KR100826311B1 - 항암제에 의해 유발되는 간 독성 및 신장 독성에 대한 억제활성을 갖는 복숭아 추출물을 유효성분으로 함유하는 약학조성물 - Google Patents
항암제에 의해 유발되는 간 독성 및 신장 독성에 대한 억제활성을 갖는 복숭아 추출물을 유효성분으로 함유하는 약학조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 복숭아 추출물을 유효성분으로 함유하는 조성물에 관한 것으로 상세하게는 본 발명의 복숭아 추출물을 함유하는 조성물은 암세포의 성장을 억제하는 효능이 우수할 뿐만 아니라 시스플라틴과 같이 투여하였을 때 시스플라틴의 부작용인 간 독성과 신장 독성은 감소시키면서 항암 효능은 증진시키는 효과가 있으므로 암 질환의 예방 및 치료를 위한 의약품 및 암 질환의 예방 및 개선을 위한 건강기능식품으로 이용할 수 있다.
복숭아 추출물, 시스플라틴, 간 독성, 신장 독성, 항암
Description
도 1은 ICR 생쥐에서 고농도의 시스플라틴(45mg/kg 몸무게)을 투여하여 간 독성 및 신장 독성을 유발하였을 때, 간과 신장의 무게 감소에 대한 복숭아 추출물의 효과에 대한 것이고,( †; P < 0.001 은 대조군과의 유의성, *; P < 0.05, **; P < 0.01, ***; P < 0.001 는 시스플라틴만 처리된 군과의 유의성을 나타내고, 그룹 Ⅰ은 대조군, 그룹 Ⅱ는 시스플라틴 45 ㎎/㎏ 몸무게, 그룹 Ⅲ은 백도 과육 500㎎/kg 몸무게 + 시스플라틴 45 ㎎/㎏ 몸무게, 그룹 Ⅳ은 백도 과피 500㎎/kg 몸무게 + 시스플라틴 45 ㎎/㎏ 몸무게, 그룹 Ⅴ은 황도 과육 500㎎/kg 몸무게 + 시스플라틴 45 ㎎/㎏ 몸무게, 그룹 Ⅵ은 황도 과피 500㎎/kg 몸무게 + 시스플라틴 45 ㎎/㎏ 몸무게를 각각 나타냄 )
도 2는 CT-26 생쥐 대장암 세포를 피하로 주입한 흰 생쥐(BALB/c 생쥐)에서 저농도의 시스플라틴(5mg/kg 몸무게)과 복숭아 추출물(500mg/kg 몸무게)을 15일간 투여한 후 종양 성장 억제 효과에 대한 것이고, ( #; P < 0.0005, ##; P < 0.00005 는 CT-26 세포만 피하 주입한 군과의 유의성을 나타내고, 종양 부피 = ( 길이 × 폭2 ) / 2, 그룹 Ⅰ은 대조군, 그룹 Ⅱ는 CT-26 세포, 그룹 Ⅲ은 CT-26 세포 + 시스플라틴 5 ㎎/㎏ 몸무게, 그룹 Ⅳ는 CT-26 세포 + 백도 과육 500㎎/㎏ 몸무게, 그룹 Ⅴ는 CT-26 세포 + 황도 과육 500㎎/㎏ 몸무게, 그룹 Ⅵ은 CT-26 세포 + 백도 과육 + 시스플라틴, 그룹 Ⅶ은 CT-26 세포 + 황도 과육 + 시스플라틴 투여군을 각각 나타냄 )
도 3은 CT-26 생쥐 대장암 세포를 피하로 주입한 흰 생쥐(BALB/c 생쥐)에 저농도의 시스플라틴 투여로 간 독성, 신장 독성이 유발되었을 때, 간, 신장의 무게 변화에 대한 복숭아 추출물의 보호 효과에 대한 것이다.( #; P < 0.005, ##; P < 0.0001 은 CT-26 세포만 피하 주입한 군과의 유의성, *; P < 0.05, **; P < 0.01, ***; P < 0.005 는 시스플라틴만 처리된 군과의 유의성을 나타내며, 그룹 Ⅰ은 대조군, 그룹 Ⅱ는 CT-26 세포, 그룹 Ⅲ은 CT-26 세포 + 시스플라틴 5 ㎎/㎏ 몸무게, 그룹 Ⅳ는 CT-26 세포 + 백도 과육 500㎎/㎏ 몸무게, 그룹 Ⅴ는 CT-26 세포 + 황도 과육 500㎎/㎏ 몸무게, 그룹 Ⅵ은 CT-26 세포 + 백도 과육 + 시스플라틴, 그룹 Ⅶ은 CT-26 세포 + 황도 과육 + 시스플라틴 투여군을 각각 나타냄 )
본 발명은 백도와 황도 복숭아 추출물이 시스플라틴 항암제 투여시 시스플라틴의 항암 효능을 증진시키면서 시스플라틴에 의한 간 독성과 신장 독성은 억제하는 의약품 및 건강기능식품에 관한 것이다.
암(cancer)은 전 세계적으로 연간 약 700만 명의 사망 원인이 되는 질병이며, 특히 우리나라에서는 지난 통계청의 『2000년 사망원인 통계연보』(2000년 사망 자료 분석 결과)에 의하면, 암으로 인한 사망은 23.5%로 전체 사망원인 중 1위를 차지하고 있어 국가차원의 암관리 대책이 요구되고 있다. 현재 암을 치료하는 방법으로 수술, 방사선 치료, 유전자 치료 등 여러 방법들이 사용되고 있으나, 가장 많이 사용되고 있는 치료방법 중의 하나가 항암제를 투여하는 화학요법(chemotherapy)이다.
항암 화학요법은 전신 치료로, 대부분 주사나 경구로 항암제를 투여하면 혈류를 따라 전신에 퍼진다. 그러므로 국소적인 효과보다는 전신에 퍼져있는 미세전이(micometastasis)에 작용하는 치료이다. 따라서 전신적인 부작용이 많으며 수술이나 방사선치료에 비해서 그 정도가 매우 심한 편이다. 정상세포와 암세포 간의 약물에 대한 감수성 차를 이용하여 항암제가 암세포에 대해 선택적으로 작용하도록 하는 것이 화학요법이나 대부분의 항암제가 정상세포와 암세포를 구별하지 못하여 용량 제한적 특성(dose-limiting toxicity)을 나타내는데 그 문제점이 있다.
대표적인 항암제인 시스플라틴(cis-diammine-dichloroplatinum [II])은 난소암, 방광암, 폐암, 두경부암, 고환암 등의 치료를 위한 화학요법제로 임상에서 널리 사용되고 있다(Rosenberg B., Cancer, 55: pp2303-2315, 1985). 시스플라틴은 활 성산소종을 생성하여 암세포를 공격하고, 암세포에서 DNA의 인터-인트라스트랜드 교차 결합(inter-intrastrand cross-linking), DNA 부가체 형성을 유도하여 항암효과를 나타내는 것으로 알려져 있다. 그러나 치료과정 중 약물의 제한된 함량 이상에서는 청각의 상실, 신경 독성, 신장 독성과 같은 부작용이 나타나며(Mollman et al., 1998; Screnci and McKeage, 1999), 고농도의 시스플라틴의 투여 시에는 간 독성 또한 빈번하게 관찰되는 것으로 알려져 있다(Cerosimo R. J., Ann. Pharm ., 27: pp438-441, 1993; Cavalli F. et al., Cancer Treat. Rep., 62: pp2125-2126, 1978; Pollera C. F. et al., J. Clin . Oncol ., 5: pp318-319, 1987). 시스플라틴에 의한 이러한 부작용은 시스플라틴에 의해 생성된 활성산소종으로 인한 지질 과산화의 증가(Matsushima H. et al., J. Lab. Clin. Med ., 131: pp518-526, 1998; Koc A. et al., Mol . Cell Biochem ., 278(1-2): pp79-84, 2005), 조직에 존재하는 항산화 효소 활성의 억제(Sadzuka Y. et al., Biochem . Pharmacol ., 43: pp1873-1875, 1992), 글루타시온(glutathione)의 고갈(Zhang J. G. and Lindup W. E., Biochem . Pharmcol., 45: pp2215-2222, 1993) 및 세포내 칼슘 항상성의 붕괴(Zhang J.G. and Lindup W.E., Toxicology in Vitro, 10: pp205209, 1996)와 밀접한 관련이 있다.
