KR20190137711A - 신규한 화합물 및 이를 포함하는 약학적 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것으로, 본 발명에 따른 화합물은 자가포식 조절과 관련된 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용할 수 있다.
[화학식 1]
Figure pat00102

상기 화학식 1에서,
X, Y, Ar, R3는 명세서에서 정의한 바와 같다.

Description

신규한 화합물 및 이를 포함하는 약학적 조성물{Novel compounds and pharmaceutical composition comprising the same}
본 발명은 신규한 화합물 및 이를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것으로, 본 발명에 따른 화합물은 자가포식 활성화 효과가 있어 다양한 질환, 특히 간 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용할 수 있다.
자가포식(오토파지, autophagy)은 하나의 대사 과정으로 진핵 세포가 자신의 세포 기관과 오래된 단백질들을 소화시키는 과정이다. 이 과정은 세포의 성장, 분화와 항상성(homeostasis)과 밀접히 연관되어 있으며, 노화되거나 제 기능을 못하게 된 세포 소기관 및 손상되거나 적절한 입체구조를 갖추지 못한 단백질들을 분해함으로써 세포의 항상성과 유전적인 안정성을 유지하기 위해 필수적인 단백질 분해 과정이다. 그리고 상기와 같이 "오래된" 또는 "파손된" 세포 기관을 소화시키는 유일한 방식으로서, 효모에서 포유류에 이르기까지 모든 진핵 세포에서 나타난다((1) Science 290, 1717-1721 (2000), (2) Developmental cell 6, 463-477 (2004)).
대부분의 생체 내 조직에서, 자가포식은 세포 내 구성요소의 지속적인 대사 회전을 위해 적정 수준으로 일어나고 있으며, 특정 조건에서는 자가포식이 활성화되어 세포 생존에 필요한 에너지를 만들고 영양분을 재활용할 수 있기 때문에 자가포식의 조절은 생체 내에서 매우 중요한 과정이다. 또한, 자가포식이 특정 약물에 의해 활성화될 수 있다는 사실은 자가포식 과정이 다양한 질병의 치료를 위한 표적이 될 수 있음을 시사한다(Nat Rev Drug Discov. 2012 Sep;11(9):709-30).
자가포식의 조절 장애가 발생하게 되면, 제거되어야 하는 단백질의 축적이 초래되어 다양한 질환의 원인이 되고 있다. 이러한 질환으로는, 대표적으로 간질환((1) Journal of hepatology 59, 389-391 (2013), (2) Journal of hepatology 53, 1123-1134 (2010), (3) Autophagy 9, 1131-1158 (2013)), 비만, 당뇨, 동맥경화 같은 대사성 질환((1) J Pathol 2012; 226: 255-273, (2) N Engl J Med 2013;368:651-662, (3) Cell Res 2014;24:69-79), 노인성 황반변성(PLOS One 4, e4160(2009)), 퇴행성 뇌질환(Cell. 2010; 7:1146-1158.), 폐섬유화 질환, 심장 질환, 염증성 장질환 등이 알려져 있다. 또한, 마우스를 포함한 다양한 생물에서 전신 또는 특정 조직의 자가포식 관련 유전자(Atg)의 결핍이 심각한 장애를 일으킨다는 것이 보고되었는데(Exp Anim 2011;60:329-345), 이 또한 자가포식 조절 기능의 중요성을 입증한다.
이처럼, 자가포식은 다양한 질병과 관련되어 있기 때문에 자가포식의 활성을 조절할 수 있는 물질의 개발은 임상적으로 매우 중요한 과제이다.
자가포식과 관련된 다양한 질환 중 자가포식 연구의 대표적인 모델이기도 한 간은, 1) 재생 능력이 매우 뛰어난 속성을 지니고 있으며, 2) 중요한 대사 기관이며, 3) liver trophic virus에 의한 감염에 노출된 기관이다. 따라서 이러한 재생, 대사, 면역 등 기관의 핵심 기능이 자가포식과 밀접히 관련되어 있다(Autophagy. 2013 Aug;9(8):1131-58). Liver ischemia-reperfusion은 임상적으로 liver transplantation, trauma, chock, elective liver resection시 발생한다. 허혈 산소화(Ischemia-reoxygenation)시에는 미토콘드리아 내부에는 활성 산소종(reactive oxygen species)과 Ca2+ 양이 증가하며, 미토콘드리아 막전이(mitochondria permeability transition)되어 산화적 인산화(oxidative phosphorylation)가 uncoupling되고, 궁극적으로 에너지 및 ATP 고갈과 함께 세포 사멸이 유도된다. Anoxia/reoxygenation시 자가포식 단백질들이 저하되어 있기 때문에, 손상된 미토콘드리아들이 제거되지 못한다. 따라서 자가포식을 활성화시켜 ischemia-reperfusion에 대한 tolerance를 키우고자 하는 전략이 전임상 모델에서 시도되고 있다. 한편 급성 간 손상(acute liver injury) 모델에서 자가포식은 stress 상황에서 세포 생존을 증가시키기 위해 활성화되어 있다.
간 섬유화(Liver fibrosis)는 모든 원인의 만성 간 손상에 대한 일반적인 치유 반응이다. 손상된 조직을 치유하기 위하여, 간 조직은 상처에 새로운 교원질을 침착하지만 시간이 지날수록 이러한 과정은 간의 경화로 이어진다. 간 섬유화는 일반적으로 감염, 약물, 대사 장애, 또는 자가 면역의 불균형에 의해 발생하는 만성 간 질환과 연관되어 있다. 장기간 실질 세포(parenchymal cell)의 사멸 및 괴사로 인한 간 섬유화는 염증 반응과 연관되어 있어, 면역 세포들을 불러오고 섬유화 세포(fibrogenic cells)를 활성화 및 축적시키며, 세포 외 기질(extracellular matrix)의 축적을 유발한다. 지속적인 간 손상에 따른 섬유화의 진행은 섬유성 격막(fibrotic septa)의 팽창과 관련되어 궁극적으로 간경화(cirrhosis)를 일으킨다.
간 섬유화는 1년 내지 10년 사이에 간경화로 발전할 수 있고, 7년 내지 10년 이내에 간 관련 사망률 원인의 12%에서 25%로 증가된다(Farrell, G. C. & Larter, C. Z. Nonalcoholic fatty liver disease: from steatosis to cirrhosis. Hepatology 43, S99-S112 (2006)). 그러나, 불행하게도 효과적인 임상 치료법은 여전히 부족한 상태이다. 따라서 효율적인 항 섬유화 치료 방법은 간 질환 치료에서 좋은 표적이 되고 있다. 현재 간 섬유화에 이르게 하는 여러 단계를 표적으로 한 항 섬유화 전략이 인정되었다. 즉, 간 세포의 세포 사멸을 억제하거나 간 염증의 억제, 또는 섬유화 세포의 세포 사멸을 추진하거나 표현형(phenotype) 섬유화 세포를 정지 상태(quiescent state)로 돌려놓는 방법이 있다. 그러나 현재까지 간 섬유화의 치료에 사용되는 특정 약물은 여전히 제한되어 있다.
비알코올성 지방간(nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD) 및 비알코올성 지방간염(Nonalcoholic Steatohepatitis, NASH) 또한 비만 인구의 증가에 따라 세계에서 가장 흔한 만성 간질환의 주요 원인으로 알려져 있으며 자가포식 조절과 관련된 질환으로 알려져 있다. NAFLD는 단순 지방간(simple steatosis)과 NASH로 구분할 수 있으며 단순 지방간은 과도하게 지방이 침착된 상태로 임상적으로 예후가 양호한 양성질환으로 여겨지나 NASH는 지방침착과 함께 간세포손상과 염증이 동반된 상태로 간섬유화, 간경변증, 간세포암종을 초래할 수 있으므로 NASH가 발생하면 5년 생존율이 67%, 10년 생존율이 59%로 낮아진다(Hepatology 2003;37:1202-1219) .
정상간에서 비알코올성 지방간염(Nonalcoholic Steatohepatitis, NASH)으로의 진행 과정은 흔히 '2-Hit model'로 설명하고 있다. 1st Hit에 해당되는 단계는 지방간 형성이며 2nd Hit으로는 산화적 스트레스(oxidative stress), 염증 반응(inflammation), 소포체 스트레스(ER stress) 등이 포함된다(Gastroenterology 114, 842-845).
최근 연구를 통해 지질 성분(lipid) 역시 자가포식을 통해 제거될 수 있다고 보고되고 있으며 많은 연구를 통해 자가포식이 지방 대사에 필수적인 역할을 한다는 것이 밝혀졌다(Nature 458, 1131-1135 (2009)). 그러나 최근 NAFLD 유병률이 증가함에도 불구하고 아직까지 NASH 치료제로 승인된 약제가 전혀 없어 사용 가능한 약물이 제한되어 있다.
이에 본 발명자들은 상기와 같은 선행 연구에 의하여 자가포식이 다양한 질환에 결정적인 역할을 한다는 사실을 알게 되었고, 이를 근거로 자가포식의 활성을 유도하는 화합물을 개발하기 위하여 예의 연구한 결과, 후술할 바와 같은 신규한 화합물이 우수한 자가포식 활성화 효과가 있어 다양한 질환의 치료제로 사용할 수 있음을 확인하였으며 특히 간질환을 억제하는 활성을 갖는다는 것을 확인하여, 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 신규한 화합물 및 이를 포함하는 약학적 조성물을 제공하기 위한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 화합물의 제조 방법을 제공하기 위한 것이다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 1]
Figure pat00001
상기 화학식 1에서,
X는 O, 또는 S이고,
Y는 O, 또는 NH이고,
Ar는 페닐, 피리딘-3-일, 인돌릴, 2-옥소인돌릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 또는 피롤로[2,3-b]피리디닐이고,
상기 Ar는 R1 및 R2로 치환되고,
R1은 수소, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 하이드록시, 할로겐, 아미노, 시아노, 카르복시, -COO-(C1-4 알킬), -CONH-(C1-4 알킬), 또는 -CONH-(페닐)이고,
R2는 수소, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 하이드록시, 또는 할로겐이고,
R3는 C1-4 알킬, C6-10 아릴, 또는 N, O 및 S로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 C6-10 헤테로아릴이고,
단, X가 S이고, Ar이 페닐이면, R1 및 R2가 모두 C1-4 알콕시가 아니다.
바람직하게는, Y는 NH이다.
바람직하게는, Ar는 페닐, 피리딘-3-일, 인돌릴, 퀴놀리닐, 또는 이소퀴놀리닐이고, 상기 Ar는 상술한 R1 및 R2로 치환된다.
바람직하게는, R1은 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 하이드록시, 플루오로, 아미노, 시아노, 카르복시, -COO-(메틸), -CONH-(에틸), -CONH-(이소프로필), 또는 -CONH-(페닐)이다.
바람직하게는, R2는 수소, 메틸, 메톡시, 하이드록시, 또는 플루오로이다.
바람직하게는, R3는 에틸, 이소프로필, 페닐, 또는 피리디닐이다.
바람직하게는,
Ar는 페닐이고,
R1은 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 하이드록시, 할로겐, 아미노, 시아노, 카르복시, -COO-(C1-4 알킬), -CONH-(C1-4 알킬), 또는 -CONH-(페닐)이고,
R2는 수소, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 하이드록시, 또는 할로겐이다.
바람직하게는,
Ar는 피리딘-3-일이고,
R1은 수소, C1-4 알콕시, 아미노, 또는 시아노이고,
R2는 수소, 또는 C1-4 알콕시이다.
바람직하게는,
Ar은 인돌린, 퀴놀리닐, 또는 이소퀴놀리닐이고,
R1은 및 R2는 수소이다.
바람직하게는, X는 S이고, Y는 NH이다.
바람직하게는,
Ar는 페닐, 피리딘-3-일, 인돌릴, 퀴놀리닐, 또는 이소퀴놀리닐이고,
R1은 수소, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 하이드록시, 할로겐, 아미노, 또는 -COO-(C1-4 알킬)이고,
R2는 수소, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 또는 할로겐이다.
바람직하게는,
Ar는 페닐, 또는 피리딘-3-일이고,
R1은 수소, 또는 하이드록시이고,
R2는 수소, 또는 C1-4 알콕시이고,
R3는 C1-4 알킬이다.
