CN114404433B - 一种改善微循环的松脂醇二葡萄糖苷组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种改善微循环的松脂醇二葡萄糖苷组合物及其制备方法。所述改善微循环的松脂醇二葡萄糖苷组合物，包括：松脂醇二葡萄糖苷、二氢槲皮素、木犀草素‑7‑O‑葡萄糖苷、香草酸、齐墩果酸。该组合物具有较好的改善微循环的作用，且用量低，能有效降低药物成本提高药效，同时具有较低的毒副作用。

Description

一种改善微循环的松脂醇二葡萄糖苷组合物及其制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种改善微循环的松脂醇二葡萄糖苷组合物及其制备方法。
背景技术
微循环是指微动脉和微静脉之间的血液循环。血液循环最根本的功能是进行血液和组织之间的物质交换，这一功能就是在微循环部分实现的。
微循环血流量与人体组织、器官代谢水平相适应，使人体内各器官生理功能得以正常运行。微循环功能障碍或微循环血流灌注量减少时，营养物质和氧气不能满足组织代谢的需要，同时组织器官中的废物不能及时排出，可导致组织器官功能不全或衰竭，这成为许多疾病发生和发展的重要原因。
微循环是指微动脉和微静脉之间的血液循环。微循环的基本功能是进行血液和组织液之间的物质交换。正常情况下，微循环的血流量与组织器官的代谢水平相适应，保证各组织器官的血液灌流量并调节回心血量。如果微循环发生障碍，将会直接影响各器官的生理功能。
因此，改善人体微循环对调节人体健康具有及其重要的作用。
现有技术中改善微循环的技术众多，如中国专利申请CN110090211A公开一种叶绿素衍生物改善微循环障碍的用途，叶绿素衍生物，例如叶绿素提取物及蚕砂提取物等对改善各部位及整体微循环障碍均具有较好疗效。所述叶绿素衍生物还可通过在多个环节中的作用，综合预防和改善整体及部分部位的微循环障碍。中国专利申请CN101485740A公开一种疏通微循环的药物及其制备方法，其将丹参、赤芍、黄芪、水蛭、地龙、益母草称取后，加水适量，煎熬成合剂，待冷却后，即制成成品装瓶密封备用。经过浓缩再加工还可制成：药丸、颗粒剂、冲剂、片剂、胶囊方便病人服用。
中国专利申请CN104587392A公开一种改善微循环的药物。以蒲黄、姜黄、桃仁、琥珀、赤芍、泽泻、郁金、枳实、白术、藏红花、珍珠粉、西洋参为原料，将上述原料药洗净晒干，按比例混合粉碎成100目细粉，常规方法制得水丸成品。
虽然现有技术中对改善微循环的药物研究较多，但是微循环改善效果不明显，并且有些药物的毒副作用较大，或成本高昂。本发明旨在提供一种改善微循环的松脂醇二葡萄糖苷组合物及其制备方法。
发明内容
为克服以上技术问题，本发明提供了一种改善微循环的松脂醇二葡萄糖苷组合物及其制备方法。该组合物具有较好的改善微循环的作用，且用量低，能有效降低药物成本提高药效，同时具有较低的毒副作用。
为实现以上目的，本发明提供的技术方案如下：
一种改善微循环的松脂醇二葡萄糖苷组合物，包括：松脂醇二葡萄糖苷、二氢槲皮素、木犀草素-7-O-葡萄糖苷、香草酸、齐墩果酸。
优选地，按照重量份数计，所述组合物中包括以下组分：松脂醇二葡萄糖苷10-30份、二氢槲皮素10-20份、木犀草素-7-O-葡萄糖苷1-10份、香草酸1-5份、齐墩果酸1-5份。
优选地，按照重量份数计，所述组合物中包括以下组分：松脂醇二葡萄糖苷10-15份、二氢槲皮素10-15份、木犀草素-7-O-葡萄糖苷1-5份、香草酸1-3份、齐墩果酸3-5份。
