 3.4 g (9.8 mmoles) de metil N- [4-bromofenil] -N-4- oxopentil) oxalilamida; EMBR (M+H)" 342.0/344.0 m/z.

Se agrega metil N- [4 -bromofenil ] - N- 4 -oxopentil) oxalilamida (9.8 mmoles, 3.4 g) a una solución de ?aOMe en MeOH (a partir de 0.53 g de ?a metálico (23 átomos mg) en 20 ml de MeOH) . Esta mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 h, y después se agregan 10 ml de HCl 3?. Esta suspensión se diluye adicionalmente por la adición de 100 ml de agua, y el producto se recolecta por filtración y se seca al aire. Se obtienen 1.72 g (5.6 mmoles) de 1- [4-bromofenil] -3-hidroxi-4-acetil-5, 6-dihidropiridin-2-ona; EMBR (M+H)+.: 310.2/312.2 m/z.

Parte B. 1- [3-ciano-4-fluorofenil] -3-metil-6- [4-bromofenil] -1,4,5, 6-tetrahidro-7H-pirazolo- [3 , 4-c] -piridin-7-ona .

Se enfría a 0°C 3-ciano-4-fluoroanilina (3.7 mmoles, 0.5 g) en 4 ml de HCl concentrado y ?a?02 (4.4 mmoles, 0.3 g) en 3 ml de agua. Esto se agita a 0°C durante 30 min, y después se agregan 1.3 ml de ácido acético. Se agregan a gotas SnCl2-(H20)2 (8.5 mmoles, 1.9 g) en 3 ml de 1:1 de agua: HCl concentrado a la solución fría y se agita durante 30 min adicionales. A esta mezcla se aplica como suspensión 1- [4-bromofenil] -3 -hidroxi-4-acetil-5 , 6-dihidropiridin-2-ona (3.9 mmoles, 1.2 g) en 20 ml de MeOH y se agrega con la ayuda de 6 ml de MeOH adicionales. La suspensión se calienta a 50 °C durante 3 h y después se enfría a 10 °C durante 18 h. El producto, 1- [3-ciano-4-fluorofenil] -3-metil-6- [4-bromofenil] - 1,4,5, 6-tetrahidro-7H-pirazolo[3,4-c]piridin-7-ona, se aisla por filtración. Se obtienen 1.34 g (3.2 mmoles) del producto • p.f. 237.6°C EMBR (M+H)+: 425.2/427.1 m/z.

Parte C. 1- [3-aminobenzisoxazol-5 ' -il] -3-metil-6- [2 ' -formil- [1,1'] -bifen-4-il] -1,4,5, 6-tetrahidro-7H-pirazolo- [3 , -c] - piridin-7-ona . ^fc 10 Se purgan con una corriente de N2 gaseoso 1- [3-ciano- 4-fluorofenil] -3-metil-6- [4-bromofenil] -1, 4,5, 6-tetrahidro-7H- pirazolo- [3, 4-c] -piridin-7-ona (.1.34 g, 3.2 mmoles), ácido 2- formilfenilborónico (0.68 g, 4.5 mmoles) y 0.06 g de Bu4NBr en 50 ml de C6H6 y 10 ml de Na2C03 2N. Se agrega 15 tetrakis (trifenil) fosfina de paladio (0.19 mg 5 moles%) y la mezcla se calienta a reflujo durante 18 h. A la mezcla de reacción enfriada se le agrega salmuera y EtOAc, y las capas se separan. La capa orgánica se seca con MgS04 y se evapora • para proporcionar 1.58 g (3.2 mmoles) de 1- [3-ciano-4- 20 fluorofenil] -3 -metil-6- [2' -formil- [1,1' ] -bifen-4-il] -1,4,5,6- tetrahidro-7H-pirazolo- [3, 4-c] piridin-7-ona. EMBR (M+Na)+: 473.3 m/z. Se enfría a 0°C 1- [3-ciano-4-fluorofenil] -3-metil-6- [2' -formil- [1,1' ] -bifen-4-il] -l, 4, 5, 6-tetrahidro-7H-pirazolo- 25 [3,4-c]piridin-7-ona (3.4 g, 7.5 mmoles) en 75 ml de MeOH y se agrega NaBH4 (0.43 g, 11.3 mmoles) . Después de 3 h, se agregan 50 ml de HCl ÍN, la reacción se evapora y se agrega EtOAc. La capa orgánica se lava con HCl ÍN, se seca con MGS04 y se • evapora para proporcionar 2.48 g (5.5 mmoles) de 1- [3-ciano-4- 5 fluorofenil] -3-metil-6- [2 ' -hidroximetil- [1,1'] -bifen-4-il] - 1,4,5, 6-tetrahidro-7H-pirazolo- [3 , 4-c] piridin-7-ona . El producto de lo anterior (2.48 g, 5.5 mmoles), N- acetilhidroxilamina (1.24 g, 16.4 mmoles) y K2C03 (4.54 g. 33 mmoles) en 75 ml de DMF y 7.5 ml de agua se agita a temperatura ^ 10 ambiente durante 18 h. El solvente se remueve por destilación y el residuo se aplica a 200 g de una columna instantánea de gel de sílice y se eluye con un gradiente de 2:1 a 1:1 de hexano:EtOAc. Se obtienen 1.65 g de 1- [3-aminobenzisoxazol-5 ' - il] -3-metil-6- [2' -hidroximetil- [1,1*] -bifen-4-il] -1,4,5,6- 15 tetrahidro-7H-pirazolo- [3, 4-c] -piridin-7-ona; EMBR (M") 464.0 m/z . Se agitan 1- [3-aminobenzisoxazol-5 ' il] -3-metil-6- [2 ' - hidroximetil- [1,1'] -bifenil-4-il] -1,4,5, 6 - tetrahidro- 7H- • pirazolo- [3, 4-c] -piridin-7-ona (0.1 g, 9,22 mmoles) en 5 ml de 20 acetona y 20 ml de CH2C12 con Mn02 activado (0.3 g, 3.3 mmoles) . Después de 3 h, la suspensión se filtra a través de una almohadilla de CeliteMR y se evapora para proporcionar 0.09 g de 1- [3-aminobenzisoxazol-5 ' il] -3-metil-6- [2 ' -formil- [1,1']- bifen-4-il] -1,4,5, 6-tetrahidro-7H-pirazolo- [3, 4-c] -piridin-7- 25 ona; EMBR (M+H) + : 464.2 m/z.

Parte D. Sal de ácido trifluoroacético de l-[3-aminobenzisoxazol-5 ' -il] -3-metil-6- [2 ' -N-pirrolidinilmetil-[1,1'] -bifen-4-il] -1,4, 5, 6-tetrahidro-7H-pirazolo-[3, 4-c] -piridin-7-ona.

A 0.09 g de 1- [3-aminobenzisoxazol-5 ' -il] -3-metil-6- [2' -formil- [1,1' ] -bifen-4-il] -1,4,5, 6-tetrahidro-7H-pirazolo- [3,4-c] -piridin-7-ona (0.22 mmoles) en 40 ml de 1:1 de CHC13 : THF se agrega pirrolidina (0.064 g, 0.88 mmoles) , ácido acético (0.44 mmoles) y triacetoxiborohidruro de sodio (0.094 g, 0.44 mmoles) . Después de 18 h a temperatura ambiente, se agregan 100 ml adicionales de CHC13 y las fracciones orgánicas se lavan con agua, se secan con MgS04 y se evaporan. Se purifican los 0.11 g del residuo por CLAP en una columna C18 eluída con un gradiente de agua (TFA 0.05%, como solvente A) y acetonitrilo (TFA 0.05%, solvente B) . Se obtienen 0.066 g de la sal de ácido trifluoroacético de 1- [3-aminobenzisoxazol-5 ' -il] -3-metil-6-[2' -N-pirrolidinilmetil ) - [1,1'] -bifen-4-il] -1, 4, 5, 6-tetrahidro-7H-pirazolo- [3, 4-c] -piridin-7-ona con una pureza de >99%; p.f. 108.9°C, EMAR (C31H3102?6) + : 519-2517 m/z.

Ejemplo 48 Sal de ácido trifluoroacético de 1- [3-aminobenzisoxazol-5 * • il] -3-metil-6- [2 ' - (3- (S) -hidroxi-N-pirrolidinil) metil- [1,1'] -bifen-4-il] -1,4,5, 6-tetrahidro-7H-pirazolo- [3 , 4-c] - piridin-7-ona .

Este compuesto se prepara y purifica por el mismo procedimiento que se establece en el Ejemplo 47, Parte D, a • partir de una mezcla de 1- [3-aminobenzisoxazol-5 ' -il] -3-metil- 20 6- [2 '-formil- [1,1'] -bifen-4-il] -1, 4, 5, 6-tetrahidro-7H-pirazolo- [3, 4-c] -piridin-7-ona y 3- (5) -hidroxipirrolidina. Se obtienen 0.047 g del compuesto del título del Ejemplo 48 con una pureza de >98%; p.f. 137.7 °C; EMAR (C31H31?603) + : 535.2452.

Ejemplo 49 Sal de ácido trifluoroacético de 1- [3-aminobenzisoxazol-5 ' il] -3-metil-6- [2 ' -N-isopropilaminometil- [1,1'] -bifen-4-il] 1,4,5, 6-tetrahidro-7H-pirazolo- [3 , 4-c] -piridin-7-ona.

Este compuesto se prepara y purifica por el mismo • procedimiento que se establece en el Ejemplo 47, Parte D, a 20 partir de una mezcla de 1- [3-aminobenzisoxazol-5 ' -il] -3-metil- 6- [2 ' -formil- [1,1'] -bifen-4-il] -1,4,5, 6-tetrahidro-7H-pirazolo- [3 , 4-c] -piridin-7-ona e isopropilamina. Se obtienen 0.065 g del compuesto del título del Ejemplo 49 con una pureza de >95%; p.f. 71.5°C; EMAR (C30H31N6O2) + : 507.2501. 25 Ejemplo 50 Sal de ácido trifluoroacético de 1- [3-aminobenzisoxazol-5 ' - • il] -3-metil-6- [2 ' -N, N-dimetilamino etil- [1,1'] -bifen-4-il] - 5 1.4,5, 6-tetrahidro-7H-pirazolo- [3 , 4-c] -piridin-7-ona.

Este compuesto se prepara y purifica por el mismo procedimiento que se establece en el Ejemplo 47, Parte D, a 15 partir de una mezcla de 1- [3-aminobenzisoxazol-5 ' -il] -3-metil- 6- [2' -formil- [1,1'] -bifen-4-il] -1,4,5, 6-tetrahidro-7H-pirazolo- [3, 4-c] -piridin-7-ona y una solución en THF de dimetilamina 2M. Se obtienen 0.040 g del compuesto del título del Ejemplo 50 con • una pureza de >95%; p.f. 51.6°C; EMAR (C29H29?602) + : 493.2355. 20 Ejemplo 51 Sal de ácido trifluoroacético de 1- [3-aminobenzisoxazol-5 '- il] -3-metil-6- [2 ' -metilsulfonil- [1,1'] -bifen-4-il] -1,4,5,6- 25 tetrahidro-7H-pirazolo- [3 , 4-c] -piridin-7-ona .

Parte A. 1- [3-aminobenzisoxazol-5 *il) -3-metil-6- [2 • -tiometil- 10 [1,1'] -bifenil-4-il] -1,4,5, 6-tetrahidro-7H-pirazolo- [3 , 4-c] - • piridin-7-ona .

Se purgan con una corriente de N2 gaseoso 1- [3-ciano- 4-fluorofenil] -3-metil-6- [4-bromofenil] -1,4, 5, 6-tetrahidro-7H- 15 pirazolo- [3, 4-c] -piridin-7-ona (Ejemplo 47, Parte B; 0.23 g, 0.54 mmoles), ácido 2-tiometilfenilborónico (0.13 g, 0.76 mmoles) y 0.011 g de Bu4NBr en 20 ml de C6H6 y 4 ml de Na2C032N. Se agrega tetrakis (trifenil) fosfina de paladio (0.032 g, 0.028 mmoles) y la mezcla se calienta a reflujo durante 18 h. A la 20 mezcla de reacción fría se le agrega salmuera y EtOAc, y las capas se separan. La capa orgánica se seca con MgS04 y se evapora y posteriormente el residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice (100 g de Si02, eluído con 1:1 de hexano: EtOAc) para proporcionar 0.17 g (3.2 mmoles) de l- 25 [3 -ciano-4-fluorofenil] -3-metil-6- [2 • -tiometil) -[1,1'] -bifen-4- il] -1,4,5, 6-tetrahidro-7H-pirazolo- [3, 4-c] -piridin- 7 -ona; EMBR (M+H)+: 469.0 m/z. El producto de lo anterior (0.17 g, 0.36 mmoles), N- • acetilhidroxilamina (0.08 g, 1.09 mmoles) y K2C03 (0.30 g, 2.2 5 mmoles) en 5 ml de DMF y 0.5 ml de agua se agita a temperatura ambiente durante 18 h. La reacción se diluye con EtOAc y se lava con agua (5x) , se seca con MgS04 y se evapora. El residuo se aplica 50 g de una columna instantánea de gel de sílice y se eluye con 1:1 de hexano : EtOAc . Se obtienen 0.09 g de l-[3-A 10 aminobenzisoxazol-5' -il] -3-metil-6- [2' -tiometil) -[1,1'] -bifen- 4-il] -1,4,5, 6-tetrahidro-7H-pirazolo- [3, 4-c] -piridin-7 -ona. Una mezcla de 1- [3-aminobenzisoxazol-5 ' -il] -3-metil- 6- [2 * -tiometil- [1,1'] -bifen-4-il] -1,4,5, 6 -tetrahidro- 7H- pirazolo- [3 , 4-c] -piridin-7-ona (0.09 g, 0.19 mmoles) y ácido 15 ir?-cloroperbenzoico (0.10 g, 0.56 mmoles) en CH2C12 se agita durante 18 h. Se agrega ?aHCO-, saturado y las capas se separan. La capa básica se extrae en CH2C12 y posteriormente las capas orgánicas se combinan, se secan con MgS04 y se evaporan. El • residuo se purifica por CLAP en una columna C18 eluída con un 20 gradiente de agua (TFA 0.05%, solvente A) y acetonitrilo (TFA 0.05%, solvente B) . Se obtienen 0.036 g de la sal de ácido trifluoroacético de 1- [3-aminobenzisoxazol-5 ' -il] -3-metil-6- [2' -metilsulfonil) - [1,1'] -bifen-4-il] -1,4,5, 6- tetrahidro- 7H- pirazolo- [3, 4-c] -piridin-7-ona con una pureza de >96%; p.f. 25 274.5 °C, EMAR (C27H24?5S) + : 514.1527 m/z.

Ejemplo 52 Sal de ácido trifluoroacético de l-[3-aminobenzisoxazol-5 '-il] 3-metil-6- [2' -metilsulf onil-3-f luoro- [1,1 ' ] -bif en- 4-il] 5 1,4,5, 6-tetrahidro-7H-pirazolo- [3 , 4-c] -piridin-7-ona 15 Se prepara el compuesto del título por los mismos métodos descritos para el Ejemplo 51. Después de purificación por CLAP se obtienen 0.24 g de la sal de ácido trifluoroacético • 1- [3-aminobenzisoxazol-5 '-il] -3-metil-6- [2' -metilsulf onil -3- 20 f luoro- [1,1'] -bif en- 4-il] -1,4,5, 6- tetrahidro- 7H-pirazolo- [3,4- c] -piridin- 7 -ona con una pureza de >96%; p.f. 250.3 °C, CHN para C27H22Ns04FS • V_ C2F302H: Calculado %C: 58.98, %H: 4.00, %N: 12.50. Encontrado %C: 59.02, %H: 4.17, %N : 12.56; EMAR (C27H2304N5SF) + : 532.1471 m/z. 25 Ejemplos 53 y 54 • Sal de ácido trifluoroacético de 1- [2-aminometilfenil] -3- trifluorometil-6- [2 ' -metilsulfonil-3-fluoro- [1,1*] -bifen-4- il] -1 , 4 , 5 , 6-tetrahidropirazolo- [3 , 4-c] -piridin-7-ona (Ejemplo 53) y subproducto ciclado (Ejemplo 54) . 20 Parte A.1,5, 6-trihidro-l- [4-bromo-2-f luorofenil] -3- (morf olin- 4-il) -pipdin-2-ona.

A una 16.6 ml de DMSO en 200 ml de CH2C12 a -60 °C se 25 le agrega a gotas anhídrido trifluoroacético (29.9 ml , 0.21 moles) . Esta mezcla se agita durante 15 min se agregan 1- [4-bromo-2-fluorofenil] -3-hidroxipiperidin-2-ona (21 g, 0.073 • moles, preparado siguiendo los procedimientos en Marinelli et . al. Tetrahedron 1996, 11176) en 100 ml de CH2C12 a gotas. 5 Después de 2 h, se agrega lentamente trietilamina (61.2 ml, 0.44 moles) . La reacción se agita durante 1.5 h, y después se vierte en HCl 1 N y la capa de CH2C12 se separa y se concentra. El residuo se capta en EtOAc y se lava con agua, NaHC03 acuoso saturado y salmuera, se seca con Na2S04 y se concentra. La diona • 10 se coloca en un aparato de Dean-Stark en 200 ml de benceno con 13 ml de morfolina y 50 mg de ácido p-toluensulfónico y se calienta a reflujo durante 18 h. La reacción se concentra y se purifica por cromatografía en sílice con (2:1) de hexanos/EtOAc como eluyente lo que proporciona 17.2 g (66%) de una espuma de 15 color amarillo claro. RMN XH (CDC13) : d 7.41-7.12 (m, 3H) , 5.68 (t, J = 4.7, 1H) , 3.83 (4H, j = 4.4 Hz , 4H) , 3.71 (t, J = 6.6 Hz, 2H) , 2.93 (t, J = 4.8 Hz , 4H) , 2.255 (dd, J = 4.8, 6.6Hz, • _H>. 20 Parte B. 1- [2-trifluoroacetamidometilfenil] -3-trifluorometil-6- [4-bromo-2-fluorofenil] -1,4,5, 6-tetrahidropirazolo- [3, 4-c] - piridin-7-ona .

A DMAP (0.5 g, 4.1 mmoles) en 25 ml de CH2C12 a 0°C 25 se agrega TFAA (0.58 ml, 4.1 mmoles). Después de 30 minutos, se agrega 1, 5, 6-trihidro-l- [4-bromofenil] -3- [morfolin-4-il] - piridin-2-ona (1.2 g, 3.3 mmoles) en 20 ml de CH2C12. La • reacción se agita duratne 24 h a rt. El solvente se remueve por purificación por cromatografía en sílice con (2:1) de 5 hexanos/EtOAc como eluyente lo que proporciona 0.79 g (52%) de un sólido amarillo. EMBR (ES-): 449-450.9 (M-H)". El compuesto se calienta a reflujo durante 3 h en 45 ml de THF que contiene 15 ml de HCl 20%. La reacción se enfría y se extrae con éter dietílico, se lava sucesivamente con NaHC03, salmuera y se seca • 10 con Na2S04. El intermediario triona se obtiene como una espuma de color verde-amarillo (0.64 g, 90%). EMBR (ES+) : 783-785 (2M + Na) . A este producto (0.62 g, 1.6 mmoles) se le agrega clorhidrato de 2-hidrazinobenciltrifluoroacetamida (l.O g, 3.7 mmoles) y 20 ml de ácido acético, y la mezcla se calienta a 15 reflujo durante 24 h. El ácido acético se remueve y el residuo se disuelve en EtOAc, se lava sucesivamente con NaHC03 , salmuera y se seca con Na2S04. La purificación por cromatografía á^ en sílice con (4:1) de hexanos/EtOAc como eluyente proporciona 0.3 g (32%) del compuesto del título. EMBR (ES-): 577-579.1 20 (M-H)": Parte C. Sal de ácido trifluoroacético de l-[2- aminome tilf enil] -3-trif luorome til-6- [2 ' -metilsulf onil-3-f luoro- [1,1'] -bif en-4-il] -1,4,5, 6- tetrahidropirazolo- [3 , 4-c] -piridin- 25 7-ona Se acopla 1- [2-trifluoroacetamidometilfenil] -3- trifluorometil-7- [4-bromofenil] -1,4,5, 6-tetrahidropirazolo- f [3, 4-c] -piridin-7-ona (0.3 g, 0.052 mmoles) con ácido 2- tiometilfenilborónico (0.113 g, 0.06 mmoles) vía los 5 procedimientos de acoplamiento de Suzuki estándar con Pd° . La purificación por cromatografía en sílice con (2:1) de hexanos/EtOAc como eluyente proporciona 0.35 g del intermediario tiometilo deseado. El intermediario tiometilo se disuelve en CH2C12, se enfría a 0°C y se oxida con ácido m-IJP 10 cloroperbenzoico (0.39 g, 1.3 mmoles). Después de agitar durante 2.5 h, la mezcla de reacción se lava sucesivamente con bisulfato de sodio saturado, salmuera y se seca con MgS04. La purificación por cromatografía en sílice con (1:1) de hexanos/EtOAc como eluyente proporciona 0.2 g de una espuma. 15 EMBR (ES-): 653.1 (M-H)". El grupo trifluoroacetamida se remueve por calentamiento a reflujo del compuesto previo en una mezcla de 10 ml de MeOH, 3 ml de agua y K2C03 (0.17 g, ^fc 1.2 mmoles) durante 3 horas. La reacción se enfría, se acidifica con TFA, se concentra y se purifica por CLAP (columna 20 de fase inversa C18, elución con un gradiente de H20/CH3CN con TFA 0.5%) para proporcionar dos productos. El primero es la orto-bencilamina deseada (Ejemplo 53), se recuperan 0.064 mg (32% de la sulfona): Espectro de masas m/z (ESI) (M+H)+ 559.1; EMAR (M+H)+ para C^H-^N^S, : 599.1427; RMN *H (DMSO) d 8.23 (s, 25 2H) , 8.12 (dd, J = 1.1, 7.7Hz, 1H) , 7.82 (dt, j = 1.5, 7.3 Hz , 1H) , 7.74 (dt, J = 1.5, 7.7 Hz , 1H) , 7.67 (m, 2H) , 7.55 (m, 2H) , 7.53 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7.42 (m, 2H) , 7.32 dd, J = 1.8, 8 Hz, 1H) , 4.18 (t, J = 6.6 Hz , 2H) , 3.88 (c, J = 5.8 Hz , 2H) , 3.23 (t, J = 6.2 Hz, 2H) , 2.91 (s, 3H) . Se recupera un segundo subproducto, la lactama cíclica (Ejemplo 54) , 25 mg (12% a partir de la sulfona): EMAR (M+H)+ para C^H^N^S, : 599.1429; RM? XH (DMSO) d 8.21 (dd, j = 1.1, 7.7 Hz, 1H) , 7.86 (d, j = 8Hz, 1H) , 7.65 ( , 2H) , 7.56 (m, 2H) , 7.45 (dt, j = 1.1, 7.3 Hz, 1H) , 7.36 (m, 2H) , 7.16 (dd, J = 2.2, 12.5 Hz, 1H) , 7.06 • 10 (dd, J = 1.5, 8.4 Hz, 1H) , 6.81 (t, J = 8.7 Hz , 1H) , 4.25 (d, j = 5.9 Hz, 2H) , 3.59 (t, J = 6.2 Hz , 2H) , 3.30 (m, 2H) , 2.74 (s+m, 4H) .

Ejemplo 55 15 Sal de ácido trifluoroacético de 1- [2-aminometilfenil] -3- trifluorometil-6- [2 ' -aminosulfonil-3-fluoro- [1 , 1 ' ] -bifen-4-il] - 1,4,5, 6-tetrahidropirazolo- [3 , 4-c] -piridin-7-ona • 20 25 Se acopla el producto del Ejemplo 53, Parte B (0 .33 g, 0.057 mmoles) con ácido 2 - (ter- • butilaminosulfonil) fenilborónico (0.22 g, 0.08 mmoles) vía el procedimiento de Suzuki. La purificación por cromatografía en 5 sílice con (2:1) de hexanos/EtOAc como eluyente proporciona 0.23 g (56%) de un sólido amarillo claro. EMBR (ES-): 710.2 (M-H)". Los grupos protectores se remueven secuencialmente, primero por agitación del compuesto previo en una mezcla de 30 ml de MeOH, 10 ml de agua y K2C03 (0.086 g, 0.6 mmoles) • 10 durante 18 h. La reacción se acidifica con TFA y se calienta a reflujo durante 10 min. La reacción se concentra y se purifica por CLAP (columna en fase inversa C18, elución con un gradiente de H20/CH3CN con 0.5% TFA) y liofilización para proporcionar 92 mg (44%) del compuesto del título del 15 Ejemplo 55. EMAR (M+H)+ para C^H^N^S. : 560.1377. RM? "-H (DMSO-d6) 6 8.21 (2H, s) , 8.04 (dd, j = 2.2, 5.1 Hz, 1H) , 7.67 (m, 4H) , 7.55 (m, 2H) , 7.49 (t, j = 8.1 Hz , 1H) , 7.39 (s, 2H) , 7.35 (m, 2H) , 7.28 (dd, j = 1.8, 8Hz , 1H) , 4.16 (t, J = 6.3 Hz , 2H) , 3.89 (c, j = 5.9 Hz, 2H) , 3.23 (t, j = 6.2 Hz, 2H) . 20 Análisis calculado para C^H-^N^S, (TFA) (H20) 2 : C:47.39; H: 3.69; ?: 9.87; encontrado C:47.35; H: 3.22; ?: 9.55.

Ejerflo 56 Sal de ácido trifluoroacético de l-[2-aminometilfenil] -3- trifluorometil-6- [2 ' -metilsulfonil- [1,1] -bifen-4-il] - • 1,4,5, 6-tetrahidropirazolo- [3 , 4-c] -piridin-7-ona Se prepara el compuesto del título del Ejemplo 56 de una manera similar a la descrita para el Ejemplo 53. EMBR 15 (ES+) : 541.3 (M+H) + . RMN XH (DMSO-d6) : 8.18 (m amplio, 2H) , 8.09 (dd, 2H) , 7.78-7.64 (cp, 6H) , 7.54 (m, 2H) , 7.38 (m, 2H) , 4.22 (t, 2H) , 3.86 (m, 2H) , 3.35 (m amplio, 1H) , 3.20 (t, 2H) , 2.83 (s, 3H) . • 20 Ejemplo 57 Sal de ácido trifluoroacético de 1- [2-aminometilfenil] -3- trifluorome il-6- [2 ' -N,N-dimetilaminometil-3-fluoro- [1,1 '] - bifen-4-il] -1,4,5, 6-tetrahidropirazolo- [3 , 4-c] -piridin-7-ona 25 i 10 Parte A. 1- [2-trifluoroacetamidometilfenil] -3-trif luorometil-6- [ 2 ' -formil -3 -fluoro- [1 , 1 ' ] -bif en-4-il] -1 , 4,5,6- tetrahidropirazolo- [3 , 4-c] -piridin-7-ona Se acopla el producto del Ejemplo 53, Parte B 15 anterior (0.8 g, 1.4 mmoles) con ácido 2-f ormilf enilborónico (0.311 g, 2.1 mmoles) vía la metodología de Suzuki estándar. La purificación por cromatografía en sílice con (2:1) de hexanos/EtOAc como eluyente proporciona 0.5 g (59%) del • intermediario aldehido. EMBR (ES-): 603.2 (M-H)". 20 Parte B. Sal de ácido trifluoroacético de l- [2- aminome tilf enil] -3-trifluorometil-6-[2'-N,N-dimetilaminometil- 3-f luoro- [1,1'] -bif en-4-il] -1,4,5, 6- tetrahidropirazolo- [3 , 4-c] - piridin- 7 -ona 25 El aldehido de la parte A (0.16 g, 0.26 mmoles) se hidrogena a 276 kPa (40 psi) en EtOH con Pd 5%/C (35 mg) y >fl exceso de 50 mg de clorhidrato de dimetilamina durante 6 h. La reacción incompleta se filtra a través de Celite"R, se concentra 5 y la purificación por cromatografía en sílice con MeOH 10%/CH2C12 como eluyente proporciona 77 mg (32%) de la trifluoroacetamida. El grupo protector se remueve en una mezcla de 15 ml de MeOH, 8 ml de agua y K2C03 (34 mg, 0.2 mmoles) durante 18 h. La reacción se acidifica con TFA, se concentra, 9P 10 se combina con otros 60 mg de producto crudo adicional y se purifica vía CLAP (columna de fase inversa C18, elución con un gradiente de H20/CH3CN con un gradiente de TFA 0.5%) para proporcionar 94 mg (67%) del compuesto del título del Ejemplo 57. EMAR (M+H)+ para C34H29F3N20 538.2234; RMN "-H (DMSO- 15 d6) 6 8.26 (s, 2H) , 7.73 (m, 1H) , 7.67 (m, 2H) , 7.58 (m, 5H) , 7.41 (dd, j = 1.9, 11.4 Hz, 1H) , 7.36 (m, 1H) , 7.26 (dd, j = 1.4, 8Hz, 1H) , 4.31 (d, j = 4.4 Hz , 2H) , 4.17 (t, j = 6.2 Hz , f 2H) , 3.88 (c, j = 5.5 Hz, 2H) , 3.24 (t, j = 6.6 Hz , 2H) , 2.58 (s, 3H) , 2.56 (s, 3H) 20 Ejemplo 58 Sal de ácido trifluoroacético de 1- [2-aminometilfenil] -3- trifluorometil-6- [2 ' - (3- (R) -hidroxi-N-pirrolidinil) metil-3- luoro- [1,1'] -bifen-4-il] -1,4,5, 6-tetrahidropirazolo- [3,4- c] -piridin-7-ona El aldehido del ejemplo 57, parte A (0.225 g, 0.37 mmoles) se amina reductivamente con (S) -3-prrolidinol (100 mg , 1.1 mmoles) y después se desprotege con K2C03/MeOH/agua, como en el Ejemplo 57. La purificación por CLAP (columna en fase inversa C18, elución con un gradiente de H20/CH3CN con TFA 0.5%) y liofilización, proporciona 80 mg (27%) del compuesto del título del Ejemplo 58 como un sólido blanco: EMAR (M+H)+ para C31H30F4N5O2 : 580.2313; RMN XH (DMSO-d6) 6 8.27 (m, 2H) , 7.78 (m, 1H) , 7.67 (m, 2H) , 7.55 (m, 5H) , 7.40 (dd, J = 1.8, 11.4 Hz, 1H) , 7.33 (m, 1H) , 7.27 (dd, j = 1.4, 8 Hz , 1H) , 4.46 (m, 3H) , 4.16 (t, j = 5.5 Hz , 2H) , 3.87 (c, j = 5.5 Hz, 2H) , 3.50 m, 1H) , 3.24 (t, j = 6.6 Hz , 2H) , 3.10-2.51 (m, 3H) , 2.10-1.60 (m, 3H) . Análisis calculado para C31H30F4N502 (TFAJJ ÍHJOJLS; C: 50.37; H: 4.11; N: 8.39; encontrado C: 50.05; • H: 3.78; N: 8.01.

Ejemplo 59 Sal de ácido trifluoroacético de 1- [3-aminobenzisoxazol-5 ' il] -3-trifluorometil-6- [2 ' -dimetilaminometil-3-fluoro- • 10 [1,1 ' ] -bifen-4-il]-l,4,5,6-tetrahidropirazolo- [3, 4-c] - piridin-7-ona 20 Parte A. 1- [3-ciano-4-fluorofenil] -3-trifluorometil-6- [4-bromo- 2-fluorofenil] -1,4,5, 6-tetrahidropirazolo- [3 , 4-c] -piridin-7- ona. 25 La triona intermediaria del Ejemplo 53, Parte B (4.1 g, 11 mmoles) se condensa con 3-ciano-4- f luorof enilhidrazina (4.5 g, 13 mmoles) en 60 ml de AcOH en reflujo durante 18 h. La reacción se enfría, se concentra y el 5 residuo se capta en EtOAc. La capa orgánica se lava sucesivamente con NaHC03, salmuera y se seca con Na,S04. La purificación por cromatografía en sílice con (4:1) de hexanos/EtOAc como eluyente proporciona 3.68 g (67%) del compuesto del título como una espuma. EMBR (ES-) : 497-499 • 10 (M-H)": Parte B. 1- [3-ciano-4-fluorofenil] -3-trifluorometil-6- [2 ' - formil-3-fluoro- [1,1 * ] -bifen-4-il] -1 ,4 ,5, 6-tetrahidropirazolo- [3 , 4-c] -piridin-7-ona 15 Se acopla 1- [3-ciano-4-f luorofenil] -3-trifluorometil- 6- [4 -bromo- 2- fluorofenil] -1,4,5, 6 -tetrahidropirazolo- [3, 4-c] - piridin- 7 -ona (3.6 g, 7 mmoles) con ácido formil-2- • fenilborónico (1.6 g, 10.9 mmoles) vía metodología de Suzuki. 20 La purificación por cromatografía en sílice con (2:1) de hexanos/EtOAc como eluyente lo que proporciona 2.7 g (71.4%) del compuesto del título como una espuma amarilla. EMBR (ES-) : 520.9 (M-H)": 635 (M-H+TFA) .

Parte C .1- [3-aminobenzisoxazol-5 ' -il] -3-trifluorometil-6- [2 * -hidroximetil-3-fluoro-[l,l']-bifen-4-il]-l, 4,5,6-tetrahidropirazolo- [3 , 4-c] -piridin-7-ona.

Al aldehido de la parte B (3.68 g, 7.1 mmoles) en 25 ml de MeOH a 0°C se agrega NaBH4 (0.31 g, 8 mmoles) y la reacción se agita a 20 min. Se remueve el MeOH y el alcohol crudo se disuelve en CH2C12, se lava con agua, salmuera y se seca con MgS04. A la N-acetilhidroxilamina (1.6 g, 21 mmoles) en 15 ml de DMF y 1 ml de agua se agrega K2C03 (3.9 g, 28 mmoles) . Después de 30 min, se agrega el alcohol anterior en 15 ml de DMF y la reacción se agita durante 6 h. Se agrega 75 ml de agua y el producto precipitado se elimina por filtración, se seca in vacuo y se utiliza en la siguiente etapa. EMBR (ES-): 536.1 (M-H)".

Parte D. Sal de ácido trifluoroacético de l- [3-aminobenzisoxazol-5 ' -il] -3-trifluorometil-6- [2 ' -dime ti lamin orne til-3-f luoro- [1,1 ' ] -bifen-4-il] -1,4,5, 6-tetrahidropirazolo- [3 , 4-c] -piridin-7-ona A una suspensión del alcohol de la Parte C (2.99 g, 5.6 mmoles en 100 ml de CH2C12 se agrega PBr3 (0.74 ml , 7.8 mmoles) . Después de 30 min, la reacción se suspende con agua con hielo. La capa acuosa se extrae con CH2C12, se lava con salmuera y se seca con Na2S04 para proporcionar 3.6 g. Se utiliza el bromuro crudo en la siguiente etapa. A una porción de este bromuro intermediario (0.5 g, 0.8 mmoles) en 15 ml de CH3CN se agrega dimetilamina acuosa 40% en exceso (1 ml , 5 9 mmoles) . Después de 24 h, la reacción se concentra y la purificación por CLAP (columna en fase inversa C18, elución con un gradiente de H20/CH3CN con TFA 0.5%) y liofilización, proporciona 257 mg (45%) del compuesto del título del Ejemplo 59 como un sólido blanco: EMAR (M+H)+ para C29H25F4N602 : • 10 565.1967; RMN XE (DMS0-d6) d 9.50 (m, 2H) , 8.11 (d, j = 2.2 Hz , 1H) , 7.79 (dd, j = 2.2, 8.8 Hz , 1H) , 7.72 (m, 1H) , 7.59 (m, 4H) , 7.41 (m, 2H) , 7.26 (dd, j = 1.4, 8 Hz , 1H) , 4.32 (d, j = 5.1 Hz, 2H) , 4.17 (t, j = 6.2 Hz , 2H) , 3.23 (t, j = 6.6 Hz , 2H) , 2.58 (s, 3H) , 2.57 (s, 3H) . 15 Ejemplo 60 Sal de ácido trifluoroacético de 1- [3-aminobenzisoxazol-5 '- • il] -3-trifluorometil-6- [2 ' - (3- (R) -hidroxi-N- 20 pirrolidinil) metil-3-fluoro- [1,1'] -bifen-4-il] -1,4,5,6- tetrahidropirazolo- [3 , 4-c] -piridin-7-ona OH Al bromuro intermediario del Ejemplo 59, Parte D (0.5 g, 0.8 mmoles) en 15 ml de CH3CN se agrega (R)-3-pirrolidinol (0.22 g, 2.5 mmoles) . Después de 24 h, la reacción se concentra y la purificación por CLAP (columna en fase inversa C18, elución con gradiente de H20/CH3CN con TFA 0.5%), se liofiliza lo que proporciona 283 mg (47%) del compuesto del título del Ejemplo 60 como un sólido blanco: EMAR (M+H)+ para C31H27F4N603 : 607.2075; RMN XH (DMSO-d6) 6 8.11 (d, j = 1.8 Hz , 1H) , 7.79 (dd, j = 2.2, 8.8 Hz , 2H) , 7.60 (m, 4H) , 7.40 (m, 2H) , 7.27 (dd, j = 1.4, 8 Hz, 1H) , 4.48 (d, j = 5.5 Hz , 1H) , 4.38 (m, 1H) , 4.31 (m, 1H) , 4.15 (t, j = 6.2 Hz, 2H) , 3.40 (m, 2H) , 3.22 (t, j = 6.3 Hz , 2H) , 3.15-2.70 (m, 4H) , 2.20-1.70 (m, 3H) .

Ejemplo 61 Sal de ácido trifluoroacético de 1- [3-aminobenzisoxazol-5 ' • il] -3-trifluoro etil-6- [2 ' - (3- (R) -hidroxi-N- pirrolidinil) metil- [1,1'] -bifen-4-il] -1,4,5,6- tetrahidropirazolo- [3 , 4-c] -piridin-7-ona OH Se prepara el compuesto del título del Ejemplo 61 de (^ una manera similar a la descrita antes . EMAR (M+H) + para C31H28F303N6 589.216 RMN XH (DMSO-d6) 8.11 (d, j = 1.8 Hz , 1H) , 20 8.81-7.65 (m, 2H) , 7.58-7.45 (m, 5H) , 7.40-7.31 (m, 3H) , 6.60 (amplio, 1H) , 4.48 (d, j = 5.5 Hz , 1H) , 4.38 (m, 1H) , 4.31 (m, 1H) , 4.15 (t, j = 6.2 Hz, 2H) , 3.40 (m, 2H) , 3.22 (t, j = 6.3 Hz, 2H) , 3.15-2.70 (m, 4H) , 2.20-1.70 (m, 3H) .

Ejemplo 62 Sal de ácido trifluoroacético de 1- [3-aminobenzisoxazol-5 ' -il] - 3-trif luorometil-6- [2 ' -isopropilaminometil-3-f luoro- [1 , 1 ' ] - 5 bif en-4-il] -1 , 4 , 5 , 6-tetrahidropirazolo- [3 , 4-c] -piridin-7-ona 15 Al bromuro intermediario del Ejemplo 59, Parte D (0.62 g, 1.3 mmoles) en 25 ml de CH3CN se agrega isopropilamina (0.52 ml , 6.2 mmoles) . Después de 24 h, la reacción se • concentra y la purificación por CLAP (columna en fase inversa 20 C18, elución con un gradiente de H20/CH3CN con TFA 0.5% y liofilización proporciona 308 mg (43%) del compuesto del título del Ejemplo 62 como un sólido blanco: EMAR (M+H)+ para C30H27F4N6O2 : 579.2158; RMN *H (DMSO-d6) 6 8.73 (m, 2H) , 8.12 (d, j = 1.8 Hz, 1H) , 7.79 (dd, j = 2.2, 8.8 Hz, 1H) , 7.72 (dd, j 25 = 1.8, 7.3 Hz, 1H) , 7.63-7.49 (m, 4H) , 7.43 (m+s, 2H) , 7.31 (dd, j" = 1.4, 8 Hz, 1H) , 6.60 (m, 1H) , 4.16 (t, j = 6.2 Hz , 2H) , 4.11 (m, 2H) , 3.26 (m, 1H) , 3.20 (t, j = 6.2 Hz , 2H) , 1.14 • (d, j = 6.6 Hz, 6H) .

Ejemplo 63 Sal de ácido trifluoroacético de 1- [3-aminobenzisoxazol-5 '- il] -3-trifluoro etil-6- [2 ' -N- (2-metilimidazol-l-il) metil-3- fluoro- [1,1' -bifen-4-il] -1,4,5, 6-tetrahidropirazolo- [3 , 4-c] • 10 piridin-7-ona 20 Al bromuro intermediario del Ejemplo 59, Parte D (0.2 g, 0.3 minóles) en 15 ml de CH3CN se agrega 2-metilimidazol (0.11 ml , 1.3 mmoles) . Después de 24 h, la reacción se concentra y la purificación por CLAP (columna de fase inversa 25 C18, elución con un gradiente de H20/CH3CN con TFA 0.5%) y liofilización proporciona 80 mg (34%) del compuesto del Título del Ejemplo 63 como un sólido blanco: EMAR (M+H)+ para • C31H24F4N702 : 602.1908; RMN *H (DMSO-d6) d 8.12 d, j = 1.8 Hz , 1H) , 7.79 dd, j = 2.1, 9.1 Hz, 1H) , 7.60 (m, 2H) , 7.48 (dt, j = 2.2, 4.7 Hz, 1H) , 7.43-7.33 (m, 4H) , 7.31 (d, j = 1.8 Hz , 1H) , 7.28 (dd, j = 1.8, 8.1 Hz , 1H) , 7.12 (dd, j = 8.2 Hz , 1H) , 6.58 (m, 2H) , 5.35 (s, 2H) , 4.15 (t, j = 6.6 Hz, 2H) , 3.22 (t, j = 6.3 Hz, 2H) , 2.31 (s, 3H) . EMAR (M+H)+ para C31H24F4N702 : 602.1908. • 10 Ejemplo 64 Sal de ácido trifluoroacético de 1- [3-aminobenzisoxazol-5 ' il] -3-trifluorometil-6- [2 ' -N-pirrolidinometil-3-fluoro- 15 [1,1'] -bifen-4-il] -1,4,5, 6-tetrahidropirazolo [3 , 4-c] - piridin-7-ona Al bromuro intermediario del Ejemplo 59, Parte D (0.27 g, 0.45 mmoles) en 20 ml de CH3CN se agrega pirrolidina • (0.17 g, 2.7 mmoles) . Después de 18 h, la reacción se concentra y la purificación por CLAP (columna en fase inversa de C18, elución con un gradiente de H20/CH3CN con TFA 0.5%) y liofilización proporciona 113 mg (36%) del compuesto del título del Ejemplo 64 como un sólido blanco. EMAR (M+H)+ para C31H27F4N602 : 591.2141; RMN XH (DMSO-d6) 6 8.11 (d, j = 2.2 Hz , 1H) , 7.79 (dd, j = 2.1, 9.1 Hz , 1H) , 7.74 (m, 1H) , 7.58 (m, • 10 4H) , 7.42 (m, 2H) , 7.28 (dd, j = 1.5, 8.1 Hz , 1H) , 6.58 (m, 2H) , 4.39 (d, j = 5.5 Hz , 2H) , 4.16 (t, j = 6.6 Hz , 2H) , 3.35 m, 2H) , 3.22 (t, j = 6.2 Hz , 2H) , 2.82 (m, 2H) , 1.81 (m, 4H) .

Ejemplo 65 15 Sal de ácido trifluoroacético de 1- [3-aminobenzisoxazol-5 ' - il] -3-trifluorometil-6- [2 ' -oximinometil-3-fluoro- [1 , 1 ' ] - bifen-4-il] -1,4,5, 6-tetrahidropirazolo- [3 , 4-c] -piridin-7-ona • rfHB A la 1- [3-ciano-4-fluorofenil] -3-trifluorometil-6- [2 ' -formil-3-fluoro- [1, 1' - ] if en-4 - il] -1, 4, 5, 6 - f tetrahidropirazolo- [3, 4-c] -piridin-7-ona del Ejemplo 59, parte B (2 g, 3.8 mmoles) se hace reaccionar con N- 5 acetilhidroxilamina (0.57 g, 7.6 mmoles) y K2C03 (1.6 g, 11.5 mmoles) en 15 ml de DMF. La reacción se agita durante 18 h, y después se extrae con EtOAc, se lava con agua, salmuera y se seca con MgS04. La purificación a través de sílice utilizando (2:1) de hexanos/EtOAc como eluyente proporciona fP 10 1.6 g de un sólido blanco. Una porción de 100 mg de este sólido se purifica adicionalmente por CLAP (columna en fase inversa C18, elución con un gradiente de H20/CH3CN con TFA 0.5%) y se liofiliza para proporcionar 48 mg del compuesto del título del Ejemplo 65. EMAR (M+H)+ para C27H19F4N603 : 551.1436; Análisis 15 calculado para C27H18F4N603 (TFA) 0.6: C: 54.73; H: 3.03; N: 13.58; encontrado C: 54.71; H: 3.10; N: 13.55.

