KR20160014975A - 페닐 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 세포증식성 질병의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents
페닐 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 세포증식성 질병의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20160014975A KR20160014975A KR1020140097246A KR20140097246A KR20160014975A KR 20160014975 A KR20160014975 A KR 20160014975A KR 1020140097246 A KR1020140097246 A KR 1020140097246A KR 20140097246 A KR20140097246 A KR 20140097246A KR 20160014975 A KR20160014975 A KR 20160014975A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- cancer
- compound
- formula
- present
- compound represented
- Prior art date
Links
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title claims abstract description 32
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title claims abstract description 32
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 title claims abstract description 14
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 12
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 title abstract description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 15
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 181
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims abstract description 136
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 54
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 30
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 claims abstract description 24
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 claims abstract description 23
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 claims abstract description 23
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 claims abstract description 23
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 claims abstract description 19
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 17
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims abstract description 15
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 claims description 32
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 claims description 32
- 230000036541 health Effects 0.000 claims description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 20
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 claims description 15
- 235000013376 functional food Nutrition 0.000 claims description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 10
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 claims description 8
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 claims description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 8
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 claims description 8
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 8
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 230000036457 multidrug resistance Effects 0.000 claims description 7
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 6
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 6
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 claims description 3
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010048723 Multiple-drug resistance Diseases 0.000 abstract 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 94
- IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N (S)-colchicine Chemical compound C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 48
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 32
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 31
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 206010029098 Neoplasm skin Diseases 0.000 description 28
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 23
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 229960001338 colchicine Drugs 0.000 description 20
- FXEDIXLHKQINFP-UHFFFAOYSA-N 12-O-tetradecanoylphorbol-13-acetate Natural products CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC1CC2(O)C(C=C(CO)CC3(O)C2C=C(C)C3=O)C4C(C)(C)C14OC(=O)C FXEDIXLHKQINFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- PHEDXBVPIONUQT-RGYGYFBISA-N phorbol 13-acetate 12-myristate Chemical compound C([C@]1(O)C(=O)C(C)=C[C@H]1[C@@]1(O)[C@H](C)[C@H]2OC(=O)CCCCCCCCCCCCC)C(CO)=C[C@H]1[C@H]1[C@]2(OC(C)=O)C1(C)C PHEDXBVPIONUQT-RGYGYFBISA-N 0.000 description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 18
- KYRVNWMVYQXFEU-UHFFFAOYSA-N Nocodazole Chemical compound C1=C2NC(NC(=O)OC)=NC2=CC=C1C(=O)C1=CC=CS1 KYRVNWMVYQXFEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 14
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- ARSRBNBHOADGJU-UHFFFAOYSA-N 7,12-dimethyltetraphene Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2C2=C1C(C)=C(C=CC=C1)C1=C2C ARSRBNBHOADGJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- VFZRZRDOXPRTSC-UHFFFAOYSA-N DMBA Natural products COC1=CC(OC)=CC(C=O)=C1 VFZRZRDOXPRTSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 11
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 11
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 11
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 11
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 102100031463 Serine/threonine-protein kinase PLK1 Human genes 0.000 description 9
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 108010056274 polo-like kinase 1 Proteins 0.000 description 9
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 8
- -1 pyrosulfate Chemical compound 0.000 description 8
- 108010060385 Cyclin B1 Proteins 0.000 description 7
- 102100032340 G2/mitotic-specific cyclin-B1 Human genes 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 7
- 231100000357 carcinogen Toxicity 0.000 description 7
- 239000003183 carcinogenic agent Substances 0.000 description 7
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 7
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Substances ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 7
- 238000003119 immunoblot Methods 0.000 description 7
- 229950006344 nocodazole Drugs 0.000 description 7
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 7
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 7
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 108090000397 Caspase 3 Proteins 0.000 description 6
- 102100029855 Caspase-3 Human genes 0.000 description 6
- 102000004039 Caspase-9 Human genes 0.000 description 6
- 108090000566 Caspase-9 Proteins 0.000 description 6
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 6
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 6
- 235000013365 dairy product Nutrition 0.000 description 6
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 6
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108090000567 Caspase 7 Proteins 0.000 description 5
- 102100038902 Caspase-7 Human genes 0.000 description 5
- 102000004091 Caspase-8 Human genes 0.000 description 5
- 108090000538 Caspase-8 Proteins 0.000 description 5
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920000776 Poly(Adenosine diphosphate-ribose) polymerase Polymers 0.000 description 5
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 5
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 5
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 5
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 5
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 5
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 5
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 5
- 102000004121 Annexin A5 Human genes 0.000 description 4
- 108090000672 Annexin A5 Proteins 0.000 description 4
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 description 4
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 4
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 4
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 4
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 4
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 4
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 4
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- 102100031181 Glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Human genes 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 231100000002 MTT assay Toxicity 0.000 description 3
- 238000000134 MTT assay Methods 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 3
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 3
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000005094 computer simulation Methods 0.000 description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 108020004445 glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Proteins 0.000 description 3
- 238000003125 immunofluorescent labeling Methods 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 3
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 3
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 3
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 3
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RVCKCEDKBVEEHL-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5,6-pentachlorobenzyl alcohol Chemical compound OCC1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1Cl RVCKCEDKBVEEHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CUYKNJBYIJFRCU-UHFFFAOYSA-N 3-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CN=C1 CUYKNJBYIJFRCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OWEBZHHXEPQWQW-UHFFFAOYSA-N 5-(3-chlorophenyl)furan-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(=O)O)=CC=C1C1=CC=CC(Cl)=C1 OWEBZHHXEPQWQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100033350 ATP-dependent translocase ABCB1 Human genes 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 2
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- XKMLYUALXHKNFT-UUOKFMHZSA-N Guanosine-5'-triphosphate Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O XKMLYUALXHKNFT-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 2
- 240000005979 Hordeum vulgare Species 0.000 description 2
- 235000007340 Hordeum vulgare Nutrition 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 2
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 2
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 2
- 235000004347 Perilla Nutrition 0.000 description 2
- 244000124853 Perilla frutescens Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710179684 Poly [ADP-ribose] polymerase Proteins 0.000 description 2
- 102100023712 Poly [ADP-ribose] polymerase 1 Human genes 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 2
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 2
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 2
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N anthracene Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C21 MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 2
- 235000007215 black sesame Nutrition 0.000 description 2
- 235000021329 brown rice Nutrition 0.000 description 2
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 235000019219 chocolate Nutrition 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 2
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 235000015203 fruit juice Nutrition 0.000 description 2
- 208000010749 gastric carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940041476 lactose 100 mg Drugs 0.000 description 2
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 2
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N maleic anhydride Chemical compound O=C1OC(=O)C=C1 FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 2
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 2
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 2
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M propidium iodide Chemical compound [I-].[I-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CCC[N+](C)(CC)CC)=C1C1=CC=CC=C1 XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- XKMLYUALXHKNFT-UHFFFAOYSA-N rGTP Natural products C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O XKMLYUALXHKNFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HELXLJCILKEWJH-NCGAPWICSA-N rebaudioside A Chemical compound O([C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]1O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)O[C@]12C(=C)C[C@@]3(C1)CC[C@@H]1[C@@](C)(CCC[C@]1([C@@H]3CC2)C)C(=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O HELXLJCILKEWJH-NCGAPWICSA-N 0.000 description 2
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 201000000498 stomach carcinoma Diseases 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N taurine Chemical compound NCCS(O)(=O)=O XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- 239000003744 tubulin modulator Substances 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 2
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 2
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 2
- SDEAGACSNFSZCU-UHFFFAOYSA-N (3-chlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC(Cl)=C1 SDEAGACSNFSZCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 0.000 description 1
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- PRDFBSVERLRRMY-UHFFFAOYSA-N 2'-(4-ethoxyphenyl)-5-(4-methylpiperazin-1-yl)-2,5'-bibenzimidazole Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1C1=NC2=CC=C(C=3NC4=CC(=CC=C4N=3)N3CCN(C)CC3)C=C2N1 PRDFBSVERLRRMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dinitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1[N+]([O-])=O HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNTLVEOXEPOPEQ-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chlorophenyl)furan Chemical compound ClC1=CC=CC(C=2OC=CC=2)=C1 MNTLVEOXEPOPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RZPFVRFSYMUDJO-UHFFFAOYSA-N 2h-naphthalen-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)CC=CC2=C1 RZPFVRFSYMUDJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000972 4,5-dimethylthiazol-2-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C1=C(N=C(*)S1)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutyric acid Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=CC=C1 OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012103 Alexa Fluor 488 Substances 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100137175 Caenorhabditis elegans polk-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- 241001107116 Castanospermum australe Species 0.000 description 1
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N D-Lyxoflavin Natural products OCC(O)C(O)C(O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001512 FEMA 4601 Substances 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 230000010337 G2 phase Effects 0.000 description 1
- ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylserin Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(=O)OCC(O)CO ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004378 Glycyrrhizin Substances 0.000 description 1
- 101001017818 Homo sapiens ATP-dependent translocase ABCB1 Proteins 0.000 description 1
- 101000956263 Homo sapiens Uncharacterized protein C19orf48 Proteins 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 108010047230 Member 1 Subfamily B ATP Binding Cassette Transporter Proteins 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 101100030361 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) pph-3 gene Proteins 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N Nitrous acid Chemical compound ON=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002230 Pectic acid Polymers 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102000012338 Poly(ADP-ribose) Polymerases Human genes 0.000 description 1
