CN1785250B

CN1785250B - 一种含丹参的中药粉针剂

Info

Publication number: CN1785250B
Application number: CN 200410093882
Authority: CN
Inventors: 李旭; 郑永锋
Original assignee: Tianjin Tasly Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Tasly Pharmaceutical Group Co Ltd
Priority date: 2004-12-10
Filing date: 2004-12-10
Publication date: 2010-05-12
Anticipated expiration: 2024-12-10
Also published as: CN1785250A

Abstract

本发明公开了一种含丹参的中药粉针剂，它以丹参、三七和冰片或降香油为原料药，其制备工艺步骤为：(1)将丹参和三七混合或单独制成提取物；(2)加水使提取物溶解，加入冰片或经包合的降香油，加入骨架材料，溶解；(3)超滤；(4)超滤液冷冻干燥或喷雾干燥，制成粉针剂。本发明的粉针剂稳定而有效。

Description

一种含丹参的中药粉针剂

技术领域

本发明涉及一种治疗冠心病的中药，特别涉及一种含丹参的中药粉针剂。

背景技术

随着生活水平的提高、世界人口老龄化及发病群体的年轻化，心脑血管病人逐年增加，已经成为危害人类健康的第二大疾病。心绞痛是一种由心肌暂时缺血、缺氧所引起的，以发作性胸痛或胸部不适为主要表现的临床综合症。冠心病心绞痛是指由于冠状动脉硬化或痉挛导致心肌缺血、缺氧所引起的心绞痛，约占心绞痛患者的90％。

目前治疗心绞痛的方法以扩张血管、降低血黏度、抗血小板聚集、抗凝血为主。应用的传统西药为硝酸酯、亚硝酸酯类、β-受体阻制剂、钙拮抗剂等，但是均存在较大的毒副作用，不宜长期服用，多为症状性的治疗而对病程进展无较大作用。例如服用硝酸甘油后有时会出现头胀、头内跳痛、心跳加快，甚至昏厥[参见新编药物学[第14版)264页]，近年来又发现有致严重低血压[参见中国现代医学杂志1997；7(4)：42；陕西医学杂志1996；25(5)：315]、易产生耐受性[参见南方护理杂志1996；3(5)：7～9]等问题，阻碍了其在临床上的应用。

虽然亦有不少治疗心绞痛的中成药，其中丸、散、膏、丹、汤剂早已成为古老的历史，现代人极少应用。目前市场上复方丹参制剂有片剂、胶囊、滴丸等制剂出售，但普通片剂、胶囊生产工艺较落后，在疗效方面较差；滴丸制剂起效快，也能适合心血管病人的急救之需。但现有市场上适合急救之用的复方丹参制剂较少，不能满足临床急救的需要。注射剂型在工艺质量疗效毒性等方面要求高，其研制具有较高的难度，但复方丹参注射剂型在临床急救方面具有广阔的前景，研制质量高疗效好的复方丹参注射剂型就成为医药工作者追求的目标。

发明内容

本发明的目的在于提供一种稳定而有效的含丹参的注射剂，特别是粉针剂。

本发明通过以下方案予以实施：

本发明是通过下述技术步骤实现的：以丹参、三七和冰片，或者丹参、三七和降香油为原料药，按照以下步骤进行制备：

(1)将丹参、三七混合或单独制成提取物；

(2)加水使提取物液溶解，加入冰片或经包合的降香油，加入骨架材料，溶解；

(3)超滤；

(4)超滤液冷冻干燥或喷雾干燥，制成粉针剂。

上述原料药的重量百分比为丹参20％～97％、三七2％～79％、冰片或降香油0.2％～3％；优选为丹参63.0％～94％、三七4.0％～35.0％、冰片或降香油0.5％～2.0％；更优选为丹参75.2％～90％、三七9％～23.5％、冰片或降香油0.5％～1.3％；最佳为丹参82.87％、三七16.21％、冰片或降香油0.92％.上述原料药的重量百分比之和为100％.

本发明技术步骤(1)中，可用一般的提取方法进行提取，例如用水、醇、醇水对丹参和三七进行混合或者分别单独提取，其中的醇一般为低级醇如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇等，提取液浓缩成浸膏得到提取物。

本发明技术步骤(2)中，经包合的降香油是指，加入0.2％～0.8％β-环糊精或羟丙基-β-环糊精，搅拌溶解，滤过，制成降香油包合物溶液。

本发明技术步骤(2)中，骨架材料选自但不限于甘露醇、葡萄糖、氯化钠、右旋糖酐、乳糖、水解明胶、山梨醇、甘氨酸钠、磷酸二氢钠、氨基乙酸中的一种或多种；优选甘露醇、氯化钠、葡萄糖或乳糖；最佳为甘露醇或乳糖。提取物与骨架材料的重量比为1∶0.1～1∶1.2，优选柴胡提取物与骨架材料的重量比为1∶0.2～1∶1.0。

本发明技术步骤(2)中，除了骨架材料外，还可以有抗氧剂或pH调节剂，或两者均有。抗氧剂选自但不限于亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、乙二胺四乙酸二钠、盐酸半胱氨酸、巯基乙酸、蛋氨酸、维生素C等中的一种或几种；提取物与抗氧剂的重量比为1∶0.0001～1∶0.005。pH调节剂选自但不限于盐酸、氢氧化钠、碳酸氢钠、磷酸盐、醋酸及其盐、枸橼酸及其盐、氨基酸及其盐等重的一种或几种；提取物与pH调节剂的重量比为1∶0.02～1∶0.07。

本发明技术步骤(3)中，在超滤之前进行粗滤或者不进行粗滤。初步澄清处理可用一般的材料如纱布、丝绢等进行粗滤，也可用较专业的材料如陶瓷膜进行微滤，也可经高速离心后分取上清液，也可用絮凝剂如壳聚糖絮凝澄清剂、101果汁澄清剂、ZTC1+1天然澄清剂、蛋清絮凝剂等吸附澄清而除去药液中较大的悬浮颗粒，还可用醇沉法除去大部份杂质。既可单用上述澄清方法，也可联合应用，例如粗滤-吸附澄清，吸附澄清-高速离心，粗滤-微滤，粗滤-醇沉等。初步澄清处理的溶液可不浓缩或适当浓缩后进行下一步的超滤；优选不进行浓缩即进行下一步的超滤。

