CN112004807B - 化合物和包含所述化合物的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及由化学式1表示的化合物或其药学上可接受的盐。本发明的化合物可以有效地用于预防或治疗自噬调节相关的疾病。

Description

化合物和包含所述化合物的药物组合物
技术领域
本公开涉及一种化合物和包含所述化合物的药物组合物。本公开的化合物具有激活自噬的效果，并因而可以有价值地用于预防或治疗多种疾病，特别是肝病。
背景技术
自噬是真核细胞消化自身细胞器和老龄蛋白质的过程，其是一种代谢过程。该过程与细胞生长、分化和体内平衡密切相关，并且是蛋白水解过程，其对于通过降解老化的或功能障碍的细胞器和不具有其天然三维结构的受损蛋白质来维持细胞体内平衡和遗传稳定性是必需的。此外，该过程是消化上述“老龄”或“破碎”细胞器的唯一方法，并且出现在从酵母到哺乳动物的所有真核细胞中((1)Science,290,1717-1721,2000,(2)Developmentalcell,6,463-477,2004)。
在大多数体内组织中，自噬以适合细胞内组分连续代谢转化的水平发生，并且在某些条件下，自噬被激活，产生细胞存活和再循环营养物所必需的能量。因此，自噬的调节是体内非常重要的过程。此外，自噬可以被某些药物激活的事实表明，自噬的过程可以是多种疾病的潜在治疗靶标(Nat Rev Drug Discov,11(9),709-730,2012)。
当发生自噬失调时，其导致待除去的蛋白质累积，引起多种疾病。作为这些疾病，通常已知肝病((1)J Hepatol,59,389-391,2013)，(2)J Hepatol,53,1123-1134,2010，(3)Autophagy,9,1131-1158,2013)、代谢性疾病(如肥胖症、糖尿病、动脉硬化)((1)J Pathol,226,255-273,2012，(2)N Engl J Med,368,651-662,2013，(3)Cell Res,24,69-79,2014)、年龄相关性黄斑变性(PLOS One,4,e4160,2009)、退行性脑疾病(Cell,7,1146-1158,2010)、肺纤维化、心脏病、炎性肠疾病等。此外，据报道，包括小鼠在内的各种生物体的全身或特定组织的自噬相关基因(Atg)的缺失会导致严重的病症(Exp Anim,60,329-345,2011)。这也证明了自噬调节功能的重要性。
因此，由于自噬与各种疾病相关，因而开发能够调节自噬活性的物质是临床学重要的问题。
在与自噬相关的各种疾病中，肝脏是自噬研究的代表性模型，其特征在于：1)非常优异的繁殖力，2)重要的代谢器官，和3)暴露于肝营养病毒的感染的器官。因此，器官的核心功能如再生、代谢和免疫等与自噬密切相关(Autophagy,9(8),1131-1158,2013)。临床上在肝移植、创伤、震颤和选择性肝切除期间发生肝缺血-再灌注。在缺血-再充氧过程中，线粒体内的ROS(活性氧类)和Ca2+水平升高，导致线粒体通透性转换，氧化磷酸化解关联，最终诱导凋亡，同时能量和ATP耗尽。因为自噬蛋白在缺氧/再充氧期间被抑制，所以受损的线粒体不被除去。因此，已经在临床前模型中尝试了通过激活自噬来激活对缺血-再灌注的耐受性的策略。同时，在急性肝损伤模型中，激活自噬以增加应激情况下的细胞存活。
肝纤维化是对所有原因的慢性肝损伤的常见愈合反应。为了愈合损伤组织，肝组织在伤口中沉积新的胶原，但是随着时间流逝，这种过程导致肝硬化。肝纤维化通常与感染、药物、代谢紊乱或自身免疫性不平衡引起的慢性肝病有关。由长时间的实质细胞死亡和坏死引起的肝纤维化与炎症反应有关，炎症反应刺激免疫细胞，激活并积累纤维生成细胞，并诱导细胞外基质积累。由于连续肝损伤引起的纤维化的进展与纤维化隔膜的扩张有关，并最终导致肝硬化。
在接下来的1至10年中，肝纤维化可以发展成肝硬化，并且在7至10年中，肝相关的死亡率从12％增加到25％(Farrell,G.C.&Larter,C.Z.Nonalcoholic fatty liverdisease:from steatosis to cirrhosis,Hepatology,43,S99-S112,2006)。然而，不幸的是，仍然缺乏有效的临床疗法。因此，有效的抗纤维化疗法是治疗肝病的良好靶标。目前，已经认识到靶向导致肝纤维化的不同阶段的抗纤维化策略。也就是说，存在以下方法：抑制肝细胞的凋亡，或抑制肝脏炎症，或促进纤维生成细胞的凋亡，或使表型纤维生成细胞返回静止状态。然而，迄今为止，用于治疗肝纤维化的具体药物仍然有限。
已知非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是世界范围内最常见的慢性肝病以及肥胖人群增加的主要原因，也称为与自噬调节相关的疾病。NAFLD可分为单纯性脂肪变性和NASH。单纯性脂肪变性被认为是脂肪过度沉积但临床上预后有利的良性疾病，但是NASH伴随肝细胞损伤和伴随脂肪沉积的炎症，并且可能导致肝纤维化、肝硬化和肝细胞癌。因此，当发生NASH时，5年存活率降至67％，10年存活率降至59％(Hepatology,37,1202-1219,2003)。
正常肝脏中非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的进程通常通过“2-段模型”来描述。对应于第1段的阶段是肝脏中脂肪的积聚，第2段包括氧化应激、炎症反应和ER应激等(Gastroenterology,114,842-845)。
最近的研究已经报道了还可以通过自噬去除脂质，并且许多研究已经揭示了自噬在脂质代谢中起重要作用(Nature,458,1131-1135,2009)。然而，尽管NAFLD的患病率最近增加，仍然没有药物被批准作为NASH的治疗剂，因此可用的药物有限。
因此，本发明人从上述现有研究中得知自噬在多种疾病中起关键作用，并且基于这些发现，本发明人进行了深入研究以开发可诱导自噬活性的化合物。结果，本发明人已经发现，如下所述的化合物对于激活自噬具有优异的效果，并且因此可以用作多种疾病的治疗剂，特别地，所述化合物具有抑制肝病进展的活性，从而完成了本公开。
发明内容
技术问题
本公开的目的在于提供一种化合物和包含该化合物的药物组合物。本公开的另一目的在于提供一种制备上述化合物的方法。
技术方案
为了实现上述目的，本发明提供了一种由以下化学式1表示的化合物或其药学上可接受的盐：
[化学式1]
在化学式1中，
X是O或S，
Y是O或NH，
Ar是苯基、吡啶-3-基、吲哚基、2-氧代吲哚基、喹啉基、异喹啉基或吡咯并[2,3-b]吡啶基，
Ar取代有R1和R2，
R1是氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、卤素、氨基、氰基、羧基、-COO-(C1-4烷基)、-CONH-(C1-4烷基)或-CONH-(苯基)，
R2是氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基或卤素，
R3是C1-4烷基、C6-10芳基或含有选自N、O和S的任一个或多个杂原子的C6-10杂芳基，
条件是，当X是S且Ar是苯基时，R1和R2不都是C1-4烷氧基。
优选地，Y是NH。
优选地，Ar是苯基、吡啶-3-基、吲哚基、喹啉基或异喹啉基，其中Ar取代有R1和R2。
优选地，R1是氢、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、羟基、氟、氨基、氰基、羧基、-COO-(甲基)、-CONH-(乙基)、-CONH-(异丙基)或-CONH-(苯基)。
优选地，R2是氢、甲基、甲氧基、羟基或氟。
优选地，R3是乙基、异丙基、苯基或吡啶基。
优选地，
Ar是苯基，
R1是C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、卤素、氨基、氰基、羧基、-COO-(C1-4烷基)、-CONH-(C1-4烷基)或-CONH-(苯基)，且
R2是氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基或卤素。
优选地，
Ar是吡啶-3-基，
R1是氢、C1-4烷氧基、氨基或氰基，且
R2是氢或C1-4烷氧基。
优选地，
Ar是吲哚啉基、喹啉基或异喹啉基，且
R1和R2是氢。
优选地，X是S，Y是NH。
优选地，
Ar是苯基、吡啶-3-基、吲哚基、喹啉基或异喹啉基，
R1是氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、卤素、氨基或-COO-(C1-4烷基)，且
R2是氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基或卤素。
优选地，
Ar是苯基或吡啶-3-基，
R1是氢或羟基，
R2是氢或C1-4烷氧基，且
R3是C1-4烷基。
优选地，
X是O，
Y是O或NH，
Ar是苯基、吡啶-3-基、喹啉基或异喹啉基，
R1是氢、C1-4烷基、羟基、氰基或-COO-(C1-4烷基)，
R2是氢或C1-4烷基，且
R3是C1-4烷基，或含有选自N、O和S的任一个或多个杂原子的C6-10杂芳基。化学式1表示的化合物的代表性实例如下：
1)5-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-N-异丙基噻吩-2-甲酰胺，
2)5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-N-异丙基噻吩-2-甲酰胺，
3)5-(3,4-二羟基苯基)-N-异丙基噻吩-2-甲酰胺，
4)5-(3-羟基苯基)-N-异丙基噻吩-2-甲酰胺，
5)5-(4-羟基苯基)-N-异丙基噻吩-2-甲酰胺，
6)N-异丙基-5-(2-甲氧基吡啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺，
7)N-异丙基-5-(吡啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺，
8)N-异丙基-5-(6-甲氧基吡啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺，
9)5-(6-乙氧基吡啶-3-基)-N-异丙基噻吩-2-甲酰胺，
10)N-异丙基-5-(5-甲氧基吡啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺，
11)5-(1H-吲哚-5-基)-N-异丙基噻吩-2-甲酰胺，
12)5-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)-N-异丙基噻吩-2-甲酰胺，
