CN101490000B - 作为mPGEs-1抑制剂的2-芳基吲哚衍生物 - Google Patents

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Abstract

式(I)的5位取代的2-芳基吲哚化合物：

Description

作为mPGEs-1抑制剂的2-芳基吲哚衍生物
本发明涉及5位取代的2-芳基吲哚化合物，包含该化合物的药物组合物，中间体化合物及其制备方法。 
更特别地，本发明涉及5位取代的2-芳基吲哚化合物，该化合物对mPGEs-1具有抑制活性。 
众所周知前列腺素(PG)由氧化脂肪酸合成并释放进入细胞外间隙中，然后进入血浆、尿液及其它生物流体中。 
它们是重要的生物调节剂，而且还是调节细胞内反应和细胞间交流的炎症介体。 
前列腺素E2(PGE2)具有调节肾功能、脉管体内平衡、骨重构、发热感应、胃肠功能和妊娠的重要生理作用。除了这些生理功能，PGE2前列腺素起急性炎症(诱发痛觉过敏、血管扩张和流体从脉管排放：Vane J.R.and Botting R.M.1997″Anti-inflammatory drugs and theirmechanism of action″Inflamm.Res.47(2)：p.78)和慢性炎症有效介体的作用。特别地，PGE2前列腺素特别常见于关节炎病症中。PGE2前列腺素还在疼痛中起作用并且是有效的退热剂(Ayoub S.S.等人，2004″A ceta-minophen-induced hypothermia in mice is mediated by aprostaglandin endoperoxide synthase 1gene-derived protein″，PNAS101：11165-11169；Ivanov A.等人，2002″Prostaglandin E2-synthesizingenzymes in fever：differential transcriptional regulation″，Am.J.Physiol.Regul.Integr.Comp.Physiol.283：R1104-R1117)。 
负责合成PGE2前列腺素的酶是前列腺素E合酶(PGES)，其将在环加氧酶作用下由花生四烯酸形成的内过氧化物PGH2转化成PGE2。PGES的活性存在于各种细胞的胞液部分和结合膜中。 
已经确定了三种酶的形式(Kudo I.等人，2005″Prostaglandin Esynthase，a terminal enzyme for prostaglandin E2biosynthesis″， Journal of Biochemistry and Molecular Biology 38，633-638)；这些之中，microsomial PGES-1(mPGES-1)是需要谷胱甘肽作为其活性必需辅助因素的膜结合酶。 
mPGES-1的表现由前炎性刺激如IL-1β或LPS诱发(Proc.Natl.Acad.Sci.96：7220，1999)。它与COX-2一起共局部化于内质网上和核膜上(Lazarus M.等人，2002″Biochemical characterization of mousemicrosomal prostaglandin E synthase-1 and its colocalization withcyclooxygenase-2 in peritoneal macrophages″Arch.Biochem.Biophys.397：336；Murakami M.等人，2000″Regulation of prostaglandin E2biosynthesis by inducible membrane-associated prostaglandin E2synthase that acts in concert with cyclooxygenase-2″J.Biol.Chem.275：32783；Yamagata K.等人，2001″Coexpression of microsomal-type prostaglandin E synthase with cyclooxygenase-2 in brainendothelial cells of rats during endotoxin-induced fever″J.Neurosci.15；21(8)：2669-77)。尽管两种酶(COX-2和mPGES-1)具有功能联系和共表现，但其诱发速率在一些细胞体系中不同，表明不同的调节诱发机制(J.Immunol.167：469，2001)。 
已经证明抑制酶COX-2的药物能有效地减轻慢性炎症如关节炎中的发炎和疼痛，但其长期使用可引起由于细胞活素类(例如TNFα和IL-1β)超量产生而导致的组织损伤(Stichtenoth D.O.2001″Microsomal prostaglandin E synthase is regulated by proinflammatorycytokines and glucocorticoids in primary rheumatoid synovial cells″J.Immunol.167：469)。此外，长期使用这些药物带来心血管方面的副作用。这导致许多选择的COX-2抑制剂从市场上收回，并且修正整类这些药物的指标。 
近来研究工作致力于克服COX-2抑制剂的副作用，其通过研究mPGES-1抑制剂以开发在处理炎症和疼痛方面具有活性的药物。 