최근 시스플라틴과 글루타시온 에스테르(glutathione ester)를 같이 투여하였을 때 시스플라틴으로 인한 신장 독성이 효과적으로 억제된다는 것을 관찰하였으며(Babu E. et al., Mol. Cell Biochem ., 144: pp7-11, 1995) 식이를 통해 항산화물질을 섭취함으로써 시스플라틴으로 인한 독성을 억제하는데 많은 관심이 집중되고 있다 (Appenroth D. et al., Arch. Toxicol ., 71: pp677-683, 1997; Bogin E. et al., Eur . J. Clin . Chem . Clin . Biochem ., 32: pp843-851, 1994; Rao M. et al., J. Biochem ., 125: pp383-390, 1999).
시스플라틴을 비롯한 많은 화학요법제들이 활성산소종을 생성하여 암세포를 공격하는 것으로 알려져 있고, 생성된 활성산소종들은 정상세포에도 작용하여 손상을 일으키는 것으로 알려져 있다. 따라서 항산화효과를 가지는 물질들은 화학요법제에 의해 유발된 독성을 감소시킬 가능성이 높다. 또한 활성산소종이나 라디칼을 생성하는 외부 유해물질에 의한 간 독성 및 신장 독성도 효과적으로 억제할 수 있을 것으로 생각된다.
복숭아(Prunus persica L)는 장미과에 속하는 과실이며, 원산지는 중국이다. 현재 복숭아는 생식용으로 많이 이용되고 있으나 쨈, 쥬스, 술, 통조림 등 가공식품의 재료로도 이용되고 있다. 과육은 당질, 유기산, 미네랄, 비타민, 효소 등을 포함하여 계절과일로 영양유지의 역할을 한다. 또한 복숭아는 특유의 과실향이 좋아 각종 식생활용품에 많이 응용되고 있다. 식물섬유 함량은 과피를 합한 경우 2.3~2.7%이다. 식물섬유는 정장효과가 뛰어나며 장운동을 활발하게 해주어 체내의 노폐물을 제거하고 발암물질 및 독소물질의 체내 잔류시간을 감소시킴으로써 암을 예방하고 유해균의 증식을 억제하는 효과가 있다고 알려져 있다.
복숭아의 떫은 맛 성분은 카테킨(catechin), 프로안토시아닌(proanthocyanin), 클로로겐산(chlorogenic acid) 등의 폴리페놀(polyphenol) 성분 때문으로 폴리페놀(polyphenol) 성분은 뛰어난 항산화효과를 나타내며(Chun OK, et al., J Agric Food Chem ., 51: pp8067-8072, 2003; : Proteggente AR, et al., Free Radic Res., 36: pp217-233, 2002), 아질산과 아민화합물과의 반응에 의해 발생되는 발암성물질인 니트로소아민(nitrosoamine)의 생성을 억제하는 작용이 있다.
현재까지 보고에 의하면, 복숭아꽃의 추출물은 자외선으로 유도되는 DNA 손상과 피부 발암을 억제할 수 있다고 알려져 있다(Heo MY, et al., Mutat Res., 496: pp47-59, 2001). 또한, 복숭아씨의 배당체(glycoside)가 항종양 효과가 있음이 보고되었다(Yoshida T., et al., Biol. Pharm . Bull. 26: pp271-173, 2003).
이에 본 발명자들은 백도와 황도 복숭아 추출물이 시스플라틴 항암제 투여시 시스플라틴의 항암 효능을 증진시키면서 시스플라틴에 의한 간 독성과 신장 독성은 억제하는 것을 확인하였으며, 복숭아 추출물만 투여시에도 시스플라틴에 버금가는 항암 효능을 나타내는 것을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 시스플라틴 등의 항암제 투여시 시스플라틴 등의 항암 효능을 증진시키면서 시스플라틴 등의 항암제에 의한 간 독성과 신장 독성은 억제하는 복숭아 추출물을 유효성분으로 함유하는 간 독성과 신장 독성 질환의 예방 및 치료용 약학 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 복숭아 추출물을 유효성분으로 포 함하는 항암제에 의해 유발되는 간 독성 및 신장 독성 질환의 예방 및 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명은 항암제에 의해 유발되는 간 독성 및 신장 독성에 대한 억제 활성을 갖는 복숭아 추출물을 유효성분으로 포함하는 항암보조제를 제공한다.
상기 추출물은 물, 탄소수 1 내지 4의 저급알코올 또는 이들의 혼합용매, 바람직하게는 에탄올로부터 가용된 추출물을 포함한다.
상기 항암보조제는 시스플라틴, 카보플라틴, 옥살리플라틴, 네다플라틴, 독소루비신, 탁솔, 탐옥시펜, 캄토벨, 아드루실, 글리벡, 에토포사이드, 조메타, 온코빈 등의 기존 항암제와 병용 투여함으로써 항암 효능을 증진시킬 수 있다.
본원에서 정의되는 복숭아는 황도, 백도 등의 복숭아의 과육 및 과피를 포함한다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명의 복숭아(Prunus persica L) 추출물은, 건조시료 중량(kg)의 약 1배 내지 20배, 바람직하게는 약 3배 내지 12배의 물, C1 내지 C4의 저급알코올 또는 이들의 혼합용매로부터 선택된 용매, 바람직하게는 에탄올로 0 내지 100 ℃, 바람직하게는 10 내지 50 ℃ 추출온도에서 약 12시간 내지 5일, 바람직하게는 1일 내지 3일 동안 냉침추출, 열수추출, 기기추출, 초음파추출, 환류냉각추출 등의 추출방법, 바람직하게는 환류추출법으로 수회 반복 추출하고, 부가적으로 10 내지 100 ℃ 바람직하게는 30 내지 70 ℃의 온도에서 감압농축하여 본 발명의 복숭아 추출물을 얻 을 수 있다.
본 발명은 상기 제법으로 얻어진 복숭아 추출물을 유효성분으로 함유하는 항암제에 의해 유발되는 간 독성 및 신장 독성 질환의 예방 및 치료용 약학조성물을 제공한다.
본 발명의 약학조성물은 복숭아 추출물을 0.01 내지 99 % 함유하는 것이 바람직하고, 0.02 내지 50 % 함유하는 것이 더욱 바람직하다. 상기 함유량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명은 항암제에 의해 유발되는 간 독성 및 신장 독성에 대한 억제 활성을 갖는 복숭아 추출물을 유효성분으로 포함하고, 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 간 독성 및 신장 독성질환의 예방 및 치료용 약학조성물을 제공한다.
본 발명의 복숭아 추출물을 포함하는 약학조성물은 약학적 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 복숭아 추출물의 약학적 투여 형태는 이들의 약학적 허용 가능한 염의 형태로도 사용될 수 있고, 또한 단독으로 또는 타 약학적 활성 화합물과 결합뿐만 아니라 적당한 집합으로 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 복숭아 추출물을 포함하는 약학조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 화합물을 포함하는 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱 스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 복숭아 추출물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 복숭아 추출물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택 될 수 있다. 그러나 바람직한 효과를 위해서, 본 발명의 화합물은 1일 0.0001 내지 100mg/kg으로, 바람직하게는 0.001 내지 10mg/kg으로 투여하는 것이 좋다. 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수도 있다. 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명의 복숭아 추출물은 쥐, 생쥐, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 또는 뇌혈관 내 (intra-cerebroventricular) 주사에 의해 투여될 수 있다.
본 발명은 복숭아 추출물 및 식품학적으로 허용가능한 식품첨가제를 포함하는 항암제에 의해 유발되는 간 독성 및 신장 독성 질환의 예방 및 개선용 건강기능식품을 제공한다. 본 발명의 복숭아 추출물을 첨가할 수 있는 식품으로는, 예를 들어, 각종 식품류, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제, 건강 기능성 식품류 등이 있다.
