JPS63145282A - ピリダジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は新規なピリダジン誘導体及びその塩に関し、更
に詳細には次の一般式（Ｉ＞、 ［式中Ｒ１、Ｒ２は同−又は異なってアルキル基、アラ
ルキル基、アリール基を、Ｘは茗基又は７基（式中Ｒ３
は水素原子、ハロゲン原子、アリール基を示す）を、Ｙ
は （式中Ｒはアリール基を、Ｒ４はアルキル基、アラルキ
ル基、アリール基又は水素原子を示す）を示す］で表わ
されるピリダジン誘導体及びその塩に関する。

本発明の新規なピリダジン誘導体は抗炎症作用を有し、
リウマチ症などの治療に有用である。

［従来の技術］ 従来リウマチ症などの治療には、インドメタシン、イブ
プロフェン、ジクロフエナクなどの抗炎症作用を有する
物質が用いられているが、これらの化合物は酢鼠又はプ
ロピオン酸類の化合物でおるため胃腸障害などの副作用
があり、また、メピリゾールなどの塩基性の化合物はそ
の作用が十分ではないものであった。リウマチ症の治療
薬として、胃腸障害などの副作用の少なく、低周但で十
分な治療効果を奏するものが望まれていた。

［発明が解決しようとする問題点コ 本発明者らは斯かる要望に答えるべく鋭意研究した結果
、前記一般式（Ｉ＞で示される化合物は、従来の酢酸又
はプロピオン酸類及びメピリゾールなどと化学溝造の全
く異なる抗炎症作用を有する化合物を見出し本発明を完
成した。

［問題を解決するための手段］ 本発明の一般式（Ｉ＞のピリダジン誘導体は次の方法に
よって製造される。例えば次の反応式、（以下余白） （式中Ｚはハロゲン原子を示し、Ｒ４、Ｒ２、Ｒ４、Ｘ
、Ｒは前記と同じ） 斯くして製造された一般式（Ｉ＞の化合物は、更に必要
に応じて塩酸塩等の無殿駿塩またはコハク酸塩等の有橢
酸と反応せしめて相当する塩に変換することができる。

［発明の効果］ この様にして得られた本発明の化合物についてその薬理
作用を調べた結果は次の通りである。

抗炎症作用（カラゲニン浮腫に対する作用）１群１０匹
のウィスター系雄性ラット（体重１５５ｔｊ±１０３）
を使用し、右後肢足延皮下に１％カラゲニン生理食塩水
０．１ｄ／１）ａＷ注射し、浮腫を惹起させ、本発明化
合物及びメピリゾール１００ｍｙ／Ｋｙ経口投与前及び
３時間目にＶＯｌｌＵｍｅ　ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ
　ｍｅｔｅｒを用イテ、定容積を測定した。抑制率（％
）は次の式により求めた。

（対照群の浮腫率） 結果は次の表に示すとおり、本発明の一般式（Ｉ＞のピ
リダジン誘導体は、リウマチ症の治療薬として有用であ
る。　　（以下余白） ［実施例］ 次に実施例を挙げて説明する 実施例１ ４−ブロモ−１，２−ジメチルピリダジン−３，６（Ｉ
Ｈ，２Ｈ）−ジオオン０．２１９ｇ（１ｍｍｏｌ）とα
−クロロヘンジリデンフェニルヒドラジン０．２７６ｇ
（１，２ｍｍｏｌ）を乾燥ベンゼン１０ｍ１に懸濁させ
、トリエチルアミン０．３０３ｇ（３ｍｍｏｌ　）を滴
下後、窒素雰囲気下６時間室温で攪拌した。反応混合物
にクロロホルムを加え、３％塩酸ついで水で洗浄し、硫
駿マグネシウムで乾燥後、濃縮し残渣をエタノールから
再結晶した。

収量：　　０．２４９ｇ（７５％）無色針状晶融点：　
２１Ｂ−２１８℃ 実施例２ ５−クロロ−２−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノン０
．１４５　ｇ（１ｍｍｏｌ）とα−クロロベンジリデン
フェニルヒドラジン０．２７６ｇ（１，２ｍｍｏｌ）を
乾燥ベンゼン５ｄに懸濁させ、トリエチルアミン０．３
０３　ｇ（３ｍｍｏ　ｌ　）を滴下後、窒素雰囲気下、
８時間還流した。冷後、反応混合物にクロロホルムを加
え、３％塩酸ついで水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥後、溶媒を留去しエタノールから再結晶した。