此外，大量的研究证明PGE2前列腺素是在血管形成、细胞增殖和细胞迁移功能中包含的肿瘤促进因素(Castellone M.D.等人，2005 ″Prostaglandin E2 promotes colon cancer growth through a novelGs-Axin-B-catenin″，Science 310，1504-1510；Mehrotra S.等人，2006″Microsomal prostaglandin E2 in breast cancer：a potential target fortherapy″，J.Pathol.208(3)：356-63；Nakano等人，2006″Induction ofmacrophagic prostaglandin E2 synthesis by glioma cells″J.Neurosurgery 104(4)，574-582)。还发现选择的FANS和COX-2抑制剂通过抑制PGE2而抑制各种类型的肿瘤，包括结肠直肠、食道、乳房、肺和膀胱肿瘤。衍生自COX-2的PGE2前列腺素通过结合到实际受体和激活控制细胞增殖、迁移、死亡和血管形成用的信号而诱发肿瘤生长(Wang D.等人，2006″Prostaglandin and cancer″Gut.55(1)：115-22；Han C.等人，2006″Prostaglandin E2 receptor EP1transactivates EGFR/MET receptor tyrosine kinases and enhancesinvasiveness in human hepatocellular carcinoma cells″，Journal ofCellular Physiology 207：261-270)。 
如今发现了5位取代的2-芳基吲哚化合物，其对mPGES-1具有选择性的抑制活性。 
在第一方面，本发明涉及式(I)的5位取代的2-芳基吲哚化合物： 
Figure G200780026647XD00031
其中： 
X是卤素原子或(C1-C3)烷基、三氟甲基、硝基、氨基、氰基、二(C1-C3)烷基氨基、羟基、(C1-C3)烷氧基、苯基或(C1-C3)烷基苯基基团； 
Y和Z可以相同或不同，为H或卤素原子，或(C1-C3)烷基、三氟甲基、硝基、氨基、二(C1-C3)烷基氨基、羟基、(C1-C3)烷氧基、苯基、COOH、(C1-C3)烷基-COOH、(C2-C3)烯基-COOH、COOR、CONH2、SO2CH3、SO2NHCH3或NHSO2CH3基团； 
W是O原子或CH2或NH基团； 
R是氢原子或任选由1-3个羟基基团取代的(C1-C6)烷基或(C3-C7)环烷基基团； 
R′是H原子或任选由1-3个羟基基团取代的(C1-C6)烷基或(C3-C7)环烷基基团； 
A是任选由1-3个取代基取代的苯基、萘基或吡啶基，所述取代基可以相同或不同，选自卤素、任选由1-3个羟基基团取代的(C1-C6)烷基、三氟甲基、硝基、氨基、二(C1-C3)烷基氨基、羟基、(C1-C3)烷氧基、苄氧基、COOH、COOR、SO2CH3、SO2NHCH3、NHSO2CH3、POR1R2、OPOR1R2、(C1-C6)烷基-COOH、(C2-C6)烯基-COOH、苯基和(C1-C3)烷基苯基， 
而其中， 
R1和R2可以相同或不同，为(C1-C3)烷基； 
和其生理学上可接受的加成盐、立体异构体、对映异构体、水合物、溶剂合物及多晶型物。 
可存在于式(I)化合物中的各种烷基链可以为直链或支链。 
就某些取代基而言，根据本发明的式(I)化合物可以包含不对称碳原子，并因此可以是立体异构体和对映异构体形式。这些取代基的典型实例为2-丁醇、2-甲基丁基、2-丁烯酸、2-甲基丙酸和1，2-戊二醇。 
优选地，卤素为溴、氯或氟。 
X的优选含义为卤素、(C1-C3)烷基、三氟甲基、硝基、氰基和(C1-C3)烷氧基。X的特别优选含义为Cl、Br、F、三氟甲基和硝基。 
Y和Z的优选含义为H、卤素、硝基、COOH、(C1-C3)烷基、三氟甲基和(C1-C3)烷氧基。Y和Z的特别优选含义为Cl、Br、F、三氟甲基、硝基、COOH、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基。 
R的优选含义为甲基、乙基、丙基、异丙基和环己基。 
R′的优选含义为H、甲基、乙基、丙基、异丙基和环己基。 
A的优选含义为任选由1或2个取代基取代的苯基、萘基和吡啶，所述取代基可以相同或不同，选自卤素、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基 和苄氧基。 
A的第一特别优选含义为任选由1或2个取代基取代的苯基，所述取代基可以相同或不同，选自Br、Cl、F、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基和苄氧基。 
A的第二特别优选含义为任选由1或2个取代基取代的萘基，所述取代基可以相同或不同，选自Br、Cl、F、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基和苄氧基。 
A的第三特别优选含义为任选由1或2个取代基取代的吡啶，所述取代基可以相同或不同，选自Br、Cl、F、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基和苄氧基。 
取决于取代基的性质，式(I)的化合物可以与生理学上可接受的有机或无机酸或碱形成加成盐。 
生理学上可接受的无机酸的典型实例为氢氯酸、氢溴酸、硫酸、磷酸和硝酸。 
合适的生理学上可接受的有机酸的典型实例为乙酸、抗坏血酸、苯甲酸、柠檬酸、富马酸、乳酸、马来酸、甲磺酸、草酸、对甲苯磺酸、琥珀酸、鞣酸和酒石酸。 
合适的生理学上可接受的无机碱的实例为：氨、钙、镁、钠和钾。 