- 108010061844 Poly(ADP-ribose) Polymerases Proteins 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HELXLJCILKEWJH-SEAGSNCFSA-N Rebaudioside A Natural products O=C(O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)[C@@]1(C)[C@@H]2[C@](C)([C@H]3[C@@]4(CC(=C)[C@@](O[C@H]5[C@H](O[C@H]6[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O6)[C@@H](O[C@H]6[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O6)[C@H](O)[C@@H](CO)O5)(C4)CC3)CC2)CCC1 HELXLJCILKEWJH-SEAGSNCFSA-N 0.000 description 1
- AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N Riboflavin Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N 0.000 description 1
- 230000018199 S phase Effects 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 244000228451 Stevia rebaudiana Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- 235000005764 Theobroma cacao ssp. cacao Nutrition 0.000 description 1
- 235000005767 Theobroma cacao ssp. sphaerocarpum Nutrition 0.000 description 1
- 102100038573 Uncharacterized protein C19orf48 Human genes 0.000 description 1
- 229930003451 Vitamin B1 Natural products 0.000 description 1
- 229930003779 Vitamin B12 Natural products 0.000 description 1
- 229930003471 Vitamin B2 Natural products 0.000 description 1
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- ZZXDRXVIRVJQBT-UHFFFAOYSA-M Xylenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC(S([O-])(=O)=O)=C1C ZZXDRXVIRVJQBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTIVTFGABIZHHX-UHFFFAOYSA-L acetylenedicarboxylate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C#CC([O-])=O YTIVTFGABIZHHX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013334 alcoholic beverage Nutrition 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000036815 beta tubulin Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000012742 biochemical analysis Methods 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- 235000015895 biscuits Nutrition 0.000 description 1
- 235000021279 black bean Nutrition 0.000 description 1
- 235000008429 bread Nutrition 0.000 description 1
- 201000008274 breast adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- 235000001046 cacaotero Nutrition 0.000 description 1
- 235000012970 cakes Nutrition 0.000 description 1
- FAPWYRCQGJNNSJ-UBKPKTQASA-L calcium D-pantothenic acid Chemical compound [Ca+2].OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC([O-])=O.OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC([O-])=O FAPWYRCQGJNNSJ-UBKPKTQASA-L 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940037769 calcium carbonate 100 mg Drugs 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960002079 calcium pantothenate Drugs 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 235000014171 carbonated beverage Nutrition 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 230000025084 cell cycle arrest Effects 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 208000019065 cervical carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 235000013351 cheese Nutrition 0.000 description 1
- KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N chloro benzoate Chemical compound ClOC(=O)C1=CC=CC=C1 KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002759 chromosomal effect Effects 0.000 description 1
- AGVAZMGAQJOSFJ-WZHZPDAFSA-M cobalt(2+);[(2r,3s,4r,5s)-5-(5,6-dimethylbenzimidazol-1-yl)-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] [(2r)-1-[3-[(1r,2r,3r,4z,7s,9z,12s,13s,14z,17s,18s,19r)-2,13,18-tris(2-amino-2-oxoethyl)-7,12,17-tris(3-amino-3-oxopropyl)-3,5,8,8,13,15,18,19-octamethyl-2 Chemical compound [Co+2].N#[C-].[N-]([C@@H]1[C@H](CC(N)=O)[C@@]2(C)CCC(=O)NC[C@@H](C)OP(O)(=O)O[C@H]3[C@H]([C@H](O[C@@H]3CO)N3C4=CC(C)=C(C)C=C4N=C3)O)\C2=C(C)/C([C@H](C\2(C)C)CCC(N)=O)=N/C/2=C\C([C@H]([C@@]/2(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C(C)/C2=N[C@]1(C)[C@@](C)(CC(N)=O)[C@@H]2CCC(N)=O AGVAZMGAQJOSFJ-WZHZPDAFSA-M 0.000 description 1
- ZIHHMGTYZOSFRC-UWWAPWIJSA-M cobamamide Chemical compound C1(/[C@](C)(CCC(=O)NC[C@H](C)OP(O)(=O)OC2[C@H]([C@H](O[C@@H]2CO)N2C3=CC(C)=C(C)C=C3N=C2)O)[C@@H](CC(N)=O)[C@]2(N1[Co+]C[C@@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O1)N1C3=NC=NC(N)=C3N=C1)O)[H])=C(C)\C([C@H](C/1(C)C)CCC(N)=O)=N\C\1=C/C([C@H]([C@@]\1(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=N/C/1=C(C)\C1=N[C@]2(C)[C@@](C)(CC(N)=O)[C@@H]1CCC(N)=O ZIHHMGTYZOSFRC-UWWAPWIJSA-M 0.000 description 1
- 235000006279 cobamamide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011789 cobamamide Substances 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 210000004292 cytoskeleton Anatomy 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M decanoate Chemical compound CCCCCCCCCC([O-])=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000000368 destabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000000235 effect on cancer Effects 0.000 description 1
- 230000002900 effect on cell Effects 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 1
- HELXLJCILKEWJH-UHFFFAOYSA-N entered according to Sigma 01432 Natural products C1CC2C3(C)CCCC(C)(C(=O)OC4C(C(O)C(O)C(CO)O4)O)C3CCC2(C2)CC(=C)C21OC(C1OC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)OC(CO)C(O)C1OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O HELXLJCILKEWJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 1
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000011790 ferrous sulphate Substances 0.000 description 1
- 235000003891 ferrous sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000000799 fluorescence microscopy Methods 0.000 description 1
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012041 food component Nutrition 0.000 description 1
- 239000005417 food ingredient Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 235000020510 functional beverage Nutrition 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 102000034356 gene-regulatory proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091006104 gene-regulatory proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- LPLVUJXQOOQHMX-UHFFFAOYSA-N glycyrrhetinic acid glycoside Natural products C1CC(C2C(C3(CCC4(C)CCC(C)(CC4C3=CC2=O)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)C2C(C)(C)C1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1O LPLVUJXQOOQHMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004949 glycyrrhizic acid Drugs 0.000 description 1
- UYRUBYNTXSDKQT-UHFFFAOYSA-N glycyrrhizic acid Natural products CC1(C)C(CCC2(C)C1CCC3(C)C2C(=O)C=C4C5CC(C)(CCC5(C)CCC34C)C(=O)O)OC6OC(C(O)C(O)C6OC7OC(O)C(O)C(O)C7C(=O)O)C(=O)O UYRUBYNTXSDKQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019410 glycyrrhizin Nutrition 0.000 description 1
- LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N glycyrrhizinic acid Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]1O[C@@H]1C([C@H]2[C@]([C@@H]3[C@@]([C@@]4(CC[C@@]5(C)CC[C@@](C)(C[C@H]5C4=CC3=O)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)CC1)(C)C)C(O)=O)[C@@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 235000013402 health food Nutrition 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000140 heteropolymer Polymers 0.000 description 1
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006951 hyperphosphorylation Effects 0.000 description 1
- 235000015243 ice cream Nutrition 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 238000012744 immunostaining Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 231100000405 induce cancer Toxicity 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000031146 intracellular signal transduction Effects 0.000 description 1
- 230000010189 intracellular transport Effects 0.000 description 1
- SURQXAFEQWPFPV-UHFFFAOYSA-L iron(2+) sulfate heptahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.[Fe+2].[O-]S([O-])(=O)=O SURQXAFEQWPFPV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000359 iron(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- VMPHSYLJUKZBJJ-UHFFFAOYSA-N lauric acid triglyceride Natural products CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCC VMPHSYLJUKZBJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- 125000005341 metaphosphate group Chemical group 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N methyl benzenecarboperoxoate Chemical compound COOC(=O)C1=CC=CC=C1 IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 230000025090 microtubule depolymerization Effects 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 235000012149 noodles Nutrition 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003154 papilloma Diseases 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- LCLHHZYHLXDRQG-ZNKJPWOQSA-N pectic acid Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)O[C@H](C(O)=O)[C@@H]1OC1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O2)C(O)=O)O)[C@@H](C(O)=O)O1 LCLHHZYHLXDRQG-ZNKJPWOQSA-N 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N phenyl propanoate Chemical compound CCC(=O)OC1=CC=CC=C1 DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009215 phenylbutanoic acid Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013550 pizza Nutrition 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000010318 polygalacturonic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 239000001508 potassium citrate Substances 0.000 description 1
- 229960002635 potassium citrate Drugs 0.000 description 1
- QEEAPRPFLLJWCF-UHFFFAOYSA-K potassium citrate (anhydrous) Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O QEEAPRPFLLJWCF-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000011082 potassium citrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-M propynoate Chemical compound [O-]C(=O)C#C UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000001514 prostate carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 235000019203 rebaudioside A Nutrition 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008261 resistance mechanism Effects 0.000 description 1
- 229960000342 retinol acetate Drugs 0.000 description 1
- QGNJRVVDBSJHIZ-QHLGVNSISA-N retinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C QGNJRVVDBSJHIZ-QHLGVNSISA-N 0.000 description 1
- 235000019173 retinyl acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011770 retinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 229960002477 riboflavin Drugs 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 235000013580 sausages Nutrition 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940116351 sebacate Drugs 0.000 description 1
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L sebacate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCCCC([O-])=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011888 snacks Nutrition 0.000 description 1
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 235000014347 soups Nutrition 0.000 description 1
- 235000020712 soy bean extract Nutrition 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 229960003080 taurine Drugs 0.000 description 1
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 description 1
- KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-L terephthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,7-diazaspiro[4.5]decane-7-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCCC11CNCC1 ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 229960003495 thiamine Drugs 0.000 description 1
- DPJRMOMPQZCRJU-UHFFFAOYSA-M thiamine hydrochloride Chemical compound Cl.[Cl-].CC1=C(CCO)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N DPJRMOMPQZCRJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005748 tumor development Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 235000010374 vitamin B1 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011691 vitamin B1 Substances 0.000 description 1
- 235000019163 vitamin B12 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011715 vitamin B12 Substances 0.000 description 1
- 235000019164 vitamin B2 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011716 vitamin B2 Substances 0.000 description 1
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 description 1
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 229940033203 vitamin b6 0.5 mg Drugs 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 229940071104 xylenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/443—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L29/00—Foods or foodstuffs containing additives; Preparation or treatment thereof
- A23L29/03—Organic compounds
- A23L29/035—Organic compounds containing oxygen as heteroatom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L29/00—Foods or foodstuffs containing additives; Preparation or treatment thereof
- A23L29/03—Organic compounds
- A23L29/045—Organic compounds containing nitrogen as heteroatom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2200/00—Function of food ingredients
- A23V2200/30—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health
- A23V2200/308—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health having an effect on cancer prevention
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2121/00—Preparations for use in therapy
Abstract
본 발명은 페닐 유도체, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 세포증식성 질병의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로, 본 발명의 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 미세소관을 탈중합시켜 세포자살(apoptosis)을 유발하고, 다제약내성을 보이는 암세포에도 효과적으로 작용하므로, 다양한 암을 비롯한 세포증식성 질병의 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 페닐 유도체, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 세포증식성 질병의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
미세소관(microtubule)은 세포 골격의 주요 구성요소로서, α 소단위체와 β 소단위체로 이루어진 튜불린(tubulin) 이형중합체로 구성된다. 미세소관은 세포 내 수송, 극성 유지, 세포 내 신호 전달, 세포 이주 및 증식 등 다양한 세포의 작용을 수행한다. 세포의 유사분열 중에는 방추사를 형성하여 염색체가 세포 중심에 배열된 후 양극으로 분리되는 과정을 수행한다. 방추사가 제대로 기능 하지 못하면 세포 분열이 억제되어 세포자살(apoptosis)이 일어나게 되므로, 항암제의 타겟으로 주목받고 있다.
미세소관을 타겟으로 하는 약물들은 크게 미세소관을 안정시키는 역할을 하는 약물과 미세소관을 불안정하게 만드는 약물로 크게 두 가지 그룹으로 나뉜다.
미세소관 안정제에는 탁산(taxane), 파클리탁셀(paclitaxel(탁솔)), 도데탁셀(decetaxel) 등이 있으며, 미세소관이 탈중합되는 것을 막고 중합을 강화시키는 작용을 한다. 대부분의 미세소관 안정 물질들은 탁산- 결합 부위 또는 β 튜불린의 오버랩핑 위치(overlapping site)에 결합한다.
미세소관 탈안정제에는 콜키친(colchicine), 빈카 알카로이드(vinca alkaloid) 등이 있다. 미세소관 중합체에 영향을 주는 약물보다 이들 미세소관 자체를 타겟으로 하는 약물이 더 낮은 농도에서 효과를 보이며, 결과적으로 세포 유사분열을 저해한다는 점이 동일하다.
미세소관을 타겟으로 하는 약물들, 특히 파클리탁셀(paclitaxel)과 빈카 알카로이드(vinca alkaloid)가 임상적으로 널리 사용되고 있지만, 후천적 내성 획득 및 암세포 본연의 내성으로 인해 효능(efficacy)이 낮다는 문제점이 있다. 이러한 약물들에 대한 내성은 약물 유출 펌프인 P-gp(P-glycoprotein)와 같은 다제약내성과 관련된 단백질의 발현과 관련이 있다. 내성은 튜불린 이소형(tubulin isotype) 수치의 변화 또는 돌연변이 발생으로 인해 일어나기도 한다. 또한 튜불린 저해제는 독성이 높다는 단점이 있어(특히 신경독성) 최근 개발이 주춤하는 추세를 보이고 있다. 따라서 최근에는 신경 독성이 낮고 항암제 내성 기전에 영향받지 않는 신규한 튜불린 저해제 개발에 연구의 초점이 맞춰지고 있다.
특허문헌 1에서는 미세소관(microtubule)을 탈중합 시키거나, 튜불린(tubulin)의 콜키친 결합부위에 결합하거나, 또는 세포주기(cell cycle)를 G2기 또는 M기에 정지시켜 세포자살(apoptosis)을 유발하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 내용을 개시하고 있다.
이에, 본 발명자들은 튜불린을 타겟으로 하는 항암제를 연구하던 중, 본 발명에 따른 페닐 유도체, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 세포 유사분열을 효과적으로 억제하므로, 상기 화합물을 암을 비롯한 세포증식성 질병 치료용 조성물에 유용하게 사용될 수 있음을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 튜불린(tubulin)을 타겟으로 하는 페닐 유도체, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 세포증식성 질병의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 페닐 유도체, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 세포증식성 질병의 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 페닐 유도체의 제조방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 세포증식성 질병의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
[화학식 1]
상기 화학식 1에서,
R1은 -H, -OH, C1 -10의 직쇄 또는 측쇄 알킬, C1 -10의 직쇄 또는 측쇄 알콕시, 또는 할로겐이고;
R2 및 R3는 독립적으로 -H, -OH, C1 -10의 직쇄 또는 측쇄 알킬, C1 -10의 직쇄 또는 측쇄 알콕시, 비치환된 C6 -10의 아릴, 또는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 비치환된 C6 -10의 헤테로아릴이고;
A는 -CH2-, -O-, 또는 -S-이다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 세포증식성 질병의 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공한다.