本发明技术步骤(3)中，超滤所用的超滤膜可为二醋酸纤维素膜(CA)、三醋酸纤维素膜(CTA)、氰乙基醋酸纤维素膜(CN-CA)、聚砜膜(PS)、磺化聚砜膜(SPS)、聚醚砜膜(PES)、磺化聚醚砜膜(SPES)、聚砜酰胺膜(PSA)、酚酞侧基聚芳砜膜(PDS)、聚偏氟乙烯膜(PVDF)、聚丙烯腈膜(PAN)、聚酰亚胺膜(N)、纤维素膜、甲基丙烯酸甲酯-丙烯腈共聚物膜(MMA-AN)、聚丙烯腈/二醋酸纤维素(PAN/CA)共混膜，动态形成的超滤膜，以及上述膜的改性膜。优选为二醋酸纤维素膜(CA)、三醋酸纤维素膜(CTA)、聚砜膜(PS)、磺化聚砜膜(SPS)、聚醚砜膜(PES)、磺化聚醚砜膜(SPES)、聚砜酰胺膜(PSA)，聚偏氟乙烯膜(PVDF)、聚丙烯腈膜(PAN)。

上述超滤膜的截留分子量一般为6000～80000，优选为10000～70000，最佳为20000～50000。

超滤既可采用错流过滤，也可采用死端过滤，但优选错流过滤。

超滤工艺的操作条件如下：

(1)超滤的进液口压力为0.1～0.5MPa，优选为0.1～0.35Mpa，最佳为0.25～0.35Mpa；超滤的出液口压力比进液口压力低0.5～0.25kPa。超滤初期采用较低压力，然后慢慢升压；在超滤过程中，采用周期性压力波动，压力波动差为0.1～0.2Mpa。

(2)料液流速为1.0～4.0m/s，优选为2.0～3.0m/s.超滤过程中，采用周期性流量波动以便在膜通道内产生脉动流或不稳定流，流速波动差为1.0～2.0m/s.

(3)在超滤系统中间歇通入高压惰性气体如氮气，形成气液脉冲流，周期为0.5小时～2小时通气一次，每次1分钟。

(3)料液温度为15～50℃，优选为20～40℃。

(4)当料液原液被浓缩1/15～1/5时，再加水或稀醇溶液超滤1～2次；优选为当料液原液被浓缩1/12～1/8时，再加水或稀醇溶液超滤1～2次。

(5)料液的PH值控制在5～9，优选为6.0～7.5；

(6)反冲洗条件：反冲洗压力为0.15～2.5MPa，反冲洗周期为0.5～1.5小时、反冲洗时间为1min～10min。当将超滤组件并联使用交替反冲的方法时，其中一套或几套进行正常的超滤并分流出一部分滤液来反冲另一套或几套组件的超滤膜，间隔一段时间后交换进行，一般是工作10～20min，反冲30sec～3min。

(7)化学清洗周期为0.5个月～2个月，化学清洗药剂一般为稀酸、稀碱、表面活性剂，优选为稀碱例如0.5％～4.0％氢氧化钠，1.5％氢氧化钠和2％次氯酸钠的混合溶液等，pH值为10～12，清洗工作压力为0.05～1.0MPa。在用化学清洗剂清洗之后，再用水冲洗至近中性。

在超滤过程中，既可单独使用周期性压力波动或者周期性流量波动或者周期性通入惰性气体，也可联合使用，即周期性压力波动和周期性流量波动联合使用，或者周期性压力波动和周期性通入惰性气体联合使用，或者周期性流量波动和周期性通入惰性气体联合使用，或者三者一起联合使用。

本发明技术步骤(4)中的冷冻干燥步骤为：先将滤液预冻至-50℃～-30℃，保温1～5小时，抽真空，在真空状态下，15～30小时内，将温度升至-10～-3℃，再在2～10小时内将温度升至15～50℃，继续保持3～10小时，将干粉在无菌条件下分装于灭菌注射用瓶中，封口即得。优选为先将滤液预冻至-40℃～-35℃，保温1～3小时，抽真空至压力10Pa～15Pa并保持该真空状态，在20～25小时内，将温度升至-7～-4℃，再在3～6小时将温度升15～40℃，继续保持3～6小时，将干粉在无菌条件下分装于灭菌注射用瓶中，封口即得。

本发明技术步骤(4)中的喷雾干燥步骤为：将滤液泵入喷嘴，调节喷雾干燥机喷气压力，在喷气压力为190～500kPa，抽力550～600kPa，进口温度160℃～290℃，出口温度在60℃～95℃的状态下进行喷雾干燥；样品被喷入干燥室，微小颗粒的干燥品被送到旋风台，使湿气和干粉分离，干粉收于收集器中，在无菌条件下分装于灭菌注射用瓶中，封口即得。优选参数为喷气压力为250～400kPa，抽力560～590kPa，进口温度200℃～250℃，出口温度在65℃～80℃。

上述包合物溶液或冰片、骨架材料也可不经超滤而直接溶于提取物超滤液中冷冻干燥或喷雾干燥。

也可将上述提取物、骨架材料和经包合的降香油在超滤后制成水针剂，即所述步骤(4)中不经干燥步骤，直接将滤液制成水针。

为考察本发明药物的稳定性，我们用加速实验法对本发明粉针剂和现有技术的丹参注射液的药液澄明度或水溶性、pH值等方面进行了对比考察。

实验例一

(一)药物：

(1)以丹参、三七和冰片为原料制成的本发明粉针剂(简称粉针1)；

(2)以丹参、三七和降香油为原料制成的本发明粉针剂(简称粉针2)；

(3)现有技术的丹参注射液：依照卫生部药品标准Z20-34(标准编号：WS3-B-3766-98)制成(简称现有注射液)。

(二)实验方法

1.将上述药物同置于37℃恒温恒湿箱中，每隔一个月抽样检查一次，共放3个月。检查项目如下：(2)澄明度检查：灯检看水针和现有注射液是否有沉淀物；分别取粉针1和粉针2各0.5g，加2ml蒸馏水溶解后，灯检观察是否有沉淀物产生。(2)药液pH值检查：用25型酸度计测定药液pH值。现有注射液直接测定；粉针1和粉针2则分别取0.5g，分别加2ml蒸馏水溶解后，再进行测定。结果见表1。

