CN104825506B - 楔叶茶藨抗肾损伤的医药用途 - Google Patents

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本发明涉及天然药物及医药保健领域，具体涉及楔叶茶藨(Ribes diacanthum Pall,RDP)及在制备抗肾损伤药物中的用途。药效学试验证明，楔叶茶藨对顺铂以及单侧输尿管结扎诱导的肾损伤具有显著的保护作用，且有效剂量低，无毒副作用。因此，楔叶茶藨可能成为预防和治疗肾脏疾病的备选药物。

Description

楔叶茶藨抗肾损伤的医药用途
技术领域
本发明涉及天然药物及医药保健领域，具体涉及楔叶茶藨(Ribes diacanthumPall,RDP)及在制备抗肾损伤药物中的用途。
背景技术
肾脏疾病是常见病、多发病，国内大规模流行病学调查显示，我国慢性肾病的发病率高达10.8％，中国目前已有1.2亿肾脏疾病患者，每年每百万人中近100人因肾脏疾病导致肾功能衰竭，尿毒症是肾功能衰竭发展的最后阶段。维持性血液透析和肾移植是肾功能衰竭终末期的主要治疗方法。血液透析过程中往往会出现许多并发症，如：心律失常导致的猝死等。而且疲倦、注意力不集中、恶心、呕吐等症状也严重影响患者的生活质量。肾脏替代治疗虽然使患者生存时间可以延长20年或更长，肾移植患者生活质量也好于血透和腹透患者，但是供体奇缺、高昂的肾移植费用均不能满足广大患者的需要。因此，广大的医学工作者正在为攻克这一顽症，寻求有效的治疗手段进行艰苦的探索。而发现临床有效的天然药物并从中识别活性成分/组分是创制中药新药的一条重要途径。
Ribes diacanthum Pall记载于《中国植物志》，又称双刺茶藨子，为虎耳草科(Saxifragaceae)落叶灌木，产自黑龙江(大兴安岭)、吉林(长白山、漫江)、内蒙古(东部、南部)。生于沙丘、沙质草原及河岸边，尤其在沙漠地区最常见，海拔达1500米。《内蒙古植物药志》中记载，楔叶茶藨的果实可入中药，具有解毒功能，主治肝炎。它的地上部分(叶、茎、果实)的水提物是蒙古国民间治疗肾脏病的有效药物，具有利尿和排石的功能(Ligaa U,Davaasuren B,Ninjil N.2006.Medicinal plants of Mongolia used in Western andEastern medicine.JKC Printing,Ulaanbaatar,Mongolia.p 374.)。化学研究表明，楔叶茶藨提取物的乙酸乙酯部位表现出显著的清除自由基的能力(Bayarmaa Birasuren,HyeLim Oh,Cho Rong Kim,Na Yeon Kim,Hye Lyun Jeon,and Mee Ree Kim.AntioxidantActivities of Ribes diacanthum Pall Extracts in the Northern Region ofMongolia.Prev Nutr Food Sci,Vol 17,p 261～268(2012))。但是，关于Ribesdiacanthum Pall保护肾脏的药理作用及机制还未见报道。
发明内容
发明人经前期研究发现，Ribes diacanthum Pall对顺铂以及单侧输尿管结扎诱导的肾损伤具有显著的保护作用，且有效剂量低，无毒副作用。因此，楔叶茶藨可能成为预防和治疗肾脏疾病的备选药物，极具开发前景。
下面结合药效学试验对楔叶茶藨防治肾脏疾病的作用做详细的阐述。
药效学试验所用的样品如下：
注射用顺铂冻干粉使用注射用生理盐水溶解后，配制成5mg/mg的顺铂溶液。
待测样品：取楔叶茶藨50g，加8倍量水浸泡0.5小时，煎煮两次，每次30分钟，合并两次煎液，水浴浓缩为100mg/kg，200mg/kg，400mg/kg的水煎液。
一、楔叶茶藨对顺铂引起的血肌酐(Scr)和血尿素氮(BUN)升高的调节作用
实验方法：ICR小鼠，体重22±2g，随机分为对照组、模型组、高剂量给药组、中剂量给药组和低剂量给药组，对照组10只，模型组和高中低给药组每组15只。高中低给药组连续灌胃给药14天，对照组和模型组连续灌胃双蒸水14天，在第8天给药后1h，对照组腹腔注射生理盐水，模型组和高中低给药组腹腔注射顺铂溶液，连续腹腔注射5天造模，造模5天后，第15天眼眶取血，将处理好的检测血肌酐(Scr)和血尿素氮(BUN)水平。Scr和BUN是临床上评价肾功能的金指标。Scr和BUN值高于正常范围通常提示肾实质与肾功能严重受损。
