ES2971118T3 - Novedoso compuesto y composición farmacéutica que comprende el mismo - Google Patents

Novedoso compuesto y composición farmacéutica que comprende el mismo Download PDF

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Seong-Won Song
Hye Jeong Shin
Hyeongwan Choi
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Abstract

La presente invención se refiere a un compuesto representado por la fórmula química 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. El compuesto según la presente invención es efectivamente útil para la prevención o el tratamiento de enfermedades asociadas a la modulación de la autofagia. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Novedoso compuesto y composición farmacéutica que comprende el mismo
[Campo de la invención]
La presente divulgación se refiere a un compuesto novedoso y una composición farmacéutica que comprende el mismo. El compuesto según la presente divulgación tiene efectos para activar la autofagia y, por lo tanto, puede ser usado valiosamente para prevenir o tratar diversas enfermedades, particularmente enfermedades hepáticas.
[Antecedentes]
La autofagia es un proceso por el cual las células eucariotas digieren sus propios órganos celulares y proteínas envejecidas como una especie de proceso metabólico. El proceso está estrechamente asociado con el crecimiento, la diferenciación y la homeostasis celulares, y es un proceso proteolítico que es esencial para mantener la homeostasis celular y la estabilidad genética mediante la degradación de orgánulos envejecidos o disfuncionales y proteínas dañadas que no poseen sus estructuras tridimensionales nativas. Además, el proceso es la única forma de digerir los orgánulos celulares "longevos" o "rotos", como los anteriores, y aparece en todas las células eucariotas, desde las levaduras hasta los mamíferos. ((1) Science, 290, 1717-1721,2000, (2) Developmental cell, 6, 463-477, 2004).
En la mayoría de los tejidosin vivo,la autofagia se produce a un nivel adecuado para el ciclo metabólico continuo de los componentes intracelulares y, en determinadas condiciones, la autofagia se activa, produciendo la energía necesaria para la supervivencia celular y el reciclaje de nutrientes. Por lo tanto, la regulación de la autofagia es un proceso muy importantein vivo.Además, el hecho de que la autofagia pueda ser activada por determinados fármacos sugiere que el proceso de autofagia puede ser una posible diana terapéutica para diversas enfermedades (Nat Rev Drug Discov, 11 (9), 709-730, 2012).
Cuando se produce una desregulación de la autofagia, conduce a la acumulación de proteínas que deben eliminarse, lo que provoca diversas enfermedades. Como estas enfermedades, normalmente, se conocen la enfermedad hepática ((1) J Hepatol, 59, 389-391, 2013), (2) J Hepatol, 53, 1123-1134, 2010, (3) Autophagy, 9, 1131-1158, 2013), enfermedades metabólicas tales como la obesidad, la diabetes, la arteriosclerosis ((1) J Pathol, 226, 255-273, 2012, (2) N Engl J Med, 368, 651-662, 2013, (3) Cell Res, 24, 69-79, 2014), degeneración macular senil (PLOS One, 4, e4160, 2009), enfermedades cerebrales degenerativas (Cell, 7, 1146-1158, 2010), fibrosis pulmonar, cardiopatías, enfermedad inflamatoria intestinal, etc. Además, se ha informado que la deficiencia de genes relacionados con la autofagia (Atg) de tejidos sistémicos o específicos de diversos organismos, incluidos los ratones, causa trastornos graves (Exp Anim, 60, 329-345, 2011). Esto también demuestra la importancia de la función reguladora de la autofagia.
Como tal, ya que la autofagia se asocia con diversas enfermedades, el desarrollo de sustancias capaces de regular la actividad de la autofagia es una cuestión clínicamente importante.
Entre las diversas enfermedades relacionadas con la autofagia, el hígado, que también es un modelo representativo de la investigación de la autofagia, se caracteriza por: 1 ) una excelente reproductividad, 2) un importante órgano metabólico, y 3) un órgano que se expone a la infección por virus tróficos hepáticos. Por lo tanto, las funciones centrales del órgano, tales como la regeneración, el metabolismo y la inmunidad, están estrechamente relacionadas con la autofagia (Autophagy, 9(8), 1131-1158, 2013). La isquemia-reperfusión hepática se produce clínicamente durante el trasplante de hígado, traumatismo, choque y resección hepática electiva. Durante la isquemiareoxigenación, las ROS (especies reactivas del oxígeno) y los niveles de Ca2+ aumentan en el interior de las mitocondrias, lo que provoca la transición de permeabilidad de las mitocondrias, y la fosforilación oxidativa se desacopla, induciendo en última instancia la apoptosis junto con el agotamiento de la energía y la ATP. Dado que las proteínas de la autofagia se inhiben durante la anoxia/reoxigenación, las mitocondrias dañadas no se eliminan. Por lo tanto, en modelos preclínicos se ha intentado una estrategia para activar la tolerancia a la isquemia-reperfusión mediante la activación de la autofagia. Mientras tanto, en el modelo de lesión hepática aguda, la autofagia se activa para aumentar la supervivencia celular en situaciones de estrés.
La fibrosis hepática es una respuesta curativa común a la lesión hepática crónica de cualquier causa. Para curar los tejidos lesionados, el tejido hepático deposita nuevo colágeno en la herida, pero con el tiempo, dicho proceso conduce a la cirrosis hepática. La fibrosis hepática suele estar asociada a enfermedades hepáticas crónicas causadas por infecciones, fármacos, trastornos metabólicos o desequilibrios autoinmunes. La fibrosis hepática causada por la muerte y necrosis de las células del parénquima durante un largo periodo de tiempo se asocia con una respuesta inflamatoria, que invita a las células inmunitarias, activa y acumula células fibrogénicas e induce la acumulación de matriz extracelular. La progresión de la fibrosis debida a la lesión hepática continua se asocia con la expansión de los tabiques fibróticos y, en última instancia, causa cirrosis hepática.
La fibrosis hepática puede evolucionar a cirrosis hepática en el plazo de uno a diez años y aumenta la mortalidad relacionada con el hígado del 12 % al 25 % en de siete a diez años (Farrell, G. C. & Larter, C. Z. Nonalcoholic fatty liver disease: from steatosis to cirrhosis. Hepatology, 43, S99-S112, 2006). Desgraciadamente, sin embargo, siguen faltando terapias clínicas eficaces. Por lo tanto, las terapias antifibrosis eficaces son buenas dianas para el tratamiento de las enfermedades hepáticas. En la actualidad, se han reconocido estrategias antifibrosis dirigidas a diversas etapas que conducen a la fibrosis hepática. Es decir, existen métodos para inhibir la apoptosis de las células hepáticas, o inhibir la inflamación del hígado, o promover la apoptosis de las células fibrogénicas, o devolver el fenotipo de las células fibrogénicas a un estado quiescente. Sin embargo, los fármacos específicos usados hasta ahora para tratar la fibrosis hepática siguen siendo limitados.
La enfermedad de hígado graso no alcohólico (EHGNA) y la esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) son conocidas como una de las principales causas de la enfermedad hepática crónica más común en todo el mundo junto con el aumento de la población con obesidad, y también se conocen como una enfermedad asociada a la regulación de la autofagia. La EHGNA puede dividirse en esteatosis simple y EHNA. La esteatosis simple se considera una enfermedad benigna con un pronóstico clínicamente favorable con una deposición excesiva de grasa, pero la EHNA se acompaña de lesión hepatocelular e inflamación junto con la deposición de grasa, y puede causar fibrosis hepática, cirrosis hepática y carcinoma hepatocelular. Así, cuando se produce EHNA, la tasa de supervivencia a 5 años se reduce al 67 % y la tasa de supervivencia a 10 años al 59 % (Hepatology, 37, 1202-1219, 2003).
La progresión hacia la esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) en un hígado normal suele describirse como una evolución según el "modelo de los 2 golpes". La etapa correspondiente al 1.er golpe es la acumulación de grasa en el hígado, y el 2.° golpe incluye el estrés oxidativo, la respuesta inflamatoria, el estrés de RE y similares (Gastroenterology, 114, 842-845).
Estudios recientes han informado de que los lípidos también pueden eliminarse a través de la autofagia, y muchos estudios han revelado que la autofagia desempeña un papel importante en el metabolismo de los lípidos (Nature, 458, 1131-1135, 2009). Sin embargo, a pesar del reciente aumento de la tasa de prevalencia de EHGNA, todavía no hay ningún fármaco aprobado como agente terapéutico de EHNA y, por lo tanto, los fármacos disponibles son limitados.
Por lo tanto, los presentes inventores han aprendido de los estudios previos antes mencionados que la autofagia desempeña un papel crucial en diversas enfermedades, y basándose en los hallazgos, los inventores han llevado a cabo estudios intensivos para desarrollar un compuesto que pueda inducir la actividad de la autofagia. Como resultado, los inventores han encontrado que los nuevos compuestos descritos a continuación tienen excelentes efectos para activar la autofagia y, por lo tanto, pueden ser usados como un agente terapéutico para diversas enfermedades, en particular, los compuestos tienen actividades para inhibir la progresión de enfermedades hepáticas, completando así la presente divulgación.
[Divulgación]
[Problema técnico]
Es un objeto de la presente divulgación proporcionar un compuesto novedoso y una composición farmacéutica que comprenda el mismo. Es otro objeto de la presente divulgación proporcionar un método de preparación del compuesto mencionado anteriormente.