본원에서 정의되는 "건강기능식품"은 건강기능식품에 관한 법률 제6727호에 따른 인체에 유용한 기능성을 가진 원료나 성분을 사용하여 제조 및 가공한 식품을 의미하며, "기능성"이라 함은 인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나 생리학적 작용 등과 같은 보건 용도에 유용한 효과를 얻을 목적으로 섭취하는 것을 의미한다.
또한, 항암제에 의해 유발되는 간 독성 및 신장 독성 질환의 예방 효과를 목적으로 식품 또는 음료에 첨가될 수 있다. 이 때, 식품 또는 음료 중의 상기 추출물의 양은 전체 식품 중량의 0.01 내지 15 중량%로 가할 수 있으며, 건강 음료 조 성물은 100 ㎖를 기준으로 0.02 내지 5 g, 바람직하게는 0.3 내지 1 g의 비율로 가할 수 있다.
본 발명의 건강기능식품은 정제, 캡슐제, 환제, 액제 등의 형태를 포함한다.
예를 들어, 상기 정제 형태의 건강기능식품은 그대로 또는 부형제, 결합제, 붕해제 또는 다른 첨가제를 넣어 고르게 섞은 것을 적당한 방법으로 과립상으로 한 다음 활택제 등을 넣어 압축성형하여 조제하거나 정제 형태의 건강기능식품을 그대로 또는 부형제, 결합제, 붕해제 또는 다른 적당한 첨가제를 넣어 고르게 섞은 것을 직접 압축성형하여 만들거나 또는 미리 만든 과립에 건강기능식품을 그대로 혹은 적당한 첨가제를 넣어 고르게 섞은 다음 압축성형하여 조제하거나 건강기능식품에 부형제, 결합제 또는 다른 적당한 첨가제를 넣어 고르게 섞은 분말을 용매로 습윤시키고, 습윤된 분말을 저압으로 틀에 넣어서 성형한 후, 적당한 방법으로 건조하여 조제한다. 또한, 상기 정제 형태의 건강기능식품에 필요에 따라 교미제 등을 넣을 수 있으며, 적당한 제피제로 제피 가능하다.
상기 캅셀 형태의 건강기능식품 중 경질캅셀제는 보통 캅셀에 건강기능식품 또는 건강기능식품에 적당한 부형제 등을 고르게 섞은 것 또는 적당한 방법으로 입상으로 한 것 또는 입상으로 한 것에 적당한 제피제로 제피한 것을 그대로 또는 가볍게 성형하여 충전하여 조제하며, 연질캅셀제는 보통 캅셀에 건강기능식품 또는 건강기능식품에 적당한 부형제 등을 넣은 것을 젤라틴 등 적당한 캅셀기제에 글리세린 또는 소르비톨 등을 넣어 소성을 높인 캅셀기제로 피포하여 일정한 형상으로 성형하여 조제하며, 필요에 따라 상기 캅셀기제에 착색료 보존료 등을 첨가할 수 있다.
환형태의 건강기능식품은 보통 건강기능식품에 부형제, 결합제, 붕해제 등을 고르게 섞은 다음 적당한 방법으로 구상으로 성형하여 조제하며, 필요에 따라 백당이나 다른 적당한 제피제로 제피를, 또는 전분, 탈크 또는 적당한 물질로 환의를 입힐 수도 있다.
과립형태의 건강기능식품은 보통 건강기능식품을 그대로 또는 건강기능식품에 부형제, 결합제, 붕해제 등을 넣어 고르게 섞은 다음 적당한 방법으로 입상으로 만들고 될 수 있는 대로 입자를 고르게 한 것이며, 필요에 따라 착향료, 교미제 등을 넣을 수 있다. 과립형태의 건강기능식품은 12호 (1680 ㎛), 14호 (1410 ㎛) 및 45호 (350 ㎛) 체를 써서 다음 입도시험을 할 때에 12호체를 전량 통과하고 14호체에 남는 것은 전체량의 5.0 %이하이고 또 45호체를 통과하는 것은 전체량의 15.0 %이하이어야 한다.
본원 발명의 상기 부형제, 결합제, 붕해제, 활택제, 교미제, 착향료 등에 대한 용어 정의는 당업계에 공지된 문헌에 기재된 것으로 그 기능 등이 동일 내지 유사한 것들을 포함한다 (대한약전 해설편, 문성사, 한국약학대학협의회, 제 5 개정판, p33-48, 1989).
본 발명의 건강 기능성 음료 조성물은 지시된 비율로 필수 성분으로서 상기 복숭아 추출물을 함유하는 외에는 다른 성분에는 특별한 제한이 없으며 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱 스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진등) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100㎖당 일반적으로 약 1 내지 20g, 바람직하게는 약 5 내지 12g이다.
상기 외에 본 발명의 복숭아 추출물은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그밖에 본 발명의 화합물들은 천연 과일 쥬스 및 과일 쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 그렇게 중요하진 않지만 본 발명의 화합물 100 중량부 당 0 내지 약 20 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
본 발명의 복숭아 추출물은 독성 및 부작용이 거의 없으므로 예방 목적으로 장기간 복용 시에도 안심하고 사용할 수 있다.
이하, 본 발명을 하기의 실시예 및 실험예에 의해 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예 및 실험예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예
1. 복숭아 추출물의 제조
본 발명에 사용한 백도, 황도 복숭아는 경기도 장호원 경기 동부과수농협에서 각각 100 kg 씩을 구입하였다. 씨는 제거하고 과육과 과피를 분리한 후 각각 절단하여 동결건조 하였다. 건조한 과육과 과피에 각각 80% 에탄올을 1:5(w/v)의 비율로 가하고 혼합한 후 상온에서 48시간 동안 3회 반복 환류 추출하였다. 추출액을 여지 No.2(Advantec TOYO, JAPAN)로 여과하고 50℃에서 회전감압농축기(Rotary vacuum evaporator ; Heidolph VV2011, Switzerland)로 감압농축한 다음 동결건조하여 백도 과육추출물(14.05g), 백도 과피추출물(13.60g), 황도 과육추출물(13.96g)과 황도 과피추출물(13.75g)을 얻었으며, 이것들을 -20℃에 보관하여 하기 실험의 시료로 사용하였다.
실험예
1.
생쥐에서
고농도의
시스플라틴
투여시 유발되는 간 독성과 신장 독성에 대한 복숭아 추출물의 독성 억제 효과
1-1.
시스플라틴으로
간 독성 및 신장 독성 유발
실험군당 8마리의 ICR 생쥐(5주령, 수컷)를 사용하였다. 생쥐에 하기 표 1과 같이 인산 완충용액(phosphate-buffered saline, PBS)에 녹인 복숭아 추출물을 7일 동안 구강 투여 하였다. 복숭아 추출물을 마지막으로 투여하고 3시간 후에 PBS에 녹인 시스플라틴을 생쥐 kg 몸무게당 45mg(45mg/kg 몸무게)의 용량으로 복강 주사 하였다. 음성 대조군에는 복숭아 추출물과 시스플라틴 대신 PBS를 투여하였고, 양성대조군인 시스플라틴 투여군에는 복숭아 추출물 대신 PBS를 7일간 구강투여한 후 시스플라틴을 투여하였다. 시스플라틴을 투여하고 16시간 후에 체중을 측정하고 에테르로 생쥐를 마취 시킨 후, 심장에서 혈액을 분취하여 간 독성과 신장 독성과 관련된 생화학적 지표를 조사하였다. 간과 신장을 분리하여 각 장기의 무게를 측정하여, 생쥐 몸무게에 대한 간과 신장의 백분율을 각각 계산하였다.