바람직하게는,
X는 O이고,
Y는 O, 또는 NH이고,
Ar는 페닐, 피리딘-3-일, 퀴놀리닐, 또는 이소퀴놀리닐이고,
R1은 수소, C1-4 알킬, 하이드록시, 시아노, 또는 -COO-(C1-4 알킬)이고,
R2는 수소, 또는 C1-4 알킬이고,
R3는 C1-4 알킬, 또는 N, O 및 S로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 C6-10 헤테로아릴이다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 대표적인 예는 다음과 같다:
1) 5-(4-하이드록시-3-메톡시페닐)-N-이소프로필티오펜-2-카르복스아미드,
2) 5-(3-하이드록시-4-메톡시페닐)-N-이소프로필티오펜-2-카르복스아미드,
3) 5-(3,4-디하이드록시페닐)-N-이소프로필티오펜-2-카르복스아미드,
4) 5-(3-하이드록시페닐)-N-이소프로필티오펜-2-카르복스아미드,
5) 5-(4-하이드록시페닐)-N-이소프로필티오펜-2-카르복스아미드,
6) N-이소프로필-5-(2-메톡시피리딘-3-일)티오펜-2-카르복스아미드,
7) N-이소프로필-5-(피리딘-3-일)티오펜-2-카르복스아미드,
8) N-이소프로필-5-(6-메톡시피리딘-3-일)티오펜-2-카르복스아미드,
9) 5-(6-에톡시피리딘-3-일)-N-이소프로필티오펜-2-카르복스아미드,
10) N-이소프로필-5-(5-메톡시피리딘-3-일)티오펜-2-카르복스아미드,
11) 5-(1H-인돌-5-일)-N-이소프로필티오펜-2-카르복스아미드,
12) 5-(2,6-디메톡시피리딘-3-일)-N-이소프로필티오펜-2-카르복스아미드,
13) 5-(6-아미노피리딘-3-일)-N-이소프로필티오펜-2-카르복스아미드,
14) 5-(6-아미노-5-메톡시피리딘-3-일)-N-이소프로필티오펜-2-카르복스아미드,
15) N-이소프로필-5-(이소퀴놀린-4-일)티오펜-2-카르복스아미드,
16) 5-(6-시아노피리딘-3-일)-N-이소프로필티오펜-2-카르복스아미드,
17) N-이소프로필-5-(퀴놀린-3-일)티오펜-2-카르복스아미드,
18) 5-(3-아미노페닐)-N-이소프로필티오펜-2-카르복스아미드,
19) 메틸 4-(5-(이소프로필카바모일)티오펜-2-일)벤조에이트,
20) 4-(5-(이소프로필카바모일)티오펜-2-일)벤조산,
21) 5-(2-아미노페닐)-N-이소프로필티오펜-2-카르복스아미드,
22) 메틸 3-(5-(이소프로필카바모일)티오펜-2-일)벤조에이트,
23) 3-(5-(이소프로필카바모일)티오펜-2-일)벤조산,
24) N-이소프로필-5-p-톨릴티오펜-2-카르복스아미드,
25) 5-(4-에틸페닐)-N-이소프로필티오펜-2-카르복스아미드,
26) N-이소프로필-5-(4-이소프로필페닐)티오펜-2-카르복스아미드,
27) 5-(3,4-디플루오로페닐)-N-이소프로필티오펜-2-카르복스아미드,
28) 5-(3,5-디메틸페닐)-N-이소프로필티오펜-2-카르복스아미드,
29) 5-(4-플루오로페닐)-N-이소프로필티오펜-2-카르복스아미드,
30) N-이소프로필-5-m-톨릴티오펜-2-카르복스아미드,
31) 5-(2,4-디메틸페닐)-N-이소프로필티오펜-2-카르복스아미드,
32) 5-(4-시아노페닐)-N-이소프로필티오펜-2-카르복스아미드,
33) N-이소프로필-5-(4-(이소프로필카바모일)페닐)티오펜-2-카르복스아미드,
34) 5-(3,5-디플루오로페닐)-N-이소프로필티오펜-2-카르복스아미드,
35) 5-(4-에톡시페닐)-N-이소프로필티오펜-2-카르복스아미드,
36) 5-(4-(에틸카바모일)페닐)-N-이소프로필티오펜-2-카르복스아미드,
37) N-이소프로필-5-(4-(페닐카바모일)페닐)티오펜-2-카르복스아미드,
38) 5-(2,4-디메틸페닐)-N-이소프로필퓨란-2-카르복스아미드,
39) 5-(3,4-디플루오로페닐)-N-이소프로필퓨란-2-카르복스아미드,
40) 5-(4-에틸페닐)-N-이소프로필퓨란-2-카르복스아미드,
41) N-이소프로필-5-m-톨릴퓨란-2-카르복스아미드,
42) 5-(4-에톡시페닐)-N-이소프로필퓨란-2-카르복스아미드,
43) N-이소프로필-5-p-톨릴퓨란-2-카르복스아미드,
44) N-이소프로필-5-페닐퓨란-2-카르복스아미드,
45) N-이소프로필-5-(4-이소프로필페닐)퓨란-2-카르복스아미드,
46) 5-(4-시아노페닐)-N-이소프로필퓨란-2-카르복스아미드,
47) 5-(3,5-디메틸페닐)-N-페닐퓨란-2-카르복스아미드,
48) 5-(3,5-디메틸페닐)-N-페닐티오펜-2-카르복스아미드,
49) N-페닐-5-(피리딘-3-일)티오펜-2-카르복스아미드,
50) N-에틸-5-(피리딘-3-일)티오펜-2-카르복스아미드,
51) 5-(3,4-디플루오로페닐)-N-페닐퓨란-2-카르복스아미드,
52) N-페닐-5-p-톨릴퓨란-2-카르복스아미드,
53) N-페닐-5-(피리딘-3-일)퓨란-2-카르복스아미드,
54) 5-(4-하이드록시-3-메톡시페닐)-N-이소프로필퓨란-2-카르복스아미드,
55) N,5-디(피리딘-3-일)티오펜-2-카르복스아미드,
56) 5-(4-하이드록시-3-메톡시페닐)-N-페닐퓨란-2-카르복스아미드,
57) 5-(3,4-디메톡시페닐)-N-(피리딘-3-일)퓨란-2-카르복스아미드,
58) N,5-디(피리딘-3-일)퓨란-2-카르복스아미드,
59) 5-(4-하이드록시-3-메톡시페닐)-N-(피리딘-3-일)퓨란-2-카르복스아미드,
60) 5-(4-하이드록시-3-메톡시페닐)-N-(피리딘-3-일)티오펜-2-카르복스아미드,
61) 5-(2-아미노페닐)-N-이소프로필퓨란-2-카르복스아미드,
62) N-이소프로필-5-(퀴놀린-3-일)퓨란-2-카르복스아미드,
63) N-이소프로필-5-(2-옥소인돌린-5-일)퓨란-2-카르복스아미드,
64) 5-(1H-인돌-5-일)-N-이소프로필퓨란-2-카르복스아미드,
65) N-이소프로필-5-(이소퀴놀린-4-일)퓨란-2-카르복스아미드,
66) N-이소프로필-5-(피리딘-3-일)퓨란-2-카르복스아미드,
67) 이소프로필 5-(피리딘-3-일)퓨란-2-카르복실레이트,
68) 에틸 5-(피리딘-3-일)퓨란-2-카르복실레이트,
69) 페닐 5-(피리딘-3-일)퓨란-2-카르복실레이트,
70) 피리딘-3-일 5-(피리딘-3-일)퓨란-2-카르복실레이트,
71) 에틸 5-(피리딘-3-일)티오펜-2-카르복실레이트,
72) 이소프로필 5-(피리딘-3-일)티오펜-2-카르복실레이트,
73) 페닐 5-(피리딘-3-일)티오펜-2-카르복실레이트,
74) 피리딘-3-일 5-(피리딘-3-일)티오펜-2-카르복실레이트,
75) 5-(3-하이드록시페닐)-N-이소프로필퓨란-2-카르복스아미드,
76) 5-(3,4-디메톡시페닐)-N-이소프로필퓨란-2-카르복스아미드,
77) 에틸 5-(3,4-디메톡시페닐)퓨란-2-카르복실레이트,
78) 5-(3,5-디플루오로페닐)-N-이소프로필퓨란-2-카르복스아미드,
79) 에틸 5-(2-아미노페닐)퓨란-2-카르복실레이트,
80) 에틸 5-(이소퀴놀린-4-일)퓨란-2-카르복실레이트,
81) 에틸 5-(4-(메톡시카보닐)페닐)퓨란-2-카르복실레이트,
82) 에틸 5-(3,5-디플루오로페닐)퓨란-2-카르복실레이트,
83) 5-(3,5-디메틸페닐)-N-(피리딘-3-일)퓨란-2-카르복스아미드,
84) 5-(2,4-디메틸페닐)-N-(피리딘-3-일)퓨란-2-카르복스아미드,
85) 5-(3,5-디메틸페닐)-N-이소프로필퓨란-2-카르복스아미드,
86) 에틸 5-(3,5-디메틸페닐)퓨란-2-카르복실레이트,
87) 에틸 5-(3-하이드록시페닐)퓨란-2-카르복실레이트,
88) 에틸 5-(퀴놀린-3-일)퓨란-2-카르복실레이트,
89) 에틸 5-(4-시아노페닐)퓨란-2-카르복실레이트,
90) 에틸 5-(1H-인돌-5-일)퓨란-2-카르복실레이트,
91) 5-(3-하이드록시페닐)-N-(피리딘-3-일)퓨란-2-카르복스아미드,
92) 5-(3-(에틸카바모일)페닐)-N-이소프로필퓨란-2-카르복스아미드,
93) 5-(4-(에틸카바모일)페닐)-N-이소프로필퓨란-2-카르복스아미드, 및
94) N-이소프로필-5-(4-(이소프로필카바모일)페닐)퓨란-2-카르복스아미드.
또한, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 필요에 따라 본 발명이 속하는 분야의 통상적인 방법들을 사용하여 약학적으로 허용가능한 염으로 제조할 수 있다. 일례로, 염기를 사용하여 통상적인 방법으로 약학적으로 허용가능한 금속염을 얻을 수 있으며, 상기 금속염의 예로 나트륨염, 칼륨염 또는 칼슘염을 들 수 있다. 다른 예로, 약학적으로 허용가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산부가염이 유용하다. 유리산으로는 무기산과 유기산을 사용할 수 있다. 무기산으로는 염산, 브롬산, 황산, 인산 등을 사용할 수 있고, 유기산으로는 구연산, 초산, 젖산, 말레인산, 글루콘산, 메탄술폰산, 숙신산, 4-톨루엔술폰산, 글루탐산, 또는 아스파르트산 등을 사용할 수 있다.
본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은, 이의 약학적으로 허용 가능한 염뿐 아니라 이로부터 제조될 수 있는 가능한 광학이성질체, 용매화물 및 수화물을 모두 포함한다. 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 광학이성질체, 용매화물 및 수화물은 본 발명이 속하는 분야의 통상적인 방법들을 사용하여 화학식 1로 표시되는 화합물로부터 제조하여 사용할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물은 결정 형태 또는 비결정 형태로 제조될 수 있으며, 화학식 1로 표시되는 화합물이 결정 형태로 제조될 경우, 임의로 수화되거나 용매화될 수 있다. 본 발명에서는 화학식 1로 표시되는 화합물의 화학양론적 수화물뿐만 아니라 다양한 양의 물을 함유하는 화합물이 포함될 수 있다. 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 용매화물은 화학양론적 용매화물 및 비화학양론적 용매화물 모두를 포함한다.
또한, 본 발명은 하기 반응식 1과 같은 방법으로 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다.
[반응식 1]
Figure pat00002
상기 반응식 1에서, X, Y, Ar, R1, R2, 및 R3는 앞서 정의한 바와 같고, X'는 할로겐이고, 보다 바람직하게는 브로모, 또는 클로로이다.
상기 반응은 스즈키 커플링 반응으로서, 스즈키 커플링 반응을 위한 반응기는 변경될 수 있다. 또한, 상기 반응은 팔라듐 촉매 하에 수행하는 것이 바람직하다. 또한, 상기 화학식 2로 표시되는 화합물과 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물의 반응 몰비는 10:1 내지 1:10이 바람직하다. 또한, 상기 반응은 20 내지 200℃에서 수행하는 것이 바람직하며, 상기 반응은 10분 내지 10시간 동안 수행하는 것이 바람직하다. 상기 반응 후, 필요에 따라 정제 과정이 포함될 수 있다. 상기의 제조 방법은 후술할 실시예에서 보다 구체화할 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 자가포식(autophagy) 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은, 자가포식(autophagy) 활성을 높일 수 있으며 이에 따라 자가포식 조절과 관련된 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용할 수 있다. 상기 자가포식 조절과 관련된 질환의 예로, 간 질환, 비만, 당뇨, 동맥 경화 등 대사성 질환, 노인성 황반변성, 치매, 파킨슨병 등 퇴행성 뇌질환, 폐섬유화 질환 및 염증성 장질환 등을 들 수 있다. 또한, 상기 간 질환의 예로, 간섬유화증, 간경변증, 간염, 알코올성 간질환, 비알코올성 지방간 또는 비알코올성 지방간염을 들 수 있다.