Ejemplo 66 • 20 Sal de ácido trifluoroacético de 1- [4-metoxifenil] -3- trifluorometil-6- [2 ' - (3- (R) -hidroxi-N-pirrolidinil)metil-3- fluoro- [1,1' -bifen-4-il] -1,4,5, 6-tetrahidropirazolo- [3 , 4-c] piridin-7-ona Parte A. 1- [4-metoxifenil] -3-trifluorometil-6- [4-bromo-2- fluorofenil] -1,4,5, 6-tetrahidropirazolo- [3 , 4-c] -piridin-7-ona. 15 El intermediario triona del Ejemplo 53, Parte B (0.49 g, 1.3 mmoles) y clorhidrato de 4-metoxifenilhidrazina (0.29 g, 1.7 mmoles) se calienta a reflujo en una mezcla de 30 ml de MeOH y 10 ml de AcOH durante 18 h. La reacción se • enfría, se concentra y se disuelve en EtOAc. La capa de EtOAc 20 se lava con NaHC03, salmuera y se seca con Na2S04. La purificación a través de sílice utilizando (4:1) de hexanos/EtOAc como eluyente proporciona 0.22 g (35%) del compuesto del título como un aceite amarillo. EMBR (ES+) : 484- 486 (M+H)+. 25 Parte B. 1- [4-metoxif enil] -3-trif luorometil-6- [2' -hidroximetil- 3-f luoro- [1,1'] -bif en-4-il] -1,4,5, 6-tetrahidropirazolo- [3,4- c] piridin-7-ona . 5 Se acopla 1- [4-metoxifenil] -3-trif luorometil-6- [4- bromo-2-f luorof enil] -1,4,5, 6- tetrahidropirazolo- [3 , 4-c] - pi r idin- 7 - ona (0.22 g, 0.45 mmoles) con ácido 2- f ormilf enilborónico (0.102 g, 0.6 mmoles) vía el procedimiento de Suzuki. Después de 18 h, la reacción se filtra, se concentra • 10 y el aldehido crudo se utiliza en la siguiente etapa. EMBR (ES-) : 508 (M-H)". Al aldehido en 10 ml de MeOH a 0°C se agrega NaBH4 (21 mg, 0.5 mmoles) . Después de 2 h, la reacción se suspende con agua, se extrae con EtOAc y se seca con MgS04. La purificación por cromatografía en sílice con (2:1) de 15 hexanos/EtOAc como eluyente proporciona 0.1 g (43%) del compuesto del título como un aceite transparente: RMN XH (CDC13) d 7.54 (m, 1H) , 7.51 (d, j = 9.1 Hz , 2H) , 7.44-7.33 (m, 3H) , f 7.26-7.18 (m, 4H) , 6.95 (d, j = 9.2 Hz , 2H) , 4.59 (s, 2H) , 4.13 (m, 2H) , 3.82 (s, 3H) , 3.23 (t, j = 6.6 Hz, 2H) . 20 Parte C. Sal de ácido trifluoroacético de 1- [4-metoxifenil] -3- trifluorometil-6- [2 '- (3- (R) -hidroxi-N-pirrolidinil)metil-3- fluoro- [1,1'] -bifen-4-il] -1,4,5, 6-tetrahidropirazolo- [3 , 4-c] - piridin-7-ona 25 Auna solución de i- [4-metoxifenil] -3-trifluorometil-6- [2 ' -hidroximetil -3 -fluoro- [1,1'] -bifen-4-il] -1,4,5,6-tetrahidropirazolo- [3,4-c] -piridin-7-ona (0.1 g, 0.19 mmoles) en 20 ml de CH2C12 se agrega PBr3 (0.026 ml, 0.27 mmoles) y la reacción se agita durante 2 h. Después de suspender con agua con hielo, el bromuro se extrae con CH2C12, se lava con salmuera y se seca con Na2S04. Se agregan 20 ml de acetonitrilo y (R)-3-pirrolidinol (85 mg, 0.97 mmoles) al bromuro crudo y la reacción se agita durante 72 h. La reacción se concentra y se purifica por C AP (columna en fase inversa C18, elución con un gradiente de H20/CH3CN con TFA 0.5%) y se liofiliza, lo que proporciona 90 mg (66%) del compuesto del título del Ejemplo 66 como un sólido blanco: EMAR (M+H)+ para C31H29F4N403 : 581.2191; RMN XE (DMSO-d6) d 7.78 (m, 1H) , 7.58 (m, 3H) , 7.53 (d, j = 8.7 Hz, 2H) , 7.41 (m, 2H) , 7.27 (dd, j = 8.1, 1.9 Hz , 1H) , 7.05 (d, j = 9.2 Hz, 2H) , 4.49 (d, j = 5.5 Hz , 1H) , 4.38 (m, 2H) , 4.13 t, j = 5.5 Hz, 2H) , 3.81 (s, 3H) , 3.74-3.38 (m, 3H) , 3.18 (t, j = 6.2 Hz, 2H) , 2.94 (m, 2H) , 2.1-1.75 (m, 2H) .

Ejemplo 67 Sal de ácido trifluoroacético de 1- [3-aminometilfenil] -3- trifluorometil-6- [2 ' -metilsulfonil-3-fluoro- [1,1'] -bifen-4- il] -1 , 4 , 5 , 6-tetrahidropirazolo- [3 , 4-c] -piridin-7-ona __t__i__M_____*____ • 10 Parte A . 1- [3-cianof enil ] -3-trif luorometil-6- [ 4-bromo-2- f luorof enil] -1 , 4 , 5 , 6-tetrahidropirazolo- [3 , 4-c] -piridin-7-ona .

El intermediario triona del Ejemplo 53, Parte B (1.8 g, 4.7 mmoles) y clorhidrato de 3 -cianofenilhidrazina 15 (1 g, 6.1 mmoles) se calienta a reflujo en 60 ml de MeOH y 15 ml de AcOH durante 18 h. Los solventes se remueven y se agrega CH2Cl2/agua. El producto se extrae con CH2C12, se lava con salmuera y se seca con Na2S04. La purificación por • cromatografía en sílice con (2:1) de hexanos/EtOAc como 20 eluyente proporciona 1.26 g (56%) del compuesto del título. EMBR (ES-): 476.9-478 (M-H)".

Parte B. 1- [3-cianofenil] -3-trifluorometil-6- [2 ' -metilsulfonil- 3-fluoro- [1,1'] -bifen-4-il] -1,4,5, 6-tetrahidropirazolo- [3 , 4-c] - 25 piridin-7-ona.

Se acopla 1- [3-cianofenil] -3-trifluorometil-6- [4- bromo-2- fluorofenil] -1,4,5, 6- tetrahidropirazolo- [3 , 4-c] - f p i r idin - 7 - ona (1.2 g, 2.5 mmoles) con ácido 2- tiometilfenilborónico (1 g, 5.9 mmoles) vía el procedimiento 5 de Suzuki. La purificación por cromatografía en sílice con (2:1) de hexanos/EtOAc como eluyente proporciona 1 g de una espuma amarilla. El intermediario tiometilo se disuelve en CH2C12, se enfría a 0°C y se oxida con ácido m-cloroperbenzoico (1.4 g, 4.6 mmoles) . Después de agitar durante 24 h, la mezcla ^ 10 de reacción se lava sucesivamente con bisulfato de sodio saturado, salmuera y se seca con MgS04 para proporcionar 0.73 g (52%) del compuesto del título como una espuma amarilla.

Parte C. Sal de ácido trifluoroacético de l-[3- 15 aminome tilf enil] -3-trif luorometil-6- [2 ' -metilsulfonil-3-f luoro- [1,1 ' ] -bifen-4-il] -1 , 4 ,5, 6-tetrahidroiprazolo- [3, 4-c] -piridin- 7-ona • Se hidrogena 1- [3-cianofenil] -3-trifluorometil] -6- 20 [2 ' -metilsul fonil -3 -fluoro- [1,1'] -bifen-4-il] -1,4,5,6- tetrahidropirazolo- [3,4-c] -piridin-7-ona (0.7 g, 1.3 mmoles) en un hidrogenador Parr a 310 kPa (45 psi) en 30 ml de EtOH y 2 ml de TFA durante 24 h. La reacción se filtra a través de Celi eR, se concentra y la purificación por CLAP (columna de 25 fase inversa C18, elución con un grdiente de H20/CH3CN con TFA 0.5%) y liofilización proporciona 225 mg (26%) del compuesto del Título del Ejemplo 67 como un sólido blanco: EMAR (M+H)+ para C27H23F4N403S : 559.1449; RMN XH (CDC13) 6 8.23 (s, 2H) , 8.13 (dd, j = 1.1, 7.7 Hz) , 7.79-7.67 (m, 3H) , 7.66-7.65 (m, 1H) , 7.58 (s, 1H, +m, 2H) , 7.44 (m, 2H) , 7.33 (dd, j = 1.8, 8 Hz , 1H) , 4.17 (m, 4H) , 3.18 (t, j = 6.2 Hz , 2H) , 2.94 (s, 3H) .

Ejemplo 68 • 10 Sal de ácido trifluoroacético bis de 1- [4-metoxifenil] -3- [ (imidazol-1-il) metil] -5-metil-6- [ (2 '-N-pirrolidinilmetil- [1,1' -bifenil-4-il) ] -1 , 6-dihidropirazolo- [4 , 3-d] -pirimidin- 7-ona, 15 ,TFA Parte A. 1- (4-metoxifenil) -3- (etoxicarbonil) -5-metil-6- [ (4- bromofenil) ] -1 , 6-dihidropirazolo- [4 , 3-d] -pirimidin-7-ona.

A una solución de 1 - ( 4 - me t ox i f e n i 1 ) - 3 - 5 (etoxicarbonil) -4-azido-5- [ (4-bromofenil) aminocarbonil] pirazol del Ejemplo ll, Parte A (2.00 g, 4.12 mmoles) en etanol se agrega cloruro de estaño (II) dihidratado (3.7 g, 16.5 mmoles) y la solución se agita a reflujo durante 1 h. La solución se filtra a través de una almohadilla de gel de sílice y el sílice • 10 se enjuaga con EtOAc. Las fracciones volátiles se remueven bajo presión reducida y el residuo se capta en acetato de etilo, se lava con hidróxido de sodio 1 N y salmuera, se seca con MgS04 y se concentra. El residuo se somete a reflujo durante 2 horas en 10 ml de N,N-dimetilacetamida dimetilacetal. Las fracciones 15 volátiles se remueven bajo presión reducida y el residuo sólido se capta en 20 ml de ácido acético glacial y se agita a reflujo durante 2 h. La reacción se enfría y se concentra y el residuo fc se capta en acetato de etilo, se lava con bicarbonato de sodio saturado y salmuera, y se seca con MgS04 y se concentra para 20 proporcionar 1.5 g (75%) del compuesto del título como un Sólido. EMBR (ES+) : 483.0/485.0 (M+H)+.

Parte B. 1- (4-metoxifenil) -3- (hidroximetil) -5-metil-6- [ (4- bromofenil) ] -1, 6-dihidropirazolo- [4,3-d] -pirimidin-7-ona. 25 A una solución de 1 - ( 4 - me t ox i f e n i 1 ) - 3 - (etoxicarbonil) -5-metil-6- [ (4-bromofenil) ] -1, 6-dihidropirazolo- [4, 3-d] -pirimidin-7-ona (0.74 g, 1.53 mmoles) en 20 ral de 1:1:1 de metanol/THF/agua se agrega hidróxido de potasio (94 mg, 5 1.68 mmoles) y la reacción se agita a reflujo durante 2 h. La reacción se enfría a temperatura ambiente, se diluye con agua y se extrae con hexano/acetato de etilo (1:1) . La capa acuosa se acidifica con HCl 1 N y se extrae con acetato de etilo. Este extracto se lava con salmuera, se seca con MgS04 y se concentra r 10 para proporcionar 0.57 g (81%) del ácido carboxílico. Este ácido (0.57 g, 1.25 mmoles) se capta en THF a 0°C y después se agrega N-metilmorfolina (0.19 ml, 1.38 mmoles) y cloroformiato de isobutilo (0.18 ml, 1.38 mmoles) . Después de agitar durante 20 min se agrega borohidruro de sodio (95 mg, 2.5 mmoles) y se 15 permite que la reacción se agite durante 2 h. La reacción se suspende con HCl 1 N en exceso y se diluye con acetato de etilo. Las fracciones orgánicas se lavan con salmuera, se secan } con MgS04 y se concentran. El residuo se purifica por cromatografía instantánea (elución con 2:1 de hexanos/acetato 20 de etilo) para proporcionar 0.40 g (73%) del compuesto del título.

Parte C.1- (4-metoxifenil) -3- [ (imidazol-1-il) metil] -5-metil-6- [ (4-bromofenil) ] -1 , 6-dihidropirazolo- [4,3-d] -pirimidin-7-ona. 25 _?_daU____________ Una solución de 1- (4-metoxifenil) -3- (hidroximetil) -5- metil-6- [ (4-bromofenil) ] -1, 6-dihidropirazolo- [4,3-d] -pirimidin- • 7-ona (0.19 g, 0.43 mmoles) en 10 ml de cloruro de metileno se agrega tribromuro de fósforo (0.23 g, 0.86 mmoles) y la 5 solución se permite que se agite a temperatura ambiente durante 3 h. La reacción se suspende con agua, se diluye con acetato de etilo, se lava con salmuera, se seca con MgS04 y se concentra para proporcionar un bromuro crudo, el cual se utiliza sin purificación. Este residuo (0.17 g, 0.34 mmoles) • 10 se capta en 5 ml de DMF y después se le agrega imidazol (0.046 g, 0.67 mmoles) . Se permite que la reacción se agite a temperatura ambiente durante 16 h. La reacción se diluye con acetato de etilo, se lava con salmuera, se seca con MgS04 y se concentra para proporcionar 160 mg (76%) del compuesto del 15 título, el cual es lo suficientemente puro para ser utilizado sin purificación. EMBR (ES+) : 491.1/493.1 (M+H) + .

B Parte D.1- [4-metoxifenil] -3- [ (imidazol-1-il) metil] -5-metil-6- [ (2 ' -formil- [1,1'] -bifen-4-il) ] -1 , 6-dihidropirazolo- [4 , 3-d] - 20 pirimidin-7-ona.

A una solución de 1- (4-metoxifenil) -3- [ (imidazol-1- il)metil] -5-metil-6- [ (4-bromofenil) ] -1, 6-dihidropirazolo- [4,3- d] -pirimidin-7-ona (0.16 g, 0.33 mmoles) en 10 ml de 1,4- 25 dioxano se agrega ácido 2-formilfenilborónico (0.073 g, 0.49 mmoles) y fosfato de potasio tribásico (0.24 g, 1.15 mmoles) . Esta mezcla se desgasifica con una corriente de • nitrógeno durante 15 minutos. Después de la purga, se agregan 0.038 g) de tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) y la solución 5 se agita a 100 °C durante 4 h. La solución se enfría, se diluye con EtOAc, se lava dos veces con salmuera y las fracciones orgánicas se secan sobre MgS04, se filtran a través de una almohadilla de gel de sílice y se concentran. El residuo se purifica por cromatografía instantánea (elución con 2:1 de 10 hexanos/acetato de etilo) para proporcionar 0.08 g (47%) del compuesto del título. EMBR (ES+) : 517.2 (M+H)+.

Parte E. Sal de ácido trifluoroacético bis de l-[4- metoxifenil] -3- [ (imidazol-1-il) metil] -5-metil- 6- [ (2 ' -N- 15 pirrolidinilmetil- [1,1'] -bifen-4-il) -1 , 6-dihidropirazolo- [4,3- d] -pirimidin-7-ona, f A una solución de 1- [4-metoxifenil] -3- [ (imidazol-1- il) metil] - 5-metil-6- [ (2 ' -formil- [1,1'] -bifen-4-il)] -1,6- 20 dihidropirazolo- [4, 3-d] -pirimidin-7-ona (80 mg, 0.15 mmoles) en 5 ml de THF se agrega pirrolidina (0.05 ml, 0.60 mmoles) y después triacetoxiborohidruro de sodio (64 mg, 0.3 mmoles) y dos gotas de ácido acético glacial . Se permite que la reacción se agite a la temperatura ambiente durante 3 h. La reacción se 25 suspende con agua y se diluye con acetato de etilo y NaHC03 acuoso saturado. Las fracciones orgánicas se lavan con salmuera, se secan con MgS04 y se concentra. El residuo se • purifica por CLAP preparativa (columna en fase inversa C18, elución con un gradiente de H20/CH3CN con TFA 0.5%) y se 5 liofiliza para proporcionar 28 mg (24%) del compuesto del título del Ejemplo 68. EMBR (ES+) : 572.4 (M+H)+.

Ejemplos 69 y 70 ^ 10 Sal de ácido trifluoroacético de 1- [4-metoxifenil] -3- [ (tetrazol-1-il)metil] -5-metil-6- [ (2 ' -N-pirrolidinilmetil- [1,1 ' ] -bifen-4-il) ] -1, 6-dihidropirazolo- [4,3-d] -pirimidin-7- ona (Ejemplo 69), y sal de ácido trifluoroacético de l-[4- metoxifenil]-3-[ (tetrazol-2-il)metil] -5-metil-6- [ (2'-N- 15 pirrolidinilmetil- [1,1'] -bifen-4-il) ] -1 , 6-dihidropirazolo- [4,3-d] -pirimidin-7-ona, (Ejemplo 70).

• .TFA Ejemplo 69 • 10 ,TFA 20 Ejemplo 70 Parte A.1- (4-metoxifenil) -3- [ (tetrazol-1-il) metil] -5-metil-6- [ (4-bromofenil) ] -1 , 6-dihidropirazolo- [4 , 3-d] -pirimidin-7-ona y 1- (4-metoxifenil) -3- [ (tetrazol-2-il)metil] -5-metil-6- [ (4- 25 bromofenil) ] -1 , 6-dihidropirazolo- [4 , 3-d] -pirimidin-7-ona A una solución de 1- (4-metoxifenil) -3- (hidroximetil) - 5 -metil- 6- [ (4 -bromofenil) ] -1, 6 -dihidropirazolo- [4,3-d] - f pirimidin-7-ona (0.20 g, 0.45 mmoles) en 10 ml de cloruro de metileno se agrega tribromuro de fósforo (0.25 g, 0.90 mmoles) 5 y se permite que la solución se agite a temperatura ambiente durante 3 h. La reacción se suspende con agua, se diluye con acetato de etilo, se lava con salmuera, se seca con MgS04 y se concentra para proporcionar un bromuro crudo, el cual se utiliza sin purificación. Este residuo se capta en 5 ml de DMF f 10 y después se le agrega tetrazol (0.032 g, 0.45 mmoles) y carbonato de potasio (0.12 g, 0.90 mmoles) . Se permite que la reacción se agite a temperatura ambiente durante 16 h. La reacción se diluye con acetato de etilo, se lava con agua y salmuera, se seca con MgS04 y se concentra para proporcionar 15 180 mg (81%) de una mezcla aproximadamente 1:1 de los compuestos del título, la cual es lo suficientemente pura para ser utilizada sin purificación.

• Parte B. Sal de ácido trifluoroacético de 1- [4-metoxifenil] -3- 20 [ (tetrazol-l-il)metil]-5-metil-6- [ (2 ' -N-pirrolidinilmetil- [1,1' ] -bifen-4-il) ] -1, 6-dihidropirazolo- [4,3-d] -pirimidin-7-ona (Ejemplo 69), y sal de ácido trifluoroacético de l-[4- metoxifenil] -3- [ ( tetrazol-2-il) metil] -5-metil-6- [ (2 ' -N- pirrolidinilmetil- [1,1*] -bifen-4-il) ] -1 , 6-dihidropirazolo- [4,3- 25 d] -pirimidin-7-ona (Ejemplo 70).

"'•*•-' -~- "" •*- Siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 68, partes D y E, se convierten l- (4-metoxifenil) -3-f [ (tetrazol-1-il) metil] -5-metil-6- [ (4 -bromofenil ) ] -1,6- dihidropirazolo- [4, 3-d] -pirimidin-7-ona y 1- (4-metoxifenil) -3- 5 [(tetrazol-2-il) metil] -5 -metil-6- [ (4 -bromofenil ) ] -1,6- dihidropirazolo- [4, 3-d] -pirimidin-7-ona en los compuestos del título de los Ejemplos 69 y 70. Los productos finales se separan por CLAP preparativa (columna en fase inversa de C18, elución con un gradiente de H20/CH3CN con TFA 0.5%) y se • 10 liofiliza para proporcionar 11 mg del compuesto del título del Ejemplo 69 y 5 mg del compuesto del Ejemplo 70. Ejemplo 69: EMBR (ES+) : 574.3 (M+H) + . Ejemplo 70: EMBR (ES+) : 574.3 (M+H) + .

Ejemplo 71 15 Sal de ácido trifluoroacético de 1- [3-aminobenzisoxazol-5 '- il] -3 , 5-dimetil-6- [2 ' -N-dimetilaminometil- [1,1'] -bifen-4- k il] -1, 6-dihidropirazolo-[4,3-d] -pirimidin-7-ona, ,TFA 20 25 Parte A. [1- (3-ciano-4-fluoro) fenil] -3-metil-4-nitropirazol- 5-carboxilato de etilo 5 Se disuelve [ 1 -( 3 - ciano- 4 - fluoro) fenil ]- 3 - metilpirazol-5-carboxilato de etilo (32.3 g, 118.21 mmoles) en 200 ml de ácido trifluoroacético seguido por la adición de anhídrido de ácido trifluoroacético (116.9 ml, 827.48 mmoles) y la solución se enfría a 0°C. Se agrega lentamente nitrato de • 10 amonio (18.92, 236.42 mmoles) en 4 porciones y se permite que se agite durante la noche con calentamiento a temperatura ambiente. La solución se neutraliza con K2C03 acuoso y el producto se extrae con EtOAc. Las fracciones orgánicas se secan sobre MgS04, se filtran a través de un tapón de gel de sílice 15 y las fracciones volátiles se remueven in vacuo para proporcionar 35.0 g (93%) del compuesto del título. EMBR (NH3- DCI) :336.2 (M+NH4) + .

Parte B. Ácido [ 1- (3-ciano-4-fluoro) fenil ] -3-metil-4- 20 nitropirazol-5-carboxílico.

Se disuelve 1- (3-ciano-4-fluoro) fenil-3-metil-4- nitro-pirazol-5-carboxilato de etilo (17.5 g, 54.99 mmoles) en 250 ml de metanol y se enfría a 0°C seguido por la adición de 25 hidróxido de litio (1.31 g, 54.99 mmoles) que se ha disuelto - " 1i?f*!r?ii?nt?r'"~-^" -itii-r mu -* previamente en una cantidad mínima de agua. Se permite que la solución se caliente a RT. Se sigue la reacción por CCD y se considera completa en las siguientes 2 h. El producto se extrae con agua y se acidifica con HCl diluido. El producto se extrae 5 con EtOAc y se seca sobre MgS04 y se remueven las fracciones volátiles in vacuo para proporcionar 12.5 g (78%) del compuesto del título. EMBR (ES-): 579.2 (2M-H)+.

Parte C. [1- (3-ciano-4-fluoro) fenil] -3-metil-4-nitro-5- [ (4- 10 bromofenil) aminocarbonil]pirazol .

Se disuelve ácido [1- (3-ciano-4-fluoro) fenil] -3- metil-4-nitropirazol-5-carboxílico (11.5 g, 39.63 mmoles) en 300 ml de una mezcla 1:1 de CH2C12/THF seguido por la adición 15 de 5.18 ml (59.44 mmoles) de cloruro de oxalilo y 1 gota de DMF. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 h. Las fracciones volátiles se remueven y el cloruro de ácido crudo se seca bajo alto vacío durante l h. El cloruro de ácido • después se disuelve en 200 ml de CH2C12 seguido por la adición 20 de 4-bromoanilina (6.13 g, 35.66 mmoles) y DMAP (14.52 g, 118.89 mmoles) y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 16 h. La solución se filtra a través de un tapón de gel de sílice y se remueven las fracciones volátiles. El producto crudo se disuelve en una cantidad mínima de EtOAc y se tritura con éter etílico para proporcionar 8.98 g (78%) del compuesto del título (EMBR (ES"): 414.1 (M-H)". • Parte D. [1- (3-ciano-4-f luoro) fenil] -3-metil-4-amino-5- [ (4- 5 bromofenil) minocarbonil] pirazol.

Se disuelve [1- (3-ciano-4-fluoro) fenil] ^-metilo- nitro- 5 -[ (4 -bromof enil ) aminocarbonil] pirazol (7.98 g, 17.96 mmoles) en 300 ml de metanol y se enfría en un baño de • 10 hielo/agua seguido por la adición de CuCl (21.34 g, 215.59 mmoles) y la adición lenta de NaBH4 (13.56 g, 251.52 mmoles) y se agita con calentamiento a temperatura ambiente durante 2 h. La solución se vierte a través de una almohadilla de gel de sílice y las fracciones volátiles se 15 remueven para proporcionar 7.11 g (95%) del compuesto del título que es lo suficientemente puro para ser utilizado sin purificación.

• Parte E. [ 1- (3-ciano-4-f luoro) f enil] -3 , 5-dimetil-6- (4- 20 bromofenil) -1 , 6-dihidropirazolo- [4,3-d] -pirimidin- 7 -ona.

Se somete a reflujo [1- (3-ciano-4-f luoro) fenil] -3- metil-4-amino-5- [ (4-bromof enil) aminocarbonil] pirazol (4.00 g, 9.65 mmoles) en una solución pura de 50 ml de N,N- 25 dimetilacetamida dimetilacetal durante 1 h. Las fracciones __^_________¡_¡______ volátiles se remueven in vacuo y el intermediario crudo después se somete a reflujo en 100 ml de ácido acético glacial durante B 1 h. Las fracciones volátiles se remueven in vacuo y el residuo se lava con éter etílico y se seca para proporcionar 2.2 g 5 (53%) del compuesto del título.

Parte F. 1- [3-aminobenzisoxazol-5 ' -il] -3 , 5-dimetil-6- [2 ' - formil- [l,l']-bifen-4-il]-l, 6-dihidropirazolo- [4 , 3-d] - pirimidin-7-ona . 10 Siguiendo los procedimientos que se describen en el Ejemplo 47, Parte C, se convierte [1- (3-ciano-4-f luoro) fenil] - 3 , 5 -dime til-6- (4 -bromof enil) -1, 6 -dihidropirazolo- [4 , 3-d] - pirimidin- 7 -ona en el compuesto del título. 15 Parte G. Sal de ácido trifluoroacético de l-[3- aminobenzisoxazol-5 '-il] -3,5-dimetil-6- [2 '-N-dime ilaminometil-k [1,1' ]-bifen-4-il]-l,6-dihidropirazolo- [4,3-d] -pirimidin-7-ona. 20 Se disuelve 1- [3 -aminobenzisoxazol - 5 ' - il] -3 , 5 - dimetil-6- [2 ' -formil- [1,1'] -bifen-4-il] -1, 6-dihidropirazolo- [4, 3-d] -pirimidin-7-ona (0.80 g, 1.67 mmoles) en 100 ml de 1:1 de CHC13/THF seguido por la adición de una solución de 2.0 M de dimetilamina en metanol (3.3 ml, 6.71 mmoles) y 1 ml de HOAc. 25 La solución se agita a temperatura ambiente durante 10 min, seguido por la adición de triacetoxibororhidruro de sodio (0.71 g, 3.35 mmoles) y la solución se agita a temperatura • ambiente durante la noche. Después de 18 h a temperatura ambiente, se agregan 100 ml adicionales de CHC13 y las fracciones orgánicas se lavan con agua, se secan con MgS04 y se evaporan. El residuo se purifica por CLAP preparativa (columna de fase inversa C18, elución con un gradiente de H20/CH3CN con TFA 0.5%) y se liofiliza para proporcionar el compuesto del título del Ejemplo 71 como un sólido blanco. EMBR (ES+) : 506.2 • 10 (M+H)+.

Ejemplo 72 Sal de ácido trifluoroacético de 1- [3-aminobenzisoxazol-5 ' 15 il] -3-metil-6- [2 ' -N,N-dimetilaminometil- [1,1'] -bifen-4-il] 1 , 6-dihidropirazolo- [4,3-d] -pirimidin-7-ona.

• ,TFA Parte A. [1- (3-ciano-4-fluoro) fenil] -3-metil-6- (4 -bromofenil) - 1 , 6-dihidropirazolo- [4 , 3-d] -pirimidin-7-ona . • Se somete a reflujo [1- (3-ciano-4-fluoro) fenil] -3- 5 met il-4 -amino- 5- [ ( -bromof enil ) aminocarbonil] irazol del Ejemplo 71, Parte D, (2.48 g, 5.58 mmoles) en 100 ml de ácido fórmico 96% durante 2 h. Las fracciones volátiles se remueven bajo vacío, el producto crudo se lava con una cantidad pequeña de metanol y el producto se filtra y se seca para proporcionar • 10 2.04 g (86%) del compuesto del título.

Parte B. 1- [3-aminobenzisoxazol-5 '-il] -3-metil-6- [2 '-formil- [1,1'] -bif en-4-il] -1 , 6-dihidropirazolo- [4 , 3-d] -pirimidin-7-ona . 15 Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 47, Parte C, se convierte [1- (3-ciano-4-fluoro) fenil] -3-metil-6- (4- bromofenil) -1, 6 -dihidropirazolo- [4, 3-d] -pirimidin-7-ona en el compuesto del título. 20 Parte G. Sal de ácido trifluoroacé ico de l-[3- aminobenzisoxazol-5'-il] -3-metil-6- [2 ' -N, N-dime tilaminometil- [1,1'] -bifen-4-il] -1,6-dihidropirazolo- [4,3-d] -pirimidin- 7 -ona.

Siguiendo el procedimiento que se describe en el 25 Ejemplo 71, Parte G, se convierte 1- [3-aminobenzisoxazol-5 ' - il] -3*-metil-6- [2 ' -formil - [1, 1' ] -bifen-4-il] -1, 6- dihidropirazolo- [4, 3-d] -pirimidin-7-ona en el compuesto del • título del Ejemplo 72 como un sólido blanco. EMBR (ES+) : 492.2 (M+H)+.

Ejemplo 73 Sal de ácido trifluoroacético de 1- [3-aminobenzisoxazol-5 ' - il] -3-metil-6- [2 ' -N-isopropilaminometil- [1,1'] -bifen-4-il] - • 10 1 , 6-dihidropirazolo- [4 , 3-d] -pirimidin-7-ona .

,TFA A una solución de 1- [ (3-aminobenzisoxazol-5 ' -il] -3- me til-6- [2' - (hidroximetil) - [1, 1' ] -bifen-4-il] -1, 6- dihidropirazolo- [4, 3-d] -pirimidin-7-ona, un intermediario del 25 Ejemplo 72, Parte B, (0.70 g, 1.57 mmoles) en 200 ml de cloruro ??j¿MMMi¡tjM___________________- '*•'* -""**- - de metileno se agrega tribromuro de fósforo (2.85 ml , 4.71 mmoles) y la solución se agita a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción se suspende por la adición de una solución saturada de K2C03 y el producto se extrae utilizando 5 EtOAc. El bromuro se seca utilizando MgS04, se filtra y se seca bajo vacío. Se disuelve una porción del bromuro crudo (0.14 g, 0.26 mmoles) en 100 ml de CH3CN seguido por la adición de isopropilamina (0.22 ml, 2.5 mmoles) y la mezcla resultante se agita durante la noche. Las fracciones volátiles se remueven • 10 al vacío y el producto se purifica por CLAP preparativa (columna de fase inversa C18, elución con un gradiente de H20/CH3CN con TFA 0.5%) y se liofiliza para proporcionar el compuesto del título del Ejemplo 73 como un sólido blanco. EMBR (ES+) : 506.2 (M+H) + . 15 Ejemplo 74 f Sal de ácido trifluoroacético de 1- [3-aminobenzisoxazol-5 '- il] -3-metil-6- [2 ' - (3- (R) -hidroxi-N-pirrolidinil)metil- 20 [1,1'] -bifen-4-il] -1 , 6-dihidropirazolo- [4 , 3-d] -pirimidin-7- ona. _M¡___M_MH__?riM A una porción del bromuro crudo del Ejemplo 73 (0.14 g, 0.26 mmoles) en 100 ml de CH3CN se agrega clorhidrato de (R) -3-hidroxipirrolidina (0.32 g, 2.6 mmoles) y carbonato de potasio (0.88 g, 6.40 mmoles) y la reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche. Las fracciones volátiles se remueven in vacuo y el producto se purifica por CLAP preparativa (columna de fase inversa C18, elución con un gradiente de H20/CH3CN con TFA 0.5%) y se liofiliza para proporcionar el compuesto del título del Ejemplo 74 como un sólido blanco. EMBR (ES+) : 534.2 (M+H) + .

Ejemplo 75 f Sal de ácido trifluoroacético de 1- [3-aminobenzisoxazol-5 ' il] -3-metil-6- [4- (4 , 5-dihidroimidazol-l * -il) fenil] -1 , 6- 5 dihidropirazolo- [4 , 3-d] -pirimidin-7-ona . 15 Parte A. [N- ( 4-nitrofenil) - ' -ter-butiloxicarbonil ] - etilendiamina .

A una solución de 4-fluoro-nitrobenceno (3.31 ml , 20 31.21 mmoles) en 200 ml de THF se agrega 2-N-BOC etilendiamina (5.0 g, 31.21 ml) y DMAP (5.72 g, 46.81 mmoles) y se permite que la reacción se agite a temperatura ambiente durante la noche. Las fracciones volátiles se remueven y el residuo se purifica por cromatografía instantánea en columna (elución con 1:1 de hexano/EtOAc) para proporcionar 4.17 g (47%) del compuesto del título. • Parte B. [N- ( 4-aminofenil) -N '- ter-butiloxicarbonil ] - 5 etilendiamina.

Se disuelve [N- (4-nitrof enil) - N ' -ter- butiloxicarbonil] etilendiamina (4.17 g, 14.82 mmoles) en 100 ml de MeOH seguido por la adición de 0.42 g de Pd 10%/C y se 10 coloca en un agitador Parr bajo 379 kPa (55 psi) de H2 durante 1 h. La solución se filtra a través de una almohadilla de Celite y las fracciones volátiles se remueven para proporcionar 3.35 g (90%) del compuesto del título. EMBR (ES+) : 252.4 (M+H) + . 15 Parte C. [1- (3-ciano-4-fluo) fenil] -3-metil-4-nitro-5- [ [4- (2-N- (ter-butoxicarbonil) aminoetilamino) fenil] aminocarbonil]pirazol . f Se disuelve ácido [1- (3-ciano-4-fluoro) fenil] -3- metil-4-nitropirazol-5-carboxílico del Ejemplo 71, Parte B 20 (1.00 g, 3.44 mmoles) y se disuelve en 100 ml de 1:1 de CH2C12/THF seguido por la adición de cloruro de oxalilo (0.45 ml, 5.16 mmoles) y 1 ml de DMF, y la reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 h. Las fracciones volátiles se remueven bajo vacío y el cloruro de ácido crudo se seca bajo 25 alto vacío durante 1 h. El residuo después se disuelve en u___É___á_Ítti&_ 100 ml de CH2C12 seguido por la adición de [N- (4-aminofenil) -N' - ter-butiloxicarbonil] etilendiamina (0.87 g, 3.44 mmoles) y DMAP (1.26 g, 10.33 mmoles). Se permite que la solución se agite durante la noche. Las fracciones volátiles se remueven bajo 5 presión reducida y el residuo se purifica por cromatografía en columna instantánea (eluyendo con 1:1 de hexano/EtOAc) para proprocionar 1.15 g (64%) del compuesto del título. EMBR (ES+) : 524.2 (M+H)+. • 10 Parte D. Sal de ácido trifluoroacético de l-[3- aminobenzisoxazol-5 ' -il] -3-metil-6- [4- (4,5-dihidroimidazol-l '- il) fenil] -1, 6-dihidropirazolo- [4 ,3-d] -pirimidin-7-ona.

A una solución del producto de la parte C (1.15 g, 15 2.19 mmoles) en 100 ml de metanol se agrega CuCl (2.60 g, 26.63 mmoles) y KBH4 (1.66 g, 30.75 mmoles). La reacción se agita a rt durante 2 h y la solución se filtra a través de una f almohadilla de gel de sílice y las fracciones volátiles se remueven. El residuo se disuelve en 100 ml de ácido fórmico 96% 20 y se somete a reflujo durante 6 h. Las fracciones volátiles se remueven y el residuo se lava con una cantidad pequeña de metanol y se filtra. El residuo se disuelve en 50 ml de DMF y 2 ml de H20, y después se agrega ácido acetohidroxámico (0.14 g, 1.88 mmoles) y carbonato de potasio (0.35 g, 25 2.51 mmoles) y la reacción se agita a RT durante la noche. Se agrega a la reacción éter etílico y el producto se lava dos veces con salmuera y el producto se seca sobre MgS04 y las • fracciones volátiles se remueven bajo vacío. El producto se purifica utilizando CLAP preparativa (columna de fase inversa C18, elución con un gradiente de H20/CH3CN con TFA 0.5%) y se liofilizan para proporcionar el compuesto del título del Ejemplo 75 como un sólido blanco. EMBR (ES+) : 427.1 (M+H) + .

Ejemplo 76 • 10 Sal de ácido trifluoroacético de 1- [3-aminobenzisoxazol-5 ' il] -3-metil-6- [2 ' -N- (ciclopropilmetil) aminometil- [1,1']- bifen-4-il] -1 , 6-dihidropirazolo- [4 ,3-d] -pirimidin-7-ona. 15 Al bromuro crudo del Ejemplo 73 (0.03 g, 25 0 . 056 mmol e s ) en 100 ml de CH3CN s e agrega (aminometil) ciclopropano (0.005 ml, 0.056 mmoles) y la reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche. Las • fracciones volátiles se remueven in vacuo y el producto se purifica por CLAP preparativa (columna en fase inversa de C18, elución con un gradiente de H20/CH3CN con TFA 0.5%) y se liofiliza para proporcionar el compuesto del título del Ejemplo 76 como un sólido blanco. EMBR (ES+) : 518.2 (M+H) + .

Ejemplo 77 • 10 Sal de ácido trifluoroacético de 1- [3-aminobenzisoxazol-5 '- il] -3-metil-6- [2 ' -N-pirrolidinilmetil- [1 , 1 ' ] -bifen-4-il] - 1 , 6-dihidropirazolo- [4 , 3-d] -pirimidin-7-ona . 15 Siguiendo el procedimiento que se describe en el 25 Ejemplo 47, Parte D, se convierte 1- [3-aminobencisoxasol-5 ' - ___iÉ____^¿iÍÉ____iiÉÉiÉ___?______i il] -3-metil-6- [2' -formil- [1,1'] -bifen-4-il] -1,6- dihidropirazolo- [4, 3-d] -pirimidin-7-ona del Ejemplo 72, Parte • B en el compuesto del título del Ejemplo 77. EMBR (ES+) : 518.2 (M+H)+.

Ejemplo 78 Sal de ácido trifluoroacétido de 1- [3-aminobenzisoxazol-5 '- il] -3-metil-6- [2 ' - (N-metil-N-isopropil) aminometil- [1,1']- • 10 bifen-4-il] -1 , 6-dihidropirazolo- [4 ,3-d] -pirimidin-7-ona .

,TFA A una solución de 1- [ (3 -aminobenz isoxazol -5 ' -il] -3- metil-6- [2 ' -formil- [1,1'] -bifen-4-il] -1, 6 -dihidropirazolo- [4,3- d] -pirimidin- 7 -ona del Ejemplo 72, Parte B (0.21 g, 0.44 mmoles) en 100 ml de 1 : l de CHC13/THF se agrega N-metil -N- 25 isopropilamina (0.18 ml, 1.76 mmoles) y 1 ml de HOAc. La solución se agita a rt durante 10 min seguido por la adición de triacetoxiborohidruro de sodio (0.18 g, 0.88 mmoles) y la f solución se agita a rt durante la noche. La reacción se suspende con agua, se extrae con acetato de etilo y los 5 extractos se lavan con salmuera, se secan con MgS04 y se concentran in vacuo. El residuo se purifica por CLAP preparativa (columna en fase inversa C18, elución con un gradiente de H20/CH3CN con TFA 0.5%) y se liofiliza para proporcionar el compuesto del título del Ejemplo 78 como un f 10 sólido blanco. EMBR (ES+) : 534.1 (M+H) + .

Ejemplo 79 15 Sal de ácido trifluoroacético de 1- [3-aminobenzisoxazol-5 '- il] -3,5-dimetil-6- [2'- (3- (R) -hidroxi-N-pirrolidinil)metil- [1,1 ' ] -bifen-4-il] -1 , 6-dihidropirazolo- [4,3-d] -pirimidin-7- ona. • Auna solución de 1- [ (3-aminobenzisoxazol-5 ' -il] -3, 5- dimetil-6- [2 ' -formil- [1,1'] -bifen-4-il] -1, 6 -dihidropirazolo- [4, 3-d] -pirimidin-7-ona del Ejemplo 71, Parte F (0.30 g, 15 0.63 mmoles) en 100 ml de 50 ml de THF se agrega (R) -3- hidroxipirrolidina (0.22 g, 2.52 mmoles) y 1 ml de HOAc. La solución se agita a rt durante 10 min seguido por la adición de triacetoxiborohidruro de sodio (0.27 g, 1.26 mmoles) y la • solución se agita a rt durante la noche. La reacción se 20 suspende con agua, se extrae con acetato de etilo y los extractos se lavan con salmuera, se secan con MgS04 y se concentran in vacuo. El residuo se purifica por CLAP preparativa (columna de fase inversa C18, elución con un gradiente de H20/CH3CN con TFA 0.5%) y se liofiliza para a__«¡_i!__É?_iii proporcionar el compuesto del título del Ejemplo 79 como un sólido blanco. EMBR (ES+) : 548.2 (M+H) + .

Ejemplo 80 Sal de ácido trifluoroacético de 1- [3-aminobenzisoxazol-5 ' il] -3-trifluorometil-6- [2 ' -N,N-dimetilaminometil- [1,1']- bifen-4-il] -1 , 6-dihidropirazolo- [4 , 3-d] -pirimidin-7-ona . • 10 ,TFA 20 Parte A. Ácido [1- (3-ciano-4-fluorofenil) ] -3-trifluorometil-4- nitro-pirazol-5-carboxílico .

A una soluc ión de ni t rat o de amonio ( 2 . 4 g , 25 0 .03 mmoles) en 100 ml de ácido trifluoroacético a 0 °C se __to__-u«l_*»._*.-_> agrega ácido 1- (4-fluoro-3 -ciano) fenil-3 -trifluorometil- pirazol-5-carboxílico (6.0 g, 0.02 moles) . Esta mezcla se agita • durante 15 min para disolver el ácido y después se agrega anhídrido trifluoroacético (14.1 ml, 0.10 moles). Se permite 5 que la mezcla resultante se agite con calentamiento hasta la temperatura ambiente durante 72 h. La mezcla de reacción se vierte en agua, se extrae con acetato de etilo, se lava con salmuera, se seca con MgS04 y se concentra para proporcionar una mezcla de aproximadamente 2:1 del producto y el material • 10 inicial, el cual se separa de la siguiente manera. El residuo se agita en 400 ml de agua durante varias horas y los sólidos se filtran y se secan, lo que proporciona una mezcla de producto y material inicial recuperado. El filtrado se extrae con acetato de etilo, se lava con salmuera, se seca con MgS04 15 y se concentra para proporcionar 1.5 g (22%) del compuesto del título. Los sólidos se vuelven a someter al procedimiento de purificación para proporcionar 2.0 g adicionales (29%) del f compuesto del título. RMN XE (CD30D) : 8.13 (dd, 1H) , 8.02 (m, 1H) , 7 . 58 ( t , 1H) . 20 Parte B . [1- (3-ciano-4-f luorof enil) ] -3-trif luorometil-6- [2 ' - formil- [ 1 , 1 ' ] -bif en- 4 -il ] -1 , 6 -dihidropirazolo- [ 4 , 3-d] - pirimidin-7-ona . éiiiiíüiiiririiiiiii) - trn Siguiendo los procedimientos que se describen en el Ejemplo 71, Parte D, Ejemplo 72, Parte A y Ejemplo 47, Parte C, se convierte al ácido [ 1 -( 3 - ciano-4 - fluorof enil )]- 3 - trifluorometil-4-nitro-pirazol-5-carboxílico del compuesto del 5 título.

Parte C. [1- (3-ciano-4-f luorofenil) ] -3-trif luorometil-6- [2 ' - hidroximetil- [1,1' ] -bifen-4-il] -1 , 6-dihidropirazolo- [4,3-d] - pirimidin-7-ona y [1- (3-ciano-4-fluorofenil) ] -3-trifluorometil-f 10 6- [ 2 ' -hidroximetil- [ 1 , 1 ' ] -bif en-4-il ] -1 , 4 , 5 , 6- tetrahidropirazolo- [4,3-d] -pirimidin-7-ona.