| 실험군 | 구강투여 (7일) | 복강주사 (16시간) |
| 대조군 (그룹 I) | PBS | PBS |
| 시스플라틴 투여군 (그룹 Ⅱ) | PBS | 시스플라틴 (45mg/kg BW) |
| 백도 과육 + 시스플라틴 투여군 (그룹 Ⅲ) | 백도 과육추출물 (500mg/kg BW) | 시스플라틴 (45mg/kg BW) |
| 백도 과피 + 시스플라틴 투여군 (그룹 Ⅳ) | 백도 과피추출물 (500mg/kg BW) | 시스플라틴 (45mg/kg BW) |
| 황도 과육 + 시스플라틴 투여군 (그룹 Ⅴ) | 황도 과육추출물 (500mg/kg BW) | 시스플라틴 (45mg/kg BW) |
| 황도 과피 + 시스플라틴 투여군 (그룹 Ⅵ) | 황도 과피추출물 (500mg/kg BW) | 시스플라틴 (45mg/kg BW) |
| BW: 몸무게(body weight) PBS: 인산 완충용액(phosphate-buffered saline) | ||
1-2. 간과 신장 파쇄액 제조
적출한 간장과 신장은 냉장 보관한 1.15% 염화칼륨(KCl) 완충용액으로 신속히 세척하여 혈액을 제거한 다음, 흡습지로 수분을 최대한 제거하였다. 수분 제거를 마친 간과 신장에 즉시 염화칼륨(KCl) 완충용액을 10%(w/v%)가 되도록 가하고 얼음수조(ice-bath) 내에서 조직균질기(IKA-WERKE, T8, Homogenizer, Germany)로 파쇄하여 간 조직 및 신장 조직 균질액을 만들었다. 각 균질액을 2,000rpm에서 10분간 원심분리하였으며, 그 상층액을 일정량씩 취하여 간 조직 분획 및 신장 조직 분획을 준비하였고, 이를 지질과산화물(lipid peroxide : LPO)과 GSH의 함량 측정에 사용하였다.
1-3. 혈액 시료의 준비
심장에서 분취한 혈액은 바로 3,000rpm, 4℃에서 10분간 원심분리하여 혈청을 얻었다. 채취한 혈청을 이용하여 즉시 산화질소(nitric oxide)를 정량하였으며, AST(aspartate aminotransferase), ALT(alanine aminotransferase), 혈중 요소질소(blood urea nitrogen) 그리고 크레아티닌(creatinine)은 적어도 24시간 내에 정량하였다.
1-4. 산화질소(nitric oxide)의 정량
생체 속에는 항상 소량의 일정한 농도로 생성되어 생리적 기능을 유지하도록 하는 일산화질소(nitric oxide, NO)와 같은 자유 유리기(free radical)들이 있다. 감염질환, 스트레스 및 종양형성 초기에는 숙주방어를 위한 다양한 면역세포들이 활성화되며 이때 과다한 일산화질소 유리기가 생성된다. 이렇게 형성된 일산화질소는 바이러스, 박테리아 및 기생충 등과 같은 감염균을 공격하거나 또는 암세포형성의 초기단계에 종양세포를 파괴하여 생체를 보호한다. 그러나 과다한 양의 유리기가 오랜 시간 동안 생성되면 정상세포들의 기능까지 파괴되어 만성질환유발의 원인으로 작용한다. 이들 유리기는 사람 몸의 기능을 정상적으로 유지하는데 중요한 필수 단백질, 지질, 핵산 그리고 아미노산 등과 같은 세포 내 물질들을 불활성화시켜 결국에는 다양한 질환유발의 근본적 원인이 된다. 이렇게 과다 생성된 일산화질소는 활성산소(O2 -)와 결합하여 과산화질소(ONOO-)와 같은 또 다른 맹독성물질을 생성하므로 복합적인 유리기 독성이 나타난다. 따라서 산화질소의 함량을 하기와 같은 방법으로 정량하였다.
산화질소의 함량은 혈청에 함유된 아질산염(nitrite, NO2 -)과 질산염(nitrate, NO3 -)의 양을 그리스(Griess) 용액을 이용하여 측정하였다(Cortas N.K. and Wakid N.W., Clin . Chem., 36: pp1440-1443, 1990).
표준용액으로 아질산나트륨(NaNO2) 용액을 250, 125, 62, 31, 15, 7μM 로 준비하여 각각 100㎕씩 96 웰 플레이트(well plate)에 넣었고, 각 실험군에서 얻은 혈청은 2배 희석하여 100㎕씩 96 웰 플레이트(well plate)에 넣었다. 그리스(Griess) 용액은 0.2% 나프틸에틸렌디아민 디하이드로클로라이드(naphthylethylenediamine dihydrochloride)와 2% 술포닐아마이드(sulfonylamide)를 1:1로 사용직전에 혼합하여, 표준용액과 혈청이 있는 각 웰(well)에 100㎕씩 넣었다. 5분 동안 실온에서 반응시킨 후에 ELISA 리더(ELISA reader; Benchmark, Bio-Rad, U.S.A)를 이용하여 540nm에서 흡광도를 측정하였다. 표준곡선을 이용하여 산화질소의 함량을 정량하였다.
1-5.
AST
(
aspartate
aminotransferase
)와 ALT(
alanine
aminotransferase
)의 정량
아미노기 전달효소(aminotransferase)는 간에 풍부하게 존재하는 효소로서 정상적으로는 혈중에서 극미량으로 검출되나 간 질환 환자의 혈중에서는 다량으로 검출되어 간 독성을 측정하는데 유용한 지표가 되므로 간 독성 측정을 위해서 AST 및 ALT를 하기와 같이 정량하였다.
ALT 효소에 의해 알라닌 + α-케토글루타르산 → 피루브산 + 글루탐산(alanine + α-ketoglutaric acid → pyruvic acid + glutamic acid) 반응과정에서 피루브산(pyruvic acid)이 형성되고, AST 효소에 의해 아스파테이트 + α-케토글루타르산 → 옥살로아세테이트 + 글루탐산(aspartate +α-ketoglutaric acid → oxaloacetate + gluatmic acid) 반응과정에서 형성된 옥살로아세테이트(oxaloacetate)는 불안정하여 생성 즉시 피루베이트(pyruvate)로 변환이 된다. ALT와 AST 함량은 ALT와 AST에 의해 생성된 피루브산(pyruvic acid)을 2,4-디니트로페닐하이드라진(2,4-dinitrophenylhydrazine)과 반응시켜 나타나는 색깔의 정도를 505nm의 파장에서 각각 흡광도를 측정하여 조사하였다(Reitman S. and Frankel S., Am. J Clin . Pathol., Jul;28(1): pp56-63, 1957). ALT와 AST 측정용 키트(kit)는 아산제약(한국)의 제품을 사용하여 정량하였고, 용혈된 혈청 내에는 정상혈청보다 높은 ALT와 AST 효소가 있으므로 용혈된 혈청을 사용하지 않도록 주의 하였다.
15ml 코니컬-튜브(conical-tube)에 1ml의 알라닌-α-케토글루탐산(alanine-α-keto glutamic acid) 기질을 넣고 37℃ 오븐에서 5분간 가온하였다. 각 튜브(tube)에 0.2ml의 피검혈청을 넣고 37℃ 수조에서 30분간 반응시킨 다음 발색액(2,4-dinitrophenylhydrazine)을 1ml씩 넣고 실온에서 20분간 방치하였다. 각 튜브(tube)에 0.4N 수산화나트륨(NaOH) 용액 10ml씩을 넣고 충분히 혼합하여 반응을 멈추었다. 증류수를 블랭크(blank)로 하여 505nm에서 흡광도를 읽어 ALT 효소의 활성을 조사하였다. AST의 활성은 1ml의 아스파테이트-α-케토글루탐산(aspartate-α-keto glutamic acid) 기질을 넣고 37℃ 오븐에서 5분간 가온하였다. 각 튜브(tube)에 0.2ml의 피검혈청을 넣고 37℃수조에서 60분간 반응시킨 다음 ALT와 같은 방법으로 실험하여 505nm에서 흡광도를 측정하였다. 피루빈산 리튬(pyrubic acid lithium)을 이용하여 검량표준곡선을 작성하여, 피검혈청의 ALT와 AST 함량을 정량하였다.
1-6. 혈중
요소질소(blood urea nitrogen)의
정량
요소((NH2)2CO)는 단백질과 아미노산 대사의 주요 최종산물로써 간에서 생성되어 혈액을 통해 신장으로 이동한 후 소변으로 배설된다. 따라서 신장 기능이 악화되면 요소가 신장에서 여과되어 배설되지 못하여 혈중 요소의 함량이 증가되어 혈중 요소질소는 신장 기능을 평가하는 지표가 되므로 혈중 요소질소를 하기와 같이 정량하였다.