13)5-(6-氨基吡啶-3-基)-N-异丙基噻吩-2-甲酰胺，
14)5-(6-氨基-5-甲氧基吡啶-3-基)-N-异丙基噻吩-2-甲酰胺，
15)N-异丙基-5-(异喹啉-4-基)噻吩-2-甲酰胺，
16)5-(6-氰基吡啶-3-基)-N-异丙基噻吩-2-甲酰胺，
17)N-异丙基-5-(喹啉-3-基)噻吩-2-甲酰胺，
18)5-(3-氨基苯基)-N-异丙基噻吩-2-甲酰胺，
19)4-(5-(异丙基氨基甲酰基)噻吩-2-基)苯甲酸甲酯，
20)4-(5-(异丙基氨基甲酰基)噻吩-2-基)苯甲酸，
21)5-(2-氨基苯基)-N-异丙基噻吩-2-甲酰胺，
22)3-(5-(异丙基氨基甲酰基)噻吩-2-基)苯甲酸甲酯，
23)3-(5-(异丙基氨基甲酰基)噻吩-2-基)苯甲酸，
24)N-异丙基-5-对甲苯基噻吩-2-甲酰胺，
25)5-(4-乙基苯基)-N-异丙基噻吩-2-甲酰胺，
26)N-异丙基-5-(4-异丙基苯基)噻吩-2-甲酰胺，
27)5-(3,4-二氟苯基)-N-异丙基噻吩-2-甲酰胺，
28)5-(3,5-二甲基苯基)-N-异丙基噻吩-2-甲酰胺，
29)5-(4-氟苯基)-N-异丙基噻吩-2-甲酰胺，
30)N-异丙基-5-间甲苯基噻吩-2-甲酰胺，
31)5-(2,4-二甲基苯基)-N-异丙基噻吩-2-甲酰胺，
32)5-(4-氰基苯基)-N-异丙基噻吩-2-甲酰胺，
33)N-异丙基-5-(4-(异丙基氨基甲酰基)苯基)噻吩-2-甲酰胺，
34)5-(3,5-二氟苯基)-N-异丙基噻吩-2-甲酰胺，
35)5-(4-乙氧基苯基)-N-异丙基噻吩-2-甲酰胺，
36)5-(4-(乙基氨基甲酰基)苯基)-N-异丙基噻吩-2-甲酰胺，
37)N-异丙基-5-(4-(苯基氨基甲酰基)苯基)噻吩-2-甲酰胺，
38)5-(2,4-二甲基苯基)-N-异丙基呋喃-2-甲酰胺，
39)5-(3,4-二氟苯基)-N-异丙基呋喃-2-甲酰胺，
40)5-(4-乙基苯基)-N-异丙基呋喃-2-甲酰胺，
41)N-异丙基-5-间甲苯基呋喃-2-甲酰胺，
42)5-(4-乙氧基苯基)-N-异丙基呋喃-2-甲酰胺，
43)N-异丙基-5-对甲苯基呋喃-2-甲酰胺，
44)N-异丙基-5-苯基呋喃-2-甲酰胺，
45)N-异丙基-5-(4-异丙基苯基)呋喃-2-甲酰胺，
46)5-(4-氰基苯基)-N-异丙基呋喃-2-甲酰胺，
47)5-(3,5-二甲基苯基)-N-苯基呋喃-2-甲酰胺，
48)5-(3,5-二甲基苯基)-N-苯基噻吩-2-甲酰胺，
49)N-苯基-5-(吡啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺，
50)N-乙基-5-(吡啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺，
51)5-(3,4-二氟苯基)-N-苯基呋喃-2-甲酰胺，
52)N-苯基-5-对甲苯基呋喃-2-甲酰胺，
53)N-苯基-5-(吡啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺，
54)5-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-N-异丙基呋喃-2-甲酰胺，
55)N,5-二(吡啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺，
56)5-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-N-苯基呋喃-2-甲酰胺，
57)5-(3,4-二甲氧基苯基)-N-(吡啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺，
58)N,5-二(吡啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺，
59)5-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-N-(吡啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺，
60)5-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-N-(吡啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺，
61)5-(2-氨基苯基)-N-异丙基呋喃-2-甲酰胺，
62)N-异丙基-5-(喹啉-3-基)呋喃-2-甲酰胺，
63)N-异丙基-5-(2-氧代吲哚啉-5-基)呋喃-2-甲酰胺，
64)5-(1H-吲哚-5-基)-N-异丙基呋喃-2-甲酰胺，
65)N-异丙基-5-(异喹啉-4-基)呋喃-2-甲酰胺，
66)N-异丙基-5-(吡啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺，
67)5-(吡啶-3-基)呋喃-2-甲酸异丙酯，
68)5-(吡啶-3-基)呋喃-2-甲酸乙酯，
69)5-(吡啶-3-基)呋喃-2-甲酸苯酯，
70)5-(吡啶-3-基)呋喃-2-甲酸吡啶-3-基酯，
71)5-(吡啶-3-基)噻吩-2-甲酸乙酯，
72)5-(吡啶-3-基)噻吩-2-甲酸异丙酯，
73)5-(吡啶-3-基)噻吩-2-甲酸苯酯，
74)5-(吡啶-3-基)噻吩-2-甲酸吡啶-3-基酯，
75)5-(3-羟基苯基)-N-异丙基呋喃-2-甲酰胺，
76)5-(3,4-二甲氧基苯基)-N-异丙基呋喃-2-甲酰胺，
77)5-(3,4-二甲氧基苯基)呋喃-2-甲酸乙酯，
78)5-(3,5-二氟苯基)-N-异丙基呋喃-2-甲酰胺，
79)5-(2-氨基苯基)呋喃-2-甲酸乙酯，
80)5-(异喹啉-4-基)呋喃-2-甲酸乙酯，
81)5-(4-(甲氧基羰基)苯基)呋喃-2-甲酸乙酯，
82)5-(3,5-二氟苯基)呋喃-2-甲酸乙酯，
83)5-(3,5-二甲基苯基)-N-(吡啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺，
84)5-(2,4-二甲基苯基)-N-(吡啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺，
85)5-(3,5-二甲基苯基)-N-异丙基呋喃-2-甲酰胺，
86)5-(3,5-二甲基苯基)呋喃-2-甲酸乙酯，
87)5-(3-羟基苯基)呋喃-2-甲酸乙酯，
88)5-(喹啉-3-基)呋喃-2-甲酸乙酯，
89)5-(4-氰基苯基)呋喃-2-甲酸乙酯，
90)5-(1H-吲哚-5-基)呋喃-2-甲酸乙酯，
91)5-(3-羟基苯基)-N-(吡啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺，
92)5-(3-(乙基氨基甲酰基)苯基)-N-异丙基呋喃-2-甲酰胺，
93)5-(4-(乙基氨基甲酰基)苯基)-N-异丙基呋喃-2-甲酰胺，和
94)N-异丙基-5-(4-(异丙基氨基甲酰基)苯基)呋喃-2-甲酰胺。
此外，如果需要，可以使用本公开所属技术领域中的常规方法将由化学式1表示的化合物制备成药学上可接受的盐的形式。在一个实例中，药学上可接受的金属盐可以使用碱通过常规方法获得，并且金属盐的实例包括钠盐、钾盐或钙盐。在另一实例中，由药学上可接受的游离酸形成的酸加成盐是有用的。作为游离酸，可以使用无机酸和有机酸。作为无机酸，可以使用盐酸、溴酸、硫酸和磷酸等。作为有机酸，可以使用柠檬酸、乙酸、乳酸、马来酸、葡萄糖酸、甲磺酸、琥珀酸、4-甲苯磺酸、谷氨酸或天冬氨酸等。
本公开的由化学式1表示的化合物不仅包括其药学上可接受的盐，还包括可由其制备的对映异构体、溶剂化物和水合物。由化学式1表示的化合物的对映异构体、溶剂化物和水合物可以使用本公开所属技术领域中的常规方法由化学式1表示的化合物制备。
此外，本公开的由化学式1表示的化合物可以以结晶形式或以非晶形式制备，并且当化学式1的化合物以结晶形式制备时，其可以任选地进行水合或溶剂化。在本公开中，化学式1的化合物不仅可以包括化学计量的水合物，还可以包括含有各种量的水的化合物。本公开的化学式1的化合物的溶剂化物包括化学计量溶剂化物和非化学计量溶剂化物。
另外，根据本公开，由化学式1表示的化合物可以使用以下反应方案1所示的方法制备：
[反应方案1]
在反应方案1中，X、Y、Ar、R1、R2和R3如上所定义，且X’为卤素，更优选为溴或氯。
上述反应是铃木偶联反应，并且用于铃木偶联反应的反应性基团可以改变。此外，反应优选在钯催化剂存在下进行。此外，由化学式2表示的化合物与由化学式3表示的化合物的反应摩尔比优选为10:1至1:10。此外，反应优选在20℃至200℃下进行，并且反应优选进行10分钟至10小时。反应后，如果需要，可以包括纯化过程。上述制备方法可以在下面描述的实施例中更具体化。
此外，本公开提供了一种用于预防或治疗与自噬相关的疾病的药物组合物，其包含由化学式1表示的化合物或其药学上可接受的盐。
本公开的由化学式1表示的化合物或其药学上可接受的盐可以增加自噬活性，并且因此可以有价值地用于预防或治疗与自噬调节相关的疾病。与自噬调节相关的疾病的实例包括代谢性疾病，如肝病、肥胖症、糖尿病和动脉粥样硬化；退行性脑疾病，如年龄相关性黄斑变性、痴呆和帕金森病；肺纤维化和炎性肠疾病等。此外，肝病的实例包括肝纤维化、肝硬化、肝炎、酒精性肝病、非酒精性脂肪肝病或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。
如本文所用，术语“预防”是指通过施用本公开的组合物来延迟或抑制自噬相关疾病的发生、扩散或复发的任何行为，并且术语“治疗”是指通过施用本公开的组合物来更好地改善或改变上述疾病的症状的任何行为。
本公开的药物组合物可以根据标准药物实践配制成用于口服或非肠道给药的类型。除了活性成分之外，这些制剂可以含有添加剂，例如药学上可接受的载体、佐剂或稀释剂。合适的载体包括例如生理盐水、聚乙二醇、乙醇、植物油和肉豆蔻酸异丙酯等。稀释剂包括例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸等，但不限于此。此外，本公开的化合物可以溶解在油、丙二醇或通常用于制备注射溶液的其它溶剂中。此外，本公开的化合物可以配制成用于局部施用的软膏或乳膏。
本公开的由化学式1表示的化合物的优选剂量可以根据患者的状况和体重、疾病的严重程度、药物的类型以及施用的途径和时间而变化，但是其可以由本领域技术人员适当地选择。然而，为了实现期望的效果，本公开的由化学式1表示的化合物可以每天以0.0001至1000mg/kg(体重)的剂量施用，优选0.001至500mg/kg(体重)的剂量。可以通过口服或非肠道途径每天一次或每天几次剂量给药。