본 발명의 용어 "예방"은 본 발명의 약학적 조성물의 투여로 자가포식 조절과 관련된 질환의 발생, 확산 및 재발을 억제시키거나 지연시키는 모든 행위를 의미하고, "치료"는 본 발명의 약학적 조성물의 투여로 상기 질환의 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 표준 약학적 실시에 따라 경구 또는 비경구 투여 형태로 제형화할 수 있다. 이들 제형은 유효성분 이외에 약학적으로 허용가능한 담체, 보조제 또는 희석액 등의 첨가물을 함유할 수 있다. 적당한 담체로는 예를 들어, 생리식염수, 폴리에틸렌글리콜, 에탄올, 식물성 오일 및 아이소프로필미리스테이트 등이 있고, 희석액으로는 예를 들어 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/또는 글리신 등이 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다. 또한, 본 발명의 화합물들은 주사 용액의 제조에 통상적으로 사용되는 오일, 프로필렌글리콜 또는 다른 용매에 용해시킬 수 있다. 또한, 국소 작용을 위해 본 발명의 화합물을 연고나 크림으로 제형화할 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물의 형태, 투여 경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 그러나, 바람직한 효과를 위해서, 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물을 1일 0.0001 내지 100 mg/kg(체중), 바람직하게는 0.001 내지 100 mg/kg(체중)으로 투여하는 것이 좋다. 투여는 1일 1회 또는 분할하여 경구 또는 비경구적 경로를 통해 투여될 수 있다.
투여 방법에 따라, 본 발명에 따른 약학적 조성물은 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 0.001 내지 99 중량%, 바람직하게는 0.01 내지 60 중량% 함유할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 쥐, 생쥐, 가축 및 인간 등을 비롯한 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들어, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 또는 뇌혈관(intracerbroventricular) 주사에 의해 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은, 우수한 자가포식(autophagy) 활성화 효과가 있어 자가포식의 조절과 관련된 간 질환, 비만, 당뇨, 동맥 경화 등 대사성 질환, 노인성 황반변성, 치매, 파킨슨병 등 퇴행성 뇌질환, 폐섬유화 질환 및 염증성 장질환 등의 예방 또는 치료에 유용하게 사용할 수 있다.
도 1은 실험 동물의 간의 지방증, 염증 및 벌루닝에 대한 수치를 종합하여 비알코올성 지방간염에 대한 활성을 산출한 그래프이다.
도 2는 실험 동물의 간의 섬유증 발생 정도를 염색하여 섬유증 발생 면적을 나타낸 그래프이다.
이하, 하기 실시예에 의하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
[제조예]
제조예 1: 중간체 1의 제조
Figure pat00003
디클로로메탄(20 mL)에 이소프로필아민(29.0 mmol), 5-브로티오펜-2-카르복실산(9.66 mmol), EDC(14.5 mmol), HOBT(14.5 mmol), 및 다이이소프로필아민(29.0 mmol)을 첨가한 후, 상온에서 10시간 동안 교반하였다. 유기 용매를 감압 농축하고 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(n-Hx:EtOAc = 5:1)로 정제한 후, 디클로로메탄과 헥산을 이용하여 재결정하였다. 진공 펌프에서 건조시켜 중간체 1을 흰색 고체로 수득하였다(수율 59.70%).
제조예 2: 중간체 2의 제조
Figure pat00004
1,4-다이옥산(40.0 mL)에 4-브로모-2-메톡시페놀(1.0 g, 4.93 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤레인)(1.376 g, 5.42 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 디클로로메탄(241.0 mg, 0.296 mmol), 및 탄산칼슘(2.042 g, 14.8 mmol)을 첨가한 후, 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 유기 용매를 감압 농축하고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(n-Hx:EtOAc = 7:1)로 정제한 후, 진공 펌프에서 건조시켜 중간체 2를 오일로 수득하였다(수율 66.70%).
제조예 3: 중간체 3의 제조
Figure pat00005
1,2-디메톡시에테인(3 mL)에 5-브로모-N-이소프로필티오펜-2-카르복스아미드(중간체 1, 2.015 mmol), 2M 탄산나트륨 수용액(0.64 mL, 1.29 mmol) 및 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라디움(II)(22.6 mg, 0.032 mmol)을 첨가한 후 상온에서 30분 동안 교반하였다. 에탄올(3 mL)에 (3,4-디메톡시페닐)보로닉 에시드(3.022 mmol)를 녹인 뒤 상기 용액에 첨가하였다. 80℃에서 6시간 동안 교반하였다. 디클로로메테인으로 2번에 걸쳐 추출하였다. 추출한 용액을 무수 황산마그네슘으로 탈수하고 유기 용매를 감압 농축하고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(n-Hx:EtOAc = 3:1)로 정제한 후, 진공 펌프에서 건조시켜 중간체 3을 흰색 고체로 수득하였다(수율 66.70%).
제조예 4: 중간체 4의 제조
Figure pat00006
클로로포름(30 mL)에 티오닐 클로라이드(1.14 mL, 15.7 mmol), 5-브로모퓨란-2-카르복실산(5.24 mmol)을 첨가한 후, 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 유기 용매를 감압 농축하고 디클로로메탄(15 mL)에 에틸알콜(15 mL)을 첨가한 후, 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 유기 용매를 감압 농축하고 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(n-Hx:EtOAc = 5:1)로 정제한 후, 진공 펌프에서 건조시켜 중간체 4를 오일로 수득하였다(수율 95.1%).
[실시예]
실시예 1: 5-(4-하이드록시-3-메톡시페닐)-N-이소프로필티오펜-2-카르복스아미드의 제조
Figure pat00007
(3,4-디메톡시페닐)보로닉 에시드 대신 중간체 2를 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 3과 동일한 방법으로 표제 화합물을 흰색 고체로 수득하였다(수율 72.83%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.34 (s, 1H), 8.17 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.72 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 7.37 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 7.20 (s, 1H), 7.11 - 7.10 (m, 1H), 6.82 - 6.80 (m, 1H), 4.09 - 4.02 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 1.16 (d, 6H, J = 6.8 Hz).
실시예 2: 5-(3-하이드록시-4-메톡시페닐)-N-이소프로필티오펜-2-카르복스아미드의 제조
Figure pat00008
4-브로모-2-메톡시페놀 대신 5-브로모-2-메톡시페놀을 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 2 및 3과 동일한 방법으로 표제 화합물을 흰색 고체로 수득하였다(수율 36.96%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.26 (s, 1H), 8.19 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.71 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 7.31 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 7.12 - 7.09 (m, 2H), 6.98 - 6.96 (m, 1H), 4.09 - 4.00 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 1.16 (d, 6H, J = 6.8 Hz).
실시예 3: 5-(3,4-디하이드록시페닐)-N-이소프로필티오펜-2-카르복스아미드의 제조
Figure pat00009
5-(3,4-디메톡시페닐)-N-이소프로필티오펜-2-카르복스아미드(100 mg, 0.327 mmol)을 50.0 ml 둥근바닥 플라스크에 넣고 아르곤 치환 후 0℃에서 디클로로메테인(3.46 ml)과 1 M 보론 트리브로마이드 헵탄 용액(3.93 ml)을 첨가하였다. 30시간 동안 교반한 후 메탄올을 첨가해 반응을 종료시킨후, 감압 농축하였다. 그 후 플래쉬 컬럼크로마토그래피(10% MeOH in MC)로 정제한 후, 진공 펌프에서 건조시켜 표제 화합물을 흰색 고체로 수득하였다(수율 20.05 %).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.23 (s, 2H), 8.16 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.69 (d, 1H, J = 3.9 Hz), 7.24 (d, 1H, J = 3.9 Hz), 7.04 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.00 - 6.97 (m, 1H), 6.79 - 6.76 (m, 1H), 4.10 - 3.99 (m, 1H) 1.16 (d, 6H, J = 6.6 Hz).
실시예 4: 5-(3-하이드록시페닐)-N-이소프로필티오펜-2-카르복스아미드의 제조
Figure pat00010
(3,4-디메톡시페닐)보로닉 에시드 대신 (3-하이드록시페닐)보로닉 에시드를 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 3과 동일한 방법으로 표제 화합물을 흰색 고체로 수득하였다(수율 57.90%).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.66 (s, 1H), 8.25 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.75 (d, 1H, J = 3.9 Hz), 7.43 (d, 1H, J = 3.9 Hz), 7.26 - 7.21 (m, 1H), 7.14 - 7.11 (m, 1H), 7.06 - 7.04 (m, 1H), 6.78 - 6.75 (m, 1H), 4.11 - 4.00 (m, 1H), 1.17 (d, 6H, J = 6.6 Hz).
실시예 5: 5-(4-하이드록시페닐)-N-이소프로필티오펜-2-카르복스아미드의 제조
Figure pat00011
(3,4-디메톡시페닐)보로닉 에시드 대신 (4-하이드록시페닐)보로닉 에시드를 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 3과 동일한 방법으로 표제 화합물을 흰색 고체로 수득하였다(수율 11.80%).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.80 (s, 1H), 8.19 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.71 (d, 1H, J = 3.9 Hz), 7.52 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.32 (d, 1H, J = 3.9 Hz), 6.82 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 4.08 - 4.01 (m, 1H), 1.16 (d, 6H, J = 6.6 Hz).
실시예 6: N-이소프로필-5-(2-메톡시피리딘-3-일)티오펜-2-카르복스아미드의 제조
Figure pat00012
(3,4-디메톡시페닐)보로닉 에시드 대신 (2-메톡시피리딘-3-일)보로닉 에시드를 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 3과 동일한 방법으로 표제 화합물을 흰색 고체로 수득하였다(수율 46.30%).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (d, 1H, J = 10.4 Hz), 8.23 - 8.17 (m, 2H), 7.78 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 7.71 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 7.14 - 7.10 (m, 1H), 4.10 - 4.03 (m, 4H) 1.17 (d, 6H, J = 9.2 Hz).
실시예 7: N-이소프로필-5-(피리딘-3-일)티오펜-2-카르복스아미드의 제조
Figure pat00013
(3,4-디메톡시페닐)보로닉 에시드 대신 피리딘-3-일보로닉 에시드를 사용하는 것을 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 3과 동일한 방법으로 표제 화합물을 흰색 고체로 수득하였다(수율 64.52%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 8.56 (d, 1H, J = 4.4 Hz), 8.10 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.66 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 7.48 (q, 1H, J = 4.8 Hz), 4.12-4.03 (m, 1H), 1.19 (d, 6H, J = 6.4 Hz)
실시예 8: N-이소프로필-5-(6-메톡시피리딘-3-일)티오펜-2-카르복스아미드의 제조
Figure pat00014
(3,4-디메톡시페닐)보로닉 에시드 대신 (6-메톡시피리딘-3-일)보로닉 에시드를 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 3과 동일한 방법으로 표제 화합물을 흰색 고체로 수득하였다(수율 72.83%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.54 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 8.27 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 8.03 (dd, 1H, Ja = 8.8 Hz Jb = 2.4 Hz), 7.79 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 7.49 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 6.91 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 4.11-4.03 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 1.19 (d, 6H, J = 6.4 Hz)
실시예 9: 5-(6-에톡시피리딘-3-일)-N-이소프로필티오펜-2-카르복스아미드의 제조
Figure pat00015
(3,4-디메톡시페닐)보로닉 에시드 대신 (6-에톡시피리딘-3-일)보로닉 에시드를 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 3과 동일한 방법으로 표제 화합물을 흰색 고체로 수득하였다(수율 51.23%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 8.27 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 8.01 (dd, 1H, Ja = 8.4 Hz, Jb = 2.4 Hz), 7.78 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 7.48 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 6.87 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 4.34 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 4.11-4.03 (m, 1H), 1.34 (t, 3H, J = 7.0 Hz), 1.18 (d, 6H, J = 6.8 Hz)
실시예 10: N-이소프로필-5-(5-메톡시피리딘-3-일)티오펜-2-카르복스아미드의 제조
Figure pat00016
(3,4-디메톡시페닐)보로닉 에시드 대신 (5-메톡시피리딘-3-일)보로닉 에시드를 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 3과 동일한 방법으로 표제 화합물을 흰색 고체로 수득하였다(수율 75.10%).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.52 (s, 1H), 8.33 - 8.27 (m, 2H), 7.82 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 7.69 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 7.65 (s, 1H), 4.09 - 4.04 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 1.18 (d, 6H, J = 6.8 Hz).
