KR101376246B1 - 노루궁뎅이 버섯 물질을 포함하는 항암용 약학적 조성물 - Google Patents

노루궁뎅이 버섯 물질을 포함하는 항암용 약학적 조성물 Download PDF

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김승유
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조재한
이대영
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엄선영
이강노
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염을 유효성분으로 포함하는 항암제용 약학적 조성물, 건강기능식품 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
[화학식1]
Figure 112012105571680-pat00023

(단, X는
Figure 112012105571680-pat00024
, 또는 C1의 알킬기이다.)

Description

노루궁뎅이 버섯 물질을 포함하는 항암용 약학적 조성물{Pharmaceutical composition for anti-cancer comprising substance of Hericium erinacium}
본 발명은 항암 활성을 갖는 조성물에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 노루궁뎅이버섯 추출물질을 함유하는 항암용 약학적 조성물에 관한 것이다.
현대 의학의 대표적 암 치료법에는 외과적 수술요법, 생물요법, 방사선요법, 항암물질 투여에 의한 화학요법 등이 있다. 화학요법은 항암제를 경구나 주사로 투여하여 암세포의 증식을 억제하는 방법으로서, 화학요법이 가지는 장점은 몸의 어떤 부위에 생긴 암이라도 약물이 도달할 수 있고, 전이된 암을 치료할 수 있다는 것으로, 현재 화학요법은 전이성 암 치료에 표준요법으로 사용되고 있다. 물론 화학요법으로 전이된 암을 완치시킬 수 있는 것은 아니지만 증상을 완화시켜 수명을 연장시켜주는 중요한 역할을 한다.
현재 사용중인 대부분의 항암제들은 심각한 독성 및 부작용으로 인해 사용이 제한적이고, 항암제 다제내성뿐만 아니라 치료효과의 증강을 위해 투여용량을 증가시키고 있어 인체에 치명적으로 작용한다. 특히, 항암제 사이클로포스파미드(cyclophosphamide; CY)는 알킬레이트화제로서 DNA 복제 및 RNA 전사를 억제하여 항암작용을 나타내며 급/만성 백혈병 및 기타 고형암에 널리 사용되는 항암제이지만 심각한 면역억제(면역독성) 작용을 나타낸다. 또한 5-플루오로우라실(5-fluorouracil; 5-Fu)은 피리미딘 유도체로서 헥산대사를 억제하여 주로 유방암, 대장암, 위암, 췌장암 등에 항암효과를 나타내지만 골수억제, 구강, 소화기 궤양, 간 및 신장손상 등의 부작용 때문에 제약을 받고 있다.
이에 대한 대안으로 천연물 유래의 항암 물질을 개발하기 위한 연구가 계속되었다. 현재까지 천연물 유래의 항암제 중 가장 널리 사용되고 있는 항암제는 택솔(taxol)로서 유방암, 난소암의 치료에 사용되고 있다. 그러나 이러한 화학요법제는 부작용, 항암제 내성 등의 문제점이 있으며, 지금까지 암에 대한 많은 연구가 계속되고 있음에도 불구하고 암 자체의 다양성 및 발병기전의 다양화로 인해 부작용이 적고 내성을 극복할 수 있는 항암제는 개발되지 않았다.
따라서, 본 발명은 천연물 유래의 항암 활성 물질이면서 다양한 암에 대해 항암활성이 있는 노루궁뎅이버섯 유래 항암용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염을 유효성분으로 포함하는 것을 특징으로 하는 항암제용 약학적 조성물을 제공한다.
Figure 112012105571680-pat00001
(단, X는
Figure 112012105571680-pat00002
, 또는 C1의 알킬기이다.)
본 발명의 바람직한 일실시예에 따르면, 상기 화합물이 노루궁뎅이버섯에서 유래된 것을 사용할 수 있다.
본 발명의 바람직한 다른 일실시예에 따르면, 상기 약학적 조성물은 폐암, 악성 난소암, 피부암 및 결장암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나의 이상의 질병에 작용할 수 있다.
본 발명은 천연물 유래의 항암 활성 물질이면서 다양한 암에 대해 항암활성이 있는 노루궁뎅이버섯 유래 항암용 약학적 조성물을 제공한다. 또한, 본 발명에 따른 항암용 약학적 조성물은 기존의 화학적 항암제보다 부작용이 적고 내성을 극복할 수 있는 큰 장점이 있다.