合适的生理学上可接受的有机碱的典型实例为：精氨酸、甜菜碱、咖啡碱、胆碱、N，N-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、N-甲基葡糖胺、葡糖胺、氨基葡糖、组氨酸、N-(2-羟乙基)哌啶、N-(2-羟乙基)吡咯烷、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺和缓血酸胺。 
在第二方面，本发明涉及式(I)的5位取代的2-芳基吲哚化合物的制备方法： 
Figure G200780026647XD00051
其中A、X、Y、Z、W、R和R′具有如上给出的含义， 
和其生理学上可接受的加成盐、立体异构体、对映异构体、水合物、硫酸盐和多晶型物， 
a)使式(II)的化合物： 
Figure G200780026647XD00061
其中 
X、Y和Z具有如上给出的含义，和 
Q是卤素原子或羟基基团， 
与式(III)的化合物反应： 
Figure G200780026647XD00062
其中 
R和R′具有如上给出的含义，和 
G具有与A相同的含义或者是氢原子， 
从而产生式(IV)的化合物： 
Figure G200780026647XD00063
其中 
X、Y、Z、W、G、R和R′具有如上给出的含义，和 
(b)当G是H时，通过使式(IV)的化合物与式(V)的化合物反应： 
IA        (V) 
其中 
I是碘原子，和 
A具有如上给出的含义， 
从而产生式(I)的化合物，和 
c)如果需要，形成来自步骤(a)的式(IV)化合物(其中G不为H)或者来自步骤(b)的式(I)化合物的生理学上可接受的加成盐。 
明显地，其中G不是H的式(IV)化合物正是式(I)的化合物。因此，在上述步骤(c)中，总是获得本发明的式(I)化合物的生理学上可接受的加成盐。 
根据第一实施方式，上述步骤(a)通过使其中Q为Cl的式(II)化合物与式(III)的胺在合适酸受体存在下根据标准技术反应进行。 
根据第二实施方式，上述步骤(a)通过使其中Q为OH的式(II)化合物与式(III)的胺在合适偶联剂存在下根据标准技术反应进行。 
在上述步骤(b)中，其中G是H的式(IV)化合物与式(V)芳基碘之间的反应也根据标准技术进行。 
式(III)的中间体化合物是新的。 
根据第三方面，本发明还涉及式(III)的化合物： 
Figure G200780026647XD00071
其中 
R是任选由1-3个羟基基团取代的(C1-C6)烷基或(C3-C7)环烷基基团； 
R′是H原子或任选由1-3个羟基基团取代的(C1-C6)烷基或(C3-C7)环烷基基团； 
G是任选由1-3个取代基取代的苯基、萘基或吡啶基，所述取代基可以相同或不同，选自卤素、任选由1-3个羟基基团取代的(C1-C6) 烷基、三氟甲基、硝基、氨基、二(C1-C3)烷基氨基、羟基、(C1-C3)烷氧基、苄氧基、COOH、COOR、SO2CH3、SO2NHCH3、NHSO2CH3、POR1R2、OPOR1R2、(C1-C6)烷基-COOH、(C2-C6)烯基-COOH、苯基和(C1-C3)烷基苯基， 
而其中， 
R1和R2可以相同或不同，为(C1-C3)烷基； 
然而，条件是当R是甲基和R′是H时，G不是未取代的苯基基团。 
R的优选含义为甲基、乙基、丙基、异丙基和环己基。 
R′的优选含义为H、甲基、乙基、丙基、异丙基和环己基。 
A的第一特别优选含义为任选由1或2个取代基取代的苯基，所述取代基可以相同或不同，选自Br、Cl、F、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基和苄氧基。 
A的第二特别优选含义为任选由1或2个取代基取代的萘基，所述取代基可以相同或不同，选自Br、Cl、F、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基和苄氧基。 
A的第三特别优选含义为任选由1或2个取代基取代的吡啶，所述取代基可以相同或不同，选自Br、Cl、F、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基和苄氧基。 
对根据本发明的式(I)化合物的生物学特性进行研究证明，它具有预料不到的选择性抑制mPGES-1性能，和在炎性疼痛中具有显著的抗伤害性活性。 
在第四方面，本发明因此涉及药物组合物，其包含有效量式(I)化合物或其生理学上可接受的加成盐、立体异构体、对映异构体、水合物、溶剂合物或多晶型物，和至少一种药物学上可接受的惰性成分。 
在本发明的说明书和权利要求书中，术语“有效量”是指在至少一种症状或特定疾病参数方面产生可评价改善的量。 
根据本发明的药物组合物将用于处理或防止与前列腺素E2(PGE2)产生有关的疾病，例如炎性过程、疼痛、肿瘤、神经退行性疾病和动 脉粥样硬化。 
有利地，根据本发明的药物组合物将用于治疗慢性炎症如关节炎中的疼痛，或者治疗肿瘤，特别是结肠直肠肿瘤、食道肿瘤、乳房肿瘤、肺肿瘤和膀胱肿瘤。 
优选地，本发明的药物组合物以合适的剂型制备，包括有效量的至少一种式(I)化合物或其生理学上可接受的加成盐、立体异构体、对映异构体、水合物、溶剂合物或多晶型物，和至少一种药物学上可接受的惰性成分。 
合适剂型的实例为口服的片剂、胶囊、包衣片、颗粒、溶液和糖浆；局部施用的乳膏、软膏和防腐膏；直肠施用的栓剂和注射用、气雾剂或眼部施用的灭菌溶液。 
该剂型也可以包含其他常规成分，例如：防腐剂、稳定剂、表面活性剂、缓冲剂、调节渗透压的盐、乳化剂、甜味剂、色素、调味剂等。 
如果需要用于特殊治疗时，本发明的药物组合物可以包含同时施用有益的其他药理活性成分。 