根据给药方法，本公开的药物组合物可以以0.001至99重量％，优选0.01至60重量％的量含有本公开的由化学式1表示的化合物或其药学上可接受的盐。
本公开的药物组合物可以通过各种途径施用于哺乳动物如大鼠、小鼠、家畜和人。给药可以通过所有可能的方法进行，例如口服、直肠、静脉、肌肉、皮下、子宫内膜内、脑室内注射。
有益效果
本公开的化合物或其药学上可接受的盐表现出用于激活自噬的作用，并且因此可以有价值地用于预防或治疗与自噬调节相关的疾病，包括代谢性疾病如肝病、肥胖症、糖尿病和动脉粥样硬化；退行性脑疾病如年龄相关的黄斑变性、痴呆和帕金森病；肺纤维化和炎性肠疾病等。
附图说明
图1是显示由实验动物肝脏中的脂肪变性、炎症和气胀的综合评分计算的非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)活性评分的图。
图2是通过对实验动物肝脏的纤维化水平进行染色而显示纤维化区域的图。
具体实施方式
下面，将通过实施例更详细地描述本公开。然而，提供这些实施例仅仅是为了说明的目的，并且不应当解释为将本公开的范围限制于这些实施例。
制备例
制备例1：中间体1的制备
将异丙胺(29.0mmol)、5-溴代噻吩-2-甲酸(9.66mmol)、EDC(14.5mmol)、HOBT(14.5mmol)和二异丙基胺(29.0mmol)加入到二氯甲烷(20mL)中，并将混合物在室温下搅拌10小时。减压浓缩有机溶剂，通过快速柱层析(n-Hx:EtOAc＝5:1)纯化，然后用二氯甲烷和己烷重结晶。通过真空泵干燥产物，得到白色固体状中间体1(产率：59.70％)。
制备例2：中间体2的制备
将4-溴-2-甲氧基苯酚(1.0g，4.93mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(1.376g，5.42mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)二氯甲烷(241.0mg，0.296mmol)和碳酸钙(2.042g，14.8mmol)加入到1,4-二噁烷(40.0mL)中，并将混合物在90℃下搅拌16小时。减压浓缩有机溶剂，并通过快速柱层析(n-Hx:EtOAc＝7:1)纯化，然后通过真空泵干燥，得到油状中间体2(产率：66.70％)。
制备例3：中间体3的制备
将5-溴-N-异丙基噻吩-2-甲酰胺(中间体1，2.015mmol)，2M碳酸钠水溶液(0.64mL，1.29mmol)和二氯双(三苯基膦)钯(II)(22.6mg，0.032mmol)加入到1,2-二甲氧乙烷(3mL)中，并将混合物在室温下搅拌30分钟。将(3,4-二甲氧基苯基)硼酸(3.022mmol)溶于乙醇(3mL)中，然后加入到上述溶液中。将混合物在80℃搅拌6小时，并用二氯甲烷萃取两次。将萃取的溶液用无水硫酸镁脱水，并将有机溶剂减压浓缩，通过快速柱层析(n-Hx:EtOAc＝3:1)纯化，然后通过真空泵干燥，得到白色固体状中间体3(产率：66.70％)。
制备例4：中间体4的制备
将亚硫酰氯(1.14mL，15.7mmol)和5-溴代呋喃-2-甲酸(5.24mmol)加入氯仿(30mL)中，并将混合物在100℃下搅拌4小时。减压浓缩有机溶剂，并将乙醇(15mL)加入到二氯甲烷(15mL)中，并将混合物在室温下搅拌2小时。减压浓缩有机溶剂，通过快速柱层析(n-Hx:EtOAc＝5:1)纯化，然后通过真空泵干燥，得到油状中间体4(产率：95.1％)。
实施例
实施例1：5-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-N-异丙基噻吩-2-甲酰胺
以与制备例3相同的方式获得白色固体状的标题化合物(产率：72.83％)，不同之处在于，使用中间体2代替(3,4-二甲氧基苯基)硼酸。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.34(s,1H),8.17(d,1H,J＝8.0Hz),7.72(d,1H,J＝3.6Hz),7.37(d,1H,J＝4.0Hz),7.20(s,1H),7.11-7.10(m,1H),6.82-6.80(m,1H),4.09-4.02(m,1H),3.84(s,3H),1.16(d,6H,J＝6.8Hz)。
实施例2：5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-N-异丙基噻吩-2-甲酰胺
以与制备例2和3相同的方式获得白色固体状的标题化合物(产率：36.96％)，不同之处在于，使用5-溴-2-甲氧基苯酚代替4-溴-2-甲氧基苯酚。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.26(s,1H),8.19(d,1H,J＝7.6Hz),7.71(d,1H,J＝4.0Hz),7.31(d,1H,J＝4.0Hz),7.12-7.09(m,2H),6.98-6.96(m,1H),4.09-4.00(m,1H),3.80(s,3H),1.16(d,6H,J＝6.8Hz)。
实施例3：5-(3,4-二羟基苯基)-N-异丙基噻吩-2-甲酰胺的制备
将5-(3,4-二甲氧基苯基)-N-异丙基噻吩-2-甲酰胺(100mg，0.327mmol)置于50.0ml圆底烧瓶中，氩气置换后，在0℃下向其中加入二氯甲烷(3.46ml)和1M三溴化硼庚烷溶液(3.93ml)。搅拌30小时后，加入甲醇终止反应，减压浓缩反应混合物。然后通过快速柱层析(10％ MeOH/MC)纯化，然后通过真空泵干燥，得到白色固体状标题化合物(产率：20.05％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.23(s,2H),8.16(d,1H,J＝7.8Hz),7.69(d,1H,J＝3.9Hz),7.24(d,1H,J＝3.9Hz),7.04(d,1H,J＝2.4Hz),7.00-6.97(m,1H),6.79-6.76(m,1H),4.10-3.99(m,1H)1.16(d,6H,J＝6.6Hz)。
实施例4：5-(3-羟基苯基)-N-异丙基噻吩-2-甲酰胺的制备
以与制备例3相同的方式获得白色固体状的标题化合物(产率：57.90％)，不同之处在于，使用(3-羟基苯基)硼酸代替(3,4-二甲氧基苯基)硼酸。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.66(s,1H),8.25(d,1H,J＝7.8Hz),7.75(d,1H,J＝3.9Hz),7.43(d,1H,J＝3.9Hz),7.26-7.21(m,1H),7.14-7.11(m,1H),7.06-7.04(m,1H),6.78-6.75(m,1H),4.11-4.00(m,1H),1.17(d,6H,J＝6.6Hz)。
实施例5：5-(4-羟基苯基)-N-异丙基噻吩-2-甲酰胺的制备
以与制备例3相同的方式获得白色固体状的标题化合物(产率：11.80％)，不同之处在于，使用(4-羟基苯基)硼酸代替(3,4-二甲氧基苯基)硼酸。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.80(s,1H),8.19(d,1H,J＝7.8Hz),7.71(d,1H,J＝3.9Hz),7.52(d,2H,J＝8.7Hz),7.32(d,1H,J＝3.9Hz),6.82(d,2H,J＝8.7Hz),4.08-4.01(m,1H),1.16(d,6H,J＝6.6Hz)。
实施例6：N-异丙基-5-(2-甲氧基吡啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺的制备
以与制备例3相同的方式获得白色固体状的标题化合物(产率：46.30％)，不同之处在于，使用(2-甲氧基吡啶-3-基)硼酸代替(3,4-二甲氧基苯基)硼酸。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.27(d,1H,J＝10.4Hz),8.23-8.17(m,2H),7.78(d,1H,J＝5.2Hz),7.71(d,1H,J＝5.6Hz),7.14-7.10(m,1H),4.10-4.03(m,4H)1.17(d,6H,J＝9.2Hz)。
实施例7：N-异丙基-5-(吡啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺
以与制备例3相同的方式获得白色固体状的标题化合物(产率：64.52％)，不同之处在于，使用吡啶-3-基硼酸代替(3,4-二甲氧基苯基)硼酸。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.95(d,1H,J＝2.0Hz),8.56(d,1H,J＝4.4Hz),8.10(d,1H,J＝8.0Hz),7.66(d,1H,J＝4.0Hz),7.48(q,1H,J＝4.8Hz),4.12-4.03(m,1H),1.19(d,6H,J＝6.4Hz)。
实施例8：N-异丙基-5-(6-甲氧基吡啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺
以与制备例3相同的方式获得白色固体状的标题化合物(产率：72.83％)，不同之处在于，使用(6-甲氧基吡啶-3-基)硼酸代替(3,4-二甲氧基苯基)硼酸。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.54(d,1H,J＝2.4Hz),8.27(d,1H,J＝7.6Hz),8.03(dd,1H,Ja＝8.8Hz Jb＝2.4Hz),7.79(d,1H,J＝4.0Hz),7.49(d,1H,J＝4.0Hz),6.91(d,1H,J＝8.8Hz),4.11-4.03(m,1H),3.90(s,3H),1.19(d,6H,J＝6.4Hz)。
实施例9：5-(6-乙氧基吡啶-3-基)-N-异丙基噻吩-2-甲酰胺的制备
以与制备例3相同的方式获得白色固体状的标题化合物(产率：51.23％)，不同之处在于，使用(6-乙氧基吡啶-3-基)硼酸代替(3,4-二甲氧基苯基)硼酸。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.51(d,1H,J＝2.4Hz),8.27(d,1H,J＝8.0Hz),8.01(dd,1H,Ja＝8.4Hz,Jb＝2.4Hz),7.78(d,1H,J＝4.0Hz),7.48(d,1H,J＝4.0Hz),6.87(d,1H,J＝8.8Hz),4.34(q,2H,J＝7.2Hz),4.11-4.03(m,1H),1.34(t,3H,J＝7.0Hz),1.18(d,6H,J＝6.8Hz)。
