CN108815218B

CN108815218B - 药物组合物及其用途

Info

Publication number: CN108815218B
Application number: CN201810716520.0A
Authority: CN
Inventors: 金英花; 王宇石; 李旭明; 李杨; 李�赫
Original assignee: Jilin Haiyikangda Biotechnology Development Co ltd; Jilin University
Current assignee: Jilin Haiyikangda Biotechnology Development Co ltd; Jilin University
Priority date: 2018-06-29
Filing date: 2018-06-29
Publication date: 2021-05-04
Anticipated expiration: 2038-06-29
Also published as: CN108815218A

Abstract

本发明涉及一种药物组合物，其包含：人参皂苷Rk1、人参皂苷Rg5、人参皂苷Rg3、人参皂苷Rh4、人参皂苷C‑K和人参总皂苷提取物。其还可以包含药物上可接受的载剂。本发明还涉及所述药物组合物在制备治疗和/或预防口腔溃疡药物中的用途。本发明治疗口腔溃疡药效显著，且无副作用，无复发。

Description

药物组合物及其用途

技术领域

本发明涉及医药领域，具体涉及一种药物组合物。本发明还涉及所述药物组合物在制备治疗和/或预防口腔溃疡药物中的用途。

背景技术

口腔溃疡俗称“口疮”，是一种常见的发生于口腔黏膜的溃疡性损伤病症，多见于唇内侧、舌头、舌腹、颊黏膜、前庭沟、软腭等部位，这些部位的黏膜缺乏角质化层或角化较差。舌头溃疡指发生于舌头、舌腹部位的口腔溃疡。口腔溃疡发作时疼痛剧烈，局部灼痛明显，严重者还会影响饮食、说话，对日常生活造成极大不便；可并发口臭、慢性咽炎、便秘、头痛、头晕、恶心、乏力、烦躁、发热、淋巴结肿大等全身症状。

口腔溃疡的发生是多种因素综合作用的结果，其包括局部创伤、精神紧张、食物、药物、营养不良、激素水平改变及维生素或微量元素缺乏。系统性疾病、遗传、免疫及微生物在口腔溃疡的发生、发展中可能起重要作用。如缺乏微量元素锌、铁，缺乏叶酸、维生素B12以及营养不良等，可降低免疫功能，增加口腔溃疡发病的可能性；血链球菌及幽门螺杆菌等细菌也与口腔溃疡关系密切。口腔溃疡通常预示着机体可能有潜在系统性疾病，口腔溃疡与胃溃疡、十二指肠溃疡、溃疡性结肠炎、局限性肠炎、肝炎、女性经期、维生素B族吸收障碍症、植物神经功能紊乱症等均有关。

在肿瘤患者中，肿瘤发生导致身体机能下降以及药物治疗过程中的副作用均可以导致严重的口腔溃疡，影响营养摄入，常导致营养缺失进而导致无法继续进行治疗等更为严重的后果。因此，在肿瘤治疗过程中，有效预防和治疗以口腔溃疡为代表的粘膜病变是肿瘤治疗的重要内容之一。

人参皂苷(Ginsenoside)是一种固醇类化合物，主要存在于人参属药材中。其能够参与多条代谢通路，所以其效能也是复杂的。

发明内容

本发明的发明人意外发现，本发明公开的组合物组分可以有效缓解口腔溃疡的症状，减小口腔溃疡的创面面积及愈合时间，可作为口腔溃疡治疗和/或预防的药物制剂。本发明的组合物更加稳定且便于保存，具有显著的应用前景。

本发明涉及一种药物组合物，其包含如下组分：人参皂苷Rk1、人参皂苷Rg5、人参皂苷C-K、人参皂苷Rg3、人参皂苷Rh4、人参总皂苷提取物。

优选地，所述药物组合物，其包含如下重量百分比的组分：人参皂苷Rk1 5-20％、人参皂苷Rg5 5-20％、人参皂苷Rg3 5％-20％，人参皂苷Rh4 5-20％，人参皂苷C-K 5-20％，人参总皂苷提取物30-50％。