实验结果见图1和图2。由图1和图2可见，顺铂连续5天造模后，Scr和BUN水平明显升高，与对照组比较均有显著性差异，提示肾损伤模型复制成功。与模型组相比，楔叶茶藨高中低剂量组的Scr水平均降低，与模型组比较有显著性差异，高剂量组的尿素氮水平下降，与模型组比较有显著性差异，说明楔叶茶藨对顺铂诱导的肾功能损伤有保护作用，且高剂量的作用最显著。
二、楔叶茶藨对顺铂引起的肾脏组织病理损伤的保护作用
实验方法：动物分组，模型复制及给药方法同前。在实验的第15天麻醉后摘取左肾，用10％的甲醛固定，石蜡包埋，5μm连续切片，苏木素-伊红(HE)染色，光学显微镜下进行病理组织学观察。
实验结果见图3和图4。由图3和图4所示，顺铂引起的小鼠肾组织病理损伤主要表现为肾小管上皮细胞变性、坏死，少数肾小管腔内有透明管型。楔叶茶藨组能明显减轻顺铂引起的肾损伤程度，其中高剂量组效果最好，与模型组比较有统计学显著性差异。
三、楔叶茶藨对顺铂引起的小鼠体重与存活率影响的保护作用
实验方法：动物分组，模型复制及给药方法同前。在实验的第15天，采用毛细管取血法取血，并添加1.5mg/ml EDTA为抗凝剂。血样先静置10min后放入冰盒中保存，检测红细胞、白细胞和血小板计数以及血红蛋白含量，并在每天灌胃前记录小鼠存活只数以及体重。
实验结果：见表1和表2。
表1楔叶茶藨对顺铂诱导小鼠体重与存活率影响的保护作用
注：*P＜0.05,**P＜0.01vs.对照组，#P＜0.05,##P＜0.01vs.模型组
表2楔叶茶藨对顺铂诱导小鼠外周血细胞影响的调节作用
注：*P＜0.05,**P＜0.01vs.对照组，#P＜0.05,##P＜0.01vs.模型组
由表1可见，楔叶茶藨可以逆转顺铂引起的小鼠体重减轻和死亡率增加，与模型组比较有统计学显著性差异，提示药物有降低顺铂肾毒性的作用。
由表2可知，顺铂能够使血液中的红细胞计数和血红蛋白含量升高，白细胞和血小板计数下降，与空白组比较有显著性差异。楔叶茶藨能降低各项指标的异常改变，说明药物对顺铂诱导的血常规异常具有显著的改善作用。
四、楔叶茶藨对单侧输尿管结扎所致的肾损伤的保护作用
实验方法：ICR小鼠，体重22±2g，随机分为假手术组、单侧输尿管结扎(UUO)组和楔叶茶藨不同给药时间组，每组5只。其中UUO组采用10％水合氯醛0.2ml/10g麻醉小鼠，腹部正中切口暴露并分离左侧输尿管，在靠近肾门处用4号线结扎输尿管后逐层缝合肌肉和皮肤，假手术组暴露输尿管但不予结扎，并每天灌胃双蒸水。给药14天组在造模的一周前开始灌胃，楔叶茶藨给药7天组在造模当天开始灌胃，直至实验结束。术后7天脱颈椎处死小鼠后，采用4℃预冷的生理盐水灌注冲洗至整个肾脏颜色变苍白后，摘取左肾，采用10％的甲醛固定，石蜡包埋，5μm连续切片，苏木素-伊红(HE)染色及Masson染色，光学显微镜下进行病理组织学观察。
实验结果：见图5和图6。由图5和图6可见，UUO小鼠模型肾损伤主要表现为肾小管上皮细胞变性，小管腔和肾盂扩大，小管腔中的管型和球囊腔扩大。单侧输尿管梗阻3天和7天时，各组肾间质未见明显的炎细胞浸润和纤维组织增生。楔叶茶藨能减轻肾小管上皮细胞变性，肾小管中的管型减轻，球囊腔扩张减轻。Masson染色显示给药后间质无纤维组织增生。说明楔叶茶藨对单侧输尿管结扎引起的肾损伤具有一定的保护作用。
附图说明
图1是RDP对顺铂诱导的小鼠Sc变化的影响(其中：*P＜0.05,**P＜0.01vs.对照组，#P＜0.05,##P＜0.01vs.模型组)
图2是RDP对顺铂诱导的小鼠BUN变化的影响(其中*P＜0.05,**P＜0.01vs.对照组，#P＜0.05,##P＜0.01vs.模型组)
图3是RDP对顺铂诱导的小鼠肾脏组织病理变化的影响(H&E,400x)
图4是小鼠肾脏组织病理评分(其中*P＜0.05,**P＜0.01vs.对照组，#P＜0.05,##P＜0.01vs.模型组)
图5是RDP对单侧输尿管结扎小鼠肾组织病理变化的影响(H&E,400x)
图6是RDP对单侧输尿管结扎小鼠肾组织病理变化的影响(Masson染色，400x) 。

Claims (3)

1.楔叶茶藨用于制备抗肾损伤的药物的用途。
2.楔叶茶藨水提取物用于制备抗肾损伤的药物的用途。
3.权利要求2的用途，其中楔叶茶藨水提取物的制备方法包括：将楔叶茶藨加水浸泡或煎煮即得。
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