实施例10：N-异丙基-5-(5-甲氧基吡啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺的制备
以与制备例3相同的方式获得白色固体状的标题化合物(产率：75.10％)，不同之处在于，使用(5-甲氧基吡啶-3-基)硼酸代替(3,4-二甲氧基苯基)硼酸。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.52(s,1H),8.33-8.27(m,2H),7.82(d,1H,J＝3.6Hz),7.69(d,1H,J＝4.0Hz),7.65(s,1H),4.09-4.04(m,1H),3.91(s,3H),1.18(d,6H,J＝6.8Hz)。
实施例11：5-(1H-吲哚-5-基)-N-异丙基噻吩-2-甲酰胺
以与制备例3相同的方式获得白色固体状的标题化合物(产率：44.40％)，不同之处在于，使用(1H-吲哚-5-基)硼酸代替(3,4-二甲氧基苯基)硼酸。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.24(s,1H),8.20(d,1H,J＝7.8Hz),7.76(d,1H,J＝3.9Hz),7.69-7.68(m,1H),7.59(d,1H,J＝8.1Hz),7.45-7.41(m,2H),7.37-7.34(m,1H),6.46-6.45(m,1H),4.10-4.03(m,1H),1.18(d,6H,J＝6.6Hz)。
实施例12：5-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)-N-异丙基噻吩-2-甲酰胺的制备
以与制备例3相同的方式获得白色固体状的标题化合物(产率：50.30％)，不同之处在于，使用(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)硼酸代替(3,4-二甲氧基苯基)硼酸。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.12(d,1H,J＝11.2Hz),7.73(d,1H,J＝5.2Hz),7.53(d,1H,J＝5.2Hz),6.51(d,1H,J＝11.2Hz),4.09-4.00(m,4H),3.92(s,3H),1.17(d,6H,J＝8.8Hz)。
实施例13：5-(6-氨基吡啶-3-基)-N-异丙基噻吩-2-甲酰胺的制备
以与制备例3相同的方式获得白色固体状的标题化合物(产率：52.80％)，不同之处在于，使用(6-氨基吡啶-3-基)硼酸代替(3,4-二甲氧基苯基)硼酸。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.27(dd,1H,Ja＝3.6Hz,Jb＝0.8Hz),8.16(d,1H,J＝10.8Hz),7.71-7.66(m,2H),7.29(d,1H,J＝5.2Hz),6.51-6.48(m,1H),6.28(s,2H),4.08-4.01(m,1H),1.16(d,6H,J＝8.0Hz)。
实施例14：5-(6-氨基-5-甲氧基吡啶-3-基)-N-异丙基噻吩-2-甲酰胺的制备
以与制备例3相同的方式获得白色固体状的标题化合物(产率：64.30％)，不同之处在于，使用(6-氨基-5-甲氧基吡啶-3-基)硼酸代替(3,4-二甲氧基苯基)硼酸。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.161(d,1H,J＝10.4Hz),7.88(d,1H,J＝2.4Hz),7.72(d,1H,J＝5.6Hz),7.37(d,1H,J＝5.2Hz),7.27(d,1H,J＝2.4Hz),6.08(s,2H),4.11-3.99(m,1H),3.87(s,3H),1.164(d,6H,J＝8.8Hz)。
实施例15：N-异丙基-5-(异喹啉-4-基)噻吩-2-甲酰胺的制备
以与制备例3相同的方式获得白色固体状的标题化合物(产率：54.80％)，不同之处在于，使用异喹啉-4-基硼酸代替(3,4-二甲氧基苯基)硼酸。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.38(d,1H,J＝0.9Hz),8.60(s,1H),8.40(d,1H,J＝7.5Hz),8.27-8.20(m,2H),7.94-7.87(m,2H),7.82-7.77(m,1H),7.46(d,1H,J＝3.9Hz),4.16-4.05(m,1H),1.21(d,6H,J＝6.6Hz)。
实施例16：5-(6-氰基吡啶-3-基)-N-异丙基噻吩-2-甲酰胺的制备
以与制备例3相同的方式获得白色固体状的标题化合物，不同之处在于，使用6-氰基吡啶-3-基硼酸代替(3,4-二甲氧基苯基)硼酸。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.14-9.13(m,1H),8.40(d,1H,J＝7.8Hz),8.36-8.31(m,1H),8.11-8.08(m,1H),7.86(s,2H),4.12-4.01(m,1H),1.18(d,6H,J＝6.6Hz)。
实施例17：N-异丙基-5-(喹啉-3-基)噻吩-2-甲酰胺的制备
以与制备例3相同的方式获得白色固体状的标题化合物(产率：62.40％)，不同之处在于，使用喹啉-3-基硼酸代替(3,4-二甲氧基苯基)硼酸。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.30(d,1H,J＝2.4Hz),8.67(d,1H,J＝2.1Hz),8.38-8.32(m,1H),8.07-8.03(m,2H),7.87(d,1H,J＝3.9Hz),7.82-7.74(m,2H),7.69-7.63(m,1H),4.12-4.03(m,1H),1.19(d,6H,J＝6.6Hz)。
实施例18：5-(3-氨基苯基)-N-异丙基噻吩-2-甲酰胺的制备
以与制备例3相同的方式获得白色固体状的标题化合物(产率：24.20％)，不同之处在于，使用(3-氨基苯基)硼酸代替(3,4-二甲氧基苯基)硼酸。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.22(d,1H,J＝7.8Hz),7.73(d,1H,J＝3.9Hz),7.34(d,1H,J＝4.2Hz),7.07(t,1H,J＝7.7Hz),6.87-6.82(m,2H),6.57-6.54(m,1H),5.25(s,2H),4.11-3.99(m,1H),1.17(d,6H,J＝6.6Hz)。
实施例19：4-(5-(异丙基氨基甲酰基)噻吩-2-基)苯甲酸甲酯
/>
以与制备例3相同的方式获得白色固体状的标题化合物(产率：11.90％)，不同之处在于，使用(4-(甲氧基羰基)苯基)硼酸代替(3,4-二甲氧基苯基)硼酸。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.33(d,1H,J＝7.8Hz),8.03-7.99(m,2H),7.88-7.84(m,2H),7.82(d,1H,J＝3.9Hz),7.69(d,1H,J＝3.9Hz),4.10-4.03(m,1H),3.87(s,3H),1.18(d,6H,J＝6.6Hz)。
实施例20：4-(5-(异丙基氨基甲酰基)噻吩-2-基)苯甲酸的制备
将4-(5-(异丙基氨基甲酰基)噻吩-2-基)苯甲酸甲酯(100.0mg，0.342mmol)加入到1M氢氧化钠水溶液(3.0ml)和乙醇(3.0ml)中，并将混合物在80℃下搅拌2小时。将反应温度降低至室温，加入5％盐酸溶液直至达到pH 2。使用过滤器过滤形成的悬浮液，通过快速柱层析(n-Hx:EtOAc＝3:1)纯化，然后通过真空泵干燥，得到白色固体状标题化合物(产率29.40％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.33(d,1H,J＝7.8Hz),7.99(d,2H,J＝8.4Hz),7.84-7.81(m,3H),7.67(d,1H,J＝3.9Hz),4.12-4.01(m,1H),1.18(d,6H,J＝6.6Hz)。
实施例21：5-(2-氨基苯基)-N-异丙基噻吩-2-甲酰胺的制备
以与制备例3相同的方式获得白色固体状的标题化合物(产率：3.73％)，不同之处在于，使用(2-氨基苯基)硼酸代替(3,4-二甲氧基苯基)硼酸。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.22(d,1H,J＝7.8Hz),7.77(d,1H,J＝3.9Hz),7.24(d,1H,J＝3.9Hz),7.20-7.17(m,1H),7.10-7.05(m,1H),6.82-6.79(m,1H),6.65-6.60(m,1H),5.16(s,2H),4.12-4.01(m,1H),1.17(d,6H,J＝6.6Hz)。
实施例22：3-(5-(异丙基氨基甲酰基)噻吩-2-基)苯甲酸甲酯的制备
以与制备例3相同的方式获得白色固体状的标题化合物(产率：22.30％)，不同之处在于，使用(3-(甲氧基羰基)苯基)硼酸代替(3,4-二甲氧基苯基)硼酸。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.32(d,1H,J＝7.6Hz),8.20(s,1H),8.00(d,1H,J＝7.6Hz),7.94(d,1H,J＝7.6Hz),7.81(d,1H,J＝4.0Hz),7.65-7.60(m,2H),4.09-4.04(m,1H),3.90(s,3H),1.18(d,6H,J＝6.4Hz)。
实施例23：3-(5-(异丙基氨基甲酰基)噻吩-2-基)苯甲酸
以与实施例20相同的方式获得白色固体状的标题化合物(产率：14.30％)，不同之处在于，使用3-(5-(异丙基氨基甲酰基)噻吩-2-基)苯甲酸甲酯代替4-(5-(异丙基氨基甲酰基)噻吩-2-基)苯甲酸甲酯。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.33(d,1H,J＝7.6Hz),8.20(s,1H),7.93(t,2H,J＝8.8Hz),7.82(d,1H,J＝4.0Hz),7.63-7.55(m,2H),4.09-4.04(m,1H),1.18(d,6H,J＝6.8Hz).