도 1은 실험예 1의 화합물 1에 대한 분광학적 분석결과 중 1HNMR 스펙트럼 분석결과를 나타낸 그래프이다.
도 2는 실험예 1의 화합물 1에 대한 분광학적 분석결과 중 13CNMR 스펙트럼 분석결과를 나타낸 그래프이다.
도 3은 실험예 1의 화합물 1에 대한 분광학적 분석결과 중 ESI-MS 스펙트럼 분석 결과를 나타낸 그래프이다.
도 4는 실험예 1의 화합물 1에 대한 분광학적 분석결과 중 IR 스펙트럼 분석 결과를 나타낸 그래프이다.
도 5는 실험예 1의 화합물 2에 대한 분광학적 분석결과 중 1HNMR 스펙트럼 분석결과를 나타낸 그래프이다.
도 6은 실험예 1의 화합물 2에 대한 분광학적 분석결과 중 13CNMR 스펙트럼 분석결과를 나타낸 그래프이다.
도 7은 실험예 1의 화합물 2에 대한 분광학적 분석결과 중 ESI-MS 스펙트럼 분석 결과를 나타낸 그래프이다.
도 8은 실험예 1의 화합물 2에 대한 분광학적 분석결과 중 IR 스펙트럼 분석 결과를 나타낸 그래프이다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염을 유효성분으로 포함하는 항암제용 약학적 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112012105571680-pat00003
(단, X는
Figure 112012105571680-pat00004
, 또는 C1의 알킬기이다.)
상기 화학식 1에서 X가
Figure 112012105571680-pat00005
인 경우, 그 분자량은 433이며, 그 분자식은 C27H31NO4이다. 또한 상기 화학식 1에서 X가 C1의 알킬기인 경우, 그 분자량은 419이며, 그 분자식은 C27H33NO3이다. 또한 상기 화학식 1에 따른 화합물은 고무질 또는 점질물과 같은 검(gum) 물성을 가질 수 있다.
본 발명의 바람직한 일실시예에 따르면, 상기 화합물은 노루궁뎅이버섯에서 유래된 것을 사용할 수 있다.
상기 약학적 조성물은 폐암, 악성 난소암, 피부암 및 결장암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나의 이상의 질병에 작용할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 노루궁뎅이버섯 유래 물질을 포함하는 항암용 약학적 조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 또는 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다.
상세하게는, 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제될 수 있다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 노루궁뎅이버섯 유래 물질에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose), 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용될 수 있다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제 및 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween)61, 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 노루궁뎅이버섯 유래 물질은 환자의 나이, 성별, 체중에 따라 달라질 수 있으나, 일반적으로 0.01 내지 50㎎/Kg의 양, 바람직하게는 0.1 내지 10㎎/Kg의 양을 일일 1회 내지 수회로 나누어 투여할 수 있다. 또한 노루궁뎅이버섯 유래 물질의 투여량은 투여경로, 질병의 정도, 성별, 체중, 나이 등에 따라서 증감될 수 있다. 따라서 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
또한 상기 약제학적으로 허용 가능한 그의 염은 상기 화학식 1의 화합물을 유효 성분으로 포함할 수 있다. 또한 본 발명은 동결건조되어 있고, 정맥내, 근육내 또는 피하 주사에 의해서와 같이 투여를 위한 약제학상 허용되는 제제를 형성하도록 재구성될 수 있는 그러한 약제 또는 그의 염이 포함될 수 있다. 또한 본 발명에서 기술된 화학식 1의 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 그의 염은 고체로서 경구로 또는 흡입을 통해 투여될 수 있거나, 용액, 현탄액 또는 에멀젼으로서 근육내 또는 정맥내로 투여될 수 있다. 또한 더욱 바람직하게는 리포좀 현탁액으로서 흡액, 정맥내 또는 근육내로 투여될 수 있다. 또한 더욱 바람직하게는 에어로졸로서 흡입에 의해 투여하기 적당한 약제학적 제제가 제공될 수 있다. 또한 상기 항암용 약제학적 조성물의 투여량은 증상, 연령, 제형 등에 따라 적절하게 선택하여 사용할 있으나, 바람직하게는 통상 1일당 0.01 ~ 50㎎을 1회 또는 수회에 나누어 투여할 수 있다. 또한 더욱 바람직하게는 1 ~ 50㎎을 1회 또는 수회에 나누어 투여할 수 있다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 포함하는 건강기능식품을 제공할 수 있다.