[Solución técnica]
Para lograr los objetos anteriores, se proporciona un compuesto representado por la Fórmula química 1 a continuación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
en la Fórmula química 1
X es O o S,
Y es O o NH,
Ar es fenilo, piridin-3-ilo, indolilo, 2-oxoindolilo, quinolinilo, isoquinolinilo o pirrolo[2,3-b]piridinilo,
el Ar está sustituido con R<1>y R<2>,
R<1>es hidrógeno, alquilo C<1-4>, alcoxi C<1-4>, hidroxi, halógeno, amino, ciano, carboxi, -COO-( alquilo C<1-4>), -CONH-(alquilo C<1-4>) o -CONH-(fenilo),
R<2>es hidrógeno, alquilo C<1-4>, alcoxi C<1-4>, hidroxi o halógeno,
R<3>es alquilo C<1-4>, arilo C<6-10>o heteroarilo C<6-10>que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, O y S,
con la condición de que cuando X sea S y Ar sea fenilo, tanto R<1>como R<2>no son alcoxi C<1-4>, en donde el compuesto es cualquiera seleccionado del grupo que consiste en:
5-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-N-isopropiltiofeno-2-carboxamida,
5-(3-hidroxi-4-metoxifenil)-N-isopropiltiofeno-2-carboxamida,
5-(3,4-dihidroxifenil)-N-isopropiltiofeno-2-carboxamida,
5-(3-hidroxifenil)-N-isopropiltiofeno-2-carboxamida,
5-(4-hidroxifenil)-N-isopropiltiofeno-2-carboxamida,
N-isopropil-5-(2-metoxipiridin-3-il)tiofeno-2-carboxamida,
N-isopropil-5-(piridin-3-il)tiofeno-2-carboxamida,
N-isopropil-5-(6-metoxipiridin-3-il)tiofeno-2-carboxamida,
5-(6-etoxipiridin-3-il)-N-isopropiltiofeno-2-carboxamida,
N-isopropil-5-(5-metoxipiridin-3-il)tiofeno-2-carboxamida,
5-(1 H-indol-5-il)-N-isopropiltiofeno-2-carboxamida,
5-(2,6-dimetoxipiridin-3-il)-N-isopropiltiofeno-2-carboxamida,
5-(6-aminopiridin-3-il)-N-isopropiltiofeno-2-carboxamida,
5-(6-amino-5-metoxipiridin-3-il)-N-isopropiltiofeno-2-carboxamida,
N-isopropil-5-(isoquinolin-4-il)tiofeno-2-carboxamida,
5-(6-cianopiridin-3-il)-N-isopropiltiofeno-2-carboxamida,
N-isopropil-5-(quinolin-3-il)tiofeno-2-carboxamida,
5-(3-aminofenil)-N-isopropiltiofeno-2-carboxamida,
4- (5-(isopropilcarbamoil)tiofen-2-il)benzoato de metilo,
ácido 4-(5-(isopropilcarbamoil)tiofen-2-il)benzoico,
5- (2-aminofenil)-N-isopropiltiofeno-2-carboxamida,
3-(5-(isopropilcarbamoil)tiofen-2-il)benzoato de metilo,
ácido 3-(5-(isopropilcarbamoil)tiofen-2-il)benzoico,
N-isopropil-5-p-toliltiofeno-2-carboxamida,
5-(4-etilfenil)-N-isopropiltiofeno-2-carboxamida,
N-isopropil-5-(4-isopropilfenil)tiofeno-2-carboxamida,
5-(3,4-difluorofenil)-N-isopropiltiofeno-2-carboxamida,
5-(3,5-dimetilfenil)-N-isopropiltiofeno-2-carboxamida,
N-isopropil-5-m-toliltiofeno-2-carboxamida,
5-(2,4-dimetilfenil)-N-isopropiltiofeno-2-carboxamida,
5-(4-cianofenil)-N-isopropiltiofeno-2-carboxamida,
N-isopropil-5-(4-(isopropilcarbamoil)fenil)tiofeno-2-carboxamida,
5-(3,5-difluorofenil)-N-isopropiltiofeno-2-carboxamida,
5-(4-etoxifenil)-N-isopropiltiofeno-2-carboxamida,
5-(4-(etilcarbamoil)fenil)-N-isopropiltiofeno-2-carboxamida,
N-isopropil-5-(4-(fenilcarbamoil)fenil)tiofeno-2-carboxamida,
5-(2,4-dimetilfenil)-N-isopropilfurano-2-carboxamida,
5-(3,4-difluorofenil)-N-isopropilfurano-2-carboxamida,
5-(4-etilfenil)-N-isopropilfurano-2-carboxamida,
N-isopropil-5-m-tolilfurano-2-carboxamida,
5-(4-etoxifenil)-N-isopropilfurano-2-carboxamida,
N-isopropil-5-p-tolilfurano-2-carboxamida,
N-isopropil-5-(4-isopropilfenil)furano-2-carboxamida,
5-(4-cianofenil)-N-isopropilfurano-2-carboxamida,
N-etil-5-(piridin-3-il)tiofeno-2-carboxamida,
5-(3,4-difluorofenil)-N-fenilfurano-2-carboxamida,
5-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-N-isopropilfurano-2-carboxamida,
N,5-di(piridin-3-il)tiofeno-2-carboxamida,
5-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-N-fenilfurano-2-carboxamida,
N,5-di(piridin-3-il)furano-2-carboxamida,
5-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-N-(piridin-3-il)furano-2-carboxamida,
5-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-N-(piridin-3-il)tiofeno-2-carboxamida,
5-(2-aminofenil)-N-isopropilfurano-2-carboxamida,
N-isopropil-5-(quinolin-3-il)furano-2-carboxamida,
N-isopropil-5-(2-oxoindolin-5-il)furano-2-carboxamida,
5-(1 H-indol-5-il)-N-isopropilfurano-2-carboxamida,
N-isopropil-5-(isoquinolin-4-il)furano-2-carboxamida,
N-isopropil-5-(piridin-3-il)furano-2-carboxamida,
5-(piridin-3-il)furano-2-carboxilato de isopropilo,
5-(piridin-3-il)furano-2-carboxilato de fenilo,
5-(piridin-3-il)furano-2-carboxilato de piridin-3-ilo,
5-(piridin-3-il)tiofeno-2-carboxilato de isopropilo,
5-(piridin-3-il)tiofeno-2-carboxilato de piridin-3-ilo,
5-(3-hidroxifenil)-N-isopropilfurano-2-carboxamida,
5-(3,5-difluorofenil)-N-isopropilfurano-2-carboxamida,
5-(3,5-dimetilfenil)-N-isopropilfurano-2-carboxamida,
5-(3-hidroxifenil)-N-(piridin-3-il)furano-2-carboxamida,
5-(3-(etilcarbamoil)fenil)-N-isopropilfurano-2-carboxamida,
5-(4-(etilcarbamoil)fenil)-N-isopropilfurano-2-carboxamida y
N-isopropil-5-(4-(isopropilcarbamoil)fenil)furano-2-carboxamida.
Ejemplos representativos del compuesto representado por la Fórmula química 1 son los siguientes (los compuestos 1-28, 30-43, 45, 46, 50, 51, 54-56, 58-67, 69, 70, 72, 74, 75, 78, 85 y 91-94 son compuestos de la invención, los restantes son compuestos comparativos):
1. 1) 5-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-N-isopropiltiofeno-2-carboxamida,
2. 2) 5-(3-hidroxi-4-metoxifenil)-N-isopropiltiofeno-2-carboxamida,
3. 3) 5-(3,4-dihidroxifenil)-N-isopropiltiofeno-2-carboxamida,
4. 4) 5-(3-hidroxifenil)-N-isopropiltiofeno-2-carboxamida,
5. 5) 5-(4-hidroxifenil)-N-isopropiltiofeno-2-carboxamida,
6. 6) N-isopropil-5-(2-metoxipiridin-3-il)tiofeno-2-carboxamida,
7. 7) N-isopropil-5-(piridin-3-il)tiofeno-2-carboxamida,
8. 8) N-isopropil-5-(6-metoxipiridin-3-il)tiofeno-2-carboxamida,
9. 9) 5-(6-etoxipiridin-3-il)-N-isopropiltiofeno-2-carboxamida,
10. 10) N-isopropil-5-(5-metoxipiridin-3-il)tiofeno-2-carboxamida,
11. 11) 5-(1 H-indol-5-il)-N-isopropiltiofeno-2-carboxamida,
12. 12) 5-(2,6-dimetoxipiridin-3-il)-N-isopropiltiofeno-2-carboxamida,
13. 13) 5-(6-aminopiridin-3-il)-N-isopropiltiofeno-2-carboxamida,
14. 14) 5-(6-amino-5-metoxipiridin-3-il)-N-isopropiltiofeno-2-carboxamida,
15. 15) N-isopropil-5-(isoquinolin-4-il)tiofeno-2-carboxamida,
16. 16) 5-(6-cianopiridin-3-il)-N-isopropiltiofeno-2-carboxamida,
17. 17) N-isopropil-5-(quinolin-3-il)tiofeno-2-carboxamida,
18. 18) 5-(3-aminofenil)-N-isopropiltiofeno-2-carboxamida,
19. 19) 4-(5-(isopropilcarbamoil)tiofen-2-il)benzoato de metilo,
20. 20) ácido 4-(5-(isopropilcarbamoil)tiofen-2-il)benzoico,
21. 21) 5-(2-aminofenil)-N-isopropiltiofeno-2-carboxamida,
22. 22) 3-(5-(isopropilcarbamoil)tiofen-2-il)benzoato de metilo,
23. 23) ácido 3-(5-(isopropilcarbamoil)tiofen-2-il)benzoico,
24. 24) N-isopropil-5-p-toliltiofeno-2-carboxamida,
25. 25) 5-(4-etilfenil)-N-isopropiltiofeno-2-carboxamida,
26. 26) N-isopropil-5-(4-isopropilfenil)tiofeno-2-carboxamida,
27. 27) 5-(3,4-difluorofenil)-N-isopropiltiofeno-2-carboxamida,
28. 28) 5-(3,5-dimetilfenil)-N-isopropiltiofeno-2-carboxamida,
29. 29) 5-(4-fluorofenil)-N-isopropiltiofeno-2-carboxamida,
30. 30) N-isopropil-5-m-toliltiofeno-2-carboxamida,
31. 31) 5-(2,4-dimetilfenil)-N-isopropiltiofeno-2-carboxamida,
32. 32) 5-(4-cianofenil)-N-isopropiltiofeno-2-carboxamida,
33. 33) N-isopropil-5-(4-(isopropilcarbamoil)fenil)tiofeno-2-carboxamida, 34. 34) 5-(3,5-difluorofenil)-N-isopropiltiofeno-2-carboxamida,
35. 35) 5-(4-etoxifenil)-N-isopropiltiofeno-2-carboxamida,
36. 36) 5-(4-(etilcarbamoil)fenil)-N-isopropiltiofeno-2-carboxamida,
37. 37) N-isopropil-5-(4-(fenilcarbamoil)fenil)tiofeno-2-carboxamida,
38. 38) 5-(2,4-dimetilfenil)-N-isopropilfurano-2-carboxamida,
39. 39) 5-(3,4-difluorofenil)-N-isopropilfurano-2-carboxamida,
40. 40) 5-(4-etilfenil)-N-isopropilfurano-2-carboxamida,
41. 41) N-isopropil-5-m-tolilfurano-2-carboxamida,
42. 42) 5-(4-etoxifenil)-N-isopropilfurano-2-carboxamida,
43. 43) N-isopropil-5-p-tolilfurano-2-carboxamida,
44. 44) N-isopropil-5-fenilfurano-2-carboxamida,
45. 45) N-isopropil-5-(4-isopropilfenil)furano-2-carboxamida,
46. 46) 5-(4-cianofenil)-N-isopropilfurano-2-carboxamida,
47. 47) 5-(3,5-dimetilfenil)-N-fenilfurano-2-carboxamida,
48. 48) 5-(3,5-dimetilfenil)-N-feniltiofeno-2-carboxamida,
49. 49) N-fenil-5-(piridin-3-il)tiofeno-2-carboxamida,
50. 50) N-etil-5-(piridin-3-il)tiofeno-2-carboxamida,
51. 51) 5-(3,4-difluorofenil)-N-fenilfurano-2-carboxamida,
52. 52) N-fenil-5-p-tolilfurano-2-carboxamida,
53. 53) N-fenil-5-(piridin-3-il)furano-2-carboxamida,
54. 54) 5-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-N-isopropilfurano-2-carboxamida,
55. 55) N,5-di(piridin-3-il)tiofeno-2-carboxamida,
56. 56) 5-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-N-fenilfurano-2-carboxamida, 57. 57) 5-(3,4-dimetoxifenil)-N-(piridin-3-il)furano-2-carboxamida,
58. 58) N,5-di(piridin-3-il)furano-2-carboxamida,
59. 59) 5-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-N-(piridin-3-il)furano-2-carboxamida, 60. 60) 5-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-N-(piridin-3-il)tiofeno-2-carboxamida, 61. 61) 5-(2-aminofenil)-N-isopropilfurano-2-carboxamida,
62. 62) N-isopropil-5-(quinolin-3-il)furano-2-carboxamida,
63. 63) N-isopropil-5-(2-oxoindolin-5-il)furano-2-carboxamida,
64. 64) 5-(1H-indol-5-il)-N-isopropilfurano-2-carboxamida,
65. 65) N-isopropil-5-(isoquinolin-4-il)furano-2-carboxamida,
66. 66) N-isopropil-5-(piridin-3-il)furano-2-carboxamida,
67. 67) 5-(piridin-3-il)furano-2-carboxilato de isopropilo,
68. 68) 5-(piridin-3-il)furano-2-carboxilato de etilo,
69. 69) 5-(piridin-3-il)furano-2-carboxilato de fenilo,
70. 70) 5-(piridin-3-il)furano-2-carboxilato de piridin-3-ilo,
71. 71) 5-(piridin-3-il)tiofeno-2-carboxilato de etilo,
72. 72) 5-(piridin-3-il)tiofeno-2-carboxilato de isopropilo,
73. 73) 5-(piridin-3-il)tiofeno-2-carboxilato de fenilo,
74. 74) 5-(piridin-3-il)tiofeno-2-carboxilato de piridin-3-ilo,
75. 75) 5-(3-hidroxifenil)-N-isopropilfurano-2-carboxamida,
76. 76) 5-(3,4-dimetoxifenil)-N-isopropilfurano-2-carboxamida,
77. 77) 5-(3,4-dimetoxifenil)furano-2-carboxilato de etilo,
78. 78) 5-(3,5-difluorofenil)-N-isopropilfurano-2-carboxamida,
79. 79) 5-(2-aminofenil)furano-2-carboxilato de etilo,
80. 80) 5-(isoquinolin-4-il)furano-2-carboxilato de etilo,
81. 81) 5-(4-(metoxicarbonil)fenil)furano-2-carboxilato de etilo,
82. 82) 5-(3,5-difluorofenil)furano-2-carboxilato de etilo,
83. 83) 5-(3,5-dimetilfenil)-N-(piridin-3-il)furano-2-carboxamida,
84. 84) 5-(2,4-dimetilfenil)-N-(piridin-3-il)furano-2-carboxamida,
85. 85) 5-(3,5-dimetilfenil)-N-isopropilfurano-2-carboxamida,
86. 86) 5-(3,5-dimetilfenil)furano-2-carboxilato de etilo,
87. 87) 5-(3-hidroxifenil)furano-2-carboxilato de etilo,
88. 88) 5-(quinolin-3-il)furano-2-carboxilato de etilo,
89. 89) 5-(4-cianofenil)furano-2-carboxilato de etilo,
90. 90) 5-(1 H-indol-5-il)furano-2-carboxilato de etilo,
91. 91) 5-(3-hidroxifenil)-N-(piridin-3-il)furano-2-carboxamida,
92. 92) 5-(3-(etilcarbamoil)fenil)-N-isopropilfurano-2-carboxamida,
93. 93) 5-(4-(etilcarbamoil)fenil)-N-isopropilfurano-2-carboxamida y
94. 94) N-isopropil-5-(4-(isopropilcarbamoil)fenil)furano-2-carboxamida.