실시예 11: 5-(1H-인돌-5-일)-N-이소프로필티오펜-2-카르복스아미드의 제조
Figure pat00017
(3,4-디메톡시페닐)보로닉 에시드 대신 (1H-인돌-5-일)보로닉 에시드를 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 3과 동일한 방법으로 표제 화합물을 흰색 고체로 수득하였다(수율 44.40%).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.24 (s, 1H), 8.20 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.76 (d, 1H, J = 3.9 Hz), 7.69 - 7.68 (m, 1H), 7.59 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.45 - 7.41 (m, 2H), 7.37 - 7.34 (m, 1H), 6.46 - 6.45 (m, 1H), 4.10 - 4.03 (m, 1H), 1.18 (d, 6H, J = 6.6 Hz).
실시예 12: 5-(2,6-디메톡시피리딘-3-일)-N-이소프로필티오펜-2-카르복스아미드의 제조
Figure pat00018
(3,4-디메톡시페닐)보로닉 에시드 대신 (2,6-디메톡시피리딘-3-일)보로닉 에시드를 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 3과 동일한 방법으로 표제 화합물을 흰색 고체로 수득하였다(수율 50.30%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.12 (d, 1H, J = 11.2 Hz), 7.73 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 7.53 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 6.51 (d, 1H, J = 11.2 Hz), 4.09-4.00 (m, 4H), 3.92 (s, 3H), 1.17 (d, 6H, J = 8.8 Hz)
실시예 13: 5-(6-아미노피리딘-3-일)-N-이소프로필티오펜-2-카르복스아미드의 제조
Figure pat00019
(3,4-디메톡시페닐)보로닉 에시드 대신 (6-아미노피리딘-3-일)보로닉 에시드를 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 3과 동일한 방법으로 표제 화합물을 흰색 고체로 수득하였다(수율 52.80%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (dd, 1H, Ja = 3.6 Hz, Jb = 0.8 Hz), 8.16 (d, 1H, J = 10.8 Hz), 7.71-7.66 (m, 2H), 7.29 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 6.51-6.48 (m, 1H), 6.28 (s, 2H), 4.08-4.01 (m, 1H), 1.16 (d, 6H, J = 8.0 Hz)
실시예 14: 5-(6-아미노-5-메톡시피리딘-3-일)-N-이소프로필티오펜-2-카르복스아미드의 제조
Figure pat00020
(3,4-디메톡시페닐)보로닉 에시드 대신 (6-아미노-5-메톡시피리딘-3-일)보로닉 에시드를 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 3과 동일한 방법으로 표제 화합물을 흰색 고체로 수득하였다(수율 64.30%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.161 (d, 1H, J = 10.4 Hz), 7.88 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.72 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 7.37 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 7.27 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 6.08 (s, 2H), 4.11-3.99 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 1.164 (d, 6H, J = 8.8 Hz)
실시예 15: N-이소프로필-5-(이소퀴놀린-4-일)티오펜-2-카르복스아미드의 제조
Figure pat00021
(3,4-디메톡시페닐)보로닉 에시드 대신 이소퀴놀린-4-일보로닉 에시드를 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 3과 동일한 방법으로 표제 화합물을 흰색 고체로 수득하였다(수율 54.80%).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.38 (d, 1H, J = 0.9 Hz), 8.60 (s, 1H), 8.40 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 8.27 - 8.20 (m, 2H), 7.94 - 7.87 (m, 2H), 7.82 - 7.77 (m, 1H), 7.46 (d, 1H, J = 3.9 Hz), 4.16 - 4.05 (m, 1H), 1.21 (d, 6H, J = 6.6 Hz).
실시예 16: 5-(6-시아노피리딘-3-일)-N-이소프로필티오펜-2-카르복스아미드의 제조
Figure pat00022
(3,4-디메톡시페닐)보로닉 에시드 대신 6-시아노피리딘-3-일보로닉 에시드를 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 3과 동일한 방법으로 표제 화합물을 흰색 고체로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.14 - 9.13 (m, 1H), 8.40 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 8.36 - 8.31 (m, 1H), 8.11 - 8.08 (m, 1H), 7.86 (s, 2H), 4.12 - 4.01 (m, 1H), 1.18 (d, 6H, J = 6.6 Hz).
실시예 17: N-이소프로필-5-(퀴놀린-3-일)티오펜-2-카르복스아미드의 제조
Figure pat00023
(3,4-디메톡시페닐)보로닉 에시드 대신 퀴놀린-3-일보로닉 에시드를 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 3과 동일한 방법으로 표제 화합물을 흰색 고체로 수득하였다(수율 62.40%).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.30 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 8.67 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 8.38 - 8.32 (m, 1H), 8.07 - 8.03 (m, 2H), 7.87 (d, 1H, J = 3.9 Hz), 7.82 - 7.74 (m, 2H), 7.69 - 7.63 (m, 1H), 4.12 - 4.03 (m, 1H), 1.19 (d, 6H, J = 6.6 Hz).
실시예 18: 5-(3-아미노페닐)-N-이소프로필티오펜-2-카르복스아미드의 제조
Figure pat00024
(3,4-디메톡시페닐)보로닉 에시드 대신 (3-아미노페닐)보로닉 에시드를 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 3과 동일한 방법으로 표제 화합물을 흰색 고체로 수득하였다(수율 24.20%).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.22 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.73 (d, 1H, J = 3.9 Hz), 7.34 (d, 1H, J = 4.2 Hz), 7.07 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 6.87 - 6.82 (m, 2H), 6.57 - 6.54 (m, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.11 - 3.99 (m, 1H), 1.17 (d, 6H, J = 6.6 Hz).
실시예 19: 메틸 4-(5-(이소프로필카바모일)티오펜-2-일)벤조에이트의 제조
Figure pat00025
(3,4-디메톡시페닐)보로닉 에시드 대신 (4-(메톡시카르보닐)페닐)보로닉 에시드를 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 3과 동일한 방법으로 표제 화합물을 흰색 고체로 수득하였다(수율 11.90%).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 8.03 - 7.99 (m, 2H), 7.88 - 7.84 (m, 2H), 7.82 (d, 1H, J = 3.9 Hz), 7.69 (d, 1H, J = 3.9 Hz), 4.10 - 4.03 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 1.18 (d, 6H, J = 6.6 Hz).
실시예 20: 4-(5-(이소프로필카바모일)티오펜-2-일)벤조익 에시드의 제조
Figure pat00026
1M 수산화나트륨 수용액(3.0 ml)과 에탄올(3.0 ml)에 메틸 4-(5-(이소프로필카바모일)티오펜-2-일)벤조에이트(100.0 mg, 0.342 mmol)를 첨가한 후, 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 상온으로 온도를 낮추고 pH 2가 될 때까지 5% 염산 용액을 첨가하였다. 형성된 부유물을 필터를 이용해 걸러주고 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(n-Hx:EtOAc = 3:1)로 정제한 후, 진공 펌프에서 건조시켜 표제 화합물을 흰색 고체로 수득하였다(수율 29.40%).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.99 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.84 - 7.81 (m, 3H), 7.67 (d, 1H, J = 3.9 Hz), 4.12 - 4.01 (m, 1H), 1.18 (d, 6H, J = 6.6 Hz).
실시예 21: 5-(2-아미노페닐)-N-이소프로필티오펜-2-카르복스아미드의 제조
Figure pat00027
(3,4-디메톡시페닐)보로닉 에시드 대신 (2-아미노페닐)보로닉 에시드를 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 3과 동일한 방법으로 표제 화합물을 흰색 고체로 수득하였다(수율 3.73%).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.22 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.77 (d, 1H, J = 3.9 Hz), 7.24 (d, 1H, J = 3.9 Hz), 7.20 - 7.17 (m, 1H), 7.10 - 7.05 (m, 1H), 6.82 - 6.79 (m, 1H), 6.65 - 6.60 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.12 - 4.01 (m, 1H), 1.17 (d, 6H, J = 6.6 Hz).
실시예 22: 메틸 3-(5-(이소프로필카바모일)티오펜-2-일)벤조에이트의 제조
Figure pat00028
(3,4-디메톡시페닐)보로닉 에시드 대신 (3-(메톡시카르보닐)페닐)보로닉 에시드를 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 3과 동일한 방법으로 표제 화합물을 흰색 고체로 수득하였다(수율 22.30%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.32 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 8.20 (s, 1H), 8.00 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.94 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.81 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 7.65 - 7.60 (m, 2H), 4.09 - 4.04 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 1.18 (d, 6H, J = 6.4 Hz).
실시예 23: 3-(5-(이소프로필카바모일)티오펜-2-일)벤조익 에시드의 제조
Figure pat00029
메틸 4-(5-(이소프로필카바모일)티오펜-2-일)벤조에이트 대신 메틸 3-(5-(이소프로필카바모일)티오펜-2-일)벤조에이트를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 20과 동일한 방법으로 표제 화합물을 흰색 고체로 수득하였다(수율 14.30%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 8.20 (s, 1H), 7.93 (t, 2H, J = 8.8 Hz), 7.82 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 7.63 - 7.55 (m, 2H), 4.09 - 4.04 (m, 1H), 1.18 (d, 6H, J = 6.8 Hz).
실시예 24: N-이소프로필-5-(p-톨릴)티오펜-2-카르복스아미드의 제조
Figure pat00030
(3,4-디메톡시페닐)보로닉 에시드 대신 p-톨릴보로닉 에시드를 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 3과 동일한 방법으로 표제 화합물을 흰색 고체로 수득하였다(수율 64.90%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.24 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.75 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 7.59 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.46 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 7.24 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 4.10 - 4.01 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.17 (d, 6H, J = 6.4 Hz).
실시예 25: 5-(4-에틸페닐)-N-이소프로필티오펜-2-카르복스아미드의 제조
Figure pat00031
(3,4-디메톡시페닐)보로닉 에시드 대신 (4-에틸페닐)보로닉 에시드를 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 3과 동일한 방법으로 표제 화합물을 흰색 고체로 수득하였다(수율 24.20%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.22 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.74 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.59 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.45 (d, 1H, J = 3.9 Hz), 7.26 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 4.08 - 3.99 (m, 1H), 2.63 - 2.58 (m, 2H), 1.19 - 1.14 (m, 9H).
실시예 26: N-이소프로필-5-(4-이소프로필페닐)티오펜-2-카르복스아미드의 제조
Figure pat00032
(3,4-디메톡시페닐)보로닉 에시드 대신 (4-이소프로필페닐)보로닉 에시드를 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 3과 동일한 방법으로 표제 화합물을 흰색 고체로 수득하였다(수율 25.30%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.25 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.77 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 7.63 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.48 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 7.32 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 4.11 - 4.03 (m, 1H), 2.98 - 2.87 (m, 1H), 1.21 (m, 12H).
실시예 27: 5-(3,4-디플루오로페닐)-N-이소프로필티오펜-2-카르복스아미드의 제조
Figure pat00033
(3,4-디메톡시페닐)보로닉 에시드 대신 (3,4-디플루오로페닐)보로닉 에시드를 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 3과 동일한 방법으로 표제 화합물을 흰색 고체로 수득하였다(수율 36.40%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.78 - 7.83 (m, 1H), 7.79 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 7.59 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 7.55 - 7.48 (m, 2H), 4.11 - 4.03 (m, 1H), 1.19 (d, 6H, J = 6.4 Hz).
실시예 28: 5-(3,5-디메틸페닐)-N-이소프로필티오펜-2-카르복스아미드의 제조
Figure pat00034
(3,4-디메톡시페닐)보로닉 에시드 대신 (3,5-디메틸페닐)보로닉 에시드를 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 3과 동일한 방법으로 표제 화합물을 흰색 고체로 수득하였다(수율 21.90%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.23 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.75 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 7.47 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 7.31 (s, 2H), 6.99 (s, 1H), 4.10 - 4.01 (m, 1H), 2.31 (s, 6H), 1.17 (d, 6H, J = 6.8 Hz).
실시예 29: 5-(4-플루오로페닐)-N-이소프로필티오펜-2-카르복스아미드의 제조
Figure pat00035
(3,4-디메톡시페닐)보로닉 에시드 대신 (4-플루오로페닐)보로닉 에시드를 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 3과 동일한 방법으로 표제 화합물을 흰색 고체로 수득하였다(수율 48.20%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.79 - 7.75 (m, 3H), 7.51 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 7.30 (t, 2H, J = 8.8 Hz), 4.11 - 4.03 (m, 1H), 1.19 (d, 6H, J = 6.8 Hz).