[화학식 1]
Figure 112012105571680-pat00006
(단, X는
Figure 112012105571680-pat00007
, 또는 C1의 알킬기이다.)
본 발명의 바람직한 또 다른 일실시예에 따르면, 상기 화합물은 노루궁뎅이버섯에서 유래된 것을 사용할 수 있다.
본 발명의 바람직한 다른 일실시예에 따르면, 본 발명에 따른 건강기능식품이 항암효과가 있어 항암보조제로 사용될 수 있다.
상기 건강 기능성 식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 상기 노루궁뎅이버섯 유래 물질을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 육류, 소시지, 빵, 초콜릿, 캔디류, 스낵류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알코올음료 및 비타민 복합제 등이 있으며, 환제, 분말, 과립, 침제, 정제, 캡슐 또는 음료인 형태로 사용할 수 있고 통상적인 의미에서의 건강 기능성 식품을 모두 포함한다.
이때, 식품 또는 음료 중 노루궁뎅이버섯 유래 물질의 양은, 일반적으로 본 발명의 건강 기능성 식품 조성물의 경우 전체 식품 중량의 0.01 내지 15 중량%로 가할 수 있으며, 건강 음료 조성물의 경우 100㎖를 기준으로 0.02 내지 10g, 바람직하게는 0.3 내지 1g의 비율로 가할 수 있다.
본 발명의 건강 음료 조성물은 지시된 비율로 필수 성분으로서 상기 노루궁뎅이버섯 유래 물질을 함유하는 외에는 액체성분에는 특별한 제한은 없으며 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물의 예로는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등; 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린; 등과 같은 통상적인 당 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제 (타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등)) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다.
상기 외에 본 발명의 건강 기능성 식품은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다.
그밖에 본 발명의 건강 기능성 식품들은 천연 과일 쥬스 및 과일 쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염을 갖는 노루궁뎅이버섯 추출물질을 포함하는 항암제용 조성물을 제공할 수 있다.
[화학식 1]
Figure 112012105571680-pat00008
(단, X는
Figure 112012105571680-pat00009
, 또는 C1의 알킬기이다.)
상기 항암제용 조성물은 폐암, 악성 난소암, 피부암 및 결장암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나의 이상의 질병에 작용할 수 있으나, 이에 한정하지는 않는다.
또한, 본 발명은 노루궁뎅이 버섯을 분쇄하는 단계;
상기 분쇄 후 알코올을 가하여 추출물을 수득한 후 감압농축하는 단계;
상기 감압농축 한 추출물을 유기 용매를 통해 1차 분획물을 수득하는 단계;
상기 1차 분획물을 크로마토그래피를 통해 2차 분획물을 수득하는 단계; 및
상기 2차 분획물에서 하기 화학식 1의 화합물을 분리 정제하는 단계;를 포함하는 항암제용 조성물의 제조방법을 제공할 수 있다.
[화학식 1]
Figure 112012105571680-pat00010
(단, X는
Figure 112012105571680-pat00011
, 또는 C1의 알킬기이다.)
상기 알코올은 바람직하게는 메탄올 또는 에탄올일 수 있으며, 더욱 바람직하게는 메탄올일 수 있다. 또한 상기 유기용매는 바람직하게는 헥산, 메틸렌클로라이드, 에틸아세테이트 또는 부탄올일 수 있으며, 더욱 바람직하게는 메틸렌크로라이드 일 수 있다. 또한 상기 2차 분획물은 바람직하게는 헥산-에틸아세테이트 혼합용매와 메틸렌클로라이드-메탄올 혼합용매로 구성되는 단계별 농도구배 시스템을 통해 수득될 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명하기로 한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
[ 실시예 ]
실시예 1: 노루궁뎅이 버섯의 추출물로부터 단일 화합물의 분리
1-1. 노루궁뎅이 버섯의 추출물 제조
특별히 부위별로 구별함이 없이 자실체 전체를 가지고 건조된 노루궁뎅이 버섯(구매처: 포천버섯개발) 3㎏을 적당한 크기로 분쇄한 후, 80%메탄올 20ℓ를 가하고, 상온에서 24시간씩 2회 반복 추출하였고, 여과지로 여과하였으며, 이를 감압농축하여 300g의 추출물을 수득하였다.