A una solución de [1- (3-ciano-4-f luorof enil) ] -3- trif luoromet il-6- [2' -formil- [1,1'] -bifen-4-il] -1,6- 15 dihidropirazolo- [4, 3-d] -pirimidin-7-ona (0.59 g, 1.17 mmoles) en 100 ml de THF se agrega borohidruro de sodio (0.04 g, 1.17 mmoles). La reacción se agita a temperatura ambiente f durante 3 h y después se filtra a través de Celite, se diluye con acetato de etilo, se lava con agua y salmuera, se seca con 20 MgS04 y se concentra. La purificación por cromatografía instantánea (elución con 2:1 de hexanos/acetato de etilo) proporciona 0.13 g de [ 1 -( 3 - ciano - 4 - fluorofenil )]- 3 - trifluorome il-6- [2 ' -hidroximetil- [1,1'] -bifen-4-il] -1,6- dihidropirazolo- [4, 3-d] -pirimidin-7-ona y 0.12 g del producto 25 sobre reducción, [1- (3-ciano-4-fluorofenil) ] -3-trifluorometil- 6- [2 ' -hidroximetil- [1, 1' ] -bifen-4-il] -1, 4, 5, 6- tetrahidropirazolo- [4,3-d] -pirimidin-7-ona. • Parte D. Sal de ácido trifluoroacético de l-[3- 5 aminobenzisoxazol-5 ' -il] -3- trif luorometil- 6- [2 ' -N , N- dimetilaminometil- [1,1 ' ] -bifen-4-il] -1 , 6-dihidropirazolo- [4,3- d] -pirimidin-7-ona .

Siguiendo los procedimientos que se describen en el 10 Ejemplo 47, Parte C y en el Ejemplo 71, Parte G, [1- (3-ciano-4- f luorof enil) ] -3-trif luorometil-6- [2 ' -hidroximetil- [1,1'] -bifen- 4-il] -1, 6 -dihidropirazolo- [4,3-d] -pirimidin- 7 -ona se convierten en el compuesto del título del Ejemplo 80. EMBR (ES+) : 546.3 (M+H)+. 15 Ejemplo 81 Sal de ácido trifluoroacético de 1- [3-aminobenzisoxazol-5 ' - 20 il] -3-trifluorometil-6- [2 ' -N,N-dimetilaminometil- [1,1']- bifen-4-il] -1,4,5, 6-tetrahidropirazolo- [4,3-d] -pirimidin-7- ona.

,TFA • Siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 47, Parte C y en el Ejemplo 71, Parte G, la sobrerreducción del producto [1- (3-ciano-4-f luorof enil) ] -3- 15 trif luoromet il-6- [2 ' -hidroximetil- [1,1'] -bifen-4-il] -1,4,5,6- tetrahidropirazolo- [4, 3-d] -pirimidin-7-ona del Ejemplo 80, Parte C se convierte en el compuesto del título del Ejemplo 81. EMBR (ES+) : 548.2 (M+H) + . 20 Ejemplo 82 Sal de ácido trifluoroacético de 1- [3-aminobenzisoxazol-5 I _ il] -3-trif luorome til-6- [2 ' - (3- (R) -hidroxi-?- pirrolidinil) metil- [1,1'] -bif en-4-il] -1,4,5,6- 25 tetrahidropirazolo- [4 , 3-d] -pirimidin-7-ona .

Siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 47, Parte C y Ejemplo 79, el producto de sobrerreducción [1- (3-ciano-4-fluorof enil) ] -3-trifluorometil-6- 15 [2 ' -hidroximetil- [1,1'] -bifen-4-il] -1,4,5, 6-tetrahidropirazolo- [4, 3-d] -pirimidin- 7 -ona del Ejemplo 80, Parte C, se convierte en el compuesto del título del Ejemplo 82. EMBR (ES+) : 590.2 (M+H)+. • 20 Ejemplo 83 Sal de ácido trifluoroacético de 1- [3-aminobenzisoxazol-5 ' il] -3-trif luorome til-6- [2 ' - (3- (S) -hidroxi-N- pirrolidinil) metil- [1 , 1 * ] -bif en-4-il] -1,4,5,6- 25 tetrahidropirazolo- [3 , 4-c] -piridin-7-ona . .¿^¡¡t • 10 Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 60, excepto que se utiliza (S) -3-pirrolidinol, se prepara el compuesto del título del Ejemplo 83. La purificación por CLAP liofilizado proporciona 37 mg (15%): RMN ?E (DMS0-d6) 6 8.11 15 (d, j = 1.9 Hz, 1H) , 7.81 (d, j = 9.9 Hz, 1H) , 7.72 (m, 1H) , 7.58 (d, j = 9.2 Hz, 2H) , 7.54 (m, 2H) , 7.51 (d, j = 8.4 Hz, 2H) , 7.40 (d, j = 8.4 Hz, 2H) , 7.34 (m, 1H) , 6.58 (s amplio, 2H) , 4.48 (d, j = 5.5 Hz, 1H) , 4.37-4.29 (m, 2H) , 4.23 (t, j • = 5.9, 2H) , 3.50 (m, 2H) , 3.18 (t, j = 5.9 Hz , 2H) , 2.95-2.85 20 (m, 2H) , 2.15-1.75 (m, 3H) . EMBR (ES+) : 589.2 (M+H) + .

Ejemplo 84 Sal de ácido trifluoroacético de 1- [3-aminobenzisoxazol-5 ' - il] -3-trifluorometil-6- [2 ' -N- (pirrolidinil) metil- [1 , 1 ' ] - • bifen-4-il] -1,4,5, 6-tetrahidropirazolo- [3 , 4-c] -piridin-7- ona. 15 Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 60, excepto que se utiliza pirrolidina, se prepara el compuesto del título del Ejemplo 84. La purificación por CLAP y liofilización proporciona 25 mg (11%) : RMN XH (DMSO-d6) d 8.11 (d, j = 2.2 • Hz, 1H) , 7.81 (dd, j = 2.2, 9.2 Hz , 1H) , 7.73 (m, 1H) , 7.58 (d, 20 j = 9.2 Hz, 2H) , 7.54 (m, 2H) , 7.51 (d, j = 8.4 Hz , 2H) , 7.41 (d, j = 8.5 Hz, 2H) , 7.35 (m, 1H) , 6.57 (s amplio, 2H) , 4.38 (d, j = 5.1 Hz, 2H) , 4.23 (t, j = 6.6, 2H) , 3.34 (m, 2H) , 3.19 (t, j = 6.2 Hz, 2H) , 2.81 (m, 2H) , 1.78 (m, 4H) , ppm. EMBR (ES+) : 573.2 (M+H) + . 25 Ejemplo 85 • Sal de ácido trifluoroacético de 1- [3-aminobenzisoxazol-5 ' - il] -3-trifluorometil-6- [2 ' -N- (morfolino) metil- [1,1'] -bifen- 4-il] -1,4,5,6-tetrahidropirazolo- [3, 4-c] -piridin-7-ona. 15 Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 60, excepto que se utiliza morfolina, se prepara el compuesto del título del Ejemplo 85. La purificación por CLAP y liofilización • proporciona 110 mg (45.8%) : RMN XH (DMSO-d6) d 8.11 (d, J = 1.9 20 Hz, 1H) , 7.81 (dd, j = 2.2, 8.8 Hz , 1H) , 7.76 (m, 1H) , 7.58 (d, j = 8.8 Hz, 2H) , 7.54 (m, 1H) , 7.51 (d, j = 8.4 Hz, 2H) , 7.40 (d, j = 8.4 Hz, 2H) , 7.34 (m, 1H) , 6.60 (s amplio, 2H) , 4.36 (s amplio, 2H) , 4.24 (t, j = 6.6, 2H) , 3.77 (m, 2H) , 3.59 (m, 2H) , 3.21 (t, j = 5.8 Hz, 2H) , 3.17 (m, 2H) , 2.78 (m, 2H) , ppm. 25 EMBR (ES+) : 589.2 (M+H) + .

Ejemplo 86 • Sal de ácido trifluoroacético de 1- [3-aminobenzisoxazol-5 ' - il] -3-trifluorometil-6- [2 ' -N,N-dimetilaminometil- [1,1']- bifen-4-il] -1,4,5, 6-tetrahidropirazolo- [3 , 4-c] -piridin-7- ona. 15 Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 60, ?) excepto que se utiliza dimetilamina en metanol, se prepara el compuesto del título del Ejemplo 86. La purificación por CLAP 20 y liofilización proporciona 180 mg (79%) : RMN XH (DMSO-d6) d 9.55 (s, 1H) , 8.11 (d, j = 2.2 Hz , 1H) , 7.81 (dd, j = 2.2, 8.7 Hz, 1H) , 7.72 (dd, j = 3.7, 5.5 Hz , 1H) , 7.57 (d, j = 8.8 Hz, 2H) , 7.54 (dd, j = 2.5, 5.8 Hz , 1H) , 7.51 (d, j = 8.8 Hz , 2H) , 7.39 (d, j = 8.5 Hz, 2H) , 7.36 (dd, j = 1.8, 5.4 Hz, 1H) , 6.57 25 (s, 1H) , 4.32 (d, j = 4.8 Hz , 2H) , 4.23 (t, j = 6.6, 2H) , 3.21 ••-**---"•-» ••-*-• - -~ (t, j = 6.2 Hz, 2H) , 2.57 (s, 3H) , 2.55 (s, 3H) , ppm. EMBR (ES+) : 547.2 (M+H) + . • Ejemplo 87 Sal de ácido trifluoroacético de 1- [3-aminobenzisoxazol-5 '- il] -3-trifluorometil-7- [ (3 ' -N-dimetilaminometil) -3-fluoro- [1,1*] -bifen-4-il] -4 ,5,6, 7-tetrahidropirazolo- [3 , 4-c] azepin- 8-ona • 10 20 Se prepara el compuesto del título del Ejemplo 87 por los mismos métodos descritos en el Ejemplo 40. EMBR (ES+) : 579.3, (M+H)+. RMN XH (CD3OD) d 7.98 (t, 1H) , 7.81 (d, 1H) , 7.79 (?, 1H) , 7.67 (t, 1H) , 7.59 (m, 1H) , 7.55 (m, 2H) , 7.51 (m, 2H) , 7.47 (t, 1H) , 4.39 (s, 2H) , 4.01 (t, 2H) , 3.15 (t, 2H) , 25 2.89 (s, 6H) , 2.31 (m, 2H) .

Ejemplo 88 • Sal de ácido trifluoroacético de 1- [3-aminobenzisoxazol-5 '- il] -3-trifluorometil-7- [ (3 ' -N-pirrolidinilmetil) -3-fluoro- [1,1'] -bifen-4-il] -4,5,6, 7-tetrahidropirazolo- [3 , 4-c] azepin- 8-ona Se prepara el compuesto del título por los mismos métodos descritos en el Ejemplo 40. EMBR (ES+) : 605.3, (M+H) + .

• RMN ?E (DMSO-d6) d 8.10 (d, 1H) , 7.89 (s, 1H) , 7.81 (d, 1H) , 20 7.65 (m, 2H) , 7.59 (m, 2H) , 7.51 (m, 3H) , 6.58 (s amplio, 2H) , 4.41 (d, 2H) , 3.97 (t, 2H) , 3.39 (m, 2H) , 3.11 (m, 2H) , 3.01 (t, 2H) , 2.19 (m, 2H) , 2.03 (m, 2H) , 1.85 (m, 2H) .

Ejemplo 89 • Sal de ácido trifluoroacético de 1- [4-metoxifenil] -3- trifluorometil-7- [ (3 ' -N-pirrolidinilmetil) -[1,1'] -bifen-4- il] -4 , 5 , 6 , 7-tetrahidropirazolo- [3 , -c] azepin-8-ona 15 Se prepara el compuesto del título por los mismos métodos descritos en el Ejemplo 35. EMBR (ES+) : 579.3, (M+H) + . RMN E (CDC13) 6 7.66 (s, 1H) , 7.58 (d, 1H) , 7.48 (t, 1H) , 7.45- • 7.31 (m, 6H) , 6.93 (d, 2H) , 4.27 (d, 2H) , 4.10 (s amplio, 2H) , 20 3.91 (t, 2H) , 3.80 (s, 3H) , 3.72 (m, 2H) , 3.10 (t, 2H) , 2.90 (m, 2H) , 2.24 (m, 2H) , 2.10 (m, 4H) . ..........i.?^^l*.^.....

Ejemplo 90 • Sal de ácido trifluoroacético de 1- [4-metoxifenil] -3- trifluorometil-7- [ (3 ' -N-dimetilaminometil) -[1,1'] -bifen-4- il] -4,5,6-7-tetrahidropirazolo- [3, 4-c] -azepin-8-ona 15 Se prepara el compuesto del título por los mismos métodos descritos en el Ejemplo 35. EMBR (ES+) : 553.3, (M+H) + . RMN XH (CDCI3) d 7.68 (s, 1H) , 7.62 (d, 1H) , 7.53 (t, 1H) , 7.48-f 7.31 (m, 6H) , 6.93 (d, 2H) , 4.22 (s, 2H) , 3.90 (m, 2H) , 3.81 (S, 3H) , 3.12 (t, 2H) , 2.92 (s amplio, 2H) , 2.81 (s, 62H) , 2.25 20 (m, 2H) .

Ejemplo 91 • Sal de ácido trifluoroacético de 1- [4-metoxifenil] -3- trifluorometil-7- [4-bencimidazol-l ' -il-3-fluorofenil] 4,5,6, 7-tetrahidropirazolo- [3 , 4-c] -azepin-8-ona 15 Se prepara el compuesto del título por los mismos métodos descritos en el Ejemplo 44. EMBR (ES+) : 536.3, (M+H) + . RMN XH (CDC13) 6 8.87 (s amplio, 1H) , 8.02 (d, 1H) , 7.59 (m, • 4H) , 7.45 (m, 4H) , 6.95 (d, 2H) , 3.87 (m, 2H) , 3.82 (s, 3H) , 20 3.12 (t, 2H) , 2.30 (m, 2H) .

Ejerflo 92 Sal de ácido trifluoroacético de 1- [3-aminobencisoxazo-5 '- il] -3-trifluorometil-7- [ (2 ' -N-pirrolidinilmetil) -3-fluoro- [1,1'] -bifen-4-il] -6 , 7-dihidropirazolo- [3 , 4-c] azepin-8-ona Se somete a reflujo 1- (3-ciano-4-fluorofenil) -3-trifluorometil-7- (2-fluoro-4-yodofenil) -4, 5, 6, 7 -tetrahidropirazolo- [3,4-c] azepin-8-ona preparado por los mismos métodos que se muestran en el Ejemplo 40 (0.50 g, 0.90 mmoles) , N-bromosuccinimida (0.19 g, 1.08 mmoles) y 9.0 mg de AIBN con 50 ml de CC14 bajo N2 duratne 2 h. La mezcla de reacción se enfría y se filtra a través de Celite. El filtrado se concentra hasta un sólido café. Después se disuelve en 20 ml de THF y se agrega 1, 8-diazabiciclo [5, 4, 0] unden-7-eno (DBU, 0.14 ml) . La mezcla se somete a reflujo durante 12 h. El solvente se remueve. Se disuelve en EtOAc y se lava con agua y salmuera, se seca sobre MgS04 y se concentra. La cromatografía • instantánea en gel de sílice con EtOAc 15% en hexano proporciona 0.21 g de 1 - ( 3 - ciano - 4 - fluorof enil ) - 3 - 5 trifluorometil-7- (2-f luoro-4-yodof enil) -6, 7-dihidropirazolo- [3, 4-c] azepin-8-ona. Después se prepara el compuesto del título a partir de 1- (3-ciano-4-f luorofenil) -3-trif luorometil-7- (2- fluoro-4 -yodofenil) -6, 7 -dihidropirazolo- [3 , 4-c] azepin-8-ona por los mismos métodos que se muestran en el Ejemplo 40. EMBR f 10 (ES+) : 603.2, (M+H) + . RMN "? (CDC13) 7.82 (d, 1H) , 7.73 (m, 2H) , 7.54-7.35 (m, 4H) , 7.09 (dd, 4H) , 6.46 (m, 1H) , 4.34 (s, 2H) , 4.32 (d, 2H) , 3.86 (s amplio, 2H) , 3.59 (m, 2H) , 2.58 (m, 2H) , 2.01 (m, 2H) , 1.85 (m, 2H) . 15 Ejemplo 93 Sal de ácido trifluoroacético de 1- [3-aminobenzisoxazol-5 '-f il] -3-trifluorometil-7- [ (2 ' -N-dimetilaminometil) -3-fluoro- [1,1'] -bifen-4-il] -6 , 7-dihidropirazolo- [3 , 4-c] -azepin-8-ona • 10 Se prepara el compuesto del título por los mismos métodos descritos en el Ejemplo 92. EMBR (ES+) : 577.2 (M+H) + . RMN l (CDC13) 7.82 (d, 1H) , 7.73 (m, 2H) , 7.54-7.35 (m, 4H) , 7.09 (dd, 4H) , 6.46 (m, 1H) , 4.33 (d, 2H) , 4.29 (s, 2H) , 3.89 15 (s amplio, 2H) , 2.58 (s, 6H) .

Ejemplo 94 • 1- [3-aminobenzisoxazol-5 ' -il] -3-trifluorometil-7- [ (2 ' -N- (R) - 20 3-hidroxipirrolidinilmetil) -3-fluoro- [1,1' ] -bifen-4-il] -6,7- dihidropirazolo- [3 , 4-c] azepin-8-ona _ri___________aßl^l_____________£__? • 10 Se prepara el compuesto del título por los mismos métodos descritos en el Ejemplo 92. EMBR (ES+) : 619.3, (M+H) + . RMN ? (CDC13) 7.78-7.59 (m, 4H) , 7.50-7.28 (m, 4H) , 7.17-7.03 (m, 3H) , 6.44 (m, 1H) , 4.64 (s, 2H) , 4.42-4.15 (m, 3H) , 3.63- 15 3.25 (m, 2H) , 2.95-2.50 (m, 2H) , 1.97-1.62 (m, 2H) .

Ejemplo 95 • Sal de ácido trifluoroacético de 1- [3-aminobenzisoxazol-5 ' 20 il] -3-trifluorometil-7- [ (2 ' -N- (R) -3- hidroxipirrolidinilmetil) - [1,1 ' ] -bifen-4-il] -6,7- dihidropirazolo- [3 , 4-c] azepin-8-ona __*___i_______ttíÍ___¡___i__?__tt_____? 10 Se prepara el compuesto del título por los mismos métodos descritos en el Ejemplo 92. EMBR (ES+) : 601.0, (M+H) + . RMN XE (CDC13) 7.79 (s, 1H) , 7.68 (m, 2H) , 7.50-7.22 (m, 8H) , 7.14 (d, 1H) , 6.49 (m, 1H) , 4.64 (s, 2H) , 4.42-4.15 (m, 3H) , 3.63-3.25 (m, 2H) , 2.95-2.50 (m, 2H) , 1.97-1.62 (m, 2H) . 15 Ejemplo 96 Sal de ácido trifluoroacético de 1- [3-aminobenzisoxazol-5 '- • il] -3-trifluorometil-7- [ (2 ' -N-dimetilaminometil) -[1,1']- 20 bifen-4-il] -6 , 7-dihidropirazolo- [3 , 4-c] azepin-8-ona • 10 Se prepara el compuesto del título por los mismos métodos descritos en el Ejemplo 92. EMBR (ES+) : 559.2, (M+H) + . RMN E (CDC13) 7.82 (d, 1H) , 7.70 (m, 2H) , 7.53-7.38 (m, 5H) , 7.28 (m, 2H) , 7.14 (d, 1H) , 6.50 (m, 1H) , 4.39 (d, 2H) , 4.28 15 (s, 2H) , 2.55 (S, 6H) .

Ejemplo 97 • Sal de ácido trifluoroacético de 1- [4-metoxifenil] -3- 20 trifluorometil-7- [ (2 ' -N-pirrolidinilmetil) -[1,1'] -bifen-4- il] -6 , 7-dihidropirazolo- [3 , 4-c] azepin-8-ona • 10 Se prepara el compuesto del título por los mismos métodos descritos en el Ejemplo 92. EMBR (ES+) : 577.4, (M+H) + . RMN *H (CDC13) 7.77 (d, 1H) , 7.55-7.35 ( , 5H) , 7.28 (m, 1H) , 7.15-6.95 (m, 5H) , 6.42 (m, 1H) , 4.34 (s, 2H) , 4.28 (d, 2H) , 15 3.85 (s, 3H) , 3.60 (m, 2H) , 2.58 (m, 2H) , 2.03 (m, 2H) , 1.89 (m, 2H) .

Ejemplo 98 • 20 Sal de ácido trifluoroacético de 1- [4-metoxifenil] -3- trifluorometil-7- [ (2 ' -N,N-dimetilaminometil) -[1,1'] -bifen-4- il] -6,7-dihidropirazolo- [3, 4-c] -azepin-8-ona • 10 Se prepara el compuesto del título por los mismos métodos descritos en el Ejemplo 92. EMBR (ES+) : 551.3, (M+H) + . RM? XH (CDC13) 7.77 (d, 1H) , 7.55-7.35 (m, 5H) , 7.28 (m, 1H) , 7.15-6.95 (m, 5H) , 6.42 (m, 1H) , 4.29 (d, 2H) , 4.27 (s, 2H) , 15 3.84 (s, 3H) , 2.60 (s, 6H) .

Ejemplo 99 • 20 Sal de ácido trifluoroacético de 1- [4-metoxifenil] -3- trifluorometil-6- [ (4-aminometil) fenil] -1,4,5,6- tetrahidropirazolo- [3 , 4-c] piridin-7-ona f^ 10 Se disuelve 1- [metoxifenil] -3-trifluorometil-6- [ (4- carboximetiloxi) fenil] -1,4,5, 6- tetrahidropirazolo- [3,4- c] piridin-7-ona preparado por el mismo método que se describe en la parte A del Ejemplo 66 (0.17 g, 0.38 mmoles) en 20 ml de THF. Se agrega LiOH acuoso (0.5 ml de solución 1M) . La mezcla 15 se agita a temperatura ambiente bajo ?2 durante 2 h. Se diluye con Et20 y se lava con agua y salmuera. Se seca sobre MgS04 y se concentra para proporcionar 0.16 g del ácido. Después se disuelve en 15 ml de THF y se enfría a 0°C bajo ?2. A esto se • agregan 0.057 ml de Et3? y 0.056 ml de cloroformiato de 20 isobutilo. La mezcla de reacción se agita a 0°C durante 20 minutos. El precipitado se separa por filtración y se lava con 15 ml de THF. El filtrado se transfiere a otro matraz y al mismo se le agregan 28 mg de ?aBH4 y algunas gotas de agua. La mezcla se agita a 0°C durante 15 minutos y después a 25 temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se suspende con HCl acuoso y se remueve el solvente. El residuo se disuelve en EtOAc y se lava con agua y salmuera. Se seca sobre MgS04, se • concentra y se somete a cromatografía con 1:1 de EtOAc a hexano, para proporcionar 70 mg de alcohol bencílico. EMBR 5 (ES+) : 418.1, (M+H) + . El alcohol bencílico se disuelve en 7 mi de CH2C12 y se agregan 0.02 ml de PBr3. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se diluye con CH2C12 y se lava con salmuera. Después se seca sobre MgS04 y se concentra hasta un f. 10 sólido blanco. Se disuelve en 7 ml de DMF y se agregan 24 mg de NaN3. La mezcla se agita a 50 °C bajo N2 durante 2.5 h. Se vierte en agua y se extrae con EtOAc. El extracto de EtOAc, se lava con salmuera, se seca sobre MgS04, se concentra para proporcionar la bencilazida. La azida se disuelve en 10 ml de 15 MeOH y se somete a reflujo con 0.31 mg de SnCl2.H20 durante 45 minutos. Se remueve el solvente. Se disuelve el residuo en EtOAc y se agregan 4 ml de NaHC03 saturado. Se filtra a través de Celite, se concentra y purifica por CLAP en fase inversa • (columna de fase inversa C18, eluida con un gradiente de 20 H20/CH3CN con TFA 0.05%) y se liofiliza para proporcionar 40 mg del compuesto del título como la sal de TFA (24%) . EMBR (ES+) : 417.2, (M+H) + . RMN XH (CDC13) d 7.37 (d, 2H) , 7.12 (s, 4H) , 6.84 (d, 2H) , 4.01 (t, 2H) , 3.67 (s, 3H) , 3.58 (s ampio, 2H) , 3.11 (t, 2H) . 25 1_i_w_w_ _t_ a_ ?_ _ Ejemplo 100 • Sal de ácido bis trifluoroacético de 1- [3-aminometilfenil] - 3-metil-6- [ (2 ' -N- ( (3- (S) -hidroxi) pirrolidinil) metil- [1,1']- bifen-4-il) ] -1 , 4 , 5 , 6-tetrahidro-7H-pirazolo- [3 , 4-c] -piridin- 7-ona.

Parte A. 1- (3-cianofenil) -3-metil-6- (4-bromofenil) -1 ,4 ,5, 6- tetrahidro-7H-pirazolo [3 , 4-c]piridin-7-ona . 20 Una mezcla de 1- (4-bromofenil) -3-hidroxi-4-acetil- 5, 6-dihidropiridin-2-ona (3.2 mmoles, 1.0 g, Ejemplo 47, Parte A) y 3 -cianofenilhidrazina (3.5 mmoles, 0.60 g) en 40 ml de ácido acético glacial se calienta a reflujo durante 3 h. La 25 reacción se evapora, se aplica a una columna de gel de sílice nntr unoi*"""- - ' instantánea (aproximadamente 250 g) y se eluye con un gradiente de 2:1 a 1:1 de hexano: EtOAc. Se obtienen 0.4 g del compuesto -f del título, 1- (3-cianofenil) -3-metil-6- (4-bromofenil) -1,4,5,6- tetrahidro-7H-pirazolo[3,4-c]piridin-7-ona. EMBR (ES+) : 409/411 5 (M+H)+.

Parte B. 1- (3-cianof enil) -3-metil-6- [ (2 ' -N- ( (3- (S) - hidroxi) pirrolidinil)metil-[l,l'] -bifen-4-il) ] -1 , 4 , 5 , 6- tetrahidro-7H-pirazolo [3 , 4-c] piridin-7-ona . • 10 Se purga l- (3-cianofenil) -3-metil-6- (4- bromofenil) 1,4,5, 6-tetrahidro-7H-pirazolo [3, 4-c] piridin-7-ona (0.49 mmoles, 0.20 g) , ácido 2-formilfenilborónico (0.69 mmoles, 0.10 g) y bromuro de tetrabutilamonio (0.024 mmoles, 15 0.008 mmoles) en 12 ml de benceno y 4 ml de Na2C03 2N con N2 gaseoso durante 15 min, después se agrega tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0.031 mmoles, 0.035 g) . Esta mezcla f se calienta a reflujo durante 18 h. A esta mezcla se le agrega salmuera y después se extrae con EtOAc. El extracto se seca con 20 MgS04 y se evapora. El residuo se purifica adicionalmente por cromatografía instantánea utilizando un gradiente de 5:1 a 1:1 de hexano : EtOAc como un eluyente. Se obtienen 0.12 g del producto de acoplamiento deseado. EMBR (ES+) : 431 (M-H)". Este producto (0.28 mmoles, 0.12 g) , 3-(S)- 25 hidroxipirrolidina (1.11 mmoles, 0.097 g) , ácido acético j^jj&Íjj^¿» (glacial, 0.03 g) y triacetoxiborohidruro de sodio (0.56 mmoles, 0.12 g) en 5 ml de CHC13 se agita a temperatura ambiente durante 18 h. La reacción se evapora, se disuelve en CH2C12, se lava con agua, se seca con MgS04 y se evapora. Se 5 obtienen 0.13 g del compuesto del título. EMBR (ES+) : 504 (M+H) + .

Parte C. Sal de ácido bis trifluoroacético de l-(3- metilaminofenil) -3-metil- 6- [ (2 ' -N- ( (3- (S ) - • 10 hidroxi)pirrolidinil)metil-[l,l'] -bifen-4-il) ] -1 , 4 , 5 , 6- tetrahidro-7H-pirazolo [3 , 4-c] piridin-7-ona Se agita 1- (3-cianofenil) -3-metil-6- [ (2 ' -N- ( (3- (S) - hidroxi)pirrolidinil)metil- [1, 1 ' ] -bifen-4-il] -1, 4, 5, 6- 15 tetrahidro-7H-pirazolo [3 , 4-c] piridin-7-ona (0.26 mmoles, 0.13 g) en 20 ml de MeOH con un 1 ml de TFA bajo una atmósfera de H2 gaseoso (345 kPa (50 psi) ) en presencia de 50 mg de f catalizador Pd 10%-C durante 18 h. La reacción se purga con N2 gaseoso, se filtra a través de una almohadilla de Celite y 20 después se evapora. El residuo se purifica por CLAP en una columna C18 por elución con un gradiente de agua (TFA 0.05%, solvente A) y acetonitrilo (TFA 0.05%, solvente B) . Se obtienen 0.072 g de la sal de ácido bis-trif luoroacético de 1- [3- ami nome t i l f e n i l ] - 3 - me t i l - 6 - [ ( 2 ' - N - ( ( 3 - 25 (S) hidroxi) pirrol idinil) metil- [1,1'] -bif enil -4-il) ] -1,4,5, 6- tetrahidro-7H-pirazolo[3,4-c]piridin-7-ona con una pureza de >90%; p.f. 79.2°C, EMAR (C31H3402N5) + : 508.2773 m/z.

• Ejemplo 101 Sal de ácido trifluroacético de 1- [3-aminometilfenil] -3- metil-6- [ (2 ' -metilsulfonil- [1,1'] -bifen-4-il) ] -1 , 4 , 5 , 6- tetrahidro-7H-pirazolo [3 , 4-c] piridin-7-ona . • 10 • Parte A.1- (3-cianofenil) -3-metil-6- [ (2 '-metilsulfonil- [1,1 '] • 20 bifen-4-il) ] -1 , 4 , 5 , 6-tetrahidro-7H-pirazolo [3 , 4-c] piridin-7- ona.

Se purgan con una corriente de N2 gaseoso l-(3- cianofenil) -3 -metil-6- (4 -bromofenil ) 1,4,5, 6- tetrahidro- 7H- 25 pirazolo [3, 4-c] iridin-7-ona (Ejemplo 100; Parte A; 0.17 g, 0.42 mmoles), ácido 2 - tiometilfenilborónico (0.098 g, 0.58 mmoles) y 0.008 g de Bu4NBr en 20 ml de C6H6 y 4 ml de f Na2C03 2 N. Se agrega paladio tetrakis (trifenil) fosfina (0.02 g, 0.02 mmoles) y la mezcla se calienta a reflujo durante 5 18 h. A la mezcla de reacción enfriada, se le agrega salmuera y EtOAc y las capas se separan. La capa orgánica se seca con MgS04 y se evapora, después el residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice (100 g de Si02 eluido con 1:1 de hexano: EtOAc) para proporcionar 0.12 g (3.2 mmoles) de l-(3- 10 cianofenil) -3-metil-6- [ (2 ' -tiometil- [1, 1 '] -bifen-4-il) ] - 1,4,5, 6-tetrahidro-7H-pirazolo[3,4-c]piridin-7-ona. EMBR (ES+) : 451 (M+H)+. Una mezcla de este producto 0.12 g, 0.27 mmoles) y ácido m-cloroperbenzoico (0.14 g, 0.81 mmoles) en CH2C12 se 15 agita durante 18 h. Se agrega NaHC03 saturado, y las capas se separan. La capa básica se extrae con CH2C12, y después las capas orgánicas se combinan, se secan con MgS04 y se evaporan para proporcionar 0.14 g del compuesto del título. EMBR (ES+) : 505 (M+Na)+. 20 Parte B. Sal de ácido trifluoroacético de l-[3- aminome tilf enil] -3-metil-6- [ (2 ' -metilsulf onil- [1,1'] -bifen-4- il) ] -1 , 4 , 5 , 6- tetrahidro-7H-pirazolo [3 , 4-c] piridin-7-ona .

El producto de lo anterior se trata como en el Ejemplo 100, Parte C, y el residuo se purifica por CLAP en una columna C18 por elución con un gradiente de agua (TFA 0.05%, solvente A) y acetonitrilo (TFA 0.05%, solvente B) . Se obtienen 0.066 g del compuesto del título del Ejemplo 101, sal de ácido trifluoroacético de 1- [3 -aminometilfenil] -3 -metil-6- [2 ' - metilsulfonil- [1,1'] -bifen-4-il)] -1,4,5, 6- tetrahidro-7H- pirazolo [3 , 4-c] piridin-7-ona con una pureza de >94%, p.f. 131°C, EMAR (C27H2703N4S) + : 487.1819 m/z. • 10 Ejemplo 102 Sal de ácido trifluoroacético de 1- [3-aminobenzisoxazol-5 ' il] -3-metil-6- [ (3-fluoro-2 * -N- (3 (S) - 15 hidroxi) pirrolidinilmetil- [1,1' ] -bifen-4-il) ] -1,4,5, 6- tetrahidro-7H-pirazolo[3,4-c]piridin-7-ona.

Este compuesto se prepara y purifica por el mismo procedimiento indicado en el Ejemplo 47, Parte D a partir de • una mezcla de 1- [ (3-aminobenzisoxazol-5 ' -il] -3-metil-6- [ (3- fluoro-2 ' -formil- [1,1'] -bifen-4-il) ] -1,4, 5, 6 -tetrahidro-7H- pirazolo [3 , 4-c] piridin-7-ona y 3 (S) -hidroxipirrolidina . Se obtienen 0.030 g del producto del título con una pureza de >98%, p.f. 207.7°C; EMAR (C31H30N6O3F) + : 553.2377 m/z.

Ejemplo 103 • 10 Sal de ácido trifluoroacético de 1- [3-aminobenzisoxazol-5 '- il] -3-metil-6- [ (3-fluoro-2 ' -N-pirrolidinilmetil- [1,1']- bifen-4-il) ] -1,4,5 , 6-tetrahidro-7H-pirazolo [3 , 4-c]piridin-7- ona. 15 TFA Este compuesto se prepara y purifica por el mismo procedimiento indicado en el Ejemplo 47, Parte D a partir de • una mezcla de 1- [ (3-aminobenzisoxazol-5 ' -il] -3-metil-6- [ (3- f luoro- 2 ' -formil- [1,1'] -bifen-4-il) ] -1,4,5, 6- tetrahidro- 7H- pirazolo [3, 4-c] piridin-7-ona y pirrolidina. Se obtiene 0.029 g del producto del título con una pureza de >97%. EMAR (C31H30N602F) + : 537.2421 m/z .

Ejemplo 104 10 Sal de ácido bis-trifluoroacético de 1- [1-aminoisoquinolin- 7 ' -il] -3-trifluorometil-6- [4- (2-metilimidazol-l ' -il) fenil] - 1,4,5, 6-tetrahidropirazolo- [3 , 4-c] -piridin-7-ona . 15 Parte A. 1- (isoquinolin-7 ' -il) -3-trif luorometil-6- [4- 25 bromofenil] -1,4,5, 6-tetrahidropirazolo- [3 , 4-c] -piridin-7-ona ____________u__ á_?___.

Una mezcla de 1, 5, 6-trihidro-l- (4-bromofenil) -4- trifluoroacetil-piridin-2, 3-diona (0.84 g, 1.87 mmoles) y 7- ^P hidrazinoisoquinolina (sal de estaño a partir de reducción con SnCl2 de la sal de diazonio (0.72 g, 1.87 mmoles) se calienta 5 a reflujo en 30 ml de ácido acético durante 4 h. Los solventes se remueven y se agrega acetato de etilo/bicarbonato de sodio (saturado) . El producto se extrae con acetato de etilo, se lava con salmuera y se seca en sulfato de sodio. La purificación por cromatografía en sílice con (1:1) de hexano/acetato de etilo f 10 como eluyente proporciona 0.60 g (64%) del compuesto del título. EMBR (ES+) : 505/507. (patrón Br) (M+H) + .

Parte B. 1- (l-aminoisoquinolin-7 ' -il) -3-trifluorometil-6- [4- bromofenil] -1,4,5, 6-tetrahidropirazolo- [3 , 4-c] -piridin-7-ona 15 Se mezcla 1- (isoquinolin-7 ' -il) -3-trifluorometil-6- [4-bromofenil] -1,4,5, 6-tetrahidropirazolo- [3, 4-c] -piridin-7-ona (0.50 g, 1 mmol) con MCPBA (65%) (0.45 g, 1.2 mmoles) en cloruro de metileno. La mezcla se agita a RT (temperatura 20 ambiente) durante la noche. Se remueven los solventes y se agrega acetato de etilo/bicarbonato de sodio (saturado) . Se separa la capa orgánica y se lava con salmuera y se seca sobre sulfato de sodio. Se filtra y se concentra para proporcionar la N-óxido de isoquinolina (0.51 g, 98%) . EMBR (ES+) : 521.2/523 25 (patrón Br) (M+H) + . El N-óxido se mezcla con p-TsCl (229 mg, 1.2 inmoles) en 10 ml de piridina. La mezcla se agita a RT durante la noche. Se remueve la piridina bajo presión reducida • y se agregan 8 ml de etanolamina. La mezcla resultante se agita RT l h. Se agrega agua fría y el producto se extrae con acetato de etilo, se lava con salmuera y se seca sobre sulfato de sodio. La purificación por cromatografía en sílice con (2:3) de hexano/acetato de etilo como eluyente proporciona 0.26 g (50%) del compuesto del título. EMBR (ES+) : 520.2/522.2 (patrón f? Br) (M+H)+. • 10 Parte C. Sal de ácido bis- trif luoroacético de 1-[1- ajninoisoquinolin-7'-il] -3- trif luorometil- 6- [4- (2-metilimidazol- 1 '-il) fenil] -1 , 4 ,5 , 6- tetrahidropirazolo- [3, 4-c] -piridin-7-ona. 15 Se mezcla 1 - ( 1 - aminoi soquinol in - 7 ' - i 1 ) - 3 - trif luorometil- 6- [4 -bromofenil] -1,4,5, 6- tet rahidr opi razólo - [ 3 , 4 - c] -piridina- 7 - ona (0.25 g, 0.48 mmoles) con 2-f metilimidazol (59 mg, 0.72 mmoles) , carbonato de potasio (133 mg, 0.96 mmoles) y Cul (14 mg, 0.072) en DMSO. La mezcla 20 se desgasifica bajo argón durante 15 min. La mezcla se agita a 125 °C durante 10 h. La mezcla se enfría a RT y se divide entre acetato de etilo y agua, se lava con agua, salmuera y se seca sobre sulfato de sodio. La purificación por un gradiente de CLAP (RP) para proporcionar 29 mg (14%) del compuesto del 25 título del Ejemplo 104. EMBR (ES+) : 504.4 (M+H) + .

Ejemplo 105 • Sal de ácido bis-trifluoroacético de 1- [3-aminobenzisoxazol- 5 ' -il] -3-metil-6- [4- (2-metilimidazol-l * -il) fenil] -1 , 6- 5 dihidropirazolo- [4,3-d] -pirimidin-7-ona 15 Se prepara el compuesto del título del Ejemplo 105 siguiendo los procedimientos que se describen previamente. EMBR • (ES+) : 439.4 (M+H) + . 20 Ejemplo 106 Sal de ácido bis-trifluoroacético de 1- [3-aminobenzisoxazol- 5 ' -il] -3-metil-6- [4- (2-dimetilaminometil) imidazol-1 ' -il) -2- fluorofenil] -1, 6-dihidropirazolo- [4,3-d] -pirimidin-7-ona. • 10 Se prepara el compuesto del título del Ejemplo 106 siguendo los procedimientos que se describen previamente. EMBR (ES+) : 500.5 (M+H) + .

Ejemplo 107 15 Sal de ácido bis trifluoroacético de 1- [3-aminobenzisoxazol- 5 '-il] -3-trifluorometil-6- [4- (2- (dimetilaminometil) imidazol- 1 '-il) fenil] -1,6-dihidropirazolo- [4 ,3-d] -pirimidin-7-ona. • »«__.. __.___1?_ _a. ,..- Se prepara el compuesto del título del Ejemplo 107 siguiendo los procedimientos que se describen previamente. EMBR • (ES+) : 536.4 (M+H) + .

Ejemplo 108 Sal de ácido bis-trifluoroacético de 1- [3-aminobenzisoxazol- 5 * -il] -3-metil-6- [4- (2- (dimetilaminometil) imidazol-1 ' -il) -2- fluorofenil] -1,4,5, 6-tetrahidropirazolo- [3 , 4-c]piridin-7- • 10 ona. 20 Se prepara el compuesto del título del Ejemplo 108 siguiendo los procedimientos que se describen previamente. EMBR (ES+) : 501.5 (M+H) + . ___?__t________t_f___ __?__ Ejemplo 109 • Sal de ácido trifluoroacético de 1- [3-aminobenzisoxazol-5 ' il] -3-metil-6- (4-bromofenil) -1 , 4 ,5 , 6-tetrahidropirazolo- [3 , 4-c] -piridin-7-ona . 15 Se prepara el compuesto del título del Ejemplo 109 siguiendo los procedimientos que se describen previamente. EMAR (C20H17N5O2Br) + : 438.0557 m/z.