在本发明药物组合物中的式(I)化合物、其生理学上可接受的加成盐、立体异构体、对映异构体、水合物、溶剂合物或多晶型物，和至少一种药学上可接受的惰性成分的量可以在宽范围内依据已知因素而改变，该因素是例如要治疗疾病的类型、疾病的严重程度、患者的体重、剂型、所选择的给药途径、每日施用的次数和所选择的式(I)的效力。然而，本领域技术人员可以容易和常规地确定最佳地量。 
典型地，在本发明药物组合物中地式(I)化合物或其生理学上可接受的加成盐、立体异构体、对映异构体、水合物、溶剂合物或多晶型物，和至少一种药学上可接受的惰性成分的量将可以确保施用的水平是0.0001-100mg/kg/日，并且甚至更优选0.01-10mg/kg/日。 
明显地，本发明的药物形式不必需要包含全部数量的式(I)化合物，因为所述有效量可以通过施用本发明药物组合物的多个剂量而添加。 
本发明的药物组合物的剂型可以根据药物化学家熟知的技术来制备，包括混合、制粒、压片、溶解、灭菌等。 
下列实施例用于进一步说明书本发明，而不是限制它。 
实施例1
制备中间体化合物 
a)1-甲基-2-苯基-1H-吲哚-5-胺
向2-苯基-5-硝基吲哚(按照J.Org.Chem.(1966)，31(1)，65-9中的描述制备)(1g；4.2mmol)的DMF(10ml)溶液中添加氢化钠(50％悬浮液)(0.20g；4.2mmol)；将混合物搅拌30分钟。 
然后向由此得到的混合物中逐滴添加溶于DMF(10ml)中的碘代甲烷(0.60g；4.2mmol)，并将得到的混合物在室温下搅拌18小时。然后将该混合物倒入水(50ml)中，并使用乙酸乙酯(2×50ml)萃取。 
将有机相混合并通过Na2SO4干燥，和使溶液在减压下蒸发。通过快速色谱(洗脱液：7/3己烷/乙酸乙酯)纯化由此得到的残留物，从而产生1g 1-甲基-5-硝基-2-苯基-1H-吲哚，其无需进一步纯化即可用于下列反应。 
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 3.83(s，3H)6.88(d，J＝0.70Hz，1H)7.47-7.68(m，5H)7.73(d，J＝9.06Hz，1H)8.08(dd，J＝9.06，2.34Hz，1H)8.59(d，J＝2.05Hz，1H) 
向1-甲基-5-硝基-2-苯基-1H-吲哚(1g；4mmol)的95°乙醇(100ml)悬浮液中添加10％Pd/C(0.1g；0.1mmol)，并且使混合物在Parr氢化器(30psi)中氢化4小时。 
将反应混合物过滤并使溶液减压蒸发，从而产生1-甲基-2-苯基-1H-吲哚-5-胺(0.8g)，其不需要进一步纯化即可使用。 
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 3.64(s，3H)4.51(br，s，2H)6.28(d，J＝0.88Hz，1H)6.59(dd，J＝8.62，2.19Hz，1H)6.70(d，J＝1.46Hz，1H)7.17(d，J＝8.48Hz，1H)7.25-7.59(m，5H) 
b)1-乙基-2-苯基-1H-吲哚-5-胺
使用如上述实施例1a)中描述的方法，除了使用碘乙烷代替碘甲 烷。 
1-乙基-5-硝基-2-苯基-1H-吲哚：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.21(t，J＝7.16Hz，3H)4.30(q，J＝7.16Hz，2H)6.83(d，J＝0.58Hz，1H)7.48-7.63(m，5H)7.77(d，J＝9.21Hz，1H)8.07(dd，J＝9.21，2.34Hz，1H)8.58(d，J＝2.34Hz，1H) 
1-乙基-2-苯基-1H-吲哚-5-胺1H NMR(300MHZ，氯仿-d)δppm1.28(t，J＝6.94Hz，3H)3.59(br，s，2H)4.13(q，J＝7.16Hz，2H)6.37(d，J＝0.73Hz，1H)6.82(dd，J＝8.48，2.19Hz，1H)7.09(d，J＝1.90Hz，1H)7.23(d，J＝8.62Hz，1H)7.33-7.54(m，5H) 
c)1-异丙基-2-苯基-1H-吲哚-5-胺
使用如上述步骤a)中描述的方法，除了使用2-溴丙烷代替碘甲烷。 
1-异丙基-5-硝基-2-苯基-1H-吲哚：单一同位素质量＝280.1；LC/MS(M+H)+＝281.2 
d)1-乙基-2-(2-氟苯基)-1H-吲哚-5-胺
在惰性环境下，向包含在140℃下整夜真空干燥的乙酸铯(3.6g；19mmol)的N，N-二甲基乙酰胺(DMA，5ml)悬浮液中添加乙酸钯(12mg；0.05mmol)、三苯基膦(55mg；0.21mmol)、1-乙基-5-硝基-1H-吲哚(2g；10mmol)(Bioorg.Med.Chem.13(2005)，3531-3541中所描述的制备)和1-碘-2-氟苯(2.53g；11mmol)。 
将反应混合物在惰性环境下在140℃下搅拌18小时。然后将混合物冷却到室温，添加二氯甲烷(50ml)并将由此得到的混合物在真空下通过C盐过滤。 
将有机溶液转移到分液漏斗中，使用H2O(2×50ml)洗涤并通过Na2SO4干燥。 
通过减压蒸发除去有机溶剂并通过在硅胶上的快速色谱纯化残留物，从而产生1-乙基-2-(2-氟苯基)-5-硝基-1H-吲哚(0.7g)，其不需要进一步纯化即可使用。 
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.15(t，J＝7.16Hz，3H)4.18(q，J＝7.02Hz，2H)6.87(s，1H)7.35-7.50(m，2H)7.51-7.70(m，2H) 7.79(d，J＝9.06Hz，1H)8.10(dd，J＝9.06，2.34Hz，1H)8.62(d，J＝2.34Hz，1H) 