収量：　　０．１７８ｇ（５８％）淡黄色針状晶融点：
　　１９Ｂ−１９７°Ｃ 実施例３ ４−クロロ−１，３−ジフェニル−６−メチルピラゾロ
［３，４−ｄ］ピリダジノン７（６Ｈ）−オン０．３３
７　ｙ（１ｍｍｏｌ）の水酸化カリウム０．０６７ｇ（
１，２ｍｍｏｌ）を無水メタノール４００ｄに溶解し、
これに５％パラジウム−炭素０．１５７を加え、水素気
流下攪拌した。計算量の水素が消費されたら、反応溶液
を濾過後、濃縮乾固し、クロロホルムに溶解し、水洗し
て硫酸マグネシウムで乾燥（炎、濃縮しエタノールから
再結晶した。

収量；　　０．２３６ｇ（７８％）無色針状晶融点：　
　１８７−１８９°Ｃ 実施例４ １．３．５−トリフェニル−１■−ピラゾロ［３，４−
ｄｌピリダジン−４［５）り一オン ５−クロロ−２−フェニル−３（２Ｍ）−ピリダジノン
０．２０６ｇ（１ｍｍＯ＋）を用いて、実施例２と同様
にして１００時間還流た後処理した。

収量：　０．２２２（６１％）無色針状晶融点：　　１
ａｏ−ｉａｉ℃ 実施例５ 実施例１で得た５、６−シメチルー１，３−ジフェニル
ピラゾロ［３，４−旧ピリダジンー４．７（５Ｈ，６Ｈ
）−ジオン０．２４９ｍｇ（０，７５ｍｍｏｌ　）をオ
キシ塩化リン１５ｄ中３時間還流した。オキシ塩化リン
を留去し、氷水に注ぎクロロホルムで抽出した。水で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、エタ
ノールから再結晶した。

収量：　０．２０？Ｃ８２％）無色針状晶融点：　２０
２−２０５°Ｃ 実施例６ タジノン ５−クロロ−６−フェニル−３（２８）−ピリダジノン
３．８６’Ｊ　（１８，７ｍｍｏｌ　）をジメチルホル
ムアミドｉ　ｏｏ７２に溶解し、炭酸カリウム３．９ｇ
（２８ｍｍｏｌ）とペンシルクロライド２．６９　（２
０，６ｍｍｏｌ）加え、５０℃で２．５時間加温撹拌し
た。反応後、水３００ｄに注ぎベンゼンで抽出し、水洗
後乾燥し、ベンゼンを留去し、残渣をシクロヘキサンよ
り再結晶した。

収量；　４．５９（８１％）無色針状晶融点：　　７８
−７９℃ （ｂ）２−ベンジル−５−（１−メチルヒドラジノ）−
６−フエニ２−ベンジルー５−クロロ−６−フェニル−
３（２８）−ピリダジノン３．０９　（１０ｍｍｏｌ）
をメチルヒドラジン１．３９（３０ｍｍｏｌ　）に加え
、室温にて３時間撹拌した。析出する結晶を濾取し、少
量のエタノールで洗浄、エタノールより再結晶した。

収量；　２．４ｇ（７９％）無色針状晶融点：　　１１
２−１１４°Ｃ ２−ベンジル−５−（１−メチルヒドラジノ）−６−フ
ェニル−３（２Ｈ）−ピリダジノン１．５３ｇ　（５ｍ
ｍｏｌ）とベンズアルデヒド０．５８　ｇ（５，５ｍｍ
ｏｌ）をエタノール３０７！に加え２時間還流した。放
冷後析出した結晶を濾取し、エタノールより再結晶した
。

収量：　　１．７ｇ（８８％）無色針状晶融点：　　１
８５−１８６℃ （ｄ）５−ベンジル−３，７−ジフェニル−１−メチル
−１トピラゾロ［３，４−ｄｌピリダジン−４（５１１
）−オン２−ペンシル−５−（１−メチル−２−ベンジ
リデンヒドラジノ）−６−フェニル−３（２Ｈ）−ピリ
ダジノン７８８ｍｇ（２ｍｍｏ１）をベンゼン２０（７
に溶解し、１００Ｗ高圧水銀灯にて４時間光照射した。