优选地，所述松脂醇二葡萄糖苷的制备方法，包括以下步骤：
(1)取杜仲皮，粉碎，使用乙醇水溶液进行提取，过滤，制得粗提液；
(2)将粗提液向使用大孔吸附树脂吸附、洗脱处理；将洗脱液再使用葡聚糖凝胶柱进行吸附、洗脱，将洗脱液干燥，制得含松脂醇二葡萄糖苷的提取物。
优选地，步骤(1)中，所述乙醇水溶液的质量浓度为30-80wt％；优选为45-60wt％。
优选地，步骤(1)中，所述提取的温度为45-60℃。
优选地，步骤(2)中，所述大孔吸附树脂为D101型和HPD100A型中的任一种或两种。
步骤(2)中，所述葡聚糖凝胶为Sephadex LH-60和Sephadex LH-20中的任一种或两种。
优选地，步骤(2)中，所述粗提液中加入0.1-0.5％质量的柠檬酸钠后再进行大孔吸附树脂洗脱。
优选地，大孔吸附树脂吸附后依次使用纯水、45-60％乙醇进行洗脱，其中，纯水的用量为1-3BV，洗脱速率0.5-1BV/h；45-60％乙醇的用量为2-4BV；洗脱速率1-2BV/h。
优选地，葡聚糖凝胶柱吸附后，使用含柠檬酸的乙醇水溶液进行洗脱，其中，所述乙醇水溶液中乙醇的质量分数为30-45wt％，柠檬酸的质量分数为0.5-1.5wt％。
本发明的另一目的在于提供所述改善微循环的松脂醇二葡萄糖苷组合物的制备方法，包括如下步骤：取松脂醇二葡萄糖苷、二氢槲皮素、木犀草素-7-O-葡萄糖苷、香草酸、齐墩果酸直接混合或加入溶剂分散后制得所述含松脂醇二葡萄糖苷的组合物。
优选地，所述溶剂为水、乙醇和乙醇水溶液中的任一种或多种。
本发明的目的还在于提供所述松脂醇二葡萄糖苷组合物在制备改善微循环药物中的应用。
本发明的目的还在于提供一种包含所述松脂醇二葡萄糖苷组合物的药物制剂，所述制剂为片剂、胶囊剂、口服液、糖浆剂和颗粒剂中的任一种或多种。
优选地，所述制剂中还包括药学上常用的辅料。
与现有技术比，本发明的技术优势在于：
(1)本发明提供了一种松脂醇二葡萄糖苷组合物。该组合物中的主要成分为松脂醇二葡萄糖苷、二氢槲皮素、木犀草素-7-O-葡萄糖苷、香草酸、齐墩果酸，各组分具有较好的协同作用，能有效促进松脂醇二葡萄糖苷的改善微循环的作用，进一步改善基体健康状况，提高基体免疫力。
(2)本发明提供了一种松脂醇二葡萄糖苷的提取方法，该提取方法能够有效提高松脂醇二葡萄糖苷的提取效率，同时，提高松脂醇二葡萄糖苷的药效。
(3)本发明中在提取物的制备过程中，使用大孔树脂和凝胶柱结合处理的方式对杜仲皮提取液进行纯化分离，大孔吸附树脂使用D101型和/或HPD100A型，葡聚糖凝胶使用Sephadex LH-60和/或Sephadex LH-20；有效提高了松脂醇二葡萄糖苷的提取效率。
(4)本发明在提取过程中，在吸附前使用柠檬酸钠调节提取液，能够有效增加提取物的有效成分的产率；洗脱液使用葡聚糖凝胶柱吸附后，使用含柠檬酸的乙醇水溶液进行洗脱，一方面能够改善洗脱液的pH值环境，另一方面能够有效增加提取液中有效成分的分离效率，同时，提取物的药效也得到进一步增加。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明进行说明，以使本发明技术方案更易于理解、掌握，但本发明并不局限于此。下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。
实施例1