其中，所述人参总皂苷提取物由白参、鲜参、红参中的一种或多种提取得到。具体的一种人参总皂苷提取物的制备方法可以为：以白参、鲜参或红参为原料，粉碎后加入体积分数75％的乙醇溶液回流提取，合并提取液，浓缩；浓缩液经D101大孔树脂纯化，收集获得人参皂苷提取物。优选地，白参、鲜参或红参与体积分数75％的乙醇的质量体积比为1:10～1:50g/mL。

优选地，所述人参总皂苷提取物包含如下重量百分比的组分：人参皂苷Rg1 1-38％、人参皂苷Re 1-15％、人参皂苷Rf 1-10％、人参皂苷Rb1 0.5-25％、人参皂苷Rc 0.5-19％、人参皂苷Rd 1-20％、人参皂苷Rb2 1-20％。

更优选地，所述人参总皂苷提取物包含如下重量百分比的组分：人参皂苷Rg1 20-38％、人参皂苷Re 10-15％、人参皂苷Rf 1-10％、人参皂苷Rb1 10-19％、人参皂苷Rc 2-15％、人参皂苷Rd 5-20％、人参皂苷Rb2 5-20％。

本发明所述的药物组合物，还可以包含药学上可接受的载体；优选地，所述药学上可接受的载体在药物组合物中的质量百分比为1～10％。

所述药物组合物的制备方法，可以为按重量百分比称取各组分，混合均匀即可。

其中所述药物组合物可用于口腔溃疡的治疗。本发明还涉及所述药物组合物在制备治疗和/或预防口腔溃疡药物中的用途。

人参皂苷Rk1，化学名：3β,6α,12β-trihydroxydammar-20(21),24-diene-6-O-β-D-glucopyranoside，分子式C₄₂H₇₀O₁₂，分子量767.0无臭，白色粉末状。可溶于甲醇、乙醇，微溶与乙酸乙酯，水溶性较差，不溶于三氯甲烷、乙醚，CAS号：494753-69-4，结构式为：

人参皂苷Rg5，化学名：beta-D-Glucopyranoside,(3beta,12beta,20E)-12-hydroxydammara-20(22),24-dien-3-yl2-O-beta-D-glucopyranosyl，分子式C₄₂H₇₀O₁₂，分子量：767.0，无臭，白色粉末状。可溶于甲醇、乙醇，微溶于乙酸乙酯，水溶性较差，不溶于三氯甲烷、乙醚，CAS号：74964-14-0，结构式为：

人参皂苷C-K，化学名：(3b,12b)-3,12-dihydroxydammar-24-en-20-yl，分子式：C₃₆H₆₂O₈，分子量：622.87，无臭，白色粉末状。可溶于甲醇、乙醇，微溶与乙酸乙酯，水溶性较差，不溶于三氯甲烷、乙醚，CAS号：39262-14-1，结构式为：

人参皂苷Rg3，化学名3-O-[β-D-glucopyranosyl-(1→2)-β-D-glucopyranosyl]-20(S)-protopanaxadiol，分子式：C₄₂H₇₂O₁₃；分子量：784.5，无臭，白色粉末状。可溶于甲醇、乙醇，微溶与乙酸乙酯，水溶性较差，不溶于三氯甲烷、乙醚，CAS号：14197-60-5，结构式：

人参皂苷Rh4，学名：6-O-β-D-glucopyranosyl-20(-H₂O)-trans-protopanaxatriol，分子式：C₃₆H₆₀O₈；分子量：620.4无臭，白色粉末状。可溶于甲醇、乙醇，微溶与乙酸乙酯，水溶性较差，不溶于三氯甲烷、乙醚；CAS号：174721-08-5结构式：