실시예 30: N-이소프로필-5-(m-톨릴)티오펜-2-카르복스아미드의 제조
Figure pat00036
(3,4-디메톡시페닐)보로닉 에시드 대신 m-톨릴보로닉 에시드를 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 3과 동일한 방법으로 표제 화합물을 흰색 고체로 수득하였다(수율 77.10%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.26 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.77 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 7.489 - 7.532 (m, 3H), 7.33 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.18 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 4.024 - 4.109 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.17 (d, 6H, J = 6.4 Hz)
실시예 31: 5-(2,4-디메틸페닐)-N-이소프로필티오펜-2-카르복스아미드의 제조
Figure pat00037
(3,4-디메톡시페닐)보로닉 에시드 대신 (2,4-디메틸페닐)보로닉 에시드를 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 3과 동일한 방법으로 표제 화합물을 흰색 고체로 수득하였다(수율 45.90%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.24 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.76 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 7.29 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.15 (d, 2H, J = 4.0 Hz), 7.08 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 4.10 - 4.02 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.17 (d, 6H, J = 6.4 Hz).
실시예 32: 5-(4-시아노페닐)-N-이소프로필티오펜-2-카르복스아미드의 제조
Figure pat00038
(3,4-디메톡시페닐)보로닉 에시드 대신 (2,4-디메틸페닐)보로닉 에시드를 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 3과 동일한 방법으로 표제 화합물을 흰색 고체로 수득하였다(수율 39.70%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.90 (s, 4H), 7.83 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 7.74 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 4.10 - 4.02 (m, 1H), 1.18 (d, 6H, J = 6.8 Hz).
실시예 33: N-이소프로필-5-(4-(이소프로필카바모일)페닐)티오펜-2-카르복스아미드의 제조
Figure pat00039
디클로로메탄(20 mL)에 이소프로필아민(5.5 mmol), 4-(5-(이소프로필카바모일)티오펜-2-일)벤조익 에시드(실시예 20, 1.1 mmol), EDC(1.43 mmol), DMAP(1.43 mmol), 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(DIPEA; 5.5 mmol)을 첨가한 후, 상온에서 10시간 동안 교반하였다. 유기 용매를 감압 농축하고 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(n-Hx:EtOAc = 5:1)로 정제한 후, 디클로로메탄과 헥산을 이용하여 재결정하였다. 진공 펌프에서 건조시켜 표제 화합물을 흰색 고체로 수득하였다(수율 4.12%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 - 8.27 (m, 2H), 7.91 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.81 - 7.78 (m, 3H), 7.64 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 4.13 - 4.04 (m, 2H), 1.17 (d, 12H, J = 6.4 Hz).
실시예 34: 5-(3,5-디플루오로페닐)-N-이소프로필티오펜-2-카르복스아미드의 제조
Figure pat00040
(3,4-디메톡시페닐)보로닉 에시드 대신 (3,5-디플루오로페닐)보로닉 에시드를 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 3과 동일한 방법으로 표제 화합물을 흰색 고체로 수득하였다(수율 30.00%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.34 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.80 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 7.70 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 7.48 (d, 2H, J = 6.8 Hz), 7.27 - 7.23 (m, 1H), 4.10 - 4.02 (m, 1H), 1.18 (d, 6H, J = 6.4 Hz).
실시예 35: 5-(4-에톡시페닐)-N-이소프로필티오펜-2-카르복스아미드의 제조
Figure pat00041
(3,4-디메톡시페닐)보로닉 에시드 대신 (4-에톡시페닐)보로닉 에시드를 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 3과 동일한 방법으로 표제 화합물을 수득하였다
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.20 (d, 1H, J = 10.4 Hz), 7.74 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 7.62 (d, 2H, J = 12.0 Hz), 7.39 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 7.00 (d, 2H, J = 22.0 Hz), 4.10 - 4.02 (m, 3H), 1.35 (t, 3H, J = 9.2 Hz), 1.17 (d, 6H, J = 8.8 Hz)
실시예 36: 5-(4-(에틸카바모일)페닐)-N-이소프로필티오펜-2-카르복스아미드의 제조
Figure pat00042
이소프로필아민 대신 에틸아민 염산염을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 33과 동일한 방법으로 표제 화합물을 흰색 고체로 수득하였다(수율 11.5%).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (t, 1H, J = 5.45 Hz), 8.27 (d, 1H, J = 7.71 Hz), 7.89 - 7.86 (m, 2H), 7.78 - 7.74 (m, 3H), 7.61 (d, 1H, J = 3.94 Hz), 4.03 (dq, 1H J = 6.50, 13.09 Hz), 3.32 - 3.23 (m, 2H), 1.15 (d, 6H, J = 6.60 Hz), 1.11 (t, 3H, J = 7.21 Hz)
실시예 37: N-이소프로필-5-(4-(페닐카바모일)페닐)티오펜-2-카르복스아미드의 제조
Figure pat00043
이소프로필아민 대신 아닐린을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 33과 동일한 방법으로 표제 화합물을 황토색 고체로 수득하였다(수율 38.7%)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.30 (s, 1H), 8.33 (d, 1H, J = 7.71 Hz), 8.04 (d, 2H, J = 8.52 Hz), 7.89 - 7.79 (m, 5H), 7.69 (d, 1H, J = 3.95 Hz), 7.40 - 7.35 (m, 2H), 7.15 - 7.10 (m, 1H), 4.14 - 4.04 (m, 1H), 1.19 (d, 6H, J = 6.61 Hz)
이하, 실시예 38 내지 91는 각 제조하고자 하는 화합물 구조에 맞추어 출발 물질을 조절하는 것을 제외하고는, 제조예 3과 동일한 방법으로 각 화합물을 제조하였다.
실시예 38: 5-(2,4-디메틸페닐)-N-이소프로필퓨란-2-카르복스아미드의 제조
Figure pat00044
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.12 (d, 1H, J= 10.4 Hz), 7.79 (t, 1H, J= 5.6 Hz), 7.18 - 7.12 (m, 3H), 6.76 (d, 1H, J= 4.8 Hz), 4.16 - 4.04 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.18 (d, 6H, J= 8.8 Hz)
실시예 39: 5-(3,4-디플루오로페닐)-N-이소프로필퓨란-2-카르복스아미드의 제조
Figure pat00045
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.25 (d, 1H, J= 10.4 Hz), 8.12 - 8.04 (m, 1H), 7.81 - 7.76 (m, 1H), 7.60 - 7.51 (m, 1H), 7.16 - 7.13 (m, 2H), 4.17 - 4.06 (m, 1H), 1.12 (d, 6H, J= 8.8 Hz)
실시예 40: 5-(4-에틸페닐)-N-이소프로필퓨란-2-카르복스아미드의 제조
Figure pat00046
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.16 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.84 - 7.83 (m, 1H), 7.82 - 7.80 (m, 1H), 7.31 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.14 - 4.07 (m, 1H), 2.64 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.23 - 1.18 (m, 9H)
실시예 41: N-이소프로필-5-m-톨릴퓨란-2-카르복스아미드의 제조
Figure pat00047
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.17 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.73 - 7.70 (m, 2H), 7.35 (t, 1H, J = 7.9 Hz), 7.18 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.15 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 7.04 (d, 1H, J = 3.3 Hz), 4.17 - 4.05 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 1.19 (d, 6H, J = 6.6 Hz)
실시예 42: 5-(4-에톡시페닐)-N-이소프로필퓨란-2-카르복스아미드의 제조
Figure pat00048
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.13 (d, 1H, J= 13.5 Hz), 7.86 - 7.81 (m, 2H), 7.11 (d, 1H, J= 3.6 Hz), 7.04 - 6.99 (m, 2H), 6.90 (d, 2H, J= 3.6 Hz), 4.14 - 4.05 (m, 3H), 1.35 (t, 3H, J= 3.6 Hz), 1.19 (d, 6H, J = 6.6 Hz)
실시예 43: N-이소프로필-5-p-톨릴퓨란-2-카르복스아미드의 제조
Figure pat00049
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.16 (d, 1H, J= 7.8 Hz), 7.80 (d, 2H, J= 5.4 Hz), 7.28 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.13 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 7.00 (d, 1H, J= 3.6 Hz), 4.16 - 4.05 (m, 1H), 2.34 (s, 1H), 1.19 (d, 6H, J = 6.6 Hz)
실시예 44: N-이소프로필-5-페닐퓨란-2-카르복스아미드의 제조
Figure pat00050
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.20 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.94 - 7.91 (m, 2H), 7.50 - 7.45 (m, 2H), 7.40 - 7.35 (m, 1H), 7.16 - 7.15 (m, 1H), 7.09 - 7.07 (m, 1H), 4.17 - 4.06 (m, 1H), 1.20 (d, 6H, J = 6.6 Hz)
실시예 45: N-이소프로필-5-(4-이소프로필페닐)퓨란-2-카르복스아미드의 제조
Figure pat00051
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.16 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.82 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.34 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.14 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 6.99 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 4.16 - 4.05 (m, 1H), 3.00 - 2.86 (m, 1H), 1.23 (d, 6H, J = 6.9 Hz), 1.19 (d, 6H, J = 6.6 Hz)
실시예 46: 5-(4-시아노페닐)-N-이소프로필퓨란-2-카르복스아미드의 제조
Figure pat00052
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.34 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 8.13 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.95 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.34 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 7.20 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 4.18 - 4.06 (m, 1H), 1.20 (d, 6H, J = 6.6 Hz)
실시예 47: 5-(3,5-디메틸페닐)-N-페닐퓨란-2-카르복스아미드의 제조
Figure pat00053
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.14 (s, 1H), 7.79 - 7.75 (m, 2H), 7.59 - 7.58 (m, 2H), 7.41 - 7.35 (m, 3H), 7.15 - 7.10 (m, 2H), 7.04 - 7.03 (m, 1H), 2.35 (d, J = 0.5 Hz, 6H)
실시예 48: 5-(3,5-디메틸페닐)-N-페닐티오펜-2-카르복스아미드의 제조
Figure pat00054
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.24 (s, 1H), 8.03 (d, 2H, J = 4.2 Hz), 7.75 (d, 2H, J = 7.5 Hz), 7.60 (d, 1H, J = 3.9 Hz), 7.37 (t, 4H, J = 7.8 Hz), 7.12 (t, 1H, J = 7.3 Hz), 7.036 (s, 1H), 2.33 (s, 6H)
실시예 49: N-페닐-5-(피리딘-3-일)티오펜-2-카르복스아미드의 제조
Figure pat00055
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.32 (s, 1H), 7.73 (dd, 1H, J = 0.6 Hz), 7.73 (dd, 1H, J = 1.5 Hz), 8.18 - 8.08 (m, 2H), 7.76 (t, 3H, J = 6.0 Hz), 7.53 - 7.49 (m, 1H), 7.38 (t, 2H, J = 7.9 Hz), 7.13 (t, 1H, J = 7.4 Hz)
실시예 50: N-에틸-5-(피리딘-3-일)티오펜-2-카르복스아미드의 제조
Figure pat00056
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (dd, 1H, J = 0.6 Hz), 8.57 - 8.54 (m, 2H), 8.12 - 8.08 (m, 1H), 7.77 (d, 1H, J = 3.9 Hz), 7.66 (d, 1H, J = 3.9 Hz), 7.50 - 7.45 (m, 1H), 3.31 - 3.24 (m, 2H), 1.14 (t, 3H, J = 7.2 Hz)
실시예 51: 5-(3,4-디플루오로페닐)-N-페닐퓨란-2-카르복스아미드의 제조
Figure pat00057
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.20 (s, 1H), 8.15 (ddd, J = 11.8, 8.0, 2.1 Hz, 1H), 7.88 - 7.84 (m, 1H), 7.75 (dd, J = 8.6, 1.1 Hz, 2H), 7.60 (dt, J = 10.5, 8.6 Hz, 1H), 7.41 - 7.36 (m, 3H), 7.26 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.17 - 7.12 (m, 1H)
실시예 52: N-페닐-5-p-톨릴퓨란-2-카르복스아미드의 제조
Figure pat00058
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.14 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.78 - 7.75 (m, 2H), 7.40 - 7.30 (m, 5H), 7.15 - 7.10 (m, 2H), 2.36 (s, 3H)
실시예 53: N-페닐-5-(피리딘-3-일)퓨란-2-카르복스아미드의 제조
Figure pat00059
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.22 (s, 1H), 9.25 (dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 8.59 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.35 (ddd, J = 8.0, 2.3, 1.6 Hz, 1H), 7.78 - 7.75 (m, 2H), 7.54 (ddd, J = 8.0, 4.8, 0.9 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.42 - 7.36 (m, 2H), 7.34 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.17 - 7.11 (m, 1H)
실시예 54: 5-(4-하이드록시-3-메톡시페닐)-N-이소프로필퓨란-2-카르복스아미드의 제조
Figure pat00060
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.37 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.39 - 7.36 (m, 2H), 7.12 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.90 - 6.84 (m, 2H), 4.16 - 4.04 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 1.19 (d, J = 6.6 Hz, 6H)
실시예 55: N,5-디(피리딘-3-일)티오펜-2-카르복스아미드의 제조
Figure pat00061
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.56 (s, 1H), 9.00 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 8.92 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 8.58 (dd, 1H, J = 1.5 Hz), 8.33 (dd, 1H, J = 1.3 Hz), 8.19 - 8.12 (m, 3H), 7.77 (d, 1H, J = 3.9 Hz), 7.52 - 7.48 (m, 1H), 7.41 (q, 1H, J = 4.8 Hz)
실시예 56: 5-(4-하이드록시-3-메톡시페닐)-N-페닐퓨란-2-카르복스아미드의 제조
Figure pat00062
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.08 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 7.76 (dd, J = 8.7, 1.1 Hz, 2H), 7.47 - 7.34 (m, 5H), 7.14 - 7.09 (m, 1H), 7.00 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H)
실시예 57: 5-(3,4-디메톡시페닐)-N-(피리딘-3-일)퓨란-2-카르복스아미드의 제조
Figure pat00063
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.33 (s, 1H), 8.94 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 8.34 - 8.32 (m, 1H), 8.18 - 8.15 (m, 1H), 7.56 - 7.43 (m, 4H), 7.11 - 7.07 (m, 2H), 3.85 (d, 6H, J = 15.0 Hz)