2.将粉针1和粉针2置于冰箱(约10℃)中连续考察6个月，考察澄明度与pH值的变化情况。结果见表2。

(三)结果

表1

表2

由上述测定结果可见，本发明药物的稳定性优于现有技术药物的稳定性。中药注射液一般在受热的情况下，易破坏，在冷的环境下，因溶解度减少而产生沉淀。但本发明粉针剂不因在冷的环境下而影响其溶解性或澄明度。

实验例二本发明药物对实验性冠心病心绞痛的影响

1材料与方法

1.1实验材料粉针1、粉针2、现有注射液同实验例一的药物，粉针1和粉针2在注射前用蒸馏水溶解。Wistar种大鼠，雌雄各半，体重(Wt)280土20g，昆明种小鼠，雌雄各半，Wt20土2g。

1.2实验方法

1.2.1急性心肌缺血测定取ECG标准II导联正常的大鼠36只，随机分为4组，采用尾静脉注射给药；粉针1组、粉针2组给药量为5.0g生药/kg，现有注射液组给药量为1ml/kg，正常对照组给予生理盐水1ml/kg；随后立即经大鼠腹部皮下注射垂体后叶素20u/kg，即刻描记1、3、5、10、20和30min的ECG，比较给药前后ECG的J点上升或ST段抬高幅度、持续时间和ST段抬高毫伏数(∑ST)的差别。

1.2.1常压耐缺氧测定取小鼠36只，随机分为4组，用腹腔注射给药，粉针1组、粉针2组给药量为5.0g生药/kg，现有注射液组给药量为1ml/kg，正常对照组给予生理盐水1ml/kg。各组给药30min后再经皮下注射盐酸异丙肾上腺素注射液20mg/kg，15min后将各组取1只小鼠同时放人内置氢氧化钠和氯化钙各50g的800ml密封玻璃容器内，以吸收CO2和水蒸汽。密封容器盖，启动秒表，记录各鼠存活时间，并计算其存活时间延长百分率。

1.2.3血清肌酸磷酸激酶(CK)和乳酸脱氢酶(LDH)测定取大鼠36只，随机分为4组，各组每鼠每日10AM皮下注射盐酸异丙肾上腺素注射液2mg/kg，连续3日；每次皮下注射20mi n后，采用尾静脉给药，粉针1组、粉针2组给药量为5.0g生药/kg，现有注射液组给药量为1ml/kg，正常对照组给予生理盐水1ml/kg，连续4日，并于第4日给药后20min断头取血，测定LDH和CK.

1.3统计学处理计量用x±s表示，显著性检验用t检验，计数资料用X2检验，当p＜0.05有统计学意义。

2结果

各组急性心肌缺血ECG变化见表3。各组常压耐缺氧变化见表4；各组CK和LDH变化见表5。

表3急性心肌缺血ECG变化比较(x±s)

注：与正常对照组比较*P＜0.05，**P＜0.01

与现有注射液组比较^△P＜0.05

表4 常压耐缺氧变化比较

组别	例数(n)	存活时间(x±s，min)	存活时间延长率(％)
组别	例数(n)	存活时间(x±s，min)	存活时间延长率(％)	粉针1组	9	32.79±1.19**<sup>△</sup>	39.19<sup>△</sup>
粉针2组	9	32.91±1.18*<sup>△</sup>	39.22<sup>△</sup>	粉针1组	9	32.79±1.19**<sup>△</sup>	39.19<sup>△</sup>
粉针2组	9	32.91±1.18*<sup>△</sup>	39.22<sup>△</sup>	现有注射液组	9	24.65±1.22*	18.49
正常对照组	9	21.75±1.21	-	现有注射液组	9	24.65±1.22*	18.49

注：与正常对照组比较*P＜0.05，**P＜0.01

与现有注射液组比较^△P＜0.05

表5各组CK和LDH变化比较(x±s，HU/L)

组别	例数(n)	CK	LDH
组别	例数(n)	CK	LDH	粉针1组	9	2805.25±416.35*<sup>△</sup>	167.26±28.67**<sup>△</sup>
粉针2组	9	2796.44±410.36**<sup>△</sup>	165.49±27.28**<sup>△</sup>	粉针1组	9	2805.25±416.35*<sup>△</sup>	167.26±28.67**<sup>△</sup>

组别	例数(n)	CK	LDH
组别	例数(n)	CK	LDH	现有注射液组	9	1678.32±451.69**	181.67±26.89**
正常对照组	9	3635.18±497.67	281.24±27.11	现有注射液组	9	1678.32±451.69**	181.67±26.89**

注：与正常对照组比较*P＜0.05，**P＜0.01

与现有注射液组比较^△P＜0.05

本研究结果提示，本发明药物对抗垂体后叶素影响的冠状动脉痉挛造成的心肌缺血性ECG改变，改善冠脉循环，从而使Sr段上移、T波抬高和心率减慢；能显著延长心肌耐缺氧存活时间，增加心肌耐缺氧能力，从而对心肌缺氧有一定的保护作用；抑制心肌CK和四髓的溢出，减轻缺血造成的心肌细胞损伤，从而减少心肌缺血范围。

具体实施方式

以下结合实施例对本发明作进一步的阐述。这些实施例仅用于例举的目的，而不是以任何方式限制本发明。

实施例一

原料药采用丹参450g、三七140g、降香油8g。

降香油中加入0.5％羟丙基-β-环糊精水溶液，搅拌溶解，滤过，制成包合物溶液。用乙醇提取丹参和三七，得到丹参和三七的乙醇提取液，用纱布将此提取液过滤，收集滤液，滤液浓缩得到相对密度为1.32～1.40(55℃)的浸膏，加入上述包合物溶液，再加入甘露醇49g，加水溶解，粗滤过，滤液超滤；超滤液先预冻至-40℃，保温3小时，抽真空至压力13Pa并保持该真空状态，20小时内，将温度升至-7℃，再在5小时内将温度升至30℃，继续保持3小时，将干粉在无菌条件下分装于灭菌注射用瓶中，封口即得。