1-2. 노루궁뎅이 버섯 추출물로부터 유기 용매 분획물의 제조
상기 실시예 1-1에서 제조한 노루궁뎅이 버섯의 추출물 300g을 증류수 2ℓ에 현탁하고, 헥산을 2ℓ 추가 현탁한 후 헥산, 메틸렌클로라이드, 에틸아세테이트, 부탄올로 차례로 분배하였고, 각각 분배된 헥산, 메틸렌클로라이드, 에틸아세테이트, 부탄올을 증발 및 농축시켜 헥산, 메틸렌클로라이드, 에틸아세테이트, 부탄올 분획물을 제조하였다.
1-3. 유기용매 분획물로부터 활성 분획물 및 화합물의 제조
상기 실시예 1-2에서 얻어진 헥산, 메틸렌클로라이드, 에틸아세테이트, 부탄올 분획물을 실리카겔 칼럼을 사용한 크로마토그래피를 이용하여 또 다른 분획물을 얻었다. 즉, 헥산-에틸아세테이트 혼합용매(99%:1%, 50%:50%), 메틸렌클로라이드-메탄올 혼합용매(98 %:2%, 50%:50%)로 구성되는 단계별 농도 구배 용매시스템을 적용하여 각각 노루궁뎅이 버섯 헥산 분획물 6개(HEH1~HEH6), 노루궁뎅이버섯 메틸렌클로라이드 분획물 9개(HEM1~HEM9), 노루궁뎅이 버섯 에틸아세테이트 분획물 5개(HEE1~HEE5)의 분획물을 얻었다. 분획물 중 HEH2, HEM2, HEM6, HEM7, HEE3가 아세틸콜린 에스터라아제에 농도 의존적으로 저해활성을 나타냄을 확인하여 활성 분획물을 얻었다.
1-4. 활성 분획물로부터 단일화합물의 분리
상기 실시예 1-3의 활성 분획물들 중 노루궁뎅이 버섯 메틸렌클로라이드 분획물로서 HEM2을 HPLC를 통해 분석하여 화합물 1 및 2를 분리 정제하였다.
비교예 1.
노루궁뎅이 버섯 추출물로서 항암 활성이 있으며, 하기 화학구조로 결정되는 화합물을 본 비교예로 하였다.
Figure 112012105571680-pat00012

비교예 2.
노루궁뎅이 버섯 추출물로서 항암 활성이 있으며, 하기 화학구조로 결정되는 화합물을 본 비교예로 하였다.

비교예 3.
노루궁뎅이 버섯 추출물로서 항암 활성이 있으며, 하기 화학구조로 결정되는 화합물을 본 비교예로 하였다.
Figure 112012105571680-pat00014

실험예 1: 화합물 1 및 화합물 2의 구조분석.
상기 실시예 1-4에서 분리된 화합물 1 및 2의 분자량 및 분자식을 LC/MS 분광기(제조사: Thermo finnigan LCQ decaplus)를 사용하여 결정하고, 핵자기공명(NMR) 분석기(Verian 500 MHz)를 통하여 1H NMR, 13C NMR 스펙트럼을 얻어, 분자구조를 결정하였다.
그 결과 화합물 1 및 화합물 2의 하기 화학구조를 결정하였다.