Además, si es necesario, el compuesto representado por la Fórmula química 1 puede prepararse en forma de una sal farmacéuticamente aceptable usando métodos convencionales en el campo técnico al que pertenece la presente divulgación. En un ejemplo, puede obtenerse una sal metálica farmacéuticamente aceptable usando una base por un método convencional, y los ejemplos de la sal metálica incluyen una sal de sodio, una sal de potasio o una sal de calcio. En otro ejemplo, es útil una sal de adición de ácido formada por un ácido libre farmacéuticamente aceptable. Como ácido libre, puede usarse un ácido inorgánico y un ácido orgánico. Como ácido inorgánico, puede usarse ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y similares. Como ácido orgánico, puede usarse ácido cítrico, ácido acético, ácido láctico, ácido maleico, ácido glucónico, ácido metanosulfónico, ácido succínico, ácido 4-toluenosulfónico, ácido glutámico, ácido aspártico o similares.
El compuesto representado por la Fórmula química 1 según la presente divulgación incluye no sólo sales farmacéuticamente aceptables del mismo, sino también enantiómeros, solvatos e hidratos que pueden prepararse a partir del mismo. Los enantiómeros, solvatos e hidratos del compuesto representado por la Fórmula química 1 pueden prepararse a partir del compuesto representado por la Fórmula química 1 usando un método convencional en el campo técnico al que pertenece la presente divulgación.
Además, el compuesto representado por la Fórmula química 1 según la presente divulgación puede prepararse en forma cristalina o en forma no cristalina, y cuando el compuesto de la Fórmula química 1 se prepara en forma cristalina, puede hidratarse o solvatarse opcionalmente. En la presente divulgación, el compuesto de la Fórmula química 1 puede incluir no sólo un hidrato estequiométrico, sino también un compuesto que contenga diversas cantidades de agua. El solvato del compuesto de la Fórmula química 1 según la presente divulgación incluye tanto solvatos estequiométricos como solvatos no estequiométricos.
Además, según la presente divulgación, el compuesto representado por la Fórmula Química 1 puede prepararse por el método que se muestra en el Esquema de reacción 1 a continuación:
en el Esquema de reacción 1, X, Y, Ar, R1, R2 y R3 son como se han definido anteriormente, y X' es halógeno, más preferentemente bromo o cloro.
La reacción anterior es una reacción de acoplamiento de Suzuki, y puede cambiarse un grupo reactivo para la reacción de acoplamiento de Suzuki. Además, la reacción se lleva a cabo preferentemente en presencia de catalizador de paladio. Además, la relación molar de reacción del compuesto representado por la Fórmula química 2 y el compuesto representado por la Fórmula química 3 es preferentemente de 10:1 a 1:10. Además, la reacción se realiza preferentemente entre 20 y 200 °C, y la reacción se realiza preferentemente durante 10 minutos a 10 horas. Después de la reacción, puede incluirse un proceso de purificación si es necesario. El método de preparación anterior puede plasmarse más en los Ejemplos que se describirán a continuación.
Además, la presente divulgación proporciona una composición farmacéutica para prevenir o tratar enfermedades relacionadas con la autofagia, que comprende el compuesto representado por la Fórmula química 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
El compuesto representado por la Fórmula química 1 según la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede aumentar la actividad de autofagia, y, por lo tanto, puede ser valiosamente usado para prevenir o tratar enfermedades asociadas con la regulación de la autofagia. Ejemplos de enfermedades asociadas con la regulación de la autofagia incluyen enfermedades metabólicas, tales como enfermedades hepáticas, obesidad, diabetes y aterosclerosis, enfermedades cerebrales degenerativas, tales como degeneración macular senil, demencia y enfermedad de Parkinson, fibrosis pulmonar y enfermedad inflamatoria intestinal, etc. Además, algunos ejemplos de las enfermedades hepáticas incluyen fibrosis hepática, cirrosis hepática, hepatitis, enfermedad hepática alcohólica, enfermedad hepática grasa no alcohólica o esteatohepatitis no alcohólica (EHNA).
Como se usa en el presente documento, el término "prevención" se refiere a cualquier acto para retrasar o inhibir la aparición, propagación o reagudización de las enfermedades relacionadas con la autofagia mediante la administración de la composición de la presente divulgación, y el término "tratamiento" se refiere a cualquier acto para mejorar o cambiar los síntomas de las enfermedades anteriores para mejor mediante la administración de la composición de la presente divulgación.
La composición farmacéutica según la presente divulgación puede formularse en tipos para administraciones orales o parenterales según una práctica farmacéutica estándar. Estas formulaciones pueden contener aditivos, tales como vehículo, adyuvante o diluyente farmacéuticamente aceptable, además del principio activo. Los vehículos adecuados incluyen, por ejemplo, solución salina fisiológica, polietilenglicol, etanol, aceite vegetal, miristato de isopropilo y similares. Los diluyentes incluyen, por ejemplo, lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa y/o glicina y similares, pero no se limitan a ellos. Además, los compuestos de la presente divulgación pueden disolverse en aceites, propilenglicol u otros disolventes usados habitualmente en la preparación de disoluciones inyectables. Además, los compuestos de la presente divulgación pueden formularse en pomadas o cremas para aplicación tópica.
Una dosis preferida del compuesto representado por la Fórmula química 1 según la presente divulgación puede variar según la afección y el peso de un paciente, la gravedad de una enfermedad, el tipo de fármaco y la vía y duración de la administración, pero puede ser seleccionada adecuadamente por los expertos en la técnica. Sin embargo, para conseguir los efectos deseados, el compuesto representado por la Fórmula química 1 según la presente divulgación puede administrarse diariamente a una dosis de 0,0001 a 100 mg/kg (peso corporal), y preferentemente de 0,001 a 100 mg/kg (peso corporal). La administración puede realizarse una vez al día o en dosis divididas cada día por vía oral o parenteral.
Dependiendo del método de administración, la composición farmacéutica según la presente divulgación puede contener el compuesto representado por la Fórmula química 1 según la presente divulgación o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad de 0,001 a 99 % en peso, preferentemente de 0,01 a 60 % en peso.
La composición farmacéutica de la presente divulgación puede administrarse a mamíferos tales como una rata, un ratón, un animal doméstico y un ser humano, a través de diversas vías. La administración puede llevarse a cabo a través de todos los métodos posibles, por ejemplo, inyección oral, rectal, intravenosa, intramuscular, subcutánea, intraendometrial, intracerebroventricular.
[Efectos ventajosos]
El compuesto según la presente divulgación o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo exhibe efectos para activar la autofagia, y, por lo tanto, puede usarse valiosamente para prevenir o tratar enfermedades asociadas con la regulación de la autofagia, incluyendo enfermedades metabólicas, tales como enfermedad hepática, obesidad, diabetes y aterosclerosis, enfermedades cerebrales degenerativas, tales como degeneración macular senil, demencia y enfermedad de Parkinson, fibrosis pulmonar y enfermedad inflamatoria del intestino, etc.
[Descripción de los dibujos]
La FIG. 1 es un gráfico que muestra la puntuación de actividad de la enfermedad de hígado graso no alcohólico (EHGNA) calculada a partir de una puntuación compuesta de esteatosis, inflamación y abombamiento del hígado de animales de experimentación.
La FIG. 2 es un gráfico que muestra el área de fibrosis mediante tinción del nivel de fibrosis del hígado de animales de experimentación.
[Descripción detallada de las realizaciones]
A continuación, la presente divulgación se describirá con más detalle mediante ejemplos. Los Ejemplos 1-28, 30-43, 45, 46, 50, 51,54-56, 58-67, 69, 70, 72, 74, 75, 78, 85 y 91 -94 son ejemplos de la invención, los restantes son ejemplos comparativos.
Ejemplo de preparación 1: Preparación del producto intermedio 1
Se añadieron isopropilamina (29,0 mmoles), ácido 5-brotinofeno-2-carboxílico (9,66 mmoles), EDC (14,5 mmoles), HOBT (14,5 mmoles) y diisopropilamina (29,0 mmoles) a diclorometano (20 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 horas. El disolvente orgánico se concentró a presión reducida, se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (n-Hx:EtOAc = 5:1) y se recristalizó usando diclorometano y hexano. El producto se secó con una bomba de vacío dando el producto intermedio 1 como un sólido blanco (rendimiento: 59,70 %).
Ejemplo de preparación 2: Preparación del producto intermedio 2
Se añadieron 4-bromo-2-metoxifenol (1,0 g, 4,93 mmoles), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (1,376 g, 5,42 mmoles), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) diclorometano (241,0 mg, 0,296 mmoles) y carbonato cálcico (2,042 g, 14,8 mmoles) a 1,4-dioxano (40,0 ml), y la mezcla se agitó a 90 °C durante 16 horas. El disolvente orgánico se concentró a presión reducida, y se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna (n-Hx:EtOAc = 7:1), y después se secó con una bomba de vacío dando el producto intermedio 2 como un aceite (rendimiento: 66,70 %).
Ejemplo de preparación 3: Preparación del producto intermedio 3
Se añadieron a la 5-bromo-N-isopropiltiofeno-2-carboxamida (Producto intermedio 1, 2,015 mmoles), disolución acuosa de carbonato sódico 2 M (0,64 ml, 1,29 mmoles) y diclorobis(trifenilfosfina)paladio(II) (22,6 mg, 0,032 mmoles) a 1,2-dimetoxietano (3 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se disolvió ácido (3,4-dimetoxifenil)borónico (3,022 mmoles) en etanol (3 ml) y se añadió a la disolución anterior. La mezcla se agitó a 80 °C durante 6 horas y se extrajo dos veces con diclorometano. La solución extraída se deshidrató con sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente orgánico se concentró a presión reducida, se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (n-Hx:EtOAc = 3:1) y después se secó con una bomba de vacío dando el producto intermedio 3 como un sólido blanco (rendimiento: 66,70 %).