一种改善微循环的松脂醇二葡萄糖苷组合物，按照重量份数计，包括以下组分：松脂醇二葡萄糖苷15份、二氢槲皮素15份、木犀草素-7-O-葡萄糖苷5份、香草酸3份、齐墩果酸3份。
所述松脂醇二葡萄糖苷的制备方法，包括以下步骤：
(1)取杜仲皮，粉碎，使用45wt％的乙醇水溶液60℃下进行提取，过滤，制得粗提液；
(2)向粗提液中加入0.3wt％的柠檬酸钠后再使用HPD100A型大孔吸附树脂吸附后依次使用纯水、60wt％乙醇水溶液进行洗脱，其中，纯水的用量为1BV，洗脱速率0.5BV/h；乙醇水溶液的用量为4BV；洗脱速率1BV/h；将洗脱液再使用Sephadex LH-60型葡聚糖凝胶柱进行吸附后，使用含柠檬酸的乙醇水溶液进行洗脱，其中，所述乙醇水溶液中乙醇的质量分数为30wt％，柠檬酸的质量分数为1.5wt％，将洗脱液干燥，制得含松脂醇二葡萄糖苷的提取物。
所述改善微循环的松脂醇二葡萄糖苷组合物的制备方法，包括如下步骤：取松脂醇二葡萄糖苷、二氢槲皮素、木犀草素-7-O-葡萄糖苷、香草酸、齐墩果酸直接混合制得所述含松脂醇二葡萄糖苷的组合物。
实施例2
一种改善微循环的松脂醇二葡萄糖苷组合物，按照重量份数计，所述组合物中包括以下组分：松脂醇二葡萄糖苷10份、二氢槲皮素10份、木犀草素-7-O-葡萄糖苷1份、香草酸5份、齐墩果酸1份。
所述松脂醇二葡萄糖苷的制备方法，包括以下步骤：
(1)取杜仲皮，粉碎，使用30wt％的乙醇水溶液45℃下进行提取，过滤，制得粗提液；
(2)向粗提液中加入0.5wt％的柠檬酸钠后再使用D101型大孔吸附树脂吸附后依次使用纯水、45wt％乙醇水溶液进行洗脱，其中，纯水的用量为3BV，洗脱速率1BV/h；乙醇水溶液的用量为2BV；洗脱速率2BV/h；将洗脱液再使用Sephadex LH-20型葡聚糖凝胶柱进行吸附后，使用含柠檬酸的乙醇水溶液进行洗脱，其中，所述乙醇水溶液中乙醇的质量分数为45wt％，柠檬酸的质量分数为0.5wt％，将洗脱液干燥，制得含松脂醇二葡萄糖苷的提取物。
所述改善微循环的松脂醇二葡萄糖苷组合物的制备方法，包括如下步骤：取松脂醇二葡萄糖苷、二氢槲皮素、木犀草素-7-O-葡萄糖苷、香草酸、齐墩果酸直接混合制得所述含松脂醇二葡萄糖苷的组合物。
实施例3
一种改善微循环的松脂醇二葡萄糖苷组合物，按照重量份数计，所述组合物中包括以下组分：松脂醇二葡萄糖苷30份、二氢槲皮素20份、木犀草素-7-O-葡萄糖苷10份、香草酸1份、齐墩果酸5份。
所述松脂醇二葡萄糖苷的制备方法，包括以下步骤：
(1)取杜仲皮，粉碎，使用80wt％的乙醇水溶液60℃下进行提取，过滤，制得粗提液；
(2)向粗提液中加入0.1wt％的柠檬酸钠后再使用HPD100A型大孔吸附树脂吸附后依次使用纯水、60wt％乙醇水溶液进行洗脱，其中，纯水的用量为1BV，洗脱速率1BV/h；乙醇水溶液的用量为4BV；洗脱速率2BV/h；将洗脱液再使用Sephadex LH-60型葡聚糖凝胶柱进行吸附后，使用含柠檬酸的乙醇水溶液进行洗脱，其中，所述乙醇水溶液中乙醇的质量分数为30wt％，柠檬酸的质量分数为1.5wt％，将洗脱液干燥，制得含松脂醇二葡萄糖苷的提取物。
所述改善微循环的松脂醇二葡萄糖苷组合物的制备方法，包括如下步骤：取松脂醇二葡萄糖苷、二氢槲皮素、木犀草素-7-O-葡萄糖苷、香草酸、齐墩果酸直接混合制得所述含松脂醇二葡萄糖苷的组合物。
实施例4
