TWI225862B - Nitrogen containing heterobicycles as factor Xa inhibitors - Google Patents

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TWI225862B
TWI225862B TW088122748A TW88122748A TWI225862B TW I225862 B TWI225862 B TW I225862B TW 088122748 A TW088122748 A TW 088122748A TW 88122748 A TW88122748 A TW 88122748A TW I225862 B TWI225862 B TW I225862B
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trifluoromethyl
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John M Fevig
Joseph Cacciola
Charles G Clark
Patrick Yuk Sun Lam
Donald J P Pinto
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Bristol Myers Squibb Pharma Co
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Description

1225862 五、發明說明（
月範圍 一般而言，本發明係關於含氮雜雙環，其係爲似胰蛋白 酶絲胺酸蛋白酶（尤其是知因子）之抑制劑，含彼等之醫藥 組合物，及使用彼等作爲抗凝血劑以治療與㉙防血检性插 塞病症之方法。t明背景 W0 94/20460係描述具下式之血管收縮素n化合物： X ‘ 其中X可爲多種取代基，且Het可爲含氮雜雙環。但是， WO 94/20460並未指出Xa因子抑制作用，或舉例説明類似本 發明之化合物。 W〇96/12720係描述具下式之磷酸二酯酶類型Iv與製造 作用之抑制劑： R1 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) ·# ----I--訂 -------- _· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
其中X可爲氧，且R2與R3可爲多種取代基，包括雜環、雜 環烷基及苯基。但是，目前請求之化合物並不相當於 w〇96/12720之化合物。再者，WO 96/12720並未指出Xa因子 抑制作用。 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1225862 A7
B7 五、發明說明（2 ) W0 98/52948係描述神經醯胺所媒介訊息轉導之抑制劑 所述抑制劑類型之—係爲下式·· 1 R, 0 其中Α可爲N-R6，R0可爲未經取代之芳烷基或未經取代之 4環、基’且心可爲經取代之芳基。w〇 98/52948並未指出 Xa因子抑制作用，或說明類似本發明之化合物。 美國專利3,365,459與3,340,269係説明具下式之消炎抑制劑： ----------------- (請先閱讀背面之注音3事項再填寫本頁) N R! R3 N^jT~+
X 訂： 其中A爲2-3個碳原子，χ可爲〇，且Rl與R3可爲經取代或 未經取代之芳族基團。但是，此等專利均未舉例説明本發 明之化合物。 經活化之Xa因子，其主要實際角色爲藉由凝血酶原之有 限蛋白水解以產生凝血酶，保持用以連結血液凝固最後共 同途徑中之内在與外來活化機制之中心位置。凝血酶，意 即最後絲胺酸蛋白酶，在此途徑中，自其先質產生，以產 生纖維蛋白凝塊，係因形成凝血酶原酶複合物（Xa因子、v 因子、Ca2+及磷脂）而被擴大。由於經計算得知，一個分子 之Xa因子可產生Π8個分子之凝血酶阳〇di，s，Varadi, -5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4梘格Oin y 9Q7 --線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1225862 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（3) 因子-νιπ因子複合物之催化作用條件之最佳化：此複合物 在擴大血液凝固作用上之可能角色。Thromb Res 1979,15,617_ 629) ’故抑制xa因子可比凝血酶在中斷血液凝固系統上失 活更有效。 因此，需要Xa因子之有效且專一之抑制劑，以作爲治療 血栓性插塞病症之潛在有價値治療劑。因此，一般期望發 現新穎Xa因子抑制劑。 發明摘述 因此，本發明之—項目的係爲提供可作爲沿因子抑制劑 使用之新穎含氮雜雙環，或其藥學上可接受之鹽或前體藥 物。 本發明之另一項目的係爲提供醫藥組合物，其包含藥學 上可接受之載劑，及治療上有效量之至少一種本發明化合 物或其藥學上可接受之鹽或前體藥物形式。 本發月〈另項目的係爲提供一種治療血检性插塞病症 =万：：其包括對需要此種治療之宿主，投予治療上有效==一種本發明之化合物，或其藥學上可接受之鹽或 刖體樂物形式。 明广另一項目的係爲提供治療用之新穎雙環化合物。 栓性插項目的係爲提供新類雙環化合物於治療血 检卜生插塞病猛 < 樂劑製造上之用途。 也L的’在下述詳細説明文中將會明暸，其已成，目前所請求之雙環化合物或其 或前體㈣形式’係爲有效之办因 本紙張_家鮮（crs^A4規格“ -6 - x 297^1 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) - ---I---訂------I-- ». 1225862 A7 _B7_ 五、發明說明（4 ) 制劑。 較佳具體實施例之詳述 [1]因此，在第一個具體實施例中，本發明係提供一種新 穎化合物，選自： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1225862 A7 B7 五、發明說明（
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本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1225862 A7 _B7
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 五、發明說明（6 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) # . •丨線一 1225862 A7 B7 五、發明說明（7 )
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1225862 A7 B7 五、發明說明（8 )
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1225862 A7 B7 五、發明說明（9 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
-12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1225862 A7 B7 五、發明說明（1Q)
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 或其立體異構物或藥學上可接受之鹽，其中上述化學式之 化合物係被0-2個R3取代： G爲式I或Π基團：
-13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1225862 A7 B7 五、發明說明（11) 環 D 係選自-(ch2)3-、-(CH2)4-、-CH2N=CH-、-CH2CH2N=CH- ，及5-6員芳族系統，其含有〇_2個雜原子，選自N、〇 及S ’其條件是有0-1個〇與S原子存在； 環D當存在時係被0-2個R取代； E係選自苯基、吡啶基、嘧啶基、吡畊基及嗒畊基，被〇_ι 個R取代； R係選自Cl、F、Br、I、OH、Cu烷氧基、NH2、NH(C卜3烷基) 'Nfu 烷基）2、CH2NH2 烷基）、αϊ2Ν((ν3烷 基）2、CH2 CH2NH2、CH2 CH2NHCq _ 3 烷基）及 CH2 CH2NCCi - 3 烷基）2 ; 或者，環D不存在； 當5幕D不存在時’環E係選自苯基、P比淀基、p密淀基、u比 畊基及嗒畊基，且環E係被R”與R·取代； R"係選自 F、Cl、Br、I、OH、Ch 烷氧基、CN、 C(=NR8)NR7R9、 NHC(=NR8)NR7R9 > NR8CH(=NR7)、 C(0)NR7R8、（CR8R9)tNR7R8、SH、Cps烷基-S、S(0)R3b、 S(0)2 R3 a、S(0)2 NR2 R2 a 及 〇CF3 ; R·係選自 H、F、Cl、Br、I、SR3、C02R3、N02、（CH2)tOR3 、CV4烷基、OCF3、CF3、C(0)NR7R8 及（CR8R9)tNR7R8 ; 或者，Rn與R'係合併形成亞甲二氧基或次乙二氧基； Z 爲 N 或 CRla ; Z1 爲 S、Ο 或 NR3 ; Z2係選自Η、Ch烷基、苯基、苄基、C(0)R3及S(0)pR3c ; Rla係選自H、(CH2)Γ-R1·、CH=CH-R1’、NCH2R1"、OCH2R1’’、 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) -線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1225862 A7 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（12) SCH2Rr，、、OCCH^CHJtRl S(CR2)2(CR2\Rv ； R1.係選自 Η、C卜3烷基、F、Cl、Br、I、-CN、_CHO、（CF2)rCF3 、（CH2)rOR2、NR2R2a、C(0)R2c、0C(0)R2、（CF2)rC02R2c、 S(0)pR2b、NR2(CH2)rOR2、C(=NR2c)NR2R2a、NR2C(0)R2b、 NR2C(0)R3、NR2C(0)NHR2b、NR2C(0)2R2a、0C(0)NR2aR2b、 C(0)NR2R2a、C(0)NR2(CH2)r0R2、S02NR2R2a、NR2S02R2b， 被0-2個R4a取代之C3_6碳環族殘基，及5-10員雜環系統 ，其含有1-4個雜原子，選自包括N、Ο及S，被0-2個 R4a取代； R1·’係選自 Η、CH(CH2OR2)2、C(0)R2c、C(0)NR2R2a、S(0)R2b、 S(0)2R2b及 S02NR2R2a ; R2，在每一存在處，係選自H、CF3、（^_6烷基、苄基，被 0-2個R4b取代之C3_6碳環族殘基，被0-2個R4b取代之C3_6 碳環族-CH2-殘基，及5-6員雜環系統，其含有1-4個雜原 子，選自包括N、0及S，被0-2個R4b取代； R2a，在每一存在處，係選自η、Cf3、Ci_6烷基、苄基， 被0-2個R4b取代之C3_6碳環族殘基，及5-6員雜環系統， 其含有1-4個雜原子，選自包括N、Ο及S，被0-2個R4b 取代； R2b，在每一存在處，係選自CF3、0卜4烷氧基、Cu烷基 、苄基，被0-2個R4b取代之C3_6碳環族殘基，及5-6員雜 環系統，其含有1-4個雜原子，選自包括N、0及S，被 0-2個R4b取代； -15- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) # . 線！ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) 1225862
五、發明說明（13) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R2c，在每一存在處，係選自Cf3、〇H、Ci_4烷氧基、Cii 烷基、爷基，被0-2個R4b取代之C36碳環族殘基，及5_6 員雜環系統，其含有1-4個雜原子，選自包括N、〇及8 ，被0-2個R4b取代； 或者，R2與R2a，和彼等所連接之原子，一起合併形成$或 6員飽和、部份飽和或不飽和環，被〇_2個R4b取代，並 含有0-1個其他雜原子，選自包括N、〇及s ; R3 ’在每一存在處，係選自Η、<^_4烷基及苯基； R3a ’在每一存在處，係選自Η、（：卜4烷基及苯基； R3b，在每一存在處，係選自Η、（^_4烷基及苯基； r3c，在每一存在處，係選自Ci 4烷基及苯基； A係選自： c3-ίο碳環族殘基，被0-2個R4取代，及 5-10員雜環系統，其含有個雜原子，選自包括N、〇 及S，被0-2個R4取代； B係選自： X-Y、C(=NR2)NR2R2a、NR2C(=NR2)NR2R2a， C3-1()碳環族殘基，被0-2個R4a取代，及 5-10員雜環系統，含有1-4個雜原子，選自包括N、Ο及 S，被0-2個R4a取代； X 係選自 q_4次烷基、-CR2(CR2R2b)(CH2)t-、-C(O)-、-C(=NRin)- 、-CR2㈣1 ”R2)-、-CR2(OR2)·、-CR2(SR2)·、-CXCOCR2!^·、 -CR2R2aC(0) > -S(0)p- > -S(0)pCR2R2a- > -CR2R2aS(0)p- > -S(0)2NR2-、_NR2S(0)2-、-NR2S(0)2CR2R2a-、-CR2R2aS(0)2NR2_、- -16- @張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) - 訂： --線！ 1225862 A7 B7 五、發明說明（14) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) NR2S(0)2NR2-、_C(0)NR2-、-NR2C(0)_、_C(0)NR2CR2R2a-、-NR2C(0)CR2R2a·、-CR2R2aC(0)NR2-、-CR2R2aNR2C(0)·、-NR2C(0)0-、 -0C(0)NR2-、 -NR2C(0)NR2_、 _NR2-、- NR2CR2R2a·、-CR2R2aNR2-、0、-CR2R2aO-及-OCR2R2a-; Y係選自： CH2NR2R2a ； CH2CH2NR2R2a ； C3_1Q碳環族殘基，被0-2個R4a取代，及 5_10員雜環系統，其含有1_4個雜原子，選自包括N、Ο 及S，被0-2個R4a取代； R4，在每一存在處，係選自 Η、=0、（CH2)rOR2、F、Cl、Br 、I、Ci-4烷基、_CN、N02、（CH2)rNR2R2a、（CH2)rC(0)R2c、 NR2C(0)R2b >C(0)NR2R2a > NR2 C(0)NR2 R2 a > C(=NR2 )NR2 R2 a > C(=NS(0)2R5)NR2R2a、NHC(=NR2)NR2R2a、C(0)NHC(=NR2)NR2R2a 、S02NR2R2a、NR2S02NR2R2a、Nl^SC^-Ciq烷基、NR2S02R5 、S(0)pR5、（CF2)rCF3、NCH2Rr’、OCH〆·、SCH〆’、 N(CH2)2(CH2)tRr > 0(0^)2(0¾)^1, ; 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 或者，一個R4爲5-6員芳族雜環，其含有1-4個雜原子，選 自包括N、Ο及S ; R4a，在每一存在處，係選自 Η、=0、（CH2)rOR2、（CH2)r_F、 (CH2)r_Br、（CH2)r-Cl、Cl、Br、F、I、Ch烷基、_CN、N02、 (CH2)厚2R2a、（CH2)rC(0)R2c、NR2C(0)R2b、C(0)NR2R2a、 (CH2)rN=CHOR3、C(0)NH(CH2)2NR2R2a、NR2C(0)NR2R2a、 C(=NR2)NR2R2a、 NHC(=NR2)NR2R2a > S02NR2R2a、 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） I225862
五、 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 發明說明（15) NR2S02NR2R2a、Nl^SCVCij烷基、qCONHSCVqM烷基、 NR2S02R5、S(0)pR5 及(CF2)rCF3 ; 或者，一個114&爲5-6員芳族雜環，其含有1-4個雜原子，選 自包括N、Ο及S，被0-1個R5取代； R4b，在每一存在處，係選自 Η、=0、（CH2)rOR3、F、Cl、Br、 I、（^_4烷基、_CN、N02、（CH2)rNR3R3a、（CH2)rC(0)R3、 (CH2)rC(0)0R3c、NR3C(0)R3a、C(0)NR3R3a、NR3C(0)NR3R3a 、C(=NR3)NR3R3a、 NR3C(=NR3)NR3R3a > S02NR3R3a、 NR3S02NR3R3a、NR3s〇2_Ci 4烷基、视38〇2(：^、他38〇2_ 苯基、S(0)pCF3 烷基、S(0)p-苯基及（CF2)rCF3 ; R5，在每一存在處，係選自CF3、Cu烷基，被0-2個R6取 代之苯基，及被0-2個R6取代之芊基； R6，在每一存在處，係選自Η、OH、（CH2)rOR2、鹵基、 C卜4烷基、CN、N02、（CH2)rNR2R2a、（CH2)rC(0)R2b、 NR2C(0)R2b、NR2C(0)NR2R2a、c(=NH)NH2、NHC(=NH)NH2、 S02NR2R2a、NR2s〇2NR2R2a&NR2S〇2ci 4烷基； R7，在每一存在處，係選自H、0H、Cl-6烷基、Ci-6烷羰 基、Ch規氧基、Ch烷氧羰基、（αΐ2)η-苯基、c6-i〇芳 氧基、c0_10芳氧基羰基、c6-10芳基甲基羰基、Cl-4烷 羰基氧基q_4烷氧羰基、c6-i()芳基羰基氧基(31-4烷氧羰 基、C^6烷胺基羰基、苯基胺基羰基及苯*Ci4烷氧羰 基； R8，在每一存在處，係選自H、Ch烷基及(CH2)n_苯基； 或者’ R7與r8係合併形成5或6員飽和環，其含有個其 -18· 本紙張尺度顧+關家標準（CNS)A4規格（210 X 297公璧Γ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) . -線一 1225862 A7 B7 五、發明說明（16 ) 他雜原子，選自包括N、OKS; R9，在每一存在處，係選自Η、Cu烷基及（CH2)n-苯基； η，在每一存在處，係選自〇、1、2及3; m，在每一存在處，係選自〇、1及2 : p，在每一存在處，係選自0、1及2: r，在每一存在處，係選自〇、〗、2及3; s，在每一存在處，係選自〇、1及2 :以及 t，在每一存在處，係選自〇、1、2及3。 [2]在一較佳具體實施例中，本發明係提供一種新穎化合 物，其中化合物係選自： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
-19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1225862 A7 B7 五、發明說明（17 )
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
訂-_ A7 1225862 _B7 五、發明說明（18 )
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
.. 〇
-1線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 〇
-21 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) 1225862 A7 B7 五、發明說明（ 19 其中上述化學式之化合物，係被0-2個R3取代 G係選自：
OCH,
och3
Cl
ch2nh2
ch2nh2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
H3C0
CH2NH2 CH〇NH〇
ch2nh2
ch2nh2 -線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 22 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1225862 A7 _B7 五、發明說明（2〇 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
Η (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _-23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1225862 A7 _B7 五、發明說明（21 )
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A係選自下列碳環與雜環系統之一，其係被〇_2個R4取代： 苯基、六氫说症基、六氫。比p井基、p比淀基、喊咬基 、呋喃基、嗎福4基、苯硫基、吡咯基、四氫吡咯基、 呤唑基、異崎唑基、p塞唑基、異嘧唑基、吡唑基、咪。坐 基、呤二唑基、嘧二唑基、三唑基、1，2,3-哼二唑基、 1,2,4-。号二唑基、1，2,5-呤二唑基、1，3,4-呤二唑基、1,2,3-4二唑基、1，2,4-嘧二唑基、1,2,5-嘍二唑基、1，3,4-嘧二 唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4- -24- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1225862 A7 B7 五、發明說明（22) 三峻基、苯幷呋喃基、苯幷硫呋喃基、啕哚基、苯幷咪 唑基、苯幷嘮唑基、苯幷嘍唑基、啕唑基、苯幷異哼唑 基、苯并異嘧唑基及異吲唑基； B係選自：Η、Y及X-Y ; X係選自 Ci_4次烷基、_C(〇)-、_c(=NR>、-CR2(NR2R2a)-、-C(0)CR2R2a_、-CR2R2aC(0)、-C(0)NR2-、_NR2C(0)_、-C(0)NR2CR2R2a_、-NR2C(〇)CR2R2a-、CR2R2aC(0)NR2-、- CR2R2aNR2C(0)-、-NR2C(0)NR2_、_观2·、、. CR2R2aNR2-、〇、-CR2R2a〇_ 及-〇CR2R2a-; Y 爲 CH2NR2R2a* CH2CH2NR2R2a ; 或者，Y係選自下列碳環與雜環系統之一，被〇_2個R4a取 代： 環丙基、環戊基、環己基、苯基、六氫吡啶基、六 氫吡畊基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、嗎福啉基、苯硫 基、吡咯基、四氫吡咯基、嘮唑基、異嘮唑基、異二氫 哼唑基、嘧唑基、異P塞唑基、吡唑基、咪唑基、嘮二唑 基、嘍二唑基、三唑基、1，2,3_嘮二唑基、；ι，2,4-嘮二唑 基、1，2,5_崎二唑基、ι，3,4-，号二唑基、i，2,3- p塞二唑基、 1，2,4-噻二唑基、1，2,5_ 口塞二唑基、ι，3,4-嘧二唑基、1，2,3_ 三峻基、1，2,4-三唑基、1，2,5_三唑基、1,3,4_三唑基、苯 弁呋喃基、苯幷硫呋喃基、啕哚基、苯幷咪唑基、苯幷 嘮唑基、苯幷ρ塞唑基、啕唑基、苯幷異呤唑基、苯幷異 嚷峻基及異啕峻基； 或者，Υ係選自下列雙環雜芳基環系統： -------------—— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .. |線· 經濟部智慧財產局員Η消費合作社印製 -25- A7 B7 [225862 五、發明說明（23)
K係選自0、S、NH及N ;以及 s爲0。 [3]在一更佳具體實施例中，本發明係提供一種新穎化合 物，其中化合物係選自： (請先閱讀背面之注咅3事項再填寫本頁) 線一 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -26- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1225862 A7 B7 五、發明說明（24 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
-27- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ;裝 訂： —線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1225862 A7 B7 五、發明說明（25
Γ\
Ο
Α 一 η
Ο
(請先閱讀背面之注音3事項再填寫本頁)
NL ζ1- G- ：Ν ν、α』 〇 訂·· 〇
〇 G
•線- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
-28- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1225862 A7 B7 五、發明說明（26
N G
〇- Z1- / ,0 Α-巳 〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
HN- z- //
N\/丫'-B gA 〇
N G
N G
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 〇 HN—k
其中上述化學式之化合物係被0-2個R3取代 G係選自： -29- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1225862 A7 B7 五、發明說明（27 )
OCH
OCH
CI
ch2nh2 3
3
ch2nh2 FXr^k/CH2NH2
ch2nh2
η2ν I H2IJ h2n | fv N"S rv H〇N H2N NH2
H〇N (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
N
N
H2N N
H2N N 〇
H2N / \cr
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2
NH I
〇 nh2
S
N
NH2 N
/、_彳、K NH2
-30- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) 1225862 A7 B7 五、發明說明（28 ) [4]在一又更佳具體實施例中，本發明 d你徒供一種新穎化 合物，其中： ' G係選自：
OCH,
CH2NH2 ch2nh2
ch2nh2 F\<^kv/CH2NH U
ch2nh2
F (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [5]在一又更較佳具體實施例中，本發明係提供一種新弟貝 化合物，其中： A係選自表基、p比淀基及p密淀基’且被0-2個R4取代；及 B係選自X-Y、苯基、四氮ρ比p各基、嗎福p林基、1，2,3-三σ坐 基及咪唑基，且被0-1個R4a取代： R- ’在每一存在處，係選自Η、CH3、CH2 CH3、；衣丙基曱 基、環丁基及環戍基； R2 a ’在每一存在處，係爲Η或CH3， -31 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1225862 A7 B7___ 五、發明說明（29) 或者’ R2與R2a和彼等所連接之原子一起，合併形成被〇_2 個R4b取代之四氫吡咯； R4，在每一存在處，係選自〇H、（CH2)r〇R2、鹵基、c1-4烷 基、（CH2)rNR2R2a及（CF2)rCF3 ; R4a係選自 Ci-4烷基、CF3、（CH2\OR2、（CH2)fNR2R2a、S⑼pR5 、S02NR2R2a及 1-CF3_四唑-孓基； R4b，在每一存在處，係選自H、CH3及OH ; K5，在每一存在處，係選自CF3、Cl 6烷基、苯基及苄基； X 爲 CH2 或 C(0); Y係選自四氫吡咯基與嗎福淋基；及 r，在每一存在處，係選自〇、。 [6] 在另一較佳具體實施例中，本發明係提供一種新穎化 合物，其中： A係選自：苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、2-嘧啶基、2-C1-苯 基、3-C1·苯基、2-F-苯基、3-F-苯基、2-甲基苯基、2-胺 基本基及2-甲氧苯基；及 B係選自：2-(胺基磺醯基）苯基、2-(甲胺基磺醯基）苯基、1-四氫吡咯基羰基、2-(甲磺醯基）苯基、2-(N，N-二甲胺基甲 基）苯基、2-(N-四氫吡咯基甲基）苯基、1_甲基-2-咪唑基2-曱基-1·味峻基、2-(二甲胺基甲基）-1·味峻基、2-(Ν-(ί^丙基 甲基）胺基甲基）苯基、2-(Ν-(環丁基）胺基甲基）苯基、2-(Ν-(環戊基）胺基甲基）苯基及2-(Ν_(3-羥基四氫吡咯基）甲基）苯 基。 [7] 在另一又較佳具體實施例中，本發明係提供一種新穎 -32- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂_· -_線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
五、 1225862 發明說明（3〇) 化合物，選自： 1-[4-甲氧苯基]-3-氰基各[2·-甲基磺醯基-3-氟-[1，Γ]-聯苯_4_基]· 1，4-二氫吡唑幷-[4,3-d]-嘧啶-5,7-二酮； 1-[4-甲氧苯基]-3-(甲氧羰基）-6-[2’-胺基磺醯基·3_氟-[u，]-聯苯_4_ 基]-1，6-二氫吡唑幷-[4,3-d]_嘧啶-7-酮； 1_[4-甲氧苯基]-3-(胺基羰基)-6-[2·-胺基磺醯基-3-氟-[ι，Γ]_聯苯_4_ 基]-1，6_二氫吡唑幷-[4,3-d]-嘧啶-7_酮； 1-[4-甲氧苯基]-3-(甲氧羰基）-6-[2’-胺基磺醯基-[1，1>聯苯冰基]_ 1，6-二氫吡唑幷-[4,3-d]_嘧啶_7_酮； 1-[4-甲氧苯基]-6-[2·-胺基磺醯基_[1，1’]_聯苯-4_基]_1，6-二氫，比峻 幷_[4,3-d]-嘧啶-7-酮_3_羧酸； 1-[4-甲氧苯基]-3-(胺基羰基）-6-[之-胺基磺醯基-[1，Γ]-聯苯-4_基]_ 1，6-—風1^比峻幷-[4,3-(i]-口密淀-7-嗣； 1·[4·甲氧苯基]-3-氰基-6·[2’-胺基磺醯基-[1，Γ]-聯苯-4-基]+心二 氫ρ比峻幷-[4,3_d]·喊淀-7-酮； 1-[4-甲氧苯基]·3·(胺基甲基）-6-[2^胺基橫酸基-[1，1’]_聯苯基]_ 1,6-— 1-[4-甲氧苯基]-3-(乙氧羰基）·6_[4·(2·甲基咪唑·1·基）苯基]-16_二 氫吡唑幷-[4,3_d]·嘧啶·7_酮； 1-[4-甲氧苯基]-3-(胺基羰基）-6-[4-(2-甲基咪唑-Γ-基）苯基]-:^-二 氫吡唑幷-[4,3-d]_嘧啶-7_酮； 1-[4-甲氧苯基]-3_(乙氧羰基）-6-[T-N-四氫吡咯基甲基-[1，1，]·聯苯 4-基]-1，6-二氫吡唑幷-[4,3-d]·嘧啶_7_酮； 1_[4_甲乳本基]-3-(乙乳談基）-6-[2··Ν-四氣峨洛基甲基_[1，1’]_聯苯 -33- ^^尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) " (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) - 線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 I225862 A7 --B7__ $、發明說明（31 ) -4-基]·1，4,5,6·四氯p比峻幷-[4,3_d]_喃淀-7-明； 1-[4-甲氧苯基]-3-(胺基羰基）-6-[2’-N_W氫吡咯基甲基-[1，Γ]-聯苯 -4-基]-1，6-二氮 ρ比峻幷-[4,3-(1]·^密淀-7-嗣； 1-[4-甲氧苯基]-3-氰基四氫吡咯基甲基-[1，Γ]-聯苯·4_基]· I，6·二氫吡唑幷-[4,3_d]_嘧啶-7-酮； H4-甲氧苯基]·3-(乙氧羰基）_6-[2-氟基-4-(2-二甲胺基甲基咪唑_ 1·-基）苯基]-1，6-二氫吡唑幷_[4,3-d]-嘧啶-7-酮； 1·[2-胺基甲基苯基]-3-(乙氧羰基）-6-[2'-甲基磺醯基-[1，Γ]-聯苯-4_ 基]鼠 ρ比 并-[4,3-(1]11 密 -7-61¾ ; 1-[3-胺基亞胺基甲基苯基]-3-甲基-6-[义胺基磺醯基-[1，Γ]-聯苯-4-基]_1，4,5,6·四氮ρ比峻并-[3,4_c]-p比淀-7-嗣； 1-[2-胺基甲基苯基]-3-甲基-6-P-胺基磺醯基-[1，Γ]-聯苯-4-基]-1，4,5,6-四氫ρ比峻幷_[3,4_c]·卩比淀-7·酮； 1-[3-胺基苯幷異嘮唑-5'-基]-3-甲基-6-[2’-胺基磺醯基-[1，1·]-聯苯_ 4-基]·1，4,5,6_四氫卩比峻幷-[3,4·(：]_ρ比淀-7_酮； 1_[4_甲氧苯基]_3_氰基_6-[2f_N，N_二甲胺基甲基-[1，Γ]-聯苯-4·基]-I，6·二氫吡唑幷-[4,3-d]·嘧啶·7-酮； 1-[4-甲氧苯基]-3-氰基_5·甲基-6-[2*-Ν，Ν-二甲胺基甲基-[1，1·]-聯 冬-4·基]-1，6-二氮ρ比峻幷-[4,3-(1]·^密淀-7_嗣； 1-[2_胺基甲基苯基]-3_氰基_6-[2’·甲基磺醯基-3·氟-[1，1，]-聯苯_4· 基]_1，6_二氮ρ比峻并-[4,3-d]·11 密淀-7-嗣； 1-[4-曱氧苯基]_3_三氟甲基-4-甲基·6_[2*·胺基橫酿基-[1，Γ]·聯苯一 4-基]-1，6_二氫ρ比峻并_[3,4-d]·塔ρ井-7-酮； 1-[4-曱氧苯基]-3-三氣甲基-4-甲基_6·[2*-Ν-四氣p比洛基甲基_ -34- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) -裝 .. --線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1225862 A7 五、發明說明（32) [1，Γ]_聯苯·4_基]-1,6-二氫吡唑幷 _|；3,4_d]_口答畊 _7_酮； 1-[3_胺基苯幷異吟峻_5’_基]-3-三氟甲基-6_[4_(1-甲基咪峻_2，-基） 苯基]_1，6_二氫p比峻幷-[4,3-d]_喊淀-7-酮； 1-[4-甲氧苯基]-3-(乙氧羰基）-6_[2’_羥甲基·3_氟-[1，1’]_聯苯冬基]_ 1，6-二氫峨峻幷_[4,3_d]_嘧啶-7-酮； 1_[4_甲氧苯基]-3-(乙氧窥基）-6-[2·-Ν-四氫峨p各基甲基-3-氟-[1，Γ]-聯苯_4·基]_1，6_二氫ρ比咬幷_[4,3-d]·喊淀-7-酮； 1-[4-甲氧苯基]-3-(胺基羰基）_6_[2’-N-四氫p比洛基甲基-3-氟-[1，Γ]-聯苯_4_基]·1，6_二氫ρ比峻幷_[4,3_d]…密淀_7_酮； 1-[4-甲氧苯基]-3-(胺基羰基）-6-[2，-(3-(R)_羥基-N_四氫吡咯基甲 基）·3·氟-[1，1’]_聯苯-4-基]-1，6_二氫p比峻幷-[4,3-d]-喊淀-7_酮； 1-[4-甲氧苯基]-3-(N-甲醯胺基甲基>6·[2，_甲基磺醯基-3-氟-[1，1，]_ 聯苯_4_基]-I，6-二氫峨唑幷-[4,3-d]-嘧啶-7-_ ; 1-[3-胺基苯幷異啰唑-5·-基]-3-(乙氧羰基）·6_[2，_羥甲基-[ι，ι，]·聯 苯_4_基Η，6_二氫峨峻幷-[4,3-(1]·喃淀-7-酮； 1·[3·胺基苯弁異嘮唑-5,·基]-3-(乙氧羰基）-6_[2，·Ν·四氫吡咯基甲 基-[1，巧-聯苯-4_基]-1，6-二氫峨峻幷-[4,3_d]_喊淀-7-酮； 1·[4_甲氧苯基]-3_三氟甲基·7_[2，_甲基磺醯基·，巧·聯苯冬基]_ 4,5,6,7-四氫吡唑幷_p，4_c]一氮七圜·8項同； 1-[4-甲氧苯基]-3-三氟甲基-7-[2’-胺基磺醯基_3_氟-[1，1，]_聯苯冬 基Η，5,6,7-四氫峨峻幷-[3,4-c]_一氮七圜-8-酮； 1-[4-甲氧苯基]-3-三氟甲基-7-[2，_N-四氫吡咯基甲基_[1，1，]_聯苯· 基]_4,5,6,7-四氫吡唑幷_[3,4_c]一氮七圜各酮； 1-[3_胺基苯幷異嘮唑_5L基卜3_三氟甲基_7_[2，·Ν-四氫吡咯基甲 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 35- I225862 A7 ^^' -------B7__ 五、發明說明（33) 基41，1’]聯苯斗基H，5,6,7-四氫吡唑幷-[3,4-c]·一氮七圜-8-酮； 胺基苯并異嘮唑4_基]_3_三氟甲基_7_[2，_N_二甲胺基甲基_ [1，1]-聯苯-4-基]-4,5,6,7-四氫吡唑幷_[3,4斗一氮七圜_8-酮； 胺基苯弁異嘮唑_5L基]三氟甲基_7>_[2LN•異丙基胺基甲 基-[1，1 ]·聯苯-4_基]_4,5,6,7_四氫峨峻幷-[3,4-c]·一氮七圜-8-酮； 1-[3-胺基苯幷異嘮唑基]_3_三氟甲基_7_[2，kr)_羥基_N_四氫 峨哈基）甲基-[1，1’]_聯苯基·4·基]·4,5,6,7_四氫吡唑幷-[3,4_c]一 氮七園·8-§|^ ; 1-[3-胺基苯幷異呤唑_5，_基三氟甲基-7_[2L(3_(R)_羥基-Ν_四氫 ρ比咯基）甲基-3-氣-[1，1，]•聯苯-4-基]-4,5,6,7-四氫吡唑幷-[3,4-c]_ 一氮七圜_8·酮； 1_[3_胺基苯幷異嘮唑_5，_基]-3-三氟甲基-7-[2，·Ν·四氫吡咯基甲 基_3·氟-[U’]·聯苯_4_基]-4,5,6,7-四氫吡唑幷-[3,4-c]-一氮七圜-8-酮； 1-[3·胺基苯幷異嘮唑-5’·基]-3-三氟甲基-7-[2，-N-二甲胺基甲基· 3-氟_[1，1·]-聯苯-4-基;K5,6,7-四氫吡唑幷-[3,4_c]_一氮七圜-8- 酮； 1-[3_胺基苯并異嘮唑-51-基]-3-三氟甲基-7-[2f-N·異丙基胺基甲 基-3-氣-[I，!1]-聯苯-4-基]·4,5,6,7·四氯p比峻并-[3,4_c]-'一氮七圜-8_酮； 1-[4-甲氧苯基]-3-三氟甲基·7-[4_(2-二甲胺基甲基咪唑-1·•基>3-氟苯基]-4,5,6,7·四氫ρ比峻幷-[3,4-c]-一氮七圜-8-酮； 1_[4·甲氧苯基]-3-三氟甲基-7-[4-(咪唑-Γ-基）-3氟苯基]-4,5,6,7-四 氫p比吐幷-[3,4-c]·一氮七圜-8·酮； -36- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨裳 線一 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1225862 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（34) H2-胺基甲基苯基]_3_三氟甲基-7_[2，_甲基磺醯基屮，巧_聯苯冰 基]·4,5,6,7_四氫吡唑幷-[3,4_c]_一氮七圜-8-酮； 1_[3_胺基苯幷異嘮唑_5’_基]甲基-6_[2LN_四氫吡咯基甲基-[1，1Ί-聯苯-4-基]-1，4,5,6_四氫 _7H-吡唑幷-[3,4-c]-吡啶 _7_酮； 1-[3·胺基苯并異嘮唑_5l基]_3_甲基_6-[2，<3_(分羥基_从四氫吡咯 基）甲基_[1，1’]-聯苯-4-基]-1，4,5,6-四氫-7H-卩比峻幷_[3,4-c]_卩比淀-7-酮； 1-[3-胺基苯幷異嘮唑_5，_基]-3-甲基-6-[2，-N-異丙基胺基甲基-[1，Γ]_聯苯·4_基]-1，4,5,6·四氫 _7H_吡唑幷 _[3,4-c]-吡啶-7-酮； 1-[3-胺基苯幷異嘮唑_5’_基]-3-甲基-6-[2，-N，N-二甲胺基甲基-[U·]-聯苯 _4_基]·1，4,5,6-四氫-7H-吡唑幷-[3,4_c]-吡啶 _7_酮； 1-[3-胺基苯幷異崎唑_5，_基]-3-甲基-6-[2，-甲基磺醯基-[1，Γ]-聯苯-4·基]_1，4,5,6-四氫-7Η·吡唑幷-[3,4-c]_吡啶-7-酮； 1_[3_胺基苯幷異嘮唑_5，_基]-3-甲基_6_[2，_甲基磺醯基-3-氟_[1，1，]_ 聯苯_4_基]·1，4,5,6·四氫_7H-吡唑幷-[3,4-c]-吡啶-7-酮； 1-[2_胺基甲基苯基]-3-三氟甲基_6-[2·_甲基磺醯基-3-氟_[1，Γ]_聯 苯·4·基]-1,4,5,6_四氫吡唑幷-[3,4-c]-吡啶-7-酮； 1·[2-胺基甲基苯基]-3-三氟甲基_6_[2，_胺基磺醯基_3_氟_[1，1，]·聯 苯_4_基]_1，4,5,6·四氫吡唑幷-[3,4-c]-吡啶-7_酮； 1-[2_胺基甲基苯基]-3-三氟甲基-6-[2，_甲基磺醯基-[U]-聯苯_4_ 基]·Μ，5,6·四氫吡唑幷-[3,4_c]_吡啶-7·酮； 1-[2·胺基甲基苯基]_3_三氟甲基_6-[2’_N，N-二甲胺基甲基-3·氟-[1,1·]·聯苯-4-基]-1，4,5,6-四氯ρ比峻幷_[3,4-c]·卩比淀-7-酬； 1-[2_胺基甲基苯基]_3_三氟甲基-6_p，_(3-(R)·羥基-N-四氫吡咯基） -37- (請先閱讀背面之注音2事項再填寫本頁) -裝 訂· ί線一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1225862 A7 五、發明說明（35 氣[1’1 ]-聯苯_4·基]-1，4,5,6_四氯ρ比峻幷-[3,4-c]-卩比淀-7· 酮； 1-[3-胺基苯幷異啰唑_5，-基]_3-三氟甲基_6_[2，_二甲胺基甲基_3_ 氣-[1，Γ]-聯苯_4_基H，4,5,6_四氫吡唑幷-[3,4-cHl:啶_7·酮； 胺基苯弁異唠唑_5，_基]_3_三氟甲基-6-[2，-(3-(R)-羥基·Ν-四氫 "比洛基）甲基氟-[1，Γ]_聯苯-4-基]-1，4,5,6-四氫吡唑幷-[3,4-c]-吡啶-7_酮； 1-[3-胺基苯幷異啰唑_5，_基]_3•三氟甲基_6_[2，_(3_(R)_羥基_n_四氫 "比p各基）甲基_[U，]_聯苯-4-基]·1，4,5,6_四氫吡唑幷-[3,4-中比啶 -7_ 嗣； 1-[3-胺基苯幷異嘮唑-义基]_3-三氟甲基_6_[2，·異丙基胺基甲基_ 氟Α，1’]-聯苯基]·1，4,5,6-四氫吡唑幷-[3,4_c]_吡啶·7·酮； 1必胺基苯并異唠唑_5，_基]-3-三氟甲基_6_[2，·Ν_(2-甲基咪唑_1_ 基）甲基-3-氟-[1，巧_聯苯_4_基]·1，4,5，卜四氫吡唑幷_[3,4_卟吡啶 -7-酮·， 1-[3_胺基苯幷異嘮唑_5，_基]-3-三氟甲基_6-[2，-Ν-四氫吡咯基甲 基_3-氟_[1，1’]_聯苯_4_基]·ι，4,5,6·四氫吡唑幷-[3,4-c]-峨淀-7-酮； 胺基苯幷異嘮唑-5，-基]_3_三氟甲基·6-[2，-羥亞胺基甲基-3-氟_[1，1’]_聯苯-4-基]_1，4,5,6-四氫吡唑幷-[3,4_c]_吡啶·7_酮； 1·[4-甲氧苯基]_3_三氟甲基各[2L(3_(R)-羥基·四氫吡咯基）甲基 -3-氟-[1，Γ]-聯苯·4·基4,4,5,6-四氫吡唑幷-[3,4-c]-吡啶-7-酮； 1-[3·胺基甲基苯基]-3•三氟甲基各[2，_甲基磺醯基-3-氟-⑴巧-聯 苯-4-基]-l，4,5,6_四氫吡唑幷-[3,4-c]·吡啶-7·酮； 1-[4_甲氧苯基]-3-[(咪唑-1-基）甲基]·5_甲基_6-[(2，-N_四氫吡咯基 -38 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 0 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Ϊ225862
五、發明說明（36) 甲基-[1，1·]-聯苯-4-基）]_1，6_二氫外(：也幷-[4,3-d]-喊淀-7-酮； H4_甲氧苯基]_3·[(四唑-1-基）甲基]-5-甲基_6·[(2，_Ν-四氫吡咯基 甲基-[1，1*]_聯苯冬基）]-1，6_二氳吡唑幷_[4,3_d]·嘧啶-7·酮； 1β·[4_甲氧苯基]·3-[(四唑-2-基）甲基]-5_甲基_6·[(2·-Ν·四氫吡咯基 甲基-[1，Γ]-聯苯-4_基）]-1,6-二氫ρ比峻幷-[4,3-d]-喃淀·7_酮； le[3-胺基苯幷異嘮唑_5，_基]_3,5·二甲基·6-[2，-Ν-二甲胺基甲基-[1，1’]_聯苯 _4_基]·1，6_二氫 ρ比峻幷 密淀 _7_酮； 冲-胺基苯幷異嘮唑_5，_基]_3_甲基_6—[2，_N，N_:甲胺基甲基一 [1，1’]_聯苯-4·基]-1，6·二氫吡唑幷_[4,3_d]_响啶-7-酮； 1-[3-胺基苯幷異呤峻-5，_基]_3_甲基各[2·_Ν_異丙基胺基甲基_ [1，Γ]-聯苯-4-基]-16二氫吡唑幷[4 3哥喊啶_7_酮； 1_[3-胺基苯幷異$峻_义基]-3_甲基_6_[2,_(3_(R)_羥基_Ν_四氫吡咯 基）甲基_[1，1’]-聯苯-4_基]_1，6_二氫吡唑幷_[4,3-(ΐρ密啶-7_酮； 1 [3胺基苯幷異巧唑-5,_基]_3-甲基_6_[4_(4,5_二氫咪唑，-基）苯 基卜1，6-二氫吡唑幷-[4,3-d]·喃啶_7_酮； 1 [3胺基苯幷異％唑-5L基]_3_甲基冬[2，_n_(環丙基甲基）胺基甲 基[1，1]_聯苯_4_基]]，6-二氫吡唑幷_[4,3外喊啶-7_酮； [胺基苯幷異气唑-5,_基]_3·甲基·6_[2，_N-四氫吡咯基甲基_ [’1 ]聯苯_4_基]·Μ·二氳吡唑幷-[4,3_d]_嘧啶·7_酮； 1 [3胺基苯幷異 '唑_5，_基]_3_甲基_6-[2，_取_甲基_Ν_異丙基）胺基 基以’1 ]聯苯_4_基l·1，6-二氫吡唑并-[4,3-d]_嘧啶_7·酮； 基苯弁異$切-基]办二T基邱WR)·減 一 ）甲基口，1 聯苯-4-基]-1，6_二氫P比峻幷_[4,3-d]_喃淀-7- 1225862 A7
五、發明說明（37) 1-[3-胺基苯弁昱 T ” 了峻_5·基]-3-三氟甲基-6-[2，-N，N-二甲胺基甲 基-[1，1 ]_聯苯-4-基]_；1，6_二氫吡唑幷w]喊啶_7項同； 1 [3胺基苯并異嘮唑-5，_基]_3_三氟甲基_6—[2，_nn_二甲胺基甲 基-以，1 ]_聯苯_4_基H，4,5,6w氫吡唑幷-[4,3-d]-喊啶-7-酮； 1 [3-胺基苯弁異啰唑-5，_基]·3_三氟甲基_6_[2，_(3《r)經基_N_四氫 外匕P各基）甲基Ι1，1’]-聯苯基]_1，4,5,6-四氫吡唑幷-[4,3-d]-嘧啶 -7-酮； 1 h胺基苯幷異啰唑_5，-基]-3-三氟甲基_6_[2，_(3-⑻·羥基-N-四氫 口比哈基）甲基-聯苯_4•基H，4,5,6_四 氫吡唑幷-[3,4-c]-吡啶 -7_ 酮； 胺基苯并異嘮唑_5，_基]-3-三氟甲基-6·[2，-Ν·(吡咯啉啶基）甲 基_[U’]-聯苯-4-基]_1，4,5,6_四氫吡唑幷-p+cHI:啶_7·酮； 基苯幷異唠唑-5，-基]-3-三氟甲基-6·[2，-Ν-(嗎福啉基）甲基 41，1 聯苯_4-基]-1，4,5,6-四氫吡唑幷-[3,4-c]_吡啶-7-酮； 1-[3-胺基苯幷異嘮唑_5，_基]_3_三氟甲基_6_[2，_N，N_二甲胺基甲 基-[1，1’>聯苯-4·基]·1，4,5,6_四氫吡唑幷-[3,4-c]-吡啶-7-酮； 1-[3·胺基苯并異嘮唑-5，-基]-3-三氟甲基-7-[(3，-N-二甲胺基甲基 )-3-氟-[1，Γ；|_聯苯 _4_基]·4,5,6,7_四氫吡唑幷 _[3,4_c] 一氮七圜·8一 叩-胺基苯幷異嘮唑-5，·基]-3·三氟甲基·7_[(3，-Ν·四氫吡咯基甲 基）-3-氟_[1，1’]-聯苯·4_基]-4,5,6,7_四氫吡唑幷_[3,4-c] 一氮七圜-8_酮； 1·[4_甲氧苯基]·3-三氟甲基氫吡咯基甲基聯苯 -4_基]·4,5,6,7-四氳吡唑并-[3,4_c]一氮七圜-8·酮； __ -40- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 U用甲國國家標準（CNS)A4規格（21〇 χ 297公釐） 1225862 A7 B7 五、發明說明（38) 1·[4_甲氧苯基]-3-三氟甲基二甲胺基甲基屮口，巧_聯苯_ 4_基]-4,5,6,7·四氫峨峻幷-[3,4-c] 一氮七圜各顚| ; 1_[4·甲氧苯基]-3-三氟甲基_7·[4-苯并咪唑-1L基_3_氟苯基]_ 4,5,6,7-四氫ρ比峻幷.[3,4-c]一氮七圜-8-酮； 1-[3_胺基苯幷異嘮唑-5·•基]-3_三氟甲基_7-[(2，-N-四氫吡咯基甲 基•氟_[1，Γ]·聯苯-4·基]-6,7-二氫ρ比峻幷_[3,4-c] 一氮七圜-8-酮； 1-[3-胺基苯幷異$唑-5'-基]_3_三氟甲基_7_[(2，-N-二甲胺基甲基 )_3_氟-[1，Γ]-聯苯-4_基]·6,7·二氮p比峻幷-[3,4_c]一氮七圜_8_酉同； 1-[3-胺基苯幷異嘮唑-5·-基]-3-三氟甲基-7-[(2，-N-(R)-3-羥基四氫 吡咯甲基）-3-氟-[U]-聯苯-4-基]-6,7-二氫吡唑幷-[3,4-c]一氮 七圜_8_酮； 1-[3-胺基苯幷異嘮唑_5，_基]-3_三氟甲基-7-[(2，-N_(R)-3-羥基四氫 吡咯甲基）-[1，1>聯苯斗基]-6,7-二氫吡唑幷-[3,4-c]一氮七圜-8_酮； 1-[3_胺基苯幷異嘮唑_5f·基]-3-三氟甲基-7-[(2f-N-二甲胺基甲基 HUf]-聯苯-4·基]·6,7-二氫吡唑幷<3,4-c]一氮七圜-8-酮； 1-[4-甲氧苯基]-3-三氟甲基_7-[(2·-Ν-四氫吡咯基甲基）-[1，1·]-聯苯 -4-基]_6,7-二氫ρ比峻幷_[3,4-c]一氮七圜-8-酮； 1-[4-甲氧苯基]-3_三氟甲基_7_[(2’-N，N-二甲胺基甲基）-[1，Γ]·聯苯-4·基]-6,7-二氫外b峻幷-[3,4-c]-一氮七圜_8-酮； 1-[4-甲氧表基]_3·二氣甲基-6-[(4_胺基甲基）苯基]-1，4,5,6_四氯ρ比 唑幷-[3,4-c]吡啶_7_酮； 1-[3-胺基甲基苯基]-3-甲基-6-[(2’-N-((3-(S)-羥基）四氫吡咯基）甲 -41 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) :裝 i線一 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1225862 A7
五、發明說明（39 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 基-[1，巧-聯苯+基四氫-7H-吡唑幷-[3,4-c]-吡啶_7_酮； 1-卜胺基甲基苯基]-3-甲基-6-[(2，-甲基磺醯基-[1，1，]·聯苯-4-基）> ΜΛό’氫-况―比唑幷[3,4-c]吡啶•酮； 1七·^基苯幷異呤唑-5，-基]-3-甲基-6-[(3-氟基-2，-N-(3(S)-羥基）四 氣咐p各基曱基七聯苯_4_基卜四氫-7H•吡唑幷[3,4_c] 外匕咬-7-g同； 1-卜胺基苯幷異嘮唑_5L基]各甲基_6_阶氟基-2，_N_四氫吡咯基曱 基-[U’l·聯苯·4_基）]_；1，4,5,卜四氫-7H4唑幷[3,4-c]吡啶酮； Η1-胺基異喹啉基-7，-基]-3-三氟甲基-6-[4-(2-甲基咪唑-Γ·基）苯 基Η，4,5,6-四氫吡唑幷-[3,4-卟吡啶-7-酮； Η3-胺基苯幷異哼唑-5L基]各甲基各卜(2_曱基咪唑_1L基）苯基 H，6·二氫吡唑幷-[4,3_d]_嘧啶-7·酮； H3-胺基苯幷異呤唑-5，-基]各甲基·6-[4_(2-(二甲胺基甲基）咪唑-1 -基）-2-氟苯基]-1，6-二氫Ρ比峻幷-[4,3-d]-嘧淀-7-酮； 1-卜胺基苯幷異崎唑-5l基]-3-三氟甲基各[4-(2-(二甲胺基甲基） 咪。坐{基）苯基H，6_二氫咐σ坐幷-[4,3-d]-喃咬-7-酮；及 H3-胺基苯幷異吟唑_5，_基]_3_甲基_6-[4_(2-(二甲胺基甲基）味啥· 1 -基）-2-氟苯基]·ι，4,5,6-四氫卩比峻幷-[3,4-c]-p比咬-7項同； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 或其藥學上可接受之鹽形式。 [8]因此，於另一具體實施例中，本發明係提供一種新韻 化合物，選自：
Z—
I
N -42- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1225862 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _B7 五、發明說明（40 )
(請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) _-43- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公爱) 1225862 五、發明說明（41 )
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 η
η
A7
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 1225862 A7 _B7 五、發明說明（42 )
_- 45- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1225862 A7 _B7 五、發明說明（43 )
-46- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1225862 _B7 五、發明說明（44 )
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -47- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1225862 A7 五、發明說明（45 Z2 0
A-B
A—B G-r y
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 或其il體異構物或藥學上可接受之鹽，其中上述化學式之 化合物係被0-2個R3取代； G爲式I或Π基團：
I
II --線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 環 D 係選自-(ch2)3·、-(CH2)4-、-CH2N=CH-、-CH2CH2N=CH-’及5-6員芳族系統，其含有〇_2個雜原子，選自n、ο 及S，其條件是有o-i個〇與s原子存在： 環D當存在時係被〇-2個R取代； E係選自苯基、p比淀基、嘧淀基、吡畊基及塔畊基，被 個R取代； R 係選自 Cl、F、Βι*、I、OH、C卜 3 烷氧基、NH2、 烷基）、N(Ch 烷基）2、CH2NH2、〇Η2ΝΗ((ν3 烷基）、 -48 - ‘紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1225862 B7 五、發明說明（46) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) CH^NCCu 烷基）2、CH2CH2NH2、烷基）及 CI^CI^NCCu 烷基)2 ; 或者，環D不存在； 當環D不存在時，環E係選自苯基、吡啶基、嘧啶基、吡 畊基及嗒畊基，且環E係被R”與R’取代； R"係選自F、Cl、Br、I、OH、C卜3烷氧基、CN、 C(=NR8)NR7R9、 NHC(=NR8)NR7R9、 NR8CH(=NR7)、 C(0)NR7R8、（CR8R9)tNR7R8、SH、C卜 3 烷基-S、S(0)R3b、 S(0)2R3a、S(0)2NR2R2a&OCF3 ; R，係選自 H、F、Cl、Br、I、SR3、C02R3、N02、（CH2)tOR3 、（^_4烷基、OCF3、CF3、C(0)NR7R8及（CR8R9)tNR7R8 ; 或者，Rn與R'係合併形成亞甲二氧基或次乙二氧基； Z 爲 N 或 CRla ; Z1 爲 S、0 或 NR3 ; Z2係選自Η、（^_4烷基、苯基、苄基、C(0)R3及S(0)pR3c ;
Rla 係選自 Η、、-CH=CH-Rr、NCH2R1U、OCH2R1M、 SCH2R1M > NH(CH2)2(CH2)tRr、 0(CH2 )2 (CH2 )t R1 ·及 scch^chW ; 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R1·係選自 H、C卜 3 烷基、F、Cl、Br、I、-CN、-CHO、 (CF2)rCF3、（CH2)rOR2、NR2R2a、C(0)R2c、0C(0)R2、 (CF2)rC02R2c > S(0)pR2b > NR2(CH2)rOR2 > C(=NR2c)NR2R2a > NR2C(0)R2b > NR2C(0)R3、NR2C(0)NHR2b > NR2C(0)2R2a、 0C(0)NR2aR2b > C(0)NR2R2a、 C(0)NR2 (CH2 )r OR2 > S02NR2R2a、NR2S02R2b，被 0-2 個 R4a取代之 C3_6碳環族 -49- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1225862 A7 五、發明說明（47: 殘基’及5_10員雜環系統，其含有ι_4個雜原子，選自包 括N、Ο及S，被〇-2個R4a取代； 、C(〇)NR2R2a、s(〇)R2b、 、Ci - 6 fe基、爷基’被 被0-2個R4b取代之C3_6 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R1 係選自 Η、CH(CH2OR2)2、c(0)R2c S(0)2R2b及 S02NR2R2a ; R2，在每一存在處，係選自Η、CF3 0-2個R4b取代之c3-6碳環族殘基， 碳環族-CH2_殘基，及5-6員雜環系統，其含有丨_4個雜原 子，選自包括N、〇及S，被0-2個R4b取代； R2a，在每一存在處，係選自Η、CF3、C^6烷基、苄基， 被0-2個R4b取代之c3-6碳環族殘基，及5_6員雜環系統， 其含有1-4個雜原子，選自包括n、〇及s，被〇_2個R4b 取代； R2b，在每一存在處，係選自CF3、Ci 4烷氧基、Ci 6烷基 、苄基，被0-2個R#取代之C3 6碳環族殘基，及5-6員雜 壤系統’其含有1-4個雜原子，選自包括n、〇及s，被 0-2個R4b取代； r2c，在每一存在處，係選自Cf3、0H、Ci 4烷氧基、 烷基、¥基，被〇·2個R4b取代之C36碳環族殘基，及％ 員雜環系統，其含有1_4個雜原子，選自包括N、〇及8 ，被0-2個R4b取代； 或者，R2與R^，和彼等所連接之原子，一起合併形成5或 6員飽和、邵份飽和或不飽和環，被〇_2個R4b取代，並 含有0-1個其他雜原子，選自包括N、〇及s ; R3，在每一存在處，係選自H、c卜4烷基及苯基； 50- 1225862 B7 五、發明說明（48) R3a，在每一存在處，係選自Η、Ci- 4 fe基及苯基； R3b ,在每一存在處，係選自Η、CP4烷基及苯基； R3c，在每一存在處，係選自^- 4嫁基及苯基； A係選自： C3-1()碳環族殘基，被〇-2個R4取代，及 5-10員雜環系統，其含有1-4個雜原子，選自包括N、Ο 及S，被〇-2個R4取代； B係選自： X_Y、NR2R2a、C(=NR2)NR2R2a、NR2C(=NR2)NR2R2a， C3_1()碳環族殘基，被〇·2個R4a取代，及 5-10員雜環系統，含有1·4個雜原子，選自包括N、Ο及 S，被0-2個R4a取代； X係選自 次烷基、-CR2(CR2R2b)(CH2)t·、_C(0)-、- C(=NR1M)- > -CR2(NR1，fR2> > -CR2(OR2)·、-CR2(SR2)-、- C(0)CR2R2a-、-CR2R2aC(0)、-S(0)p·、-S(0)pCR2R2a-、-CR2R2aS(0)p_、-S(0)2NR2-、-NR2S(0)2_、-NR2S(0)2CR2R2a-、 -CR2R2aS(0)2NR2_、_NR2S(0)2NR2-、-C(0)NR2·、-NR2C(0)·、 -C(0)NR2CR2R2a-、-NR2C(0)CR2R2a、-CR2R2aC(0)NR2_、-CR2R2a 欺2C(0)·、-NR2C(0)0_、-0C(0)NR2-、_NR2C(0)NR2_、 -NR2-、_NR2CR2R2a·、-CR2R2aNR2·、O、-CR2R2aO_ 及-OCR2R2a·; Y係選自： CH2NR2R2a ; CH2CH2NR2R2a ； -51 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂： --線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1225862 A7 B7 五、發明說明（49) C3-1()碳環族殘基，被0-2個R4a取代，及 5_10員雜環系統，其含有1-4個雜原子，選自包括N、Ο 及S，被0-2個R4a取代； R4，在每一存在處，係選自 Η、=0、（CH2)rOR2、F、C1、 Br、 I、 C卜4烷基、-CN、N02、 （CH2)rNR2R2a、 (CH2)rC(0)R2c、NR2C(0)R2b、C(0)NR2R2a、NR2C(0)NR2R2a、 C(=NR2)NR2R2a > C(=NS(0)2R5)NR2R2a、NHC(=NR2)NR2R2a、 C(0)NHC(=NR2)NR2R2a > S02NR2R2a、 NR2S02NR2R2a > Nl^SOyCiq烷基、NR2S02R5、S(0)pR5、（CF2)rCF3、NCI^R1" >OCH2R1M > SCH2R1M > ^(CR2)2(CH2\Rr > 0(CH2)2(CH2)tR1' 及 SiCH^CHW; 或者，一個R4爲5-6員芳族雜環，其含有1-4個雜原子，選 自包括N、Ο及S ; R4a，在每一存在處，係選自 Η、=0、（CH2)rOR2、（CH2)r_F、 (CH2)r-Br、（CH2)r-Cl、C1、Br、F、I、q_4烷基、-CN、N02 、（CH2)rNR2R2a、（CH2)rC(0)R2c、NR2C(0)R2b、C(0)NR2R2a、 (CH2)rN=CHOR3、C(0)NH(CH2)2NR2R2a、NR2C(0)NR2R2a、 C(=NR2)NR2R2a、 NHC(=NR2)NR2R2a > S02NR2R2a、 NR2S02NR2R2a、NR2S02_C卜4烷基、CXCONHSOyC^q烷基、 NR2S02R5、S(0)pR5 及(CF2)rCF3 ; 或者，一個R4a爲5-6員芳族雜環，其含有1-4個雜原子，選 自包括N、Ο及S，被0-1個R5取代·， R4b，在每一存在處，係選自 Η、=0、（CH2)rOR3、F、C1、 Br、 I、 q.4烷基、-CN、 N02、 （CH2)rNR3R3a、 -52- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) r 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1225862 A7 B7 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 五、發明說明（5〇) (CH2)rC(0)R3、（CH2)rC(0)0R3c、NR3C(0)R3a、C(0)NR3R3a、 NR3C(0)NR3R3a、 C(=NR3)NR3R3a > NR3 C(=NR3 )NR3 R3 a - S02NR3 R3 a、NR3 S02NR3 R3 a、NR3 S02 -C卜 4 烷基、NR3 S02 CF3 、NR3S02-苯基、S(0)pCF3、8(0)^(^-4烷基、S(0)p·苯基 及(CF2)rCF3 ; R5，在每一存在處，係選自CF3、Cu烷基，被0-2個R6取 代之本基’及被0-2個R6取代之爷基； R6，在每一存在處，係選自Η、OH、（CH2)rOR2、鹵基、 C卜4烷基、CN、N02、（CH2)rNR2R2a、（CH2)rC(0)R2b、 NR2C(0)R2b、NR2C(0)NR2R2a、C(=NH)NH2、NHC(=NH)NH2 、S02NR2R2a、N^SG^N^RhKNI^SC^CH烷基； R7，在每一存在處，係選自H、OH、Cu烷基、Cp6烷羰 基、Α_6烷氧基、Cl_4烷氧羰基、（CH2)n_苯基、〇6_1〇芳 氧基、〇ν10芳氧基羰基、c0_10芳基甲基羰基、Ci_4燒 羰基氧基心-4烷氧羰基、C0-i()芳基羰基氧基Ci 4烷氧羰 基、燒胺基羰基、苯基胺基羰基及苯基心4烷氧幾 基； R8，在每一存在處，係選自Η、c^6烷基及(CH2)n_苯基； 或者，R7與R8係合併形成5或6員飽和環，其含有〇_丨個其 他雜原子，選自包括Ν、〇及s; 、 R9，在每一存在處，係選自H、Ch烷基及(αΪ2ι苯基； η’在每一存在處，係選自〇、1、2及3; m’在每一存在處，係選自〇、1及2; p ’在每一存在處，係選自〇、1及2; 本紙張尺度翻τ關家鮮（cns)A4 x 297公釐） (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 丨線· A7 1225862 B7_ 五、發明說明（51 ) I·，在每一存在處，係選自0、1、2及3; s，在每一存在處，係選自0、1及2 ;以及 t，在每一存在處，係選自0、1、2及3。 [9]在一較佳具體實施例中，本發明係提供一種新穎化合 物，其中化合物係選自： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) . --線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -54- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1225862 A7 B7 五、發明說明（52 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) . i線· -55- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1225862 _B7 五、發明說明（53 )
_-56- 參紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1225862 A7 B7 五、發明說明（54 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
其中上述化學式之化合物，係被0-2個R3取代； G係選自： -57- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1225862 A7 B7 五、發明說明（55 )
OCH3
OCH3 丫 nh2 丫 CI Cl nh2
CH.NH 2
ch2nh2 F
CH2NH2 F
CH2NH2
ch2nh2 h2nh2c
ch2nh2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) h3co" o xh2nh2
ch2nh2 och3
ch2nh2
ch2nh2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -58- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1225862 A7 _B7 五、發明說明（56 )
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -59- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） I225862 五、 發明說明（57
訂
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A係選自下列碳環與雜環系統之_ ,其係被〇_2個114取代； 苯基、7T氫吡啶基、六氫吡畊基、吡啶基、嘧啶基 吱南基馬福琳基、苯硫基、P比洛基、四氫Ϊ7比洛基、 咢咬基、異’啥基、p塞峻基、異邊σ坐基、峨吐基、咪咬 基、崎一唑基、嚷二峻基、三峻基、1，2,3_今二峻基、 1,2,4-哼二唑基、1，2,5-呤二唑基、1,3,4_ 吟二唑基、1，2,3_ ρ塞一峻基、1，2,4-遠二π坐基、ι，2,5-喧二峻基、；ι,3,4-遠二 唑基、1，2,3-三唑基、l,2,4-三唑基、1，2,5-三唑基、1,3,4- -60- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1225862 A7 五、發明說明（58) - - -----------裝—— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 三峻基、苯幷呋喃基、苯弁硫呋喃基、啕哚基、苯幷咪 唑基、苯幷嘮唑基、苯并嘍唑基、峭唑基、苯幷異嘮唑 基、苯幷異遠唑基及異啕唑基； B係選自：Η、Y及X-Y ; X係選自 Cle4次烷基、_C(〇)·、_C(=NR)_、-CR2(NR2R2a)-、-C(0)CR2R2a_、-CR2R2aC(0)、-C(0)NR2·、-NR2C(0> > -
C(0)NR2CR2R2a-、-NR2C CR2R2aNR2C(0)-、_NR2C(0)NR2-、-NR2-、_NR2CR2R2a·、-CR2R2aNR2-、〇、-CR2R2a〇-及-〇CR2R2a·; Y 爲 CH2NR2R2a或 CH2CH2NR2R2a ; 或者，Y係選自下列碳環與雜環系統之一，被0-2個取 代： -I線- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 環丙基、環戊基、環己基、苯基、六氫吡啶基、六 氫吡畊基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、嗎福啉基、苯硫 基、吡咯基、四氫吡咯基、嘮唑基、異嘮唑基、異二氫 嘮唑基、嘧唑基、異嘧唑基、吡唑基、咪唑基、嘮二唑 基、嘧二唑基、三唑基、1，2,3-嘮二唑基、1，2,4-呤二唑 基、1，2,5-吟二唑基、1，3,4_崎二唑基、1，2,3-遽二唑基、 1，2,4_ 嘧二唑基、1，2,5-嘧二唑基、1，3,4_ 嘧二唑基、1，2,3_ 三唑基、1，2,4-三唑基、1，2,5·三唑基、1，3,4_三唑基、苯 幷吱喃基、苯幷硫吱喃基、W丨嗓基、苯幷咪峻基、苯幷 嘮唑基、苯幷嘍唑基、吲唑基、苯幷異嘮唑基、苯幷異 嘧唑基及異啕唑基； 或者，Y係選自下列雙環雜芳基環系統： -61 私紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 五、發明說明（59)
s爲0。 _於另-具體實施例中’本發明係提供一種新穎醫藥组 合物，其包含：藥學上可接受之載劑，及治療上有效量之 式（I)化合物或其藥學上可接受之鹽形式。 ⑽於另-具體實施例中，本發明係提供—種治療或預防 血栓性插塞病症之新穎方法，其包括：對需要其治療之病 患投予治療上有效量之式①化合物或其藥學上可接受之骑 形式。 [12]於另一具體實施例中，本發明係提供如上述之 環化合物，供治療使用。 雙 =3]於另-具體實施例中，本發明係提供如上述之新顆雙 %化合物於治療血栓性插塞病症之藥劑製造上之用途。 定義 本文所述之化合物可具有不對稱中心、。含有不對稱取代 原子（本發明化合物，可被單離成光學活性或消旋形式。 此項技藝中習知如何製備光學活性形式’譬如藉由消旋形 式之解析’或自光學活性起始物質合成。烯烴、⑽雙鍵 及其類似物之多種幾何異構物，亦可存在於本文中所述之 -62 - 本紙張尺度適財®國家標準（CNS;A4規格（210 X 297公髮） 1225862 A7 ---------_B7五、發明說明（60) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 物中且所有此種安定異構物均意欲涵蓋在本發明中 本發明化《物《順式與反式幾何異構物，係被描述爲並 可被單離成異構物之混合物或成爲經分離之異構物形式。 -種結構之所有對掌性、非_映異構性及消旋形式，以及 所有幾何異構㈣式，均爲所意欲的，除㈣確指示特定 立體化學或異構物形式。用以製備本發明化合物之所有方 法，及在其中製成之中間物，均被認爲是本發明之一部份 0 於本文中使用之"經取代"—詞，係意謂在所指定原子上 (任-個或多個氫，係、被選自所指示之基團取代，其條件 是不超過所指定原子之正常原子價，以及該取代係造成安 定化合物。當取代基爲酮基（意即=〇)時，則在該原子上之 2個氫係被取代。酮基取代基並未存在於芳族部份上。 本發明係意欲包括出現於本發明化合物中之原子之所有 同位素。同位素係包括具有相同原子序，但不同質量數之 原子。以下述作爲一般實例而非限制，氫之同位素係包括 氚與氘。碳之同位素包括C_13與CM4。 當任何變數（例如R6)在一種化合物之任何成份或化學式 中出現超過-&其在每—存在處之定義，係與其在每 一個其他存在處之定義無關。因此，例如若顯示—個基團 被0-2個R6取代，則該基團可視情況被至高兩個R6基團取代 ，且在每一個存在處之R6係獨立選自R6之定義。而且，取 代基及/或變數之組合，只有在此種組合會造成安定化合 物之情況下才容許。 口 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .·裝 . i線. -63- 1225862 A7 五、發明說明（61) 當對於取代基之一個鍵結顯示越過一個連接環中之兩個 原子之键結時，則此種取代基可結合至該環上之任何原子 。當列示一個取代基，而未指出此種取代基結合至所予化 學式化合物之其餘邵份所經由之原子時，則此種取代基可 經由在此種取代基中之任何原子進行結合。取代基及/或 變數之組合，只有在此種組合會造成安定化合物之情況下 才容許。 於本文中使用之”烷基”係意欲包括具有所指定碳原子數 之分枝狀與直鏈飽和脂族烴基。Ci i〇烷基係意欲包括 〇1’2，（：3，（：4，(：5，(：6，(：7，（：8，€9及€：10烷基。烷基之實例包括 但不限於甲基、乙基、正-丙基、異·丙基、正-丁基、第 二-丁基、第三-丁基、正_戊基及第二_戊基。，，鹵烷基，，係 思欲包括分枝狀與直鏈飽和脂族烴基，其具有所指定之碳 原子數，被一或更多個鹵素取代（例如、Fw，其中v= i至3 ，及w= 1至（2v+l))。鹵烷基之實例包括但不限於三氟甲基 、二氯甲基、五氟乙基及五氣乙基。”燒氧基”表示如上文 足義具有所指示碳原子數之烷基，經由氧橋連接。Ci_i〇烷 氧基係意欲包括（：1，（：2，(：3，（：4，（：5，（：6，(：7，<：8,〇9及（：1〇烷氧基 。燒氧基之實例包括但不限於甲氧基、乙氧基、正-丙氧 基、異-丙氧基、正-丁氧基、第二-丁氧基、第三-丁氧基 、正_戊氧基及第二_戊氧基。”環烷基，，係意欲包括飽和環 基團，譬如環丙基、環丁基或環戊基。c3_7環烷基係意欲 包括C：3，C：4, C5，C0及C：7環烷基。’’烯基”係意欲包括具有直鏈 或分枝組態及一或多個不飽和碳-碳鍵結之烴鏈，該不飽 64- ‘紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 訂： 線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1225862 A7 五、發明說明（62) 和鍵可出現在沿著鏈之任何安定熟上，譬如乙埽基與丙晞 基。0：2-1〇烯基係意欲包括C2，C3，C4，C5，C6，C7，C8，c^c_ 基。”块基”係意欲包括具有直鏈或分枝組態及一或多個碳 -碳參鍵之烴鏈，該參鍵可出現在沿著鏈之任何安定點上 ，譬如乙炔基與丙炔基。C2_10炔基係意欲包括C2，C3，C4 €5/6，（：7，（：8，(：9及(：1〇炔基。 於本文中使用之”卣基"或"_素”係指氟基、氯基、溴基 及碘基；而"抗衡離子”係用以表示小的帶負電荷物種，譬 如氯根、溴根、氫氧根、醋酸根及硫酸根。 於本文中使用之"碳環"或”碳環族殘基"係意謂任何安定 3, 4, 5, 6或7-員單環狀或雙環狀，或7, 8, 9, 1〇, u，12或13員雙 環狀或三環狀，其中任一個可爲飽和、部份不飽和或芳族 。此種碳環之實例包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基 、環己基、環庚基、金鋼烷基、環辛基[33 〇]雙環辛烷、 [4.3.0]雙環壬虎、[4 4 〇]雙環癸垸、[2 2 2]雙環辛燒苐基、苯 基、蓁基、氫茚基及四氫茬基。 於本文中使用之"雜環”或”雜環系統”一詞，係意謂安定 5、ό或7-員單環狀或雙環狀，或7、8、9或1〇員雙環狀雜 環’其係爲飽和、部份不飽和或不飽和（芳族），且其包含 碳原子，及1、2、3或4個雜原子，獨立選自包括N、NH 、Ο及S，且包括任何雙環基團，其中任何上文定義之雜 環係稠合至苯環上。此氮與硫雜原子可視情況被氧化。此 雜環可連接至其位在會造成安定結構之任何雜原子或碳原 子處之側基上。本文中所述之雜環可在碳或氮原子上經取 -65- ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) •裝 -·線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1225862 五、發明說明（63) ^ ’只：所形成之化合物安定即可。在 況經四級化。較佳情況是，當 甲m視μ 超過1時，則此等雜原子彼此#衣〈8與〇原子總數 、于彼此不相鄰。S與〇屌早古 之總數，較佳係不大於1。於本文中使用之"关二： "或"雜芳基詞，係意謂安定之5、6用二“料系統 产肋+ 7 。 6或7_員單環狀或雙 :狀二戈7、8、9或10_員雙環狀雜環芳族環，其包含碳原 二2、3或4個雜原子，獨立選自包括N、NH、Ο 1 及S。應注意的是，8與〇原子在芳族雜環中之總數不大於 雜環之實例包括但不限於以基、_氮人園基、苯幷味 咬基、苯幷吱喃基、苯幷射喃基、料苯硫基、苯幷$ 唑基、苯弁嘮唑啉基、苯幷嘍唑基、苯弁三唑基、苯弁四 1基豕幷異崎峻基、苯幷異遠峻基、苯幷咪峻琳基、叶 唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、色原烷基、色原晞基、唓啉 基、十氫喹啉基、2Η，6Η_1，5,2·二嘧畊基、二氫呋喃幷[2,3_b] 四氫吱喃、呋喃基、呋咕基、四氫咪唑基、二氫咪唑基、 咪唑基、1H-吲唑基、吲哚烯基、二氫啕哚基、吲畊基、 吲哚基、3H-吲哚基、啕哚醌醯基、異苯幷呋喃基、異色 原烷基、異啕唑基、異二氫啕哚基、異啕哚基、異喹啉基 、異嘧唑基、異嘮唑基、亞甲二氧基苯基、嗎福啉基、嗱 啶基、八氫異喹啉基、嘮二唑基、1，2,3-哼二唑基、1，2,4-嘮 二唑基、1，2,5·嘮二唑基、1，3,4_嘮二唑基、四氫哼唑基、哼 峻基、4 ^丨嘴基、喊淀基、啡淀基、啡琳基、啡呼基、啡 遠p井基、啡吟p塞基、啡$ p井基、吹p井基、六氫说p井基、六 -66- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 請 項 頁 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 1225862 A7 五、發明說明（64) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 氫峨淀基、六氫p比淀酮基、4-六氫咐；淀酮基、向曰葵基、 嚷啶基、嘌呤基、旅喃基、峨畊基、四氫p比唑基、二氫外匕 唆基、吡唑基、嗒畊基、吡啶嘮唑、吡啶幷咪唑、吡咬遠 吐、吡啶基、嘧啶基、四氫吡咯基、二氫吡咯基、2H_峨 咯基、吡洛基、4唑琳基、ρ奎淋基、4Η-峻畊基、4:嗓琳 基、嗝啶基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、 四峻基、6Η_1，2,5·遠二ρ井基、1，2,3_ ρ塞二唆基、ι，2,4- π塞二峻基 、1，2,5-噻二唑基、1，3,4-嘧二唑基、嘧嗯基、嘧唑基、噻吩 基、嘍吩嘧唑基、噻吩嘮唑基、嘍吩咪唑基、苯硫基、三 口井基、1，2,3-三唑基、1，2,4-三唑基、1，2,5-三唑基、1，3,4_三唑 基及酜基。亦包括者爲稠合環與螺化合物，其含有例如上 述雜環。 "藥學上可接受”之措辭係採用於本文中，以指稱化合物 、物質、組合物及/或劑量形式，其在安全可靠之醫學判 斷範園内’係適用於與人類及動物之組織接觸，而無過度 線· 毒性、刺激性、過敏性回應或其他問題或併發症，具有合 理利益/風險比。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於本文中使用之”藥學上可接受之鹽”係指所揭示化合物 之衍生物，其中母體化合物係經由製造其酸或鹼鹽而被改 變。藥學上可接受鹽之實例，包括但不限於鹼性殘基，譬 如胺類之礦酸或有機酸鹽；酸性殘基，譬如羧酸類之鹼金 屬或有機鹽；及其類似物。藥學上可接受之鹽，包括自例 如無毒性無機或有機酸形成之母體化合物之習用無毒性鹽 或四級銨鹽。例如，此種習用無毒性鹽，包括衍生自無機 -67- 1225862 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（65) 酸者，此無機酸譬如鹽酸、氫溴酸、硫酸、胺基磺酸、磷 酸、硝酸等；及製自有機酸之鹽，此有機酸譬如醋酸、丙 酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、 檸檬酸、抗壞血酸、雙羥萘酸、順丁晞二酸、羥基順丁烯 二酸、苯基醋酸、麩胺酸、苯甲酸、柳酸、磺胺酸、2-乙 醯氧基苯甲酸、反丁晞二酸、甲苯磺酸、甲烷磺酸、乙烷 二續酸、草酸、經乙績酸等。 本發明之藥學上可接受之鹽，可自含有驗性或酸性部份 之母體化合物’藉習用化學方法合成。一般而言，此種鹽 可經由將此等化合物之自由態酸或鹼形式，與化學計量之 適當驗或酸，在水中或在有機溶劑中，或在此兩者之混合 物中反應而製成；一般而言，非水性媒質，例如醚、醋酸 乙酉曰、乙醇、異丙醇或乙腈，係爲較佳的。適當鹽之清單 可參閱Remington氏醫藥科學，第17版，MackA版公司 (£批1〇!1，？八）1985，第1418頁，其揭示内容係併於本文供參考。 由於已知前體藥物會加強多種想要之醫藥品質㈠列如溶 解度、生物利用率、製造等…），故本發明化合物可以前體 藥物形式傳輸。因此，本發明係意欲涵蓋目前所請求化合 物之前體藥物，其傳輸方法及含彼等之组合物。"前體^ 物"係意欲包含任何以共價結合之载劑，在將此種前體藥 物投予哺乳動物病患時，其會在活體内釋Α本發明之活性 母體藥物。本發明之前體藥物係經由改變存在於化合物中 1能基而製成，其方式是使該改變在例行操控中：在活 &内为裂成母體化合物。前體藥物包括其中羥基、胺基戋 本紙張尺度適时_ ¥解（CNS)A4規格（2η -68- X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) % · 線- 1225862 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（66) 氫硫基結合至任何基團之本發明化合物，在將本發明之前 體藥物投予哺乳動物病患時，其會分裂而個別形成自由態 魏基、自由態胺基或自由態氫硫基。前體藥物之實例包括 但不限於本發明化合物中之醇與胺官能基之醋酸鹽、甲酸 鹽及苯甲酸鹽衍生物。較佳前體藥物爲脒前體藥物，其中 D爲C(=NR7)NH24其互變異構物c(=NH)NHR7，且R7係選自 OH、（^-4^氧基、C6-1()芳氧基、燒氧羧基、c6-1〇芳氧 羰基、C6_1()芳基甲基羰基、Cl_4烷羰基氧基Ci 4烷氧羰基 及C6-ίο芳基談基氧基C^4燒氧羧基。更佳前體藥物爲其中 R7爲OH、甲氧基、乙氧基、苄氧羰基、甲氧羰基及甲基羰 基氧基甲氧羰基。 ”安定化合物”與”安定結構”係意欲表示一種化合物，其 足夠強效，以自反應混合物留存，經單離至有用純度，及 調配成有效治療劑。 經取代係意欲表示’在使用"經取代”之表示式中所指 示之原子上之一或多個氫，係被選自所指示之基團取代， 其條件是不超過所指示原子之正常原子價，且此取代會造 成安定化合物。當取代基爲酮基（意即=〇)時，則在該原子 上之2個氳係被取代。 ’’治療上有效量”係意欲包括有效抑制Xa因子之本發明化 合物量或所請求化合物之組合量。化合物之組合較佳爲— 種增效組合。增效作用，譬如由Chou與Talalay，Adv. Enzyme Regul. 1984, 22 : 27-55所述，係發生於當化合物合併投藥時之 效果（於此情況中，爲因子Xa之抑制）大於當化合物單獨作 -69- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注音3事項再填寫本頁) % . 線· 1225862 五、發明說明（67) 爲單藥劑投藥時之相加效果時。一般而言，增效作用係 最顯著地在此等化合物之次最適宜濃度下証實。與個別成 伤比較下，增效作用可以此組合之較低細胞毒性、增加之 抗病毒作用或某種其他有利作用觀之。 合成 ,本發明化合物可以熟諳有機合成技藝者已知之多種方式 製備。本發明化合物可使用下文所述之方法，以及合成有 機化予技藝中已知之合成方法，或如熟諳此藝者所明暸藉 由其笑型合成而得。較佳方法包括但不限於下文所述者。 此等反應係在對於所採用之試劑與物質適當，且適於達成 轉變 < 落劑中進行。熟諳有機合成技藝者明瞭，存在於分 子上之官能基應與所提出之轉變一致。這有時需要判斷， 以修改合成步驟之順序，或選擇一種特定製程綱要勝過另 種，以獲得所要之本發明化合物。亦應明瞭的是，在計 劃此領域中之任何合成途徑上之另一項主要考量，係爲保 漢基之月曰選擇，该保護基係用於保護存在於本發明所述 化合物中之反應性官能基。對訓練有素之執事者而言，描 这許夕替代方式之一本權威敘述，係爲與wuts (有機 合成之保護基，Wiley&Sons，1991)。此處引述之所有參考資 料’均以其全文併於本文供參考。 以式I表示之本發明化合物，係包含”D_E_G_(CH0s_H基團與 基團，經連接至不同組成之[5,6]_或[5,7]_雜 結構。此五員環可爲吡唑、三唑、異嘮唑或異嘧唑，:此 環可調合至多種六或七_員環，包括但不限於六氫吼淀晒 1 - 70 - 本紙張尺度適用中國(CNS)A4規格（21G χ 297公爱） (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 裝 訂： 線- 1225862 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（68) 、吡啶酮、嘧啶酮、嘧啶二酮、哌喃酮、二氮七圜酮、二 氮七圜二酮。下文討論與綱要係描述合成雜雙環核心及連 接至nG_(CH2)s •"與”_A-B"基團之方法。 4-胺基说峻-5-羧酸酯v爲用以製備多種吡唑稠合之式I化 合物之有用中間物，其中"g_(Ch2)s」，殘基，係連接至吡唑 之氮原子（綱要I)。此中間物可以多種方式製自肼I。肼I爲 易於取得之起始物質。芳族胼（G爲芳基，s==0)係合宜地製 自相應苯胺，其方式是以NaN〇2在酸性媒質中重氮化，接 著以適當還原劑，使所形成之重氮離子還原，其中以SnC12 爲較佳試劑。以I表示之非芳族肼容易藉由多種方法製備 ，譬如以胼或經保護之肼置換適當自素化合物，接著去保 漠。胼I與適當半縮酸或酸縮合，接著以仰8或NCS鹵化， 會獲致卣化醯胼Π。或者，肼I可以氯化醯進行醯化，並藉 由四自化碳/三苯膦轉化成由化醯肼！！。卣化醯胼jj爲供 说峻合成之多用途中間物（Shawali，Α· s等人，j Het chem 198〇, 17, 833)。此_根可以氰根離子置換，而獲得氰化物jjj。此 類型之采基化合物（其中G爲芳基，且s = 0)亦可更直接地經 由苯胺IV之重氮化作用，接著與含氰基之活性亞甲基化合 物直接反應而製成，其中1^&可包括多種基團，譬如酯、 酮、氰基、三氟甲基、颯、芳基等（Butler，R· N.等人， J· Chem. Soc· Chem· Commun· 1992, 20, 1481)。於適當鹼存在下， 譬如碳酸鹽或三烷基胺，以溴基醋酸酯處理m，會造成n_ 烷基化，接著進行閉環作用而得4-胺基吡唑-5-羧酸酯V。 或者，於鹼譬如烷氧化物存在下，以硝基丙酮酸酯處理π _ -71 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) % . 線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7
1225862 五、發明說明（69) ，經由鹵化物之置換，接著爲羰基上氮之閉環作用，而提 供4_硝基吡唑。硝基之還原可藉由多種還原劑達成，其中 較佳之種爲SnCl2 ’而得4·胺基峨峻_5_羧酸醋v。鹵化醯 胼Π亦可與酮酯反應，其中R，表示經遮蔽之酯，較佳爲2_ 呋喃基殘基，而得吡唑+羧酸酯V!。酯水解，轉化成醯基 瑩氮化物，無論是經由氣化醯或酐，加熱而經由Curtius重 排以產生異氰酸酯，及最後以水處理，而得4_胺基p比峻^ 。或者，此胺基可被遮蔽成適當胺基甲酸酯，其方式是在 Curtius重排中，使用醇代替水。當R，=厶呋喃基時，此呋喃 了在夕種條件下，以氧化方式分裂，譬如過硤酸鋼與催化 用之二氣化釕’或KMn〇4，而得羧酸，其可被酯化而得4_胺 基吡唑-5-羧酸酯V。 另一個達到4-胺基吡唑V之途徑，係涉及肼ϊ與適當二酮 或經單保護二酮之縮合，以形成3,孓雙取代之吡唑，其中 5-取代基爲羧酸酯。藉由G基團之適當選擇，此吡唑可選 擇性地在4-位置處，以硝化劑，譬如硝酸或硝酸銨/三氟 醋酸酐，進行硝化。此硝基在多種條件下之還原，譬如使 用氯化錫（Π)或催化氫化，則獲得4-胺基吡唑v。此途徑亦 可使用具有2-呋喃基之二酮作爲潛在羧酸酯以進行之，首 先獲得3,5-雙取代之吡唑，其中5-取代基爲2·呋喃基。吱喃 基之氧化分裂成羧酸酯，吡唑4·位置之硝化，酯化及硝基 還原，則獲得4-胺基吡唑V。熟諳此藝者應明瞭的是，經 選擇以達成V之合成途徑，係依存在於吾人感興趣之分子 上之其他官能基而定，且此途徑可能需要其他保護/去保 •72- 1紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐^ ----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂，- 線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1225862 A7 B7 五、發明說明（7ί)
護順序，以及修正合成步驟順序 綱要I nit A H2N、 1) R,aC(OEt)OH 2) NBS 或 NCS;或
NH Ο r〇2〇Ns-JLj 驗
C〇2R s 1) RuCOCl 2) CX4，PPh3
G \ /s II 〇
VI
NaCN R1* YCN N、Hn
CO2R 1) C〇2R 驗 2) SnCl2 nh2 1) K0H 2) (C0C1)2 3) NaN3; 加熱，H20 G m 鹼
C〇2R g氧化〕及醋化 (R· = 2-σ夫喃基） ，nh2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ;v) ii
1) NaN02 HC1 或 CF3COOH 2) R,aCH2CN nh2 i[ l)RlaC0CH2C0C02R HOAc，加熱 2) HN03 或 NH^NO/TFAA 3> SnCl2或其他還原 η2ν·
IV
G NHn 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在綱要Π中係説明可如何利用4-胺基吡唑-5-羧酸酯，以製 備多種藉由式I所述之結構，其中A-B殘基係連接至雙環核 芯之氮原子。4-胺基可經保護成適當胺基甲酸酯（參閲 Creene與Wuts，有機合成之保護基，Wiley & Sons，1991)或成爲疊 氮化基團（NaN02,酸，NaN3)。在一些情況中，可能不必保護 胺基官能基，正如熟諳此藝者所明暸者。酯殘基之解除遮 蔽係涉及鹼性水解（R = Me，Et)，氫解（R = Bn)或三氟醋酸 (R = t-Bu)。所形成酸與適當胺H2N-A-B之偶合，可藉由極多 -73- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1225862 A7 B7 五、發明說明（71) 種熟諳此藝者所已知之方法達成，包括二環己基碳化二亞 胺與N，N-二甲胺基吡啶，混合酐方法，bop試劑，及許多 其他方法。或者，醯胺键可直接由此酯（R = Me，Et)形成，其 方式是使此酯與製自胺H2N-A-B及三甲基鋁之鋁試劑反應 。若需要則進行胺基之去保護，以提供化合物胃。以羰 基二咪峻或其他光氣等效物，譬如三光氣，處理此胺基醯 胺，則提供吡唑幷嘧啶二酮IX。或者，胺基羧酸酯V可在 單步驟中，於鹼譬如氫化鈉存在下，經由與適當異氰酸酯 OCN-A-B —起加熱，而轉化成吡唑幷嘧啶二酮！χ。於驗譬 如三乙胺存在下，使用經取代之氣化或溴化溴基乙醯，處 理vm，獲得吡唑幷二氮七圜二酮X。使胃於甲酸存在下 回流’提供咐峻幷喊淀酮XI (R3 = H)。經取代之衍生物XI可 經由使vm於原醋酸三乙酯（R3 = Me)或其他原酸酯存在下回 流而獲得。以催化氫化作用，硼氳化鈉，在酸性媒質中， 或其他還原劑，使XI還原，可提供ΧΠ類型之化合物。此外 ，V可於鹼譬如碳酸鹽或氫化鈉存在下，以溴基醋酸酯處 理，以提供xm。xm之任一種酯之選擇性水解，接著爲與 H2N-A-B之標準偶合，及隨後加熱，獲得化合物xjv，其係 舄與X之區域異構物。XIV之氧類似物，係藉由使v之胺基 ，經由重氮離子，轉化成羥基而製成。藉極多種程序中之 任一種，與胺H2N-A-B偶合，產生XV。於鹼譬如氫化鈉存 在下，XV與溴基醋酸醋之0-燒基化作用，會獲致xyj，其 爲XIV之氧類似物。於化合物IX，X，ΧΠ及XIV之情況中，可 使氮原子進一步官能基化，以提供其他類似物，譬如於驗 -74- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝 線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1225862 A7 B7 五、發明說明（72: 存在下，以碘化甲烷處理，而得N-甲基衍生物 綱要Π 1)Ν·保護 f nh2__ N^T 2)酯去保4 "C〇iR ϋ\ 偶合劑 ；s 4)Ν-去保護
νη2 C0(咪唑 >2 Η ή tlf效物 Ν· c^)s °
• Ν·ΧΥ Μ 1Γ 〇 IX ο
V
X
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
Jt
V C〇2K 驗;加熱 1) NaN〇2，H2S〇4
V 2) 酯去保護 3) H2N-A-B 偶合劑 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
XI
此4-胺基批峻-5-羧酸醋可用以製備吡唑幷哌喃酮與吨吃 幷被淀酮衍生物，其中A-B殘基係連接至雙環核芯之破原 子，如綱要m中所示。v按前述進行N_保護後，可接著直 接轉化此醋殘基成爲氯化酿。以衍生自Br-CH2 -A-B (A =芳基) -75- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1225862 A7 __B7 五、發明說明（73) 之銅酸鋅試劑，處理此氯化醯，在N-去保護後，將獲得酉同 X νπ。將χνπ與二甲基甲醯胺二甲基縮醛或與原酸酯一起 加熱，可提供吡唑幷吡啶酮化合物xvm。χνπ之4-胺基殘 基，經由重氮離子，轉化成羥基，會導致XIX，其在類似 環化條件下，將提供吡唑幷哌喃酮衍生物XX。或者，按 上述獲得之氯化醯XXI，其中N-PG可表示胺基甲酸酯保護 之氮，或可表示胺基如前述轉化成疊氮基，於驗譬如三乙 胺存在下，將其以適當烯胺處理，可獲得酮ΧΧΠ。於Ν-去 保護後，接著加熱，將獲得吡唑幷吡啶酮xxm (xvm，其 中r3 = h)。酮χνπ亦可在鹼存在下，譬如碳酸鹽或三乙胺 ，經由適當溴基酮處理，而製自氰基化合物m。所需要之 溴基酮容易取得，其方式是以重氮甲烷，接著以HBr，處 理適當氯化醯。熟諳此藝者得以明瞭的是，在綱要ΠΙ中所 述化合物之合成，可能需要其他保護/去保護步驟，或進 行此等步驟之順序上之修正，依存在於吾人感興趣之化合 物上之其他官能基而定。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝 · 線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -76- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1225862 A7 B7 五、發明說明（74) 綱要1Π 1)Ν·保護
2)酯去保護 歸 3)(C〇Q)2 M C〇2R 4)BrCH2A-B 〇χ) Zn,CuCN S 5)N-去保護 V
XVII
Mc2NCH(OMe)2 加熱（R3 = H);或 -^ R3C(OEt)3 加熱
1) N-保護 2) 酯去保護 3) (COCI)2
NaN02l h2so4
Me2NCH(OMe)2 加熱（Ry=H);或 -^ R3C(OEt)3 加熱
-B (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
M^N
,IVFG
I of7), 鹼
2)加熱
XXIII · R1* Ύ€N> n NH〇n m 〇 鹼
-線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其他含氧雙環系統可按綱要IV中所示製成。4-胺基-5-叛 酸酯V可經由重氮離子轉化成其4-經基衍生物，而得XXIV 。酯去保護，及按綱要Π中所述，與適當H2N-A-B形成醯胺 键，將獲得醯胺XX V。或者，醯胺鍵可藉由添加衍生自 H2N-A-B及三甲基鋁之鋁試劑，直接由該酯形成。若需要 ，則4-羥基取代基可容易地藉多種保護基中之任一種進行 -77- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1225862 A7 B7 五、發明說明（75) 保護，譬如使用第三-丁基二甲基矽烷基醚（TBS)，接著在 醯胺键形成之後去除保護。以羧基二咪唑或其他光氣等效 物，譬如三光氣，處理羥基醯胺XXV，可提供雙環核芯 XXVI。於聚甲醛存在下，及於適當酸譬如對·甲苯磺酸存 在下，將XXV加熱，將提供XXVn(R3 = H)。或者，可於適當 鹼譬如碳酸鹽存在下，將XX V以二溴甲烷處理，而得 XXVII(R3 = H)。其他醛類及經取代之二溴基甲烷，可提供 XX VII之經取代衍生物，其中R3不爲氫。
綱要IV (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
NaNOj，酸 ，ΌΗ，_
OH 1)酯去保護
C〇iR 2) Η2Ν-Α·Β 偶合劑
· ;線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -78- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1225862 A7 B7 五、發明說明（76)
綱要V
V 1>N褓護
2)加熱 χχνιπ C〇2R 1} 去保護
2) 酯去保護 3) (C0C1)2; HN(OMe)Me 4) R02CCH2A-B LDA，或其他鹼
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .
臉或加熱； -► 或 DEAD, PPh3 (X = OH)
其他雙環系統，其中Α·Β殘基係於碳原子上經取代，可 按綱要V中所示製成。於4-胺基吡唑-5-羧酸酯V之Ν-保護後 ，可接著進行酯處理，而得氯化醯或Ν-曱氧基-Ν-甲基醯胺 。衍生自R〇2CCH2N-A-B與鹼（譬如二異丙基胺化鋰或六甲 基二矽氮化鋰）之烯醇化物之加成，會提供xxvm。N-甲氧 基甲基醯胺係爲此加成之較佳反應配對物，因爲此官能 基會防止過度加成產物形成。或者，此烯醇化物加成反應 亦可在酯上達成。4-胺基取代基之N-去保護作用，允許其 接近於酯殘基上，並提供峨峻幷六氫晚淀二酮XXIX。 -79- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1225862 A7 _B7五、發明說明（77) XXvm之酯殘基之處理，可獲致XXX，其中X表示適當脱 離基，譬如溴根或甲烷磺酸根殘基。有多種方法可用於使 XX vm轉變成XXX，譬如酮保護，酯還原成一級醇，酮去 保護，及一級醇使用CBr4/PPh3轉化成溴化物，或使用氯化 甲烷磺醯及鹼（譬如三乙胺）轉化成甲烷磺酸酯。或者，此 酯可被水解成酸，此酸可以硼烷還原成一級醇，及轉化成 如剛才所述之脱離基。N-去保護作用會釋出4-胺基位置， 其在加熱或以鹼處理時，會提供結構XXXI之化合物。其相 應氧衍生物亦可得自XX vm。N-去保護作用，在酸性媒質 中以NaN02重氮化，及以硫酸處理，產生4-羥基衍生物 ΧΧΧΠ。醇官能基之保護，例如作成其TBS醚，接著按上述 進行酯處理，及隨後爲醇去保護作用，產生xxxm。以適 當鹼，譬如碳酸鹽，處理xxxm，會導致閉環作用而得化 合物xxxiv。或者，xxxm化合物，其中X = oh，可經由 Mitsunobu反應，以偶氮二羧酸二乙酯及三苯膦處理，而閉 合成XXXIV 〇 在綱要VI中，係説明如何製造其他雙環系統，其中A-B 殘基係在碳原子上經取代，且環係被R3取代。酯XXvm可 在標準條件下轉化成N_甲氧基-N-甲基醯胺XXXV。添加適 當Grignard試劑R3 MgBr，會產生酮，其在N-去保護及在酸性 條件下加熱時，會獲致經取代之吡啶酮XXX VI。氫化物還 原，例如使用REDAL，會產生六氫吡啶酮XXXVII。或者， Ν-甲氧基-Ν-甲基醯胺之氫化二異丁基鋁還原，獲得一種酸 ，其將添加適當Grignard試劑R3 MgBr，以獲得XXXVm。醇轉 -80- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 · •線- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1225862 A7 _ 五、發明說明（78 ) 化成脱離基，例如以氯化甲烷磺醯及三烷基胺鹼，製造甲 烷磺酸酯，接著爲N-去保護作用，導致閉環成爲六氫吡淀 酮χχχνπ。醇XXX vm亦可由得自綱要m之烯胺χχπ製成， 其方式是水解成相應之酸，接著添加適當Grignard試劑 R3MgBr 0
綱要VI χχνιπ 1)酯去保護 1)H30 2)R3MgBr 2)(COCl)2; HN(OMc)Me
1) R3MgBr 2) N-去保護 3) 酸，加熱 2)Ν·去保護
氫化物 還原
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·裝 . 線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 一種含有七員環之雙環系統，其中Α-Β殘基係連接至碳 原子，其製備係描述於綱要VII中。胺基酮XVII，其中N-PG 較佳係表示Ν-保護之氮，其中兩個Ν-Η基團均被遮蔽，譬 如經由轉化成疊氮化物，於其Ν-保護後，係接著使用鹼， 譬如二異丙基胺化鋰，形成酮烯醇化物，及與溴基醋酸酯 反應，而得XXXIX。於Ν-去保護作用後，接著加熱所形成 之胺基酯，獲得XL。或者，在閉環之前，此酯可藉直接方 式轉化成較具反應性之物種，譬如混合酐或氯化醯。以溴 化溴乙醯及鹼（譬如三乙胺）處理X ΥΠ，獲得醯基胺XLI，其 -81 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）
:裝 1225862 A7 _B7 五、發明說明（79 ) 可以鹼（譬如二異丙基胺化鋰）形成酮烯醇化物，而被環化。 綱要νπ
其他含七員環之雙環系統，可按綱要νηι所示製成。按 必. 綱要I所示製成之卣化醯肼π，可於鹼譬如烷氧化物存在下 ，以氰基丙酮酸S旨環化，而得4-氰基ρ比峻XLII。酯去保護 及與H2N-A-B偶合，按前述綱要中所述，產生氰基醯胺 xLm。腈之還原可藉各種方法達成，譬如藉催化性氫化， 或於氯化姑存在下，以硼氫化鈉還原。如前述，所形成胺 基醯胺，使用羰基二咪唑或其他光氣等效物進行環化，獲 得化合物XLIV。對其相應之化合物，其中A-B殘基係連結 至碳而言，可使酯XLII按先前所述轉化成N-甲氧基-N-甲基 醯胺。以衍生自R〇2CH2A_B之烯醇化物，處理此醯胺，產 生酮XLV。此腈之催化氫化，獲得胺，其在加熱時會進行 環化而得XLVI。相應於XLIV之含氧類似物，係得自按綱要 I中所述製成之酯VI。R基團較佳係表示2-呋喃基殘基，作 成經遮蔽之羧酸。以氫化物還原劑，譬如氫化二異丁基铭 -82- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) . |線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1225862 A7 _ 五、發明說明（80 ) ，使VI之酯基還原後，接著爲所形成一級醇之保護，譬如 經由TBS醚。當R’爲2-呋喃基時，此羧酸可藉由多種試劑 進行氧化而解除遮蔽，該試劑包括臭氧、過叙酸卸及過石典 酸鈉，於三氯化釕存在下進行。按前文綱要中所述，與適 當H2N-A-B偶合，產生醯胺XLVn。醇之去保護，獲得羥基 醯胺，其可如先前所述，使用羰基二咪唑環化，而得化合 物 XLvm 〇 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) •裝 ,線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -83- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1225862 A7 B7 五、發明說明（81 ) 綱要 〇
NC
C〇2R 1)酯去保護 2)H2N-A-B 偶合劑；或 G飞/S Π
、A-B 〇 R〇2c^A] 鹼
,COJR XLn l)H2N-A-B,AlMe3 (於酯上）
of) 1) 還原 2) CO(咪唑)2 或其他 光氣等 效私
VI •保護 3) 〔氧化〕或酯去保護 4) Η2Ν-Α-Β 偶合劑
1) 去保護 2) C0(咪嗤)2
Λ w s XLVni
NH )=〇 -N o A_B $ XLIV (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 含有碳原子在吡唑4-位置處之式I雙環化合物，係按綱要 IX所示，藉[3+2]環加成策略而製成（關於[3+2]環加成之回 顧，可參閱1，3-偶極性環加成化學（Padwa編著），Wiley，New York, 1984)。 84 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1225862 A7 B7 五、發明說明（82
綱要IX
R3 /OH l)Msa 鹼;或 R3 f h2n-a-b fT CBr4，PPh3 Γ7ί AlMe3 (1 Η -► Ν^Α-Β 2)驗 Ύ A_B rk 〇 LI 〇 XLK L r!Vx II Et3N N _► nh (Xs=Br,Cl) G ' ^ Λ II L Ln 」 ”
LVI LVin (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) h2n-a-b
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 以製自適當胺H2N_A_B與三甲基鋁之鋁試劑，處理不飽和 -85- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1225862 A7 _B7_ 五、發明說明（83 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 内酯XLIX，其易於藉由熟諳此藝者所已知之標準程序取得 ，獲得開環醯胺L。一級醇於標準條件下轉化成適當脱離 基，譬如溴根或甲燒續酸根，及接受驗性條件，獲得所需 要之不飽和内醯胺LI。以三乙胺，處理按綱要I中所示製 成之鹵化醯胼Π，其中X = C1或Br，產生1，3-偶極性中間物 Ln，其可進行與晞烴LI之[3+2]環加成，以產生雙環四氫吡 唑Lm作爲主要區域異構物。與譬如四氯對醌或過氧化鎳 之試劑之溫和氧化作用，將產生17比峻幷六氫p比淀酮LIV。 進一步氧化，譬如使用DDQ，可產生不飽和衍生物LV。此 等步驟可以逆轉，以致最初完成氧化成LV後，可接著還原 ，譬如藉催化氫化，以產生LIV。此酮衍生物可以下述方 式製成，經由適當胺H2N-A-B與環狀酐LVI之縮合而得LVII 。或者，LVI之飽和衍生物，可與適當胺Η2Ν_Α·Β縮合，接 著氧化成不飽和衍生物LVII，譬如以LDA/PhSeSePh處理，及 隨後進行氧化性氧化硒脱除。此烯烴LVII係進行類似[3+2] 環加成，而得四氫外b峻中間物，其易於藉多種氧化劑，氧 化成p比峻幷六氫峨淀二酮衍生物LVHI。 亦描述LIV化合物之一種替代製備法。於胺H2N-A_B上之 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 一種標準烷基化/醯化順序，獲得醯胺酯LIX，其含有經 保護之酮官能基。對於此等轉變，可採用多種反應條件， 其係爲熟諳此藝者所已知。酮之去保護，接著爲在驗性條 件下之Dieckmann縮合，獲得環狀二酮基醯胺LX。LX與適當 肼之縮合，易於經由在譬如醋酸或乙醇之溶劑中加熱而達 成，獲得前文所述之LIV。 -86- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1225862 A7 _B7 五、發明說明（84 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 吡唑幷六氫吡啶酮化合物LXVI (其中n=l)，其中吡唑4-取 代基R1 a爲三氟甲基，可經由綱要X中所概述之方法製成。 酸LXI與胺類H2N-A-B之偶合，可於多種條件下達成，譬如 經由氣化醯，獲得醯胺LXII。涉及四氫呋喃環之分裂，及 在醯胺氮上之分子内環化之直接順序，獲得酮基内醯胺 LXm。此化合物亦可製自内醯胺LXIV，其方式是引進硫取 代基，及接著氧化成酮基内醯胺Lxm。形成嗎福啉或相關 烯胺後，接著與三氟醋酸酐反應，獲致三氟乙醯化中間物 LXV。或者，以PC15或類似試劑，使内醯胺LXIV二氯化， 與過量嗎福啉或相關胺一起加熱，及使依此方式衍生之烯 胺與三氟醋酸酐反應，亦產生三氟乙醯化之中間物LXV。 此化合物可容易地與適當肼縮合，而得p比峻幷六氫被淀酮 化合物LXVI。可利用類似化學獲得[5,7]-稠合之環系統（其 中 n=2) 0 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 上述化合物之不飽和類似物，可按綱要X底部中所示製 成。按綱要IX及綱要X上方中所述製成之LXVII，獲得溴基 類似物LXVDI。經由多種驗中之任何一種處理，譬如DBU ，使HBr脱除，將獲得不飽和雙環類似物LXIX。其他類似 物可經由以極多種氮-、氧-及硫系親核試劑中之任何一種 ，置換溴化物LXVm而製成。 -87- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1225862 A7 B7 五、發明說明（85 )
綱要X
NH2 I A-B
+ ^〇>^COOH
(C〇Cl>2 Et3N ον
ΒΒγ3, ch2ci2 ACjO
G ^NHNH2 AcOH, MeOH 1· 2. 3. 鹼 4. Swem
1. LDA, MeSSMe 2. 氧化
Q' O
A-B (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁)
NBS,AIBN
:(K2
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在七員環中含有另一個雜原子之其他[5,7]-稠合雙環系統 ，可按綱要XI中所示製成。化合物LXXI，其中X爲Ο或S， 可製自市購可得之四氫-411_旅喃_4·酮與四氫硫代旅喃-4·酮。 (三異丙基碎燒基）疊氮基丙二醇之光引致之Schmidt重排 (Evans, Ρ· A.與 Modi，D. P·，J· Org· Chem. 1995, 60, 6662_6663)，其係製 自四氫-4H_旅喃-4-酮與四氫硫代喊喃_4_酮，係提供四氫-1，4_ 氧氮七圜_5(2H)_酮與四氫_1，4_硫氮七圜·5(2Η)_酮。化合物 LXXI，其中X爲ΝΗ或NR，可經由4-六氫吡啶酮單水合物 鹽酸鹽或經保護之4-六氫ρ比淀酮Schmidt重排製成（Groves，J. Τ. 與 Chambers，R. R. Jr. J. Am. Chem. Soc. 1984, 106, 630-638)。此内醯胺 與I(Br)_A-B之Ullmann偶合，係提供具有A-B殘基之内醯胺 -88- 私紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1225862 A7 _B7五、發明說明（86 )
LXXII。與五氯化磷或相關試劑之二氯化作用，獲得二氯化 之中間物，其可與嗎福啉反應，而得烯胺Lxxm。Lxxm與 DMAP及適當氯化醯或酸酐之反應，提供醯基烯胺中間物 LXXIV，其可與適當肼在醋酸中縮合，而得[5,7]-稠合之雙 環化合物LXXV。 綱要XI
Schmidt 重排
I—A-B (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) UUmann偶合 (X-0,S(0)m NP)
(X = 0，S(0>wNP) 〇 LXX1I ε^)ΓΝΗΝΗ2 AcOH.加熱
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 含有碳原子在吡唑4·位置，且其中A_B殘基連接至碳原子 之式I雙環化合物，亦按綱要ΧΠ中所示，經由[3+2]環加成 策略製成。不飽和環狀酮LXXVI易藉由熟諳此藝者已知之 標準合成方法取得。與如前述由Π產生之1，3-偶極之[3+2]環 加成作用，獲得四氫外1:峻中間物，其可容易地被氧化成峨 唑幷環己酮LXXVII。引進雙鍵，譬如經由以LDA及PhSeSePh 處理，接著爲氧化性氧化硒脱除，獲得不飽和衍生物 LXXVKI。併入殘基，譬如經保護之醇，至以LXXIX表示之 -89- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1225862 A7 B7 五、發明說明（87 不飽和嗣中，在[3+2]環加成及隨後氧化作用之後’獲致叶匕 唑幷環己酮LXXX。醇之去保護及藉由多種試劑之氧化作 用，獲得吡唑幷環己烷二酮LXXXI。 綱要ΧΠ
R3 〇 LXXVI
Rla
G
II 1) Et3N (X = Br,<
Cl) 2)四氯對醌或 其他氧化劑
LXXVII (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1) II,Et3N (X-Br,Cl) —-卜 2) 四氯對醌或 其他氧化劑
1) LDA,PhSeSePh 2) H202
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 含有碳原子在吡唑各位置之其他式I雙環化合物，係描述 於綱要xm中。於鹼譬如烷氧化物存在下，_化醯胼π與二 酮基酯之縮合，獲得吡唑LXXXn。於易於取得之胼A-B-nhnh2存在下，將此酮酯加熱，獲得吡唑幷嗒畊酮Lxxxm 。爲製備吡唑幷嗒畊酮，其中R3爲氫，可於烷氧化物鹼存 在下，以呋喃基酮酯，使自化醯胼Π環化，而得LXXXIV。 涉及酯還原與保護、呋喃基氧化與酯化之標準官能基處理 -90 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1225862 A7 _B7 五、發明說明（88 ) ，會獲致LXXXV，惟未必以該順序。熟諳此藝者能夠決定 正確順序與適當試劑，以達成此等轉變。醇去保護與氧化 ，譬如藉由二氧化錳，獲得醛酯，其在肼a-b-nhnh2存在下 加熱，易於產生LXXXVI。LXXXIV之適當官能基處理，其 中有許多方法可採用，亦可獲得酯酸LXXXVII。羧酸之活 化，譬如使用氯化草醯形成氯化醯，接著於肼A-B-NHNH2# 在下加熱，獲得吡唑幷嗒畊二酮Lxxxvm。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) . -線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1225862 A7 B7 五、發明說明（89
綱要ΧΠΙ RlaN π
α-β-νηνη2 加熱
〇 Lxxxra
官能基 處理 官能基 處理
1) OH去保護 2Ϊ氧化 3) Α-Β-ΝΗΝΗ： 加熱
G
---------------裝—— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .
V
C〇2H 1)(0001)2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
.CO2R 2) A-B-NHNH2我 加熱 A LXXXVII 式I化合物，其中五員環爲三峻，其製備係使用疊氮化中 間物達成。疊氮類易於與多種烯烴及炔烴進行[3+2]環加成 反應，且應用此反應以合成三唑稠合之式I雙環化合物， 係説明於綱要XIV中。正如前文關於吡唑稠合化合物所述 ，4-胺基_1，2,3_三唑_5_羧酸酯XCII，係爲製備多種三唑稠合 雙環系統之一種特別有用中間物。所需要之疊氮類LXXXIX 易於取得。脂族疊氮類易於經由在溶劑中，譬如二甲基甲 G 一 -92 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 丨線 A7 1225862 B7 五、發明說明（9Q ) 醯胺與二甲亞砜，以疊氮化鈉置換，製自其相應之溴化物 。在"G-(CH2)s-n表示芳基疊氮化物（G爲芳基，s = 0)之情況 下，此疊氮類易於得自其相應之苯胺，其方式是在酸性媒 質中，以NaN02進行重氮化作用，接著以疊氮化鈉置換重 氮離子。疊氮類LXXXIX與硝基烯烴XC(R' = Me，2-呋喃基）之 [3+2]環加成作用，獲得三唑XCI作爲主要產物，其中係在 最初環化成三唑啉中間物後，接著自身氧化成三唑產物 (Cailleux，P·等人，Bull. Soc· Chim. Belg. 1996, 105, 45)。此等反應可 在回流之苯或類似溶劑中，於類似溫度下進行。XCI轉化 成4-胺基·1，2,3-三唑·5·羧酸酯xcn係爲直接的。當R’爲甲基 時，以氧化劑，譬如KMn04，使甲基氧化，獲得羧酸，其 可被酯化成適當酯。藉多種還原劑中之任何一種，較佳爲 SnCl2，或催化氫化，使硝基還原，獲得XCII。當R·爲2-吱 喃基時，此羧酸可藉多種氧化劑，包括臭氧、ΚΜη04及過 碘酸鈉/三氯化釕解除遮蔽，獲得之羧酸可按上述被酯化 及還原，而得XCII。4-羥基-1，2,3·三唑-5·羧酸酯可如關於吡 唑系列所述，經由xcn之重氮離子獲得，而提供XCIV。 疊氮類LXXXIX與活性亞甲基化合物之反應，亦説明於綱 要XIV中。於鹼譬如烷氧化物存在下，以氰基-或硝基丙酮 酸酯處理LXXXIX，獲得三唑xcm。三唑-4_羧酸酯衍生物 ，可於烷氧化物鹼存在下，經由以呋喃基酮酯處理LXXXIX 而製成，獲得XCV。此等反應係類似綱要I中關於吡唑衍 生物所述者。具有碳原子在三唑之4-位置之含三唑雙環系 統，可經由適當疊氮化物LXXXIX與不飽和内醯胺LI或不飽 -93 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---------------裝—— (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1225862 A7 _ 五、發明說明（91 ) 和環酮LXXVI之[3+2]環加成作用而製成。此等環加成作用 係經由在適當溶劑譬如苯或甲苯中加熱以進行之。所形成 之三唑啉中間物，易於使用四氯對醌、過氧化鎳或其他溫 和氧化劑，氧化成稠合之三唑，而個別獲得XCVI與xcvn 。三唑中間物 xci，xcn，xcm，xcrv，xcv，xcvi 及 xcvn，可按 照綱要Π_ΧΙ中關於相應吡唑衍生物所述之程序，被轉變成 藉由式I所述之最後含三唑雙環化合物。存在於xci與xcm 中之硝基，可相應於綱要n-vm中所述之"N-PGn殘基，或者 ，此硝基可在適當時間下還原，及進一步保護成適當胺基 甲酸酯衍生物或疊氮基。 ---------------裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I - 線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -94- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1225862 A7 B7 五、發明說明（92 )
綱要XTV
G LXXXDC 加熱 沢=1^，2-呋喃基）
G <χ N八 f) N〇2 1) 氧化 2) SnCl2 XCl
G N；I V) nh2 C〇iR xcn
,A
R02C L·
X (X：
NaN02 aq H2S04
G v /s LXXXIX
C02R Λ
LXXXIX
LXXXIX 鹼 (X = CN，N02) 〇^C(hR -—--^ 鹼 R3 + xcra
G 1)加熱 2)[氧化] a
OH co2r
XCIV co2r 呋喃基xcv
Ο LI
---------------裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
λ + d YYYTV LXXVI 1)加熱 2)[氧化】
式I化合物，其中五員環爲異嘮唑，其製備係按綱要XV 中所示達成。氯化肟XCIX爲製備異嘮唑稠合化合物之一種 有用中間物。此中間物易於經由與羥胺形成肟，接著以N-氯基琥珀醯亞胺氯化，而得自適當醛類xcvm。於鹼譬如 -95- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1225862 A7 B7____ 五、發明說明（93 ) 碳酸鹽存在下，以氰基醋酸酿處理XCIX，會造成環化，獲 得5-胺基異嘮唑-4-羧酸酯C。C之胺基殘基可容易地經由重 氮離子，如前文關於吡唑與三唑化合物所述，個別轉化成 其相應之羥基或氰基衍生物CI與cn。 異呤唑-5-羧酸酯可得自XCIX與呋喃酮酯之環化，而得 cm。此呋喃之氧化成羧酸殘基，係藉由如前文所述之多 種氧化劑達成。 氣化經亞胺XCIX亦可以驗譬如三乙胺處理，以產生氧化 腈中間物，其可與適當烯烴或炔烴進行[3+2]環加成反應。 此爲一種合宜方法，藉其製備含有碳原子在異唠唑環之5_ 位置處之雙環化合物。例如，與不飽和内醯胺LI之環加成 ，會導致稠合異崎峻淋中間物之形成，其易於以譬如過氧 化鎳、四氯對或DDQ之試劑氧化，而得CIV。於相同條 件下，與不飽和環狀酮之環加成及氧化，獲得酮類似物CV 。異哼唑稠合之中間物c，ci，cn5 cm，CIV及CV，可按照綱要 Π-ΧΙ中關於相應峨峻衍生物所述之程序，轉變成藉由式I所 述之最後含異哼唑之雙環化合物。 --------------裝--- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) •線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 96 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1225862 A7 B7 五、發明說明（94 )
綱要XV Λ G ' /a 2) NCS，DMFxcvm
G
XCIX
co2r c
COjR
NaN02 aq H2S04
G
C〇2R Cl
OH ---------------裝--- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) ?HN^a
CrvCOiR 鹼
XCIX G1 k呋喃基cm ?H Nr + G )s yXCK u 三乙胺， 加熱 2)[氧化]
線·
?H 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
1'《·LXXVI 1)三乙胺， 加熱 2)[氧化】
XCIX
式I化合物，其中五員環爲異嘧唑，其製備係按綱要XVI 中所示達成。一種製備5_胺基異嘧唑-4_羧酸酯中間物CVffl 之方法，係自易於取得之氣化醯CVI進行。於鹼譬如烷氧 -97- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1225862 A7 _B7 五、發明說明（95 ) 化鎂存在下，使CVI與氰基醋酸酯縮合，接著在醇性溶劑 中以氨處理，獲得胺基腈cvn。於鹼譬如三乙胺存在下， 以硫化氫處理，獲得硫醯胺，其可在以過氧化氫或溴處理 時，進行氧化性環化成cvm。如在前述綱要中所述者，胺 基殘基可容易地個別轉化成其相應之羥基或氰基衍生物 CIX 或 CX。 製備本發明異嘧唑化合物之另一種有用中間物，係爲硫 化腈cxm。此中間物可合宜地自雜環cxn產生，其本身可 製自醯胺cxi，無論是經由以氯化氯羰基硫處理，或經由 以氯化三氯甲烷硫，接著以氫氧化鈉水溶液處理。雜環 cxn之熱分解，獲得硫化腈cxm，其可進行許多與其相應 氧化腈中間物相同之反應。例如，cxm與烯烴LI及LXXVI 之[3+2]環加成，可在如前述之隨後溫和氧化作用後，個別 獲得異嘧唑稠合之化合物CXIV與CXV。異嘧唑中間物 cvm，cix，cx，cxiv及cxv，可按照綱要π_χι中關於其相應吡 唑衍生物所述之程序，轉變成藉由式I所述之最後含異噻 唑之雙環化合物。 ---------------裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -98 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1225862 A7 B7 五、發明說明（96 )
綱要XVI
〇A
CVI
(請先閱讀背面之注音3事項再填寫本頁) 裝 J)s 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
CXI
式I亦描述吡唑稠合之雙環化合物，其中”G-(CH2)S-"基團 位在吡唑環之碳原子上。此等化合物可按綱要χνπ中所示 製成。於鹼譬如甲醇鎂存在下，氯化醯CVI與氰基醋酸醋 99- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 訂： 線· 1225862 A7 B7 五、發明說明（97) 之縮合，獲得烯醇衍生物，其係以重氮甲烷轉化成晞醇醚 CXVI (X = OMe)，或以Ρ〇α3轉化成其氯基衍生物CXVI (X = C1) 。與胼（R1 = H)或經取代之胼一起加熱，獲得5-胺基-4_羧酸 酯cxvn。cxvn之胺基殘基，可經由如前述之重氮離子， 個別轉化成羥基或氰基衍生物cxvm或cxix。 5-羧酸酯衍生物可藉由經取代之肼，和以CXX表示之半 縮醛或相關衍生物縮合而製成。個別以NCS或NBS氯化或 溴化，獲得卣化醯肼CXXI。CXXI與呋喃基酮酯之陰離子反 應，獲得5-羧酸酯cxxn，其呋喃殘基可藉前述方法氧化成 羧酸殘基。 鹵化醯胼CXXI亦可參與如前述之[3+2]環加成作用，在中 間物二氫p比咬之氧化作用後，獲得叶b峻稠合之化合物 cxxm 與cxxiv。中間物cxvn，cxvm，cxix，cxxn，cxxm 及cxxiv ，可按照綱要Π-XI中關於相應N-連結吡唑衍生物所述之程 序，轉變成藉式I所述之最後含C-連接吡唑之雙環化合物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ί 言 Γ
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -100- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1225862 A7 B7 五、發明說明（98 綱要ΧΥΠ 〇^)
CVI I \ R〇2〇 CN COCI 驗 2) CH2N2(X = OMc) 或 P0C13(X-C1)
NH 一 X <rr
NaN02 aq H2S〇4
R\ G
COjR
,nh2 vC〇2R CXVII
OH cxvin -ϋ ϋ I n I ϋ I 1 I 1 I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) C(OH)OMe 1) R*NHNH2 J \ 加熱 Λ Is -) R，、
G CXX NH
2) NCS 或 NBS
CXXI + R3 1)三乙胺， 加熱 2> [氧化1
〇 LI R·、
NH 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
CXXI R3 1)三乙胺， 加熱 Υ^Α~Β 2)[氧化】 〇
LXXVI
CO2R
C〇2R 呋喃基 cxxn 本發明之雙環化合物，其中五員環爲吡咯，且含G基團 係連接至碳原子，可按綱要xvm中所示製成。對於此類型 化合物，其中需要氮原子在吡咯幷2-位置而言，2-胺基外匕 101 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） · i線· 1225862 A7 _B7 五、發明說明（99 ) 咯CXXVI爲一種有用中間物。此化合物可經由易於獲得之 胺基羰基化合物CXXV與適當氰基醋酸酯之縮合而製成。 此縮合可在驗性條件下進行，或藉由加熱，且共滞移除水 。2-胺基吡咯CXXVI可經重氮化，且接著轉化成2-氰基-與 2_羥基吡咯CXXVII，其爲多種本發明雙環化合物用之適當 中間物。吡咯2,3_二羧酸酯亦可製自胺基羰基化合物CXXV 。在驗性條件下，與乙块二羧酸酯之Michael加成後，接著 進行當場閉環，而得吡咯2,3-二羧酸二酯。此等酯類之一 ，典型上爲2-酯，其選擇性水解，獲得吡咯2-羧酸cxxvm 。CXXVm之Curtius重排，提供達成2-胺基吡咯CXXVI之另一 途徑。此羧酸亦可使用硼烷，或經由所衍生混合酐之硼氫 化鈉還原作用，還原成醇cxxix。按照綱要n_vm及綱要 xm中所述之程序，可使中間物cxxvi，cxxvn，cxxvm及 CXXIX轉化成最後之式I吡咯幷稠合之雙環化合物。其他未 於此處描述之程序，亦爲熟諳此藝者所已知，並可用以製 備式I之吡咯幷稠合之雙環化合物。 (請先閱讀背面之注音3事項再填寫本頁) 裝 0 線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -102- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1225862 A7 B7 五、發明說明（1QQ: 綱要xvm HN-R3a .0 NC^CC^R 加熱(-H20) G1 s cxxv R3»
R3a \ ,h2so4
"CO2R G-
X = CN，OH
R3a HN-R3a :0 s CXXV
硼燒，或 R3a \ IBCF丨然後NaBH4
(請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 裝 本發明之雙環化合物，其中五員環爲咬喃，且含G基團 係連接至碳原子，可按綱要XIX所示製成。對於此類型化 合物，其中氮原子需要在吱喃基2-位置而言，2-胺基吱喃 cxxxi爲一種有用之中間物。此等化合物可類似綱要xvm 中所述之吡咯類似物製成。因此，易於獲得之羥羰基化合 物CXXX與適當氰基醋酸酯之縮合，獲得2-胺基呋喃CXXXI 。此縮合可在驗性條件下進行，或藉由加熱，且共彿移P佘 水。2-胺基呋喃CXXXI可經重氮化，且接著轉化成2-氰基-與2-羥基呋喃cxxxn，其爲多種本發明雙環化合物之適當 中間物。呋喃2,3-二羧酸酯亦可製自羥羰基化合物CXXX， 類似綱要XVEI中所述之p比洛類似物。於驗性條件下， CXXX與乙炔二羧酸酯之Michael加成之後，係接著進行當場 閉環，而得呋喃2,3-二羧酸二酯。此等酯類之一，典型上 -103 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1225862 A7 B7 五、發明說明（1Q1) 爲2-酯，其選擇性水解，獲得呋喃2-羧酸cxxxm。cxxxm 之Curtius重排，提供達成2-胺基呋喃CXXXI之另一途徑。此 羧酸亦可使用硼烷，或經由所衍生混合酐之硼氫化鈉還原 作用，還原成醇cxxxiv。按照綱要n-vm及綱要xm中所述 之程序，可使中間物cxxxi，cxxxn，cxxxm及cxxxiv轉化 成最後之式I呋喃稠合之雙環化合物。其他未於此處描述 之程序，亦爲熟諳此藝者所已知，並可用以製備式I之呋 喃稠合之雙環化合物。
綱要XIX ---------------裝--- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁)
：〇 S CXXX NC^COjR 加熱<-H20)
Curtius 重排
NaN02，H+; CuC^H2S04 G1
,Χ ^COjR χχχπ = CN, OH . l) R〇2C- 驗
_C〇2R ：〇 2>選擇性水解
--線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
本發明之雙環化合物，其中五員環爲嘧吩，且含G基團 係連接至碳原子，可按綱要XX中所示製成。此類型化合 物，其中氮原子需要在噻吩2-位置，2-胺基嘧吩CXXXVI爲 一種有用之中間物。此等化合物可類似綱要xvm中所述之 吡咯類似物製成。因此，易於獲得之巯基羰基化合物 CXXXV與適當氰基醋酸酯之縮合，獲得2-胺基嘍吩CXXXVI -104- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1225862 A7 _B7 五、發明說明（1Q2) 。此縮合可在鹼性條件下進行，或藉由加熱，且共沸移除 水。或者，氰基醋酸酯與酮cxxxvm之縮合，獲得烯烴 cxxxix。在後續步驟中，cxxx可經由以s8及鹼譬如三乙 胺處理，而被轉化成2-胺基嘧吩CXXXVI。2-胺基嘍吩 CXXXVI可經重氮化，及接著轉化成2-氰基-與2-羥基噻吩 cxxxvn，其爲多種本發明雙環化合物之適當中間物。噻 吩2,3-二羧酸酯可製自鹼金屬乙炔硫醇化物CXL。此等化合 物係以[3+2]環加成，與乙炔二羧酸酯反應，而得噻吩2,3-二羧酸二酯。此等酯類之一，典型上爲2-酯，其選擇性水 解獲得嘧吩2-羧酸CXLI。CXLI之Curtius重排，獲得達成2-胺 基噻吩CXXXVI之另一途徑。此羧酸亦可使用硼烷，或經由 所衍生混合酐之硼氫化鈉還原作用，還原成醇CXLII。按照 綱要n-vm及綱要xm中所述之程序，可使中間物 CXXXVI，cxxxvn，CXLI及CXLn轉化成最後之式I嘧吩稠合之 雙環化合物。其他未於此處描述之程序，亦爲熟諳此藝者 所已知，並可用以製備式I之嘧吩稠合之雙環化合物。 ---------------裝--- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) . 丨線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -105- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1225862 A7 B7 五、發明說明（1Q3) 綱要
SH NC^^Et 鹼（-H20)
CXXXV NC^CC^Et \=〇 鹼(-H20) 4 --
CXXMX
NaNO〆； Q X CuCN 或 H2S04 - ^ vco2r
X XXXVII >CN,〇]
OH cxxxvra 1) ro2c- 驗 -co2r
s CXL 2)選擇性水解
,co2h "COjR 硼燒，或 G1
CXLI F;然後 NaBHj
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明之雙環化合物，其中五員環爲咪唑，且含G基團 係連接至氮原子，可按綱要XXI中所示製成。此等化合物 ，CXLm至CLXIV，其中R基團可爲烷基、芳基或保護基PG ，可自商業來源或經由已知之先前技藝取得，且可一般性 地以CLXV表示。咪唑氮之適當保護，獲得CLXVI類型之化 合物，其係進一步精巧地經由適當含A-B二羥基硼烷之銅 所媒介之偶合，而得CLXVII。接著移除咪唑保護基PG，獲 得譬如CLXVm之化合物。引進取代基G係以前述方式，藉 由含G之二羥基硼烷之偶合而達成，其方式是致使G基團 轉移成咪唑氮，如由CLVIX所描繪者。 -106 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1225862 A7 B7 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
五、發明說明（1Q4)
綱要XXI Η
N
Κ Ο
CXLDI
Ν Η Ο CXLVIII Ν Η
CLU1 Η Ν， Ν
Ν、 Ο
CXLIV Η Η Η ο
CLVIII Κ Τ )=〇 νΛ-ν： Η <Γ Η CLXm CXL11I“
_、A-B Η Ν
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CXLVI Ο CXLVn Η
A ο Ν
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ο CUX Ο Ν
Η 〇 Η
R Ν R»嫁基，芳基或 )==NR Η Ν
Ν、Η ό —" PG CLXV
Η B-A-BCOHh 〇 CufOAcV 鹼 溶劑/分子節 ΧΓ Η Ο Η
CLU Η ,Ν、 Ο
CLV1I
N"Y4^A-B PG 〇 G-BiOHh
〇 Cu(OAc>2/鹼 溶劑/分子節 CLXVUI
G o 107- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1225862 B7_ 五、發明說明（1D5 ) A-B部份可藉熟諳此藝者已知之方法製成。下列公告， 其内容係併於本文供參考，係描述及舉例説明製備A-B部 份之方式：WO 97/23212，WO 97/30971，WO 97/38984，WO 98/06694, WO 98/01428, WO 98/28269 及 WO 98/28282。 本發明之其他特徵，將在下文列舉之具體實施例説明文 中變得明暸，其係爲説明本發明而賦予，而非意欲限制之。 實例 實例1 1-丨4-甲氧苯基】_3_來基甲基績酿基-3-氣_[1，1’】-聯苯-4-基]_ 1，4-二氫p比峻幷-[4,3-d】·喊淀-5,7-二酮 ---------------裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
· 部份A· 心二氰基-4_甲氧苯基胼亞胺 使甲氧基苯胺（18.84克，152.99毫莫耳）溶於225毫升水中 ，接著添加32.7毫升（392.4毫莫耳）濃HC1，然後使混合物在 冰浴中冷卻。使NaN02(13.72克，198.89毫莫耳）溶於45毫升 水中，並以數部份添加。將溶液攪拌10分鐘，並倒入燒瓶 中，其中含有10.10克（152.99毫莫耳）丙二腈與醋酸鈉（27.61 克，336.59毫莫耳）在36毫升甲醇與75毫升水中之溶液。立 即形成濃黃色沉澱物（29.9克，97% )，並藉抽氣過濾分離成 標題化合物。LRMS(NH3-C1): 218·2(Μ+ΝΗ4)+。 -108- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1225862 A7 B7____ 五、發明說明（106 ) 部份Β· (1_[4_甲氧苯基】_3_氰基-4·胺基）吡唑·5_瘦酸甲酯 使％…二氰基-4-甲氧苯基胼亞胺（20.00克，99.92毫莫耳）、 溴基醋酸甲酯（16.81克，109.90毫莫耳）、4-Ν，Ν-二甲基吡啶 (1.22克，9.99亳莫耳）及碳酸鉀（34.52克，249.79毫莫耳）溶於 Ν，Ν-二甲基甲醯胺中，並加熱至1〇〇°(：，歷經數小時。將此 溶液以醋酸乙酯稀釋，並以鹽水洗滌4次。有機物質以 MgS04乾燥，經過矽膠墊片過濾，並移除揮發性物質。使 標題化合物純化，其方式是使其溶解於熱乙醚中，並藉過 濾收集在冷卻時形成之固體（9.18克，34% )。LRMS (ES+): 273.2 (M+H)+ 〇 部份C· (1·[4_甲氧苯基】_3_氰基-4·疊氮基）峨唑-5-叛酸甲酯 使（1-[4·甲氧苯基]_3_氰基_4_胺基风唑_5·羧酸甲酯（3.36克， 12.34毫莫耳）溶於TFA中，並冷卻至〇 X：，接著添加 NaN〇2 (0.94克，13.57毫莫耳），然後將此反應物在該溫度下 攪拌45分鐘。使NaN3 (0.80克，12.34毫莫耳）溶於最少量之水 中，並以數部份添加至TFA溶液中。使此溶液在〇°c下攪拌 45分鐘，並慢慢添加至NaHC〇3之飽和水溶液中。將此溶液 以醋酸乙醋稀釋，並以鹽水洗滌兩次。有機物質以MgS〇4 乾燥，經過矽膠充填柱過濾，及移除揮發性物質，而得標 題化合物’爲黃褐色固體（1.0克，57% )。LRMS (NH3-CI): 316.3 (M+NH4)+。 部份D· 1-【4·甲氧苯基】-3-氰基·4_疊氮基_5_[2、甲基續酿基_3_氟 [1，1’】_聯苯-4_基】胺基羰基】说唑 使[21·甲基確醯基·3_氟_[1，Γ]_聯苯_4_基]胺鹽酸鹽（1〇〇克， -109- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----— — — — — — — — — · I I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) . -_線_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1225862 A7 五、發明說明（107 ) 3.31毫莫耳）溶於無水二氣甲燒中，接著以在甲苯中之2.0 Μ 溶液，添加三甲基鋁（9.94毫升，19.88毫莫耳）。將此溶液於 環境溫度下攪拌，直到停止氣體釋出爲止。添加（1-[4·甲氧 苯基]-3_氰基-4-疊氮基）吡唑-5-羧酸甲酯（0.988克，3.31毫莫耳） ，並將此溶液於室溫下攪掉過夜，並再回流2小時。使溶 液冷卻至室溫，並以氣化銨之飽和溶液，使溶液慢慢地淬 滅。將反應物以醋酸乙酯稀釋，並以擰檬酸之5%溶液洗 滌兩次。有機物質以MgS04乾燥，並經過矽膠充填柱過滤 。藉管柱層析，以1 : 1己烷/醋酸乙酯溶離，使標題化合 物純化（0·09 克，5% )。LRMS (ES_) : 530·1 (M-Η)-。 部份E· 1_【4_甲氧苯基】_3_氰基_4_胺基_5-【2，-甲基磺醯基_3_氟_ [1，Γ】·聯苯_4·基】胺基羰基】说唑 使1-[4_甲氧苯基]-3-氰基-4_疊氮基-5_[2’_甲基續醯基_3_氟_ [1，Γ]·聯苯_4·基]胺基窥基]p比峻（〇 〇9克，〇·169毫莫耳）溶於甲 醇中，接著添加SnCl2.2H20 (0.321克，1.69毫莫耳），並使溶 液回流1小時。於減壓下移除揮發性物質，並將殘留物在 TFA中攪拌。經過cdite®墊過濾，並藉預備之Ηρα層析， 使殘留物純化，產生標題化合物，爲白色固體（3〇毫克，19 % ) 0 LRMS (ES+) : 506.3 (M+H)+ 〇 部份F· 1-[4_甲氧苯基】·3_氰基_6_[2，_甲基磺醯基_3_氟聯苯 •4_基卜1，4_二氫吡唑幷_[4,3_d】_嘧啶_5,7_二酮 使1_[4_甲氧苯基]_3_氰基-4-胺基-5-[2，_甲基磺醯基_3_氟_[",]_ 聯苯_4_基]胺基碳基]峨峻（〇·〇2克，0.032毫莫耳）溶於τηρ中 ’接著添加羰基二咪唑（0.010克，0.064毫莫耳），並將溶液 -110 _ 本紙張尺度適用中國國家鮮（CNS)A4規格（210 X 297公髮) --------- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁)
1225862 A7 五、發明說明（108 ) f請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 於室溫下攪拌48小時，然後於回流下0·5小時。在減壓下移 除揮發性物質，並藉預備之HPLC (C18逆相管柱，以 i^O/CHsCN梯度液與0.5% TFA溶離），使產物純化，及康乾 而得實例1之標題化合物，爲白色粉末（1.9毫克，11 〇/。）。 LRMS (ES-) : 530·2 (M-Η)-。 實例2 1_[4_甲氧苯基卜3-(甲氧黢基）-6-[2，-胺基磺醯基-3-氟-[1，1，卜聯苯_ 4-基]-1，6_二氫说吐幷-[4,3-d】-喃淀-7-酮
部份A· (1-丨4-甲氧苯基]-3-氰基·4-疊氮基）峨唑各幾酸 -線 使（Η4_甲氧苯基]-3-氰基-4-疊氮基）Ρ比吨-5-幾酸甲酯（5.9克 ，19.78毫莫耳）溶於MeOH/F^O/THF之1 : 1 :；[混合物中，接 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 著添加ΝαΟΗ〇.58克，39.56毫莫耳），並使反應物在室溫下 授拌’直到藉TLC顯示所有起始物質均被消耗爲止。以1〇 % HC1使溶液酸化，並以醋酸乙酯萃取產物。將有機層以 鹽水洗滌兩次，並將溶劑以MgS〇4乾燥，過濾及在減壓下 移除揮發性物質，而得標題化合物，爲黃褐色固體（4 〇〇克 ，71%)。LRMS(ES-): 539.0 (M-H-C02)-。 部伤B· 1-丨4-甲氧苯基]-3-氰基-4-疊氮基-5-丨2-氟基-4-溴苯基）胺 基羰基卜比峻 -111 - 1225862 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（1〇9) 使H4-甲氧苯基]_3_氰基-4_疊氮基吡唑_5_叛酸（4.00克，14.07 毫莫耳）溶於CH2C12中，接著添加氣化草醯（1.84毫升，21.11 毫莫耳）及1滴DMF。使混合物在室溫下攪拌2小時。在減 壓下移除揮發性物質，並使殘留物於高眞空下乾燥1小時 。使殘留物溶於CH2C12中，接著添加DMAP (3.44克，28.15毫 莫耳）與2_氟基-4-溴-苯胺（2.67克，14.07毫莫耳），並將此溶 液於主溫下擺摔過夜。在具空下移除揮發性物質，並以酸 /己烷研製殘留物，使產物純化，而得標題化合物（15〇克 ，23%)。LRMS(ES·) : 454.0 (M-Η)·。 部份C· 1-[4_甲氧苯基】-3·(甲氧羰基）-4•胺基_5-[2_氟基_4_溴苯基) 胺基談基】p比峻 使1_[4_甲氧苯基]-3-氰基·4_疊氮基-5_[(2-氟基-4-漠苯基）胺基 羰基]p比峻（1.50克’ 3.28毫莫耳）溶於]vieOH中，接著添加氯 化錫（Π)二水合物（6.23克’ 32.88毫莫耳），並使溶液回流2小 時。使此溶液溶於EtOAc中，並藉由添加i〇〇/。Na〇H溶液使 其驗化。將有機物質以鹽水洗滌兩次，並以MgS〇4乾燥， 經過矽膠墊過濾，並在眞空下乾燥，而得標題化合物（〇 55 克，39% )。LRMS (ES+) : 463.1 (M+H)+。 部份D· 1-【4-甲氧苯基】·3·(甲氧羰基）_6-【2-氟基▲溴苯基】·M-二 氳吡唑幷-[4,3-d】-嘧啶-7·酮 使1-[4-甲氧苯基]-3_甲氧羰基_4_胺基·5_[2-氟基_4_溴苯基）胺 基羰基 >比唑（0.55克，1.27毫莫耳）溶於25毫升96%甲酸，並 回流3小時。移除揮發性物質，並使殘留物溶於Et〇Ac中， 及以NaHC〇3之飽和溶液洗滌。使有機物質以MgS〇4溶液乾 -112- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1225862 A7 B7 五、發明說明（11〇) 燥，經過矽膠充填柱過濾，及移除揮發性物質，而得標題化 合物，爲白色固體（0.3〇 克，5〇% )。LRMS (ES+) : 473.1 (M+H)+。 部份Ε·1-[4-甲氧苯基】·3_(甲氧羰基）_6_[2，_胺基磺醯基-3-氟_ [1，1’】_聯苯-4-基卜1，6_二氳吡唑并_[4,3_d】_嘧啶_7_酮 使H4-甲氧苯基]-3-(甲氧羰基）-6_[2_氟基_4-溴苯基]-1，6-二氫 吡唑幷-[4,3-d]_嘧啶-7-酮（0·30 克，0·633 毫莫耳）、TBAB (0.02 克 ，0.06毫莫耳）、Ν%(Χ)3水溶液（2Μ，0.7毫升，〇·88毫莫耳） 及2-(Ν-第三·丁基）苯基磺醯胺二羥基硼烷（〇·22克，0.88亳莫 耳）溶於100毫升苯中，並以氮脱氣30分鐘。在滌氣後，添 加肆（三苯膦）鈀（0)(0.036克，0.03毫莫耳），並將此溶液於回 流下攪拌過夜。將此溶液以EtOAc稀釋，並以鹽水洗滌兩 次，及使有機物質以MgS04乾燥，過濾，及在減壓下移除 揮發性物質。藉管柱層析純化，以1 : 1己烷/ EtOAc溶離 ，獲得0.20克（52% )第三·丁基磺醯胺。使此化合物（〇·2〇克 ，〇·33毫莫耳）溶於25毫升TFA中，並回流1小時。於減壓 下移除揮發性物質，並藉逆相HPLC (C18逆相管柱，以具有 0.5%TFA之H20/CH3CN梯度液溶離），使產物純化，並凍乾而 得實例2之標題化合物，爲白色固體。LRMS (ES+) : 550.2 (M+H)+ 〇 實例3 1_[4_甲氧苯基】-3-(胺基羰基)_6-[2，-胺基磺醯基_3_氟-[1，Γ】_聯苯· 4-基】_1，6·二氫ρ比峻幷_[4,3-d】-喊淀-7-酮 -113- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----!---------裝--- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) ·
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1225862 A7 B7 五、發明說明（111 )
NfeO 部份Α· (1-丨4-曱氧苯基j-3-氣基_4_疊氮基）p比峻-5-瘦酸 使得自實例1部份C之（Η4-甲氧苯基]-3-氰基-4-疊氮基 >比 唑-5-羧酸曱酯（14.0克，46.94毫莫耳）溶於THF/H20之1 : 1溶 液中，接著添加氫氧化鋰單水合物（5.90克，140.84毫莫耳） ，並使溶液於室溫下攪拌4小時。以HC1使溶液酸化，有機 物質以EtOAc萃取，並以鹽水洗滌。使有機層以MgS〇4乾燥 ’經過矽膠充填柱過濾，並使揮發性物質於減壓下移除， 而得8.72克（65% )標題化合物，爲黃褐色固體。LRMS : 283.1 (M-Η)-。 部份B· 1-丨4_甲氧苯基卜3_氰基冬疊氮基j丨(2-氟基冬溴苯基）胺 基黢基】p比峻 於（1-[4-曱氧苯基]-3-氰基冬疊氮基）咕唑-5-幾酸（8.22克， 28·92笔莫耳）在CH2 CL中之溶液内，添加氣化草醯（3.78毫升 ，43.38毫莫耳）及1滴DMF。使混合物在室溫下攪拌2小時 。在減壓下移除揮發性物質，並使殘留物於高眞空下乾燥 1小時。使殘留物溶於CH2C12中，接著添加DMAP (7.06克， 57.84毫莫耳）與2-氟基+溴基苯胺（5 49克，28 %毫莫耳）， 並和此，谷液在室溫下揽掉過夜。在眞空下移除揮發性物質 ’並經由以己烷/醚研製殘留物，使產物純化而得7 9克（6〇 ——---- -114- _ 本紙張凡從過用甲國國豕標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） ----:-------- -装--- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) J^T· •線. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1225862 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（112 ) % )標題化合物，爲固體 〇 LRMS (ES-) : 454.0/456.0 (M-H)_ 〇 部份C· 1-[4-甲氧苯基卜3-(胺基羰基)-4-疊氮基-5-[(2-氟基-4-溴苯 基）胺基羰基】吡唑 使1-[4-甲氧苯基]-3-氰基-4-疊氮基-5-[(2-氟基-4-溴苯基）胺基 羰基]吡唑（1.00克，2.32毫莫耳）在MeOH : MeOAc之1 : 1混合 物中之溶液，在冰/水浴中冷卻。使氣態HC1起泡經過已 冷卻之溶液，歷經15分鐘，並將溶液攪拌，且溫熱至室溫 過夜。在減壓下移除揮發性物質，接著添加25毫升MeOH 及20毫升1 M HC1，並將所形成之溶液於室溫下攪拌2小時 。溶液以EtOAc稀釋，以鹽水洗滌，有機物質以MgS04乾燥 ，經過矽膠墊過濾，及在減壓下移除揮發性物質，而得 0.99克（95 % )標題化合物，爲黃褐色固體。LRMS (eS+): 458.1/460.1 (M+H)+。 部份D· l-【4-甲氧苯基】-3_(胺基羰基）-6_【2_氟基溴苯基】-1，6_二 氫ρ比略幷-[4,3-d】_喊淀-7__ 於1·[4_甲氧苯基]-3-(胺基羰基）·4-疊氮基·5-[(2·氟基-4-溴苯基) 胺基羰基]峨唑（0.99克，2.20毫莫耳）在甲醇中之溶液内，添 加氣化錫⑼二水合物（6.23克，32.88毫莫耳），並將此溶液 回流2小時。使溶液溶於EtOAc中，並藉由添加i〇〇/0 NaOH溶 液使其驗化。有機物質以鹽水洗滌兩次，並以乾燥 ’經過秒膠蟄過濾’及在眞空下乾燥。使殘留物溶於5〇毫 升95%甲酸中，於回流下攪拌2小時。在減壓下移除揮發 性物質，並將殘留物在甲醇中加熱及過濾，而得〇 69克（從 % )標題化合物，爲固體。LRMS (ES+) : 458J/460.1 。 -115- 本紙張尺度過用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1225862 A7 ____B7___ 五、發明說明（113) 部份Ε· 1-[4-甲氧苯基】-3-(胺基羰基）_6_[2，_N_第三·丁基胺基磺 醯基-3_氟-[1，1’】_聯苯_4基】·1，6·二氫峨峻幷_[4,3_d】·喊淀·7_鲷 使1-[4-甲氧苯基]-3·(胺基談基）-6-[2-氣基-4-漠苯基]-1，6-二氮 吡咯幷 _[4,3_d]·嘧啶 _7_酮（0.69 克，1.50 毫莫耳）、ΤΒΑΒ (0.〇48 克 ，0.15毫莫耳）、Na2C03水溶液（2M，3.0毫升，6.0毫莫耳） 及2-(第三·丁基胺基磺醯基）苯基二羥基硼烷（〇 54克，2.1毫 莫耳）溶於100毫升苯中，並以氮脱氣30分鐘。在滌氣後， 添加肆（三苯膦）鈀⑼（〇·〇87克，0.075毫莫耳），並將溶液於 回流下攪拌過夜。溶液以EtOAc稀釋，並以鹽水洗滌兩次 ，及將有機物質以MgS04乾燥，過濾，並在減壓下移除揮 發性物質。使標題化合物藉管柱層析純化，以1 : 1己烷/ EtOAc溶離，而得〇·26克（29〇/。）標題化合物。LRMS (ES+): 573.3 (M+H)+ 〇 部份F· 1_[4_甲氧苯基】-3-(胺基羰基）-6•丨2f-胺基磺醯基-3-氟-[1，1’】_聯苯_4_基】-1，6_二氫吡唑幷-【4,3-d】_喊啶-7-酮 使1-[4·甲乳苯基]-3-(胺基談基）-6-[2·-Ν-第三-丁基胺基續酿基 _3·氟-[1，Γ]-聯苯-4_基]-1,6-二氫吡唑幷 _[4,3_d]_嘧啶-7-酮（0.26 克， 0.44毫莫耳）在25毫升TFA中之溶液，回流1小時。在減壓 下移除揮發性物質，並使產物藉逆相HPLC (C18逆相管柱， 以具有0.5% TFA之H20/CH3CN梯度液溶離），及凍乾而得實 例3之標題化合物，爲白色固體。LRMS (ES+) : 535·2 (M+H)+。 實例4 1·[4-甲氧苯基】-3_(甲氧羰基)-6_丨2，·胺基磺醯基-[1，1，】·聯苯-4_基】_ 1，6_二氳 ρ比 4 幷 _[4,3_d]_喊淀-7-酮 -116- _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1225862 A7 五、發明說明（114 )
-----：—-------裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 部份A·心氰基(甲氧羰基）-4-甲氧苯基胼亞胺 使甲氧基苯胺（55.0克，446.57毫莫耳）溶於675毫升水中 接著添加98.1毫升（1.1莫耳）濃HC1，並使混合物在冰浴中、 卻。使ΝβΝ〇2(40·05克，580.54毫莫耳）溶於1〇〇毫升水中，7 以數部份添加。將溶液攪拌10分鐘，並倒入燒瓶中，其中 含有44.25克（446·57毫莫耳）氰基醋酸甲酯與醋酸鈉三水八物 (133.69克，446.57毫莫耳）在甲醇與水（108 : 225毫升）中之溶 液。立即形成濃黃色沉澱物，並藉抽氣過濾分離，及在〉東 乾器上乾燥，而得82.0克（79% )標題化合物，爲黃色固體。 LRMS(ES+) : 232.1 (M-Η)·。 部份Β· (1-丨冬甲氧苯基卜3-(甲氧羰基）冬胺基比唑_5_羧酸第三、 丁酯 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 使心氰基-心(甲氧羰基）-4-甲氧苯基肼亞胺（105.7克，455.2 愛莫耳）、>臭基醋酸第三-丁 g旨（106.5克，546.2毫莫耳）及碳 酸鉀（]57·3克，1.13莫耳）溶於N，N•二甲基甲醯胺中，並加熱 至100 C，歷經數小時。溶液以醋酸乙酯稀釋，並以鹽水洗 滌4次。有機物質以MgS〇4乾燥，經過矽膠墊過濾，及移除 揮發性物質。獲得標題化合物，爲暗黏性液體，並可使用 而無需任何進一步純化（I36.7克，86% )。LRMS (NH3-CI) ·· 1225862 A7 B7 五、發明說明（115) 348.3 (M+H)+ 〇 -----!--I----- -裝--- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 部份C· (1_[4_甲氧苯基】-3_(甲氧羰基)_4·疊氮基）峨唑_5>藏酸 於（1·[4·甲氧本基]-3_(甲氧談基）_4_胺基）ρ比峻幾酸第二-丁 酉旨（16.89克，48.62毫莫耳）在1〇〇毫升TFA中之溶液内，在〇Qc 下添加NaN〇2(4.02克，58.34毫莫耳），並將混合物攪拌45分 鐘。使NaNs (3.79克’ 58.34毫莫耳）溶於最少量之水中，並分 次添加至TFA溶液中。使溶液在〇。(：下攪拌45分鐘，並慢慢 地添加至NaHC〇3之飽和水溶液中。將此溶液以醋酸乙酯稀 釋，並以水洗滌三次。以10〇/〇 HC1水溶液，使水層酸化，並 以EtOAc萃取。有機物質以MgS〇4乾燥，經過矽膠填充柱過 濾。經由以1 : 1 EtOAc : MeOH沖洗矽膠，獲得產物。在減 壓下移除揮發性物質，而得3.0克（32% )標題化合物，爲黃 褐色固體。LRMS (ES-) : 316.1 (M-Η)-。 部份D· 1-【4·甲氧苯基】-3-(甲氧羰基>4-疊氮基-5-【4·溴苯基胺基 羰基】此唑 --線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於（1-[4-甲氧苯基]-3·(甲氧談基)_4_叠氮基）ρ比峻_5·羧酸（3.00克 ，9.45毫莫耳）在20毫升CH2C12中之溶液内，添加氣化草醯 (1.24毫升，14.18毫莫耳）及1滴DMF。使混合物在室溫下授 摔2小時。在減壓下移除揮發性物質，並使殘留物於高眞 空下乾燥1小時。使殘留物溶於CH2C12中，接著添加 DMAP(4.0克，33.1毫莫耳）及4-溴基苯胺（1.62克，9.45毫莫耳） ，並將此溶液在室溫下添加過夜。在眞空下移除揮發性物 質’並經由以醚/己燒研製殘留物，使產物純化，獲得標 題化合物（1.5 克，33% )。LRMS (ES-) : 454.0 (M_H)-。 -118- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1225862 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（116 ) 部份E· 1-[4-甲氧苯基】_3-(甲氧羰基）_6朴溴苯基】·…二氬吡唑 幷-[4,3-d】-嘧啶-7-酮 於1-[4-甲氧苯基]-3-(甲氧羰基）_‘疊氮基_5-[4-溴苯基胺基羰 基]p比峻（1_5克’ 3.18晕莫耳）在異丙醇中之溶液内，添加氯 化錫（Π)二水合物（0.43克，2.28毫莫耳），並使溶液溫熱5分 鐘。將此溶液經過攻膠塾過滤，並以Et〇Ac沖洗碎膠。在 減壓下移除揮發性物質，並使殘留物在95〇/。甲酸中回流2 小時。在減壓下移除揮發性物質，並將固體殘留物以冷 Et0Ac洗滌，及藉抽氣過濾收集，而得1.44克(93% )標題化 合物，爲固體。LRMS(ES+) : 455.1/457.1 (M+H)+。 部份F· 1_【4_甲氧苯基】-3-(甲氧羰基）_6_丨2，_胺基磺醯基-[ij，】, 苯·4·基】_1，6_二氫峨吐并-【4,3-d】-嘧淀_7_酮 將1-[4-甲氧苯基]-3-(甲氧談基）-6_[4-漠苯基]-1,6-二氫ρ比峻幷_ [4,3-d]_嘧啶 _7_酮（〇.6〇 克，1.32 毫莫耳）、TBAB (0.5 克，0.13 毫 莫耳）、Na2C03水溶液（2M，2.6毫升，5.28毫莫耳）及2-(第三 -丁基胺基績醯基）苯基二經基硼院（〇·47克，1.84毫莫耳）在 1〇〇毫升苯中之溶液，以氮氣流脱氣30分鐘。在滌氣後， 添加肆（二豕騰）把⑼（〇 〇76克’ 0.066毫莫耳），並將此溶液 於回流下攪拌過夜。以EtO Ac稀釋溶液，並以鹽水洗滌兩 次，及以MgS04使有機物質乾燥，過濾，及在減壓下移除 揮發性物質。殘留物藉管柱層析純化（以丨··丨己烷/ Et0Ac 溶離），而得0.2克（52% )第三-丁基磺醯胺。使一部份此化 合物（0.08克，0.136毫莫耳）溶於30毫升TFA中，並回流1小 時。在減壓下移除揮發性物質，並藉逆相HPLC (C18逆相管 -119- 良紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
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五、發明說明（117 枉 乂、有〇·5% TFA之H2〇/cH3Cn梯度液溶離），使產物純 化’並’東乾而得實例4之標題化合物，爲白色固體。LRMS (ES+) : 532.2 。實例5 1丨4甲氧笨基卜6-丨2’-胺基橫醯基-[1，Γ卜聯苯-4-基】-1，6-二氫吡唑 幷[4,3-d】_嘧淀-7-酮各複酸
MeO (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於得自實例4部份F之l-[4-甲氧苯基]_3•(甲氧羰基）-6-[2，-胺 基績SS基-[1，Γ]-聯苯冰基]-1,6-二氫吡唑并-[4,3-d]-嘧啶-7-酮（150 毫克’ 0.28耄莫耳）在MeOH : Η2 Ο之1 : 1混合物中之溶液内 ’添加LiOH (120毫克，2.82毫莫耳），並藉TLC追縱反應。 藉由添加10% HC1使溶液淬滅，直到對石蕊爲酸性，並藉逆 相HPLC (CIS逆相管柱，以具有〇·5% TFA之H2〇/CH3 CN梯度液 溶離），使產物純化，並凍乾而得實例5之標題化合物，、二 白色固體。LRMS (ES) : 516.1 (Μ-Η)-。 爲 實例6 1-丨4-甲氧苯基卜3-(胺基羰基）-6-丨2，-胺基磺醯基-丨ι，ι，卜聯苯義】 1，6-二氫p比岭幷-【4,3·(1】·喊咬酮
--裝 - ------訂----— II--I I -120- 1225862 A7 B7 五、發明說明（118 )
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於得自貫例4邵份F之1-[4-甲氧苯基]-3·(甲氧羰基）_6-[21-胺 基磺醞基-[1，1，]-聯苯冰基;μ，6·:氫吡唑幷_[4,3哥喃啶_7•酮〇 〇〇 克’ 1.70毫莫耳）在20毫升丨,^二氧陸圜中之溶液内，添加 25毫升氨水落液（28% )，並將反應物於室溫下攪拌過夜。 以EtOAc稀釋落液，並以1〇〇毫升鹽水洗滌。有機物質以 MgS〇4乾燥’經過矽膠充填柱過濾，並在減壓下移除揮發 性物質。使殘留物（〇 〇8克，〇 139毫莫耳）溶於3〇毫升TFA中 ，並回流1小時。在減壓下移除揮發性物質，並藉逆相 HPLC (C18逆相管柱，以具有〇 5〇/。TFA之η] 〇/CH3 CN梯度液溶 離），使產物純化，並凍乾而得實例6之標題化合物，爲白 色固體。LRMS (ES+) : 535.1 (M+H)+。 實例7 H4-甲氧苯基卜3-氰基-6·[2，-胺基磺醯基-丨1，1，卜聯苯-4·基】-1,6-二 氫吡唑幷-[4,3-d】_嘧啶-7·酮
NC
-121 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---------------裝 i I (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) . --線 1225862 A7 B7 五、發明說明（119 ) 於得自實例6部份A之卜[4-曱氧苯基]-3-(胺基羰基胺 基〜酿基-[1，Γ]-聯苯·4·基]_1，6_二氫p比峻幷_[4,3-d]-喃咬-7-酮（0.25 克’ 0.436毫莫耳）在50毫升無水苯中之溶液内，添加氯化 鱗SM0.33克，2.18毫莫耳），並使反應回流3小時。以 使;4液 >平滅’並以EtOAc萃取產物，以MgS04乾燥，經過石夕 膠充填柱過濾，及在減壓下移除揮發性物質。使殘留物溶 於30毫升TFA中，並回流1小時。在減壓下移除揮發性物質 ’並藉逆相HPLC(C18逆相管柱，以具有〇 5 % tfa之 H；2〇/CH3 CN梯度液溶離），使產物純化，並滚乾而得實例7 之標題化合物，爲白色固體。LRMS (ES+) : 499.2 (M+H)+。 實例8 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 1-|4-甲氧私基】-3-(胺基甲基）-6-[2’-胺基續酿基-丨1，1，卜聯苯冬基】_ 1，6-二氫吡唑幷-[4,3-d]-嘧啶-7-酮三氟醋酸鹽
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於得自實例7部份A之1-[4-甲氧苯基]-3-氰基-6-[2l胺基磺醯 基-[1，Γ]-聯苯-4-基]-1，6-二氫p比哇幷-[4,3-dp密咬-7_酮（〇.5〇克， 1.00毫莫耳）在含有1毫升TFA之75毫升無水EtOH中之溶液 内，添加10% Pd/C (50毫克），並在％氣體之氣球下，將此反 應攪拌過夜。使此溶液經過Cdite®墊過濾，並在減壓下移 除揮發性物質，及藉逆相HPLC (C18逆相管柱，以具有〇 5% _ -122- 本紙張尺度適用中國國冢標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1225862 A7 B7 五、發明說明（120 ) TFA I H^O/CHgCN梯度液溶離），使產物純化，並凍乾而得實 例8之標題化合物’爲白色固體。LRMS ^s+) : 503.3 (M+H)+。 實例9 1-[4-甲氧苯基]-3-(乙氧羰基甲基咪唑n )苯基卜^ 二氫峨峻并-[4,3-d】·喃咬-7-酮
MeO 部份Α·心氰基-心(乙氧羰基）冬曱氧苯基胼亞胺 使甲氧基苯胺（110克，0.89莫耳）溶於1升水中，接著添加 196 ®升（2.35莫耳）濃HC1，然後使混合物在冰浴中冷卻。使 NaN〇2 (67.8克，0.98莫耳）溶於250毫升水中，並以數部份添 加。將溶液攪拌15分鐘，然後倒入燒瓶中，其中含有氰基 醋fe乙醋（111克’ 0.98莫耳）與醋酸納三水合物（267克，1.96 莫耳）在215¾升甲醇與450毫升水中，在〇°c下之溶液。立 即形成濃黃色沉澱物。30分鐘後，藉抽氣過濾分離出187 克（84 /。）彳示越化合物’並可使用而無需進一步純化。 部份Β· (1-[4-甲氧苯基卜4-胺基）说唑-3,5_二羧酸3-乙基-5-甲基 酯 使.氰基(乙氧羰基）-4-曱氧苯基胼亞胺（818克，331毫 莫耳）、溴醋酸甲酯（55.7克，364毫莫耳）及碳酸鉀（114克， 827 €:莫耳）溶於N，N-二甲基甲酿胺中，並加熱至】〇〇。〇歷經 __-123- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---------------裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1225862 A7 B7 五、發明說明（121) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 數小時。將此溶液以醋酸乙酯稀釋，並以鹽水洗滌4次。 有機物質以MgS04乾燥，經過矽膠墊過濾，及移除揮發性 物質。藉由溶解在熱乙醚中，並藉過濾收集在冷卻時形成 之固體（24.3克，23% )，使標題化合物純化。使用此物質， 無需進一步純化。 部份C.(l_【4-甲氧苯基】-4-疊氮基）峨唑_3,5_二羧酸3-乙基-5_甲 酯 使（1_[4·甲氧苯基]-4-胺基风唑·3,5·二羧酸3-乙基-5-甲酯（41.0 克，128.4毫莫耳）溶於TFA中，並冷卻至〇χ：，接著分次添 加NaN〇2 (10.6克，154.1毫莫耳），然後將此反應在該溫度下 攪拌45分鐘。使NaN3 (10.0克，154.1毫莫耳）溶於最少量之水 中’並分次添加至TFA溶液中。使溶液在〇。(：下攪拌45分鐘 ’並fe地添加至NaHC03之飽和水溶液中。將此溶液以醋 酸乙酯稀釋’並以鹽水洗務兩次。有機物質以MgS04乾燥 ，經過矽膠充填柱過濾，並移除揮發性物質。使殘留物自 鍵/己虎再結晶，而得標題化合物，爲黃褐色固體（39 9克 ，90% )。LRMS (ES+) ·· 346.1 (M+H)+。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 部份D· (1_丨4-甲氧苯基】·3_(乙氧羰基）-4-疊氮基）吡唑-5_幾酸 於3-乙基-5-甲基（1-[4-甲氧苯基]-4-疊氮基）吡唑-3,5-二羧酸鹽 (14.0克’ 40.5毫莫耳）在50毫升四氫咬喃與50毫升水中之溶 液内，添加氫氧化鋰（0.97克，40.5毫莫耳），並將反應物在 環境溫度下攪拌數小時。將此反應物以水及己烷稀釋，並 以飽和碳酸氫鈉水溶液使其成爲鹼性。分離有機層。以 HC1水溶液使水層酸化，然後以醋酸乙酯萃取。有機物質 -124- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1225862 A7 -------- B7__ 五、發明說明（122) 以鹽水洗滌，以MgS〇4乾燥，及濃縮，而得1〇j克（75% )標 題化合物，使用之而無需純化。LRMS ^s+) : 332 1 (M+H)+。 部份Ε· 1_[4·甲氧苯基】-3_(乙氧羰基）_6_[4·(2_甲基咪唑-r_基）苯 基】-1，6_二氫p比峻幷_[4,3_d]_喊淀_7_酮 於（1作甲氧苯基]_3_(乙氧羰基）_4_疊氮基Η唑-5_羧酸（1.50克 ’ 4.52耄莫耳）在20毫升CH2C12中之溶液内，添加氣化草醯 (0.60晕升，6.80毫莫耳）及1滴DMF。使混合物在室溫下擾 掉2小時。在減壓下移除揮發性物質，並使殘留物於高眞 空下乾燥1小時。使殘留物溶於CH2Cl2中，接著添加DMAp (1·38克’ II·3毫莫耳）及4分甲基咪唑·广基）苯胺（〇78克，屯52 毫莫耳），並將溶液於室溫下攪拌過夜。在眞空下移除揮 發性物質，並使殘留物溶於醋酸乙酯中，及經過矽膠充填 柱過濾。以甲醇沖洗矽膠，獲得產物。在眞空下移除揮發 性物質，並使用此殘留物，無需進一步純化。使粗產物溶 於乙醇中，然後於其中添加氣化錫⑼二水合物（2 57克， 13.6毫莫耳），並使溶液溫熱15分鐘。溶液以醋酸乙酯稀釋 ’以ίο%氫氧化鈉水溶液及鹽水洗滌，以MgS〇4乾燥），及 在減壓下移除揮發性物質。使殘留物在95〇/。甲酸中回流2 小時。在減壓下移除揮發性物質，並使殘留物藉逆相 HPLC (C18逆相管柱，以具有〇·5% TFAiH2〇/CH3CN梯度液溶 離）純化，並凍乾而得0.16克實例9之標題化合物，爲白色 固體。LRMS (ES+) : 471.2 (M+H)+。 實例10 H4·甲氧苯基】_3_(胺基羰基)_6_丨4_(2_甲基咪唑H )苯基卜工6_ __ -125- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---------------裝--- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) · 1225862 A7
五、發明說明（123 ) 二氫吡唑幷-[4,3-d】-嘧啶-7-酮
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於得自實例9部份E之1-[4-甲氧苯基]-3-(乙氧羰基>6-[4-(2-甲 基咪η坐H )苯基H，6-二氫吡唑幷-[4,3-d]-嘧啶-7-酮（〇.5〇克， 085愛莫耳）在20毫升1,4-二氧陸圜中之溶液内，添加2〇毫 升氨水溶液（28 % )，並將此反應於室溫下攪拌過夜。以 EtOAc稀釋此溶液，並以ι〇0毫升鹽水洗滌。有機物質以 MgS〇4乾燥，並在減壓下移除揮發性物質。使殘留物藉逆 相HPLC (C18逆相管柱，以具有0.5% TFA之H2 0/CH3 CN梯度液 溶離）純化，並凍乾而得實例1〇之標題化合物，爲白色固 體。LRMS(ES+) : 442.1 (M+H)+。 實例11與12 1_[4_曱氧苯基卜3·(乙氧羰基）-4·[2，-Ν_四氫吡咯基甲基-【1，1，卜聯 苯-4_基卜I，6-二氫吡唑幷-[4,3-d】-嘧啶-7·酮三氟醋酸鹽（實例11) 與1-[4-甲氧苯基卜3-(乙氧羰基）-6-[2，-N-四氫吡咯基甲基-[1，1’卜 聯苯_4_基】-1，4,5,6-四氫吡唑幷-[4,3-d]-嘧啶_7_酮三氟醋酸鹽（實例12) -126- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 1225862 A7
五、發明說明（124)
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 部份Α· 1_【4_甲氧苯基】_3_(乙氧羰基）·4·疊氮基-5-【4·溴苯基胺基 羰基Η唑 於得自實例9部份D之（1_[4_甲氧苯基]_3_(乙氧羰基）冬疊氮 基）吡唑-5-羧酸（3.6克，1〇·9毫莫耳）在40亳升CH2Cl2中之溶 液内’添加氣化草酿（1·42毫升，I6.3毫莫耳）及1滴DMF。 將混合物在室溫下攪拌2小時。在減壓下移除揮發性物質 ，並將殘留物於高眞空下乾燥1小時。使殘留物溶於 CH2C12中，接著添加DMAP (3.32克，27.2毫莫耳）與4-澳基苯 胺（1.86克，1〇·9毫莫耳），並將此溶液於室溫下授拌過夜。 在眞2下移除揮發性物質，並以醚/己烷研製殘留物，使 產物純化’獲得標題化合物（2.6克，49% )。LRMS (ES+) ·· 485.0/ 487.0 (M+H)+ 〇 部份Β· l-【4-甲氧苯基】_3_(乙氧羰基）_6·丨4-溴苯基】-：ι，6_二氫吡唑 幷_【4,3_d】_嘧啶-7_酮 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於1-[4-甲氧苯基]-3-(乙氧黢基）-4-疊氮基-5-[4_漠苯基胺基羰 基 >比吐（2.62克，5.40毫莫耳）在乙醇中之溶液内，添加氯化 錫（Π)二水合物（3.07克，16.2毫莫耳），並將此溶液溫熱15分 鐘。將此溶液經過矽膠墊過濾，並以Et0Ac沖洗矽膠。在 減壓下移除揮發性物質，並使殘留物在95%甲酸中回流2 小時。在減壓下移除揮發性物質，並將固體殘留物以冷 ___-127- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1225862 A7 B7 五、發明說明（125) ---------------裝--- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁)
EtOAc洗條’及藉抽氣過滤收集而得11克（44% )標題化合物 ，爲固體。LRMS (ES+) : 469.0/471.0 (M+H)+。 部份C.l_[4_甲氧苯基】_3-(乙氧羰基）-6-[2，-甲醯基[1，1，】·聯苯-4-基】-1,6-二氫吡唑并嘧啶·7_酮 將1-[4-甲氧苯基]-3-(乙氧羰基）-6-[4-溪苯基]-1，6-二氫ρ比峻幷-[4,3_d]_嘧啶 _7_酮（1.1 克，2.34 毫莫耳）、ΤΒΑΒ (0.07 克，0.23 毫 莫耳）、Na2C〇3水溶液（2M，5.0毫升，9.3毫莫耳）及2·甲醯 基苯基二羥基硼烷（〇·49克，3.28毫莫耳）在30毫升苯中之溶 液，以氮氣流脱氣15分鐘。在滌氣後，添加肆（三苯膦）鈀 (〇) (0.14克，0.12毫莫耳），並將此溶液於回流下攪拌過夜。 溶液以EtOAc稀釋，以鹽水洗滌兩次，並以MgS04乾燥，經 過矽膠墊過濾，及在減壓下移除揮發性物質，而得標題化 合物，使用之而無需進一步純化。LRMS (ES+) : 495.1 (M+H)+。 部份D· 1-[4-甲氧苯基1·3·(乙氧羰基）-6_[2’-N-四氫吡咯基甲基-[1，1’】·聯苯-4_基】_1，6_二氫峨峻幷-【4,3-d]_·淀-7-嗣三氟醋酸鹽（ 實例11)與1-[4_甲氧苯基】-3·(乙氧羰基）_6-[2，-N-四氫吡咯基甲 基_[1，1，】聯苯-4-基】·1，4,5,6_四氫说吐并-[4,3-d】-哺淀-7-酮三氟醋 酸鹽（實例12) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於1-[4-甲氧苯基]-3-(乙氧羰基）_6-[2·-甲醯基[1，1·]-聯苯_4_基]_ 1，6_二氫吡唑幷-[4,3-d]_嘧啶_7·酮（2.68克，142毫莫耳）在20毫 升二甲基甲醯胺中之溶液内，添加四氫吡咯（0.77克，10.8 毫莫耳），及逐滴添加醋酸直到PH値爲約5-6爲止。然後， 於其中添加氰基硼氫化鈉（0.68克，10.8毫莫耳），並使所形 成之溶液攪拌18小時。以水使反應混合物淬滅，並於重碳 -128- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1225862 A7 ----- 五、發明說明（126 ) 酸鈉飽和水溶液與醋酸乙酯之間作分液處理。將有機物質 以水及鹽水洗滌，乾燥（MgS〇4)及在眞空下移除揮發性物質 。使殘留物藉預備之HPLC(C18逆相管柱，以具有〇.5% TFA 之H2〇/CH3CN梯度液溶離）純化，而得03克（1〇%)實例u之 標題化合物，與0.5克（17% )實例12之標題化合物。實例n LRMS (ES+) : 550.2 (M+H)+。實例 12 LRMS (ES+) : 552.2 (M+H)+。 實例13 1-[4-甲氧苯基卜3-(胺基羰基四氫吡哈基曱基，卜聯 苯_4·基]-I，6-二氫吡唑幷-丨4,3-d】_嘧啶_7_酮三氟醋酸鹽