上述超滤的条件为：滤液用截留分子量为6000的二醋酸纤维素膜进行超滤，过滤方式采用错流过滤。超滤的进液口压力为0.1Mpa，超滤的出液口压力比进液口压力低0.5kPa。超滤初期采用较低压力，然后慢慢升压；在超滤过程中，采用周期性压力波动，压力波动差为0.1Mpa。料液流速为1.0m/s，超滤过程中，采用周期性流量波动以便在膜通道内产生脉动流或不稳定流，流速波动差为1.0m/s，在超滤系统中间歇通入氮气，形成气液脉冲流，周期为0.5小时通气一次，每次1分钟。料液温度为15℃，当料液原液被浓缩1/15时，再加水或稀醇溶液超滤1次，料液的PH值控制在5。反冲洗压力为0.15MPa，反冲洗周期为0.5小时、反冲洗时间为1min。当将超滤组件并联使用交替反冲的方法时，其中一套或几套进行正常的超滤并分流出一部分滤液来反冲另一套或几套组件的超滤膜，间隔一段时间后交换进行，工作10min，反冲30sec。化学清洗周期为0.5月，化学清洗药剂为0.5％～4.0％氢氧化钠、1.5％氢氧化钠和2％次氯酸钠的混合溶液，pH值为10～12，清洗工作压力为0.05MPa。在用化学清洗剂清洗之后，再用水冲洗至近中性。

实施例二

原料药采用丹参558g、三七34g、降香油8g。

降香油中加入0.5％β-环糊精水溶液，搅拌溶解，滤过，制成包合物溶液.将粗粉碎的丹参加5倍量水，煎煮2小时，滤过，滤渣进行第二次提取，加入4倍量水，煎1小时，滤过，滤渣弃去，合并滤液，得丹参提取液.用70％乙醇提取三七，得三七提取液.将上述丹参提取液和三七提取液合并，静置，滤过，滤液浓缩得到相对密度为1.32～1.40(55℃)的浸膏，加入上述包合物溶液，再加入甘露醇18g，加水溶解，粗滤过，滤液超滤；超滤液先预冻至-50℃，保温4小时，抽真空至压力10Pa并保持该真空状态，15小时内，将温度升至-10℃，再在5小时内将温度升至40℃，继续保持4小时，将干粉在无菌条件下分装于灭菌注射用瓶中，封口即得.

上述超滤的条件为：滤液用截留分子量为80000的聚砜膜进行超滤，过滤方式采用死端过滤。超滤的进液口压力为0.5Mpa，超滤的出液口压力比进液口压力低0.25kPa。超滤初期采用较低压力，然后慢慢升压；在超滤过程中，采用周期性压力波动，压力波动差为0.2Mpa。料液流速为4.0m/s，超滤过程中，采用周期性流量波动以便在膜通道内产生脉动流或不稳定流，流速波动差为2.0m/s，在超滤系统中间歇通入氮气，形成气液脉冲流，周期为2小时通气一次，每次1分钟。料液温度为50℃，当料液原液被浓缩1/5时，再加水或稀醇溶液超滤2次，料液的PH值控制在9。反冲洗压力为2.5MPa，反冲洗周期为1.5小时、反冲洗时间为10min。当将超滤组件并联使用交替反冲的方法时，其中一套或几套进行正常的超滤并分流出一部分滤液来反冲另一套或几套组件的超滤膜，间隔一段时间后交换进行，工作20min，反冲3min。化学清洗周期为2个月，化学清洗药剂为0.5％～4.0％氢氧化钠、1.5％氢氧化钠和2％次氯酸钠的混合溶液，pH值为10～12，清洗工作压力为1.0MPa。在用化学清洗剂清洗之后，再用水冲洗至近中性。

实施例三

原料药采用丹参360g、三七232g、降香油8g。

降香油中加入0.5％羟丙基-β-环糊精水溶液，搅拌溶解，滤过，制成包合物溶液。用80％乙醇提取丹参和三七，得到丹参和三七的乙醇提取液，将此提取液高速离心后分取上清液，上清液浓缩得到相对密度为1.32～1.40(55℃)的浸膏，加入上述包合物溶液，再加入乳糖50g，加水溶解，粗滤过，滤液超滤；超滤液先预冻至-35℃，保温2小时，抽真空至压力15Pa并保持该真空状态，25小时内，将温度升至-10℃，再在5小时内将温度升至20℃，继续保持5小时，将干粉在无菌条件下分装于灭菌注射用瓶中，封口即得。

上述超滤的条件为：滤液用截留分子量为50000的磺化聚砜膜进行超滤，过滤方式采用错流过滤。超滤的进液口压力为0.35Mpa，超滤的出液口压力比进液口压力低0.20kPa。超滤初期采用较低压力，然后慢慢升压；在超滤过程中，采用周期性压力波动，压力波动差为0.2Mpa。料液流速为3.0m/s，超滤过程中，采用周期性流量波动以便在膜通道内产生脉动流或不稳定流，流速波动差为2.0m/s，在超滤系统中间歇通入氮气，形成气液脉冲流，周期为2小时通气一次，每次1分钟。料液温度为40℃，当料液原液被浓缩1/8时，再加水或稀醇溶液超滤2次，料液的PH值控制在7.5。反冲洗压力为2.5MPa，反冲洗周期为1.5小时、反冲洗时间为10min。当将超滤组件并联使用交替反冲的方法时，其中一套或几套进行正常的超滤并分流出一部分滤液来反冲另一套或几套组件的超滤膜，间隔一段时间后交换进行，工作20min，反冲3min。化学清洗周期为2个月，化学清洗药剂为0.5％～4.0％氢氧化钠、1.5％氢氧化钠和2％次氯酸钠的混合溶液，pH值为10～12，清洗工作压力为1.0MPa。在用化学清洗剂清洗之后，再用水冲洗至近中性。

实施例四

原料药采用丹参500克，三七94克，降香油6克。

降香油中加入0.5％羟丙基-β-环糊精水溶液，搅拌溶解，滤过，制成包合物溶液。将粗粉碎的丹参、三七药材至提取罐中，加5倍量水，煎煮2小时，滤过，滤渣进行第二次提取，加入4倍量水，煎1小时，滤过，滤渣弃去，合并滤液，滤液浓缩得到相对密度为1.32～1.40(55℃)的浸膏，加入上述包合物溶液，再加入低分子右旋糖酐25g，加水溶解，粗滤过，滤液超滤；将超滤液泵入喷嘴，调节喷雾干燥机喷气压力，在喷气压力为190kPa，抽力550kPa，进口温度200℃，出口温度在80℃的状态下进行喷雾干燥；收集干粉于收集器中，在无菌条件下分装于灭菌注射用瓶中，封口即得。