나아가, 본 발명은 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이,
화학식 2로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 1);
상기 단계 1에서 얻은 화학식 4로 표시되는 화합물과 화학식 5로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 6으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 2); 및
상기 단계 2에서 얻은 화학식 6으로 표시되는 화합물과 염화수소를 반응시켜 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 3);를 포함하는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다.
[반응식 1]
상기 반응식 1에서,
R1, R2, R3 및 A는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 미세소관을 탈중합시켜 세포자살(apoptosis)을 유발하고, 다제약내성을 보이는 암세포에도 효과적으로 작용하므로, 다양한 암을 비롯한 세포증식성 질병의 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
도 1(A) 및 1(B)는 각각 본 발명에 따른 화합물(7D-11)의 HeLa 및 K562 세포에 대한 항 증식활성을 나타내는 그래프이고;
도 2는 본 발명에 따른 화합물(7D-11)을 HeLa 세포에 처리한 경우 유사분열 중에 있는 세포들은 계수한 결과, 유사분열 지표가 25%에서 80%로 증가활성을 확인한 이미지이고;
도 3은 본 발명에 따른 화합물(7D-11)을 HeLa 세포에 처리한 경우 각 세포주기에 있는 세포의 수를 유동세포계수법으로 계수한 결과를 나타내는 그래프이고;
도 4는 본 발명에 따른 화합물(7D-11)이 세포주기를 조절하는 단백질들(PLK1(Polo-like kinase 1), Cyclin B1 및 Cdc25C)에 미치는 효과를 확인한 면역블로팅 이미지이고;
도 5는 세포사멸에 대해 확인하는 마커 안넥신 V(Annexin V)를 사용하여 본 발명에 따른 화합물(7D-11)을 처리한 후 하루, 이틀 후의 세포 상태를 확인한 이미지이고;
도 6은 HeLa 세포에 본 발명에 따른 화합물(7D-11)을 하루, 이틀에 각각 처리하고 세포 주기를 확인하여 sub G1 주기에 존재하는 세포 사멸정도를 확인한 그래프이고;
도 7은 본 발명에 따른 화합물(7D-11)이 세포자살과 관련되는 단백질에 미치는 효과를 확인한 면역블로팅 이미지이고;
도 8은 본 발명에 따른 화합물(7D-11)이 체외(in vitro)에서 튜불린의 중합에 미치는 영향을 탁도(degree of tubidity)로 나타낸 이미지이고;
도 9는 본 발명에 따른 화합물(7D-11)이 유사분열 중인 세포의 방추사와 염색체에 미치는 영향을 면역형광염색으로 확인하여 노코다졸(nocodazol)과 비교한 이미지이고;
도 10은 본 발명에 따른 화합물(7D-11)을 처리한 튜불린의 비정상 형태를 세 그룹으로 나누어 카운팅한 그래프이고;
도 11은 컴퓨터 모델링으로 본 발명에 따른 화합물(7D-11)이 튜불린에 결합하는 부위를 확인한 이미지이고(회색은 α 소단위체, 청색은 β 소단위체를 의미한다);
도 12는 피부 종양이 유발된 FVB/N 마우스에서 본 발명에 따른 화합물(7D-11) 및 콜키친을 처리하여 피부 종양의 억제유무를 확인한 대표 이미지이고;
도 13(A)는 피부 종양이 유발된 FVB/N 마우스에 본 발명에 따른 화합물(7D-11)과 콜키친(Colchicine) 및 발암물질인 TPA만을 지속적으로 처리하였을 때 시간 경과에 따른 평균 종양 수를 나타내는 그래프이고;
도 13(B)는 피부 종양이 유발된 FVB/N 마우스에 본 발명에 따른 화합물(7D-11)과 콜키친(Colchicine) 및 발암물질인 TPA만을 지속적으로 처리하였을 때 시간 경과에 따른 평균 종양 부피를 나타내는 그래프이고;
도 14는 피부 종양이 유발된 FVB/N 마우스에서 피부 종양을 갖게 된 마우스의 수를 백분율로 나타낸 그래프이고; 및
도 15는 피부 종양이 유발된 FVB/N 마우스에서 본 발명에 따른 화합물(7D-11)과 콜키친 및 발암물질인 TPA만을 지속적으로 처리하여 실험종료 후 종양의 평균 무게를 측정한 그래프이다.
도 2는 본 발명에 따른 화합물(7D-11)을 HeLa 세포에 처리한 경우 유사분열 중에 있는 세포들은 계수한 결과, 유사분열 지표가 25%에서 80%로 증가활성을 확인한 이미지이고;
도 3은 본 발명에 따른 화합물(7D-11)을 HeLa 세포에 처리한 경우 각 세포주기에 있는 세포의 수를 유동세포계수법으로 계수한 결과를 나타내는 그래프이고;
도 4는 본 발명에 따른 화합물(7D-11)이 세포주기를 조절하는 단백질들(PLK1(Polo-like kinase 1), Cyclin B1 및 Cdc25C)에 미치는 효과를 확인한 면역블로팅 이미지이고;
도 5는 세포사멸에 대해 확인하는 마커 안넥신 V(Annexin V)를 사용하여 본 발명에 따른 화합물(7D-11)을 처리한 후 하루, 이틀 후의 세포 상태를 확인한 이미지이고;
도 6은 HeLa 세포에 본 발명에 따른 화합물(7D-11)을 하루, 이틀에 각각 처리하고 세포 주기를 확인하여 sub G1 주기에 존재하는 세포 사멸정도를 확인한 그래프이고;
도 7은 본 발명에 따른 화합물(7D-11)이 세포자살과 관련되는 단백질에 미치는 효과를 확인한 면역블로팅 이미지이고;
도 8은 본 발명에 따른 화합물(7D-11)이 체외(in vitro)에서 튜불린의 중합에 미치는 영향을 탁도(degree of tubidity)로 나타낸 이미지이고;
도 9는 본 발명에 따른 화합물(7D-11)이 유사분열 중인 세포의 방추사와 염색체에 미치는 영향을 면역형광염색으로 확인하여 노코다졸(nocodazol)과 비교한 이미지이고;
도 10은 본 발명에 따른 화합물(7D-11)을 처리한 튜불린의 비정상 형태를 세 그룹으로 나누어 카운팅한 그래프이고;
도 11은 컴퓨터 모델링으로 본 발명에 따른 화합물(7D-11)이 튜불린에 결합하는 부위를 확인한 이미지이고(회색은 α 소단위체, 청색은 β 소단위체를 의미한다);
도 12는 피부 종양이 유발된 FVB/N 마우스에서 본 발명에 따른 화합물(7D-11) 및 콜키친을 처리하여 피부 종양의 억제유무를 확인한 대표 이미지이고;
도 13(A)는 피부 종양이 유발된 FVB/N 마우스에 본 발명에 따른 화합물(7D-11)과 콜키친(Colchicine) 및 발암물질인 TPA만을 지속적으로 처리하였을 때 시간 경과에 따른 평균 종양 수를 나타내는 그래프이고;
도 13(B)는 피부 종양이 유발된 FVB/N 마우스에 본 발명에 따른 화합물(7D-11)과 콜키친(Colchicine) 및 발암물질인 TPA만을 지속적으로 처리하였을 때 시간 경과에 따른 평균 종양 부피를 나타내는 그래프이고;
도 14는 피부 종양이 유발된 FVB/N 마우스에서 피부 종양을 갖게 된 마우스의 수를 백분율로 나타낸 그래프이고; 및
도 15는 피부 종양이 유발된 FVB/N 마우스에서 본 발명에 따른 화합물(7D-11)과 콜키친 및 발암물질인 TPA만을 지속적으로 처리하여 실험종료 후 종양의 평균 무게를 측정한 그래프이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 세포증식성 질병의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
[화학식 1]
상기 화학식 1에서,
R1은 -H, -OH, C1 -10의 직쇄 또는 측쇄 알킬, C1 -10의 직쇄 또는 측쇄 알콕시, 또는 할로겐이고;
R2 및 R3는 독립적으로 -H, -OH, C1 -10의 직쇄 또는 측쇄 알킬, C1 -10의 직쇄 또는 측쇄 알콕시, 비치환된 C6 -10의 아릴, 또는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 비치환된 C6 -10의 헤테로아릴이고;
A는 -CH2-, -O-, 또는 -S-이다.
바람직하게는,
R1은 -H, -OH, C1 -5의 직쇄 또는 측쇄 알킬, C1 -5의 직쇄 또는 측쇄 알콕시, 또는 할로겐이고;
R2 및 R3는 독립적으로 -H, -OH, C1 -5의 직쇄 또는 측쇄 알킬, C1 -5의 직쇄 또는 측쇄 알콕시, 비치환된 C6 -8의 아릴, 또는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 비치환된 C6 -8의 헤테로아릴이고;
A는 -CH2-, 또는 -O-이다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 바람직한 예로는 하기의 화합물을 들 수 있다.
(1) 5-(3-클로로페닐)-N-(피리딘-3-일)퓨란-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산 또는 아인산과 같은 무기산류와 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 히드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류와 같은 무독성 유기산, 아세트산, 안식향산, 구연산, 젖산, 말레인산, 글루콘산, 메탄설폰산, 4-톨루엔설폰산, 주석산, 푸마르산과 같은 유기산으로부터 얻었다. 이러한 약학적으로 무독한 염류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 히드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-히드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트 또는 만델레이트를 포함한다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법, 예를 들면 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 유기용매, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 아세톤, 메틸렌클로라이드, 아세토니트릴 등에 녹이고 유기산 또는 무기산을 가하여 생성된 침전물을 여과, 건조하여 제조되거나, 용매와 과량의 산을 감압 증류한 후 건조하거나 유기용매 하에서 제조할 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 및 이의 약학적으로 허용하는 염뿐만 아니라, 이로부터 제조될 수 있는 가능한 용매화물, 수화물, 광학 이성질체 등을 모두 포함한다.
이때, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 미세소관(microtubule)을 탈 중합시키는 것을 특징으로 한다.
또한, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 튜불린(tubulin)의 콜키친 결합부위(colchicines-binding-site)에 결합하는 것을 특징으로 한다.
나아가, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 세포주기(cell cycle)를 G2기 또는 M기에 정지시켜 세포자살(apoptosis)을 유발하는 것을 특징으로 한다.
또한, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 다제약내성(multidrug resistance)을 보이는 암세포에 작용하는 것을 특징으로 한다.
이와 관련하여 본 발명에 따른 화합물(7D-11)의 HeLa 및 K562 세포주에 대한 항 증식활성을 평가하기 위하여 실험을 수행한 결과, 본 발명에 따른 화합물(7D-11)은 농도 의존적으로 HeLa 및 K562 세포의 성장을 억제하는 것으로 나타났다. 또한, HeLa 세포에 대한 IC50 값은 0.705 μM, K562 세포에 대한 IC50 값은 0.433 μM인 것으로 나타나 현저히 낮은 농도에서 HeLa 및 K562 세포에 대한 항 증식활성을 갖는 것으로 확인되었다(실험예 1의 도 1 참조).
또한, 본 발명에 따른 화합물(7D-11)의 HeLa 세포 분열상에 대한 세포주기 억류 능력을 평가하기 위하여 실험을 수행한 결과, 본 발명에 따른 화합물(7D-11)은 G2, M기에서 HeLa 세포에 대한 세포주기를 억제하는 능력이 우수한 것으로 확인되었다(실험예 2의 도 2, 도 3, 도 4 참조).
나아가, 본 발명에 따른 화합물(7D-11)의 HeLa 세포에 대한 세포자살(apoptosis) 유도능력을 평가하기 위하여 실험을 수행한 결과, 본 발명에 따른 화합물(7D-11)은 HeLa 세포에 대한 세포자살(apoptosis)을 유발하는 능력이 우수한 것으로 나타났다(실험예 3의 도 5, 도 6, 도 7 참조).