於得自實例11部份D之：Κ4-甲氧苯基]·3_(乙氧羰基）_6_[2，_Ν-四氫17比ρ各基甲基-[1，Γ]_聯苯-4-基]-1，6-二氫ρ比峻并_[4,3-d]-喃咬_ 7-酮三氟醋酸鹽（〇·32克，0.48毫莫耳）在20毫升1，4-二氧陸圜 中之落液内，添加20毫升氨水溶液（28% )，並將此反應於 室溫下攪拌過夜。將此溶液以EtOAc稀釋，並以100毫升鹽 水洗滌。有機物質以MgS〇4乾燥，並於減壓下移除揮發性 物質。藉逆相HPLC(C18逆相管柱，以具有0 5% TFA之 He/CH^CN梯度液溶離），使殘留物純化，並凍乾而得實例 13之標題化合物，爲白色固體。[RMS (ES+) : 521.1 (M+H)+。 實例14 _____-129- _ 本紙張適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公髮） ^ " . --------tr---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫y頁) !225862 A7 、發明說明（127 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) [甲氧豕基】-3-氰基-6-丨2，·Ν-四氫ττ比哈基曱基聯苯_4•基 二氫吡唑幷-[4,3_d卜嘧啶-7-酮三氟醋酸鹽
於得自實例13之1-[4-甲氧苯基]_3-(胺基羰基）-6-[2，-N-四氫吡 。基曱基-[1，Γ]_聯苯-4-基]-1,6-二氫u比π坐幷_[4,3-d]-。密淀-7-酉同（0.20 克’ 32耄莫耳）在1〇毫升無水苯中之溶液内，添加氯化磷 酿（0.24克，1.57毫莫耳），並使反應回流4小時。以h20使 溶液淬減，並在減壓下移除揮發性物質。藉逆相(C18 逆相管柱，以具有0.5% TFAiH20/CH3CN梯度液溶離），使 殘留物純化，並凍乾而得實例14之標題化合物，爲白色固 體。LRMS(ES+) : 503.1 (M+H)+。 實例15 1·[4_甲乳苯基]-3·(乙氧黢基）-6-[2-氟基-4·(2-二甲胺基甲基味峻 -基）表基卜1，6-二氮ρ比峻并-[4,3-dj·喃淀7-嗣三氣醋酸鹽 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
,NMe 2
.TFA 按照實例9部份E中所述之程序，製備實例15之標題化合 -130-本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公爱） 1225862 A7 B7 五、發明說明（128 ) 物。LRMS(ES+) : 532.1 (M+H)+。 實例16 1-[2-胺基甲基表基】·3-(乙乳窥基）-6-[2’·甲基績醯基_[j，r卜聯苯 4-基H，6-二氫吡唑并-[4,3_d】_嘧啶-7-酮三氟醋酸鹽
部份A·心氰基(乙氧羰基）-2-甲基苯基肼亞胺 於鄰-甲苯胺（20.0克，187毫莫耳）在320毫升水中之溶液 内’在0°C下分次添加44毫升濃HC1，接著爲亞硝酸鈉〇6 7 克，243毫莫耳）。將此溶液攪拌15分鐘，然後倒入燒瓶中 ’其中含有氰基醋酸乙酯（21.1克，187毫莫耳）與醋酸鈉三 水合物（55.9克，410毫莫耳）在100毫升曱醇與2〇〇毫升水中 ，於0°C下之溶液。立即形成濃黃色沉澱物。3〇分鐘後， 過濾固體，以水洗滌，並在眞空下乾燥，而得32 4克（75〇/。） 標題化合物’使用之而無需進一步純化。1 H _R (CDC13) : d 9.29 (寬廣 s，1H)，7.63 (d，1HX 7·28 (t，1H)，7.20 (d，1H)，7.11 (t，1H)，4.40 (q，2H)，2.40 (s，3H)，.1.40 (t，3H)。 部份Β· 1-(2-甲基苯基）-4-胺基p比峻-3,5_二瘦酸乙基各甲酯 使心氰基乙氧羰基）-2-甲基苯基胼亞胺（14.0克，60毫莫 耳）、溴醋酸甲酯（8.6毫升，91毫莫耳）及碳酸鉀（31.3克， 226毫莫耳）溶於150毫升N，N-二曱基甲醯胺中，並加熱至100 °C歷經數小時。將此溶液以醋酸乙酯稀釋，並以鹽水洗滌 ____- 131 - 本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格（210 X 297公餐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ---------線一 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1225862 A7 B7 五、發明說明（129) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4次。有機物質以MgS〇4乾燥，經過矽膠塾過濾，及移除揮 發性物質。殘留物藉急驟式層析純化（以3 ·· 1己燒/醋酸 乙醋落離）’而得5.15克（28% )標題化合物。1 ηNMR (CDC13) ·· d 7.30-7.15 (m，4H)，5.25 (寬廣 s，2H)，4.40 (q，2H)，3.67 (s，3H)，2.01 (s，3H)，1.38 (t，3H)。 部份C· 1-(2-甲基苯基）-3-(乙氧羰基）-4_疊氮基吡唑_5•叛酸 使1_(2_甲基苯基）·4·胺基吡唑_3,5_二羧酸3-乙基-5-甲酯（5.2克 ’ 17.0愛莫耳）溶於1〇〇亳升TFA中，並冷卻至〇。〇，接著添 加NaN〇2(1.4克’ 20.4毫莫耳），然後將反應物在該溫度下攪 拌45分鐘。使疊氮化鈉克，2〇·4毫莫耳）溶於最少量之 水中’並分次添加至TFA溶液中。使溶液在〇°C下攪拌45分 鐘’並丨笑添加至NaHC〇3之飽和水溶液中。以醋酸乙酯稀 釋溶液’並以鹽水洗滌兩次。有機物質以MgS〇4乾燥，經 過秒膠充填柱過濾、’及移除揮發性物質。殘留物以醚研製 ，而得粗製疊氮化物，使用之而無需純化。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於1.0克（3.0毫莫耳）殘留物在20毫升四氫吱喃與2〇毫升水 中之溶液内，添加氫氧化鋰（60毫克，2.7毫莫耳），並將此 反應物於環境溫度下攪拌數小時。將反應物以水及己烷稀 釋，並以飽和碳酸氫鈉水溶液使其呈鹼性。分離有機層， 水層以HC1水溶液酸化，然後以醋酸乙酯萃取。有機物質 以鹽水洗滌，以MgS〇4乾燥，及濃縮，而得〇·65克（69% )標 題化合物，使用之而無需純化。LRMS (ES-) ·· 314.2 (Μ-Η)+。 部份D.l_(2-甲基苯基】-3-(乙氧羰基）·4_疊氮基-5-[2，-甲基續醯 基-[1，巧-聯苯·4_基】胺基羰基】ρ比峻 -132- 本紙張尺度適用干國國豕標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1225862
五、發明說明（130) 於1-(2-甲基苯基）-3-(乙氧羰基）-4-疊氮基吡唑_5_羧酸①69克 ，2·2毫莫耳）在5〇毫升CH^2中之溶液内，添加氣化草醯 (〇·29亳升，3·3毫莫耳）及〗滴DMF。將混合物在室溫下攪拌 2小時。於減壓下移除揮發性物質，並使殘留物於高眞空 下乾燥1小時。使殘留物溶於CH2%中，接著添加〇= (〇·81克，6.6毫莫耳）與[2L甲基磺醯基m，]·聯苯+基]胺鹽酸 鹽（〇·62克，2.2耄莫耳），並將此溶液在室溫下攪拌過夜。 在眞空下移除揮發性物質，並使殘留物溶於醋酸乙醋中， 以飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌，乾燥（MgS〇4)，^經過 矽膠充填柱過濾。於眞空下移除揮發性物質，而得1〇克（83 %)標題化合物，使用之而無需進一步純化。LRMS(es_): 543.1 (Μ·Η)、 部份Ε· 1_(2·甲基苯基）-3-(乙氧羰基）-6_【2，_甲基磺醯基-[^，卜聯 苯_4_基】-I，6-二氫吡唑并-[4,3-d】_喊啶-7_酮 於ι-(2-甲基苯基）_3_(乙氧羰基)_4·疊氮基：[2，_甲磺醯基nr]· 聯苯·4·基]胺基羰基风唑（〇·98克，1·8亳莫耳）在無水乙醇中 之溶液内，添加氣化錫（Π)二水合物（122克，5 4毫莫耳）， 並使溶液溫熱15分鐘。使溶液經過碎膠蟄過濾，並以 EtOAc沖洗矽膠。在減壓下移除揮發性物質，及使殘留物 在95%甲酸中回流2小時。於減壓下移除揮發性物質，並 使固體殘留物藉急驟式層析純化（以1 : 1己烷/醋酸乙酯 浴離）’而得0.21克（22% )標題化合物，爲固體。LRMS氓8+) :529.2(M+H)+ 〇 部份F· 1-丨2-溴基甲基苯基卜3_(乙氧羰基）_6_[2，_甲基磺醯基_ _ -133- 本紙張尺度過用1F國國豕準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂---------線一 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1225862 A7 _ B7___ 五、發明說明（131 ) [1，1，】_聯苯-4-基】_1，6_二氫吡唑幷-【4,3-d】_嘧啶-7-酮 於1-(2-甲基苯基）_3·(乙氧談基）-6-[2 -甲基崎酿基-[1，1 ]-聯琴·4_ 基H，6-二氫吡唑幷-[4,3-d]-嘧啶-7-酮（〇·21克，0.4毫莫耳）在50 毫升四氯化碳中之溶液内，添加N-溴基琥珀醯亞胺（0·08克 ，0.44毫莫耳）及少量ΑΙΒΝ。將反應物於回流下攪拌5小時 ，然後冷卻及以醋酸乙酯稀釋。有機物質以鹽水洗滌，乾 燥（MgS04)及在眞空中濃縮，獲得0.24克（99% )標題化合物 ，使用之而無需純化。LRMS (ES+) : 607·0/6〇9·0 (M+H)+。 部份G.l-[2-胺基甲基苯基卜3-(乙氧羰基）-4-[2，-甲基磺醯基-【1，1’】-聯苯-4-基】-1，6_二氫吡唑幷-[4,3-d】-哺啶-7-酮三氟醋酸鹽 於1-[2-溴基甲基苯基]-3-(乙氧羰基）-6_[2，_甲磺醯基_[1，1，]_聯苯 -4-基]·1，6_二氫吡唑幷_[4,3-d]-嘧啶-7-酮（0.24克，0.4毫莫耳）在 20愛升二甲基甲酸胺中之溶液内，添加疊氮化鋼（0.04克， 〇·6毫莫耳），並使反應於環境溫度下攪拌3小時。將反應物 倒入水中，並以醋酸乙酯萃取。有機物質以鹽水洗滌，乾 燥（MgS〇4)及在眞空中濃縮，而得0 21克（91〇/〇 )疊氮化物， 使用之而無需進一步純化。使此疊氮化物溶於2〇毫升無水 乙醇與10毫升四氫呋喃中，然後於其中添加氣化錫⑻二水 合物（0.061克’ 〇·27毫莫耳）。將此反應於回流下攪拌18小時 。於眞空中移除揮發性物質，並藉預備HPLC (C18逆相管柱 ’以具有0.5% TFA之H2〇/CH3CN梯度液溶離），使殘留物純 化，並凍乾而得實例16之標題化合物，爲白色固體。lrms (ES+) : 544.2 (M+H)+。 實例17 —— » 丨· -134 麵 本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公爱) "----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
訂---------線I 1225862 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 i、發明說明（132) l-[3-胺基亞胺基甲基苯基】_3_甲基胺基磺醯基，卜聯苯 -4-基】·1，4,5,6-四氫吡唑弁_[3,4_c】_吡啶：酮三氟醋酸鹽
部份A· 1-[4_溴苯基卜4-乙醯基-2,3-二氧基六氫吡啶 此中間物係在四個步驟中，以1〇〇。總產率，藉下述反應 順序製成。將市購可得之4-溴基苯胺，以市購可得之5-氯 基-2-戊酮乙烯縮酮，在二甲基甲醯胺中，於碳酸鉀存在下 處理三天。將粗製烷基化苯胺，以氯化乙基草醯，在ΤΗρ 中，於三乙胺存在下進行處理。此縮酮之水解係經由以 HC1水落液處理而達成’並使所形成之物質接受Dieckmann環 化條件（NaOMe，甲醇）。使粗製二氧基六氫吡啶藉急驟式層 析純化（以4 : 1己烷/醋酸乙酯溶離），而得標題化合物。 1 H NMR (dmso d6) : 6 7.56 (d，2H，J=8Hz)，7.26 (d，2H，J=8Hz)，3.60 (t，2H)， 3.28 (t，2H), 2.30 (s，3H)。LRMS(ES+): 281.0 (M+H)+。 部份Β· 1-丨3-胺基亞胺基甲基苯基卜3-甲基-6·[2，-胺基磺醯基-[Ι,Γ】-聯苯-4-基】-1，4,5,6_四氫ρ比峻幷-丨3,4-(：】-0比淀-7-酮三氟醋酸 鹽 於1-[4->臭苯基]-4-乙醯:基-2,3-二氧基7Τ氫ρ比淀在冰醋酸.中之 溶液内，添加3-氰基苯基胼。將反應混合物於回流下攪拌 3小時，然後冷卻至環境溫度。移除揮發性物質，並使殘 -135- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------丨丨丨！—訂---I--I-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1225862 A7 B7 133 五、發明說明（ 留物溶於醋酸乙酯中。有機物質以重碳酸鈉飽和水溶液及 鹽水洗滌，乾燥(MgS04)及濃縮。 … 使殘留物溶於苯中’然後於其中添加四丁基溪化按、 N%C〇3水溶液及2·(第三-丁基胺基磺醯基）苯基二輕基测燒 。將此溶液以氮氣流脱氣30分鐘。在滌氣後，添加肆（三 苯膦）把⑼，並將此溶液於回流下攪掉過夜。將此溶液以 EtOAc稀釋，並以鹽水洗滌兩次，並將有機物質以乾 燥，過濾及使揮發性物質在減壓下移除。殘留物藉管柱層 析純化（以1 · 1己抗/ EtOAc溶離），而得中間物聯苯基化 合物。
使此物質溶於50毫升無水甲醇中，並冷卻至〇。^。使無水 HC1氣體起泡經過此溶液，歷經約30分鐘（直到溶液飽和爲 止）。然後將燒瓶密封，並使其於〇°C下靜置16小時。使反 應混合物在眞空中濃縮。使所形成之固體溶於無水甲醇中 ，並添加碳酸銨，及使混合物在室溫下授掉24小時。使反 應混合物在眞空中濃縮。使殘留物溶於三氟醋酸中，並於 回流下攪拌20分鐘。於眞空中移除揮發性物質，並使殘留 物藉預備HPLC (C18逆相管柱，以具有0.5% TFAiH20/CH3CN 梯度液溶離）純化，並凍乾而得實例17之標題化合物，爲 白色粉末。1 H NMR (dmso d6) : β 9.40 (寬廣 s，1.5H)，9.28 (寬廣 s， 1.5H)，8.04 (ds，2H)，7.94 (d，1H)，7.81 (d，1H)，7.78-7.48 (m，4H)，7.40-7.30 (m，4H)，4.18 (t，2H)，2.95 (t，2H)，2.30 (s，3H) 。LRMS (ES+) : 501.0 (M+H)+ 〇 實例18 ___-136-_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂---------線一 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1225862 A7 B7 經 濟 部 智 慧 財 產 局 消 費 合 作 社 印 製 五、發明說明（134 ) 1-[2-胺基曱基苯基卜3_曱基各丨心胺基磺醯基啦j，卜聯苯+基】_ I，4,5,6-四氫吡唑弁_[3,4_cp比啶酮三氟醋酸鹽
部份Α·1·[2-二氟乙醯胺基甲基苯基】各甲基各丨冬溴苯基】· 1，4,5,6-四氫卩比峻并-[3,4-c】_p比淀-7·酮 於製自2-(胺基甲基）苯胺與三氟醋酸乙酯之2_(三氟乙醯胺 基甲基）苯胺（6.5克，0·029莫耳）之溶液中，添加濃沉丨⑼毫 升），並在冰浴中冷卻。使溫度保持在〇χ：與1(rc之間，並 添加亞硝酸鈉（2克，0.029莫耳）在水（40毫升）中之溶液。將 此重氮鹽冷攪摔2小時，然後慢慢添加氯化亞錫二水合物 (15.4克，0.069莫耳）在濃HC1 (5毫升）與水（5〇毫升）中之溶液 。將此反應攪拌0.5小時，以NaCl飽和，以醚萃取，乾燥 (NaaSO4)及濃縮。將得自實例口部份A之一部份粗製胼錫鹽 (2克）與1-[4-溴苯基]斗乙醯基-2,3-二氧基六氫吡啶（〇 46克， 1.5毫莫耳）及醋酸（20毫升）合併，並加熱至回流歷經8小時 。使反應物濃縮，溶於醋酸乙酯中，連續以飽和NaHC〇3及 飽和NaCl洗滌，乾燥（NadO4)及濃縮。殘留物藉急驟式層 析純化（以1 : 1己烷/醋酸乙酯溶離），而得0 24克（32% )伊 題化合物，爲黃色油。LRMS (ES+) : 507/509 (M+H)+。 部份B· H2-胺基甲基苯基]各甲基_6-丨2匕胺基磺醯基，卜聯苯 -4-基卜1，4,5,6-四氫吡唑幷_[3,4-cj-吡啶-7-酮三氟醋酸鹽 (請先閱讀背面之注音3事項再填寫本頁) 137 1225862 A7 五、發明說明（135 ) 於1-[2-二氟乙醯胺基甲基苯基]各甲基_6_[4•溴苯基]-四氫吡唑弁-[3,4-c]-吡啶丨酮（〇·24克，〇·47毫莫耳）在二氧陸 圜（15毫升）中之溶液内，添加2•第三_ 丁基磺醯胺苯二羥基 :烷（0.16克，0.62毫莫耳）、三鹽基性磷酸鉀（〇 3克，】4毫 莫耳.），並將混合物以Ν2脱氣〇 5小時。添加肆（三苯膦）鈀 (〇) (50 I克）’並將反應加熱至回流歷經4小時。反應物經 過Celite®過濾，並使濾液濃縮。將三氟醋酸（1〇毫升）添加至 粗製殘留物中，並將混合物加熱至回流歷經〇·25小時。使 反應物濃縮，並使殘留物藉急驟式層析純化（以2 ·· 1己烷 /醋fe乙酯落離），而得〇13克（49〇/〇 )三氟乙醯胺，爲黃褐 色泡沫物。將三氟乙醯胺置於Me〇H (1〇毫升）、水毫升） 及K2C〇3(0.15克）中，並加熱至回流歷經4小時。使反應物 濃縮，以TFA酸化，藉預備HpLC (C18逆相管柱，以具有〇 5 % TFA之H2〇/CHs CN梯度液溶離）純化，並凍乾而得實例18 心標題化合物，爲白色粉末。1 H (DMS(>d6) d g Ν (寬廣 s，2H)，8·05 (dd，J=U，7.4Hz，1H)，7.65-7.28 (m，13H)，4·17 (t，J=6.6Hz, 2H), 3.88 (m，2H)，3.01 (t，J=6.2, 2H)，2.31 (s, 3H)。LRMS (ES+) : 488.3 (M+H)+ o 實例19 1-丨3-胺基苯幷異嘮唑_5，_基丨甲基胺基磺醯基，卜聯 苯基卜1，4,5,6_四氫吡唑幷_[3,4-φ吡啶-7·酮 表紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線一 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
1225862 A7 B7 五、發明說明（136) 部份A· 1_[3_氰基_4_氟苯基】·3_甲基_6-【4-溴苯基】-1，4,5,6-四氫吡 峻幷-[3,4-c】-吡啶_7-酮 於得自實例17部份A之1-[4-溴苯基]-4·乙醯基·2,3-二氧基六 氫峨啶（0.3克，0.97毫莫耳）在醋酸(20毫升）中，添加3-氰基-4-氟苯基胼氯化錫烷鹽酸鹽（〇·39克，1.16毫莫耳），並將混 合物加熱至回流歷經8小時。使反應物濃縮，溶於醋酸乙 酉旨中，連續以飽和NaHC03及飽和NaCl洗滌，乾燥（Na2S04) 及濃縮。藉矽膠層析純化，使用1 : 1己烷/醋酸乙酯作爲 溶離劑，獲得0.31克（76% )標題化合物，爲白色固體。 1H NMR (CDC13 ) β 7.88 (m，2H)，7.53 (d，J=8.4Hz，2H)，7.25 (m，1H)，7.21 (d，J=8.4Hz，2H)，4.13 (t，J=7.0Hz，2H)，2.98 (t，J=6.6Hz，2H)，2.35 (s，3H)。 LRM(ES+) : 425.1/427.1 (M+H)+。 部伤Β· l-[3-氣基-4_氣苯基】-3-甲基-6-丨2’-第三-丁基胺基續酿基 •[1，Γ】_聯苯-4-基】-1，4,5,6_四氫吡唑幷啶_7_酮 於1-[3_氰基-4_氟苯基]-3-甲基·6-[4_溴苯基]_1，4,5,6-四氫吡唑幷 -[3,4-c]_吡啶-7-酮（0.31克，0.73毫莫耳）在15毫升二氧陸圜中 之溶液内，添加2-第三-丁基磺醯胺苯二羥基硼烷（0.24克， 0.95毫莫耳）、三鹽基性磷酸鉀（〇·47克，2.2毫莫耳），並將 混合物以N2脱氣0.5小時。添加肆（三苯膦）鈀⑼（6〇毫克）， 並將反應物於70-80°C浴液中加熱18小時。使反應物經過 Celite®過濾，並使濾液濃縮。藉矽膠層析純化，使用1 : i 己烷/醋酸乙酯作爲溶離劑，獲得0.24克（59% )黃色固體。 1H NMR (CDC13) d 8.18 (dd，J=1.4, 7·7Ηζ，1H)，7.91 (m，2H)，7.59 (m5 4H)， 7.42 (d，J=8.4Hz，2H)，7.32 (dd，J=1.5, 7·5Ηζ，1H)，7.24 (d，J=8.8Hz，1H)， -139- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) s 丨！！訂！---線一 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1225862 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ____ B7 __ 五、發明說明（137 ) 4.19 (t，J=6.5Hz，2H)，3.68 (s，1H)，3.68 (t5 J=6.9Hz, 2H)，2.36 (3H，s)，1.04 (s，9H) o LRMS (ES+) : 580.3 (M+Na)+。 部份C· 1-[3·胺基苯并異嘮唑-5,·基卜3_甲基冬…胺基磺醯基_ [1，1’卜聯苯_4·基】_1，4,5,6·四氫峨峻并吡啶 將三氟醋酸（10毫升）添加至〗_[3·氰基冬氟苯基];甲基各[2，_ 第三-丁基胺基磺醯基-[1，Γ]-聯苯冰基]4,4,5,6-四氫吡唑幷-[3,4-c]-吡啶-7-酮中，並將混合物加熱至回流歷經〇 25小時。使 反應物濃縮，並使殘留物在眞空中乾燥2小時。於粗製殘 留物中添加DMF (5毫升）、K2CO3(0.18克，1.3毫莫耳）及乙 醯氧肟酸（97毫克，1.3毫莫耳），並將此反應於環境溫度下 攪拌。0.25小時後，添加過量K2C〇3與乙醯氧肟酸，以抗衡 殘留TFA，並將此反應揽拌18小時。添加水（1〇毫升），並 濾出沉澱物。使固體在TFA/CH3 CN中酸化，濃縮，及藉預 備HPLC (C18逆相管柱，以具有0.5% TFA之H2 0/CH3 CN梯度液 溶離）純化，並凍乾而得實例19之標題化合物，爲白色粉末 。LRMS (ES+) : 515.2 (M+H)+，537 (M+Na)+。 實例20 1_[4_甲氧苯基】-3-氰基-6-[2f_N，N-二曱胺基甲基-[1，1，卜聯苯-4-基】-1，6-二氫p比嗅幷-[4,3-d】-喊淀-7-酮三氟醋酸鹽
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MeO -140- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 X 297公釐) ---------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁)
1225862 五、發明說明（138) 部份Α· 1·[4·甲氧苯基】_3_氰基·4_疊氮基各[冬溴苯基胺基羰基] ρ比峻 使得自實例2部份Α之1-[4-甲氧苯基]_3_氰基·4_疊氮基吡峻_ 5-瘦酸(2.92克，ΐ〇·3毫莫耳）溶於ch^2中，接著添加氯化草 醯（1.34毫升15.4毫莫耳）及2滴DMF。使混合物在室溫下攪 拌2小時。在減壓下移除揮發性物質，並使殘留物於高眞 空下乾燥1小時。使殘留物溶於CH2Cl2中，接著添加DMAp (3.78克，30.9毫莫耳）及4-溴苯胺（1.77克，10.3毫莫耳），並 將此溶液於室溫下攪拌過夜。將反應混合物以醋酸乙醋稀 釋’相繼以10% HC1水溶液、重碳酸鋼之飽和水溶液及鹽水 洗滌 ’乾燥（MgS〇4) ’及經過秒膠充填柱過濾、。在眞空下移 除揮發性物質，而得3.9克（87% )標題化合物，使用之而無 需進一步純化。iHNMR(CDCl3) 8.41 (寬廣 s，1H)，7.43 (明顯 s，4H)，7·31 (d，2H)，6.98 (d，2H)，3·86 (s，3H)。 部份Β· 1_【4_甲氧苯基】·3_氰基-4_胺基-5_【4·溴苯基）胺基羰基】吡 唑 於1-[4_甲氧苯基]_3_氰基-4-疊氮基·5·[4·溴苯基胺基羰基风 峻（3.9克，8.9毫莫耳）在30毫升異丙醇中之溶液内，添加氣 化錫（Π)二水合物（8·〇克，35·6毫莫耳），並將此溶液在80°C 下攪拌2小時。使溶液冷卻，溶於EtOAc中，以10% NaOH水 溶液及鹽水洗滌，以MgS04乾燥，經過矽膠墊過濾，並在 眞空下乾燥，而得標題化合物（3.0 *，82%)c1HNMR(dmso-D6) d 10.26 (s，1H)，7.46 (明顯 s，4H)，7.35 (d5 2H)，6·98 (d，2H)，5.46 (寬 廣 s，2H)，3.74 (s，3H)。 -141 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----*----------------訂-------—線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1225862 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（139) 部份C· 1_丨4_甲氧苯基】-3-氰基木降溴苯基】-1，6-二氫吡唑幷_[4,3-d】-喃淀-7-網 使1-[4-甲氧苯基]-3-氰基-4-胺基-5-[4-溴苯基胺基羰基]吡唑 (0.60克，1.45毫莫耳）溶於5毫升N，N-二甲基甲醯胺二甲基 縮醛中，並在100°C下攪拌1小時。移除揮發性物質，並使 殘留物溶於95%甲酸中，及在100°C下攪捽1小時。於眞空 中移除揮發性物質，並使殘留物溶於EtOAc中，且以飽和 NaHC03及鹽水洗滌。有機物質以MgS04乾燥，經過矽膠充 填柱過濾，及移除揮發性物質，而得標題化合物，爲灰白 色固體（0.56 克，91% )。1HNMR(dmso-d6) d 8.45 (s，1H)，7.75 (明 顯 d，2H)，7.62 (明顯 d，2H)，7.45 (明顯 d，2H)，7.05 (明顯 d，2H)，3.79 (s，3H) 〇 部份D· 1_【4_甲氧苯基】-3-裹基·6-[2^甲酿基-[1，1，】_聯苯_4基]-l，6_ 二氮被峻并-[4,3_d】·哺淀-7_嗣 於1-[4-甲氧苯基]-3-氰基-6-[4-溴苯基]-1，6-二氫p比峻幷_[4,3_d]_ 喊淀-7-酮（0.40克，0.95毫莫耳）在10毫升1，4_二氧陸圜中之溶 液内，添加2-甲醯基苯基二經基棚燒（0.22克，1.43毫莫耳） 及三鹽基性嶙酸鉀（0.71克，3.33毫莫耳）。將此混合物以氮 氣流脱氣15分鐘。在條氣後，添加肆（三苯膦）(〇) (〇.〇4克 ，0.035毫莫耳），並將此溶液在100°C下攪拌過夜。使溶液 冷卻，以EtOAc稀釋，以鹽水洗滌兩次，及將有機物質以 MgS04乾燥，經過矽膠墊過濾，並濃縮而得〇·3〇克（71% )標 題化合物，其足夠純以供使用，而無需純化。1H NMR (CDC13) d 10.02 (s? 1H)? 8.21 (s? 1H)? 8.06 (dd, 1H)? 7.70-7.40 (m? 9H)? 7.00 •142- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） -----I---------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1225862 A7 B7 五、發明說明（140 ) (明顯 d，2H)，3.86(s，3H)。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 部份Ε· 1_[4_甲氧苯基】-3_氰基_6-[2’_羥甲基_[1，1，]_聯苯-4_基]_1，6-二氫吡唑幷-[4,3-d】-嘧啶-7-_ 於l-[4-甲氧苯基]-3·氣基-6_[2^甲醯基_[1，Γ]_聯苯-4-基]_1，6·二 氫吡唑幷-[4,3-d]_嘧啶_7_酮（0.30克，0.67毫莫耳）在10毫升1 : 1 DMF/THF中之溶液内，添加硼氫化鈉（38毫克，1.0毫莫耳） ，並將反應物於環境溫度下攪拌1小時。以10% HC1水溶液 ，使反應淬滅，然後以醋酸乙酯稀釋。有機物質以水及鹽 水洗滌，乾燥(MgS04)及濃縮。使殘留物藉急驟式層析純化 (以2 : 1己烷/醋酸乙酯溶離），而得15〇毫克（50% )標題化 合物。iHNMR (dmso-D6) d 8.53 (s，1H)，7.65 (明顯 d，2H)，7.62-7.54 (m，5H)，7.42-7.30 (m，2H)，7.23 (dd，1H)，7.07 (明顯 d，2H)，5.19 (t，1H)， 4.39 (s，2H)，3.80 (s，3H)。 部份F· 1·[4-甲氧苯基卜3-氰基-6_【2LN，N_二甲胺基甲基-[l，l，】-聯 苯-4-基】-1，6-二氫吡唑幷-[4,3-d】-嘧啶-7-酮三氟醋酸鹽 於1-[4-甲氧苯基]-3_氰基甲基-[1，1’]_聯苯-4-基]·1，6-二 氫吡唑幷-[4,3-d]-嘧啶-7-酮（120毫克，0.27毫莫耳）在5毫升 CH2%中之溶液内，添加三溴化嶙（144毫克，〇·53毫莫耳） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ，並使反應混合物於環境溫度下攪拌1小時。將反應物以 醋酸乙g旨稀釋，以鹽水洗滌，乾燥（MgS04)，經過碎膠塾過 滤’及濃縮而得115毫克粗製溪化物。於一部份此殘留物 (65毫克’ 0.13毫莫耳）在2毫升乙腈中，添加二甲胺（〇 13毫 升’在甲醇中之2M溶液，0.26毫莫耳）。使此反應於環境 溫度下攪拌2小時。使反應物濃縮，並將殘留物藉預備之 __ -143- }紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公髮1 " ' A7
1225862 五、發明說明（141 ) (C18逆相管柱，以具有0.5% TFA之H20/CH3 CN梯度液溶 離）純化’並凍乾而獲得38毫克（50% )實例20之標題化合物 ’爲白色粉末。1H NMR (dmso-D6) d 9.68 (寬廣 s, 1H)，8.48 (s，1H)， 7.72-7.50 (m，9H)，7.36 (dd，1H)，7·07 (明顯 d，2H), 4.30 (寬廣 s5 2H)， 3·80 (s，3H)，2.55 (s，6H)。LRMS (ES+) : 477.3 (M+H)+。 實例21 曱氧苯基卜氰基斤甲基各[2，-N，N_二甲胺基甲基，卜聯 苯-4-基卜1，6_二氫吡唑幷_[4,3_d】嘧啶_7_酮三氟醋酸鹽
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Me〇 部份Α·丨冬甲氧苯基】-3·氰基-5-甲基-6-[4-溴苯基卜1，6-二氫吡 峻幷-[4,3_d】_喃咬-7-酮 使得自實例20部份B之1-[4-甲氧苯基]-3-氰基冬胺基-5-[(4-溴苯基）胺基羰基风唑（1.0克，2·4毫莫耳）溶於5毫升N,N_二 甲基乙醯胺二曱基縮醛中，並在100X：下攪拌1小時。移除 揮發性物質，並使殘留物溶於冰醋酸中，及在l〇〇°C下攪拌 】小時。於興更中移除揮發性物質，並使殘留物溶於Et〇Ac 中，及以飽和NaHC〇3與鹽水洗滌。有機物質以MgS0^fc燥 ，經過矽膠充塡柱過濾，並移除揮發性物質，而得標題化 合物，爲灰白色固體（0.95克，90% )。WNMR^dmso-DG) d 7.75(明顯 d，2H)，7.58(明顯 d，2H)，7.37(明顯 d，2H)，7.04(明顯 __ -144-__ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公髮) ---- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 訂---------線一 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1225862 A7 ___________ 五、發明說明（142 ) d5 2H)，3·78 (s, 3H)，2·15 (s，3H)。 部份Β· 1_[4_甲乳苯基】-3-氧基-5-甲基·6·[2’_甲酿基_[i，r】_聯苯_4· 基】-1，6-二氫ρ比峰并-[4,3-d】-喊淀-7·酮 於1-[4-甲氧豕基]_3_氣基-6·[4_漠苯基]_1，6_二氯P比峻弁_[4 3-d]_ 5·甲基-喊啶-7_酮（0.24克，0.55毫莫耳）在10毫升i，4-二氧陸圜 中之溶液内，添加2-甲醯基苯基二羥基硼烷（0.12克，083毫 莫耳）及三鹽基性磷酸鉀（0.41克，1.93毫莫耳）。將此混合 物以氮氣流脱氣15分鐘。在滌氣後，添加肆（三苯膦）|巴 ⑼（0.025克），並將此溶液在l〇〇°C下攪拌4小時。使溶液冷 卻，以EtOAc稀釋，以鹽水洗滌兩次，並將有機物質以 MgS04乾燥，經過矽膠墊過濾，及濃縮。殘留物藉急驟式 層析純化（以2 ·· 1己燒/醋酸乙醋溶離），而得〇·ι〇克（4〇% ) 標題化合物。1H NMR (CDC13 ) β 10·〇2 (s，1H)，8·〇5 (dd, 1H)，7·69 (td， 1Η)，7.65-7.55 (m，5H)，7.46 (dd，1H)，7.36 (明顯 d，2H)，6·98 (明顯 d，2H)， 3.83 (s，3H)，2.38 (s，3H)。 部份C· l-[4-甲氧苯基】-3-氰基_5·甲基-6_[2’·Ν，Ν-二甲胺基甲基-[1，Γ】·聯苯_4_基】-1，6_二氫吡唑并-[4,3_d】_嘧啶-7-酮三氟醋酸鹽 於1_[4_甲氧苯基]-3·氰基-6_[2*_甲醯基_[1，Γ]-聯苯-4_基]-1,6-二 氫吡唑幷-[4,3-d]-5-甲基-嘧啶-7-酮（80毫克，0.17毫莫耳）在5 毫升THF中之溶液内，添加二甲胺（0.34毫升，在甲醇中之 2M溶液，0.68毫莫耳），然後是三乙醯氧基硼氫化鈉（73毫 克，0.35毫莫耳）及2滴冰醋酸。使此反應於環境溫度下攪 拌3小時。以水使反應淬滅，並以醋酸乙酯及飽和NaHC03 水溶液稀釋。有機物質以鹽水洗滌，乾燥(MgS04)及濃縮。 ___-145-___ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂------丨-線一 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1225862 A7 B7 五、發明說明（143 ) 殘留物藉預備之HPLC (C18逆相管柱，以具有0.5 % TFA之 H；2 0/CH3 CN梯度液溶離）純化，並凍乾而得45毫克（44% )實 例21之標題化合物，爲白色粉末。1 η NMR (dmso-D6) 9.60 ( 寬廣 s，1H)，7.70 (m, 1H)，7.60 (明顯 d，2H)，7.65-7.48 (m，6H)，7.39 (m， 1H)，7.05 (明顯 d，2H)，4.31 (寬廣 s，2H)，3.79 (s，3H), 2.53 (s，6H)，2.24 (s，3H)。LRMS (ES+) : 491.3 (M+H)+。 實例22 胺基甲基苯基】各氰基·6_[2，_甲基磺醯基-3-氟-[1，1，】-聯苯-4-基]-1，6-二氫吡唑幷-[4,3-d】·嘧啶-7-酮三氟醋酸鹽 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
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經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 部份Α· %心二氰基-2-甲基苯基胼亞胺 於鄰-甲苯胺（10.0克，93.3毫莫耳）在160毫升水中之溶液 内，於0°C下添加22毫升濃HC1，接著分次添加亞硝酸納 (8.4克，121毫莫耳）。將此溶液攪拌15分鐘，然後倒入燒 瓶中，其中含有丙二腈（6.2克，93.3毫莫耳）與醋酸鈉三水 合物（28克，205毫莫耳）在50毫升甲醇與1〇〇毫升水中，於〇 °C下之溶液。立即形成濃黃色沉澱物。30分鐘後，過遽固 體，以水洗滌，並在眞空下乾燥，而得16克（93% )標題化 合物，使用之而無需進一步純化。1 H NMR (CDC13) : d 9.60 ( 寬廣 s, ]H)，7.53 (d，1H)，7.31 (t5 1H)，7.22 (m, 2H)，2·40 (s, 3H)。 部份Β· 1-(2-甲基苯基）-3-氰基4-胺基吡唑-5-叛酸甲酯 ____-146-__ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) ' 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1225862 A7 ____B7___ 五、發明說明（144 ) 使二氰基-2-甲基苯基胼亞胺（12.0克，65.1毫莫耳）、 溴基醋酸甲酯（9.3毫升，97.7毫莫耳）及碳酸鉀（22.5克，163 毫莫耳）溶於100毫升Ν，Ν-二甲基甲醯胺中，並加熱至i〇〇°C 歷經3小時。使溶液冷卻，以醋酸乙酯稀釋，及以鹽水洗 滌2次。有機物質以MgS04乾燥，經過矽膠墊過濾，並移除 揮發性物質。殘留物藉急驟式層析純化（以3 : 1己烷/醋 酸乙酯溶離），而得5.1克（31%)標題化合物。iHNMR(CDCl3) :β 7.39 (t，1H)，7.28 (m，2H)，7.17 (d，1H)，3.71 (s，3H)，2.04 (s，3H)。 LRMS (ESI) : 255·1 (M_H)· 〇 部份C· 1-(2_甲基苯基)-3-氰基-4-疊氮基吡唑_5·叛酸 於1-(2-甲基苯基）-3-氰基-4-胺基峨峻-5_羧酸甲酯（5.1克， 19.9毫莫耳）在100毫升TFA中之溶液内，於〇。(：下添加 NaN02(1.65克，23.9毫莫耳），然後將此反應在該溫度下攪 拌45分鐘。使疊氮化鈉（1.55克，23·9毫莫耳）溶於最少量之 水中，並分次添加至TFA溶液中。將此溶液在〇°C下攪拌45 分鐘，並慢慢地添加至NaHC03之飽和水溶液中。將此溶液 以醋酸乙酯稀釋，並以鹽水洗滌兩次。有機物質以MgS04 乾燥，經過矽膠充填柱過濾，及移除揮發性物質，而得 5.26克粗製疊氮化物，使用之而無需純化。於粗製疊氮化 物（5.26克，18.6毫莫耳）在100毫升四氫吱喃與5〇毫升水中之 溶液内，在〇°C下添加氫氧化鐘（0.53克，22.3毫莫耳），並將 此反應於環境溫度下攪拌3小時。將反應物以水及醋酸乙 酯稀釋，並以重碳酸鈉飽和水溶液使其呈鹼性。分離有機 層，以HC1水溶液使水層酸化，然後以醋酸乙g旨萃取。有 147- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1225862 A7 广__B7__ 五、發明說明（145 ) 機物質以鹽水洗滌，以MgS04乾燥，及濃縮，而得518克標 題化合物，使用之而無需純化。1HNMR(CDC13) : β 9.56 (寬 廣 s，1Η)，7·42 (t，1Η)，7.3〇 (m，2Η)，7·15 (d，1Η)，2·〇3 (s，3Η)。 部份D· 1-(2-甲基苯基）-3-氰基_4-疊氮基_5-[2，_甲基磺醯基_3-氟-【1，1’】_聯苯-4-基】胺基羰基】吡唑 於1-(2-甲基苯基]-3-氰基_4_疊氮基1?比峻_5_羧酸（2.25克，8.37 毫莫耳）在50毫升CH2C12中之溶液内，添加氣化草醯（ο毫 升，12.6毫莫耳）及2滴DMF。將混合物在室溫下攪摔2小時 。於減壓下移除揮發性物質，並使殘留物於高眞空下乾燥 1小時。使殘留物溶於CH2C12中，接著添加DMAP (3.07克， 25.1毫莫耳）與[2’-甲基磺醯基-3-氟-[1，Γ]·聯苯-4-基]胺鹽酸鹽 (2.53克，8.37毫莫耳），並將此溶液於室溫下授摔過夜。在 眞空下移除揮發性物質，並使殘留物溶於醋酸乙酯中，以 10% HC1水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌，乾燥 (MgS04)及經過矽膠充填柱過濾。在眞空下移除揮發性物質 ，而得4· 1克（95 % )標題化合物，使用之而無需進一步純化 。1H NMR (CDC13 ) : β 8.94 (d，1H)，8.30 (UH)，8.20 (dd，1H)，7.64 (td， 1H)，7·57 (td，1H)，7·46 (t，1H)，7.37-7.30 (m5 4H)，7.23 (m，1H)，7.13 (d，1H)， 2.68 (s，3H)，2.08 (s，3H)。 部份Ε· 1_(2-甲基苯基）-3-氛基-6·【2’·甲基績酿基-3-氣-【l，lf】_聯苯 -4-基]-1，6·二氫咏峻并-【4,3_d】-嘧啶_7_酮 於1-(2-甲基苯基）-3-氛基-4-疊氮基-5·[2*_甲基績酿基-3-敷· [1，Γ]-聯苯-4-基]胺基羰基]吡唑（2.06克，4.0毫莫耳）在無水乙 醇中之溶液内，添加氯化錫（Π)二水合物（2.71克，12.0毫莫 -148- ^、紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公复） -----------------tr--------->^· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1225862 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（146) 耳）’並將此溶液於回流下授摔2小時。使反應物冷卻及濃 縮。殘留物溶於醋酸乙酯中，以稀氫氧化鈉水溶液及鹽水 洗滌，乾燥（MgS04)及濃縮。使殘留物溶於25毫升n，N-二甲 基甲醯胺二甲基縮醛中，並在l〇〇°C下攪拌2小時。使反應 物冷卻及在眞空中濃縮。使殘留物溶於95%甲酸中，並在 100°C下授拌2小時。使反應物冷卻及濃縮。殘留物以醋酸 乙酯稀釋，及以飽和NaHC03與鹽水洗滌，乾燥(Mgs〇4)及濃 縮，而得0.60克（30% )標題化合物，使用之而無需純化。 1H NMR (CDC13 ) : d 8.23 (dd，1H)，8‘13 (s，1H)，7.67 (對稱111，211)，7.50- 7.30 (m，8H)，2.76 (s，3H)，2.17 (s，3H)。 部份F· 1-[2·胺基甲基苯基】_3_氰基_6_[2f-甲基續酿基·3_氟-[ι，ι，】_ 聯苯_4·基】_1，6_二氫吡唑并_【4,3_d】_嘧啶_7__三氟醋酸鹽 於1-(2-甲基苯基）-3_氰基-6-[2L甲基橫醯基-3_說-[1，Γ]-聯苯_4_ 基]-1，6-二氫咐;峻幷-[4,3_d]_哺淀-7-酮（0.3〇克，〇·6〇毫莫耳）在5〇 愛升1,2-—氣乙燒中之溶液内’添加Ν-漠基號泊酿亞胺 (0.13克，0.72毫莫耳）及少量ΑΙΒΝ。將此反應於回流下攪拌 16小時，然後冷卻並以醋酸乙酯稀釋。有機物質以鹽水洗 滌，乾燥(MgS04)及在眞空中濃縮，獲得〇·35克所要溴化物 /起始物質之4: 1混合物，使用之而無需純化。 於此殘留物在20毫升二甲基甲醯胺中，添加疊氮化鈉 (0.06克，0.9毫莫耳），並將此反應於環境溫度下攪拌16小 時。將反應物倒入水中，並以醋酸乙酯萃取。有機物質以 鹽水洗滌，乾燥（MgS〇4)及在眞空中濃縮，而得〇·21克（91% ) 疊氮化物，使用之而無需進一步純化。使此疊氮化物溶於 -149- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） ---------------------^---------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 225862 A7 B7 20笔升異丙醇與1〇毫升四氫吱喃中，然後於其中添加氯化 錫（Π)二水合物（〇·4ΐ克，ι·8毫莫耳）。將此反應於回流下攪 掉18小時。於眞空中移除揮發性物質，並將殘留物藉預備 之HPLC (C18逆相管柱，以具有0 5% TFA之h2 0/Ch3 CN梯度液 溶離.）純化，並凍乾而得實例22之標題化合物，爲白色固 體。1 H NMR (dmso-D6) 8.66 (s，1H)，8.21 (寬廣 s5 3H)，8.09 (dd，1H)， 7.80-7.50 (m，8H)，7.42 (m，2H)，3·99 (寬廣 s, 2H)，2.94 (s，3H)。LRMS (ES+) : 515.1 (M+H)+。 實例23 1_丨‘甲氧苯基】_3_三氟甲基-4_甲基-6_[2f胺基磺醯基-[1，1，卜聯苯 -4-基]-1，6-二氫吡唑幷_[3,4_d】_嗒畊-7·酮
(請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) —-----—訂 - --------· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 部份Α· l-[4-甲氧苯基】-3·三氟甲基_4·乙酸基ϊί比峻-5-叛酸乙g旨 於.溴三氟甲基-4-甲氧苯基胼亞胺（2.0克，6·7毫莫耳） 在200毫升無水乙醇中之溶液内，添加2,4·二氧戊酸乙酯 (2.33克，14.7毫莫耳）與乙醇鈉（5.0毫升，在乙醇中之21重 量％溶液，13.4毫莫耳）。將反應混合物於環境溫度下攪拌 過夜。移除乙醇，並將殘留物以醋酸乙酯稀釋，相繼以1〇 °〇 HC1水溶液、飽和NaHC03水溶液及鹽水洗滌，乾燥（MgS04) 及濃縮。殘留物藉急驟式層析純化（以4 : 1己烷/醋酸乙 _- 150- 木紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1225862 A7 ____B7_____ 五、發明說明（148 ) 酯溶離），而得0·48克（20%)標題化合物。1HNMR(CDC13): d 7.37 (d，2H)，6·97 (d，2H)，4·27 (q，2H)，3.85 (s5 3H)，2.57 (s，3H)，1.22 (t，3H) o 部份B· 1·【4-甲氧苯基】-3_三氟甲基_4_甲基-6_[4_溴苯基】-i，6-二 氫吡唑并-[3,4-d】-嗒畊-7-酮 於1-[4_甲氧苯基]-3-三氟甲基-4-乙醯基吡唑-5-羧酸乙酯（1.5 克，4.2毫莫耳）在1〇〇毫升無水乙醇中之溶液内，添加4·溴 苯基胼鹽酸鹽（0.94克，4.2毫莫耳），並將所形成之混合物 於回流下攪拌過夜。於冷卻時，固體自溶液下降。將混合 物過濾、，並使固體在眞空中乾燥，而得〇 77克（38% )標題化 合物。1H NMR (CDC13 ) : (ί 7.60-7.45 (m，6H)，7.00 (d，2H)，3.85 (s，3H)， 2.69 (s，3H)。 部份C· l-[4-甲氧苯基】-3-三氟甲基-4-甲基4-[2，-胺基橫醯基· [1，Γ】_聯苯_4·基】·1，6·二氫p比吐幷-[3,4_d卜荅呼_7-酮 於1-[4·甲氧苯基]-3-三氟甲基_4_甲基·6_[4·溴苯基]-1，6-二氫吡 唑幷-[3,4-d]-嗒畊-7-酮（0.10克，〇·21毫莫耳）在20毫升苯中之 溶液内，添加2-(第三-丁基胺基磺醯基）苯基二羥基硼烷（〇〇8 克，〇·29毫莫耳）、四丁基溴化銨（7毫克，〇〇2毫莫耳）、碳 酸鈉（0.07克’ 0.63毫莫耳）及1毫升水。將此混合物以氮氣 流脱氣15分鐘，然後於其中添加肆（三苯膦）鈀（〇 〇2克， 〇·〇2耄莫耳）。將反應混合物於回流下授拌μ小時。使混合 物冷卻，以醋酸乙酯稀釋，並以飽和NaHC〇3水溶液及鹽水 洗滌，乾燥(MgS〇4)及濃縮。使殘留物溶於10毫升三氟醋酸 中，並於回流下攪拌30分鐘，及在眞空中濃縮。使殘留物 ----------I I I ---- ! — 訂 i — — — — ！ - (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) -151 -
1225862 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（149 ) 藉預備之HPLC (C18逆相管柱，以具有0.5% TFA之H2 0/CH3 CN 梯度液溶離）純化，並凍乾而得實例23之標題化合物，爲 白色固體。1 H NMR (dmso D6) d 8.01 (dd, 1H)，7.64-7.56 (m，3H)，7·49 (m，4H)，7.34 (m，2H)，7.05 (d，2H)，3.80 (s，3H), 2·58 (s，3H)。LRMS (ES+) :556.0 (M+H)+。 實例24 1_丨4_甲氧苯基】_3-三氟甲基-4_甲基-6-[2f-N-四氫吡咯基甲基-【1，1’]-聯苯-4-基卜1，6-二氯p比吐幷-[3,4_d]，口答口井嗣三氣醋酸鹽
於得自實例23部份B之H4-甲氧苯基]-3-三氟曱基冰甲基-6-[4_溴苯基]-1,6-二氫吡唑幷-[3,4-d]-嗒畊-7-酮（0.10克，〇·21毫莫 耳）在10耄升甲苯與10毫升水中之溶液内，添加曱酿基 苯基二羥基硼烷（〇.〇4克，〇·29毫莫耳）與氟化鉀（〇 〇2克， 0.42毫莫耳）。將此混合物以氮氣流脱氣15分鐘，然後添加 肆（三苯膦）鈀（0.02克，0.02毫莫耳）。將反應混合物於回流 下攪拌16小時。使混合物冷卻，以醋酸乙酯稀釋，並以飽 和NaHC〇3水溶液及鹽水洗滌，乾燥（MgS〇4)及濃縮，而得 0.11克醛。使此醛溶於10毫升DMF中，然後於其中添加四 氫说咯（0.02毫升，0.26毫莫耳）。將此混合物在環境溫度下 攪拌1小時。藉由添加醋酸，將pH値調整至6，然後於其 1fi9· 木紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ϋ I n n i^i i^i —Bi i_l I 一-ον ϋ ϋ 1^1 ϋ- n I I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1225862 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（150 ) 中添加氰基硼氫化鈉（0.03克，0.42毫莫耳）。將反應在環境 溫度下攪;摔過夜。以稀HC1水溶液，使反應淬滅，以醋酸 乙酯稀釋，以鹽水洗滌，乾燥（MgS〇4)及濃縮。殘留物藉預 備之HPLC(C18逆相管柱，以具有0·5。，。TFA之H20/CH3CN梯度 液溶離）純化，並凍乾而得實例24之標題化合物，爲白色 固體。1 H NMR (dmso-D6) d 7.72 (m，1H), 7·70_7·60 (m5 4H)，7.51 (m, 2H)，7.46 (d，2H)，7.35 (m，1H)，7·06 (d，2H)，4·39 (寬廣 s，2H)，3·81 (s，3H)， 3.35 (m，2H), 2.80 (m, 2H)，2.58 (s，3H), 1.77 (m, 4H)。LRMS (ES+) : 560.2 (M+H)+ 〇 實例25 l-【3-胺基苯并異哼唑-5匕基】-3_三氟甲基_6-[4_(l-甲基咪唑_2，_基） 苯基】-1，6_二氫吡唑幷-[4,3-d】·嘧啶-7-酮三氟醋酸鹽
部份Α· 1-[3·氣基-4-氟苯基卜3-二氟i甲基-4-硝基ρ比峻-5·瘦酸酉旨 於1-[3-氰基-4-氟苯基]-3-三氟1甲基说峻-5·叛酸酯（2.30克， 7.7毫莫耳）在70毫升三氟醋酸中之溶液内，添加硝酸銨 (0.92克，11.6毫莫耳）。攪摔15分鐘，然後冷卻至〇°C，並添 加三氟醋酸酐（5·4毫升，38.5毫莫耳）。將反應攪掉過夜， 並溫熱至室溫。使反應物濃縮，倒入水中，以醋酸乙酯稀 釋，以飽和NaHC03及鹽水洗滌，乾燥（MgS04)及濃縮。殘留 -153- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） . --------訂---------線» (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1225862 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（151 物爲已硝化之化合物與起始物質之混合物。使其溶於溫水 中，並將殘留固體過濾（起始物質）。經由以醋酸乙酯萃取 此水，乾燥（MgSOd及濃縮，獲得純標題化合物（〇65克，25 /〇 ) ° 1H NMR (CD3 0D) : 4 8.12 (dd，1H)，8.00 (m，1H)，7.58 (t，1H)。 部伤Β· l-【3-氰基_4-氟苯基】_3-三氟甲基★硝基_5丨冬…甲基咪 唑_2，_基）胺基羰基】P比唑 於1·[3·氰基-4_氣苯基]-3-三氟甲基-4-硝基峨峻_5_瘦酸g旨（〇 76 克，2.2毫莫耳）在1〇〇毫升二氯甲烷中之溶液内，添加氯化 草醯（0.29毫升，3·3毫莫耳）及2滴DMF。將此反應在環境溫 度下攪拌3小時，此時氣體釋出已停止。使反應物在眞空 中濃縮。使殘留物溶於100毫升二氣甲烷中，然後於其中 添加4-二甲胺基ρ比淀（〇·81克，6.6毫莫耳）與4-(1-甲基咪峻-2，-基）苯胺（〇·38克，2.2毫莫耳）。將此反應在環境溫度下攪掉 過夜。將反應物以醋酸乙酯稀釋，以10% HC1水溶液、飽和 NaHC〇3水溶液及鹽水洗滌，乾燥(MgS04 )及濃縮。殘留物藉 急驟式層析純化，而得0.45克（41 % )標題化合物。 1H NMR (CD3 OD) ： d 8.12 (dd? 1H)? 8.03 (m9 1H), 7.70-7.50 (m, 5H)? 7.13 (d，1H)，6.98 (d，1H)，3.72 (s，3H)。LRMS (ES+) : 500.1 (M+H)+。 部份C· l-[3-氰基_4_氟苯基】-3_三氟甲基_6_【4_(1-甲基咪峻-2,·基） 苯基】-1，6_二氫吡唑幷_[4,3-d】-嘧啶·7_酮 於泉基氣表基]-3-二氣甲基-4_硝基-5·[4-(1_甲基咪也 基)胺基羰基]吡唑（113毫克，0.23毫莫耳）在20毫升甲醇中之 溶液内，添加氣化銅（I) (0.27克，2.7毫莫耳）與硼氳化神 (0.17克，3.2毫莫耳）。將此反應於環境溫度下攪拌2小時。 -154 ‘紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） !----------------^---------^ (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 1225862 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 - A7 五、發明說明（152 將反應物以醋酸乙酯稀釋，以飽和氯化銨及鹽水洗滌，乾 燥（MgS〇4)及濃縮。使殘留物溶於1〇毫升％%甲酸中，並在 100 C下攙拌2小時。使反應物冷卻及濃縮，以醋酸乙酯稀 釋，以飽和NaHC〇3及鹽水洗滌，乾燥（MgS〇4)及濃縮，獲得 標題化合物，使用之而無需純化。LRMS ^s+) : 48〇 2 (M+H)+。 部份D· 1-[3-胺基苯幷異嘮唑_5^基卜3_三氟甲基各丨‘…甲基咪 岭I基）苯基】-1，6·二氳吡唑幷-丨4,3-d】_喃啶-7-酮三氟醋酸鹽 元1七_氰基-4-氟苯基]-3-三氟甲基各[4-(1-甲基咪峻-2，-基）苯 基]-1，6-二氫吡唑幷-[4,3-d]-嘧啶-7-酮（53毫克，〇·11毫莫耳）在5 毫升DMF與1毫升水中之溶液内，添加N_乙醯基羥胺（〇 〇2 克，0.33耄莫耳）與碳酸鉀（〇 〇6克，〇 44毫莫耳）。將此反應 於環境溫度下攪拌過夜。反應物以醋酸乙酯稀釋，以鹽水 洗務’乾(MgS〇4)及濃縮。殘留物藉預備之pjpLc (C18逆相 管柱，以具有0.5%TFAiH2〇/CH3CN梯度液溶離）純化，及 /東乾而得實例25之標題化合物，爲白色固體。LRMS (ES+): 493.3 (M+H)+。 實例26 1-[4·甲氧苯基】-3-(乙氧羰基）-6-丨2，-經甲基-3-氟·丨1，1，】_聯苯-4-基卜 1，6-二氫p比峻幷·丨4,3-d】-喃咬-7·酮
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MeO ‘紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） . --------訂---------線· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Ϊ225862 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（153 ) 於1-[4-甲氧苯基]-3·(乙氧羰基>4_疊氮基吡唑-5_羧酸（5 77克 ，17.44)在四氫呋喃與二氣甲烷（2〇〇毫升）之j : i混合物中 之落液内，添加氣化草醯（190毫升，21 81毫莫耳）及工滴 N，N-二甲基甲醯胺。將此溶液於環境溫度下攪拌數小時。 在減壓下移除揮發性物質，並使殘留物於高眞空下乾燥數 小時。然後使殘留物溶於200毫升二氣甲烷中，接著添加4_ 二甲胺基吡啶（4.44克，36.35毫莫耳）及[2，_第三·丁基二甲基_ 秒貌氧基甲基·3·氟-[1，1’]-聯苯_4_基]胺（4·82克，14.54亳莫耳） ’並將此落液於環境溫度下攪拌過夜。將此溶液經過矽膠 塾過滤’並在眞空中移除揮發性物質。殘留物藉管柱層析 純化，使用1 : 1己烷/醋酸乙酯，而得標題化合物，爲白 色固體（7·51 克，67% )。LRMS (ESI) : 643.2 (M-Η)·。 部伤Β· 1_【4_甲氧苯基】-3_(乙氧羰基）-6_[2，-經甲基·3_氟-[1，1，卜聯 苯-4_基】-1，6-二氫吡唑并-[4,3-d】-喊啶·7·酮 使（1_[4-甲乳苯基]_3_(乙氧窥基）冰疊氮基）_5_[(2，·第三_丁基二 甲基砍燒氧基甲基-3_氟聯苯-4-基）胺基羰基]吡唑（7 51 克’ 11.64毫莫耳）溶於3〇〇毫升乙醇中，接著添加氯化亞錫 二水合物（5.52克，29.12毫莫耳），並使溶液溫和地溫熱2分 鐘。將此溶液傾倒經過碎膠充填柱，並移除揮發性物質。 使粗產物溶於100耄升95%甲酸中，並回流1小時。在眞空 下移除揮發性物質，並使殘留物乾燥過夜。然後使產物溶 於200耄升乙醇中，並在冰/水浴中冷卻，接著添加氫氧 化麵（1.26克，3.3毫莫耳）在30毫升水中之溶液，及將此反 應於環境溫度下攪拌2小時。將此溶液以醋酸乙酯稀釋， -156- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------ ---------------------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1225862 A7 五、發明說明（154 ) 並以鹽水洗滌。有機物質以硫酸鎂乾燥，並使殘留物藉預 備之HPLC (C18逆相管妊，m Λ cn/ ^ 仲&枉，以具有〇·5% TFA之H2〇/CH3 CN梯度 液溶離）純化，並凌數&彡曰杳/rl α ； 果氣而侍實例26 <標題化合物，爲白色 固體。LRMS(ESI): 515 i(m+h)+。 實例27 1 [4甲氧苯基卜3-(乙氧羰基）冬丨2，_N_四氫吡咯基甲基各氟· |1，1’】·聯苯-4-基卜1，卜二氳吡唑幷仏叫喃淀_7_酮三氟醋酸鹽
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MeO 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 於侍自實例26部份b之^屮甲氧苯基]_3_(乙氧羰基）_6_[2，·獲 甲基3氟[1，1 ]_聯笨冰基]，卜二氫吡唑幷•嘧啶酮（〇 % 克，0.39毫莫耳）在15〇毫升二氣甲烷中之溶液内，添加三 溴化磷（^.()74毫升，〇.77毫莫耳），並將此反應於環境溫度下 攪拌過=。以水使此溶液慢慢地淬減，並以醋酸乙酯萃取 有機物貝。有機物質以硫酸鎂乾燥，過遽及在減壓下移除 揮發t物質。使粗製溴化芊（0.22克，0.39毫莫耳）溶於50毫 升乙腊中’接著添加四氫吡咯（0.11毫升，1_34毫莫耳），並 t環境溫度下攪拌過夜。於減壓下移除揮發性物質，並使 殘留物藉預備之HPLC(C18逆相管柱，以具有〇5% TFA之 = 〇/CH3CN梯度液溶離）純化，及凍乾而得實例”之標題化 合物，馬白色固體。LRMS (ESI) : 568.2 (M+H)+。 -157- G97公釐） 本紙E度適用中國國 1225862 A7 五、發明說明（155 ) 實例28 1-[冬甲氧苯基】·3_(胺基羰基MW-N-四氫吡咯基甲基：氟_ [1，1’】_聯苯-4-基J-l，6_二氫口比峻幷一[4,3_(1】_喃咬-7_酮三氟醋酸鹽 h2noc
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
MeO 使l-[4-甲氧苯基]-3-(乙氧羰基）-6-[(2’-N-四氫吡咯基甲基-3-氟 -[1，Γ]·聯苯-4-基）胺基羰基 >比唑（0.6〇克，0.92毫莫耳）溶於2〇〇 毫升甲醇中，接著添加50毫升28%氫氧化銨溶液，並將反 應於環境溫度下攪拌過夜。使反應物濃縮，並使殘留物藉 預備之HPLC (C18逆相管柱，以具有0.5% TFA之H2 0/CH3 CN梯 度液溶離）純化，及凍乾而得實例28之標題化合物，爲白 色固體。LRMS (ESI) ·· 539.1 (M+H)+。 實例29 H4-甲氧苯基卜3-(胺基羰基）各[2f_(3-(R)_#呈基四氫吡咯基甲 基卜3·氣_【1，1’卜聯本-4·基】-1，6-二氮p比咬幷-[4,3-d]-喃淀-7-明三氟 醋酸鹽
rvu H2NOC
MeO -158- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) ----— II 訂 ------線 1225862 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ____B7 五、發明說明（156) 使1·[4·甲氧苯基;|-3·(乙氧羰基>6·[2·_經甲基_3·氟-[1，1，]·聯苯_4_ 基]-1，6-二氫峨峻幷-[4,3-d]_喊淀-7-_ (0.85克，1.71毫莫耳）溶於 150毫升二氣甲烷中，接著添加三溴化磷（〇·32毫升，3.42毫 莫耳）’並於環境溫度下授拌過夜。以水使溶液慢慢地淬 滅，並將有機物質以醋酸乙酯萃取。有機物質以硫酸鎂乾 燥，過濾及於減壓下移除揮發性物質。使粗製溴化苄（〇 42 克，0.75毫莫耳）溶於50毫升乙腈中，接著添加3-(R)-四氫吡 p各醇鹽酸鹽（0.55毫升，4.50毫莫耳），並於環境溫度下攪摔 過夜。於減壓下移除揮發性物質，並使殘留物藉預備之 HPLC(C18逆相管柱，以具有0.5%TFA之H20/CH3CN梯度液溶 離）純化，及凍乾而得0.2克（17% )標題化合物，爲白色固體 。LRMS (ESI) : 566.3 (M+H)+。 部份Β· 1-[4·甲氧苯基】-3·(胺基談基）_6-[2f_(3_(R)-超基四氫π比 咯基甲基）-3-氟_【1，1卞聯苯_4_基】_1，6_二氫吡唑幷_[4,3_d】_嘧啶-7_ 酮三氟醋酸鹽 使1-[4-甲氧苯基]·3-(乙氧談基）-6-[2^(3-(R)_禮基四氫峨咯 基甲基）-3-氟-[1，Γ]-聯苯-4-基]_1，6-二氫吡唑幷-[4,3-d]-嘧啶-7-酮 (0.120克，0.20毫莫耳）溶於200毫升甲醇中，接著添加50毫 升28%氫氧化銨溶液，並將此反應於環境溫度下攪拌過夜 。使反應物濃縮，並使殘留物藉預備之HPLC (C18逆相管柱 ，以具有0.5% TFAH20/CH3CN梯度液溶離）純化，及凍乾而 得實例29之標題化合物，爲白色固體。LRMS (ESI) : 537.2 (M+H)+ 〇 實例30 ______ -159- 本紙張尺度適用中關家標準（CNS)A4規格（21G x 297公爱）" " . --------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1225862 A7 B7 五、發明說明（157 ) 1-[4-甲氧苯基】-3_(N-曱醯胺基甲基）-6-丨2’-甲基磺醯基：氟 [1，1，]-聯苯-4_基]-1，6-二氫吡唑幷_[4,3哥嘧啶_7_酮
經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 使1-[4-甲氧苯基]-3-氰基-4_胺基-5-[2’-甲基磺醯基-3-氟-[1,1’]· 聯苯-4-基]胺基羰基]吡唑（0.30克，〇·59毫莫耳）溶於1〇〇毫升 乙醇中，接著添加5毫升三氟醋酸及催化量之1〇〇/〇鈀/碳 (〇·〇3克），並使此反應於氫氣球下，在環境溫度下攪掉過 夜。使此溶液經過Celite®充填柱過濾，並移除揮發性物質 ’而得標題產物，爲灰白色固體（〇·3〇克，99% )。LRMS (ESI :510.1 (M+H)+。 部份Β· 1-丨4_甲氧苯基卜3-(N-甲醯胺基甲基）-6-[2，-甲基磺醯基各 氟-[1，Γ】·聯苯_4_基】-1，6-二氫吡唑幷-[4,3-d】·嘧啶-7-酮 使H4-甲氧苯基]-3-胺基甲基冬胺基-5-[2，-甲基磺醯基-3-氟-[1，Γ]-聯苯+基]胺基羰基吡唑（〇.3〇克，0.59毫莫耳）在75毫升 95%甲酸中回流3小時。在眞空下移除揮發性物質，並使 歹欠留物藉預備之HPLC (C18逆相管柱，以具有0.5。/。tfa之 Η。〇/CH；3 CN梯度液溶離）純化，及凍乾而得實例3〇之標題化 合物’爲白色固體。LRMS (ESI) ·· 548.1 (M+H)+。實例31胺基苯幷異呤唑_5，_基卜3_(乙氧羰基）冬丨2，_輕甲基
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ----I--訂------II 線 1225862 A7 五、發明說明（158 ) 苯-4-基】-1，6-二氫峨峻幷_[4,3_d卜嘧啶_7_酮
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 部份A·心氰基-心乙氧羰基-丨4_氟基各氰基）苯基】肼亞胺 於4-氟基-3-氰基苯胺（11.78克，86.5毫莫耳）在濃HC1 (20.2毫 升’ 173.0耄莫耳）中之溶液内，添加I]〗毫升水，並將全體 反應物在冰/水浴中冷卻。使亞硝酸鈉（6 5克，95.2〇毫莫 耳）溶於20毫升水中，並慢慢添加至反應混合物中。在攪 拌30分鐘後，將此重氮鹽溶液倒入氰基醋酸乙酯（7 6〇毫升 ’ 95.20愛莫耳）與醋酸鈉三水合物（25 91克，ι9〇 4〇毫莫耳） 在21毫升甲醇與44毫升水之混合物中，於0。〇下之溶液内 。將此反應物在（TC下攪拌20分鐘，於此段時間内，形成 標題化合物之濃黃色沉澱物。分離產物，並藉抽氣過濾乾 燥，而得8.9克（39% )鮮明黃色產物。部份B· 1-(4-氟基-3-氰基）苯基_4·胺基吡唑-3,5_二羧酸3_乙基_5_ 甲酯 使.氰基-α-乙氧羰基氟基冬氰基）苯基]胼亞胺（4 〇〇克 ’ 15.37爱莫耳）、溴醋酸甲酯（1.85毫升，19.98毫莫耳）及碳 酉义钟（5.〕1克’ 38.43毫莫耳）溶於二甲基甲醯胺中，並加 熱至100 C歷經數小時。將此溶液以醋酸乙酯稀釋，並以鹽 水洗條2次。有機物質以MgS04乾燥，經過矽膠墊過濾，及
- ^ i — — — — — — — (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) - —» 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1225862 A7 --— B7 五、發明說明（159 ) 移除揮發性物質。經由溶解在熱乙醚中，使標題化合物純 化，並收集固體（2.82克，55% )。 部份C· 1-(4-氟基-3·氰基）苯基4疊氮基吡唑-3,5_二痠酸3•乙基_ 5-甲酯 使1_(4_氟基_3_氰基）苯基《4·胺基峨峻_3,5-二羧酸3_乙基_5·甲 酯（2.82克，8.48毫莫耳）溶於丁!^中，並冷卻至yc，接著添 加NaN〇2(a7〇克，10·18毫莫耳），然後將此反應在該溫度下 授摔45分鐘。使NaN；3溶於最少量之水中，並分次添加至 TFA落液中。將此溶液在0°c下攪拌45分鐘，並慢慢地添加 至NaHC〇3之飽和溶液中。將有機物質以MgS〇4乾燥，經過 秒膠充填柱過濾，並移除揮發性物質，而得標題化合物， 爲黃褐色固體（0·13克，4.2%)。 部份D· 1-(4_氟基-3-氰基）苯基-3-(乙氧羰基）_4_疊氮基吡唑_5_羧 酸 使1-(4-氟基-3·氰基）苯基_4·疊氮基吡唑_3,5_二羧酸3-乙基一5-甲酯（0.40克’ 1.11毫莫耳）溶於ι，4-二氧陸圜/水之1 : 1混 合物中，並在冰水浴中冷卻。使氫氧化鋰（0.04克，1.67毫 莫耳）預溶解於最少量之水中，並以一份添加至攪拌溶液 中。使此反應溫熱至環境溫度，並藉薄層層析追蹤此反應 。將此溶液以水萃取，以10%鹽酸使水層酸化，並以醋酸 乙酯萃取產物，而得標題化合物，爲白色固體（0.35克，92 % ) 0 LRMS (ESI) : 687.2 (2M-H)、 使1-(4-氟基-3-氰基）苯基-3-(乙氧羰基）-4-疊氮基吡唑-5-羧酸 (0.35克，1.0毫莫耳）溶於四氫呋喃與二氯甲烷之1 : 1混合 ____-162-____ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） . --------t---------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1225862 A7 五、發明說明（160 ) 物（200毫升）中，接著添加氯化草醯（〇 13〇毫升，17 %毫莫 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 耳）及1滴N，N-二甲基甲醯胺。將此溶液於環境溫度下授拌 數小時。在減壓下移除揮發性物質，並使殘留物於高眞空 下乾燥數小時。然後使殘留物溶於200亳升二氯甲垸中， 接著添加N，N-二甲胺基吡啶（3.58克，29.31毫莫耳）及[2，_第三 -丁基二甲基矽烷氧基甲基_3_氟^巧·聯苯+基]胺88克， 11.72毫莫耳），並將此溶液於環境溫度下攪拌過夜。使溶 液經過矽膠墊過濾，並在眞空中移除揮發性物質。使用此 殘留物’無需進一步純化（〇·55克，86〇/0 )。LRMS (ESI) : 508.1 (M-OSi(t_Bu)Me2 +H)+ 〇 部份F· 1-(4-氟基-3-氰基）苯基_3·(乙氧羰基）·6·[2，_甲醯基幾甲 基-聯苯-4-基】-1，6-二氫ρ比峻幷-【4,3-d】-喊淀_7-酮 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 使（1_(4_氣基_3·棄基）苯基-3-(乙氧羰基）-4-疊氮基_5_[2，_第三_ 丁基二甲基矽烷氧基）甲基-聯苯_4_基]胺基羰基]吡唑 (0.55克，0.86毫莫耳）溶於1〇〇毫升乙醇中，接著添加氣化亞 錫二水合物（0.49克，2.57毫莫耳），並將此溶液溫和地溫熱 數分鐘。然後，使此溶液經過矽膠墊過濾，並於減壓下移 除揮發性物質。使殘留物溶於1〇〇毫升96%甲酸中，並回流 2小時。在減壓下移除揮發性物質，並使殘留物溶於醋酸 乙酯中，及使溶液經過矽膠墊過濾，且在減壓下移除揮發 性物質。使標題產物藉管柱層析，使用1 ·· 1己烷：醋酸乙 酯純化，並分離成白色固體（〇·4〇克，86% )，LRMS (ESI) : 560.1 (M+Na)+ 〇 部份G.l_【3-胺基苯并異嘮唑·5’_基】·3·(乙氧羰基）各[2，-藉甲基 -163 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） !225862 A7
五、發明說明（161 ) [1，1’卜聯苯-4-基】·1，6_二氫p比吐幷_[4,3-d丨·嘧咬_7_酮 使1-(4-轨’基-3-氰基）苯基(乙氧羰基）各[2L甲醯基羥甲基_ [1，1’]_聯苯-4-基：M，6-二氫吡唑幷_[4 3普喊啶-7_酮（〇 4〇克，〇 74 毫莫耳）溶於Ν，Ν-二甲基甲醯胺中，接著添加乙醯氧肪酸 (0.22克，2·97毫莫耳）及碳酸鉀（〇 4丨克，2 97毫莫耳），並在 環境溫度下攪拌過夜。將碳酸鉀在10亳升乙醇中之溶液， 添加至該溶液中’並加熱至80。(3歷經1小時。將此溶液以 水稀釋，且產物立即沉澱析出，並藉過濾分離。殘留物藉 預備之HPLC (C18逆相管柱，以具有〇 5。,。TFA之％ 〇/CH3 CN梯 度液落離）純化，及凍乾而得實例31之標題化合物，爲白 色固體。LRMS (ESI) : 523.1 (M+H)+。 實例32 1-[3-胺基苯幷異呤唑-5，-基】各(乙氧羰基）_6_[2，_N_四氫吡哈基 甲基_丨1，1’卜聯苯-4-基卜1，6-二氫吡唑幷嘧啶-7-酮三氟醋 酸鹽
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麵 濟 部 智 慧 財 產 局 員 X 消 費 合 作 社 印 製 使1-[3-胺基苯幷異呤唑-5’-基]_3·(乙氧羰基>6_[2，_N_輕甲基-[】，1 ]-聯苯-4-基]-1，6-二氫^:峻幷-[4,3-d]-喃咬 酮（〇.〇5 克，0.08 笔莫耳）溶於10毫升二氯甲烷中，接著添加三溴化鱗（0 022 亳升，0.23毫莫耳），並於環境溫度下攪拌過夜。以水使溶 ______」64- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1225862
液L ^地’卞滅，並將有機物質以醋酸乙酯萃取。有機物質 以II鎂乾燥，過濾及在減壓下移除揮發性物質。使粗製 溴化下，谷於10耄升乙腈中，接著添加四氫吡咯（〇·⑽亳升， 0.47笔旲耳），並在環境溫度下攪拌過夜。在減壓下移除揮 發性物％，並使殘留物藉預備之HPLC (ci8逆相管柱，以具 有〇.5°。TFA疋H2〇/CH3 CN梯度液溶離）純化，並凍乾而得實 例32之標題化合物，爲白色固體。LRMS(£si) : 576 3 (m+h)+。 實例33 H4-甲氧苯基]各三氟甲基-7_[2，_甲基磺醯基·【以，】-聯苯_4_基卜 4,5,6,7-四氫峨唑幷-丨3,4外一氮七圜各酮 f3c
部份Α·Ν-丨4-溴苯基】己内醯胺 使4-溴基苯胺（20.0克，11.62毫莫耳）與三乙胺（〗7.8毫升， 12.78毫莫耳）溶於250毫升二氯甲烷中。經由添液漏斗逐滴 添加氣化6-溴己醯（19.6毫升，12.78毫莫耳）。在添加完成後 ，將反應混合物於Ν2下攪拌1/2小時。將其以二氯甲烷稀釋 ，並以水、IN HC1水溶液、IN NaOH水溶液及鹽水洗滌。然 後以MgS〇4乾燥，及濃縮成白色固體（37·2〇克）。 將上述固體在〗00毫升DMF中之溶液，於室溫下逐滴添加 至NaH (5.00克，60%分散液，12.47毫莫耳）在15〇毫升DMF中 -165- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）
I: — — — — — — · I - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Ί^τ· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1225862 A7 ------ B7___ 五、發明說明（163 ) 之混合物内。將反應混合物於N2下，在室溫下攪拌2小時 。然後’將其倒入500毫升水中，並以Et〇Ac萃取。合併之 有機混合物以鹽水洗滌，以MgS〇4乾燥，及濃縮成無色油 。然後，於矽膠上層析，以二氣甲烷溶離，使標題化合物 純化，而得24.5克白色固體（78% )。LRMS职+) : 268 〇, 27〇 〇 (M+H)+。1H NMR (CDC13 ):汐 7.49 (d，2H)，7.12 (d，2H)，3.73 (m，2H)， 2.69 (m，2H)，1.82 (m，6H) 〇 部份Β· N_[4-溴苯基】-3-氧己内醯胺 使N，N-二異丙基胺（ΐΐ·〇毫升，78 4毫莫耳）溶於2〇毫升無 水THF中，並在〇°C下冷卻。添加正_BuLi (29.4毫升，在己烷 中之2.5 Μ溶液）。使混合物在〇°c及ν2下攪拌30分鐘，然後 冷卻至-78°C。然後，將其以套管加入;溴苯基]己内醯胺 (6.57克，24.5毫莫耳）在1〇〇毫升THf中，於_78。(：下之溶液内 。將混合物於-78°C及N2下攪捽1小時，並添加甲烷硫基磺 酸甲酯（8.1毫升，78.4毫莫耳）。移除冷卻浴，使混合物溫 熱至室溫，並攪摔12小時。以H20使其淬滅，並於眞空中 移除THF。使殘留物溶於EtOAc中，並以水及鹽水洗滌。然 後以MgS04乾燥及濃縮。於矽膠上層析，使用在己燒中之20 % EtOAc，獲得1·40克N-[4-溴苯基]-3-雙（硫甲氧基）己内醯胺 與4.42克Ν-[4·溴苯基]·3_單（硫甲氧基）己内醯胺。使已分離之 Ν-[4-溴苯基]-3-單（硫甲氧基）己内醯胺，再接受上述條件， 並分離出總共6.38克Ν-[4-溴苯基]-3-雙（硫甲氧基）己内醯胺。 LRMS(AP+)： 361.9 (M+H)+ 〇 使得自上文之N_[4-溴苯基]-3-雙（硫甲氧基）己内醯胺，溶於 _-166-__ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------- — — 1 — — 訂 -------線 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 1225862 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（164) 100毫升CH3CN中，並添加25毫升H20。然後添加硝酸高鈽 銨（38.86克，70.89毫莫耳）。於添加五分鐘後，添加水（300 毫升），並將混合物以EtOAc萃取。將合併之有機混合物以 水及鹽水洗滌。以MgS04乾燥及濃縮。使所要之產物於矽 膠上藉層析純化，以在己烷中之30% EtOAc溶離，而得1.25 克淡黃色油（18% )。LRMS (AP+) : 283.9 (M+H)+。iHNMR (CDC13) :β 7.56 (d，2H)，7.22 (d，2H)，3·77 (t，2H)，2.67 (t，2H)，2.09 (m，2H)，1.98 (m，2H)。 部份C· 1·[4·甲氧苯基】-3_三氟甲基·7-【4·溴苯基]_4,5,6,7·四氫吡 唑并-[3,4-c】_一氮七圜-8-酮 使用Dean Stark裝置，於N2下，將Ν·[4-溴苯基]_3_氧己内醯 胺（0.37克，1·13毫莫耳）、嗎福啉（0.25毫升，2.81毫莫耳）及 對-甲苯磺酸（催化量），和30毫升苯一起回流12小時。於 眞空中移除溶劑，並使殘留物在眞空下乾燥，而得1，5,6,7-四氮-1-[4_漠表基]_3·(嗎福琳·4·基）_2Η_ —氮七圜-2_S同。LRMS (AP+): 351.0, 353.0 (M+H)+。 使4-二甲胺基吡啶（〇·13克，m毫莫耳）溶於5毫升二氣甲 坑中’並在冰浴中冷卻。添加三氟醋酸酐（0丨6毫升，1.13 宅莫耳）。使混合物在〇C下揽掉1/2小時，並添加1，5,6,7·四 氫-1_[4·溴苯基]·3·(嗎福啉-4-基）-2H-—氮七圜-2-酮在5毫升二 氯甲垸中之溶液。移除冰浴，並將反應混合物在室溫及 下攪拌12小時。將反應混合物以二氣甲烷稀釋，並以水及 鹽水洗滌。在以MgS04乾燥後，使其濃縮而得ι，5,6,7-四氫-1-[4-溴苯基]-3-(嗎福啉斗基）_4·三氟乙醯基-2H-—氮七圜-2-酮， _ -167- 本紙張尺度過用甲國國豕標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公釐） . --------訂---------線» (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1225862 A7 ______B7 五、發明說明（165) 爲褐色油。LRMS (AP+) : 446.0, 448.0 (M+H)+。 將上述褐色油與對-甲氧苯基肼鹽酸鹽（〇.2〇克，1.13毫莫 耳），和50毫升醋酸，在n2下一起回流20小時。移除溶劑 ，使殘留物溶於EtOAc中，並以水、飽和NaHC03及鹽水洗 滌。以MgS04乾燥，濃縮，及於矽膠上層析，使用在己烷 中之15_20% EtOAc，而得0.24克所要之產物（40% )與0.17克區 域異構物（28% )。LRMS (ES+) : 528.0 (M+H)+。dNMRCCDC^): ^ 7 71 (d，2H)，7.39 (d，2H)，7.06 (d，2H)，6.92 (d，2H)，3.89 (t，2H)，3.82 (s， 3H)，3.04 (t，2H)，2.22 (m，2H)。 部份D· l-[4-甲氧苯基】-3-三氟甲基-7·[2，-胺基磺醯基_[l，l，】_聯苯 -4-基】·4,5,6,7_四氮ϊ»比峻并_【3,4-c】-一氮七圜·8·嗣 將甲氧苯基]-3-三氟甲基-7-[4-溴苯基]-4,5,6,7·四氫吡唑 幷-[3,4-c]-一氮七圜-8-酮（0.12克，0·23毫莫耳）、2-(第三-丁基 胺基崎驢基）苯基二經基硼燒（63.0毫克，0.25毫莫耳）、四丁 基溴化銨（4毫克，5莫耳％ )、肆（三苯膦）鈀⑼（13毫克，5 莫耳％ )，與20毫升苯，於Ν2下一起回流12小時。使反應 冷卻。經過Celite®過濾，並以EtOAc洗滌。將此混合物以水 及鹽水洗滌，以MgS04乾燥，濃縮，及於矽膠上層析，使 用在己烷中之15-30% EtOAc，而得26毫克所要之產物（18% ) 與 96 毫克起始物質。LRMS (ES+) : 613.4 (M+H)+。 將上述產物與1〇毫升三氟醋酸一起回流1/2小時。移除溶 劑。將其藉預備之HPLC (C18逆相管柱，以具有〇·05。/。TFA之 H2〇/CH3 CN梯度液溶離）純化，及凍乾而得5.7毫克實例33之 標題化合物，爲白色粉末(24% )。LRMS (ES+) : 557.3 (M+Hf。 -168- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） — — — — — — — — — — — — 1111111 ^ 1111111 C請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1225862 A7 B7 五、發明說明（166 ) 1 H NMR (CDC13 ) : d 8.12 (d，1H)，7.59 (t, 1H)，7.51 (m，3H)，7.38 (m，4H)， 7.29 (d，1H)，6.82 (d，2H)，4.51 (s，2H)，4.00 (t，2H)，3.82 (s，3H)，3.10 (t，2H)， 2.31 (m, 2H)。 實例34 l-[4-甲氧苯基】-3-三氟甲基-7-[2，·胺基磺醯基-3-氟-丨1，Γ】-聯苯-4-基】_4,5,6,7-四氫吡唑幷-[3,4-c卜一氮七圜各酮 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ------ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 標題化合物係按實例1所示之相同程序，使用4-溴基-2-氟 苯胺作爲起始物質而製成。LRMS(ES+) : 575.2 (M+Hf。iHNMR (CDC13) δ 8.15 (d, 1H), 7.57 (m, 2H), 7.39 (t, 2H), 7.32 (d9 2H)? 7.27 (d? 2H)? 6.93 (d, 2H)，4.51 (s，2H)，3.93 (t，2H)，3.82 (s, 3H)，3.11 (t，2H)，2.27 (m，2H) o 實例35 1-丨4-甲氧苯基】-3-三氟甲基-7-|2，-N-四氫吡咯基甲基-丨1，Γ】-聯苯 _4_基】-4,5,6,7_四氫吡唑幷_[3,4-φ—氮七圜各酮三氟醋酸鹽 f3c