上述超滤的条件为：滤液用截留分子量为6000的三醋酸纤维素膜进行超滤，过滤方式采用错流过滤。超滤的进液口压力为0.1Mpa，超滤的出液口压力比进液口压力低0.5kPa。超滤初期采用较低压力，然后慢慢升压；在超滤过程中，采用周期性压力波动，压力波动差为0.1Mpa。料液流速为1.0m/s，超滤过程中，采用周期性流量波动以便在膜通道内产生脉动流或不稳定流，流速波动差为1.0m/s，在超滤系统中间歇通入氮气，形成气液脉冲流，周期为0.5小时通气一次，每次1分钟。料液温度为15℃，当料液原液被浓缩1/15时，再加水或稀醇溶液超滤1次，料液的PH值控制在5。反冲洗压力为0.15MPa，反冲洗周期为0.5小时、反冲洗时间为1min。当将超滤组件并联使用交替反冲的方法时，其中一套或几套进行正常的超滤并分流出一部分滤液来反冲另一套或几套组件的超滤膜，间隔一段时间后交换进行，工作10min，反冲30sec。化学清洗周期为0.5月，化学清洗药剂为0.5％～4.0％氢氧化钠、1.5％氢氧化钠和2％次氯酸钠的混合溶液，pH值为10～12，清洗工作压力为0.05MPa。在用化学清洗剂清洗之后，再用水冲洗至近中性。

实施例五

原料药采用丹参290克，三七306克，降香油6克。

降香油中加入0.5％β-环糊精水溶液，搅拌溶解，滤过，制成包合物溶液。将粗粉碎的丹参、三七药材至提取罐中，加5倍量水，煎煮2小时，滤过，滤渣进行第二次提取，加入4倍量水，煎1小时，滤过，滤渣弃去，合并滤液，滤液浓缩得到相对密度为1.32～1.40(55℃)的浸膏，加入上述包合物溶液，再加入氯化钠12g和山梨醇30g，加水溶解，粗滤过，滤液超滤；将超滤液泵入喷嘴，调节喷雾干燥机喷气压力，在喷气压力为190kPa，抽力550kPa，进口温度200℃，出口温度在80℃的状态下进行喷雾干燥；收集干粉于收集器中，在无菌条件下分装于灭菌注射用瓶中，封口即得。

上述超滤的条件为：滤液用截留分子量为80000的磺化聚醚砜膜进行超滤，过滤方式采用死端过滤.超滤的进液口压力为0.5Mpa，超滤的出液口压力比进液口压力低0.25kPa.超滤初期采用较低压力，然后慢慢升压；在超滤过程中，采用周期性压力波动，压力波动差为0.2Mpa.料液流速为4.0m/s，超滤过程中，采用周期性流量波动以便在膜通道内产生脉动流或不稳定流，流速波动差为2.0m/s，在超滤系统中间歇通入氮气，形成气液脉冲流，周期为2小时通气一次，每次1分钟.料液温度为50℃，当料液原液被浓缩1/5时，再加水或稀醇溶液超滤2次，料液的PH值控制在9.反冲洗压力为2.5MPa，反冲洗周期为1.5小时、反冲洗时间为10min.当将超滤组件并联使用交替反冲的方法时，其中一套或几套进行正常的超滤并分流出一部分滤液来反冲另一套或几套组件的超滤膜，间隔一段时间后交换进行，工作20min，反冲3min.化学清洗周期为2个月，化学清洗药剂为0.5％～4.0％氢氧化钠、1.5％氢氧化钠和2％次氯酸钠的混合溶液，pH值为10～12，清洗工作压力为1.0MPa.在用化学清洗剂清洗之后，再用水冲洗至近中性.

实施例六

原料药采用丹参210克，三七380克，降香油4克。

降香油中加入0.5％羟丙基-β-环糊精水溶液，搅拌溶解，滤过，制成包合物溶液。将粗粉碎的丹参、三七药材至提取罐中，加入0.89g碳酸氢钠，加5倍量水，煎煮2小时，滤过，滤渣进行第二次提取，加入4倍量水，煎1小时，滤过，滤渣弃去，合并滤液，滤液浓缩得到相对密度为1.32～1.40(55℃)的浸膏，加入上述包合物溶液，再加入水解明胶30g和亚硫酸钠0.25g，加水溶解，粗滤过，滤液超滤；超滤液先预冻至-40℃，保温4小时，抽真空至压力12Pa并保持该真空状态，24小时内，将温度升至-10℃，再在5小时内将温度升至28℃，继续保持6小时，将干粉在无菌条件下分装于灭菌注射用瓶中，封口即得。

上述超滤的条件为：滤液用截留分子量为50000的聚砜膜进行超滤，过滤方式采用错流过滤。超滤的进液口压力为0.35Mpa，超滤的出液口压力比进液口压力低0.20kPa。超滤初期采用较低压力，然后慢慢升压；在超滤过程中，采用周期性压力波动，压力波动差为0.2Mpa。料液流速为3.0m/s，超滤过程中，采用周期性流量波动以便在膜通道内产生脉动流或不稳定流，流速波动差为2.0m/s，在超滤系统中间歇通入氮气，形成气液脉冲流，周期为2小时通气一次，每次1分钟。料液温度为40℃，当料液原液被浓缩1/8时，再加水或稀醇溶液超滤2次，料液的PH值控制在7.5。反冲洗压力为2.5MPa，反冲洗周期为1.5小时、反冲洗时间为10min。当将超滤组件并联使用交替反冲的方法时，其中一套或几套进行正常的超滤并分流出一部分滤液来反冲另一套或几套组件的超滤膜，间隔一段时间后交换进行，工作20min，反冲3min。化学清洗周期为2个月，化学清洗药剂为0.5％～4.0％氢氧化钠、1.5％氢氧化钠和2％次氯酸钠的混合溶液，pH值为10～12，清洗工作压力为1.0MPa。在用化学清洗剂清洗之后，再用水冲洗至近中性。