또한, 본 발명에 따른 화합물(7D-11)의 튜불린의 중합(polymerization)에 대한 억제활성을 평가하기 위하여 실험을 수행한 결과, 본 발명에 따른 화합물(7D-11)로 처리된 세포들은 염색체가 덜 농축되어 있고 미세소관이 파괴되어 있는 모습이 확인되었다(실험예 4의 도 8, 도 9, 도 10 참조).
나아가, 튜불린에서 본 발명에 따른 화합물(7D-11)이 결합하는 부위를 확인하기 위하여 실험을 수행한 결과, 본 발명에 따른 화합물(7D-11)은 튜불린(tubulin)의 α와 β 소단위체 사이에 결합함을 확인하였다(무지개색 막대). 보다 구체적으로, 7D-11은 튜불린 이합체(dimer) 사이 공간 내부에 결합하는 것으로 확인되었다(실험예 5의 도 11 참조).
나아가, 본 발명에 따른 화합물(7D-11)이 HeLa(자궁경부암 세포주)세포 뿐만 아니라, 다른 암세포에서도 항 증식 활성을 보이는지 여부를 확인하기 위하여 실험을 수행한 결과, 본 발명에 따른 화합물(7D-11)은 자궁경부암, 유방암, 백혈병, 간암, 위암, 폐암, 전립선암, 표피암 및 교아세포종 세포주에서 세포성장을 억제하는 능력이 우수한 것으로 확인되었다(실험예 6의 표 1 참조).
또한, 본 발명에 따른 화합물(7D-11)이 다제약내성(Multi Drug Resistance)을 보이는 암세포주에도 효과를 보이는지 확인하기 위하여 실험을 수행한 결과, 본 발명에 따른 화합물(7D-11)은 다제약내성(Multi Drug Resistance)을 보이는 암세포주에 대하여 우수한 항 증식 활성을 나타내는 것으로 확인되었다(실험예 7의 표 2 참조).
나아가, DMBA/TPA를 사용하여 암을 유발시킨 FVB/N 마우스에 대하여 본 발명에 따른 화합물(7D-11)이 항암 효과를 보이는지 확인하기 위하여 실험을 수행한 결과, 본 발명에 따른 화합물(7D-11)은 종양이 유발된 FVB/N 마우스에 대한 항암효과가 우수한 것으로 확인되었다(실험예 8의 도 12, 도 13, 도 14, 도 15 참조).
따라서, 본 발명에 따른 화합물은 미세소관을 탈중합시켜 세포자살(apoptosis)을 유발하고, 다제약내성을 보이는 암세포에도 효과적으로 작용하므로, 다양한 암을 비롯한 세포증식성 질병의 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물은 임상 투여시에 경구 및 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있으며, 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 제조된다.
경구투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환자, 산제, 과립제, 캡슐제, 트로키제 등이 포함되며, 이러한 고형 제제는 하나 이상의 본 발명의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose) 또는 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한, 단순한 부형제 외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구 투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용 액제, 유제 또는 시럽제 등이 해당되는데, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁용제, 유제, 동결건조제제, 좌제 등이 포함된다. 비수성용제, 현탁 용제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세롤, 젤라틴 등이 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물의 인체에 대한 효과적인 투여량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환 정도에 따라 달라질 수 있으며, 일반적으로 약 0.001-100 mg/kg/일이며, 바람직하게는 0.01-35 mg/kg/일이다. 몸무게가 70 ㎏인 성인 환자를 기준으로 할 때, 일반적으로 0.07-7000 mg/일이며, 바람직하게는 0.7-2500 ㎎/일이며, 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정시간 간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수도 있다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 세포증식성 질병의 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공한다.
상기 건강기능식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 드링크제, 육류, 소시지, 빵, 비스킷, 떡, 초콜릿, 캔디류, 스낵류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 알코올 음료 및 비타민 복합제, 유제품, 유가공 제품 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 건강기능식품을 모두 포함한다.
본 발명의 벤젠 유도체는 식품에 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효성분의 혼합량은 그의 사용 목적(예방 또는 개선용)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 건강식품 중의 상기 화합물의 양은 전체 식품 중량의 0.1 내지 90 중량부로 가할 수 있다. 그러나 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있으며, 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있다.
본 발명의 건강 기능성 음료 조성물은 지시된 비율로 필수 성분으로서 상기 화합물을 함유하는 외에는 다른 성분에는 특별한 제한이 없으며 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어, 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 g당 일반적으로 약 1 g 내지 20 g, 바람직하게는 약 5 g 내지 12 g이다.
상기 외에 본 발명의 벤젠 유도체는 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 본 발명의 벤젠 유도체는 천연 과일 쥬스 및 과일 쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다.
이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 그렇게 중요하진 않지만 본 발명의 벤젠 유도체를 100 중량부 당 0.1 내지 약 20 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
또한, 본 발명은 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이,
화학식 2로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 1);
상기 단계 1에서 얻은 화학식 4로 표시되는 화합물과 화학식 5로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 6으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 2); 및
상기 단계 2에서 얻은 화학식 6으로 표시되는 화합물과 염화수소를 반응시켜 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 3);를 포함하는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다.
[반응식 1]
상기 반응식 1에서,
R1, R2, R3 및 A는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
이하, 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 단계별로 상세히 설명한다.
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법에 있어서, 상기 단계 1은 화학식 2로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계로서, 보다 구체적으로는, 화학식 2로 표시되는 보로네이트 화합물과 화학식 3으로 표시되는 화합물을 염기를 사용한 스즈키 커플링 반응(Suzuki coupling reaction)을 수행하여 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다.
이때, 상기 반응 용매로는 톨루엔, 에탄올, 트라하이드로퓨란(THF), 디에틸에테르, 디페닐에테르, 디이소프로필에테르(DIPE), 디메틸포름아마이드(DMF), 디메틸아세트아마이드(DMA), 디메틸설폭사이드(DMSO), 디클로로메탄(DCM), 클로로벤젠 및 벤젠으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 유기용매를 물과 함께 혼합하여 사용할 수 있다.
또한, 상기 염기로는 세슘카보네이트(Cs2CO3), 포타슘하이드록사이드(KOH), 소듐하이드록사이드(NaOH), 리튬하이드록사이드(LiOH) 등을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 세슘 카보네이트(Cs2CO3)를 사용할 수 있다.
나아가, 반응온도는 0℃에서 용매의 비등점 사이에서 수행하는 것이 바람직하고, 반응시간은 특별한 제약은 없으나, 0.5-10시간 동안 반응하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법에 있어서, 상기 단계 2는 상기 단계 1에서 얻은 화학식 4로 표시되는 화합물과 화학식 5로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다.
이때, 상기 반응 용매로는 디클로로메탄(DCM), 톨루엔, 에탄올, 트라하이드로퓨란(THF), 디에틸에테르, 디페닐에테르, 디이소프로필에테르(DIPE), 디메틸포름아마이드(DMF), 디메틸아세트아마이드(DMA), 디메틸설폭사이드(DMSO), 클로로벤젠 및 벤젠으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 유기용매를 물과 함께 혼합하여 사용할 수 있다.
또한, 반응온도는 0℃에서 용매의 비등점 사이에서 수행하는 것이 바람직하고, 반응시간은 특별한 제약은 없으나, 0.5-10시간 동안 반응하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법에 있어서, 상기 단계 3은 상기 단계 2에서 얻은 화학식 6으로 표시되는 화합물과 염화수소를 반응시켜 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다.
이때, 상기 반응 용매로는 디클로로메탄(DCM), 톨루엔, 에탄올, 트라하이드로퓨란(THF), 디에틸에테르, 디페닐에테르, 디이소프로필에테르(DIPE), 디메틸포름아마이드(DMF), 디메틸아세트아마이드(DMA), 디메틸설폭사이드(DMSO), 클로로벤젠 및 벤젠으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 유기용매를 사용할 수 있으며, 바람직하게는 디클로로메탄(DCM)을 사용할 수 있다.
또한, 반응온도는 0℃에서 용매의 비등점 사이에서 수행하는 것이 바람직하고, 반응시간은 특별한 제약은 없으나, 0.5-10시간 동안 반응하는 것이 바람직하다.
이하, 본 발명을 실시예 및 실험예에 의하여 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 이에 한정되는 것은 아니다.
<
실시예
1> 5-(3-
클로로페닐
)-N-(피리딘-3-일)
퓨란
-2-
카복스아마이드
하이드
로클로라이드(
7D-11)의
제조
단계 1 : 5-(3-
클로로페닐
)
퓨란
-2-
카복실릭
엑시드의
제조
3-클로로페닐보로닉 엑시드 (5 g, 31.97 mmol), 5-브로모-2-푸로익 엑시드 (7.32 g, 38.4 mmol) 및 세슘 카보네이트 (Cs2CO3) (41.66 g, 128 mmol)를 톨루엔(100 mL) 및 에탄올 (100 mL)에 용해시킨 후, 질소 분위기 하에서 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (Pd(PPh3)4) (0.369 g, 0.319 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 85℃까지 가열한 후, 3시간 동안 교반하였다. 진공 하에서 용매를 제거하였다. 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트를 사용하여 희석시켰다. 층 분리가 일어나면, 물 층을 묽은 HCl로 산화(acidified)하고, 에틸 아세테이트(3 x 200 mL)를 사용하여 추출하였다. 유기층은 무수 Na2SO4로 건조하고, 필터한 후, 진공 내에서 농축하였다. 디에틸 에테르 및 헥산을 사용한 재결정화로 정제하여 목적 생성물인 5-(3-클로로페닐)퓨란-2-카복실릭 엑시드 (3.9 g, 55% yield)를 담록색 고체 형태로 얻었다.
ESIMS found: m/z 221.2 [M-H]-.
단계 2 : 5-(3-
클로로페닐
)-N-(피리딘-3-일)
퓨란
-2-
카복스아마이드의
제조
무수 디메틸포름아마이드(10 mL)에 용해된 상기 단계 1에서 얻은 5-(3-클로로페닐)퓨란-2-카복실릭 엑시드(2 g, 8.98 mmol)를 얼음욕조 내에서 0℃까지 냉각하였다. 트리에틸아민 (TEA) (1.25 mL, 26.9 mmol) 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N′-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드 (EDCI) (2.58 g, 13.4 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트 (HOBt) (1.43 g, 9.88 mmol) 및 3-아미노피리딘 (1.01 g, 10.7 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 상온까지 등온하고, 6시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트를 사용하여 희석하였다. 층이 분리되면, 물 층은 에틸 아세테이트(3 x 200 mL)를 사용하여 추출하였다. 유기층은 무수 Na2SO4를 사용하여 건조하고, 필터한 후, 진공 내에서 농축하였다. 잔여물은 헥산 : 에틸 아세테이트 (1:1)을 이동상으로 사용한 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 5-(3-클로로페닐)-N-(피리딘-3-일)퓨란-2-카복스아마이드 (2.2 g)를 노란색 고체 형태로 얻었다. Rf = 0.35 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 1:2).
단계 3 : 5-(3-
클로로페닐
)-N-(피리딘-3-일)
퓨란
-2-
카복스아마이드
하이드로
클로라이드(7D-11)의 제조
상기 단계 2에서 얻은 5-(3-클로로페닐)-N-(피리딘-3-일)퓨란-2-카복스아마이드 (2.2 g)를 디클로로메탄 (20 mL)에 용해시킨 후, 0℃까지 냉각하고, 디에틸 에테르 (10 mL)에 용해된 2 M 염화수소 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물은 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 상온까지 등온하고, 4시간 동안 교반하였다. 분리된 침전물은 필터하고, 진공 내에서 건조하였다. 5-(3-클로로페닐)-N-(피리딘-3-일)퓨란-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드 (2.1 g, 70 %)를, 흰색 결정형 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ ppm: 11.424 (1H, s, O=C-NH-), 9.413-9.408 (1H, d, Ar-H, J = 2.0 Hz), 8.906-8.885 (1H, d, Ar-H, J = 8.4 Hz), 8.655-8.642 (1H, d, Ar-H, J = 5.2 Hz), 8.103-8.101 (1H, d, Ar-H, J = 0.8 Hz), 8.038-8.002 (1H, dd, Ar-H, J = 5.0 Hz, 8.44 Hz), 7.976-7.955 (1H, dd, Ar-H, J = 0.9, 7.7 Hz), 7.740-7.730 (1H, d, Ar-H, J = 4.0 Hz),7.552-7.512 (1H, dd, Ar-H, J = 7.9, 7.9 Hz), 7.475-7.456 (1H, d, Ar-H, J = 7.9 Hz), 7.371-7.364 (1H, dd, Ar-H, J = 0.9, 3.54 Hz);
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ ppm:109.561, 118.990, 123.323, 124.208, 126.947, 128.731, 130.924, 133.790, 133.932, 134.810, 137.191, 138.051, 145.844, 154.479, 156.427;
ESIMS found: m/z 333.3 [M-H]-,335.2 [M-H+2]-.