169- 訂---------線 _»
‘紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1225862 A7 B7 五、發明說明（167) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 部份Α·1·【4-甲氧苯基】-3-三氟甲基_7·[2，·甲醯基[1，1，]-聯苯_4-基 】-4,5,6,7_四氫吡唑幷-[3,4-c】-一氮七圜各酮 將得自實例33部份C之1_[4_甲氧苯基；1-3-三氟甲基-7-[4·溴苯 基Η，5,6,7-四氫吡唑幷-[3,4_c]一氮七圜_8_酮（0.17克，〇·32毫莫 耳）、2·甲醯基苯基二羥基硼烷（97 〇毫克，〇 64毫莫耳）、磷 酸鉀（273.0毫克，1.28毫莫耳）及肆（三苯膦）鈀⑼（19毫克）， 與20愛升一乳陸圜’在Ν2下一起回流12小時。經過Celite® 過濾，並以EtO Ac洗滌。將此混合物以水及鹽水洗滌，以 MgS04乾燥，濃縮，及於矽膠上層析，使用在己烷中之1〇-15% EtOAc，而得 0.10 克所要之產物（62% )。LRMS (ES+): 506.4 (M+H)+。1H NMR (CDC13 ) : 10.02 (s，1H)，8.02 (d，1H)，7.64 (t， 1Η)，7.52 (t，1H)，7.42 (m，6H)，6.83 (d，2H)，3.99 (t，2H)，3·82 (s，3H)，3· 10 (t, 2H)，2.29 (m，2H)。 部份Β·1-[4-甲氧苯基】_3_三氟甲基·7_[2，-Ν-四氫吡咯基甲基-[1，Γ】·聯苯_4·基】-4,5,6,7_四氫吡唑幷_[3,4_c]·一氮七圜_8_酮三氟 醋酸鹽 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 使得自部份A之產物溶於15毫升MeOH中。添加四氫吡咯 (0.049毫升，0.59毫莫耳）與NaBH4 (13毫克，0.40毫莫耳）。將 此混合物在室溫及N〗下揽摔12小時。以水使其淬滅，以二 氯甲烷萃取，以MgS04乾燥，濃縮，及藉預備之HPLC (C18 逆相管柱，以具有0.05% TFA之H20/CH3CN梯度液溶離）純化 ，並凍乾而得24毫克實例35之標題化合物，爲TFA鹽（18% ) 。LRMS(ES+) : 557_3(M+H)+。iHNMR(CD3OD) : J 7.66 (m，1H)， 7.35-7.56 (m，9H)，6.98 (d，2H)，4.40 (s，2H)，4·01 (t，2H)，3.81 (s，3H)，3·32 -170- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 1225862 A7 B7 五、發明說明（168 ) (m，2H)，3.08 (t，2H)，2.80 (m，2H)，2.29 (m，2H)，1.88 (m，4H)。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例36 l-[3-胺基苯幷異哼唑-5’-基】·3_三氟甲基-7-[2，-N-四氳吡洛曱基_ [1，1’】_聯苯_4_基]_4,5,6,7_四氫批吐幷-[3,4-c】-一氮七圜三氟 醋酸鹽 f3c
部份Α· 1-丨3-氰基-4-氟苯基卜3-三氟甲基-7-丨4-溴苯基卜4,5,6,7_四 氫吡唑幷-丨3,4-c】-一氮七圜各酮 使用Dean Stark裝置，於N2下，將Ν·[4-溴苯基]-3-氧己内醯 月i： (1.31克’ 4.63毫莫耳）、嗎福ρ林（ι·6〇毫升，18.52毫莫耳）及 對-甲苯磺酸（催化量），與50毫升苯一起回流12小時。然 後’在眞空中移除溶劑，並在眞空下使殘留物乾燥，而得 1,5,6,7-四氮-1-[4->臭本基]-3-(嗎福琳-4-基）-211- —氮七圜-2-酉同，爲 黃色固體。LRMS(AP+) : 351.0, 353.0 (M+H)+。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 使4-二甲胺基吡啶（0.68克，5·56毫莫耳）溶於2〇毫升二氯 甲坑中’並在冰浴中冷卻。添加三氟醋酸奸（〇·79毫升， 5.56毫莫耳）。將混合物在（TC下攪拌1/2小時，並添加上文 所形成固體在20毫升二氯曱烷中之溶液。移除冰浴，並將 反應混合物於室溫及&下攪掉12小時。以二氯甲垸稀釋， 並以水及鹽水洗滌。以MgS〇4乾燥後，使其濃縮而得^6,7— _ -171 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部' 智慧財產局員工消費合作社印製 1225862 A7 _—____B7_ 五、發明說明（169 ) 四氫_1-[4·溴苯基]-3_(嗎福啉-4-基）_4_三氟乙醯基-2H·—氮七圜-2-酮，爲褐色油。LRMS(AP+): 446·0,448·0(Μ+Η)+。 將上述褐色油與3-氰基·4·氟苯基胼鹽酸鹽（1.31克，6.95毫 莫耳）’和100晕升醋酸，於Ν2下一起回流20小時。移除溶 劑，使殘留物溶於EtOAc中，並以水、飽和NaHC03及鹽水 洗滌。以MgS04乾燥，濃縮，及於矽膠上層析，使用在己 烷中之15-20 % EtOAc，而得1·06克所要之產物（46 % )。 LRMS(ES+): 493.1 (M+H)+。4 NMR(CDC13): β 7.77 (m，2H)，7.54 (d，2Η)，7.28 (m，3Η)，7·15 (d，2Η)，3·91 (t，2Η)，3·10 (t，2Η)，2·28 (m，2Η)。 部份Β· l-[3-氰基-4-氟苯基】_3-三氟甲基-7-[2f·甲醯基_【1，1，】_聯苯 •4·基】_4,5,6,7_四氫吡唑幷丨3,4-c】_一氮七圜》8·酮 將1_[3·氰基-4-氟苯基]-3-三氟甲基-7-[4-溴苯基]-4,5,6,7-四氬吡 唑幷-[3,4_c]-一氮七圜-8·酮（1.06克，2.15毫莫耳）、2-甲醯基 苯基二羥基硼烷（0.65克，4.30毫莫耳）、磷酸鉀（1.83克， 8.60毫莫耳）、肆（三苯膦）鈀⑼（124毫克），與80毫升二氧陸 圜，在N2下一起回流12小時。經過Celite®過濾，並以EtOAc 洗滌。將混合物以水及鹽水洗滌，以MgS04乾燥，濃縮， 及於矽膠上，使用在己烷中之15-25% EtOAc層析，而得0.90 克所要之產物（81 % )。LRMS(ES+) ·· 519·3 (M+H)+。iHNMR (CDC13 ) : d 10.02 (s，1H)，8·04 (d，1H)，7.80 (m，2H)，7·68 (t，1Η)，7.54 (t， 1H)，7.43 (m，4H)，7.30 (m，1H)，4.02 (m，2H)，3.12 (t，2H)，2.32 (m，2H)。 部份C· l-【3-胺基苯幷異嘮唑-5，-基1-3-三氟甲基_7_【2f-羥甲基-[1，Γ】_聯苯_4_基】-4,5,6,7_四氫吡唑并_[3,4_c】_一氮七圜各酮 使H3-氰基_4-氟苯基]-3·三氟甲基-7_[2·_甲醯基-[1，Γ]_聯苯-4- __ -172-_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------is--訂 — — - ----線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1225862 A7 ---------B7____ 五、發明說明（17〇) 基]·4,5,6,7-四氫吡唑幷-[3,4斗一氮七圜各酮（〇 9〇克，丨74毫莫 耳）溶於20毫升甲醇中，並在〇〇c下冷卻。添加NaBH4(76 〇毫 克’ 2.00亳莫耳）。於下攪拌1/2小時後，以水使其淬滅 。移除溶劑。使殘留物於二氣甲烷與水之間作分液處理。 水層以二氣甲烷萃取。將合併之有機溶液以鹽水洗滌，以 MgS〇4乾燥’濃縮成黃色泡沫物。將如此形成之醇使用於 下一步驟，無需進一步純化。 使N-乙醯基羥胺（〇·39克，5·22毫莫耳）溶於10毫升DMF中 。添加碳酸鉀（0.96克，6.96毫莫耳），接著爲2毫升水。攪 拌1/2小時後，添加得自上述之醇在5毫升DMp中之溶液。 將反應混合物於室溫及^下攪拌12小時。添加水，過濾沉 澱物並乾燥，而得〇·9〇克所要之產物（97〇/。）。LRMS (处+): 534.2 (M+H)+。1H NMR (CDC13 ) ·· d 7·67 (m，2H)，7.50 (m，1H)，7·42_7·20 (m，8H)，4·52 (s，；2H)，3·97 (m, 2H)，3·10 (t, 2H)，2.3〇 (m，；2H)，Z〇6 (bs，1H)。 部份D· 1_[3_胺基苯幷異崎唑基卜3-三氟甲基-7_【2,界四氫吡 洛基甲基-[1，1，】_聯苯-4-基】·4,5,6,7_四氫吡唑幷-[3,4-φ—氮七圜- 8_酮三氟醋酸鹽 使1_[3·胺基苯幷異嘮唑_5,基]-3·三氟甲基-7-[2，-羥甲基-[1，Γ]_ 聯苯-4-基]-4,5,6,7-四氫吡唑幷-[3,4-c]一氮七圜-8-酮（0.15克， 0.28毫莫耳）溶於6毫升無水二氣甲燒中。添加ρΒι·3 (〇 〇37毫 升，0.39毫莫耳），並將混合物於室溫及下攪拌3〇分鐘。 以水使反應混合物淬滅，並以二氯甲烷萃取。將二氯甲烷 萃液以鹽水洗滌，以MgS04乾燥，及濃縮成黃色泡沫物。 然後使此泡沫物溶於10毫升CH3 CN中，並添加四氫p比咯 __-173-_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公髮) " -- --------1—I—tri—————^to (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1225862 A7 B7 五、發明說明（171 ) (0.070毫升，0.84毫莫耳）。使混合物於室溫下攪拌12小時。 使其濃縮，並藉預備之HPLC (C18逆相管柱，以具有0.05% TFA之馬0/〇13 CN梯度液溶離）純化，並凍乾而得011克實 例36之標題化合物，爲TFA鹽（56 % 。[RMS (ES+) : 587.3 (Μ+Η)+σ1ΗΝΜΚ(0〇3〇ϋ):〇ί7.96(ιη，1Η)，7.73-7·60(ηι，3Η)，7·58- 7.34 (m· 7Η)，4·38 (s，2Η)，4.04 (t，2Η)，3·33 (m，2Η)，3.14 (t，2Η)，2.78 (m，2Η) ，2.32 (m，2H)，1.86 (m5 4H)。實例37 l-[3-胺基苯幷異嘮唑-5f•基】-3·三氟曱基_7-[2，-N-二甲胺基甲基· [1，Γ]-聯苯-4-基]-4,5,6,7-四氫p比峻并-[3,4-c卜一氮七圜-8-酮三氟醋酸鹽 f3c
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) - · -_線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例37之標題化合物，係藉實例36中所述之相同方法製 成。LRMS(ES+): 561.4 (M+H)+。iHNMRCCDgOD): β 7.96 (d，lH)， 7.71 (dd，1H), 7.63 (m，1H)，7.55 (m，2H)，7.50 (m，2H)，7.40 (m，4H)，4.34 (s， 2H)，4.07 (t，2H)，3.15 (t, 2H)，2.60 (s，6H), 2.34 (m，2H)。實例38 H3-胺基苯幷異吟唑-5’-基】_3-三氟甲基·7-[Γ-Ν-異丙基胺基甲 基-丨1，1’]·聯苯斗基】-4,5,6,7-四氫吡唑幷-[3,4-c卜一氮七圜各酮三氟醋酸鹽-174- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1225862 A7 B7 五、發明說明（172 )
實例38之標題化合物，係藉實例36中所述之相同方法製 成。LRMS(ES+) : 575.4 (M+H)+。iHNMRCCDsOD) : d 7.97 (s, 1H), 7.71 (m，1H)，7.62 (m，1H)，7.53-7.36 (m，8H)，4·18 (s，2H)，4.07 (t，2H)，3·20 (m, 1H), 3.15 (t, 2H), 2.33 (t，2H)，1·14 (d，6H)。 實例39 l-[3-胺基苯幷異吟唑_5，_基】-3_三氟甲基-7-[2，-(3-(R)-義基-N-四 氫吡咯基）甲基-[1，Γ】-聯苯-4-基卜4,5,6,7-四氫吡唑幷-丨3,4-c]-—氮 七圜-8-酮三氟醋酸鹽
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) # · 線_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例39之標題化合物，係藉實例36中所述之相同方法製 成。LRMS(ES+) : 603.4 (M+H)+。iHNMRCCDsOD) : d 7.98 (d, 1H), 7.70 (m，2H)，7.58-7.37 (m，8H)，4.58-4.30 (m，3H)，4.08 (t，2H), 3.60-3.35 (m， 1H), 3.15 (t，2H)，3.00-2.78 (m，2H)，2.34 (m5 2H)，2.20_1.79 (m，2H)。 實例40 H3-胺基苯幷異嘮唑_5’_基】-3-三氟甲基-7-丨2’-(3_(11)_羥基·Ν-四 -私紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1225862 A7 ______Β7___ 五、發明說明（173 ) 氫吡咯基）甲基-3-氟-丨1，Γ】-聯苯_4_基】·4,5,6,7-四氫吡唑并_[3,4_c】 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一氮七圜_8_酮三氟醋酸鹽 f3c
部份Α· N-(4-溪基-2-氣苯基）己内酿胺 使4-溴基-2-氟苯胺（11.80克，62.1毫莫耳）與三乙胺（9.00毫 升，64.6毫莫耳）溶於200毫升二氯曱烷中。經由添液漏斗 逐滴添加氣化6-溴基己醯（13.26克，62.1毫莫耳）。在添加完 成後，將反應混合物於N2下攪拌1/2小時。將其以二氯甲烷 稀釋，並以水、IN HC1水溶液、IN NaOH水溶液及鹽水洗滌 。以MgS04乾燥，及濃縮成白色固體（21.75克）。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將上述固體在200毫升DMF中之溶液，於室溫下逐滴添加 至NaH (2.85克6〇%分散液，71.3毫莫耳）在1〇〇毫升DMF中之 混合物内。將反應混合物於室溫及N2下揽拌2小時。然後 將其倒入500毫升水中，並以EtOAc萃取。將合併之有機混 合物以鹽水洗條，以MgS04乾燥，及濃縮成福色油。然後 ，於矽膠上藉層析使標題化合物純化，以在己烷中之10-50 。〇 EtOAc 溶離，而得 16.27 克橘色油（92% )。LRMS (ES+) : 286.1， 288.1 (M+H)+。1 H NMR (CDC13) : 67.29 (m5 2H)，7.09 (t，1H), 3.65 (t，2H)， 2.71 (t，2H)，1.82 (m，6H)。 部份Β· N-(4-漠基-2-氟苯基）-3,3-二氯己内酿胺 _- 17β-______ L度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1225862 A7 ___B7__ _ 五、發明說明（174) 將N-[4-溪基-2-氟苯基]己内酿胺（6.96克，24.33亳莫耳）與五 氯化磷（15.20克，72.99毫莫耳），和200毫升苯一起添加，並 於N2下回流2小時。使反應混合物冷卻，並以水及飽和 NaHC03水溶液使其淬滅。以EtOAc稀釋，及以水與鹽水洗 滌。然後，將有機混合物以MgS04乾燥，濃縮，及在矽膠 上層析，以在己烷中之10% EtOAc溶離，而得4.97克所要之 產物（58% )。LRMS (ES+) ·· 355·9 (M+H)+。iHNMRipX^) : β 7.32 (m，2H)，7.10 (t，1H)，3.84 (m，2H)，2.75 (t，2H)，2.10 (m，2H)，1.82 (m，2H)。 部份C.l-[3_氨基-4-氣苯基】-3-二氣甲基-7·[4-溪基_2-氣苯基】_ 4,5,6,7-四氫吡唑幷-【3,4-c】_一氮七圜》8·酮 將N-[4-溴基-2-氟苯基]-3,3-二氣己内酿胺（0.49克，1.38毫莫 耳），與10毫升嗎福淋，於N2下一起回流1小時。然後在眞 空中移除溶劑。添加甲苯，並濾除固體。使濾液濃縮，並 在眞空下乾燥而得1，5,6,7-四氫溴基-2-氟苯基]-3-(嗎福啉-4-基）-2H-—氮七圜·2·酮，爲褐色油（〇·55克）。LRMS (AP+): 369.0, 371.0 (Μ+Η)+。 使4-二甲胺基吡啶（0.22克，1.79毫莫耳）溶於5毫升二氯甲 烷中，並在冰浴中冷卻。添加三氟醋酸酐（0.42毫升，2.98 毫莫耳）。將混合物在〇°C下攪拌1/2小時，並添加1，5,6,7-四 氫-l-[4-溴基-2-氟苯基]-3-(嗎福p林-4_基）-2H_ —氮七圜_2-嗣在15 毫升二氯甲烷中之溶液。移除冰浴，並將反應混合物於室 溫及N2下攪拌12小時。以二氣甲烷稀釋，並以水及鹽水洗 滌。在以MgS04乾燥後，濃縮而得1，5,6,7-四氮-l-[4-溴基-2-氟 苯基]-3-(嗎福淋-4-基）-4-三氟乙醯基-2H-—氮七圜-2_酮，爲褐 _-177-___ 一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) i丨丨！ —訂—丨！！-線· 1225862 A7
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（175 ) 色油。LRMS(AP+): 465.0, 467.0 (M+H)+。 將上文形成之1，5,6,7-四氫-l-[4-溪基-2_氟苯基]_3_(嗎福琳-4· 基)-4-三氟乙醯基-2H-—氮七圜-2-酮，與3-氰基-4_氟苯基肼鹽 酸鹽（〇·42克，2.24毫莫耳），和25毫升醋酸，於\下一起回 流20小時。移除溶劑，使殘留物溶於Et〇Ac中，並以水、 飽和NaHC〇3及鹽水洗滌。以MgS〇4乾燥，濃縮及於矽膠上 層析，使用在己烷中之25% EtOAc，獲得0.15克所要之產物 (19% ) 〇 LRMS(AP+) : 511·0,513·0(Μ+Η)+ 〇 iHNMRCCDCld : d 7.76 (m，2H)，7·36 (m，2H)，7.28 (m，1H)，7.17 (m，1H)，3.85 (t，2H)，3· 12 (t， 2H)，2.26(m，2H) 〇 部份D· 1-【3-泉基-4-氟苯基】-3_三氟甲基·7_【2’_甲酿基_3-氟 聯苯_4_基】_4,5,6,7_四氫p比吨并-[3,4-c】_一氮七圜_8_酮 將1_(3_氰基·4_氟基）苯基-3-三氟甲基-7·[4-溴基-2-氟苯基]-4,5,6,7·四氫吡唑幷-p，4-c> 一氮七圜-8-酮（0.15克，0.29毫莫耳） 、2-甲醯基苯基二羥基硼烷（88.0毫克，0.58毫莫耳）、嶙酸 鉀（0.25克，1.16毫莫耳）、肆（三苯膦）鈀⑼（34毫克），與20 毫升二氧陸圜，在N2下一起回流12小時。經過Celite®過濾， 以EtOAc洗滌。將混合物以水及鹽水洗滌，以MgS04乾燥， 濃縮，及於矽膠上層析，使用在己烷中之25% EtOAc，而得 93.0 毫克所要之產物（60 % )。LRMS(AP+) : 537.1 (M+H)+。 1H NMR (CDC13 ) : d 10.02 (s，1H)，8.04 (d，1H)，7.80 (m，2H)，7.68 (t，1H), 7.54 (t，1H)，7.40-7.20 (m，6H)，3.97 (m，2H)，3.15 (t，2H), 2.33 (m，2H)。 部份Ε· l-【3-胺基苯幷異嘮唑_5f基】-3-三氟甲基_7·【Γ-羥甲基_3· 氟-[Ι，：!1】·聯苯_4_基】·4,5,6,7-四氫吡唑并-[3,4-卟一氮七圜-8_酮 -178- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ^ I----I i I I I--—訂------—--線to (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1225862 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（176) 使1-(3-氧基-4-氣基）苯基_3_二氣甲基-7-[2’_甲酿基-3-氣-[1，1’]_ 聯笨-4_基]·4,5,6,7-四氫批唑幷_[3,4-c]·一氮七圜-8_酮（93.0毫克， 0·17毫莫耳）溶於1〇毫升THF中，並在〇°C下冷卻。添加 NaBH4(17毫克，0.45毫莫耳）。於〇eC下攪拌1/2小時後，以 水使其淬滅，及以EtOAc萃取。將合併之有機溶液以鹽水 洗滌，以MgS04乾燥，濃縮。將所形成之醇本身使用於下 一步驟，無需進一步純化。 使N-乙醯基羥胺（38毫克，0.51毫莫耳）溶於2毫升DMF中 。添加碳酸鉀（94毫克，〇·68毫莫耳），接著爲2滴水。於攪 拌1/2小時後，添加得自上文之醇在3毫升DMF中之溶液。 將反應混合物於室溫及Ν2下攪拌12小時。添加水，將乳狀 混合物以EtOAc萃取。將合併之有機溶液以鹽水洗務，以 MgS04乾燥，濃縮，並乾燥而得89毫克所要之產物（95〇/。）。 LRMS(AP+)： 55Z2(M+H)+〇 ^NMRCCDC^)：汐 8.01 (s，1Η)，7·7ό (d，1H)，7.63 (dd，1H)，7.54 (dd，1H)，7.47-7.20 (m，6H)，4.55 (s，2H)，4·47 (s， 2H)，3.83 (t，2H)，3.13 (t，2H)，2.30 (m，2H)，1.68 (bs，1H)。 部份F· 1_[3-胺基苯并異崎峻_5，_基卜3_三氟甲基-7-【2,界四氫说 哈基甲基-3-氟_[1，Γ】_聯苯·4_基】-^木了-四氫峨峻并你冬小一氮 七圜《8-酮三氟醋酸鹽 使1·[3-胺基苯幷異，号唑基]-3-三氟甲基-7_[2，-幾甲基-3-氟-[1，Γ]·聯苯-4_基]·4,5,6,7·四氫吡唑幷-p+c] —氮七圜各酮（89毫 克，0.16毫莫耳）溶於1〇毫升無水二氯甲烷中。添加 ΡΒι*3 (0.021毫升，0.22毫莫耳），並將混合物於室溫及n2下攪 拌30分鐘。以水使反應混合物淬滅，並以二氣甲燒萃取。 -179- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----；----------------訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
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五、發明說明（177 ) 將二氯甲氣萃液以鹽水洗滌，以MgS〇4乾燥，及濃縮成黃 色泡沫物。 然後使此泡沫物溶於1〇毫升CH3 CN中，並添加（r)_3-四氫 吡咯醇（0.050毫升，〇·6〇毫莫耳）。將混合物於室溫下攪拌12 小時。使其濃縮，並藉預備之HPLC (C18逆相管柱，以具有 0.05% TFA之I^O/CH3 CN梯度液溶離）純化，並凍乾而得49毫 克實例4〇之標題化合物，爲Tj7A鹽（42。。p LRMS㈣十）：621 3 (M+H)+。WNM^CDgOD) : β 7.96 (d，lH)，7.64 (m，2H)，7.58-7.36 (m，5H)，7.25 (m，2H)，4.58-4.30 (m，3H)，4·02 (t，2H)，3.60-3.35 (m, 1H), 3.15 (t，2H)，3.00-2.78 (m，2H)，2·34 (m，2H)，2.20-1.79 (m，2H)。 實例41 1-[3·胺基苯幷異嘮唑-5，-基】-3-三氟甲基-7-[2，-N-四氫吡咯基甲 基-3-氟_[1，Γ]_聯苯-4-基】-4,5,6,7_四氫吡唑幷-[3,4-c】-一氮七圜各 酮三氟醋酸鹽 (請先閱讀背面之注音S事項再填寫本頁) f3c
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例41之標題化合物，係藉實例40中所述之相同方法製 成。LRMS(ES+): 605.3 (M+H)+。iHNMRCCDgOD): d 7.97 (d，lH)， 7.67 (m，2H)，7.57 (m，3H)，7.50 (d，1H)，7.42 (m，1H)，7·27 (dd，2H)，4.41 (s， 2H), 4.03 (t，2H)，3.36 (m，1H)，3·15 (t，2H)，2.82 (m5 2H)，2.33 (m，2H)，1.90 (m, 4H)。 -180- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1225862 A7 B7 五、發明說明（178 ) 實例42 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1-[3-胺基苯幷異哼唑·5，_基卜3-三氟甲基-7-[2^Ν-二甲胺基甲基-3-氟-丨1，1，】-聯苯_4_基】4,5,6,7-四氫吡唑幷-[3,4-φ—氮七圜各酮三 氟醋酸鹽 f3c
實例42之標題化合物，係藉實例40中所述之相同方法製 成。LRMS (ES+) : 579.3 (M+H)+。WNMRCCDgOD) ·· β 7.97 (d，1H)， 7.68 (dd, 1H)，7.62 (m，1H)，7.57 (m，3H)，7.47 (t，1H)，7.42 (m，1H)，7.25 (dd， 2H)，4.34 (s，2H)，4.04 (t，2H)，3.15 (t，2H)，2.62 (6, 6H)，2.32 (m，2H) 〇 實例43 l-[3-胺基苯幷異吟唑基卜3-三氟甲基·7-[2^Ν-異丙基胺基甲 基-3_氟-丨1，1，卜聯苯-4_基卜4,5,6,7-四氫吡唑幷-[3,4-c】-一氮七圜-8- 酮三氟醋酸鹽
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例43之標題化合物，係藉實例40中所述之相同方法製 成。LRMS(ES+) : 593.3 (M+H)+。1HNMR(CD3〇D) : ^ 7.97 (d, 1H), -181 - ____ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1225862 A7 B7 五、發明說明（179 ) 7*66 (dd, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.53 (m, 3H), 7.47 (d, 1H), 7.40 (m, 1H)? 7.28 (m? (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2H)，4·18 (s，2H)，4.02 (t，2H), 3.24 (m, 1H), 3.15 (t, 2H), 2,32 (m，2H)，1.16 (d, 6H)。 實例44 M4-甲氧苯基卜3-三氟甲基_7_[4-(2-二甲胺基甲基咪唑·Γ•基） 氟苯基】-4,5,6,7-四氫峨峻幷_[3,4-φ—氮七圜-8-酮三氟醋酸鹽
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將1-[4-甲氧苯基]-3-三氟甲基-7-[2-氟基-4-碘苯基]-4,5,6,7-四氫 吡唑幷-[3,4-卟一氮七圜-8·酮（藉實例40中所述之程序製成 )(0.22克，0.40毫莫耳）、2-(Ν，Ν-二甲胺基甲基）咪唑（61毫克 ，0.48毫莫耳）、碳酸鉀（61毫克，〇,44毫莫耳）、Cul (12毫克) 及U〇-二氮菲毫克），與8毫升DMSO，在HC及N2下一 起加熱12小時。使反應混合物冷卻，並添加14% ΝΗ40Η水 溶液。以EtOAc萃取，以鹽水洗滌，以MgS04乾燥，濃縮及 於矽膠上層析，以在CH2C12中之5% Me〇H溶離。最後藉預 備之HPLC (C18逆相管柱，以具有0.〇5% TFAi H2〇/CH3CN梯 度液溶離）純化，獲得53·2毫克實例44之標題化合物，爲 TFA 鹽（20。。）。LRMS(ES+): 543·3(Μ+Η)+。iHNMRCCDsOD): β 7.68 (t, 1H), 7.54-7.36 (m, 5H), 7.27 (d? 1H)? 6.98 (d, 2H)? 4.42 (s, 2H), 3.87 (t，2H)，3.80 (s, 3H)，3.08 (t，2H)，2.83 (s，6H)，2.25 (m，2H)。 -182- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1225862 A7 ______Β7 ____ 五、發明說明（180) 實例45 1-[4-甲氧苯基】-3·三氟甲基-7-[4-(咪唑-1，·基）-3-氟苯基】-4,5,6,7_四 氫吡唑并_[3,4-c卜一氮七圜各酮三氟醋酸鹽 f3c
實例45之標題化合物，係藉實例44中所述之相同方法製 成。LRMS(ES+) : 485.4 (M+H)+。iHNMRCCDsOD) : ^ 9.50 (s, 1H), 8.12 (s，1H)，7.82-7.66 (m，4H)，7·43 (d，2H)，7·00 (d, 2H)，3.97 (t，2H)，3.82 (s， 3H)，3·10 (t，2H)，2.28 (m，2H)。 實例46 l-[2-胺基甲基苯基】-3·三氟甲基-7_[2，·甲基磺醯基-[1，Γ】-聯苯-4-基]_4,5,6,7·四氫吡唑幷-[3,4_c]_一氮七圜各酮三氟醋酸鹽 ---------------#--- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 訂·· 線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 f3c
部份Α· 1-【2_三氟乙醯胺基甲基苯基]-3-三氟甲基-7·[4-溴苯基卜 4,5,6,7-四氫吡唑幷-[3,4-cl_一氮七圜各酮 於2-(三氟乙醯胺基甲基）苯胺（0.64克，2.94毫莫耳）在5毫 升醋酸中之溶液内，於〇°C下添加5毫升濃HC1，接著爲亞 -183- M氏張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1225862 A7
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（181 ) 硝酸鈉（220耄克，3.19耄莫耳）在5亳升叫〇中。在〇Ό下攪 拌2小時後，慢慢添加氣化亞錫二水合物（153克，6j3毫莫 耳）在3毫升濃HC1與3毫升馬〇中之溶液。在〇。〇下攪掉卜】、 時後’添加1，5,6,7_四氫_1·[4·溴苯基]_3_(嗎福啉斗基）_4_三氟乙 醯基-2Η_ —氮七圜-2-酮（在實例33部份c中製成）(〇57克，118 毫莫耳）在20毫升MeOH中之溶液。將混合物於7〇χ：下加熱3 小時。移除溶劑。使殘留物溶於Et〇Ac中，並以水、飽和 NaHC〇3及鹽水洗滌。將其以MgS〇4乾燥，濃縮及於矽膠上 層析，使用在己烷中之10-30% EtOAc，而得〇·13克所要之產 物（19% )。LRMS (ΑΡ+) : 575.1 (Μ+Η)+。 部份Β· 1_【2·三氟乙醯胺基甲基苯基】_3-三氟甲基-7_[2，_硫基甲 基_[1，1’】_聯苯·4·基】_4,5,6,7·四氫Ρ比峻幷-【3,4-c】-一氮七圜-8-酮 將1_[2·三氟乙醯胺基甲基苯基]_3·三氟甲基_7_[4·溴苯基]_ 4,5,6,7-四氫峨峻幷43,4-(：]-一氮七圜-8-酉同（〇.132克，〇.23毫莫耳） 、2-硫基甲基苯基二羥基硼烷（79毫克，〇·46毫莫耳）、嶙酸 鉀（0.19克，0.92毫莫耳）、肆（三苯膦）鈀⑼⑴毫克），與2〇 毫升二氧陸圜，在N2下一起回流12小時。經過Celite®過濾、 ，並以EtOAc洗條。將混合物以水及鹽水洗滌，以MgS04乾 燥，濃縮及於矽膠上層析，使用在己烷中之25% EtOAc，而 得 80.0 毫克所要之產物（56% )。LRMS (AP+) : 619.1 (M+H)+。 部份C 1_[2_三氟乙醯胺基甲基苯基1-3-三氟甲基-7-[2，_甲磺醯 基-[1，1’1·聯苯-4-基】-4,5,6,7-四氫吡唑并-[3,4-c】-一氮七圜-8-酮 於1_[2_三氟乙醯胺基甲基苯基]-3·三氟甲基-7_[2’-硫基甲基一 [1，Γ]·聯苯-4-基]·4,5,6,7·四氫吡唑幷-[3,4-c]-一氮七圜-8-酮（80毫 -184- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---— — — — — — — — — ·1111111 — — — — — — — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1225862 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（ 克，0.13毫莫耳）在10毫升中之溶液内，在〇β(：下添加 MCPBA(⑴毫克，0.33毫莫耳）。使混合物溫熱至室溫，並 攪拌12小時。將其以0¾¾稀釋，並以飽和NaHC〇3水溶液 及鹽水洗滌。以MgS〇4乾燥，濃縮，於矽膠上層析，以在 己烷中之50%EtOAc溶離，獲得25毫克白色固體。lrms(af) :649·1 (M-Η)-。 部份D· 1-[2-胺基甲基苯基]_3_三氟甲基甲基磺醯基#/】_ 聯苯斗基卜4,5,6,7•四氫吡唑并-丨3,4_c卜一氮七圜各酮三氟醋酸 鹽 將1-[2-二氟乙醯胺基甲基苯基]-3-三氟甲基_7_[2，_甲基續醯 基-[1，Γ>聯苯-4-基]-4,5,6,7-四氫吡唑幷屮知]-一氮七圜各酮（25 毫克，0.039毫莫耳）與碳酸鉀毫克），和6毫升Me0H及數 滴，於N2下攪拌I2小時。使其濃縮，並藉預備之 HPLC (C18逆相管柱，以具有〇.〇5% TFA之H20/CH3 CN梯度液 溶離）純化，獲得5毫克實例46之標題化合物，爲TFA鹽。 LRMS (ES+) : 555.3 (M+H)+。 實例47 1·[3·胺基苯并異崎咬-5，-基卜3-甲基-6-[2f-N-四氫说洛基甲基_ [1，1’】_聯苯-4-基]-1,4,5,6-四氫-7H_吡唑幷-[3,4-c】·吡啶-7-酮三氟醋 酸鹽
TFA 表紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -丨線· 1225862 A7 五、發明說明（183 « — — — — — — — — — — II · 11 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 部份A· 1_[4_溴苯基】·3邊基_4_乙醯基-5,6_二氫吡啶_2_酮 將乙醯丙酸（10克，86.1毫莫耳）在CH2C12(100毫升）中，冷 卻至o°c，並添加氯化草醯（90·4亳莫耳，u 48克）及數滴 DMF。使反應物溫熱至環境溫度，並攪拌以小時。蒸發反 應物，並使殘留物溶於CH2C12(5〇毫升）中，且逐滴添加至 4_溴基苯胺（S1.1毫莫耳，I3·95克）、Et3N(1⑻毫莫耳，1〇 12 克）及DMAP(81.1毫莫耳，9·9克）在CH2Cl2(1〇〇毫升）中，於〇 c下之落液内。使反應物溫熱至環境溫度，並攪拌18小時 。將反應物過濾，以1NHC1洗滌（3x)，及1NNa0H(3x)，乾燥 (MgS〇4)並蒸發。獲得9·4克N_[4_溴苯基]斗氧戊醯胺。自 EtOAc結晶，獲得具有熔點！56.2°C之物質。 將N-[4-溴苯基]-4-氧戊醯胺（18.5毫莫耳，5克）逐滴添加至 LiAlH4 (74毫莫耳，2.8克）在THF (50毫升）中之懸浮液内。當 --線· 添加完成時’將反應混合物於回流下加熱1小時。使反應 物冷卻至環境溫度，並將水(2.8毫升）、in NaOH (2.8毫升）及 水（8.4毫升）小心地相繼添加至反應混合物中。低解析質量 光譜（LRMS)，僅顯示N-[4-溴苯基]-4_羥基戊基胺產物， (M+H)+ ： 258.0/260.0 m/z 〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 使此溶液冷卻至0°C，然後添加4-甲基嗎福淋（37毫莫耳 ，3.75克）及氣化乙基草醯（37毫莫耳，5.1克）。使反應物溫 熱至環境溫度，並攪摔3小時。LRMS顯示產物混合物之主 要部份，係爲單醯化產物[(M+H)+ : 358.0/360.0 m/z]，及少量 之二醯化產物[(M+H)+ : 458.0/460.0 m/z]。使反應混合物蒸發 ，溶於 EtOAc 中，並以 IN HC1 (3x)、IN NaOH (2χ)洗滌，乾燥 -186- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1225862 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（184) (MgS04)及蒸發。獲得4.34克物質。 使得自上文之產物混合物溶於MeOH (100毫升）中，冷卻 至0°C，並添加剛製成之NaOMe在MeOH中之溶液（約〇.2克 Na金屬’在10毫升MeOH中）。將此反應在〇乇下揽掉2小時 ，於是所有二醯化產物均被消耗，並使單醯化產物中之乙 酯進行酯交換’成爲甲酯。使反應物蒸發，溶於CHC13中， 並以IN HC1洗籐’乾燥（MgS04)及蒸發而得3.9克甲基N-[4-溴 苯基]·Ν-(4_羥基戊基）草醯基醯胺，· LRMS (M+H)+ ·· 344.0/346.0 m/z ° 將DMSO (74耄莫耳，5.8克）逐滴添加至氯化草酸（34毫莫 耳，在¢:¾%中之17毫升2M溶液）在CH2C12(50毫升）中，於· 63°C下（乾冰/ AcCN浴）之溶液内。將此反應在-63°c下保持 15分鐘，然後逐滴添加甲基N-[4-溴苯基]-N-(4-羥基戊基）草醯 基醯胺（3.9克，11.3毫莫耳）在CH2C12(50毫升）中之溶液。於· 63°C下3小時後，添加Et3N (96.4毫莫耳，9.75克），並移除冷 卻浴。在使反應物溫熱至環境溫度，並攪拌1小時後，添 加水（150毫升），分離液層，以1ΝΗα (2χ)及鹽水洗滌，乾 燥（MgS〇4)及蒸發。獲得3.4克（9.8毫莫耳）甲基Ν-[4·溴苯基]· Ν-(4_氧戊基）草醯基醯胺；LRMS(M+H)+342.0/344.0 m/z。 將甲基N-[4-溴苯基]-N-(4-氧戊基）草醯基醯胺（9·8毫莫耳， 3.4克）添加至NaOMe在MeOH中之溶液内（〇·53克Na金屬（23毫 克原子）在20毫升MeOH中）。將此混合物於環境溫度下攪 拌1小時，然後添加10亳升3NHC1。藉由添加更多水（100毫 升），使此懸浮液進一步稀釋，並藉過濾收集產物，及風 _ -187- 本紙張尺度通用中國國豕標準（CNS)A4規格（210 X 297公髮） ----\------------------------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1225862 A7 B7 五、發明說明（185) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 乾。獲得1.72克（5.6毫莫耳）i-[4-溴苯基]_3_幾基-4-乙醯基_5,6-二氫吡啶-2·酮；LRMS(M+H)+ : 310.2/312,2m/z。 部份Β· 1_[3_氰基_4_氟苯基】-3_甲基-6_[4-溴苯基】_1，4,5,6_四氫-7H-母匕吐幷_[3,4-c】-prfs淀-7-嗣 使3-氰基-4-氟苯胺（3.7毫莫耳，〇.5克）在濃HC1 (4毫升）中 之溶液冷卻至〇°C，並添加NaN02(4.4毫莫耳，〇.3克）在水（3 毫升）中之溶液。將其在0°C下攪拌30分鐘，然後添加醋酸 (1.3 毫升）。將 SnCl2 · (Η20)2(8·5 毫莫耳，1.9 克）在 1 : 1 水： 濃HC1 (3毫升）中’逐滴添加至冷溶液中，並再攪拌3〇分鐘 。將1-[4-溴苯基赛基-4-乙醯基·5,6_二氫ρ比淀-2-酮（3.9毫莫 耳，1.2克）在MeOH (20毫升）中配成漿液，並藉助於另外之 MeOH (6毫升）添加此混合物中。將此懸浮液在5〇°C下加熱3 小時，然後於l〇°C下冷卻18小時。藉過濾分離出產物，μ [3-氰基-4-氟苯基]-3-甲基·4-[4_溴苯基]-1，4,5,6_四氫_711_峨峻幷 [3,4_c]吡啶-7-酮。獲得1.34克（3.2毫莫耳）產物；熔點237.6Ό ，LRMS(M+H)+ : 425.2/427.1 m/z 〇 部份C· 1·[3-胺基苯幷異嘮唑·5，·基】_3_甲基-6_[2，_甲醯基-[1，1，】-聯 苯-4·基】·1，4,5,6-四氫-7H-峨峻并-【3,4-c】·峨淀-7-酮 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將1-[3_氰基_4_氟苯基]-3_甲基-6-[4-溴苯基]-i，4,5,6-四氫-7H-吡 峻幷-[3,4-c]-p比症-7-酮（1.34克，3.2毫莫耳）、2-甲醯基苯基二 #呈基硼燒（0.68克’ 4·5 φ莫耳）及Bu4NBr (0.06克）在C6H6(50毫 升）與2ΝΝ〇2〇)3(1〇毫升）中，以N2氣流滌氣。添加肆（三苯 基）膦鈀（0.19克，5莫耳％ )，並將混合物於回流下加熱18 小時。在已冷卻之反應混合物中’添加鹽水與Et〇Ac，並 _ 188- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公髮） "" -- 1225862 Α7 Β7 五、發明說明（186) (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 分離液層。使有機層乾燥(MgS04)及蒸發，而得1.58克（3.2毫 莫耳）1_[3_氰基-4-氟苯基]-3·甲基·6_[2·-甲醯基-[1，Γ]_聯苯_4_基]· 1，4,5,6-四氫-711-叶1:峻幷卩，4_(^比淀-7-酮；1^11^(1^^^)+:473.3 m/z ° 使1-[3_氰基-4-氟苯基>3-甲基-6-[2^甲醯基-[1，Γ]-聯苯-4-基]-1，4,5,6-四氫-7Η·吡唑幷_[3,4_c]_吡啶-7_酮（3.4克，7.5毫莫耳）在 MeOH(75毫升）中冷卻至〇°C，並添力口 NaBH4(0.43克，11.3亳 莫耳）。3小時後，添加IN HC1 (50毫升），使反應物蒸發， 並添加EtOAc。將有機層以INHC1洗滌，乾燥(MgS04)並蒸發 ，而得2.48克（5.5毫莫耳）1-[3_氰基_4_氟苯基]_3_甲基-6-[2，_羥甲 基-[1，Γ]-聯苯-4-基]_1，4,5,6_四氫-7H_p比峻幷-[3,4-c]-?比淀-7_酮。 將得自上文之產物（2.48克，5.5毫莫耳）、N·乙醯基羥胺 (1.24克，16.4毫莫耳）及心(：03(4.54克，33毫莫耳）在DMF(75 毫升）與水（7.5毫升）中，於環境溫度下攪拌18小時。藉蒸 餾移除溶劑，並將殘留物施加至急驟式矽膠管柱（2〇〇克）上 ，並以2 : 1至1 : 1己燒：EtOAc之梯度液溶離。獲得1.65克 1-[3-胺基苯幷異嘮唑_5，·基]_3_甲基_6_[2，_羥甲基·pj，]·聯苯基-4_ 基）-1，4,5,6_四氳-7H-P比唑幷-[3,4-c]j比啶-7-酮；LRMS(]Vr)464.0 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 m/z ° 將1-[3-胺基苯幷異嘮唑·％基]_3_甲基-6_[2L羥甲基也化聯苯 基-4-基）-1，4,5,6_四氫 _7Hw比唾幷-[3,4-c]-峨淀-7·酮（0.1 克，〇·22 毫 莫耳）在丙酮（5毫升）與CH2a2(20毫升）中，與活性編〇2(〇3 克’ 3·3毫莫耳）一起攪拌。3小時後，使懸浮液經過celite® 墊過濾，並蒸發而得0·09克^[3·胺基苯幷異嘮唑基甲 __ -189- 冬紙張尺度過用肀國國豕標準（CNS)A4規格（21〇 χ 297公釐） 1225862 A7 B7 五、發明說明（187) (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 基-6-[2’-甲醯基-[1，1’]_聯苯冰基]-1,4,5,6-四氫-7H·峨峻并-[3,4-c]-外匕 啶-7-酮；LRMS(M+H)+ : 464.2m/z 〇 部份D· 1-[3_胺基苯幷異嘮唑·5，_基】_3-甲基-6_[2,界四氫吡咯基 甲基-[1，Γ】_聯苯-4-基】_1，4,5,6-四氫_711-吡唑幷_[3,4斗吡啶-7-酮 三氟醋酸鹽 於0.09克1-[3-胺基苯幷異嘮唑·5L基]·3_甲基各[2，_甲醯基-[1，；Τ]-聯苯-4-基]_1，4,5,6·四氫-7Η-吡唑幷_[3,4斗说啶-7-酮（0.22毫 莫耳）在1 · 1 CHC13 : THF (40毫升）中，添加四氫p比洛（0.064 克，0.88毫莫耳）、醋酸（〇·44毫莫耳）及三乙醯氧基硼氫化 鈉（0.094克，0.44毫莫耳）。於環境溫度下18小時後，添加更 多CHC13(100毫升），並將有機物質以水洗滌，乾燥（MgS〇4) 及蒸發。殘留物（〇·11克）藉HPLC純化，於q 8管柱上，以水 (0.05% TFA，溶劑A)與乙腈（0.05% TFA，溶劑B)之梯度液溶 離。獲得0.066克1_[3_胺基苯幷異嘮唑-5·-基]-3-甲基_6-[2’-N-四 氫吡咯基甲基）·[1，Γ]·聯苯-4-基]·1，4,5,6-四氫-7H-吡唑幷-[3,4-c]-吡啶-7-酮三氟醋酸鹽，具有純度>99% ;熔點108.9Ό， HRMS (C3 1H3 1 〇2N6)+ : 519.2517 m/z。 實例48 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1_[3_胺基苯幷異崎嗅_5f-基】-3·甲基_6-[2，_(3_(S)-護基-N·四氫峨 咯基）甲基-【1，Γ】-聯苯-4·基】·1，4,5,6-四氫_7H-吡唑幷-[3,4-c】-吡啶- 7_酮三氟醋酸鹽 -190- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 x 297公釐） 1225862 A7 B7 五、發明說明（188 )
此化合物係自l-[3-胺基苯幷異哼唑-5·-基l·3·甲基-6-[2’-甲醯 基-[1，Γ]-聯苯*4-基]-i，4,5,6-四氫-7H-吡唑幷-[3,4-c]-吡啶_7_酮與3_ (S)-羥基四氫吡咯之混合物，藉實例47部份〇中所概述之相 同程序製成及純化。獲得0.047克實例48之標題化合物，具 有純度>98% ;熔點 137/c ; hrmS(c31H3 ^603)+ : 535.2452。 實例49 1-[3-胺基苯幷異嘮唑_5，_基】_3_甲基各[2，_N_異丙基胺基甲基-[1，1卜聯苯基】-1，4,5,6_四氫_711-峨唑幷-[3,4-(：卜吡啶_7-酮三氟醋酸鹽 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) - 訂： --線 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製
TFA 〇〜N 此化合物係自胺基苯幷異嘮唑_5，_基]_3_甲基各[2，_甲醯 基-聯苯斗基]-1Λ5,6,氫-711_吡唑并·[3,4_^吡啶丨酮與異 丙胺之混合物，藉實例47部份D中所概述之相同程序製成
1225862 A7 五、發明說明（189 ) 及純化。獲得0.065克實例49之標題化合物，具有純度>95〇/。 ;熔點 71.5°C ; HRMS(C30H3iN6O2)+ : 507.2501。 實例50 1-[3-胺基苯并異〃等唑-5’·基】-3-甲基-6-【2，-N-N-二甲胺基甲基· [1，1，]-聯苯_4-基】-1，4,5,6_四氫·7Η·吡唑弁_【3,4-c】_吡啶_7_酮三氟醋 酸鹽 N-
TFA 此化合物係自1-[3·胺基苯幷異呤唑心基]_3•甲基·6-[2，-甲醯 基-[U’]-聯苯_4_基]-1，4,5,6·四氫-7Η·吡唑幷-[3,4π]4啶-7-酮與二 甲胺之2MTHF溶液之混合物，藉實例47部份D中所概述之 相同程序製成及純化。獲得〇· 040克實例5〇之標題化合物， 具有純度>95% ;熔點 51.6°C ;HRMS(C29H29N6〇2)+ :493.2355。 . ----------訂---------線to· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例51 1-[3_胺基苯并異崎峻_5’_基】各甲基-6-【2，_甲基續醯基-聯 苯_4_基】_1，4,5,6-四氫_7H_吡唑幷-【3,4-c】_吡啶-7-酮三氟醋酸鹽
TFA 192- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公釐 1225862 Α7 Β7 五、發明說明（190) 部份Α· 1_[3_胺基苯幷異π亏峻-5f-基】_3_甲基_6_【2’_硫基甲基-【ι,ι，】· 聯苯-4-基]-1，4,5,6-四氳-7Η-吡唑幷-[3,4-c】-吡啶-7-酮 將1_[3-氰基_4-氟苯基]_3-甲基_6-[4-漠苯基]-1，4,5,6_四氫-711-叶匕 峻幷-[3,4_c]_p比淀-7-酮（實例47邵份B ; 0.23克，〇·54亳莫耳）、 2_硫基甲基苯基二羥基硼烷（0.13克，0.76毫莫耳）及Bu4NBr (0.011克）在C6H6(2〇毫升）與2ΝΝ%(：03(4毫升）中，以n2氣流 滌氣。添加肆（三苯基）膦鈀（0.032克，0.028毫莫耳），並將混 合物於回流下加熱18小時。在已冷卻之反應混合物中，添 加鹽水及EtOAc，並分離液層。使有機層乾燥（MgS04)及蒸 發，然後使殘留物藉矽膠層析純化（100克Si02，以1 : 1己跪 ·· EtOAc溶離），獲得0.17克（3.2毫莫耳）1-[3-氰基-4_氟苯基]-3-甲基·6_[2··硫基甲基-[1，Γ]-聯苯斗基]-1，4,5,6-四氫-7H_吡唑幷_[3,4_ c]_吡啶-7_酮；LRMS(M+H)+ : 469.0 m/z。 將得自上文之產物（0.17克，0.36毫莫耳）、N_乙醯基羥胺 (〇·〇8 克，1·〇9 毫莫耳）&K2C03(0.30 克，2.2 毫莫耳）在 DMF(5 毫升）與水（0·5毫升）中，於環境溫度下攪拌18小時。將反 應物以EtOAc稀釋，並以水洗滌（5χ)，乾燥（MgS04)及蒸發。 將殘留物施加至急驟式矽膠管柱（50克），並以1 ·· i己烷： EtOAc溶離。獲得〇·09克μρ·胺基苯幷異呤唑_5丨基]_3_甲基·… [2’_硫基甲基]-[1，巧_聯苯_4·基]_1，4,5,6-四氫-711-吡唑幷_[3,4_(：]-吡 淀-7-嗣。 將1_[3·胺基苯幷異嘮唑_5,基]_3_甲基-6-[2，-硫基甲基-[1，1·]-聯 苯 _4-基]_1，4,5,6-四氳 _7Η_吡唑幷-[3,4-c]-吡啶-7-酮（0.09 克，0.19 毫莫耳）與間-氣過苯甲酸（0·10克，0.56毫莫耳）在CH2C12中 __-193- 本、、氏張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21G χ 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ---------^--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1225862
之混合物，攪掉18小時。添加飽和NaHC03，並分離液層。 使驗性層萃取於CH2a2中，然後將有機層合併，乾燥 (MgS〇4)及蒸發。殘留物藉HpLC純化，於Ci 8管柱上，以水 (0.05% TFA，溶劑A)與乙腈（0 〇5% TFA，溶劑B)之梯度液溶 離。獲得0.036克1-[3-胺基苯幷異嘮唑-5，_基]·3_甲基各[2L甲基 崎酿基）-[1，Γ]-聯苯-4-基]-1，4,5,6-四氫-7H_p比唑幷_[3,4-c]-峨啶-7-酮 三氟醋酸鹽，具有純度>96 % ;熔點274.5。(： ，HRMS (C2 7¾ 4 〇4 S)+ : 514.1527 m/z。 實例52 1-[3-胺基苯弁異嘮唑基卜3-甲基-6-丨2，-甲基磺醯基-3-氟-[1，1，]· 聯苯_4_基卜1，4,5,6-四氫-7H-吡唑幷-丨3,4-c】-吡啶-7·酮三氟醋酸鹽
標題化合物係藉實例51所揭示之相同方法製成。於hplC 純化後，獲得0.24克1-[3-胺基苯幷異嘮唑-5，-基]各甲基各[2，-甲基磺醯基-3-氟-[1，Γ]-聯苯-4·基H，4,5,6-四氫-7H-吡唑幷-[3,4-c]_ 吡啶-7-酮三氟醋酸鹽，具有純度>96。/。；熔點250.3Ό， C27H22N504FS · 1/4 C2F302H 之 CHN :計算値。/。C : 58.98，％ Η ·· 4.00，％ Ν : 12.50，實測値 ％ C ·· 59.02，％ Η : 4.17，％ Ν : 12.56 ; HRMS(C27H23〇4N5SF)+ : 532.1471 m/z。 實例53與54 -194- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂---------線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 !225862 五、 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 發明說明（192) 1-[2-胺基甲基苯基卜3-三氟甲基-6-[2，·甲基磺醯基-3-氟-[1，1，卜聯 苯-4-基】-1，4,5,6-四氫吡唑幷-[3,4-c】-吡啶_7_酮三氟醋酸鹽（實例 53)與環化副產物（實例54)
部份Α· 1，5,6-三氫小[4-溴基-2-氟苯基】各(嗎福啉-4_基）·吡啶-2· 酮 於DMSO (16.6毫升）在CH2C12(200毫升）中，於-60°C下逐滴 添加三氟醋酸酐（29.9毫升，0.21莫耳）。將此混合物攪拌15 分鐘，然後逐滴添加μ[4·溴基-2-氟苯基]-3-經基六氫吡啶-2-酉同（21 克，0.073 莫耳，按照 Marinelli 等人，Tetrahedron 1996, ] 1176 中之程序製成）在CH2 Cl2 (100毫升）中之溶液。於2小時後， 慢慢添加三乙胺（61.2毫升，0.44莫耳）。將#應物攪拌5小 時，然後倒入1NHC1中，並分離CH2C12層，及濃縮。使殘 留物溶於EtOAc中，並以水、飽和NaHC03水溶液及鹽水洗 滌’乾燥（Na；2 SO4)及濃縮。在Dean-Stark裝置中，將此二酮置 於苯（200毫升）與嗎福啉（13毫升）及對-甲苯磺酸（5〇毫克）中 ，並加熱至回流歷經18小時。使反應物濃縮，並於矽膠上 藉層析純化，以（2 : 1)己烷/ EtOAc作爲溶離劑，獲得17 2克 (6% )淡黃色泡沫物。1 H NMR (CDC13) : d 7.41-7.12 (m，3H)，5.68 (t，j=4.7, 1Η)，3.83 (4H，j=4.4Hz，4H)，3.71 (t，j=6.6Hz，2H)，2.93 (t，尸4.8Hz, 4H)，2.55 (dd, j=4.8, 6.6Hz，2H)。 -195 t紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） — — — — — — — — — — — — -1111111 ^ 11111111 . (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1225862 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（193) 部份Β· 1_【2_三氟乙醯胺基甲基苯基】_3_三氟甲基‘【4•溴基·2_ 氟苯基】·1，4,5,6-四氫峨峻幷-【3,4-c】_^淀-7·酮 於DMAP (0.5克，4.1毫莫耳）在CH2a2(25毫升）中，在〇。(：下 添加TFAA(0.58毫升，4.1毫莫耳）。30分鐘後，添加H6·三 氫小[4-溪苯基]-3-[嗎福琳_4_基]-ρ比淀-2-酮（1.2克，3.3毫莫耳） 在CH2C12(20毫升）中之溶液。將此反應在RT下攪拌24小時。 移除溶劑，並於秒膠上藉層析純化，以（2 : 1)己燒/ EtOAc 作爲溶離劑，獲得0.79克（52% )黃色固體。LRMS (ES_) : 449-450.9 (Μ-Η)-。將化合物在含有20% HC1 (15毫升）之THF (45毫 升）中加熱至回流，歷經3小時。使反應冷卻，並以乙醚萃 取，連續以NaHC〇3、鹽水洗滌，並乾燥（Na2S04)。獲得三 酮中間物，爲綠黃色泡沫物（〇·64克，90% )。LRMS (ES+): 783-785 (2M+Na)。於此產物（〇·62克，1.6毫莫耳）中，添加2- 肼基苄基三氟乙醯胺鹽酸鹽（1.0克，3.7毫莫耳）與醋酸（20 毫升），並將混合物加熱至回流歷經24小時。移除醋酸， 並使殘留物溶於EtOAc中，連續以NaHC03、鹽水洗滌，並 乾燥（N%S04)。於矽膠上藉層析純化，以（4 ·· 1)己烷/ EtOAc 作爲溶離劑，獲得0.3克（32% )標題化合物。LRMS (ES-) : 577-579.1 (M_H)_。 部份C· 1·[2·胺基甲基苯基】-3·二氣甲基-6_[2^甲基績酿基-3_氣_ [1，1’】聯苯-4·基】-1，4,5,6_四氫吡唑幷-[3,4-c】·吡啶-7-酮三氟醋酸 鹽 經由標準Suzuki偶合程序，使用Pd〇，使1-[2_三氟乙醯胺基 甲基苯基]-3-三氟甲基_7-[4_溴苯基]-1，4,5,6-四氫吡唑幷-[3,4-c]- -196- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） I-------—------------訂---------i^w. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1225862 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（194) 吨淀-7-酮（0.3克，0.052毫莫耳）與2-硫甲基苯基二羥基硼烷 (0.113克’ 〇·〇6 φ莫耳）偶合。於石夕膠上藉層析純化，以（2 : 1)己坑/ EtOAc作爲溶離劑，獲得〇 35克所要之硫基甲基中 間物。使此硫基甲基中間物溶於CH2Cl2中，冷卻至此，並 以間-氯過苯甲酸（0.39克，1.3毫莫耳）氧化。攪拌2.5小時後 ，將反應混合物連續以飽和酸性硫酸鈉、鹽水洗滌，並乾 燥(MgS〇4)。於矽膠上藉層析純化，以（1 : 1)己燒/ Et〇Ac作 爲溶離劑，獲得0.2克泡沫物。LRMS (ES-) : 653.1 (Μ_Η)-。藉 由將前述化合物在MeOH (10毫升）、水（3毫升）及K2C03 (0.17 克，1.2毫莫耳）之混合物中，加熱至回流歷經3小時，移除 三氟乙醯胺基。使反應冷卻，以TFA酸化，濃縮及經由 HPLC (C18逆相管柱，以具有0.5% TFA之H20/CH3 CN梯度液溶 離）純化，而得兩種產物。首先，回收所要之鄰-芊胺（實例 53) 0.064 毫克（32%，得自颯）：質量光譜 m/z (ESI) (M+Hf 559.1 ; HRMS(M+H)+，對 C27H23FAOA : 599.1427 ; WNMR^DMSO) d 8.23 (s，2H)，8.12 (dd，j=l.l，7·7Ηζ，1H)，7.82 (dt，j=1.5, 7.3Hz，1H)，7.74 (dt， j=1.5, 7·7Hz，1HX 7.67 (m，2H)，7.55 (m，2H)，7.53 (d，j=8Hz，1H)，7.42 (m， 2H)，7.32 (dd，j=1.8, 8Hz，1H)，4.18 (t，j=6.6Hz，2H)，3.88 (q，j=5.8Hz，2H)， 3.23 (t，j=6.2Hz，2H)，2.91 (s，3H)。回收第二種副產物，環狀内醯胺 (實例54)25 毫克（12%，得自颯）：HRMS(M+H)+對C27H23F4N403S1 ：599.1429 ; ^NMRCDMSO) ά 8.21 (dd?j=l.l? 7.7Hz? 1H)? 7.86 (dJ=8Hz? 1H)，7.65 (m，2H)，7.56 (m，2H)，7.45 (dt，j=l.l，7·3Ηζ5 1H)，7.36 (m，2H)，7·1 6 (dd，j=2.2, 12.5Hz，1H)，7.06 (dd，j=1.5, 8·4Ηζ，1H)，6.81 (t，j=8.7Hz，1H)， 4.25 (d，j=5.9Hz，2H)，3.59 (t，j=6.2Hz，2H), 3.30 (m，2H)，2.74 (s七n，4H)。 -197- _______ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） .—I—I I------訂·--------線 i^w. (請先閱讀背面之注咅2事項再填寫本頁) 1225862
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經由Suzuki程序，使得自實例53部份B之產物(0.33克， 〇·〇57毫莫耳）與2-(第三-丁基胺基磺醯基）苯基二羥基硼烷 (0.22克，0.08毫莫耳）偶合。於矽膠上藉層析純化，以（2 : 1) 己烷/ EtOAc作爲溶離劑，獲得〇·23克（56% )淡黃色固體。 LRMS (ES-) : 710.2 (Μ-Η)_。相繼藉下述方式移除保護基，首先 ，將前述化合物在MeOH (30毫升）、水（10毫升）及k2C03(0.086 克，0.6毫莫耳）之混合物中，攪拌18小時。以TFA使反應物 酸化，並加熱至回流10分鐘。使反應物濃縮，及藉HpLC (C18逆相管柱，以具有〇·5% TFAiH20/CH3CN梯度液溶離）純 化，及凍乾而得92毫克（44% )實例55之標題化合物。hrmS (M+H)+對 C26H22F4N503S! : 560.1377。WNMRpMSO-dS) d 8.21 (2H, s), 8.04 (ddj=2.2, 5.1Hz, 1H), 7.67 (m5 4H), 7.55 (m? 2H)5 7.49 (tj=8.1 Hz，1H)，7.39 (s，2H)，7.35 (m, 2H)，7.28 (dd，j=1.8, 8Hz，1H)，4.16 (t，j=6.3Hz， 2H)，3.89(q，J=5.9Hz，2H)53.23(tJ=6.2Hz，2H)a#C26H22F4N503S1 (TFA)(H20)2之分析計算値：C : 47.39 ; H : 3·69 ; N : 9.87 ;實 測値 C : 47.35 ; H ·· 3.22 ; N : 9.55。 -198- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) - 訂---------線· 1225862 A7 B7 五、發明說明（196) 實例56 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 1-[2-胺基甲基苯基卜3-三氟甲基_6-[2f-甲基磺醯基-[1，1卜聯苯-4-基】-1，4,5,6-四氫吡唑幷-[3,4-c】-吡啶-7-酮三氟醋酸鹽
實例56之標題化合物，係以類似實例53所述之方式製成 。LRMS(ES+) : 541·3 (M+H)+。1 H NMR (DMS0-d6) : 8.18 (bm, 2H)， 8.09 (dd，2H)，7.78-7.64 (cp，6H)，7·54 (m，2H)，7.38 (m，2H)，4·22 (t，2H), 3.86 (m, 2H), 3.35 (bm，1H)，3.20 (t，2H), 2.83 (s，3H)。 實例57 1_[2-胺基甲基苯基1-3-三氟甲基-6-[2f-N，N_二甲胺基甲基-3-氣-[1，1’】-聯表-4-基]-1，4,5,6-四氮!?比峻并-[3,4-(^】-贫比淀-7- 酮三氟醋酸鹽
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 部份A. 1-丨2-三氟乙醯胺基甲基苯基卜3-三氟甲基甲醯基-3-氟-丨1，1，】-聯苯-4_基1_1，4,5,6_四氫吡唑幷-[3,4-c卜吡啶-7-酮 經由標準Suzuki方法，使得自上文實例53邵份B之產物 -199-本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1225862 A7 B7 五、發明說明（197) (0.8克，1.4毫莫耳）與2-甲醯基苯基二羥基硼烷（0.311克， 2.1毫莫耳）偶合。於秒膠上藉層析純化，以（2 : 1)己燒/ EtOAc作爲溶離劑，獲得〇·5克(59% )醛中間物。LRMS (ES-): 603.2 部份Β· l-[2-胺基甲基苯基】·3_三氟甲基_6·[2，-Ν，Ν-二甲胺基甲 基_3_氟-[l，lf】-聯苯_4_基】_1，4,5,6_四氫吡唑幷-[3,4-c】-吡啶-7_酮三 氟醋酸鹽 使得自部份A之醛（0.16克，0.26毫莫耳）於40 psi下，在 EtOH中，使用5% Pd/C (35毫克）及過量二甲胺鹽酸鹽（50毫克） 氫化6小時。使不完全反應物經過Celite®過濾，濃縮，並於 矽膠上藉層析純化，以10% MeOH/CH2Cl2作爲溶離劑，獲得 77毫克（32% )三氟乙醯胺。在MeOH (15毫升）、水（8毫升）及 K2C03 (34毫克，0.2毫莫耳）之混合物中18小時，移除保護 基。以TFA使反應物酸化，濃縮，與另一份60毫克其他粗 產物合併，並經由HPLC (C18逆相管柱，以具有0.5% TFA之 H20/CH3 CN梯度液溶離）純化，而得94毫克（67% )實例57之 標題化合物。HRMS(M+H)+對 C34H29F3N20 爲 538.2234 ; iHNMR (DMSO-d6) δ 8.26 (s，2Η)，7·73 (m，1Η)，7.67 (m，2Η)，7.58 (m，5Η)，7·41 (dd，j=1.9, 11·4Ηζ，1H)，7·36 (m，1H)，7.26 (dd，j=1.4, 8Hz，1H)，4.31 (d，j=4,4 Hz, 2H), 4.17 (tJ=6.2Hz, 2H)? 3.88 (qJ=5.5Hz? 2H)? 3.24 (t? j=6.6Hz? 2H)? 2.58 (s，3H)，2.56 (s，3H)。 實例58 1·[2-胺基甲基苯基卜3_三氟甲基_6·[Γ_(3·(Κ)_#呈基-N-四氫吡咯 基）甲基-3-氟-[1，Γ]·聯苯-4-基]-1，4,5,6-四氫吡唑并_[3,4-c]吡啶_7_ -200- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
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、發明說明（198) 酮三氟醋酸鹽
QH
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 以⑸各四氫p比啥醇（100亳克，1.1毫莫耳），使得自實例57 邵份A之醛（0.225克，0.37毫莫耳）以還原方式胺化，然後以 心⑺3 / MeOH /水去除保護，按實例57進行。藉⑹8 逆相官柱’以具有0 5% TFA之％〇/CH3 CN梯度液溶離）純化 ’及康乾而得80亳克（27〇/。）實例58之標題化合物，爲白色固 體：HRMS(M+H)+對 C3 心。F4N502 : 580.2313 ; iHNME^DMSO-dG) c? 8.27 (m，2H)，7.78 (m，1H)，7.67 (m, 2H)，7.55 (m，5H)，7.40 (dd，j=l.8, 11.4 Hz，1H)，7.33 (m，1H)，7.27 (dd，j=1.4, 8Hz，1H)，4.46 (m，3H), 4.16 (t,j=5.5 Hz, 2H), 3.87 (qJ=5.5Hz, 2H)9 3.50 m, 1H)? 3.24 (tJ=6.6Hz, 2H), 3.10-2.51 (m，3H)，2.10-1.60 (m，3H)。對 C3 (TFAhO^O)! 5之分析 計算値：C : 50.37 ; H : 4·11 ; N : 8.39 ;實測値(：：50.05;11: 3.78 ; N ·· 8.01。 實例59 1-P-胺基苯幷異崎唑-5匕基卜3·三氟甲基-6-[2，-二甲胺基甲基各 氟-丨1，Γ卜聯苯-4-基卜1，4,5,6-四氫吡唑幷_[3,4_c】_吡啶-7-酮三氟醋 酸鹽 _-201 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) -----------------^---------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1225862 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（199)
部份A· 1_[3_氰基-4-氟苯基】各三氟甲基‘[4-溴基-2_氟苯基卜 1，4,5,6_四氫咕峻幷-丨3,4_c】w比淀-7-_ 在回流AcOH (60毫升）中，使得自實例53部份B之三酮中 間物（4.1克，η毫莫耳）與 >氰基4-氟苯基胼（4.5克，13毫莫 耳）縮合18小時。使反應物冷卻，濃縮並使殘留物溶於 EtOAc中。有機層連續以NaHC〇3、鹽水洗滌，並乾燥（Na2S〇4) 。於矽膠上藉層析純化，以（4 ·· 1)己烷/ EtOAc作爲溶離劑 ’獲得3·ό8克（67。。）標題化合物，爲泡沫物。LRMS (ES-): 497-499 (M-Η)-。 部份Β· 1_丨3_氰基-4-氟苯基】-3·三氟曱基-6-[2，-甲醯基_3 j -丨1，1，卜 聯苯-4_基]·1，4,5,6-四氫吡唑幷-[3,4-c】_吡啶-7-酮 經由Suzuki方法，使氰基斗氟苯基]_3_三氟曱基各卜溴 基-2-氟苯基]]，4,5,6-四氫吡唑幷-[3,4-c]-吡啶-7-酮（3.6克，7毫 莫耳）與2-甲醯基苯基二輕基硼燒（ι.6克，1〇 9毫莫耳）偶合 。於矽膠上藉層析純化，以（2 ·· υ己烷/ Et〇Ac作爲溶離劑 ’獲得2.7克（71.4% )標題化合物，爲黃色泡沫物。lrms (ES-) :520.9 ⑽傅；635 (M-H+TFA)。 邵份C· 1-[3-胺基苯幷異p号唑_5，_基丨各三氟甲基冬丨2，·羥甲基_3_ 氟聯苯基卜I，4,5,6-四氫p比峻弁比咬^^酮 於得自部份B之醛（3.68克，7.1毫莫耳）在MeOH (25毫升）中 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ---------訂·! — ί! —*3^ ·
1225862 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（2〇〇 ) ，在0°C下添加NaBH4(0.31克，8毫莫耳），並將此反應攪拌 20分鐘。移除MeOH，並使粗製醇溶於CH2C12中，以水、鹽 水洗滌，並乾燥（MgS04)。於N-乙醯基羥胺（1.6克，21毫莫 耳）在DMF (15毫升）與水（1毫升）中，添加K2c〇3 (3.9克，28 毫莫耳）。30分鐘後，添加上述醇在DMF (15毫升）中，並將 此反應擺拌6小時。添加水（75毫升），並將已沉殿之產物 過濾，在眞空中乾燥，及使用於下一步驟。LRMS (ES-): 536.1 (M-H)、 部份D· 1-【3-胺基苯并異崎唑-5f-基】-3-三氟甲基·6-[2，-二甲胺基 甲基-3-氟-[1，1，卜聯苯-4-基】-1，4,5,6-四氫峨峻幷-【3,4-c】-p比淀-7-酮 三氟醋酸鹽 於得自部份C之醇（2.99克，5.6毫莫耳）在CH2C12 (100毫升） 中之懸浮液内，添加PBr3 (0.74毫升，7.8毫莫耳）。30分鐘後 ，以冰水使反應淬滅。水層以CH2C12萃取，以鹽水洗滌， 並乾燥（Na2S04)，而得3.6克粗製溴化物，將其使用於下一 步驟。在一部份此中間溴化物（0.5克，0.8毫莫耳）於CH3 CN (15毫升）中，添加過量40%二甲胺（1毫升，9毫莫耳）水溶 液。24小時後，使反應物濃縮，並藉HPLC (C18逆相管柱， 以具有0.5% TFA之H20/CH3CN梯度液溶離）純化，及凍乾而 得257毫克（45 % )實例59之標題化合物，爲白色固體： HRMS(M+H)+對 C29H25F4N602: 565.1967; 1HNMR(DMSO_d6)(i 9.50 (m，2H)，8.11 (d，j=2.2Hz，1H)，7.79 (dd，j=2.2, 8·8Ηζ· 1H)，7.72 (m，1H)， 7.59 (m，4H)，7.41 (m，2H)，7.26 (dd，j=1.4,8 Hz，1H)，4.32 (d，j=5.1Hz，2H)， 4.17 (t，j=6.2Hz，2H)，3.23 (t，j=6.6Hz，2H)，2.58 (s, 3H)，2.57 (s，3H)。 —____-203- _ 氏張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） ------------- i·!· — — 訂 -------線- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1225862
Ο—Ν A7 B7 五、發明說明（2〇1 ) 實例60 1-[3-胺基苯幷異呤唑-5，_基卜3_三氟甲基+[2，-(3_(R)音基_N-四 氫说咯基）甲基士氟-丨u，卜聯苯·4-基】·“，^-四氫吡唑幷-⑶^] 吡啶-7-酮三氟醋酸鹽 尸Η 於得自實例59部份D之中間溴化物（0.5克，0.8毫莫耳）在 CI^CN (15毫升）中，添加⑻各四氫吡咯醇（0.22克，2.5毫莫 耳）。24小時後，使反應物濃縮，並藉hplc (C18逆相管柱 ，以具有0.5% TFAiH20/CH3CN梯度液溶離）純化，及凍乾 而得283毫克（47 % )實例60之標題化合物，爲白色固體： HRMS (M+H)+對 C3 03 : 607.2075; iHNMRpMSO-dSp 8.11 (d，j=1.8Hz，1H)，7.79 (dd，j=2.2, 8.8Hz, 2H)，7.60 (m，4H), 7.40 (m，2H)， 7.27 (dd，j=1.4, 8Hz, 1H), 4.48 (d，j=5.5Hz，1H)，4.38 (m，1H)，4.31 (m, 1H)， 4.15 (t,j=6.2Hz，2H)，3.40 (m, 2H)，3.22 (t，j=6.3Hz，2H)，3.15-2.70 (m，4H), 2.20-1.70 (m，3H)。 實例61 H3-胺基苯并異哼唑基丨-3-三氟甲基-6-[2’_(3-(R)-羥基_N-四 氫吡咯基）甲基-丨1，1’卜聯苯-4-基】-1，4,5,6-四氫吡唑幷-[3,4-c】-吡啶 -7-酮三氟醋酸鹽 -204- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------------訂---------線, (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1225862 A7
五、發明說明（202 )
pH 實例61之標題化合物，係以類似上述方式製成。(M+H)+對 C31H28F303N6 爲 589.216 ; iHNMRpMSO-c^) : 8.11(d, j-1.8Hz? 1H), 8.81-7.65 (m? 2H), 7.58-7.45 (m, 5H), 7.40-7.31 (m, 3H)? 6.60 (b, 1H), 4.48 (d,j=5.5Hz, 1H)5 4.38 (m? 1H), 4.31 (m, 1H)5 4.15 (tJ=6.2Hz, 2H)，3.40 (m, 2H)，3.22 (t,j=6.3Hz, 2H)，3.15-2.70 (m，4H)，2.20-1.70 (m，3H) o實例62 l-[3-胺基苯幷異呤唑_5，_基】·3-三氟甲基異丙基胺基甲基 -3-氟-[1，1’】_聯苯-4-基】-1，4,5,6-四氫峨峻并-丨3,4-c】-峨咬三氟醋酸鹽 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -------^---------^. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
於得自實例59部份D之中間溴化物（0.62克，1.3毫莫耳）在 CH3 CN (25毫升）中，添加異丙胺（0.52毫升，6.2毫莫耳）。24 小時後，使反應物濃縮，並藉HPLC純化（C18逆相管柱，以 -205- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） !225862
五、發明說明（203) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 具有o.5% TFA之H20/CH3 CN梯度液溶離），及凍乾而得3〇8毫 克（43 % )實例62之標題化合物，爲白色固體··扭^必（Μ+Ιί)+ 對 C30H27F4N6O2 : 579.2158 ; ^NMRpMSO-dG) (Τ 8.73 8.12 (dJ=1.8Hz, 1H), 7.79 (ddj=2.2, 8.8Hz, 1H), 7.72 (dd? j=1.8, 7.3Hz, 1H)5 7.63-7.49 (m, 4H)，7.43 (m+s，2H)，7.31 (dd，j=1.4, 8Hz，1H)，6.60 (m5 1H)， 4.16 (t，j=6.2Hz，2H)，4.11 (m，2H)，3.26 (m，1H), 3.20 (t，j=6.2Hz，2H)，1.14 (d，尸6.6Hz，6H)。 實例63 l-[3-胺基苯幷異嘮唑-5’-基】·3-三氟甲基_6-[2f-N-(2-甲基咪唑-1-基）甲基-3-氟-丨1，1’】-聯苯-4-基】-1，4,5,6-四氮0比咬幷_[3,4_(：】-0比淀-7- 酮三氟醋酸鹽