Preparación Ejemplo 4: Preparación del producto intermedio 4
Se añadieron cloruro de tionilo (1,14 ml, 15,7 mmoles) y ácido 5-bromofurano-2-carboxílico (5,24 mmoles) a cloroformo (30 ml), y la mezcla se agitó a 100 °C durante 4 horas. El disolvente orgánico se concentró a presión reducida, y se añadió alcohol etílico (15 ml) a diclorometano (15 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente orgánico se concentró a presión reducida, se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna (n-Hx:EtOAc = 5:1), y después se secó con una bomba de vacío dando el producto intermedio 4 como un aceite (rendimiento: 95,1 %).
Ejemplo 1: Preparación de 5-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-N-isopropiltiofeno-2-carboxamida
El compuesto del título (rendimiento: 72,83 %) se obtuvo como un sólido blanco de la misma manera que en el Ejemplo de preparación 3, excepto que se usó el producto intermedio 2 en lugar de ácido (3,4-dimetoxifenil)borónico.
RMN<1>H (400 MHz, DMSO-d<6>) 59,34 (s, 1H), 8,17 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,72 (d, 1H, J = 3,6 Hz), 7,37 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 7,20 (s, 1 H), 7,11 - 7,10 (m, 1H), 6,82 - 6,80 (m, 1H), 4,09 - 4,02 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 1,16 (d, 6H, J = 6,8 Hz).
Ejemplo 2: Preparación de 5-(3-hidroxi-4-metoxifenil)-N-isopropiltiofeno-2-carboxamida
El compuesto del título (rendimiento: 36,96 %) se obtuvo como un sólido blanco de la misma manera que en los Ejemplos de preparación 2 y 3, excepto que se usó 5-bromo-2-metoxifenol en lugar de 4-bromo-2-metoxifenol. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 59,26 (s, 1H), 8,19 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,71 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 7,31 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 7,12 - 7,09 (m, 2H), 6,98 - 6,96 (m, 1H), 4,09 - 4,00 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 1,16 (d, 6H, J = 6,8 Hz).
Ejemplo 3: Preparación de 5-(3,4-dihidroxifenil)-N-isopropiltiofeno-2-carboxamida
Se introdujo 5-(3,4-dimetoxifenil)-N-isopropiltiofeno-2-carboxamida (100 mg, 0,327 mmoles) en un matraz redondo de 50,0 ml y, tras sustituir el argón, se añadieron diclorometano (3,46 ml) y disolución de tribromuro de boro 1 M-heptano (3,93 ml) a 0 °C. Después de agitar durante 30 horas, se añadió metanol para terminar la reacción, y la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. A continuación, se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (10 % de MeOH en MC), y después se secó con una bomba de vacío dando el compuesto del título como un sólido blanco (rendimiento: 20,05 %).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-de) 59,23 (s, 2H), 8,16 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,69 (d, 1H, J = 3,9 Hz), 7,24 (d, 1H, J = 3,9 Hz), 7,04 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,00 - 6,97 (m, 1H), 6,79 - 6,76 (m, 1H), 4,10 - 3,99 (m, 1H) 1,16 (d, 6H, J = 6,6 Hz).
Ejemplo 4: Preparación de 5-(3-hidroxifenil)-N-isopropiltiofeno-2-carboxamida
El compuesto del título (rendimiento: 57,90 %) se obtuvo como un sólido blanco de la misma manera que en el Ejemplo de preparación 3, excepto que se usó ácido (3-hidroxifenil)borónico en lugar de ácido (3,4-dimetoxifenil)borónico.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-de) 59,66 (s, 1H), 8,25 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,75 (d, 1H, J = 3,9 Hz), 7,43 (d, 1H, J = 3,9 Hz), 7,26 - 7,21 (m, 1H), 7,14 - 7,11 (m, 1H), 7,06 - 7,04 (m, 1 H), 6,78 - 6,75 (m, 1 H), 4,11 - 4,00 (m, 1H), 1,17 (d, 6H, J = 6,6 Hz).
Ejemplo 5: Preparación de 5-(4-hidroxifenil)-N-isopropiltiofeno-2-carboxamida
El compuesto del título (rendimiento: 11,80 %) se obtuvo como un sólido blanco de la misma manera que en el Ejemplo de preparación 3, excepto que se usó ácido (4-hidroxifenil)borónico en lugar de ácido (3,4-dimetoxifenil)borónico. RMN<1>H (300 MHz, DMSO-d<6>) 59,80 (s, 1H), 8,19 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,71 (d, 1H, J = 3,9 Hz), 7,52 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,32 (d, 1 H, J = 3,9 Hz), 6,82 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 4,08 - 4,01 (m, 1 H), 1,16 (d, 6H, J = 6,6 Hz).
Ejemplo 6: Preparación de N-isopropil-5-(2-metoxipiridin-3-il)tiofeno-2-carboxamida
El compuesto del título (rendimiento: 46,30 %) se obtuvo como un sólido blanco de la misma manera que en el Ejemplo de preparación 3, excepto que se usó ácido (2-metoxipiridin-3-il)borónico en lugar de ácido (3,4-dimetoxifenil)borónico. RMN 1H (300 MHz, DMSO-de) 58,27 (d, 1H, J = 10,4 Hz), 8,23 - 8,17 (m, 2H), 7,78 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 7,71 (d, 1 H, J = 5,6 Hz), 7,14 - 7,10 (m, 1 H), 4,10 - 4,03 (m, 4H) 1,17 (d, 6H, J = 9,2 Hz).
Ejemplo 7: Preparación de N-isopropil-5-(piridin-3-il)tiofeno-2-carboxamida
El compuesto del título (rendimiento: 64,52 %) se obtuvo como un sólido blanco de la misma manera que en el Ejemplo de preparación 3, excepto que se usó ácido piridin-3-ilborónico en lugar de ácido (3,4-dimetoxifenil)borónico.
RMN<1>H (400 MHz, DMSO-d<e>) 58,95 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 8,56 (d, 1H, J = 4,4 Hz), 8,10 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,66 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 7,48 (q, 1H, J = 4,8 Hz), 4,12-4,03 (m, 1H), 1,19 (d, 6H, J = 6,4 Hz).
Ejemplo 8: Preparación de N-isopropil-5-(6-metoxipiridin-3-il)tiofeno-2-carboxamida
El compuesto del título (rendimiento: 72,83 %) se obtuvo como un sólido blanco de la misma manera que en el Ejemplo de preparación 3, excepto que se usó ácido (6-metoxipiridin-3-il)borónico en lugar de ácido (3,4-dimetoxifenil)borónico. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d^ 58,54 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 8,27 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 8,03 (dd, 1H, Ja = 8,8 Hz Jb = 2,4 Hz), 7,79 (d, 1 H, J = 4,0 Hz), 7,49 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 6,91 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 4,11-4,03 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 1,19 (d, 6H, J = 6,4 Hz).
Ejemplo 9: Preparación de 5-(6-etoxipiridin-3-il)-N-isopropiltiofeno-2-carboxamida
El compuesto del título (rendimiento: 51,23 %) se obtuvo como un sólido blanco de la misma manera que en el Ejemplo de preparación 3, excepto que se usó ácido (6-etoxipiridin-3-il)borónico en lugar de ácido (3,4-dimetoxifenil)borónico.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 58,51 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 8,27 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 8,01 (dd, 1H, Ja = 8,4 Hz, Jb = 2,4 Hz), 7,78 (d, 1 H, J = 4,0 Hz), 7,48 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 6,87 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 4,34 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 4,11-4,03 (m, 1H), 1,34 (t, 3H, J = 7,0 Hz), 1,18 (d, 6H, J = 6,8 Hz).
Ejemplo 10: Preparación de N-isopropil-5-(5-metoxipiridin-3-il)tiofeno-2-carboxamida
El compuesto del título (rendimiento: 75,10 %) se obtuvo como un sólido blanco de la misma manera que en el Ejemplo de preparación 3, excepto que se usó ácido (5-metoxipiridin-3-il)borónico en lugar de ácido (3,4-dimetoxifenil)borónico. RMN<1>H (300 MHz, DMSO-d<6>)5 8,52 (s, 1H), 8,33 - 8,27 (m, 2H), 7,82 (d, 1H, J = 3,6 Hz), 7,69 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 7,65 (s, 1 H), 4,09 - 4,04 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 1,18 (d, 6H, J = 6,8 Hz).
Ejemplo 11: Preparación de 5-(1H-indol-5-il)-N-isopropiltiofeno-2-carboxamida
El compuesto del título (rendimiento: 44,40 %) se obtuvo como un sólido blanco de la misma manera que en el Ejemplo de preparación 3, excepto que se usó ácido (1 H-indol-5-il)borónico en lugar de ácido (3,4-dimetoxifenil)borónico. RMN<1>H (300 MHz, DMSO-d<6>) 511,24 (s, 1H), 8,20 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,76 (d, 1H, J = 3,9 Hz), 7,69 - 7,68 (m, 1H), 7,59 (d, 1 H, J = 8,1 Hz), 7,45 - 7,41 (m, 2H), 7,37 - 7,34 (m, 1 H), 6,46 - 6,45 (m, 1H), 4,10 - 4,03 (m, 1H), 1,18 (d, 6H, J = 6,6 Hz).
Ejemplo 12: Preparación de 5-(2,6-dimetoxipiridin-3-il)-N-isopropiltiofeno-2-carboxamida
El compuesto del título (rendimiento: 50,30 %) se obtuvo como un sólido blanco de la misma manera que en el Ejemplo de preparación 3, excepto que se usó ácido (2,6-dimetoxipiridin-3-il)borónico en lugar de ácido (3,4-dimetoxifenil)borónico.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 58,12 (d, 1H, J = 11,2 Hz), 7,73 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 7,53 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 6,51 (d, 1H, J = 11,2 Hz), 4,09-4,00 (m, 4H), 3,92 (s, 3H), 1,17 (d, 6H, J = 8,8 Hz).
Ejemplo 13: Preparación de 5-(6-aminopiridin-3-il)-N-isopropiltiofeno-2-carboxamida
El compuesto del título (rendimiento: 52,80 %) se obtuvo como un sólido blanco de la misma manera que en el Ejemplo de preparación 3, excepto que se usó ácido (6-aminopiridin-3-il) borónico en lugar de ácido (3,4-dimetoxifenil)borónico. RMN<1>H (400 MHz, DMSO-d<6>) 58,27 (dd, 1H, Ja = 3,6 Hz, Jb = 0,8 Hz), 8,16 (d, 1H, J = 10,8 Hz), 7,71-7,66 (m, 2H), 7,29 (d, 1 H, J = 5,2 Hz), 6,51 -6,48 (m, 1H), 6,28 (s, 2H), 4,08-4,01 (m, 1H), 1,16 (d, 6H, J = 8,0 Hz).
Ejemplo 14: Preparación de 5-(6-amino-5-metoxipiridin-3-il)-N-isopropiltiofeno-2-carboxamida
El compuesto del título (rendimiento: 64,30 %) se obtuvo como un sólido blanco de la misma manera que en el Ejemplo de preparación 3, excepto que se usó ácido (6-amino-5-metoxipiridin-3-il)borónico en lugar de ácido (3,4-dimetoxifenil)borónico.
RMN<1>H (400 MHz, DMSO-d<6>) 58,161 (d, 1H, J = 10,4 Hz), 7,88 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,72 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 7,37 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 7,27 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,08 (s, 2H), 4,11 -3,99 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 1,164 (d, 6H, J = 8,8 Hz).Ejemplo 15: Preparación de N-isopropil-5-(isoquinolin-4-il)tiofeno-2-carboxamida
El compuesto del título (rendimiento: 54,80 %) se obtuvo como un sólido blanco de la misma manera que en el Ejemplo de preparación 3, excepto que se usó ácido isoquinolina-4-ilborónico en lugar de ácido (3,4-dimetoxifenil)borónico. RMN<1>H (300 MHz, DMSO-d<6>) 59,38 (d, 1H, J = 0,9 Hz), 8,60 (s, 1H), 8,40 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 8,27 - 8,20 (m, 2H), 7,94 - 7,87 (m, 2H), 7,82 - 7,77 (m, 1 H), 7,46 (d, 1H, J = 3,9 Hz), 4,16 - 4,05 (m, 1H), 1,21 (d, 6H, J = 6,6 Hz).