实施例七

原料药采用丹参558g、三七34g、冰片8g。

用乙醇提取丹参和三七，得到丹参和三七的乙醇提取液，用纱布将此提取液过滤，收集滤液，滤液浓缩得到相对密度为1.32～1.40(55℃)的浸膏，加水使浸膏溶解，加入冰片，再加入甘氨酸钠6g和乙二胺四乙酸二钠0.15g，溶解，粗滤过，滤液超滤；超滤液先预冻至-50℃，保温2小时，抽真空至压力12Pa并保持该真空状态，30小时内，将温度升至-6℃，再在2小时内将温度升至30℃，继续保持3小时，将干粉在无菌条件下分装于灭菌注射用瓶中，封口即得。

上述超滤的条件为：滤液用截留分子量为6000的聚砜酰胺膜进行超滤，过滤方式采用错流过滤.超滤的进液口压力为0.1Mpa，超滤的出液口压力比进液口压力低0.5kPa.超滤初期采用较低压力，然后慢慢升压；在超滤过程中，采用周期性压力波动，压力波动差为0.1Mpa.料液流速为1.0m/s，超滤过程中，采用周期性流量波动以便在膜通道内产生脉动流或不稳定流，流速波动差为1.0m/s，在超滤系统中间歇通入氮气，形成气液脉冲流，周期为0.5小时通气一次，每次1分钟.料液温度为15℃，当料液原液被浓缩1/15时，再加水或稀醇溶液超滤1次，料液的PH值控制在5.反冲洗压力为0.15MPa，反冲洗周期为0.5小时、反冲洗时间为1min.当将超滤组件并联使用交替反冲的方法时，其中一套或几套进行正常的超滤并分流出一部分滤液来反冲另一套或几套组件的超滤膜，间隔一段时间后交换进行，工作10min，反冲30sec.化学清洗周期为0.5月，化学清洗药剂为0.5％～4.0％氢氧化钠、1.5％氢氧化钠和2％次氯酸钠的混合溶液，pH值为10～12，清洗工作压力为0.05MPa.在用化学清洗剂清洗之后，再用水冲洗至近中性.

实施例八

原料药采用丹参593g、三七64g、冰片3.4g。

将粗粉碎的丹参加5倍量水，煎煮2小时，滤过，滤渣进行第二次提取，加入4倍量水，煎1小时，滤过，滤渣弃去，合并滤液，得丹参提取液。用70％乙醇提取三七，得三七提取液。将上述丹参提取液和三七提取液合并，静置，用陶瓷膜进行微滤，收集滤液，滤液浓缩得到相对密度为1.32～1.40(55℃)的浸膏，加水使浸膏溶解，加入冰片，再加入甘露醇16g和谷氨酸0.1g，溶解，粗滤过，滤液超滤；超滤液先预冻至-30℃，保温5小时，抽真空至压力12Pa并保持该真空状态，24小时内，将温度升至-6℃，再在5小时内将温度升至40℃，继续保持3小时，将干粉在无菌条件下分装于灭菌注射用瓶中，封口即得。

上述超滤的条件为：滤液用截留分子量为50000的聚偏氟乙烯膜进行超滤，过滤方式采用死端过滤。超滤的进液口压力为0.5Mpa，超滤的出液口压力比进液口压力低0.25kPa。超滤初期采用较低压力，然后慢慢升压；在超滤过程中，采用周期性压力波动，压力波动差为0.2Mpa。料液流速为4.0m/s，超滤过程中，采用周期性流量波动以便在膜通道内产生脉动流或不稳定流，流速波动差为2.0m/s，在超滤系统中间歇通入氮气，形成气液脉冲流，周期为2小时通气一次，每次1分钟。料液温度为50℃，当料液原液被浓缩1/5时，再加水或稀醇溶液超滤2次，料液的PH值控制在9。反冲洗压力为2.5MPa，反冲洗周期为1.5小时、反冲洗时间为10min。当将超滤组件并联使用交替反冲的方法时，其中一套或几套进行正常的超滤并分流出一部分滤液来反冲另一套或几套组件的超滤膜，间隔一段时间后交换进行，工作20min，反冲3min。化学清洗周期为2个月，化学清洗药剂为0.5％～4.0％氢氧化钠、1.5％氢氧化钠和2％次氯酸钠的混合溶液，pH值为10～12，清洗工作压力为1.0MPa。在用化学清洗剂清洗之后，再用水冲洗至近中性。

实施例九

原料药采用丹参360g、三七232g、冰片8g。

用80％乙醇提取丹参和三七，得到丹参和三七的乙醇提取液，将此提取液高速离心后分取上清液，上清液浓缩得到相对密度为1.32～1.40(55℃)的浸膏，加水使浸膏溶解，加入冰片，再加入葡萄糖22g和硫代硫酸钠0.05g，溶解，粗滤过，滤液超滤；超滤液先预冻至-40℃，保温3小时，抽真空至压力15Pa并保持该真空状态，25小时内，将温度升至-4℃，再在3小时内将温度升至15℃，继续保持6小时，将干粉在无菌条件下分装于灭菌注射用瓶中，封口即得。

上述超滤的条件为：将此液体用截留分子量为50000的聚丙烯腈膜进行超滤，过滤方式采用错流过滤.超滤的进液口压力为0.35Mpa，超滤的出液口压力比进液口压力低0.20kPa.超滤初期采用较低压力，然后慢慢升压；在超滤过程中，采用周期性压力波动，压力波动差为0.2Mpa.料液流速为3.0m/s，超滤过程中，采用周期性流量波动以便在膜通道内产生脉动流或不稳定流，流速波动差为2.0m/s，在超滤系统中间歇通入氮气，形成气液脉冲流，周期为2小时通气一次，每次1分钟.料液温度为40℃，当料液原液被浓缩1/8时，再加水或稀醇溶液超滤2次，料液的PH值控制在7.5.反冲洗压力为2.5MPa，反冲洗周期为1.5小时、反冲洗时间为10min.当将超滤组件并联使用交替反冲的方法时，其中一套或几套进行正常的超滤并分流出一部分滤液来反冲另一套或几套组件的超滤膜，间隔一段时间后交换进行，工作20min，反冲3min.化学清洗周期为2个月，化学清洗药剂为0.5％～4.0％氢氧化钠、1.5％氢氧化钠和2％次氯酸钠的混合溶液，pH值为10～12，清洗工作压力为1.0MPa.在用化学清洗剂清洗之后，再用水冲洗至近中性.