ベンゼンを留去し、残渣をエタノールにて再結晶した。

収ｆｆｉ　７０９ｍｇ（９０％）無色針状晶融点；　　
１３０−１３２°Ｃ 分子ｆｆｉ　：　Ｃ２５Ｈ２ＯＮ４０（３９２，４４）
計算値：　Ｃニア６．５１．Ｈ：５．１４．Ｎ：１４．
２８分析値：Ｃニア５．３９．　Ｈ：　５．０２．　Ｎ
　：１４．４５実施例７ ピリダジノン ？−ベンジルー５−クロロ−６−フェニル−３（２Ｈ）
−ピリダジノン３．６５　ｇ（１２ｍｍｏｌ）を８０％
抱水ヒドラジン１１．６ｇ（１８０ｍｍｏｌ）に加え２
時間還流した。水５０７！を加えクロロホルムで抽出し
た。クロロホルムを留去後エタノールで再結晶した。

収量：　　３．２ｇ（９１％）淡黄色針状晶融点：　　
１６５−１６７°Ｃ ２−ベンジル−５−ヒドラジノ−６−フェニル−３（２
＋１）−ピリダジノン３．５９　（１２ｍｍｏｌ）とベ
ンズアルデヒド１．７ｇ（１５ｍｍｏｌ）をエタノール
８０ｍ１に加え５時間還流した。放冷後析出した結晶を
濾取し、エタノールより再結晶した。

収量：　　４．１ｇ（９０％）無色針状晶融点：　　２
３１−２３３°Ｃ ２−ベンジル−５−ベンジリデンヒドラジノ−６−フエ
二ルー３（２Ｈ）−ピリダジノン１．９２９　（５ｍｍ
ｏｌ）をジメチルホルムアミド５０ｍｆ！に溶解し、炭
酸カリウム１．４９（１０ｍｍｏｌ）とベンジルクロラ
イド７６０ｍｇ　（６ｍｍｏ　ｌ　）を加え、５０℃で
５時間加温撹拌した。反応物を水２００ｍに注ぎベンゼ
ンで抽出し、水洗後乾燥した。ベンゼンを留去し、残渣
をエタノールより再結晶した。

収量：　　１．５９（６４％）無色針状晶融点：　　１
４５−１４６°Ｃ ２−ベンジル−５−（１−ベンジル−２−ベンジリデン
ヒドラジノ）−６−フェニル−３（２Ｈ）−ピリダジノ
ン９４１ｍＦＩ［２ｍｍ０１）をベンゼン２００威に溶
解し、１００Ｗ高圧水銀灯にて４時間光照射した。ベン
ゼンを留去し、残渣をエタノールより再結晶した。

収＠　８４０ｍｇ（８９％）無色針状晶融点：　　１３
０−１３１°Ｃ 分子但：　Ｃ３１Ｈ２４Ｎ４０（４６８，５６）計算値
：　Ｃニア９．４７．Ｈ：５．１Ｂ、Ｎ：１１．９Ｂ分
析１直：Ｃニア９．７１．１′Ｉ：５．１６．Ｎ：１１
．９１実施例８ ４−ブロモ−１−メチル−２−フェニルピリダジン−３
，６（ＩＨ。

２Ｈ）−ジオン０．２８１　ｇ（１ｍｍｏｌ　）を用い
実施例１と同様にして３時間攪拌後処理した。

収量：　０．３４２９（８７％）　無色針状晶融点：　
２１Ｂ−２２０℃ 実施例９ ５．６−ジクロロ−２−フェニル−３（２Ｈ）−ピリダ
ジノン０．２４１９（１ｍｍｏｌ）を用い、実施例２と
同様にして１４時間還流した後処理した。

収量：　０．３１１！Ｊ（７８％）　無色針状晶融点；
　２３２−２３３℃ 実施例１０ ４−ブロモ−１，２−ジメチルピリダジン−３，６（１
Ｍ、　２旧−シオン０．２１９ｇ　（１ｍｍｏｌ　）を
乾燥ベンゼン５ｍｌに懸濁し、水冷下メチルヒドラジン
０．１１５ｇ（２，５ｍｍｏｌ）を滴下した後、至温で
２時間攪拌した。反応混合物にクロロホルムを加え、水
洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去すると１
．２−ジメチル−４−（１−メチルヒドラジノ）ピリダ
ジン−３，［３（ＩＨ，２旧−ジオン０．１Ｂ２９が得
られた。これを乾燥エタノール５威に懸濁させ、ベンズ
アルデヒド０．１０６ｇ（１ｍｍｏｌ）を加えた後、１
時間還流した。溶媒を沼去後エタノールから再結晶した
。