实施例24：N-异丙基-5-对甲苯基噻吩-2-甲酰胺的制备
以与制备例3相同的方式获得白色固体状的标题化合物(产率：64.90％)，不同之处在于，使用对甲苯基硼酸代替(3,4-二甲氧基苯基)硼酸。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.24(d,1H,J＝7.6Hz),7.75(d,1H,J＝4.0Hz),7.59(d,2H,J＝8.4Hz),7.46(d,1H,J＝3.6Hz),7.24(d,2H,J＝8.0Hz),4.10-4.01(m,1H),2.33(s,3H),1.17(d,6H,J＝6.4Hz)。
实施例25：5-(4-乙基苯基)-N-异丙基噻吩-2-甲酰胺的制备
以与制备例3相同的方式获得白色固体状的标题化合物(产率：24.20％)，不同之处在于，使用(4-乙基苯基)硼酸代替(3,4-二甲氧基苯基)硼酸。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.22(d,1H,J＝7.6Hz),7.74(d,1H,J＝2.0Hz),7.59(d,2H,J＝8.0Hz),7.45(d,1H,J＝3.9Hz),7.26(d,2H,J＝8.4Hz),4.08-3.99(m,1H),2.63-2.58(m,2H),1.19-1.14(m,9H)。
实施例26：N-异丙基-5-(4-异丙基苯基)噻吩-2-甲酰胺的制备
以与制备例3相同的方式获得白色固体状的标题化合物(产率：25.30％)，不同之处在于，使用(4-异丙基苯基)硼酸代替(3,4-二甲氧基苯基)硼酸。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.25(d,1H,J＝7.6Hz),7.77(d,1H,J＝4.0Hz),7.63(d,2H,J＝8.0Hz),7.48(d,1H,J＝4.0Hz),7.32(d,2H,J＝8.0Hz),4.11-4.03(m,1H),2.98-2.87(m,1H),1.21(m,12H)。
实施例27：5-(3,4-二氟苯基)-N-异丙基噻吩-2-甲酰胺的制备
以与制备例3相同的方式获得白色固体状的标题化合物(产率：36.40％)，不同之处在于，使用(3,4-二氟苯基)硼酸代替(3,4-二甲氧基苯基)硼酸。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.31(d,1H,J＝7.6Hz),7.78-7.83(m,1H),7.79(d,1H,J＝4.0Hz),7.59(d,1H,J＝3.6Hz),7.55-7.48(m,2H),4.11-4.03(m,1H),1.19(d,6H,J＝6.4Hz)。
实施例28：5-(3,5-二甲基苯基)-N-异丙基噻吩-2-甲酰胺的制备
以与制备例3相同的方式获得白色固体状的标题化合物(产率：21.90％)，不同之处在于，使用(3,5-二甲基苯基)硼酸代替(3,4-二甲氧基苯基)硼酸。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.23(d,1H,J＝8.0Hz),7.75(d,1H,J＝4.0Hz),7.47(d,1H,J＝4.0Hz),7.31(s,2H),6.99(s,1H),4.10-4.01(m,1H),2.31(s,6H),1.17(d,6H,J＝6.8Hz)。
实施例29：5-(4-氟苯基)-N-异丙基噻吩-2-甲酰胺的制备
以与制备例3相同的方式获得白色固体状的标题化合物(产率：48.20％)，不同之处在于，使用(4-氟苯基)硼酸代替(3,4-二甲氧基苯基)硼酸。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.28(d,1H,J＝8.0Hz),7.79-7.75(m,3H),7.51(d,1H,J＝4.0Hz),7.30(t,2H,J＝8.8Hz),4.11-4.03(m,1H),1.19(d,6H,J＝6.8Hz)。
实施例30：N-异丙基-5-间甲苯基噻吩-2-甲酰胺的制备
以与制备例3相同的方式获得白色固体状的标题化合物(产率：77.10％)，不同之处在于，使用间甲苯基硼酸代替(3,4-二甲氧基苯基)硼酸。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.26(d,1H,J＝7.6Hz),7.77(d,1H,J＝3.6Hz),7.489-7.532(m,3H),7.33(t,1H,J＝7.6Hz),7.18(d,1H,J＝7.6Hz),4.024-4.109(m,1H),2.36(s,3H),1.17(d,6H,J＝6.4Hz)。
实施例31：5-(2,4-二甲基苯基)-N-异丙基噻吩-2-甲酰胺的制备
/>
以与制备例3相同的方式获得白色固体状的标题化合物(产率：45.90％)，不同之处在于，使用(2,4-二甲基苯基)硼酸代替(3,4-二甲氧基苯基)硼酸。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.24(d,1H,J＝7.6Hz),7.76(d,1H,J＝3.6Hz),7.29(d,1H,J＝7.6Hz),7.15(d,2H,J＝4.0Hz),7.08(d,1H,J＝8.0Hz),4.10-4.02(m,1H),2.36(s,3H),2.30(s,3H),1.17(d,6H,J＝6.4Hz)。
实施例32：5-(4-氰基苯基)-N-异丙基噻吩-2-甲酰胺的制备
以与制备例3相同的方式获得白色固体状的标题化合物(产率：39.10％)，不同之处在于，使用4-氰基苯硼酸代替(3,4-二甲氧基苯基)硼酸。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.36(d,1H,J＝8.0Hz),7.90(s,4H),7.83(d,1H,J＝4.0Hz),7.74(d,1H,J＝4.0Hz),4.10-4.02(m,1H),1.18(d,6H,J＝6.8Hz)。
实施例33：N-异丙基-5-(4-(异丙基氨基甲酰基)苯基)噻吩-2-甲酰胺的制备
将异丙胺(5.5mmol)、4-(5-(异丙基氨基甲酰基)噻吩-2-基)苯甲酸(实施例20，1.1mmol)、EDC(1.43mmol)、DMAP(1.43mmol)和N,N-二异丙基乙胺(DIPEA；5.5mmol)添加到二氯甲烷(20mL)中，将混合物在室温下搅拌10小时。减压浓缩有机溶剂，通过快速柱层析(n-Hx:EtOAc＝5:1)纯化，然后用二氯甲烷和己烷重结晶。通过真空泵干燥产物，得到白色固体状标题化合物(产率：4.12％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.31-8.27(m,2H),7.91(d,2H,J＝8.4Hz),7.81-7.78(m,3H),7.64(d,1H,J＝4.0Hz),4.13-4.04(m,2H),1.17(d,12H,J＝6.4Hz)。
实施例34：5-(3,5-二氟苯基)-N-异丙基噻吩-2-甲酰胺的制备
以与制备例3相同的方式获得白色固体状的标题化合物(产率：30.00％)，不同之处在于，使用(3,5-二氟苯基)硼酸代替(3,4-二甲氧基苯基)硼酸。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.34(d,1H,J＝7.6Hz),7.80(d,1H,J＝3.6Hz),7.70(d,1H,J＝4.0Hz),7.48(d,2H,J＝6.8Hz),7.27-7.23(m,1H),4.10-4.02(m,1H),1.18(d,6H,J＝6.4Hz)。
实施例35：5-(4-乙氧基苯基)-N-异丙基噻吩-2-甲酰胺的制备
以与制备例3相同的方式获得白色固体状的标题化合物，不同之处在于，使用(4-乙氧基苯基)硼酸代替(3,4-二甲氧基苯基)硼酸。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.20(d,1H,J＝10.4Hz),7.74(d,1H,J＝5.2Hz),7.62(d,2H,J＝12.0Hz),7.39(d,1H,J＝5.2Hz),7.00(d,2H,J＝22.0Hz),4.10-4.02(m,3H),1.35(t,3H,J＝9.2Hz),1.17(d,6H,J＝8.8Hz)。
实施例36：5-(4-(乙基氨基甲酰基)苯基)-N-异丙基噻吩-2-甲酰胺的制备
以与实施例33相同的方式获得白色固体状的标题化合物(产率：11.5％)，不同之处在于，使用盐酸乙胺代替异丙胺。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.49(t,1H,J＝5.45Hz),8.27(d,1H,J＝7.71Hz),7.89-7.86(m,2H),7.78-7.74(m,3H),7.61(d,1H,J＝3.94Hz),4.03(dq,1H J＝6.50,13.09Hz),3.32-3.23(m,2H),1.15(d,6H,J＝6.60Hz),1.11(t,3H,J＝7.21Hz)。
实施例37：N-异丙基-5-(4-(苯基氨基甲酰基)苯基)噻吩-2-甲酰胺的制备
以与实施例33相同的方式获得赭色固体状的标题化合物(产率：38.7％)，不同之处在于，使用苯胺代替异丙胺。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.30(s,1H),8.33(d,1H,J＝7.71Hz),8.04(d,2H,J＝8.52Hz),7.89-7.79(m,5H),7.69(d,1H,J＝3.95Hz),7.40-7.35(m,2H),7.15-7.10(m,1H),4.14-4.04(m,1H),1.19(d,6H,J＝6.61Hz)。
在下述实施例38至91中，以与制备例3相同的方式制备各自的化合物，不同之处在于，根据要制备的各自化合物的结构来改变起始材料。
实施例38：5-(2,4-二甲基苯基)-N-异丙基呋喃-2-甲酰胺的制备
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.12(d,1H,J＝10.4Hz),7.79(t,1H,J＝5.6Hz),7.18-7.12(m,3H),6.76(d,1H,J＝4.8Hz),4.16-4.04(m,1H),2.44(s,3H),2.31(s,3H),1.18(d,6H,J＝8.8Hz)。
实施例39：5-(3,4-二氟苯基)-N-异丙基呋喃-2-甲酰胺的制备
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.25(d,1H,J＝10.4Hz),8.12-8.04(m,1H),7.81-7.76(m,1H),7.60-7.51(m,1H),7.16-7.13(m,2H),4.17-4.06(m,1H),1.12(d,6H,J＝8.8Hz)。
实施例40：5-(4-乙基苯基)-N-异丙基呋喃-2-甲酰胺的制备
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.16(d,J＝7.9Hz,1H),7.84-7.83(m,1H),7.82-7.80(m,1H),7.31(d,J＝8.6Hz,2H),7.13(d,J＝3.6Hz,1H),7.00(d,J＝3.5Hz,1H),4.14-4.07(m,1H),2.64(q,J＝7.5Hz,2H),1.23-1.18(m,9H)。
实施例41：N-异丙基-5-间甲苯基呋喃-2-甲酰胺的制备
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.17(d,1H,J＝8.1Hz),7.73-7.70(m,2H),7.35(t,1H,J＝7.9Hz),7.18(d,1H,J＝7.5Hz),7.15(d,1H,J＝3.6Hz),7.04(d,1H,J＝3.3Hz),4.17-4.05(m,1H),2.38(s,3H),1.19(d,6H,J＝6.6Hz)。
实施例42：5-(4-乙氧基苯基)-N-异丙基呋喃-2-甲酰胺的制备
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.13(d,1H,J＝13.5Hz),7.86-7.81(m,2H),7.11(d,1H,J＝3.6Hz),7.04-6.99(m,2H),6.90(d,2H,J＝3.6Hz),4.14-4.05(m,3H),1.35(t,3H,J＝3.6Hz),1.19(d,6H,J＝6.6Hz)。
实施例43：N-异丙基-5-对甲苯基呋喃-2-甲酰胺的制备
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.16(d,1H,J＝7.8Hz),7.80(d,2H,J＝5.4Hz),7.28(d,2H,J＝8.1Hz),7.13(d,1H,J＝3.6Hz),7.00(d,1H,J＝3.6Hz),4.16-4.05(m,1H),2.34(s,1H),1.19(d,6H,J＝6.6Hz)。
实施例44：N-异丙基-5-苯基呋喃-2-甲酰胺的制备
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.20(d,1H,J＝8.1Hz),7.94-7.91(m,2H),7.50-7.45(m,2H),7.40-7.35(m,1H),7.16-7.15(m,1H),7.09-7.07(m,1H),4.17-4.06(m,1H),1.20(d,6H,J＝6.6Hz)。