实施例十

原料药采用丹参411克，三七80克，冰片4.6克。

将粗粉碎的丹参、三七药材至提取罐中，加5倍量水，煎煮2小时，滤过，滤渣进行第二次提取，加入4倍量水，煎1小时，滤过，滤渣弃去，合并滤液。滤液减压浓缩至药液体积(L)与药材重量(Kg)比为1∶0.9～1.1，加入乙醇使药液含醇浓度在70％，静置，滤过，滤液浓缩得到相对密度为1.32～1.40(55℃)的浸膏，加水使浸膏溶解，加入冰片，再加入氨基乙酸6g和焦亚硫酸钠0.1g，溶解，粗滤过，滤液超滤；超滤液先预冻至-43℃，保温3小时，抽真空至压力13Pa并保持该真空状态，25小时内，将温度升至-5℃，再在3小时内将温度升至15℃，继续保持5小时，将干粉在无菌条件下分装于灭菌注射用瓶中，封口即得。

上述超滤的条件为：滤液用截留分子量为50000的聚砜膜进行超滤，过滤方式采用错流过滤。超滤的进液口压力为0.1Mpa，超滤的出液口压力比进液口压力低0.5kPa。超滤初期采用较低压力，然后慢慢升压；在超滤过程中，采用周期性压力波动，压力波动差为0.1Mpa。料液流速为1.0m/s，超滤过程中，采用周期性流量波动以便在膜通道内产生脉动流或不稳定流，流速波动差为1.0m/s，在超滤系统中间歇通入氮气，形成气液脉冲流，周期为0.5小时通气一次，每次1分钟。料液温度为15℃，当料液原液被浓缩1/15时，再加水或稀醇溶液超滤1次，料液的PH值控制在5。反冲洗压力为0.15MPa，反冲洗周期为0.5小时、反冲洗时间为1min。当将超滤组件并联使用交替反冲的方法时，其中一套或几套进行正常的超滤并分流出一部分滤液来反冲另一套或几套组件的超滤膜，间隔一段时间后交换进行，工作10min，反冲30sec。化学清洗周期为0.5月，化学清洗药剂为0.5％～4.0％氢氧化钠、1.5％氢氧化钠和2％次氯酸钠的混合溶液，pH值为10～12，清洗工作压力为0.05MPa。在用化学清洗剂清洗之后，再用水冲洗至近中性。

实施例十一

原料药采用丹参290克，三七306克，冰片6克。

将粗粉碎的丹参、三七药材至提取罐中，加5倍量水，煎煮2小时，滤过，滤渣进行第二次提取，加入4倍量水，煎1小时，滤过，滤渣弃去，合并滤液，滤液浓缩得到相对密度为1.32～1.40(55℃)的浸膏，加水使浸膏溶解，加入冰片，再加入甘露醇55g，溶解，粗滤过，滤液超滤；将超滤液泵入喷嘴，调节喷雾干燥机喷气压力，在喷气压力为190kPa，抽力550kPa，进口温度200℃，出口温度在80℃的状态下进行喷雾干燥；收集干粉于收集器中，在无菌条件下分装于灭菌注射用瓶中，封口即得。

上述超滤的条件为：滤液用截留分子量为50000的酚酞侧基聚芳砜膜进行超滤，过滤方式采用死端过滤.超滤的进液口压力为0.5Mpa，超滤的出液口压力比进液口压力低0.25kPa.超滤初期采用较低压力，然后慢慢升压；在超滤过程中，采用周期性压力波动，压力波动差为0.2Mpa.料液流速为4.0m/s，超滤过程中，采用周期性流量波动以便在膜通道内产生脉动流或不稳定流，流速波动差为2.0m/s，在超滤系统中间歇通入氮气，形成气液脉冲流，周期为2小时通气一次，每次1分钟.料液温度为50℃，当料液原液被浓缩1/5时，再加水或稀醇溶液超滤2次，料液的PH值控制在9.反冲洗压力为2.5MPa，反冲洗周期为1.5小时、反冲洗时间为10min.当将超滤组件并联使用交替反冲的方法时，其中一套或几套进行正常的超滤并分流出一部分滤液来反冲另一套或几套组件的超滤膜，间隔一段时间后交换进行，工作20min，反冲3min.化学清洗周期为2个月，化学清洗药剂为0.5％～4.0％氢氧化钠、1.5％氢氧化钠和2％次氯酸钠的混合溶液，pH值为10～12，清洗工作压力为1.0MPa.在用化学清洗剂清洗之后，再用水冲洗至近中性.

实施例十二

原料药采用丹参210克，三七380克，冰片4克。

将粗粉碎的丹参、三七药材至提取罐中，加入0.89g碳酸氢钠，加5倍量水，煎煮2小时，滤过，滤渣进行第二次提取，加入4倍量水，煎1小时，滤过，滤渣弃去，合并滤液。滤液减压浓缩至药液体积(L)与药材重量(Kg)比为1∶0.9～1.1，加入乙醇使药液含醇浓度在75％，静置，滤过，滤液浓缩得到相对密度为1.32～1.40(55℃)的浸膏，加水使提取物溶解，加入冰片，再加入乳糖32g，溶解，粗滤过，滤液超滤；将超滤液泵入喷嘴，调节喷雾干燥机喷气压力，在喷气压力为190kPa，抽力550kPa，进口温度200℃，出口温度在80℃的状态下进行喷雾干燥；收集干粉于收集器中，在无菌条件下分装于灭菌注射用瓶中，封口即得。

上述超滤的条件为：滤液用截留分子量为6000的二醋酸纤维素膜进行超滤，过滤方式采用错流过滤。超滤的进液口压力为0.35Mpa，超滤的出液口压力比进液口压力低0.20kPa。超滤初期采用较低压力，然后慢慢升压；在超滤过程中，采用周期性压力波动，压力波动差为0.2Mpa。料液流速为3.0m/s，超滤过程中，采用周期性流量波动以便在膜通道内产生脉动流或不稳定流，流速波动差为2.0m/s，在超滤系统中间歇通入氮气，形成气液脉冲流，周期为2小时通气一次，每次1分钟。料液温度为40℃，当料液原液被浓缩1/8时，再加水或稀醇溶液超滤2次，料液的PH值控制在7.5。反冲洗压力为2.5MPa，反冲洗周期为1.5小时、反冲洗时间为10min。当将超滤组件并联使用交替反冲的方法时，其中一套或几套进行正常的超滤并分流出一部分滤液来反冲另一套或几套组件的超滤膜，间隔一段时间后交换进行，工作20min，反冲3min。化学清洗周期为2个月，化学清洗药剂为0.5％～4.0％氢氧化钠、1.5％氢氧化钠和2％次氯酸钠的混合溶液，pH值为10～12，清洗工作压力为1.0MPa。在用化学清洗剂清洗之后，再用水冲洗至近中性。