화합물 1:
Figure 112012105571680-pat00015
1) 물성 : Gum
2) 분자량 : 433
3) 분자식 : C27H31NO4
4) 1H NMR (500MHz, CD3OD), δ 7.27-7.21 (4H, m, H-2´′′, 3′′′, 5´′′, 6′′′), 7.17 (1H, m, H-4′′′), 6.86 (1H, s, H-7), 6.13 (1H, s, H-6′), 5.31 (1H, t, H-2′), 4.17 (2H, s, H-3), 3.84 (3H, s, OCH3), 3.84 (2H, t, J = 7.5 Hz, H-1′′), 3.45 (2H, d, J = 7.5 Hz, H-1′), 2.99 (2H, s, H-4′), 2.97 (2H, t, J = 7.5 Hz, H-2′′), 2.07 (3H, s, H-9′′), 1.81 (3H, s, H-8′), 1.74 (3H, s, H-10′) 13C NMR (125MHz, CD3OD), δ 200.9 (C-5′), 169.3 (C-1), 159.3 (C-4), 156.3 (C-6), 150.1 (C-7′′), 138.9 (C-1′′′), 131.1 (C-7a or 4′′′), 129.4 (C-4′′′ or 7a), 128.5 (C-3′), 128.4 (C-2′′′, -6′′′), 127.3 (C-3′′, -5′′′), 126.3 (C-2′), 122.6 (C-6′), 121.2 (C-7a), 120.7 (C-5), 96.5 (C-7), 55.1 (OCH3), 54.9 (C-4′), 48.6 (C-3), 44.2 (C-1′′), 34.4 (C-2′′), 26.5 (C-8′), 22.5 (C-1′), 19.6 (C-9′), 15.4 (C-10′).
5) ESI-MS) data at m/z 432 [M-H]- (calcd. for C27H31NO4 : 433)
6) 신규화합물에 대한 구조분석기술
* IR 은 3357 and 1661 cm-1에서 hydroxyl 와 carbonyl 작용기를 각각 나타냈다.
* 1H NMR spectrum 을 통하여 3개의 methyl groups (δH = 2.07, 1.81 and 1.74), 한 개의 methoxy group (δH = 3.84), 6개의 aromatic protons (δH = 7.27-7.21 (4H), 7.17 and 6.86), 2개의 olefinic proton signals (δH = 6.13 and 5.31), 5개의 methylene proton signals (δH = 4.17, 3.84 (d, J = 7.5 Hz), 3.45 (d, J = 7.5 Hz), 2.99 (t, J = 7.5 Hz) and 2.97 (t, J = 7.5 Hz))을 나타내었다.
* 13C NMR spectrum을 통하여 27개의 탄소 신호를 발견했으며, 하나의 ketone (δC = 200.9 )과 하나의 carbonyl 그룹(δC = 169.3), 12개의 aromatic carbons (δC = 159.3, 156.3, 138.9, 131.1, 129.4, 128.4, 128.4, 127.3, 127.3, 121.2, 120.7 and 96.5), 3개의 methyl carbons (δC = 26.5, 19.6 and 15.4), 5개의 methylene carbons (δC = 54.9, 48.6, 44.2, 34.4 and 22.5), 하나의 methoxy group (δC = 55.1), 4개의 olefinic carbons (δC = 150.1, 128.5, 126.3 and 122.6)을 확인하였다.
이의 분광학적 결과는 도 1 내지 도 4에 나타냈다.
화합물 2:
Figure 112012105571680-pat00016
1) 물성 : 백색분말 (white powder)
2) 분자량 : 419
3) 분자식 : C27H33NO3
4) 1H NMR (500MHz, CDCl3), δ 7.26-7.15 (4H, m, H-4”, 5”, 7”, 8”), 7.17 (1H, m, H-6”), 6.95 (1H, s, H-4), 5.24 (1H, t, J = 7.5 Hz, H-2’), 5.03 (1H, br s, H-6’), 4.20 (2H, s, H-3), 3.85 (2H, m, H-1’), 3.81 (3H, s, OCH3), 3.49 (2H, d, J = 7.0 Hz, H-1’), 2.97 (2H, t, J = 7.5 Hz, H-2”), 2.08 (2H, m, H-5’), 2.05 (2H, m, H-4’), 1.79 (3H, s, H-9’), 1.65 (3H, s, H-10’), 1.57 (3H, s, H-8’) 13C NMR (125MHz, CDCl3), δ 169.3 (C-1), 158.8 (C-4), 150.6 (C-6), 138.8 (C-3”), 138.8 (C-3’), 132.1 (C-7’), 132.0 (C-7a), 128.8 (C-4”, -8”), 128.7 (C-5”, -7”), 126.7 (C-6”), 124.0 (C-6’), 121.5 (C-2’), 121.3 (C-3a), 119.4 (C-5), 97.8 (C-7), 56.1 (OCH3), 48.5 (C-3), 44.2 (C-1”), 39.9 (C-4’), 35.0 (C-2”), 26.5 (C-5’), 25.8 (C-10’), 23.0 (C-1’), 17.8 (C-8’), 16.3 (C-9’).