<
비교예
1>
콜키친
(
Colchicine
)의 준비
콜키친(Colchicine)을 "시그마-알드리치(Sigma-Aldrich)"사에서 구입하여 사용하였다.
<
비교예
2>
택솔
(
Taxol
)의 준비
택솔(Taxol)을 "MedChem Express"사에서 구입하여 사용하였다.
<
비교예
3>
빈블라스틴
(
Vinblastine
)의 준비
빈블라스틴(Vinblastine)을 "MedChem Express"사에서 구입하여 사용하였다.
<
비교예
4> 독소루비신(
Doxorubicin
)의 준비
독소루비신(Doxorubicin)을 "MedChem Express"사에서 구입하여 사용하였다.
<
비교예
5>
노코다졸
(
Nocodazol
)의 준비
노코다졸(Nocodazol)을 "MedChem Express"사에서 구입하여 사용하였다.
<
실험예
1>
HeLa
및
K562
세포주에 대한 항 증식 활성 평가
본 발명에 따른 화합물(7D-11)의 HeLa 및 K562 세포주에 대한 항 증식활성을 평가하기 위하여 하기와 같은 실험을 수행하였다.
HeLa 및 K562 세포주에 각각 0.1μM, 0.3μM, 1μM, 3μM 및 10μM의 본 발명에 따른 화합물(7D-11) 또는 DMSO를 4일간 처리하였다. 세포 성장은 MTT assay로 확인하였고, 모든 수치는 day 0의 수치를 정규화(normalize)시켜 산정한 수치로 표현하였다.
보다 구체적으로, HeLa 및 K562 세포를 96 웰 플레이트(96-well plate)에 2×103 세포/웰 세포 수를 사용하였고, 이후 세포에 DMSO 또는 7D-11을 처리한 후 바로 MTT(3-(4,5-Dimethylthiazol-2-yl)-2,5-Diphenyltetrazolium Bromide) 시약을 웰 당 10μl씩 첨가하였다. 2시간 후, "OD 450"에서 측정한 흡광도 값을 Day 0으로 하고, 4일 후 다시 MTT 시약을 첨가하여 2시간 후 "OD 450"에서 흡광도를 측정하였다. 데이터는 분석을 세 번 반복하여 수행한 결과의 평균값이며, 그 결과를 도 1에 나타내었다.
도 1(A) 및 1(B)는 각각 본 발명에 따른 화합물(7D-11)의 HeLa 및 K562 세포에 대한 항 증식활성을 나타내는 그래프이다.
도 1(A) 및 1(B)에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물(7D-11)은 농도 의존적으로 HeLa 및 K562 세포의 성장을 억제하는 것으로 나타났다. 또한, HeLa 세포에 대한 IC50 값은 0.705μM, K562 세포에 대한 IC50 값은 0.433μM인 것으로 나타나 현저히 낮은 농도에서 HeLa 및 K562 세포에 대한 항 증식활성을 갖는 것으로 확인되었다.
따라서, 본 발명에 따른 화합물(7D-11)은 무한번식 암세포인 HeLa세포와 만성 골수성 백혈병 암세포인 K562 세포에 대한 항 증식활성이 우수하므로, 이로 인하여 유발되는 세포증식성 질병의 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
<
실험예
2>
HeLa
세포 분열상(
mitotic
phase
)에 대한 세포주기 억류 평가
본 발명에 따른 화합물(7D-11)의 HeLa 세포 분열상에 대한 세포주기 억류 능력을 평가하기 위하여 하기와 같은 실험을 수행하였다.
<2-1> 세포 수 확인
HeLa 세포에 본 발명에 따른 화합물(7D-11)을 17시간 동안 처리하고 세포 주기 분포와 유사분열 지표(mitotic index)를 관찰하였다.
보다 구체적으로, 세포주기 분포는 HeLa 세포를 12 웰 플레이트(well plate)에 3×104의 세포/웰 세포 수에 DMSO 또는 본 발명에 따른 화합물(7D-11)을 18시간 동안 처리한 후, 세포에 프로피디움 요오 다이(propidium iodine dye)를 첨가하여 세포 DNA를 염색하고 FACS를 사용하여 측정하였다. 또한, 유사분열 지표는 HeLa 세포를 12 웰 플레이트(well plate)에 3×104의 세포 수로 DMSO 또는 본 발명에 따른 화합물(7D-11)를 18시간 동안 처리한 후, 세포의 포스포-히스톤 H3(phospho-Histone H3)을 형광염색하여 현미경에서 관찰한 후 유사분열시 보이는 특이적인 현상을 직접 수로 세어 그 비율을 수치화하였다. 이때, DNA가 유사분열시 응축되어 염색사가 실처럼 보이는 현상과 mitosis marker로 사용되는 포스포-히스톤(phospho-Histone H3)을 염색하여 대표적인 판별 기준으로 사용하였다. 그 결과를 도 2 및 도 3에 나타내었다.
도 2는 본 발명에 따른 화합물(7D-11)을 HeLa 세포에 처리한 경우 유사분열 중에 있는 세포들은 계수한 결과, 유사분열 지표가 약 25%에서 약 80%로 증가활성을 확인한 이미지이다.
도 3은 본 발명에 따른 화합물(7D-11)을 HeLa 세포에 처리한 경우 각 세포주기에 있는 세포의 수를 유동세포계수법으로 계수한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 2에 나타난 바와 같이, 유사분열 중에 있는 세포(mitotic cells)는 유사한 형태의 원형세포(rounded cells)의 증가를 수반하였다. 유사분열 마커(marker)인 포스포-히스톤 H3을 형광염색하여 유사분열 중에 있는 세포들을 계수한 결과, 유사분열 지표는 약 10%에서 약 80%로 증가하였음을 알 수 있다. 데이터는 분석을 세 번 반복하여 수행한 결과의 평균값이다.
또한, 도 3에 나타난 바와 같이, G2/M 기의 4N DNA 함량이 증가된 것으로 확인되었다. 1μM 내지 10μM의 본 발명에 따른 화합물(7D-11)을 처리하였을 때 G2/M기에 있는 세포들의 수는 약 24%에서 85%로 증가하였다.
따라서, 본 발명에 따른 화합물(7D-11)은 M기에서 HeLa 세포에 대한 세포주기를 억제하는 능력이 우수하므로, 이로 인하여 유발되는 세포증식성 질병의 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
<2-2> 세포분열 조절 단백질에 미치는 영향 확인
본 발명에 따른 화합물(7D-11)이 세포분열을 억제하는지 여부를 추가적으로 확인하기 위하여, 세포분열 조절 단백질에 미치는 영향에 대하여 분석하였다.
비교 대상으로 잘 알려진 튜불린 탈중합 제제(depolymerizing agent)인 노코다졸(nocodazol, NOC)을 사용하였다.
세포분열 조절 단백질인 PLK1(Polo-like kinase 1), Cyclin B1 및 Cdc25C에 미치는 영향을 확인하였다. 세포 분열 과정에서 Cdc25C가 활성화될 때 과인산화되어 SDS-PAGE 상에서 더 천천히 이주하는 특성을 이용하여 Cdc25C의 활성화 여부를 관찰하였다. 또한, Cyclin B1 및 PLK1의 발현이 세포 주기의 각 단계별로 다르게 조절된다는 점을 이용하여 각 단백질의 발현량을 확인하였다. Cyclin B1 및 PLK1의 수치는 G1에서 최소이며, S기에서 축적되기 시작하여 G2/M 경계에서 최대치를 나타내는 특성이 있다.
HeLa 세포에 DMSO, 노코다졸(nocodazol, NOC), 또는 본 발명에 따른 화합물(7D-11)을 17시간 동안 처리하였다. 세포를 수확한 후 PLK1(Polo-like kinase 1), Cyclin B1, Cdc25C 및 GAPDH에 각각 특이적인 항체를 사용하여 면역블로팅 분석을 수행하였다. GAPDH는 로딩 컨트롤로 사용되었다. 그 결과를 도 4에 나타내었다.
도 4는 본 발명에 따른 화합물(7D-11)이 세포주기를 조절하는 단백질들(PLK1(Polo-like kinase 1), Cyclin B1 및 Cdc25C)에 미치는 효과를 확인한 면역블로팅 이미지이다.
도 4에 나타난 바와 같이, 노코다졸(nocodazol, NOC)을 처리한 경우와 마찬가지로, 본 발명에 따른 화합물(7D-11)을 처리한 HeLa 세포에서도 Cdc25C가 인산화되고 Cyclin B1과 PLK1이 세포 내 축적되는 것을 확인할 수 있었다.
따라서, 본 발명에 따른 화합물(7D-11)은 HeLa 세포에 대한 세포주기를 G2/M 단계에서 억제하는 능력이 우수하므로, 세포증식성 질병의 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
<
실험예
3> 세포자살(
apoptosis
) 유도능력 평가
상기 <실험예 2>에서 본 발명에 따른 화합물(7D-11)이 세포 유사분열을 정지시킴을 확인하였으므로, 이것이 세포자살(apoptosis)로 이어지는지 확인하기 위하여 하기와 같은 실험을 수행하였다.
보다 구체적으로, HeLa 세포에 DMSO나 본 발명에 따른 화합물(7D-11)을 24시간 또는 48시간 동안 처리하였을 때, 살아있는 상태의 세포에서 화합물을 24시간 처리 후, 48시간 처리 후의 세포자살을 비교하였다. 세포자살이 일어나고 있는지 확인하는 마커(marker)로 안넥신 V(annexin V)를 사용하여 실험하였다. 안넥신 V(annexin V)의 경우 세포자살이 일어나는 가장 처음 단계에서 증가하는 포스파티딜세린을 검출하는 분자이다. 12 웰 플레이트(well plate)에 2×104의 세포 수를 이용하여 FACS(Fluorescence-Activated Cell Sorting) 장비를 사용하여 실험을 수행하였으며, 그 결과를 도 5에 나타내었다.
도 5는 세포사멸에 대해 확인하는 마커 안넥신 V(Annexin V)를 사용하여 본 발명에 따른 화합물(7D-11)을 처리한 후 하루, 이틀 후의 세포 상태를 확인한 이미지이다.
도 5에서 세포 내 안넥신 V(annexin V) 검출 함량이 102 이상인 것들은 화합물의 농도가 증가함에 따라 증가하며, 24시간 처리 후보다 48시간 처리 후가 더 많이 증가하는 것을 확인할 수 있다.
도 5의 실험을 검증하기 위하여, HeLa 세포에 2×104의 세포 수를 사용하여 화합물을 처리한 후, 프로피디움 요오 다이(propidium iodine dye)를 첨가하여 세포 DNA를 염색하고 FACS를 사용하여 측정하였다. 그 결과를 도 6에 나타내었다.
도 6은 HeLa 세포에 본 발명에 따른 화합물(7D-11)을 하루, 이틀에 각각 처리하고 세포 주기를 확인하여 sub G1 주기에 존재하는 세포 사멸정도를 확인한 그래프이다.
도 6에 나타난 바와 같이, 세포사멸을 나타내는 sub G1 주기는 본 발명에 따른 화합물의 농도 증가에 따라 증가하며, 하루=보다 이틀 일 때 더 높은 수치를 나타내는 것으로 확인된다.
세포사멸과 관련되는 단백질인 caspase-3, caspase-7, caspase-8, caspase-9 및 PARP의 발현을 면역블로팅으로 확인하였다. PARP(poly(ADP-ribose)polymerase)는 caspase-3이 쪼개져(cleavage) 활성화된 결과 활성화되는(downstream cleavage) 단백질의 하나이다. 면역블로팅은 caspase-3, caspase-7, caspase-8, caspase-9, GAPDH 및 PARP에 특이적인 항체를 사용하여 수행하였다. 그 결과를 도 7에 나타내었다.