一种改善微循环的松脂醇二葡萄糖苷组合物，按照重量份数计，包括以下组分：松脂醇二葡萄糖苷15份、二氢槲皮素15份、木犀草素-7-O-葡萄糖苷5份、香草酸3份、齐墩果酸3份。
所述松脂醇二葡萄糖苷的制备方法，包括以下步骤：
(1)取杜仲皮，粉碎，使用45wt％的乙醇水溶液60℃下进行提取，过滤，制得粗提液；
(2)使用HPD100A型大孔吸附树脂吸附后依次使用纯水、60wt％乙醇水溶液进行洗脱，其中，纯水的用量为1BV，洗脱速率0.5BV/h；乙醇水溶液的用量为4BV；洗脱速率1BV/h；将洗脱液再使用Sephadex LH-60型葡聚糖凝胶柱进行吸附后，使用含柠檬酸的乙醇水溶液进行洗脱，其中，所述乙醇水溶液中乙醇的质量分数为30wt％，柠檬酸的质量分数为1.5wt％，将洗脱液干燥，制得含松脂醇二葡萄糖苷的提取物。
所述改善微循环的松脂醇二葡萄糖苷组合物的制备方法，包括如下步骤：取松脂醇二葡萄糖苷、二氢槲皮素、木犀草素-7-O-葡萄糖苷、香草酸、齐墩果酸直接混合制得所述含松脂醇二葡萄糖苷的组合物。
实施例5
一种改善微循环的松脂醇二葡萄糖苷组合物，按照重量份数计，包括以下组分：松脂醇二葡萄糖苷15份、二氢槲皮素15份、木犀草素-7-O-葡萄糖苷5份、香草酸3份、齐墩果酸3份。
所述松脂醇二葡萄糖苷的制备方法，包括以下步骤：
(1)取杜仲皮，粉碎，使用45wt％的乙醇水溶液60℃下进行提取，过滤，制得粗提液；
(2)使用HPD100A型大孔吸附树脂吸附后依次使用纯水、60wt％乙醇水溶液进行洗脱，其中，纯水的用量为1BV，洗脱速率0.5BV/h；乙醇水溶液的用量为4BV；洗脱速率1BV/h；将洗脱液再使用Sephadex LH-60型葡聚糖凝胶柱进行吸附后，使用30wt％的乙醇水溶液进行洗脱，将洗脱液干燥，制得含松脂醇二葡萄糖苷的提取物。
所述改善微循环的松脂醇二葡萄糖苷组合物的制备方法，包括如下步骤：取松脂醇二葡萄糖苷、二氢槲皮素、木犀草素-7-O-葡萄糖苷、香草酸、齐墩果酸直接混合制得所述含松脂醇二葡萄糖苷的组合物。
对比例1
与实施例1相比，区别在于组分不同；使用松脂醇二葡萄糖苷替换木犀草素-7-O-葡萄糖苷。
一种改善微循环的松脂醇二葡萄糖苷组合物，按照重量份数计，包括以下组分：松脂醇二葡萄糖苷20份、二氢槲皮素15份、香草酸3份、齐墩果酸3份。
所述松脂醇二葡萄糖苷的制备方法，同实施例1。
所述改善微循环的松脂醇二葡萄糖苷组合物的制备方法，同实施例1。
对比例2
与实施例1相比，区别在于组分不同；使用香草酸替换齐墩果酸。
一种改善微循环的松脂醇二葡萄糖苷组合物，按照重量份数计，包括以下组分：松脂醇二葡萄糖苷15份、二氢槲皮素15份、木犀草素-7-O-葡萄糖苷5份、香草酸6份。
所述松脂醇二葡萄糖苷的制备方法，同实施例1。
所述改善微循环的松脂醇二葡萄糖苷组合物的制备方法，同实施例1。
对比例3
与实施例4相比，区别在于松脂醇二葡萄糖苷的制备方法不同。
一种改善微循环的松脂醇二葡萄糖苷组合物，组分同实施例4。
所述松脂醇二葡萄糖苷的制备方法，包括以下步骤：
(1)取杜仲皮，粉碎，使用45wt％的乙醇水溶液60℃下进行提取，过滤，制得粗提液；
(2)使用HPD100A型大孔吸附树脂吸附后依次使用纯水、60wt％乙醇水溶液进行洗脱，其中，纯水的用量为1BV，洗脱速率0.5BV/h；乙醇水溶液的用量为4BV；洗脱速率1BV/h；将洗脱液再使用Sephadex LH-60型葡聚糖凝胶柱进行吸附后，使用1.5wt％的醋酸水溶液进行洗脱，将洗脱液干燥，制得含松脂醇二葡萄糖苷的提取物。