• -•"" —^-—-^- Las siguientes tablas contienen ejemplos representativos de la presente invención. Cada inciso en cada • tabla se considera que está pareado con cada una de las fórmulas al inicio de la Tabla. Por ejemplo, en las Tablas 1 y 2, ejemplo l, se considera que están pareados con cada una de las fórmulas. La siguiente nomenclatura se considera para el grupo A en las siguientes tablas. • 10 fenilo 2 -piridilo 3 -piridilo 2 -pirimidilo 2 -Cl- fenilo • 2-F- fenilo 5 -pirimidilo 2,6-di-F-fenilo i______íi______a?___i_lk_______M Tabla 1 15 20 ^^^^¿¿¡^^ Z es CRla ; • 10 G se selecciona de: 4- (metoxi) fenilo; 2- (aminometil) fenilo; 3- (aminometil) fenilo; 15 2- (aminometil) -3-fluorofenilo 2- (aminometil) -4-fluorofenilo 2- (aminometil) -5-fluorofenilo • 2- (aminometil) -6-fluorofenilo 3-amino-ftalacin-5-ilo; 20 3-amino-ftalacin-6-ilo; l-aminoisoquinolin-6-ilo; l-aminoisoquinolin-7-ilo; 4-aminoquinazol-6-ilo,- 4-aminoquinazol-7-ilo; 25 3 -aminobenzisoxazol-5-ilo; 3-aminobenzisoxazol-6-ilo; 3-aminoisobenzazol-5-ilo; y • 3-aminoisobenzazol-6-ilo; Ej.# Rla A B 1 CH3 fenilo 2- (aminosulfonil) fenilo 2 CH3 fenilo 2- (metilaminosulfonil) fenilo 3 CH3 fenilo 1 -pirrolidinocarbonilo 4 CH3 fenilo 2- (metilsulfonil) fenilo i 10 5 CH3 fenilo 2- (N, N-dimetilaminometil) fenilo 6 CH3 fenilo 2- (N-pirrolidinilmetil) fenilo 7 CH3 fenilo 1 -metil-2-imidazolilo 8 CH3 fenilo 2-metil-l-imidazolilo 9 CH3 fenilo 2- (dimetilaminometil) -1- 15 imidazolilo 10 CH3 fenilo 2- (N- (ciclopropil- metil) aminometil) fenilo 11 CH3 fenilo 2- (N- (ciclobutil) - aminometil) fenilo 20 12 CH3 fenilo 2 - ( N- ( c i cl opent il ) - aminometil) fenilo 13 CH3 fenilo 2- (N- (3-hidroxipirrolidinil) - metil) fenilo 14 CH3 2 -piridilo 2- (aminosulfonil) fenilo 25 15 CH3 2 -piridilo 2- (metilaminosulfonil) fenilo *_ ____i____í__m________ ___?_t____ 16 CH3 2 -piridilo 1 -pirrolidinocarbonilo 17 CH3 2-piridilo 2- (metilsulfonil) fenilo • 18 CH3 2-piridilo 2-(N,N- dimetilaminometil) fenilo 5 19 CH3 2-piridilo 2-(N- pirrolidinilmetil) fenilo 20 CH3 2-piridilo 1 -metil-2-imidazolilo 21 CH3 2-piridilo 2-metil-l-imidazolilo 22 CH3 2-piridilo 2- (dimetilaminometil) -1- • 10 imidazolilo 23 CH3 2-piridilo 2- (N- (ciclopropil - metil) aminometil) fenilo 24 CH3 2-piridilo 2- (N- (ciclobutil) - aminometil) fenilo 15 25 CH3 2-piridilo 2- (N- (ciclopentil) - aminometil) fenilo 26 CH3 2-piridilO 2-(N-(3-fk hidroxipirrolidinil) - metil) fenilo 20 27 CH3 3 -piridilo 2- (aminosulfonil) fenilo 28 CH3 3 -piridilo 2- (metilaminosulfonil) fenilo 29 CH3 3 -piridilo 1-pirrolidinocarbonilo 30 CH3 3-piridilo 2- (metilsulfonil) fenilo 31 CH3 3-piridilo 2-(N,N- 25 dimetilaminometil) fenilo b____É______W_l____l _________ 32 CH3 3-piridilo 2- (N- pirrolidinilmetil) fenilo • 33 CH3 3-piridilo l-metil-2-imidazolilo 34 CH3 3-piridilo 2-metil-l-imidazolilo 35 CH3 3-piridilo 2- (dimetilaminometil) -1- imidazolilo 36 CH3 3-piridilo 2- (N- (ciclopropil- metil) aminometil) fenilo 37 CH3 3-piridilo 2- (N- (ciclobutil) - 10 aminometil) fenilo 38 CH3 3-piridilo 2- (N- (ciclopentil) - aminometil) fenilo 39 CH3 3-piridilo 2-(N-(3- hidroxipirrolidinil) - 15 metil) fenilo 40 CH3 2-pirimidilo 2- (aminosulfonil) fenilo 41 CH3 2 -pirimidilo 2- (metilaminosulfonil) fenilo 42 CH3 2 -pirimidilo 1-pirrolidinocarbonilo 43 CH3 2 -pirimidilo 2- (metilsulfonil) fenilo 20 44 CH3 2 -pirimidilo 2- (N,N- dimetilaminometil) fenilo 45 CH3 2 -pirimidilo 2- (N- pirrolidinilmetil) fenilo) 46 CH3 2 -pirimidilo 1 -metil-2-imidazolilo 25 47 CH3 2 -pirimidilo 2 -metil- 1- imidazolilo __l___?_£_______¡_ 48 CH3 2 -pirimidilo 2- (dimetilaminometil) -1- imidazolilo • 49 CH3 2 -pirimidilo 2- (N- (ciclopropil- metil ) aminometil ) fenilo 50 CH3 2 -pirimidilo 2- (N- (ciclobutil) - aminometil) fenilo 51 CH3 2 -pirimidilo 2- (N- (ciclopentil) - aminometil) fenilo 52 CH3 2 -pirimidilo 2- (N- (3-hidroxipirrolidinil) • 10 metil) fenilo 53 CH3 5-pirimidilo 2- (aminosulfonil) fenilo 54 CH3 5 -pirimidilo 2- (metilaminosulfonil) fenilo 55 CH3 5 -pirimidilo 1-pirrolidinocarbonilo 56 CH3 5 -pirimidilo 2- (metilsulfonil) fenilo 15 57 CH3 5 -pirimidilo 2- (N,N- dimetilaminometil) fenilo 58 CH3 5-pirimidilo 2- (N- • pirrolidinilmetil) fenilo 59 CH3 5 -pirimidilo l-metil-2 -imidazolilo 20 60 CH3 5-pirimidilo 2 -metil-1- imidazolilo 61 CH3 5-pirimidilo 2- (dimetilaminometil) -l- imidazolilo 62 CH3 5-pirimidilo 2- (N- (ciclopropil- metil) aminometil) fenilo 25 63 CH3 5 -pirimidilo 2- (N- (ciclobutil) - aminometil) fenilo 64 CH3 5 -pirimidilo 2- (N- (ciclopentil) - • aminometil) fenilo 65 CH3 5-pirimidilo 2- (N- (3-hidroxipirrolidinil) metil) fenilo 66 CH3 2-Cl-fenilo 2- (aminosulfonil) fenilo 67 CH3 2-Cl-fenilo 2- (metilaminosulfonil) fenilo 68 CH3 2-Cl-fenilo 1 -pirrolidinocarbonilo 69 CH3 2-Cl-fenilo 2- (metilsulfonil) fenilo • 10 70 CH3 2-Cl-fenilo 2- (N,N- dimetilaminometil) fenilo 71 CH3 2-Cl-fenilo 2- (N- pirrolidinilmetil) fenilo 72 CH3 2-Cl-fenilo l-metil-2 -imidazolilo 15 73 CH3 2-Cl-fenilo 2-metil-l -imidazolilo 74 CH3 2-Cl-fenilo 2- (dimetilaminometil) -1- imidazolilo 75 CH3 2-Cl-fenilo 2- (N- (ciclopropil- metil) aminometil) fenilo 20 76 CH3 2-Cl-fenilo 2- (N- (ciclobutil) aminometil) fenilo 77 CH3 2-Cl-fenilo 2- (N- (ciclopentil) aminometil) fenilo 78 CH3 2-Cl-fenilo 2- (N- (3-hidroxipirrolidinil) 25 metil) fenilo —>--*» 79 CH3 2-F-fenilo 2- (aminosulfonil) fenilo 80 CH3 2-F-fenilo 2- (metilaminosulfonil) fenilo • 81 CH3 2-F-fenilo 1-pirrolidinocarbonilo 82 CH3 2-F-fenilo 2- (metilsulfonil) fenilo 83 CH3 2-F-fenilo 2- (N,N- dimetilaminometil) fenilo 84 CH3 2-F-fenilo 2- (N- pirrolidinilmetil) fenilo 85 CH3 2-F-fenilo l-metil-2 -imidazolilo • 10 86 CH3 2-F-fenilo 2 -metil-1- imidazolilo 87 CH3 2-F-fenilo 2- (dimetilaminometil) -1- imidazolilo 88 CH3 2-F-fenilo 2- (N- (ciclopropil- metil) aminometil) fenilo 15 89 CH3 2-F-fenilo 2- (N- (ciclobutil) aminometil) fenilo 90 CH3 2-F-fenilo 2- (N- (ciclopentil) aminometil) fenilo • 91 CH3 2-F-fenilo 2 - ( N - ( 3 - 20 hidroxipirrolidinil ) -metil) fenilo 92 CH3 2, 6-diF-fenilo 2- (aminosulfonil) fenilo 93 CH3 2, 6-diF-fenilo 2- (metilaminosulfonil) fenilo 94 CH3 2, 6-diF-fenilo 1 -pirrolidinocarbonilo 25 95 CH3 2, 6-diF-fenilo 2- (metilsulfonil) fenilo __________Aii____________? 96 CH3 2, 6-diF-fenilo 2- (N,N- dimetilaminometil) fenilo • 97 CH3 2, 6-diF-fenilo 2- (N- pirrolidinilmetil) fenilo 98 CH3 2, 6-diF-fenilo l-metil-2 -imidazolilo 99 CH3 2, 6-diF-fenilo 2 -metil-1-imidazolilo 100 CH3 2, 6-diF-fenilo 2- (dimetilaminometil) -1- imidazolilo 101 CH3 2, 6-diF-fenilo 2- (N- (ciclopropil- • 10 metil) aminometil) fenilo 102 CH3 2, 6-diF-fenilo 2- (N- (ciclobutil) - aminometil) fenilo 103 CH3 2, 6-diF-fenilo 2- (N- (ciclopentil) aminometil) fenilo 15 104 CH3 2, 6-diF-fenilo 2- (N- (3-hidroxipirrolidinil) - (metil) fenilo 105 CH2CH3 fenilo 2- (aminosulfonil) fenilo • 106 CH2CH3 fenilo 2- (metilaminosulfonil) fenilo 107 CH2CH3 fenilo 1-pirrolidinocarbonilo 20 108 CH2CH3 fenilo 2- (metilsulfonil) fenilo 109 CH2CH3 fenilo 2- (N,N- dimetilaminornetil) fenilo 110 CH2CH3 fenilo 2- (N- pirrolidinilmetil) fenilo 25 111 CH2CH3 fenilo l-metil-2 -imidazolilo 112 CH2CH3 fenilo 2-metil-l-imidazolilo 113 CH2CH3 fenilo 2- (dimetilaminometil) -1- • imidazolilo 114 CH2CH3 fenilo 2- (N- (ciclopropil- metil) aminometil) fenilo 115 CH2CH3 fenilo 2- (N- (ciclobutil) aminometil) fenilo 116 CH2CH3 fenilo 2 (N- (ciclopentil) aminometil) fenilo • 10 117 CH2CH3 fenilo 2- (N- (3-hidroxipirrolidinil) -metil) fenilo 118 CH2CH3 2 -piridilo 2 - (aminosulfonil ) fenilo 119 CH2CH3 2--piridilo 2- (metilaminosulfonil) fenilo 120 CH2CH3 2 -piridilo 1 -pirrolidinocarbonilo 15 121 CH2CH3 2--piridilo 2 - (metilsulfonil ) fenilo 122 CH2CH3 2 -piridilo 2 - (N, N- dimetilaminometilo) fenilo 123 CH2CH3 2 -piridilo 2- (N- pirrolidinilmetil) fenilo 20 124 CH2CH3 2 -piridilo l-metil-2 -imidazolilo 125 CH2CH3 2 -piridilo 2 -metil-1- imidazolilo 126 CH2CH3 2-piridilo 2- (dimetilaminometil) -1- imidazolilo 127 CH2CH3 2-piridilo 2- (N- (ciclopropil- 25 metil) aminometil) fenilo dttMliÉ& 128 CH2CH3 2 -piridilo 2- (N- (ciclobutil) - aminometil) fenilo • 129 CH2CH3 2 -piridilo 2- (N- (ciclopentil) - aminometil) fenilo 130 CH2CH3 2 -piridilo 2- (N- (3-hidroxipirrolidinil) -metil) fenilo 131 CH2CH3 3 -piridilo 2- (aminosulfonil) fenilo 132 CH2CH3 3 -piridilo 2- (metilaminosulfonil) • 10 fenilo 133 CH2CH3 3 -piridilo 1-pirrolidinocarbonilo 134 CH2CH3 3 -piridilo 2- (metilsulfonil) fenilo 135 CH2CH3 3 -piridilo 2- (N,N- dimetilaminometil) fenilo 15 136 CH2CH3 3 -piridilo 2- (N- pirrolidinilmetil) fenilo 137 CH2CH3 3 -piridilo l-metil-2 -imidazolilo 138 CH2CH3 3 -piridilo 2 -metil-1- imidazolilo • 139 CH2CH3 3 -piridilo 2- (dimetilaminometil) -1- 20 imidazolilo 140 CH2CH3 3 -piridilo 2- (N- (ciclopropil- metil) aminometil) fenilo 141 CH2CH3 3 -piridilo 2- (N- (ciclobutilo) - aminometil) fenilo 25 142 CH2CH3 3 -piridilo 2- (N- (ciclopentil) - -- * " '-* aminometil) fenilo 143 CH2CH3 3 -piridilo 2- (N- (3-hidroxipirrolidinil) ^ metil) fenilo 144 CH2CH3 2--pirimidilo 2- (aminosulfonil) fenilo 145 CH2CH3 2--pirimidilo 2- (metilaminosulfonil) fenilo 146 CH2CH3 2--pirimidilo 1-pirrolidinocarbonilo 147 CH2CH3 2--pirimidilo 2- (metilsulfonil) fenilo 148 CH2CH3 2--pirimidilo 2- (N,N- dimetilaminometil) fenilo • 10 149 CH2CH3 2 -pirimidilo 2- (N- pirrolidinilmetil) fenilo 150 CH2CH3 2 -pirimidilo l-metil-2 -imidazolilo 151 CH2CH3 2 -pirimidilo 2 -metil-1- imidazolilo 152 CH2CH3 2 -pirimidilo 2- (dimetilaminometil) -1- 15 imidazolilo 153 CH2CH3 2 -pirimidilo 2- (N- (ciclopropil- metil) aminometil) fenilo • 154 CH2CH3 2 -pirimidilo 2- (N- (ciclobutil) - aminometil) fenilo 20 155 CH2CH3 2 -pirimidilo 2- (N- (ciclopentil) - aminometil) fenilo 156 CH2CH3 2 -pirimidilo 2- (N- (3-hidroxipirrolidinil) -metil) fenilo 157 CH2CH3 5 -pirimidilo 2 - (aminosulfonil) fenilo 25 158 CH2CH3 5 -pirimidilo 2- (metilaminosulfonil) fenilo 159 CH2CH3 5 -pirimidilo 1-pirrolidinocarbonilo 160 CH2CH3 5 -pirimidilo 2- (metilsulfonil) fenilo 161 CH2CH3 5-pirimidilo 2- (N,N- dimetilaminometil) fenilo 162 CH2CH3 5-pirimidilo 2- (N- pirrolidinilmetil) fenilo 163 CH2CH3 5 -pirimidilo l-metil-2 -imidazolilo 164 CH2CH3 5-pirimidilo 2-metil-l-imidazolilo 165 CH2CH3 5 -pirimidilo 2- (dimetilaminometil) -1- • 10 imidazolilo 166 CH2CH3 5 -pirimidilo 2- (N- (ciclopropil- metil) aminometil) fenilo 167 CH2CH3 5 -pirimidilo 2- (N- (ciclobutil) - aminometil) fenilo 15 168 CH2CH3 5-pirimidilo 2- (N- (ciclopentil) - aminometil) fenilo 169 C112CH3 5-pirimidilo 2- (N- (3-hidroxipirrolidinil) • metil) fenilo 170 CH2CH3 2 --Cl--fenilo 2- (aminosulfonil) fenilo 20 171 CH2CH3 2 --Cl--fenilo 2- (metilaminosulfonil) fenilo 172 CH2CH3 2 --Cl--fenilo 1-pirrolidinocarbonilo 173 CH2CH3 2--Cl--fenilo 2- (metilsulfonil) fenilo 174 CH2CH3 2--Cl--fenilo 2- (N,N- dimetilaminometil) fenilo 25 175 CH2CH3 2-Cl-fenilo 2- (N- pirrolidinilmetil) fenilo 176 CH2CH3 2-Cl-fenilo l-metil-2 -imidazolilo 177 CH2CH3 2-Cl-fenilo 2-metil-l-imidazolilo 178 CH2CH3 2-Cl-fenilo 2- (dimetilaminometil) -1- imidazolilo 179 CH2CH3 2 -Cl-fenilo 2- (N- ( ciclopropil - metil) aminometil) fenilo 180 CH2CH3 2-Cl-fenilo 2- (N- (ciclobutil) - aminometil) fenilo 181 CH2CH3 2-Cl-fenilo 2- (N- (ciclopentil) - aminometil) fenilo 182 CH2CH3 2 -Cl-fenilo 2- (N- (3-hidroxipirrolidinil) -metil) fenilo 183 CH2CH3 2--F--fenilo 2 - (aminosulfonil ) fenilo 184 CH2CH3 2--F--fenilo 2- (metilaminosulfonil) fenilo 185 CH2CH3 2--F--fenilo l -pirrolidinocarbonilo 186 CH2CH3 2--F--fenilo 2 - (metilsulf onil ) fenilo 187 CH2CH3 2--F--fenilo 2 - (N, N- dimetilaminometil) fenilo 188 CH2CH3 2-F-fenilo 2- (N- pirrolidinilmetil) fenilo 189 CH2CH3 2-F-fenilo l-metil-2 -imidazolilo 190 CH2CH3 2-F- fenilo 2 -metil-1-imidazolilo 191 CH2CH3 2-F-fenilo 2- (dimetilaminometil) -1- imidazolilo 192 CH2CH3 2-F- fenilo 2- (N- (ciclopropil- metil) aminometil) fenilo • 193 CH2CH3 2-F-fenilo 2- (N- (ciclobutil) - aminometil) fenilo 194 CH2CH3 2-F-fenilo 2- (N- (ciclopentil) aminometil) fenilo 195 CH2CH3 2-F- fenilo 2- (N- (3-hidroxipirrolidinil) -metil) fenilo 196 CH2CH3 2, ,6--diF--fenilo 2 - (aminosulfonilo) fenilo • 10 197 CH2CH3 2, ,6--diF--fenilo 2- (metilaminosulfonil) fenilo 198 CH2CH3 2, 6--diF--fenilo 1 -pirrolidinocarbonilo 199 CH2CH3 2, 6--diF--fenilo 2 - (metilsulfonil ) fenilo 200 CH2CH3 2, 6--diF--fenilo 2 - (N, N- dimetilaminometilo) fenilo 15 201 CH2CH3 2, 6-diF-fenilo 2- (N- pirrolidinilmetil) fenilo 202 CH2CH3 2, , 6-diF-fenilo l-metil-2 -imidazolilo 203 CH2CH3 2, , 6-diF-fenilo 2-metil-1- imidazolilo • 204 CH2CH3 2, , 6-diF-fenilo 2- (dimetilaminometil) -1- 20 imidazolilo 205 CH2CH3 2, 6-diF-fenilo 2- (N- (ciclopropil- metil) aminometilo) fenilo 206 CH2CH3 2, 6-diF-fenilo 2- (N- (ciclobutil) - aminometil) fenilo 25 207 CH2CH3 2, 6-diF-fenilo 2- (N- (ciclopentil) - _É___tlfi__riiidtth_____^______________? aminometil) fenilo 208 CH2CH3 2, 6-diF-fenilo 2- (N- (3-hidroxipirrolidinil) metil) fenilo 209 CF3 fenilo 2- (aminosulfonil) fenilo 210 CF3 fenilo 2- (metilaminosulfonil) fenilo 211 CF3 fenilo 1-pirrolidinocarbonilo 212 CF3 fenilo 2- (metilsulfonil) fenilo 213 CF3 fenilo 2- (N,N- dimetilaminometil) fenilo • 10 214 CF3 fenilo 2- (N- pirrolidinilmetil) fenilo 215 CF3 fenilo l-metil-2 -imidazolilo 216 CF3 fenilo 2 -metil-1-imidazolilo 217 CF3 fenilo 2 - (dimetilaminometil) -1- 15 imidazolilo 218 CF3 fenilo 2- (N- (ciclopropil- metil) aminometil) fenilo • 219 CF3 fenilo 2- (N- (ciclobutil) - aminometil) fenilo 20 220 CF3 fenilo 2- (N- (ciclopentil) - aminometil) fenilo 221 CF3 fenilo 2- (N- (3-hidroxipirrolidinil) -metil) fenilo 222 CF3 2-piridilo 2- (aminosulfonil) fenilo 25 223 CF3 2 -piridilo 2- ____a_É____ß_HÉ_a«?lÉ_íí__il____i (metilaminosulfonil) fenilo 224 CF3 2-piridilo 1-pirrolidinocarbonilo 225 CF3 2-piridilo 2- (metilsulfonil) fenilo 226 CF3 2-piridilo 2- (N,N- dimetilaminometil) fenilo 227 CF3 2-piridilo 2- (N- pirrolidinilmetil) fenilo 228 CF3 2-piridilo l-metil-2 -imidazolilo 229 CF3 2-piridilo 2-metil-l-imidazolilo 230 CF3 2-piridilo 2- (dimetilaminometil) -1- imidazolilo 231 CF3 2-piridilo 2- (N- (ciclopropil- metil) aminometil) fenilo 232 CF3 2-piridilo 2- (N- (ciclobutil) - aminometil) fenilo 233 CF3 2-piridilo 2- (N- (ciclopentil) aminometil) fenilo 234 CF3 2-piridilo 2-(N-(3- hidroxipirrolidinil) - metil) fenilo 235 CF3 3-piridilo 2- (aminosulfonil) fenilo 236 CF3 3-piridilo 2- (metilaminosulfonil) fenilo 237 CF3 3-piridilo 1-pirrolidinocarbonilo 238 CF3 3-piridilo 2- (metilsulfonil) fenilo 239 CF3 3-piridilo 2- (N,N- dimetilaminometil) fenilo 240 CF3 3-piridilo 2- (N- pirrolidinilmetil) fenilo 241 CF3 3-piridilo l-metil-2 -imidazolilo 242 CF3 3-piridilo 2 -metil-1- imidazolilo 243 CF3 3 -piridilo 2- (dimetilaminometil) -1- imidazolilo 244 CF3 3-piridilo 2- (N- ( ciclopropil - metil) aminometil) fenilo • 10 245 CF3 3 -piridilo 2- (N- (ciclobutil) - aminometil) fenilo 246 CF3 3-piridilo 2- (N- (ciclopentil) aminometil) fenilo 247 CF3 3 -piridilo 2- (N- (3-hidroxipirrolidinil) 15 metil) fenilo 248 CF3 2 -pirimidilo 2- (aminosulfonil) fenilo 249 CF3 2-pirimidilo 2- (metilaminosulfonil) fenilo • 250 CF3 2 -pirimidilo 1-pirrolidinocarbonilo 251 CF3 2 -pirimidilo 2- (metilsulfonil) fenilo 20 252 CF3 2 -pirimidilo 2- (N,N- dimetilaminometil) fenilo 253 CF3 2 -pirimidilo 2- (N- pirrolidinilmetil) fenilo 254 CF3 2 -pirimidilo l-metil-2 -imidazolilo 25 255 CF3 2 -pirimidilo 2-metil-l-imidazolilo 256 CF3 2 -pirimidilo 2- (dimetilaminometil) -1- imidazolilo • 257 CF3 2 -pirimidilo 2- (N- ( ciclopropil - metil) aminometil) fenilo 258 CF3 2-pirimidilo 2 - (N- (ciclobutil) - aminometil) fenilo 259 CF3 2 -pirimidilo 2- (N- (ciclopentil) aminometil) fenilo 260 CF3 2 -pirimidilo 2-(N-(3- 10 hidroxipirrolidinil ) - metil ) fenilo 261 CF3 5--pirimidilo 2 - (aminosulfonil ) fenilo 262 CF3 5--pirimidilo 2- (metilaminosulfonil) fenilo 263 CF3 5--pirimidilo 1- pirrolidinocarbonilo 15 264 CF3 5--pirimidilo 2 - (metilsulfonil ) fenilo 265 CF3 5--pirimidilo 2 - (N, N- dimetilaminometil) fenilo 266 CF3 5-pirimidilo 2- (N- pirrolidinilmetil) fenilo 20 267 CF3 5-pirimidilo l-metil-2 -imidazolilo 268 CF3 5-pirimidilo 2 -metil-1-imidazolilo 269 CF3 5-pirimidilo 2- (dimetilaminometil) -1- imidazolilo 270 CF3 5-pirimidilo 2- (N- (ciclopropil- 25 metil) aminometil) fenilo 271 CF3 5 -pirimidilo 2- (N- (ciclobutil) - aminometil) fenilo 272 CF3 5-pirimidilo 2- (N- (ciclopentil) aminometil) fenilo 273 CF3 5 -pirimidilo 2- (N- (3-hidroxipirrolidinil) metil) fenilo 274 CF3 2-Cl-fenilo 2- (aminosulfonil) fenilo 275 CF3 2-Cl-fenilo 2- (metilaminosulfonil) fenilo 276 CF3 2-Cl-fenilo l-pirrolidinocarbonilo 277 CF3 2-Cl-fenilo 2- (metilsulfonil) fenilo 278 CF3 2-Cl-fenilo 2- (N,N- dimetilaminometil) fenilo 279 CF3 2-Cl-fenilo 2- (N- pirrolidinilmetil) fenilo 280 CF3 2-Cl-fenilo l-metil-2 -imidazolilo 281 CF3 2-Cl-fenilo 2-metil-l-imidazolilo 282 CF3 2-Cl-fenilo 2- (dimetilaminometil) -1- imidazolilo 283 CF3 2-Cl-fenilo 2- (N- (ciclopropil- metil) aminometil) fenilo 284 CF3 2-Cl-fenilo 2- (N- (ciclobutil) aminometil) fenilo 285 CF3 2-Cl-fenilo 2- (N- (ciclopentil) aminometil) fenilo 286 CF3 2-Cl-fenilo 2- (N- (3-hidroxipirrolidinil) metil) fenilo 287 CF3 2-F-fenilo 2- (aminosulfonil) fenilo 288 CF3 2-F-fenilo 2- (metilaminosulfonil) fenilo 289 CF3 2-F-fenilo 1-pirrolidinocarbonilo 290 CF3 2-F-fenilo 2- (metilsulfonil) fenilo 291 CF3 2-F-fenilo 2- (N,N- dimetilaminometil) fenilo 292 CF3 2-F-fenilo 2- (N- pirrolidinilmetil) fenilo 293 CF3 2-F-fenilo l-metil-2 -imidazolilo 294 CF3 2-F-fenilo 2 -metil-1- imidazolilo 295 CF3 2-F-fenilo 2- (dimetilaminometil) -1- imidazolilo 296 CF3 2-F-fenilo 2- (N- (ciclopropil- metil) aminometil) fenilo 297 CF3 2-F-fenilo 2- (N- (ciclobutil) aminometil) fenilo 298 CF3 2-F-fenilo 2- (N- (ciclopentil) aminometil) fenilo 299 CF3 2-F-fenilo 2- (N- (3- hidroxipirrolidinil) - metil) fenilo 300 CF3 2, 6-diF-fenilo 2- (aminosulfonil) fenilo 301 CF3 2, 6-diF-fenilo 2- (metilaminosulfonil) fenilo 302 CF3 2, 6-diF-fenilo 1-pirrolidinocarbonilo 303 CF3 2, 6-diF-fenilo 2- (metilsulfonil) fenilo 304 CF3 2, 6-diF-fenilo 2- (N,N- dimetilaminometil) fenilo 305 CF3 2, 6-diF-fenilo 2- (N- pirrolidinilmetil) fenilo 306 CF3 2, 6-diF-fenilo l-metil-2 -imidazolilo 307 CF3 2, 6-diF-fenilo 2-metil-l-imidazolilo 308 CF3 2, 6-diF-fenilo 2- (dimetilaminometil) -1- imidazolilo 309 CF3 2, 6-diF-fenilo 2- (N- ( ciclopropil - metil) aminometil) fenilo 310 CF3 2, 6-diF-fenilo 2- (N- (ciclobutil) - aminometil) fenilo 311 CF3 2, 6-diF-fenilo 2- (N- (ciclopentil) - aminometil) fenilo 312 CF3 2, 6-diF-fenilo 2- (N- (3- hidroxipirrolidinil ) - metil ) fenilo 313 SCH3 fenilo 2 - (aminosulfonil ) fenilo 314 SCH3 fenilo 2- (metilaminosulfonil) fenilo 315 SCH3 fenilo 1 -pirrolidinocarbonilo 316 SCH3 fenilo 2 - (metilsulf onil ) fenilo 317 SCH3 fenilo 2 - (N, N- dimetilaminometil) fenilo 318 SCH3 fenilo 2- (N- pirrolidinilmetil) fenilo 319 SCH3 fenilo l-metil-2 -imidazolilo 320 SCH3 fenilo 2 -metil-1-imidazolilo 321 SCH3 fenilo 2- (dimetilaminometil) -1- imidazolilo 322 SCH3 fenilo 2- (N- (ciclopropil- metil) aminometil) fenilo 323 SCH3 fenilo 2- (N- (ciclobutil) - aminometil) fenilo 324 SCH3 fenilo 2- (N- (ciclopentil) - aminometil) fenilo 325 SCH3 fenilo 2- (N- (3-hidroxipirrolidinil) -metil) fenilo 326 SCH3 2 -piridilo 2 - (aminosulfonil ) fenilo 327 SCH3 2--piridilo 2- (metilaminosulfonil) fenilo 328 SCH3 2--piridilo 1 -pirrolidinocarbonilo 329 SCH3 2--piridilo 2 - (metilsulfonil ) fenilo 330 SCH3 2 --piridilo 2 - (N, N- dimetilaminometil) fenilo 331 SCH3 2 --piridilo 2- (N- pirrolidinilmetil) fenilo 332 SCH3 2 --piridilo l-metil-2 -imidazolilo 333 SCH3 2--piridilo 2 -metil-1-imidazolilo 334 SCH3 2--piridilo 2- (dimetilaminometil) -1- imidazolilo 335 SCH3 2 --piridilo 2- (N- (ciclopropil- metil) aminometil) fenilo 336 SCH3 2 --piridilo 2- (N- (ciclobutil) - aminometil) fenilo 337 SCH3 2 --piridilo 2- (N- (ciclopentil) aminometil) fenilo 338 SCH3 2 --piridilo 2- (N- (3-hidroxipirrolidinil) -metil) fenilo 339 SCH3 3--piridilo 2 - (aminosulfonil ) fenilo • 10 340 SCH3 3--piridilo 2- (metilaminosulfonil) fenilo 341 SCH3 3--piridilo 1 -pirrolidinocarbonilo 342 SCH3 3--piridilo 2 - (metilsulfonil) fenilo 343 SCH3 3--piridilo 2 - (N, N- dimetilamino etil) fenilo 15 344 SCH3 3--piridilo 2- (N- pirrolidinilmetil) fenilo 345 SCH3 3--piridilo l-metil-2-imidazolilo 346 SCH3 3--piridilo 2-metil-1-imidazolilo • 347 SCH3 3--piridilo 2- (dimetilaminometil) -1- 20 imidazolilo 348 SCH3 3--piridilo 2- (N- (ciclopropil- metil) aminometil) fenilo 349 SCH3 3--piridilo 2- (N- (ciclobutil) - aminometil) fenilo 25 350 SCH3 3--piridilo 2- (N- (ciclopentil) - aminometil) fenilo 351 SCH3 3--piridilo 2- (N- (3-hidroxipirrolidinil) -metil) fenilo 352 SCH3 2--pirimidilo 2- (aminosulfonil) fenilo 353 SCH3 2--pirimidilo 2- (metilaminosulfonil) fenilo 354 SCH3 2 --pirimidilo l -pirrolidinocarbonilo 355 SCH3 2 --pirimidilo 2- (metilsulfonil) fenilo 356 SCH3 2 --pirimidilo 2 - (N, N- dimetilaminometil) fenilo 357 SCH3 2 -pirimidilo 2- (N- pirrolidinilmetil) fenilo 358 SCH3 2 -pirimidilo l-metil-2 -imidazolilo 359 SCH3 2 -pirimidilo 2 -metil-1- imidazolilo 360 SCH3 2-pirimidilo 2- (dimetilaminometil) -1- imidazolilo 361 SCH3 2 -pirimidilo 2- (N- (ciclopropil- metil) aminometil) fenilo 362 SCH3 2 -pirimidilo 2- (N- (ciclobutil) - aminometil) fenilo 363 SCH3 2 -pirimidilo 2- (N- (ciclopentil) - aminometil) fenilo 364 SCH3 2 -pirimidilo 2- (N- (3-hidroxipirrolidinil) metil) fenilo 365 SCH3 5 -pirimidilo 2- (aminosulfonil) fenilo 366 SCH3 5 -pirimidilo 2- (metilaminosulfonil) fenilo 367 SCH3 5 -pirimidilo 1-pirrolidinocarbonilo 368 SCH3 5 -pirimidilo 2- (metilsulfonil) fenilo 369 SCH3 5-pirimidilo 2- (N,N- dimetilaminometil) fenilo 370 SCH3 5-pirimidilo 2- (N- pirrolidinilmetil) fenilo 371 SCH3 5 -pirimidilo l-metil-2 -imidazolilo 372 SCH3 5-pirimidilo 2-metil-l-imidazolilo 373 SCH3 5-pirimidilo 2- (dimetilaminometil) -1- imidazolilo 374 SCH3 5 -pirimidilo 2- (N- (ciclopropil- metil) aminometil) fenilo 375 SCH3 5-pirimidilo 2- (N- (ciclobutil) - aminometil) fenilo 376 SCH3 5-pirimidilo 2- (N- (ciclopentil) - aminometil) fenilo 377 SCH3 5 -pirimidilo 2- (N- (3-hidroxipirrolidinil) -metil) fenilo 378 SCH3 2--Cl--fenilo 2 - (aminosulfonil ) fenilo 379 SCH3 2 --Cl--fenilo 2- (metilaminosulfonil) fenilo 380 SCH3 2 --Cl--fenilo 1 -pirrolidinocarbonilo 381 SCH3 2--Cl--Fenilo 2- (metilsulfonil) fenilo 382 SCH3 2 --Cl--fenilo 2- (N, N- dimetilaminometil) fenilo 383 SCH3 2-Cl-fenilo 2- (N- pirrolidinilmetil) fenilo 384 SCH3 2-Cl-fenilo l-metil-2 -imidazolilo 385 SCH3 2-Cl-fenilo 2-metil-1-imidazolilo 386 SCH3 2-Cl-fenilo 2- (dimetilaminometil) -1- imidazolilo 387 SCH3 2-Cl-fenilo 2- (N- (ciclopropil- metil) aminometil) fenilo 388 SCH3 2-Cl-fenilo 2- (N- (ciclobutil) - aminometil) fenilo 389 SCH3 2-Cl-fenilo 2-N- (ciclopentil) - aminometil) fenilo 390 SCH3 2-Cl-Fenilo 2- (N- (3-hidroxipirrolidinil) metil) fenilo 391 SCH3 2--F-fenilo 2- (aminosulfonil) fenilo 392 SCH3 2--F-fenilo 2- (metilaminosulfonil) fenilo 393 SCH3 2--F-fenilo 1-pirrolidinocarbonilo 394 SCH3 2--F-fenilo 2- (metilsulfonil) fenilo 395 SCH3 2--F-fenilo 2- (N,N- dimetilaminometil) fenilo 396 SCH3 2-F-fenilo 2- (N- pirrolidinilmetil) fenilo 397 SCH3 2-F-fenilo l-metil-2 -imidazolilo 398 SCH3 2-F-fenilo 2-metil-l-imidazolilo 399 SCH3 2-F-fenilo 2- (dimetilaminometil) -1- imidazolilo 400 SCH3 2-F-fenilo 2- (N- (ciclopropil- metil ) aminometil ) fenilo 401 SCH3 2-F-fenilo 2- (N- (ciclobutil) - aminometil) fenilo 402 SCH3 2-F-fenilo 2- (N- (ciclopentil) - aminometil) fenilo 403 SCH3 2-F-fenilo 2- (N- (3-hidroxipirrolidinil) -metil) fenilo 404 SCH3 2, ,6--diF-fenilo 2 - (aminosulfonil ) fenilo 405 SCH3 2, 6--diF-fenilo 2- (metilaminosulfonil) fenilo 406 SCH3 2, ,6--diF-fenilo 1 -pirrolidinocarbonilo 407 SCH3 2, ,6--diF-fenilo 2 - (metilsulfonil) fenilo 408 SCH3 2, 6--diF-fenilo 2- (N, N- dimetilaminometil) fenilo 409 SCH3 2, 6-diF-fenilo 2- (N- pirrolidinilmetil) fenilo 410 SCH3 2, 6-diF-fenilo l-metil-2 -imidazolilo 411 SCH3 2, 6-diF-fenilo 2 -metil-1- imidazolilo 412 SCH3 2, 6-diF-fenilo 2- (dimetilaminometil) -1- imidazolilo 413 SCH3 2,6-diF-fenilo 2- (N- (ciclopropil- metil) aminometil) fenilo 414 SCH3 2, 6-diF-fenilo 2- (N- (ciclobutil) - aminometil) fenilo 415 SCH3 2, 6-diF-fenilo 2- (N- (ciclopentil) - aminometil) fenilo 416 SCH3 2, 6-diF-fenilo 2- (N- (3-hidroxipirrolidinil) -metil) fenilo 417 SOCH3 fenilo 2 - (aminosulfonil) fenilo 418 SOCH3 fenilo 2- (metilaminosulfonil) fenilo 419 SOCH3 fenilo l -pirrolidinocarbonilo 420 SOCH3 fenilo 2 - (metilsulf onil ) fenilo 421 SOCH3 fenilo 2- (N, N- dimetilaminometil) fenilo 422 SOCH3 fenilo 2- (N- pirrolidinilmetil) fenilo 423 S0CH3 fenilo l-metil-2 -imidazolilo 424 SOCH3 fenilo 2 -metil-1- imidazolilo 425 SOCH3 fenilo 2- (dimetilaminometil) -1- imidazolilo 426 SOCH3 fenilo 2- (N- (ciclopropil- metil ) aminometil ) fenilo 427 SOCH3 fenilo 2- (N- (ciclobutil) aminometil) fenilo 428 SOCH3 fenilo 2- (N- (ciclopentil) aminometil) fenilo 429 SOCH3 fenilo 2-(N-(3- hidroxipirrolidinil) - metil) fenilo 430 SOCH3 2 -piridilo 2- (aminosulfonil) fenilo 431 SOCH3 2 --piridilo 2- (metilaminosulfonil) fenilo 432 SOCH3 2 --piridilo 1 -pirrolidinocarbonilo 433 SOCH3 2 --piridilo 2- (metilsulfonil) fenilo 434 SOCH3 2 --piridilo 2 - (N, N- dimetilaminometil) fenilo 435 SOCH3 2 --piridilo 2- (N- pirrolidinilmetil) fenilo 436 SOCH3 2 --piridilo l-metil-2 -imidazolilo 437 SOCH3 2 --piridilo 2 -metil-1-imidazolilo 438 SOCH3 2 --piridilo 2- (dimetilaminometil) -1- imidazolilo 439 SOCH3 2 -piridilo 2- (N- (ciclopropil- metil) aminometil) fenilo 440 SOCH3 2 -piridilo 2- (N- (ciclobutil) - aminometil) fenilo 441 S0CH3 2-piridilo 2- (N- (ciclopentil) aminometil) fenilo 442 SOCH3 2 -piridilo 2- (N- (3-hidroxipirrolidinil) metil) fenilo 443 S0CH3 3--piridilo 2- (aminosulfonil) fenilo 444 SOCH3 3--piridilo 2- (metilaminosulfonil) fenilo 445 SOCH3 3--piridilo l-pirrolidinocarbonilo 446 SOCH3 3--piridilo 2- (metilsulfonil) fenilo 447 S0CH3 3--piridilo 2- (N,N- dimetilaminometil) fenilo 448 SOCH3 3--piridilo 2- (N- pirrolidinilmetil) fenilo 449 SOCH3 3--piridilo l-metil-2 -imidazolilo 450 SOCH3 3--piridilo 2 -metil-1-imidazolilo 451 SOCH3 3--piridilo 2 - (dimetilaminometil) -1- imidazolilo 452 SOCH3 3 -piridilo 2- (N- (ciclopropil- metil) aminometil) fenilo 453 SOCH3 3 -piridilo 2- (N- (ciclobutil) - aminometil) fenilo 454 SOCH3 3-piridilo 2- (N- (ciclopentil) - aminometil) fenilo 455 SOCH3 3 -piridilo 2- (N- (3- hidroxipirrolidinil) - metil) fenilo 456 S0CH3 2 --pirimidilo 2- (aminosulfonil) fenilo 457 S0CH3 2 --pirimidilo 2- (metilaminosulfonil) fenilo 458 SOCH3 2 --pirimidilo 1-pirrolidinocarbonilo 459 SOCH3 2 --pirimidilo 2- (metilsulfonil) fenilo 460 SOCH3 2 --pirimidilo 2- (N,N- dimetilaminometil) fenilo 461 SOCH3 2-pirimidilo 2- (N- pirrolidinilmetil) fenilo 462 SOCH3 2 -pirimidilo l-metil-2 -imidazolilo 463 SOCH3 2 -pirimidilo 2 -metil-1-imidazolilo 464 SOCH3 2-pirimidilo 2- (dimetilaminometil) -1- • imidazolilo 465 SOCH3 2 -pirimidilo 2- (N- ( ciclopropil - metil) aminometil) fenilo 466 SOCH3 2 -pirimidilo 2- (N- (ciclobutil) - aminometil) fenilo 467 S0CH3 2 -pirimidilo 2- (N- (ciclopentil) - aminometil) fenilo 10 468 S0CH3 2-pirimidilo 2- (N- (3- hidroxipirrolidinil) - metil ) fenilo 469 S0CH3 5--pirimidilo 2 - (aminosulfonil ) fenilo 470 S0CH3 5--pirimidilo 2- (metilaminosulfonil) fenilo 15 471 SOCH3 5--pirimidilo 1 -pirrolidinocarbonilo 472 SOCH3 5--pirimidilo 2 - (metilsulf onil ) fenilo 473 SOCH3 5--pirimidilo 2 - (N, N- dimetilaminometil) fenilo 474 S0CH3 5 -pirimidilo 2- (N- 20 pirrolidinilmetil) fenilo 475 S0CH3 5 -pirimidilo l-metil-2 -imidazolilo 476 SOCH3 5-pirimidilo 2 -metil-1- imidazolilo 477 S0CH3 5 -pirimidilo 2- (dimetilaminometil) -1- imidazolilo 25 478 SOCH3 5-pirimidilo 2- (N- (ciclopropil- metil) aminometil) fenilo 479 SOCH3 5-pirimidilo 2- (N- (ciclobutil) - aminometil) fenilo 480 SOCH3 5 -pirimidilo 2- (N- (ciclopentil) - aminometil) fenilo 481 SOCH3 5-pirimidilo 2-(N-(3- hidroxipirrolidinil) - metil) fenilo 482 SOCH3 2--Cl--fenilo 2 - (aminosulfonil ) fenilo 483 SOCH3 2--Cl--fenilo 2- (metilaminosulfonil) fenilo 484 SOCH3 2--Cl--fenilo 1 -pirrolidinocarbonilo 485 SOCH3 2--Cl--fenilo 2 - (metilsulfonil ) fenilo 486 SOCH3 2--Cl--fenilo 2 - (N, N- dimetilaminometil) fenilo 487 S0CH3 2-Cl-fenilo 2- (N- pirrolidinilmetil) fenilo 488 S0CH3 2-Cl-fenilo l-metil-2 -imidazolilo 489 S0CH3 2-Cl-fenilo 2 -metil-1- imidazolilo 490 SOCH3 2-Cl-fenilo 2- (dimetilaminometil) -1- imidazolilo 491 S0CH3 2 -Cl- fenilo 2- (N- (ciclopropil- metil) aminometil) fenilo 492 SOCH3 2-Cl-fenilo 2- (N- (ciclobutil) - aminometil) fenilo 493 SOCH3 2-Cl-fenilo 2- (N- (ciclopentil) - aminometil ) fenilo 494 SOCH3 2-Cl-fenilo 2- (N- (3-hidroxipirrolidinil) -metil ) fenilo 495 SOCH3 2--F--fenilo 2 - (aminosulfonil ) fenilo) - 496 SOCH3 2--F--fenilo 2- (metilaminosulfonil) fenilo 497 SOCH3 2--F--fenilo 1 -pirrolidinocarbonilo 498 SOCH3 2--F--fenilo 2 - (metilsulfonil ) fenilo 499 SOCH3 2--F--fenilo 2 - (N, N- dimetilaminometil) fenilo 500 SOCH3 2-F-fenilo 2- (N- pirrolidinilmetil) fenilo 501 SOCH3 2-F-fenilo l-metil-2 -imidazolilo 502 SOCH3 2-F-fenilo 2 -metil-1- imidazolilo 503 S0CH3 2-F-fenilo 2- (dimetilaminometil) -1- imidazolilo 504 SOCH3 2-F-fenilo 2- (N- (ciclopropil- metil) aminometil) fenilo 505 S0CH3 2-F-fenilo 2- (N- (ciclobutil) - aminometil) fenilo 506 S0CH3 2-F-fenilo 2- (N- (ciclopentil) - aminometil) fenilo 507 SOCH3 2-F-fenilo 2- (N- (3-hidroxipirrolidinil) metil) fenilo 508 SOCH3 2 , 6 -diF- fenilo 2- (aminosulfonil) fenilo 509 SOCH3 2 , 6-diF-fenilo 2- (metilaminosulfonil) fenilo 510 SOCH3 2,6-diF--Fenilo 1-pirrolidinocarbonilo 511 SOCH3 2,6-diF--fenilo 2- (metilsulfonil) fenilo 2- (N,N- • 512 SOCH3 2,6-diF--fenilo dimetilaminometil) fenilo 513 SOCH3 2, 6-diF-fenilo 2- (N- pirrolidinilmetil) fenilo 514 SOCH3 2, 6-diF-fenilo l-metil-2 -imidazolilo 515 S0CH3 2, 6-diF-fenilo 2-metil-l-imidazolilo 516 SOCH3 2, 6-diF-fenilo 2- (dimetilaminometil) -1- • 10 imidazolilo 517 S0CH3 2, 6-diF-fenilo 2- (N- (ciclopropil- metil) aminometil) fenilo 518 SOCH3 2,6-diF-fenilo 2- (N- (ciclobutil) - aminometil) fenilo 15 519 SOCH3 2,6-diF-fenilo 2 - (N- (ciclopentil) - aminometil) fenilo 520 SOCH3 2, 6-diF-fenilo 2- (N- (3-hidroxipirrolidinil) -metil) fenilo 521 S02CH3 fenilo 2 - (aminosulfonil) fenilo 20 522 S02CH3 fenilo 2- (metilaminosulfonil) fenilo 523 S02CH3 fenilo 1 -pirrolidinocarbonilo 524 S02CH3 fenilo 2 - (metilsulfonil ) fenilo 525 S02CH3 fenilo 2 - (N, N- dimetilaminometil) fenilo 25 526 S02CH3 fenilo 2- (N- pirrolidinilmetil) fenilo 527 S02CH3 fenilo l-metil-2 -imidazolilo • 528 S02CH3 fenilo 2-metil-l-imidazolilo 529 S02CH3 fenilo 2- (dimetilaminometil) -l- imidazolilo 530 S02CH3 fenilo 2- (N- (ciclopropil- metil) aminometil) fenilo 531 S02CH3 fenilo 2- (N- (ciclobutil) - aminometil) fenilo 10 532 S02CH3 fenilo 2- (N- (ciclopentil) - aminometil) fenilo 533 S02CH3 fenilo 2- (N- (3-hidroxipirrolidinil) metil) fenilo 534 S02CH3 2 --piridilo 2- (aminosulfonil) fenilo 15 535 S02CH3 2 --piridilo 2- (metilaminosulfonil) fenilo 536 S02CH3 2 --piridilo l-pirrolidinocarbonilo 537 S02CH3 2 --piridilo 2- (metilsulfonil) fenilo 538 S02CH3 2 --piridilo 2- (N,N- dimetilaminometil) fenilo 20 539 S02CH3 2-piridilo 2- (N- pirrolidinilmetil) fenilo 540 S02CH3 2-piridilo l-metil-2 -imidazolilo 541 S02CH3 2-piridilo 2 -metil-1- imidazolilo 542 S02CH3 2-piridilo 2- (dimetilaminometil) -1- 25 imidazolilo 543 S02CH3 2-piridilo 2- (N- (ciclopropil- metil) aminometil) fenilo 544 S02CH3 2-piridilo 2- (N- (ciclobutil) - aminometil) fenilo 545 S02CH3 2-piridilo 2- (N- (ciclopentil) - aminometil) fenilo 546 S02CH3 2-piridilo 2-(N-(3- hidroxipirrolidinil) - metil) fenilo • 10 547 S02CH3 3--piridilo 2- (aminosulfonil) fenilo 548 S02CH3 3--piridilo 2- (metilaminosulfonil) fenilo 549 S02CH3 3--piridilo 1-pirrolidinocarbonilo 550 S02CH3 3--piridilo 2- (metilsulfonil) fenilo 551 S02CH3 3--piridilo 2- (N,N- 15 dimetilaminometil) fenilo 552 S02CH3 3-piridilo 2- (N- pirrolidinilmetil) fenilo 553 S02CH3 3-piridilo l-metil-2 -imidazolilo • 554 S02CH3 3-piridilo 2-metil-l-imidazolilo 20 555 S02CH3 3-piridilo 2- (dimetilaminometil) -1- imidazolilo 556 S02CH3 3-piridilo 2- (N- (ciclopropil- metil ) aminometil ) fenilo 557 S02CH3 3-piridilo 2- (N- (ciclobutil) - 25 aminometil) fenilo 558 S02CH3 3 -piridilo 2- (N- (ciclopentil) - aminometil) fenilo 559 S02CH3 3-piridilo 2- (N- (3-hidroxipirrolidinil) metil) fenilo 560 S02CH3 2 --pirimidilo 2- (aminosulfonil) fenilo 561 S02CH3 2 --pirimidilo 2- (metilaminosulfonil) fenilo 562 S02CH3 2 --pirimidilo 1-pirrolidinocarbonilo 563 S02CH3 2 --pirimidilo 2- (metilsulfonil) fenilo 564 S02CH3 2 --pirimidilo 2- (N,N- dimetilaminometil) fenilo 565 S02CH3 2-pirimidilo 2- (N- pirrolidinilmetil) fenilo 566 S02CH3 2 -pirimidilo l-metil-2 -imidazolilo 567 S02CH3 2 -pirimidilo 2 -metil-1- imidazolilo 568 S02CH3 2-pirimidilo 2- (dimetilaminometil) -1- imidazolilo 569 S02CH3 2 -pirimidilo 2- (N- (ciclopropil- metil) aminometil) fenilo 570 S02CH3 2-pirimidilo 2- (N- (ciclobutil) - aminometil) fenilo 571 S02CH3 2 -pirimidilo 2- (N- (ciclopentil) aminometil) fenilo 572 S02CH3 2 -pirimidilo 2- (N- (3-hidroxipirrolidinil) metil) fenilo 573 S02CH3 5 -pirimidilo 2- (aminosulfonil) fenilo 574 S02CH3 5-pirimidilo (metilaminosulfonil) fenilo • 575 S02CH3 5-pirimidilo 1-pirrolidinocarbonilo 576 S02CH3 5 -pirimidilo 2- (metilsulfonil) fenilo 577 S02CH3 5 -pirimidilo 2- (N,N- dimetilaminometil) fenilo 578 S02CH3 5-pirimidilo 2- (N- pirrolidinilmetil) fenilo 579 S02CH3 5-pirimidilo l-metil-2 -imidazolilo • 10 580 S02CH3 5-pirimidilo 2 -metil-1- imidazolilo 581 S02CH3 5-pirimidilo 2- (dimetilaminometil) -1- imidazolilo 582 S02CH3 5-pirimidilo 2- (N- (ciclopropil- metil) aminometil) fenilo 15 583 S02CH3 5-pirimidilo 2- (N- (ciclobutil) - aminometil) fenilo 584 S02CH3 5 -pirimidilo 2- (N- (ciclopentil) - aminometil) fenilo • 585 S02CH3 5-pirimidilo 2- (N- (3-hidroxipirrolidinil) 20 -metil) fenilo 586 S02CH3 2--Cl--fenilo 2 - (aminosulfonil ) fenilo 587 S02CH3 2--Cl--fenilo 2- (metilaminosulfonil) fenilo 588 S02CH3 2--Cl--fenilo 1 -pirrolidinocarbonilo 589 S02CH3 2--Cl--fenilo 2 - (metilsulf onil ) fenilo 25 590 S02CH3 2--Cl--fenilo 2 - (N, N- dimetilaminometil) fenilo 591 S02CH3 2-Cl-fenilo 2- (N- pirrolidinilmetil) fenilo 592 S02CH3 2-Cl-fenilo l-metil-2 -imidazolilo 593 S02CH3 2-Cl-fenilo 2 -metil-1- imidazolilo 594 S02CH3 2-Cl-fenilo 2- (dimetilaminometil) -1- imidazolilo 595 S02CH3 2-Cl-fenilo 2- (N- (ciclopropil- metil ) aminometil ) fenilo 596 S02CH3 2-Cl-fenilo 2- (N- (ciclobutil) - aminometil) fenilo 597 S02CH3 2-Cl-fenilo 2- (N- (ciclopentil) - aminometil) fenilo 598 S02CH3 2-Cl-fenilo 2- (N- (3-hidroxipirrolidinil) -metil) fenilo 599 S02CH3 2--F--fenilo 2 - (aminosulfonil ) fenilo 600 S02CH3 2--F--fenilo 2- (metilaminosulfonil) fenilo 601 S02CH3 2--F--fenilo 1 -pirrolidinocarbonilo 602 S02CH3 2--F--fenilo 2 - (metilsulfonil) fenilo 603 S02CH3 2--F-•fenilo 2 - (N, N- dimetilaminometil) fenilo 604 S02CH3 2-F-fenilo 2- (N- pirrolidinilmetil) fenilo 605 S02CH3 2-F-fenilo l-metil-2 -imidazolilo 606 S02CH3 2-F-fenilo 2 -metil-1- imidazolilo 607 S02CH3 2-F-fenilo 2- (dimetilaminometil) -1- imidazolilo • 608 S02CH3 2-F-fenilo 2- (N- (ciclopropil - metil) aminometil) fenilo 609 S02CH3 2-F-fenilo 2- (N- (ciclobutil) - aminometil) fenilo 610 S02CH3 2-F-fenilo 2- (N- (ciclopentil) - aminometil) fenilo 611 S02CH3 2-F-fenilo 2- (N- (3- • 10 hidroxipirrolidinil) - metil) fenilo 612 S02CH3 2, ,6--diF--fenilo 2- (aminosulfonil) fenilo 613 S02CH3 2, ,6--diF--fenilo 2- (metilaminosulfonil) fenilo 15 614 S02CH3 2, ,6--diF--fenilo 1-pirrolidinocarbonilo 615 S02CH3 2, ,6--diF--fenilo 2- (metilsulfonil) fenilo 616 S02CH3 2, 6--diF--fenilo 2- (N,N- dimetilaminometil) fenilo • 617 S02CH3 2,6-diF-fenilo 2- (N- 20 pirrolidinilmetil) fenilo 618 S02CH3 2, 6-diF-fenilo l-metil-2 -imidazolilo 619 S02CH3 2, 6-diF-fenilo 2 -metil-1- imidazolilo 620 S02CH3 2, 6-diF-fenilo 2- (dimetilaminometil) -1- imidazolilo 25 621 S02CH3 2,6-diF-fenilo 2- (N- (ciclopropil- metil) aminometil) fenilo 622 S02CH3 2,6-diF-fenilo 2- (N- (ciclobutil) - aminometil) fenilo 623 S02CH3 2, 6-diF-fenilo 2- (N- (ciclopentil) - aminometil) fenilo 624 S02CH3 2, 6-diF-fenilo 2- (N- (3-hidroxipirrolidinil) -metil) fenilo 625 Cl fenilo 2 - (aminosulfonil ) fenilo 626 Cl fenilo 2- (metilaminosulfonil) fenilo • 10 627 Cl fenilo 1 -pirrolidinocarbonilo 628 Cl fenilo 2 - (metilosulfonil ) fenilo 629 Cl fenilo 2- (N, N- dimetilaminometil) fenilo 630 Cl fenilo 2- (N- 15 pirrolidinilmetil) fenilo 631 ci fenilo l-metil-2 -imidazolilo 632 Cl fenilo 2-metil-1-imidazolilo 633 Cl fenilo 2- (dimetilaminometil) -1- • imidazolilo 20 634 Cl fenilo 2- (N- (ciclopropil- metil) aminometil) fenilo 635 Cl fenilo 2- (N- (ciclobutil) - aminometil) fenilo 636 Cl fenilo 2- (N- (ciclopentil) - 25 aminometil) fenilo 637 Cl fenilo 2- (N- (3-hidroxipirrolidinil) -metil) fenilo • 638 Cl 2 -piridilo 2- (aminosulfonil ) fenilo 639 Cl 2-piridilo 2- (metilaminosulfonil) fenilo 640 Cl 2-piridilo 1 -pirrolidinocarbonilo 641 cl 2-piridilo 2 - (metilsulfonil ) fenilo 642 Cl 2-piridilo 2 - (N, N- dimetilaminometil) fenilo 643 Cl 2-piridilo 2- (N- 10 pirrolidinilmetil) fenilo 644 Cl 2-piridilo l-metilo-2-imidazolilo 645 Cl 2-piridilo 2-metil-l-imidazolilo 646 Cl 2-piridilo 2- (dimetilaminometil) -1- imidazolilo 15 647 Cl 2-piridilo 2- (N- (ciclopropil- metil) aminometil) fenilo 648 Cl 2 -piridilo 2- (N- (ciclobutil) - aminometil) fenilo 649 Cl 2-piridilo 2- (N- (ciclopentil) - 20 aminometil) fenilo 650 Cl 2-piridilo 2- (N- (3-hidroxipirrolidinil) metil) fenilo 651 cl 3-piridilo 2- (aminosulfonil) fenilo 652 Cl 3-piridilo 2- (metilaminosulfonil) fenilo 25 653 Cl 3 -piridilo 1-pirrolidinocarbonilo 654 Cl 3-piridilo 2- (metilsulfonil) fenilo 655 Cl 3-piridilo 2- (N,N- dimetilaminometil) fenilo 656 Cl 3 -piridilo 2- (N- pirrolidinilmetil) fenilo 657 Cl 3 -piridilo l-metil-2 -imidazolilo 658 Cl 3-piridilo 2-metil-1-imidazolilo 659 Cl 3-piridilo 2- (dimetilaminometil) -1- imidazolilo • 10 660 Cl 3-piridilo 2- (N- (ciclopropil- metil) aminometil) fenilo 661 Cl 3-piridilo 2- (N- (ciclobutil) - aminometil) fenilo 662 Cl 3-piridilo 2- (N- (ciclopentil) - 15 aminometil) fenilo 663 Cl 3 -piridilo 2- (N- (3-hidroxipirrolidinil) -metil) fenilo 664 Cl 2 -pirimidilo 2 - (aminosulfonil ) fenilo • 665 Cl 2 -pirimidilo 2- (metilaminosulfonil) fenilo 20 666 Cl 2 -pirimidilo 1 -pirrolidinocarbonilo 667 Cl 2 -pirimidilo 2 - (metilsulf onil ) fenilo 668 Cl 2 -pirimidilo 2 - (N, N- dimetilaminometil) fenilo 669 Cl 2 -pirimidilo 2- (N- 25 pirrolidinilmetil) fenilo 670 Cl 2 -pirimidilo l-metil-2 -imidazolilo 671 Cl 2 -pirimidilo 2-metil-l-imidazolilo 67)1 Cl 2 -pirimidilo 2- (dimetilaminometil) -1- imidazolilo 673 Cl 2-pirimidilo 2- (N- (ciclopropil- metil) aminometil ) fenilo 674 Cl 2 -pirimidilo 2- (N- (ciclobutil) - aminometil) fenilo 675 Cl 2-pirimidilo 2- (N- (ciclopentil) - • 10 aminometil) fenilo 676 Cl 2-pirimidilo 2-(N-(3- hidroxipirrolidinil ) - metil ) fenilo 677 Cl 5-pirimidilo 2 - (aminosulfonil ) fenilo 15 678 Cl 5-pirimidilo 2- (metilaminosulfonil) fenilo 679 Cl 5-pirimidilo 1 -pirrolidinocarbonilo 680 Cl 5-pirimidilo 2 - (metilsulfonil) fenilo 681 Cl 5 -pirimidilo 2 - (N, N- • dimetilaminometil) fenilo 20 682 Cl 5-pirimidilo 2- (N- pirrolidinilmetil) fenilo 683 Cl 5-pirimidilo l-metil-2-imidazolilo 684 Cl 5-pirimidilo 2-metil-1-imidazolilo 685 Cl 5-pirimidilo 2- (dimetilaminometil) -1- 25 imidazolilo 686 Cl 5-pirimidilo 2- (N- (ciclopropil- metil) aminometil) fenilo 687 Cl 5-pirimidilo 2- (N- (ciclobutil) - aminometil) fenilo 688 Cl 5 -pirimidilo 2- (N- (ciclopentil) - aminometil) fenilo 689 Cl 5 -pirimidilo 2- (N- (3-hidroxipirrolidinil) -metil) fenilo 690 Cl 2-Cl-fenilo 2 - (aminosulfonil ) fenilo 691 Cl 2-Cl-fenilo 2- (metilaminosulfonil) fenilo 692 Cl 2-Cl-fenilo 1 -pirrolidinocarbonilo 693 Cl 2-Cl-fenilo 2 - (metilsulfonil ) fenilo 694 Cl 2-Cl-fenilo 2 - (N, N- dimetilaminometil) fenilo 695 Cl 2-Cl-fenilo 2- (N- pirrolidinilmetil) fenilo 696 Cl 2-Cl-fenilo l-metil-2 -imidazolilo 697 Cl 2-Cl-fenilo 2 -metil-1-imidazolilo 698 Cl 2-Cl-fenilo 2- (dimetilaminometil) -1- imidazolilo 699 Cl 2-Cl-fenilo 2- (N- (ciclopropil- metil) aminometil) fenilo 700 Cl 2-Cl-fenilo 2- (N- (ciclobutil) - aminometil) fenilo 701 Cl 2-Cl-fenilo 2- (N- (ciclopentil) - aminometil ) fenilo 702 Cl 2-Cl-fen? 2- (N- ( 3 -hidroxipirrol idinil) f -metil ) fenilo 703 Cl 2-F-fenilo 2 - (aminosulfonil ) fenilo 5 704 Cl 2-F-fenilo 2- (metilaminosulfonil) fenilo 705 Cl 2-F-fenilo 1 -pirrolidinocarbonilo 706 Cl 2-F-fenilo 2 - (metilsulf onil ) fenilo 707 Cl 2-F-fenilo 2 - (N, N- dimetilaminometil) fenilo 10 708 Cl 2-F-fenilo 2- (N- pirrolidinilmetil) fenilo 709 Cl 2-F-fenilo l-metil-2-imidazolilo 710 Cl 2-F-fenilo 2-metil-1-imidazolilo 711 Cl 2-F-fenilo 2- (dimetilaminometil) -1- 15 imidazolilo 712 Cl 2-F-fenilo 2- (N- (ciclopropil- metil) aminometil) fenilo 713 Cl 2-F-fenilo 2- (N- (ciclobutil) - aminometil) fenilo 20 714 Cl 2-F-fenilo 2- (N- (ciclopentil) - aminometil) fenilo 715 Cl 2-F-fenilo 2- (N- (3-hidroxipirrolidinil) -metil) fenilo 716 Cl 2 , 6 -diF-fenilo 2 - (aminosulfonil ) fenilo 25 717 Cl 2 . 6 -diF- f enilo 2- (metilaminosulfonil) fenilo 718 Cl 2, 6-diF-fenilo 1-pirrolidinocarbonilo 719 Cl 2, 6-diF-Fenilo 2- (metilsulfonil) fenilo • 720 Cl 2, 6-diF-fenilo 2- (N,N- dimetilaminometil) fenilo 721 Cl 2, 6-diF-fenilo 2- (N- pirrolidinilmetil) fenilo 722 Cl 2, 6-diF-fenilo l-metil-2 -imidazolilo 723 Cl 2, 6-diF-fenilo 2 -metil-1- imidazolilo 724 Cl 2, 6-diF-fenilo 2- (dimetilaminometil) -1- • 10 imidazolilo 725 Cl 2, 6-diF-fenilo 2- (N- (ciclopropil- metil) aminometil) fenilo 726 Cl 2, 6-diF-fenilo 2- (N- (ciclobutil) - aminometil) fenilo 15 727 Cl 2, 6-diF-fenilo 2- (N- (ciclopentil) - aminometil) fenilo 728 Cl 2, 6-diF-fenilo 2- (N- (3-hidroxipirrolidinil) -metil) fenilo • 729 F fenilo 2 - (aminosulfonil) fenilo 20 730 F fenilo 2- (metilaminosulfonil) fenilo 731 F fenilo 1 -pirrolidinocarbonilo 732 F fenilo 2 - (metilsulf onil) fenilo 733 F fenilo 2 - (N, N- dimetilaminometil) fenilo 25 734 fenilo 2- (N- pirrolidinilmetil) fenilo 735 F fenilo l-metil-2-imidazolilo 736 F fenilo 2 -metil-1-imidazolilo 737 F fenilo 2- (dimetilaminometil) -1- imidazolilo 738 fenilo 2- (N- (ciclopropil- metil) aminometil) fenilo 739 fenilo 2- (N- (ciclobutil) - aminometil) fenilo • 10 740 fenilo 2- (N- (ciclopentil) - aminometil) fenilo 741 fenilo 2-N- (3-hidroxipirrolidinil) - metil) fenilo 742 F 2 -piridilo 2 ~ (aminosulfonil) fenilo 15 743 F 2-piridilo 2- (metilaminosulfonil) fenilo 744 F 2 -piridilo 1-pirrolidinocarbonilo 745 F 2-piridilo 2- (metilosulfonil) fenilo 746 F 2-piridilo 2- (N,N- • dimetilaminometil) fenilo 747 F 2-piridilo 2- (N- pirrolidinilmetil) fenilo 748 F 2 -piridilo l-metil-2 -imidazolilo 749 F 2 -piridilo 2 -metil-1- imidazolilo 750 F 2-piridilo 2 - (dimetilaminometil) -1- 25 imidazolilo • -s ^Í?i^f^» ^: -- •» - 751 2-piridilo 2- (N- (ciclopropil- metil) aminometil) fenilo 752 2-piridilo 2- (N- (ciclobutil) - aminometil) fenilo 753 2-piridilo 2- (N- (ciclopentil) - aminometil) fenilo 754 2-piridilo 2- (N- (3-hidroxipirrolidinil) -metil) fenilo 755 F 3-piridilo 2 - (aminosulfonil) fenilo • 10 756 F 3-piridilo 2- (metilaminosulfonil) fenilo 757 F 3-piridilo 1 -pirrolidinocarbonilo 758 F 3-piridilo 2 - (metilsulfonil ) fenilo 759 F 3-piridilo 2 - (N, N- dimetilaminómetil) fenilo 15 760 3-piridilo 2- (N- pirrolidinilmetil) fenilo 761 F 3-piridilo 1-metilo-2 -imidazolilo 762 F 3-piridilo 2 -metil-1-imidazolilo • 763 F 3-piridilo 2- (dimetilaminometil) -1- 20 imidazolilo 764 3 -piridilo 2- (N- (ciclopropil- metil) aminometil) fenilo 765 3 -piridilo 2- (N- (ciclobutil) - aminometil) fenilo 25 766 3-piridilo 2- (N- (ciclopentil) - aminometil) fenilo 767 F 3 -piridilo 2- (N- (3-hidroxipirrolidinil) metil) fenilo 768 F 2 -pirimidilo 2- (aminosulfonil) fenilo 769 F 2-pirimidilo 2- (metilaminosulfonil) fenilo 770 F 2 -pirimidilo 1-pirrolidinocarbonilo 771 F 2 -pirimidilo 2- (metilsulfonil) fenilo 772 F 2 -pirimidilo 2- (N,N- dimetilaminometil) fenilo • 10 773 2 -pirimidilo 2- (N- pirrolidinilmetil) fenilo 774 F 2 -pirimidilo l-metil-2 -imidazolilo 775 F 2-pirimidilo 2-metil-l-imidazolilo 776 F 2-pirimidilo 2- (dimetilaminometil) -l- 15 imidazolilo 777 2 -pirimidilo 2- (N- (ciclopropilmetilo) aminometil) fenilo 778 2 -pirimidilo 2- (N- (ciclobutil) - • aminometil) fenilo 20 779 2 -pirimidilo 2- (N- (ciclopentil) - aminometil) fenilo 780 2 -pirimidilo 2- (N- (3-hidroxipirrolidinil) -metil) fenilo 781 F 5-pirimidilo 2- (aminosulfonil) fenilo 25 782 F 5-pirimidilo 2- (metilaminosulfonil) fenilo 783 F 5-pirimidilo 1-pirrolidinocarbonilo 784 F 5-pinmidilo 2- (metilsulfonil) fenilo • 785 F 5-pirimidilo 2- (N,N- dimetilaminometil) fenilo 786 5-pirimidilo 2- (N- pirrolidinilmetil) fenilo 787 F 5-pirimidilo l-metil- -imidazolilo 788 F 5-pirimidilo 2 -metil-1-imidazolilo 789 F 5 -pirimidilo 2- (dimetilaminometil) -1- • 10 imidazolilo 790 5 -pirimidilo 2- (N- (ciclopropil- metil) aminometil) fenilo 791 5-pirimidilo 2- (N- (ciclobutil) - aminometil) fenilo 15 792 5-pirimidilo 2- (N- (ciclopentil) - aminometil) fenilo 793 5-pirimidilo 2- (N- (3-hidroxipirrolidinil) -metil) fenilo • 794 F 2-F-fenilo 2 - (aminosulfonil ) fenilo 20 795 F 2-F-fenilo 2- (metilaminosulfonil) fenilo 796 F 2-F-fenilo 1 -pirrolidinocarbonilo 797 F 2-F-fenilo 2 - (metilsulfonil ) fenilo 798 F 2-F-fenilo 2 - (N, N- dimetilaminometil) fenilo 25 799 2-F-fenilo 2- (N- pirrolidinilmetil) fenilo 800 F 2-F-fenilo l-metil-2 -imidazolilo 801 F 2-F-fenilo 2 -metil-1-imidazolilo 802 F 2-F-fenilo 2- (dimetilaminometil) -1- imidazolilo 803 2-F-fenilo 2- (N- ( ciclopropil - metil) aminometil) fenilo 804 2-F-fenilo 2- (N- (ciclobutil) - aminometil) fenilo 805 2-F-fenilo 2- (N- (ciclopentil) - aminometil) fenilo 806 2-F-fenilo 2- (N- (3-hidroxipirrolidinil) -metil) fenilo 807 F 2-F-fenilo 2 - (aminosulfonil) fenilo 808 F 2-F-fenilo 2- (metilaminosulfonil) fenilo 809 F 2-F-fenilo 1 -pirrolidinocarbonilo 810 F 2-F-fenilo 2 - (metilsulf onil) fenilo 811 F 2-F-fenilo 2 - (N, N- dimetilaminometil) fenilo 812 2-F-fenilo 2- (N- pirrolidinilmetil) fenilo 813 F 2-F-fenilo l-metil-2-imidazolilo 814 F 2-F-fenilo 2 -metil-1-imidazolilo 815 F 2-F-fenilo 2- (dimetilaminometil) -1- imidazolilo 816 2-F-fenilo 2- (N- (ciclopropil- metil) aminometil) fenilo 817 2-F-fenilo 2- (N- (ciclobutil) - aminometil) fenilo 5 818 2-F-fenilo 2- (N- (ciclopentil) - aminometil) fenilo 819 2-F-fenilo 2- (N- (3-hidroxipirrolidinil) metil) fenilo 820 F 2, 6-diF-fenilo 2- (aminosulfonil) fenilo • 10 821 F 2, 6-diF-fenilo 2- (metilaminosulfonil) fenilo 822 F 2, 6-diF-fenilo 1-pirrolidinocarbonilo 823 F 2, 6-diF-fenilo 2- (metilsulfonil) fenilo 824 F 2, 6-diF-fenilo 2- (N,N- dimetilaminometil) fenilo 15 825 2, 6-diF-fenilo 2- (N- pirrolidinilmetil) fenilo 826 F 2, 6-diF-fenilo l-metil-2 -imidazolilo 827 F 2, 6-diF-fenilo 2 -metil-1-imidazolilo • 828 F 2, 6-diF-fenilo 2- (dimetilaminometil) -1- 20 imidazolilo 829 2, 6-diF-fenilo 2- (N- ( ciclopropil - metil) aminometil) fenilo 830 2, 6-diF-fenilo 2- (N- (ciclobutil) - aminometil) fenilo 25 831 2,6-diF-fenilo 2- (N- (ciclopentil) - aminometil) fenilo 832 2, 6-diF-fenilo 2- (N- (3-hidroxipirrolidinil) -metil) fenilo 833 C02CH3 fenilo 2 - (aminosulfonil ) fenilo 834 C02CH3 fenilo 2- (metilaminosulfonil) fenilo 835 C02CH3 fenilo 1 -pirrolidinocarbonilo 836 C02CH3 fenilo 2 - (metilsulfonil ) fenilo 837 C02CH3 fenilo 2 - (N, N- dimetilaminometil) fenilo 838 C02CH3 fenilo 2- (N- pirrolidinilmetil) fenilo 839 C02CH3 fenilo l-metil-2 -imidazolilo 840 C02CH3 fenilo 2 -metil-1- imidazolilo 841 C02CH3 fenilo 2- (dimetilaminometil) -1- imidazolilo 842 C02CH3 fenilo 2- (N- ( ciclopropil - metil) aminometil) fenilo 843 C02CH3 fenilo 2- (N- (ciclobutil) - aminometil) fenilo 844 C02CH3 fenilo 2- (N- (ciclopentil) - aminometil) fenilo 845 C02CH3 fenilo 2- (N- (3-hidroxipirrolidinil) -metil) fenilo 846 C02CH3 2-piridilo 2 - (aminosulfonil) fenilo 847 C02CH3 2-piridilo 2- (metilaminosulfonil) fenilo 848 C02CH3 2-piridilo 1-pirrolidinocarbonilo 849 C02CH3 2-piridilo 2- (metilsulfonil) fenilo 850 C02CH3 2-piridilo 2- (N,N- dimetilaminometil) fenilo 851 C02CH3 2-piridilo 2- (N- pirrolidinilmetil) fenilo 852 C02CH3 2-piridilo l-metil-2 -imidazolilo 853 C02CH3 2 -piridilo 2 -metit-1- imidazolilo 854 C02CH3 2-piridilo 2- (dimetilaminometil) -1- • 10 imidazolilo 855 C02CH3 2 -piridilo 2- (N- (ciclopropil- metil) aminometil) fenilo 856 C02CH3 2-piridilo 2- (N- (ciclobutil) - aminometil) fenilo 15 857 C02CH3 2-piridilo 2- (N- (ciclopentil) - aminometil) fenilo 858 C02CH3 2-piridilo 2- (N- (3-hidroxipirrolidinil) -metil) fenilo • 859 C02CH3 3 -piridilo 2 - (aminosulfonil) fenilo 20 860 C02CH3 3--piñdilo 2- (metilaminosulfonil) fenilo 861 C02CH3 3--piridilo 1 -pirrolidinocarbonilo 862 C02CH3 3--piridilo 2 - (metilsulfonil) fenilo 863 C02CH3 3--piridilo 2 - (N, N- dimetilaminometil) fenilo 25 864 C02CH3 3 -piridilo 2- (N- pirrolidinilmetil) fenilo 865 C02CH3 3 -piridilo l-metil-2 -imidazolilo • 866 C02CH3 3 -piridilo 2-metil-l-imidazolilo 867 C02CH3 3-piridilo 2- (dimetilaminometil) -1- imidazolilo 868 C02CH3 3-piridilo 2- (N- (ciclopropil- metil) aminometil ) fenilo 869 C02CH3 3-piridilo 2- (N- (ciclobutil) - aminometil) fenilo • 10 870 C02CH3 3 -piridilo 2- (N- (ciclopentil) - aminometil) fenilo 871 C02CH3 3 -piridilo 2- (N- (3-hidroxipirrolidinil) -metil) fenilo 872 C02CH3 2 --pirimidilo 2 - (aminosulfonil ) fenilo 15 873 C02CH3 2 --pirimidilo 2- (metilaminosulfonil) fenilo 874 C02CH3 2 --pirimidilo 1 -pirrolidinocarbonilo 875 C02CH3 2 --pirimidilo 2 - (metilsulfonil ) fenilo 876 C02CH3 2 --pirimidilo 2 - (N, N- • dimetilaminometil) fenilo 20 877 C02CH3 2 -pirimidilo 2- (N- pirrolidinilmetil) fenilo 878 C02CH3 2 -pirimidilo l-metil-2 -imidazolilo 879 C02CH3 2 -pirimidilo 2 -metil-1-imidazolilo 880 C02CH3 2 -pirimidilo 2- (dimetilaminometil) -1- 25 imidazolilo 881 C02CH3 2 -pirimidilo 2- (N- (ciclopropil- metil) aminometil) fenilo 882 C02CH3 2 -pirimidilo 2- (N- (ciclobutil) - aminometil) fenilo 883 C02CH3 2 -pirimidilo 2- (N- (ciclopentil) - aminometil) fenilo 884 C02CH3 2-pirimidilo 2- (N- (3- hidroxipirrolidinil) - metil) fenilo 885 C02CH3 5 -pirimidilo 2- (aminosulfonil) fenilo 886 C02CH3 5 -pirimidilo 2 (metilaminosulfonil) fenilo 887 C02CH3 5-pirimidilo 1-pirrolidinocarbonilo 888 C02CH3 5-pirimidilo 2- (metilsulfonil) fenilo 889 C02CH3 5 -pirimidilo 2- (N,N- dimetilaminometil) fenilo 890 C02CH3 5-pirimidilo 2- (N- pirrolidinilmetil) fenilo 891 C02CH3 5 -pirimidilo l-metil-2 -imidazolilo 892 C02CH3 5-pirimidilo 2-metil-1- imidazolilo 893 C02CH3 5 -pirimidilo 2- (dimetilaminometil) -l- imidazolilo 894 C02CH3 5-pirimidilo 2- (N- (ciclopropil- metil) aminometil) fenilo 895 C02CH3 5 -pirimidilo 2- (N- (ciclobutil) - aminometil) fenilo 896 C02CH3 5 -pirimidilo 2- (N- (ciclopentil) - aminometil) fenilo 897 C02CH3 5-pirimidilo 2- (N- (3-hidroxipirrolidinil) metil) fenilo 898 C02CH3 2--F--fenilo 2- (aminosulfonil) fenilo 899 C02CH3 2--F--fenilo 2- (metilaminosulfonil) fenilo 900 C02CH3 2--F--fenilo 1-pirrolidinocarbonilo 901 C02CH3 2--F--fenilo 2- (metilsulfonil) fenilo • 10 902 C02CH3 2--F--fenilo 2- (N,N- dimetilaminometil) fenilo 903 C02CH3 2-F-fenilo 2 - ( N - pirrolidinilmetil) fenilo 904 C02CH3 2-F-fenilo l-metil-2 -imidazolilo 15 905 C02CH3 2-F-fenilo 2 -metil-1- imidazolilo 906 C02CH3 2-F-fenilo 2- (dimetilaminometil) -1- imidazolilo 907 C02CH3 2-F-fenilo 2- (N- (ciclopropil- • metil) aminometil) fenilo 20 908 C02CH3 2-F-fenilo 2- (N- (ciclobutil) - aminometil) fenilo 909 C02CH3 2-F-fenilo 2- (N- (ciclopentil) - aminometil) fenilo 910 C02CH3 2-F-fenilo 2- (N- (3-hidroxipirrolidinil) 25 metil) fenilo 911 C02CH3 2--F--fenilo 2 - (aminosulfonil ) fenilo 912 C02CH3 2--F--fenilo 2- (metilaminosulfonil) fenilo • 913 C02CH3 2--F--fenilo 1 -pirrolidinocarbonilo 914 C02CH3 2--F--fenilo 2- (metilsulfonil) fenilo 915 C02CH3 2--F--fenilo 2 - (N, N- dimetilaminome il) fenilo 916 C02CH3 2--F--fenilo 2- (N- pirrolidinilmetil) fenilo 917 C02CH3 2--F--fenilo l-metil-2-imidazolilo • 10 918 C02CH3 2--F--fenilo 2-metil-1-imidazolilo 919 C02CH3 2--F--fenilo 2- (dimetilaminometil) -1- imidazolilo 920 C02CH3 2--F--fenilo 2- (N- (ciclopropil- etil) aminometil) fenilo 15 921 C02CH3 2--F--fenilo 2- (N- (ciclobutil) - aminometil) fenilo 922 C02CH3 2--F--fenilo 2- (N- (ciclopentil) aminometil) fenilo • 923 C02CH3 2--F--fenilo 2-(N-(3- 20 hidroxipirrolidinil ) - metil) fenilo 924 C02CH3 2, ,6--diF--fenilo 2 - (aminosulfonil) fenilo 925 C02CH3 2, ,6--diF--fenilo 2- (metilaminosulfonil) fenilo 926 C02CH3 2, ,6--diF--fenilo 1 -pirrolidinocarbonilo 25 927 C02CH3 2, ,6--diF-•fenilo 2 - (metilsulfonil) fenilo 928 C02CH3 2,6-diF-fenilo 2- (N,N- dimetilaminometil) fenilo 929 C02CH3 2, 6-diF-fenilo 2- (N- • pirrolidinilmetil) fenilo 930 C02CH3 2, 6-diF-fenilo l-metil-2 -imidazolilo 931 C02CH3 2, 6-diF-fenilo 2 -metil-l-imidazolilo 932 C02CH3 2,6-diF-fenilo 2- (dimetilaminometil) -1- imidazolilo 933 C02CH3 2, 6-diF-fenilo 2- (N- (ciclopropil- • 10 metil) aminometil) fenilo 934 C02CH3 2,6-diF-fenilo 2- (N- (ciclobutil) - aminometil) fenilo 935 C02CH3 2, 6-diF-fenilo 2- (N- (ciclopentil) aminometil) fenilo 15 936 C02CH3 2,6-diF-fenilo 2- (N- (3-hidroxipirrolidinil) metil) fenilo 937 CH20CH3 fenilo 2- (aminosulfonil) fenilo 938 CH20CH3 fenilo 2- • (metilaminosulfonil) fenilo 20 939 CH20CH3 fenilo l-pirrolidinocarbonilo 940 CH20CH3 fenilo 2- (metilsulfonil) fenilo 941 CH20CH3 fenilo 2- (N,N- dimetilaminometil) fenilo 942 CH20CH3 fenilo 2- (N- 25 pirrolidinilmetil) fenilo 943 CH20CH3 fenilo l-metil-2 -imidazolilo 944 CH20CH3 fenilo 2 -metil-1- imidazolilo 945 CH20CH3 fenilo 2- (dimetilaminometil) -1- midazolilo 946 CH20CH3 fenilo 2- (N- (ciclopropil- metil ) aminometil ) fenilo 947 CH20CH3 fenilo 2- (N- (ciclobutil) - aminometil) fenilo 948 CH20CH3 fenilo 2- (N- (ciclopentil) - • . 10 aminometil) fenilo 949 CH20CH3 fenilo 2- (N- (3-hidroxipirrolidinil) metil) fenilo 950 CH20CH3 2 -piridilo 2- (aminosulfonil) fenilo 951 CH20CH3 2 -piridilo 2- (metilaminosulfonil) fenilo 15 952 CH20CH3 2 -piridilo 1-pirrolidinocarbonilo 953 CH20CH3 2 -piridilo 2- (metilsulfonil) fenilo 954 CH20CH3 2 -piridilo 2-(N,N-, dimetilaminometil) fenilo • 955 CH20CH3 2 -piridilo 2- (N- 20 pirrolidinilmetil) fenilo 956 CH20CH3 2 -piridilo l-metil-2 -imidazolilo 957 CH20CH3 2 -piridilo 2 -metil-1-imidazolilo 958 CH20CH3 2-piridilo 2- (dimetilaminometil) -1- imidazolilo 25 959 CH20CH3 2 -piridilo 2- (N- (ciclopropil- metil) aminometil) fenilo 960 CH20CH3 2 -piridilo 2- (N- (ciclobutil) - • aminometil) fenilo 961 CH20CH3 2-piridilo 2- (N- (ciclopentil) - aminometil) fenilo 962 CH20CH3 2 -piridilo 2-(N-(3- hidroxipirrolidinil) - metil) fenilo 963 CH20CH3 3 -piridilo 2 - (aminosulfonil ) fenilo • 10 964 CH20CH3 3 -piridilo 2- (metilaminosulfonil) fenilo 965 CH20CH3 3 -piridilo 1 -pirrolidinocarbonilo 966 CH20CH3 3 -piridilo 2 - (metilsulfonil) fenilo 967 CH20CH3 3 -piridilo 2 - (N, N- dimetilaminometil) fenilo 15 968 CH20CH3 3 -piridilo 2- (N- pirrolidinilmetil) fenilo 969 CH20CH3 3 -piridilo l-metil-2 -imidazolilo 970 CH20CH3 3 -piridilo 2-metil-1- imidazolilo • 971 CH20CH3 3 -piridilo 2- (dimetilaminométil) -1- 20 imidazolilo 972 CH20CH3 3 -piridilo 2- (N- (ciclopropil- metil) aminometil) fenilo 973 CH20CH3 3 -piridilo 2- (N- (ciclobutil) - aminometil) fenilo 25 974 CH20CH3 3 -piridilo 2- (N- (ciclopentil) - aminometil) fenilo 975 CH20CH3 3 -piridilo 2-(N-(3- • hidroxipirrol idinil ) - metil) fenilo 976 CH20CH3 2 -pirimidilo 2 - (aminosulfonil ) fenilo 977 CH20CH3 2 -pirimidilo 2- (metilaminosulfonil) fenilo 978 CH20CH3 2 -pirimidilo 1 -pirrolidinocarbonilo 979 CH20CH3 2-pirimidilo 2 - (metilsulfonil ) fenilo 980 CH20CH3 2 -pirimidilo 2 - (N, N- 10 dimetilaminometil) fenilo 981 CH20CH3 2 -pirimidilo 2- (N- pirrolidinilmetil) fenilo 982 CH20CH3 2 -pirimidilo l-metil-2 -imidazolilo 983 CH20CH3 2 -pirimidilo 2 -metil-1-imidazolilo 15 984 CH20CH3 2 -pirimidilo 2- (dimetilaminometil) -1- imidazolilo 985 CH20CH3 2 -pirimidilo 2- (N- (ciclopropil- metil) aminometil) fenilo 986 CH20CH3 2 -pirimidilo 2- (N- (ciclobutil) - 20 aminometil) fenilo 987 CH20CH3 2 -pirimidilo 2- (N- (ciclopentil) - aminometil) fenilo 988 CH20CH3 2 -pirimidilo 2- (N- (3-hidroxipirrolidinil) metil) fenilo 25 989 CH20CH3 5 -pirimidilo 2- (aminosulfonil) fenilo 990 CH20CH3 5 -pirimidilo 2- (metilaminosulfonil) fenilo 991 CH20CH3 5 -pirimidilo 1 -pirrolidinocarbonilo • 992 CH20CH3 5-pirimidilo 2 - (metilsulfonil) fenilo 993 CH20CH3 5-pirimidilo 2 - (N, N- dimetilaminometil) fenilo 994 CH20CH3 5 -pirimidilo 2- (N- pirrolidinilmetil) fenilo 995 CH20CH3 5-pirimidilo l-metil-2 -imidazolilo 996 CH20CH3 5-pirimidilo 2 -metil-1-imidazolilo 10 997 CH20CH3 5-pirimidilo 2- (dimetilaminometil) -1- imidazolilo 998 CH20CH3 5-pirimidilo 2- (N- (ciclopropil- metil) aminometil) fenilo 999 CH20CH3 5 -pirimidilo 2- (N- (ciclobutil) - 15 aminometil) fenilo 1000 CH20CH3 5 -pirimidilo 2- (N- (ciclopentil) - aminometil) fenilo 1001 CH20CH3 5-pirimidilo 2- (N- (3-hidroxipirrolidinil) metil) fenilo 20 1002 CH20CH3 2 -F-fenilo 2- (aminosulfonil) fenilo 1003 CH20CH3 2-F-fenilo 2- (metilaminosulfonil) fenilo 1004 CH20CH3 2-F-fenilo 1-pirrolidinocarbonilo 1005 CH20CH3 2-F-fenilo 2- (metilsulfonil) fenilo 1006 CH20CH3 2-F-fenilo 2- (N,N- 25 dimetilaminometil) fenilo 1007 CH20CH3 2-F-fenilo 2- (N- pirrolidinilmetil) fenilo 1008 CH20CH3 2-F-fenilo l-metil-2 -imidazolilo 1009 CH20CH3 2-F-fenilo 2 -metil- 1- imidazolilo 1010 CH20CH3 2-F-fenilo 2- (dimetilaminometil) -1- imidazolilo 1011 CH20CH3 2-F-fenilo 2- (N- (ciclopropil- metil ) aminometil ) fenilo 1012 CH20CH3 2-F-fenil? 2- (N- (ciclobutil) - aminometil) fenilo 1013 CH20CH3 2-F-fenilo 2- (N- (ciclopentil) - aminometil) fenilo 1014 CH20CH3 2-F-fenilo 2- (N- (3- hidroxipirrolidinil) - metil ) fenilo 1015 CH20CH3 2 -F-fenilo 2 - (aminosulfonil ) fenilo 1016 CH20CH3 2-F-fenilo 2- (metilaminosulfonil) fenilo 1017 CH20CH3 2-F-fenilo 1 -pirrolidinocarbonilo 1018 CH20CH3 2-F-fenilo 2 - (metilsulf onil ) fenilo 1019 CH20CH3 2-F-fenilo 2 - (N, N- dimetilaminometil) fenilo 1020 CH20CH3 2-F-fenilo 2- (N- pirrolidinilmetil) fenilo 1021 CH20CH3 2 -F-fenilo l-metil-2 -imidazolilo 1022 CH20CH3 2-F-fenilo 2 -metil-l- imidazolilo 1023 CH20CH3 2-P-fenilo 2- (dimetilaminometil) -1- imidazolilo 1024 CH20CH3 2 -F-fenilo 2- (N- (ciclopropil- metil) aminometil) fenilo 1025 CH20CH3 2 -F-fenilo 2- (N- (ciclobutil) - aminometil) fenilo 1026 CH20CH3 2-F-fenilo 2- (N- (ciclopentil) - aminometil) fenilo 1027 CH20CH3 2-F-fenilo 2- (N- (3-hidroxipirrolidinil) • 10 metil) fenilo 1028 CH20CH3 2, 6-diF-fenilo 2- (aminosulfonil) fenilo 1029 CH20CH3 2,6-diF-fenilo 2- (metilaminosulfonil) fenilo 1030 CH20CH3 2,6-diF-fenilo 1-pirrolidinocarbonilo 1031 CH20CH3 2, 6-diF-fenilo 2- (metilsulfonil) fenilo 15 1032 CH20CH3 2,6-diF-fenilo 2- (N,N- dimetilaminometil) fenilo 1033 CH20CH3 2, 6-diF-fenilo 2- (N- pirrolidinilmetil) fenilo • 1034 CH20CH3 2, 6-diF-fenilo l-metil-2- imidazolilo 20 1035 CH20CH3 2,6-diF-fenilo 2-metil-l-imidazolilo 1036 CH20CH3 2, 6-diF-fenilo 2- (dimetilaminometil) -1- imidazolilo 1037 CH20CH3 2,6-diF-fenilo 2- (N- (ciclopropil- metil) aminometil) fenilo 25 1038 CH20CH3 2,6-diF-fenilo 2- (N- (ciclobutil) - aminometil) fenilo 1039 CH20CH3 2 , 6-diF-fenilo 2- (N- (ciclopentil) - • aminometil) fenilo 1040 CH20CH3 2,6-diF-fenilo 2- (N- (3-hidroxipirrolidinil) metil) fenilo 1041 CONH2 fenilo 2- (aminosulfonil) fenilo 1042 CONH2 fenilo 2- (metilaminosulfonil) fenilo 1043 CONH2 fenilo 1-pirrolidinocarbonilo 1044 CONH2 fenilo 2- (metilsulfonil) fenilo • 10 1045 CONH2 fenilo 2- (N,N- dimetilaminometil) fenilo 1046 CONH2 fenilo 2 - ( N - pirrolidinilmetil) fenilo 1047 CONH2 fenilo l-metil-2 -imidazolilo 15 1048 CONH2 fenilo 2 -metil-1- imidazolilo 1049 CONH2 fenilo 2- (dimetilaminometil) -l- imidazolilo 1050 C0NH2 fenilo 2- (N- (ciclopropil- • metil) aminometil) fenilo 20 1051 CONH2 fenilo 2- (N- (ciclobutil) - aminometil) fenilo 1052 CONH2 fenilo 2- (N- (ciclopentil) aminometil) fenilo 1053 CONH2 fenilo 2- (N- (3- 25 hidroxipirrolidinil) - metil) fenilo 1054 CONH2 2 -piridilo 2- (aminosulfonil) fenilo 1055 CONH2 2--piridilo 2- (metilaminosulfonil) fenilo 1056 CONH2 2 -piridilo 1-pirrolidinocarbonilo 1057 CONH2 2 --piridilo 2- (metilsulfonil) fenilo 1058 CONH2 2 -piridilo 2- (N,N- dimetila inometil) fenilo 1059 CONH2 2 --piridilo 2- (N- pirrolidinilmetil) fenilo 1060 CONH2 2 --piridilo l-metil-2 -imidazolilo 1061 CONH2 2 -piridilo 2 -metil-1-imidazolilo 1062 CONH2 2 --piridilo 2- (dimetilaminometil) -1- imidazolilo 1063 CONH2 2 --piridilo 2- (N- ( ciclopropil - metil) aminometil) fenilo 1064 CONH2 2 --piridilo 2- (N- (ciclobutil) aminometil) fenilo 1065 CONH2 2 --piridilo 2- (N- (ciclopentil) aminometil) fenilo 1066 CONH2 2--piridilo 2- (N- (3- hidroxipirrolidinil ) - metil ) fenilo 1067 CONH2 3-piridilo 2 - (aminosulfonil) fenilo 1068 CONH2 3-piridilo 2- (metilaminosulfonil) fenilo 1069 CONH2 3-piridilo 1 -pirrol idinocarbonilo 1070 CONH2 3--piridilo 2- (metilsulfonil) fenilo 1071 CONH2 3--piridilo 2- (N,N- • dimetilaminometil) fenilo 1072 CONH2 3--piridilo 2- (N- pirrolidinilmetil) fenilo 1073 CONH2 3--piridilo l-metil-2-imidazolilo 1074 CONH2 3--piridilo 2-metil-1-imidazolilo 1075 CONH2 3--piridilo 2- (dimetilaminometil) -1- imidazolilo • 10 1076 CONH2 3--piridilo 2- (N- (ciclopropil- metil) aminometil) fenilo 1077 CONH2 3--piridilo 2- (N- (ciclobutil) aminometil) fenilo 1078 CONH2 3--piridilo 2- (N- (ciclopentil) - 15 aminometil) fenilo 1079 CONH2 3--piridilo 2-(N-(3- hidroxipirrolidinil ) - metil ) fenilo • 1080 CONH2 2 --pirimidilo 2 - (aminosulfonil ) fenilo 20 1081 CONH2 2 --pirimidilo 2- (metilaminosulfonil) fenilo 1082 CONH2 2 --pirimidilo 1 -pirrolidinocarbonilo 1083 CONH2 2 --pirimidilo 2 - (metilsulfonil) fenilo 1084 CONH2 2 --pirimidilo 2 - (N, N- dimetilaminometil) fenilo 25 1085 CONH2 2-pirimidilo 2- (N- pirrolidinilmetil) fenilo 1086 CONH2 2-pirimidilo l-metil-2 -imidazolilo 1087 CONH2 2 -pirimidilo 2-metil-l-imidazolilo 1088 CONH2 2 -pirimidilo 2- (dimetilaminometil) -1- imidazolilo 1089 C0NH2 2 -pirimidilo 2- (N- (ciclopropil- metil) aminometil) fenilo 1090 CONH2 2 -pirimidilo 2- (N- (ciclobutil) aminometil) fenilo • 10 1091 C0NH2 2-pirimidilo 2- (N- (ciclopentil) - aminometil) fenilo 1092 C0NH2 2 -pirimidilo 2 - ( N - ( 3 - hidroxipirrolidinil) - metil ) fenilo 15 1093 CONH2 5--pirimidilo 2 - (aminosulfonil ) fenilo 1094 C0NH2 5--pirimidilo 2- (metilaminosulfonil) fenilo 1095 CONH2 5--pirimidilo 1 -pirrolidinocarbonilo 1096 CONH2 5--pirimidilo 2 - (metilsulfonil ) fenilo • 1097 C0NH2 5--pirimidilo 2- (N, N- 20 dimetilaminometil) fenilo 1098 C0NH2 5-pirimidilo 2- (N- pirrolidinilmetil) fenilo 1099 C0NH2 5-pirimidilo l-metil-2 -imidazolilo 1100 C0NH2 5-pirimidilo 2 -metil-1- imidazolilo 25 1101 CONH2 5-pirimidilo 2- (dimetilaminometil) -1- imidazolilo 1102 CONH2 5-pirimidilo 2- (N- (ciclopropil- metil) aminometil) fenilo 1103 C0NH2 5-pirimidilo 2- (N- (ciclobutil) aminometil) fenilo 1104 CONH2 5 -pirimidilo 2- (N- (ciclopentil) aminometil) fenilo 1105 C0NH2 5-pirimidilo 2- (N- (3-hidroxipirrolidinil) metil) fenilo • 10 1106 CONH2 2--F--fenilo 2- (aminosulfonil) fenilo) 1107 CONH2 2--F--fenilo 2- (metilaminosulfonil) fenilo 1108 CONH2 2--F--fenilo 1-pirrolidinocarbonilo 1109 CONH2 2--F--fenilo 2- (metilsulfonilo) fenilo 1110 CONH2 2--F--fenilo 2 - (N,N- 15 dimetilaminometil) fenilo 1111 C0NH2 2-F-fenilo 2- (N- pirrolidinilmetil) fenilo 1112 CONH2 2-F-fenil? l-metil-2 -imidazolilo • 1113 CONH2 2-F-fenilo 2 -metil-1- imidazolilo 20 1114 CONH2 2-F-fenilo 2 - (dimetilaminometil) -1- imidazolilo 1115 CONH2 2-F-fenilo 2- (N- (ciclopropil- metil) aminometil) fenilo 1116 CONH2 2-F-fenilo 2- (N- (ciclobutil) 25 aminometil) fenilo 1117 CONH2 2-F-fenilo 2- (N- (ciclopentil) - aminometil) fenilo 2- (N- (3-hidroxipirrolidinil) • 1118 CONH2 2-F-fenilo metilo) fenilo 1119 CONH2 2--F--fenilo 2- (aminosulfonil) fenilo 1120 CONH2 2--F--fenilo 2- (metilaminosulfonil) fenilo 1121 CONH2 2--F--fenilo 1-pirrolidinocarbonilo 1122 CONH2 2--F--fenilo 2- (metilsulfonil) fenilo 1123 CONH2 2--F--fenilo 2- (N,N- • 10 dimetilaminometil) fenilo 1124 CONH2 2-F-fenilo 2- (N- pirrolidinilometil) fenilo 1125 CONH2 2-F-fenilo l-metil-2 -imidazolilo 1126 CONH2 2-F-fenilo 2 -metil-1- imidazolilo 15 1127 CONH2 2-F-fenilo 2- (dimetilaminometil) -1- imidazolilo 1128 CONH2 2-F-fenilo 2- (N- (ciclopropil- metil) aminometil) fenilo • 1129 CONH2 2-F-fenilo 2- (N- (ciclobutil) - 20 aminometil) fenilo 1130 CONH2 2-F-fenilo 2- (N- (ciclopentil) - aminometil) fenilo 1131 CONH2 2-F-fenilo 2-(N-(3- hidroxipirrolidinil) - 25 metil) fenilo 1132 CONH2 2 ,,6-dÍF--fenilo 2- (aminosulfonil) fenilo 1133 CONH2 2 , ,6-diF--fenilo 2- (metilaminosulfonil) fenilo 1-pirrolidinocarbonilo • 1134 CONH2 2, 6-diF--fenilo 1135 CONH2 2, 6-diF--fenilo 2- (metilsulfonil) fenilo 1136 CONH2 2, , 6-diF--fenilo 2- (N,N- dimetilaminometil) fenilo 1137 CONH2 2, 6-diF-fenilo 2- (N- pirrolidinilmetil) fenilo 1138 CONH2 2, 6-diF-fenilo l-metil-2 -imidazolilo • 10 1139 CONH2 2, 6-diF-fenilo 2 -metil-1- imidazolilo 1140 CONH2 2, 6-diF-fenilo 2- (dimetilaminometil) -1- imidazolilo 1141 CONH2 2, 6-diF-fenilo 2- (N- (ciclopropil- metil) aminometil) fenilo 15 1142 CONH2 2,6-diF-fenilo 2- (N- (ciclobutil) aminometil) fenilo 1143 CONH2 2,6-diF-fenilo 2- (N- (ciclopentil) - aminometil) fenilo • 1144 CONH2 2,6-diF-fenilo 2- (N- (3-hidroxipirrolidinil) 20 metil) fenilo 1145 CN fenilo 2- (aminosulfonil) fenilo 1146 CN fenilo 2- (metilaminosulfonil) fenilo 1147 CN fenilo 1-pirrolidinocarbonilo 1148 CN fenilo 2- (metilsulfonil) fenilo 25 1149 CN fenilo 2- (N,N- dimetilaminometil).fenilo 1150 CN fenilo 2- (N- • pirrolidinilmetil) fenilo 1151 CN fenilo l-metil-2 -imidazolilo 1152 CN fenilo 2 -metil-1- imidazolilo 1153 CN fenilo 2- (dimetilaminometil) -1- imidazolilo 1154 CN fenilo 2- (N- ( ciclopropil - metil) aminometil) fenilo • 10 1155 CN fenilo 2- (N- (ciclobutil) - aminometil) fenilo 1156 CN fenilo 2- (N- (ciclopentil) - aminometil) fenilo 1157 CN fenilo 2- (N- (3-hidroxipirrolidinil) 15 metil) fenilo 1158 CN 2-piridilo 2- (aminosulfonil) fenilo 1159 CN 2-piridilo 2- (metilaminosulfonil) fenilo 1160 CN 2 -piridilo 1-pirrolidinocarbonilo • 1161 CN 2-piridilo 2- (metilsulfonil) fenilo 20 1162 CN 2-piridilo 2- (N,N- dimetilaminometil) fenilo 1163 CN 2-piridilo 2- (N- pirrolidinilmetil) fenilo 1164 CN 2-piridilo l-metil-2 -imidazolilo 25 1165 CN 2-piridilo 2-metil-l-imidazolilo 1166 CN 2. -piridilo 2- (dimetilaminometil) -1- imidazolilo 1167 CN 2 -piridilo 2- (N- (ciclopropil- metil) aminometil) fenilo 1168 CN 2-piridilo 2- (N- (ciclobutil) - aminometil) fenilo 1169 CN 2-piridilo 2- (N- (ciclopentil) - aminometil) fenilo 1170 CN 2-piridilo 2- (N- (3-hidroxipirrolidinil) • 10 metil) fenilo 1171 CN 3-piridilo 2- (aminosulfonil) fenilo 1172 CN 3-piridilo 2- (metilaminosulfonil) fenilo 1173 CN 3-piridilo 1-pirrolidinocarbonilo 1174 CN 3-piridilo 2- (metilsulfonil) fenilo 15 1175 CN 3-piridilo 2- (N,N- dimetilaminometil) fenilo 1176 CN 3-piridilo 2- (N- pirrolidinilmetil) fenilo • 1177 CN 3-piridilo l-metil-2-imidazolilo 20 1178 CN 3-piridilo 2-metil-1-imidazolilo 1179 CN 3-piridilo 2- (dimetilaminometil) -1- imidazolilo 1180 CN 3-piridilo 2- (N- (ciclopropil- metil) aminometil) fenilo 1181 CN 3-piridilo 2 - (N- (ciclobutil) - aminometil) fenilo 1182 CN 3 -piridilo 2- (N- (ciclopentil) - aminometil) fenilo 1183 CN 3-piridilo 2-(N-(3- hidroxipirrolidinil ) - metil ) fenilo 1184 CN 2 -pirimidilo 2 - (aminosulfonil ) fenilo 1185 CN 2 --pirimidilo 2- (metilaminosulfonil) fenilo 1186 CN 2 --pirimidilo 1 -pirrolidinocarbonilo • 10 1187 CN 2 --pirimidilo 2 - (metilsulfonil ) fenilo 1188 CN 2 --pirimidilo 2 - (N, N- dimetilaminometil) fenilo 1189 CN 2-pirimidilo 2- (N- pirrolidinilmetil) fenilo 15 1190 CN 2 -pirimidilo l-metil-2 -imidazolilo 1191 CN 2 -pirimidilo 2 -metil-1- imidazolilo 1192 CN 2 -pirimidilo 2- (dimetilaminometil) -1- imidazolilo • 1193 CN 2 -pirimidilo 2- (N- ( ciclopropil - 20 metil) aminometil) fenilo 1194 CN 2-pirimidilo 2- (N- (ciclobutil) - aminometil) fenilo 1195 CN 2 -pirimidilo 2- (N- (ciclopentil) aminometil) fenilo 25 1196 CN 2 -pirimidilo 2- (N- (3-hidroxipirrolidinil) metil) fenilo 1197 CN 5 -pirimidilo 2- (aminosulfonil) fenilo lo 2- (metilaminosulfonil) fenilo • 1198 CN 5-pirimidi 1199 CN 5 -pirimidilo 1-pirrolidinocarbonilo 1200 CN 5-pirimidilo 2- (metilsulfonil) fenilo 1201 CN 5 -pirimidilo 2- (N,N- dimetilaminometil) fenilo 1202 CN 5 -pirimidilo 2- (N- pirrolidinilmetil) fenilo • 10 1203 CN 5-pirimidilo l-metil-2 -imidazolilo 1204 CN 5 -pirimidilo 2-metil-l-imidazolilo 1205 CN 5-pirimidilo 2- (dimetilaminometil) -1- imidazolilo 1206 CN 5 -pirimidilo 2- (N- (ciclopropil- 15 metil) aminometil) fenilo 1207 CN 5-pirimidilo 2- (N- (ciclobutil) - aminometil) fenilo 1208 CN 5-pirimidilo 2- (N- (ciclopentil) • aminometil) fenilo 20 1209 CN 5-pirimidilo 2-(N-(3- hidroxipirrolidinil) - metil) fenilo 1210 CN 2-F-fenilo 2 - (aminosulfonil) fenilo 1211 CN 2-F-fenilo 2- (metilaminosulfonil) fenilo 25 1212 CN 2-F-fenilo 1 -pirrolidinocarbonilo 1213 CN 2-F-fenilo 2- (metilosulfonil) fenilo 1214 CN 2-F-feni) 2- (N,N- dimetilaminometil) fenilo 1215 CN 2-F-fenilo 2- (N- pirrolidinilmetil) fenilo 1216 CN 2-F-fenilo l-metil-2 -imidazolilo 1217 CN 2-F-fenilo 2 -metil-1- imidazolilo 1218 CN 2-F-fenilo 2- (dimetilaminometil) -1- imidazolilo 1219 CN 2-F-fenilo 2 - (N- (ciclopropil- metil) aminometil) fenilo 1220 CN 2-F-fenilo 2- (N- (ciclobutil) aminometil) fenilo 1221 CN 2-F-fenilo 2-N- (ciclopentil) - aminometil) fenilo 1222 CN 2-F-fenilo 2-N- (3-hidroxipirrolidinil) - metil) fenilo 1223 CN 2-F-fenilo 2- (aminosulfonil) fenilo 1224 CN 2-F-fenilo 2- (metilaminosulfonil) fenilo 1225 CN 2-F-fenilo 1-pirrolidinocarbonilo 1226 CN 2-F-fenilo 2- (metilsulfonil) fenilo 1227 CN 2-F-fenilo 2- (N,N- dimetilaminometil) fenilo 1228 CN 2-F-fenilo 2- (N- pirrolidinilmetil) fenilo 1229 CN 2-F-fenilo l-metil-2 -imidazolilo 1230 CN 2-F-fenilo 2 -metil-1-imidazolilo • 1231 CN 2-F-fenilo 2- (dimetilaminometil) -1- imidazolilo 1232 CN 2-F-fenilo 2- (N- (ciclopropil- metil) aminometil) fenilo 1233 CN 2-F-fenilo 2- (N- (ciclobutil) - aminometil) fenilo 1234 CN 2-F-fenilo 2- (N- (ciclopentil) - • 10 aminometil) fenilo 1235 CN 2-F-fenilo 2- (N- (3-hidroxipirrolidinil) metil) fenilo 1236 CN 2, 6-diF-fenilo 2- (aminosulfonil) fenilo 1237 CN 2, 6-diF-fenilo 2- (metilaminosulfonil) fenilo 15 1238 CN 2, 6-diF-fenilo 1-pirrolidinocarbonilo 1239 CN 2, 6-diF-fenilo 2- (metilsulfonil) fenilo 1240 CN 2, 6-diF-fenilo 2- (N,N- dimetilaminometil) fenilo 1241 CN 2, 6-diF-fenilo 2- (N- 20 pirrolidinilmetil) fenilo 1242 CN 2, 6-diF-fenilo l-metil-2 -imidazolilo 1243 CN 2, 6-diF-fenilo 2 -metil-1-imidazolilo 1244 CN 2, 6-diF-fenilo 2- (dimetiloaminometil) -1- imidazolilo 25 1245 CN 2, 6-diF-fenilo 2- (N- (ciclopropil- metil) aminometil) fenilo 1246 CN 2, 6-diF-fenilo 2- (N- (ciclobutil) - • aminometil) fenilo 1247 CN 2, 6-diF-fenilo 2- (N- (ciclopentil) - aminometil) fenilo 1248 CN 2, 6-diF-fenilo 2-(N-(3- hidroxipirrolidinil ) - metil) fenilo 1249 CH2NH2 fenilo 2 - (aminosulfonil ) fenilo • 10 1250 CH2NH2 fenilo 2- (metilaminosulfonil) fenilo 1251 CH2NH2 fenilo 1 -pirrolidinocarbonilo 1252 CH2NH2 fenilo 2 - (metilsulf onil ) fenilo 1253 CH2NH2 fenilo 2 - (N, N- dimetilaminometil) fenilo 15 1254 CH2NH2 fenilo 2- (N- pirrolidinilmetil) fenilo 1255 CH2NH2 fenilo l-metil-2 -imidazolilo 1256 CH2NH2 fenilo 2 -metil-1-imidazolilo • 1257 CH2NH2 fenilo 2- (dimetilaminometil) -1- 20 imidazolilo 1258 CH2NH2 fenilo 2- (N- (ciclopropil- metil) aminometil) fenilo 1259 CH2NH2 fenilo 2- (N- (ciclobutil) - aminometil) fenilo 25 1260 CH2NH2 fenilo 2- (N- (ciclopentil) - aminometil) fenilo 1261 CH2NH2 fenilo 2-(N-(3- • hidroxipirrolidinil) - metil ) fenilo 1262 CH2NH2 2--piridilo 2 - (aminosulfonil ) fenilo 1263 CH2NH2 2 --piridilo 2- (metilaminosulfonil) fenilo 1264 CH2NH2 2 --piridilo 1 -pirrolidinocarbonilo 1265 CH2NH2 2 --piridilo 2- (metilsulf onil) fenilo 1266 CH2NH2 2 --piridilo 2 - (N, N- • 10 dime ilaminometil) fenilo 1267 CH2NH2 2 -piridilo 2 - ( N - pirrolidinilmetil) fenilo 1268 CH2NH2 2 -piridilo l-metil-2 -imidazolilo 1269 CH2NH2 2 -piridilo 2-metil-l-imidazolilo 15 1270 CH2NH2 2 -piridilo 2- (dimetilaminometil) -1- imidazolilo 1271 CH2NH2 2 -piridilo 2- (N- (ciclopropil- metil) aminometil) fenilo • 1272 CH2NH2 2 -piridilo 2- (N- (ciclobutil) - 20 aminometil) fenilo 1273 CH2NH2 2 -piridilo 2- (N- (ciclopentil) - aminometil) fenilo 1274 CH2NH2 2 -piridilo 2-(N-(3- hidroxipirrolidinil) - 25 metil) fenilo _____dU_tei___? 1275 CH2NH2 3 -piridilo 2 - (aminosulfonil ) fenilo 1276 CH2NH2 3 -piridilo 2- (metilaminosulfonil) fenilo • 1277 CH2NH2 3-piridilo 1 -pirrolidinocarbonilo 1278 CH2NH2 3-piridilo 2 - (metilsulfonil ) fenilo 1279 CH2NH2 3 -piridilo 2 - (N, N- dimetilaminometil) fenilo 1280 CH2NH2 3 -piridilo 2- (N- pirrolidinilmetil) fenilo 1281 CH2NH2 3 -piridilo l-metil-2 -imidazolilo • 10 1282 CH2NH2 3 -piridilo 2 -metil-1- imidazolilo 1283 CH2NH2 3 -piridilo 2- (dimetilaminometil) -1- imidazolilo 1284 CH2NH2 3 -piridilo 2- (N- (ciclopropil- metil) aminometil) fenilo 15 1285 CH2NH2 3 -piridilo 2- (N- (ciclobutil) - aminometil) fenilo 1286 CH2NH2 3 -piridilo 2- (N- (ciclopentil) - aminometil) fenilo • 1287 CH2NH2 3 -piridilo 2- (N- (3-hidroxipirrolidinil) 20 metil) fenilo 1288 CH2NH2 2 -pirimidilo 2- (aminosulfonil) fenilo 1289 CH2NH2 2--pirimidilo 2- (metilaminosulfonil) fenilo 1290 CH2NH2 2--pirimidilo 1-pirrolidinocarbonilo 1291 CH2NH2 2--pirimidilo 2- (metilsulfonil) fenilo 25 1292 CH2NH2 2--pirimidilo 2- (N,N- 1293 CH2NH2 2-pirimidilo dimetilaminometil) fenilo 2- (N- pirrolidinilmetil) fenilo 1294 CH2NH2 2-pirimidilo l-metil-2 -imidazolilo 1295 CH2NH2 2 -pirimidilo 2-metil-l- imidazolilo 1296 CH2NH2 2 -pirimidilo 2- (dimetilaminometil) -1- imidazolilo 1297 CH2NH2 2 -pirimidilo 2- (N- (ciclopropil- metil) aminometil) fenilo • 10 1298 CH2NH2 2 -pirimidilo 2- (N- (ciclobutil) aminometil) fenilo 1299 CH2N]H2 2 -pirimidilo 2- (N- (ciclopentil) - aminometil) fenilo 1300 CH2NH2 2 -pirimidilo 2- (N- (3- 15 hidroxipirrolidinil) - metil) fenilo 1301 CH2NH2 5--pirimidilo 2- (aminosulfonil) fenilo 1302 CH2NH2 5--pirimidilo 2- (metilaminosulfonil) fenilo • 1303 CH2NH2 5--pirimidilo 1-pirrolidinocarbonilo 20 1304 CH2NH2 5--pirimidilo 2- (metilsulfonil) fenilo 1305 CH2NH2 5--pirimidilo 2- (N,N- dimetilaminometil) fenilo 1306 CH2NH2 5 -pirimidilo 2- (N- pirrolidinilmetil) fenilo 25 1307 CH2NH2 5-pirimidilo l-metil-2 -imidazolilo 1308 CH2NH2 5 -pirimidilo 2 -metil-1- imidazolilo 1309 CH2NH2 5 -pirimidilo 2- (dimetilaminometil) -1- imidazolilo 1310 CH2NH2 5-pirimidilo 2- (N- (ciclopropil- metil) aminometil) fenilo 1311 CH2NH2 5 -pirimidilo 2- (N- (ciclobutilo) - aminometil) fenilo 1312 CH2NH2 5-pirimidilo 2- (N- (ciclopentil) - aminometil) fenilo • 10 1313 CH2NH2 5-pirimidilo 2-(N-(3- hidroxipirrolidinil ) - metil) fenilo 1314 CH2NH2 2--F--fenilo 2- (aminosulfonil) fenilo 1315 CH2NH2 2--F--fenilo 2- (metilaminosulfonil) fenilo 15 1316 CH2NH2 2--F--fenilo 1 -pirrolidinocarbonilo 1317 CH2NH2 2--F--fenilo 2 - (metilsulf onil ) fenilo 1318 CH2NH2 2--F--fenilo 2 - (N, N- dimetilaminometil) fenilo • 1319 CH2NH2 2-F-fenilo 2- (N- 20 pirrolidinilmetil) fenilo 1320 CH2NH2 2 -F-fenilo l-metil-2 -imidazolilo 1321 CH2NH2 2-F-fenilo 2 -metil-1-imidazolilo 1322 CH2NH2 2-F-fenilo 2- (dimetilaminometil) -1- imidazolilo 25 1323 CH2NH2 2 -F-fenilo 2- (N- (ciclopropil- metil) aminometil) fenilo 1324 CH2NH2 2-F-fenilO 2- (N- (ciclobutil) - aminometil) fenilo 1325 CH2NH2 2-F-fenilo 2- (N- (ciclopentil) - aminometil) fenilo 1326 CH2NH2 2-F-fenilo 2-(N-(3- hidroxipirrolidinil) - metil ) fenilo 1327 CH2NH2 2--F--fenilo 2 - (aminosulfonil ) fenilo 1328 CH2NH2 2--F--fenilo 2- (metilaminosulfonil) fenilo 1329 CH2NH2 2--F--fenilo 1 -pirrolidinocarbonilo 1330 CH2NH2 2--F--fenilo 2 - (metilosulfonil ) fenilo 1331 CH2NH2 2--F--fenilo 2 - (N, N- dimetilaminometil) fenilo 1332 CH2NH2 2-F-fenilo 2 - ( N - pirrolidinilmetil) fenilo 1333 CH2NH2 2 -F-fenilo l-metil-2 -imidazolilo 1334 CH2NH2 2-F-fenilo 2-metil-1-imidazolilo 1335 CH2NH2 2-F-fenilo 2- (dimetilaminometil) -1- imidazolilo 1336 CH2NH2 2 -F-fenilo 2- (N- (ciclopropil- metil) aminometil) fenilo 1337 CH2NH2 2 -F-fenilo 2- (N- (ciclobutil) - aminometil) fenilo 1338 CH2NH2 2 -F-fenilo 2- (N- (ciclopentil) - aminometil) fenilo 1339 CH2NH2 2-F-fenilo 2- (N- (3-hidroxipirrolidinil) • metil) fenilo 1340 CH2NH2 2, ,6--diF--fenilo 2 - (aminosulfonil) fenilo 1341 CH2NH2 2, .6--diF--fenilo 2- (metilaminosulfonil) fenilo 1342 CH2NH2 2, ,6--diF--fenilo 1 -pirrolidinocarbonilo 1343 CH2NH2 2, .6--diF--fenilo 2 - (metilsulfonil ) fenilo 1344 CH2NH2 2, .6--diF--fenilo 2 - (N, N- dimetilaminometil) fenilo • 10 1345 CH2NH2 2, 6-diF-fenilo 2- (N- pirrolidinilmetil) fenilo 1346 CH2NH2 2,6-diF--fenilo l-metil-2-imidazolilo 1347 CH2NH2 2,6-diF--fenilo 2-metil-l-imidazolilo 1348 CH2NH2 2,6-diF--fenilo 2- (dimetilaminometil) -1- 15 imidazolilo 1349 CH2NH2 2, 6-diF-fenilo 2- (N- (ciclopropil- metil) aminometil) fenilo 1350 CH2NH2 2, 6-diF-fenilo 2- (N- (ciclobutil) - • aminometil) fenilo 20 1351 CH2NH2 2, 6-diF-fenilo 2- (N- (ciclopentil) aminometil) fenilo 1352 CH2NH2 2, 6-diF-fenilo 2- (N- (3-hidroxipirrolidinil) metil) fenilo 1353 CH2NH- fenilo 2- (aminosulfonil) fenilo 25 S02CH3 ^^^^ 1354 CH2NH- fenilo 2- (metilaminosulfonil) fenilo S02CH3 1355 CH2NH- fenilo 1-pirrolidinocarbonilo S02CH3 1356 CH2NH- fenilo 2- (metilsulfonil) fenilo S02CH3 1357 CH2NH- fenilo 2- (N,N- S02CH3 dimetilaminometil) fenilo 1358 CH2NH- fenilo 2- (N- • 10 S02CH3 pirrolidinilmetil) fenilo 1359 CH2NH- fenilo l-metil-2 -imidazolilo S02CH3 1360 CH2NH- fenilo 2 -metil-1-imidazolilo S02CH3 15 1361 CH2NH- fenilo 2- (dimetilaminometil) -1- S02CH3 imidazolilo 1362 CH2NH- fenilo 2- (N- (ciclopropil- S02CH3 metil) aminometil) fenilo • 1363 CH2NH- fenilo 2- (N- (ciclobutil) - 20 S02CH3 aminometil) fenilo 1364 CH2NH- fenilo 2- (N- (ciclopentil) S02CH3 aminometil) fenilo 1365 CH2NH- fenilo 2- (N- (3-hidroxipirrolidinil) S02CH3 metil) fenilo 25 1366 CH2NH- 2-pridilo 2- (aminosulfonil) fenilo S02CH3 1367 CH2NH- 2-piridilo 2- (metilaminosulfonil) fenilo S02CH3 1368 CH2NH- 2-piridilo 1-pirrolidinocarbonilo S02CH3 1369 CH2NH- 2-piridilo 2- (metilsulfonil) fenilo S02CH3 1370 CH2NH- 2-piridilo 2- (N,N- S02CH3 dimetilaminometil) fenilo • 10 S02CH3 1371 CH2NH- 2 -piridilo 2- (N- S02CH3 pirrolidinilmetil) fenilo 1372 CH2NH- 2-piridilo l-metil-2 -imidazolilo S02CH3 15 1373 CH2NH- 2 -piridilo 2-metil-l-imidazolilo S02CH3 1374 CH2NH- 2-piridilo 2- (dimetilaminometil) -1- S02CH3 imidazolilo • 1375 CH2NH- 2-piridilo 2- (N- (ciclopropil- 20 S02CH3 metil) aminometil) fenilo 1376 CH2NH- 2 -piridilo 2- (N- (ciclobutil) - S02CH3 aminometil) fenilo 1377 CH2NH- 2-piridilo 2- (N- (ciclopentil) - S02CH3 aminometil) fenilo 25 1378 CH2NH- 2-piridilo 2-(N-(3- S02CH3 hidroxipirrolidinil) - metil) fenilo 13.79 CH2NH- 3-piridilo 2- (aminosulfonil) fenilo S02CH3 1380 CH2NH- 3-piridilo 2- (metilaminosulfonil) fenilo S02CH3 1381 CH2NH- 3-piridilo 1-pirrolidinocarbonilo S02CH3 1382 CH2NH- 3-piridilo 2- (metilsulfonil) fenilo • 10 S02CH3 1383 CH2NH- 3-piridilo 2- (N,N- S02CH3 dimetilaminometil) fenilo 1384 CH2NH- 3-piridilo 2 - ( N S02CH3 pirrolidinilmetil) fenilo 15 1385 CH2NH- 3-piridilo l-metil-2 -imidazolilo S02CH3 1386 CH2NH- 3-piridilo 2-metil-1- imidazolilo S02CH3 • 1387 CH2NH- 3-piridilo 1- (dimetilaminometil) -1- 20 S02CH3 imidazolilo 1388 CH2NH- 3 -piridilo 2- (N- (ciclopropil- S02CH3 metil) aminometil) fenilo 1389 CH2NH- 3-piridilo 2- (N- (ciclobutil) - 4S02CH3 aminometil) fenilo 25 1390 CH2NH- 3 -piridilo 2- (N- (ciclopentil) - S02CH3 aminometil) fenilo 1391 CH2NH- 3-piridilo 2- (N- (3-hidroxipirrolidinil S02CH3 metil) fenilo 1392 CH2NH- 2 -pirimidilo 2- (aminosulfonil) fenilo S02CH3 1393 CH2NH- 2 -pirimidilo 2- (metilaminosulfonil) fenilo S02CH3 1394 CH2NH- 2-pirimidilo 1-pirrolidinocarbonilo S02CH3 1395 CH2NH- 2 -pirimidilo 2- (metilsulfonil) fenilo S02CH3 1396 CH2NH- 2 -pirimidilo 2- (N,N- S02CH3 dimetilaminometil) fenilo 1397 CH2NH- 2 -pirimidilo 2- (N- S02CH3 pirrolidinilmetil) fenilo 1398 CH2NH- 2 -pirimidilo l-metil-2 -imidazolilo S02CH3 1399 CH2NH- 2 -pirimidilo 2 -metil-1- imidazolilo S02CH3 1400 CH2NH- 2-pirimidilo 2- (dimetilaminometil) -1- S02CH3 imidazolilo 1401 CH2NH- 2-pirimidilo 2- (N- (ciclopropil- S02CH3 metil ) aminometil ) fenilo 1402 CH2NH- 2 -pirimidilo 2- (N- (ciclobutil) - S02CH3 aminometil) fenilo 1403 CH2NH- 2 -pirimidilo 2- (N- (ciclopentil) S02CH3 aminometil) fenilo • 1404 CH2NH- 2 -pirimidilo 2- (N- (3-hidroxipirrolidinil) S02CH3 metilo) fenilo 1405 CH2NH- 5 -pirimidilo 2- (aminosulfonil) fenilo S02CH3 1406 CH2NH- 5--pirimidilo 2- (metilaminosulfonil) fenilo S02CH3 1407 CH2NH- 5 -pirimidilo 1-pirrolidinocarbonilo • 10 S02CH3 1408 CH2NH- 5--pirimidilo 2- (Metilsulfonil) fenilo S02CH3 1409 CH2NH- 5--pirimidilo 2- (N,N- S02CH3 dimetilaminometil) fenilo 15 1410 CH2NH- 5--pirimidilo 2- (N- S02CH3 pirrolidinilmetil) fenilo 1411 CH2NH- 5--pirimidilo l-metil-2 -imidazolilo S02CH3 • 1412 CH2NH- 5--pirimidilo 2-metil-l-imidazolilo 20 S02CH3 1413 CH2NH- 5--pirimidilo 2- (dimetilaminometil) -1- S02CH3 imidazolilo 1414 CH2NH- 5--pirimidilo 2- (N- (ciclopropil- S02CH3 metil) aminometil ) fenilo 25 1415 CH2NH- 5--pirimidilo 2- (N- (ciclobutil) - S02CH3 aminometil) fenilo 1416 CH2NH- 5-pirimidilo 2- (N- (ciclopentil) - S02CH3 aminometil) fenilo 1417 CH2NH- 5-pirimidilo 2- (N- (3-hidroxipirrolidinil) S02CH3 metil) fenilo 1418 CH2NH- 2-Cl-fenilo 2- (aminosulfonil) fenilo S02CH3 1419 CH2NH- 2-Cl-fenilo 2- (metilaminosulfonil) fenilo S02CH3 1420 CH2NH- 2 -Cl-fenilo 1-pirrolidinocarbonilo S02CH3 1421 CH2NH- 2-Cl-fenilo 2- (metilsulfonil) fenilo S02CH3 1422 CH2NH- 2-Cl-fenilo 2- (N,N- S02CH3 dimetilaminometil) fenilo 1423 CH2NH- 2-Cl-fenilo 2- (N- S02CH3 pirrolidinilmetil) fenilo 1424 CH2NH- 2-Cl-fenilo l-metil-2 -imidazolilo S02CH3 1425 CH2NH- 2 -Cl-fenilo 2-metil-l-imidazolilo S02CH3 1426 CH2NH- 2-Cl-fenilo 2- (dimetilaminometil) -1- S02CH3 imidazolilo 1427 CH2NH- 2-Cl-fenilo 2- (N- (ciclopropil- S02CH3 metil) aminometilo) fenilo ---8-'>--*&-1428 CH2NH- 2-Cl-fenilo 2- (N- (ciclobutil) - S02CH3 aminometil) fenilo 1429 CH2NH- 2-Cl-fenilo 2- (N- (ciclopentil) - S02CH3 aminometil) fenilo 1430 CH2NH- 2-Cl-fenilo 2-(N-(3- S02CH3 hidroxipirrolidinil) - metil) fenilo 1431 CH2NH- 2-F-fenilo 2- (aminosulfonil) fenilo S02CH3 1432 CH2NH- 2-F-fenilo 2- (metilaminosulfonil) fenilo S02CH3 1433 CH2NH- 2 -F-fenilo 1-pirrolidinocarbonilo S02CH3 1434 CH2NH- 2-F-fenilo 2 - (metilsulfonil) fenilo S02CH3 1435 CH2NH- 2-F-fenilo 2 - (N,N- S02CH3 dimetilaminometil) fenilo 1436 CH2NH- 2-F-fenilo 2- (N- S02CH3 pirrolidinilmetil) fenilo 1437 CH2NH- 2-F-fenilo l-metil-2 -imidazolilo S02CH3 1438 CH2NH- 2-F-fenilo 2-metil-l-imidazolilo S02CH3 1439 CH2NH- 2-F-fenilo 2- (dimetilaminometil) -l- S02CH3 imidazolilo 1440 CH2NH- 2-F-fenilo 2- (N- (ciclopropil- S02CH3 metil) aminometil) fenilo • 1441 CH2NH- 2-F-fenilo 2- (N- (ciclobutil) - S02CH3 aminometil) fenilo 1442 CH2NH- 2-F-fenilo 2- (N- (ciclopentil) - S02CH3 aminometil) fenilo 1443 CH2NH- 2-F-fenilo 2- (N- (3-hidroxipirrolidinil) S02CH3 metil) fenilo 1444 CH2NH- 2, 6-diF-fenilo 2 - (aminosulfonil) fenilo 10 S02CH3 1445 CH2NH- 2 , 6-diF-fenilo 2- (metilaminosulfonil) fenilo S02CH3 1446 CH2NH- 2 , 6-diF-fenilo 1-pirrolidinocarbonilo S02CH3 15 1447 CH2NH- 2 , 6-diF-fenilo 2- (metilsulfonil) fenilo S02CH3 1448 CH2NH- 2,6-diF-fenilo 2-(N,N- S02CH3 dimetilaminometil) fenilo • 1449 CH2NH- 2,6-diF-fenilo 2- (N- 20 S02CH3 pirrolidinilmetil) fenilo 1450 CH2NH- 2 , 6-diF-fenilo l-metil-2-imidazolilo S02CH3 1451 CH2NH- 2, 6-diF-fenilo 2-metil-l-imidazolilo S02CH3 25 1452 CH2NH- 2, 6-diF-fenilo 2- (dimetilaminometil) -1- S02CH3 imidazolilo 1453 CH2NH- 2, 6-diF-fenilo 2- (N- (ciclopropil- S02CH3 metil) aminometil) fenilo 1454 CH2NH- 2, 6-diF-fenilo 2- (N- (ciclobutil) S02CH3 aminometil) fenilo 1455 CH2NH- 2, 6-diF-fenilo 2- (N- (ciclopentil) - S02CH3 aminometil) fenilo 1456 CH2NH- 2,6-diF-fenilo 2 - ( N - ( 3 S02CH3 hidroxipirrolidinil) - • 10 metil) fenilo Tabla 2 Z es N; 20 25 Z es N; Z es N; Z es N; Z es N; Z1 es O; Z1 es O; Z1 es O; Z1 es O; Z1 es O; Z1 es S; Z1 es S; Z1 es S; 20 25 Z1 es S; Z1 es S; Z1 es NH; Z1 es NH; 20 25 Z1 es NH; !*_*-*_.*..