혈중 요소질소의 함량은 우레아제-인도페놀(Urease-Indophenol)법을 이용하여 측정하였다(Uchida K. and Tejima K., Rinsho Byori ., Oct;22:p207.1974). 혈중 요소질소(Blood urea nitrogen) 측정용 키트(kit; 아산제약, 한국)를 사용하여 요소(urea)의 가수분해(hydrolyze)시 생성되는 암모니아(NH3)를 정색반응을 통해 580nm에서 흡광도를 측정하였다.
15ml 코니컬 튜브(conical tube)에 우레아제(urease) 용액 2ml를 넣고 피검혈청 20㎕씩을 잘 섞은 후 37℃ 오븐에서 5분간 반응시켰다. 각 튜브(tube)에 2ml의 정색시약(NaOCl) 용액을 혼합하고 580nm에서 흡광도를 측정하였다. 표준시약으로 요소질소 30mg/dL과 블랭크(blank)로 증류수를 이용하여 피검혈청의 요소질소의 함량을 계산하였다.
1-7. 크레아티닌(
creatinine
)의 정량
단백질이 근육에서 에너지원으로 사용되고 나면 크레아틴이 생성되고 크레아틴은 분해되어 크레아티닌을 생성한다. 크레아티닌은 혈액 속으로 배출된 후, 신장에서 여과되어 소변으로 배설된다. 혈중 크레아티닌은 그 양이 항상 일정하고 신장 기능에 의해서만 변화가 되어, 신장의 기능을 알기 위한 중요한 지표가 되므로 크레아티닌을 하기와 같이 정량하였다.
크레아티닌의 함량은 자페법(Jaffe법; Taussky HH., Clin . Chim . Acta . May-Jun;1(3): pp210-224, 1956)을 이용하여 측정하였다. 크레아티닌이 피크린산과 반응하여 나타내는 노란색의 정색반응을 520nm에서 그 흡광도를 측정하였으며 혈청 내 크로모겐과의 간섭을 최소화한 크레아티닌(creatinine) 측정용 키트(kit; 아산제약, 한국)를 이용하여 측정하였다.
키트(Kit) 내의 제단백정색시액 4ml와 5배 희석한 피검혈청 100㎕를 잘 혼합하여 실온에서 20분간 방치 한 후에 3,000rpm에서 10분간 원심분리 하였다. 상층액 3ml을 튜브(tube)로 옮기고, 0.4N NaOH 용액을 1ml씩 넣어 20분간 실온에 방치한 후 520nm에서 흡광도를 측정하였다. 표준시액으로 크레아티닌 5mg/dL을 사용하여 피검혈청의 크레아티닌(creatinine)의 양을 계산하였다.
1-8. 지질과산화물(
lipidperoxide
)의 정량
불포화지방산이 산소에 노출되면 지질 과산화가 일어난다. 지질 과산화는 자유 유리기(free radical)에 의해 불포화지방산의 메틸렌(methylene; -CH2-)기로부터 수소원자(H·)를 탈취함에 따라 개시(initiation)된다. 생체막은 다량의 불포화지방산을 포함하고 있어서 지질 과산화로 인해 지질 분자의 구조적 변화가 넓은 범위에 걸쳐 일어나면 생체막 유동성(fluidity)의 감소, 막전위(membrane potential)의 감소, 이온투과성의 증가, 세포소기관 내용물의 누출 등이 일어나고 결국은 세포기능의 저하와 세포의 죽음을 초래한다. 지질과산화물과 그것의 분해산물 중에는 생체에 유해한 성분들이 있으며 대식세포기능의 억제, 단백질 합성 억제, 효소의 불활성, 트롬빈(thrombin) 과다 생성 등과 같은 유해 작용들이 보고되어 있다(Halliwell, B., Gutteridge, J.M. and Blake D., Philos. Trans. R Soc Lond B Biol Sci . Dec 17;311 (1152): pp659-671. 1985). 지질과산화물의 분해산물은 많은 종류의 카르보닐(carbonyl) 화합물을 포함하는데 대표적인 물질이 말론디알데하이드(malondialdehyde, MDA)로서 지질 과산화의 정도를 평가하기 위해 티오바르비투르산(thiobarbituric acid, TBA) 반응을 통하여 검출할 수 있으므로 하기와 같이 지질과산화물량을 정량하였다.
간 조직 균질액 중의 지질과산화물(lipidperoxide: LPO)인 MDA 함량은 티오바르비투르산법(thiobarbituric acid법; Ohkawa H. et al., Analytical Biochem. 95: pp351-358. 1978)으로 측정하였다. 간 조직 균질액 200㎕에 8.1% SDS 0.2ml, 20% 아세트산(acetic acid) 용액(pH 3.5) 1.5ml, 0.8% TBA 용액 1.5ml, 증류수 0.6ml를 가한 다음, 95℃ 항온수조에서 60분 동안 가열한 후, 실온에서 냉각시키고, 증류수 1ml와 n-부탄올:피리딘(n-butanol:pyridine = 15:1, v/v)의 혼합액 5ml를 첨가하여 격렬하게 혼합하였다. 이 혼합액을 4,000rpm에서 10분 동안 원심분리하여 TBA 반응물질이 존재하는 n-부탄올(n-butanol)층을 분리하여 532nm에서 흡광도를 측정하였다. LPO의 함량은 테트라메톡시프로판(tetramethoxypropane)을 사용하여 검량표준곡선을 작성한 다음, 이를 이용하여 피검혈청내 말론디알데하이드(malondialdehyde)의 양을 계산하였다.
1-9.
글루타시온(Glutathione)의
정량
GSH(glutathione)는 외부의 독성물질이 세포내로 침입했을 때 직접 반응하거나 GST(glutathione-S-transferase)에 의해 독성물질과 결합하여 무독하게 하는 기능을 가지고 있다. GST는 친전자성 외래물질을 기질로 하고 여기에 글루타시온(glutathione)을 공급 결합(conjugation)시켜 최종적으로 뇨 중으로 배설시킴으로써 해독작용을 한다고 알려져 있다. 그러므로 조직내 GSH의 고갈은 독성을 특히 간독성을 증가시키는 것으로 알려져 있으므로 하기와 같이 글루타시온을 정량하였다.
글루타시온(Glutathione, GSH)의 함량은 히가흐(Higach)의 방법 (Higach T., Nucleic Acid and Enzyme. 33: p1370. 1988)을 사용하여 정량하였다. 10% 간 조직 균질액에 동량의 10% 트리클로로아세트산(trichloroacetic acid) 용액을 가하여 3,000 rpm에서 20분간 원심분리한 다음, 상층액을 취하였다. 상층액 0.1ml에 0.01M 아질산염-0.2N 황산(0.01M NaNO2-0.2N H2SO4 = 1:9, v/v)의 혼합액 0.5ml를 가하고 5분간 방치하였다. 0.5% 술팜산 암모늄(sulfamic acid ammonium) 수용액 0.2ml를 가하여 격렬하게 혼합한 후, 1% 염화수은(HgCl2)과 3.4% 술파닐아마이드/0.4N 염산 혼합액(sulfanilamide/0.4N HCl 혼합액 = 1:9, v/v)을 1ml씩 가하고, 다시 0.1% N-1-나프틸 에틸 에네디아민(0.1% N-1-naphthyl ethyl enediamine)을 포함하는 0.4N 염산(HCl) 용액을 1 ml씩 가한 다음, 5분 동안 방치하였다가 540nm에서 흡광도를 측정하였다. GSH 표준품을 사용하여 검량표준곡선을 작성하고, 이를 이용하여 피검혈청내 GSH의 양을 계산하였다.
1-10. 통계 처리
실험결과는 평균값 ± SE로 표시하였다. 통계적 분석은 스튜던트 t-테스트(Student t-test)를 사용하였다. P 값(P value)이 0.05이하이면 유의성이 있는 것으로 평가하였다.