5) ESI-MS) data at m/z 418 [M-H]- (calcd. for C27H33NO3 : 419)
6) 신규화합물에 대한 구조분석기술
* IR spectrum 은 3357 and 1662 cm-1에서 hydroxyl 와 carbonyl 작용기를 각각 나타냈다.
* 1H NMR spectrum을 통하여 3개의 methyl groups (δH = 1.79, 1.65 and 1.57), 한 개의 methoxy group (δH = 3.81), 6개의 aromatic protons (δH = 7.26-7.15(4H), 7.17 and 6.95), 두개의 olefinic proton signals (δH = 5.24 (t, J = 7.5 Hz) and δH = 5.03)), 6개의 methylene proton signals (δH = 4.20, 3.85, 3.49 (d, J = 7.0 Hz), 2.97 (t, J = 7.5 Hz), 2.08 and 2.05))을 나타내었다.
* 13C NMR spectrum을 통하여 27개의 탄소 신호를 발견했으며, 하나의 carbonyl unit (δC = 172.7)과 12개의 aromatic carbons(δC = 158.8, 150.6, 138.8, 132.0, 128.8, 128.8, 128.7, 128.7, 126.7, 121.3, 119.4 and 97.8), 3개 의 methyl carbons (δC = 25.8, 17.8 and 16.3), 6개의 methylene carbons (δC = 48.4, 44.2, 39.9, 35.0, 26.5 and 23.0), 하나의 methoxy group (δC = 56.1), 4개의 olefinic carbons (δC = 138.8, 132.1, 124.0 and 121.5)을 확인하였다.
이의 분광학적 결과는 도 5 내지 도 8에 나타냈다.
실험예 2: 항암 활성 비교.
노루궁뎅이버섯 유해 물질의 항암 활성을 측정하기 위해, A549(폐암), SK-OV-3 (악성 난소암), SK-MEL-2 (피부암) 및 HCT15 (결장암) 암세포에 대한 세포독성을 측정하였다. 그 결과 노루궁뎅이버섯이 유의성 있는 세포독성 활성을 나타내어 위 버섯들로부터 세포독성 성분 연구를 수행하였다.
활성 추적 분획법을 이용하여 노루궁뎅이버섯의 세포독성 성분 연구를 수행하였으며, 그 결과는 하기 표 1에 나타내었다. 하기 표 1은 각 성분들이 각 암세포 성장을 50% 억제하는 농도(IC50)를 나타낸 결과이다.
성분 IC50(μM)
A549(폐암) SK-OV-3 (악성 난소암) SK-MEL-2 (피부암) HCT15 (결장암)
화합물 1 2.63 3.08 1.87 2.90
화합물 2 20.51 8.93 3.11 19.46
비교예 1 17.43 16.81 10.16 17.79
비교예 2 17.44 11.08 13.24 15.56
비교예 3 10.61 11.14 7.66 13.84
상기 표 1에서 확인되는 바와 같이, 노루궁뎅이버섯 유래 물질인 화합물 1은 폐암, 악성 난소암, 피부암 및 결장암에서 모두 다른 물질들보다 높은 암세포 성장 억제 활성을 보였으며, 노루궁뎅이버섯 유래 물질인 화합물 2도 악성 난소암 및 피부암에서 높은 암세포 성장 억제 활성을 보였다.
이와 같이, 본 발명에 따른 노루궁뎅이버섯 유래 물질인 화합물 1 및 화합물 2는 높은 항암 활성이 있어 추후 항암제, 항암보조제 및 건강기능성 식품 등의 여러 분야에서 활용가능성이 큰 물질임이 자명하다.
[ 제조예 ]
제조예 1 : 약학적 조성물의 제조
본 발명의 노루궁뎅이버섯 유래 물질인 화합물 1을 포함하는 약학적 조성물의 제제예를 설명하나, 본 발명은 이를 한정하고자 함이 아닌 단지 구체적으로 설명하고자 함이다.