在一些实施方案中，本发明组合物中的人参皂苷Rk1、人参皂苷Rg5、人参皂苷Rg3、人参皂苷Rh4、人参皂苷C-K是天然提取的。具体地，在一个实施方案中，所述人参皂苷Rk1、人参皂苷Rg5和、人参皂苷C-K提取自野山参、园参、西洋参、三七参、红参、和白参中的一种或多种。所述人参皂苷可通过水提取法、有机溶剂提取法、渗透法、蒸馏法、超声浸渍法、萃取法、大孔吸附树脂分离技术或上述方法的组合获得。在另一个实施方案中，本发明组合物中的人参皂苷Rk1、人参皂苷Rg5和/或人参皂苷C-K通过其他人参皂苷转化获得。具体地，所述人参皂苷可通过二醇型人参皂苷如Rg1转化获得，且所述转化方法可以为酶降解法。

在一些实施方案中，本发明的组合物中所述的药物上可接受的载剂选自溶剂、缓冲剂、包衣、等张剂、润湿剂、乳化剂、防腐剂和抗菌剂中的一种或多种。

另一方面，本发明涉及所述药物组合物用于制备口腔溃疡治疗和/或预防药物中的用途。具体地，所述口腔溃疡为疾病导致的口腔溃疡。在一些实施方案中，所述导致口腔溃疡的疾病包括炎性疾病、自身免疫性疾病和肿瘤。具体地，所述炎性疾病包括但不限于：复发性阿弗他性口炎、贝赫切特综合征、创伤性溃疡、癌性溃疡、单纯疱疹、放射性口炎、结核性溃疡、坏死性涎腺化生以及化学药物治疗本身导致的口腔溃疡。

在本发明的一些实施方案中，所述药物组合物可与一种或多种其他治疗口腔溃疡药物共同使用。具体而言，所述其他治疗口腔溃疡药物包括化学药物、蛋白类药物、核酸药物以及相关衍生药物。

在一些实施方案中，本发明的组合物可制备为口服剂型，所述口服剂型包括：片剂、粉剂、悬浊液、乳浊液、胶囊、颗粒剂、糖衣片、药丸、液体、醑剂和糖浆。在另一些实施方案中，本发明的组合物可制备为局部施用的剂型，所述局部施用的剂型包括：软膏、固体、悬浊液、水剂、醑剂、粉剂、糊剂、栓剂、气溶胶、泥敷剂、涂抹剂、洗剂、灌肠剂和乳剂。

具体实施方式

人参皂苷Rk1、人参皂苷Rg5、人参皂苷C-K、人参皂苷Rg3、和人参皂苷Rh4均购自成都曼斯特生物科技有限公司。其纯度均符合药用标准。按如下比重制备本发明的组合物：

实施例1本发明组合物的制备

按照下表1中的重量百分比称取各组分，混合均匀，分别得到组合物1、2和3。

表1组合物1～3的组成

其中，人参总皂苷提取物的制备方法为：以红参为原料，粉碎后加入体积分数75％的乙醇溶液回流提取，红参与乙醇的质量体积比为1:20g/mL，合并提取液，浓缩；浓缩液经D101大孔树脂纯化，获得人参总皂苷提取物。