도 7은 본 발명에 따른 화합물(7D-11)이 세포자살과 관련되는 단백질에 미치는 효과를 확인한 면역블로팅 이미지이다.
도 7에 나타난 바와 같이, caspase-3, caspase-7, caspase-8 및 caspase-9의 분열(cleavage)은 본 발명에 따른 화합물(7D-11) 처리 24시간 내에는 관찰되지 않았으나, caspase-3 및 caspase-9의 경우 7D-11를 2.5μM 처리하고 48시간이 지난 후에 유도되기 시작하였다. caspase-3 및 caspase-9뿐만 아니라, caspase-7 및 caspase-8의 분열(cleavage) 정도는 7D-11을 2.5μM 농도보다 더 높은 농도로 24시간 처리한 경우 유도되는 것으로 나타났다. 이 결과는, 본 발명에 따른 화합물(7D-11)이 농도, 시간 의존적으로 caspase-3, caspase-7, caspase-8 및 caspase-9의 분열(cleavage)을 증가시킴을 의미한다. PARP의 분열(cleavage)도 본 발명에 따른 화합물(7D-11)을 2.5μM로 첨가하여 배양한 지 48시간 후에 크게 증가하였다.
따라서, 본 발명에 따른 화합물(7D-11)은 HeLa 세포에 대한 세포자살(apoptosis)을 유발하는 능력이 우수하므로, 세포증식성 질병의 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
<
실험예
4>
튜불린
(
tubulin
)중합 억제활성 평가
본 발명에 따른 화합물(7D-11)의 튜불린의 중합(polymerization)에 대한 억제활성을 평가하기 위하여 하기와 같은 실험을 수행하였다.
<4-1> 탁도 확인
체외(in vitro) 상에서 튜불린의 중합 정도를 확인하기 위하여, 정제된 튜불린과 GTP(Guanosine-5'-triphosphate)를 포함하는 버퍼(buffer)에 5μM의 본 발명에 따른 화합물(7D-11)을 처리하였다. DMSO, 동일한 농도의 택솔(Taxol), 빈블라스틴(vinblastine)을 대조군으로 사용하였다. 튜불린이 미세소관으로 조립되었는지 여부는 탁도(degree of tubidity)가 340 nm인지에 따라 결정하였다. 그 결과를 도 8에 나타내었다.
도 8은 본 발명에 따른 화합물(7D-11)이 체외(in vitro)에서 튜불린의 중합에 미치는 영향을 탁도(degree of tubidity)로 나타낸 이미지이다.
도 8에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물(7D-11) 처리시 택솔(Taxol) 처리시보다 탁도가 낮게 나타나는 것으로 확인되었다.
<4-2> 염색체 분포 확인
본 발명에 따른 화합물(7D-11)이 세포 내 미세소관에 미치는 효과를 확인하기 위하여, HeLa 세포에 DMSO, 노코다졸(0.3μM), 또는 7D-11(1, 5, 10, 25μM)를 16시간 동안 처리하였다. 세포를 고정한 후, 알렉사 플루오르(Alexa Fluor) 488-복합 항-튜불린 항체와 Hoechst 33342 면역염색하여 α-튜불린과 염색체를 확인하였다. 그 결과를 도 9에 나타내었다.
도 9는 본 발명에 따른 화합물(7D-11)이 유사분열 중인 세포의 방추사와 염색체에 미치는 영향을 면역형광염색으로 확인하여 노코다졸(nocodazol)과 비교한 이미지이다.
도 9에 나타난 바와 같이, 노코다졸(nocodazol)과 본 발명에 따른 화합물(7D-11)로 처리된 세포들은 염색체가 덜 농축되어 있고 미세소관이 파괴되어 있는 모습이 확인되었다.
또한, 본 발명에 따른 화합물(7D-11)를 HeLa 세포에 처리하였을 때, 1 μM의 농도에서 염색체가 세포 적도판에 제대로 응축되지 않은 것을 보이며 방추극이 두 개 이상으로 증가하는 양상을 보인다. 농도가 증가함에 따라 최종적으로 모든 미세소관이 파괴되어 조각나 세포 내에 전체적으로 퍼지는 것을 확인할 수 있다.
상기 도 9와 같이, 염색체 응축 이상, 방추극 수 이상, 튜불린 응축 등의 범주를 정하고 면역형광염색을 세 번 이상 수행하여 통계를 내었으며, 그 결과를 도 10에 나타내었다.
도 10은 본 발명에 따른 화합물(7D-11)을 처리한 튜불린의 비정상 형태를 세 그룹으로 나누어 카운팅한 그래프이다.
도 10에 나타난 바와 같이, 염색체 응축 이상과 방추극 수 이상의 경우는 암세포에서 일반적으로 10%정도 존재하나, 본 발명에 따른 화합물(7D-11)을 처리하였을 때 1μM과 2.5 μM에서 모두 증가하는 양상을 보였다. 더 높은 농도인 5μM과 10μM에서는 방추극 수 이상이 월등히 높았으며 25μM 농도에서는 투불린이 중합되는 양상이 50% 이상을 차지하였다. 이 결과는 노코다졸 0.3μM에서도 보이는 양상으로 최종적으로 미세소관 탈중합 화합물에서 보이는 양상을 똑같이 나타내고 있음을 증명한다.
따라서, 본 발명에 따른 화합물(7D-11)은 미세소관을 탈중합시키는 제제라는 것을 확인하였다.
<
실험예
5> 결합 부위 확인
튜불린에서 본 발명에 따른 화합물(7D-11)이 결합하는 부위를 확인하기 위하여 하기와 같은 실험을 수행하였다.
컴퓨터 모델링을 사용하여, X-ray structure PDB code 1SA0으로부터 본 발명에 따른 화합물(7D-11)이 튜불린에 결합하는 모드를 결정하였다. 그 결과를 도 9에 나타내었다.
도 11은 컴퓨터 모델링으로 본 발명에 따른 화합물(7D-11)이 튜불린에 결합하는 부위를 확인한 이미지이다. 회색은 α 소단위체, 청색은 β 소단위체를 의미한다.
도 11에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물(7D-11)은 튜불린(tubulin)의 α와 β 소단위체 사이에 결합함을 확인하였다(무지개색 막대). 콜키친(colchicine)의 결합부위는 핑크색 막대로 나타내었다. 7D-11의 결합 부위가 콜키친의 결합부위와 겹치는 것을 알 수 있었다. 다만, 콜키친은 주로 β 튜불린 소단위체와 결합하는 반면, 7D-11은 튜불린 이합체(dimer) 사이 공간 내부에 결합하는 것으로 보인다.
이로부터, 본 발명에 따른 화합물(7D-11)은 튜불린에 결합하며, 항증식 활성은 콜키친 결합 부위에 7D-11가 결합함으로써 일어남을 확인하였다.
<
실험예
6>
HeLa
세포 이외의 다른 암세포에 대한 항 증식 활성 평가
본 발명에 따른 화합물(7D-11)이 HeLa(자궁경부암 세포주)세포 뿐만 아니라, 다른 암세포에서도 항 증식 활성을 보이는지 여부를 확인하기 위하여 하기와 같은 실험을 수행하였다.
마이크로티터 플레이트(1-3 × 103 세포/웰)에 다양한 암세포주(전립선암, 유방암, 폐암, 위암, 간암, 백혈병, 표피암, 신경교종, 또는 자궁경부암 세포주)를 배양하고 본 발명에 따른 화합물(7D-11)을 처리하여 4일간 배양하였다. 세포독성은 MTT assay로 확인하였으며, IC50은 로그 용량 반응 곡선(log-dose response curve)으로 산정하였다. 데이터는 분석을 세 번 반복하여 수행한 결과의 평균값이다. 그 결과를 표 1에 나타내었다.
| 세포주(Cell line) | 종양(Tumor) | IC50(μM) |
| HeLa | 자궁경부 암(Cervical carcinoma) | 0.705 |
| MCF7 | 유방선 암(Breast adenocarcinoma) | 4.545 |
| K562 | 백혈병(Leukemia) | 0.433 |
| P388 | 백혈병(Leukemia) | 1.249 |
| HepG2 | 간세포암(hepatocellular carcinoma) | 3.223 |
| Hep3B | 간세포암(hepatocellular carcinoma) | 1.261 |
| SNU484 | 위암(gastric carcinoma) | 0.668 |
| SNU601 | 위암(gastric carcinoma) | 1.889 |
| NCl-H1299 | 폐암(lung carcinoma) | 0.752 |
| A549 | 폐암(lung carcinoma) | 3.355 |
| PC3 | 전립선암(prostate carcinoma) | 4.047 |
| A431 | 표피암(epidermoid carcinoma) | 1.329 |
| U373-MG | 교아세포종(glioblastoma) | 7.596 |
| A172 | 교아세포종(glioblastoma) | 5.884 |
상기 표 1에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물(7D-11)은 자궁경부암, 유방암, 백혈병, 간암, 위암, 폐암, 전립선암, 표피암 및 교아세포종 세포주에서 세포성장을 억제함을 알 수 있으며, IC50 또한 낮은 농도를 갖는 것으로 나타났다.
따라서, 본 발명에 따른 화합물(7D-11)은 자궁경부암, 유방암, 백혈병, 간암, 위암, 폐암, 전립선암, 표피암 및 교아세포종 세포주에서 세포성장을 억제하는 능력이 우수하므로, 이와 관련된 세포증식성 질병의 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
<
실험예
7>
다제약내성을
보이는 암세포에서의 항 증식 활성 평가
본 발명에 따른 화합물(7D-11)이 다제약내성(Multi Drug Resistance)을 보이는 암세포주에도 효과를 보이는지 확인하기 위하여 하기와 같은 실험을 수행하였다.
보다 구체적으로, 마이크로티터 플레이트(1-3 × 103 세포/웰)에 K562, MCF7(바이오평가센터, 한국생명공학연구원, 한국) 및 각 세포주의 다제약 내성을 가진 세포주인 K562/ADR과 MCF7/ADR(바이오평가센터, 한국생명공학연구원, 한국)를 배양하고, 본 발명에 따른 화합물(7D-11), 택솔(Taxol), 빈블라스틴(Vinblastine), 콜키친(Colchicine) 및 독소루비신(doxorubicin)을 처리하여 4일간 배양하였다. 세포독성은 MTT assay로 확인하였고, IC50은 로그 용량 반응 곡선(log-dose response curve)으로 산정하였다. 데이터는 분석을 세 번 반복하여 수행한 결과의 평균값이다. 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
| 세포주 |
IC50(μM) | ||||
| 7D-11 | 택솔 | 빈블라스틴 | 콜키친 | 독소루비신 | |
| K562 | 0.340 | 0.00088 | 0.0069 | 0.0092 | 0.00498 |
| K562/ADR | 0.263(0.771) | 0.376(427) | 0.1572(22.92) | 0.2968(31.9) | 0.825(165.8) |
| MCF7 | 7.328 | 0.00389 | 0.0207 | 0.0119 | 0.04018 |
| MCF7/ADR | 1.044(0.143) | 1.051(270) | 0.2207(10.65) | 0.1116(9.37) | 4.588(114.2) |
상기 표 2에서,
다제약내성을 보이는 세포주의 저항 인자(resistance factor)는 내성이 없는 모세포주(parent)의 IC50에 대한 다제약내성 세포주의 IC50의 비율을 의미하며, 괄호 안에 숫자로 표시하였다.
상기 표 2에 나타난 바와 같이, 다제약내성 세포주는 내성이 없는 모세포주(parent)와 비교하여 택솔(Taxol), 빈블라스틴(Vinblastine), 콜키친(Colchicine) 및 독소루비신(doxorubicin)에 대한 저항 인자가 9.37에서 427 배에 달하여, 큰 저항성을 나타내었다. 반면에, 본 발명에 따른 화합물(7D-11)에 대해서는 저항 인자가 0.143에서 0.771로 나타나, 7D-11이 오히려 다제약내성을 보이는 암세포주에 더 강한 세포독성 효과를 나타내는 것으로 확인되었다.