於得自實例59部份D之中間溴化物（0.2克，0.3毫莫耳）在 CH3CN (15毫升）中，添加2-甲基咪唑（0.11毫升，1.3毫莫耳） 。於24小時後，使反應物濃縮，及藉HPLC純化（C18逆相管 柱，以具有0.5% TFA之H20/CH3CN梯度液溶離），及凍乾而 得80毫克（34% )實例63之標題化合物，爲白色固體：HRMS (M+H)+C31H24F4N702 ： 602.1908 ： 1H NMR (DMSO-d6) ^ 8.12 (d,j= 1.8Hz，1H), 7.79 (dd，j=2.1，9·1Ηζ，1H), 7.60 (m, 2H)，7.48 (dt，j=2.2, 4·7Ηζ， 1H), 7.43-7.33 (m5 4H), 7.31 (dJ=1.8Hz? 1H), 7.28 (dd, j=1.8, 8.1Hz, 1H), -206- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） . --------tr---------^· (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 1225862
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（204 ) 7.12 (dd, j=8.2Hz, 1H), 6.58 (m, 2H), 5.35 (s? 2H)? 4.15 (tJ=6.6Hz? 2H)? 3.22 (t，j=6.3Hz，2H)，2.31 (s，3H) 。HRMS (M+H)+ 對 C3 ! H2 4 F4N7 02 : 602.1908 〇 實例64 l-[3-胺基苯幷異吟唑-5，-基】-3-三氟甲基-6·[2，-Ν-四氫吡咯基甲 基_3_敦-丨1，1’卜聯苯基】-1，4,5,6·四氫ρ比也幷-[3,4-c】·^比读>7-酮三 氟醋酸鹽
於得自實例59部份D之中間溴化物（0.27克，0.45毫莫耳） 在CH3 CN (20毫升）中，添加四氫吡咯（ο,π克，2,7毫莫耳）。 於18小時後，使反應物濃縮，並藉HpLC純化（C18逆相管柱 ，以具有0·5% TFA之H20/CH3CN梯度液溶離），及凍乾而得 113毫克（36% )實例64之標題化合物，爲白色固體。HRMS (M+H)+對 C31H27F4N602 : 591.2141 ; iHNMRpMSO-dG)^ 8.11 (d, j=2.2Hz，1H)，7·79 (dd，j=2.1，9·1Ηζ，1Η)，7.74 (m，1Η)，7.58 (m，4H)，7·42 (m, 2H), 7.28 (ddj-l.5, 8.1Hz? 1H), 6.58 (m, 2H), 4.39 (dJ=5.5Hz, 2H), 4.16 (t, j=6.6Hz, 2H)，3.35 (m，2H)，3.22 (t,j=6.2Hz, 2H)，2·82 (m，2H), 1.81(m, 4H)。 實例65 1-|3·胺基笨幷異嘮唑-5，_基i各三氟甲基+[心羥亞胺基曱基各 氣_|1，1’卜聯苯-4-基]-1，4,5,6-四氫吡唑幷-|3,4_c】-吡啶-7- -207- I----------------^---I----- (請先閲讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 本紙張尺錢科@ ^格mQx 297公爱） 1225862
酮三氟醋酸
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 使待自實例59邵份B之H3-氰基-4-氟苯基>3-三氟甲基-6-[2，-甲酿基_3·轨聯苯-4-基]-1，4,5,6-四氫吡唑幷-[3,4-c]-吡啶-7-酉同（2克’ 3.8毫莫耳）與N-乙醯基羥胺（〇·57克，7.6毫莫耳）及 K2C〇3(1.6克’ 11.5毫莫耳）在DMF(15毫升）中反應。將此反 應揽掉18小時，然後以Et〇Ac萃取，以水、鹽水洗滌，並 乾燥（MgS〇4)。經過矽膠純化，使用（2 :〗）己烷/ Et〇Ac作爲 落離劑’獲得1.6克白色固體。一部份（1〇〇克）此固體藉 HPLC (C18逆相管柱，以具有〇 5% TFA之H2〇/CH3 CN梯度液溶 離）’及凍乾而得48毫克實例65之標題化合物。HRMS (M+H)+對 C27H19F4N603 : 551.1436 ;對 C27H18F4N6O3(TFA)0.6 之分析計算値：C : 54.73 ; Η : 3.03 ; N : 13.58 ;實測値C : 54.71 ; Η : 3.10 ; Ν : 13.55 〇 實例66 1-[4-曱氧苯基】-3-三氟甲基-6-[2f-(3-(R)i基四氫ρ比洛基）甲 基-3-氟-丨1，1，]-聯苯-4·基H，4,5,6-四氫吡唑弁-丨3,4_c】_吡啶-7-酮三 氟醋酸鹽 -208- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注音3事項再填寫本頁) # --------訂---------線· 1225862 A7 B7 五、發明說明（2〇6)
PH
TFA 部份A· 1-丨4_甲氧苯基卜3-三氟甲基-6_丨4-溴基-2-氟苯基】-1，4,5,6-四氫峨吃幷-[3,4-cp比咬 將得自實例53部份B之三酮中間物（0.49克，1.3毫莫耳）與 4-甲氧苯基胼鹽酸鹽（0.29克，1.7毫莫耳）在MeOH (30毫升） 與AcOH (10毫升）之混合物中，加熱至回流歷經π小時。使 反應冷卻，濃縮及溶於EtOAc中。將EtOAc層以NaHC03、鹽 水洗猶：’並乾燥（N% S04)。經過石夕膠純化，使用（4 : 1)己燒 / EtOAc作爲溶離劑，獲得0.22克（35% )標題化合物，爲黃 色油。LRMS (ES+) : 484-486 (M+H)+。 部份Β. 1·[4-甲氧苯基】-3-三氟甲基-6_[2，·經甲基各氟-[1，1，]-聯苯 -冬基】-1，4,5,6-四氫卩比峻并-[3,4-cp比淀-7-酮 經由Suzuki程序，使1-[4-甲氧苯基]各三氟曱基各卜溴基_2_ 氟笨基]·Ι，4,5,6-四氫p比峻幷-[3,4«咬-7-酮（0.22克，0.45毫莫 耳）與2-甲醯基苯基二羥基硼烷（0.102克，〇 6毫莫耳）偶合。 18小時後’將反應物過滤，濃縮，並將粗製酸使用於下一 步驟。LRMS (ES-) : 508 (M-Η)-。於此醛在 Me0H (10 毫升）中， 在0 C下添加NaBH4(21毫克，0.5毫莫耳）。於2小時後，以 水使反應 午滅’以EtOAc萃取，並乾燥（]yJg|§〇4)。於石夕膠上 藉層析純化，以（2 ·· 1)己烷/ EtOAc作爲溶離劑，獲得(U克 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) - -------訂---------線· 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 -209- 1225862 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（2〇7 ) (43% )標題化合物，爲透明油：1HNMR(CDC13) d 7.54 (m，1H)， 7·51 (d，j=9.1Hz，2H)，7.44-7.33 (m，3H)，7·26·7· 18 (m，4H)，6.95 (d，j=9.2Hz， 2H)，4.59 (s，2H)，4.13 (m，2H)，3_82 (s，3H)，3.23 (t，j=6.6Hz，2H)。 部份C· l-[4_甲氧苯基]-3-三氟甲基_6_【2f_(3-(R)-#基·Ν-四氫吡咯 基）甲基·3_氟-[1，Γ】-聯苯_4_基】-1，4,5,6_四氫吡唑幷-[3,4·φ吡啶-7-酮三氟醋酸鹽 於Η4-甲氧苯基]·3_三氟甲基-6_[2，_羥甲基-3-氟_[1，Γ]_聯苯-4-基]·1，4,5,6·四氫吡唑幷-[3,4-c]-吡啶-7_酮（0.1克，0.19毫莫耳）在 CH2C12(20毫升）中之溶液内，添加PBr3 (0.026毫升，0.27毫莫 耳），並將此反應攪拌2小時。在以冰水淬滅後，以CH2C12 萃取溴化物，以鹽水洗滌並乾燥（Na2S04)。將乙腈（20毫升） 與R-(3)-四氫吡咯醇（85毫克，0.97毫莫耳）添加至粗製溴化物 中，並將此反應攪拌72小時。使反應物濃縮，並藉HPLC純 化（C18逆相管柱，以具有0.5% TFA之H20/CH3 CN梯度液溶離）
，及凍乾而得90毫克（66% )實例66之標題化合物，爲白色固 體：HRMS(M+H)+對 C31H29F4N403 : 581.2191 ; iHNMR^DMSO d6) δ 7.78 (m，1Η)，7.58 (m，3Η)，7.53 (d，j=8.7Hz，2Η)，7·41 (m，2Η)，7.27 (dd, j=8.1，1.9Hz，1H)，7.05 (d，j=9.2Hz，2H)，4.49 (d，j=5.5Hz，1H)，4.38 (m， 2H)，4.13 t，j=5.5Hz，2H)，3.81 (s，3H)，3.74-3.38 (m，3H)，3.18 (t，j=6.2Hz， 2H)，2.94 (m，2H)，2.1-1.75 (m，2H)。 實例67 1_[3-胺基甲基苯基】·3·三氟甲基-6-[2f-甲基續酿基-3-氣-[l，lf】-聯 苯-4-基】_1，4,5,6·四氮峨岭并-[3,4_c】_p比淀-7_嗣三氣醋酸鹽 -210- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --I I ---I-----i I I--— 訂·- -- ---·線 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) A7
1225862 部份Α· l-[3-氰基苯基1-3-三氟甲基-6_丨4-溴基I氟苯基】_m，5,6_ 四氫吡唑幷-[3,4_c】·吡啶-7-酮 使得自實例53部份B之三酮中間物（1.8克，4 7毫莫耳）與 3-氰基苯基胼HC1 (1克，6.1毫莫耳），在MeOH (60毫升）與 AcOH (15毫升）中加熱至回流，歷經18小時。移除溶劑並添 加CH2 (¾ /水。以CH2 C12萃取產物，以鹽水洗蘇並乾燥 (N%S〇4)。於矽膠上藉層析純化，以（2 : 1)己烷/ Et〇Ac作 爲溶離劑，獲得1.26克（56% )標題化合物。LRMS (ES-) : 476.9-478 (M-Η)-。 部份Β· 1-[3-氰基苯基】-3-三氟甲基-6-[2，-甲基續醯基-4-氟-丨1,1，卜 聯苯-4-基】-1，4,5,6-四氫卩比峻幷-[3,4-cp比咬 經由Suzuki程序，使1-[3-氰基苯基]-3-三氟甲基各[4-溴基-2-氟苯基]-1,4,5,6-四氫吡唑幷-[3,4-c]-吡啶-7-酮（1.2克，2.5毫莫耳） 與2-硫基曱基苯基二羥基硼烷（1克，5.9毫莫耳）偶合。於 矽膠上藉層析純化，以（2 : 1)己烷/ EtOAc作爲溶離劑，獲 得1克黃色泡沫物。使硫基甲基中間物溶於CH2C12中，冷 卻至0°C，並以間-氣過苯甲酸（1.4克，4.6毫莫耳）氧化。在 攪拌24小時後，將反應混合物連續以飽和酸性硫酸鈉、鹽 水洗滌，並乾燥（MgS04)而得0.73克（52% )標題化合物，爲 黃色泡沐物。 部份C· 1-丨3-胺基甲基苯基]-3-三氟甲基甲基磺醯基-3-氟 -211 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） · --------訂---------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1225862 A7
五、發明說明（2〇9) 基-[1，1’】_聯苯_4_基】-1，4,5,6-四氫峨吃幷-【3,4-φρ比淀三氟醋 Τγ/η rrAr 酸鹽 使l-[3-氣基表基]-3-二鼠甲基-6-[2f-甲基續酿基-3-氣聯 苯4-基]-1，4,5,6-四氫吡唑幷-[3,4-c]-吡啶-7-酮（0.7克，1.3毫莫耳） 於帕爾反應器上，在45 psi下，於EtOH (30毫升）與TFA (2毫 升）中氫化24小時。將反應物經過Celite®過濾、，農縮及藉 HPLC (C18逆相管柱，以具有0·5% TFA之H20/CH3 CN梯度液溶 離）純化，及凍乾而得225毫克（26% )實例67之標題化合物， 爲白色固體：HRMS(M+H)+對 C27H23F4N403S : 5591449 ; iHNMR (CDC13) d 8.23 (s, 2H), 8.13 (dd5 j=l.l, 7.7Hz)5 7.79-7.67 (m, 3H), 7.66-7.65 (m，1H)，7.58 (s, 1H，+m，2H)，7·44 (m，2H)，7.33 (dd，j=1.8, 8Hz，1H)，4.17(m，4H)，3.18 (t，j=6.2Hz，2H)，2.94 (s，3H)。 實例68 l-[4-甲氧苯基】-3-[(咪唑-1-基）曱基]_5-甲基-6_1(2’_N-四氫吡咯基 甲基-丨1，1]·聯苯-4·基）丨-1，6-二氮p比峻幷丨4,3-d】喃淀-7-嗣雙-三氣 醋酸鹽 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 訂---------線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
f=\ . TFA
部份Α· 1-(N_甲氧苯基）-3-(乙氧羰基）-5-甲基-6-[(4-溴苯基）卜1,6-二氫吡唑并-丨4,3-d]-嘧啶-7-酮 -212- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1225862 A7 --- - B7 ____ 五、發明說明（21〇 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 於得自實例11部份A之1_(4_甲氧苯基）-3-(乙氧羰基）-4-疊氮 基_5·[(4_溴苯基）胺基羰基]吡唑（2.00克，4.12毫莫耳）在乙醇 中之溶液内，添加氣化錫（Π)二水合物（3.7克，16.5毫莫耳） ’並將此溶液於回流下授掉1小時。使溶液經過矽膠蟄過 濾，並將矽膠以EtOAc沖洗。在減壓下移除揮發性物質， 並使殘留物溶於醋酸乙酯中，以1N氫氧化鈉及鹽水洗滌， 乾燥（MgS04)及濃縮。使殘留物在1〇毫升n，N-二甲基乙醯胺 二甲基縮醛中回流2小時。在減壓下移除揮發性物質，並 使固體殘留物溶於20毫升冰醋酸中，及在回流下檀拌2小 時。使反應物冷卻，及濃縮，並使殘留物溶於醋酸乙酯中 ，以飽和碳酸氫鈉及鹽水洗滌，乾燥(MgS04)，並濃縮而得 1.5 克（75% )標題化合物，爲固體。LRMS(ES+) : 483.0/485.0 (M+H)+ 〇 部份Β· 1_(4_甲氧苯基）-3-(羥甲基）-5·甲基_6_【(4_溴苯基^义卜二 氫吡唑幷-[4,3-d】_嘧啶-7-酮 於1-(4•甲氧苯基）-3-(乙氧羰基）-5·甲基_6_[(4_漠苯基二氯 吡唑并-[4,3_d]-嘧啶-7-酮（0·74克，1.53毫莫耳）在20亳升1: 1: 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1甲醇/ THF /水中之溶液内，添加氫氧化抑（94毫克，^ 68 毫莫耳），並將此反應於回流下攪拌2小時。使反應冷卻至 k溫度’以水稀釋’並以己婉* /醋酸乙@旨（1 : 1)萃取。 以1NHC1使水層酸化，並以醋酸乙酯萃取。將此萃液以鹽 水洗滌，乾燥（MgS〇4)及濃縮而得〇·57克（81% )羧酸。使此 酸（0.57克，1·25毫莫耳）於0°C下溶於THF中，然後於其中添 加N-甲基嗎福淋（〇·ΐ9毫升，1.38毫莫耳）與氣甲酸異丁㉛ -213 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1225862 A7 B7 五、發明說明（211) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (〇·18毫升，1.38毫莫耳）。在攪拌20分鐘後，於其中添加硼 氫化鈉（95毫克，2.5毫莫耳），並將此反應攪拌2小時。使 用過量1NHC1使反應淬減，並以醋酸乙酯稀釋。有機物質 以鹽水洗滌，乾燥(MgS04)及濃縮。殘留物藉急驟式層析純 化（以2 : 1己烷/醋酸乙酯溶離），而得〇·4〇克（73% )標題化 合物。 部份C· 1-(4-甲氧苯基）_3_[(咪唑-1_基）甲基】-5-甲基·6·[(4-溴苯基 )]-1，6-二氫峨咬幷-[4,3_d】_喊淀_7·_ 於1_(4·甲氧苯基]-3-(羥甲基]·5·甲基-6_[(4·溪苯基）]·1，6_二氫吡 岭幷-[4,3-d]·嘧啶-7-酮（0.19克，0.43毫莫耳）在10毫升二氯甲 烷中之溶液内，添加三溴化磷（〇·23克，0.86毫莫耳），並將 此溶液於環境溫度下攪拌3小時。以水使反應淬減，以醋 酸乙酯稀釋，以鹽水洗滌，乾燥（MgS〇4)及濃縮，而得粗製 溴化物，使用之而無需純化。使此殘留物（017克，〇 34毫 莫耳）溶於5毫升DMF中，然後於其中添加咪唑（0.046克， 〇·67毫莫耳）。將此反應於環境溫度下攪拌16小時。將反應 物以醋酸乙酯稀釋，以鹽水洗滌，乾燥（MgS04)及濃縮，獲 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 得160毫克（76% )標題化合物，其足夠純以被使用，而無需 純化。LRMS(ES+): 491.1/493.1 (M+H)+。 部份D· 1_[4_甲氧苯基】_3·【(咪唑-1_基）甲基】_5_甲基_6-【(2，_甲醯基_ [1，1’】_聯苯-4-基）】-1，6-二氫吡唑幷-[4,3_d】_喊啶-7_酮 於1·(4·甲氧苯基]-3-[(咪唑-1_基）甲基]-5_甲基·6-[(4-溴苯基Μ-ΐ，6-二氫吡 唑幷-[4,3-d]-嘧啶 _7-酮 （0.16 克， 0.33 毫莫耳 ） 在 1〇 亳 升1，4- 一氧陸圜中之溶液内’添加2-甲酿基苯基二超基· _ _214_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱)" '"""""~ 1225862 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（212) 烷（0.073克，0.49毫莫耳）及三鹽基性磷酸鉀（0.24克，ΐ·15毫 莫耳）。以氮氣流使此混合物脱氣15分鐘。在滌氣之後， 添加肆（三苯膦）鈀⑼（0.038克），並將此溶液在100X：下攪掉 4小時。使溶液冷卻，以EtO Ac稀釋，以鹽水洗條兩次，並 將有機物質以MgS〇4乾燥，經過矽膠墊過濾，及濃縮。殘 留物藉急驟式層析純化（以2 : 1己烷/醋酸乙酯溶離），而 得 〇.〇8 克（47% )標題化合物。LRMS (ES+) : 517·2 (M+H)+。 部份Ε· 1·[4·甲氧苯基】-3-[(味咬-1-基）甲基】·5·甲基-6·[(2’-Ν_四氫 ρ比咯基甲基-【1，1’】-聯苯-4-基）】-1，6·二氫峨峻幷_[4,3_d】_喃淀 雙-三氟醋酸鹽 於H4-甲氧苯基]-3-[(咪唑-1·基）甲基]_5_甲基_6_[(2，_甲醯基_ [1，1丨]_聯苯-4-基)]-1，6·二氮p比峻幷_[4,3-d]_口密咬-7·酬(80毫克，〇15
毫莫耳）在5毫升THF中之溶液内，添加四氫p比洛（〇 〇5毫升 ，0.60毫莫耳），然後是三乙醯氧基硼氫化鈉（64毫克，〇 3 毫莫耳）及2滴冰醋酸。將此反應於環境溫度下攪拌3小時 。以水使反應淬滅，並以醋酸乙酯及飽和NaHC03水溶液稀 釋。將有機物質以鹽水洗滌，乾燥(MgS04)及濃縮。殘留物 藉預備之HPLC (C18逆相管柱，以具有0.5% TFA之H2 0/CH3 CN 梯度液溶離）純化，及凍乾而得28毫克（24% )實例68之標題 化合物。LRMS (ES+) ·· 572.4 (M+H)+。 實例69與70 1·[4·甲氧苯基】·3_[(四峻-1-基）甲基】-5-甲基-6·(2’_Ν-四氫p比咯基 甲基-[l，lf】-聯苯-4-基）】_1,6•二氫峨峰幷_[4,3_d】_喊淀-7_酮三氟醋 酸鹽（實例69)與1-[4-甲氧苯基】-3-[(四唑-2-基）甲基】-5·甲基-6- -215» 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） i I--：------------------丨 I — I _ 線 i-^w. (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 1225862 A7 B7 五、發明說明（213 ) [(2f-N-四氫吡咯基甲基_[ι，ι，】聯苯基）卜ι，6-二氫吡唑幷-[4,3· d】_嘧啶-7·酮三氟醋酸鹽（實例70) •N==\ 尸巧
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 部份A· 1-(4-甲氧苯基）-3·[(四吐小基）甲基]-5-甲基-6-[(4-溴苯基 )】·1，6-—^風p比吐幷_【4,3-d】-喊淀-7_明與1-(4•甲氧苯基）-3·[(四吐-2-基）甲基】_5_甲基_6-[(4-溴苯基）】·ΐ，6·二氫吡唑并-[4,3-d】·嘧啶-7_ 酮 於1_(4_甲氧苯基]-3(羥甲基]-5·甲基-6-[(4-漠苯基）]-1，6-二氫吡 唑幷-[4,3-d]-嘧啶-7-酮（0.20克，0.45毫莫耳）在10毫升二氣甲 烷中之溶液内，添加三溴化磷（0.25克，0.90毫莫耳），並將 此溶液於環境溫度下攪拌3小時。以水使反應淬滅，以醋 酸乙酯稀釋，以鹽水洗滌，乾燥（MgS〇4)及濃縮，而得粗製 溴化物，使用之而無需純化。使此殘留物溶於5毫升DMF 中，然後於其中添加四唑（0.032克，0.45毫莫耳）與碳酸卸 (0.12克，0.90毫莫耳）。使此反應於環境溫度下攪拌16小時 。將反應物以醋酸乙酯稀釋，以水及鹽水洗滌，乾燥 (MgS〇4)及濃縮，而得18〇毫克（81。/。）標題化合物之大約〗：1 混合物，其足夠純以被使用而無需純化。 部份B· 1-[4_甲氧苯基卜3_[(四唑4基）甲基κ甲基_6_丨(2，-N-四氫 说咯基甲基-【1，1’】-聯苯-4-基）】-l，6-二氫吡唑弁_【4,3-d】_嘧啶-7-酮 氟醋鹽（實例69)與1_[4·甲氧苯基】-3_[(四吃_2_基）甲基卜心 -216- 本紙張尺度週用T國國豕標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) - --------訂---------線· 1225862 A7 五、發明說明（214) 甲基-6-(2，-N-四氫吡咯基甲基-丨ι，ι，】_聯苯-4-基）】-1，6-二氫吡唑幷 -[4,3_d]-喊咬-7-嗣三氟醋酸鹽（實例7〇) 按照實例68部份D與E中所述之程序，使1-(4-甲氧苯基）-3-[(四唑小基）甲基]-5-甲基-6-[(4-溴苯基）]-1，6-二氫吡唑并-[4,3-d]-嘧啶-7-酮與1-(4-曱氧苯基]·3-[(四唑-2·基）甲基]-5-曱基_6·[(4-溴 苯基）]-1，6-二氫吡唑幷-[4,3-d>嘧啶-7-酮，轉化成實例69與70 之標題化合物。將最後產物藉預備之HPLC (C18逆相管柱， 以具有〇.5%TFA之H20/CH3CN梯度液溶離）分離，及凍乾而 得11毫克實例69之標題化合物，及5毫克實例70之標題化 合物。實例 69 ·· LRMS (ES+) ·· 574.3 (M+H)+。實例 70 : LRMS (ES+) :574.3 (M+H)+。 實例71 1_[3_胺基苯幷異4峻-5’-基】-3,5-二曱基_6_丨2’-N-二甲胺基甲基· [1，Γ】-聯苯-4_基】-1，6-二氫峨峻幷-[4,3-d】-喊淀-7-酮三氟醋酸鹽 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁} h3c
-------—訂---------線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 部份Α·丨1-(3-氰基-4-氟基）苯基】-3-甲基-4-硝基π比咬-5-叛酸乙g旨 使氰基-4-轨基）苯基]-3-甲基p比峻_5邊酸乙酉旨（η·3克， 118.21毫莫耳）溶於200毫升三氟醋酸中，接著添加三氟醋酸 酐（Π6.9毫升，827.48毫莫耳），並使所形成之溶液冷卻至〇 °C。以4部份慢慢添加硝酸銨（18.92克，236.42毫莫耳），並 本纸張尺度適用7國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297 ϋ 1225862 A7 B7 五、發明說明（215 ) 使其攪摔過夜，並溫熱至環境溫度。將溶液以K2C〇3水溶 液中和，並將產物以Et〇Ac萃取。將有機物質以MgS〇4乾燥 ，經過矽膠充填柱過濾，並於眞空中移除揮發性物質，而 得 35.0 克（93% )標題化合物。LRMS —DCI) ·· 336 2 (M+NH4)+。 部份B· [1-(3-氰基_4_氟基）苯基卜3呷基乂硝基吡唑各瘦酸 使1-(3-氰基_4_氟基）苯基·3_甲基_4_硝基吡岭-5_羧酸乙酯（17 5 克’ 54.99亳莫耳）溶於250亳升甲醇中，並冷卻至〇。^，接著 添加已預先溶於最少量水中之氫氧化鋰（131克，54 99毫莫 耳）。使此落液溫熱至RT。藉Tlc追蹤反應，並在2小時内 το成。以水萃取產物，並以稀Ηα酸化。將產物以Et〇Ae萃 取’並以MgS〇4乾燥，及於眞空中移除揮發性物質，而得 12.5 克（78% )標題化合物。lrmS (ES-) : 579.2 (2M_H)_。 部伤C· [1-(3-氰基·4-氟基）苯基卜3-甲基冰硝基·5-[(4_溴苯基）胺 基羰基】峨唑 使[1 (3·氰基-4-氟基）豕基]·3_甲基_4_硝基ρ比峻叛酸（11.5克 ，39.63毫莫耳）溶於之3⑻毫升1 : 1混合物中， 接著添加5.18毫升（59.44毫莫耳）氣化草醯及i滴DMF。將此 混合物於環境溫度下攪拌2小時。移除揮發性物質，並使 粗製氣化醯於高眞空下乾燥！小時。然後使氯化醯溶於2〇() 毫升(:¾¾中，接著添加4-溴基苯胺（6 13克，35 66毫莫耳） 及DMAP (14.52克，118.89毫莫耳），並將所形成之混合物在 環境溫度下攪拌16小時。使溶液經過矽膠充填柱過濾，並 移除揮發性物質。使粗產物溶於最少量之Et〇Ac中，並以 乙醚研製而得8.98克（78% )標題化合物。LRMS(ES_) : 414」 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) in —---訂----! !線 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 -218- 1225862 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（216) (M-Η)' 0 部份D· [1-(3_氰基4_氟基）苯基】-3_甲基_4_胺基_5_[(4_溴苯基)胺基 羰基】吡唑 使[1_(3_氰基·4_氟基）苯基]-3-甲基·4·硝基_5_[(4_溴苯基)胺基羰 基 >比唑（7.98克，17.96毫莫耳）溶於300毫升甲醇中，並在冰 /水浴中冷卻，接著添加CuCl (21.34克，215.59毫莫耳），且 慢慢添加NaBH4 (13.56克，251.52毫莫耳），及攪掉並溫熱至 環境溫度歷經2小時。將此溶液傾倒經過秒膠塾，並移除 揮發性物質，而得7.11克（95%)標題化合物，其足夠純以被 使用，而無需純化。 部份E· [1_(3_氰基-4-氟基）苯基】·3,5_二甲基-6·(4-溴苯基）-1，6·二 氫吡唑并-[4,3-d】·嘧啶-7-鲷 使[1-(3-氰基-4-氟基）苯基]-3-甲基-4_胺基_5-[(4-溴苯基）胺基羰 基]说唑（4.00克，9.65毫莫耳）在N，N-二甲基乙醯胺二甲基縮 醛（50毫升）之純溶液中回流1小時。在眞空中移除揮發性 物質，然後使粗製中間物在100毫升冰醋酸中回流1小時。 於眞空中移除揮發性物質，並將殘留物以乙醚洗滌，及乾 燥而獲得2.2克（53%)標題化合物， 部份F· 1-[3_胺基苯幷異崎唑-51-基】·3,5-二甲基-6_[2，_甲醯基 [1，Γ卜聯苯·4·基】·1，6_二氫吡唑幷-[4,3-d】-喊啶·7-酮 按照實例47部份C中所述之程序，使[1-(3-氰基-4-氟基）苯 基]-3,5_二甲基-6_(4_溴苯基）-1，6-二氫吡唑幷-[4,3_d]_嘧啶-7_酮轉 化成標題化合物。 部份G.l_[3-胺基苯并異崎吐-5’-基】_3,5_二甲基_6·【2’-Ν-二甲胺 -219- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----—-------------訂——!—線 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 1225862 A7 B7 五、發明說明（217 ) 基甲基-[1，1，】-聯苯-4-基】-1，6-二氫吡唑幷_[4,3-d]-嘧啶-7-酮三氟 醋酸鹽 使1-[3-胺基苯幷異崎唑-5’-基]-3,5-二甲基-6-P-甲醯基[1，Γ]-聯 苯_4_基]-1,6-二氫吡唑并-[4,3-d]-嘧啶-7-酮（0.80克，1.67毫莫耳） 溶於100毫升1 : 1 CHC13/THF中，接著添加二甲胺在甲醇（3.3 毫升，6.71毫莫耳）與1毫升HOAc中之2.0M溶液内。將此溶 液在環境溫度下攪摔1〇分鐘，接著添加三乙醯氧基硼氫化 鈉（0.71克，3.35毫莫耳），並將此溶液於環境溫度下攪拌過 夜。於環境溫度下18小時後，添加更多CHC13 (100毫升）， 並將有機物質以水洗滌，乾燥（MgS04)及蒸發。殘留物藉預 備之HPLC (C18逆相管柱，以具有〇.5% TFA之H20/CH3 CN梯度 液溶離）純化，及凍乾而得實例71之標題化合物，爲白色 固體。LRMS(ES+) : 506·2 (M+H)+。 # (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例72 1-[3-胺基苯幷異哼唑-5,·基]-3-甲基·6-[2’-Ν，Ν-二甲胺基甲基· [1,1，】-聯苯_4_基卜1，6·二氫吡唑幷-[4,3_d]_嘧啶_7_酮三氟醋酸鹽
部份Α· [H3-氰基-4-氟基）苯基卜3-甲基-6-(4-溴苯基）-1,6-二氫吡 吨并_[4,3-d】-喃淀-7-酮 使得自實例71部份D之[1-(3-氰基-4-氟基）苯基]-3-甲基-4-胺 -220- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1225862 A7 B7
基-5-[(4-溴苯基）胺基羰基]峨唑（2·48克，5.58亳莫耳），在1〇〇 亳升96%甲酸中回流2小時。於眞空下移除揮發性物質， 將粗產物以少量甲醇洗滌，並過濾產物及乾燥而得2 〇4克 (86%)標題化合物。 · 部份Β· 1·[3-胺基苯并異哼唑_5，_基丨各甲基各丨2，_甲醯基，卜聯 苯-4-基卜1，6-二氫峨峻幷-[4,3-d】-喊淀-7-酮 按照實例47部份C中所述之程序，使1(3·氰基斗氟基）苯 基]_3_甲基_6_(4_溴笨基Η〆二氫吡唑并_[4,3_d]_嘧啶_7·酮轉化 成標題化合物。 部份G.l-[3_胺基苯并異嘮唑_5，_基】各甲基+[2，_n，n_:甲胺基 甲基-丨1,1卜％”表-4-基】-1，6-—氫〃比峻弁-丨4,3-(1】_會咬-7_酮三氟醋 酸鹽 θ 按照實例71部份G中所述之程序，使；μ[3-胺基苯并異呤唑 -5)-基]-3-甲基-6-[2’-甲醯基_[1，1}聯苯冰基]-丨,6-二氫吡唑幷屮3· d]-喃咬轉化成實例72之標題化合物，爲白色固體’。 LRMS(ES+): 492.2 (M+H)+。 實例73 1-[3-胺基苯幷異哼唑-5’-基】-3-曱基-6-2，-N-異丙基胺基甲基、 [1，Γ】·聯苯_4_基】-I，6·二氫吡唑幷-丨4,3_d卜嘧啶酮三氟醋酸賤
於1-[(3_胺基苯幷異口号π坐_5匕基]_3_甲基·6_[2’_(輕曱基）_[】1，] -221 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱 聯
^--------t--------- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 員 製 1225862 五、發明說明09 ) A7 苯-4-基]-1，6-二氫峨峻幷-[4,3_d]_嘧啶-7-酮，意即得自實例72部 份B之中間物（0.70克，1.57毫莫耳），在2〇〇亳升二氯甲燒中 之;i液内，添加二溴化磷（2.85毫升，4·71毫莫耳），並將此 溶液在環境溫度下攪掉2小時。藉由添加飽和c〇3溶液， 使反應淬滅，並將產物使用Et0Ac萃取。使用MgSCu使溴化 物乾燥，過濾並在眞空下乾燥。使一部份粗製溴化物（〇14 克，〇·26毫莫耳）溶於100毫升Ch3CN中，接著添加異丙胺 (0.22毫升，2.5毫莫耳），並將所形成之混合物攪摔過夜。 在眞2中移除揮發性物質，並將產物藉預備之j_jpLC (Cl8逆 相管柱，以具有0.5%TFA之H2〇/CH3CN梯度液溶離）純化， 及凌乾而彳于實例73之標題化合物，爲白色固體。(ES+): 506.2 (M+H)+。 實例741-[3-胺基苯幷異哼唑·5，·基卜3_甲基-6-[2，-(3-(R)-羥基-N-四氫吡 洛基）甲基-丨1，Γ卜聯苯-4-基卜1，6-二氫卩比峻并-丨4,3哥喊淀-7-嗣三 氟醋酸鹽 訂 〇
OH ,0
.TFA 於得自實例73之一部份粗製溴化物（〇 14克，0.26毫莫耳 在100毫升CH3 CN中，添加（R)-3-羥基四氫吡咯鹽酸鹽（0.32克 ’ 2.6宅莫耳）與碳阪钟（〇·88克’ 6.40毫莫耳），並將此反應 222- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x297公釐） 1225862 A7 B7 五、發明說明（220) 於環境溫度下攪拌過夜。於眞空中移除揮發性物質，並使 產物藉預備之HPLC (C18逆相管柱，以具有〇 5 % tfa之 & O/CH3 CN梯度液溶離）純化，及凍乾而得實例74之標題化 合物，爲白色固體。LRMS (ES+) : 534.2 (M+Hf。 實例75 1-[3-胺基苯幷異哼唑-5’-基】-3-甲基〇(4,5-二氫咪唑-Γ-基）苯 基H，6_二氫吡唑并·丨4,3-d】-喊啶-7-酮三氟醋酸鹽 h3c
部份Α· [N_(4-硝基苯基）-N，-第三-丁氧基羰基】乙二胺 於4-氟-硝基苯（3.31毫升，31.21毫莫耳）在200毫升THF中之 溶液内，添加2-N-BOC乙二胺（5.0克，31.21毫升）及DMAP (5.72克，46.81毫莫耳），並使此反應於環境溫度下攪拌過夜 。移除揮發性物質，並將殘留物藉急驟式管柱層析純化（ 以1 : 1己烷/ EtOAc溶離）而得4.17克（47% )標題化合物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --線· 部份Β· [N_(4_胺基苯基）·ν，_第三-丁氧基羰基】乙二胺 使[Ν-(4-硝基苯基）-Ν1-第三-丁氧基羰基]乙二胺（4.17克， 14.82毫莫耳）溶於1〇〇毫升Me〇H中，接著添加10% Pd/C (0.42 克），並置於Parr搖動器上，於55 psi H2下1小時。使溶液經 過矽藻土墊過濾，並移除揮發性物質，而得3.35克（90% )標 題化合物。LRMS (ES+) : 252.4 (M+H)+。 _____-223- _____ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） 1225862 A7 B7 五、發明說明（221 ) 部份C· [1_(3·氰基-4-氟基）苯基】_3_甲基-4-硝基_5_[[4_(2_N_(第三- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 丁氧羰基）胺基乙胺基）苯基】胺基羰基】说唑 使得自實例71部份B之[1-(3-氰基-4-氟基）苯基]-3·甲基冰硝 基峨唑-5-羧酸（1.00克，3.44毫莫耳）溶於1〇〇毫升1 : 1 CI^a^/THF中，接著添加氯化草醯（〇·45毫升，5.16毫莫耳） 及1毫升DMF，並將此反應於環境溫度下禮拌2小時。於眞 空下移除揮發性物質，並使粗製氣化醯於高眞空下乾燥1 小時。然後使殘留物溶於100毫升CH2C12中，接著添加[Ν-(4-胺基苯基VN1·第三-丁氧基羰基]乙二胺（0.87克，3.44毫莫耳） 及DMAP (1.26克，10·33毫莫耳）。將此溶液攪拌過夜。在減 壓下移除揮發性物質，並將殘留物藉急驟式管柱層析純化 (以1 : 1己烷/ EtOAc溶離），而得1.15克（64% )標題化合物 。LRMS(ES+) : 524.2 (M+H)+ 〇 部份D· l-[3-胺基苯幷異唠唑-5f-基】-3-甲基_6·[4-(4,5·二氫咪唑_ Γ-基）苯基】-1,6-二氫吡唑幷_[4,3_d丨·喊啶·7_酮三氟醋酸鹽 於部份C之產物（1.15克，2.19毫莫耳）在1〇〇毫升甲醇中之 溶液内，添加CuCl (2.6〇克，26·63毫莫耳）及ΚΒΗ4(1·66克， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 30.75毫莫耳）。將此反應於RT下攪拌2小時，並使溶液經過 矽膠墊過濾，及移除揮發性物質。使殘留物溶於1〇〇亳升96 %甲酸中，並回流6小時。移除揮發性物質，並將殘留物 以少量甲醇洗滌及過濾。使殘留物溶於5〇毫升DMF及2亳 升Η2〇中，然後於其中添加乙醯氧肟酸(〇 14克，1.S8亳莫耳） 與碳酸鉀（0.35克，2.51毫莫耳），將此反應在室溫下攪拌過 夜。將乙醚添加至反應物中，並將產物以鹽水洗滌兩次， -224- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1225862 A7 五、發明說明（ 222) 及以MgS〇4使產物乾燥，並在眞空下移除揮發性物質。將 產物使用預備之HPLC (C18逆相管柱，以具有0.5 % TFA之 H2〇/CH3 CN梯度液溶離）純化，及凍乾而得實例75之標題化 合物，爲白色固體。LRMS (ES+) ·· 427.1 (M+H)+。 實例76 H3-胺基苯幷異$吐_5，_基卜3-甲基各丨2，-N-(環丙基甲基）胺基 甲基-[i，r】-聯苯基】十6-二氫吡唑幷_[4,3-d卜喃啶^酮三氟醋 酸鹽 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於得自實例73之粗製溴化物（〇 〇3克，〇 〇56毫莫耳）在1〇〇 毫升CI^CN中，添加（胺基甲基）環丙烷（〇 〇〇5毫升，〇 〇56毫 莫耳），並將此反應在環境溫度下攪拌過夜。於眞空中移 除揮發性物質，並將產物藉預備之j^PLC (C18逆相管柱，以 具有0.5% TFA之A O/CH3 CN梯度液溶離）純化，及凍乾而得實 例76之標題化合物，爲白色固體。LRMS : 518·2 (M+H)+。 實例77 1-[3_胺基苯幷異崎峻-5’-基卜3-甲基-6-[2，-N-四氫峨咯基甲基· 丨1，1’】-聯苯-4-基]-1，6-二氫吡唑并，㈣卜喊啶-7姻三氟醋酸鹽 -225- 表紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公髮） 1225862 A7 B7 五、發明說明（22S)
、按照實例47邵份D中所述之程序，使得自實例72部 胺基苯幷異啰唑-义基甲基各[义甲醯基·[】，】，]_聯苯* 基>1，6-—氫吡唑幷、[4,3_卟嘧啶_7•酮，轉化成實例乃之標1 化合物。LRMS(ES+) : 5ι82(μ+Η)+。 、 實例78 1_【3_胺基苯并異气切·基1-3-甲基邮，讲甲基_Ν•異丙基）胺 基曱基·丨W，1·聯苯+基]-1，6-二氫吡唑并丨4,3-d】-喊啶_7_酮三氟 醋酸鹽 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·
線. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於得自實例72部份B之胺基苯并異呤唑_5,_基]&甲基 6-[2，-甲酿基聯苯_4_基]_〗，6_二氫吡唑幷_[4,3_d]_嘧咬_7-嗣 (0.21克，0.44耄莫耳）在100毫升〗：中之溶液内 ，添加N-甲基-N-異丙胺（0_18毫升〗76毫莫耳）與]毫升h〇Ac 。將此溶液在室溫下攪拌10分鐘，接著添加三乙醯氧基硼 氫化鈉（0.]8克，0.88毫莫耳），並將此溶液於RT下攪拌過夜 -226- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公髮) 1225862 A7 B7 五、發明說明（224 ) 。以水使反應淬滅，以醋酸乙g旨萃取，並將萃液以鹽水洗 滌，乾燥（MgS04)及在眞空中濃縮。殘留物藉預備之 HPLC (C18逆相管柱，以具有0.5% TFA之H2〇/CH3 CN梯度液溶 離）純化，及凍乾而得實例78之標題化合物，爲白色固體 。LRMS (ES+) : 534.1 (M+H)+。 實例79 1-[3_胺基私幷異1^亏峻-5’·基】-3,5-二甲基_6·[2’-(3_(Κ)_^：基四氫 叶匕洛基）甲基-丨1，1’】-聯苯·4_基】-1，6-二氫响峻幷_[4,3-d】-喊咬-7-酮 三氟醋酸鹽 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於得自實例71部份F之μ[(3-胺基苯幷異哼唑-5，-基]-3,5-二甲 基-6-[2-甲酸基-[1，Γ]-聯苯-4-基]-1，6_二氫p比峻幷-[4,3-d]-喃咬-7_ 酮（0.30克’ 0.63耄莫耳）在1〇〇毫升丁HF中之溶液内，添加（r)_ 3-羥基四氫吡咯（〇·22克，2.52毫莫耳）與1毫升HOAc。使溶 液在室溫下攪拌10分鐘，接著添加三乙醯氧基硼氫化鈉 (0.27克，1.26毫莫耳），並將此溶液在RT下攪拌過夜。以水 使反應洋滅，以醋酸乙酯萃取，並以鹽水洗滌萃液，乾燥 (MgS〇4)及在眞空中濃縮。殘留物藉預備之hplc (C18逆相管 柱，以具有0.5%TFA之H20/CH3CN梯度液溶離）純化，及凍 乾而得實例79之標題化合物，爲白色固體。lrms (ES+): -227- 本紙張尺度過用肀國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1225862 A7 B7 五、發明說明（225) 548·2(Μ+Η)+。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例80 1-[3-胺基苯幷異嘮唑-5,·基】-3-三氟甲基_6-[2，-Ν，Ν-二甲胺基甲 基-[1，Γ卜聯苯-4_基】-1，6·二氫吡唑幷_[4,3哥嘧啶_7_ 酮三氟醋酸鹽 f3c
部份A· [1-(3-氰基-4-氟苯基）卜3_三氟甲基4硝基·p比唑_5_幾酸 於硝酸按（2.4克，0.03莫耳）在100毫升三氟醋酸中之溶液 内，在0°C下添加K4-氟基各氰基）苯基·3_三氟甲基_吡唑·5_羧 酸（6.0克，0.02莫耳）。將此混合物攪拌15分鐘，以溶解該酸 ，然後於其中添加三氟醋酸酐（14.1毫升，0·10莫耳）。將所 形成之混合物攪拌，並溫熱至環境溫度歷經72小時。將反 應混合物倒入水中，以醋酸乙酯萃取，以鹽水洗滌，乾燥 (MgS〇4)及濃縮，而得產物與起始物質之大約r i混人物， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將其以下述方式分離。將殘留物在400毫升水中彳覺摔數小 時，並將固體過濾及乾燥，產生產物與所回收起始物質之 混合物。濾液以醋酸乙酯萃取，以鹽水洗滌，乾燥（MgS〇 ) 及濃縮，而得1.5克（22% )純標題化合物。使固體再接受純 化程序，而得另一份2.0克（29 % )標題化合物。！ H (CD3OD) : 8.13 (dd，1H)，8.02 (m，1H)，7·58 (t，1H)。 -228- ▼ i 一 Μ π V 上 ° \ S ▲ Λ - * 1225862 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（226 ) 部份B· [1-(3_氰基·4_氟苯基）】-3-三氟甲基-6·【2，-甲醯基丨1，1，】_聯 苯-4-基】_1，6·二氫吡唑幷_【4,3-d】_嘧啶-7_酮 按照實例71部份D，實例72部份A及實例47部份C中所述 之程序，使0(3-氰基-4-氟苯基）]-3·三氟甲基·4_硝基·咐唑-5-羧 酸，轉化成標題化合物。 部份C. [1-(3-氰基_4_氟苯基）】-3·三氟甲基_6-[2，-羥甲基_丨1，1屮聯 苯-4-基】-1，6-二氫吡唑并_[4,3_d】_嘧啶_7·酮與[1_(3_氰基-4_氟苯基） 卜3-三氟甲基_6_[2f-羥甲基-【1，1，】-聯苯-4-基】-1，4,5,6_四氫吡唑并-[4,3-d]-喃淀-7-嗣 於[1-(3-氰基_4_氟苯基）]-3-三氟甲基·6·[2’_甲醯基_[1，1’]_聯苯_4_ 基]-1，6-二氫吡唑幷-[4,3_d]_嘧啶-7-酮（0.59克，1.17亳莫耳）在 100毫升THF中之溶液内，添加硼氫化鋼（〇·〇4克，1.17毫莫 耳）。將此反應於環境溫度下攪拌3小時，然後經過矽藻土 過濾，以醋酸乙酯稀釋，以水及鹽水洗滌，乾燥（MgS〇4)及 濃縮。藉急驟式層析純化（以2 ·· 1己烷/醋酸乙酯溶離）， 獲得0.13克[1-(3_氰基_4·氟苯基）]-3-三說甲基-6_[2·_^甲基-[ι，ι，]_ 聯苯-4-基]·1，6_二氫ρ比峻幷_[4,3-d]_喊淀-7_酮，與0.12克過度還 原之產物[1-(3•氰基·4_氟苯基）]-3-三氟甲基-6-[2’-幾甲基-[1，1，]_聯 苯-4·-基]_1，4,5,6_四氯ρ比峻幷-[4,3-d]-喃淀_7-g同。 部份D· 1_[3_胺基苯弁異嘮唑-5，_基】_3·三氟甲基-6_[2，_N，N_二甲 胺基甲基-[l，lf]-聯苯_4_基卜1，6-二氫吡唑并丨4,3-d】·喊啶_7,三 氟醋酸鹽 按照實例47部份C與實例71部份G中所述之程序，使tl_(3 氰基_4_氟苯基）]-3-三氟甲基-6-[2^禮甲基-[ι，ι，]_聯苯基]q 6_ — 229- P氏張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐) ------------ C請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I - 線· 1225862 A7 B7 五、發明說明（227) 氫p比峻并-[4,3-d]·喃咬-7-酮，轉化成實例80之標題化合物。 LRMS (ES+) : 546.3 (M+H)+。 實例81 1·[3·胺基苯幷異嘮唑-5，_基卜3-三氟甲基-6-[2f-N，N-二甲胺基甲 基·|1，Γ】_聯苯-4-基卜1，4,5,6-四氫吡唑幷-[4,3-d卜嘧啶-7-酮三氟醋 酸鹽
：------------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 按照實例47部份C及實例71部份G中所述之程序，使得 自實例80部份C之過度還原產物[1-(3_氰基冰氟苯基）]士三氟 曱基-6_[2’-#垔曱基-[1，Γ]-聯苯-4-基]·1，4,5,6_四氫p比咬幷-[4,3-d]_嘧 啶酮，轉化成實例81之標題化合物。LRMS (ES+) : 548.2 (M+H)+ 〇 實例82 1-[3-胺基苯幷異嘮唑-5’-基卜3·三氟甲基_6_[2，-(3-(R)-羥基四 氫叶1：洛基）甲基-[1，Γ】-聯苯-4-基】_1，4,5,6-四氫ϊτ比峻幷-[4,3-d】-喃淀 -7-酮三氟醋酸鹽
本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --線· 1225862 A7 B7 五、發明說明（22S) 按照實例47部份C及實例79中所述之程序，使得自實例 80部份C之過度還原產物[1-(3_氰基各氟苯基）]-3_三氟甲基-6-[2’-羥甲基-[1，1’]-聯苯-4-基]-1,4,5,6-四氫吡唑幷-[4,3_(1]-嘧啶-7-酮 ，轉化成實例82之標題化合物。LRMS (ES+) : 590.2 (M+H)+。 實例83 1-[3-胺基苯并異吟峻-5’-基】_3_三氟甲基-6-丨2，-(3-(S)_樂基_N-四 氫吡咯基）甲基-丨1，1，卜聯苯-4-基卜1，4,5,6-四氫吡唑幷-丨3,4-小吡啶 -7_酮三氟醋酸鹽
按照實例60中所述之程序，惟使用（S)-3-四氫吡咯醇，製 備實例83之標題化合物。藉HPLC純化及凍乾，獲得37毫克 (15 % ) : 1 H NMR (DMSO-d6) d 8.11 (d, j=1.9Hz, 1H)? 7.81 (d?j=9.9Hz, 1H)，7.72 (m，1H)，7.58 (d,j=9.2Hz，2H)，7.54 (m，2H)，7.51 (d，j=8.4Hz，2H)， 7.40 (d，j=8.4Hz，2H)，7.34 (m，1H)，6.58 (brd s，2H)，4.48 (d，j=5.5Hz，1H)， 4.37-4.29 (m，2H)，4·23 (t，j=5.9, 2H)，3.50 (m，2H)，3.18 (t，j=5.9Hz，2H)， 2.95-2.85 (m，2H)，2.15-1.75 (m，3H)。LRMS (ES+) : 589.2 (M+H)+。 實例84 1-丨3-胺基苯幷異哼唑-5，-基]-3-三氟甲基-6-[2，-N-(吡咯啉啶基） 甲基-[1，1，】-聯苯-4-基】-1，4,5,6-四風峨唾幷-丨3,4-c】-p比淀-7-嗣三氣 醋酸鹽 -231 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----:------------ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) --線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1225862 A7 B7 五、發明說明（ 229 )
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 按照實例60中所述之程序，惟使用四氫吡咯，製備實例 84之標題化合物。藉HPLC純化及凍乾，獲得25毫克（11% ): 】H NMR (DMSO-d6) J 8.11 (d5j=2.2Hz9 1H), 7.81 (ddj=2.2, 9.2Hz, 1H)9 7.73 (m, 1H)，7.58 (d，j=9.2Hz，2H), 7.54 (m, 2H), 7.51 (d，j=8.4Hz，2H)，7.41 (d, j=8.5Hz，2H)，7.35 (m5 1H)，6.57 (bi*d s，2H)，4.38 (d，j=5.1Hz，2H)，4.23 (t, j=6.6, 2H)，3.34 (m，2H)，3.19 (t，j=6.2Hz，2H)，2.81 (m，2H)，1.78 (m, 4H) ppm。LRMS(ES+) : 573.2 (M+H)+。 實例85 l-[3-胺基苯并異哼唑-5f•基】-3-三氟甲基-6_[2’_N-(嗎福啉基）甲 基-[1，1’】_聯苯-4-基】-1，4,5,6-四氮ρ比峻幷-[3,4-c】-峨咬-7_嗣三氣醋 酸鹽
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 按照實例60中所述之程序，惟使用嗎福p林’製備實例85 之標題化合物。藉HPLC純化及凍乾，獲得亳克（45.8% ) ：1 H NMR (DMSO-d6) ri 8.11 (dJ=1.9Hz, 1H), 7.81 (dd,j=2.25 8.8Hz, 1H), ______ -232-____ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1225862 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（230) 7.76 (m，1H)，7.58 (d，j=8.8Hz，2H)，7.54 (m，1H)，7.51 (d，j=8.4Hz，2H)，7.40 (dJ=8.4Hz, 2H), 7.34 (m5 1H), 6.60 (brd s, 2H), 4.36 (brd s, 2H), 4.24 (tj=6.6, 2H)，3·77 (m，2H)，3.59 (m，2H)，3.21 (t，j=5.8Hz，2H)，3.17 (m，2H)，2.78 (m， 2H) ppm。LRMS(ES+): 589.2 (M+H)+。 實例86 1-[3·胺基苯幷異嘮唑-5，_基】_3_三氟甲基丨2，-N，N-二甲胺基曱 基-丨1，1’】_聯苯_4_基卜1，4,5,6-四氫吡唑幷-[3,4-c】_吡啶-7-酮三氟醋 酸鹽
按照實例60中所述之程序，惟使用二甲胺在甲醇中，製 備實例86之標題化合物。藉HPLC純化及凍乾，而得180毫 克（79% ) : 1 H NMR (DMSO-d6) d 9.55 (s，1H)，8.11 (d，j=2.2Hz，1H)，7.81 (dd，j=2.2, 8·7Ηζ，1H)，7.72 (dd，j=3.7, 5·5Ηζ，1H)，7·57 (d，j=8.8Hz，2H)，7.54 (ddj=2.5, 5.8Hz, 1H), 7.51 (d,j=8.8Hz, 2H), 7.39 (d,j=8.5Hz? 2H), 7.36 (dd5 尸 1.8, 5·4Ηζ，1H)，6.57 (s，1H)，4.32 (d，j=4.8Hz，2H)，4.23 (t,j=6.6, 2H)，3·21 (t, j=6.2Hz，2H)，2.57 (s，3H)，2.55 (s，3H) ppm。LRMS (ES+) : 547.2 (M+H)+ 〇 實例87 H3-胺基苯幷異嘮唑-5，-基]-3-三氟甲基-7-丨(3，-N-二曱胺基甲基） -3-氟-丨1，1’】_聯苯_4_基卜4,5,6,7-四氫批峻并-[3,4-c】·一氮七圜各酮 -233 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） I I I I _-------I - I I I I I I I ^ 1111111! (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1225862 A7 B7 五、發明說明（231 氟醋酸鹽 F ^
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 藉由實例40中所述之相同方法，製備實例87之標題化合 物。LRMS (ES+) : 579.3 (M+H)+。iHNMRCCDsOD) d 7.98 (t，1H)，7.81 (d，1H), 7.79 (s，1H)，7.67 (t, 1H)，7.59 (m，1H)，7.55 (m，2H), 7.51 (m，2H)， 7.47 (t，1H)，4.39 (s，2H)，4.01 (t，2H)，3.15 (t，2H)，2·89 (s，6H)，2.31 (m，2H) o 實例88 l-[3-胺基苯幷異崎唑-5f-基卜3-三氟甲基_7-[(3f-N-四氫吡咯基甲 基）-3-氟-[1，Γ】-聯苯-4-基】-4,5,6,7-四氫吡唑幷-[3,4-c】-一氮七圜-8- 酮三氟醋酸鹽
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 標題化合物係藉實例40中所述之相同方法製成。LRMS (ES+): 605.3 (M+H)+。iHNMf^DMSO-c^cy 8.10 (d，lH)，7.89 (s，lH)， 7.81 (d, 1H)，7·65 (m，2H)，7.59 (m，2H)，7.51 (m，3H)，6·58 (bs，2H)，4.41 (d， 2H)，3.97 (t，2H)，3.39 (m，2H), 3.11 (m，2H)，3.01 (t，2H)，2.19 (m，2H)，2.03 -234- 表紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1225862 A7 B7 五、發明說明（232) (m，2H)，1.85 (m，2H)。 實例89 1-[4-甲氧苯基卜3-三氟甲基-7-[(3f-N-四氫吡咯基甲基）-[1，1，]_聯 苯-4-基]-4,5,6,7_四氫吡唑幷-[3,4-c卜一氮七圜》8姻三氟醋酸鹽
標題化合物係藉實例35中所述之相同方法製成。LRMS (ES+) : 579.3 (M+H)+。 1 H NMR (CDC13) d 7.66 (s，1Η)，7.58 (d，1H)， 7.48 (t，1H)，7.45-7.31 (m，6H)，6.93 (d，2H)，4.27 (d，2H)，4·10 (bs，2H)，3.91 (t，2H)，3.80 (s，3H), 3.72 (m，2H)，3·10 (t, 2H)，2.90 (m，2H)，2.24 (m，2H)， 2.10 (m，4H)。 實例90 H4-曱氧苯基】-3-三氟甲基-7-【(3，·Ν·二曱胺基甲基_[1，Γ]_聯苯冬 基]-4,5,6,7-四氫吡唑幷-[3,4-φ—氮七圜各酮三氟醋酸鹽 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ，線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
標題化合物係藉實例35中所述之相同方法製成。LRMS (ES+) : 553.3 (Μ+Η)+。 ι H NMR (CDC13) β 7·68 (s，1Η)，7.62 (d，1Η)， -235- m張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格咖χ 297公爱 1225862 A7 B7 五、發明說明（233 ) 7.53 (t，1H), 7.48-7.31 (m，6H), 6.93 (d，2H)，4.22 (s，2H)，3.90 (m，2H)，3.81 (s，3H)，3.12 (t，2H)，2·92 (bs，2H)，2.81 (s，62H)，2.25 (m，2H)。 實例91 1-[4_曱氧苯基]-3·三氟甲基-7-[4-苯幷咪唑_1，·/基-3-氟苯基卜 4,5,6,7-四氫吡唑幷-ρ，4-φ—氮七圜各酮三氟醋酸鹽
Ν
TFA
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
標題化合物係藉實例44中所述之相同方法製成。LRMS (ES+) : 536.3 (Μ+Η)+。1H NMR (CDC13 ) J 8.87 (bs，1Η)，8.02 (d，1Η)， 7.59 (m，4H)，7.45 (m，4H)，6.95 (d, 2H), 3.87 (m，2H)，3.82 (s，3H)，3.12 (t， 2H)，2.30 (m，2H)。 實例92 l-[3-胺基苯幷異α号唑-5，_基]_3_三氟甲基丨四氫吡咯基甲 基各氟-[1，1’】_聯苯-4-基卜6,7-二氫峨唑幷-丨3,4-c]-一氮七圜-8-酮 三氟醋酸鹽
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將藉由實例40所示之相同方法製成之】〇氰基_4·氟苯基 1225862 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（234) 3-三氟甲基-7_(2-氟基冰碰茏1j c η 、肌土 本基）_4,5,6:四氳吡唑幷43,4斗一氮 七圜各酮（0.50克，〇·9〇毫箪互、 、自 毛吳耳）、Ν·溴基琥珀醯亞胺（0J9克 ，L〇8毫莫耳）及細㈣亳克），與50毫升CCl4，在化下回 流2小時。、使反應混合物冷卻，並經過矽藻'土過濾。使濾 液濃縮成褐色固體。然後，使其溶於2〇毫升丁册中，並添 加1，8-二氮雙環幷[5,4,0]十—冬烯（DBU，〇 M毫升）。將混合 物回流12小時。移除溶劑。使其溶於Et〇Ac +，並以水及 鹽水洗/條’以MgS〇4乾燥及濃縮。於碎膠上，使用15% EtOAc在己烷中，進行急驟層析，獲得〇21克H3-氰基斗氟 苯基）-3-二氟甲基-7_(2-氟基冰碘苯基）-6,7-二氫吡唑幷-[3,4-c]-— 氮七圜各酮。然後，藉實例4〇所示之相同方法，自H3-氰 基-4-氟苯基]-3-三氟甲基_7·(2_氟基-4-碘苯基）-6,7-二氫吡唑幷 [3,4-c]-一氮七圜各酮，製備標題化合物。LRMS 广603.2 (M+H)+。 1 H NMR (CDC13) 7·82 (d，1H)，7.73 (m，2H)，7.54-7.35 (m，4H), 7.09 (dd，4H)，6.46 (m，1H)，4.34 (s，2H)，4.32 (d5 2H), 3.86 (bs, 2H)，3.59 (m， 2H)，2.58 (m，2H)，2.01 (m，2H)，1.85 (m，2H)。 實例93 1-[3-胺基苯幷異嘮唑-5，-基卜3-三氟甲基-7-丨(2，-N-二甲胺基曱基） -3-氟-丨1，1’]·聯苯-4·基卜6,7-二氫p比峻并-[3,4_c】-一氮七圜-8-酮三 氟醋酸鹽
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）
1225862 A7 B7 五、發明說明（235 ) 標題化合物係藉實例92中所述之相同方法製成。LRMS (ES+):577.2 (M+H)+〇1HNMR(CDCl3)7.82(d，lH)，7.73(m，2H)，7.54- 7.35 (m，4H)，7.09 (dd，4H)，6.46 (m，1H)，4·33 (d, 2H)，4.29 (s，2H)，3.89 (bs， 2H)，2.58 (s，6H)。 ， 實例94 1·[3-胺基苯幷異嘮唑-5，-基】-3-三氟甲基-7-[(2，-N-(R)-3_#基四氫 吡咯基甲基）-3-氟-[1，1，卜聯苯-4-基卜6,7-二氫吡唑幷-[3,4-c】·一氮 七園-8-S^
夕Η ---------— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂· · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 標題化合物係藉實例92中所述之相同方法製成。LRMS (ES+): 619.3 (M+H)+。41^^(00(^3) 7.78-7.59 (1^411),7.50-7.28 (1^ 4H)，7.17-7.03(m，3H)，6.44(m,lH)，4.64(s,2H)，4.42-4.15(m，3H)，3.63-325 (m，2H)，2.95-2.50 (m，2H)，1.97-1.62 (m，2H)。 實例95 l-[3-胺基苯幷異呤唑-5f-基卜3-三氟甲基-7_[(2，-N-(R)-3-#l基四氫 口比咯基甲基-[1，1，】-聯苯-4-基]-6,7-二氮峨峻幷_[3,4-c]_一氮七圜_ 8-酮三氟醋酸鹽
OH
-238- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 線· 1225862 Α7 Β7 五、發明說明（236 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 標題化合物係藉實例92中所述之相同方法製成。LRMS (ES+pSOl.CHM+HO+oiHNMRCCDCiyTTVsJHXyjSCmJKaWO- 7.22 (m5 8H), 7.14 (d, 1H), 6.49 (m, 1H)? 4.64 (s, 2H)? 4.42-4.15 (m, 3H)? 3.63-3.25 (m，2H)，2.95-2.50 (m，2H)，1.97-1.62 (m，2H)。 實例96 l-[3-胺基苯幷異崎唑-5f-基】-3-三氟甲基-7-丨(2f-N-二甲胺基甲基） -[1，1’卜聯苯-4-基】-6,7-二氫吡唑幷-[3,4-c】-一氮七圜-8-酮三氟醋 酸鹽
標題化合物係藉實例92中所述之相同方法製成。LRMS (ES+):559.2 (M+H)+DlHNMR(CDCl3)7.82(d，lH)，7.70(m，2H)，7.53- 7.38 (m, 5H)，7.28 (m，2H)，7.14 (d，1H)，6.50 (m，1H)，4.39 (d，2H)，4.28 (s， 2H)，2.55 (s, 6H)。 實例97 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 H4-甲氧苯基】-3-三氟甲基-7-丨(2’-N-四氫吡咯基甲基）_[1，1’】_聯 苯_4_基】-6,7_二氫吡唑幷-【3,4-φ—氮七圜-8_酮三氟醋酸鹽
Ν' -239- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公餐) 1225862 A7 B7 五、發明說明（ 237 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 標題化合物係藉實例92中所述之相同方法製成。LRMS (ES+) : 577.4 (M+H)+。1 H NMR (CDC13) 7.77 (d，1H)，7.55-7.35 (m，5H)， 7.28 (m5 1Η)，7.15-6.95 (m，5H)，6.42 (m，1H)，4.34 (s，2H)，4.28 (d，2H)，3.85 (s，3H)，3.60 (m，2H)，2.58 (m，2H)，2.03 (m，2H)，1.89 (m，2H)。 實例98 1 -[4-甲氧苯基】_3·三氟甲基-7-丨(2’-N，N-二甲胺基甲基-[Ι,Γ】-聯苯 -4_基】-6,7-二氫ρ比也幷-[3,4-c】-一氮七圜各酮三象醋酸鹽
標題化合物係藉實例92中所述之相同方法製成。LRMS (ES+): 551.3 (M+H)+。41^1(00(313)7.77(4 111),7.55-7.35 (1^51¾ 7.28 (m, 1H), 7.15-6.95 (m, 5H), 6.42 (m, 1H), 4.29 (d, 2H), 4.27 (s, 2H), 3.84 (s，3H)，2.60 (s，6H) 〇 實例99 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 l-【4_甲氧苯基]-3·三氟甲基-6·丨(4-胺基甲基）苯基】-l，4,5,6-四氫吡 唑幷-[3,4-c]-吡啶-7-酮三氟醋酸鹽
-240-本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1225862 A7 B7 五、發明說明（238 ) 將按實例66部份A中所述，藉相同方法製成之1-卜甲氧苯 基]-3_三氟甲基_6_[(4_碳甲氧基）苯基）-1，4,5,6-四氫外b峻幷-[3,4-c]_ 吡啶-7-酮（0.17克，〇·38毫莫耳）溶於20毫升THF中。添加 LiOH水溶液（0.5毫升，1Μ溶液）。將混合物於室溫及Ν2下攪 拌2小時。以Et20稀釋，及以水及鹽水洗滌。然後將其以 MgS04乾燥及濃縮，而得0.16克酸。接著使其溶於15毫升 THF，並在0°C及N2下冷卻。於其中添加Et3N (0.057毫升）與 氯甲酸異丁基（0.056毫升）。將反應混合物在〇°C下攪摔20分 鐘。濾出沉澱物，並以15毫升THF洗滌。將濾液轉移至另 一燒瓶，並於其中添加NaBH4 (28毫克）及數滴水。將混合物 在〇°C下攪拌15分鐘，然後在室溫下攪拌1小時。以HC1水 溶液使反應淬滅’並移除溶劑。使殘留物溶於EtO Ac中， 並以水及鹽水洗滌。將其以MgS〇4乾燥，濃縮，及以i ·· 1 EtOAc對己烷層析，而得7〇毫克苄基醇。LRMS (ES+) : 418.1 (M+H)+ 〇 使苄醇溶於7毫升CH2C12中，並添加pBr3 (0.02毫升）。將此 混合物於室溫下攪拌30分鐘。將其以ch2C12稀釋，並以鹽 水洗滌。在以MgS04乾燥後，使其濃縮成白色固體。使其 溶於7毫升DMF中，並添加NaN3(24毫克）。將混合物於50°c 及N2下攪摔2·5小時。將其倒入水中，並以EtOAc萃取。將 EtO Ac萃液以鹽水洗滌，以MgS04乾燥，濃縮而得芊基疊氮 化物。使此疊氮化物溶於10毫升MeOH中，並與 SnCl2.H2〇 (0.31毫克）一起回流45分鐘。移除溶劑。使殘留 物溶於EtOAc中，並添加飽和NaHC〇3 (4毫升）。經過矽藻土 -241 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 訂· -·線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1225862 A7 B7 五、發明說明（239 ) 過濾，濃縮及藉逆相HPLC純化（C18逆相管柱，以具有0.05 % TFA之H20/CH3 CN梯度液溶離），及凍乾而得40毫克標題 化合物，爲 TFA 鹽（24% )。LRMS (ES+) : 417.2 (M+Hf。iHNMR (CDC13) d 7.37 (d，2H)，7· 12 (s，4H)，6.84 (d，2H)，4·01 (t，2H)，3.67 (s，3H)， 3.58 (bs, 2H), 3.11 (t, 2H)。 實例100 1_[3-胺基甲基苯基]-3-甲基-6-[(2f-N-((3_(S)_遂基）四氫吡咯基）甲 基-丨1，1’】-聯苯-4-基）】-1，4,5,6·四氫-7H-吡唑并_[3,4-c】-吡啶-7_酮雙- 三氟醋酸鹽 ----------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
OH
部份A· 1-〇氰基苯基）·3_甲基-6-(4-溴苯基）-1，4,5,6-四氫-7BM比唑 弁[3,4-c]-p比咬-7-酮 訂 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 242- 將1-(4-溴苯基）-3-經基-4-乙酷基-5,6-二氫p比咬-2-酮（3.2毫莫 耳，1.0克，實例47部份A)與3-氰基苯基胼（3.5毫莫耳，0·60 克）在醋酸（冰醋酸，40毫升）中之混合物，於回流下加熱3 小時。使反應物蒸發，施加至急驟式秒膠（約250克）管柱 ’並以2 : 1至1 : 1己烷：EtOAc梯度液溶離。獲得〇.4克標 題化合物1-(3-氰基苯基>3-甲基-6-(4-溴苯基）-1,4,5,6-四氫-7H-口比 唑幷[3,4-c]-吡啶-7-酮。LRMS (ES+) : 409/411 (M+H)+。 部份B· 1-(3-氰基苯基）各甲基-6-(2，-N-(3-(S)-經基）四氫吡咯基） 本1 氏張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1225862 A7 B7 五、發明說明（24〇 ) 甲基-[1，1’】_聯苯-4_基）】_1，4,5,6_四氫-7H-峨峻幷_【3,4-c】_p比咬_7-_ 將1-(3-氰基苯基）·3·甲基·6-(4-漠苯基）·1，4,5,6-四氫_7H_p比峻幷 P，4-c]吡啶-7·酮(0.49毫莫耳，0·20克）、2-甲醯基苯基二羥基 领月淀（0.69毫莫耳，0.10克）及四丁基溴化按（〇·〇24毫莫耳， 0.008毫莫耳）在苯（12毫升）與2ΝΝ〇2〇)3(4毫升）中，以ν2氣 體滌氣15分鐘，然後添加肆（三苯膦）鈀（0.031毫莫耳，0.035 克）。將此混合物於回流下加熱18小時。於此混合物中添 加鹽水，然後將其以EtOAc萃取。將萃液乾燥（MgS04)及蒸 發。將殘留物藉急驟式層析進一步純化，使用5 : 1至1 : 1 己烷：EtOAc之梯度液作爲溶離劑。獲得0.12克所要之偶合 產物。LRMS (ES·) : 431 (M-Η)-。 將此產物（0.28毫莫耳，0.12克）、3-(S)·羥基四氫吡咯（U1 毫莫耳，0.097克）、醋酸（冰醋酸，0.03克）及三乙醯氧基硼 氫化鈉（0.56毫莫耳，0_12克）在CHC13(5毫升）中，於環境溫 度下攪拌18小時。使反應物蒸發，溶於CH2C12中，以水洗 滌，乾燥（MgS04)及蒸發。獲得0.13克標題化合物。LRMS (ES+) : 504 (M+H)+ 〇 部份C· 1·(3·甲胺基苯基）_3·甲基_6-[(2f-N_((3_(S)-羥基）四氫吡咯 基）甲基-[1，1’】·聯苯-4-基）】-1，4,5,6_四氯-711-峨峻幷-[3,4_€|峨淀-7- 酮雙_三氟醋酸鹽 將H3-氰基苯基）-3-甲基-6-[(2'-N_((3-(S)_羥基）四氫吡咯基）甲 基-[1，1·]-聯苯-4-基）]_1，4,5,6·四氫-7Η·ρ比峻幷[3,4_c]·峨淀-7_酬（0.26 毫莫耳，0.13克）在MeOH (20毫升）與TFA (1毫升）中，於h2氣 體（50 psi)之氣層下，在10% Pd-C觸媒（50毫克）存在下振盪18 -243- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) - -線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1225862 A7 五、發明說明（241) 小時。將此反應以氣體滌氣，經過碎漢土螯過濾、，然後 蒸發。殘留物藉HPLC於C18管柱上純化，以水（〇 〇5% TFA， 溶劑A)及乙腈（0.05% TFA，溶劑B)之梯度液溶離。獲得 0.072克1-[3-胺基曱基苯基甲基各[(2LN_((3_⑸-羥基）四氫吡 咯基）甲基-[1，Γ]·聯苯基-4-基）]-i，4,5,6-四氫-7H-峨唑幷[3,4-c]吡啶 -7-酮雙-二氟醋酸鹽’具有純度〉9〇0/。；熔點79 2。〇， (C31H3 4 〇2 N5)+ : 508.2773 m/z。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) - 實例101 1-【3-胺基甲基苯基]各甲基_6_[(2,呷基磺醯基_[“，】_聯苯基）】_ 1，4,5,6_四氫-7H-峨峻并-[3,4-cp比啶；酮三氟醋酸鹽
訂· 部份A· 1-(3-氰基苯基）-3_曱基冬丨(2，_甲基磺醯基_[“，】_聯苯_4· 基）H，4,5,6-四氫_7H-吡唑幷-p，4-c】吡啶-7-酮 將K3-氰基苯基）-3-甲基各(4-溴苯基）_〗A5,6，氳^吡唑幷 [3,4-c]吡啶-7-酮（實例1〇〇，部份a ; 〇.π克，〇 42亳莫耳）、2_ 硫基甲基苯基二羥基硼烷（0.098克，〇 58毫莫耳）及 (〇.〇〇8克）在c0H6(2〇毫升）與2NNa2c〇3(4毫升）中，以乂1流 滌氣。添加肆（三苯基）膦鈀（〇 〇2克，〇 〇2亳莫耳），並將混 合物於回流下加熱18小時。在已冷卻之反應混合物中，添 加鹽水與EtOAc，並分離液層。使有機層乾燥（MgS〇^及蒸 244- 線· 本紙張尺度適用中關家標準（CNS)A4規格⑽x 297公髮） 1225862 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（242 ) 發，然後將殘留物藉矽膠層析純化（100克Si〇2，以1 : 1己烷 ·· EtOAc溶離），而得0.12克（3.2毫莫耳）1-(3-氰基苯基）-3•甲基 -6_[(2_硫基甲基-[1，Γ]-聯苯·4_基）]_1，4,5,6_四氮-7IKb 峻幷[3,4_c]叶匕 啶·7_酮。LRMS (ES+) : 451 (M+H)+。 將此產物（0.12克，0.27毫莫耳）與間·氯過苯甲酸（0.14克， 0.81毫莫耳）在CH2C12中之混合物攪拌18小時。添加飽和 NaHC03，並分離液層。使鹼性層萃取於CH2C12中，然後將 有機層合併，乾燥(MgS04)及蒸發，產生0.14克標題化合物 。LRMS (ES+) : 505 (M+Na)+。 部份Β· 1-[3-胺基甲基苯基卜3-甲基_6-[(2f甲基磺醯基-[l，lf】·聯 苯-4_基）】_1，4,5,6_四氮-7H•〃比峻并[3,4-c】〃比淀-7_網三氣醋酸鹽 將得自上文之產物按實例100部份C進行處理，並將殘留 物藉HPLC於C18管柱上純化，以水（0.05% TFA，溶劑A)及乙 腈（0.05% TFA，溶劑B)之梯度液溶離。獲得0.066克實例101 之標題化合物，1-[3_胺基甲基苯基]-3-甲基-6-K21-甲磺醯基· [1，1丨]_聯苯-4-基）]_1，4,5,6-四氫-7H·吡唑幷[3,4-c]-吡啶-7-酮三氟醋 酸鹽，具有純度>94%。熔點 131°C，HRMS(C272H27〇3N4S)+ :487.1819 m/z。 實例102 1_[3_胺基苯并異嘮唑-5,基】-3-甲基-6-[(3-氟基-2，_N-(3(S)_藉基）四 氫吡咯基甲基-丨1，1，】_聯苯-4·基）]-1，4,5,6_四氫-7H-吡唑并[3,4-c】吡 啶_7_酮三氟醋酸鹽 -245- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公t ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) - . --線· 1225862 A7 五、發明說明（243 )
,.、OH (S) TFA 此化合物係自H(3-胺基苯幷異吟唑_5’_基]_3_甲基各[(3·氟基· 2’-甲酿基-[1，1’]_聯苯-4-基）]-1，4,5,6_四氫-7H-P比唑并[3,4-c]吡啶π 酮與3(S>羥基四氫吡咯之混合物，藉實例47部份d所概迷 之相同程序製備及純化。獲得〇 〇3〇克標題產物，具有純度 >98%，熔點 207.7X： ; HRMS(C31H3()N603F)+ : 553.2377m/z。 實例103 1-丨3-胺基苯并異崎唑_5，_基】各甲基各丨(3_氟基-2，-N_四氫吡咯基 甲基_[1，1’卜聯苯-4_基）】·1，4,5,6·四氫-7H^比峻幷-[3,4-cp比咬-7-_ 三氟醋酸鹽 Γ%先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製
TFA 此化合物係自1-[(3-胺基苯幷異呤唑-5’-基]-3-甲基·6_[(3_氟基-2_甲酿基41,1}聯苯-4-基）]-1，4,5,6-四氫-7Η·ρ比峻弁[3,4-小比屬>7_ 酮與四氫吡咯之混合物，藉實例47部份D所概述之相同程 序製備及純化。獲得0.029克標題產物，具有純度>97%。 HRMS(C31H3()N602F)+ : 537.2421 m/z。
--線_ 1225862 A7 ____B7_五、發明說明（2私）實例1041-[1_胺基異喹啉基_7’_基卜3-三氟甲基-6·[4·(2-甲基咪唑-Γ-基）苯 基】-1,4,5,6-四氫吡唑幷_[3,4-(：】-吡啶-7-酮雙-三氟醋酸鹽
.2TFA 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 部份Α· 1_(異喹啉基_7f·基）-3·三氟甲基_6-[4-溴苯基】-1，4,5,6_四氫 吡唑并-[3,4-c]-吡啶-7-酮 將1，5,6-三氫-1-(4-溪苯基）-4-三氟乙醯基-峨啶-2,3-二酮（0.84克 ’ 1.87宅莫耳）與7-胼基異峻琳（得自重氮鹽之SnCL還原之 锡鹽）（0.72克’ 1.87愛旲耳）在醋酸（30毫升）中加熱至回流， 歷經4小時。移除溶劑，並添加醋酸乙酯/碳酸氫鈉（飽和） 。將產物以醋酸乙酯萃取，以鹽水洗滌，並以硫酸鈉乾燥 。於矽膠上藉層析純化，使用（1 : 1)己烷/醋酸乙酯作爲 溶離劑，獲得0.60克（64% )標題化合物。LRMS (ES+) ·· 505/507.0 (Br 圖樣）(M+H)+。 部份B· 1-(1-胺基異喹啉基-7，-基）_3_三氟甲基各[4_溴苯基卜 1，4,5,6-四氫吡唑幷_[3,4-c】-吡啶-7-酮 使1-(異喹啉基-7·-基）各三氟甲基-6-[4-溴苯基]-1，4,5,6-四氫吡 峻幷-[3，4-c]-吡啶-7-酮（0.50 克，1 毫莫耳）與 MCPBA (65% )(〇.45 克’ 1.2毫莫耳）在二氯甲烷中混合。將混合物在室溫下檀 拌過夜。移除溶劑，並添加醋酸乙酯/碳酸氫鈉（飽和）。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) - · 線· -247- 1225862 A7
請 先 閱 讀 背 面 之 注 項 再 填 寫 本 頁 麵 丁
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〇 五、發明說明（2你）
1
2TFA
\=J 實例105之標題化合物，係按照前述程序製備。LRMS (ES+) :439.4 (M+H)+。 實例106 1-[3-胺基苯幷異哼唑·5，-基卜3-甲基-6-[4-(2-(二甲胺基甲基）咪 峻-1’-基）-2·氣苯基】-1，6-二氣ρ比峻幷4+3-(1]哺淀-7-嗣雙_三氟醋 酸鹽 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
〇
Na ο.