Z1 es NH; Z1 es NH; Z1 es NHC-, 20 25 Z1 es NCH3; Z1 es NCH, Z1 es NCH, Z1 es NCH, • 20 G se selecciona de: 4- (metoxi) fenilo; 2- (aminometil) fenilo; 3- (aminometil) fenilo; 2- (aminometil) 3-fluorofenilo; 25 2- (aminometil) -4-fluorofenilo; 2 - (aminometil) -5-fluorofenilo; 2 - (aminometil) -6-fluorofenilo,• 3-amino-ftalacin-5-ilo; 3-amino-ftalacin-6-ilo; 5 l-aminoisoquinolin-6-ilo; l-aminoisoquinolin-7-ilo; 4-aminoquinazol-6-ilo; 4-aminoquinazol-7-ilo; 3 -aminobenzisoxazol-5-il?; • 10 3-aminobenzisoxazol-6-il?; 3-aminoisobenzazol-5-ilo; y 3-aminoisobenzazol-6-ilo; Ej# A B 15 1 fenilo 2- (aminosulfonil) fenilo 2 fenilo 2- (metilaminosulfonil) fenilo 3 fenilo 1-pirrolidinocarbonilo 4 fenilo 2- (metilsulfonil) fenilo • 5 fenilo 2- (N,N-dimetilaminometil) fenilo 20 6 fenilo 2- (N-pirrolidinilmetil) fenilo 7 fenilo l-metil-2-imidazolilo 8 fenilo 2-metil-l-imidazolilo 9 fenilo 2- (dimetilaminometil) -1-imidazolilo 10 fenilo 2- (N- 25 (ciclopropilmetil) aminometil) fenilo 11 fenilo 2- (N- (ciclobutil) aminometil) fenilo 12 fenilo 2- (N- (ciclopentil) aminometil) fenilo • 13 fenilo 2-(N-(3- hidroxipirrolidinil) metil) fenilo 14 2 -piridilo 2- (aminosulfonil) fenilo 15 2 -piridilo 2- (metilaminosulfonil) fenilo 16 2 -piridilo 1-pirrolidinocarbonilo 17 2 -piridilo 2- (metilsulfonil) fenilo 18 2 -piridilo 2- (N, N-dimetilaminometil) fenilo • 10 19 2 -piridilo 2- (N-pirrolidinilmetil) fenilo 20 2 -piridilo l-metil-2-imidazolilo 21 2 -piridilo 2-metil-1-imidazolilo 22 2--piridilo 2- (dimetilaminometil) -1-imidazolilo 23 2--piridilo 2- (N- 15 (ciclopropilmetil) aminometil) fenilo 24 2--piridilo 2- (N- (ciclobutil) -aminometil) fenilo 25 2 --piridilo 2- (N- (ciclopentil) aminometil) fenilo 26 2 --piridilo 2-(N-(3- hidroxipirrolidinil) metil) fenilo 20 27 3--piridilo 2- (aminosulfonil) fenilo 28 3--piridilo 2- (metilaminosulfonil) fenilo 29 3--piridilo 1-pirrolidinocarbonilo 30 3--piridilo 2- (metilsulfonil) fenilo 31 3--piridilo 2- (N, N-dimetilaminometil) fenilo 25 32 3--piridilo 2- (N-pirrolidinilmetil) fenilo Í¡2¿^^*^ *¿¡ 33 3--piridilo l-metil-2 -imidazolilo 34 3--piridilo 2 -metil-1- imidazolilo 35 3--piridilo 2- (dimetilaminometil) -1-imidazolilo 36 3--piridilo 2 - ( N - ( c i c l o p r o p i l - metil) aminometil) fenilo 37 3--piridilo 2- (N- (ciclobutil) -aminometil) fenilo 38 3--piridilo 2- (N- (ciclopentil) -aminometil) fenilo 39 3--piridilo 2- (N- (3-hidroxipirrolidinil) - metil) fenilo 40 2 -pirimidilo 2- (aminosulfonil) fenilo 41 2 -pirimidilo 2- (metilaminosulfonil) fenilo 42 2 -pirimidilo 1-pirrolidinocarbonilo 43 2 -pirimidilo 2- (metilsulfonil) fenilo 44 2 -pirimidilo 2- (N,N-dimetilaminometil) fenilo 45 2 -pirimidilo 2- (N-pirrolidinilmetil) fenilo 46 2 -pirimidilo l-metil- -imidazolilo 47 2 -pirimidilo 2 -metil -1- imidazolilo 48 2 -pirimidilo 2- (dimetilaminometil) -1- imidazolilo 49 2 -pirimidilo 2- (N- (ciclopropil- metil) aminometil) fenilo 50 2 -pirimidilo 2- (N- (ciclobutil) aminometil) fenilo 51 2-pirimidilo 2- (N- (ciclopentil) aminometil) fenilo 52 2-pirimidilo 2- (N- (3-hidroxipirrolidinil) - metil) fenilo 53 5 -pirimidilo 2- (aminosulfonil) fenilo 54 5 -pirimidilo 2- (metilaminosulfonil) fenilo 55 5 -pirimidilo 1-pirrolidinocarbonilo • 56 5 -pirimidilo 2- (metilsulfonil) fenilo 57 5-pirimidilo 2- (N,N-dimetilaminometil) fenilo 58 5 -pirimidilo 2- (N-pirrolidinilmetil) fenilo 59 5-pirimidilo l-metil-2 -imidazolilo 60 5 -pirimidilo 2-metil-l-imidazolilo 61 5 -pirimidilo 2- (dimetilaminometil) -1-imidazolilo 62 5 -pirimidilo 2- (N- (ciclopropil - • 10 metil) aminometil) fenilo 63 5-pirimidilo 2- (N- (ciclobutil) aminometil) fenilo 64 5 -pirimidilo 2- (N- (ciclopentil) aminometil) fenilo 65 5-pirimidilo 2- (N- (3-hidroxipirrolidinil) metil) fenilo 15 66 2-Cl-fenilo 2- (aminosulfonil) fenilo 67 2-Cl-fenilo 2- (metilaminosulfonil) fenilo 68 2-Cl-fenilo 1-pirrolidinocarbonilo 69 2-Cl-fenilo 2- (metilsulfonil) fenilo 70 2-Cl-fenilo 2- (N,N-dimetilaminometil) fenilo 20 71 2-Cl-fenilo 2- (N-pirrolidinilmetil) fenilo 72 2-Cl-fenilo 1-metil -2 - imidazolilo 73 2-Cl-fenilo 2 -metil-1- imidazolilo 74 2-Cl-fenilo 2- (dimetilaminometil) -1-imidazolilo 75 2-Cl-fenilo 2- (N- (ciclopropil- 25 metil) aminometil) fenilo 76 2-Cl-fenilo 2- (N- (ciclobutil) -aminometil) fenilo 77 2-Cl-fenilo 2- (N- (ciclopentil) -aminometil) fenilo 78 2-Cl-fenilo 2- (N- (3-hidroxipirrolidinil) • metil) fenilo 79 2-F-fenilo 2- (aminosulfonil) fenilo 80 2-F-fenilo 2- (metilaminosulfonil) fenilo 81 2-F-fenilo 1-pirrolidinocarbonilo 82 2-F-fenilo 2- (metilsulfonil) fenilo 83 2-F-fenilo 2- (N, N-dimetilaminometil) fenilo • 10 84 2-F-fenilo 2- (N-pirrolidinilmetil) fenilo 85 2-F-fenilo l-metil-2 -imidazolilo 86 2-F-fenilo 2 -metil-1- imidazolilo 87 2-F-fenilo 2- (dimetilaminometil) -1-imidazolilo 88 2-F-fenilo 2- (N- (ciclopropil- 15 metil) aminometil) fenilo 89 2-F-fenilo 2- (N- (ciclobutil) aminometil) fenilo 90 2-F-fenilo 2- (N- (ciclopentil) -aminometil) fenilo 91 2-F-fenilo 2- (N- (3-hidroxipirrolidinil) • metil) fenilo 20 92 2, 6-diF-fenilo 2- (aminosulfonil) fenilo 93 2, 6-diF-fenilo 2- (metilaminosulfonil) fenilo 94 2, 6-diF-fenilo 1-pirrolidinocarbonilo 95 2, 6-diF-fenilo 2- (metilsulfonil) fenilo 96 2, 6-diF-fenilo 2- (N, N-dimetilaminometil) fenilo 25 97 2, 6-diF-fenilo 2- (N-pirrolidinilmetil) fenilo 98 2, 6-diF-fenilo l-metil-2 -imidazolilo 99 2, 6-diF-fenilo 2 -metil - 1- imidazolo 100 2, 6-diF-fenilo 2- (dimetilaminometil) -1- imidazolilo 101 2, 6-diF-fenilo 2- (N- (ciclopropil- metil) aminometil) fenilo 102 2, 6-diF-fenil 2- (N- (ciclobutil) aminometil) fenilo 103 2, 6-diF-fenilo 2- (N- (ciclopentil) aminometil) fenilo 104 2, 6-diF-fenilo 2- (N- (3-hidroxipirrolidinil) - metil) fenilo UTILIDAD Los compuestos de esta invención son útiles como anticoagulantes para el tratamiento o prevención de desórdenes t romboemból icos en mamíferos. El término "desórdenes tromboembólicos" como se utiliza aquí, incluye desórdenes tromboembólicos cardiovasculares o cerebrovasculares , arteriales o venosos que incluyen, por ejemplo, angina inestable, primer infarto o infarto miocárdico recurrente, muerte súbita isquémica, ataque isquémico transitorio, ataque apopléjico, aterosclerosis, trombosis venosa, trombosis de venas profundas, tromboflebitis, embolia arterial, trombosis coronaria y cerebral arterial, embolia cerebral, embolias renales y embolias pulmonares. El efecto anticoagulante de los compuestos de la presente invención se considera que se debe a la inhibición del factor Xa o trombina. La efectividad de los compuestos de la presente invención como inhibidores de factor Xa se determina utilizando 5 factor Xa humano purificado y sustrato sintético. Se mide la velocidad de hidrólisis de factor Xa del sustrato cromogénico S2222 (Kabi Pharmacia, Franklin, OH) en ausencia o presencia de los compuestos de la presente invención. La hidrólisis del sustrato resulta en la liberación de pNA, el cual se monitorea ^ 10 espectrofotométricamente al medir el incremento en la absorbancia a 405 nm. Una disminución en la velocidad de cambio de absorbancia a 405 nm en presencia de inhibidor es indicativa de inhibición enzimática. Los resultados de este ensayo se expresan como la constante inhibidora, K^ . 15 Se realizan determinaciones de factor Xa en amortiguador de fosfato de sodio 0.10 M, pH 7.5, que contiene NaCl 0.20 M y PEG 8000, 0.5%. La constante de Michaelis K^, para la hidrólisis del sustrato se determina a 25 °C utilizando • el método de Lineweaver y Burk. Se determinan valores de Kx al 20 permitir que reaccionen 0.2-0.5 nM de factor Xa humano (Enzyme Research Laboratories, South Bend, IN) con el sustrato (0.20 mM-l mM) en presencia de inhibidor. Se permite que las reacciones procedan durante 30 minutos y se miden las velocidades (tasa de cambio de absorbancia versus tiempo) en un intervalo de tiempo de 25-30 minutos. Se utiliza la siguiente relación para calcular los valores K, : • (v0-vs)/vs = I/d l+S/K ) en donde : v0 es la velocidad del control en ausencia de inhibidor; vs es la velocidad en presencia de inhibidor,- 10 I es la concentración de inhibidor; Kx es la constante de disociación del complejo enzima: inhibidor; S es la concentración del sustrato; K,,, es la constante de Michaelis. 15 Utilizando la metodología que se describe en lo anterior, se encuentra que muchos compuestos de la presente invención muestran una Kx de = de 10 µM, por lo que confirman |A la utilidad de los compuestos de la presente invención como inhibidores efectivos de Xa. 20 Los compuestos que se prueban en el ensayo anterior se consideran activos si muestran una K, de =10 µM. Los compuestos preferidos de la presente invención tienen K? de <l µM. Los compuestos más preferidos de la presente invención tienen una Kx de =O .1 µM. Los compuestos incluso más preferidos 25 de la presente invención tienen una Kx de =O.Ol µM. Los compuestos mucho más preferidos de la presente invención tienen una Kx de =O.OOl µM. if El efecto antitrombótico de los compuestos de la presente invención se puede demostrar en un modelo de trombosis 5 de desvío arteriovenoso (AV) en conejo. En este modelo, conejos que pesan 2-3 kg se anestesian con una mezcla de xilazina (10 mg/kg i.m.) y ketamina (50 mg/kg i.m.). Se conecta un dispositivo de desviación AV rellenado con solución salina entre las cánulas arterial femoral y venosa femoral . El 10 dispositivo de desviación AV consiste de una pieza de tubería tygon de 6 cm que contiene una pieza de trenzado de seda. La sangre fluirá de la arteria femoral vía la desviación AV hacia la vena femoral. La exposición de la sangre que fluye al hilo de seda inducirá la formación de un trombo significativo. 15 Después de 40 minutos, se desconecta la desviación y se pesa el trenzado de seda cubierto con el trombo. Los agentes de prueba o el vehículo se proporcionarán (i.v., i.p., s.c., u oralmente) antes de la abertura de la desviación AV. El porcentaje de inhibición de formación de trombo se determina 20 para cada grupo de tratamiento. Se estiman los valores de DI50 (dosis la cual produce 50% de inhibición de la formación de trombo) por regresión lineal. Los compuestos de la fórmula (I) también pueden ser útiles como inhibidores de serina proteasas, especialmente 25 trombina humana, calicreína plasmática y plasmina. Debido a su acción inhibidora, estos compuestos están indicados para uso en la prevención o tratamiento de reacciones fisiológicas, P' coagulación sanguínea e inflamación, catalizada por las clases de enzimas mencionadas antes. Específicamente, los compuestos 5 tienen utilidad como medicamentos para el tratamiento de enfermedades que surgen de una actividad elevada de trombina tal como infarto al miocardio, y como reactivos utilizados como anticoagulantes en el procesamiento de sangre a plasma para propósitos de diagnóstico u otros propósitos comerciales. 10 Algunos compuestos de la presente invención se han demostrado que son inhibidores de acción directa de la serina proteasa trombina por su capacidad para inhibir la separación de sustratos de moléculas pequeñas por trombina en un sistema purificado. Las constantes de inhibición in vi tro se determinan 15 por el método descrito por Kettner et al. en J. Biol . Chem. 1990, 265 , 18289-18297, incorporado en la presente como referencia . En estos ensayos , se vigila espectrofotométricamente la hidrólisis mediada por trombina del sustrato cromogénico S2238 (Helena Laboratories, Beaumont, TX) . 20 La adición de un inhibidor a la mezcla de ensayo resulta en una absorbancia disminuida y es indicativo de inhibición de trombina. La trombina humana (Enzyme Research Laboratories, Inc., South Bend, IN) a una concentración de 0.2 nM en amortiguador de fosfato de sodio 0.10 mM, pH 7.5, NaCl 0.20 M 25 y PEG 6000 0.5%, se incuba con diversas concentraciones de sustrato que varían desde 0.20 hasta 0.02 mM. Después de 25 a 30 minutos de incubación, se ensaya la actividad de trombina ß al vigilar la velocidad de incremento en la absorbancia a 405 nm que surge debido a hidrólisis del sustrato. Se derivan 5 las constantes de inhibición a partir de las gráficas de los recíprocos de la velocidad de reacción como una función de la concentración de sustrato utilizando el método estándar o convencional de Lineweaver y Burk. Mediante la utilización de la metodología que se describe antes, se evalúan algunos de los 10 compuestos de esta invención y se encuentra que muestran una K. menor de 10 µM, por lo que confirma la utilidad de los compuestos de la presente invención como inhibidores efectivos de trombina. Los compuestos de la presente invención se pueden 15 administrar solos o en combinación con uno más agentes terapéuticos adicionales. Estos incluyen otros agentes anticoagulantes o inhibidores de la coagulación, agentes antiplaquetarios o inhibidores de plaquetas, inhibidores de trombina o agentes trombolíticos o fibrinolíticos . 20 Los compuestos se administran a un mamífero en una cantidad terapéuticamente efectiva. Por "cantidad terapéuticamente efectiva" se quiere significar una cantidad de un compuesto de fórmula I que, cuando se administran solos o en combinación con un agente terapéutico adicional a un mamífero, es efectivo para evitar o disminuir la condición de enfermedad tromboe bólica o el progreso de la enfermedad.