따라서, 본 발명에 따른 화합물(7D-11)은 다제약내성(Multi Drug Resistance)을 보이는 암세포주에 대하여 우수한 항 증식 활성을 나타내므로, 이와 관련되는 세포증식성 질병의 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
<
실험예
8>
DMBA
/
TPA
를 사용하여 암을 유발시킨
FVB
/N 마우스를 사용한 항암 효과 평가
<8-1> 마우스의 사육 및 구성
본 발명에서 수컷 FVB/N 마우스(6-7 주령, Jackson Laboratory, 미국)는 12시간 밝은 조명, 12시간 어두운 조명 일주기하에서 물과 사료가 자유롭게 주어지며 온도 24 ± 2℃, 습도 50 ± 10%가 유지되는 환경에서 사육되었다. 실험에 사용된 마우스 관련 진행과정은 한국생명공학연구원 동물시험 관련 위원회로부터 검토되고 승인 받았다. DMBA(7,12-dimethylbenz[α]anthracene), TPA(12-0-tetradecanoylphorbol-13-acetate) 및 콜키친은 시그마-알드리치(Sigma-Aldrich)에서 구입하여 사용하였다.
<8-2> 피부 종양 유발 마우스 제조 및 항암효과 확인
종양이 유발된 FVB/N 마우스에서 본 발명에 따른 화합물(7D-11) 및 콜키친의 항암 효과를 확인하기 위하여, 하기와 같은 실험을 수행하였다.
보다 구체적으로, 상기 FVB/N 마우스의 등쪽 피부(dorsal skin) 주변을 실험하기 2일 전에 면도하였다. 그런 다음, 상기 마우스에 아세톤 0.2 ml에 DMBA 100 μg을 첨가하여 1주일 동안 단일 국소적으로 처리하여 종양생성을 유도하였다. 또한, 상기 종양이 유도된 마우스에 아세톤 0.2 ml에 TPA 5 μg을 첨가하여 15주 동안 두 번씩 처리하여 종양을 촉진하고, 콜키친 또는 7D-11을 아세톤 0.2 ml에 500 Nm 농도로 첨가하여 국소적으로 30분씩 15주 동안 두 번씩 처리하였다. 각 그룹은 10마리 이상의 마우스로 구성하여 3개 그룹으로 구분하였다.
그룹 1 : DMBA 및 TPA 처리군(양성대조군)
그룹 2 : DMBA/TPA 처리 후 콜키친 처리군(실험군 1)
그룹 3 : DMBA/TPA 처리 후 7D-11 처리군(실험군 2)
아울러, 유두종과 같은 피부종양을 실험기간 동안 매주 기록하였고, 2mm 이상의 종양은 양성으로 판단하였다. 또한, 15주 후 CO2를 사용하여 마우스를 희생시켰으며 조직병리학 및 생화학적 분석을 하기 위하여 피부 종양을 제거하였다. 그 결과를 도 12에 나타내었다.
도 12는 피부 종양이 유발된 FVB/N 마우스에서 본 발명에 따른 화합물(7D-11) 및 콜키친을 처리하여 피부 종양의 억제유무를 확인한 대표 이미지이다.
도 12에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물(7D-11) 및 콜키친(Colchicine)을 처리한 경우, 발암물질인 TPA만을 지속적으로 처리한 그룹과 비교하여 피부종양 발생빈도가 현저히 감소한 것으로 확인되었다.
따라서, 본 발명에 따른 화합물(7D-11)은 종양이 유발된 FVB/N 마우스에 대한 항암효과가 우수하므로, 이와 관련되는 세포증식성 질병의 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
<8-3> 피부 종양이 유발된
FVB
/N 마우스에 대한 종양의 수 및 부피크기 억제능력 평가
상기 실험예 <8-2>의 방법으로 각기 다른 물질을 처리한 마우스 그룹에 피부 종양의 평균 수 및 부피를 15주 동안 관찰하였다.
보다 구체적으로, 상기 마우스의 각 그룹에서 종양을 관찰하고 데이터를 15주 동안 기록하였으며, 각 그룹당 피부 종양의 평균 수 및 부피를 계산하였다. 그 결과를 도 13에 나타내었다.
도 13(A)는 피부 종양이 유발된 FVB/N 마우스에 본 발명에 따른 화합물(7D-11)과 콜키친(Colchicine) 및 발암물질인 TPA만을 지속적으로 처리하였을 때 시간 경과에 따른 평균 종양 수를 나타내는 그래프이고,
도 13(B)는 피부 종양이 유발된 FVB/N 마우스에 본 발명에 따른 화합물(7D-11)과 콜키친(Colchicine) 및 발암물질인 TPA만을 지속적으로 처리하였을 때 시간 경과에 따른 평균 종양 부피를 나타내는 그래프이다.
도 13에 나타난 바와 같이, 발암물질인 TPA만을 처리한 양성 대조군은 피부 종양의 평균 수 및 부피가 현저히 증가하는 것으로 나타났으며, 15주째 실험 종료 시, 콜키친 또는 본 발명에 따른 화합물(7D-11)을 처리한 실험군은 피부 종양의 평균 수가 양성 대조군에 비해 각각 2.86배 또는 2.12배 감소하였으며, 피부 종양의 평균 부피는 양성대조군보다 각각 3.21배 또는 2.19배 감소한 것으로 나타났다.
따라서, 상기 실험예 <8-3>의 결과를 통해 DMBA/TPA를 사용하여 피부 발암을 유도한 마우스에서 본 발명에 따른 화합물(7D-11)은 우수한 항암 활성을 나타내므로, 이와 관련되는 세포증식성 질병의 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
<8-4> 피부 종양이 유발된
FVB
/N 마우스의 수 확인
상기 실험예 <8-2>의 방법으로 각기 다른 물질을 마우스 그룹에 처리하여 피부 종양을 갖는 마우스의 수 확인을 하기 위하여, 15주 동안 관찰하였으며, 종양 발생을 백분율로 나타내었다. 그 결과를 도 14에 나타내었다.
도 14는 피부 종양이 유발된 FVB/N 마우스에서 피부 종양을 갖게 된 마우스의 수를 백분율로 나타낸 그래프이다.
도 14에 나타난 바와 같이, 양성대조군에서 종양(2 mm)의 발생은 7주부터 시작되었고, 10주 때 100%로 도달되었지만, 본 발명에 따른 화합물(7D-11) 및 콜키친(Colchicine)은 종양의 발생 시점이 9주 이후이므로 종양의 발생이 지체되는 것으로 나타났다.
따라서, 상기 실험예 <8-4>의 결과를 통해 DMBA/TPA를 사용하여 피부 발암을 유도한 마우스에서 본 발명에 따른 화합물(7D-11)은 우수한 항암 활성을 나타내므로, 이와 관련되는 세포증식성 질병의 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
<8-5> 피부 종양이 유발된
FVB
/N 마우스에서
DMBA
처리 후 종양의 평균 무게 확인
상기 실험예 <8-2>의 방법으로 피부 종양이 유발된 마우스에서 본 발명에 따른 화합물(7D-11) 및 콜키친을 처리하여 15주 후 종양의 평균 무게를 확인하기 위하여 15주 동안 관찰 및 측정하였다. 그 결과를 도 15에 나타내었다.
도 15는 피부 종양이 유발된 FVB/N 마우스에서 본 발명에 따른 화합물(7D-11)과 콜키친 및 발암물질인 TPA만을 지속적으로 처리하여 실험종료 후 종양의 평균 무게를 측정한 그래프이다.
도 15에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물(7D-11) 및 콜키친을 처리한 실험군은 양성 대조군에 비하여 현저히 낮은 종양 무게를 갖는 것으로 나타났다. 보다 구체적으로, 7D-11을 처리한 실험군은 양성 대조군과 비교하여 약 1/2배 낮은 평균 종양 무게를 나타내는 것으로 확인되었다.
따라서, 상기 실험예 <8-5>의 결과를 통해 DMBA/TPA를 사용하여 피부 발암을 유도한 마우스에서 본 발명에 따른 화합물(7D-11) 및 콜키친은 우수한 항암 활성을 나타내므로, 이와 관련되는 세포증식성 질병의 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
<
제제예
1> 약학적 제제의 제조
1-1.
산제의
제조
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 2 g
유당 1 g
상기의 성분을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조하였다.
1-2. 정제의 제조
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 100 mg
옥수수전분 100 mg
유당 100 mg
스테아린산 마그네슘 2 mg
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조하였다.
1-3. 캡슐제의 제조
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 100 mg
옥수수전분 100 mg
유당 100 mg
스테아린산 마그네슘 2 mg
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 캡슐제의 제조방법에 따라서 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.
1-4. 환의 제조
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 1 g
유당 1.5 g
글리세린 1 g
자일리톨 0.5 g
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 방법에 따라 1환 당 4 g이 되도록 제조하였다.
1-5. 과립의 제조
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 150 mg
대두 추출물 50 mg
포도당 200 mg
전분 600 mg
상기의 성분을 혼합한 후, 30% 에탄올 100 μl을 첨가하여 섭씨 60℃에서 건조하여 과립을 형성한 후 포에 충진하였다.
1-5. 외용 연고제의 제조
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 0.1 g
조성 (a):
아데노실 코발라민 0.07 g;
조성 (b):
스테아르산 1 g
모노스테아르산 10 g
모노스테아르산폴리옥시에틸렌글리콜 4 g
폴리옥시에틸렌세토스테아릴 에테르(20 ethylene oxide) 1.5 g
폴리옥시에틸렌세토스테아릴에테르(12 ethylene oxide) 1.2 g
세타놀 3 g
유동파라핀 10 g;
조성 (c):
1,3-부틸렌글리콜 10 g
글리세린 6 g
정제수 (100 g 기준 잔량).
먼저, 유상(Oil Phase) 원료(조성 (b))를 정확히 칭량하여 유상보조 탱크에 넣고 75℃로 가열 용해하였다. 수상(Water Phase)의 원료(조성 (c))를 칭량하여 유화탱크에 주입한 후 75℃로 가열 용해한 후, 이어서 조성 (a)를 첨가하였다. 유화탱크에 유상원료를 진공감압 하에 주입한 후 유화기(Homogenizer) 3500 rpm, 페달믹서(Pedal Mixer) 100 rpm으로 교반하면서 약 25℃의 온도로 냉각하여 작업종료하고 숙성시켜 외용 연고를 제조하였다.
한편, 본 발명의 화합물들은 목적에 따라 여러 형태로 건강기능성 식품의 제조가 가능하다. 하기에 본 발명의 조성물을 위한 건강기능성 식품의 제조예를 예시한다.
<
제제예
2> 유제품(
dairy
products
)의 제조
본 발명의 건강기능성 식품 조성물 0.01-1 중량부를 우유에 첨가하고, 상기 우유를 이용하여 버터 및 아이스크림과 같은 다양한 유제품을 제조하였다.
<
제제예
3>
선식의
제조
현미, 보리, 찹쌀, 율무를 공지의 방법으로 알파화시켜 건조시킨 것을 배전한 후 분쇄기로 입도 60 메쉬의 분말로 제조하였다. 검정콩, 검정깨, 들깨도 공지의 방법으로 쪄서 건조시킨 것을 배전한 후 분쇄기로 입도 60 메쉬의 분말로 제조하였다. 본 발명의 건강기능성 식품 조성물을 진공 농축기에서 감압농축하고 건조분말을 얻었다.
상기에서 제조한 곡물류, 종실류 및 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물의 건조분말을 다음의 비율로 배합하여 제조하였다.
곡물류(현미 34 중량부, 율무 19 중량부, 보리 20 중량부),
종실류(들깨 7 중량부, 검정콩 8 중량부, 검정깨 7 중량부),
테트라싸이클린 유도체 (2 중량부),
영지(1.5 중량부), 및
지황(1.5 중량부).