NM^ Μ · ^tfa \=J 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
〇
W 實例106之標題化合物，係按照前述程序製備。LRMS (ES+) :500.5 (M+H)+。 實例107 1-[3-胺基苯并異$也-5’-基]-3-三氟曱基_6-[4-(2-(二甲胺基曱基） 咪吐-l’_基）苯基】-1，6-二氣p比吐幷丨4,3-d】_^咬-7-酮雙· 三氟醋酸鹽
N -2TFA 實例107之標題化合物，係按照前述程序製備。LRMS呀+) -249-本紙張尺度通用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1225862 A7 B7 五、發明說明（ 247 ) :536.4 (M+H)+ 〇 ， 實例108 1-[3-胺基表幷異τ»亏吐_5’_基】-3-甲基-6-[4-(2-(二甲胺基甲基）味 唑_Γ-基）-2-氟苯基】_1，4,5,6_四氫吡唑幷-[3,4-c]-吡啶-7_酮雙_三氟 醋酸鹽
貝例1〇8之標超化合物’係按照如述程序製備。LRjfvJS (ES+) :501.5 (M+H)+。 實例109 1-【3-胺基苯幷異嘮唑-5,·基】各甲基·6-(4-溴苯基）_m，5,6•四氫峨 吃幷-[3,4-(：】·^比淀-7-嗣三氣醋酸鹽 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
· TFA 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例109之標題化合物，係按照前述程序剑
▽灰備。HRMS (C: 〇Η! 7N5 〇2 Br)+ : 438.0557 m/z。 下列諸表係包含本發明之代表性實例。於久 々、合表中之每一 登錄列，係意欲與表頭之每一化學式配對。 .. . j如’在表1 與2中，實例1係意欲與各化學式配對。 下列命名係欲供下列諸表中之基團A使用。 -250- 1225862 A7 B7 五、發明說明（248 )
-B
苯基 CI
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2-喊淀基~^0~b k密喊基 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2-吡啶基 3«吡啶基
2-CI*本基 2-F-豕基 2,6«diF-苯基
-251 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1225862 A7 B7 五、發明說明（249 ) C π3
B (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Z 爲 CR1 a ; G係選自： 4-(甲氧基）苯基： 2- (胺基甲基）苯基； 3- (胺基曱基）苯基； 2-(胺基甲基）-3-氟苯基； 2-(胺基甲基)-4-氟苯基； 2-(胺基甲基）-5-氟苯基； 2- (胺基甲基）-6-氟表基； 3- 胺基-吹p井-5-基； 3- 胺基-吹p井-6-基； 1-胺基異4啉基-6-基； 1-胺基異4啉基-7-基； 4- 胺基p奎峻-6-基； 4-胺基p奎峻-7-基； _-252- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1225862 ΚΙ ______J7五、發明說明（250 ) 3-胺基苯幷異崎唑-5_基； 3-胺基苯幷異哼唑4基； 3-胺基異苯幷唑-5-基；及 3_胺基異苯幷唑_6_基； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例# Rla 1 CH3 2 CH3 3 CH3 4 CH3 5 CH3 基基基基基 k ^ ^ ^ 6 3 3 3 3 Η Η Η Η c c c c 基 苯 基基基 苯苯苯 10 CH3 苯基 11 CH3 苯基 12 CH3 苯基 13 CH3 苯基 14 CH3 2-p比 15 CH3 2-峨淀基 16 CH3 2-p比淀基 17 CH3 2-p比淀基 18 CH3 2-ρ比淀基 19 CH3 2-β比淀基 20 CH3 2-口比淀基 B 2-(胺基續醯基）苯基 2-(甲胺基磺醯基）苯基 1- 四氫说洛基羰基 2- (甲磺醯基）苯基 2-(N，N-二甲胺基甲基）苯 基 2-(N-四氫吡嘻基甲基） 苯基 1- 甲基-2-咪唑基 2- 甲基-1·咪唑基 2-(二甲胺基甲基）-1-咪 唑基 2-(N-(環丙基甲基）胺基 甲基）苯基 2-(Ν-(環丁基）-胺基甲基) 苯基 2-(N-(環戊基）-胺基甲基) 苯基 2_(N-(3-經基四氫峨洛基 )-甲基）苯基 胺基磺醯基）苯基 2-(甲胺基磺醯基）苯基 1- 四氫吨咯基黢基 2·(甲磺醯基）苯基 2- (N，N-二甲胺基甲基）苯 基 2·(Ν·四氫吡咯基甲基） 苯基 1-甲基-2-咪唑基 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -253- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1225862 A7 B7 五、發明說明（251 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 21 CH3 2-p比淀基 2_甲基-1-味嗅基 22 CH3 2-峨淀基 2-(二甲胺基甲基）-1-味 唑基 23 CH3 2-p比淀基 2·(Ν-(環丙基-甲基)胺基 甲基）苯基 24 CH3 2-p比淀基 2-(Ν-(環丁基)-胺基甲基) 苯基 25 CH3 2-p比淀基 2-(Ν-(環戊基）_胺基甲基) 苯基 26 CH3 2-p比淀基 2-(Ν_(3__呈基四氮ρ比鳴^基 )-甲基）苯基 27 CH3 3-ϊί比淀基 2-(胺基磺醯基）苯基 28 CH3 3-ρ比淀基 2-(甲胺基磺醯基）苯基 29 CH3 3-ρ比淀基 1-四氮ρ比洛基談基 30 CH3 3-峨淀基 2·(甲績驗基）苯基 31 CH3 3-ρ比淀基 2-(Ν，Ν-二甲胺基甲基）苯 基 32 CH3 3-ρ比淀基 2-(Ν-四氫ρ比洛基甲基） 苯基 33 CH3 3-ρ比淀基 1 -甲基-2-味峻基 34 CH3 3-外b淀基 2-甲基-1-味吐基 35 CH3 3-p比淀基 2_(二甲胺基甲基）-1-咪 唑基 36 CH3 3-ρ比淀基 2·(Ν-(環丙基甲基)胺基 甲基）苯基 37 CH3 3-p比淀基 2-(Ν·(環丁基）-胺基甲基） 苯基 38 CH3 3-p比淀基 2-(Ν-(银戊基）-胺基甲基） 苯基 39 CH3 3-0比淀基 2·(Ν-(3-經基四鼠^比鳴^基 )-甲基）苯基 40 CH3 2-p密淀基 2-(胺基橫酿基）苯基 41 CH3 2-p密淀基 2_(甲胺基磺醯基）苯基 42 CH3 2-tr密淀基 1-四氮ρ比咯基凝基 43 CH3 2-p密淀基 2_(甲橫酿基）苯基 44 CH3 2-喊淀基 2-(Ν，Ν-二甲胺基甲基）苯 基 -254- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1225862 Α7 Β7 五、發明說明（252 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 45 CH3 2-p密淀基 46 CH3 2-P密淀基 47 CH3 2-p密淀基 48 CH3 2-p密淀基 49 CH3 2-喊淀基 50 CH3 密淀基 51 CH3 2-p密淀基 52 CH3 2-p密淀基 53 CH3 5-p密淀基 54 CH3 5-P密淀基 55 CH3 5-p密淀基 56 CH3 5-喊淀基 57 CH3 5-p密淀基 58 CH3 5-喊淀基 59 CH3 5-p密淀基 60 CH3 5-喊淀基 61 CH3 5-喊淀基 62 CH3 5-p密淀基 63 CH3 5-p密淀基 64 CH3 5-ti密淀基 65 CH3 5-喊淀基 66 CH3 2-C1-苯基 67 CH3 2-C1-苯基 68 CH3 2-C1-苯基 -255- 2-(N-四氫吡咯基甲基） 苯基 1·甲基-2·味峻基 2_甲基_1_咪唑基 2-(二甲胺基甲基）-1-咪 唑基 2_(N-(環丙基甲基)胺基 甲基）苯基 2-(Ν·(環丁基）_胺基甲基) 苯基 2-(Ν-(環戊基）-胺基甲基) 苯基 2·(Ν·(3·|^基四風ρ比鳴"基 )-甲基）苯基 2-(胺基磺醯基）苯基 2-(甲胺纛磺醯基）苯基 1_四氫p比咯基羧基 2-(甲磺醯基）苯基 2_(Ν，Ν-二甲胺基甲基）苯 基 2-(Ν_四氫吡咯基甲基） 苯基 1- 甲基-2-味峻基 2- 甲基小咪唑基 2-(二甲胺基甲基）-1-咪 唑基 2-(N-(環丙基甲基）胺基 甲基）苯基 2-(Ν-(環丁基)-胺基甲基） 苯基 2-(N-(環戊基）_胺基甲基） 苯基 2·(Ν-(3·羥基四氫吡咯基 )-甲基）苯基 2_(胺基磺醯基）苯基 2-(甲胺基磺醯基）苯基 1_四氫ρ比咯基羧基 (請先閱讀背面之注音2事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1225862 A7 B7 五、發明説明（253 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 69 CH3 2-C1-苯基 70 CH3 2-C1-苯基 71 CH3 2-C1-苯基 72 CH3 2-C1-苯基 73 CH3 2-C1-苯基 74 CH3 2-C1-苯基 75 CH3 2-C1-苯基 76 CH3 2-C1-苯基 77 CH3 2_C1-苯基 78 CH3 2-C1-苯基 79 CH3 2_F-苯基 80 CH3 2-F-苯基 81 CH3 2-F-苯基 82 CH3 2-F-苯基 83 CH3 2-F-苯基 84 CH3 2-F-苯基 85 CH3 2-F-苯基 86 CH3 2-F-苯基 87 CH3 2-F·苯基 88 CH3 2_F-苯基 89 CH3 2-F-苯基 90 CH3 2_F-苯基 91 CH3 2-F-苯基 2-(甲磺醯基）苯基 2-(N，N-二甲胺基甲基）苯 基 2-(N-四氫吡咯基甲基） 苯基 1- 甲基-2-咪唑基 2- 甲基小咪唑基 2-(二甲胺基甲基）小咪 峻基 2-(Ν·(银丙基甲基）胺基 甲基）苯基 2-(Ν-(環丁基）-胺基甲基） 苯基 2-(Ν-(環戊基）-胺基甲基） 苯基 2·(Ν-(3_羥基四氫吡咯基） 甲基）苯基 2-(胺基磺醯基）苯基 2-(甲胺基橫酿基）苯基 1- 四氯ρ比洛基談基 2·(甲磺醯基）苯基 2- (Ν，Ν·二甲胺基甲基）苯 基 2-(Ν-四氫吡咯基甲基） 苯基 1- 甲基_2-嗦^ ^^基 2- 甲基-1-咪唑基 2-(二甲胺基甲基）-1·咪 唑基 2-(Ν-(環丙基甲基）胺基 甲基）苯基 2_(Ν-(環丁基）胺基甲基） 苯基 2-(Ν-(環戊基）胺基甲基） 苯基 2-(Ν-(3_經基四氫ρ比洛基) 甲基）苯基 ----------------- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) --線- 256- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1225862 A7 B7 五、發明說明（254 ) 92 CH3 93 CH3 94 CH3 95 CH3 96 CH3 97 CH3 98 CH3 99 CH3 100 CH3 101 CH3 102 CH3 103 CH3 104 CH3 105 CH2CH3 106 CH2CH3 107 CH2CH3 108 CH2CH3 109 CH2CH3 110 CH2CH3 111 CH2CH3 112 CH2CH3 113 CH2CH3 114 CH2CH3 115 CH2CH3 116 CH2CH3 基基基基基 基 基基基 ^ ^ ^ ^ ^ ^ 為 2.6- 二 F-苯基 2,6·二 F_ 苯基 2.6- 二 F_苯基 2,6·二 基^ 2,6_二 F-苯基 2.6- 二 基 2.6- 二 F-苯基 2.6- 二 F-苯基 2.6- 二 F_ 苯基 2.6- 二 F-苯基 2.6- 二 基 2.6- 二 基 2.6- 二 F-苯基 苯基 苯基 苯基 -257- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2-(胺基磺醯基）苯基 2-(甲胺基磺醯基）苯基 1- 四氮p比洛基談基 2- (甲磺醯基）苯基 2-(N，N-二甲胺基甲基）苯 基 2-(N-四氫吡咯基甲基） 苯基 1- 甲基-2-味峻基 2- 甲基-1-味峻基 2-(二甲胺基甲基）-1-咪 唑基 2·(Ν·(環丙基甲基)胺基 甲基）苯基 2-(Ν-(環丁基）胺基甲基） 苯基 2·(Ν·(環戊基)胺基甲基) 苯基 2_(Ν-(3_經基四氫p比洛基 )-甲基）苯基 2-(胺基磺醯基）苯基 甲胺基磺醯基）苯基 1- 四氮ρ比哈基談基 2_(甲磺醯基）苯基 2- (Ν，Ν-二甲胺基甲基）苯 基 2-(Ν-四氫吡咯基甲基） 苯基 1- 甲基-2-咪唑基 2- 甲基-1-咪唑基 2_(二甲胺基甲基）-1-咪 唑基 2-(N-(環丙基甲基）胺基 甲基）苯基 2_(N-(環丁基）胺基甲基） 苯基 2-(N-(環戊基）胺基甲基） 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1225862 A7 _B7 五、發明說明（255 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 苯基 117 CH2CH3 苯基 2-(N-(3-#^基四鼠p比鳴^基） 甲基）苯基 118 CH2CH3 比淀基 2-(胺基磺醯基）苯基 119 CH2CH3 2-p比淀基 2-(甲胺基磺醯基）苯基 120 CH2CH3 2-p比淀基 1-四氮峨洛基談基 121 CH2CH3 2-π比淀基 2-(甲磺醯基）苯基 122 CH2CH3 2-p比淀基 2-(N，N-二甲胺基甲基）苯 基 123 CH2CH3 2-ρ比淀基 2-(N_四氫外b咯基甲基） 苯基 124 CH2CH3 2-p比淀基 1-甲基-2-味'^基 125 CH2CH3 2-ρ比淀基 2·甲基-1_咪唑基 126 CH2CH3 2-口比喊基 2-(二甲胺基甲基）-1-咪 唑基 127 CH2CH3 2-p比淀基 2·(Ν·(環丙基甲基)胺基 甲基）苯基 128 CH2CH3 2-ρ比淀基 2-(Ν·(環丁基）胺基甲基） 苯基 129 CH2CH3 2-ρ比喊基 2-(Ν-(環戊基）胺基甲基） 苯基 130 CH2CH3 2-p比淀基 2_(Ν·(3_經基四鼠ρ比哈基） 甲基）苯基 131 CH2CH3 3-p比基 2-(胺基磺醯基）苯基 132 CH2CH3 3-ρ比淀基 2-(甲胺基磺醯基）苯基 133 CH2CH3 3_p比淀基 1-四氫吡洛基羧基 134 CH2CH3 3-p比淀基 2-(甲磺醯基）苯基 135 CH2CH3 3-p比淀基 2-(Ν，Ν-二甲胺基甲基）苯 基 136 CH2CH3 3-p比淀基 2-(N_W氫吡咯基甲基） 苯基 137 CH2CH3 3-p比淀基 1-甲基_2_咪唑基 138 CH2CH3 3_ρ比淀基 2·甲基-1_味峻·基 139 CH2CH3 3-p比淀基 2-(二甲胺基甲基）-1-咪 唑基 140 CH2CH3 3-p比淀基 2-(N_(環丙基甲基）胺基 甲基）苯基 -258- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1225862 A7 B7 五、發明說明（256 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 141 CH2CH3 3-p比基 142 CH2CH3 3-ρ比基 143 CH2CH3 3-p比淀基 144 CH2CH3 2-嘧啶基 145 CH2CH3 2-喊淀基 146 CH2CH3 2-p密淀基 147 CH2CH3 2-哺淀基 148 CH2CH3 2-嘧啶基 149 CH2CH3 2-p密淀基 150 CH2CH3 2-喊淀基 151 CH2CH3 2-p密淀基 152 CH2CH3 2-喊淀基 153 CH2CH3 2-p密淀基 154 CH2CH3 2-嘧啶基 155 CH2CH3 2-p密淀基 156 CH2CH3 2-P密淀基 157 CH2CH3 5-p密淀基 158 CH2CH3 5_口密淀基 159 CH2CH3 5-p密淀基 160 CH2CH3 5-p密喊基 161 CH2CH3 5-P密淀基 162 CH2CH3 5-p密淀基 163 CH2CH3 5-p密淀基 164 CH2CH3 5-嘧啶基 165 CH2CH3 5-喊淀基 -259- 2-(N_(環丁基)胺基甲基） 苯基 2-(N-(環戊基）胺基甲基） 苯基 2-(N-(3-^基四氫p比咯基） 甲基）苯基 2_(胺基磺醯基）苯基 2-(甲胺基磺醯基）苯基 1_四氫吡咯基羰基 2-(甲磺醯基）苯基 2-(N，N-二甲胺基甲基）苯 基 2-(N-四氫吡咯基甲基） 苯基 1- 甲基-2_味^^基 2- 甲基-1-味峻基 2-(二甲胺基甲基）-1-咪 唑基 2·(Ν_(環丙基甲基)胺基 甲基）苯基 2-(Ν-(環丁基）胺基甲基） 苯基 2-(Ν-(環戊基）胺基甲基） 苯基 2·(Ν·(3-；^基四鼠^比鸣^基） 甲基）苯基 胺基磺醯基）苯基 2-(甲胺基磺醯基）苯基 1- 四氫峨洛基黢基 2- (甲磺醯基）苯基 2-(Ν，Ν-二甲胺基甲基）苯 基 2_(Ν-四氫吡咯基甲基） 苯基 1 -甲基-2-味峻基 2-甲基-1 _味峻基 2-(二甲胺基甲基）-1-味 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1225862 A7 B7 五、發明說明（257 ) 166 CH2CH3 5-p密淀基 167 CH2CH3 5-p密淀基 168 CH2CH3 5-p密淀基 169 CH2CH3 5-P密淀基 170 CH2CH3 2-C1-苯基 171 CH2CH3 2-C1-苯基 172 CH2CH3 2-C1-苯基 173 CH2CH3 2-C1-苯基 174 CH2CH3 2-C1-苯基 175 CH2CH3 2-α-苯基 176 CH2CH3 2-C1-苯基 177 CH2CH3 2-C1-苯基 178 CH2CH3 2-C1-苯基 179 CH2CH3 2-C1-苯基 180 CH2CH3 2-C1-苯基 181 CH2CH3 2-C1-苯基 182 CH2CH3 2-C1-苯基 183 CH2CH3 2_F-苯基 184 CH2CH3 2-F-苯基 185 CH2CH3 基 186 CH2CH3 2-F_表基 187 CH2CH3 2-F-苯基 188 CH2CH3 2-F-苯基 260- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 唑基 2-(N-(環丙基甲基）胺基 甲基）苯基 2-(N-(環丁基)胺基甲基） 苯基 環戊基）胺基甲基） 苯基 基四鼠^比鸣^基） 甲基）苯基 2-(胺基績驢基）苯基 2_(甲胺基磺醯基）苯基 1- 四氮ρ比洛基談基 2·(甲磺醯基）苯基 2- (Ν，Ν-二甲胺基甲基）苯 基 2-(Ν_四氫峨咯基甲基） 苯基 1- 甲基_2_味峻基 2- 甲基_1-咪唑基 2-(二甲胺基甲基）-1-咪 唑基 2_(N-(環丙基甲基)胺基 甲基）苯基 2-(N-(環丁基）胺基甲基） 苯基 2-(N-(環戊基）胺基甲基） 苯基 2-(N_(3-經基四氫峨咯基） 甲基）苯基 2-(胺基磺醯基）苯基 2-(甲胺基磺醯基）苯基 1_四氮p比哈基幾^基 2_(甲磺醯基）苯基 2-(N，N-二甲胺基甲基）苯 基 2-(N-四氫咏咯基甲基） 苯基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1225862 A7 B7 五、發明說明（258 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 189 CH2CH3 190 CH2CH3 191 CH2CH3 192 CH2CH3 193 CH2CH3 194 CH2CH3 195 CH2CH3 196 CH2CH3 197 CH2CH3 198 CH2CH3 199 CH2CH3 200 CH2CH3 201 CH2CH3 202 CH2CH3 203 CH2CH3 204 CH2CH3 205 CH2CH3 206 CH2CH3 207 CH2CH3 208 CH2CH3 209 CF3 210 CF3 211 CF3 212 CF3 213 CF3 2-F-苯基 基 2-F-苯基 2-F-苯基 2-F-苯基 2-F_^^ 基 2-F_苯基 2,6·二 F-苯基 2,6_ 二 F-苯基 2.6- 二 F-苯基 2,6_ 二 F-苯基 2,6_二 F-苯基 2.6- 二 F_ 苯基 2.6- 二 F_ 苯基 2.6- 二 F_ 苯基 2.6- 二 F-苯基 2.6- 二 F-本基 2.6- 二 F-苯基 2.6- 二 F_ 苯基 2.6- 二 F-苯基 1 6 2 - 基基基基基 ^ ^ ^ ^ 1_甲基-2-咪唑基 2-甲基-1-咪唑基 2-(二甲胺基甲基）-1-咪 唑基 2_(N_(環丙基甲基)胺基 甲基）苯基 2-(N-(環丁基）胺基甲基） 苯基 2_(Ν·(環戊基)胺基甲基） 苯基 2_(Ν·(3·經基四氯ρ比咯基） 甲基）苯基 2-(胺基續酸基）苯基 2-(甲胺基續驗基）苯基 1_四氯ρ比咯基藏基 2_(甲磺醯基）苯基 2-(Ν，Ν-二甲胺基甲基）苯 基 2-(Ν_四氫吡咯基甲基） 苯基 1- 甲基-2-咪唑基 2- 甲基-1·咪唑基 2-(二甲胺基甲基）-1-咪 唑基 2-(N-(環丙基甲基)胺基 甲基）苯基 2-(N_(環丁基）胺基甲基） 苯基 2-(N-(環戊基)胺基甲基） 苯基 2-(N-(3-#基四氫p比咯基） 甲基）苯基 2-(胺基續酿基）苯基 2-(甲胺基磺醯基）苯基 1_四氮p比洛基談基 2-(甲磺醯基）苯基 2-(N，N-二甲胺基甲基）苯 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1225862 A7 B7 五、發明說明（259 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 214 CF3 215 CF3 216 CF3 217 CF3 218 CF3 219 CF3 220 CF3 221 CF3 222 CF3 223 CF3 224 CF3 225 CF3 226 CF3 227 CF3 228 CF3 229 CF3 230 CF3 231 CF3 232 CF3 233 CF3 234 CF3 235 CF3 236 CF3 基 基基基 基 --^-^- p^ 苯基 苯基 苯基 2-p比淀基 2-p比淀基 2-p比淀基 2-p比淀基 2-ρ比淀基 2-吡啶基 2-ρ比淀基 2_p比淀基 2-口比淀基 2-p比基 2-p比基 2-p比淀基 2- 外匕淀基 3- p比淀基 3-p比淀基 -262- 基 2-(N-四氫吡咯基甲基） 苯基 1- 甲基-2-咪唑基 2- 甲基-l-味^^基 2-(二甲胺基甲基）-1-咪 唑基 2-(N-(環丙基甲基）胺基 甲基）苯基 2-(N-(環丁基）胺基甲基） 苯基 2-(N-環戊基）胺基甲基） 苯基 2-(N-(3-經基四氫说哈基 )-甲基）苯基 2-(胺基磺醯基）苯基 2-(甲胺基磺醯基）苯基 1_四鼠比洛基基 2-(甲磺醯基）苯基 2·(Ν，Ν-二甲胺基甲基）苯 基 2-(Ν-四氫吡咯基甲基） 苯基 1- 甲基-2-咪唑基 2- 甲基-1-咪唑基 2-(二甲胺基甲基）-1-咪 唑基 2-(N-(環丙基甲基）胺基 甲基）苯基 2-(Ν-(環丁基）胺基甲基） 苯基 2-(Ν-(環戊基）胺基甲基） 苯基 2-(1^-(3_經基四鼠p比洛基) 甲基）苯基 2_(胺基磺醯基）苯基 2-(甲胺基磺醯基）苯基 (請先閱讀背面之注音3事項再填寫本頁) 私紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1225862 A7 B7 五、發明說明（26Q) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 237 CF3 3-p比基 238 CF3 3-吡啶基 239 CF3 3-p比基 240 CF3 3-p比淀基 241 CF3 3-p比淀基 242 CF3 3-p比淀基 243 CF3 3-p比淀基 244 CF3 3-峨淀基 245 CF3 3-p比淀基 246 CF3 3_p比淀基 247 CF3 3-p比基 248 CF3 2-p密淀基 249 CF3 密基 250 CF3 2-p密淀基 251 CF3 2-P密淀基 252 CF3 2-p密淀基 253 CF3 2-p密淀基 254 CF3 2-u密淀基 255 CF3 2-p密淀基 256 CF3 2-p密淀基 257 CF3 2-喊淀基 258 CF3 2-嘧啶基 259 CF3 2-p密淀基 260 CF3 2-ΤΓ密淀基 -263 - 1- 四氫吡洛基談基 2- (甲磺醯基）苯基 2-(N，N-二甲胺基甲基）苯 基 2-(Ν·四氫吡哈基甲基） 苯基 1- 甲基-2-味基 2- 甲基-1-咪唑基 2-(二甲胺基甲基)-1-咪 峻基 2-(N_(環丙基甲基)胺基 甲基）苯基 2-(N-(環丁基）胺基甲基） 苯基 2-(Ν-(環戊基）胺基甲基） 苯基 2-(Ν-(3-輕基四氫被ρ各基) 甲基）苯基 2-(胺基續醯基）苯基 2_(甲胺基磺醯基）苯基 1- 四氮ρ比洛基談基 2- (甲磺醯基）苯基 2·(Ν，Ν-二甲胺基甲基）苯 基 2_(Ν-四氫峨咯基甲基） 苯基 1- 甲基_2-咪唑基 2- 甲基-1_味1^基 2-(二甲胺基甲基）-1-咪 唑基 2-(N_(環丙基甲基)胺基 甲基）苯基 2-(N-(環丁基）胺基甲基） 苯基 2-(N-(環戊基)胺基甲基） 苯基 2-(N-(3_經基四氮p比咯基） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1225862 A7 B7 五、發明說明（261 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 261 CF3 5-p密淀基 262 CF3 5-P密淀基 263 CF3 5-p密淀基 264 CF3 5-p密淀基 265 CF3 5-p密淀基 266 CF3 5-p密淀基 267 CF3 5-嘧啶基 268 CF3 5-P密淀基 269 CF3 5-p密淀基 270 CF3 5-喊淀基 271 CF3 5-喊淀基 272 CF3 5-P密淀基 273 CF3 5-喊淀基 274 CF3 2-C1-苯基 275 CF3 2-C1-苯基 276 CF3 2-C1·苯基 277 CF3 2-C1-苯基 278 CF3 2-C1-苯基 279 CF3 2-C1-苯基 280 CF3 2-Cl_苯基 281 CF3 2-C1-苯基 282 CF3 2-C1-苯基 283 CF3 2-C1-苯基 284 CF3 2-C1-苯基 264- 甲基）苯基 2-(胺基磺醯基）苯基 2_(甲胺基磺醯基）苯基 1_四氫峨咯基窥基 2-(甲磺醯基）苯基 2·(Ν，Ν_二甲胺基甲基）苯 基 2-(Ν·四氫ρ比咯基甲基） 苯基 1- 甲基-2-咪唑基 2- 甲基-1-味1^基 2-(二甲胺基甲基）-1-味 唑基 2-(N-(環丙基甲基)胺基 甲基）苯基 2-(Ν·(環丁基）胺基甲基） 苯基 2-(Ν-(環戊基）胺基甲基） 苯基 2-(Ν·(3_經基四氫峨咯基) 甲基）苯基 胺基橫酿基）苯基 2-(甲胺基磺醯基）苯基 1_四氮ρ比洛基談基 2-(甲磺醯基）苯基 2_(Ν，Ν-二甲胺基甲基）苯 基 2-(Ν·四氫吡咯基甲基） 苯基 1- 甲基-2-咪唑基 2_甲基-1-咪唑基 2- (二甲胺基甲基）-1-咪 唑基 2_(N_(環丙基甲基)胺基 甲基）苯基 2-(N-(環丁基）胺基甲基） 苯基 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1225862 A7 B7 五、發明説明（262 ) 28 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 6 7 8 9 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 8 8 8 8 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 ooooo o ooo ο
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del 2 1 J Ξ 2 3 A一J 3 3 2 2^一 Ϊ 2 2 F FFF F F F F F F F F F F FFF Fc ecc c c c c ccccc c ecc C 2_C1-苯基 2-(N_(環戊基）胺基甲基） 苯基 2-C1-苯基 2-(N-(3_羥基四氫吡咯基） 甲基）苯基 2_F·萃►基 2-(胺基橫酿基）苯基 2-F-苯基 2-(甲胺基磺醯基）苯基 2-F-苯基 1_四氯峨洛基談基 2-F-苯基 2-(甲磺醯基）苯基 2-F-苯基 2-(N，N-二甲胺基甲基）苯 基 2-F-苯基 2_(N-四氫外b哈基甲基） 苯基 2-F-苯基 1-甲基-2-味^ ^^基 2-F-苯基 2-甲基-1-咪唑基 2-F-苯基 2-(二甲胺基甲基）-1-咪 唑基 2-F-苯基 2·(Ν_(環丙基甲基)胺基 甲基）苯基 2-F-苯基 2-(Ν-(ϊ募丁基)胺基甲基） 苯基 2-F-苯基 2-(Ν·(環戊基)胺基甲基） 苯基 2-F-苯基 2-(Ν_(3-經基四氫峨洛基 )_甲基）苯基 2,6-二 F-苯基 2-(胺基磺醯基）苯基 2,6-二 F-苯基 2-(甲胺基磺醯基）苯基 2,6-二 F-苯基 1-四鼠ρ比哈基幾^基 2,6_ 二 F·苯基 2-(甲磺醯基）苯基 2,6-二 F-苯基 2-(Ν，Ν·二甲胺基甲基）苯 基 2,6-二 F-苯基 2-(Ν_四氫吡咯基甲基） 苯基 2,6-二;F-苯基 1·甲基-2-味峻基 2,6-二 F-苯基 2-甲基-1-味峻基 2,6-二 F-苯基 2-(二甲胺基甲基）-1-咪 唑基 2,6·二 F-苯基 2·(Ν-(環丙基甲基）胺基 -265- (請先閱讀背面之注音3事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1225862 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（263 ) 310 CF3 311 CF3 312 CF3 313 SCH3 314 SCH3 315 SCH3 316 SCH3 317 SCH3 318 SCH3 319 SCH3 320 SCH3 321 SCH3 322 SCH3 323 SCH3 324 SCH3 325 SCH3 326 SCH3 327 SCH3 328 SCH3 329 SCH3 330 SCH3 331 SCH3 332 SCH3 333 SCH3 2,6-二 F-苯基 2,6_ 二 F-苯基 2,6·二 F·苯基 基基基基基 基 基基基 s' 苯基 苯基 苯基 苯基 24比淀基 2—p比淀基 2-p比症基 2-口比淀基 2-P比淀基 2-p比淀基 2-p比淀基 2-p比淀基 -266- 甲基）苯基 2-(Ν-(環丁基）胺基甲基） 苯基 2·(Ν-(環戊基)胺基甲基） 苯基 2-(Ν-(3-^基四氫ρ比洛基 )-甲基）苯基 2-(胺基磺醯基）苯基 2-(甲胺基磺醯基）苯基 1_四氫ρ比洛基黢基 2-(甲磺醯基）苯基 2-(Ν，Ν-二甲胺基甲基）苯 基 2-(Ν-四氫ρ比洛基甲基） 苯基 1_甲基-2-咪唑基 2·甲基-1-味峻基 2-(二甲胺基甲基)-1-咪 唑基 2·(Ν-(環丙基甲基)胺基 甲基）苯基 2-(Ν-(環丁基）胺基甲基） 苯基 2-(Ν-(環戊基）胺基甲基） 苯基 2-(Ν-(3-經基四氫ρ比咯基） 甲基）苯基 2-(胺基續酿基）苯基 2_(甲胺基磺醯基）苯基 1- 四鼠ρ比洛基基 2- (甲磺醯基）苯基 2-(Ν，Ν-二曱胺基甲基）苯 基 2·(Ν-四氫吡咯基甲基） 苯基 1 -甲基_2_味峻基 2-甲基-1-味峻基 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1225862 A7 B7 五、發明說明（264 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 334 SCH3 2-p比淀基 335 SCH3 2-p比淀基 336 SCH3 比淀基 337 SCH3 2_p比淀基 338 SCH3 2-p比淀基 339 SCH3 3-p比淀基 340 SCH3 3-p比淀基 341 SCH3 3-p比咬基 342 SCH3 3-p比淀基 343 SCH3 3-p比淀基 344 SCH3 3-p比淀基 345 SCH3 3-p比淀基 346 SCH3 3-p比淀基 347 SCH3 3—p比淀基 348 SCH3 3-p比淀基 349 SCH3 3-p比淀基 350 SCH3 3-p比淀基 351 SCH3 3-p比淀基 352 SCH3 2-喊淀基 353 SCH3 2-p密淀基 354 SCH3 2-P密淀基 355 SCH3 2-p密淀基 356 SCH3 2-p密淀基 357 SCH3 2-p密淀基 267- 2-(二甲胺基甲基）-1-咪 唑基 2-(Ν·(環丙基甲基)胺基 甲基）苯基 2-(Ν·(環丁基）胺基甲基） 苯基 2-(Ν-(環戊基）胺基甲基） 苯基 2-(N_(3-經基四氫说ρ各基) 甲基）苯基 2_(胺基磺醯基）苯基 2-(甲胺基磺醯基）苯基 1- 四氫吡咯基羧基 2- (甲磺醯基）苯基 2-(Ν，Ν-二甲胺基甲基）苯 基 2-(Ν-四氫峨咯基甲基） 苯基 1- 甲基-2-咪峻基 2- 甲基-l-味^^基 2-(二甲胺基甲基）-1-咪 唑基 2-(N-(環丙基甲基）胺基 甲基）苯基 2-(N-(環丁基）胺基甲基） 苯基 2-(N_(環戊基）胺基甲基） 苯基 2_(N-(3-經基四氮p比洛基） 甲基）苯基 2-(胺基磺醯基）苯基 2·(甲胺基磺醯基）苯基 1- 四氫P比咯基黢基 2·(甲磺醯基）苯基 2- (N，N-二甲胺基甲基）苯 基 2-(N-四氫吡咯基甲基） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1225862 A7 B7 五、發明說明（265 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 358 SCH3 2-p密淀基 359 SCH3 密淀基 360 SCH3 2-p密淀基 361 SCH3 2-喃淀基 362 SCH3 2-p密淀基 363 SCH3 2-p密淀基 364 SCH3 2-p密淀基 365 SCH3 5-p密淀基 366 SCH3 密淀基 367 SCH3 5-喃淀基 368 SCH3 5-喊淀基 369 SCH3 5-喃淀基 370 SCH3 5-p密淀基 371 SCH3 5-喊淀基 372 SCH3 5-喊淀基 373 SCH3 5-p密淀基 374 SCH3 5-p密淀基 375 SCH3 5-嘧啶基 376 SCH3 5-p密淀基 377 SCH3 5-喊淀基 378 SCH3 2-C1-苯基 379 SCH3 2-C1-苯基 380 SCH3 2-C1-苯基 381 SCH3 2-C1-苯基 268- 苯基 1- 甲基-2-味崎·基 2- 甲基-1-咪唑基 2-(二甲胺基甲基）-1-咪 唑基 2_(N-(環丙基甲基)胺基 甲基）苯基 2-(Ν·(環丁基)胺基甲基） 苯基 2-(Ν-(環戊基）胺基甲基） 苯基 基四鼠^比基） 甲基）苯基 2-(胺基磺醯基）苯基 2-(甲胺基磺醯基）苯基 1- 四氫吡咯基羰基 2- (甲磺醯基）苯基 2-(N，N-二甲胺基甲基）苯 基 2-(N_四氫吡咯基甲基） 苯基 1- 甲基-2-咪唑基 2- 甲基-1_咪唑基 2-(二甲胺基甲基）-1-味 唑基 2-(Ν·(環丙基甲基)胺基 甲基）苯基 2-(Ν-(環丁基）胺基甲基） 苯基 2-(Ν-(環戊基)胺基甲基） 苯基 2-(Ν_(3-^基四鼠？比洛基） 甲基）苯基 2-(胺基續si基）苯基 2-(甲胺基續S&基）苯基 1-四氮ρ比哈基談基 2_(甲磺醯基）苯基 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1225862
A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（266 ) 382 SCH3 2-C1-苯基 2_(N，N-二甲胺基甲基）苯 基 383 SCH3 2-C1-苯基 2·(Ν·四氫叶(：17各基甲基） 苯基 384 SCH3 2-C1-苯基 1-甲基-2-咪唑基 385 SCH3 2-C1-苯基 2-甲基-1-咪唑基 386 SCH3 2-C1-苯基 2-(二甲胺基甲基）-1-咪 唑基 387 SCH3 2-C1-苯基 2_(N-(環丙基甲基）胺基 甲基）苯基 388 SCH3 2-C1-苯基 2-(N-(環丁基)胺基甲基） 苯基 389 SCH3 2-C1-苯基 2-(N-(環戊基）胺基甲基） 苯基 390 SCH3 2-C1-苯基 2-(Ν-(3-#基四氯p比洛基） 甲基）苯基 391 SCH3 2_F-苯基 2-(胺基磺醯基）苯基 392 SCH3 2-F-苯基 2-(甲胺基橫酸基）苯基 393 SCH3 2-F-苯基 1_四氮ρ比洛基談基 394 SCH3 2-F-苯基 2·(甲磺醯基）苯基 395 SCH3 2-F-苯基 2·(Ν，Ν-二甲胺基甲基）苯 基 396 SCH3 2-F-苯基 2·(Ν_四氫ρ比咯基甲基） 苯基 397 SCH3 2-F-苯基 1_甲基-2-咪峻基 398 SCH3 2-F-苯基 2·甲基-1-咪唑基 399 SCH3 2-F-苯基 2-(二甲胺基甲基）-1-咪 唑基 400 SCH3 2-F-苯基 2-(Ν·(環丙基甲基)胺基 甲基）苯基 401 SCH3 2-F-苯基 2-(Ν-(環丁基）胺基甲基） 苯基 402 SCH3 2-F-苯基 2-(Ν-(環戊基)胺基甲基） 苯基 403 SCH3 2-F-苯基 2_(Ν_(3-經基四氫ρ比洛基） 甲基）苯基 404 SCH3 2,6-二 F-苯基 2-(胺基磺醯基）苯基 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -269- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱T - -----——訂1!!線 1^ -^1 ϋ ϋ 1 ·1 1 n 1 ·ϋ n ·1 ϋ ϋ ϋ ϋ · !225862 Α7 Β7 五、發明說明（267 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 405 SCH3 406 SCH3 407 SCH3 408 SCH3 409 SCH3 410 SCH3 411 SCH3 412 SCH3 413 SCH3 414 SCH3 415 SCH3 416 SCH3 417 SOCH3 418 SOCH3 419 SOCH3 420 SOCH3 421 SOCH3 422 SOCH3 423 SOCH3 424 SOCH3 425 SOCH3 426 SOCH3 427 SOCH3 428 SOCH3 2.6- 二 F-苯基 2.6- 二 F-苯基 2,6_ 二 F-苯基 2,6·二 F-苯基 2,6_ 二 F-苯基 2.6- 二 F-苯基 2.6- 二 F-苯基 2.6- 二 F-苯基 2.6- 二 F-苯基 2.6- 二 F-苯基 2.6- 二 F-秦基 2.6- 二 F-本基 基基基基基 基 基基基 - 4»^产^ 苯基 苯基 苯基 -270- 2-(甲胺基磺醯基）苯基 1·四氫吡咯基羰基 2-(甲磺醯基）苯基 2-(N，N-二甲胺基甲基）苯 基 2-(N_四氫吡咯基甲基） 苯基 1- 甲基-2-味► 基 2- 甲基-1-咪唑基 2-(二甲胺基甲基）-1-咪 唑基 2·(Ν-(環丙基甲基)胺基 甲基）苯基 2-(Ν·(環丁基）胺基甲基） 苯基 2-(N-(環戊基)胺基甲基） 苯基 2-(N_(3->呈基四風^比基) 甲基）苯基 2-(胺基磺醯基）苯基 2-(甲胺基橫酿基）琴基 1_四氫吡咯基黢基 2_(甲磺醯基）苯基 2-(N，N-二甲胺基甲基）苯 基 2·(Ν_四氫外b咯基甲基） 苯基 1·甲基-2-味峻基 2-甲基-1-咪唑基 2-(二甲胺基甲基）-1-咪 唑基 2-(N-(環丙基甲基）胺基 甲基）苯基 2·(Ν_(環丁基）胺基甲基） 苯基 2-(Ν-(環戊基)胺基甲基） 苯基 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -
-I--— II ^ ·1 - — — II - I U 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1225862 Α7 Β7 五、發明說明（268 ) 429 SOCH3 苯基 430 SOCH3 2-p比淀基 431 SOCH3 2_吡啶基 432 SOCH3 2-吡啶基 433 SOCH3 2-p比淀基 434 SOCH3 2-p比淀基 435 SOCH3 2-口比啶基 436 SOCH3 2-p比淀基 437 SOCH3 2-p比淀基 438 SOCH3 2-说淀基 439 SOCH3 2-p比淀基 440 SOCH3 2-p比淀基 441 SOCH3 2-p比淀基 442 SOCH3 2-吡啶基 443 SOCH3 3-p比淀基 444 SOCH3 3-p比淀基 445 SOCH3 3-ϊ7比淀基 446 SOCH3 3-p比淀基 447 SOCH3 3-p比淀基 448 SOCH3 3-p比基 449 SOCH3 3-p比喊_基 450 SOCH3 3-p比淀基 451 SOCH3 3-π比淀基 452 SOCH3 3-ρ比淀基 453 SOCH3 3-υ比淀基 271 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2_(N-(3-經基四風p比哈基） 甲基）苯基 2-(胺基續酿基）苯基 2-(甲胺基磺醯基）苯基 1- 四氮ρ比洛基談基 2- (甲’磺醯基）苯基 2-(N，N-二甲胺基甲基）苯 基 2_(N_W氫吡咯基甲基） 苯基 1- 甲基-2-味峻基 2- 甲基-1-味崎·基 2·(二甲胺基甲基）-1-咪 唑基 2-(N-(環丙基甲基）胺基 甲基）苯基 2-(N-(環丁基）胺基甲基） 苯基 2-(N-(環戊基)胺基甲基） 苯基 2-(N-(3_羥基四氫吡咯基） 甲基）苯基 2-(胺基磺醯基）苯基 2-(甲胺基續酸基）苯基 1- 四氯ρ比洛基談基 2- (甲磺醯基）苯基 2·(Ν，Ν-二甲胺基甲基）苯 基 2-(Ν-四氮ρ比洛基甲基） 苯基 1- 甲基-2-味峻基 2_甲基-1-味崎基 2- (二甲胺基甲基)小咪 唑基 2-(Ν_(環丙基甲基)胺基 甲基）苯基 2-(Ν-(環丁基）胺基甲基） 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1225862 A7 B7 五、發明說明（269 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 454 SOCH3 3-吡啶基 455 SOCH3 3-峨淀基 456 SOCH3 2-p密淀基 457 SOCH3 2-喊淀基 458 SOCH3 2-嘧啶基 459 SOCH3 2-tr密淀基 460 SOCH3 2-嘧啶基 461 SOCH3 2-喊淀基 462 SOCH3 2-p密淀基 463 SOCH3 2-p密淀基 464 SOCH3 2_喊淀基 465 SOCH3 2-喊淀基 466 SOCH3 2-喊淀基 467 SOCH3 2-p密淀基 468 SOCH3 2-嘧啶基 469 SOCH3 5-哺淀基 470 SOCH3 5-p密淀基 471 SOCH3 5-p密淀基 472 SOCH3 5-p密淀基 473 SOCH3 5-口密淀基 474 SOCH3 5-喊淀基 475 SOCH3 5-p密咬基 476 SOCH3 5-嘧啶基 477 SOCH3 5-喊淀基 272- 苯基 2-(N-(環戊基）胺基甲基） 苯基 2-(Ν-(3·羥基四氫吡咯基) 甲基）苯基 2-(胺基磺醯基）苯基 2_(甲胺基磺醯基）苯基 1_四氮ρ比洛基談基 2-(甲磺醯基）苯基 2-(Ν，Ν-二甲胺基甲基）苯 基 2_(Ν-四氬吡咯基甲基） 苯基 1- 甲基-2-味吐基 2- 甲基-1-咪唑基 2-(二甲胺基甲基）-1-咪 峻基 2-(Ν-(ί^丙基甲基）胺基 甲基）苯基 2-(Ν-(環丁基）胺基甲基） 苯基 2-(Ν-(環戊基）胺基甲基） 苯基 2-(Ν·(3-經基四氮批哈基） 甲基）苯基 2-(胺基磺醯基）苯基 2-(甲胺基磺醯基）苯基 1- 四氫说洛基羧基 2- (甲磺醯基）苯基 2-(Ν，Ν-二甲胺基甲基）苯 基 2_(Ν_四氫吡咯基甲基） 苯基 1- 甲基-2-咪唑基 2- 曱基-1-咪峻基 2-(二甲胺基甲基>1·咪 唑基 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1225862 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 發明說明（27Q) 478 SOCH3 5-p密淀基 2_(Ν_(環丙基甲基)胺基 甲基）苯基 479 SOCH3 5-喊淀基 2-(Ν-(環丁基）胺基甲基） 苯基 480 SOCH3 5-p密淀基 2·(Ν·(環戊基)胺基甲基） 苯基 481 SOCH3 5-p密淀基 2-(1^-(3_#呈基四鼠卩比鳴^基） 甲基）苯基 482 SOCH3 2-C1-苯基 2-(胺基磺醯基）苯基 483 SOCH3 2-C1-苯基 2-(甲胺基磺醯基）苯基 484 SOCH3 2-C1-苯基 1_四氫ρ比咯基羰基 485 SOCH3 2-C1-苯基 2-(甲續酿基）苯基 486 SOCH3 2-C1-苯基 2-(Ν，Ν-二甲胺基甲基）苯 基 487 SOCH3 2-C1-苯基 2_(Ν-四鼠ρ比洛基甲基） 苯基 488 SOCH3 2-C1-苯基 1-甲基-2-味峻基 489 SOCH3 2-C1-苯基 2-甲基-1—咪唑基 490 SOCH3 2-C1-苯基 2-(二甲胺基甲基）-1-味 峻基 491 SOCH3 2-C1-苯基 2_(Ν-(ί幕丙基甲基）胺基 甲基）苯基 492 SOCH3 2-C1-苯基 2·(Ν_(壤丁基）胺基甲基） 苯基 493 SOCH3 2-C1-苯基 2-(Ν-(環戊基）胺基甲基） 苯基 494 SOCH3 2-C1-苯基 2-(Ν_(3_經基四氮卩比洛基） 甲基）苯基 495 SOCH3 2-F-苯基 2-(胺基磺醯基）苯基 496 SOCH3 2-F-苯基 2-(甲胺基磺醯基）苯基 497 SOCH3 2-F-苯基 1_四氮比洛基談基 498 SOCH3 2-F-苯基 2_(甲磺醯基）苯基 499 SOCH3 2-F-苯基 2·(Ν，Ν·二甲胺；^甲基）苯 基 500 SOCH3 2-F-苯基 2_(Ν-四氫吡咯基甲基） 苯基 501 SOCH3 2-F-苯基 1-甲基_2·咪唑基 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -273- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1225862 A7 B7 五、發明說明（271 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 502 SOCH3 503 SOCH3 504 SOCH3 505 SOCH3 506 SOCH3 507 SOCH3 508 SOCH3 509 SOCH3 510 SOCH3 511 SOCH3 512 SOCH3 513 SOCH3 514 SOCH3 515 SOCH3 516 SOCH3 517 SOCH3 518 SOCH3 519 SOCH3 520 SOCH3 521 S02CH3 522 S02CH3 523 S02CH3 524 S02CH3 525 S02CH3 基基基基基 ^ 良 2-F-苯基 2-F-苯基 2-F-苯基 2-F-苯基 2-F-苯基 2-F-苯基 2.6- 二 F_ 苯基 2,6·二 F-苯基^ 2.6- 二 F·苯基 2.6- 二 F-苯基 2.6- 二 F-苯基 2.6- 二 F·苯基 2.6- 二 F-苯基 2.6- 二 F-苯基 2,6·二 F-苯基 2.6- 二 F-苯基 2,6·二 F-苯基 2.6- 二 F-苯基 2.6- 二 F-苯基 2_甲基_1·咪唑基 2-(二甲胺基甲基）-1-咪 唑基 2-(N-(環丙基甲基）胺基 甲基）苯基 2-(N-(環丁基）胺基甲基） 苯基 2-(N-(環戊基）胺基甲基） 苯基 2·(Ν·(3-羥基四氫吡咯基) 甲基）苯基 胺基磺醯基）苯基 2-(甲胺基磺醯基）苯基 1- 四氫吡咯基羰基 2- (甲磺醯基）苯基 2-(Ν，Ν-二甲胺基甲基）苯 基 2-(Ν·四氫ρ比洛基甲基） 苯基 1- 甲基-2-咪唑基 2- 甲基-1-味峻基 2-(二甲胺基甲基）-1-咪 唑基 2-(N-(環丙基甲基）胺基 甲基）苯基 2-(N-(環丁基）胺基甲基） 苯基 2-(N-(環戊基）胺基甲基） 苯基 2-(Ν_(3-羥基四氫吡咯基） 甲基）苯基 2-(胺基磺醯基）苯基 2_(甲胺基磺醯基）苯基 1-四氫晚洛基羰基 甲磺醯基）苯基 2_(Ν，Ν-二甲胺基甲基）苯 基 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) - 線· -274- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1225862 Α7 Β7 五、發明說明（272 ) 526 S02CH3 527 S02CH3 528 S02CH3 529 S02CH3 530 S02CH3 531 S02CH3 532 S02CH3 533 S02CH3 534 S02CH3 535 S02CH3 536 S02CH3 537 S02CH3 538 S02CH3 539 S02CH3 540 S02CH3 541 S02CH3 542 S02CH3 543 S02CH3 544 S02CH3 545 S02CH3 546 S02CH3 547 S02CH3 548 S02CH3 549 S02CH3 基 基基基 基 基 基 基 苯 苯苯苯 苯 苯 苯 苯 2-p比淀基 2-p比淀基 2-p比淀基 2_p比淀基 2-p比淀基 2-p比淀基 2-p比淀基 2-p比淀基 2-峨淀基 2_ρ比淀基 2-ρ比喊基 2-ρ比淀基 2- ρ比淀基 3_ρ比淀基 3- ρ比啶基 3-p比淀基 -275- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 --------訂---------線 1·------------------------ 2_(Ν-四氫吡洛基甲基） 苯基 1- 甲基-2-咪唑基 2_甲基-1-味咬基 2- (二甲胺基甲基）-1-咪 唑基 2-(Ν-(環丙基-甲基）胺基 甲基）苯基 2·(Ν·(環丁基)胺基甲基） 苯基 2-(Ν-(環戊基)胺基甲基） 苯基 2_(Ν~(3-；^呈基四風^比基） 甲基）苯基 2-(胺基磺醯基）苯基 2-(甲胺基磺醯基）苯基 1_四氮ρ比洛基幾^基 2_(甲續酷基）苯基 2-(Ν，Ν-二甲胺基甲基）苯 基 2·(Ν_四氫吡咯基甲基） 苯基 1- 甲基-2-味峻基 2- 甲基_1-味吐基 2-(二甲胺基甲基）-1-咪 唑基 2-(Ν-(環丙基甲基）胺基 甲基）苯基 2-(Ν-(環丁基）胺基甲基） 苯基 2-(Ν-(環戊基）胺基甲基） 本基 2_(Ν·(3-經基四氫峨咯基） 甲基）苯基 2-(胺基確酿基）苯基 甲胺基磺醯基）苯基 1-四氯ρ比咯基談基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1225862 Α7 Β7 五、發明說明（273 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 550 S02CH3 3-p比淀基 551 S02CH3 3-p比淀基 552 S02CH3 3-p比淀基 553 S02CH3 3-p比淀基 554 S02CH3 3-p比淀基 555 S02CH3 3-p比淀基 556 S02CH3 3-p比淀基 557 S02CH3 3-p比淀基 558 S02CH3 3-p比淀基 559 S02CH3 3-p比淀基 560 S02CH3 2-p密淀基 561 S02CH3 2-嘧啶基 562 S02CH3 2-p密淀基 563 S02CH3 2-喊淀基 564 S02CH3 2-p密淀基 565 S02CH3 2-p密淀基 566 S02CH3 2-喃淀基 567 S02CH3 2-喊淀基 568 S02CH3 2-喊淀基 569 S02CH3 2-p密淀基 570 S02CH3 2-P密淀基 571 S02CH3 2-p密淀基 572 S02CH3 2-P密淀基 2-(甲基績酿基）苯基 2_(N，N-二甲胺基甲基）苯 基 2 - (N-四氫p比洛基甲基） 苯基 1- 甲基-2-咪唑基 2- 甲基小咪唑基 2-(二甲胺基甲基）-1-咪 唑基 2_(N-(環丙基甲基)胺基 甲基）苯基 2-(Ν-(環丁基）胺基甲基） 苯基 2-(Ν-(環戊基）胺基甲基） 苯基 2_(N-(3-羥基四氫吡咯基) 甲基）苯基 2-(胺基磺醯基）苯基 2-(甲胺基磺醯基）苯基 1- 四氮ρ比洛基談基 2_(甲磺醯基）苯基 2- (N，N-二甲胺基甲基）苯 基 2_(N_四氫吡咯基甲基） 苯基 1- 甲基·2-味峻基 2_甲基_1-味峻基 2- (二甲胺基甲基）-1-咪 唑基 2-(Ν-(環丙基甲基）胺基 甲基）苯基 2-(Ν-(環丁基）胺基甲基） 苯基 2-(Ν-(環戊基）胺基甲基） 苯基 2-(Ν-(3-羥基四氫吡咯基） 甲基）苯基 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 276- — · ϋ ϋ ϋ ϋ «I ι 一-0、1 ϋ n ϋ n I ϋ I ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ ^1 H ^1 ϋ H ϋ I ϋ ϋ 1 ϋ ϋ ϋ I . 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1225862 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（274 ) 573 S02CH3 5-p密淀基 574 S02CH3 5-喊淀基 575 S02CH3 5-p密淀基 576 S02CH3 5_p密淀基 577 S02CH3 5-P密淀基 578 S02CH3 5-p密淀基 579 S02CH3 5-p密淀基 580 S02CH3 5-p密淀基 581 S02CH3 5-p密淀基 582 S02CH3 5-p密淀基 583 S02CH3 5-喊淀基 584 S02CH3 5-p密淀基 585 S02CH3 5-p密淀基 586 S02CH3 2-C1-苯基 587 S02CH3 2-C1-苯基 588 S02CH3 2-C1-苯基 589 S02CH3 2-C1-苯基 590 S02CH3 2-C1-苯基 591 S02CH3 2-C1-苯基 592 S02CH3 2-C1-苯基 593 S02CH3 2-C1-苯基 594 S02CH3 2-C1-苯基 595 S02CH3 2-C1-苯基 596 S02CH3 2-C1-苯基 597 S02CH3 2-C1-苯基 2-(胺基磺醯基）苯基 2-(甲胺基磺醯基）苯基 1_四氮ρ比哈基談基 2_(甲磺醯基）苯基 2-(N，N-二甲胺基甲基）苯 基 2-(N-四氫吡咯基甲基） 苯基 1- 甲基-2-味^^基 2- 甲基-1-咪唑基 2·(二甲胺基甲基）-1·咪 唑基 2·(Ν_(環丙基甲基)胺基 甲基）苯基 2·(Ν-(環丁基）胺基甲基） 苯基 2·(Ν_(環戊基)胺基甲基） 苯基 2·(Ν-(3-#基四氫ρ比洛基) 甲基）苯基 胺基績酿基）苯基 2-(甲胺基磺醯基）苯基 1_四氫ρ比ρ各基羰基 2-(甲磺醯基）苯基 2-(Ν，Ν-二甲胺基甲基）苯 基 2·(Ν_四氫吡咯基甲基） 苯基 1- 甲基-2-咪唑基 2- 甲基-1-味吐基 2-(二甲胺基甲基）-1-咪 唑基 2-(Ν-(環丙基甲基）胺基 甲基）苯基 2·(Ν_(環丁基)胺基甲基） 苯基 2-(Ν-(環戊基）胺基甲基） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 277-
«^1 ϋ 一-OJ n -·ϋ n I ϋ ϋ .^1 ϋ ϋ ϋ n ·ϋ ϋ ·ϋ ^1 I n ϋ ^1 ^1 ϋ ϋ I 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1225862 A7 B7 五、發明說明（ 275 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 苯基 598 S02CH3 2-C1-苯基 2-(Ν-(3·羥基四氫吡咯基） 甲基）苯基 599 S02CH3 2-F-苯基 2-(胺基磺醯基）苯基 600 S02CH3 2-F-苯基 2-(甲胺基磺醯基）苯基 601 S02CH3 2-F-苯基 1-四氫p比哈基黢基 602 S02CH3 2_F-苯基 2-(甲磺醯基）苯基 603 S02CH3 2-F-苯基 2-(N，N-二甲胺基甲基）苯 基 2·(Ν-四氫吡咯基甲基） 苯基 604 S02CH3 2-F-苯基 605 S02CH3 2_F-苯基 1_甲基-2-味峻基 606 S02CH3 2-F_苯基 2-甲基-1_咪唑基 607 S02CH3 2-F_苯基 2-(二甲胺基甲基）-1-咪 唑基 608 S02CH3 2-F-苯基 2_(N_(環丙基甲基)胺基 甲基）苯基 609 S02CH3 2-F-苯基 2-(N-(環丁基)胺基甲基） 苯基 610 S02CH3 2-F-苯基 2-(N-(環戊基)胺基甲基） 苯基 611 S02CH3 2-F_苯基 2-(N-(3_羥基四氫吡咯基） 甲基）苯基 612 S02CH3 2,6-二 F-苯基 2-(胺基橫酸基）苯基 613 S02CH3 2,6-二 F-苯基 2-(甲胺基磺醯基）苯基 614 S02CH3 2,6-二 F_ 苯基 1_四氮？比哈基談基 615 S02CH3 2,6-二 F-苯基 2_(曱磺醯基）苯基 616 S02CH3 2,6-二 F-苯基 2-(N，N-二甲胺基甲基）苯 基 2_(N-四氫吡咯基甲基） 苯基 617 S02CH3 2,6-二 F-苯基 618 S02CH3 2,6-二 F-苯基 1_甲基-2-味峻基 619 S02CH3 2,6-二 F-苯基 2_甲基-1-味峻基 620 S02CH3 2,6-二 F-苯基 2-(二甲胺基甲基）-1-咪 唑基 621 S02CH3 2,6_二 F-苯基 2-(N-(環丙基甲基）胺基 甲基）苯基 (請先閱讀背面之注音3事項再填寫本頁) -1--------訂·--I---丨 *5^' -278- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格1：210 X 297公釐) 1225862 A7 B7 五、發明說明（276 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 622 S02CH3 623 S02CH3 624 S02CH3 625 C1 626 C1 627 C1 628 C1 629 C1 630 C1 631 C1 632 C1 633 C1 634 C1 635 C1 636 C1 637 C1 638 C1 639 C1 640 C1 641 C1 642 C1 643 C1 644 C1 645 C1 646 C1 2,6-二 F_ 苯基 2,6·二 基： 2,6_ 二 F-表基 基基基基基 基 基基基 苯苯苯苯苯 苯 苯苯苯 苯基 苯基 苯基 苯基 2-口比淀基 2-P比啶基 2-p比淀基 2-峨淀基 2·ρ比淀基 2-p比淀基 2-p比淀基 2_β比淀基 2-p比淀基 -279- 2·(Ν·(環丁基)胺基甲基） 苯基 2-(Ν-(環戊基)胺基甲基） 苯基 2-(Ν-(3-羥基四氫吡咯基) 甲基）苯基 2-(胺基續酿基）琴基 2-(甲胺基磺醯基）苯基 1_四氫ρ比哈基黢基 2-(甲磺醯基）苯基 2-(Ν，Ν-二甲胺基甲基）苯 基 2·(Ν·四氫吡咯基甲基） 苯基 1- 甲基-2-咪唑基 2- 甲基-1-味峻基 2-(二甲胺基甲基）-1-咪 唑基 2·(Ν-(環丙基甲基)胺基 甲基）苯基 2-(Ν-(環丁基）胺基甲基） 苯基 2-(Ν-(環戊基)胺基甲基） 苯基 2_(Ν-(3-^基四氳卩比洛基） 甲基）苯基 2-(胺基續酿基）苯基 2-(甲胺基磺醯基）苯基 1- 四氮ρ比洛基基 2- (甲磺醯基）苯基 2-(Ν，Ν-二甲胺基甲基）苯 基 2-(Ν-四氫吡咯基甲基） 苯基 1 _甲基_2-味峻基 2-甲基-1-味峻基 2_(二甲胺基甲基）-1•味 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -I— I e^i I n —ai ϋ ϋ B^i ϋ B^i ·ϋ 1 1_ι ϋ 1 n n ϋ H ϋ n II ι ‘紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1225862 A7 B7 五、發明說明（277 ) 64 8 9 ο 1 2 3 4 5 6 7 8 9 4 4 5 55555 5 555 666666 66 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4 5 6 7 8 9 & 6 6 6 6 6 clcclclclclclclclclclclclclαclααααααcl 2-ρ比淀基 2-0比症基 2-0比淀基 2- 0比淀基 3- 外I:淀基 3-外ti咬基 3-p比淀基 3-p比淀基 3-0比淀基 3-吡啶基 3-p比淀基 3-吡啶基 3-吡啶基 3-p比喊基 3_β比淀基 3-p比淀基 3#比啶基 2-p密淀基 2-喊淀基 2-p密淀基 2-嘧啶基 2-喊淀基 2_p密淀基 唑基 2-(N-(環丙基甲基）胺基 甲基）苯基 2-(N-(環丁基）胺基甲基） 苯基 2-(Ν-(環戊基)胺基甲基） 苯基 2-(N_(3-羥基四氫吡咯基) 甲基）苯基 2-(胺基磺醯基）苯基 2-(甲胺基磺醯基）苯基 1_四氮ρ比哈基談基 2-(甲磺醯基）苯基 2-(N，N-二甲胺基甲基）苯 基 2-(Ν-四氫吡咯基甲基） 苯基 1- 甲基-2-味峻基 2- 甲基-1-咪唑基 2-(二甲胺基甲基）-1-咪 唑基 2-(Ν·(環丙基甲基）胺基 甲基）苯基 2-(Ν-(環丁基)胺基甲基） 苯基 2-(Ν-(環戊基）胺基甲基） 苯基 2-(Ν_(3-羥基四氫吡咯基） 甲基）苯基 2-(胺基磺醯基）苯基 2-(甲胺基磺醯基）苯基 1- 四氫吡咯基羰基 2- (甲磺醯基）苯基 2-(Ν，Ν-二甲胺基甲基）苯 基 2·(Ν·四氫吡咯基甲基） 苯基 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -280- I i^i *1 —-i I 一一一0、 i·— ϋ I ϋ I 1_1 11 ϋ 1 ϋ ϋ ϋ I I ϋ n ϋ ϋ ϋ i^i ϋ · 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1225862 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (clclclclclclclclclclclclclclclclclclclclclclclclcl 明 說 明 -E0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 0 1 2 3 4 皆 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 9 9 9 9 9 2^7 666 6 6 6 6 66666 6 666 6 6 6 6 66666 五 2-p密淀基 1 -甲基-2-味峻基 2-嘧啶基 2-甲基-1-咪唑基 2-p密淀基 2-(二甲胺基甲基）-1-咪 唑基 2-p密淀基 2-(Ν-(環丙基甲基）胺基 甲基）苯基 2-π密淀基 2-(Ν·(環丁基）胺基甲基） 苯基 2-p密淀基 2·(Ν·(環戊基)胺基甲基） 苯基 2-p密淀基 2_(Ν_(3-^基四氫ρ比咯基) 甲基）苯基 5-p密淀基 2_(胺基磺醯基）苯基 5-口密違基 2-(甲胺基磺醯基）苯基 5-p密淀基 1-四氫ρ比洛基馥基 5-p密淀基 2-(甲磺醯基）苯基 5-p密淀基 2-(Ν，Ν-二甲胺基甲基）苯 基 5-p密淀基 2_(Ν_四氫吡咯基甲基） 苯基 5-p密淀基 1-甲基-2-咪唑基 5-p密淀基 2·甲基-1-味峻基 5-p密淀基 2-(二甲胺基甲基）-1-味 唑基 5-p密淀基 2·(Ν·(環丙基甲基)胺基 甲基）苯基 5-。密淀基 2·(Ν·(環丁基)胺基甲基） 苯基 5-P密淀基 2-(Ν-(環戊基)胺基甲基） 苯基 5-p密淀基 2_(Ν_(3-^基四氮ρ比洛基） 甲基）苯基 2-C1-苯基 2-(胺基續Si基）苯基 2-C1-苯基 2-(甲胺基磺醯基）苯基 2-C1-苯基 1-四氮ρ比哈基談基 2-α-苯基 2-(甲續酿基）苯基 2-C1-苯基 2·(Ν，Ν·二曱胺基甲基）苯 -281 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1225862 A7 B7 五、發明說明（279 ) 95969798990001020304050607 (ί C ^ ^ - V 上 Aw 1Χ il 11 7 7 7 7 7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 11 6 7 1Χ 11 α ααα ααα α ααααα α ααα α α α α αα 基 2-C1-苯基 2_(N-四氫吡咯基甲基） 苯基 2-C1-苯基 1-甲基·2-味峻基 2-C1-苯基 2·甲基-1_味唆基 2-Cl_苯基 2-(二甲胺基甲基）-1·咪 峻基 2-C1-苯基 2*(環丙基甲基）胺基 甲基）苯基 2-C1-苯基 2-(Ν-(環丁基）胺基甲基） 苯基 2-C1-苯基 2-(Ν-(環戊基）胺基甲基） 苯基 2-C1-苯基 2-(Ν-(3·羥基四氫吡咯基) 甲基）苯基 2-F-苯基 2-(胺基磺醯基）苯基 2-F-苯基 2-(甲胺基磺醯基）苯基 2-F-苯基 1_四氫吡咯基羰基 2-F-^^ 基 2-(甲磺醯基）苯基 2-F-苯基 2-(Ν，Ν-二甲胺基甲基）苯 基 2-F-苯基 2_(Ν-四氫吡咯基甲基） 苯基 2-F-苯基 1·甲基咪唑基 2-F-苯基 2·甲基-1-味峻基 2-F-^^ 基 2-(二甲胺基甲基）-1-咪 峻基 2-F-苯基 2-(N-(環丙基甲基)胺基 甲基）苯基 2-F-卑^基 2-(N-(環丁基）胺基甲基） 苯基 2-F-苯基 2-(N-(環戊基）胺基甲基） 苯基 2-F-本基 2-(N-(3-經基四氯p比洛基） 甲基）苯基 2,6-二 F_ 苯基 胺基磺醯基）苯基 2,6-二 F-苯基 2·(甲胺基磺醯基）苯基 -282- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -!—訂--- 線」 -I 1 I n ϋ ϋ ϋ ϋ I ί ϋ ϋ ϋ I ϋ ^1 ^1 I ϋ ^1 ^1 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1225862 A7 B7 五、發明說明（28G) δ 11 (- ./"Μν I 4 1 >c i 12 2 2 2 2 2 2 2 7 7 7 7 7 7 7 7 7 8 9 0 1 2 3 2 2 3 3 3 3 ααα α ααα α α α α 2.6- 二 F-秦基 2.6- 二 F本基 2.6- 二 F-苯基 2.6- 二 F-苯基 2.6- 二 F-本基 2.6- 二 F·苯基 2.6- 二 F-苯基 2.6- 二 F-苯基 2.6- 二 F-苯基 2.6- 二 F-苯基 2.6- 二 F-苯基
F 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3 3 3 3 3 3 7 7 7 7 7 7
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F 基基基基基 基 基基基 苯苯苯苯苯 苯 苯苯苯 740 74