向包含1-乙基-2-(2-氟苯基)-5-硝基-1H-吲哚(0.78g；2.75mmol)的95°乙醇(100ml)悬浮液中添加10％Pd/C(0.1g；0.1mmol)，并且使混合物在Parr氢化器(30psi)中进行氢化4小时。将混合物过滤并将溶液减压蒸发，从而产生1-乙基-2-(2-氟苯基)-1H-吲哚-5-胺(0.8g)，其不需要进一步纯化即可使用。 
e)1-乙基-2-(3-氟苯基)-1H-吲哚-5-胺
使用如上述实施例1d)中描述的方法，除了使用3-氟-1-碘苯代替1-碘-2-氟苯。 
1-乙基-2-(3-氟苯基)-5-硝基-1H-吲哚：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.20(t，J＝7.16Hz，3H)4.32(q，J＝7.31Hz，2H)6.90(s，1H)7.31-7.51(m，3H)7.55-7.67(m，1H)7.79(d，J＝9.06Hz，1H)8.09(dd，J＝9.06，2.34Hz，1H)8.59(d，J＝2.05Hz，1H) 
f)1-乙基-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-5-胺
使用如上述实施例1d)中描述的方法，除了使用4-氟-1-碘苯代替1-碘-2-氟苯。 
1-乙基-2-(4-氟苯基)-5-硝基-1H-吲哚：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.19(t，J＝7.16Hz，3H)4.28(q，J＝7.02Hz，2H)6.83(s，1H)7.34-7.45(m，2H)7.60-7.68(m，2H)7.77(d，J＝9.35Hz，1H)8.07(dd，J＝9.35，2.34Hz，1H)8.58(d，J＝2.34Hz，1H) 
1-乙基-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-5-胺：1H NMR(300MHz，氯仿-d)δppm 1.24(t，J＝7.16Hz，3H)4.08(q，J＝7.16Hz，2H)6.33(s，1H)6.94(dd，J＝8.55，2.27Hz，1H)7.09-7.25(m，4H)7.41(d，J＝8.77，5.41Hz，2H) 
g)1-乙基-3-甲基-2-苯基-1H-吲哚-5-胺
使用如上述实施例1a)中描述的方法，除了使用2-苯基-3-甲基-5-硝基吲哚(按照Tetrahedron 1965，Vol.21，823-829中描述制备)和碘乙烷代替2-苯基-5-硝基吲哚和碘甲烷。 
1-乙基-3-甲基-5-硝基-2-苯基-1H-吲哚：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.10(t，J＝7.10Hz，3H)2.23(s，3H)，4.16(q，J＝7.27Hz，2H)7.44-7.63(m，5H)7.71(d，J＝9.25Hz，1H)8.07(dd，J＝9.25，2.31Hz，1H)8.53(d，J＝2.31Hz，1H) 
1-乙基-3-甲基-2-苯基-1H-吲哚-5-胺：1H NMR(300MHz，氯仿-d)δppm 1.17(t，J＝7.16Hz，3H)2.16(s，3H)3.35(br，s，2H)4.00(q，J＝7.16Hz，2H)6.76(dd，J＝8.48，2.19Hz，1H)6.96(d，J＝1.75Hz，1H)7.17(d，J＝8.33Hz，1H)7.31-7.53(m，5H) 
h)5-氨基-2-苯基-1-环己基吲哚
在惰性环境下，向在140℃下整夜真空干燥的乙酸铯(1.8g；9.5mmol)的N，N-二甲基乙酰胺(5ml)悬浮液中添加乙酸钯(6mg；0.05mmol)、三苯基膦(28mg；0.1mmol)、1-环己基吲哚(按照Synthesis1977，5，335-336中的描述制备)(1g；5mmol)和1-碘-4-甲苯(1.26g；6mmol)。 
将反应混合物在惰性环境下在140℃下搅拌18小时。然后将其冷却到室温并添加二氯甲烷(50ml)。将反应混合物在真空下通过C盐过滤。将滤液转移到分液漏斗中，使用H2O(2×50ml)洗涤有机相并通过Na2SO4干燥。 
通过减压蒸发除去有机溶剂并通过在硅胶上的快速色谱(97/3己烷/乙酸乙酯)纯化残留物，从而产生1-环己基-2-(4-甲基苯基)-1H-吲哚(200mg)，其不需要进一步纯化即可使用。 
1H NMR(300MHz，氯仿-d6)δppm 1.13-1.98(m，8H)2.25-2.41(m，2H)2.43(s，3H)4.21(tt，J＝12.42，3.80Hz，1H)6.42(br.s.，1H)7.05-7.11(m，1H)7.15(ddd，J＝7.90，7.20，1.30Hz，1H)7.22-7.35(m，4H)7.57-7.67(m，2H) 
在5℃下，向1-环己基-2-(4-甲基苯基)-1H-吲哚(100mg，0.3mmol)的2ml浓缩H2SO4溶液中逐滴添加NaNO3(34mg；0.4mmol)的H2SO4(1ml)溶液。 
一旦完成添加，将混合物在5℃下搅拌10分钟。然后将其倒入冰 水(10ml)中，将由此形成的固体滤出并通过在硅胶上的快速色谱(99/1己烷/乙酸乙酯)纯化，从而产生1-环己基-2-(4-甲基苯基)-5-硝基-1H-吲哚(45mg)，其不需要进一步纯化即可使用。 