实施例十三

原料药采用丹参278克，三七316克，降香油6克。

降香油中加入0.5％羟丙基-β-环糊精水溶液，搅拌溶解，滤过，制成包合物溶液。将粗粉碎的丹参、三七药材至提取罐中，加5倍量水，煎煮2小时，滤过，滤渣进行第二次提取，加入4倍量水，煎1小时，滤过，滤渣弃去，合并滤液。滤液与包合物溶液合并，加入乳糖18g，溶解，粗滤过，滤液超滤；超滤液制成水针。

上述超滤的条件为：滤液用截留分子量为40000的聚酰亚胺膜进行超滤，过滤方式采用错流过滤；超滤的进液口压力为0.1Mpa，超滤的出液口压力比进液口压力低0.5kPa.超滤初期采用较低压力，然后慢慢升压；在超滤过程中，采用周期性压力波动，压力波动差为0.1Mpa.料液流速为1.0m/s，超滤过程中，采用周期性流量波动以便在膜通道内产生脉动流或不稳定流，流速波动差为1.0m/s，在超滤系统中间歇通入氮气，形成气液脉冲流，周期为0.5小时通气一次，每次1分钟.料液温度为15℃，当料液原液被浓缩1/15时，再加水或稀醇溶液超滤1次，料液的PH值控制在5.反冲洗压力为0.15MPa，反冲洗周期为0.5小时、反冲洗时间为1min.当将超滤组件并联使用交替反冲的方法时，其中一套或几套进行正常的超滤并分流出一部分滤液来反冲另一套或几套组件的超滤膜，间隔一段时间后交换进行，工作10min，反冲30sec.化学清洗周期为0.5月，化学清洗药剂为0.5％～4.0％氢氧化钠、1.5％氢氧化钠和2％次氯酸钠的混合溶液，pH值为10～12，清洗工作压力为0.05MPa.在用化学清洗剂清洗之后，再用水冲洗至近中性.

实施例十四

原料药采用丹参410g、三七182g、冰片8g。

用80％乙醇提取丹参和三七，得到丹参和三七的乙醇提取液，将此提取液高速离心后分取上清液。上清液中加入甘露醇18g和冰片8g，加水溶解，粗滤过，滤液超滤；超滤液制成水针。

上述超滤的条件为：滤液用截留分子量为50000的聚砜酰胺膜进行超滤，过滤方式采用错流过滤；超滤的进液口压力为0.35Mpa，超滤的出液口压力比进液口压力低0.20kPa。超滤初期采用较低压力，然后慢慢升压；在超滤过程中，采用周期性压力波动，压力波动差为0.2Mpa。料液流速为3.0m/s，超滤过程中，采用周期性流量波动以便在膜通道内产生脉动流或不稳定流，流速波动差为2.0m/s，在超滤系统中间歇通入氮气，形成气液脉冲流，周期为2小时通气一次，每次1分钟。料液温度为40℃，当料液原液被浓缩1/8时，再加水或稀醇溶液超滤2次，料液的PH值控制在7.5。反冲洗压力为2.5MPa，反冲洗周期为1.5小时、反冲洗时间为10min。当将超滤组件并联使用交替反冲的方法时，其中一套或几套进行正常的超滤并分流出一部分滤液来反冲另一套或几套组件的超滤膜，间隔一段时间后交换进行，工作20min，反冲3min。化学清洗周期为2个月，化学清洗药剂为0.5％～4.0％氢氧化钠、1.5％氢氧化钠和2％次氯酸钠的混合溶液，pH值为10～12，清洗工作压力为1.0MPa。在用化学清洗剂清洗之后，再用水冲洗至近中性。

Claims

1.一种含丹参的中药粉针剂，以丹参、三七和降香油为原料药制成，其特征在于其制备的工艺步骤为：

原料药采用丹参500克，三七94克，降香油6克；

降香油中加入0.5％羟丙基-β-环糊精水溶液，搅拌溶解，滤过，制成包合物溶液；将粗粉碎的丹参、三七药材至提取罐中，加5倍量水，煎煮2小时，滤过，滤渣进行第二次提取，加入4倍量水，煎1小时，滤过，滤渣弃去，合并滤液，滤液浓缩得到55℃下测定相对密度为1.32～1.40的浸膏，加入上述包合物溶液，再加入低分子右旋糖酐25g，加水溶解，粗滤过，滤液超滤；将超滤液泵入喷嘴，调节喷雾干燥机喷气压力，在喷气压力为190kPa，抽力550kPa，进口温度200℃，出口温度在80℃的状态下进行喷雾干燥；收集干粉于收集器中，在无菌条件下分装于灭菌注射用瓶中，封口即得；

上述超滤的条件为：滤液用截留分子量为6000的三醋酸纤维素膜进行超滤，过滤方式采用错流过滤；超滤的进液口压力为0.1Mpa，超滤的出液口压力比进液口压力低0.5kPa；超滤初期采用较低压力，然后慢慢升压；在超滤过程中，采用周期性压力波动，压力波动差为0.1Mpa；料液流速为1.0m/s，超滤过程中，采用周期性流量波动以便在膜通道内产生脉动流或不稳定流，流速波动差为1.0m/s，在超滤系统中间歇通入氮气，形成气液脉冲流，周期为0.5小时通气一次，每次1分钟；料液温度为15℃，当料液原液被浓缩1/15时，再加水或稀醇溶液超滤1次，料液的PH值控制在5；反冲洗压力为0.15MPa，反冲洗周期为0.5小时、反冲洗时间为1min；当将超滤组件并联使用交替反冲的方法时，其中一套或几套进行正常的超滤并分流出一部分滤液来反冲另一套或几套组件的超滤膜，间隔一段时间后交换进行，工作10min，反冲30sec；化学清洗周期为0.5月，化学清洗药剂为0.5％～4.0％氢氧化钠、1.5％氢氧化钠和2％次氯酸钠的混合溶液，pH值为10～12，清洗工作压力为0.05Mpa；在用化学清洗剂清洗之后，再用水冲洗至近中性。