所述改善微循环的松脂醇二葡萄糖苷组合物的制备方法，包括如下步骤：取松脂醇二葡萄糖苷、二氢槲皮素、木犀草素-7-O-葡萄糖苷、香草酸、齐墩果酸直接混合制得所述含松脂醇二葡萄糖苷的组合物。
效果试验
试验1-大鼠肾脏微循环效果
1.1实验动物
200-220g SD雄性大鼠，斯贝福(北京)生物技术有限公司(SCXK(京)2019-0010)。
1.2实验试剂
阳性药物组：全杜仲胶囊0.48g(相当于原药材2.5g)，江西普正制药有限公司
尿素氮检测试剂盒：Invitrogen；
丙二醛(MDA)试剂盒：南京建成生物工程研究所
肌酐(SCr)试剂盒：中生北控科技股份公司
麻醉剂：1％戊巴比妥钠；
模型建立：将200-220g SD大鼠60只，适应性喂养1周，随机分为10组，每组6只，分别为对照组、模型组、实施例1-5及对比例1-3组。
空白对照组无干预；模型组、实施例1-5及对比例1-3组采用双侧肾缺血再灌注手术造模；
动物造模方法：1％戊巴比妥钠50mg/kg麻醉碘伏消毒，腹部正中切开，钝性分离双侧肾蒂血管，用无损伤动脉夹阻断肾蒂血管45min、松开，恢复肾血流，依次缝合。
模型组、阳性药物组和实施例1-7及对比例1-3各组进行双侧肾缺血再灌注手术造模；术前按体重灌胃给药，术后每天按体重给药一次，采用药物干预；阳性药物组使用全杜仲胶囊(给药剂量0.494g/kg BW)；实施例1-5及对比例1-3组给与各实施例及对比例对应的产物(给药剂量50mg/kg BW)，模型组和对照组给予等量(50mg/kg BW)生理盐水；药物干预10天；分别在术后24h，通过尾静脉取血80-100μl，4℃×4000rpm离心15min，取上层血清放-30℃保存，检测尿素氮(BUN)、肌酐(SCr)、取各大鼠双肾，取一部分剪碎后加生理盐水制成匀浆液，4000r/min，4℃离心10min，进行丙二醛(MDA)含量检测；检测结果如下表1。
表1肾脏指标
注同一列中，不同字母间具有显著性差异，P＜0.05。
与空白对照组相比，模型组的肾脏指标具有显著性差异，说明造模成功。与模型组相比，实施例1-5及对比例1-3具有显著性差异，说明本申请中实施例1-5提供的组合物对改善大鼠肾脏微循环具有较好的功效，进而降低了肾损伤。同时，提取物的制备方法和组合物的种类对其功效具有一定的影响。
试验2-小鼠体表微循环
试验小鼠：7-8周龄、体重180-190g的雄性原发性高血压大鼠SHR(斯贝福(北京)生物技术有限公司)；体重180-190的SD雄性大鼠(斯贝福(北京)生物技术有限公司)。
取SHR大鼠50只，分为10组，每组5只，分别为模型组、实施例1-5及对比例1-3组和阳性药物组。另取5只正常SD雄性大鼠作为正常对照组。进行药物干预6周，用药详情如下：
阳性药物组使用全杜仲胶囊(给药剂量0.494g/kg BW)；实施例1-5及对比例1-3组给与各实施例及对比例对应的产物(给药剂量50mg/kg BW)，模型组和对照组给予等量(50mg/kg BW)生理盐水。
药物干预试验结束后，使用Moor VMS双通道激光多普勒血流(LDF)检测系统，检测大鼠体表耳部的微循环表面血液灌流量；结果如下表：
表2大鼠体表耳部的微循环表面血液灌流量
组别 左耳血液灌流量(PU) 右耳血液灌流量(PU)
正常对照组 239.3±17.1a 237.6±21.1a
模型组 116.7±13.9b 114.7±19.8b
阳性药物组 192.6±22.3c 191.3±31.2c