1-11. 실험 결과
시스플라틴을 kg 몸무게당 45mg의 용량으로 복강 주사한 시스플라틴 투여군에서는 대조군과 비교하여 간과 신장의 무게가 감소하였으나, 복숭아 추출물을 kg 몸무게당 500mg의 용량으로 7일 동안 먼저 투여한 후 시스플라틴을 투여한 군에서는 간과 신장의 무게가 거의 정상 수준으로 회복되었다(도 1 및 표 2,3 참조).
시스플라틴을 45mg/kg으로 복강 주사한 시스플라틴 투여군에서는 간 손상에 의해 혈액내 산화질소(nitric oxide), AST 및 ALT 효소의 양이 증가되었고 조직내 MDA가 증가되었으며 GSH의 고갈이 관찰된 반면, 시스플라틴을 복강 주사하기 전 7일 동안 구강으로 복숭아 추출물을 500mg/kg의 농도로 투여한 각 군에서는 시스플라틴만을 투여한 군에서 비해서 혈중 산화질소, AST와 ALT의 함량 모두가 현저히 감소하였고 조직내 지질과산화물의 생성 및 GSH의 고갈이 억제되었다(표 2 참조).
| 대조군 | 시스플라틴 (45㎎/㎏ BW) | 시스플라틴(45㎎/㎏ BW) | ||||
| 백도과육 | 백도과피 | 황도과육 | 황도과피 | |||
| 그룹 | Ⅰ | Ⅱ | Ⅲ | Ⅳ | Ⅴ | Ⅵ |
| L.W/BW(%) | 10.3 ± 0.1 | 8.3 ± 0.2### | 9.5 ± 0.4* | 9.8 ± 0.14** | 10.2 ± 0.2*** | 10.2 ± 0.4** |
| 산화질소 (μM) | 6.7 ± 0.9 | 26.6 ± 2.9### | 13.5 ± 1.5* | 11.9 ± 1.1** | 10.1 ± 1.6** | 12.2 ± 1.8** |
| AST(U/L) | 139.8 ± 3.1 | 268.8 ± 34.6# | 148.0 ± 16.3* | 155.4 ± 26.9* | 164.8 ± 6.7* | 153.5 ± 13.7* |
| ALT(U/L) | 44.3 ± 5.5 | 221.1 ± 20.5### | 55.3 ± 10.2*** | 60.6 ± 4.1*** | 60.9 ± 13.5*** | 64.4 ± 6.3*** |
| MDA (nmol/㎎) | 1.4 ± 0.2 | 6.5 ± 0.7## | 1.9 ± 0.4** | 1.5 ± 0.1*** | 1.8 ± 0.3** | 1.4 ± 0.2*** |
| GSH (nmol/㎎) | 15.6 ± 0.5 | 7.8 ± 0.5## | 14.9 ± 0.9** | 13.7 ± 1.1** | 12.7 ± 0.9** | 13.8 ± 1.3** |
| L.W(간의 무게, liver weight)/BW(몸무게, body weight) :생쥐 몸무게에 대한 간 조직 무게의 백분율 #P; < 0.01, ##P; < 0.001, ###P; < 0.0001 은 대조군과의 유의성 *P; < 0.05, **P; < 0.005, ***P; < 0.0005 은 시스플라틴만 처리한 군과의 유의성 | ||||||
시스플라틴을 45mg/kg으로 복강 주사한 시스플라틴 투여군에서는 신장 손상에 의해 혈액내 요소질소와 크레아티닌의 증가와 조직내 MDA의 증가가 관찰된 반면, 시스플라틴을 복강주사하기 전 7일 동안 구강으로 복숭아 추출물을 500mg/kg의 용량으로 투여한 각 군에서는 시스플라틴만을 투여한 군에 비해서 요소질소, 크레아티닌의 함량 모두가 현저히 감소하였고 조직내 지질과산화물의 생성도 억제되었다(표 3 참조).
따라서 복숭아 추출물은 시스플라틴 투여시 유발되는 간 독성과 신장 독성을 유의적으로 억제함을 확인하였다.
| 대조군 | 시스플라틴 (45㎎/㎏ BW) | 시스플라틴(45㎎/㎏ BW) | ||||
| 백도과육 | 백도과피 | 황도과육 | 황도과피 | |||
| 그룹 | Ⅰ | Ⅱ | Ⅲ | Ⅳ | Ⅴ | Ⅵ |
| K.W/BW(%) | 2.5 ± 0.1 | 1.9 ± 0.1# | 2.4 ± 0.1* | 2.4 ± 0.04** | 2.3 ± 0.1** | 2.3 ± 0.03** |
| BUN(㎎/㎗) | 12.3 ± 0.3 | 45.3 ± 1.2## | 13.6 ± 0.6*** | 13.1 ± 0.9*** | 12.4 ± 0.5*** | 14.1 ± 0.5*** |
| 크레아티닌 (㎎/㎗) | 3.3 ± 0.1 | 6.6 ± 0.3# | 4.1 ± 0.1*** | 4.1 ± 0.1*** | 4.1 ± 0.1*** | 4.3 ± 0.1** |
| MDA (nmol/㎎) | 2.4 ± 0.4 | 10.7 ± 0.9# | 3.7 ± 0.6*** | 2.6 ± 0.2*** | 3.8 ± 0.5*** | 3.9 ± 0.8*** |
| K.W(신장의 무게, kidney weight)/BW(몸무게, body weight) :생쥐 몸무게에 대한 신장 조직 무게의 백분율 #P; < 0.0005, ##P; < 0.00001 은 대조군과의 유의성 *P; < 0.05, **P; < 0.001, ***P; < 0.0005 은 시스플라틴만 처리한 군과의 유의성 | ||||||
실험예
2. 생쥐 대장암 세포주인 CT-26 세포를 주입한
생쥐에서
종양 생성에 대한 시스플라틴과 복숭아 추출물의 억제 효과
2-1. 종양 생성
실험군당 8마리의 흰 생쥐(BALB/c 생쥐; 5주령, 수컷)를 사용하였다. PBS에 CT-26 암세포(2× 107cells/ml)를 현탁시킨 후 100㎕(2× 106cells)를 생쥐의 옆구리 피하(subcutaneous)에 주입하였다. 암세포를 주입하고 24시간 후에 PBS에 녹인 복숭아 추출물 100㎕(500mg/kg 몸무게)를 구강 투여 하였고, 복숭아 추출물을 구강 투여하고 2시간 후에 시스플라틴 100㎕(5mg/kg 몸무게)를 복강투여 하였다. 15일간 매일 동일한 방법으로 복숭아 추출물과 시스플라틴을 투여하면서 생성되는 종양의 크기를 측정하였다. 표 4에 시스플라틴과 복숭아 추출물의 투여방법, 기간 및 용량을 나타내었다.
2-2. 생성된 종양 사이즈 측정 방법 및 종양의 부피 계산 방법
암세포를 주입하고 7일 경과 후에 종양이 눈에 보이는 정도로 자라면, 종양이 있는 부근의 털을 제거 한 후에, 버니어 캘리퍼스를 이용하여 종양의 길이(L)와 폭(W)를 측정하였다. 종양의 부피는 하기 수학식 1에 의해 계산되었다(Rene C.-Gaudreault, et al., Can. Res., 64, pp4654-4663, 2004). (도 2 및 표 5 참조).