对得到的人参总皂苷提取物的组成进行分析，结果如下表2：

表2人参总皂苷提取物的组成

实施例2本发明组合物的安全性评价

本发明组合物的非临床安全性评价的研究如下：

1.小鼠口服急性毒性试验

在最大给药浓度和最大给药容量条件，对小鼠口服灌胃给予本发明的组合物1～3，连续观察14天，进而获得本发明组合物1～3的最大耐受量均为10mg/kg。

2.Beagle犬口服急性毒性试验

在最大给药浓度和最大给药容量条件，对Beagle犬口服灌胃给予本发明的组合物1～3，进而获得本发明的组合物的最大耐受量均为10mg/kg。

3.大鼠灌胃给药的长期毒性

将本发明的组合物1～3分别对SD大鼠连续口服灌胃3mg/kg/d三个月后停药恢复四周长期毒性试验。组合物1～3的结果共同显示：①一般情况：在给药和恢复期间，摄食饮水正常，体重增加，动物皮毛光滑，行为活动正常；②血液学和血液生化学指标：在给药结束和恢复期后，动物血液学和血液生化学各指标均在正常范围内波动，未见明显异常；③骨髓和尿常规指标：在给药结束和恢复期后，动物骨髓和尿常规各指标未见明显异常；④组织病理学指标：在给药结束和恢复期后，动物各脏器肉眼未见明显异常，脏器重量和脏器系数与对照组相比未见显著差异，各脏器病理未见明显异常改变。结果表明，在SD大鼠中长期给药未见明显毒性反应。

4.对Beagle犬灌胃给药的长期毒性试验

将本发明的组合物1～3分别对Beagle犬连续口服灌胃3mg/kg/d三个月后停药恢复四周长期毒性试验。组合物1～3的结果共同显示：①一般情况：在给药和恢复期间，摄食、饮水和体温正常，体重增加，动物皮毛光滑，行为活动正常；②血液学和血液生化学指标：在给药结束和恢复期后，动物血液学和血液生化学各指标均在正常范围内波动，未见明显异常；③心电图指标：在给药结束和恢复期后，动物心电图各指标均在正常范围内波动，未见明显异常；④骨髓和眼科检查：在给药结束和恢复期后，动物骨髓细胞和各分类细胞未见异常；眼科检查各组动物眼底血管纹路清晰无出血渗出，视乳头无水肿，动静脉管径比正常；⑤免疫学和尿粪检测指标：在给药结束和恢复期后，动物免疫学和尿粪检测各指标均在正常范围内波动，未见明显异常；⑥组织病理学指标：在给药结束和恢复期后，动物各脏器肉眼未见明显异常，脏器重量和脏器系数与对照组相比未见显著差异，各脏器病理未见明显异常改变。结果表明，Beagle犬长期给药未见明显毒性反应。

5.一般药理学试验

麻醉Beagle犬分别口服灌胃3mg/kg/d给药本发明的组合物1～3，Beagle犬的血压(舒张压、收缩压)、心率无明显影响，P波、T波、R波和QRS间期、PR间期、Q-T间期、呼吸频率以及呼吸幅度也无明显影响。本发明的组合物对小鼠Irwin’s行为试验评分及爬杆试验评分均无明显影响。表明本发明的组合物不影响动物的中枢神经系统、心血管系统和呼吸系统。

6.致突变试验

哺乳动物培养细胞(CHL)染色体畸变试验、Ames试验和小鼠微核试验显示，本发明的组合物1～3无致突变作用。

实施例3药效学

人参皂苷单体缓解Hamster小鼠口腔溃疡的发展

材料：Hamster小鼠，5’氟尿嘧啶(Sigma)，人参皂苷Rk1，人参皂苷Rg5，人参皂苷C-K，人参皂苷Rg3，人参皂苷Rh4、实施例1中得到的组合物1-3、人参总皂苷提取物。5’氟尿嘧啶以生理盐水配制终浓度为10mg/mL的溶液，5种皂苷单体、人参总皂苷提取物及组合物1-3分别以生理盐水配制终浓度为5mg/mL的溶液。

小鼠分组：将小鼠分为10组，每组10只，雌雄各半，分别为：人参皂苷Rk1组、人参皂苷Rg5组、人参皂苷C-K组、人参皂苷Rg3组、人参皂苷Rh4组、组合物1组、组合物2组、组合物3组、人参总皂苷提取物组、对照组。