实施例1 281.5±19.4d 282.6±16.7d
实施例2 283.4±26.1d 280.7±19.3d
实施例3 281.9±22.7d 283.5±10.8d
实施例4 264.5±11.4e 267.1±16.2e
实施例5 247.1±23.7f 250.4±21.9f
对比例1 211.5±14.6g 213.1±18.6g
对比例2 219.7±20.2g 220.5±21.3g
对比例3 232.6±21.9a 235.1±17.4a
注：同一列中，不同字母间具有显著性差异，P＜0.05。
与正常对照组相比，模型组的肾脏指标具有显著性差异，说明造模成功。与模型组相比，实施例1-5及对比例1-3具有显著性差异，说明本申请中实施例1-5提供的组合物对改善大鼠微循环具有较好的功效。同时，提取物的制备方法和组合物的种类对其功效具有一定的影响。
上述详细说明是针对本发明其中之一可行实施例的具体说明，该实施例并非用以限制本发明的专利范围，凡未脱离本发明所为的等效实施或变更，均应包含于本发明技术方案的范围内。

Claims (6)

1. 一种改善微循环的松脂醇二葡萄糖苷组合物，其特征在于，按照重量份数计，由以下组分组成：松脂醇二葡萄糖苷 10-30 份、二氢槲皮素 10-20 份、木犀草素-7-O-葡萄糖苷 1-10 份、香草酸 1-5 份、齐墩果酸 1-5 份；
所述松脂醇二葡萄糖苷的制备方法，包括以下步骤：
（1）取杜仲皮，粉碎，使用乙醇水溶液进行提取，过滤，制得粗提液；
（2）将粗提液向使用大孔吸附树脂吸附、洗脱处理；将洗脱液再使用葡聚糖凝胶柱进行吸附后，使用含柠檬酸的乙醇水溶液进行洗脱，将洗脱液干燥，制得含松脂醇二葡萄糖苷的提取物；其中，所述乙醇水溶液中乙醇的质量分数为 30-45wt%，柠檬酸的质量分数为 0.5-1.5 wt %；所述大孔吸附树脂为 D101 型和 HPD100A 型中的任一种或两种；所述葡聚糖凝胶为 Sephadex LH-60 和 Sephadex LH-20 中的任一种或两种；大孔吸附树脂吸附后依次使用纯水、45-60%乙醇进行洗脱，其中，纯水的用量为 1-3BV，洗脱速率 0.5-1 BV/h；45-60%乙醇的用量为 2-4 BV；洗脱速率 1-2BV/h。
2. 如权利要求 1 所述的改善微循环的松脂醇二葡萄糖苷组合物，其特征在于，按照重量份数计，由以下组分组成：松脂醇二葡萄糖苷 10-15 份、二氢槲皮素 10-15 份、木犀草素-7-O-葡萄糖苷 1-5 份、香草酸 1-3 份、齐墩果酸 3-5 份。
3. 如权利要求 2 所述的改善微循环的松脂醇二葡萄糖苷组合物，其特征在于，步骤（2）中，所述粗提液中加入 0.1-0.5%质量的柠檬酸钠后再进行大孔吸附树脂洗脱。
4. 一种如权利要求 1-3 任一所述改善微循环的松脂醇二葡萄糖苷组合物的制备方法，包括如下步骤：取松脂醇二葡萄糖苷、二氢槲皮素、木犀草素-7-O-葡萄糖苷、香草酸、齐墩果酸直接混合或加入溶剂分散后制得所述松脂醇二葡萄糖苷的组合物。
5. 如权利要求 1-3 任一所述松脂醇二葡萄糖苷组合物在制备改善微循环药物中的应用。
6. 一种包含权利要求 1-3 任一所述松脂醇二葡萄糖苷组合物的药物制剂，所述制剂为片剂、胶囊剂、口服液、糖浆剂或颗粒剂。
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