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F 苯基 苯基 苯基 苯基 -283- 1- 四氫吡洛基黢基 2·(甲磺醯基）苯基 2- (N，N-二甲胺基甲基）苯 基 2_(N_四氫地洛基甲基） 苯基 1- 甲基-2-味吐·基 2- 甲基-1-咪唑基 2-(二甲胺基甲基）·1·咪 峻基 2-(Ν-(環丙基甲基）胺基 甲基）苯基 2-(Ν-(環丁基）胺基甲基） 苯基 2_(Ν-(環戊基)胺基甲基） 苯基 2_(Ν-(3-羥基四氫吡咯基) 甲基）苯基 2-(胺基磺醯基）苯基 2-(甲胺基磺醯基）苯基 1- 四氮ρ比洛基幾_基 2- (甲磺醯基）苯基 2-(Ν，Ν-二甲胺基甲基）苯 基 2_(Ν_四氮叶b洛基甲基） 苯基 1 -甲基-2·味峻基 2-甲基-1-味峻基 2-(二甲胺基甲基）-1-咪 唑基 2-(N-(壤丙基甲基）胺基 甲基）苯基 2-(N-(環丁基）胺基甲基） 苯基 2-(N-(環戊基）胺基甲基） 苯基 2·(Ν-(3_羥基四氫吡咯基） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^1 i^i mmBW 1 ^1· B^i 1 n ϋ 1 11 1·« 1 1 ·ϋ i·— n —^i ^^1 ^^1 ^^1 I i^i i^i i 私紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1225862 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（281) 742 F 2-p比淀基 743 F 2-p比淀基 744 F 2-p比淀基 745 F 2-p比淀基 746 F 2-p比淀基 747 F 2_p比淀基 748 F 2-??比淀基 749 F 2-p比淀基 750 F 2-p比淀基 751 F 2-p比淀基 752 F 2-p比淀基 753 F 2-p比淀基 754 F 2-p比淀基 755 F 3-p比淀基 756 F 3-峨淀基 757 F 3-p比淀基 758 F 3-p比淀基 759 F 3-P比淀基 760 F 3-p比淀基 761 F 3-p比淀基 762 F 3-口比淀基 763 F 3-p比淀基 764 F 3-p比淀基 765 F 3-口比淀基 甲基）苯基 2-(胺基磺醯基）苯基 2-(甲胺基磺醯基）苯基 1- 四氯峨洛基談基 2- (甲磺醯基）苯基 2-(N，N-二甲胺基甲基）苯 基 2-(N_四氫叶b咯基甲基） 苯基 1- 甲基-2-味峻基 2_甲基-1-咪唑基 2- (二甲胺基甲基）-1-味 唑基 2-(Ν·(環丙基甲基）胺基 甲基）苯基 2-(N-(環丁基)胺基甲基） 苯基 2-(N-(環戊基）胺基甲基） 苯基 2-(N-(3-羥基四氫吡咯基) 甲基）苯基 2-(胺基續酸基）苯基 2-(甲胺基磺醯基）苯基 1- 四氮p比洛基幾^基 2- (甲績酿基）苯基 2-(N，N-二甲胺基甲基）苯 基 2_(N-四氫吡咯基甲基） 苯基 1- 甲基_2·味啥基 2- 甲基-1_味峻基 2-(二甲胺基甲基）-1_味 唑基 2-(N-(環丙基甲基）胺基 甲基）苯基 2-(N-(環丁基）胺基甲基） 苯基 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) - 284- »^1 ^^1 11 ^^1 ^^1 ϋ I e^i —Bi I i^i ϋ ^^1 ϋ ^^1 _ϋ I an in ^^1 l^i I ^1· i^i ϋ I— i 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1225862 Α7 Β7 五、發明說明（282 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 766 F 3-p比淀基 767 F 3-p比淀基 768 F 2-P密淀基 769 F 2-p密淀基 770 F 2-P密淀基 771 F 2-p密淀基 772 F 2-嘧啶基 773 F 2-P密咬基 774 F 2-喃淀基 775 F 2-喃淀基 776 F 2-p密淀基 777 F 2-喊基 778 F 2-p密淀基 779 F 2-p密淀基 780 F 2-喊淀基 781 F 5-p密淀基 782 F 5-p密淀基 783 F 5-p密淀基 784 F 5-p密淀基 785 F 5-喊淀基 786 F 5-喊淀基 787 F 5-p密淀基 788 F 5-tr密淀基 789 F 5-p密淀基 790 F 5_p密淀基 285- 2_(N_(環戊基)胺基甲基） 苯基 2·(Ν·(3·羥基四氫吡咯基） 甲基）苯基 2-(胺基磺醯基）苯基 2-(甲胺基磺醯基）苯基 1- 四氮ρ比洛基談基 2- (甲績醯基）苯基 2-(Ν，Ν-二甲胺基甲基）苯 基 2-(N-四氫吡咯基甲基） 苯基 1- 甲基-2-味1^基 2- 甲基-1_咪唑基 2-(二曱胺基甲基）-1-味 唑基 2·(Ν-(環丙基甲基)胺基 甲基）苯基 2-(Ν-(環丁基）胺基甲基） 苯基 2-(Ν-(環戊基）胺基甲基） 苯基 2-(Ν-(3-羥基四氫吡咯基） 甲基）苯基 2-(胺基磺醯基）苯基 2-(甲胺基磺醯基）苯基 1·四氮ρ比哈基藏基 2_(甲磺醯基）苯基 2-(Ν，Ν-二甲胺基甲基）苯 基 2_(Ν-四氫吡咯基甲基） 苯基 1- 甲基-2-味峻基 2·甲基-1-咪唑基 2- (二甲胺基甲基）-1-味 唑基 2·(Ν_(環丙基）甲基)胺基 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1225862 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7_ 五、發明說明（ 283 ) 甲基）苯基 791 F 5-P密淀基 2-(N-(環丁基)胺基甲基） 苯基 792 F 5-P密淀基 2-(N-(環戊基）胺基甲基） 苯基 793 F 5-喃淀基 2-(Ν·(3·經基四氫口比洛基） 甲基）苯基 794 F 2-F-苯基 2-(胺基磺醯基）苯基 795 F 2-F-苯基 2-(甲胺基磺醯基）苯基 796 F 2-F-苯基 1-四氮ρ比洛基談基 797 F 2-F-苯基 2-(甲磺醯基）苯基 798 F 2-F-苯基 2-(Ν，Ν-二甲胺基甲基）苯 基 799 F 2-F-萃^基 2·(Ν_四氫吡咯基甲基） 苯基 800 F 2-F-苯基 1 ·甲基-2-味基 801 F 2-F-苯基 2_甲基-1-味崎·基 802 F 2-F-苯基 2-(二甲胺基甲基）-1-咪 唑基 803 F 2-F-苯基 2-(N-(環丙基）甲基)胺基 甲基）苯基 804 F 2-F-苯基 2-(Ν-(環丁基）胺基甲基） 苯基 805 F 2-F-本基 2-(Ν-(環戊基）胺基甲基） 苯基 806 F 2-F-^^ 基 2·(Ν·(3-羥基四氫吡咯基） 甲基）苯基 807 F 2-F-苯基 2-(胺基磺醯基）苯基 808 F 2-F-苯基 2-(甲胺基磺醯基）苯基 809 F 2-F-苯基 1-四氫ρ比咯基羧基 810 F 2-F-苯基 2_(甲磺醯基）苯基 811 F 2-F-本基 2-(Ν，Ν-二甲胺基甲基）苯 基 812 F 2-F-苯基 2-(Ν-四氫吡咯基甲基） 苯基 813 F 2-F-苯基 1 -甲基-2-味哇基 814 F 2-F-苯基 2-甲基小咪唑基 -286- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁)
一δ,ν I i I I I I I I ϋ n I 1 ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ n ϋ I i^i I 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1225862 Α7 Β7 五、發明說明（284 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 815 F 816 F 817 F 818 F 819 F 820 F 821 F 822 F 823 F 824 F 825 F 826 F 827 F 828 F 829 F 830 F 831 F 832 F 833 C02CH3 834 C02CH3 835 C02CH3 836 C02CH3 837 C02CH3 838 C02CH3 基基基基基 ^ ^ ^ ^ ^ 2-F-苯基 2-F-苯基 2-F-苯基 2-F-本基 2-F-苯基 2,6_ 二 F-苯基 2.6- 二 F_ 苯基 2.6- 二 F-苯基 2.6- 二 F_ 苯基 2,6_二 F-苯基 2.6- 二 F_ 苯基 2.6- 二 F-苯基 2.6- 二 F_ 苯基 2.6- ^^ F-苯基 2.6- 二 F-豕基 2.6- 二 F-苯基 2,6_二 F-苯基 2.6- 二 F-苯基 苯基 -287- 2·(二甲胺基甲基-1·咪唑 基 2·(Ν-(環丙基甲基）胺基 甲基）苯基 2-(Ν-(環丁基）胺基甲基） 苯基 2-(lvK環戊基）胺基甲基） 苯基 2_(Ν·(3-#基四氫ρ比洛基) 甲基）苯基 2-(胺基磺醯基）苯基 2-(甲胺基磺醯基）苯基 1·四氮ρ比洛基談基 2_(甲續酸基）苯基 2-(Ν，Ν-二甲胺基甲基）苯 基 2-(Ν-四氫峨洛基甲基） 苯基 1- 甲基-2-咪唑基 2- 甲基-1-^^基 2-(二甲胺基甲基）-1-咪 唑基 2-(N-(環丙基甲基）胺基 甲基）苯基 2-(N-(環丁基)胺基曱基） 苯基 2-(N-(環戊基）胺基甲基） 苯基 & 2-(Ν-(3-羥基四氫吡咯基） 甲基）苯基 2-(胺基磺醯基）苯基 2-(甲胺基磺醯基）苯基 1- 四氫吡咯基羰基 2- (甲磺醯基）苯基 2-(Ν，Ν-二甲胺基甲基）苯 基 2-(Ν-四氫吡咯基甲基） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
^^1 ^^1 Μ·-— ϋ ^^1 1 mmtM I 1·— ^1· ·_ϋ emmf ^^1 I ^^1 ·ϋ ϋ ·ϋ ϋ ϋ n ^^1 ^^1 ϋ ι ϋ ϋ ϋ i^i I 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1225862 A7 B7 五、發明說明（285 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 839 C02CH3 840 C02CH3 841 C02CH3 842 C02CH3 843 C02CH3 844 C02CH3 845 C02CH3 846 C02CH3 847 C02CH3 848 C02CH3 849 C02CH3 850 C02CH3 851 C02CH3 852 C02CH3 853 C02CH3 854 C02CH3 855 C02CH3 856 C02CH3 857 C02CH3 858 C02CH3 859 C02CH3 860 C02CH3 861 C02CH3 862 C02CH3 基基基 基 基 基 基 苯苯苯 苯 苯 苯 苯 2-p比淀基 2-p比淀基 2-p比淀基 2-p比淀基 2-ΐί比淀基 2-口比淀基 2-ρ比淀基 2-口比淀基 2-p比喊基 2-ρ比淀基 2-p比淀基 2-p比淀基 2- ρ比淀基 3·ρ比淀基 3- p比淀基 3-p比淀基 3-p比淀基 苯基 1_甲基_2_咪唑基 2-甲基-1-咪唑基 2-(二甲胺基甲基）-1-咪 唑基 2-(Ν-(環丙基甲基）胺基 甲基）苯基 2-(Ν-(環丁基）胺基甲基） 苯基 2-(Ν-(環戊基)胺基甲基） 苯基 2-(Ν·(3·經基四風峨洛基) 甲基）苯基 2-(胺基磺醯基）苯基 2-(甲胺基磺醯基）苯基 1- 四氯ρ比洛基談基 2- (甲磺醯基）苯基 2-(Ν，Ν_二甲胺基甲基）苯 基 2-(Ν_四氫ρ比洛基甲基） 苯基 1 甲基-2-味峻基 2_甲基_1_咪唑基 2-(二甲胺基甲基）-1-咪 唑基 2-(N_(環丙基甲基）胺基 甲基）苯基 2-(N-(環丁基）胺基甲基） 苯基 2-(N-(環戊基)胺基甲基） 苯基 2-(N-(3-羥基四氫吡咯基） 甲基）苯基 2-(胺基磺醯基）苯基 2-(甲胺基續酸基）苯基 1- 四氮ρ比ρ各基談基 2- (甲磺醯基）苯基 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -I --------訂---------I 一 -288- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1225862 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（286 ) 863 C02CH3 3-p比淀基 864 C02CH3 3-p比症基 865 C02CH3 3-p比淀基 866 C02CH3 3-峨淀基 867 C02CH3 3-p比淀基 868 C02CH3 3-p比淀基 869 C02CH3 3-峨淀基 870 C02CH3 3-p比淀基 871 C02CH3 3-p比淀基 872 C02CH3 2-喊淀基 873 C02CH3 2-喊淀基 874 C02CH3 2-p密症基 875 C02CH3 2-喊淀基 876 C02CH3 2-。密淀基 877 C02CH3 2-p密淀基 878 C02CH3 2-喊症基 879 C02CH3 2-π密淀基 880 C02CH3 2-ρ密淀基 881 C02CH3 2-喊淀基 882 C02CH3 2-ρ密淀基 883 C02CH3 2-ρ密淀基 884 C02CH3 2-嘧啶基 885 C02CH3 5-喊淀基 2-(N，N_二甲胺基甲基）苯 基 ' 2·(Ν_四氫叶b咯基甲基） 苯基 1- 甲基-2-味基 2_甲基_1-味1^基 2- (二甲胺基甲基）-1-咪 唑基 2_(N-(環丙基甲基)胺基 甲基）苯基 2·(Ν-(環丁基）胺基甲基） 苯基 2-(Ν-(環戊基）胺基甲基） 苯基 2-(Ν-(3-羥基四氫吡咯基) 甲基）苯基 2·(胺基磺醯基）苯基 2-(甲胺基磺醯基）苯基 1- 四氫ΪΤ比咯基黢基 2- (甲磺醯基）苯基 2-(Ν，Ν-二甲胺基甲基）苯 基 2-(Ν·四氫叶1:洛基甲基） 苯基 1·甲基-2-味峻基 2·甲基-1-味崎·基 2-(二甲胺基甲基）-1-咪 峻基 馨 2-(N-(環丙基甲基)胺基 甲基）苯基 2-(N_(環丁基）胺基甲基） 苯基 2-(N-(環戊基）胺基甲基） 苯基 基四歲^ p比鳴^基） 甲基）苯基 2-(胺基磺醯基）苯基 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
訂---------線L -289- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1225862 A7 B7 五、發明說明（287 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 886 C02CH3 5-墙喊基 887 C02CH3 5-嘧淀基 888 C02CH3 5-p密淀基 889 C02CH3 5-p密淀基 890 C02CH3 5-p密淀基 891 C02CH3 5-p密淀基 892 C02CH3 5-p密淀基 893 C02CH3 5-P密淀基 894 C02CH3 5-p密淀基 895 C02CH3 5-P密淀基 896 C02CH3 5-喊淀基 897 C02CH3 5-p密淀基 898 C02CH3 2-F-苯基 899 C02CH3 2_F-苯基 900 C02CH3 2-F-苯基 901 C02CH3 2-F-苯基 902 C02CH3 2-F-苯基 903 C02CH3 2-F-苯基 904 C02CH3 2-F-苯基 905 C02CH3 2-F-苯基 906 C02CH3 2-F-苯基 907 C02CH3 2-F-苯基 908 C02CH3 2-F_^^ 基 909 C02CH3 2-F-苯基 2-(甲胺基磺醯基）苯基 1_四氫p比洛基黢基 2-(甲磺醯基）苯基 2-(N，N-二甲胺基甲基）苯 基 2_〇^_四氫吡咯基甲基） 苯基 1·甲基-2-咪唑基 2-甲基-1-味峻基 2-(二甲胺基甲基）-1-味 唑基 2-(N-(環丙基甲基）胺基 甲基）苯基 2-(N-(環丁基）胺基甲基） 苯基 2-(N-(環戊基）胺基甲基） 苯基 2-(Ν·(3_羥基四氫吡咯基） 甲基）苯基 胺基磺醯基）苯基 2-(甲胺基磺醯基）苯基 1- 四氫峨咯基黢基 2_(甲磺醯基）苯基 2- (Ν，Ν-二甲胺基甲基）苯 基 2-(Ν-四氫ρ比咯基甲基） 苯基 1一甲基-2-咪唑基 2-甲基-1-咪唑基 2_(二甲胺基甲基）-1-咪 峻基 2-(N_(環丙基甲基)胺基 甲基）苯基 2-(N-(環丁基）胺基甲基） 苯基 2-(N-(環戊基)胺基甲基） 苯基 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 290-本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1225862 A7 B7 五、發明說明（288 ) 910 911 912 913 914 915 916 917 918 919 920 921 922 923 924 925 926 927 928 929 930 931 932 933 934 C02CH3 2-F-苯基 C02CH3 C02CH3 C02CH3 C02CH3 C02CH3 2-F-苯基 2-F-苯基 2-F-苯基 2-F-苯基 2-F-苯基 2_(N-(3-》呈基四風？比鳴^基） 甲基）苯基 胺基續酿基）本基 2-(甲胺基磺醯基）苯基 1- 四氫P比咯基羧基 2- (甲績酿基）苯基 2-(N，N-二甲胺基甲基）苯 基 2-(N-四氫吡咯基甲基） 苯基 1- 甲基-2-味峻基 2- 甲基-1-味基 2-(二甲胺基甲基）-1-咪 唑基 2_(N-(環丙基甲基）胺基 甲基）苯基 2-(Ν·(環丁基)胺基甲基） 苯基 2-(Ν-(環戊基）胺基甲基） 苯基 2-(Ν-(3_；^基四風12比鳴"基） 甲基）苯基 2-(胺基磺醯基）苯基 2-(甲胺基磺醯基）苯基 1- 四氫吡咯基羧基 2- (甲磺醯基）苯基 2-(Ν，Ν-二甲胺基甲基）苯 基 2-(Ν-四氫吡咯基甲基） 苯基 1_甲基_2·咪唑基 2_甲基-1-咪唑基 2-(二甲胺基甲基）-1-咪 唑基 2-(N-(環丙基）甲基）胺基 甲基）苯基 2_(N-(環丁基）胺基甲基） (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) -I --------訂---------I 一' 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 C02CH3 2-F-苯基 C02CH3 C02CH3 C02CH3 C02CH3 C02CH3 C02CH3 C02CH3 C02CH3 C02CH3 C02CH3 C02CH3 C02CH3 2-F-苯基 基 2-F-苯基 2-F-苯基 2-F-苯基 2-F-苯基 2-F-苯基 2,6_ 二 F-苯基 2.6- 二 F-苯基 2.6- 二 F-苯基 2.6- 二 F_ 苯基 2.6- 二 F_ 苯基 C02CH3 2,6·二 F-苯基 C02CH3 C02CH3 C02CH3 C02CH3 C02CH3 2.6- 二 F-苯基 2,6·二 F-苯基 2.6- 二 F-苯基 2.6- 二 F-苯基 2.6- 二 F-苯基 -291 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1225862 A7 _B7五、發明說明（289 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 935 936 937 938 939 940 941 942 943 944 945 946 947 948 949 950 951 952 953 954 955 956 957 958 C02CH3 2,6-二 F-苯基 C02CH3 2,6-二 F-苯基 CH20CH3 CH20CH3 CH20CH3 CH20CH3 CH20CH3 基基基基基 苯苯苯苯苯 CH20CH3 苯基 CH20CH3 CH20CH3 CH20CH3 基基基 ^ 為為^ CH20CH3 苯基 CH20CH3 苯基 CH20CH3 苯基 CH20CH3 苯基 CH20CH3 2-吡啶基 CH20CH3 2-吡啶基 CH20CH3 2-吡啶基 CH20CH3 2-吡啶基 CH20CH3 2-吡啶基 CH20CH3 2_吡啶基 CH20CH3 2-吡啶基 CH20CH3 2-吡啶基 CH20CH3 2-吡啶基 苯基 2-(N-(環戊基）胺基甲基） 苯基 基四鼠？比基) 甲基）苯基 胺基磺醯基）苯基 2-(甲胺基磺醯基）苯基 1- 四氮ρ比咯基凝基 2_(甲磺醯基）苯基 2- (N，N-二甲胺基甲基）苯 基 2-(N-四氫吡咯基甲基） 苯基 1·甲基-2-味基 2_甲基-1-咪唑基 2-(二甲胺基甲基）-1-咪 唑基 2-(N-(環丙基甲基）胺基 甲基）苯基 2_(Ν·(環丁基)胺基甲基） 苯基 2-(Ν-(環戊基）胺基甲基） 苯基 2-(Ν-(3-經基四鼠p比洛基） 甲基）苯基 胺基績酿基）苯基 2<甲胺基磺醯基）苯基 1_四氫吡洛基黢基 2-(甲磺醯基）苯基 2-(N，N-二甲胺基甲基）苯 基 2-(Ν·四氫p比洛基甲基） 苯基 1- 甲基-2-味峻基 2- 甲基-1-味峻基 2-(二曱胺基甲基）-1-咪 唑基 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -292- 木紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) 1225862 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（29Q) 959 CH20CH3 2-p比淀基 960 CH20CH3 2-峨淀基 961 CH20CH3 2-吡啶基 962 CH20CH3 2-p比淀基 963 CH20CH3 3-口比淀基 964 CH20CH3 3-口比淀基 965 CH20CH3 3-吡啶基 966 CH20CH3 3-p比淀基 967 CH20CH3 3^比啶基 968 CH20CH3 3-p比淀基 969 CH20CH3 3-吡啶基 970 CH20CH3 3比淀基 971 CH20CH3 3-外b 基 972 CH20CH3 3-口比淀基 973 CH20CH3 3-口比淀基 974 CH20CH3 3-外1：淀基 975 CH20CH3 3-p比淀基 976 CH20CH3 2-p密淀基 977 CH20CH3 2-p密淀基 978 CH20CH3 密淀基 979 CH20CH3 2-p密淀基 980 CH20CH3 2-喊淀基 981 CH20CH3 2-嘧啶基 982 CH20CH3 密淀基 2-(N-(環丙基甲基）胺基 甲基）苯基 2-(N-(環丁基）胺基甲基） 苯基 2-(N-(環戊基）胺基甲基） 苯基 2-(N_(3-經基四氫p比咯基) 甲基）苯基 2-(胺基磺醯基）苯基 2-(甲胺基磺醯基）苯基 1- 四氫吡洛基黢基 2- (甲磺醯基）苯基 2-(N，N-二甲胺基甲基）苯 基 2-(N-四氫吡咯基甲基） 苯基 1- 甲基-2-咪唑基 2·甲基-1 -味峻基 2- (二甲胺基甲基）_1_咪 唑基 2-(Ν-(環丙基甲基）胺基 甲基）苯基 2-(Ν-(環丁基)胺基甲基） 苯基 2-(Ν-(環戊基）胺基甲基） 苯基 2-(Ν_(3-羥基四氫吡咯基 )-甲基）苯基 2-(胺基磺醯基）苯基 2-(甲胺基磺醯基）苯基 1_四氫吡咯基羰基 2-(甲磺醯基）苯基 2-(Ν，Ν-二甲胺基甲基）苯 基 2-(Ν-四氬说洛基甲基） 苯基 1-甲基-2-咪唑基 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線丨- 293- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1225862 A7 B7 五、發明說明（291) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 983 CH20CH3 2-喊淀基 2-甲基-1_咪唑基 984 CH20CH3 2-P密淀基 2-(二甲胺基甲基)-1-咪 唑基 985 CH20CH3 2-P密淀基 2_(N_(環丙基甲基）胺基 甲基）苯基 986 CH20CH3 密淀基 2-(N_(環丁基）胺基甲基） 苯基 987 CH20CH3 2-喊淀基 2·(Ν_(環戊基)胺基甲基） 苯基 988 CH20CH3 2-p密淀基 2-(N_(3_#基四氫说ρ各基） 甲基）苯基 989 CH20CH3 5-p密淀基 2-(胺基磺醯基）苯基 990 CH20CH3 5-p密淀基 2-(甲胺基磺醯基）苯基 991 CH20CH3 5-p密淀基 1-四氫峨咯基羧基 992 CH20CH3 5-p密淀基 2_(甲磺醯基）苯基 993 CH20CH3 5-喊淀基 2-(Ν，Ν-二甲胺基甲基）苯 基 2-(Ν·四氫吡咯基甲基） 苯基 994 CH20CH3 5-p密淀基 995 CH20CH3 5-喊淀基 1-甲基-2-咪唑基 996 CH20CH3 5-p密症基 2-甲基-1-味峻基 997 CH20CH3 5-喊淀基 2-(二甲胺基甲基）-1-咪 唑基 998 CH20CH3 5-p密淀基 2-(N-(環丙基）甲基）胺基 甲基）苯基 999 CH20CH3 5-。密淀基 2-(N-(環丁基）胺基甲基） 苯基 1000 CH20CH3 5-p密喊基 2-(N-(環戊基）胺基甲基） 苯基 1001 CH20CH3 5-p密淀基 2_(N_(3-^基四氮p比洛基） 甲基）苯基 1002 CH20CH3 2-F-苯基 2_(胺基磺醯基）苯基 1003 CH20CH3 2-F-苯基 2-(甲胺基續酿基）苯基 1004 CH20CH3 2-F-苯基 1_四氳峨咯基黢基 1005 CH20CH3 2_F-苯基 2-(甲磺醯基）苯基 1006 CH20CH3 2-F-苯基 2-(N，N-二甲胺基甲基）苯 基 -294- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1225862 Α7 Β7 五、發明說明（292 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1007 1008 1009 1010 1011 1012 1013 1014 1015 1016 1017 1018 1019 1020 1021 1022 1023 1024 1025 1026 1027 1028 1029 1030 CH20CH3 2-F-苯基 CH20CH3 2-F-苯基 CH20CH3 2-F-苯基 CH20CH3 2-F-苯基 CH20CH3 2-F-苯基 CH20CH3 2-F-苯基 CH20CH3 2-F-苯基 CH20CH3 2-F-苯基 CH20CH3 2-F-苯基 CH20CH3 2-F-苯基 CH20CH3 基 CH20CH3 2-F-苯基 CH20CH3 2-F-苯基 CH20CH3 基 CH20CH3 2-F-苯基 CH20CH3 2-F-苯基 CH20CH3 2-F-本基 CH20CH3 2-F-苯基 CH20CH3 2-F·本基 CH20CH3 2-F-苯基 CH20CH3 2-F-苯基 CH20CH3 2,6-CH20CH3 2,6-CH20CH3 2,6-
基基基 ^ I _- F F F 2·(Ν·四氫吡咯基甲基） 苯基 1- 甲基-2-咪唑基 2_甲基·1_咪峻基 2- (二甲胺基甲基）-1-咪 峻基 2·(Ν-(環丙基甲基)胺基 甲基）苯基 2-(Ν_(環丁基）胺基甲基） 苯基 2-(Ν·(環戊基)胺基甲基） 苯基 2-(Ν-(3-羥基四氫吡咯基） 甲基）苯基 胺基磺醯基）苯基 2-(甲胺基磺醯基）苯基 1- 四氮ρ比洛基談基 2- (甲磺醯基）苯基 2-(Ν，Ν-二甲胺基甲基）苯 基 2_(Ν-四氮ρ比洛基甲基） 苯基 1- 甲基-2-味峻基 2- 甲基_1-味^^基 2-(二甲胺基甲基）-1-咪 哇基 2·(Ν·(環丙基甲基)胺基 甲基）苯基 2-(Ν-(環丁基）胺基甲基） 苯基 2_(Ν-(環戊基）胺基甲基） 苯基 2-(Ν_(3_經基四氮ρ比洛基） 甲基）苯基 2-(胺基磺醯基）苯基 2-(甲胺基磺醯基）苯基 1-四氮批洛基談基 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
一一口、 ^1 ϋ 1- 1 ϋ I I ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ I ϋ I ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ ί — ^1 ϋ ^1 ϋ ϋ I 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1225862 A7 B7 五、發明說明（293 ) 1031 1032 1033 1034 1035 1036 1037 1038 1039 1040 1041 1042 1043 1044 1045 1046 1047 1048 1049 1050 1051 1052 1053 CH20CH3 2,6·二 F-苯基 CH20CH3 2,6-二 F·苯基 CH20CH3 2,6·二 F·苯基 CH20CH3 2,6-二 F-苯基 CH20CH3 2,6-二 F-苯基 CH20CH3 2,6-二 F-苯基 CH20CH3 2,6-二 F-苯基 CH20CH3 2,6-二 F-苯基 CH20CH3 2,6_二 F-苯基 CH20CH3 2,6-二 F-苯基 2_(甲磺醯基）苯基 2-(N，N-二甲胺基甲基）苯 基 2_(N_四氫吡咯基甲基） 苯基 1- 甲基-2-咪唑基 2- 甲基-1_味吐·基 2-(二甲胺基甲基）-1·咪 唑基 2·(Ν·(環丙基甲基)胺基 甲基）苯基 2-(Ν-(環丁基）胺基甲基） 苯基 2-(Ν-(環戊基）胺基甲基） 苯基 2_(Ν-(3-羥基四氫吡咯基） 甲基）苯基 2-(胺基續酿基）苯基 2_(甲胺基磺醯基）苯基 1_四氮ρ比洛基談基 2-(甲磺醯基）苯基 2-(Ν，Ν-二甲胺基甲基）苯 基 2_(Ν-四氮卩比洛基甲基） 苯基 1- 甲基-2-味峻基 2·甲基小咪唑基 2- (二甲胺基甲基）-1-咪 峻基 2_(N_(環丙基甲基)胺基 甲基）苯基 2-(N_(環丁基)胺基甲基） 苯基 2-(N-(環戊基)胺基甲基） 苯基 2-(N-(3_羥基四氫吡咯基） 甲基）苯基 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) C0NH2 C0NH2 C0NH2 C0NH2 C0NH2 基基基基基 ^* ^* ^* ^* ^, ^ 为 C0NH2 苯基 C0NH2 C0NH2 C0NH2 基基基 苯苯苯 C0NH2 苯基 C0NH2 苯基 C0NH2 苯基 C0NH2 苯基 -296- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1225862 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（294) 1054 CONH2 2-p比淀基 1055 CONH2 2-p比淀基 1056 CONH2 2-p比淀基 1057 CONH2 2-口比淀基 1058 CONH2 2-p比症基 1059 CONH2 2-p比淀基 1060 CONH2 2-口比淀基 1061 CONH2 2-外1：淀基 1062 C0NH2 2-p比淀基 1063 CONH2 2-p比淀基 1064 CONH2 2-p比淀基 1065 CONH2 2-p比淀基 1066 CONH2 2-P比淀基 1067 CONH2 3-p比淀基 1068 CONH2 3-峨淀基 1069 CONH2 3-p比淀基 1070 CONH2 3-p比淀基 1071 CONH2 3-ρ比淀基 1072 CONH2 3 4比淀基 1073 CONH2 3-p比淀基 1074 CONH2 3-ρ比淀基 1075 CONH2 3-ρ比淀基 1076 CONH2 3-p比淀基 1077 CONH2 3-吡啶基 1078 CONH2 3-p比淀基 2-(胺基磺醯基）苯基 2_(甲胺基磺醯基）苯基 1- 四氫p比哈基黢基 2_(甲磺醯基）苯基 2- (N，N-二甲胺基甲基）苯 基 2-(N-四氫吡咯基甲基） 苯基 1- 甲基-2·11米峻基 2- 甲基-1-味基 2-(二甲胺基甲基）-1-咪 唑基 2-(N_(壤丙基甲基)胺基 甲基）苯基 2-(N-(環丁基）胺基甲基） 苯基 2-(Ν·(環戊基)胺基甲基） 苯基 2-(Ν_(3-羥基四氫吡咯基) 甲基）苯基 2-(胺基磺醯基）苯基 2-(甲胺基磺醯基）苯基 1- 四氫吡咯基黢i 2- (甲磺醯基）苯基 2-(N，N-二甲胺基甲基）苯 基 2-(N-四氫吡咯基甲基） 苯基 1- 甲基-2-味峻基 2- 甲基-1-咪唑基 2_(二甲胺基甲基）_1_咪 唑基 2-(N-(環丙基甲基）胺基 甲基）苯基 2_(Ν·(環丁基)胺基甲基） 苯基 2-(Ν-(環戊基）胺基甲基） (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) -297-
-I · ϋ 1 1_1 —.1 n 一一OJ ϋ l^i ϋ I ϋ· ϋ ϋ eme9 i_i n I ϋ ϋ n ϋ I ϋ n I ϋ ϋ n I 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1225862 Α7 Β7 五、發明說明（295 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1079 CONH2 3-p比淀基 1080 CONH2 2-p密淀基 1081 CONH2 2-p密淀基 1082 CONH2 2-p密淀基 1083 CONH2 2-p密淀基 1084 CONH2 2-p密基 1085 CONH2 2-p密淀基 1086 CONH2 2-p密淀基 1087 CONH2 2-p密淀基 1088 CONH2 2-p密淀基 1089 CONH2 2-p密淀基 1090 CONH2 2-p密淀基 1091 CONH2 2-p密淀基 1092 CONH2 2-u密淀基 1093 CONH2 5-口密淀基 1094 CONH2 5-p密淀基 1095 CONH2 5-。密淀基 1096 CONH2 5-π密淀基 1097 CONH2 5-p密淀基 1098 CONH2 5-p密淀基 1099 CONH2 5-喊淀基 1100 CONH2 5-喃淀基 1101 CONH2 5-喃淀基 1102 CONH2 5-喊淀基 苯基 2_(N_(3_^基四氫p比洛基) 甲基）苯基 胺基磺醯基）苯基 2-(甲胺基磺醯基）苯基 1- 四氫p比咯基黢基 2- (甲磺醯基）苯基 2-(N，N-二甲胺基甲基）苯 基 2-(N-四氫吡咯基甲基） 苯基 1- 甲基_2_咪唑基 2- 甲基_1_味峻基 2_(二甲胺基甲基）_1_咪 唑基 2_(Ν·(環丙基甲基)胺基 甲基）苯基 2·(Ν·(環丁基)胺基甲基） 苯基 2_(Ν-(環戊基）胺基曱基） 苯基 2-(Ν-(3_羥基四氫吡咯基） 甲基）苯基 2_(胺基磺醯基）苯基 2·(甲胺基磺醯基）苯基 1_四氯ρ比洛基後基 2-(甲磺醯基）苯基 2-(Ν，Ν-二甲胺基甲基）苯 基 2-(Ν·四氫吡咯基甲基） 苯基 1- 甲基-2-咪唑基 2- 甲基-1-味峻基 2_(二甲胺基甲基）_1_咪 唑基 2-(Ν-(環丙基甲基）胺基 甲基）苯基 (請先閱讀背面之注音3事項再填寫本頁) -298 - ^^1 I I ϋ a— ·1 ϋ ^^1 ^^1 11 1 H I I i^i _^i n 1^1 ^1· .^1 ϋ ϋ n n ϋ a^i ϋ· ^^1 ^^1 ^^1 ϋ ^^1 ϋ _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1225862 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（296 ) 1103 CONH2 5-p密淀基 2-(N-(環丁基）胺基甲基） 苯基 1104 CONH2 5-喊淀基 2_(N-(環戊基)胺基甲基） 苯基 1105 CONH2 5-p密淀基 2-(N-(3_經基四鼠p比洛基） 甲基）苯基 1106 CONH2 2-F-苯基 2-(胺基磺醯基）苯基 1107 CONH2 2-F-苯基 2-(甲胺基磺醯基）苯基 1108 CONH2 2-F-苯基 1-四氮峨洛基談基 1109 CONH2 2-F-苯基 2-(甲續S&基）苯基 1110 CONH2 2-F-苯基 2-(N，N-二甲胺基甲基）苯 基 1111 CONH2 2-F-苯基 2-(N_四氨叶b咯基甲基） 苯基 1112 CONH2 2-F_苯基 1_甲基_2·咪唑基 1113 CONH2 2-F-苯基 2-甲基-1-咪唑基 1114 CONH2 2-F-苯基 2-(二甲胺基甲基）-1-咪 唑基 1115 CONH2 2-F-^^ 基 2-(N-(環丙基甲基)胺基 甲基）苯基 1116 CONH2 2-F-苯基 2-(N-(環丁基）胺基甲基） 苯基 1117 CONH2 基 2·(Ν-(環戊基)胺基甲基） 苯基 1118 CONH2 2-F-苯基 2-(Ν_(3-經基四氫ρ比咯基） 甲基）苯基 1119 CONH2 2-F_苯基 2-(胺基續酿基）苯基 1120 CONH2 2-F-苯基 2-(甲胺基磺醯基）苯基 1121 CONH2 2-F-苯基 1_四氮ρ比哈基談基 1122 CONH2 2-F-本基 2-(甲磺醯基）苯基 1123 CONH2 2-F-苯基 2-(Ν，Ν-二甲胺基甲基）苯 基 1124 CONH2 2-F-苯基 2_(Ν-四氫吡咯基甲基） 苯基 1125 CONH2 2-F-苯基 1-甲基-2-味峻基 1126 CONH2 2-F-苯基 2-甲基-1·味峻基 1127 CONH2 2-F_苯基 2_(二甲胺基甲基)-1-咪 -299- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
I ϋ ϋ ϋ n I^-r<»J1 I n I ϋ ϋ I ϋ ϋ I ϋ ϋ I n ϋ ϋ .1 ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ ^1 I 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1225862 A7 B7 五、發明説明（297 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
1128 CONH2 1129 CONH2 1130 CONH2 1131 CONH2 1132 CONH2 1133 CONH2 1134 CONH2 1135 CONH2 1136 CONH2 1137 CONH2 1138 CONH2 1139 CONH2 1140 CONH2 1141 CONH2 1142 CONH2 1143 CONH2 1144 CONH2 1145 CN 1146 CN 1147 CN 1148 CN 1149 CN 1150 CN 2-F-苯基 2-F_苯基 2-F-本基 2-F-苯基 2.6- 二 F-苯基 2.6- 二 F-苯基 2.6- 二 F-苯基 2,6_ 二 F-苯基 2.6- 二 F-苯基 2.6- 二 F-本基 2.6- 二 F-苯基 2.6- 二 F-苯基 2,6·二 F-豕基 2.6- 二 F-苯基 2.6- 二 F-苯基 2.6- 二 F-豕基 2.6- 二 F-泰^基^ 基基基基基 基 ^EL★EL4.EL4-el>el上el ^ 為 唑基 2_(Ν·(環丙基甲基)胺基 甲基）苯基 2-(Ν-(環丁基）胺基甲基） 苯基 2-(Ν-(環戊基）胺基甲基） 苯基 2-(Ν_(3_^基四氯ρ比洛基) 甲基）苯基 2-(胺基磺醯基）苯基 2_(甲胺基磺醯基）苯基 1_四氮峨洛基談基 2_(甲磺醯基）苯基 2-(Ν，Ν-二甲胺基甲基）苯 基 2_(Ν-四氮ρ比哈基甲基） 苯基 1- 甲基-2-咪唑基 2_甲基·1·咪唑基 2- (二甲胺基甲基）-1-咪 唑基 2_(N_(環丙基甲基）胺基 甲基）苯基 2-(N-(環丁基）胺基甲基） 苯基 2-(N-(環戊基）胺基甲基） 苯基 2-(N-(3-羥基四氫吡咯基） 甲基)苯基 2-(胺基磺醯基）苯基 2-(甲胺基磺醯基）苯基 1- 四氫吡咯基羰基 2- (甲磺醯基）苯基 2-(N，N-二甲胺基甲基）苯 基 2_(N-四氫吡咯基甲基） 苯基 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
ϋ ϋ 1 ϋ I ϋ IB1 I ϋ ϋ — ϋ 1· I ϋ ϋ n ϋ ϋ ϋ ϋ I 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1225862 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（298 )
1151 CN 1152 CN 1153 CN 1154 CN 1155 CN 1156 CN 1157 CN 1158 CN 1159 CN 1160 CN 1161 1162 CN CN 1163 CN 1164 CN 1165 CN 1166 CN 1167 CN 1168 CN 1169 CN 1170 CN 1171 1172 CN CN 1173 CN 1174 1175 CN CN 基基基 -¾. 苯基 苯基 苯基 苯基 2-。比淀基 2-峨淀基 2-吡啶基 2-p比淀基 2-口比淀基 2 -π比基 2-p比淀基 2-p比淀基 2-p比淀基 2-P比淀基 2-峨淀基 2-p比淀基 2- p比淀基 3- p比喊基 3-p比淀基 3-p比淀基 3-p比淀基 3 ^比淀基 -301 - 1- 甲基-2-味基 2·甲基小咪唑基 2_(二甲胺基甲基>1-咪 唑基 2·(Ν·(環丙基甲基)胺基 甲基）苯基 2- (Ν-(環丁基）胺基甲基） 苯基 2-(N-(環戊基)胺基甲基） 苯基 2-(Ν·(3·經基四風卩比哈基) 甲基）苯基 2<胺基磺醯基)苯基 2-(甲胺基磺醯基）苯基 1- 四氮ρ比洛基談基 2- (甲磺醯基）苯基 2-(Ν，Ν-二甲胺基甲基）苯 基 2-(Ν_四氫吡咯基甲基） 苯基 1- 甲基-2-咪唑基 2- 甲基-1·咪唑基 2-(二甲胺基甲基）-1-味 唑基 2-(Ν-(環丙基甲基）胺基 甲基）苯基 2-(Ν-(環丁基）胺基甲基） 苯基 2-(Ν-(環戊基)胺基甲基） 苯基 2-(Ν·(3_^基四氮ρ比洛基） 甲基）苯基 2-(胺基磺醯基）苯基 2_(甲胺基磺醯基）苯基 1- 四氮ρ比洛基談基 2- (甲磺醯基）苯基 2-(Ν，Ν-二甲胺基甲基）苯 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁)
0 ^1 ϋ ϋ n 1· I-^-rov I n ϋ I I ϋ I I .^1 ϋ ϋ ϋ ϋ I ϋ ϋ I a— I I I I 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1225862 A7 B7 五、發明說明（299 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1176 CN 3-峨淀基 1177 CN 3-p比淀基 1178 CN 3-p比淀基 1179 CN 3-p比淀基 1180 CN 3-p比淀基 1181 CN 3-p比淀基 1182 CN 3-π比淀基 1183 CN 3-ρ比淀基 1184 CN 2-ρ密淀基 1185 CN 2-τ»密基 1186 CN 2-p密淀基 1187 CN 2-喊淀基 1188 CN 2-p密淀基 1189 CN 2-P密淀基 1190 CN 2-p密淀基 1191 CN 2-p密淀基 1192 CN 2-XI密淀基 1193 CN 2-p密淀基 1194 CN 2-。密淀基 1195 CN 2-喊淀基 1196 CN 2-tr密淀基 1197 CN 5-p密淀基 1198 CN 5-喊淀基 基 2_(N_四氫吡洛基甲基） 苯基 1·甲基-2-味基 2-甲基-1-味峻基 2-(二甲胺基甲基）-1-咪 唑基 2-(N-(環丙基甲基)胺基 甲基）苯基 2-(N-(環丁基）胺基甲基） 苯基 2-(N-(環戊基）胺基甲基） 苯基 2-(N_(3-禮基四氫p比洛基) 甲基）苯基 2-(胺基磺醯基）苯基 2-(甲胺基磺醯基）苯基 1- 四氨ρ比洛基談基 2- (甲磺醯基）苯基 2·(Ν，Ν-二甲胺基甲基）苯 基 2-(Ν-四氫吡咯基甲基） 苯基 1- 甲基_2-味咬基 2- 甲基-1-咪唑基 2-(二甲胺基甲基）-1-咪 唑基 2-(N-(環丙基甲基）胺基 甲基）苯基 2-(N-(環丁基）胺基甲基） 苯基 2-(N-(環戊基）胺基甲基） 苯基 2-(N_(3-羥基四氫吡咯基) 甲基）苯基 2-(胺基磺醯基）苯基 2-(甲胺基磺醯基）苯基 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) --------訂---------線·- 302- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1225862 A7 B7 五、發明說明（3QQ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1199 1200 CN CN 5_ρ密淀基 5-嘧啶基 1201 CN 5-嘧啶基 1202 CN 5-ρ密淀基 1203 1204 1205 CN CN CN 5-ρ密淀基 5-ρ密淀基 5-喊淀基 1206 CN 5-ρ密淀基 1207 CN 5-喊淀基 1208 CN 5-ρ密淀基 1209 CN 5-ρ密淀基 1210 CN 基 1211 CN 2-F-苯基 1212 CN 2-F-苯基 1213 CN 2-F-苯基 1214 CN 2-F-苯基 1215 CN 基 1216 CN 2-F-苯基 1217 CN 2-F-苯基 1218 CN 2-F-苯基 1219 CN 2-F-苯基 1220 CN 2-F-苯基 1221 CN 2-F-苯基 1222 CN 2-F-苯基 1- 四氯p比洛基凝基 2_(甲磺醯基）苯基 2- (N，N_二甲胺基甲基）苯 基 2-(N-四氮p比洛基甲基） 苯基 1- 甲基-2-味峻基 2- 甲基-1_咪唑基 2-(二甲胺基甲基）-1-咪 唑基 2_(N-(環丙基甲基)胺基 甲基）苯基 2-(N-(環丁基)胺基甲基） 苯基 2-(N-(環戊基）胺基甲基） 苯基 2-(N-(3_經基四氮p比洛基) 甲基）苯基 2-(胺基磺醯基）苯基 甲胺基磺醯基）苯基 1·四氫峨咯基羧基 2·(甲磺醯基）苯基 2-(N，N-二甲胺基甲基）苯 基 2-(N-四氫吡咯基甲基） 苯基 1- 甲基-2-味峻基 2·甲基_1_味峻基 2_(二甲胺基甲基）-1-咪 唑基 2- (N-(環丙基甲基)胺基 甲基）苯基 2-(Ν·(環丁基）胺基甲基） 苯基 2-(Ν-(環戊基）胺基甲基） 苯基 2-(Ν·(3-羥基四氫吡咯基） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 303- ^^1 ϋ ϋ ^^1 ϋ It ^^1 I ^^1 n i·— I I 1·— II ^^1 ^1- ϋ ϋ ^^1 n ϋ ·ϋ 1 ^^1 11 n ·1 ϋ ϋ 11 i^i ι 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） !225862 A7 B7 五、發明說明（3〇1 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1223 1224 1225 CN 2-F-苯基 甲基）苯基 2-(胺基續酿基）本基 CN 2-F-苯基 2-(甲胺基磺醯基）苯基 CN 2-F-苯基 1·四氯p比哈基談基 1226 1227 CN 2-F-苯基 2-(甲磺醯基）苯基 CN 2-F-苯基 2-(N，N-二甲胺基甲基）苯 1228 CN 2-F-苯基 基 2-(N-四氫吡咯基甲基） 1229 CN 2-F-苯基 苯基 1-甲基-2-咪唑基 1230 CN CN 2-F-苯基 2·甲基-1-咪唑基 1231 2-F-苯基 2-(二甲胺基甲基）-1-味 1232 CN 2-F·苯基 唑基 2-(N-(環丙基甲基）胺基 1233 CN 2-F-苯基 甲基）苯基 2·(Ν_(環丁基)胺基甲基） 1234 CN 2-F-苯基 苯基 2_(Ν-(環戊基)胺基甲基） 1235 CN 2-F-苯基 苯基 2-(Ν-(3·輕基四氫ρ比洛基） 1236 CN 2,6-二 F-苯基 甲基）苯基 2-(胺基磺醯基）苯基 1237 CN 2,6-二 F-苯基 2-(甲胺基磺醯基）苯基 1238 CN 2,6-二 F-苯基 1-四氯p比洛基談基 1239 CN 2,6-二 F-苯基 2-(甲磺醯基）苯基 1240 CN 2,6-二 F-苯基 2-(Ν，Ν-二甲胺基甲基）苯 1241 CN 2,6-二 F-苯基 基 2-(Ν-四氫吡咯基甲基） 1242 CN 2,6-二 F-苯基 苯基 1_甲基-2-咪唑基 1243 CN 2,6-二 F-苯基 2-甲基-1-咪唑基 1244 CN 2,6-二 F-苯基 2-(二甲胺基甲基）-1·咪 1245 CN 2,6_ 二 F-苯基 唑基 2-(Ν-(環丙基甲基）胺基 1246 CN 2,6-二 F-苯基 甲基）苯基 2·(Ν-(環丁基）胺基甲基） -304- 苯基 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）
^1 ^1 |»1 ^1 ·ϋ MMmm ϋ ϋ ϋ βϋ I I n I I mm^ I rn^K BMe mmmf ϋ 1 ϋ .1 ·ϋ I I I ·ϋ ϋ n I 1225862 Α7 Β7 五、發明說明（302 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1247 CN 1248 CN 1249 CH2NH2 1250 CH2NH2 1251 CH2NH2 1252 CH2NH2 1253 CH2NH2 1254 CH2NH2 1255 CH2NH2 1256 CH2NH2 1257 CH2NH2 1258 CH2NH2 1259 CH2NH2 1260 CH2NH2 1261 CH2NH2 1262 CH2NH2 1263 CH2NH2 1264 CH2NH2 1265 CH2NH2 1266 CH2NH2 1267 CH2NH2 1268 CH2NH2 1269 CH2NH2 1270 CH2NH2 1271 CH2NH2 2.6- 二 F-苯基 2.6- ^^ F_苯基^ 基基基基基 基 基基基 苯苯苯苯苯 苯 苯苯苯 苯基 苯基 苯基 苯基 2-p比淀基 2-p比淀基 2-p比淀基 2-口比淀基 2-p比淀基 2-p比淀基 2-p比淀基 2-p比淀基 2-口比淀基 2-外b淀基 2-(N-(環戊基)胺基甲基） 苯基 2_(N-(3-羥基四氫吡咯基) 甲基）苯基 2_(胺基磺醯基）苯基 2·(甲胺基磺醯基）苯基 1- 四氨ρ比洛基談基 2- (甲續酿基）苯基 2-(N，N-二甲胺基甲基）苯 基 2-(N_四鼠p比洛基甲基） 苯基 1- 甲基-2-味基 2·甲基-1-味崎·基 2- (二甲胺基甲基）-1-咪 唑基 2-(N-(環丙基）甲基）胺基 甲基）苯基 2-(N-(環丁基）胺基甲基） 苯基 2-(N-(環戊基）胺基甲基） 苯基 2_(N-(3-經基四氮卩比洛基） 甲基）苯基 2-(胺基磺醯基）苯基 2-(甲胺基磺醯基）苯基 1- 四氫p比咯基羧基 2- (甲磺醯基）苯基 2-(N，N-二甲胺基甲基）苯 基 2_(N-四氫峨咯基甲基） 苯基 1- 甲基-2-味基 2- 甲基-1_味峻基 二甲胺基甲基）-1-味 峻基 2-(Ν-(環丙基甲基）胺基 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 305· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1225862 Α7 Β7 五、發明說明（3Q3) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1272 CH2NH2 2-峨淀基 1273 CH2NH2 2-p比淀基 1274 CH2NH2 2-ρ比淀基 1275 CH2NH2 3-p比淀基 1276 CH2NH2 3-p比淀基 1277 CH2NH2 3-p比淀基 1278 CH2NH2 3-p比淀基 1279 CH2NH2 3-p比淀基 1280 CH2NH2 3-p比淀基 1281 CH2NH2 3-ff比淀基 1282 CH2NH2 3-ρ比基 1283 CH2NH2 3-p比淀基 1284 CH2NH2 3-p比淀基 1285 CH2NH2 3-p比淀基 1286 CH2NH2 3-ρ比基 1287 CH2NH2 3-吡啶基 1288 CH2NH2 2-p密淀基 1289 CH2NH2 2-p密淀基 1290 CH2NH2 2-p密淀基 1291 CH2NH2 2-TT密淀基 1292 CH2NH2 2·喊淀基 1293 CH2NH2 2-P密淀基 1294 CH2NH2 2-嘧啶基 1295 CH2NH2 2-p密淀基 甲基）苯基 2_(Ν·(環丁基)胺基甲基） 苯基 2-(Ν-(環戊基)胺基甲基） 苯基 2-(Ν·(3·輕基四氫ρ比洛基 甲基）苯基 胺基續酿基）本基 2-(甲胺基磺醯基）苯基 1- 四氫吡咯基羧基 2- (甲磺醯基）苯基 2-(Ν，Ν-二甲胺基甲基）苯 基 2_(Ν·四氫吡咯基甲基） 苯基 1- 甲基-2-味崎·基 2- 甲基-1-味基 2-(二甲胺基甲基）-1-咪 唑基 2-(Ν-(環丙基甲基）胺基 甲基）苯基 2-(Ν-(環丁基）胺基甲基） 苯基 2·(Ν·(環戊基)胺基甲基） 苯基 2-(Ν-(3-經基四鼠ρ比咯基） 甲基）苯基 2-(胺基續醯基）苯基 2·(甲胺基磺醯基）苯基 1- 四氯ρ比洛基談基 2- (甲磺醯基）苯基 2-(Ν，Ν-二甲胺基甲基）苯 基 2-(Ν_四氫吡咯基甲基） 苯基 1- 甲基-2-味峻基 2- 甲基-l-味^^基 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 306-
一 I ^^1 _1 ^^1 ^^1 «1 I n i^i a^i in 11 ϋ I ^i> ϋ 1 I ^^1 ϋ I ^^1 ϋ ^^1 ^^1 ϋ I 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1225862 Α7 Β7 五、發明說明（304 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1296 CH2NH2 2-P密淀基 1297 CH2NH2 2-喊淀基 1298 CH2NH2 2-p密淀基 1299 CH2NH2 2-喊淀基 1300 CH2NH2 2-p密淀基 1301 CH2NH2 5-p密淀基 1302 CH2NH2 5-喊淀基 1303 CH2NH2 5-p密淀基 1304 CH2NH2 5-喃淀基 1305 CH2NH2 5-p密淀基 1306 CH2NH2 5-喊淀基 1307 CH2NH2 5-^密淀基 1308 CH2NH2 5-p密淀基 1309 CH2NH2 5-p密淀基 1310 CH2NH2 5-p密淀基 1311 CH2NH2 5·ρ密淀基 1312 CH2NH2 5-。密淀基 1313 CH2NH2 5-喊淀基 1314 CH2NH2 2-F-苯基 1315 CH2NH2 2-F-苯基 1316 CH2NH2 2_F-苯基 1317 CH2NH2 2-F-苯基 1318 CH2NH2 2-F-苯基 1319 CH2NH2 2-F_苯基 2-(二甲胺基甲基）-1-味 唑基 2-(Ν-(環丙基甲基）胺基 甲基）苯基 2-(Ν-(環丁基）胺基甲基） 苯基 2-(Ν-(環戊基)胺基甲基） 苯基 2_(Ν·(3-經基四鼠吨洛基） 甲基）苯基 2-(胺基磺醯基）苯基 2-(甲胺基橫酿基）苯基 1·四氫ρ比咯基羧基 2-(甲磺醯基）苯基 2-(Ν，Ν-二甲胺基甲基）苯 基 2-(N-四氫吡咯基甲基） 苯基 1- 甲基-2-咪唑基 2- 甲基-l-味^^基 2-(二甲胺基甲基）-1-咪 唑基 2-(Ν-(環丙基甲基）胺基 甲基）苯基 2-(N_(環丁基）胺基甲基） 苯基 2-(N-(環戊基）胺基甲基） 苯基 2-(1^-(3-¾基四鼠卩比洛基） 甲基）苯基 2-(胺基績醯基）苯基 2-(甲胺基磺醯基）苯基 1- 四氮ρ比洛基談基 2- (甲磺醯基）苯基 2-(N，N-二甲胺基甲基）苯 基 2-(Ν·四氫吡咯基甲基） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂---------線— · 307-本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1225862 A7 B7 五、發明說明（3Q5) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1320 CH2NH2 2-F-苯基 苯基 1 -甲基-2-味峻基 1321 CH2NH2 2-F-苯基 2-甲基-1·咪唑基 1322 CH2NH2 基 2·(二甲胺基甲基>1-咪 1323 CH2NH2 基 唑基 2-(Ν_(環丙基甲基）胺基 1324 CH2NH2 2-F-苯基 甲基）苯基 2-(Ν-(環丁基）胺基甲基） 1325 CH2NH2 2-F-苯基 苯基 2-(Ν-(環戊基）胺基甲基） 1326 CH2NH2 2-F-苯基 苯基 2_(Ν_(3_輕基四氫峨咯基） 1327 CH2NH2 2-F-苯基 甲基）苯基 2-(胺基磺醯基）苯基 1328 CH2NH2 基 2-(甲胺基磺醯基）苯基 1329 CH2NH2 2-F-苯基 1·四氯ρ比洛基談基 1330 CH2NH2 2-F-苯基 2-(甲磺醯基）苯基 1331 CH2NH2 2-F-苯基 2-(Ν，Ν-二甲胺基甲基）苯 基 2-(N-四氫吡咯基甲基） 1332 CH2NH2 2-F-苯基 1333 CH2NH2 2-F-苯基 苯基 1_甲基-2-咪唑基 1334 CH2NH2 2-F_苯基 2-甲基-1-味峻基 1335 CH2NH2 2-F-苯基 2-(二甲胺基甲基）-1-咪 1336 CH2NH2 2-F-苯基 唑基 2_(N_(環丙基甲基）胺基 1337 CH2NH2 2-F-^^ 基 甲基）苯基 2·(Ν·(環丁基）胺基甲基） 1338 CH2NH2 2-F-苯基 苯基 2-(Ν-(環戊基）胺基甲基） 1339 CH2NH2 2-F-苯基 苯基 基四氣ρ比鳴"基） 1340 CH2NH2 2,6-二 F-本基 甲基）苯基 2-(胺基磺醯基）苯基 1341 CH2NH2 2,6-二 F-苯基 2-(甲胺基磺醯基）苯基 1342 CH2NH2 2,6-二 F-苯基 1-四氮ρ比哈基凝基 1343 CH2NH2 2,6-二 F-苯基 2_(甲續驢基）苯基 -308- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1225862 A7 B7 五、發明說明（3〇6 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1344 CH2NH2 2,6-二 F-苯基 2-(Ν，Ν-二甲胺基甲基）苯 基 1345 CH2NH2 2,6-二 F-苯基 2_(Ν-四氫吡咯基甲基） 苯基 1346 CH2NH2 2,6-二 F-苯基 1-甲基-2-味峻基 1347 CH2NH2 2,6-二 F-苯基 2-甲基-1-咪峻基 1348 CH2NH2 2,6-二 F-苯基 2-(二甲胺基甲基）-1-咪 唑基 1349 CH2NH2 2,6-二 F-苯基 2-(Ν·(環丙基甲基）胺基 甲基）苯基 1350 CH2NH2 2,6-二 F-苯基 2-(Ν-(環丁基）胺基甲基） 苯基 1351 CH2NH2 2,6-二 F-苯基 2-(Ν-(環戊基）胺基甲基） 苯基 1352 CH2NH2 2,6-二 F-苯基 2-(Ν-(3-幾基四氫说咯基） 甲基）苯基 1353 CH2NH- S02CH3 苯基 2-(胺基磺醯基）苯基 1354 CH2NH- S02CH3 苯基 2-(甲胺基磺醯基）苯基 1355 CH2NH- S02CH3 苯基 1-四氯ρ比咯基談基 1356 CH2NH- S02CH3 苯基 2-(甲磺醯基）苯基 1357 CH2NH- S02CH3 苯基 2_(Ν,Ν-二甲胺基甲基） 苯基 1358 CH2NH- S02CH3 苯基 2_(Ν·四氫ρ比洛基甲基） 苯基 1359 CH2NH- S02CH3 苯基 1-甲基-2-咪唑基 1360 CH2NH- S02CH3 苯基 2_甲基·1_味吐基 1361 CH2NH- S02CH3 苯基 2-(二甲胺基甲基）-1-咪 峻基 1362 CH2NH- S02CH3 苯基 2-(N-(環丙基甲基）胺基 甲基）苯基 1363 CH2NH- 苯基 2_(Ν·(環丁基）胺基甲基） (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) -309- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）
0 n I -^1 ^1 ϋ^OJ ϋ -ϋ ϋ n I ϋ ^1 I H ϋ I I ϋ .^1 I ^1 ϋ ^1 ϋ ϋ I ϋ ϋ ϋ ϋ I 1225862 A7 B7 五、發明說明（3Q7 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1364 S02CH3 CH2NH- 苯基 苯基 2-(N-(環戊基）胺基甲基） 1365 S02CH3 CH2NH- 苯基 苯基 2-(N-(3-^基四鼠p比洛基） 1366 S02CH3 CH2NH- 2-峨淀基 甲基）苯基 2-(胺基續酸基）苯基 1367 S02CH3 CH2NH- 2-p比淀基 2-(甲胺基磺醯基）苯基 1368 S02CH3 CH2NH- 2-p比淀基 1_四氮p比哈基談基 1369 S02CH3 CH2NH- 2·^比淀基 2-(甲磺醯基）苯基 1370 S02CH3 CH2NH- 2-p比淀基 2-(N，N-二甲胺基甲基）苯 1371 S02CH3 CH2NH- 2-外t;淀基 基 2_(N-四氫卩比洛基甲基） 1372 S02CH3 CH2NH- 2-p比淀基 苯基 1-甲基-2-咪唑基 1373 S02CH3 CH2NH- 2-p比淀基 2-甲基-1-咪唑基 1374 S02CH3 CH2NH- 2·^比淀基 2_(二甲胺基甲基）·1-咪 1375 S02CH3 CH2NH- 2-1?比淀基 峻基 2-(Ν-(環丙基甲基）胺基 1376 S02CH3 CH2NH- 2-p比淀基 甲基）苯基 2_(Ν-(環丁基）胺基甲基） 1377 S02CH3 CH2NH- 2-p比喊基 苯基 2-(Ν-(環戊基）胺基甲基） 1378 S02CH3 CH2NH- 2-0比淀基 苯基 呈基四風ρ比咯基） 1379 S02CH3 CH2NH· 3-p比淀基 甲基）苯基 2-(胺基磺醯基）苯基 1380 S02CH3 CH2NH- 3-p比淀基 2-(甲胺基磺醯基）苯基 1381 S02CH3 CH2NH- 3-p比淀基 1_四氮ρ比洛基談基 1382 S02CH3 CH2NH- 3-p比淀基 2-(甲磺醯基）苯基 -310- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
0 ^1 ^1 ·ϋ n ϋ 一：aJ i^i ϋ I ϋ ϋ I 1_1 ^1 l I I ^1 ^1 i— ^1 ϋ ^1 ϋ .^1 I ϋ ^1 ϋ I ϋ I 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1225862 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（308 ) 1383 S02CH3 CH2NH- 3-吡啶基 2·(Ν，Ν-二甲胺基甲基）苯 1384 S02CH3 CH2NH- 3-0比淀基 基 2·(Ν-四氫峨咯基甲基） 1385 S02CH3 CH2NH- 3-吡啶基 苯基 1-甲基-2-味峻基 1386 S02CH3 CH2NH- 3-p比淀基 2-甲基小咪唑基 1387 S02CH3 CH2NH- 3-p比淀基 2·(二甲胺基甲基）_1_咪 1388 S02CH3 CH2NH- 3-p比淀基 唑基 2_(Ν-(環丙基甲基）胺基 1389 S02CH3 CH2NH- 3-峨淀基 甲基）苯基 2_(Ν-(環丁基）胺基甲基） 1390 S02CH3 CH2NH- 3·卩比 苯基 2-(Ν-(環戊基）胺基甲基） 1391 S02CH3 CH2NH- 3-p比淀基 苯基 2_(Ν_(3-羥基四氫吡咯基） 1392 S02CH3 CH2NH- 2-p密淀基 甲基）苯基 2_(胺基磺醯基）苯基 1393 S02CH3 CH2NH- 2-p密淀基 2-(甲胺基磺醯基）苯基 1394 S02CH3 CH2NH- 2-喊基 1-四氫批洛基黢基 1395 S02CH3 CH2NH- 2-。密淀基 2-(甲磺醯基）苯基 1396 S02CH3 CH2NH- 2-喊淀基 2-(Ν，Ν-二甲胺基甲基）苯 1397 S02CH3 CH2NH- 2-p密淀基 基 2-(Ν-四氫吡咯基甲基） 1398 S02CH3 CH2NH- 2-P密淀基 苯基 1-甲基-2_味峻基 1399 S02CH3 CH2NH- 2-p密淀基 2-甲基-1-味峻基 1400 S02CH3 CH2NH- 2-喊淀基 2-(二甲胺基甲基）-1-咪 1401 S02CH3 CH2NH- 2-p密淀基 唑基 2·(Ν-(環丙基甲基）胺基 •311- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線！ -^1 ^1 I ϋ ϋ I- n ϋ .[ ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ ^1 ϋ ϋ ^1 I _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1225862 A7 B7 五、發明說明（3〇9 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1402 S02CH3 CH2NH- 2-嘧啶基 1403 S02CH3 CH2NH- 2-ρ密淀基 1404 S02CH3 CH2NH- 2-ρ密淀基 1405 S02CH3 CH2NH- 5-ρ密淀基 1406 S02CH3 CH2NH 義 5-ρ密淀基 1407 S02CH3 CH2NH- 5-ρ密淀基 1408 S02CH3 CH2NH· 5-ρ密淀基 1409 S02CH3 CH2NH- 5-喊淀基 1410 S02CH3 CH2NH- 5-ρ密淀基 1411 S02CH3 CH2NH- 5-ρ密淀基 1412 S02CH3 CH2NH- 5-喊淀基 1413 S02CH3 CH2NH- 5-喊淀基 1414 S02CH3 CH2NH- 5-ρ密淀基 1415 S02CH3 CH2NH- 5-喊淀基 1416 S02CH3 CH2NH- 5-ρ密淀基 1417 S02CH3 CH2NH- 5-ϊτ密淀基 1418 S02CH3 CH2NH- 2-C1-苯基 1419 S02CH3 CH2NH- 2-C1-苯基 1420 S02CH3 CH2NH- 2-C1-苯基 甲基）苯基 2-(N-(環丁基）胺基甲基） 苯基 2_(N_(環戊基)胺基甲基） 苯基 2-(N-(3-#基四氫吡咯基) 甲基）苯基 胺基磺醯基）苯基 2-(甲胺基磺醯基）苯基 1- 四氫p比咯基黢基 2- (甲磺醯基）苯基 2-(N，N-二甲胺基甲基）苯 基 2-(N_四氫吨咯基甲基） 苯基 1- 甲基-2-咪唑基 2- 甲基-1-味峻基 2_(二甲胺基甲基）-1-咪 唑基 2-(N-(環丙基甲基)胺基 甲基）苯基 2-(N-(環丁基）胺基甲基） 苯基 2-(N-(環戊基）胺基甲基） 苯基 2-(Ν·(3-經基四氮p比洛基） 甲基）苯基 2-(胺基續Si基）苯基 2-(甲胺基磺醯基）苯基 1-四氫吡咯基羧基 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 312- 0 ^1 11 e^i ϋ 一一aJ ϋ ϋ 1 I I ϋ ϋ ^1 11 ^1 ·ϋ 1 I 1_1 H ϋ ^1 i^i i^i ϋ ϋ ι 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1225862 A7 B7 五、發明說明（31Q) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1421 S02CH3 CH2NH- 2-C1-苯基 2_(甲基磺醯基）苯基 1422 S02CH3 CH2NH- 2-(：1_苯基 2_(N，N_二甲胺基甲基）苯 1423 S02CH3 CH2NH- 2-C1-苯基 基 2-(N-四氫吡咯基甲基） 1424 S02CH3 CH2NH- 2-C1-苯基 苯基 1-甲基-2-味峻基 1425 S02CH3 CH2NH- 2-C1-苯基 2_甲基-1-咪唑基 1426 S02CH3 CH2NH- 2-C1-苯基 2_(二甲胺基甲基）-1_咪 1427 S02CH3 CH2NH- 2-C1-苯基 唑基 2-(N-(環丙基甲基）胺基 1428 S02CH3 CH2NH- 2-C1-苯基 甲基）苯基 2-(N-(環丁基）胺基甲基） 1429 S02CH3 CH2NH- 2-C1-苯基 苯基 2·(Ν-(環戊基)胺基甲基） 1430 S02CH3 CH2NH- 2-C1-琴基 苯基 2_(Ν·(3-禮基四氫ρ比咯基) 1431 S02CH3 CH2NH 麵 2-F-苯基 甲基）苯基 2-(胺基磺醯基）苯基 1432 S02CH3 CH2NH- 2-F-苯基 2-(甲胺基磺醯基）苯基 1433 S02CH3 CH2NH- 2-F-卑^基 1_四氨ρ比洛基談基 1434 S02CH3 CH2NH- 2-F-苯基 2-(甲磺醯基）苯基 1435 S02CH3 CH2NH- 2-F-苯基 2·(Ν，Ν·二甲胺基甲基）苯 1436 S02CH3 CH2NH- 2-F-苯基 基 2-(Ν-四氫峨洛基甲基） 1437 S02CH3 CH2NH- 2-F-苯基 苯基 1-甲基-2-味峻基 1438 S02CH3 CH2NH- 2-F-苯基 2-甲基_ 1 -味^^基 1439 S02CH3 CH2NH- 2-F-本基 2-(二甲胺基甲基）-1-咪 -313- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ϋ ϋ ϋ n ϋ 一：口、I ϋ ϋ ϋ ϋ ^1 I I I ^1 ^1 ϋ ^1 I ^1 ^1 ί I I I ϋ I ^1 ^1 ϋ ^1 ^1 a^i I · 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1225862 A7 B7 五、發明說明（311 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 S02CH3 唑基 1440 CH2NH- S02CH3 2-F-苯基 2_(N-(環丙基）甲基)胺基 甲基）苯基 1441 CH2NH- S02CH3 2-F-^^ 基 2-(N-(環丁基）胺基甲基） 苯基 1442 CH2NH- S02CH3 2-F-苯基 2-(N-(環戊基)胺基甲基） 苯基 1443 CH2NH- S02CH3 2-F-苯基 基四風。比基） 甲基）苯基 1444 CH2NH- S02CH3 2,6_二 基 胺基磺醯基）苯基 1445 CH2NH- S02CH3 2,6-二 F-苯基 2_(甲胺基磺醯基）苯基 1446 CH2NH- S02CH3 2,6-二 F-苯基 1-四氮峨洛基幾^基 1447 CH2NH- S02CH3 2,6-二 F-苯基 2-(甲磺醯基）苯基 1448 CH2NH- S02CH3 2,6-二 F-苯基 2-(N，N-二甲胺基甲基）苯 基 1449 CH2NH- S02CH3 2,6-二 F-苯基 2-(N-四氫吡咯基甲基） 苯基 1450 CH2NH- S02CH3 2,6•二 F-苯基 1-甲基-2-味吃基 1451 CH2NH- S02CH3 2,6-二 F-苯基 2_甲基-1-咪唑基 1452 CH2NH- S02CH3 2,6-二 F-苯基 2-(二甲胺基甲基）-1-味 唑基 1453 CH2NH- S02CH3 2,6_二 F-苯基 2-(N-(環丙基甲基)胺基 甲基）苯基 1454 CH2NH- S02CH3 2,6-二 F-苯基 2_(N-(環丁基）胺基甲基） 苯基 1455 CH2NH- S02CH3 2,6-二 F-苯基 2-(N-(環戊基）胺基甲基） 苯基 1456 CH2NH- S02CH3 2,6-二 F-苯基 2-(N-(3_#i基四氫叶b咯基） 甲基）苯基 -314- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 0 l^i I— 一δ,τ I ϋ e^i ϋ I ^1 i_i I ^1 ϋ ·ϋ ϋ ϋ ^1 ϋ I ^1 I ϋ I I a^i ^1 ϋ ϋ ^1 ϋ _ 1225862 A7 B7 五 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