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δppm 1.15-1.42(m，4H)1.64-2.01(m，4H)2.16-2.41(m，2H)2.45(s，3H)4.24(tt，J＝12.42，3.80Hz，1H)6.59(s，1H)7.28-7.35(m，4H)7.64(d，J＝9.35Hz，1H)8.06(dd，J＝9.35，2.34Hz，1H)8.54(d，J＝2.34Hz，1H) 
向1-环己基-2-(4-甲基苯基)-5-硝基-1H-吲哚(45mg；0.13mmol)的无水乙醇(5ml)悬浮液中添加氯化亚锡二水合物(152mg；0.67mmol)，并将混合物在70℃下搅拌18小时。将反应混合物冷却到室温，然后倒入冰水(20ml)中，添加NaHCO3(饱和溶液)直到pH为8，并将混合物搅拌20分钟。 
然后将该混合物倒入分液漏斗中并使用乙酸乙酯(2×30ml)萃取。将有机相混合并通过Na2SO4干燥，通过减压蒸发除去溶剂，从而产生5-氨基-2-(4-甲基苯基)-1-环己基吲哚(30mg)，其不需要进一步纯化即可使用。 
1H NMR(300MHz，氯仿-d6)δppm 1.12-1.42(m，4H)1.62-1.94(m，4H)，2.17-2.38(m，2H)2.41(s，3H)4.05-4.20(m，1H)4.23(br.s.，2H)6.25(s，1H)6.69(dd，J＝8.62，2.19Hz，1H)6.98(d，J＝2.34Hz，1H)7.19-7.33(m，4H)7.45(d，J＝8.77Hz，1H) 
i)2-氯-N-(1-乙基-1H-吲哚-5-基)苯甲酰胺
向1-乙基-1H-吲哚-5-胺(按照Bioorg.Med Chem.13(2005)，3531-3541中描述制备)(27g；170mmol)的二氯甲烷(300ml)溶液添加N，N-二异丙基乙二胺(26.1g；202mmol)，接着逐滴添加溶于二氯甲烷(50ml)的2-氯苯甲酰氯(35.4g；202mmol)。 
一旦完成添加，将混合物在室温下搅拌2小时。然后添加水(400升)，分离出有机相并通过Na2SO4干燥。 
使有机溶液减压蒸发。通过使用乙酸乙酯结晶来纯化得到的粗制品，从而产生所需的产品(37g)。 
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.35(t，J＝7.27Hz，3H)4.19(q，J＝7.05Hz，2H)6.41(dd，J＝2.97，0.66Hz，1H)7.34-7.60(m，7H)8.00(d，J＝1.32Hz，1H)10.26(s，1H) 
实施例2
制备本发明的化合物
a)制备方法的第一变体的实例： 
Figure G200780026647XD00151
向5-氨基吲哚(III)(2mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中添加三乙胺(2.2mmol)，接着逐滴添加溶于二氯甲烷(10ml)的酰氯(II)(2.2mmol)。一旦完成添加，将混合物在室温下搅拌20小时。然后添加水(50ml)，分离出有机相并通过Na2SO4干燥。将有机溶液减压蒸发。纯化得到的粗制品从而产生化合物(I)，其中X、Y、Z、R、R′和A具有如上给出的含义。 
b)制备方法的第二变体的实例： 
Figure G200780026647XD00152
向5-氨基吲哚(III)(0.9mmol)的悬浮液中添加在二氯甲烷(3ml)中Amberlyst A21树脂(0.9g)和在二氯甲烷(3ml)中的酰氯(II)(0.28mmol)。将混合物搅拌20小时。然后通过过滤除去Amberlyst A21树脂并使用二氯甲烷(5ml)洗涤。将有机相混合，使用二甲基甲酰胺(1ml)稀释并将其与Amberlyst 15树脂(0.9g)搅拌5小时。该处理重复 两次。通过过滤除去Amberlyst 15树脂并使溶液在离心作用下蒸发，从而产生化合物(I)，其中X、Y、Z、R、R′和A具有如上所述含义。 
c)制备方法的第三变体的实例： 
Figure G200780026647XD00161
在惰性环境下，将苯甲酸(II)(0.67mmol)和5-氨基吲哚(III)(0.45mmol)溶于二氯甲烷(8ml)和二甲基甲酰胺(0.8ml)中。在将混合物在室温下搅拌10分钟后，添加PS-碳二亚胺树脂(0.73g) 
在将反应混合物搅拌20小时后，通过过滤除去该树脂并使用二氯甲烷(2×5ml)洗涤。将溶液在离心作用下蒸发从而产生化合物(I)，其中X、Y、Z、R、R′和A具有如上给出的含义。 
d)制备方法的第四变体的实例： 
在0℃搅拌下，向苯甲酸(II)(10mmol)的二甲基甲酰胺(40ml)溶液中添加1-羟基苯并三唑(HOBt)(10mmol)和二环己基碳二亚胺(DCC)(10mmol)。将混合物在0℃下搅拌30分钟，并添加溶于二甲基甲酰胺(20ml)的5-氨基吲哚(III)(9mmol)。 
将混合物在0℃下搅拌另外30分钟，然后在室温下搅拌18小时。过滤混合物，添加2N氢氯酸直到pH为2，将由此形成的沉淀滤出并纯化，从而产生化合物(I)，其中X、Y、Z、R、R′和A具有如上给出的含义。 
e)制备方法的第五变体的实例： 
Figure G200780026647XD00171
在惰性环境下，向在140℃下整夜真空干燥的乙酸铯(6.02mmol)的N，N-二甲基乙酰胺(DMA)(3ml)悬浮液中添加乙酸钯(0.017mmol)、三苯基膦(0.067mmol)、吲哚(V)(3.35mmol)和芳基碘(V)(3.68mmol)。 
将反应混合物在惰性环境下在140℃下搅拌18小时。然后将反应混合物冷却到室温，添加二氯甲烷(50ml)并将由此得到的反应混合物在真空下通过C盐过滤。将过滤的有机溶液转移到分液漏斗中。将有机相使用H2O(2×50ml)洗涤、通过Na2SO4干燥和减压蒸发。 