实施例45：N-异丙基-5-(4-异丙基苯基)呋喃-2-甲酰胺的制备
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.16(d,1H,J＝8.1Hz),7.82(d,2H,J＝8.4Hz),7.34(d,2H,J＝8.1Hz),7.14(d,1H,J＝3.6Hz),6.99(d,1H,J＝3.6Hz),4.16-4.05(m,1H),3.00-2.86(m,1H),1.23(d,6H,J＝6.9Hz),1.19(d,6H,J＝6.6Hz)。
实施例46：5-(4-氰基苯基)-N-异丙基呋喃-2-甲酰胺的制备
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.34(d,1H,J＝7.8Hz),8.13(d,2H,J＝8.7Hz),7.95(d,2H,J＝8.7Hz),7.34(d,1H,J＝3.6Hz),7.20(d,1H,J＝3.6Hz),4.18-4.06(m,1H),1.20(d,6H,J＝6.6Hz)。
实施例47：5-(3,5-二甲基苯基)-N-苯基呋喃-2-甲酰胺的制备
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.14(s,1H),7.79-7.75(m,2H),7.59-7.58(m,2H),7.41-7.35(m,3H),7.15-7.10(m,2H),7.04-7.03(m,1H),2.35(d,J＝0.5Hz,6H)。
实施例48：5-(3,5-二甲基苯基)-N-苯基噻吩-2-甲酰胺的制备
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.24(s,1H),8.03(d,2H,J＝4.2Hz),7.75(d,2H,J＝7.5Hz),7.60(d,1H,J＝3.9Hz),7.37(t,4H,J＝7.8Hz),7.12(t,1H,J＝7.3Hz),7.036(s,1H),2.33(s,6H)。
实施例49：N-苯基-5-(吡啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺的制备
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.32(s,1H),7.73(dd,1H,J＝0.6Hz),7.73(dd,1H,J＝1.5Hz),8.18-8.08(m,2H),7.76(t,3H,J＝6.0Hz),7.53-7.49(m,1H),7.38(t,2H,J＝7.9Hz),7.13(t,1H,J＝7.4Hz)。
实施例50：N-乙基-5-(吡啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺的制备
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.95(dd,1H,J＝0.6Hz),8.57-8.54(m,2H),8.12-8.08(m,1H),7.77(d,1H,J＝3.9Hz),7.66(d,1H,J＝3.9Hz),7.50-7.45(m,1H),3.31
-3.24(m,2H),1.14(t,3H,J＝7.2Hz)。
实施例51：5-(3,4-二氟苯基)-N-苯基呋喃-2-甲酰胺的制备
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.20(s,1H),8.15(ddd,J＝11.8,8.0,2.1Hz,1H),7.88-7.84(m,1H),7.75(dd,J＝8.6,1.1Hz,2H),7.60(dt,J＝10.5,8.6Hz,1H),7.41-7.36(m,3H),7.26(d,J＝3.6Hz,1H),7.17-7.12(m,1H)。
实施例52：N-苯基-5-对甲苯基呋喃-2-甲酰胺的制备
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.14(s,1H),7.87(d,J＝8.2Hz,2H),7.78-7.75(m,2H),7.40-7.30(m,5H),7.15-7.10(m,2H),2.36(s,3H)。
实施例53：N-苯基-5-(吡啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺的制备
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.22(s,1H),9.25(dd,J＝2.3,0.8Hz,1H),8.59(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.35(ddd,J＝8.0,2.3,1.6Hz,1H),7.78-7.75(m,2H),7.54(ddd,J＝8.0,4.8,0.9Hz,1H),7.44(d,J＝3.7Hz,1H),7.42-7.36(m,2H),7.34(d,J＝3.6Hz,1H),7.17-7.11(m,1H)。
实施例54：5-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-N-异丙基呋喃-2-甲酰胺的制备
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.37(s,1H),8.09(d,J＝8.1Hz,1H),7.39-7.36(m,2H),7.12(d,J＝3.6Hz,1H),6.90-6.84(m,2H),4.16-4.04(m,1H),3.86(s,3H),1.19(d,J＝6.6Hz,6H)。
实施例55：N,5-二(吡啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺的制备
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.56(s,1H),9.00(d,1H,J＝1.8Hz),8.92(d,1H,J＝2.1Hz),8.58(dd,1H,J＝1.5Hz),8.33(dd,1H,J＝1.3Hz),8.19-8.12(m,3H),7.77(d,1H,J＝3.9Hz),7.52-7.48(m,1H),7.41(q,1H,J＝4.8Hz)。
实施例56：5-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-N-苯基呋喃-2-甲酰胺的制备
/>
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.08(s,1H),9.43(s,1H),7.76(dd,J＝8.7,1.1Hz,2H),7.47-7.34(m,5H),7.14-7.09(m,1H),7.00(d,J＝3.6Hz,1H),6.88(d,J＝8.2Hz,1H),3.88(s,3H)。
实施例57：5-(3,4-二甲氧基苯基)-N-(吡啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺的制备
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.33(s,1H),8.94(d,1H,J＝2.1Hz),8.34-8.32(m,1H),8.18-8.15(m,1H),7.56-7.43(m,4H),7.11-7.07(m,2H),3.85(d,6H,J＝15.0Hz)。
实施例58：N,5-二(吡啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺的制备
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.43(s,1H),9.25(t,1H,J＝1.2Hz),8.94(d,1H,J＝2.1Hz),8.62-8.59(m,1H),8.37-8.34(m,2H),8.20-8.16(m,1H),7.58-7.36(m,4H)。
实施例59：5-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-N-(吡啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺的制备
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.29(s,1H),9.46(s,1H),8.94(d,1H,J＝2.4Hz),8.34-8.32(m,1H),8.16-8.15(m,1H),7.46-7.41(m,4H),7.02(d,1H,J＝3.6Hz),6.89(d,1H,J＝8.1Hz),3.89(s,3H)。
实施例60：5-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-N-(吡啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺的制备
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.38(s,1H),9.44(s,1H),8.90(d,J＝2.3Hz,1H),8.31(dd,J＝4.7,1.4Hz,1H),8.17-8.14(m,1H),8.00(d,J＝4.0Hz,1H),7.51(d,J＝4.0Hz,1H),7.40(dd,J＝8.3,4.7Hz,1H),7.27(d,J＝2.1Hz,1H),7.17(dd,J＝8.2,2.1Hz,1H),6.85(d,J＝8.2Hz,1H),3.87(s,3H)。
实施例61：5-(2-氨基苯基)-N-异丙基呋喃-2-甲酰胺的制备
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.15(d,J＝8.0Hz,1H),7.62(dd,J＝7.9,1.5Hz,1H),7.18(d,J＝3.6Hz,1H),7.09(ddd,J＝8.5,7.2,1.6Hz,1H),6.85-6.81(m,2H),6.66(ddd,J＝8.2,7.2,1.2Hz,1H),5.46(s,2H),4.21-3.99(m,1H),1.18(d,J＝6.6Hz,6H)。
实施例62：N-异丙基-5-(喹啉-3-基)呋喃-2-甲酰胺的制备
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.49(d,J＝2.2Hz,1H),8.81(d,J＝2.0Hz,1H),8.33(d,J＝8.0Hz,1H),8.08-8.05(m,2H),7.79(ddd,J＝8.4,6.9,1.5Hz,1H),7.68(ddd,J＝1.13,6.99,8.11Hz,1H),7.39(d,J＝3.6Hz,1H),7.26(d,J＝3.6Hz,1H),4.21-4.10(m,1H),1.23(d,J＝6.6Hz,6H)。
实施例63：N-异丙基-5-(2-氧代吲哚啉-5-基)呋喃-2-甲酰胺的制备
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.55(s,1H),8.13(d,J＝8.1Hz,1H),7.78-7.74(m,2H),7.11(d,J＝3.6Hz,1H),6.91-6.87(m,2H),4.19-4.03(m,1H),3.56(s,2H),1.19(d,J＝6.6Hz,6H)。
实施例64：5-(1H-吲哚-5-基)-N-异丙基呋喃-2-甲酰胺的制备
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.26(s,1H),8.15-8.12(m,2H),7.64(dd,J＝8.5,1.6Hz,1H),7.47-7.40(m,2H),7.13(d,J＝3.5Hz,1H),6.90(d,J＝3.5Hz,1H),6.52-6.51(m,1H),4.17-4.10(m,1H),1.21(d,J＝6.6Hz,6H)。
实施例65：N-异丙基-5-(异喹啉-4-基)呋喃-2-甲酰胺的制备
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.37(s,1H),9.01(s,1H),8.43(d,J＝8.5Hz,1H),8.33-8.24(m,2H),7.96-7.90(m,1H),7.80(t,J＝7.2Hz,1H),7.34(d,J＝3.6Hz,1H),7.24(d,J＝3.6Hz,1H),4.22-4.06(m,1H),1.21(d,J＝6.6Hz,6H)。
实施例66：N-异丙基-5-(吡啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺的制备
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.20-9.19(m,1H),8.57-8.55(m,1H),8.31-8.27(m,2H),7.53-7.48(m,1H),7.24-7.18(m,2H),4.20-4.04(m,1H),1.20(d,6H,J＝6.6Hz)。
实施例67：5-(吡啶-3-基)呋喃-2-甲酸异丙酯的制备
/>