Ejemplo 16: Preparación de 5-(6-cianopiridin-3-il)-N-isopropiltiofeno-2-carboxamida
El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco de la misma manera que en el Ejemplo de preparación 3, excepto que se usó ácido 6-cianopiridin-3-ilborónico en lugar de ácido (3,4-dimetoxifenil)borónico.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-de) 59,14 - 9,13 (m, 1H), 8,40 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 8,36 - 8,31 (m, 1H), 8,11 - 8,08 (m, 1H), 7,86 (s, 2H), 4,12 - 4,01 (m, 1H), 1,18 (d, 6H, J = 6,6 Hz).
Ejemplo 17: Preparación de N-isopropil-5-(quinolin-3-il)tiofeno-2-carboxamida
El compuesto del título (rendimiento: 62,40 %) se obtuvo como un sólido blanco de la misma manera que en el Ejemplo de preparación 3, excepto que se usó ácido quinolina-3-ilborónico en lugar de ácido (3,4-dimetoxifenil)borónico. RMN 1H (300 MHz, DMSO-de) 59,30 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 8,67 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 8,38 - 8,32 (m, 1H), 8,07 - 8,03 (m, 2H), 7,87 (d, 1 H, J = 3,9 Hz), 7,82 - 7,74 (m, 2H), 7,69 - 7,63 (m, 1H), 4,12 - 4,03 (m, 1H), 1,19 (d, 6H, J = 6,6 Hz).
Ejemplo 18: Preparación de 5-(3-aminofenil)-N-isopropiltiofeno-2-carboxamida
El compuesto del título (rendimiento: 24,20 %) se obtuvo como un sólido blanco de la misma manera que en el Ejemplo de preparación 3, excepto que se usó ácido (3-aminofenil)borónico en lugar de ácido (3,4-dimetoxifenil)borónico. RMN 1H (300 MHz, DMSO-de) 58,22 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,73 (d, 1H, J = 3,9 Hz), 7,34 (d, 1H, J = 4,2 Hz), 7,07 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 6,87 - 6,82 (m, 2H), 6,57 - 6,54 (m, 1H), 5,25 (s, 2H), 4,11 - 3,99 (m, 1 H), 1,17 (d, 6H, J = 6,6 Hz).
Ejemplo 19: Preparación de 4-(5-(isopropilcarbamoil)tiofen-2-il)benzoato de metilo
El compuesto del título (rendimiento: 11,90 %) se obtuvo como un sólido blanco de la misma manera que en el Ejemplo de preparación 3, excepto que se usó ácido (4-(metoxicarbonil)fenil)borónico en lugar de ácido (3,4-dimetoxifenil)borónico.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 58,33 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 8,03 - 7,99 (m, 2H), 7,88 - 7,84 (m, 2H), 7,82 (d, 1H, J = 3,9 Hz), 7,69 (d, 1 H, J = 3,9 Hz), 4,10 - 4,03 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 1,18 (d, 6H, J = 6,6 Hz).
Ejemplo 20: Preparación de ácido 4-(5-(isopropilcarbamoil)tiofen-2-il)benzoico
Se añadió 4-(5-(isopropilcarbamoil)tiofen-2-il)benzoato de metilo (100,0 mg, 0,342 mmoles) a disolución acuosa de hidróxido sódico 1 M (3,0 ml) y etanol (3,0 ml), y la mezcla se agitó a 80 °C durante 2 horas. La temperatura de reacción se redujo a temperatura ambiente, y se añadió una disolución al 5 % de ácido clorhídrico hasta alcanzar un pH 2. La suspensión formada se filtró usando un filtro, se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna (n-Hx:EtOAc = 3:1), y después se secó con una bomba de vacío dando el compuesto del título como un sólido blanco (rendimiento 29,40 %).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 58,33 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,99 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,84 - 7,81 (m, 3H), 7,67 (d, 1H, J = 3,9 Hz), 4,12 - 4,01 (m, 1 H), 1,18 (d, 6H, J = 6,6 Hz).
Ejemplo 21: Preparación de 5-(2-aminofenil)-N-isopropiltiofeno-2-carboxamida
El compuesto del título (rendimiento: 3,73%) se obtuvo como un sólido blanco de la misma manera que en el Ejemplo de preparación 3, excepto que se usó ácido (2-aminofenil)borónico en lugar de ácido (3,4-dimetoxifenil)borónico. RMN<1>H (300 MHz, DMSO-d<6>) 58,22 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,77 (d, 1H, J = 3,9 Hz), 7,24 (d, 1H, J = 3,9 Hz), 7,20 - 7,17 (m, 1 H), 7,10 - 7,05 (m, 1H), 6,82 - 6,79 (m, 1H), 6,65 - 6,60 (m, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,12 - 4,01 (m, 1H), 1,17 (d, 6H, J = 6,6 Hz).
Ejemplo 22: Preparación de 3-(5-(isopropilcarbamoil)tiofen-2-il)benzoato de metilo
El compuesto del título (rendimiento: 22,30 %) se obtuvo como un sólido blanco de la misma manera que en el Ejemplo de preparación 3, excepto que se usó ácido (3-(metoxicarbonil)fenil)borónico en lugar de ácido (3,4-dimetoxifenil)borónico.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 58,32 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 8,20 (s, 1H), 8,00 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,94 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,81 (d, 1 H, J = 4,0 Hz), 7,65 - 7,60 (m, 2H), 4,09 - 4,04 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 1,18 (d, 6H, J = 6,4 Hz).
Ejemplo 23: Preparación de ácido 3-(5-(isopropilcarbamoil)tiofen-2-il)benzoico
El compuesto del título (rendimiento: 14,30 %) se obtuvo como un sólido blanco de la misma manera que en Ejemplo 20, excepto que se usó 3-(5-(isopropilcarbamoil)tiofen-2-il)benzoato de metilo en lugar de 4-(5-(isopropilcarbamoil)tiofen-2-il)benzoato de metilo.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) ó 8,33 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 8,20 (s, 1H), 7,93 (t, 2H, J = 8,8 Hz), 7,82 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 7,63 - 7,55 (m, 2H), 4,09 - 4,04 (m, 1 H), 1,18 (d, 6H, J = 6,8 Hz).
Ejemplo 24: Preparación de N-isopropil-5-p-toliltiofeno-2-carboxamida
El compuesto del título (rendimiento: 64,90 %) se obtuvo como un sólido blanco de la misma manera que en el Ejemplo de preparación 3, excepto que se usó ácido p-tolilborónico en lugar de ácido (3,4-dimetoxifenil)borónico.
RMN<1>H (400 MHz, DMSO-d<6>) 58,24 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,75 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 7,59 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,46 (d, 1H, J = 3,6 Hz), 7,24 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 4,10 - 4,01 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 1,17 (d, 6H, J = 6,4 Hz).
Ejemplo 25: Preparación de 5-(4-etilfenil)-N-isopropiltiofeno-2-carboxamida
El compuesto del título (rendimiento: 24,20 %) se obtuvo como un sólido blanco de la misma manera que en el Ejemplo de preparación 3, excepto que se usó ácido (4-etilfenil)borónico en lugar de ácido (3,4-dimetoxifenil)borónico.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 58,22 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,74 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,59 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,45 (d, 1H, J = 3,9 Hz), 7,26 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 4,08 - 3,99 (m, 1 H), 2,63 - 2,58 (m, 2H), 1,19 - 1,14 (m, 9H).
Ejemplo 26: Preparación de N-isopropil-5-(4-isopropilfenil)tiofeno-2-carboxamida
El compuesto del título (rendimiento: 25,30 %) se obtuvo como un sólido blanco de la misma manera que en el Ejemplo de preparación 3, excepto que se usó ácido (4-isopropilfenil)borónico en lugar de ácido (3,4-dimetoxifenil)borónico. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 58,25 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,77 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 7,63 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,48 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 7,32 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 4,11 - 4,03 (m, 1 H), 2,98 - 2,87 (m, 1 H), 1,21 (m, 12H).
Ejemplo 27: Preparación de 5-(3,4-difluorofenil)-N-isopropiltiofeno-2-carboxamida
El compuesto del título (rendimiento: 36,40 %) se obtuvo como un sólido blanco de la misma manera que en el Ejemplo de preparación 3, excepto que se usó ácido (3,4-difluorofenil)borónico en lugar de ácido (3,4-dimetoxifenil)borónico. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 58,31 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,78 - 7,83 (m, 1H), 7,79 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 7,59 (d, 1H, J = 3,6 Hz), 7,55 - 7,48 (m, 2H), 4,11 - 4,03 (m, 1 H), 1,19 (d, 6H, J = 6,4 Hz).
Ejemplo 28: Preparación de 5-(3,5-dimetilfenil)-N-isopropiltiofeno-2-carboxamida
El compuesto del título (rendimiento: 21,90 %) se obtuvo como un sólido blanco de la misma manera que en el Ejemplo de preparación 3, excepto que se usó ácido (3,5-dimetilfenil)borónico en lugar de ácido (3,4-dimetoxifenil)borónico. RMN<1>H (400 MHz, DMSO-d<6>) 58,23 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,75 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 7,47 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 7,31 (s, 2H), 6,99 (s, 1 H), 4,10 - 4,01 (m, 1 H), 2,31 (s, 6H), 1,17 (d, 6H, J = 6,8 Hz).
Ejemplo 29: Preparación de 5-(4-fluorofenil)-N-isopropiltiofeno-2-carboxamida
El compuesto del título (rendimiento: 48,20 %) se obtuvo como un sólido blanco de la misma manera que en el Ejemplo de preparación 3, excepto que se usó ácido (4-fluorofenil)borónico en lugar de ácido (3,4-dimetoxifenil)borónico. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 58,28 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,79 - 7,75 (m, 3H), 7,51 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 7,30 (t, 2H, J = 8,8 Hz), 4,11 - 4,03 (m, 1 H), 1,19 (d, 6H, J = 6,8 Hz).
Ejemplo 30: Preparación de N-isopropil-5-m-toliltiofeno-2-carboxamida
El compuesto del título (rendimiento: 77,10 %) se obtuvo como un sólido blanco de la misma manera que en el Ejemplo de preparación 3, excepto que se usó ácido m-tolilborónico en lugar de ácido (3,4-dimetoxifenil)borónico.
RMN<1>H (400 MHz, DMSO-d<6>) 58,26 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,77 (d, 1H, J = 3,6 Hz), 7,489 - 7,532 (m, 3H), 7,33 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,18 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 4,024 - 4,109 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 1,17 (d, 6H, J = 6,4 Hz)
Ejemplo 31: Preparación de 5-(2,4-dimetilfenil)-N-isopropiltiofeno-2-carboxamida
El compuesto del título (rendimiento: 45,90 %) se obtuvo como un sólido blanco de la misma manera que en el Ejemplo de preparación 3, excepto que se usó ácido (2,4-dimetilfenil)borónico en lugar de ácido (3,4-dimetoxifenil)borónico. RMN<1>H (400 MHz, DMSO-d<e>) 58,24 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,76 (d, 1H, J = 3,6 Hz), 7,29 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,15 (d, 2H, J = 4,0 Hz), 7,08 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 4,10 - 4,02 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 1,17 (d, 6H, J = 6,4 Hz).
Ejemplo 32: Preparación de 5-(4-cianofenil)-N-isopropiltiofeno-2-carboxamida
El compuesto del título (rendimiento: 39,70 %) se obtuvo como un sólido blanco de la misma manera que en el Ejemplo de preparación 3, excepto que se usó ácido (2,4-dimetilfenil)borónico en lugar de ácido (3,4-dimetoxifenil)borónico. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 58,36 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,90 (s, 4H), 7,83 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 7,74 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 4,10 - 4,02 (m, 1H), 1,18 (d, 6H, J = 6,8 Hz).