IR Por "administrado en combinación" o "terapia de combinación" se quiere significar que el compuesto de fórmula I 5 y uno o más agentes terapéuticos adicionales se administran de manera concurrente al mamífero que es tratado. Cuando se administran en combinación, cada componente se puede administrar al mismo tiempo o de manera secuencial en cualquier orden en diferentes puntos en el tiempo. Por lo tanto, cada ^ 10 componente se puede administrar por separado pero lo suficientemente cerca en cuanto a tiempo de manera que proporcione el efecto terapéutico deseado. Otros agentes anticoagulantes (o agentes inhibidores de la coagulación) que se pueden utilizar en combinación con los compuestos de esta 15 invención incluyen warfarina y heparina, así como otros inhibidores de factor Xa tales como los descritos en las publicaciones identificadas antes en la sección de Antecedentes de la Invención. • El término agentes antiplaquetarios (o agentes 20 inhibidores de plaquetas) como se utiliza en la presente, indica agentes que inhiben la función plaquetaria por ejemplo al inhibir la agregación, adición o secreción granular de plaquetas. Tales agentes incluyen, pero no se limitan a diversos medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (NSAIDS) 25 conocidos tales como aspirina, ibuprofeno, naproxeno, sulindac, indometacina, mefenamato, droxicam, diclofenaco, sulfinpirazona y piroxicam, que incluyen sales o precursores farmacéuticamente A aceptables de los mismos. De los NSAIDS, la aspirina (ácido acetilsalicílico o ASA) y piroxicam son los preferidos. Otros 5 agentes antiplaquetarios adecuados incluyen ticlopidina, que incluye sales o precursores farmacéuticamente aceptables de los mismos . La ticlopidina también es un compuesto preferido puesto que se sabe que no es dañino al tracto gastrointestinal cuando se utiliza. Otros agentes inhibidores de plaquetas adecuados ^ 10 incluyen antagonistas Ilb/IIIa, antagonistas del receptor de tromboxano-A2 e inhibidores de tromboxano-A2-sintetasa así como sales o precursores farmacéuticamente aceptables de los mismos. El término inhibidores de trombina (o agentes antitrombina) , como se utiliza en la presente, indica 15 inhibidores de serina proteasa trombina. Al inhibir la trombina, se interrumpen diversos procesos mediados por trombina, tal como la activación plaquetaria mediada por ^k trombina (esto es, por ejemplo, la agregación de plaquetas o la secreción granular de inhibidor activador de plasminógeno-1 20 o de serotonina o de ambos) o bien la formación de fibrina. Se conocen muchos inhibidores de trombina por aquéllos expertos en la técnica y estos inhibidores se contemplan para ser utilizados en combinación con los presentes compuestos. Tales inhibidores incluyen, pero no se limitan a derivados de 25 boroarginina, boropéptidos, heparinas, hirudina y argatroban, que incluyen sales y precursores farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los derivados de boroarginina y boropéptidos incluyen derivados de N-acetil y peptídicos de ácido borónico, tales como los derivados de ácido a-aminoborónico C terminal 5 de lisina, ornitina, arginina, homoarginina y los análogos de isotiouronio correspondientes de los mismos. El término hirudina, como se utiliza en la presente, incluye derivados o análogos adecuados de hirudina, a los que se hace referencia como hirulogos, tales como disulfato hirudina. Los inhibidores • 10 de trombina de boropéptido incluyen compuestos descritos por Kettner et al., patente de los E.U. No. 5,187,157 y en la publicación de solicitud de patente europea No. 293 881 A2, cuyas descripciones se incorporan aquí como referencia. Otros derivados de boroarginina adecuados e inhibidores de trombina 15 de boropéptido incluyen los que se describen en la publicación de solicitud PCT No. 92/07869 y la publicación de solicitud de patente europea No. 471,651 A2 , cuyas descripciones se ?? incorporan aquí como referencia. El término agentes trombolíticos (o fibrinolíticos) 20 (o trombolíticos o fibrinolíticos) , como se utiliza en la presente, indica agentes que lisan los coágulos sanguíneos (trombos) . Tales agentes incluyen activador de plasminógeno tisular, anistreplasa, urocinasa o estreptocinasa, que incluye sales o precursores farmacéuticamente aceptables del mismo. El 25 término anistreplasa como se indica en la presente, se refiere al complejo activador de plasminógeno estreptocinasa anisoilado, como se describe, por ejemplo en la solicitud de -^P patente europea No. 028,489 cuya descripción se incorpora en la presente como referencia aquí. El término urocinasa, como 5 se describe aquí, se pretende que indique la urocinasa tanto de cadena doble como sencilla, esta última también se denomina en la presente como prourocinasa. La administración de los compuestos de fórmula I de la invención en combinación con tal agente terapéutico Wf 10 adicional puede proporcionar una ventaja de eficacia con respecto a los compuestos y agentes solos, y al hacerlo de esta manera también permite el uso de dosis más bajas de cada uno. Una dosificación menor minimiza el potencial de efectos colaterales, por lo que proporciona un margen de seguridad 15 aumentado . Los compuestos de la presente invención también son útiles como compuestos estándar o de referencia, por ejemplo, (?¡ como un estándar o control de calidad, en pruebas o ensayos que involucran la inhibición de factor Xa. Tales compuestos se 20 pueden proporcionar en un equipo comercial, por ejemplo, para uso en investigación farmacéutica que involucra a factor Xa. Por ejemplo, un compuesto de la presente invención se puede utilizar como una referencia en el ensayo para comparar su actividad conocida con un compuesto con una actividad 25 desconocida. Esto puede asegurar al experimentador que el ensayo se realiza apropiadamente y proporciona una base para comparación, especialmente si el compuesto de prueba es un ' derivado del compuesto de referencia. Cuando se desarrollan ensayos o protocolos nuevos, los compuestos de acuerdo con la 5 presente invención se pueden utilizar para probar su efectividad. Los compuestos de la presente invención también se pueden utilizar en ensayos de diagnóstico que involucran al factor Xa. Por ejemplo, se puede determinar la presencia de '^P 10 factor Xa en una muestra desconocida por adición del sustrato cromogénico S2222 a una serie de soluciones que contengan la muestra de prueba y opcionalmente uno de los compuestos de la presente invención. Si se observa producción de pNA en las soluciones que contienen la muestra de prueba, pero no la 15 presencia de un compuesto de la presente invención, entonces uno puede concluir que está presente el factor Xa. k Dosificación y formulación 20 Los compuestos de esta invención se pueden administrar en formas de dosificación oral como tabletas, cápsulas (cada una de las cuales incluye formulaciones de liberación sostenida o de liberación en tiempo, pildoras, polvos, granulos, elíxires, tinturas, suspensiones, jarabes y 25 emulsiones. También se pueden administrar en forma intravenosa (en bolo o infusión), intraperitoneal, subcutánea o intramuscular, todas utilizando formas de dosificación bien B conocidas por aquéllos habitualmente expertos en las técnicas farmacéuticas. También se pueden administrar solos, pero 5 generalmente se pueden administrar con un portador farmacéutico que se selecciona en base de la ruta de administración que se elige, y la práctica farmacéutica estándar. El régimen de dosificación para los compuestos de la presente invención variará, por supuesto, en base en factores t 10 conocidos tales como las características farmacodinámicas del agente particular y su modo y vía de administración; la especie, edad, sexo, salud, condición médica y peso del receptor; la naturaleza y grado de los síntomas; la clase de tratamiento concurrente; la frecuencia de tratamiento; la vía 15 de administración, la función renal y hepática del paciente y el efecto que se desea. Un médico o veterinario puede determinar y prescribir la cantidad efectiva del medicamento necesario para evitar, contrarrestar o suprimir el avance de • un desorden tromboembólico. 20 A modo de guía general, la dosificación oral diaria de cada ingrediente activo, cuando se utiliza para los efectos indicados, variará entre aproximadamente 0.001 y 1000 mg/kg de peso corporal, de manera preferible entre aproximadamente 0.01 y 100 mg/kg de peso corporal por día, y de manera más 25 preferible entre aproximadamente 1.0 y 20 mg/kg/día. Por vía intravenosa, las dosis más preferidas variarán desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 10 mg/kg/minuto durante una infusión a velocidad constante. Los compuestos de esta invención se pueden administrar en una dosis diaria única o en 5 una dosificación diaria total que se puede administrar en dosis divididas de dos, tres o cuatro veces diariamente. Los compuestos de esta invención se pueden administrar en forma intranasal vía uso tópico de vehículos intranasales adecuados, o por vía transdérmica utilizando ^P 10 parches cutáneos transdérmicos . Cuando se administran en forma de un sistema de suministro transdérmico, la administración de dosificación por supuesto, será continua en vez de intermitente durante el régimen de dosificación. Los compuestos típicamente se administran en mezcla 15 con diluyentes, excipientes o portadores (a los que se les denomina colectivamente en la presente como portadores farmacéuticos) adecuados, los cuales se seleccionan ^ adecuadamente con respecto a la forma propuesta de administración, esto es, tabletas orales, cápsulas, elíxires, 20 jarabes y similares, y consiste con la práctica farmacéutica convencional . Por ejemplo, para administración oral en forma de una tableta o cápsula, el componente del medicamento activo se puede combinar con un portador inerte, farmacéuticamente 25 aceptable no tóxico oral, tal como lactosa, almidón, sacarosa, glucosa, metilcelulosa, estearato de magnesio, fosfato dicálcico, sulfato de calcio, manitol, sorbitol y similar; para administración en forma líquida, los componentes del medicamento oral, se pueden combinar con cualquier portador 5 inerte farmacéuticamente aceptable no tóxico oral tal como etanol, glicerol, agua y similar. Además, cuando se desee o sea necesario, también se pueden incorporar en la mezcla aglutinantes, lubricantes, agentes desintegrantes y agentes colorantes adecuados. Los aglutinantes adecuados incluyen • 10 almidón, gelatina, azúcares naturales tales como glucosa o beta-lactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas tales como acacia, tragacanto o alginato de sodio, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras y similares. Los lubricantes utilizados en estas formas de dosificación incluyen 15 oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio y similares. Los desintegradores incluyen, sin limitación, (? almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, goma de xantano y similares . 20 Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar en forma de sistemas de suministro de liposomas, tales como vesículas unilamelares pequeñas, vesículas unilamelares grandes y vesículas multilamelares . Los liposomas se pueden formar de una variedad de fosfolípidos 25 tales como colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas .

Los compuestos de la presente invención también se pueden acoplar con polímeros solubles tales como portadores de medicamentos que eligen su objetivo. Tales polímeros pueden incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, p o l i h i drox ip rop i lme t ac r i l ami da f eno l , polihidroxietilaspartamida-fenol o polietilen óxido-polilisina sustituido con residuos palmitoilo. Además, los compuestos de la presente invención se pueden acoplar a una clase de polímeros biodegradables útiles para obtener la liberación controlada de un medicamento, por ejemplo ácido poliláctico, ácido poliglicólico, copolímeros de ácido poliláctico y poliglicólico, poliepsilón caprolactona, ácido polihidroxibutírico, pol iort oes teres , poliacetales, polidihidropiranos, policianoacilatos y copolímeros de bloque reticulados amfipáticos o de hidrogeles. Las formas de dosificación (composiciones farmacéuticas) adecuadas para administración pueden contener desde aproximadamente 1 miligramo hasta aproximadamente 100 miligramos del ingrediente activo por unidad de dosificación. En estas composiciones farmacéuticas, el ingrediente activo habitualmente estará presente en una cantidad de aproximadamente 0.5-95% en peso en base en el peso total de la composición. Las cápsulas de gelatina pueden contener el ingrediente activo y portadores pulverizados tales como lactosa, almidón, derivados de celulosa, estearato de magnesio, ácido esteárico y similares. Se pueden utilizar diluyentes similares para elaborar tabletas comprimidas. Tanto las tabletas como las cápsulas se pueden fabricar como productos 5 de liberación sostenida para proporcionar la liberación continua del medicamento durante un período de horas. Las tabletas comprimidas pueden estar recubiertas con azúcar o una película de recubrimiento para enmascarar cualquier sabor desagradable y proteger a la tableta de la atmósfera, o bien 10 con un recubrimiento entérico para desintegración selectiva en el tracto gastrointestinal. Las formas de dosificación líquida para administración oral pueden contener colorantes y saborizantes para incrementar la aceptación del paciente. 15 En general, el agua, aceite adecuado, solución salina, dextrosa acuosa (glucosa) y soluciones de azúcar relacionadas y glicoles tales como propilenglicol o ^P polietilenglicoles son portadores adecuados para soluciones parenterales. Las soluciones para administración parenteral 20 preferiblemente contienen una sal soluble en agua del ingrediente activo, agentes estabilizantes adecuados y, si es necesario, sustancias amortiguadoras. Los agentes antioxidantes tales como bisulfito de sodio, sulfito de sodio o ácido ascórbico, ya sea solo o combinado, son agentes estabilizantes 25 adecuados. También se utiliza el ácido cítrico y sus sales y EDTA de sodio. Además, las soluciones parenterales pueden contener conservadores, tales como cloruro de benzalconio, metilparabeno o propilparabeno y clorobutanol . Los portadores farmacéuticos adecuados descritos en Reminaton's Pharmaceutical Sciences. Mack Publishing Company, un texto de referencia estándar en este campo. Las formas de dosificación farmacéutica útiles representativas para la administración de los compuestos de esta invención se pueden ilustrar como sigue: • 10 Cápsulas Se puede preparar una gran cantidad de cápsulas unitarias al llenar dos piezas estándar de cápsulas de gelatina 15 dura, cada una con 100 miligramos de ingrediente activo pulverizado, 150 miligramos de lactosa, 50 miligramos de celulosa y 6 miligramos de estearato de magnesio.

• Cápsulas de gelatina suave 20 Se pueden preparar una mezcla de ingrediente activo y un aceite digerible tal como aceite de frijol de soya, aceite de semilla de algodón o aceite de oliva y se pueden inyectar por medio de una bomba de desplazamiento positivo dentro de la 25 gelatina para formar cápsulas de gelatina suave que contengan 100 miligramos del ingrediente activo. Las cápsulas se pueden lavar y secar.

Tabletas 5 Se pueden preparar tabletas por procedimientos convencionales de manera que la unidad de dosificación sea de 100 miligramos de ingrediente activo, 0.2 miligramos de dióxido de silicio coloidal, 5 miligramos de estearato de magnesio, • 10 275 miligramos de celulosa microcristalina, 11 miligramos de almidón y 98.8 miligramos de lactosa. Se pueden aplicar recubrimientos apropiados para incrementar lo agradable o retardar la absorción. 15 Inyectable Se puede preparar una composición parenteral adecuada (^ para administración por inyección al agitar 1.5% en peso del ingrediente activo en 10% en volumen de propilenglicol y agua. 20 La solución se puede volver isotónica con cloruro de sodio y se puede esterilizar.

Suspensión • Se puede preparar una suspensión acuosa para administración oral de manera que cada 5 ml contengan 100 mg 5 de ingrediente activo finamente dividido, 200 mg de carboximetilcelulosa de sodio, 5 mg de benzoato de sodio, l.O g de solución sorbitol U.S.P., y 0.025 ml de vanillina. Cuando los compuestos de esta invención se combinan con otros agentes anticoagulantes, por ejemplo, una P 10 dosificación diaria puede ser de aproximadamente 0.1 a 100 miligramos del compuesto de fórmula I y aproximadamente 1 a 7.5 miligramos del segundo anticoagulante por kilogramo de peso corporal del paciente. Para una dosificación en forma de tableta, los compuestos de esta invención generalmente pueden 15 estar presentes en una cantidad de aproximadamente 5 a 10 miligramos por unidad de dosificación, y el segundo anticoagulante en una cantidad de aproximadamente 1 a ^P 5 miligramos por unidad de dosificación. Cuando los compuestos de fórmula I se administran en 20 combinación con un agente antiplaquetario, a modo de guía general, típicamente una dosificación diaria puede ser de aproximadamente 0.01 a 25 miligramos del compuesto de fórmula I y de aproximadamente 50 a 150 miligramos del agente antiplaquetario, de manera preferible de aproximadamente 0.1 25 a l miligramo del compuesto de fórmula I y de aproximadamente 1 a 3 miligramos de agentes antiplaquetarios, por kilogramo de peso corporal del paciente. Cuando los compuestos de fórmula I se administran en combinación con un agente trombolí ico, típicamente una dosis 5 diaria puede ser de aproximadamente 0.1 a 1 miligramos del compuesto de fórmula I por kilogramo de peso corporal del paciente y, en el caso de los agentes trombolíticos, la dosificación habitual del agente trombolítico, cuando se administre solo, se puede reducir en aproximadamente 70-80% • 10 cuando se administren con un compuesto de fórmula I. Cuando se administran dos o más de los agentes terapéuticos segundos anteriores con el compuesto de fórmula I, generalmente la cantidad de cada componente en una dosificación diaria típica y una forma de dosificación típica se puede 15 reducir en relación a la dosificación habitual del agente cuando se administra solo, en vista del efecto aditivo o sinergístico de los agentes terapéuticos cuando se administran en combinación. • Particularmente cuando se proporcionan como una 20 unidad de dosificación única, existe el potencial para una interacción química entre los ingredientes activos combinados . Por esta razón, cuando un compuesto de fórmula I en un segundo agente terapéutico se combina en una unidad de dosificación única, se formulan de manera que aunque los ingredientes 25 activos se combinan en una unidad de dosificación única, se minimiza el contacto físico entre los ingredientes activos (es decir, se reduce) . Por ejemplo, un ingrediente activo puede estar recubierto con capa entérica. Al recubrir con capa entérica a uno de los ingredientes activos, es posible no sólo 5 minimizar el contacto entre los ingredientes activos combinados, sino también es posible controlar la liberación de uno de estos componentes en el tracto gastrointestinal de manera que uno de estos componentes no se libere en el estómago sino que más bien se libere en el intestino. Uno de los • 10 ingredientes activos también se puede recubrir con un material que altere la liberación sostenida en el tracto gastrointestinal y que también sirva para minimizar el contacto físico entre los ingredientes activos combinados. Además, el componente de liberación sostenida puede adicionalmente estar 15 recubierto con capa entérica de manera que la liberación de este componente se produzca únicamente en el intestino. Otra solución podría involucrar la formación de un tk producto de combinación en el cual un componente se recubre con un polímero de liberación sostenida o entérica y el otro 20 componente también se recubre con un polímero tal como hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) de bajo grado de viscosidad u otros materiales apropiados como se conocen en la técnica, con el fin de separar adicionalmente los componentes activos. El recubrimiento de polímero sirve para formar una barrera 25 adicional para interacción con otro componente.