<
제제예
4> 건강기능성 식품의 제조
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 100 mg
비타민 혼합물 적량
비타민 A 아세테이트 70 μg
비타민 E 1.0 mg
비타민 B1 0.13 mg
비타민 B2 0.15 mg
비타민 B6 0.5 mg
비타민 B12 0.2 μg
비타민 C 10 mg
비오틴 10 μg
니코틴산아미드 1.7 mg
엽산 50 μg
판토텐산 칼슘 0.5 mg
무기질 혼합물 적량
황산제1철 1.75 mg
산화아연 0.82 mg
탄산마그네슘 25.3 mg
제1인산칼륨 15 mg
제2인산칼슘 55 mg
구연산칼륨 90 mg
탄산칼슘 100 mg
염화마그네슘 24.8 mg
상기의 비타민 및 미네랄 혼합물의 조성비는 비교적 건강기능성 식품에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하며, 통상의 건강기능성 식품 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 과립을 제조하고, 통상의 방법에 따라 건강기능성 식품 조성물 제조에 사용할 수 있다.
<
제제예
5> 건강기능 음료의 제조
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 100 mg
구연산 100 mg
올리고당 100 mg
매실농축액 2 mg
타우린 100 mg
정제수를 가하여 전체 500 mL
통상의 건강음료 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 약 1시간 동안 85℃에서 교반 가열한 후, 만들어진 용액을 여과하여 멸균된 1 용기에 취득하여 밀봉 멸균한 뒤 냉장 보관한 다음 본 발명의 건강음료 조성물 제조에 사용한다.
상기 조성비는 비교적 기호 음료에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 수요계층, 수요국가, 사용용도 등 지역적, 민족적 기호도에 따라서 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하다.
Claims (13)
- 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 세포증식성 질병의 예방 또는 치료용 약학적 조성물:
[화학식 1]
(상기 화학식 1에서,
R1은 -H, -OH, C1 -10의 직쇄 또는 측쇄 알킬, C1 -10의 직쇄 또는 측쇄 알콕시, 또는 할로겐이고;
R2 및 R3는 독립적으로 -H, -OH, C1 -10의 직쇄 또는 측쇄 알킬, C1 -10의 직쇄 또는 측쇄 알콕시, 비치환된 C6 -10의 아릴, 또는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 비치환된 C6 -10의 헤테로아릴이고;
A는 -CH2-, -O-, 또는 -S-이다).
- 제1항에 있어서,
R1은 -H, -OH, C1 -5의 직쇄 또는 측쇄 알킬, C1 -5의 직쇄 또는 측쇄 알콕시, 또는 할로겐이고;
R2 및 R3는 독립적으로 -H, -OH, C1 -5의 직쇄 또는 측쇄 알킬, C1 -5의 직쇄 또는 측쇄 알콕시, 비치환된 C6 -8의 아릴, 또는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 비치환된 C6 -8의 헤테로아릴이고;
A는 -CH2-, 또는 -O-인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 세포증식성 질병의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화합물인 것을 특징으로 하는 세포증식성 질병의 예방 또는 치료용 약학적 조성물:
(1) 5-(3-클로로페닐)-N-(피리딘-3-일)퓨란-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드.
- 제1항에 있어서,
상기 세포증식성 질병은 암인 것을 특징으로 하는 세포증식성 질병의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제4항에 있어서,
상기 암은 전립선암, 유방암, 폐암, 위암, 간암, 백혈병, 표피암, 신경교종 및 자궁경부암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 세포증식성 질병의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 화합물은 미세소관(microtubule)을 탈 중합시키는 것을 특징으로 하는 세포증식성 질병의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 화합물은 튜불린(tubulin)의 콜키친 결합부위(colchicines-binding-site)에 결합하는 것을 특징으로 하는 세포증식성 질병의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 화합물은 세포주기(cell cycle)를 G2기 또는 M기에 정지시켜 세포자살(apoptosis)을 유발하는 것을 특징으로 하는 세포증식성 질병의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 화합물은 다제약내성(multidrug resistance)을 보이는 암세포에 작용하는 것을 특징으로 하는 세포증식성 질병의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제1항의 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 세포증식성 질병의 예방 또는 개선용 건강기능식품.
- 제10항에 있어서,
상기 세포증식성 질병은 암인 것을 특징으로 하는 세포증식성 질병의 예방 또는 개선용 건강기능식품.
- 제11항에 있어서,
상기 암은 전립선암, 유방암, 폐암, 위암, 간암, 백혈병, 표피암, 신경교종 및 자궁경부암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 세포증식성 질병의 예방 또는 개선용 건강기능식품.
- 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이,
화학식 2로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 1);
상기 단계 1에서 얻은 화학식 4로 표시되는 화합물과 화학식 5로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 6으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 2); 및
상기 단계 2에서 얻은 화학식 6으로 표시되는 화합물과 염화수소를 반응시켜 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 3);를 포함하는 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법:
[반응식 1]
(상기 반응식 1에서,
R1, R2, R3 및 A는 제1항의 화학식 1에서 정의한 바와 같다).
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020140097246A KR101721490B1 (ko) | 2014-07-30 | 2014-07-30 | 페닐 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 세포증식성 질병의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020140097246A KR101721490B1 (ko) | 2014-07-30 | 2014-07-30 | 페닐 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 세포증식성 질병의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20160014975A true KR20160014975A (ko) | 2016-02-12 |
| KR101721490B1 KR101721490B1 (ko) | 2017-03-30 |
Family
ID=55354960
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020140097246A KR101721490B1 (ko) | 2014-07-30 | 2014-07-30 | 페닐 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 세포증식성 질병의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR101721490B1 (ko) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2019231290A1 (ko) * | 2018-06-01 | 2019-12-05 | (주) 오토파지사이언스 | 신규한 화합물 및 이를 포함하는 약학적 조성물 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002048131A1 (de) * | 2000-12-12 | 2002-06-20 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Arylierte furan- und thiophencarbonsäureamide mit kalium kanal blockierender wirkung |
| US20030199570A1 (en) * | 2002-01-15 | 2003-10-23 | Wyeth | Phenyl substituted thiophenes as estrogenic agents |
| WO2012058176A1 (en) * | 2010-10-29 | 2012-05-03 | Schering Corporation | Novel heteroaryl-carboxamide derivatives as pdk1 inhibitors |
| WO2012136111A1 (zh) * | 2011-04-02 | 2012-10-11 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 苯丙酸化合物、其制备方法及其医药用途 |
| KR20140032916A (ko) | 2012-09-07 | 2014-03-17 | 한국생명공학연구원 | 에틸（２―메틸―３―｛（Ｅ）―［（나프타［２，１―ｂ］퓨란―２―일카보닐）하이드라조노］메틸｝―1Ｈ―인돌―1―일）아세테이트, 이의 유사체를 유효성분으로 포함하는 암 예방 및 치료용 조성물 |
-
2014
- 2014-07-30 KR KR1020140097246A patent/KR101721490B1/ko active IP Right Grant
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002048131A1 (de) * | 2000-12-12 | 2002-06-20 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Arylierte furan- und thiophencarbonsäureamide mit kalium kanal blockierender wirkung |
| US20030199570A1 (en) * | 2002-01-15 | 2003-10-23 | Wyeth | Phenyl substituted thiophenes as estrogenic agents |
| WO2012058176A1 (en) * | 2010-10-29 | 2012-05-03 | Schering Corporation | Novel heteroaryl-carboxamide derivatives as pdk1 inhibitors |
| WO2012136111A1 (zh) * | 2011-04-02 | 2012-10-11 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 苯丙酸化合物、其制备方法及其医药用途 |
| KR20140032916A (ko) | 2012-09-07 | 2014-03-17 | 한국생명공학연구원 | 에틸（２―메틸―３―｛（Ｅ）―［（나프타［２，１―ｂ］퓨란―２―일카보닐）하이드라조노］메틸｝―1Ｈ―인돌―1―일）아세테이트, 이의 유사체를 유효성분으로 포함하는 암 예방 및 치료용 조성물 |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2019231290A1 (ko) * | 2018-06-01 | 2019-12-05 | (주) 오토파지사이언스 | 신규한 화합물 및 이를 포함하는 약학적 조성물 |
| KR20190137711A (ko) * | 2018-06-01 | 2019-12-11 | (주)오토파지사이언스 | 신규한 화합물 및 이를 포함하는 약학적 조성물 |
| US11407744B2 (en) | 2018-06-01 | 2022-08-09 | Autophagysciences Inc. | Compound and pharmaceutical composition comprising same |
| IL276783B1 (en) * | 2018-06-01 | 2023-08-01 | Autophagysciences Inc | The composition and pharmaceutical compound containing it |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR101721490B1 (ko) | 2017-03-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR101388635B1 (ko) | 다프난 다이터페노이드（Ｄａｐｈｎａｎｅ ｄｉｔｅｒｐｅｎｏｉｄ）계 물질의 상피세포 성장인자 수용체（ＥＧＦＲ） 저해제인 제피티닙（Ｇｅｆｉｔｎｉｂ） 내성 인간 폐암 세포에 유용한 항암제 | |
| KR101845203B1 (ko) | 라우르산 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 항암제 | |
| KR102132525B1 (ko) | 관동화 추출물로부터 분리된 투실라곤 화합물을 함유하는 암 질환의 예방 및 치료용 조성물 | |
| KR101790193B1 (ko) | 신규한 인돌 유도체 및 이를 포함하는 항암 조성물 | |
| KR101721490B1 (ko) | 페닐 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 세포증식성 질병의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
| KR20090014723A (ko) | 상백피 추출물, 이의 분획물 및 상기 분획물에서 분리한２―아릴벤조퓨란계 화합물을 유효성분으로 함유하는 암예방 및 치료용 약학적 조성물 | |
| KR101697062B1 (ko) | 물에 대한 용해도가 개선된 신규 제라닐 프라보노이드 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 암 예방 및 치료용 약학적 조성물 | |
| KR101864085B1 (ko) | 발프로산 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 항경련제 | |
| KR101678646B1 (ko) | 빵 나무의 추출물, 또는 이의 분획물을 유효성분으로 함유하는 암 예방 또는 치료용 조성물 | |
| KR102058323B1 (ko) | 레스베라트롤 유도체를 포함하는 전립선암의 예방, 개선 또는 치료용 조성물 | |
| KR102144628B1 (ko) | 라우르산 유도체를 포함하는 방광암의 예방, 개선 또는 치료용 조성물 | |
| KR101656394B1 (ko) | 신규한 8-옥소프로토베르베린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 nfat5의 활성 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
| KR102582916B1 (ko) | 2,6-디클로로-4-(4-(4-하이드록시사이클로헥실아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페놀을 유효성분으로 포함하는 암의 예방, 개선 또는 치료용 약학적 조성물 | |
| WO2015102380A1 (ko) | 신규한 8-옥소프로토베르베린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 nfat5의 활성 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
| KR101842793B1 (ko) | 헤스페레틴 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 항암 조성물 | |
| KR101655554B1 (ko) | 택사 추출물, 이의 분획물 또는 이로부터 분리된 화합물을 포함하는 골질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
| KR101376246B1 (ko) | 노루궁뎅이 버섯 물질을 포함하는 항암용 약학적 조성물 | |
| KR102157466B1 (ko) | 헥사하이드로트리아진 유도체를 포함하는 방광암의 예방, 개선 또는 치료용 조성물 | |
| KR100909572B1 (ko) | 오보바톨 및 그 합성 유도체들을 유효성분으로 함유하는 당뇨와 대사증후군 질환 예방 및 치료용 조성물 | |
| KR101935152B1 (ko) | 하이드라지드 유도체 및 이를 포함하는 항암제 | |
| KR101514285B1 (ko) | 아미노다이하이드로퀴놀린 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
| KR20180129038A (ko) | 신선초 추출물로부터 분리된 화합물을 함유하는 근육관련 질환의 예방 및 치료용 조성물 | |
| KR102134389B1 (ko) | 신규한 벤조니트릴 글리코시드 화합물 및 이를 포함하는 암 예방 또는 치료용 조성물 | |
| KR102100729B1 (ko) | 안트라퀴논계 화합물 및 이를 유효성분으로 함유하는 암질환 예방 또는 치료용 조성물 | |
| KR101068990B1 (ko) | 개느삼 추출물, 개느삼 분획물, 이로부터 분리한 개느사논 ｈ 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 항암제용 약학적 조성물 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
| GRNT | Written decision to grant | ||
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20200204 Year of fee payment: 4 |