Ejemplo 33: Preparación de N-isopropil-5-(4-(isopropilcarbamoil)fenil)tiofeno-2-carboxamida
Se añadieron isopropilamina (5,5 mmoles), ácido 4-(5-(isopropilcarbamoil)tiofen-2-il)benzoico (Ejemplo 20, 1,1 mmoles), EDC (1,43 mmoles), DMAP (1,43 mmoles) y N,N-diisopropiletilamina (DIPEA; 5,5 mmoles) a diclorometano (20 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 horas. El disolvente orgánico se concentró a presión reducida y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (n-Hx:EtOAc = 5:1), y después se recristalizó usando diclorometano y hexano. El producto se secó con una bomba de vacío dando el compuesto del título como un sólido blanco (rendimiento: 4,12 %).
RMN<1>H (400 MHz, DMSO-d<6>) 58,31 - 8,27 (m, 2H), 7,91 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,81 - 7,78 (m, 3H), 7,64 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 4,13 - 4,04 (m, 2H), 1,17 (d, 12H, J = 6,4 Hz).
Ejemplo 34: Preparación de 5-(3,5-difluorofenil)-N-isopropiltiofeno-2-carboxamida
El compuesto del título (rendimiento: 30,00 %) se obtuvo como un sólido blanco de la misma manera que en el Ejemplo de preparación 3, excepto que se usó ácido (3,5-difluorofenil)borónico en lugar de ácido (3,4-dimetoxifenil)borónico. RMN<1>H (400 MHz, DMSO-d<6>) 58,34 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,80 (d, 1H, J = 3,6 Hz), 7,70 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 7,48 (d, 2H, J = 6,8 Hz), 7,27 - 7,23 (m, 1H), 4,10 - 4,02 (m, 1H), 1,18 (d, 6H, J = 6,4 Hz).
Ejemplo 35: Preparación de 5-(4-etoxifenil)-N-isopropiltiofeno-2-carboxamida
El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco de la misma manera que en el Ejemplo de preparación 3, excepto que se usó ácido (4-etoxifenil)borónico en lugar de ácido (3,4-dimetoxifenil)borónico.
RMN<1>H (400 MHz, DMSO-d<6>) 58,20 (d, 1H, J = 10,4 Hz), 7,74 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 7,62 (d, 2H, J = 12,0 Hz), 7,39 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 7,00 (d, 2H, J = 22,0 Hz), 4,10 - 4,02 (m, 3H), 1,35 (t, 3H, J = 9,2 Hz), 1,17 (d, 6H, J = 8,8 Hz)Ejemplo 36: Preparación de 5-(4-(etilcarbamoil)fenil)-N-isopropiltiofeno-2-carboxamida
El compuesto del título (rendimiento: 11,5 %) se obtuvo como un sólido blanco de la misma manera que en Ejemplo 33, excepto que se usó clorhidrato de etilamina en lugar de isopropilamina.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-de) 58,49 (t, 1H, J = 5,45 Hz), 8,27 (d, 1H, J = 7,71 Hz), 7,89 - 7,86 (m, 2H), 7,78 - 7,74 (m, 3H), 7,61 (d, 1 H, J = 3,94 Hz), 4,03 (dq, 1H J = 6,50, 13,09 Hz), 3,32 - 3,23 (m, 2H), 1,15 (d, 6H, J = 6,60 Hz), 1,11 (t, 3H, J = 7,21 Hz)
Ejemplo 37: Preparación de N-isopropil-5-(4-(fenilcarbamoil)fenil)tiofeno-2-carboxamida
El compuesto del título (rendimiento: 38,7%) se obtuvo como un sólido ocre de la misma manera que en Ejemplo 33, excepto que se usó anilina en lugar de isopropilamina.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-de) 510,30 (s, 1 H), 8,33 (d, 1H, J = 7,71 Hz), 8,04 (d, 2H, J = 8,52 Hz), 7,89 - 7,79 (m, 5H), 7,69 (d, 1 H, J = 3,95 Hz), 7,40 - 7,35 (m, 2H), 7,15 - 7,10 (m, 1 H), 4,14 - 4,04 (m, 1H), 1,19 (d, 6H, J = 6,61 Hz) En los siguientes Ejemplos 38 a 91, los compuestos respectivos se prepararon de la misma manera que en el Ejemplo de preparación 3, excepto que los materiales de partida se cambiaron según las estructuras de los compuestos respectivos a preparar.
Ejemplo 38: Preparación de 5-(2,4-dimetilfenil)-N-isopropilfurano-2-carboxamida
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d^ 58,16 (d, 1H, J= 7,8 Hz), 7,80 (d, 2H, J= 5,4 Hz), 7,28 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,13 (d, 1H, J = 3,6 Hz), 7,00 (d, 1H, J= 3,6 Hz), 4,16 - 4,05 (m, 1H), 2,34 (s, 1H), 1,19 (d, 6H, J = 6,6 Hz)
Ejemplo 44: Preparación de N-isopropil-5-fenilfurano-2-carboxamida
RMN 1H (300 MHz, DMSO-de) 58,20 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,94 - 7,91 (m, 2H), 7,50 - 7,45 (m, 2H), 7,40 - 7,35 (m, 1H), 7,16 - 7,15 (m, 1H), 7,09 - 7,07 (m, 1 H), 4,17 - 4,06 (m, 1 H), 1,20 (d, 6H, J = 6,6 Hz)
Ejemplo 45: Preparación de N-isopropil-5-(4-isopropilfenil)furano-2-carboxamida
RMN<1>H (300 MHz, DMSO-d<6>) 58,16 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,82 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,34 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,14 (d, 1 H, J = 3,6 Hz), 6,99 (d, 1H, J = 3,6 Hz), 4,16 - 4,05 (m, 1 H), 3,00 - 2,86 (m, 1H), 1,23 (d, 6H, J = 6,9 Hz), 1,19 (d, 6H, J = 6,6 Hz)
Ejemplo 46: Preparación de 5-(4-cianofenil)-N-isopropilfurano-2-carboxamida
RMN<1>H (300 MHz, DMSO-d<6>) 58,34 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 8,13 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,95 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,34 (d, 1H, J = 3,6 Hz), 7,20 (d, 1H, J = 3,6 Hz), 4,18 - 4,06 (m, 1H), 1,20 (d, 6H, J = 6,6 Hz)
Ejemplo 47: Preparación de 5-(3,5-dimetilfenil)-N-fenilfurano-2-carboxamida
RMN<1>H (300 MHz, DMSO-d<6>) 510,14 (s, 1 H), 7,79 - 7,75 (m, 2H), 7,59 - 7,58 (m, 2H), 7,41 - 7,35 (m, 3H), 7,15 - 7,10 (m, 2H), 7,04 - 7,03 (m, 1 H), 2,35 (d, J = 0,5 Hz, 6H)
Ejemplo 48: Preparación de 5-(3,5-dimetilfenil)-N-feniltiofeno-2-carboxamida
RMN<1>H (300 MHz, DMSO-d<6>) 510,24 (s, 1H), 8,03 (d, 2H, J = 4,2 Hz), 7,75 (d, 2H, J = 7,5 Hz), 7,60 (d, 1H, J = 3,9 Hz), 7,37 (t, 4H, J = 7,8 Hz), 7,12 (t, 1H, J = 7,3 Hz), 7,036 (s, 1H), 2,33 (s, 6H)
Ejemplo 49: Preparación de N-fenil-5-(piridin-3-il)tiofeno-2-carboxamida
RMN<1>H (300 MHz, DMSO-d<6>) 510,32 (s, 1 H), 7,73 (dd, 1H, J = 0,6 Hz), 7,73 (dd, 1H, J = 1,5 Hz), 8,18 - 8,08 (m, 2H), 7,76 (t, 3H, J = 6,0 Hz), 7,53 - 7,49 (m, 1 H), 7,38 (t, 2H, J = 7,9 Hz), 7,13 (t, 1H, J = 7,4 Hz)
Ejemplo 50: Preparación de N-etil-5-(piridin-3-il)tiofeno-2-carboxamida
RMN<1>H (300 MHz, DMSO-d<6>) 510,56 (s, 1 H), 9,00 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 8,92 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 8,58 (dd, 1H, J = 1,5 Hz), 8,33 (dd, 1H, J = 1,3 Hz), 8,19 - 8,12 (m, 3H), 7,77 (d, 1H, J = 3,9 Hz), 7,52 - 7,48 (m, 1H), 7,41 (q, 1H, J = 4,8 Hz)
Ejemplo 56: Preparación de 5-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-N-fenilfurano-2-carboxamida
RMN 1H (300 MHz, DMSO-de) 58,15 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 7,9, 1,5 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,09 (ddd, J = 8,5, 7,2, 1,6 Hz, 1 H), 6,85 - 6,81 (m, 2H), 6,66 (ddd, J = 8,2, 7,2, 1,2 Hz, 1H), 5,46 (s, 2H), 4,21 - 3,99 (m, 1H), 1,18 (d, J = 6,6 Hz, 6H)
Ejemplo 62: Preparación de N-isopropil-5-(quinolin-3-il)furano-2-carboxamida
RMN 1H (300 MHz, DMSO-de) 59,49 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 8,81 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 8,33 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 8,08 - 8,05 (m, 2H), 7,79 (ddd, J = 8,4, 6,9, 1,5 Hz, 1H), 7,68 (ddd, J = 1,13, 6,99, 8,11 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 7,26 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 4,21 - 4,10 (m, 1 H), 1,23 (d, J = 6,6 Hz, 6H)
Ejemplo 63: Preparación de N-isopropil-5-(2-oxoindolin-5-il)furano-2-carboxamida
RMN<1>H (300 MHz, DMSO-d<6>) 510,55 (s, 1H), 8,13 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,78 - 7,74 (m, 2H), 7,11 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,91 - 6,87 (m, 2H), 4,19 - 4,03 (m, 1 H), 3,56 (s, 2H), 1,19 (d, J = 6,6 Hz, 6H)
Ejemplo 64: Preparación de 5-(1H-indol-5-il)-N-isopropilfurano-2-carboxamida
RMN 1H (300 MHz, DMSO-de) 511,26 (s, 1H), 8,15 - 8,12 (m, 2H), 7,64 (dd, J = 8,5, 1,6 Hz, 1H), 7,47 - 7,40 (m, 2H), 7,13 (d, J = 3,5 Hz, 1 H), 6,90 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 6,52 - 6,51 (m, 1H), 4,17 - 4,10 (m, 1H), 1,21 (d, J = 6,6 Hz, 6H)Ejemplo 65: Preparación de N-isopropil-5-(isoquinolin-4-il)furano-2-carboxamida
RMN 1H (300 MHz, DMSO-de) 59,37 (s, 1H), 9,01 (s, 1 H), 8,43 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,33 - 8,24 (m, 2H), 7,96 - 7,90 (m, 1H), 7,80 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,34 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 7,24 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 4,22 - 4,06 (m, 1 H), 1,21 (d, J = 6,6 Hz, 6H)
Ejemplo 66: Preparación de N-isopropil-5-(piridin-3-il)furano-2-carboxamida
RMN<1>H (300 MHz, DMSO-d<6>) 59,20 - 9,19 (m, 1H), 8,57 - 8,55 (m, 1H), 8,31 - 8,27 (m, 2H), 7,53 - 7,48 (m, 1H), 7,24 - 7,18 (m, 2H), 4,20 - 4,04 (m, 1H), 1,20 (d, 6H, J = 6,6 Hz)
Ejemplo 67: Preparación de 5-(piridin-3-il)furano-2-carboxilato de isopropilo
RMN<1>H (300 MHz, DMSO-d<6>) 59,05 (s, 1H), 8,62 - 8,61 (m, 1H), 8,18 - 8,17 (m, 1H), 7,55 - 7,33 (m, 3H), 5,20 - 5,10 (m, 1H), 1,34 (d, 6H, J = 6,3 Hz)
Ejemplo 68: Preparación de 5-(piridin-3-il)furano-2-carboxilato de etilo