Esto así como otras maneras de minimizar el contacto entre los componentes de los productos de combinación de la P presente invención, cuando se administran en una forma de dosificación única o cuando se administran en formas separadas 5 pero al mismo tiempo de la misma manera, será evidente fácilmente para aquéllos expertos en la técnica, una vez que se armen con la presente descripción. Evidentemente, son posibles numerosas modificaciones y variaciones de la presente invención a la luz de las P 10 enseñanzas anteriores. Por lo tanto, debe entenderse que dentro del alcance de las reivindicaciones anexas, la invención se puede llevar a la práctica de otra manera a la descrita específicamente aquí. Se hace constar que con relación a esta fecha, el 15 mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes 5 reivindicaciones: Un compuesto seleccionado del grupo: 15 20 25 • 20 25 20 25 15 15 25 15 o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del • mismo, en donde los compuestos de las fórmulas anteriores están 20 sustituidos con 0-2 de R3 ; G es un grupo de fórmula I o II II el anillo D se selecciona de -(CH2)3-, -(CH2)4-, -CH2N=CH-, -CH2CH2N=CH- , y un sistema aromático de 5-6 miembros 10 que contiene 0-2 heteroátomos que se seleccionan del grupo de • N, O y S, con la condición de que estén presentes 0-1 átomos de O y S; el anillo D, cuando está presente, está sustituido con 0-2 de R; 15 E se selecciona de fenilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo y piridazinilo, sustituido con 0-1 de R; R se selecciona de Cl, F, Br, I, OH, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, NH2, NH (alquilo de 1 a 3 átomos de carbono), N(alquilo de 1 a 3 átomos de carbono)2, CH2NH2, 20 CH2NH(alquilo de l a 3 átomos de carbono), CH^N Íalquilo de 1 a 3 átomos de carbono) 2, CH2CH2?H2, y CH2CH2?H (alquilo de 1 a 3 átomos de carbono) y CH2CH2? (alquilo de 1 a 3 átomos de carbono) 2; alternativamente el anillo D está ausente; cuando el anillo D está ausente, el anillo E se selecciona de fenilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo y piridazinilo, y el anillo E está sustituido con R" y R' ; • R" se selecciona de F, Cl, Br, I, OH, alcoxi de 1 a 5 3 átomos de carbono, CN, C (=NR8) NR7R9 , NHC ( =NR8) NR7R9, NR8CH(=NR7), C(0)NR7R8, (CR8R9) tNR7R8, SH, alquilo-S de 1 a 3 átomos de carbono, S(0)R3b, S(0)2R3a, S(0)2NR2R2a y OCF3; R' se selecciona de H, F, Cl, Br, I, SR3, C02R3, N02, (CH2)tOR3, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, OCF3, CF3, á 10 C(0)NR7R8 y (CR8R9) tNR7R8 ; alternativamente, R" y R' se combinan para formar un metilendioxi o etilendioxi; Z es N o CRla; Z1 es S, O o NR3; 15 Z2 se selecciona de H, alquilo de l a 4 átomos de carbono, fenilo, bencilo, C(0)R3 y S(0)pR3c; Rla se selecciona de H, -(CH2)r-R1', -CH--CH-R1', NO^R1", OCHjR1", SCHjR1", NHtCHjJaíCHjJtR1', O (CHj) 2 (CH2) ,-R1, y • SÍCH. CH^R1'; 20 R1' se selecciona de H, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, F, Cl, Br, I, -CN, -CHO, (CF2)rCF3, (CH2)rOR2, NR2R2a, C(0)R2C, OC(0)R2, (CF2)rC02R2C, S(0)pR2b, NR2 (CH2) rOR2 , C (=NR2c) NRR2a, NR2C(0)R2b, NR2C(0)R3, NR2C (0) NHR2b, NR2C(0)2R2a, OC (O) NR2aRb, C(0)NR2R2a, C(0)NR2(CH2)rOR2, S02NR2R2a, NR2S02R2b, un residuo 25 carbocíclico de 3 a 6 átomos de carbono sustituido con 0-2 de R4a, y un sistema heterocíclico de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos que se seleccionan del grupo que consiste de N, O y S sustituido con 0-2 de R4a; R1" se selecciona de H, CH(CH2OR2)2, C(0)R2c, C(0)NR2R2a, S(0)R2b, S(0)2R2b y S02NR2R2a; R2, cada vez que se presenta, se selecciona de H, CF3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bencilo, un residuo carbocíclico de 3 a 6 átomos de carbono sustituido con 0-2 de R4b, un residuo carbocíclico-CH2- de 3 a 6 átomos de carbono sustituido con 0-2 de R4b, y un sistema heterocíclico de 5-6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos que se seleccionan del grupo que consiste de N, 0 y S sustituido con 0-2 de R4b; R2a, cada vez que se presenta, se selecciona de H, CF3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bencilo, un residuo carbocíclico de 3 a 6 átomos de carbono sustituido con 0-2 de R4b, y un sistema heterocíclico de 5-6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos que se seleccionan del grupo que consiste de N, 0 y S sustituido con 0-2 de R4b; R2b, cada vez que se presenta, se selecciona de CF3, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bencilo, un residuo carbocíclico de 3 a 6 átomos de carbono sustituido con 0-2 de R4b, y un sistema heterocíclico de 5-6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos que se seleccionan del grupo que consiste de N, O y S sustituido con 0-2 de R4b; R2c, cada vez que se presenta, se selecciona de CF3, OH, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bencilo, un residuo carbocíclico de 3 a 6 átomos de carbono sustituido con 0-2 de R4b, y un sistema heterocíclico 5 de 5-6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos que se seleccionan del grupo que consiste de N, O y S sustituido con 0-2 de R4b; alternativamente, R2 y R2a, junto con el átomo al cual están unidos, se combinan para formar un anillo de 5 ó 6 p 10 miembros saturado, parcialmente saturado o insaturado sustituido con 0-2 de R4b y que contiene 0-1 heteroátomos adicionales que se seleccionan del grupo que consiste de N, 0 y s; R3, cada vez que se presenta, se selecciona de H, 15 alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y fenilo; R3a, cada vez que se presenta, se selecciona de H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y fenilo; R3b, cada vez que se presenta, se selecciona de H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y fenilo; 20 R3c, cada vez que se presenta, se selecciona de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y fenilo; A se selecciona de: un residuo carbocíclico de 3 a 10 átomos de carbono sustituido con 0-2 de R4, y un sistema heterocíclico de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos que se seleccionan del grupo que consiste de N, 0 y S sustituido con 0-2 de R4; B se selecciona de: 5 X-Y, C(=NR2)NR2R2a, NR2C (=NR2) NR2R2a, un residuo carbocíclico de 3 a 10 átomos de carbono sustituido con 0-2 de R4a, y un sistema heterocíclico de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos que se seleccionan del grupo que A 10 consiste de N, 0 y S sustituido con 0-2 de R4a; X se selecciona de alquileno de 1 a 4 átomos de carbono, -CR2 (CR2R2b) (CH2) t-, -C(0)-, -C(=NR1")-, -CR2 (NRX"R2) - , -CR2(0R2)-, -CR2(SR2)-, -C(0)CR2R2a-, -CR2R2aC(0), -S(0)p-, -S(0)pCR2R2a, -CR2RaS(0)p-, -S(0)2NR2-, -NR2S(0)2-, -NR2S (O) 2CR2R2a- , 15 -CR2R2aS (0)2NR2-, -NR2S (0)2NR2- , -CÍOJNR2-, -NR2C(0)-, -C(0)NR2CR2R2a-, -NR2C(0)CR2R2a-, -CR2R2aC (O) NR2- , -CR2R2aNR2C (0) - , -NR2C(0)0-, -0C(0)NR2-, -NR2C (0) NR2- , -NR2-, -NR2CR2R2a- , -CRR2aNR2-, O, -CR2R2aO- y -0CR2R2a- ; Y se selecciona de: 20 CH2NR2R2a; CH2CH2NR2R2a ; un residuo carbocíclico de 3 a 10 átomos de carbono sustituido con 0-2 de R4a, y un sistema heterocíclico de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos que se seleccionan del grupo que consiste de N, O y S sustituido con 0-2 de R4a; R4, cada vez que se presenta, se selecciona de H, =0, (CH2)rOR2, F, Cl, Br, I, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -CN, N02, (CH^^ R'R23, (CH2) rC (0) R2c, NR2C(0)R2b, C(0)NR2R2a, NR2C(0)NRR2 C ( =NR2) NR2R2 C(=NS(0)2R5)NR2R2 NHC(=NR2)NR2R2 C(0)NHC(=NR2)NR2R2a, S02NR2R2a, NR2S02NR2R2a, , NR2S0-alquÜO de 1 a 4 átomos de carbono, NR2S02R5, S(0)pR5, (CF2)rCF3, NCH.R1", OO^R1", ^ 10 SC^R1", N(CH2)2(CH2)tR1', 0 (CH2) 2 (CH2) tRr' y S (CH2) 2 (CH2) tR1' ; alternativamente, uno de R4 es un heterociclo aromático de 5-6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos que se seleccionan del grupo que consiste de N, 0 y S; R4 , cada vez que se presenta, se selecciona de H, =0, 15 (CH2)r0R2, (CH2)r-F, (CH2)r-Br, (CH2)r-, Cl, Cl, Br, F, I, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -CN, N02, (CH2) rNR'R23, (CH2) rC (0) R2c, NR2C(0)R2b, C(0)NR2Ra, (CH2) ^CHR3, C (0) NH (CH,) 2NR2R2a, NR2C(0)NR2R2a, C(=NR2)NR2R2a, NHC (=NR2) NR2R2a, S02NR2R2a, NR2S02NR2R2a, • NR2S02-alquilo de 1-4 átomos de carbono, C (0)NHS02-alquilo de 1- 20 4 átomos de carbono, NR2S02R5, S(0)pR5 y (CF2)rCF3; de manera alternativa, uno de R4a es un heterociclo aromático de 5-6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos que se seleccionan del grupo que consiste de N, 0 y S sustituido con 0-1 de R5; ""ariT" R4b, cada vez que se presenta, se selecciona de H, =0, (CH2)rOR3, F, Cl, Br, I, alquilo de 1-4 átomos de carbono, -CN, N02, (CH- ^R33, (CH2)rC(0)R3, (CH2) rC (0) 0R3c, NR3C(0)R3a, • C (0) NR3R3a, NR3C (0) NR3R3a, C ( =NR3 ) NR3R3a, NR3C ( =NR3 ) NR3R3a, S02NR3R3a, 5 NR3S02NR3R3a, NR3S02-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, NR3S02CF3 , NR3S02- f enilo , S (0) pCF3 , S (0) p-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, S (0) p-fenilo y (CF2) rCF3 ; Rs, cada vez que se presenta, se selecciona de CF3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo sustituido con 0-2 10 de R6, y bencilo sustituido con 0-2 de R6; R6, cada vez que se presenta, se selecciona de H, OH, (CH2)r0R2, halo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, CN, N02, (OL rNR'R23, (CH2)rC(0)R2b, NR2C(0)R2b, NR2C (0) NR2R2a, C(=NH)NH2, NHC(=NH)NH2, S02NR2R2a, NR2S02NR2R2a y NR2S02-alquil? de 1 a 4 15 átomos de carbono; R7, cada vez que se presenta, se selecciona de H, OH, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de l a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de l a 4 átomos de carbono, (CH2)n-fenilo, 20 ariloxi de 6 a 10 átomos de carbono, ariloxicarbonilo de 6 a 10 átomos de carbono, arilmetilcarbonilo de 6 a 10 átomos de carbono, alquil de 1 a 4 átomos de carbonio, carboniloxialcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, carbonilo, aril de 6 a 10 átomos de carbono, carboniloxialcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, 25 carbonilo, alquilcarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilcarboniloxi de 6 a 10 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilaminocarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilaminocarbonilo y fenilalcoxi (de 1 a 4 átomos de carbono) -carbonilo; R8, cada vez que se presenta, se selecciona de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y (CH2)n-fenilo,• alternativamente, R7 y R8 se combinan para formar un anillo de 5 ó 6 miembros saturados el cual contiene 0-1 heteroátomos adicionales que se seleccionan del grupo que consiste de N, O y S; R9, cada vez que se presenta, se selecciona de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y (CH2)n-fenilo; n, cada vez que se presenta, se selecciona de 0, 1, 2 y 3; m, cada vez que se presenta, se selecciona de 0, 1 Y 2; cada vez que se presenta, se selecciona de 0, 1 y 2; r, cada vez que se presenta, se selecciona de 0, 1, 2 y 3; s, cada vez que se presenta, se selecciona de 0, 1 y 2; y t, cada vez que se presenta, se selecciona de 0, 1, 2 y 3.
2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto se selecciona del grupo: • 10 • 25 15 20 25 15 • —B - •Af A ? 10 15 en donde los compuestos de las fórmulas anteriores están sustituidos con 0-2 de R3; 25 G se selecciona del grupo: • 20 25 15 20 25 • 20 25 15 20 25 -í . »* A> 15 A se selecciona del grupo de uno de los siguientes sistemas carbocíclicos y heterocíclicos los cuales están sustituidos con 0-2 de R4; fenilo, piperidinilo, piperazinilo, piridilo, • pirimidilo, furanilo, morfolinilo, tiofenilo, pirrolilo, 20 pirrolidinilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, 1, 2 , 3 -oxadiazolilo, 1, 2 , 4-oxadiazolilo, 1,2,5- oxadiazolilo, 1, 3 , 4-oxadiazolilo, 1, 2, 3-tiadiazolilo, 1,2,4- tiadiazolilo, 1, 2 , 5-tiadiazolilo, 1, 3, 4-tiadiazolilo, 1,2,3- 25 triazolilo, 1, 2, 4-triazolilo, 1, 2, 5-triazolilo, 1,3,4- triazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, indolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, indazolilo, benzisoxazolilo, benzisotiazolilo e isoindazolilo; B se selecciona de: H, Y, X-Y; 5 X se selecciona de alquileno de l a 4 átomos de carbono, -C(0)-, -C(=NR)-, -CR2 (NR2R2a) -, -C (0) CR2R2a- , -CR2R2aC(0), -C(0)NR2, -NR2C(0)-, -C (0) NR2CR2Ra- , -NR2C (0) CR2R2a, -CR2R2aC(0)NR2-, CR2R2aNR2C(0) -, NR2C(0)NR2-, -NR2-, -NR2CR2R2a- , -CR2R2aNR2-, 0, -CR2R2aO-, y -OCR2R2a- ; f 10 Y es CH2NR2R2a O CH2CH2NR2Ra; de manera alternativa, Y se selecciona de uno de los siguientes sistemas carbocíclicos y heterocíclicos que están sustituidos con 0-2 de R4a; ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, 15 piperidinilo, piperazinilo, piridilo, pirimidilo, furanilo, morfolinilo, tiofenilo, pirrolilo, pirrolidinilo, oxazolilo, isoxazolilo, isoxazolinilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, • triazolilo, 1, 2, 3 -oxadiazolilo, 1, 2, 4-oxadiazolilo, 1,2,5- 20 oxadiazolilo, 1, 3 , 4-oxadiazolilo, 1, 2, 3-tiadiazolilo, 1,2,4- tiadiazolilo, 1, 2, 5-tiadiazolilo, 1, 3, 4-tiadiazolilo, 1,2,3- triazolilo, 1, 2, 4-triazolilo, 1, 2 , 5-triazolilo, 1,3,4- triazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, indolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, indazolilo, 25 benzisoxazolilo, benzisotiazolilo y isoindazolilo; de manera alternativa, Y se selecciona de los siguientes sistemas de anillos bicíclicos heteroarilo: • 15 K se selecciona de O, S, NH y N; y s es 0.
3. El compuesto de conformidad con la • reivindicación 2, caracterizado porque el compuesto se 20 selecciona del grupo: 25 • • 25 en donde los compuestos de las fórmulas anteriores están sustituidos con 0-2 de R3; G se selecciona del grupo: • 10 25
4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque: G se selecciona de: • 10 15 20 25
5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque: A se selecciona de fenilo, piridilo y pirimidilo, y está sustituido con 0-2 de R4; y B se selecciona de X-Y, fenilo, pirrolidino, morfolino, 1, 2 , 3-triazolilo e imidazolilo, y está sustituido con 0-1 de R4a; R2, cada vez que se presenta, se selecciona de H, CH3, CH2CH3, ciclopropilmetilo, ciclobutilo y ciclopentilo; R2a, cada vez que se presenta es H o CH3; de manera alternativa, R2 y R2a, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, se combinan para formar pirrolidina sustituida con 0-2 de R4b; R4, cada vez que se presenta, se selecciona de OH, (CH2)rOR2, halo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; (CH2 ) rNR2R2a y (CF2)rCF3; R4a se selecciona de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, CF3, (CH2)rOR2, (CH2) r?R2Ra, S(0)pR5, S02?R2R2a, y 1-CF3-tetrazol-2-ilo; Rb, cada vez que se presenta, se selecciona de H, CH3 y OH; R5, cada vez que se presenta, se selecciona de CF3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo y bencilo; X es CH2 o C(O) ; Y se selecciona de pirrolidino y morfolino; y r, cada vez que se presenta, se selecciona de 0, l y 2.
• 6. El compuesto de conformidad con la 5 reivindicación 5, caracterizado porque A se selecciona del grupo: fenilo, 2-piridilo, 3- piridilo, 2-pirimidilo, 2-Cl-fenilo, 3-Cl-fenilo, 2-F-fenilo, 3-F-fenilo, 2-metilfenilo, 2-aminofenilo y 2-metoxifenilo; y 10 B se selecciona del grupo: 2- (aminosulfonil) fenilo, 2- (metilaminosulfonil) fenilo, 1-pirrolidinocarbonilo, 2- (metilsulfonil) fenilo, 2- (N,N-dimetilaminometil) fenilo, 2-(N- pirrolidinilmetil) fenilo, l-metil-2-imidazolilo, 2-metil-l- imidazolilo, 2- (dimetilaminometil) -1-imidazolilo, 2-(N- 15 (ciclopropilmetil) aminometil) fenilo, 2 - (N- (ciclobutil) - aminometil) fenilo, 2- (N- (ciclopentil) aminometil) fenilo, y 2- (N- (3-hidroxipirrolidinil)metil) fenilo
7. El compuesto de conformidad con la 20 reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto se selecciona de 1- [4 -metoxifenil] -3-ciano-6- [2 ' -metilsulfonil-3-f luoro- [1 , 1 ' ] - bi f en- 4 - il ] - 1 , 4 , 5 , 6 - dihidropirazolo- [4 , 3 -d] -pirimidin- 5 , 1 - 25 diona ; 1- [4 -me toxi fenil] -3- (metoxicarbonil) -6- [2 ' -aminosulf onil -3 - fluoro- [1,1'] -bifen-4-il] -1, 6dihidropirazolo- [4,3-d] -pirimidin- 7 - ona ,- • 5 1- [4 -metoxif enil] -3- (aminocarbonil) -6- [2 ' -aminosulf onil -3 - fluoro- [1, 1' ] -bifen-4-il] -1, 6-dihidropirazolo- [4, 3-d] pirimidin- 7 -ona ; 1- [4- etoxifenil] -3- (metoxicarbonil) -6- [2' -aminosulfonil jB 10 [1,1'] -bifen-4-il] -1, 6 -dihidropirazolo- [4,3-d] -pirimidin- 7 -ona; ácido 1- [4 -metoxifenil] -6- [2 ' -aminosulfonil- [1,1'] -bifen-4-il] - 1, 6 -dihidropirazolo- [4, 3-d] pirimidin- 7 -ona- 3 -carboxílico ; 15 1- [4 -metoxifenil] -3- (aminocarbonil) -6- [2' -aminosulfonil- [1,1']- bifen-4-il] -l, 6-dihidropirazolo- [4, 3-d] -pirimidin- 7- ona; 1- [4-metoxifenil] -3-ciano-6- [2 ' -aminosulfonil- [1,1'] -bifen-4- il] -1, 6 -dihidropirazolo- [4,3-d] -pirimidin- 7- ona; 20 1- [4-metoxifenil] -3- (aminometil) -6- [2 ' -aminosulfonil] -[1,1'] bifen-4-il] -l, 6 -dihidropirazolo- [4, 3-d] -pirimidin- 7 -ona; 1- [4 -metoxifenil] -3- (etoxicarbonil) -6- [4- (2-metil] imidazol-11 - 25 il) fenil] -1, 6 -dihidropirazolo- [4,3-d] -pirimidin- 7 -ona; 1- [4 -metoxifenil] -3- (aminocarbonil) -6- [4- (2-metilimidazol-l ' - il) fenil] -1, 6 -dihidropirazolo- [4, 3-d] -pirimidin- 7 -ona; • 1- [4-metoxifenil] -3- (etoxicarbonil) -6- [2 ' -N-pirrolidinilmetil - 5 [1,1'] -bifen-4-il] -1, 6 -dihidropirazolo- [4,3-d] -pirimidin- 7 -ona; 1- [4 -metoxifenil] -3- (etoxicarbonil) -6- [2 ' -N-pirrolidinilmetil - [1,1'] -bifen-4-il] -1,4,5,6-tetrahidropirazolo- [4,3-d] pirimidin- 7 -ona ; • 10 1- [4-Metoxifenil] -3- (aminocarbonil) -6- [2 ' -N-pirrolidinilmetil- [1,1'] -bifen-4-il] -1, 6 -dihidropirazolo- [4,3-d] -pirimidin- 7 -ona; 1- [4 -Me toxi fenil] -3 -ciano- 6- [2 ' -N-pirrolidinilmetil- [1,1']- 15 bif en-4-il] -1, 6 -dihidropirazolo [4 , 3-d] -pirimidin- 7 -ona; 1- [4 -Metoxifenil] -3- (etoxicarbonil) -6- [2-fluoro-4- ( dimetilaminometilimidazol-1 ' -il) fenil] -1, 6-dihidropirazolo- • [4, 3-d] -pirimidin- 7 -ona; 20 1- [2 -Aminometil fenil] -3- (etoxicarbonil) -6- [2 ' -metilsulf onil- [1,1'] -bifen-4-il] -l, 6 -dihidropirazolo- [4,3-d] -pirimidin- 7- ona; 1- [3-Aminoiminometilfenil] -3-metil-6- [2 ' -aminosulfonil- [1, 1' ] - 25 bifen-4-il] -1, 4,5, 6-tetrahidropirazolo- [3, 4-c] -piridin-7-ona; 1- [2-Aminometilfenil] -3-metil-6- [2 ' -aminosulfonil- [1,1'] -bifen-4-il] -1, 4,5, 6-tetrahidropirazolo- [3, 4-c] -piridin-7-ona; 1- [3 -Aminobenzisoxazol-5 ' -il] -3 -me til-6- [2 ' -aminosulf onil - [1,1'] -bifen-4-il] -1,4,5, 6 -tetrahidropirazolo- [3, 4-c] -piridin-7 - ona ; 1- [4-Metoxifenil] -3-ciano-6- [2 ' -N,N-dimetilaminometil- [1,1']-bifen-4-il] -1, 6-dihidropirazolo- [4, 3-d] -pirimidin- 7 -ona; 1- [4 -Metoxifenil] -3-ciano-5-metil-6- [2 ' -N, N-dimet ilaminometil - [1,1'] -bifen-4-il] -1, 6 -dihidropirazolo- [4,3-d] -pirimidin- 7 -ona; 1- [2 -Aminomet ilf enil] -3 -ciano- 6- [2 ' -me t il sul f onil -3 - fluoro - [1,1'] -bifen-4-il] -l, 6 -dihidropirazolo- [4,3-d] -pirimidin- 7 -ona; 1- [4-Metoxifenil] -3-trif luorometil -4-metil-6- [2' -aminosulfonil- [1,1'] -bifen-4-il] -1, 6 -dihidropirazolo- [3, 4-d] -piridazin-7-ona; 1- [4-Metoxifenil] -3-trifluorometil-4-metil-6- [2 ' pirrolidinilmetil- [1,1'] -bifen-4-il] -1, 6 -dihidropirazolo- [3,4-d] -piridazin-7-ona, 1- [3-Aminobenzisoxazol 5 ' -il] -3-trif luorome il-6- [4- (1 metilimidazol-2 ' -il) fenil] -1, 6-dihidropirazolo- [4, 3-d] pirimidin- 7 -ona ; l- [4 -Metoxif enil] -3- (etoxicarbonil) -6- [2 ' -hidroximetil-3 - fluoro- [1, 1' ] -bifen-4-il] - 1 , 6-dihidropirazolo- [4, 3-d] pirimidin- 7 -ona ; 1- [4 -Metoxifenil] -3- (etoxicarbonil) -6- [2 ' -N-pirrolidinilmetil - f 10 3 -f luoro- [1 , 1 ' ] -bif en-4-il] -1 , 6 - dihidropi razol o [4 , 3 -d] pirimidin- 7 - ona ; 1- [4-Metoxif enil] -3- (aminocarbonil) -6- [2 ' -N-pirrolidinilmetil- 3-fluoro- [1, 1 ' ] -bifen-4-il] -1, 6-dihidropirazolo- [4, 3-d] - 15 pirimidin- 7 -ona; 1- [4-Metoxif enil] -3- (aminocarbonil) -6- [2 ' - (3- (R) -hidroxi-N- pirrolidinilmetil-3-fluoro- [1, 1 ' ] -bifen-4-il] - • dihidropirazolo [4 , 3-d] -pirimidin-7-ona; 20 1- [4-Metoxifenil] -3- (N-formilaminometil) -6- [2 ' -metilsulf onil-3- fluoro- [1, 1 ' ] -bifen-4-il] -1, 6-dihidropirazolo- [4, 3-d] pirimidin- 7 -ona ; 1 - [ 3 -Amino enz isoxazol-5' -il] -3- (etoxicarbonil) -6- [2 hidroximetil- [1,1'] -bifen-4-il] -1, 6 -dihidropirazolo- [4,3-d] - A} pirimidin- 7 -ona; 5 1 - [ 3 -Aminobenz isoxazol -5 ' -il] -3- (etoxicarbonil) -6- [2 ' -N- pirrolidinilmetil- [1,1'] -bifen-4-il] -1, 6 -dihidropirazolo- [4,3- d] -pirimidin- 7 -ona; 1- [4 -Metoxifenil] -3-trifluorometil-7- [2' -metilsulfonil- [1,1'] - fl 10 bifen-4-il] -4,5,6, 7 -tetrahidropirazolo- [3 , 4-c] -azepin-8-ona; 1- [4 -Metoxifenil] -3 - trif luoromet il - 7 - [2 ' -aminosulfonil -3 - fluoro- [1,1'] -bifen-4-il] -4,5,6, 7 -tetrahidropirazolo- [3, 4-c] - azepin-8-ona,- 15 1- [4-Metoxifenil] -3-trif luorometil-7- [2 ' -N-pirrolidinilmetil - [1,1'] -bifen-4-il] -4,5,6, 7 -tetrahidropirazolo- [3, 4-c] -azepin-8- ona; • 20 1- [3 -Aminobenz isoxazol -5' -il] -3- trifluorometil - 7 - [2 ' -N p i rrol idin i lme t i l - [ 1 , 1 ' ] - b i f en - 4 - i l ] - 4 , tetrahidropirazolo- [3, 4-c] -azepin-8-ona,- 1 - [ 3 -Aminobenz isoxazol -5' -il] -3-trifluorometil-7- [2 ' -N dime t i l ami nome t i l - [ 1 , 1 ' ] - b i f e n - 4 - i l ] - 4 , tetrahidropirazolo- [3, 4-c] -azepin-8-ona; 5 1 - [ 3 -Aminobenz isoxazol -5' -il] -3-trifluorometil-7- [2' -N isopropilaminometil - [1 , 1 ' ] -bif en- 4 - il ] - 4 , tetrahidropirazolo- [3, 4-c] -azepin-8-ona; 1- [3-Aminobenzisoxazol-5 ' -il] -3-trif luorometil-7- [2 ' - (3- (R) - m 10 hidroxi -N-pirrolidinil ) metil - [ 1 , 1 '] -bif en-4 - il ] -4 , 5 , 6 , 7 tetrahidropirazolo- [3, 4-c] -azepin-8-ona; 1- [3-Aminobenzisoxazol-5 ' -il] -3-trif luorometil-7- [2 ' - (3- (R) - hidroxi -N-pirrolidinil) metil -3 -fluoro- [1, 1' ] -bifen-4-il] - 15 4,5,6, 7 -tetrahidropirazolo- [3 , 4-c] -azepin-8-ona,- 1 - [ 3 -Aminobenz isoxazol -5 ' -il] -3-trifluorometil-7- [2 ' -N pirrolidinilmetil-3-fluoro- [1, 1' ] -bifen-4-il] -4, 5, 6, • tetrahidropirazolo- [3, 4-c] -azepin-8-ona; 20 1 - [3 -Aminobenz isoxazol -5 ' -il] -3-trif luorometil-7- [2 ' -N dimetilaminometil-3-fluoro- [1, 1' ] -bifen-4-il] -4, 5, 6, 7 tetrahidropirazolo [3 , 4-c] -azepin-8-ona; 1 - [ 3 -Ami nob enz isoxazol -5' -il] -3-trifluorometil-7- [2 ' -N i sop rop ilaminometil -3-fluoro- [1, 1' ] -bifen-4-il] -4, 5, 6, 7-tetrahidropirazolo- [3, 4-c] -azepin-8-ona; 1 - [ 4 - M e t o x i f e n i l ] - 3 - t r i f l u o r o m e t i l - 7 dimet ilaminometil imidazol -1' -il) -3-fluorofenil] -4, 5, 6, 7 -tetrahidropirazolo- [3, 4-c] -azepin-8-ona; 1- [4-Metoxif enil] -3 - trif luorometil-7- [4- (imidazol-11 -il) -3-fluorofenil] -4,5,6, 7 -tetrahidropirazolo- [3, 4-c] -azepin-8-ona; 1- [2 -Aminome tilf enil] -3 -trif luorometil -7- [2 ' -metilsulf onil - [1,1'] -bifen-4-il] -4,5, 6, 7 -tetrahidropirazolo- [3, 4-c] -azepin-8-ona; 1 - [ 3 - Aminobenz i s oxaz ol - 5 ' - i l ] - 3 -met il - 6 -pirrolidinilmetil- [1, 1' ] -bif en -4-il] -1,4, 5, 6- tetrahidro- 7H-pirazolo- [3, 4-c] -piridin-7-ona; 1- [3-Aminobenzisoxazol-5 * -il] -3-metil-6- [2 ' - (3- (S) -hidroxi-N-pirrolidinil) metil-1 , 1' ] -bif en -4-il] -1,4,5, 6- tetrahidro- 7H-pirazolo- [3, 4-c] -piridin- 7 -ona; 1 - [ 3 -Aminobenz i soxaz ol - 5 ' - i l ] - 3 -met i l - 6 - isopropilaminometil- [1,1'] -bifen-4-il] -1,4,5, 6 -tetrahidro- 7H-fl pirazolo- [3, 4-c] -piridin-7-ona; 5 1 - [3 -Aminobenzisoxazol - 5 ' - il ] - 3 -metil - 6 - [ 2 ' dimetilaminometil] - [1,1'] -bifen-4-il] -1,4,5, 6 -tetrahidro- 7H- pirazolo- [3, 4-c] -piridin-7-ona; 1- [3 -Aminobenz isoxazol -5 ' -il] -3 -me til-6- [2 ' - me tilsulf onil -É 10 [1 , 1 * ] -bif en-4-il] -1, 4, 5, 6 -tetrahidro- 7H-pirazolo- [3, 4-c] - piridin- 7- ona; 1- [3-Aminobenzisoxazol-5 ' -il] -3 -me til-6- [2 ' -metilsulf onil -3- f luoro- [1,1'] -bifen-4-il] -1,4, 5, 6-tetrahidro-7H-pirazolo- [3,4- 15 c] -piridin-7-ona; 1- [2-Aminometilfenil] -3-trifluorometil-6- [2 ' -metilsulfonil-3- fluoro- [1,1'] -bifen-4-il] -1,4,5, 6-tetrahidropirazolo- [3, 4-c] - piridin-7-ona; 20 1- [2 -Aminometilfenil] -3-trifluorometil-6- [2 ' -aminosulfonil-3- fluoro- [1,1'] -bifen-4-il] -1,4,5, 6-tetrahidropirazolo- [3, 4-c] - piridin-7-ona; 1- [2 -Aminometilfenil] -3 -trifluorometil -6- [2 ' -metilsulfonil - [1, 1] -bifen-4-il] -1,4,5, 6-tetrahidropirazolo- [3, 4-c] -piridin-7- ona; • 5 1- [2 -Aminometilf enil] -3 -trif luorometil - 6 - [2 ' - dimetilaminometil-3-fluoro[l, l' ] -bifen-4-il] -1,4, 5, tetrahidropirazolo- [3, 4-c] -piridin- 7 -ona; 1- [2-Aminometilfenil] -3-trif luorometil-6- [2' - (3- (R) -hidroxi-N- 10 pirrolidinil) me til-3-f luoro- [1, 1 ' ] -bifen-4-il] -1, 4, 5, 6 - tetrahidropirazolo- [3, 4-c] -piridin-7-ona; 1- [3-Aminobenzisoxazol-5' -il] -3-trif luorometil-6- [2 dimetilaminometil-3-fluoro- [1, 1' ] -bifen-4-il] -1,4, 5,6 15 tetrahidropirazolo- [3, 4-c] -piridin- 7 -ona; 1- [3-Aminobenzisoxazol-5 ' -il] -3-trif luorometil-6- [2 ' - (3- (R) - hidroxi-N-pirrolidinil) metil-3 -fluoro- [1,1'] -bifen-4-il] - 1,4,5, 6 -tetrahidropirazolo- [3 , 4-c] -piridin- 7- ona; 20 1- [3-Aminobenzisoxazol-5 ' -il] -3-trif luorometil-6- [2 ' - (3- (R) - hidroxi-N-pirrolidinil) metil- [1, 1 ' ] -bifen-4-il] -1, 4, 5, 6 tetrahidropirazolo- [3, 4-c] -piridin-7-ona; 1- [3-Aminobenziso x'a zol-5' -il] -3-trifluorometil-6- [2 isopropilaminomet il -3-fluoro- [1, 1' ] -bifen-4-il] -1,4, 5, 6 -fl tetrahidropirazolo- [3, 4-c] -piridin- 7 -ona; 5 1- [3 -Aminobenzisoxazol-5 ' -il] -3 -trif luorometil - 6- [2 ' -N- (2 - metil imidazol- 1-il) metil -3 -fluoro- [1,1'] -bif en- 4-il] -1,4,5,6- tetrahidropirazolo- [3, 4-c] -piridin-7-ona; 1 - [ 3 -Aminobenz isoxazol -5' -il] -3-trif luoro etil-6- [2 ' -N- P 10 p i r r ol idinome t i 1 - 3 - f luor o [ 1 , 1 ' ] - b i f en - 4 - i 1 ] - 1 , 4 , 5 tetrahidropirazolo- [3, 4-c] -piridin-7-ona,- 1- [3-Aminobenzisoxazol-5' -il] -3-trif luorometil-6- [2 oxiiminometil-3-f luoro- [1 , 1 ' ] bif en-4-il] -1 , 4 , 15 tetrahidropirazolo- [3, 4-c] -piridin-7-ona,- 1- [4 -Metoxifenil] -3 -trif luoromet il-6- [2 ' - (3- (R) -hidroxi-N- pirrolidinil) metil -3-fluoro- [1, 1 ' ] -bifen-4-il] -1, 4, 5, 6 tetrahidropirazolo- [3 , 4-c] -piridin-7-ona,- 20 1- [3-Aminometilfenil] -3-trifluorometil-6- [2 ' -metilsulfonil-3- f luoro- [1,1'] -bif en- 4-il] -1,4,5, 6 -tetrahidropirazolo- [3, 4-c] - piridin- 7 -ona; 1- [4-Metoxifenil] -3- [ (imidazol-l-il)metil] -5-metil-6- [ (2 * -N- pirrolidinilmetil [1,1'] -bifen-4-il) ] -1, 6 -dihidropirazolo- [4, 3- d] -pirimidin- 7 -ona; • 5 1- [4-Metoxifenil] -3- [ (tetrazol-1-il) metil] -5-metil-6- [ (2 ' -N- pirrolidinilmetil- [1,1'] -bifen-4-il) ] -1, 6 -dihidropirazolo- [4,3- d] -pirimidin- 7 -ona; 1- [4 -Metoxifenil) -3- [ ( tet razol-2-il) metil] -5 -metil- 6- [ (2' -N- 10 pirrolidinilmetil [1,1'] -bifen-4-il) ] -1, 6 -dihidropirazolo- [4, 3- d] -pirimidin- 7 -ona; 1- [3-Aminobenzisoxazol-5 ' -il] -3 , 5-dimetil-6- [2 dimetilaminometil- [1,1'] -bifen-4-il] -1, 6 -dihidropirazolo- [4,3- 15 d] -pirimidin- 7 -ona; 1- [3-Aminobenzisoxazol-5 ' -il] -3-metil-6- [2 * -N,N dimetilaminometil- [1,1'] -bifen-4-il] -1, 6 -dihidropirazolo- [4,3- d] -pirimidin- 7 -ona; 20 1 - [ 3 -Aminobenz i soxaz ol - 5 ' - i l ] - 3 -met i l - 6 isopropilaminometil- [1, 1' ] -bif en -4-il] -1, 6 -dihidr opi razólo - [4, 3-d] -pirimidin- 7 -ona; 1- [3-Aminobenzisoxazol-5 ' -il] -3-metil-6- [2 ' - (3- (R) -hidroxi-N- pirrolidinil) metil- [1,1'] -bifen-4-il] -1, 6 -dihidropirazolo- [4,3- d] -pirimidin- 7 -ona; 5 1- [3 -Aminobenzisoxazol -5 ' - il ] -3 -metil -6 - [ 4 - dihidroimidazol-1' -il) fenil] -1, 6-dihidropirazolo- [4, 3-d] - pirimidin- 7 -ona ; 1 - [ 3 -Aminobenz i soxaz ol - 5 ' - i l ] - 3 - me t il - 6 -( ) 10 (ciclopropilmetil) aminometil- [1, l ' ] -bifen-4-il] -1 dihidropirazolo- [4,3-d] -pirimidin- 7 -ona; 1 - [ 3 -Aminobenz i soxa zol - 5 ' - i l ] - 3 -met i l - 6 - pirrolidinilmetil- [1,1'] -bifen-4-il] -1, 6 -dihidropirazolo- [4,3- 15 d] -pirimidin- 7 -ona; 1 - [ 3 -Aminobenz isoxazol -5' -il] -3-metil-6- [2' - (N-metil-N- is opropil) aminometil [1,1'] -bif en -4-il] -1, 6 - dihidropirazolo - [4 , 3-d] -pirimidin-7-ona; 20 1- [3-Aminobenzisoxazol-5' -il] -3, 5-dimetil-6- [2' - (3- (R) -hidroxi- N-pirrolidinil ) metil [1, 1' ] -bif en -4-il] -1, 6 -dihidr opi razólo - [4,3-d] -pirimidin- 7 -ona; 1- [3 -Aminobenz isoxazol -5 ' -il] -3 -trifluorometil -6-[2'-N,N- dimetilaminometil- [1, 1' ]bifen-4-il] -1, 6 -dihidropirazolo [4, 3-d] - ? pirimidin- 7- ona; 5 1 - [3 -Aminobenz isoxazol -5 ' -il] -3 -trifluorometil -6-[2'-N,N- dimetilaminometil- [1,1] -bifen-4-il] -1,4, 5, 6-tetrahidropirazolo- [4, 3-d] -pirimidin- 7 -ona; 1- [3-Aminobenzisoxazol-5 ' -il] -3-trif luorometil-6- [2 ' - (3- (R) - (PP 10 hidroxi-N-pirrolidinil ) metil- [1 , 1 '] -bif en-4 -il] -1 , 4 , 5 , 6 tetrahidropirazolo- [4, 3-d] pirimidin- 7 -ona; 1- [3-Aminobenzisoxazol-5 ' -il] -3-trif luorometil-6- [2 ' - (3- (S) - hidroxi-N-pirrolidinil)metil- [1,1'] -bifen-4-il] -1,4,5,6 15 tetrahidropirazolo- [3, 4-c] -piridin- 7 -ona; 1 - [ 3 -Aminobenz isoxazol-5' -il] -3-trif luorotnetil-6- [2' -N- ( pirrol idinil ) metil - [ 1 , 1 * ] -bif en- 4 - il ] - 1 , 4 • tetrahidropirazolo- [3, 4-c] -piridin-7-ona; 20 1 - [ 3 -Aminobenz isoxazol -5 ' -il] -3-trif luorometil-6- [2 ' -N- ( morfolino) metil- [1,1'] -bifen-4-il] -1,4,5, 6-tetrahidropirazolo- [3, 4-c] -piridin-7-ona; 1 - [3 -Aminobenz isoxazol -5 ' -il] -3 - trif luorometil - 6 - [2 ' -N, N- d ime t i l ami nome t i l - [ 1 , 1 ' ] - b i f e n - 4 - i l ] - 1 , (A tetrahidropirazolo- [3, 4-c] -piridin-7-ona,- 5 1 - [ 3 -Aminobenz isoxazol - 5 ' - il] - 3 -trifluorometil - 7 - [ ( 3 ' -N- di me til aminometil) -3-fluoro- [1, 1 ' ] -bifen-4-il] -4, 5, 6, 7 tetrahidropirazolo- [3 , 4-c] azepin-8-ona; 1 - [3 -Aminobenz isoxazol - 5 ' - il] -3 -trifluorometil - 7 - [ ( 3 ' -N- f 10 pirrolidinilmetil) -3 - fluoro- [1 , 1 *] -bif en-4 - il] -4 , 5 , 6 , 7 tetrahidropirazolo- [3 , 4-c] azepin-8-ona; 1 - [ 4 - Me t ox i f e n i l ] - 3 - t r i f l u o r ome t i l - 7 - pirrolidinilmetil [1,1'] -bifen-4-il] -4,5,6, 7-tetrahidropirazolo- 15 [3, 4-c] azepin-8-ona; 1- [4 -Metoxifenil] -3-trif luorometil -7- [ (3 ' -N-dimet ilaminometil) - [1,1'] -bif en- 4-il] -4,5,6, 7 -tetrahidropirazolo- [3, 4-c] azepin-8- • ona; 20 1- [4-Metoxifenil] -3-trif luorometil-7- [4 -benzimidazol -1 ' -il-3- fluorofenil] -4,5,6, 7 -tetrahidropirazolo- [3, 4-c] azepin-8-ona; 1 - [3 -Aminobenz isoxazol -5'-il]-3- trifluorometil - 7 - [ ( 2 ' -N- pirrolidinilmetil) -3-f luoro [l, 1 ' ] -bifen-4-il] - fl dihidropirazolo- [3 , 4-c] azepin-8-ona; 5 1 - [ 3 -Aminobenz isoxazol - 5 ' - il] -3 -trifluorometil - 7 - [ ( 2 ' -N- dimetilaminometil) -3-f luoro- [1, 1 ' ] -bifen-4-il] - dihidropirazolo- [3, 4-c] azepin-8-ona; 1- [3-Aminobenzisoxazol-5* -il] -3 -trifluorometil -7- [ (2 ' -N- (R) -3- mk 10 hidroxipirrolidinilmetil) -3-f luoro- [1, 1 ' ] -bif en-4-il] -6 , 7- dihidropirazolo- [3 , 4-c] azepin-8-ona,- 1- [3-Aminobenzisoxazol-5' -il] -3-trif luorometil-7- [ (2' -N- (R) -3- hidroxipirrolidinilmetil ) - [1 , 1 ' ] -bif en-4-il] 15 dihidropirazolo- [3 , 4-c] azepin-8-ona,- 1 - [3 -Aminobenz isoxazol -5'-il]-3- trifluorometil - 7 - [ ( 2 ' -N- dimet ilaminometil) - [1,1' ] -bifen-4-il] -6, 7 -dihidropirazolo- [3,4- • c] azepin-8-ona; 20 1- [4 -Metoxifenil] -3-trif luoromet il-7- [ (2 ' -N-pirrolidinilmetil) - [1,1'] -bif en- 4-il] -6, 7 -dihidropirazolo- [3, 4-c] azepin-8-ona; 1 - [ 4 -Metoxif eni l ] - 3 - t ri f luorome t i l - 7 - [ ( 2 dimetilaminometil) -[1,1'] -bifen-4-il] -6, 7 -dihidropirazolo- [3,4- (A c] azepin-8-ona; 5 1- [4-Metoxif enil] -3 - trif luorometil-6- [ (4-aminometil) fenil] - 1,4,5, 6 -tetrahidropirazolo- [3, 4-c] piridin- 7 -ona; 1 - [ 3 -Aminometil f enil ] - 3 -met il - 6 - [ ( 2 ' -N- ( ( 3 hidroxi)pirrolidinil)metil- [1,1'] -bifen-4-il) ] -1,4,5,6- A 10 tetrahidro-7H-pirazolo- [3, 4-c] -piridin- 7 -ona; 1- [3 -Aminomet ilf enil] -3-me il-6- [(21 -metilsulf onil- [1,1']- bifen-4-il) ] -1,4,5, 6- tetrahidro- 7H-pirazolo [3, 4-c] piridin- 7- ona; 15 1- [3-Aminobenzisoxazol-5' -il] -3-metil-6- [ (3-fluoro-2' -N- (3 (S) - hidroxi)pirrolidinilmetil- [1, 1' ] -bifen-4-il) ] -1, 4, 5, 6 tetrahidro-7H-pirazolo [3 , 4-c] piridin-7-ona; • 20 1- [3-Aminobenzisoxazol-5* -il] -3 -me il-6- [ (3 -fluoro -2' -N- pirrolidinilmetil- [l,l']bifen-4-il) -1,4,5, 6 -tetrahidro- 7H- pirazolo [3, 4-c] piridin- 7 -ona; 1- [l-Aminoisoquinolin-7 ' -il] -3-trifluorometil-6- [4- (2 metilimidazol-l, 1' -il) fenil] -1,4,5, 6 -tetrahidropirazolo- [3,4- /fl c] -piridin-7-ona; 5 1- [3-Aminobenzisoxazol-5' -il] -3-metil-6- [4- (2 -metilimidazol-l' - il) fenil] -1, 6 -dihidropirazolo- [4,3-d] -pirimidin- 7- ona; 1 - [ 3 - Ami nob e n z i s oxa z o l - 5 ' - i l ] - 3 - me t i l - 6 - (dimetilaminometil) imidazol-11 -il) 2 -fluorofenil] - 1 , flft 10 dihidropirazolo- [4, 3-d] -pirimidin-7-ona; 1 - [ 3 -Aminobenz isoxazol-5' -il] -3-trif luorometil-6- [4- ( 2 - (dimetilaminometil) imidazol-1 ' -il) fenil] -1, 6-dihidropirazolo- [4, 3-d] -pirimidin-7-ona; y 15 1 - [ 3 - Am i n o b e n z i s ox a z o l - 5 ' - i l ] - 3 - me t i l - 6 - (dimetilaminometil) imidazol -1 ' -il) -2-f luo rof enil] -1,4,5,6- tetrahidropirazolo- [3, 4-c] -piridin-7-ona,- 20 o una forma de sal farmacéuticamente aceptable del mi smo .
8. El compuesto que se selecciona del grupo: 25 • 20 25 20 25 20 15 20 20 25 o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en donde los compuestos de las fórmulas anteriores están sustituidos con 0-2 de R3; • G es un grupo de la fórmula I o II II • 10 el anillo D se selecciona de -(CH2)3-, -(CH2)4-, -CH2N=CH-, -CH2CH2N=CH-, y un sistema aromático de 5-6 miembros que contiene 0-2 heteroátomos que se seleccionan del grupo N, 15 O y S, con la condición de que estén presentes 0-1 átomos de O y S; el anillo D, cuando está presente, está sustituido con 0-2 de R; E se selecciona de fenilo, piridilo, pirimidilo, 20 pirazinilo y piridazinilo, sustituido con 0-1 de R; R se selecciona de Cl, F, Br, I, OH, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, NH2, NH (alquilo de 1 a 3 átomos de carbono) , N (alquilo de 1 a 3 átomos de carbono) 2, CH2NH2, CH2NH(alquilo de 1 a 3 átomos de carbono), CHjNíalquilo de 1 a 25 3 átomos de carbono) 2, CH2CH2NH2, CH2CH2NH (alquilo de 1 a 3 átomos de carbono) y CH2CH2N (alquilo de 1 a 3 átomos de carbono) 2; jf alternativamente el anillo D está ausente; cuando el anillo D está ausente, el anillo E se 5 selecciona de fenilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo y piridazinilo, y el anillo E está sustituido con R" y R' ; R" se selecciona de F, Cl, Br, I, OH, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, CN, C (=NRß) NR7R9, NHC (=NR8) NR7R9, NR8CH(=NR7) , C(0)NR7R8, (CR8R9) tNR7R8, SH, alquilo-S de 1 a 3 f 10 átomos de carbono, S(0)R3b, S(0)2R3a, S(0)2NR2R2a y OCF3; R' se selecciona de H, F, Cl, Br, I, SR3, C02R3, N02, (CH2)tOR3, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, OCF3, CF3, C(0)NR7R8, y (CR8R9)tNR7R8; alternativamente, R" y R' se combinan para formar un 15 metilendioxi o etilendioxi; Z es N o CRla; Z1 es S, O o NR3; Z2 se selecciona de H, alquilo de 1 a 4 átomos de • carbono, fenilo, bencilo, C(0)R3 y S(0)pR3c; 20 Rla se selecciona de H, -(CH2)r-R1', -CH--CH-R1', NCH2R?n, OCHjR1", SC^R1", NH(CH2)2(CH2)tR1', O (CIL.) 2 (CH2) ,-R1' y SÍCH. CH^R1'; R1' se selecciona de H, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, F, Cl, Br, I, -CN, -CHO, (CF2)rCF3, (CH2)rOR\ NR2R2a, 25 C(0)R2c, OC(0)R2, (CF2)rC02R2C, S(0)DR2b, NR2 (CH2) rOR2 , C (=NR2c) NR2R2a, NR2C(0)-R2b, NR2C(0)R3, NR2C (O) NHR2b, NR2C(0)2R2a, OC (O) NR2aR2b, C(0)NR2R2a, C(0)NR2(CH2)rOR2, S02NR2R2a, NR2S02R2b, un residuo carbocíclico de 3 a 6 átomos de carbono sustituido con 0-2 de • R4a, y un sistema heterocíclico de 5-10 miembros que contiene 5 1-4 heteroátomos que se seleccionan del grupo que consiste de N, 0 y S sustituido con 0-2 de R4a; R1" se selecciona de H, CH(CH20R2)2, C(0)R2c, C(0)NR2R2a, S(0)R2b, S(0)2R2b y S02NR2R2a; R2, cada vez que se presenta, se selecciona de H, CF3, A 10 alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bencilo, un residuo carbocíclico de 3 a 6 átomos de carbono sustituido con 0-2 de R4b, un residuo carbocíclico-CH2- de 3 a 6 átomos de carbono sustituido con 0-2 de R4b, y un sistema heterocíclico de 5-6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos que se seleccionan del 15 grupo que consiste de N, 0 y S sustituido con 0-2 de R4b; R2a, cada vez que se presenta, se selecciona de H, CF3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bencilo, un residuo carbocíclico de 3 a 6 átomos de carbono sustituido con 0-2 de • R4b, y un sistema heterocíclico de 5-6 miembros que contiene 1-4 20 heteroátomos que se seleccionan del grupo que consiste de N, O y S sustituido con 0-2 de R4b; R2b, cada vez que se presenta, se selecciona de CF3, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bencilo, un residuo carbocíclico de 3 a 6 átomos de 25 carbono sustituido con 0-2 de R4b, y un sistema heterocíclico de 5-6 miembros que "contiene 1-4 heteroátomos que se seleccionan del grupo que consiste de N, 0 y S sustituido con 0-2 de R4b; R2c, cada vez que se presenta, se selecciona de CF3, 5 OH, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bencilo, un residuo carbocíclico de 3 a 6 átomos de carbono sustituido con 0-2 de R4b, y un sistema heterocíclico de 5-6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos que se seleccionan del grupo que consiste de N, O y S sustituido con • 10 0-2 de R4b; alternativamente, R2 y R2a, junto con el átomo al cual están unidos, se combinan para formar un anillo de 5 ó 6 miembros saturado, parcialmente saturado o insaturado sustituido con 0-2 de R4b y que contiene 0-1 heteroátomos 15 adicionales que se seleccionan del grupo que consiste de N, 0 y S; R3, cada vez que se presenta, se selecciona de H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y fenilo; • R3a, cada vez que se presenta, se selecciona de H, 20 alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y fenilo,• R3b, cada vez que se presenta, se selecciona de H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y fenilo; R3c, cada vez que se presenta, se selecciona de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y fenilo; 25 A se selecciona de: un residuo carbocíclico de 3 a 10 átomos de carbono sustituido con 0-2 de R4, y ?k un sistema heterocíclico de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos que se seleccionan del grupo que 5 consiste de N, O y S sustituido con 0-2 de R4; B se selecciona de: X-Y, NR2R2a, C(=NR2)NR2NR2a, NR2C (=NR2) NR2R2a, un residuo carbocíclico de 3 a 10 átomos de carbono sustituido con 0-2 de R4a, y fl 10 un sistema heterocíclico de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos que se seleccionan del grupo que consiste de N, O y S sustituido con 0-2 de R4a; X se selecciona de alquileno de 1 a 4 átomos de carbono, -CR2 (CR2R2b) (CH2) t- , -C(O)-, -C(=NR1")-, -CR2 (NR1HR2) - , 15 -CR2(OR2)-, -CR2(SR2)-, -C (0) CR2R2a- , -CR2R2aC(0), -S(0)p-, -S(0)pCR2R2a, -CR2R2aS(0)p-, -S(0)2NR2-, -NR2S(0)2-, -NR2S (O) 2CR2R2a- , -CR2R2aS (0)2NR2- , -NR2S (0)2NR2-, -C(0)NR?-, -NR2C(0)-, -C(0)NR2CR2R2a-, -NR2C(0)CR2R2a-, -CR2R2aC (0) NR2- , -CR2R2aNR2C (O) - , • -NR2C(0)0-, -OC(0)NR2-, -NR2C (O) NR2- , -NR2-, -NRCR2R2a- , 20 -CR2R2aNR2-, O, -CR2R2aO- y -OCR2R2a- ; Y se selecciona de: CH2NR2R2a; CH2CH2NR2R2a; un residuo carbocíclico de 3 a 10 átomos de carbono 25 sustituido con 0-2 de R4a, y un sistema heterocíclico de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos que se seleccionan del grupo que consiste de N, 0 y S sustituido con 0-2 de R4a; R4, cada vez que se presenta, se selecciona de H, =0, (CH2)r0R2, F, Cl, Br, I, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -CN, N02, (CH^rNR'R23, (CH2) rC (0) Rc, NR2C(0)R2b, C(0)NR2R2a, NR2C(0)NR2R2a, C(=NR2)NRR2a, C (=NS (0) 2R5) NR2R2a, NHC (=NR2) NR2R2a, C(0)NHC(=NR2)NR2R2a, S02NR2R2a, NR2S02NR2R2a, NR2S02-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, NR2S02R5, S(0)pR5, (CF2)rCF3, NCH.R1", OCHjR1", SCH..R1", N(CH2)2(CH2)tR1', 0 (CH2) 2 (CH2) tRx' y S (CH2) 2 (CH2) tR1' ; alternativamente, uno de R4 es un heterociclo aromático de 5-6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos que se seleccionan del grupo que consiste de N, 0 y S; R4a, cada vez que se presenta, se selecciona de H, =0, (CH2)r0R2, (CH2)r-F, (CH2)r-Br, (CH2)r-, Cl, Cl, Br, F, I, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -CN, N02, (CH2)rNR2Ra, (CH2)rC(0) R2c, NR2C(0)R2b, C(0)NR2R2a, (CH2) ^--CHOR3, C (0) NH (CH2) 2NR2R2a, NR2C(0)NR2R2a, C(=NR2)NR2R2a, NHC (=NR2) NR2R2a, S02NR2R2a, NR2S02NR2R2a, NR2S02-alquilo de 1-4 átomos de carbono, C (0)NHS02-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, NR2S02R5, S(0)pR5 y (CF2)rCF3; de manera alternativa, uno de R4a es un heterociclo aromático de 5-6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos que se seleccionan del grupo que consiste de N, O y S sustituido con 0-1 de R5; R4b, cada vez que se presenta, se selecciona de H, =0, (CH2)r0R3, F, Cl, Br, I, alquilo de 1-4 átomos de carbono, -CN, f N02, (CH2)rNR3R3a, (CH2)rC(0)R3, (CH2) rC (0) 0R3c, NR3C(0)R3a, C (0) NR3R3a, NR3C (0) NR3R3a, C ( =NR3 ) NR3R3a, NR3C ( =NR3 ) NR3R3a, S02NR3R3a, 5 NR3S02NR3R3a, NR3S02- alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, NR3S02CF3 , NR3S02 - fenilo, S (0) PCF3 , S (0) p-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, S (0) p- fenilo y (CF2 ) rCF3 ; R5, cada vez que se presenta, se selecciona de CF3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo sustituido con 0-2 -f 10 de R6, y bencilo sustituido con 0-2 de R6; R6, cada vez que se presenta, se selecciona de H, OH, (CH2)rOR2, halo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, CN, N02, (CH^^R'R23, (CH2)rC(0)R2b, NR2C(0)R2b, NR2C (O) NR2Ra, C(=NH)NH2/ NHC(=NH)NH2, S02NR2R2a, NR2S02NR2R2a y NR2S02-alquil? de 1 a 4 15 átomos de carbono; R7, cada vez que se presenta, se selecciona de H, OH, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, • alcoxicarbonilo de l a 4 átomos de carbono, (CH2)n-fenilo, 20 ariloxi de 6 a 10 átomos de carbono, ariloxicarbonilo de 6 a 10 átomos de carbono, arilmetilcarbonilo de 6 a 10 átomos de carbono, alquil (de 1 a 4 átomos de carbono) carboniloxi (de 1 a 4 átomos de carbono) carbonilo, aril (de 6 a 10 átomos de carbono) carboniloxi, alcoxi (de l a 4 átomos de 25 carbono) carbonilo, alquilaminocarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilaminocarbonilo y fenilalcoxi (de l a 4 átomos de carbono) -carbonilo; jfi R8, cada vez que se presenta, se selecciona de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y (CH2)n-fenilo; 5 alternativamente, R7 y R8 se combinan para formar un anillo de 5 ó 6 miembros saturados el cual contiene 0-1 heteroátomos adicionales que se seleccionan del grupo que consiste de N, 0 y S; R9, cada vez que se presenta, se selecciona de H, ^ 10 alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y (CH2) n-fenilo ; n, cada vez que se presenta, se selecciona de 0, 1, 2 y 3; m, cada vez que se presenta, se selecciona de 0, 1 y 2; 15 p, cada vez que se presenta, se selecciona de 0, 1 y 2; r, cada vez que se presenta, se selecciona de 0, 1, 2 y 3; • s, cada vez que se presenta, se selecciona de 0, 1 20 y 2; y t, cada vez que se presenta, se selecciona de 0, l, 2 y 3;
9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque el compuesto se selecciona del grupo: • • 10 25 15 25 en donde los compuestos de las fórmulas anteriores están sustituidos con 0-2 de R3; G se selecciona del grupo: 25 A se selecciona de uno de los siguientes sistemas carbocíclicos y heterocíclicos los cuales están sustituidos con áp 0-2 de R4; fenilo, piperidinilo, piperazinilo, piridilo, 5 pirimidilo, furanilo, morfolinilo, tiofenilo, pirrolilo, pirrolidinilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, 1, 2 , 3-oxadiazolilo, 1, 2, 4-oxadiazolilo, 1,2,5- oxadiazolilo, 1, 3, 4-oxadiazolilo, 1, 2, 3-tiadiazolilo, 1,2,4- ^ 10 tiadiazolilo, 1, 2 , 5-tiadiazolilo, 1, 3, 4-tiadiazolilo, 1,2,3- triazolilo, 1, 2, 4-triazolilo, 1, 2, 5-triazolilo, 1,3,4- triazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, indolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, indazolilo, benzisoxazolilo, benzisotiazolilo e isoindazolilo; 15 B se selecciona de: H, Y, X-Y; X se selecciona de alquileno de l a 4 átomos de carbono, -C(0)-, -C(=NR)-, -CR2 (NR2R2a) - , -C (0) CR2R2a- , P -CR2R2aC(0), -C(0)NR2, -NRC(0)-, -C (0) NR2CR2R2a- , -NR2C (0) CRRa, -CR2RaC(0)NR2-, CR2R2aNR2C(0) -, NR2C(0)NR2-, -NR2-, -NR2CR2R2a- , 20 -CR2R2aNR2-, 0, -CR2R2a0-, y -0CR2R2a- ; Y es CH2NR2R2a O CH2CH2NR2R2a; de manera alternativa, Y se selecciona de uno de los siguientes sistemas carbocíclicos y heterocíclicos que están sustituidos con 0-2 de R4a; ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, piperidinilo, piperazinilo, piridilo, pirimidilo, furanilo, morfolinilo, tiofenilo, pirrolilo, pirrolidinilo, oxazolilo, isoxazolilo, isoxazolinilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, 1, 2 , 3-oxadiazolilo, 1, 2 , 4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1, 3, 4-oxadiazolilo, 1, 2, 3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1, 2, 5-tiadiazolilo, 1, 3 , 4-tiadiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1, 2, 4-triazolilo, 1, 2, 5-triazolilo, 1,3,4-triazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, indolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, indazolilo, benzisoxazolilo, benzisotiazolilo y isoindazolilo; de manera alternativa, Y se selecciona de los siguientes sistemas de anillos bicíclicos heteroarilo: K se selecciona de 0, S, NH y N; y s es 0.
10. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende: un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 Ó 9 o una forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
11. Un método para tratar o evitar un desorden tromboembólico caracterizada porque comprende: administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9 o una forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
12. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9, para uso en la terapia.
13. El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 Ó 9 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un desorden tromboembólico . HETEROBICICLOS QUE CONTIENEN NITRÓGENO COMO INHIBIDORES DEL FACTOR Xa RESUMEN DE LA INVENCIÓN La presente solicitud describe heterobiciclos que contienen nitrógeno y derivados de los mismos , o formas de sal farmacéuticamente aceptables de los mismos , las cuales son útiles como inhibidores de factor Xa .