실시예 58: N,5-디(피리딘-3-일)퓨란-2-카르복스아미드의 제조
Figure pat00064
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.43 (s, 1H), 9.25 (t, 1H, J= 1.2 Hz), 8.94 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 8.62 - 8.59 (m, 1H), 8.37 - 8.34 (m, 2H), 8.20 - 8.16 (m, 1H), 7.58 - 7.36 (m, 4H)
실시예 59: 5-(4-하이드록시-3-메톡시페닐)-N-(피리딘-3-일)퓨란-2-카르복스아미드의 제조
Figure pat00065
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.29 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 8.94 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 8.34 - 8.32 (m, 1H), 8.16 - 8.15 (m, 1H), 7.46 - 7.41 (m, 4H), 7.02 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 6.89 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 3.89 (s, 3H)
실시예 60: 5-(4-하이드록시-3-메톡시페닐)-N-(피리딘-3-일)티오펜-2-카르복스아미드의 제조
Figure pat00066
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.38 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 8.90 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 4.7, 1.4 Hz, 1H), 8.17 - 8.14 (m, 1H), 8.00 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 8.3, 4.7 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H)
실시예 61: 5-(2-아미노페닐)-N-이소프로필퓨란-2-카르복스아미드의 제조
Figure pat00067
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.09 (ddd, J = 8.5, 7.2, 1.6 Hz, 1H), 6.85 - 6.81 (m, 2H), 6.66 (ddd, J = 8.2, 7.2, 1.2 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.21 - 3.99 (m, 1H), 1.18 (d, J = 6.6 Hz, 6H)
실시예 62: N-이소프로필-5-(퀴놀린-3-일)퓨란-2-카르복스아미드의 제조
Figure pat00068
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.49 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.81 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.08 - 8.05 (m, 2H), 7.79 (ddd, J = 8.4, 6.9, 1.5 Hz, 1H), 7.68 (ddd, J = 1.13, 6.99, 8.11 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.21 - 4.10 (m, 1H), 1.23 (d, J = 6.6 Hz, 6H)
실시예 63: N-이소프로필-5-(2-옥소인돌린-5-일)퓨란-2-카르복스아미드의 제조
Figure pat00069
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.55 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.78 - 7.74 (m, 2H), 7.11 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.91 - 6.87 (m, 2H), 4.19 - 4.03 (m, 1H), 3.56 (s, 2H), 1.19 (d, J = 6.6 Hz, 6H)
실시예 64: 5-(1H-인돌-5-일)-N-이소프로필퓨란-2-카르복스아미드의 제조
Figure pat00070
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.26 (s, 1H), 8.15 - 8.12 (m, 2H), 7.64 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 7.47 - 7.40 (m, 2H), 7.13 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.52 - 6.51 (m, 1H), 4.17 - 4.10 (m, 1H), 1.21 (d, J = 6.6 Hz, 6H)
실시예 65: N-이소프로필-5-(이소퀴놀린-4-일)퓨란-2-카르복스아미드의 제조
Figure pat00071
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.37 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.43 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.33 - 8.24 (m, 2H), 7.96 - 7.90 (m, 1H), 7.80 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.22 - 4.06 (m, 1H), 1.21 (d, J = 6.6 Hz, 6H)
실시예 66: N-이소프로필-5-(피리딘-3-일)퓨란-2-카르복스아미드의 제조
Figure pat00072
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.20 - 9.19 (m, 1H), 8.57 - 8.55 (m, 1H), 8.31 - 8.27 (m, 2H), 7.53 - 7.48 (m, 1H), 7.24 - 7.18 (m, 2H), 4.20 - 4.04 (m, 1H), 1.20 (d, 6H, J = 6.6 Hz)
실시예 67: 이소프로필 5-(피리딘-3-일)퓨란-2-카르복실레이트의 제조
Figure pat00073
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.05 (s, 1H), 8.62 - 8.61 (m, 1H), 8.18 - 8.17 (m, 1H), 7.55 - 7.33 (m, 3H), 5.20 - 5.10 (m, 1H), 1.34 (d, 6H, J = 6.3Hz)
실시예 68: 에틸 5-(피리딘-3-일)퓨란-2-카르복실레이트의 제조
Figure pat00074
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9.05 (dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 8.60 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.20 - 8.16 (m, 1H), 7.55 - 7.51 (m, 1H), 7.45 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.33 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
실시예 69: 페닐 5-(피리딘-3-일)퓨란-2-카르복실레이트의 제조
Figure pat00075
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.06 (s, 1H), 8.62 - 8.61 (m, 1H), 8.16 - 8.12 (m, 1H), 7.49 - 7.37 (m, 4H), 7.31 - 7.28 (m, 1H), 7.25 - 7.23 (m, 2H), 6.93 (d, 1H, J = 3.9Hz)
실시예 70: 피리딘-3-일 5-(피리딘-3-일)퓨란-2-카르복실레이트의 제조
Figure pat00076
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.07 - 9.06 (m, 1H), 8.60 - 8.54 (m, 3H), 8.16 - 8.13 (m, 1H), 7.67 - 7.63 (m, 1H), 7.53 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.43 - 7.38 (m, 2H), 6.95 (d, J = 3.7 Hz, 1H)
실시예 71: 에틸 5-(피리딘-3-일)티오펜-2-카르복실레이트의 제조
Figure pat00077
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.01 - 9.00 (m, 1H), 8.61 - 8.59 (m, 1H), 8.19 - 8.15 (m, 1H), 7.85 - 7.84 (m, 1H), 7.77 - 7.74 (m, 1H), 7.52 - 7.48 (m, 1H), 4.32 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 1.32 (t, 3H, J = 7.2 Hz)
실시예 72: 이소프로필 5-(피리딘-3-일)티오펜-2-카르복실레이트의 제조
Figure pat00078
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.00 - 8.99 (m, 1H), 8.60 - 8.58 (m, 1H), 8.19 - 8.15 (m, 1H), 7.83 - 7.81 (m, 1H), 7.74 - 7.73 (m, 1H), 7.52 - 7.47 (m, 1H), 1.32 (d, 6H, J = 6.3 Hz)
실시예 73: 페닐 5-(피리딘-3-일)티오펜-2-카르복실레이트의 제조
Figure pat00079
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.96 - 8.95 (m, 1H), 8.63 - 8.61 (m, 1H), 7.99 - 7.92 (m, 2H), 7.47 - 7.39 (m, 4H), 7.31 - 7.26 (m, 1H), 7.25 - 7.22 (m, 2H)
실시예 74: 피리딘-3-일 5-(피리딘-3-일)티오펜-2-카르복실레이트의 제조
Figure pat00080
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.08 - 9.07 (m, 1H), 8.65 - 8.61 (m, 2H), 8.56 - 8.54 (m, 1H), 8.26 - 8.22 (m, 1H), 8.13 - 8.12 (m, 1H), 7.88 - 7.83 (m, 2H), 7.58 - 7.51 (m, 2H)
실시예 75: 5-(3-하이드록시페닐)-N-이소프로필퓨란-2-카르복스아미드의 제조
Figure pat00081
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.67 (s, 1H), 8.22 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.34 - 7.22 (m, 3H), 7.14 - 7.13 (m, 1H), 6.99 - 6.98 (m, 1H), 6.79 - 6.76 (m, 1H), 4.16 - 4.04 (m, 1H), 1.18 (d, 6H, J = 6.6 Hz)
실시예 76: 5-(3,4-디메톡시페닐)-N-이소프로필퓨란-2-카르복스아미드의 제조
Figure pat00082
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.48 (q, 1H, J = 2.1 Hz), 7.39 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 7.13 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 7.04 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.97 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 4.13 - 4.06 (m, 1H), 3.83 (d, 6H, J = 12.6 Hz), 1.19 (d, 6H, J = 6.6 Hz)
실시예 77: 에틸 5-(3,4-디메톡시페닐)퓨란-2-카르복실레이트의 제조
Figure pat00083
5-브로모-N-이소프로필티오펜-2-카르복스아미드 대신 중간체 4를 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 3과 동일한 방법으로 표제 화합물을 황토색 오일로 수득하였다(수율 48.3%).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.40 - 7.36 (m, 2H), 7.34 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 7.09 - 7.05 (m, 2H), 4.31 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 3.83 (d, 6H, J = 10.5 Hz), 1.31 (t, 3H, J = 10.5 Hz)
실시예 78: 5-(3,5-디플루오로페닐)-N-이소프로필퓨란-2-카르복스아미드의 제조
Figure pat00084
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.30 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.79 - 7.70 (m, 2H), 7.29 - 7.16 (m, 3H), 4.18 - 4.07 (m, 1H), 1.20 (d, 6H, J = 6.9 Hz)
실시예 79: 에틸 5-(2-아미노페닐)퓨란-2-카르복실레이트의 제조
Figure pat00085
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.51 (q, 1H, J = 0 Hz), 7.40 (d, 1H, J = 6 Hz), 7.14-7.09 (m, 1H), 6.5 (d, 1H, J = 6 Hz), 6.83 (q, 1H, J = 0 Hz), 6.69-6.64 (m, 1H), 5.54 (s, 2H), 4.31 (q, 2H, J = 6 Hz), 1.31 (t, 3H, J = 7.5 Hz)
실시예 80: 에틸 5-(이소퀴놀린-4-일)퓨란-2-카르복실레이트의 제조
Figure pat00086
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.40 (d, 1H, J = 0 Hz), 8.87 (s, 1H), 8.44 (q, 1H, J = 0 Hz), 8.27 (d, 1H, J = 9 Hz), 7.97-7.92 (m, 1H), 7.83-7.78 (m, 1H), 7.54 (d, 1H, J = 3 Hz), 7.32 (d, 1H, J = 3 Hz), 4.36 (q, 2H, J = 6 Hz), 1.34 (t, 3H, J = 7.5 Hz)
실시예 81: 에틸 5-(4-(메톡시카보닐)페닐)퓨란-2-카르복실레이트의 제조
Figure pat00087
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.08-7.95 (m, 4H), 7.45 (d, 1H, J = 6 Hz), 7.37 (d, 1H, J = 3 Hz), 4.34 (q, 2H, J = 6 Hz), 3.89 (d, 3H, J = 3Hz), 1.33 (t, 3H, J = 7.5 Hz)
실시예 82: 에틸 5-(3,5-디플루오로페닐)퓨란-2-카르복실레이트의 제조
Figure pat00088
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.55-7.52 (m, 2H), 7.45 (d, 1H, J = 3Hz), 7.38 (d, 1H, J = 3 Hz), 7.35-7.28 (m, 1H), 4.33 (q, 2H, J = 6 Hz), 1.33 (t, 3H, J = 7.5 Hz)
실시예 83: 5-(3,5-디메틸페닐)-N-(피리딘-3-일)퓨란-2-카르복스아미드의 제조
Figure pat00089
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.35 (s, 1H), 8.95 (d, 1H, J = 3 Hz), 8.34 (q, 1H, J = 0 Hz), 8.19-8.15 (m, 1H), 7.59 (t, 2H, J = 0 Hz), 7.45-7.40 (m, 2H), 7.15 (d, 1H, J = 3 Hz), 7.05 (s, 1H), 2.36 (d, 6H, J = 0 Hz)
실시예 84: 5-(2,4-디메틸페닐)-N-(피리딘-3-일)퓨란-2-카르복스아미드의 제조
Figure pat00090
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.34 (s, 1H), 8.93 (d, 1H, J = 0 Hz), 8.33 (q, 1H, J = 3 Hz), 8.19-8.15 (m, 1H), 7.84 (d, 1H, J = 9 Hz), 7.48 (d, 1H, J = 6 Hz), 7.43-7.39 (m, 1H), 7.18-7.17 (m, 2H), 6.90 (d, 1H, J = 3 Hz), 2.48 (s, 3H), 2.33 (s, 3H)
실시예 85: 5-(3,5-디메틸페닐)-N-이소프로필퓨란-2-카르복스아미드의 제조
Figure pat00091
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.15 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.53 - 7.49 (m, 2H), 7.14 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.02 - 7.00 (m, 2H), 4.20 - 3.99 (m, 1H), 2.33 (d, J = 0.5 Hz, 6H), 1.20 (d, J = 6.6 Hz, 6H)
실시예 86: 에틸 5-(3,5-디메틸페닐)퓨란-2-카르복실레이트의 제조
Figure pat00092
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.46 - 7.42 (m, 2H), 7.38 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.06 - 7.03 (m, 1H), 4.32 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.35 - 2.32 (m, 6H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
실시예 87: 에틸 5-(3-하이드록시페닐)퓨란-2-카르복실레이트의 제조
Figure pat00093
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.71 (s, 1H), 7.38 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.29 - 7.21 (m, 3H), 7.10 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.83 - 6.79 (m, 1H), 4.31 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
실시예 88: 에틸 5-(퀴놀린-3-일)퓨란-2-카르복실레이트의 제조
Figure pat00094
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.38 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.74 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.16 - 8.13 (m, 1H), 8.08 - 8.05 (m, 1H), 7.81 (ddd, J = 8.4, 6.9, 1.5 Hz, 1H), 7.68 (ddd, J = 8.1, 6.9, 1.2 Hz, 1H), 7.51 - 7.48 (m, 2H), 4.36 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.34 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
실시예 89: 에틸 5-(4-시아노페닐)퓨란-2-카르복실레이트의 제조
Figure pat00095
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.02 - 7.94 (m, 4H), 7.45 (dd, J = 9.2, 3.7 Hz, 2H), 4.33 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
실시예 90: 에틸 5-(1H-인돌-5-일)퓨란-2-카르복실레이트의 제조
Figure pat00096
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.31 (s, 1H), 8.06 - 8.01 (m, 1H), 7.58 - 7.55 (m, 1H), 7.51 - 7.46 (m, 1H), 7.44 - 7.40 (m, 1H), 7.38 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.56 - 6.52 (m, 1H), 4.31 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
실시예 91: 5-(3-하이드록시페닐)-N-(피리딘-3-일)퓨란-2-카르복스아미드의 제조
Figure pat00097
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.41 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 8.94 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.34 (dd, J = 4.7, 1.4 Hz, 1H), 8.19 - 8.16 (m, 1H), 7.48 - 7.35 (m, 4H), 7.29 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.84 - 6.81 (m, 1H)
이하, 실시예 92 내지 94는 각 제조하고자 하는 화합물 구조에 맞추어 출발 물질을 조절하는 것을 제외하고는, 실시예 33과 동일한 방법으로 각 화합물을 제조하였다.