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.05(s,1H),8.62-8.61(m,1H),8.18-8.17(m,1H),7.55-7.33(m,3H),5.20-5.10(m,1H),1.34(d,6H,J＝6.3Hz)。
实施例68：5-(吡啶-3-基)呋喃-2-甲酸乙酯的制备
1H NMR(300MHz,DMSO)δ9.05(dd,J＝2.3,0.8Hz,1H),8.60(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.20-8.16(m,1H),7.55-7.51(m,1H),7.45(d,J＝3.7Hz,1H),7.34(d,J＝3.7Hz,1H),4.33(q,J＝7.1Hz,2H),1.32(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例69：5-(吡啶-3-基)呋喃-2-甲酸苯酯的制备
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.06(s,1H),8.62-8.61(m,1H),8.16-8.12(m,1H),7.49-7.37(m,4H),7.31-7.28(m,1H),7.25-7.23(m,2H),6.93(d,1H,J＝3.9Hz)。
实施例70：5-(吡啶-3-基)呋喃-2-甲酸吡啶-3-基酯的制备
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.07-9.06(m,1H),8.60-8.54(m,3H),8.16-8.13(m,1H),7.67-7.63(m,1H),7.53(d,J＝3.7Hz,1H),7.43-7.38(m,2H),6.95(d,J＝3.7Hz,1H)。
实施例71：5-(吡啶-3-基)噻吩-2-甲酸乙酯的制备
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.01-9.00(m,1H),8.61-8.59(m,1H),8.19-8.15(m,1H),7.85-7.84(m,1H),7.77-7.74(m,1H),7.52-7.48(m,1H),4.32(q,2H,J＝7.2Hz),1.32(t,3H,J＝7.2Hz)。
实施例72：5-(吡啶-3-基)噻吩-2-甲酸异丙酯的制备
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.00-8.99(m,1H),8.60-8.58(m,1H),8.19-8.15(m,1H),7.83-7.81(m,1H),7.74-7.73(m,1H),7.52-7.47(m,1H),1.32(d,6H,J＝6.3Hz)。
实施例73：5-(吡啶-3-基)噻吩-2-甲酸苯酯的制备
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.96-8.95(m,1H),8.63-8.61(m,1H),7.99-7.92(m,2H),7.47-7.39(m,4H),7.31-7.26(m,1H),7.25-7.22(m,2H)。
实施例74：5-(吡啶-3-基)噻吩-2-甲酸吡啶-3-基酯的制备
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.08-9.07(m,1H),8.65-8.61(m,2H),8.56-8.54(m,1H),8.26-8.22(m,1H),8.13-8.12(m,1H),7.88-7.83(m,2H),7.58-7.51(m,2H)。
实施例75：5-(3-羟基苯基)-N-异丙基呋喃-2-甲酰胺的制备
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.67(s,1H),8.22(d,1H,J＝8.1Hz),7.34-7.22(m,3H),7.14-7.13(m,1H),6.99-6.98(m,1H),6.79-6.76(m,1H),4.16-4.04(m,1H),1.18(d,6H,J＝6.6Hz)。
实施例76：5-(3,4-二甲氧基苯基)-N-异丙基呋喃-2-甲酰胺的制备
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.11(d,1H,J＝7.8Hz),7.48(q,1H,J＝2.1Hz),7.39(d,1H,J＝2.1Hz),7.13(d,1H,J＝3.6Hz),7.04(d,1H,J＝8.4Hz),6.97(d,1H,J＝3.6Hz),4.13-4.06(m,1H),3.83(d,6H,J＝12.6Hz),1.19(d,6H,J＝6.6Hz)。
实施例77：5-(3,4-二甲氧基苯基)呋喃-2-甲酸乙酯的制备
以与制备例3相同的方式获得赭色油状的标题化合物(产率：48.3％)，不同之处在于，使用中间体4代替5-溴-N-异丙基噻吩-2-甲酰胺。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.40-7.36(m,2H),7.34(d,1H,J＝2.1Hz),7.09-7.05(m,2H),4.31(q,2H,J＝7.2Hz),3.83(d,6H,J＝10.5Hz),1.31(t,3H,J＝10.5Hz)。
实施例78：5-(3,5-二氟苯基)-N-异丙基呋喃-2-甲酰胺的制备
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.30(d,1H,J＝7.8Hz),7.79-7.70(m,2H),7.29-7.16(m,3H),4.18-4.07(m,1H),1.20(d,6H,J＝6.9Hz)。
实施例79：5-(2-氨基苯基)呋喃-2-甲酸乙酯的制备
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.51(q,1H,J＝0Hz),7.40(d,1H,J＝6Hz),7.14-7.09(m,1H),6.5(d,1H,J＝6Hz),6.83(q,1H,J＝0Hz),6.69-6.64(m,1H),5.54(s,2H),4.31(q,2H,J＝6Hz),1.31(t,3H,J＝7.5Hz)。
实施例80：5-(异喹啉-4-基)呋喃-2-甲酸乙酯的制备
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.40(d,1H,J＝0Hz),8.87(s,1H),8.44(q,1H,J＝0Hz),8.27(d,1H,J＝9Hz),7.97-7.92(m,1H),7.83-7.78(m,1H),7.54(d,1H,J＝3Hz),7.32(d,1H,J＝3Hz),4.36(q,2H,J＝6Hz),1.34(t,3H,J＝7.5Hz)。
实施例81：5-(4-(甲氧基羰基)苯基)呋喃-2-甲酸乙酯
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.08-7.95(m,4H),7.45(d,1H,J＝6Hz),7.37(d,1H,J＝3Hz),4.34(q,2H,J＝6Hz),3.89(d,3H,J＝3Hz),1.33(t,3H,J＝7.5Hz)。
实施例82：5-(3,5-二氟苯基)呋喃-2-甲酸乙酯的制备
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.55-7.52(m,2H),7.45(d,1H,J＝3Hz),7.38(d,1H,J＝3Hz),7.35-7.28(m,1H),4.33(q,2H,J＝6Hz),1.33(t,3H,J＝7.5Hz)。
实施例83：5-(3,5-二甲基苯基)-N-(吡啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺的制备
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.35(s,1H),8.95(d,1H,J＝3Hz),8.34(q,1H,J＝0Hz),8.19-8.15(m,1H),7.59(t,2H,J＝0Hz),7.45-7.40(m,2H),7.15(d,1H,J＝3Hz),7.05(s,1H),2.36(d,6H,J＝0Hz)。
实施例84：5-(2,4-二甲基苯基)-N-(吡啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺的制备
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.34(s,1H),8.93(d,1H,J＝0Hz),8.33(q,1H,J＝3Hz),8.19-8.15(m,1H),7.84(d,1H,J＝9Hz),7.48(d,1H,J＝6Hz),7.43-7.39(m,1H),7.18-7.17(m,2H),6.90(d,1H,J＝3Hz),2.48(s,3H),2.33(s,3H)。
实施例85：5-(3,5-二甲基苯基)-N-异丙基呋喃-2-甲酰胺的制备
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.15(d,J＝8.1Hz,1H),7.53-7.49(m,2H),7.14(d,J＝3.6Hz,1H),7.02-7.00(m,2H),4.20-3.99(m,1H),2.33(d,J＝0.5Hz,6H),1.20(d,J＝6.6Hz,6H)。
实施例86：5-(3,5-二甲基苯基)呋喃-2-甲酸乙酯的制备
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.46-7.42(m,2H),7.38(d,J＝3.7Hz,1H),7.12(d,J＝3.6Hz,1H),7.06-7.03(m,1H),4.32(q,J＝7.1Hz,2H),2.35-2.32(m,6H),1.31(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例87：5-(3-羟基苯基)呋喃-2-甲酸乙酯的制备
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.71(s,1H),7.38(d,J＝3.7Hz,1H),7.29-7.21(m,3H),7.10(d,J＝3.6Hz,1H),6.83-6.79(m,1H),4.31(q,J＝7.1Hz,2H),1.31(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例88：5-(喹啉-3-基)呋喃-2-甲酸乙酯的制备
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.38(d,J＝2.3Hz,1H),8.74(d,J＝2.2Hz,1H),8.16-8.13(m,1H),8.08-8.05(m,1H),7.81(ddd,J＝8.4,6.9,1.5Hz,1H),7.68(ddd,J＝8.1,6.9,1.2Hz,1H),7.51-7.48(m,2H),4.36(q,J＝7.1Hz,2H),1.34(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例89：5-(4-氰基苯基)呋喃-2-甲酸乙酯的制备
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.02-7.94(m,4H),7.45(dd,J＝9.2,3.7Hz,2H),4.33(q,J＝7.1Hz,2H),1.32(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例90：5-(1H-吲哚-5-基)呋喃-2-甲酸乙酯的制备
/>
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.31(s,1H),8.06-8.01(m,1H),7.58-7.55(m,1H),7.51-7.46(m,1H),7.44-7.40(m,1H),7.38(d,J＝3.6Hz,1H),7.02(d,J＝3.6Hz,1H),6.56-6.52(m,1H),4.31(q,J＝7.1Hz,2H),1.32(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例91：5-(3-羟基苯基)-N-(吡啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺的制备
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.41(s,1H),9.72(s,1H),8.94(d,J＝2.3Hz,1H),8.34(dd,J＝4.7,1.4Hz,1H),8.19-8.16(m,1H),7.48-7.35(m,4H),7.29(t,J＝7.8Hz,1H),7.13(d,J＝3.6Hz,1H),6.84-6.81(m,1H)。
在下述实施例92至94中，以与实施例33相同的方式制备各自的化合物，不同之处在于，根据要制备的各自化合物的结构来改变起始材料。
实施例92：5-(3-(乙基氨基甲酰基)苯基)-N-异丙基呋喃-2-甲酰胺的制备