| 실험군 | 구강투여(15일) | 복강투여(15일) | |
| 대조군 (그룹 Ⅰ) | PBS | PBS | |
| CT-26 생쥐 대장암 세포 주입군 (그룹 Ⅱ) | PBS | PBS | |
| CT-26 암세포주입 | 시스플라틴 투여군 (그룹 Ⅲ) | PBS | 시스플라틴 (5mg/kg BW) |
| 백도 과육추출물 투여군 (그룹 Ⅳ) | 백도 과육 추출물 (500mg/kg BW) | PBS | |
| 황도 과육추출물 투여군 (그룹 Ⅴ) | 황도 과육 추출물 (500mg/kg BW) | PBS | |
| 백도 과육 + 시스플라틴 투여군 (그룹 Ⅵ) | 백도 과육 추출물 (500mg/kg BW) | 시스플라틴a (5mg/kg BW) | |
| 황도 과육 + 시스플라틴 투여군 (그룹 Ⅶ) | 황도 과육 추출물 (500mg/kg BW) | 시스플라틴 (5mg/kg BW) | |
| BW: 몸무게(body weight) PBS: 인산 완충용액(phosphate-buffered saline) | |||
CT-26 생쥐 대장암 세포를 주입한 군에 비해서 암세포를 주입한 후 시스플라틴 5mg/kg을 매일 투여한 군에서 57.3%의 종양 성장 억제능이 관찰되었으며, 복숭아 추출물만을 매일 투여한 군에서도 종양 성장이 유의적으로 억제되었다. 암세포 주입 후 백도 과육 추출물 투여군에서는 51.9%, 황도 과육 추출물 투여군에서는 47.9%의 종양 성장 억제 효과가 관찰되었다. 시스플라틴과 백도 과육 추출물을 같이 투여한 군에서는 68.4%, 황도 과육 추출물을 같이 투여한 군에서는 71.6%의 종양 성장 억제 효과가 관찰되어 시스플라틴만을 투여하였을 때보다 복숭아 추출물을 같이 투여한 군에서 항암 효능이 더 높았다(표 5 및 도 2 참조).
따라서 백도와 황도 복숭아 추출물 자체도 시스플라틴과 유사한 항암효능을 보이며, 복숭아 추출물을 시스플라틴과 같이 투여할 경우 시스플라틴의 항암효능을 증가시킨다는 것을 확인할 수 있었다.
| 대 조 군 | CT-26세포 피하주입군 | CT-26 세포 피하 주입 | |||||
| 시스플라틴 (5㎎/㎏ BW) | 백도 과육 (500㎎ /㎏ BW) | 황도 과육 (500㎎ /㎏ BW) | 시스플라틴 (5㎎/㎏ BW) | ||||
| 백도 과육 (500㎎ /㎏ BW) | 황도 과육 (500㎎ /㎏ BW) | ||||||
| 그룹 | Ⅰ | Ⅱ | Ⅲ | Ⅳ | Ⅴ | Ⅵ | Ⅶ |
| 종양부피(㎎) | 0 | 364.9 ± 32.4 | 155.8 ± 12.8## | 175.5 ± 13.1# | 190 ± 21.0# | 115.2 ± 19.8## | 103.7 ± 14.9## |
| 종양성장 억제율(%) | 0 | 0 | 57.3 | 51.9 | 47.9 | 68.4 | 71.6 |
| BW: 몸무게(body weight) #P; < 0.0005, ##P; < 0.00005 는 CT-26 대장암 세포만 피하 주입한 군과의 유의성 종양 부피 = ( 길이 × 폭2 ) / 2 | |||||||
실험예
3. 생쥐 대장암 세포주인 CT-26 세포를 주입한
생쥐에서
시스플라틴에
의해 유발된 간 독성 및 신장 독성에 대한 복숭아 추출물의 억제 효과
상기 실험예 2의 실험을 통하여 복숭아 추출물의 항암 효능과 시스플라틴과 병용시 시스플라틴의 항암 효능을 증가시킨다는 것을 확인하고 생쥐를 희생시켰다. 생쥐에서 혈액을 채취하고, 간과 신장 조직을 적출하여 상기 실험예 1에서 설명한 방법을 사용하여 간 독성 및 신장 독성을 조사하였다.
하기 표 6에서 보이듯이 CT-26 대장암 세포를 주입한 생쥐에게 시스플라틴을 투여시 간의 무게가 감소되었으나 복숭아 추출물 투여군에서는 간의 무게가 감소하지 않았으며, 시스플라틴과 복숭아 추출물을 같이 투여한 군에서는 시스플라틴에 의해 감소된 간의 무게가 정상 수준으로 회복되었다(도 3 및 표 6 참조).
CT-26 생쥐 대장암 세포를 주입하고 시스플라틴을 투여한 군에서 혈중 산화질소의 생성 및 아미노기 전달효소인 AST와 ALT가 증가하였으며 조직내 지질과산화물인 MDA가 증가하였으나, 복숭아 추출물 투여군에서는 이러한 간 독성을 나타내는 지표들의 증가가 관찰되지 않았으며, 시스플라틴과 복숭아 추출물을 같이 투여한 군에서는 시스플라틴에 의한 이들 지표의 증가가 유의적으로 억제되었다.
독성물질의 해독에 중요한 역할을 하는 GSH도 시스플라틴 투여군에서 현저히 고갈되었으나, 복숭아 추출물 투여군에서는 고갈이 관찰되지 않았으며, 시스플라틴과 복숭아 추출물 투여군에서는 시스플라틴에 의한 GSH 고갈이 억제되었다(표 6 참조).
| 대 조 군 | CT-26세포 피하주입군 | CT-26 세포 피하 주입 | |||||
| 시스플라틴 (5㎎/㎏ BW) | 백도 과육 (500㎎ /㎏ BW) | 황도 과육 (500㎎ /㎏ BW) | 시스플라틴 (5㎎/㎏) | ||||
| 백도 과육 (500㎎ /㎏ BW) | 황도 과육 (500㎎ /㎏ BW) | ||||||
| 그룹 | Ⅰ | Ⅱ | Ⅲ | Ⅳ | Ⅴ | Ⅵ | Ⅶ |
| L.W/BW(%) | 8.3 ± 0.3 | 8.1 ± 0.2 | 6.6 ± 0.2# | 8.0 ± 0.2 | 7.9 ± 0.3 | 8.0 ± 0.6* | 7.9 ± 0.5* |
| 산화질소 (μM) | 11.0 ± 1.4 | 21.9 ± 1.1※※※ | 104.4 ± 3.7### | 23.8 ± 1.1 | 22.5 ± 1.7 | 61.0 ± 4.2** | 53.2 ± 1.9** |
| AST(U/L) | 75.7 ± 0.5 | 80.4 ± 1.0※※ | 280.1 ± 3.3### | 77.6 ± 1.8 | 74.5 ± 4.1 | 105.0 ± 2.8*** | 95.9 ± 7.6** |
| ALT(U/L) | 123.9± 0.4 | 156.5 ± 3.9※※ | 232.1 ± 7.5## | 146.4 ± 8.9 | 142.8 ± 39.2 | 158.1 ± 7.0* | 153.6 ± 6.7* |
| MDA (nmol/㎎) | 3.2 ± 0.2 | 4.9 ± 0.2※※※ | 17.0 ± 0.7### | 4.2 ± 0.8 | 5.8 ± 0.5 | 5.9 ± 1.0** | 4.1 ± 0.5** |
| GSH (nmol/㎎) | 23.1 ± 0.4 | 21.4 ± 0.4※ | 11.9 ± 0.3### | 21.6 ± 0.5 | 21.8 ± 0.1 | 20.4 ± 0.5** | 19.9 ± 1.9** |
| L.W(간의 무게, liver weight)/BW(몸무게, body weight) :생쥐 몸무게에 대한 간 조직 무게의 백분율 ※P; < 0.05, ※※P; < 0.005, ※※※P; < 0.0005 은 대조군과의 유의성 #P; < 0.05, ##P; < 0.005, ###P; < 0.00001 은 CT-26 세포 피하 주입한 군과의 유의성 *P; < 0.05, **P; < 0.0005, ***P; < 0.00001 은 CT-26 세포 피하 주입 후 시스플라틴만 투여한 군과의 유의성 | |||||||
CT-26 대장암 세포를 주입한 생쥐에게 시스플라틴을 투여시 신장의 무게가 감소되었으나 복숭아 추출물 투여군에서는 신장의 무게가 감소하지 않았으며, 시스플라틴과 복숭아 추출물을 같이 투여한 군에서는 시스플라틴에 의해 감소된 신장의 무게가 거의 정상 수준으로 회복되었다(도 3 및 표 7 참조). 신장 독성의 지표인 혈중 요소질소와 크레아티닌이 시스플라틴 투여군에서 현저히 증가하였으나, 복숭아 추출물 투여군에서는 대조군과 유사한 정도로 관찰되었으며, 시스플라틴과 복숭아 추출물을 같이 투여한 군에서는 시스플라틴에 의한 이들 지표의 증가가 현저히 감소되었다(표 7 참조).