실시예 92: 5-(3-(에틸카바모일)페닐)-N-이소프로필퓨란-2-카르복스아미드의 제조
Figure pat00098
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.57 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.27 - 8.23 (m, 2H), 8.07 - 8.05 (m, 1H), 7.81 - 7.78 (m, 1H), 7.56 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.17 - 4.05 (m, 1H), 3.37 - 3.28 (m, 2H), 1.21 - 1.13 (m, 9H)
실시예 93: 5-(4-(에틸카바모일)페닐)-N-이소프로필퓨란-2-카르복스아미드의 제조
Figure pat00099
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.55 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.06 - 7.89 (m, 4H), 7.20 (q, J = 3.6 Hz, 2H), 4.18 - 4.06 (m, 1H), 3.36 - 3.27 (m, 2H), 1.22 - 1.12 (m, 9H)
실시예 94: N-이소프로필-5-(4-(이소프로필카바모일)페닐)퓨란-2-카르복스아미드의 제조
Figure pat00100
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.29 - 8.26 (m, 2H), 8.02 - 7.88 (m, 4H), 7.21 - 7.17 (m, 2H), 4.17 - 4.06 (m, 2H), 1.21 - 1.17 (m, 12H)
비교예
대한민국특허 공개번호 제10-2017-0022790호의 실시예 1의 화합물(5-(3,4-디메톡시페닐)-N-이소프로필티오펜-2-카르복스아미드)을 비교예로 사용하였다.
실험예 1: 자가포식(autophagy) 활성화 효과
1) 자가포식(autophagy) 활성화 방법
각 화합물의 자가포식 활성화 정도는 Hep3B 세포에서 LC3-II 생성 정도를 측정하여 평가하였다.
구체적으로, Hep3B 인간 hepatocyte를 37℃ DMEM 배양액 5% CO2 조건에서 배양하였다. 각 세포들을 6-well plate에 5×105 농도로 분주하였다. 이들 세포에 DMSO, 상기 실시예에서 제조한 화합물 및 비교예의 화합물을 각각 처리한 후 37℃ DMEM 배양액 5% CO2 조건에서 12시간 동안 처리하여 자가포식을 유도하였다. 이후, Hep3B 세포를 단백질 분해 효소 저해제 칵테일(Roches)을 함유한 추출 완충액(0.5% triton X-100, 1 mM Na3VO4 등을 함유한 PBS 용액)으로 용해시킨 후, 소니케이션(sonication)하여 DNA를 조각내었다. 단백질량은 소혈청 알부민(bovine serum albumin)을 표준으로 하여 iNtRON Biotechnology 사의 SMARTTM BCA Protein Assay kit를 이용하여 측정하였다. 세포 총 단백 10~50 μg을 0.1％ SDS를 함유한 8~12％(w/v) 폴리아크릴아마이드 겔(polyacrylamide gel)에서 전기영동한 후에 겔에 존재하는 단백질을 일렉트로블로팅(electroblotting) 방법으로 PVDF 멤브레인에 옮긴 후, 비특이적인 결합을 차단하기 위하여 PVDF 멤브레인을 5％ 탈지분유를 함유한 TBS-tween(tris-buffered saline-tween, Sigma 사) 용액에 넣고 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. 필터를 LC3 단백질에 대한 특이적인 항체(Cell signaling)를 함유한 TBS-tween 용액에 넣고 4℃에서 12시간 동안 방치한 후에 HRP(horseradish peroxidase, Sigma 사, Cat No. P0889)로 표지된 2차 항체로 표지하였으며, ECL(Enhanced chemiluminescence, Thermo scientific 사, Cat No. 34080)을 이용하여 밴드들을 측정하였다.
2) 자가포식(autophagy) 활성화 측정 결과
자가포식(autophagy)의 유도는 특이적인 LC3-II 분자의 증가로 확인할 수 있다. LC3 전구체들은 평상시 세포질에 흩어져 존재하며, proteolytic cleavage되어 LC3-I의 형태로 존재한다. 자가포식이 활성화되면 C-terminal glycin이 modification되어 LC3-II가 형성되고 autophagosome으로 이동하여 puncta 형태로 분포하게 된다.
상기 측정한 결과를 하기 표 1에 나타내었다. 화합물 처리에 의하여 증가된 LC3-II의 양은 band density를 측정하여 정량화 하였으며, 비교예의 화합물 처리에 의한 LC3-II 증가량과 상대 비교한 값을 표에 나타내었다. 즉, 비교예의 화합물과 동일한 정도의 자가포식 유도능인 경우는 1, 비교예의 화합물 보다 자가포식 유도능이 우수한 경우 1보다 큰 값, 그리고 비교예의 화합물 대비 자가포식 유도능이 미약한 경우는 1보다 작은 값으로 표시하였다.
실시예 번호 자가포식 유도능 실시예 번호 자가포식 유도능
실시예 1 1.48 실시예 31 1.49
실시예 2 1.38 실시예 48 1.46
실시예 4 1.16 실시예 49 1.51
실시예 5 1.80 실시예 58 1.10
실시예 7 1.24 실시예 65 1.66
실시예 11 2.13 실시예 72 1.08
실시예 12 1.19 실시예 85 1.09
실시예 14 1.13 실시예 88 1.02
실시예 15 1.50 실시예 89 1.64
실시예 17 1.99 실시예 91 1.33
실시예 18 1.13 실시예 92 1.41
실시예 27 1.01 실시예 93 1.19
실시예 28 1.60 실시예 94 1.17
실시예 30 1.02 비교예 1.00
상기 표 1에 나타난 바와 같이, Hep3B 세포에서 대조물질로 사용한 비교예의 화합물 처리에 의하여 자가포식이 유도됨을 LC3-II증가로 확인할 수 있었다. 또한, 본 발명에 따른 화합물들이 비교예의 화합물에 비하여 LC3-II의 증가를 나타내었다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물들이 우수한 자가포식 유도능이 있음을 알 수 있다.
실험예 2: 비알코올성 지방간염, 간섬유증 및 간경화증에 대한 효능 확인
본 발명의 화합물의 비알코올성 지방간염 및 간섬유증에 대한 효능을 확인하기 위하여 동물 실험을 수행하였다.
구체적으로, 비알코올성 지방간염이 유발된 mice 48마리(하기의 각 실험예 별로 8마리)에게 6주령에서 9주령간 하기 표 2와 같이 실시예 1의 화합물을 부형제(10% HPbCD in 0.5% CMC 용액)와 함께 저용량, 중간 용량, 고용량 군으로 나누어 매일 2회 경구 투여하였다.
비교군으로 정상 mice 4마리에게 9주령까지 아무런 처리를 하지 않았으며, 양성 대조군(positive control)으로서 비알코올성 지방간염이 유발된 mice 8마리에게 6주령에서 9주령간 고혈압 치료제인 텔미사탄(telmisartan) 및 현재 NASH 치료제로 개발되고 있는 obeticholic acid(OCA)를 각각 10 mg/kg, 30 mg/kg을 매일 1회 경구 투여하였고, 음성 대조군(negative control)으로서 비알코올성 지방간염이 유발된 mice 8마리에게 6주령에서 9주령간 부형제인 10% HPbCD in 0.5% CMC 용액 10 mL/kg만을 매일 2회 경구 투여하였다.
이어서, 9주령이 된 실험 동물들의 간(liver)에 대해 HE 염색을 이용하여 지방증(steatosis), 염증(inflammation) 및 벌루닝(Ballooning) 정도를 측정하고, Sirius red 염색을 이용하여 섬유증(fibrosis) 발생 면적을 관찰 및 측정하였으며, 그 결과를 Bonferroni Multiple Comparison Test로 수치화(scoring)하여 도 1 및 2에 나타내었다.
도 1은 실험 동물의 간의 지방증, 염증 및 벌루닝에 대한 수치를 종합하여 비알코올성 지방간염에 대한 활성을 산출한 그래프이다. 도 1에 나타난 바와 같이, 본 발명의 화합물은 투여량 의존적으로 비알코올성 지방간염의 완화에 대한 유의적인 활성이 있었음을 확인할 수 있다. 도 2는 실험 동물의 간의 섬유증 발생 정도를 염색하여 섬유증 발생 면적을 나타낸 그래프이다. 본 발명의 화합물을 투여한 mice에서 상기 유도체의 투여량에 의존적인 섬유증 억제 활성이 있었음을 확인할 수 있었다.