纯化残留物从而产生化合物(I)，其中X、Y、Z、R、R′和A具有如上给出的含义。 
由此制备下面表1中所示的式(I)化合物，其中 
纯化A     ＝    结晶 
纯化B     ＝    在硅胶上的快速色谱 
i-PrOH    ＝    异丙醇 
(i-Pr)2O  ＝    二异丙醚 
EtOAc     ＝    乙酸乙酯 
Hex       ＝    己烷 
EtOH      ＝    乙醇 
CHCl3     ＝    氯仿 
MeOH      ＝    甲醇 
AcOH      ＝    乙酸 
Figure G200780026647XD00181
Figure G200780026647XD00191
Figure G200780026647XD00201
Figure G200780026647XD00211
Figure G200780026647XD00221
Figure G200780026647XD00231
Figure G200780026647XD00241
实施例3
体外生物活性 
该试验使得可以评价试验化合物对PGE2产生的抑制能力和相对于PGF2α产生的选择性。使用人肺腺癌细胞株A549，它对于促炎细胞因子例如IL-1β的刺激是特别敏感的，当对该刺激应答时，它对于两种前列腺素类：PGE2和PGF2α的产生和释放是特别有效的(ThorenS.Jakobsson P-J，2000)。 
用IL-1β(10ng/ml)刺激该细胞，同时在37℃和5％CO2浓度下，在温育器中用试验化合物在适当的培养基(DMEM-Dulbecco′sModified Eagles培养基)中处理22小时，其中该培养基补充有5％胎牛血清和L-谷氨酰胺(最终4mM)。 
在培养后，用EIA试剂盒(由Cayman Chemicals，Ann Arbor，MI，USA生产和销售)分析产生和释放到上清液中的PGE2和PGF2α量。 
所使用的比较化合物是浓度为10nM的消炎痛(Sigma-Aldrich)，其是等效抑制PGE2和PGF2α的非甾体抗炎药。 
结果显示在表2中，其表示为抑制PGE2和PGF2α产生的百分比(在10μm浓度下)，其中“ia”(非活性)表示小于20％的抑制活性。 
表2 
Figure G200780026647XD00251
Figure G200780026647XD00261
出于解释目的，表3显示了本发明的一些化合物的pIC50值，其中pIC50表示IC50的负对数，而IC50是相对于已经刺激但没用相同化合物处理的细胞，抑制PGE2或PGF2α50％产生的化合物的浓度。 
在表3中，“nd”是指不可测。 
表3 
Figure G200780026647XD00262
实施例4
体内生物活性 
在用乙酸诱导导致小鼠伸展的实验模型中评价该试验化合物 (Stock J.L.et al.，J Clin Inv 2001，107：325-331)。该试验使得可以在炎症性疼痛实验模型中评价评价本发明化合物的抗伤害性活性。 
该试验使用重量为25-30g的雌性CD-1小鼠。 
给动物口服悬浮在甲基纤维素(MTC)中的试验化合物(0.1-10mg/kg)来治疗。给对照动物仅口服载体(MTC)经由相同方法来治疗。 
在治疗后30分钟，给动物腹腔内注射乙酸(0.7v/v，生理盐水溶液，16μl/g/体重)来诱导炎症性疼痛，并检查试验化合物对伤害性应答的效果。 
在施用乙酸后立即和在其后20分钟测定伸展的次数，其表示为评价伤害性应答的参数。 
如表4所记载，与仅用MTC治疗的动物相比，在施用乙酸20分钟后本发明化合物以剂量依赖性方式诱导的伸展减少。 
表4 
Figure G200780026647XD00271
实施例5
PGES异构形式(isoforms)之间的选择性 
该试验使得可能评价本发明化合物抑制PGE2在人体淋巴瘤细胞株U-937中产生的能力，该细胞株优选地表示为酶的异构形式(cPGES)，在没有促炎刺激的情况下，其决定着基本条件下PGE2的产生。这中酶形体在促炎刺激后与主要用A549细胞(mPGES-1)表示的形式不同。 
在有炎症性刺激的情况下，与决定着PGE2产生的酶形式相比，在该细胞模型中对PGE2没有抑制活性确保了该化合物的选择性。 
该结果显示在表5中，表示为抑制PGE2产生的百分比，其中“ia”(非活性)表示小于20％的抑制活性。使用的参考化合物是浓度为10nM的消炎痛。 
发现本发明的化合物不显著地抑制PGE2的产生，主要归因于cPGES的作用。 
表5 
Figure G200780026647XD00281

Claims (18)

1.式(I)的5位取代的2-芳基吲哚化合物：
Figure FSB00000843005200011
其中：
X是卤素原子或(C1-C3)烷基、三氟甲基、硝基、氰基、(C1-C3)烷氧基或苯基基团；
Y和Z可以相同或不同，为H或卤素原子，或三氟甲基、硝基、(C1-C3)烷氧基、COOH、(C1-C3)烷基-COOH或(C2-C3)烯基-COOH基团；
W是O原子或CH2或NH基团；
R是氢原子或任选由1-3个羟基基团取代的(C1-C6)烷基或(C3-C7)环烷基基团；
R′是H原子或(C1-C6)烷基或(C3-C7)环烷基基团；
A是任选由1-3个取代基取代的苯基、萘基或吡啶基，所述取代基可以相同或不同，选自卤素、(C1-C6)烷基、三氟甲基、氨基、(C1-C3)烷氧基、苄氧基、COOR、NHSO2CH3、(C1-C6)烷基-COOH和(C2-C6)烯基-COOH，
和其生理学上可接受的加成盐。
2.根据权利要求1的化合物，其特征在于X是卤素、(C1-C3)烷基、三氟甲基、硝基或(C1-C3)烷氧基。