RMN 1H (300 MHz, DMSO) 59,05 (dd, J = 2,3, 0,8 Hz, 1H), 8,60 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H), 8,20 - 8,16 (m, 1H), 7,55 -7,51 (m, 1H), 7,45 (d, J = 3,7 Hz, 1 H), 7,34 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 4,33 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,32 (t, J = 7,1 Hz, 3H)Ejemplo 69: Preparación de 5-(piridin-3-il)furano-2-carboxilato de fenilo
9,06 (s, 1H), 8,62 - 8,61 (m, 1H), 8,16 - 8,12 (m, 1H), 7,49 - 7,37 (m, 4H), 7,31 - 7,28 (m, 3 (d, 1H, J = 3,9 Hz)
e 5-(piridin-3-il)furano-2-carboxilato de piridin-3-ilo
9,07 - 9,06 (m, 1H), 8,60 - 8,54 (m, 3H), 8,16 - 8,13 (m, 1H), 7,67 - 7,63 (m, 1H), 7,53 (d, m, 2H), 6,95 (d, J = 3,7 Hz, 1H)
e 5-(piridin-3-il)tiofeno-2-carboxilato de etilo
e) 59,01 - 9,00 (m, 1H), 8,61 - 8,59 (m, 1H), 8,19 - 8,15 (m, 1H), 7,85 - 7,84 (m, 1H), 7,77 , 1 H), 4,32 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 1,32 (t, 3H, J = 7,2 Hz)
e 5-(piridin-3-il)tiofeno-2-carboxilato de isopropilo
e) 59,00 - 8,99 (m, 1H), 8,60 - 8,58 (m, 1H), 8,19 - 8,15 (m, 1 H), 7,83 - 7,81 (m, 1H), 7,74 , 1 H), 1,32 (d, 6H, J = 6,3 Hz)
e 5-(piridin-3-il)tiofeno-2-carboxilato de fenilo
8,96 - 8,95 (m, 1 H), 8,63 - 8,61 (m, 1H), 7,99 - 7,92 (m, 2H), 7,47 - 7,39 (m, 4H), 7,31 -2H)
e 5-(piridin-3-il)tiofeno-2-carboxilato de piridin-3-ilo
RMN 1H (300 MHz, DMSO-de) 59,08 - 9,07 (m, 1H), 8,65 - 8,61 (m, 2H), 8,56 - 8,54 (m, 1 H), 8,26 - 8,22 (m, 1H), 8,13 - 8,12 (m, 1H), 7,88 - 7,83 (m, 2H), 7,58 - 7,51 (m, 2H)
Ejemplo 75: Preparación de 5-(3-hidroxifenil)-N-isopropilfurano-2-carboxamida
) 59,67 (s, 1H), 8,22 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,34 - 7,22 (m, 3H), 7,14 - 7,13 (m, 1H), 6,99 -1H), 4,16 - 4,04 (m, 1H), 1,18 (d, 6H, J = 6,6 Hz)
5-(3,4-dimetoxifenil)-N-isopropilfurano-2-carboxamida
) 58,11 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,48 (q, 1H, J = 2,1 Hz), 7,39 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,13 (d, 1 H, 8,4 Hz), 6,97 (d, 1H, J = 3,6 Hz), 4,13 - 4,06 (m, 1H), 3,83 (d, 6H, J = 12,6 Hz), 1,19 (d,
5-(3,4-dimetoxifenil)furano-2-carboxilato de etilo
imiento: 48,3%) se obtuvo como un aceite ocre de la misma manera que en el Ejemplo e se usó el producto intermedio 4 en lugar de 5-bromo-N-isopropiltiofeno-2-carboxamida. ) 57,40 - 7,36 (m, 2H), 7,34 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,09 - 7,05 (m, 2H), 4,31 (q, 2H, J = 7,2 , 1,31 (t, 3H, J = 10,5 Hz)
5-(3,5-difluorofenil)-N-isopropilfurano-2-carboxamida
) 58,30 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,79 - 7,70 (m, 2H), 7,29 - 7,16 (m, 3H), 4,18 - 4,07 (m, 1H),
5-(2-aminofenil)furano-2-carboxilato de etilo
) 57,51 (q, 1H, J = 0 Hz), 7,40 (d, 1H, J = 6 Hz), 7,14-7,09 (m, 1 H), 6,5 (d, 1H, J = 6 Hz), ,64 (m, 1H), 5,54 (s, 2H), 4,31 (q, 2H, J = 6 Hz), 1,31 (t, 3H, J = 7,5 Hz)
5-(isoquinolin-4-il)furano-2-carboxilato de etilo
RMN<1>H (300 MHz, DMSO-d<6>) 59,40 (d, 1H, J = 0 Hz), 8,87 (s, 1H), 8,44 (q, 1H, J = 0 Hz), 8,27 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,97-7,92 (m, 1 H), 7,83-7,78 (m, 1 H), 7,54 (d, 1H, J = 3 Hz), 7,32 (d, 1H, J = 3 Hz), 4,36 (q, 2H, J = 6 Hz), 1,34 (t, 3H, J = 7,5 Hz)
Ejemplo 81: Preparación de 5-(4-(metoxicarbonil)fenil)furano-2-carboxilato de etilo
RMN<1>H (300 MHz, DMSO-d<6>) 57,46 - 7,42 (m, 2H), 7,38 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,06 - 7,03 (m, 1H), 4,32 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,35 - 2,32 (m, 6H), 1,31 (t, J = 7,1 Hz, 3H)
Ejemplo 87: Preparación de 5-(3-hidroxifenil)furano-2-carboxilato de etilo
RMN 1H (300 MHz, DMSO-de) 59,71 (s, 1H), 7,38 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 7,29 - 7,21 (m, 3H), 7,10 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,83 - 6,79 (m, 1H), 4,31 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,31 (t, J = 7,1 Hz, 3H)
Ejemplo 88: Preparación de 5-(quinolin-3-il)furano-2-carboxilato de etilo
RMN<1>H (300 MHz, DMSO-d<6>) 59,38 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,74 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,16 - 8,13 (m, 1H), 8,08 - 8,05 (m, 1H), 7,81 (ddd, J = 8,4, 6,9, 1,5 Hz, 1H), 7,68 (ddd, J = 8,1,6,9, 1,2 Hz, 1H), 7,51 - 7,48 (m, 2H), 4,36 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,34 (t, J = 7,1 Hz, 3H)
Ejemplo 89: Preparación de 5-(4-cianofenil)furano-2-carboxilato de etilo
RMN<1>H (300 MHz, DMSO-d<6>) 58,02 - 7,94 (m, 4H), 7,45 (dd, J = 9,2, 3,7 Hz, 2H), 4,33 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,32 (t, J = 7,1 Hz, 3H)
Ejemplo 90: Preparación de 5-(1H-indol-5-il)furano-2-carboxilato de etilo
RMN<1>H (300 MHz, DMSO-d<6>) 511,31 (s, 1H), 8,06 - 8,01 (m, 1H), 7,58 - 7,55 (m, 1 H), 7,51 - 7,46 (m, 1 H), 7,44 - 7,40 (m, 1H), 7,38 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,56 - 6,52 (m, 1H), 4,31 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,32 (t, J = 7,1 Hz, 3H)
Ejemplo 91: Preparación de 5-(3-hidroxifenil)-N-(piridin-3-il)furano-2-carboxamida
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 510,41 (s, 1H), 9,72 (s, 1H), 8,94 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,34 (dd, J = 4,7, 1,4 Hz, 1H), 8,19 - 8,16 (m, 1H), 7,48 - 7,35 (m, 4H), 7,29 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 6,84 - 6,81 (m, 1H)
En los siguientes Ejemplos 92 a 94, los compuestos respectivos se prepararon de la misma manera que en el Ejemplo 33, excepto que los materiales de partida se cambiaron según las estructuras de los compuestos respectivos a preparar.
Ejemplo 92: Preparación de 5-(3-(etilcarbamoil)fenil)-N-isopropilfurano-2-carboxamida
RMN 1H (300 MHz, DMSO) 58,57 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 8,27 - 8,23 (m, 2H), 8,07 - 8,05 (m, 1H), 7,81 - 7,78 (m, 1H), 7,56 (t, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,19 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 4,17 - 4,05 (m, 1 H), 3,37 - 3,28 (m, 2H), 1,21 - 1,13 (m, 9H)
Ejemplo 93: Preparación de 5-(4-(etilcarbamoil)fenil)-N-isopropilfurano-2-carboxamida
RMN 1H (300 MHz, DMSO) 58,55 (t, J = 5,4 Hz, 1 H), 8,28 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 8,06 - 7,89 (m, 4H), 7,20 (q, J = 3,6 Hz, 2H), 4,18 - 4,06 (m, 1H), 3,36 - 3,27 (m, 2H), 1,22 - 1,12 (m, 9H)
Ejemplo 94: Preparación de N-isopropil-5-(4-(isopropilcarbamoil)fenil)furano-2-carboxamida
RMN 1H (300 MHz, DMSO) 58,29 - 8,26 (m, 2H), 8,02 - 7,88 (m, 4H), 7,21 - 7,17 (m, 2H), 4,17 - 4,06 (m, 2H), 1,21 -1,17 (m, 12H)
Ejemplo comparativo
El compuesto (5-(3,4-dimetoxifenil)-N-isopropiltiofeno-2-carboxamida) divulgado en el Ejemplo 1 de la publicación de patente coreana n.° 10-2017-0022790 se usó como ejemplo comparativo.
Ejemplo experimental 1: Efecto de la activación de la autofagia
1) Método de activación de la autofagia
El grado de activación de la autofagia de cada compuesto se evaluó midiendo el grado de producción de LC3-II en células Hep3B.
Específicamente, se cultivaron hepatocitos humanos Hep3B en medio DMEM a 37 °C bajo una atmósfera de CO<2>al 5 %. Las células respectivas se dispensaron en placas de 6 pocillos a una densidad de 5x105 células/pocillo. Estas células se trataron con DMSO, el compuesto preparado en los Ejemplos descritos anteriormente y el compuesto del Ejemplo comparativo, respectivamente, y luego se trataron en medio DMEM a 37 °C bajo una atmósfera de CO<2>al 5 % durante 12 horas para inducir la autofagia. Posteriormente, las células Hep3B se lisaron con un tampón de extracción que contenía una mezcla de inhibidores de proteasas (disolución PBS que contenía 0,5 % de Triton X-100, Na3VO41 mM de, etc.), y luego se realizó la fragmentación del ADN por sonicación. La cantidad de proteína se midió con albúmina de suero bovino como patrón de proteína usando el kit SMART™ BCA Protein Assay de iNtRON Biotechnology. Tras la electroforesis de 10-50 pg de proteína celular total en un gel de poliacrilamida al 8-12 % (p/v) que contenía un 0,1 % de SDS, las proteínas presentes en el gel se transfirieron a una membrana de PVDF mediante una técnica de electrotransferencia. A continuación, para bloquear la unión no específica, la membrana de PVDF se colocó en una disolución de TBS-Tween (solución salina tamponada con tris-Tween, Sigma Co.) que contenía 5 % de leche desnatada en polvo y se dejó reaccionar a temperatura ambiente durante 1 hora. El filtro se colocó en una disolución de TBS-Tween que contenía un anticuerpo específico contra la proteína LC3 (Cell Signaling), se dejó reposar a 4 °C durante 12 horas y, a continuación, se marcó con un anticuerpo secundario marcado con HRP (peroxidasa de rábano picante, Sigma Co., n.° de cat. P0889). A continuación, se midieron las bandas usando ECL (quimioluminiscencia mejorada, Thermo Scientific, Cat. n.° 34080).