제조예 1-1. 산제의 제조
화합물 1 2 g
유당 1 g
상기의 성분을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조하였다.
제조예 1-2. 정제의 제조
화합물 1 100 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유 당 100 ㎎
스테아린산 마그네 2 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조하였다.
제조예 1-3. 캡슐제의 제조
화합물 1 100 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유 당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 캡슐제의 제조방법에 따라서 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.
제조예 1-4. 환의 제조
화합물 1 1 g
유당 1.5 g
글리세린 1 g
자일리톨 0.5 g
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 방법에 따라 1환 당 4 g이 되도록 제조하였다.
제조예 1-5. 과립의 제조
화합물 1 150 ㎎
대두추출물 50 ㎎
포도당 200 ㎎
전분 600 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 30% 에탄올 100 ㎎을 첨가하여 섭씨 60 ℃에서 건조하여 과립을 형성한 후 포에 충진하였다.
제조예 2 : 건강 기능성 식품의 제조.
제조예 2-1. 건강 기능성 식품의 제조
화합물 1 3000 ㎎
비타민 A 아세테이트 70 ㎍
비타민 E 1.0 ㎎
비타민 B1 0.13 ㎎
비타민 B2 0.15 ㎎
비타민 C 10 ㎎
비오틴 10 ㎍
엽산 50 ㎍
판토텐산 칼슘 0.5 ㎎
황산제1철 1.75 ㎎
산화아연 0.82 ㎎
탄산마그네슘 25.3 ㎎
제1인산칼륨 15 ㎎
구연산칼륨 90 ㎎
상기의 비타민 및 미네랄 혼합물의 조성비는 비교적 건강식품에 적합한 성분을 바람직한 제조예로 혼합 조성하였지만, 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하며, 통상의 건강식품 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 과립을 제조하고, 통상의 방법에 따라 건강식품 조성물 제조에 사용할 수 있다.
제조예 2-2. 건강 음료의 제조
화합물 1 3 g
구연산 1000 ㎎
올리고당 100 g
매실농축액 2 g
타우린 1 g
정제수를 가하여 전체 900 ㎖
통상의 건강 음료 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 약 1시간 동안 85℃에서 교반 가열한 후, 만들어진 용액을 여과하여 멸균된 2ℓ용기에 취득하여 밀봉 멸균한 뒤 냉장 보관한 다음 본 발명의 건강 기능성 음료 조성물 제조에 사용한다.
상기 조성비는 비교적 기호음료에 적합한 성분을 바람직한 제조예로 혼합 조성하였지만 수요계층이나, 수요국가, 사용용도 등 지역적, 민족적 기호도에 따라서 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하다.

Claims (8)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염을 유효성분으로 포함하는 것을 특징으로 하는 항암용 약학적 조성물.
    [화학식1]
    Figure 112012105571680-pat00017

    (단, X는
    Figure 112012105571680-pat00018
    , 또는 C1의 알킬기이다.)
  2. 제 1항에 있어서, 상기 화합물이 노루궁뎅이 버섯에서 유래되는 것을 특징으로 하는 항암용 약학적 조성물.
  3. 제 1항에 있어서, 상기 약학적 조성물은 폐암, 악성 난소암, 피부암 및 결장암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나의 이상의 질병에 작용하는 것을 특징으로 하는 항암용 약학적 조성물.
  4. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 항암보조제용 건강기능식품.
    [화학식1]
    Figure 112014009825913-pat00019

    (단, X는
    Figure 112014009825913-pat00020
    , 또는 C1의 알킬기이다.)
  5. 제4항에 있어서, 상기 화합물이 노루궁뎅이 버섯에서 유래되는 것을 특징으로 하는 항암보조제용 건강기능식품.
  6. 삭제
  7. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 함유하는 노루궁뎅이버섯 추출물질을 포함하는 것을 특징으로 하는 항암제용 조성물.
    [화학식1]
    Figure 112012105571680-pat00021

    (단, X는
    Figure 112012105571680-pat00022
    , 또는 C1의 알킬기이다.)
  8. 제 7항에 있어서, 상기 항암제용 조성물은 폐암, 악성 난소암, 피부암 및 결장암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나의 이상의 질병에 작용하는 것을 특징으로 하는 항암제용 조성물.
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