3.根据权利要求2的化合物，其特征在于X是Cl、Br、F、三氟甲基或硝基。
4.根据权利要求1的化合物，其特征在于Y和Z彼此独立地为H、卤素、硝基、COOH、三氟甲基或(C1-C3)烷氧基。
5.根据权利要求4的化合物，其特征在于Y和Z彼此独立地为Cl、Br、F、三氟甲基、硝基、COOH、甲氧基或乙氧基。
6.根据权利要求1的化合物，其特征在于R是甲基、乙基、丙基、异丙基或环己基。
7.根据权利要求1的化合物，其特征在于R′是H、甲基、乙基、丙基、异丙基或环己基。
8.根据权利要求1的化合物，其特征在于A是任选由1或2个取代基取代的苯基、萘基或吡啶，所述取代基可以相同或不同，选自卤素、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基和苄氧基。
9.根据权利要求8的化合物，其特征在于A是任选由1或2个取代基取代的苯基，所述取代基可以相同或不同，选自Br、Cl、F、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基和苄氧基。
10.根据权利要求8的化合物，其特征在于A是任选由1或2个取代基取代的萘基，所述取代基可以相同或不同，选自Br、Cl、F、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基和苄氧基。
11.根据权利要求8的化合物，其特征在于A是任选由1或2个取代基取代的吡啶，所述取代基可以相同或不同，选自Br、Cl、F、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基和苄氧基。
12.制备式(I)的5位取代的2-芳基吲哚化合物或其生理学上可接受的加成盐的方法：
Figure FSB00000843005200031
其中：
X是卤素原子或(C1-C3)烷基、三氟甲基、硝基、氰基、(C1-C3)烷氧基或苯基基团；
Y和Z可以相同或不同，为H或卤素原子，或三氟甲基、硝基、(C1-C3)烷氧基、COOH、(C1-C3)烷基-COOH或(C2-C3)烯基-COOH基团；
W是O原子或CH2或NH基团；
R是氢原子或任选由1-3个羟基基团取代的(C1-C6)烷基或(C3-C7)环烷基基团；
R′是H原子或(C1-C6)烷基或(C3-C7)环烷基基团；
A是任选由1-3个取代基取代的苯基、萘基或吡啶基，所述取代基可以相同或不同，选自卤素、(C1-C6)烷基、三氟甲基、氨基、(C1-C3)烷氧基、苄氧基、COOR、NHSO2CH3、(C1-C6)烷基-COOH和(C2-C6)烯基-COOH，
其特征在于：
a)使式(II)的化合物：
Figure FSB00000843005200032
其中
X、Y和Z具有如上给出的含义，和
Q是卤素原子或羟基基团，
与式(III)的化合物反应：
Figure FSB00000843005200041
其中
R和R′具有如上给出的含义，和
G具有与A相同的含义或者是氢原子，
从而产生式(IV)的化合物：
Figure FSB00000843005200042
其中X、Y、Z、W、G、R和R′具有如上给出的含义，
和
b)当G是H时，使式(IV)的化合物与式(V)的化合物反应：
IA    (V)
其中
I是碘原子，和
A具有如上给出的含义，
从而产生式(I)的化合物，和
c)如果需要，形成来自步骤(a)的其中G不是H的式(IV)化合物或者来自步骤(b)的式(I)化合物的生理学上可接受的加成盐。
13.根据权利要求12的方法，其特征在于步骤(a)通过使其中Q为Cl的式(II)化合物与式(III)的胺在合适酸受体存在下根据标准技术反应进行。
14.根据权利要求12的方法，其特征在于步骤(a)通过使其中Q为OH的式(II)化合物与式(III)的胺在合适偶联剂存在下根据标准技术反应进行。
15.式(III)的中间体化合物：
Figure FSB00000843005200051
其中
R是任选由1-3个羟基基团取代的(C1-C6)烷基或(C3-C7)环烷基基团；
R′是H原子或(C1-C6)烷基或(C3-C7)环烷基基团；
G是任选由1-3个取代基取代的苯基、萘基或吡啶基，所述取代基可以相同或不同，选自卤素、(C1-C6)烷基、三氟甲基、氨基、(C1-C3)烷氧基、苄氧基、COOR、NHSO2CH3、(C1-C6)烷基-COOH和(C2-C6)烯基-COOH，
然而，条件是当R是甲基和R′是H时，G不是未取代的苯基基团。
16.根据权利要求15的中间体化合物，其特征在于R是甲基、乙基、丙基、异丙基或环己基。
17.根据权利要求15的中间体化合物，其特征在于R′是H、甲基、乙基、丙基、异丙基或环己基。
18.药物组合物，其包含有效量的式(I)化合物：
其中：
X是卤素原子或(C1-C3)烷基、三氟甲基、硝基、氰基、(C1-C3)烷氧基或苯基基团；
Y和Z可以相同或不同，为H或卤素原子，或三氟甲基、硝基、(C1-C3)烷氧基、COOH、(C1-C3)烷基-COOH或(C2-C3)烯基-COOH基团；
W是O原子或CH2或NH基团；
R是氢原子或任选由1-3个羟基基团取代的(C1-C6)烷基或(C3-C7)环烷基基团；
R′是H原子或(C1-C6)烷基或(C3-C7)环烷基基团；
A是任选由1-3个取代基取代的苯基、萘基或吡啶基，所述取代基可以相同或不同，选自卤素、(C1-C6)烷基、三氟甲基、氨基、(C1-C3)烷氧基、苄氧基、COOR、NHSO2CH3、(C1-C6)烷基-COOH和(C2-C6)烯基-COOH，
或其生理学上可接受的加成盐，和至少一种药学上可接受的惰性成分。
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