-315- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1225862 A7 B7 五、發明說明⑤3 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
-316- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -I 0 ί I I ϋ ϋ ϋ 一 δ、I ϋ ·ϋ ϋ ϋ ϋ a^i I I ϋ ϋ i_i ·ϋ ^1 ϋ ϋ ϋ I a^i i^i I ϋ I i^i n ϋ I · 1225862 Α7 Β7 五、發明說明（314 ) Z1 爲 ο; Η Ν
Ν 、α，Β
Ν 、α，Β
、Α〆 Ζ1 爲 S ; ο
Α 一 ni
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〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) % Ζ1 爲 S ; 〇
Ζ1 爲 S : 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
-317- 一一0、· ϋ I I I .1 1 n I ϋ ϋ ϋ 1 ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ I n ϋ ϋ I n I ^1 ϋ ϋ I ϋ ϋ 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 1225862 A7 B7 五、發明說明（315 ) Z1 爲 S ; K' Z1
N
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、a，B Z1爲 η
Ζ1爲 〇
Ζ1 爲 ΝΗ ; 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
Ζ1 爲 ΝΗ ;
_-318- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）
1225862 A7 B7 五、發明說明（316 ) Z1 爲 NH ;
Z1—' Η /ΝΛ z1—^ V L^/N、a-b Nv T G . 〇 I G
B - A Z1 爲 NCH3 :
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Z1 爲 nch3 ； η
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G
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1225862 Α7 Β7 五、發明說明（317 ) Z1 爲 NCH3 ; G係選自： 4-(甲氧基）苯基； 2_(胺基甲基）苯基； 3-(胺基甲基）苯基； 2-(胺基甲基)-3-氣苯基； 2_(胺基甲基）-4-氟苯基； 2-(胺基甲基）-5-氣苯基； 2- (胺基甲基）_6·氣苯基； 3- 胺基-吹呼-5-基； 3- 胺基-吹呼-6基； 1-胺基異喹啉基-6-基； 1-胺基異喹啉基·7_基； 4- 胺基喹唑-6-基； 4-胺基喹唑-7-基； 3-胺基苯幷異嘮唑-5_基； 3_胺基苯幷異嘮唑-6_基； 3-胺基異苯幷唑-5-基；及 3-胺基異苯幷峻-6-基； (請先閱讀背面之注音3事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 基基基基基基基 Α苯苯苯苯苯苯苯 # 例 實 1234567 B 2-(胺基磺醯基）苯基 2-(甲胺基磺醯基）苯基 1- 四氫吡咯基馥基 2·(甲績醯基）苯基 2- (N，N-二甲胺基甲基）苯基 2-(N_四負^比咯基甲基）苯基 1-甲基-2-味峻基 -320- ^1 ϋ iB*l n^OJ ϋ I ϋ I ϋ I I ϋ ϋ n ϋ ·ϋ ϋ ϋ ϋ I ϋ n ϋ n - 表紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 1225862
五、發明說明（318) A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 8 r\ 苯基 9 Ί Λ 苯基 10 苯基 11 苯基 12 苯基 13 苯基 14 2-^比淀基 15 2-吡啶基 16 2-ρ比淀基 17 2-ρ比淀基 18 2-口比淀基 19 2-ρ比淀基 20 2-外b淀基 21 2-p比淀基 22 2-吡啶基 23 2-吡啶基 24 比淀基 25 2-p比淀基 26 2-外b淀基 27 3-p比淀基 28 3-吡啶基 29 3-p比淀基 30 3-外1:淀基 31 3-p比淀基 32 3-外b症基 33 3-p比淀基 34 3-p比淀基 35 3-叶b淀基 36 3-p比淀基 37 3-ρ比淀基 38 3-外b淀基 39 3-外b淀基 40 2-嘧啶基 41 2-π密淀基 42 2-喊淀基 43 2-p密淀基 44 2-嘧啶基 2_甲基_1_咪唑基 2-(二甲胺基甲基）-1-咪唑基 2-(N-(環丙基甲基）胺基甲基）苯基 2_(N_(環丁基)胺基甲基）苯基 2-(N-(環戊基）胺基甲基）苯基 2_(N_(3_痤基四氫吡洛基）甲基）苯基 2-(胺基磺醯基）苯基 2-(甲胺基磺醯基）苯基 1- 四氫吡咯基羰基 2- (甲磺醯基）苯基 2-(N,N-二甲胺基甲基）苯基 2·(Ν-四氫吡咯基甲基）苯基 1- 甲基-2-咪唑基 2- 甲基-1-咪唑基 2-(二甲胺基甲基）-1-咪唑基 2_(N-(環丙基甲基）胺基甲基）苯基 2-(N-(環丁基)胺基甲基）苯基 2-(N-(環戊基)胺基甲基）苯基 2_(N_(3-羥基四氫吡咯基）甲基）苯基 胺基磺醯基）苯基 2_(甲胺基磺醯基）苯基 1- 四氮ρ比哈基談基 2- (甲磺醯基）苯基 2-(N，N-二甲胺基甲基）苯基 2_(N_四氫吡咯基甲基）苯基 1- 甲基-2-咪唑基 2- 甲基-1-咪唑基 2-(二甲胺基甲基）-1-咪唑基 2-(N-(環丙基甲基）胺基甲基）苯基 2-(N-(環丁基）胺基甲基）苯基 2-(N-(環戊基)胺基甲基）苯基 2-(N-(3-羥基四氫吡咯基）甲基）苯基 2-(胺基磺醯基）苯基 2-(甲胺基磺醯基）苯基 1·四氫说咯基羰基 2-(甲磺醯基）苯基 2-(N，N-二甲胺基甲基）苯基 -321 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -1 --1---—訂 --------線 — · 1225862 A7 B7 五、發明說明（319) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 45 2-喊淀基 2-(Ν-四氫吡咯基甲基）苯基 46 2-嘧啶基 1-甲基-2-咪唑基 47 2-嘧啶基 2-甲基-1-咪唑基 48 2-ρ密淀基 2-(二甲胺基甲基）-1-咪唑基 49 2-嘧啶基 2-(Ν·(環丙基甲基）胺基甲基）苯基 50 2·喊淀基 2-(Ν_(環丁基）胺基甲基）苯基 51 2-喊淀基 2-(Ν-(環戊基)胺基甲基）苯基 52 2-嘧啶基 2·(Ν·(3·羥基四氫吡咯基）甲基）苯基 53 5-嘧啶基 2-(胺基磺醯基）苯基 54 5-嘧啶基 2-(甲胺基磺醯基）苯基 55 5-嘧啶基 1_四氫吡咯基談基 56 5-嘧啶基 2-(甲磺醯基）苯基 57 5-嘧啶基 2-(Ν，Ν-二甲胺基甲基）苯基 58 5-ρ密淀基 2_(Ν·四氫ρ比洛基甲基）苯基 59 5-嘧淀基 1-甲基味基 60 5-嘧啶基 2-甲基-I-味'^基 61 5_嘧淀基 2-(二甲胺基甲基）-1-咪唑基 62 5-嘧啶基 2-(N-(環丙基）甲基)胺基甲基）苯基 63 5-tr密淀基 2-(N_(環丁基)胺基甲基）苯基 64 5-嘧啶基 2·(Ν-(環戊基)胺基甲基)苯基 65 5-p密淀基 2-(Ν·(3_經基四氫吡咯基）甲基）苯基 66 2-C1-苯基 2-(胺基磺醯基）苯基 67 2-C1-苯基 2-(甲胺基磺醯基）苯基 68 2-C1-苯基 1-四氫吡咯基羰基 69 2-C1-苯基 2-(甲橫酿基）苯基 70 2-C1-苯基 2_(Ν，Ν-二甲胺基甲基）苯基 71 2-C1-苯基 2_(Ν-四氫峨咯基甲基）苯基 72 2-C1-苯基 1-甲基-2-味竣基 73 2-C1-苯基 2_甲基-1-味崎基 74 2-C1-苯基 2-(二甲胺基曱基)_1-咪唑 75 2-C1-苯基 2·(Ν·(環丙基甲基)胺基甲基）苯基 76 2-α_苯基 2-(Ν-(環丁基）胺基甲基）苯基 77 2-C1·苯基 2_(Ν-(環戊基)胺基甲基）苯基 78 2-C1-苯基 2_(Ν-(3·羥基四氫吡咯基）甲基）苯基 79 2-F-苯基 2-(胺基磺醯基）苯基 80 2-F-苯基 2·(甲胺基磺醯基）苯基 81 2-F-苯基 1_四氫吡咯基羰基 -322- (請先閱讀背面之注音3事項再填寫本頁)
- ϋ ϋ t— n 1 ϋ^OJ ϋ ·ϋ ϋ ϋ ^1 ϋ 1« I ϋ ϋ ϋ ^1 ^1 ϋ ^1 ϋ ϋ ϋ 1 ϋ ϋ H ^1 ϋ I ^1 I ϋ ^1 ^1 ϋ I 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1225862 A7 B7 五、發明說明（32G ) 82 2-F-苯基 2-(甲磺醯基）苯基 83 2-F-苯基 2-(N，N_二甲胺基甲基）苯基 84 2-F-苯基 2-(N-四氫外b咯基甲基）苯基 85 2-F-苯基 1-甲基-2-咪唑基 86 2-F-苯基 2_甲基-1·味峻基 87 2-F-苯基 2-(二甲胺基甲基）小咪唑基 88 2-F-苯基 2_(N-(環丙基甲基)胺基甲基）苯基 89 2-F-苯基 2_(N_(環丁基)胺基甲基）苯基 90 2-F-苯基 2-(N_(環戊基)胺基甲基）苯基 91 2-F-苯基 2-(N_(3-經基四氮12比哈基）甲基）豕基 92 2,6-二 F-苯基 胺基續醯基）苯基 93 2,6-二 F-苯基 2_(甲胺基磺醯基）苯基 94 2,6-二 F-苯基 1_四氫ΪΤ比洛基羧基 95 2,6·二 F-苯基 2-(甲磺醯基）苯基 96 2,6-二 F-苯基 2-(Ν，Ν·二甲胺基甲基）苯基 97 2,6-二 F-苯基 2-(Ν-四氫吡咯基甲基）苯基 98 2,6_ 二 F-苯基 1-甲基-2-咪唑基 99 2,6-二 F-苯基 2-甲基-1-味峻基 100 2,6-二 F·苯基 2-(二甲胺基甲基>1-咪唑基 101 2,6-二 F-苯基 2-(Ν-(環丙基甲基）胺基甲基）苯基 102 2,6-二 F-苯基 2-(Ν-(環丁基）胺基甲基）苯基 103 2,6-二 F-苯基 2-(Ν-(環戊基)胺基甲基）苯基 104 2,6-二 基 2-(Ν_(3-羥基四氫吡咯基）甲基）苯基 利用性 本發明化合物可作爲抗凝血劑使用，以治療或預防哺乳 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 動物中之血栓性插塞病症。於本文中使用之”血栓性插塞 病症”一詞，包括動脈或靜脈心與血管或腦血管之血栓性 插塞病症，包括例如不穩定絞痛、首次或復發心肌梗塞、 絕血性突然死亡、短暫絕血性侵襲、中風、動脈粥瘤硬化 、靜脈血栓形成、深靜脈血栓形成、血栓性靜脈炎、動脈 栓塞、冠狀與大腦動脈血栓形成、大腦栓塞、腎栓塞及肺 检塞。本發明化合物之抗凝血作用，咸認係由於抑制Xa因 -323- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1225862 A7 B7 五、發明說明（321 ) 子或凝血酶所致。 本發明化合物作爲Xa因子抑制劑之有效性，係使用經純 化之人類Xa因子與合成受質而測得。於本發明化合物不存 在與存在下’度里色原受質§2222 (Kabi Pharmacia，Franklin，OH) 之Xa因子水解速率。此受質之水解會造成pNA釋出，其係 以分光光度計方式，藉由度量4〇5毫微米下之吸光率增加 進行監測。於抑制劑存在下，在4〇5毫微米下吸光率改變 速率上之降低，係爲酶抑制之指標。此項檢測之結果係以 抑制常數&表示。
Xa因子測定，係在含有〇 2〇 μ NaCl與0.5% PEG 8000之0.10 Μ 嶙酸納緩衝劑（pH 7.5)中施行。關於受質水解之米氏（Michaelis) ¥數Km ’係於25°C下，使用Lineweaver與Burk之方法測定。Ki 値係於抑制劑存在下，使0.2-0.5 nM人類Xa因子（酶研究實 驗室，South Bend，IN)與受質（0.20 mM-1 mM)反應而測得。使反應 進行30分鐘，並在25-3〇分鐘之時間架構下，度量速度（吸 光率改變對時間之速率）。使用下列關係式，以計算Ki値·· (v〇 -vs )/vs = I/(Ki (1+S/Km )) 其中： V〇爲於抑制劑不存在下，對照物之速度；
Vs爲於抑制劑存在下之速度； 1爲抑制劑之濃度； &爲酶：抑制劑複合物之解離常數； S爲受質濃度；
Km爲米氏常數。 __— -324- _ 本、4張尺度適用中國國家標準（C M規格⑵❹X 297:釐） (請先閱讀背面之注音3事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工.消費合作社印製 I — — — — — — — · I - II - — II I I I I I - — — — — — — --- - — — II ---- 1225862 A7 五、發明說明（您） 使用上述方法，發現多種本發明之化合物顯示^1〇應 ，於是確認本發明化合物作爲有效Xa抑制劑之利用性。 ，在上述檢測中測試之化合物’若其顯示叫〇嫌，則認 爲其係爲活性的。較佳之本發明化合物係具有 更佳之本發明化合物係具有κ^01_。又更佳之本發明 化合物係具有Κί$0·01"Μ。又再更佳之本發明化合物係且 有 Ki SO.OOl "Μ。 /、 鲁 訂 本發明化合物之防血栓作用，可在兔子動脈靜脈(AV)旁 路血栓形成模式中狂實。在此模式中，係使用體重爲2_3公 斤之兔子’其已使用甲苯1 2塞句0毫克/公斤，肌肉内）與 氣胺酮(50毫克/公斤，月几肉内)之混合物麻醉。將鹽水充 填之AV旁路裝置，連接在股動脈與股靜脈管之間。此AV 旁路裝置包含-段6公分TygQn管件，其含有—段絲線。血 液將從股動脈，經由此AV旁路，流入股靜脈中。流動之 血液曝露至絲線，會引致顯著血栓形成。於四十分鐘後， 將此旁路解開，並將已被血栓覆蓋之絲線稱重。在AV旁 路打開之前，係給予（靜脈内、腹膜腔内、皮下或口服）試 劑或媒劑。對各治療組，測定抑制血栓形成之百分比。藉 線性回歸估計1〇5〇値（會產生血栓形成之5〇%抑制作用之劑 量）。 員 工 消 費 式（I)化合物亦可作爲絲胺酸蛋白酶之抑制劑使用，該蛋 白酶特別是人類凝血酶、血漿激肽釋放酶及血纖維蛋白溶 酶。由於此等化合物之抑制作用，故其顯示可用於預防或 治療被前述種類之酶所催化之生理反應、血液凝固及發炎 印 1 __—____-325 - 2 本紙張尺度適用中関家標準（CNS)A4規袼⑵Q χ 297公爱 1225862 A7
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1225862 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（324 ) 此等化合物係以治療上有效量 由，>、 巧篁杈予哺乳動物。所謂丨丨治 療上有效量”，係指式I化合物，冬 人π机之二 田皁獨或與另一種治療劑 奋併投予哺乳動物時，有效防止成 r . ^卩万止次改善血栓性插塞疾病狀 您或此疾病進展之量。 所謂”合併投藥，，或”組合療法”，係指將式工化合物與一 或^多種其他治療劑，共同投予被治療之哺乳動物。當合併 :曼樂時，各成份可同時或相繼地以任何順序在不同時點投 藥因此，各成份可個別地，但在時間上足夠接近地投藥 ，以提供所要之治療效果。可與本發明化合物合併使用之 其他抗凝血劑（或凝血抑制劑），包括芊丙酮香豆素與肝素 ，以及其他Xa因子抑制劑，譬如在上文發明背景中所確認 之公告中所述者。 於本文中使用之抗血小板劑（或血小板抑制劑）一詞，係 表示抑制血小板功能之藥劑，譬如藉由抑制血小板之凝集 、黏著或粒狀分泌。此種藥劑包括但不限於各種已知非類 固醇消炎藥物（NSAIDS)，譬如阿斯匹靈、異丁苯丙酸 (lbuprofen)、那丙新（naproxen)、沙林達克（sulindae)、啕哚美薩辛 (mdomethacin)、美吩那美（mefenamate)、卓克西肯（加士肺）、二 可吩拿克（diclofenac)、沙芬p比宗（sulfinpyrazone)及叶b氧胺 (piroxicam)，包括其藥學上可接受之鹽或前體藥物。在 NSAIDS之中，以阿斯匹靈（乙醯基柳酸或ASA)與吡氧胺較 佳。其他適當抗血小板劑，包括替克羅匹定（ticl〇pidine)，包 括其藥學上可接受之鹽或前體藥物。替克羅匹定亦爲較佳 化合物，因已知其在使用時，對於胃腸道係爲溫和的。又 -327- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）
. -------訂---------線！ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1225862 A7 B7 五、發明說明（325 ) 其他適當血小板抑制劑，係包括nb/ina拮抗劑、前列凝素 A2-受體拮抗劑及前列凝素-A2-合成酶抑制劑，以及其藥學 上可接受之鹽或前體藥物。 於本文中使用之凝血酶抑制劑（或抗凝血酶劑）_詞，係 表示絲胺酸蛋白酶凝血酶之抑制劑。藉由抑制凝血酶，則 各種凝血酶所媒介之過程，譬如凝血酶所媒介之血小板活 化作用（意即，例如血小板之凝集及/或血纖維蛋白溶酶 原活化劑抑制劑-1及/或5-謹色胺之粒狀分泌）及/或纖維 蛋白形成，係被瓦解。許多凝血酶抑制劑係爲熟諳此藝者 所已知，且此等抑制劑係意欲與本發明化合物合併使用。 此種抑制劑包括但不限於硼精胺酸衍生物、硼肽、肝素、 水經素及阿革搓汴（argatroban)，包括其藥學上可接受之鹽與 前體藥物。硼精胺酸衍生物與硼肽，包括二羥基硼烷之N_ 乙醯基與肽衍生物，譬如離胺酸、鳥胺酸、精胺酸、高精 胺fe及其相應異硫蘇類似物之C·末端胺基二邊基硼垸衍 生物。於本文中使用之水蛭素一詞，包括水蛭素之適當衍 生物或類似物’於此處稱爲類水蛭素，譬如二硫酸基水蛭 素。硼肽凝血酶抑制劑，包括在Kettner等人之美國專利 5，187，157及歐洲專利申請案公告293 881 μ中所述之化合物， 其揭示内容係併於本文供參考。其他適當硼精胺酸衍生物 與硼肽凝血酶抑制劑，包括在pCT申請案公告92/07869及歐 洲專利申請案公告471,651 A2中所揭示者，其揭示内容係併 於本文供參考。 於本文中使用之血栓溶解（或纖維蛋白分解）劑（或血栓溶 ______-328- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21G x 297公髮） —- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} -------訂---------線！ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1225862 五、發明說明（326 ) 解劑或纖維蛋白分解劑）一詞，係表示會溶解血液凝塊（血 栓）之藥劑。此種藥劑包括組織血纖維蛋白溶酶原活化劑 、對甲氧苯甲醯基化鏈激酶複合物、尿激酶或鏈激酶，包 括其藥學上可接受之鹽或前體藥物。於本文中使用之對甲 氧苯甲醯基化鏈激酶複合物一詞，係指對甲氧苯甲醯基化 血纖維蛋白溶酶原鏈激酶活化劑複合物，例如在歐洲專利 申請案028,489中所述者，其揭示内容係併於本文供參考。 於本文中使用之尿激酶-_，係意欲表示雙與單鏈尿激酶 ，後者於本文中亦稱爲原尿激酶。 本發明 < 式I化合物，與此種其他治療劑合併投藥，可提 供勝過單獨化合物與藥劑之功效優點，且確實可如此，而 同時允許使用較低劑量之每_物質。較低劑量會使副作用 之了此性降至最低，於是提供增加之安全限度。 線 ! 員 工 消 費 社 印 本發明化合物亦可作爲標準或參考化合物使用，例如在 ^及Xa因子抑制作用之試驗或檢測中，作爲品質標準或對 照物。此種化合物可以商業套件提供，例如供使用於涉及 Xa因子之醫藥研究。例如，本發明化合物可在檢測中作爲 :考物使用，以將其已知活性與未知活性之化合物比較。 這”驗者確保檢測係正確地施行，並提供比較基礎，尤 :、疋右待測化合物爲參考化合物之衍生物時。當開發新檢 、J或擬案時，根據本發明之化合物可用以測試其有效性。 本發明化合物亦可使用於涉及沿因子之診斷檢測上。例 a因子之存在於未知試樣中，可藉由添加色原受質 22至。有4樣及視情況含有其中—種本發明化合物之一 •________ - 329 _ 本紙張尺㈣财_ 1225862
系列溶液中而測得。若在含有試樣但不存在本發明化合物 疋溶液中，發現產生师，則吾人可推斷有Xa因子存在。 劑量與配t 本發明化合物可以口服劑量形式投藥，譬如片劑、膠囊 (其每一個係包括延緩釋出或定時釋出配方）、丸劑、粉末 、顆粒、酏劑、酊劑、懸浮液、糖漿及乳化液。其亦可以 靜脈内（大丸劑或灌注）、腹膜腔内、皮下或肌内形式投藥 L 一般熟請醫藥技藝者所習知之所有劑量使用形式。其可 單獨投藥，但一般係與依照投藥途徑及標準醫藥實務爲基 礎所選擇之醫藥載劑一起投藥。 本發明化合物之劑量服用法，當然係依已知因素而改變 ’譬如特足藥劑之藥力特徵及其投藥模式與途徑；物種、 年齡、性別、健康、醫療狀態及接受者體重；病徵之性質 與程度；共同治療之種類；治療頻率；投藥途徑，病人之 腎與肝功能，及所要之作用。醫師或獸醫可決定與開立爲 防止、抗衡或遏制血栓性插塞病症之發展所需要藥物之有 效量。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 以下述作爲一般指引，當使用於所指示之作用時，各活 性成份之每曰口服劑量範園，係在每天約0.001至1000毫克 /公斤體重之間，較佳係在約0.01至100毫克/公斤體重之 間，及最佳係在約1.0至20毫克/公斤/天之間。以靜脈内 方式，在恒定速率灌注期間，最佳劑量範圍從約1至約10 毫克/公斤/分鐘。本發明化合物可以單一日服劑量投藥 ，或總日服劑量可以每日兩次、三次或四次之分離劑量投 -330- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1225862 A7 B7 玉、發明說明（328 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 藥。 本發明化合物可以鼻内形式，經由局部使用適當 2或藉由經皮途徑，使用經皮貼藥進行投藥。當以經皮 明系統（形式投藥時，在整個劑量服法中，劑量投藥當 然是連續的，而非間歇性的。 田 此等化合物典型上係與適當藥用稀釋劑、賦形劑或載劑 (於本又中總稱爲醫藥載劑）呈互混物投藥，該醫藥載劑係 針對所意欲之投藥形式經適當選擇，此投藥形式意即口服 片劑、膠囊、酏劑、糖漿等，並與習用醫藥實務一致。 例=，對於呈片劑或膠囊形式以供口服投藥而言，可將 活性藥物成份與口|、無毒性、藥學上可接受之惰性載劑 合併，譬如乳糖、澱粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纖維素、硬 脂酸鎂、磷酸二鈣、硫酸鈣、甘露醇、花楸醇等；對於呈 液to形式以供口服投藥而言，可將口服藥物成份與任何口 服、無毒性、藥學上可接受之惰性載劑合併，譬如乙醇、 甘油、水等。再者，當想要或必要時，亦可將適當黏合劑 、/閏滑劑、崩解劑及著色劑掺入混合物中。適當黏合劑包 括殿粉、明膠、天然糖類（譬如葡萄糖或少乳糖）、玉米增 甜劑、天然與合成膠質（譬如阿拉伯膠、西黃蓍樹膠或海 藻酸納）、羧甲基纖維素、聚乙二醇蠟等。使用於此等劑 量形式中之潤滑劑’包括油酸鋼、硬脂酸鈉、硬脂酸鍰、 苯甲酸鈉、醋酸鈉、氣化鈉等。崩解劑包括但不限於澱粉 、甲基纖維素、瓊脂、膨土、合成生物聚合膠等。 本發明化合物亦可呈脂質體傳輸系統之形式投藥，譬如 -331 - 冬紙張尺度過用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) % ---!| 訂·! I .
1225862 五、發明說明（329 小單層泡囊、大單層泡囊及多層泡囊。脂質體可製自夕 磷脂類，譬如膽固醇、硬脂基胺或磷脂醯膽鹼。 本發明化合物亦可與可溶性聚合體偶合，成爲可作爲持 的之藥物載劑。此種聚合體可包括聚乙烯基四氫吡咯綱y 哌喃共聚物、聚羥基丙基甲基丙烯醯胺基酚、聚邊基乙基 天門冬胺醯胺酚或被棕搁醯基殘基取代之聚氧化乙烯_聚 離胺酸。再者，本發明化合物可偶合至可用以達成藥物制 放之生物可分解聚合體種類，例如聚乳酸、聚乙醇酸、聚 乳酸與聚二醇酸之共聚物、聚ε-己内酯、聚羥基丁酸、聚 原酸酯、聚縮醛、聚二氫哌喃、聚氰基醯化物及水凝膠之 交聯或兩性嵌段共聚物。 適用於投藥之劑量形式（醫藥組合物），每劑量單位可含 有約1毫克至約100毫克活性成份。在此等醫藥組合物中， 活性成份通常係以約0.5-95重量％之量存在，以組合物之總 重量爲基準。 明膠膠囊可含有活性成份與粉末載劑，譬如乳糖、澱粉 、纖維素衍生物、硬脂酸鎂、硬脂酸等。可使用類似稀釋 劑，以製造壓縮片劑。可將片劑與膠囊兩者製成延緩釋出 產物，以提供藥物之連續釋出，歷經數小時期間。壓縮片 劑可經糖塗覆或薄膜塗覆’以掩蓋任何令人不愉快之味道 ’及保護片劑隔離大氣，或經腸溶性物質塗覆以在胃腸道 中選擇性崩解。 供口服投藥之液體劑量形式，可含有著色與矯味劑，以 提高病人接納性。 _332- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）' (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) % 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
ϋ ^VJ I ϋ ϋ I I I ϋ 1 ϋ 1 ·ϋ I ϋ ϋ .^1 ϋ I I Ϊ225862 A7 B7 五、發明說明（33〇) 一般而言，水、適當油、鹽水、右旋糖（葡萄糖）水溶液 及相關糖溶液，以及二醇類，譬如丙二醇或聚乙二醇，均 爲供非經腸溶液用之適當載劑。供非經腸投藥用之溶液， 較佳係含有活性成份之水溶性鹽、適當安定劑，及若必要 時使用之緩衝劑物質。抗氧化劑，譬如亞硫酸氫鈉、亞硫 酸納或抗壞血酸，無論是單獨或合併，係爲適當安定劑。 亦使用者爲擰檬酸及其鹽類，以及EDTA鈉。此外，非經腸 溶液可含有防腐劑，譬如氣化芊烷氧銨、對羥基苯甲酸甲 酯或丙酯及氣丁醇。 適當醫藥載劑係描述於Remington氏醫藥科學,Mack出版公 司’其爲在此領域之標準參考書。 供本發明化合物投藥之代表性可用醫藥劑量形式，可説 I 明如下： 隨 大數目之單位膠囊，可經由在標準兩片式硬明膠膠囊中 ’各裝填100毫克粉末狀活性成份、150毫克乳糖、50毫克 纖維素及6毫克硬脂酸鎂而製成。 翌膠膠囊 可製備活性成份在可消化油（譬如大豆油、棉籽油或橄 欖油）中之混合物，並利用正位移泵注入明膠中，以形成 含有100毫克活性成份之軟明膠膠囊。此等膠囊應經洗滌 並乾燥。 片劑可藉習用程序製成，因此劑量單位爲100毫克活性成 I___ - 333 - 本紙張尺度^^國爲準規X 297公t)"" ' (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) — — — — — — — ^ — — — — — — — I . 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ^ I 1 a— 1225862 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 一 五、發明說明（331 ) 份、0.2毫克膠態二氧化碎、5毫克硬脂酸鎂、275毫克微晶 性纖維素、11毫克澱粉及98.8毫克乳糖。可塗敷適當塗層 ，以增加可口性或延遲吸收。 可注射液 適合藉注射投藥之非經腸組合物，可經由將丨5重量％之 活性成份在10體積％之丙二醇與水中攪拌而製成。此溶液 應使用氯化鋼而成爲等滲性，並經殺菌。 懸浮液 可製備供口服投藥用之含水懸浮液，因此每5毫升含有 100毫克細分之活性成份、200毫克羧甲基纖維素鈉、5毫 克苯曱酸鈉、1.0克花楸醇溶液（美國藥典）及〇 〇25毫升香草 路。 在將本發明化合物與其他抗凝血劑合併之情況中，例如 ’曰服劑量可爲每千克病人體重，約0.1至100亳克式I化合 物’與約1至7.5毫克第二種抗凝血劑。對片劑劑量形式而 言，本發明化合物之一般存在量，可爲每劑量單位約5至 10毫克，及第二種抗凝固劑之量爲每劑量單位約1至5毫克。 在將式I化合物與抗血小板劑合併投藥之情況中，以下述 作爲一般指引，典型上日服劑量可爲每千克病人體重，約 0.01至25毫克式I化合物與約50至150毫克抗血小板劑，較 佳爲約0.1至1毫克式I化合物與約1至3毫克抗血小板劑。 在將式I化合物與血栓溶解劑合併投藥之情況中，典型日 服劑量可爲每千克病人體重，約0.1至1毫克式I化合物，而 在血栓溶解劑之情況中，當與式I化合物一起投藥時，可 -334- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I — —— — — —— ·11111111 I ^^^1 — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — 1225862 A7 -~^____ — 五、發明說明（332 ) 將單獨投藥時之血栓溶解劑一般劑量降低約瓜8〇%。 在將兩種或多種前述第二種治療劑與式1化合物一起投藥 時，各成份在典型日服劑量與典型劑量形式中之量，相對 於該藥劑單獨投藥時之一般劑量，鑒於治療劑合併投藥時 之力口成或增效作用，故通常可降低。 特別是當以單一劑量單位提供時，在合併之活性成份之 間，有化學交互作用之可能性存在。因此，當式j化合物 與第二種治療劑合併在單一劑量單位中時，其係經調配， 以致雖然活性成份合併在單一劑量單位中，活性成份間之 物理接觸係被降至最低（意即減少）。例如，可將一種活性 成份經腸溶性物質塗覆。藉由腸溶性塗覆其中一種活性成 伤，則不僅能夠使合併之活性成份間之接觸降至最低，而 且能夠控制其中一種此等成份在胃腸道中釋出，以致其中 一種此等成份不會在胃中釋出，而是在腸中釋出。其;一 種活性成份亦可以會達成在整個胃腸道中延緩釋出，以及 用以使合併之活性成份間之物理接觸降至最低之物質塗覆 。再者，延緩釋出之成份可另外經腸溶性物質塗覆，以致 此成份之釋出僅發生在腸中。又另—途徑係涉及組合產物 之調配，其中一種成份係以延緩及/或腸溶性釋出聚合體 塗覆，而另一成份亦以聚合體塗覆，譬如低黏度級之羥丙 甲基纖維素（HPMC)或此項技藝中已知之其他適當物質，以 進一步分隔此等活性成份。此聚合體塗層係用以形成與另 一成份交互作用之另一個障壁。 使本發明組合產物諸成份間之接觸降至最低之此等以及 -335- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -------^---------線 — ---------------------- 1225862 A7 五、發明說明（333 ) 其他方式，無論是以單一劑量形式投藥，或以個別形式但 同時藉相同方式投藥，對於熟諳此藝者而言，一旦讀過本 發明之揭示内容，即可立即明瞭。 在明白上文陳述内容之後，顯然地，本發明之許多修正 與變異均是可能的。因此，應明瞭的是，在隨文所附申請 專利範園之範_内，本發明可按本文中所明確描述之方气 ，以其他方式實施。 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁} I I I I II I 訂 -----I--線— . 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -336- 木紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

Claims (1)

1225&|6逐8122748號專利申請案 A8 B8 C8 中文申請專利範圍替換本(93年8月）$
々、申請冬科範揭 公告衣 一種化舍物，選自：
N // W -B IN c·^ )< 〇 z- // N\ f NG^： 〇 1 // N N- N、
O IN A •0 G z-Y'^ NG^)
或其立體異構物或藥學上可接受之鹽，其中上文化學式 之化合物係被0-2個R3取代； 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 8 8 8 8 A BCD 1225862 申請專利範圍 G係選自：
och3 〇CH3 丁 NH2 Ci
C! NH 2
CH2NH2 ^K/CH2NH2丨 L 'F
CH2NH2 F
ch2nh2 :Y^CH2NH2 J-yCH2NH2 h2nh2c/^/ h3co
ch2nh2 a
ch2nh2 och3 -2- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1225862 C8 D8
1225862 歆 C8 D8 六、申請專利範圍
Z 為 N 或 CR1 a ; Z2係選自Η、<：卜4烷基、苯基、芊基、C(0)R3及S(0)pR3c ; Rla 係選自 H 、_(CH2)r-Rr、-CEHCH-R1’、NCH2Rln、 OCH2 R1 ” 、 SCH2 R1" 、 NH(CH2 )2 (CH2 )t R1， 、 0(CH2 )2 (CH2 )t R1 ’ 及 S(CH2 )2 (CH2 )t R1 ’ ； R1'係選自 Η、（：μ3 烷基、F、Cl、Br、I、-CN、-CHO、 (CF2)rCF3、（CH2)rOR2、NR2R2a、C(0)R2c、0C(0)R2、 (CF2)rC02R2c 、 S(0)pR2b 、 NR2(CH2)rOR2 、 C(=NR2c)NR2R2a 、 NR2C(0)R2b 、 NR2 C(0)R3 、 NR2C(0)NHR2b 、 NR2C(0)2R2a 、 0C(0)NR2aR2b 、 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) Α8 Β8 C8 D8 1225862 ----------- K、申請專利範園 C(0)NR2R2a 、C(0)NR2(CH2)r0R2 、S〇2NR2R2a 、 NR2S02R2b，被0_2個R4a取代之C3-6碳環族殘基，及5-10員雜環系統，其含有1·4個雜原子，選自包括n、〇 及S，被0-2個R4a取代； R1’’ 係選自 Η、CH(CH2OR2)2、C(0)R2。、C(0)NR2 R2a、 S(0)R2b、S(0)2R2b&S02NR2R2a ; R2，在每一存在處，係選自H、CF3、C1-6烷基、芊基， 被0-2個R4 b取代之C；3 _6碳壤族殘基，被qj個r4 b取代 之C：3_6碳環族-CH2·殘基，及5-6員雜環系統，其含有^ 4個雜原子’選自包括Ν、Ο及S，被〇_2個r4 b取代； R2a，在每一存在處，係選自Η、CF3、c^6烷基、苄 基’被0-2個R4 b取代之C：3 _6碳環族殘基，及％員雜環 系統，其含有1-4個雜原子，選自包括N、〇及s，被 0-2個1141)取代； R2b，在每一存在處，係選·自eh、Cw烷氧基、Ch烷 基、芊基，被0-2個R4b取代之A6碳環族殘基，及5_6 員雜環系統’其含有1-4個雜原子，選自包括N、〇及 S，被0-2個R4b取代； R2C，在每一存在處，係選自（^、〇H、Ci4烷氧基、 Cm烷基、芊基，被0-2個R4b取代之Cm碳環族殘 基，及5-6員雜環系統，其含有“個雜原子，選自包 括N、Ο及S，被0-2個R4b取代； 或者，R2與R2a，和彼等所連接之原子，一起合併形成5 或6員飽和、部份飽和或不飽和環，被〇_2個汉^取
A8 B8 C8 1225862 申請專利範圍 代，並含有〇·1個其他雜原子，選自包括N、〇及s ; R3 ’在每一存在處，係選自Η、（：卜4烷基及苯基； R3a ’在每一存在處，係選自Η、Ci-4烷基及苯基； R3b，在每一存在處，係選自Η、q _4烷基及苯基； R3 c ’在每一存在處，係選自Ci _4烷基及苯基； A係選自下列碳環與雜環系統之一，其係被〇_2個R4取代； 冬基、穴氫p比淀基、六氫P比_基、P比咬基、P密淀 基、呋喃基、嗎福啉基、苯硫基、吡咯基、四氫吡咯 基、呤唑基、異嘮唑基、噻唑基、異噻唑基、吡唑基、 咪唑基、嘮二唑基、噻二唑基、三唑基、i，2,3_呤二唑 基、1，2,4-噚二唑基、1，2,5-嘮二唑基、1，3,4-嘮二唑基、 1，2,3·噻二唑基、1，2,4-噻二唑基、1，2,5-噻二唑基、1，3,4-嘧 二唆基、1，2,3_三唾基、1，2,4_三唆基、1，2,5-三峻基、1，3,4-三唑基、苯并呋喃基、苯并硫呋喃基、吲哚基、苯并咪 唑基、苯并嘮唑基、苯并遠唑基、吲唑基、苯并異噚唑 基、苯并異噻唑基及異吲唑基； B係選'自：Η、Y及X-Y ; X 係選自（：卜4 次烷 S、-C(0)-、-C(=NR)-、-CR2(NR2R2a)_ 、_C(0)CR2R2a_、_CR2R2aC(0)、_C(0)NR2-、_NR2C(0)· 、 -C(0)NR2CR2R2a_ 、 _NR2C(0)CR2R2a· 、 - CR2R2aC(0)NR2-、_CR2R2aNR2C(0)-、-NR2C(0)NR2-、-NR2·、-NR2CR2R2a-、-CR2R2aNR2-、0、-CR2R2aO-及- 〇CR2R2a.； Y為CH2NR2R2a或CH2CH2NR2R2a; -6- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)
申請專利範圍 !225862 或者’ Y係選自下列碳環與雜環系統之一，被0-2個R4a 取代： 扣環丙基、環戊基、環己基、苯基、六氫吡啶基、六 虱吡畊基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、嗎福啉基、苯硫 基、吡咯基、四氳吡咯基、啰唑基、異嘮唑基、異二氫 %唑基、噻唑基、異噻唑基、吡唑基、咪唑基、嘮二唑 基、違二嗅基、三峻基、1，2,3_呤二唑基、m嘮二唑 基、ι，2,5- π二峻基、m噚二唑基、丨，2,3_嘧二唑基、 1，2,4_噻二唑基、1，2,5-噻二唑基、m嘧二唑基、三 唑基、1，2,4-三唑基、i，2,5-三唑基、以，‘三唑基、苯并呋 喃基、苯并硫呋喃基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呤唑 基、苯并噻唑基、吲唑基、苯并異呤唑基、苯并異嘍唑 基及異吲唑基； R4 ’在每一存在處，係選自Η、=〇、（CH2》OR2、F、C1、 Br 、I 、C卜4 烷基、-CN 、N02 、（CH2)rNR2R2a、 (CH2)rC(0)R2c 、 NR2C(0)R2b 、 C(0)NR2 R2 a 、 NR2 C(0)NR2 R2 a 、 C(=NR2 )NR2 R2 a 、 C(=NS(0)2R5)NR2R2a 、 NHC(=NR2)NR2R2a 、 C(0)NHC(=NR2)NR2R2a、S02NR2R2a、NR2S02NR2R2a、 烷基、NR2S02R5、S(0)pR5、（CF2)rCF3、 NCH2R”、OCHW，、SCH2Rin、Ν(<：Η2)2((：Η2Χ、 0(CH2 )2 (CH2 )t R1，及 S(CH2 )2 (CH2 )t R1 ’ ； 或者，一個R4為5-6員芳族雜環，其含有1-4個雜原子， 選自包括N、Ο及S ; 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1225862 έ88 C8 D8 六、申請專利範圍 R4a，在每一存在處，係選自 Η、=0、（CH2)rOR2、（CH2)r-F、(CH2)r-Br、(CH2)r-Cl、Cl、Br、F、I、q_4 烷 基、_CN 、N02 、 （CH2)rNR2R2a 、 （CH2)rC(0)R2c 、 NR2C(0)R2b 、 C(0)NR2R2a 、 (CH2)rN=CHOR3 、 C(0)NH(CH2)2NR2R2a 、 NR2 C(0)NR2 R2 a 、 C(=NR2)NR2R2a、NHC(=NR2)NR2R2a、S02NR2R2a、 NR2S02NR2R2a、NR2S02_C卜4 烷基、（：(0)>^802-(：卜4 烷 基、NR2S02R5、S(0)PR5 及(CF2)rCF3 ; 或者，一個化4&為5-6員芳族雜環，其含有1-4個雜原子， 選自包括N、0及S，被0-1個R5取代； R4b，在每一存在處，係選自 Η、=0、（CH2)rOR3、F、C1、 Br 、I 、Ci_4 烷基、_CN 、N02 、（CH2)rNR3R3a、 (CH2)rC(0)R3、（CH2)rC(0)0R3c、NR3C(0)R3a、C(0)NR3R3a、 NR3C(0)NR3R3a、C(=NR3)NR3R3a、NR3C(=NR3)NR3R3a、 S02NR3R3a、NR3S02NR3R3a、烷基、 NR3S02CF3、NR3S02-苯基、S(0)pCF3、烷 基、S(0)p -苯基及(CF2)rCF3 ; R5，在每一存在處，係選自CF3、q .6烷基，被0-2個R6 取代之苯基，及被0-2個R6取代之苄基； R6，在每一存在處，係選自Η、OH、（CH2)rOR2、鹵基、 C^-4烷基、CN、N02、（CH2)rNR2R2a、（CH2)rC(0)R2b、 NR2C(0)R2b 、 NR2C(0)NR2R2a 、 C(=NH)NH2 、 NHC(=NH)NH2 、 S02NR2R2a 、 NR2 S02 NR2 R2 a 及 NI^SC^Ch烷基； -8- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1225862 A8 B8 C8
申請專利範園 R7，在每一存在處，係 羰基、C1-6烷氧基、 C6-l〇 芳氧基、1Λ 係選自Η、OH、q.6烷基、¢^6烷 L、Cw烷氧羰基、（CH2)n-苯基、 6·ΐ〇方氧基、C6_1〇芳氧基羰基、c6i〇芳基甲基羰 基、Cl-4燒談基氧基ci-4燒氧羰基、C6_10芳基羰基氧 基ci-4、k氧凝基、C1>e6烷胺基羰基、苯基胺基羰基及 苯基Q-4烷氧羰基； R，在母一存在處，係選自H、C^6烷基及（CH2)n-苯基； 或者，R7與r8係合併形成5或6員飽和環，其含有〇_ι個 其他雜原子，選自包括N、0及S ; R在，一存在處，係選自H、Ch燒基及(CW苯基； 11，在每一存在處，係選自〇、1、2及3; m ’在每一存在處，係選自〇、1及2; P，在母一存在處，係選自〇、1及2; Γ，在母一存在處，係選自〇、ι、2及3; s ’在每一存在處，係選自〇、1及2 ;以及 t’在母一存在處’係選自〇、1、2及3。 2·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中化厶札^ 一
本紙張尺度逋用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） '— -------- 1225862 C8 D8
8 8 8 8 ABCD 1225862 々、申請專利範圍
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1225862 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 3·根據申請專利範圍第2項之化合物，其中： G係選自：
4·根據申請專利範圍第3項之化合物，其中： A係選自苯基、吡啶基及嘧啶基，且被〇-2個R4取代；及 B係選自X_Y、苯基、四氫吡咯基、嗎福啉基、1，2,3-三 唑基及咪唑基，且被0-1個R4a取代； R2，在每一存在處，係選自Η、CH3、CH2CH3、環丙基 甲基、環丁基及環戊基； R2 a，在每一存在處，係為Η或CH3 ; 或者，R2與R2a和彼等所連接之原子一起，合併形成被〇_ 2個R4 b取代之四氫吡咯； R4，在每一存在處，係選自OH、（CH2)rOR2、鹵基、q 4 -12- 1225862 as B8 C8 _______D8_ 六、申請專利範圍 ^ 烷基、（CH2 )r NR2 R2 a 及（C]p2 )r cf3 ; R4a 係選自（:卜义烷基、CF3、（CH2)rOR2、（CH2)rNR2R2a、 S(0)pR5、802视21^及1_邙3_四唑冬基； R4b，在每一存在處，係選自H、CH3及OH ; R5，在每一存在處，係選自CF3、(^_6烷基、苯基及芊基； X 為 CH2 或 C(0); Y係選自四氫吡咯基與嗎福啉基；及 r，在每一存在處，係選自〇、1及2。 5.根據申請專利範圍第4項之化合物，其中： A係選自：苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、2-嘧啶基、2-C1-苯基、3-C1-苯基、2-F-苯基、3-F-苯基、2-甲基苯基、 2-胺基苯基及2-甲氧苯基；及 B係選自：2·(胺基磺醯基）苯基、2-(甲胺基磺醯基）苯基、 1- 四氫吡咯基羰基、2-(甲磺醯基）苯基、2-(N，N-二甲胺 基甲基）苯基、2-(N-四氫吡咯基甲基）苯基、1-甲基-2-咪 峻基、2-甲基-1-咪唑基、2-(二甲胺基甲基）-1_咪唑基、 2- (N-(環丙基甲基）胺基甲基）苯基、2-(N(環丁基）胺基甲 基）苯基、2-(N-(環戊基）胺基曱基）苯基及2-(N-(3-羥基四 氣外b洛基）甲基）苯基。 6·根據申凊專利範圍第1項之化合物，其中化合物係選自： 1-[4-甲氧冬基]-3-來基-6-[2’-甲基續酸基-3-氣-[1，Γ]-聯苯-4· 基Η，4-二氫吡唑并-[4,3-d]·嘧啶-5,7-二酮； 1-[4-甲氧苯基]-3-(甲氧羰基）_6_[2，-胺基磺醯基_3_氟-[I，!，]， 苯-4-基]-1，6-二氫吡唆并_[4,3-d]-嘧啶-7·酮； ____ -13- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） A8 B8 C8 ΠΛ
1225862 l-[4_甲氧私基]_3_(胺基羰基）_6_[2^胺基續龜基-3_氟·[丨，i，]_聯 苯-4-基]-ΐ，6·二氫吡唑并_[4,3-d]-嘧啶-7·酮； 1_[4·甲氧苯基]_3_(甲氧羰基）_6_[2，_胺基磺醯基_[〗，巧-聯苯冰 基]_1，6-二氫吡唑并_[4,3-d]-嘧啶_7-酮； H4·甲氧苯基]-6-[2，-胺基磺醯基-[ι，ι，]-聯苯_4_基]_ι，6_二氫叶匕 峻并-[4,3-d]-嘧啶_7_酮-3_羧酸； 1·[4_甲氧苯基]_3·(胺基羰基）_6_[2，_胺基磺醯基_[〖，!，]_聯苯_4_ 基]-1，6_二氫p比咬并_[4,3-d]-。密咬-7·酉同； H4·甲氧苯基]-3-氰基_6-[2’-胺基磺醯基_[1，巧聯苯_4·基；μ，6_ 二氫吡唑并-[4,3-d]-嘧啶-7-酮； H4-甲氧苯基]·3_(胺基甲基）_6·[2，_胺基磺醯基聯苯4_ 基]-1，6-二氫ρ比峻并_[4,3-d]-p密淀-7-6同； H4-甲氧苯基]-3-(乙氧羰基）-6-[4-(2-甲基咪唑-Γ基）苯基]-i，6-二氫p比峻并_[4,3-d]-P密淀_7_酮； 1-[4-甲氧苯基]-3-(胺基羰基）-6·[4-(2-甲基咪唑-1，-基）苯基]-l，6-二氫it比峻并_[4,3_d]-n密淀-7-酮； H4-甲氧苯基]-3·(乙氧羰基）-6-[2，-N_四氫吡咯基甲基-[1，1，]-聯苯-4-基]_1，6_二氫吡唑并-[4,3-d]-嘧啶-7·酮； H4-甲氧苯基]_3-(乙氧羰基）_6-[2，_N_四氫吡咯基甲基-[1，Γ]_ 聯琴-4-基]-1，4,5,6·四氫ρ比峻并_[4,3-d]·喊淀-7-酮； 1-[4-甲氧苯基]-3-(胺基羰基）·6-[2'·Ν-四氫p比洛基甲基-[1，Γ]-聯苯4·基Η，6-二氫ρ比tr坐并-[4,3-d]H7-酮； 1-[4-甲氧苯基]_3_氰基-6-[2f_N-四氫吡咯基甲基-[1，1，]-聯苯-4-基]-1，6-二氫吡峻并_[4,3-d]-嘧淀酮； ___-14- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐）. A8 B8 C8 1225862 申請專利範園 l-[4-甲氧苯基]-3-(乙氧羰基）_6_[2·氟基冰(2_二甲胺基甲基咪 峻-1 基）本基]-1，6·二氫π比唆并_[4,3_d]_p密淀-7-酮； 1·[2·胺基甲基苯基]_3_(乙氧羰基）_6_[2l甲基磺醯基-[丨，巧-聯 苯_4_基]-1，6-二氫吡唑并_[4,3-d]嘧啶_7-酮； 1-[3-胺基亞胺基甲基苯基]-3_甲基各[2，_胺基磺醯基^巧—聯 表-4-基]-1，4,5,6-四氫p比峻并_[3,4_(^比淀_7_酮； H2-胺基甲基苯基]_3_甲基-6-[2，-胺基續驢基-[1，1，]-聯苯冰 基]-1，4,5,6:四氫吡唑并_[3,4-c]_吡啶_7·酮； 1-[3-胺基苯并異噚唑基甲基_6_[2L胺基磺醯基彳u，]—聯 苯-4_基]-1，4,5,6-四氫吡唑并_[3,4_〇]-吡啶-7_酮； H4_甲氧苯基]_3-氰基_6-[2，_N，N-二甲胺基甲基-[Ι,Γ]-聯苯-4-基]-1，6_二氫p比吐并_[4,3-dp密淀_7酮； H4-甲氧苯基]-3-氰基-5·甲基_6-[2’_N，N-二甲胺基甲基-[1，1，]-聯苯-4_基]-1，6_二氫p比峻并-[4,3-d]-喃淀-7-酮； 1-[2·胺基甲基苯基]-3-氰基-6-[2，-甲基磺醯基-3-氟-[1，1，]-聯苯-4-基]_1，6-二氫p比峻并-[4,3-d]-口密淀-7·酉同； 甲氧苯基]-3-三氟甲基-4-甲基-6_[2f-胺基橫醯基-[1，Γ]·聯 苯_4_基]-1，6-二氫吡唑并-[3,4-d]·嗒畊-7_酮； 1-[4-甲氧苯基]_3_三氟甲基冰甲基·6-[2，-Ν-四氫吡咯基甲基-[l，l’l·聯苯垂4·基]-1，6·二氫吡嗅并-[3,4-d]·塔畊麵7-酮； H3-胺基苯并異噚唑_5，_基]-3-三氟甲基-6-[4-(l-甲基咪唑_2’-基）苯基]-1，6-二氫峨唆并-[4,3-d]·喊淀-7-酮； H4·甲氧苯基]-3-(乙氧羰基）-6-[2’-經甲基-3-氟-[1，1，H葬苯-4-基H，6_二氫吡唑并-[4,3_d]·嘧啶-7-酮； -15- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇X297公釐） !225862
4-[4·甲氧苯基]_3_(乙氧羰基）冬[2»·Ν_四氫p比洛基甲基_3_氟、 [1，Γ]-聯苯_4_基]-i，6-二氫吡唑并·[4,3普嘧啶；酮； 甲氧苯基]-3-(胺基談基）_6-[2’-Ν-四氫ρ比嘻基甲基·3_氟· [l，lfl·聯苯-4-基]-1，6_二氫吡唑并_[4,3-d]-嘧啶-7-酮； H4-甲氧苯基]-3_(胺基談基）-6-[2'-(3_(R)-幾基-N-四氫吡嘻基 甲基）-3氟_[1，1 ]-聯丰_4_基]-1，6·二氫p比吐并_[4,3-d]_口密淀-7、 酮； 1-[4-甲氧苯基]-3·(Ν-甲醯胺基甲基）_6_[2，_甲基磺醯基_3_氟、 [U1]-聯苯·4·基]-1，6-二氳吡唑并-[4,3-d]-嘧啶-7-酮； 1-[3-胺基苯并異嘮唑·5，_基]_3_(乙氧羰基>6_[2，_羥甲基 聯丰·4·基]-1，6-二氫卩比峻并_[4,3-d]-喃淀_7·酮； 1-[3-胺基表并異崎峻_5’_基]_3-(乙氧羰基）四氫叶b p各基 甲基_[1，Γ]-聯苯-4-基]-1，6_二氳p比峻并-[4,3_d]-。密淀-7-嗣； H4-甲氧苯基]-3-三氟甲基-7_[2，·甲基磺醯基-[U，]·聯苯+ 基]·4,5,6,7-四氫吡唑弁-[3,4-c]-一氮七圜_8_酮； 1-[4-甲氧苯基]-3-三氟甲基_7-[2，-胺基磺醯基-3-氟_[U，]-聯笨、 4-基]·4,5,6,7-四氫ρ比吐并-[3,4-c]-一氮七圜·8·酮； 1-[4_曱氧苯基]-3-三氟甲基-7-[2，·Ν·四氫吡咯基甲基-[ΐ，ι，]-聯 苯-4-基]_4,5,6,7·四氫ρ比峻并-[3,4-c]_—氮七圜-8-酮； 1-[3_胺基苯并異呤唑-5’-基]-3-三氟甲基-7-[2，-N-四氫吡咯基 甲基-[U1]·聯苯-4-基]-4,5,6,7·四氫吡唑并_[3,4_c]-一氮七 圜各酮； 1-0胺基苯并異4唆·5'·基]-3_三氟甲基-7·[2，_Ν-二甲胺基甲 基_[1，Γ]·聯苯-4·基]-4,5,6,7_四氫ρ比吐并_[3,4-c]-一氮七圜-8- -16- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） A8 B8 C8
1225862 酮； 1 [3胺基苯并異.可啤-5，_基]_3-三氟甲基叩批異丙基胺基 甲基-[1，1’]-聯苯I基]·4,5,6,7四氫口比峻并-[3知]_ 一氮七 圜-8-酮； 叩甚基苯并異$峻-5，·基]-3_三氣甲基；[2L(3讲經 基-N-四 氫吡咯基）甲基屮，;^聯苯基_4•基]_4,5,6，四氫吡唑并_ [3,4_c]·一氮七圜酉同； H3·版基苯并異π唑-5，_基]·3_三氟甲基_7_[2，-(3_(R)·經基a-四 氫吡咯基）甲基氟·Π，Π-聯苯·4_基H，5,6,7-四氫吡唑并_ [3,4_c]_一氮七圜-心酉同； 1 [3-胺基苯并異％唑-5L基]三氟甲基_7_[2，_N_四氫吡咯基 甲基_3_氟-[1，1’]•聯苯冰基]4,5,6，、四氫吡唑并·[3,4_e]_一氮 七圜-8-酮； 1-[3-胺基苯并異呤唑·5L基]·3·三氟甲基_7_[2，_N_二甲胺基甲 基-3·氟_[1，1’]-聯苯_4·基]4,5,6，、四氫吡唑并-[3,4_c]_一氮七 圜-8-酮； H3-胺基苯并異呤唑_5L基]j三氟甲基-7_[2，_Ν_異丙基胺基 甲基_3_氟-[U’]-聯苯_4_基;|·4,5,6,7-四氫吡唑并_[3,4_c]一氮 七圜-8-酮； 1-[4-甲氧苯基]-3-三氟甲基·7_[4-(2-二甲胺基甲基咪唑-丨，-基> 3·氟苯基]_4,5,6,7·四氫吡唑并-[3,4-c]-一氮七圜-8-酮； 1-[4-甲氧苯基]_3-三氟甲基_7·[4_(咪唑]，_基）_3_氟苯基]_4,5,6,7_ 四氫吡唑并_[3,4-c]-一氮七圜-8-酮； 1_[2_胺基甲基苯基]-3-三氟甲基-7-[2，-甲基磺醯基-[1，Γ]_聯苯- __-17- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公羡） 1225862 as C8 ________D8_ 六、申請專利範圍 4-基]_4,5,6,7-四氮p比唆并_[3,4-c]-'氮七圜-8-酉同； 1-[3_胺基苯并異噚唑-5，_基η•甲基_6-[2，_N-四氫吡咯基甲基_ [1，Γ]-聯苯-4-基]-1，4,5,6_四氫-7H-卩比也并_[3,4-c]_卩比淀-7·酮； 1_[3·胺基苯并異噚唑·5，_基]-3-甲基-6·[2，·(3-(8)-羥基-N_四氫吡 咯基）甲基-[1，Γ]-聯苯_4·基]·1，4,5,6·四氫-7H-P比唑并-[^-c]· 吡啶-7-酮； 1-[3-胺基苯并異呤唑_5’_基]-3-甲基-6_[2，-N-異丙基胺基甲基-[1，Γ]-聯苯 _4_基]-1，4,5,6_四氫·7Η_吡唑并 _[3,4-c]-吡啶 _7-酮； 1-[3-胺基苯并異4唑-5’-基]-3-甲基-6-[2，·Ν，Ν-二甲胺基甲基-[1，Τ]-聯苯-4-基]-1，4,5,6-四氫-7Η·ρ比峻并-[3,4-c]-p比淀·7-酉同； 1-[3-胺基苯并異嘮唑基]-3-甲基-6-[2f-甲基磺醯基-[1，1，]_聯 苯-4-基]_1，4,5,6_四氳-711_卩比峻并-[3,4-c]-p比淀_7_酮； 1-[3-胺基苯并異噚唑-5*·基]-3-甲基_6-[2’-甲基磺醯基_3·氟-[1，Γ]-聯苯-4-基]-1，4,5,6-四氫-7H-吡唑并-[3,4_c]-吡啶-7-酮； 1_[2-胺基甲基苯基]-3-三氟甲基·6-[2，-甲基磺醯基·3-氟·1；1，Γ]· 聯苯-4-基]·1，4,5,6·四氫吡唑并-[3,4-c]-吡啶-7-酮； 1-[2-胺基甲基苯基]-3-三氟甲基-6-[2，-胺基磺醯基-3_氟·1；1，1，]-聯苯-4·基]-1，4,5,6_四氳吡唑并_[3,4-c]-吡啶-7·酮； 1-[2-胺基甲基苯基]-3·三氟甲基-6-[2f_曱基磺醯基-[1，1]_聯苯-4-基]-1，4,5,6·四氫吡唑并-[3,4-c]·吡啶-7-酮； 1-[2_胺基甲基苯基]-3_三氟甲基-6-[2’·Ν，Ν-二甲胺基甲基_3_ 氟-[U1]-聯苯·4-基]-1，4,5,6-四氫吡唑并-[3,4-c]-吡啶-7_酮； 1-[2-月安基甲基麥基]-3-二鼠甲基-6-[2’-(3-(化)-經基四氣p比洛 基）甲基-3-氟-[1，Γ]-聯苯-4-基]-1，4,5,6-四氫吡唑并_[3,4-c]-吡 -18- ^紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇X297公愛） ' 1225862 έ88 C8 __ _D8 六、申請專利範圍 淀-7-酉同； 1-〇胺基苯并異巧咬-5*-基]-3_三氟甲基-6-[2’-二甲胺基甲基· 3-氟_[1，1’]·聯苯-4-基]_1，4,5,6_四氫p比唾并_[3,4-c]-p比症_7_酉同； 1-[3-胺基苯并異今咏基]-3·三氟甲基_6-[2’-(3_(R)_幾基四 氫吡咯基）甲基-3-氟-[1，Γ]-聯苯_4_基]-1，4,5,6_四氫吡唑并_ [；3,4_c]_吡啶·7_酮； 1-[3-胺基苯并異17号也-5’·基]-3-三氟甲基_6-[2，-(3-(R)_#呈基-Ν_四 氫口比ρ各基）甲基-[1，Γ]·聯苯-4·基]-1，4,5,6-四氫ρ比唾并_[3,4· c]-p比1-7-酉同， 1-[3-胺基苯并異p号咬-5’-基]_3_三氟甲基異丙基胺基甲 基-3-氟-[1，Γ]·聯苯-4-基]_1，4,5,6-四氫峨吐并-[3,4-c]-p比咬-7- 酮； 1-[3-胺基苯并異崎攻-5’-基]-3-三氟甲基-6-[2’-N-(2-甲基咪唆-1-基）甲基 _3-說-[1，1·]-聯苯 _4·基]-1，4,5,6-四氫 ρ比峻并 _[3,4-c]-p比淀-7-酮； 1-[3-胺基苯并異嘮唑-5’-基]-3-三氟甲基-6-[2，-N-四氫吡咯基 甲基-3-氟-[1，1，]-聯苯-4-基]-1，4,5,6_四氳吡唑并_[3,4_cl·吡啶· 7-酮； 1·[3-胺基苯并異嘮唑-5'-基]·3-三氟甲基-6-[2，-羥亞胺基甲基-3-氟-[1，Γ]-聯苯-4-基]-1，4,5,6·四氫吡唑并-[3,4-c]·吡啶-7-酮； 1-[4-甲氧苯基]-3-三氟甲基-6-[2H3-(R)·#呈基-N-四氫吡咯基） 曱基-3-氟-[1，1’]_聯苯-4-基]-1，4,5,6-四氫p比峻并-[3,4-c]-p比淀-7-酮； 1-[3-胺基甲基苯基]-3-三氟甲基-6·[2’·甲基磺醯基_3_氟-[1，1，]- -19- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐） 1225862 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範園 聯笨-4-基]·1，4,5,6·四氫p比吐并-[3,4_c]_p比淀_7_酮； 1-[4-甲氧麥基]-3-[(味峻-1-基）甲基]_5_甲基_6-[(2’-N_四氫峨p各基 甲基-[1，Γ]·聯苯-4-基）]-1，6-二氫吡唑并_[4,3-d]-嘧啶_7-酮； 1-[4-甲氧苯基]-3-[(四唑-1-基）甲基]-5-甲基-6·[(2，-Ν-四氫吡咯 基甲基_[1，Γ]-聯苯-4-基）]-1，6·二氳吡唑并-[4,3-d]_嘧啶-7-酮； 1-[4-甲氧苯基]_3_[(四唑-2-基）甲基]-5-甲基_6_[(2，-N-四氫吡咯 基甲基_[1，Γ]_聯苯-4-基)]-1，6·二氫吡唑并_[4,3_d]_嘧啶_7•酮； 1-[3-胺基苯·并異吟峻_5’·基]_3,5_二甲基-6-[2，-N-二甲胺基甲 基-[l，l*l·聯苯-4-基]-1，6-二氫p比也并-[4,3-d]·^密淀-7-酉同； 1-[3-胺基苯并異巧峻-5’-基]-3-甲基-6-[2'-N，N-二甲胺基甲基-[1，Γ]-聯苯-4-基]_1，6_二氫p比吐并-[4,3-d]-喊症-7-酮； 1-[3-胺基苯并異崎峡_5’_基]-3-甲基-6-[2’-N-異丙基胺基甲基_ [1，Γ]-聯苯·4·基]·1，6-二氫p比峻并_[4,3_d]_喃淀_7_酮； 1-[3-胺基苯并異噚唑-5l基]·3-甲基-6_[2l(3_(R)_羥基_N•四氫吡 p各基）甲基-[1，Γ]-聯苯-4-基]-1，6_二氫p比唾并_[4,3-d]-喊咬-7- 酮； 1-[3-胺基苯并異噚唑-5l基]-3-曱基-6-[4-(4,5-二氫咪唑-1L基） 苯基H，6-二氫峨唆并_[4,3-d]-嘧淀-7-酮； 1-[3-胺基苯并異吟基]-3·甲基-6-[2’-N-(環丙基甲基）胺基 甲基-[1，Γ]_聯苯-4-基]-1，6·二氫p比吐并-[4,3_d]-口密咬-7-酮； H3-胺基苯并異吟吐-5’-基]-3-曱基_6·[2’-Ν-四氫峨p各基甲基· [1，Γ]·聯苯_4·基]-1，6-二氫ρ比峻并_[4,3-d]·哺淀-7-酉同； 1-[3_胺基苯并異4吐-5，-基]-3·甲基-6-[2’·(Ν-甲基-N-異丙基） 胺基甲基-[1，Γ]-聯苯-4-基]-1，6-二氫ρ比口坐并-[4,3-d]-_淀_7_ -20- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1225862 A8 B8 C8 D8 、申請專利範圍 W3-胺基苯并異啰唑-5，·基]-3,5-二甲基_6-[2，-(3-(R)-羥基四 氫P比咯基）甲基-[U，]-聯苯-4-基]-1，6·二氫吡唑并-[4,3-d]-嘧 啶-7-酮； 1-[3-胺基苯并異啰唑_5，_基]三氟甲基·6-[2LN，N_二甲胺基 甲基-[1，1，]·聯苯_4_基]-1，6-二氫吡唑并-[4,3_d]-嘧啶-7·酮； 1_[3-胺基苯并異u号唑-5’·基]_3_三氟甲基_6_[2’_N，N_二甲胺基甲 基-[1，1’]_聯苯冰基]·1，4,5,6-四氬卩比峻并-[4,3-d]-嘧啶-7·酮； H3-胺基苯并異咩唑_5，基三氟甲基冬[2，分⑻魂基_N_四 氫^:嘻基）甲基^丨，]·聯苯冬基H，4,5,6四氫吡唑并-[4,3_ d]-嘧啶-7-酮； 1-[3·胺基苯并異嘮唑_5L基]_3-三氟甲基-6d(s)_羥基_N•四 氫叶I：”各基）甲基-[ij’]-聯苯·4-基;μ,4,5，卜四氫吡唑并_[3,4_ c]-吡啶-7-酮； 1-[3-胺基苯并異啰唑_5L基]_3_三氟甲基_6_[2，_Ν_(吡咯啉啶基） 甲基_[1，Γ]_聯苯_4_基]_1，4,5,6-四氫Ρ比嗅并_[3,4-c]-p比淀-7-酉同； 1-[3·胺基苯并異呤唑-5L基]三氟甲基各[2，_N_(嗎福啉基）甲 基-[U’]-聯苯_4_基]_1，4,5,6_四氫吡唑并-[3,4-c]_吡啶-7_酮； 1-[3-胺基苯并異呤唑_5L基]_3_三氟甲基·6·[2，_Ν，Ν_二甲胺基甲 基-[U’]-聯苯-4-基]-1，4,5,6-四氫吡唑并-[3,4-c]_吡啶_7_酮； 1-[3-胺基苯并異嘮唑彳·基]-3_三氟甲基冬[(3，·Ν_二甲胺基甲 基）-3-氟-[1，1，]-聯苯-4·基]·4,5,6,7-四氫吡唑并-[3,4-c] 一氮七 園-8-酉同； 1-[3-胺基苯并異呤唑-5l基]-3-三氟甲基-7-[(3LN-四氫吡咯基 -21- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公爱) 1225862 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 甲基)-3·氟_[1，1’]_聯苯斗基]4,5,6,7_四氫吡唑并_[3,4-c卜氮 七圜-8-酮； 1 [4甲氣冬基]·3·二氟甲基_7-[(3’·Ν-四氫ρ比哈基甲基）-[ι，ι，]_ 聯苯-4-基]·4,5,6,7_四氫吡唑并_[3,4_c]一氮七圜_8_酮； 1-[4_甲氧苯基]-3_三氟甲基·7_[(3’-Ν_二甲胺基甲基聯 苯_4·基]_4,5,6,7_四氫吡唑并_[3,4_c] 一氮七圜·卜酮； 1_[4_甲氧苯基]-3-三氟甲基_7-[4-苯并咪唑-1，-基·3-氟苯基]_ 4,5,6,7_四·氫吡唑并-[3,4-c]-氮七圜各酮； 1_[3_胺基苯并異嘮唑_5，_基];三氟甲基彳[(2，_N_四氫吡咯基 甲基）-3-氟-[1，1’]_聯苯·4_基]_6,7_二氫p比峻并_[3,4-c] 一氮七 圜-8-酮； 1-0胺基苯并異嘮唑_5，_基]-3_三氟甲基_7_[(2，_N_二甲胺基甲 基）-3-氟-[1，Γ]-聯苯-4-基]-6,7-二氫ρ比峻并-[3,4-c] 一氮七圜_ 8_酮； 1-[3-胺基苯并異嘮唑_5，_基]·3-三氟甲基孚[(2，_Ν-(Κ>3_羥基四 氫峨咯甲基）-3-氟-[1，1，]·聯苯-4·基]-6,7-二氫吡唑并-[3,4-c] 一氮七圜·8_酮； 1_[3_胺基苯并異嘮唑·5，_基>3_三氟甲基孚[(2，_N_(R)_3_羥基四 氫吡咯甲基）-[1，1，]-聯苯-4-基]-6,7-二氫吡唑并-[3,4-c] 一氮 七圜-8-酮； 1-[3_肤基冬并異吟嗅·5’_基]_3_三氟甲基-7·[(2’-Ν·二甲胺基甲 基聯苯-4-基]·6,7·二氫峨吐并-[3,4-c]一氮七圜-8-酮； M4-甲氧苯基]-3-三氟甲基-7-[(2，-N-四氫吡嘻基甲基Mu，]-聯苯_4_基]-6,7-二氫吡唑并-[3,4_c] 一氮七圜·8-酮； -22- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1225862 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範園 1-[4·甲氧苯基]_3_三氟甲基·7-[(2^Ν，Ν-二甲胺基甲基）-[1，Γ]-聯 苯-4-基]-6,7-二氫吡唑并-[3,4-c]_一氮七圜·8_酮； 1·[4-甲氧苯基]_3_三氟甲基-6-[(4-胺基甲基）苯基]-1，4,5,6-四氫 吡唑并-[3,4-c]吡啶-7-酮； H3-胺基甲基苯基]-3-T基-6-[(2’-N_((3_(S)_羥基）四氳吡咯基） 甲基_[1，Γ]-聯苯-4-基）]-1，4,5,6-四氫-7H-吡唑并-[3,4-c]·吡啶· 7-酮； H3-胺基甲·基苯基]-3-甲基-6-[(2，-甲基磺醯基-[1，1，]-聯苯-4· 基）]-1，4,5,6-四氫-7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮； 1-[3-胺基苯并異呤唑-5f基]-3-甲基-6-[(3_氟基-2f_N-(3(S)_羥基） 四氫吡咯基甲基-[1，1，]-聯苯_4-基）]-1，4,5,6_四氫-7H-吡唑并 P，4-c]吡啶-7_ 酮； 1-[3-胺基苯并異嘮唑_5，_基]-3-甲基-6-[(3-氟基-Z-N-四氫吡咯 基甲基-[1，1’]_聯苯-4-基）]-1，4,5,6_四氫-7H-吡唑并[3,4_c]吡 啶-7-酮； 1-[1-胺基異喹啉基-7’-基]-3-三氟甲基-6-[4-(2-甲基咪唑-1，-基） 苯基H，4,5,6-四氫ρ比吐并-[3,4-c]-p比淀_7_酮； 1-[3-胺基苯并異噚唑-5’-基]-3-甲基-6-[4-(2-甲基咪唑-Γ_基）苯 基]-1，6_二氫吡唑并-[4,3-d]-嘧啶-7-酮； 1-0胺基苯并異嘮唑-5’·基]-3-甲基-6-[4·(2-(二甲胺基甲基）咪 唑·Γ-基）·2-氟苯基]-1，6-二氫吡唑并-[4,3-d]-嘧啶-7-酮； 1-[3·胺基苯并異吟唆_5，_基]_3_三氟曱基·6-[4-(2-(二甲胺基甲 基）咪唑-1’-基）苯基]-1，6-二氫吡唑并_[4,3-d]-嘧啶-7_酮； 及 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1225862 B8 C8
H3-胺基苯并異呤唑·5，_基]-3-甲基-6-[4-(2_(二甲胺基甲基）咪 唾-1’-基）-2-氟苯基]4,4,5,6-四氫吡唑并-[3,4-c]-吡啶·7-酮； 或其藥學上可接受之鹽形式。 7· —種用以抑制Xa因子之醫藥組合物，其包含：藥學上 可接艾之载劑’及治療上有效量之根據申請專利範圍第 1，2, 3, 4, 5或6項之化合物，或其藥學上可接受之鹽形式。 8· 種治療或預防血栓性插塞病症之醫藥組合物，其包 含：治療上*有效量之根據申請專利範圍第^斗^或“員 之化合物’或其藥學上可接受之鹽形式。 9. 根據申請專利範圍第1，2,3,4,5或6項之化合物，其係用以 抑制X a因子。 10. 根據申請專利範圍第丨，2, 3, 4, 5或6項之化合物，其係用於 製造治療血栓性插塞病症之藥劑。 -24- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）.
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