方法：七周龄Hamster小鼠于第0日和第2日60mg/kg两次腹腔注射5’氟尿嘧啶，于第1日和第2日两次使用小钢丝刷在小鼠口腔内部制造伤口，并于第2日制造伤口后给各组小鼠分别灌胃人参皂苷Rk1、人参皂苷Rg5、人参皂苷C-K、人参皂苷Rg3、人参皂苷Rh4、组合物1、组合物2、组合物3、人参总皂苷提取物，(给药剂量以所含药物成分计均为1.5mg/kg)，对照组灌胃给药等剂量的生理盐水，3-15日每3日称量小鼠体重，测量口腔溃疡面积。

表3和表4的结果表明，人参皂苷Rk1、人参皂苷Rg5、人参皂苷C-K、人参皂苷Rg3、人参皂苷Rh4五种皂苷单体、人参总皂苷提取物及组合物1～3对小鼠体重均无明显影响；五种皂苷单体对口腔溃疡症状有轻微的缓解，但是作用效果并不显著。人参总皂苷提取物对口腔溃疡症状无缓解作用，而本发明的三种组合物均有效缓解了口腔溃疡症状，且效果显著。

表3小鼠体重-时间统计表

表4小鼠口腔溃疡创面面积-时间统计表

实施例4药效学岳某，男，52岁，患常发性口腔溃疡20余年，于2016年4月发病时服用实施例1中组合物2的药物，每日两次，每次100mg，一周后痊愈，继续服用本药物一个月，口腔溃疡未复发至今。

郭某，男，47岁，肠癌转移肺癌患者，进行了8次化疗和14次靶向治疗，严重口腔溃疡14个月，2018年2月27日开始服用2周本发明实施例1中组合物2的药物，每日两次，每次100mg，口轻溃疡痊愈，未复发至今。

Claims

1.一种治疗口腔溃疡的药物组合物，其特征在于，由如下重量百分比的组分组成：人参皂苷Rk15-20％、人参皂苷Rg55-20％、人参皂苷Rg35％-20％，人参皂苷Rh45-20％，人参皂苷C-K 5-20％，人参总皂苷提取物30-50％；

所述人参总皂苷提取物由白参、鲜参、红参中的一种或多种提取得到；

所述人参总皂苷提取物的制备方法为：以白参、鲜参或红参为原料，粉碎后加入体积分数75％的乙醇溶液回流提取，合并提取液，浓缩；浓缩液经D101大孔树脂纯化，收集获得人参皂苷提取物；

所述人参总皂苷提取物由如下重量百分比的组分组成：人参皂苷Rg11-38％、人参皂苷Re 1-15％、人参皂苷Rf 1-10％、人参皂苷Rb10.5-25％、人参皂苷Rc 0.5-19％、人参皂苷Rd 1-20％、人参皂苷Rb21-20％。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：所述人参总皂苷提取物由如下重量百分比的组分组成：人参皂苷Rg120-38％、人参皂苷Re 10-15％、人参皂苷Rf 1-10％、人参皂苷Rb110-19％、人参皂苷Rc 2-15％、人参皂苷Rd 5-20％、人参皂苷Rb25-20％。

3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：还包含药学上可接受的载体；所述药学上可接受的载体在药物组合物中的质量百分比为1～10％。

4.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于：所述的药物上可接受的载剂选自溶剂、缓冲剂、包衣剂、等张剂、润湿剂、乳化剂、防腐剂和抗菌剂中的一种或多种。

5.权利要求1～4中任一项所述的药物组合物在制备治疗口腔溃疡药物中的用途。

6.根据权利要求5所述的用途，其特征在于：所述口腔溃疡为疾病导致的口腔溃疡。

7.根据权利要求6所述的用途，其特征在于：所述导致口腔溃疡的疾病选自炎性疾病、自身免疫性疾病和肿瘤；所述炎性疾病选自复发性阿弗他性口炎、贝赫切特综合征、创伤性溃疡、癌性溃疡、单纯疱疹、放射性口炎、结核性溃疡、坏死性涎腺化生以及化学药物治疗本身导致的口腔溃疡。