Claims (15)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure pat00101

    상기 화학식 1에서,
    X는 O, 또는 S이고,
    Y는 O, 또는 NH이고,
    Ar는 페닐, 피리딘-3-일, 인돌릴, 2-옥소인돌릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 또는 피롤로[2,3-b]피리디닐이고,
    상기 Ar는 R1 및 R2로 치환되고,
    R1은 수소, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 하이드록시, 할로겐, 아미노, 시아노, 카르복시, -COO-(C1-4 알킬), -CONH-(C1-4 알킬), 또는 -CONH-(페닐)이고,
    R2는 수소, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 하이드록시, 또는 할로겐이고,
    R3는 C1-4 알킬, C6-10 아릴, 또는 N, O 및 S로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 C6-10 헤테로아릴이고,
    단, X가 S이고, Ar이 페닐이면, R1 및 R2가 모두 C1-4 알콕시가 아니다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1은 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 하이드록시, 플루오로, 아미노, 시아노, 카르복시, -COO-(메틸), -CONH-(에틸), -CONH-(이소프로필), 또는 -CONH-(페닐)인,
    화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제1항에 있어서,
    R2는 수소, 메틸, 메톡시, 하이드록시, 또는 플루오로인,
    화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제1항에 있어서,
    R3는 에틸, 이소프로필, 페닐, 또는 피리디닐인,
    화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제1항에 있어서,
    Ar는 페닐이고,
    R1은 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 하이드록시, 할로겐, 아미노, 시아노, 카르복시, -COO-(C1-4 알킬), -CONH-(C1-4 알킬), 또는 -CONH-(페닐)이고,
    R2는 수소, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 하이드록시, 또는 할로겐인,
    화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 제1항에 있어서,
    Ar는 피리딘-3-일이고,
    R1은 수소, C1-4 알콕시, 아미노, 또는 시아노이고,
    R2는 수소, 또는 C1-4 알콕시인,
    화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  7. 제1항에 있어서,
    Ar은 인돌린, 퀴놀리닐, 또는 이소퀴놀리닐이고,
    R1은 및 R2는 수소인,
    화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  8. 제1항에 있어서,
    X는 S이고,
    Y는 NH인,
    화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  9. 제8항에 있어서,
    Ar는 페닐, 피리딘-3-일, 인돌릴, 퀴놀리닐, 또는 이소퀴놀리닐이고,
    R1은 수소, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 하이드록시, 할로겐, 아미노, 또는 -COO-(C1-4 알킬)이고,
    R2는 수소, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 또는 할로겐인,
    화합물.
  10. 제8항에 있어서,
    Ar는 페닐, 또는 피리딘-3-일이고,
    R1은 수소, 또는 하이드록시이고,
    R2는 수소, 또는 C1-4 알콕시이고,
    R3는 C1-4 알킬인,
    화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  11. 제1항에 있어서,
    X는 O이고,
    Y는 O, 또는 NH이고,
    Ar는 페닐, 피리딘-3-일, 퀴놀리닐, 또는 이소퀴놀리닐이고,
    R1은 수소, C1-4 알킬, 하이드록시, 시아노, 또는 -COO-(C1-4 알킬)이고,
    R2는 수소, 또는 C1-4 알킬이고,
    R3는 C1-4 알킬, 또는 N, O 및 S로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 C6-10 헤테로아릴인,
    화합물.
  12. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은
    1) 5-(4-하이드록시-3-메톡시페닐)-N-이소프로필티오펜-2-카르복스아미드,
    2) 5-(3-하이드록시-4-메톡시페닐)-N-이소프로필티오펜-2-카르복스아미드,
    3) 5-(3,4-디하이드록시페닐)-N-이소프로필티오펜-2-카르복스아미드,
    4) 5-(3-하이드록시페닐)-N-이소프로필티오펜-2-카르복스아미드,
    5) 5-(4-하이드록시페닐)-N-이소프로필티오펜-2-카르복스아미드,
    6) N-이소프로필-5-(2-메톡시피리딘-3-일)티오펜-2-카르복스아미드,
    7) N-이소프로필-5-(피리딘-3-일)티오펜-2-카르복스아미드,
    8) N-이소프로필-5-(6-메톡시피리딘-3-일)티오펜-2-카르복스아미드,
    9) 5-(6-에톡시피리딘-3-일)-N-이소프로필티오펜-2-카르복스아미드,
    10) N-이소프로필-5-(5-메톡시피리딘-3-일)티오펜-2-카르복스아미드,
    11) 5-(1H-인돌-5-일)-N-이소프로필티오펜-2-카르복스아미드,
    12) 5-(2,6-디메톡시피리딘-3-일)-N-이소프로필티오펜-2-카르복스아미드,
    13) 5-(6-아미노피리딘-3-일)-N-이소프로필티오펜-2-카르복스아미드,
    14) 5-(6-아미노-5-메톡시피리딘-3-일)-N-이소프로필티오펜-2-카르복스아미드,
    15) N-이소프로필-5-(이소퀴놀린-4-일)티오펜-2-카르복스아미드,
    16) 5-(6-시아노피리딘-3-일)-N-이소프로필티오펜-2-카르복스아미드,
    17) N-이소프로필-5-(퀴놀린-3-일)티오펜-2-카르복스아미드,
    18) 5-(3-아미노페닐)-N-이소프로필티오펜-2-카르복스아미드,
    19) 메틸 4-(5-(이소프로필카바모일)티오펜-2-일)벤조에이트,
    20) 4-(5-(이소프로필카바모일)티오펜-2-일)벤조산,
    21) 5-(2-아미노페닐)-N-이소프로필티오펜-2-카르복스아미드,
    22) 메틸 3-(5-(이소프로필카바모일)티오펜-2-일)벤조에이트,
    23) 3-(5-(이소프로필카바모일)티오펜-2-일)벤조산,
    24) N-이소프로필-5-p-톨릴티오펜-2-카르복스아미드,
    25) 5-(4-에틸페닐)-N-이소프로필티오펜-2-카르복스아미드,
    26) N-이소프로필-5-(4-이소프로필페닐)티오펜-2-카르복스아미드,
    27) 5-(3,4-디플루오로페닐)-N-이소프로필티오펜-2-카르복스아미드,
    28) 5-(3,5-디메틸페닐)-N-이소프로필티오펜-2-카르복스아미드,
    29) 5-(4-플루오로페닐)-N-이소프로필티오펜-2-카르복스아미드,
    30) N-이소프로필-5-m-톨릴티오펜-2-카르복스아미드,
    31) 5-(2,4-디메틸페닐)-N-이소프로필티오펜-2-카르복스아미드,
    32) 5-(4-시아노페닐)-N-이소프로필티오펜-2-카르복스아미드,
    33) N-이소프로필-5-(4-(이소프로필카바모일)페닐)티오펜-2-카르복스아미드,
    34) 5-(3,5-디플루오로페닐)-N-이소프로필티오펜-2-카르복스아미드,
    35) 5-(4-에톡시페닐)-N-이소프로필티오펜-2-카르복스아미드,
    36) 5-(4-(에틸카바모일)페닐)-N-이소프로필티오펜-2-카르복스아미드,
    37) N-이소프로필-5-(4-(페닐카바모일)페닐)티오펜-2-카르복스아미드,
    38) 5-(2,4-디메틸페닐)-N-이소프로필퓨란-2-카르복스아미드,
    39) 5-(3,4-디플루오로페닐)-N-이소프로필퓨란-2-카르복스아미드,
    40) 5-(4-에틸페닐)-N-이소프로필퓨란-2-카르복스아미드,
    41) N-이소프로필-5-m-톨릴퓨란-2-카르복스아미드,
    42) 5-(4-에톡시페닐)-N-이소프로필퓨란-2-카르복스아미드,
    43) N-이소프로필-5-p-톨릴퓨란-2-카르복스아미드,
    44) N-이소프로필-5-페닐퓨란-2-카르복스아미드,
    45) N-이소프로필-5-(4-이소프로필페닐)퓨란-2-카르복스아미드,
    46) 5-(4-시아노페닐)-N-이소프로필퓨란-2-카르복스아미드,
    47) 5-(3,5-디메틸페닐)-N-페닐퓨란-2-카르복스아미드,
    48) 5-(3,5-디메틸페닐)-N-페닐티오펜-2-카르복스아미드,
    49) N-페닐-5-(피리딘-3-일)티오펜-2-카르복스아미드,
    50) N-에틸-5-(피리딘-3-일)티오펜-2-카르복스아미드,
    51) 5-(3,4-디플루오로페닐)-N-페닐퓨란-2-카르복스아미드,
    52) N-페닐-5-p-톨릴퓨란-2-카르복스아미드,
    53) N-페닐-5-(피리딘-3-일)퓨란-2-카르복스아미드,
    54) 5-(4-하이드록시-3-메톡시페닐)-N-이소프로필퓨란-2-카르복스아미드,
    55) N,5-디(피리딘-3-일)티오펜-2-카르복스아미드,
    56) 5-(4-하이드록시-3-메톡시페닐)-N-페닐퓨란-2-카르복스아미드,
    57) 5-(3,4-디메톡시페닐)-N-(피리딘-3-일)퓨란-2-카르복스아미드,
    58) N,5-디(피리딘-3-일)퓨란-2-카르복스아미드,
    59) 5-(4-하이드록시-3-메톡시페닐)-N-(피리딘-3-일)퓨란-2-카르복스아미드,
    60) 5-(4-하이드록시-3-메톡시페닐)-N-(피리딘-3-일)티오펜-2-카르복스아미드,
    61) 5-(2-아미노페닐)-N-이소프로필퓨란-2-카르복스아미드,
    62) N-이소프로필-5-(퀴놀린-3-일)퓨란-2-카르복스아미드,
    63) N-이소프로필-5-(2-옥소인돌린-5-일)퓨란-2-카르복스아미드,
    64) 5-(1H-인돌-5-일)-N-이소프로필퓨란-2-카르복스아미드,
    65) N-이소프로필-5-(이소퀴놀린-4-일)퓨란-2-카르복스아미드,
    66) N-이소프로필-5-(피리딘-3-일)퓨란-2-카르복스아미드,
    67) 이소프로필 5-(피리딘-3-일)퓨란-2-카르복실레이트,
    68) 에틸 5-(피리딘-3-일)퓨란-2-카르복실레이트,
    69) 페닐 5-(피리딘-3-일)퓨란-2-카르복실레이트,
    70) 피리딘-3-일 5-(피리딘-3-일)퓨란-2-카르복실레이트,
    71) 에틸 5-(피리딘-3-일)티오펜-2-카르복실레이트,
    72) 이소프로필 5-(피리딘-3-일)티오펜-2-카르복실레이트,
    73) 페닐 5-(피리딘-3-일)티오펜-2-카르복실레이트,
    74) 피리딘-3-일 5-(피리딘-3-일)티오펜-2-카르복실레이트,
    75) 5-(3-하이드록시페닐)-N-이소프로필퓨란-2-카르복스아미드,
    76) 5-(3,4-디메톡시페닐)-N-이소프로필퓨란-2-카르복스아미드,
    77) 에틸 5-(3,4-디메톡시페닐)퓨란-2-카르복실레이트,
    78) 5-(3,5-디플루오로페닐)-N-이소프로필퓨란-2-카르복스아미드,
    79) 에틸 5-(2-아미노페닐)퓨란-2-카르복실레이트,
    80) 에틸 5-(이소퀴놀린-4-일)퓨란-2-카르복실레이트,
    81) 에틸 5-(4-(메톡시카보닐)페닐)퓨란-2-카르복실레이트,
    82) 에틸 5-(3,5-디플루오로페닐)퓨란-2-카르복실레이트,
    83) 5-(3,5-디메틸페닐)-N-(피리딘-3-일)퓨란-2-카르복스아미드,
    84) 5-(2,4-디메틸페닐)-N-(피리딘-3-일)퓨란-2-카르복스아미드,
    85) 5-(3,5-디메틸페닐)-N-이소프로필퓨란-2-카르복스아미드,
    86) 에틸 5-(3,5-디메틸페닐)퓨란-2-카르복실레이트,
    87) 에틸 5-(3-하이드록시페닐)퓨란-2-카르복실레이트,
    88) 에틸 5-(퀴놀린-3-일)퓨란-2-카르복실레이트,
    89) 에틸 5-(4-시아노페닐)퓨란-2-카르복실레이트,
    90) 에틸 5-(1H-인돌-5-일)퓨란-2-카르복실레이트,
    91) 5-(3-하이드록시페닐)-N-(피리딘-3-일)퓨란-2-카르복스아미드,
    92) 5-(3-(에틸카바모일)페닐)-N-이소프로필퓨란-2-카르복스아미드,
    93) 5-(4-(에틸카바모일)페닐)-N-이소프로필퓨란-2-카르복스아미드, 및
    94) N-이소프로필-5-(4-(이소프로필카바모일)페닐)퓨란-2-카르복스아미드
    로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나인,
    화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 자가포식 조절과 관련된 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  14. 제12항에 있어서,
    상기 자가포식 조절과 관련된 질환은 간 질환, 대사성 질환, 노인성 황반변성, 퇴행성 뇌질환, 폐섬유화 질환, 또는 염증성 장질환인,
    약학적 조성물.
  15. 제14항에 있어서,
    상기 간 질환은, 간섬유화증, 간경변증, 간염, 알코올성 간질환, 비알코올성 지방간 또는 비알코올성 지방간염인,
    약학적 조성물.
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