2) Resultados de la medición de la activación de la autofagia
La inducción de la autofagia puede confirmarse por un aumento de moléculas específicas LC3-II. Los precursores de LC3 suelen estar dispersos en el citoplasma, escindidos proteolíticamente y presentes en forma de LC3-I. Cuando se activa la autofagia, la glicina carboxiterminal se modifica para formar LC3-II, que migra al autofagosoma y se distribuye en forma de puntos.
Los resultados de las mediciones se muestran en la Tabla 1. La cantidad de LC3-II aumentada por el tratamiento con el compuesto se cuantificó midiendo la densidad de banda, y luego se comparó con la cantidad de LC3-II aumentada por el tratamiento con el compuesto del Ejemplo comparativo, y los valores de comparación se muestran en la Tabla 1. Es decir, el caso que tiene la misma capacidad de inducción de la autofagia que el compuesto del Ejemplo comparativo se representa con un valor de 1; el caso que tiene una capacidad de inducción de la autofagia superior a la del compuesto del Ejemplo comparativo se representa con un valor superior a 1; y el caso que tiene una capacidad de inducción de la autofagia inferior a la del compuesto del ejemplo comparativo se representa con un valor inferior a 1. Los ejemplos 48, 49, 88 y 89 son ejemplos comparativos.
[Tabla 1]
Como se muestra en la Tabla 1 anterior, puede confirmarse mediante un aumento de LC3-II que las células Hep3B inducen la autofagia mediante el tratamiento del compuesto del Ejemplo comparativo usado como sustancia de control. Asimismo, el compuesto según la presente divulgación mostró un aumento de LC3-II en comparación con el compuesto del Ejemplo comparativo. Por lo tanto, puede observarse que los compuestos según la presente divulgación tenían una excelente capacidad de inducción de la autofagia.
Ejemplo experimental 2: Confirmación de la eficacia contra la esteatohepatitis no alcohólica, la fibrosis hepática y la cirrosis
Para confirmar la eficacia de los compuestos de la presente divulgación sobre la esteatohepatitis no alcohólica y la fibrosis hepática, se realizaron experimentos con animales.
Específicamente, a 48 ratones que tenían esteatohepatitis no alcohólica inducida (8 ratones para cada ejemplo experimental a continuación), de entre 6 y 9 semanas de edad, se les dividió el compuesto del Ejemplo 1 en grupos de dosis baja, media y alta junto con un vehículo (10 % de HPbCD en disolución de CMC al 0,5 %), y se les administró por vía oral dos veces al día.
Como grupo comparativo, 4 ratones normales no fueron tratados hasta las 9 semanas de edad. Como control positivo, a 8 ratones que tenían esteatohepatitis no alcohólica inducida se les administró telmisartán, que es un agente terapéutico de la hipertensión, entre 6 y 9 semanas de edad, y ácido obeticólico (OCA), que se está desarrollando actualmente como agente terapéutico de la EHNA, por vía oral una vez al día a dosis de 10 mg/kg y 30 mg/kg, respectivamente. Como control negativo, a 8 ratones con esteatohepatitis no alcohólica inducida se les administró por vía oral dos veces al día 10 ml/kg de una disolución de HPbCD al 10 % en CMC al 0,5 %, que es un vehículo, entre las 6 y las 9 semanas de edad.
Posteriormente, se midió el grado de esteatosis, inflamación y abombamiento del hígado de los animales de experimentación de 9 semanas de edad usando tinción HE, y se observó y midió el área de fibrosis usando tinción con rojo sirio. Los resultados se puntuaron usando la prueba de comparaciones múltiples de Bonferroni, y se muestran en las FIG. 1 y 2.
La FIG. 1 es un gráfico que muestra la puntuación de actividad de la enfermedad de hígado graso no alcohólico (EHGNA) calculada a partir de una puntuación compuesta de esteatosis, inflamación y abombamiento del hígado de animales de experimentación. Como se muestra en la FIG. 1, se puede confirmar que el compuesto de la presente divulgación tuvo una actividad significativa para el alivio de la esteatohepatitis no alcohólica de una manera dependiente de la dosis. La FIG. 2 es un gráfico que muestra el área de fibrosis mediante tinción del nivel de fibrosis del hígado de animales de experimentación. Se confirmó que los ratones a los que se administró el compuesto de la presente divulgación mostraron una actividad supresora de la fibrosis en función de la dosis del derivado mencionado.

Claims (3)

  1. REIVINDICACIONES
    Ar es fenilo, piridin-3-ilo, indolilo, 2-oxoindolilo, quinolinilo, isoquinolinilo o pirrolo[2,3-b]piridinilo, el Ar está sustituido con R<1>y R<2>, R<1>es hidrógeno, alquilo C<1-4>, alcoxi C<1-4>, hidroxi, halógeno, amino, ciano, carboxi, -COO-( alquilo C<1-4>), -CONH-(alquilo C<1-4>) o -CONH-(fenilo), R<2>es hidrógeno, alquilo C<1-4>, alcoxi C<1-4>, hidroxi o halógeno, R<3>es alquilo C<1-4>, arilo C<6-10>o heteroarilo C<6-10>que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, O y S, con la condición de que cuando X sea S y Ar sea fenilo, tanto R<1>como R<2>no son alcoxi C<1-4>, en donde el compuesto es cualquiera seleccionado del grupo que consiste en: 5-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-N-isopropiltiofeno-2-carboxamida, 5-(3-hidroxi-4-metoxifenil)-N-isopropiltiofeno-2-carboxamida, 5-(3,4-dihidroxifenil)-N-isopropiltiofeno-2-carboxamida, 5-(3-hidroxifenil)-N-isopropiltiofeno-2-carboxamida, 5-(4-hidroxifenil)-N-isopropiltiofeno-2-carboxamida, N-isopropil-5-(2-metoxipiridin-3-il)tiofeno-2-carboxamida, N-isopropil-5-(piridin-3-il)tiofeno-2-carboxamida, N-isopropil-5-(6-metoxipiridin-3-il)tiofeno-2-carboxamida, 5-(6-etoxipiridin-3-il)-N-isopropiltiofeno-2-carboxamida, N-isopropil-5-(5-metoxipiridin-3-il)tiofeno-2-carboxamida, 5-(1 H-indol-5-il)-N-isopropiltiofeno-2-carboxamida, 5-(2,6-dimetoxipiridin-3-il)-N-isopropiltiofeno-2-carboxamida, 5-(6-aminopiridin-3-il)-N-isopropiltiofeno-2-carboxamida, 5-(6-amino-5-metoxipiridin-3-il)-N-isopropiltiofeno-2-carboxamida, N-isopropil-5-(isoquinolin-4-il)tiofeno-2-carboxamida, 5-(6-cianopiridin-3-il)-N-isopropiltiofeno-2-carboxamida, N-isopropil-5-(quinolin-3-il)tiofeno-2-carboxamida, 5-(3-aminofenil)-N-isopropiltiofeno-2-carboxamida, 4- (5-(isopropilcarbamoil)tiofen-2-il)benzoato de metilo, ácido 4-(5-(isopropilcarbamoil)tiofen-2-il)benzoico, 5- (2-aminofenil)-N-isopropiltiofeno-2-carboxamida, 3-(5-(isopropilcarbamoil)tiofen-2-il)benzoato de metilo, ácido 3-(5-(isopropilcarbamoil)tiofen-2-il)benzoico, N-isopropil-5-p-toliltiofeno-2-carboxamida, 5-(4-etilfenil)-N-isopropiltiofeno-2-carboxamida, N-isopropil-5-(4-isopropilfenil)tiofeno-2-carboxamida, 5-(3,4-difluorofenil)-N-isopropiltiofeno-2-carboxamida, 5-(3,5-dimetilfenil)-N-isopropiltiofeno-2-carboxamida, N-isopropil-5-m-toliltiofeno-2-carboxamida, 5-(2,4-dimetilfenil)-N-isopropiltiofeno-2-carboxamida, 5-(4-cianofenil)-N-isopropiltiofeno-2-carboxamida, N-isopropil-5-(4-(isopropilcarbamoil)fenil)tiofeno-2-carboxamida, 5-(3,5-difluorofenil)-N-isopropiltiofeno-2-carboxamida, 5-(4-etoxifenil)-N-isopropiltiofeno-2-carboxamida, 5-(4-(etilcarbamoil)fenil)-N-isopropiltiofeno-2-carboxamida, N-isopropil-5-(4-(fenilcarbamoil)fenil)tiofeno-2-carboxamida, 5-(2,4-dimetilfenil)-N-isopropilfurano-2-carboxamida, 5-(3,4-difluorofenil)-N-isopropilfurano-2-carboxamida, 5-(4-etilfenil)-N-isopropilfurano-2-carboxamida, N-isopropil-5-m-tolilfurano-2-carboxamida, 5-(4-etoxifenil)-N-isopropilfurano-2-carboxamida, N-isopropil-5-p-tolilfurano-2-carboxamida, N-isopropil-5-(4-isopropilfenil)furano-2-carboxamida, 5-(4-cianofenil)-N-isopropilfurano-2-carboxamida, N-etil-5-(piridin-3-il)tiofeno-2-carboxamida, 5-(3,4-difluorofenil)-N-fenilfurano-2-carboxamida, 5-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-N-isopropilfurano-2-carboxamida, N,5-di(piridin-3-il)tiofeno-2-carboxamida, 5-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-N-fenilfurano-2-carboxamida, N,5-di(piridin-3-il)furano-2-carboxamida, 5-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-N-(piridin-3-il)furano-2-carboxamida, 5-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-N-(piridin-3-il)tiofeno-2-carboxamida, 5-(2-aminofenil)-N-isopropilfurano-2-carboxamida, N-isopropil-5-(quinolin-3-il)furano-2-carboxamida, N-isopropil-5-(2-oxoindolin-5-il)furano-2-carboxamida, 5-(1 H-indol-5-il)-N-isopropilfurano-2-carboxamida, N-isopropil-5-(isoquinolin-4-il)furano-2-carboxamida, N-isopropil-5-(piridin-3-il)furano-2-carboxamida, 5-(piridin-3-il)furano-2-carboxilato de isopropilo, 5-(piridin-3-il)furano-2-carboxilato de fenilo, 5-(piridin-3-il)furano-2-carboxilato de piridin-3-ilo, 5-(piridin-3-il)tiofeno-2-carboxilato de isopropilo, 5-(piridin-3-il)tiofeno-2-carboxilato de piridin-3-ilo, 5-(3-hidroxifenil)-N-isopropilfurano-2-carboxamida, 5-(3,5-difluorofenil)-N-isopropilfurano-2-carboxamida, 5-(3,5-dimetilfenil)-N-isopropilfurano-2-carboxamida, 5-(3-hidroxifenil)-N-(piridin-3-il)furano-2-carboxamida, 5-(3-(etilcarbamoil)fenil)-N-isopropilfurano-2-carboxamida, 5-(4-(etilcarbamoil)fenil)-N-isopropilfurano-2-carboxamida y N-isopropil-5-(4-(isopropilcarbamoil)fenil)furano-2-carboxamida.
  2. 2. Una composición farmacéutica para su uso en la prevención o el tratamiento de enfermedades asociadas con la regulación de la autofagia, que comprende un compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde las enfermedades asociadas con la regulación de la autofagia son enfermedades hepáticas, enfermedades metabólicas, degeneración macular senil, enfermedades cerebrales degenerativas, enfermedad de fibrosis pulmonar o enfermedad inflamatoria del intestino.
  3. 3. La composición farmacéutica para uso en la prevención o el tratamiento de enfermedades asociadas con la regulación de la autofagia según la reivindicación 2, en donde las enfermedades hepáticas son fibrosis hepática, cirrosis hepática, hepatitis, enfermedad hepática alcohólica, enfermedad hepática grasa no alcohólica o esteatohepatitis no alcohólica.
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