収量：　０．１７９９（６６％）黄色プリズム状品融点
：　　１５５−１５７°Ｃ １，２−ジメチル−４−（１−メチル−２−ベンジリデ
ンヒドラジノ）ピリダジン−３，６（ｌｔｌ、２１（）
−ジオン０．２００９（０，７３ｍｍｏ　ｌ　）をベン
ゼン１５０ｄに溶解し、１００Ｗ高圧水銀灯にて２４時
間光照射した。溶媒を留去した後、残渣をエタノールか
ら再結晶した。

収率０．１８１　ｇ（９１％）無色針状晶融点：　　１
５９−１６０℃ 実施例１１ ５−（１−メチル−２−ベンジリデンヒドラジノ）−４
−クロロ−３（２Ｈ）−ビリダジノン２．７６ｇをベン
ゼン２００ｄに溶解し、ｉ　ｏｏｗ高圧水銀灯にて室温
下４時間光照射し、溶媒留去後エタノールより再結晶し
た。

収量：　２．０４９　（８６％）無色針状晶融点：　　
１４２−１４３°Ｃ 分子量：　Ｃ１３ｔ（１□Ｎ４０ 計算値：　Ｃ，６４，９９；Ｈ，５，０３；Ｎ、　２３
．３２実測値：　Ｃ，６５，１２；Ｈ，５，０１，Ｎ、
２３．２７Ｉ　Ｒｖ＊ｃｍ−１；　１６６０（ｃ＝ｏ）
。

’　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＦ３ＣＯＯＨｌ）δｐｐｍ；３．８
５（３Ｈ，ｓ）、　４．００（３Ｈ，ｓ）。

７．４０−７．６５（３１−１，ｍ、ａｒｏｍＨ）、８
．０５（ＩＮ、ｓ）、８．３０−８．６０（２Ｎ、ｍ） 実施例１２ ５−メチル−２−フェニルイミダ−［４，５−ｄ　　ピ
リダジン−１（５Ｈ）−オン ４．５−ジアミノ−３（２Ｈ）−ピリダジノン２ＢＯｍ
ｇとベンズアルデヒド２６５ｍｇをニトロベンゼン５ｄ
中１８０’Ｃにて３時間加熱し、冷後、結晶を濾取し、
エタノールより再結晶した。

収量：　２９４ｍｇ（６５％）無色調片状品分子量”Ｃ
１２”１ＯＮ４０ 計算値：　Ｃ，６３，７０；Ｈ，４，４６；Ｎ、　２４
．７７実測値：　Ｃ，６３，７９：Ｈ，４，３１、Ｎ、
　２４．９１ｉ　Ｒｖ　９にｇ（−’　；　３２３０（
Ｎ旧、　１６４０（Ｃ＝Ｏ）Ｉ　Ｈ−Ｎ）ＩＲ（ＣＦ３
ＣＯＯＨ）　　δＤＤｍ；３．９７（３Ｈ，ｓ、ＣＨ３
）、７．２５−８．０５　（３Ｈ，ｍ、　ａｒｏｍＨ）
、　８．１５−８．４０（２Ｎ、　ｍ、　ａｒｏｍＨ）
、　８．６９（１Ｍ、　ｓ、　Ｈ−７）以上

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中Ｒ＿１、Ｒ＿２は同一又は異なってアルキル基、
   アラルキル基、アリール基を、Ｘは▲数式、化学式、表
   等があります▼基又は▲数式、化学式、表等があります
   ▼基（式中Ｒ＿３は水素原子、ハロゲン原子、アリール
   基を示す）を、Ｙは ▲数式、化学式、表等があります▼基、▲数式、化学式
   、表等があります▼基又は▲数式、化学式、表等があり
   ます▼基 （式中Ｒはアリール基を、Ｒ＿４はアルキル基、アラル
   キル基、アリール基又は水素原子を示す）を示す］で表
   わされるピリダジン誘導体及びその塩。