1H NMR(300MHz,DMSO)δ8.57(t,J＝5.4Hz,1H),8.27-8.23(m,2H),8.07-8.05(m,1H),7.81-7.78(m,1H),7.56(t,J＝7.7Hz,1H),7.19(d,J＝3.6Hz,1H),7.13(d,J＝3.6Hz,1H),4.17-4.05(m,1H),3.37-3.28(m,2H),1.21-1.13(m,9H)。
实施例93：5-(4-(乙基氨基甲酰基)苯基)-N-异丙基呋喃-2-甲酰胺的制备
1H NMR(300MHz,DMSO)δ8.55(t,J＝5.4Hz,1H),8.28(d,J＝8.1Hz,1H),8.06-7.89(m,4H),7.20(q,J＝3.6Hz,2H),4.18-4.06(m,1H),3.36-3.27(m,2H),1.22-1.12(m,9H)。
实施例94：N-异丙基-5-(4-(异丙基氨基甲酰基)苯基)呋喃-2-甲酰胺的制备
1H NMR(300MHz,DMSO)δ8.29-8.26(m,2H),8.02-7.88(m,4H),7.21-7.17(m,2H),4.17-4.06(m,2H),1.21-1.17(m,12H)。
比较例
使用韩国专利公报10-2017-0022790号的实施例1中公开的化合物(5-(3,4-二甲氧基苯基)-N-异丙基噻吩-2-甲酰胺)作为比较例。
实验例1：激活自噬的作用
1)自噬激活方法
各个化合物的自噬激活度通过测量Hep3B细胞中LC3-II产生的程度而进行评估。
具体地，在37℃、5％ CO2气氛下，在DMEM培养基中培养Hep3B人肝细胞。将各个细胞以5×105个细胞/孔的密度分配到6孔板中。分别用DMSO、上述实施例中制备的化合物和比较例的化合物处理这些细胞，然后在37℃、5％ CO2气氛下在DMEM培养基中处理12小时以诱导自噬。随后，用含有蛋白酶抑制剂混合物(含有0.5％ TritonX-100，1mM Na3VO4等的PBS溶液)的提取缓冲液裂解Hep3B细胞，然后通过超声处理进行DNA断裂。使用iNtRONBiotechnology的SMARTTM BCA蛋白质测定试剂盒，以牛血清白蛋白作为蛋白质标准测量蛋白质的量。在将10μg至50μg总细胞蛋白在含有0.1％ SDS的8％至12％(w/v)聚丙烯酰胺凝胶中进行电泳后，通过电印迹技术将凝胶中存在的蛋白转移到PVDF膜上。然后，为了阻断非特异性结合，将PVDF膜置于含有5％脱脂奶粉的TBS-Tween(Tris-缓冲盐水-Tween，SigmaCo.)溶液中，并在室温下反应1小时。将过滤器置于含有LC3蛋白特异性抗体(Cellsignaling)的TBS-Tween溶液中，在4℃静置12小时，然后用HRP(辣根过氧化物酶，SigmaCo.，Cat号P0889)标记过的二级抗体进行标记。然后，使用ECL(增强化学发光法，Thermo Scientific，Cat号34080)测量谱带。
2)自噬激活测量的结果
自噬的诱导可以通过特异性LC3-II分子的增加来证实。LC3前体通常分散在细胞质中，经蛋白水解裂解，并以LC3-I的形式存在。当自噬被激活时，C-末端甘氨酸被修饰形成LC3-II的形式，其迁移到自噬体并以点状分布。
测量结果示于下表1中。通过测量谱带密度来对由化合物处理增加的LC3-II的量进行定量，然后与通过比较例的化合物处理增加的LC3-II的量进行比较，并且比较值示于表1中。即，具有与比较例的化合物相同的自噬诱导能力的情况由值1表示；自噬诱导能力优于比较例的化合物的情况由大于1的值表示；并且自噬诱导能力劣于比较例的化合物的情况由小于1的值表示。
表1
实施例编号 自噬诱导能力 实施例编号 自噬诱导能力
实施例1 1.48 实施例31 1.49
实施例2 1.38 实施例48 1.46
实施例4 1.16 实施例49 1.51
实施例5 1.80 实施例58 1.10
实施例7 1.24 实施例65 1.66
实施例11 2.13 实施例72 1.08
实施例12 1.19 实施例85 1.09
实施例14 1.13 实施例88 1.02
实施例15 1.50 实施例89 1.64
实施例17 1.99 实施例91 1.33
实施例18 1.13 实施例92 1.41
实施例27 1.01 实施例93 1.19
实施例28 1.60 实施例94 1.17
实施例30 1.02 比较例 1.00
如上表1所示，通过LC3-II的增加可以证实，Hep3B细胞通过用作对照物的比较例的化合物的处理而诱导自噬。此外，与比较例的化合物相比，本公开的化合物显示出LC3-II的增加。因此，可以看出本公开的化合物具有优异的自噬诱导能力。
实验例2：抗非酒精性脂肪性肝炎、肝纤维化和肝硬化的功效的确认
为了证实本公开的化合物对非酒精性脂肪性肝炎和肝纤维化的功效，进行了动物实验。
具体地，对于48只6至9周龄的诱发了非酒精性脂肪性肝炎的小鼠(下面的每个实验例8只小鼠)，将实施例1的化合物与载体(在0.5％ CMC溶液中的10％ HPbCD)一起分成低、中和高剂量组，并且每天口服给药两次。
作为比较组，4只正常小鼠直到9周龄才进行治疗。作为阳性对照，对8只诱发了非酒精性脂肪性肝炎的小鼠，分别以10mg/kg和30mg/kg的剂量每天一次口服施用替米沙坦(其是6至9周龄的高血压治疗剂)和目前作为NASH治疗剂开发的奥贝胆酸(OCA)。作为阴性对照，对于8只诱发了非酒精性脂肪性肝炎的小鼠，仅每天两次口服施用10mL/kg的在0.5％CMC溶液中的10％ HPbCD，其是6至9周龄的载体。
随后，使用HE染色测量9周龄实验动物的肝脏的脂肪变性、炎症和气胀的程度，并且使用Sirius红染色观察和测量纤维化区域。使用Bonferroni多重比较测试对结果进行评分，并示于图1和2中。
图1是显示了由实验动物肝脏中的脂肪变型、炎症和气胀的综合评分计算出的非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)活性评分的图。如图1所示，可以证实本公开的化合物具有以剂量依赖性方式减轻非酒精性脂肪性肝炎的显著活性。图2是通过染色实验动物肝脏的纤维化水平显示纤维化区域的图。证实了，取决于上述衍生物的剂量，施用本公开的化合物的小鼠表现出纤维化抑制活性。

Claims (6)

1.一种化合物或其药学上可接受的盐，其中，
所述化合物是选自由以下化合物组成的组中的任一种：
1)5-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-N-异丙基噻吩-2-甲酰胺，
2)5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-N-异丙基噻吩-2-甲酰胺，
3)5-(3,4-二羟基苯基)-N-异丙基噻吩-2-甲酰胺，
4)5-(3-羟基苯基)-N-异丙基噻吩-2-甲酰胺，
5)5-(4-羟基苯基)-N-异丙基噻吩-2-甲酰胺，
6)N-异丙基-5-(2-甲氧基吡啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺，
7)N-异丙基-5-(吡啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺，
8)N-异丙基-5-(6-甲氧基吡啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺，
9)5-(6-乙氧基吡啶-3-基)-N-异丙基噻吩-2-甲酰胺，
10)N-异丙基-5-(5-甲氧基吡啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺，
11)5-(1H-吲哚-5-基)-N-异丙基噻吩-2-甲酰胺，
12)5-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)-N-异丙基噻吩-2-甲酰胺，
13)5-(6-氨基吡啶-3-基)-N-异丙基噻吩-2-甲酰胺，
14)5-(6-氨基-5-甲氧基吡啶-3-基)-N-异丙基噻吩-2-甲酰胺，15)N-异丙基-5-(异喹啉-4-基)噻吩-2-甲酰胺，
16)5-(6-氰基吡啶-3-基)-N-异丙基噻吩-2-甲酰胺，
17)N-异丙基-5-(喹啉-3-基)噻吩-2-甲酰胺，
18)5-(3-氨基苯基)-N-异丙基噻吩-2-甲酰胺，
19)4-(5-(异丙基氨基甲酰基)噻吩-2-基)苯甲酸甲酯，
20)4-(5-(异丙基氨基甲酰基)噻吩-2-基)苯甲酸，
21)5-(2-氨基苯基)-N-异丙基噻吩-2-甲酰胺，
22)3-(5-(异丙基氨基甲酰基)噻吩-2-基)苯甲酸甲酯，
23)3-(5-(异丙基氨基甲酰基)噻吩-2-基)苯甲酸，
24)N-异丙基-5-对甲苯基噻吩-2-甲酰胺，
25)5-(4-乙基苯基)-N-异丙基噻吩-2-甲酰胺，
26)N-异丙基-5-(4-异丙基苯基)噻吩-2-甲酰胺，
27)5-(3,4-二氟苯基)-N-异丙基噻吩-2-甲酰胺，
28)5-(3,5-二甲基苯基)-N-异丙基噻吩-2-甲酰胺，
30)N-异丙基-5-间甲苯基噻吩-2-甲酰胺，
31)5-(2,4-二甲基苯基)-N-异丙基噻吩-2-甲酰胺，
32)5-(4-氰基苯基)-N-异丙基噻吩-2-甲酰胺，
33)N-异丙基-5-(4-(异丙基氨基甲酰基)苯基)噻吩-2-甲酰胺，
34)5-(3,5-二氟苯基)-N-异丙基噻吩-2-甲酰胺，
35)5-(4-乙氧基苯基)-N-异丙基噻吩-2-甲酰胺，
36)5-(4-(乙基氨基甲酰基)苯基)-N-异丙基噻吩-2-甲酰胺，
37)N-异丙基-5-(4-(苯基氨基甲酰基)苯基)噻吩-2-甲酰胺，
38)5-(2,4-二甲基苯基)-N-异丙基呋喃-2-甲酰胺，
39)5-(3,4-二氟苯基)-N-异丙基呋喃-2-甲酰胺，
40)5-(4-乙基苯基)-N-异丙基呋喃-2-甲酰胺，
41)N-异丙基-5-间甲苯基呋喃-2-甲酰胺，
42)5-(4-乙氧基苯基)-N-异丙基呋喃-2-甲酰胺，
43)N-异丙基-5-对甲苯基呋喃-2-甲酰胺，
45)N-异丙基-5-(4-异丙基苯基)呋喃-2-甲酰胺，
46)5-(4-氰基苯基)-N-异丙基呋喃-2-甲酰胺，
50)N-乙基-5-(吡啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺，
51)5-(3,4-二氟苯基)-N-苯基呋喃-2-甲酰胺，
54)5-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-N-异丙基呋喃-2-甲酰胺，
55)N,5-二(吡啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺，
56)5-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-N-苯基呋喃-2-甲酰胺，
58)N,5-二(吡啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺，
59)5-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-N-(吡啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺，
60)5-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-N-(吡啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺，
61)5-(2-氨基苯基)-N-异丙基呋喃-2-甲酰胺，
62)N-异丙基-5-(喹啉-3-基)呋喃-2-甲酰胺，
63)N-异丙基-5-(2-氧代吲哚啉-5-基)呋喃-2-甲酰胺，
64)5-(1H-吲哚-5-基)-N-异丙基呋喃-2-甲酰胺，
65)N-异丙基-5-(异喹啉-4-基)呋喃-2-甲酰胺，
66)N-异丙基-5-(吡啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺，
67)5-(吡啶-3-基)呋喃-2-甲酸异丙酯，
69)5-(吡啶-3-基)呋喃-2-甲酸苯酯，
70)5-(吡啶-3-基)呋喃-2-甲酸吡啶-3-基酯，
72)5-(吡啶-3-基)噻吩-2-甲酸异丙酯，
74)5-(吡啶-3-基)噻吩-2-甲酸吡啶-3-基酯，
75)5-(3-羟基苯基)-N-异丙基呋喃-2-甲酰胺，
78)5-(3,5-二氟苯基)-N-异丙基呋喃-2-甲酰胺，
85)5-(3,5-二甲基苯基)-N-异丙基呋喃-2-甲酰胺，
91)5-(3-羟基苯基)-N-(吡啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺，
92)5-(3-(乙基氨基甲酰基)苯基)-N-异丙基呋喃-2-甲酰胺，
93)5-(4-(乙基氨基甲酰基)苯基)-N-异丙基呋喃-2-甲酰胺，和
94)N-异丙基-5-(4-(异丙基氨基甲酰基)苯基)呋喃-2-甲酰胺。
2.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于预防或治疗与自噬调节相关的疾病的药物中的用途。
3.如权利要求2所述的用途，其中，所述与自噬调节相关的疾病为肝病、代谢性疾病、年龄相关性黄斑变性、退行性脑疾病、肺纤维化疾病和炎性肠疾病。
4.如权利要求3所述的用途，其中，肝病为肝纤维化、肝硬化或肝炎。
5.如权利要求3所述的用途，其中，肝病为酒精性肝病或非酒精性脂肪肝病。
6.如权利要求3所述的用途，其中，肝病为非酒精性脂肪性肝炎。
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