| 대조군 | CT-26세포 피하주입군 | CT-26 세포 피하 주입 | |||||
| 시스플라틴 (5㎎/㎏ BW) | 백도 과육 (500㎎ /㎏ BW) | 황도 과육 (500㎎ /㎏ BW) | 시스플라틴 (5㎎/㎏) | ||||
| 백도 과육 (500㎎ /㎏ BW) | 황도 과육 (500㎎ /㎏ BW) | ||||||
| 그룹 | Ⅰ | Ⅱ | Ⅲ | Ⅳ | Ⅴ | Ⅵ | Ⅶ |
| K.W/BW(%) | 2.7 ± 0.2 | 2.7 ± 0.1 | 1.8 ± 0.03### | 2.3 ± 0.1 | 2.2 ± 0.1 | 2.1 ± 0.1*** | 2.1 ± 0.1** |
| BUN(㎎/㎗) | 15.1 ± 0.4 | 17.1 ± 0.6※ | 25.1 ± 0.7## | 15.3 ± 0.3 | 15.2 ± 0.3 | 19.8 ± 0.4* | 18.5 ± 0.2* |
| 크레아티닌(㎎/㎗) | 1.5 ± 0.1 | 2.3 ± 0.2※※ | 6.0 ± 0.2## | 2.5 ± 0.1 | 2.3 ± 0.2 | 3.4 ± 0.1** | 3.0 ± 0.3** |
| MDA (nmol/㎎) | 8.2 ± 1.4 | 8.7 ± 0.9 | 29.9 ± 3.3# | 10.6 ± 1.2 | 9.4 ± 1.0 | 15.6 ± 2.8* | 14.7 ± 0.7* |
| K.W(신장의 무게, kidney weight)/BW(몸무게, body weight) :생쥐 몸무게에 대한 신장 조직 무게의 백분율 ※P; < 0.05, ※※P; < 0.005 은 대조군과의 유의성 #P; < 0.005, ##P; < 0.0005, ###P; < 0.00001 은 CT-26 세포 피하 주입한 군과의 유의성 *P; < 0.05, **P; < 0.005, ***P; < 0.0005 은 CT-26 세포 피하 주입 후 시스플라틴만 투여한 군과의 유의성 | |||||||
결과를 종합해보면, 복숭아 추출물은 암세포의 성장을 억제하는 효능이 우수할 뿐만 아니라 시스플라틴과 같이 투여하였을 때 시스플라틴의 부작용인 간 독성과 신장 독성은 감소시키면서 항암효능은 증진시킴을 알 수 있었다.
복숭아 추출물은 고농도의 시스플라틴(45mg/kg)을 16시간 처리하여 유발한 간, 신장 독성뿐만 아니라, 암세포의 성장을 억제하기 위해 저농도의 시스플라틴(5mg/kg)을 15일간 투여하였을 때 항암 치료의 부작용으로 발생하는 간, 신장 독성도 유의적으로 억제함을 확인할 수 있었다.
본 발명의 복숭아 추출물을 포함하는 약학 조성물 및 건강기능식품의 제제예를 설명하나, 본 발명은 이를 한정하고자 함이 아닌 단지 구체적으로 설명하고자 함이다.
제제예
1.
산제의
제조
실시예 1의 복숭아 추출물 300 mg
유당 100 mg
탈크 10 mg
상기의 성분들을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조한다.
제제예
2. 정제의 제조
실시예 1의 복숭아 추출물 50 mg
옥수수전분 100 mg
유당 100 mg
스테아린산 마그네슘 2 mg
상기의 성분들을 혼합한 후 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조한다.
제제예
3. 캅셀제의 제조
실시예 1의 복숭아 추출물 50 mg
옥수수전분 100 mg
유당 100 mg
스테아린산 마그네슘 2 mg
통상의 캡슐제 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합하고 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조한다.
제제예
4. 주사제의 제조
실시예 1의 복숭아 추출물 50 mg
주사용 멸균 증류수 적량
pH 조절제 적량
통상의 주사제의 제조방법에 따라 1 앰플당(2 ㎖) 상기의 성분 함량으로 제조한다.
제제예
5.
액제의
제조
실시예 1의 복숭아 추출물 1000 ㎎
설탕 20 g
이성화당 20 g
레몬향 적량
정제수를 가하여 전체 1000 ㎖로 맞추었다. 통상의 액제의 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 갈색병에 충전하고 멸균시켜 액제를 제조하였다.
제제예
6. 건강 식품의 제조
실시예 1의 복숭아 추출물 1000 ㎎
비타민 혼합물 적량
비타민 A 아세테이트 70 ㎍
비타민 E 1.0 ㎎
비타민 B1 0.13 ㎎
비타민 B2 0.15 ㎎
비타민 B6 0.5 ㎎
비타민 B12 0.2 ㎍
비타민 C 10 ㎎
비오틴 10 ㎍
니코틴산아미드 1.7 ㎎
엽산 50 ㎍
판토텐산 칼슘 0.5 ㎎
무기질 혼합물 적량
황산 제1철 1.75 ㎎
산화아연 0.82 ㎎
탄산마그네슘 25.3 ㎎
제1인산칼륨 15 ㎎
제2인산칼슘 55 ㎎
구연산칼륨 90 ㎎
탄산칼슘 100 ㎎
염화마그네슘 24.8 ㎎
상기의 비타민 및 미네랄 혼합물의 조성비는 비교적 건강식품에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하며, 통상의 건강식품 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 과립을 제조하고, 통상의 방법에 따라 건강식품 조성물 제조에 사용할 수 있다.
제제예
7. 건강 음료의 제조
실시예 1의 복숭아 추출물 1000 ㎎
구연산 1000 ㎎
올리고당 100 g
매실농축액 2 g
타우린 1 g
정제수를 가하여 전체 900 ㎖
통상의 건강음료 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 약 1시간동안 85℃에서 교반 가열한 후, 만들어진 용액을 여과하여 멸균된 2 ℓ용기에 취득하여 밀봉 멸균한 뒤 냉장 보관한 다음 본 발명의 건강음료 조성물 제조에 사용한다.
상술한 바와 같이, 본 발명의 복숭아 추출물을 유효성분으로 함유하는 조성물은 항암제에 의해 유발되는 간 독성 및 신장 독성에 대한 억제 활성을 가질 뿐만 아니라, 복숭아 추출물만을 투여하였을 때도 항암제인 시스플라틴과 유사한 종양 성장 억제 효능을 보였으며, 항암제와 병용하였을 경우 항암제의 항암효능을 증진시킴을 확인함으로써, 항암제에 의해 유발되는 간 독성 및 신장 독성 질환의 예방 및 치료를 위한 약학 조성물 또는 건강기능식품으로서 이용될 수 있다.
Claims (5)
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- 항암제에 의해 유발되는 간 독성 및 신장 독성에 대한 억제 활성을 갖는 복숭아 추출물을 유효성분으로 포함하는 항암보조제.
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| KR1020060043478A KR100826311B1 (ko) | 2006-05-15 | 2006-05-15 | 항암제에 의해 유발되는 간 독성 및 신장 독성에 대한 억제활성을 갖는 복숭아 추출물을 유효성분으로 함유하는 약학조성물 |
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| KR20070110689A KR20070110689A (ko) | 2007-11-20 |
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|---|---|---|---|---|
| KR101689513B1 (ko) * | 2015-10-06 | 2016-12-27 | 한국 한의학 연구원 | 백부근 추출물을 유효성분으로 함유하는 말초신경병증 예방, 개선 또는 치료용 조성물 |
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| KR20040101961A (ko) * | 2004-11-02 | 2004-12-03 | 전현철 | 새콤한 달콤한 천연(天然)의 봉숭아 녹차 |
| KR20050080881A (ko) * | 2004-02-11 | 2005-08-18 | 채규윤 | 도인으로부터 추출된 신규 화합물 및 이를 포함하는 염증치료제 조성물 |
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2006
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