KR102191279B1 - 헛개나무 뿌리 추출물, 이의 분획물 또는 이로부터 분리된 화합물을 포함하는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물 - Google Patents
헛개나무 뿌리 추출물, 이의 분획물 또는 이로부터 분리된 화합물을 포함하는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 헛개나무 뿌리 추출물, 이의 분획물 또는 이로부터 분리한 화합물을 유효성분으로 포함하는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 구체적으로 헛개나무 뿌리 추출물, 이의 분획물 또는 이로부터 분리된 화합물을 포함하는 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 예방 또는 개선용 식품 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 헛개나무 뿌리 추출물, 이의 분획물 및 이로부터 분리한 화합물은 염증 매개인자인 염증성 사이토카인, 프로스타글란딘 E2 및 산화질소의 생성을 억제하므로 염증성 질환의 예방, 치료 또는 개선에 유용하게 사용될 수 있다. 또한, 본 발명의 헛개나무 뿌리 추출물, 이의 분획물 및 이로부터 분리한 화합물은 천연물로부터 유래한 것이므로, 염증성 질환의 예방 또는 치료 및 개선에 부작용 없이 안전하게 사용할 수 있다.
본 발명의 헛개나무 뿌리 추출물, 이의 분획물 및 이로부터 분리한 화합물은 염증 매개인자인 염증성 사이토카인, 프로스타글란딘 E2 및 산화질소의 생성을 억제하므로 염증성 질환의 예방, 치료 또는 개선에 유용하게 사용될 수 있다. 또한, 본 발명의 헛개나무 뿌리 추출물, 이의 분획물 및 이로부터 분리한 화합물은 천연물로부터 유래한 것이므로, 염증성 질환의 예방 또는 치료 및 개선에 부작용 없이 안전하게 사용할 수 있다.
Description
본 발명은 헛개나무 뿌리 추출물, 이의 분획물 또는 이로부터 분리한 화합물을 유효성분으로 포함하는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 구체적으로 헛개나무 뿌리 추출물, 이의 분획물 또는 이로부터 분리된 화합물을 포함하는 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 예방 또는 개선용 식품 조성물에 관한 것이다.
염증 반응은 생체나 조직에 물리적 작용이나 화학적 물질, 세균감염 등의 어떠한 기질적 변화를 가져오는 침습이 가해질 때 그 손상부위를 수복 재생하려는 기전을 의미한다.
대식세포는 염증반응과 면역기능을 조절하며, 항상성을 유지하는데 중요한 역할을 한다. 그람 음성균의 외막성분인 리포폴리사카라이드(lipopolysaccharide, LPS)는 대식세포의 감염초기에 반응하고 숙주 방어에 중추적인 역할을 하나, 과도한 리포폴리사카라이드 자극에 의해 활성화된 대식세포는 종양 괴사 인자(tumor necrosis factor, TNF)-α, 인터류킨(interleukin, IL)-1β 및 IL-6와 같은 전염증성 사이토카인을 분비시키며, 산화질소(NO), 프로스타글란딘 E2(PGE2) 등의 염증 매개 물질을 다량 분비하게 된다(Jenog et al., 2014). NO는 대식세포가 활성화되면 유도형 산화질소 생성 효소(inducible NO synthase, iNOS)로부터 생산되며, 과도한 NO의 생성은 염증을 유발시키게 되며 병리학적 혈관 확장, 세포독성, 조직 손상 등 유해 작용을 일으키는 것으로 알려져 있다(Forstermann and Sessa, 2012). TNF-α, IL-1b 및 IL-6 와 같은 전염증성 사이토카인 및 단백질의 유전자 발현은 유사분열 활성화 단백질 인산화효소 (Mitogen-activated protein kinases, MAPKs)와 핵 인자 카파 B(nuclear factor kappa B, NF-kB)에 의해 조절된다. 면역과 염증 반응에 관계된 유전자의 발현에 있어서 NF-kB가 활성화되면 NF-kB와 결합해 있던 IkBα(inhibitory kappa B α)가 분해되면서 NF-kB가 세포 원형질에서 핵으로 들어가게 되며 이후 TNF-α, IL-6와 같은 사이토카인 발현의 전사 인자로서 중요한 역할을 한다(Jang et al., 2005, Majdalawieh and Ro, 2010).
힘 옥시게나제(Heme oxygenase, HO)의 대사를 조절하는 효소인 HO-1은 세포의 힘(heme)을 분해하여 일산화탄소(CO), 제1철(ferrous iron) 및 빌리버딘(biliverdin)으로 전환하게 되고, 빌리버딘은 다시 환원효소에 의해 빌리루빈(bilirubin)으로 환원된다(Elbirt and Bonkovsky, 1999). HO-1과 생성된 부산물들은 항염증 및 항세포사멸에 관련된 유전자 발현과 효소의 활성에 영향과 산화적 스트레스로부터 세포와 조직을 보호하는 효소로 인식되고 있다(Gozzelino et al., 2010, Tsan et al., 1989). 빌리루빈은 iNOS와 COX-2의 발현 및 NO의 생성을 억제하며 빌리버딘은 전염증성 사이토카인인 IL-6와 IL-1β의 생성을 억제시키는 것으로 보고 되었다. 특히 리포폴리사카라이드를 처리한 RAW 264.7 대식세포에서 HO-1은 NO의 생성과 iNOS 유전자 발현을 억제함으로써 항염증 작용을 통하여 세포 손상을 억제한다는 연구 결과가 보고 되었다.
헛개나무(Hovenia dulcis Thunb.)는 갈매나무과의 납엽활엽교목으로 내한성과 내음성이 강하고 맹아력이 강한 수종으로, 우리나라에서는 설악산, 오대산, 지리산 및 한라산 등에 주로 자라며, 중북부 지방보다는 남쪽지방에서 잘 생육한다. 헛개나무의 많은 화학성분이 알려졌으며 주요 활성물질로는 사포닌 계열의 호베노사이드(Hovenoside) I-VII, 호바세르보사이드(Hovacerboside) A1, 호베니둘시오사이드(Hovenidulcioside) A1, A2, B1, B2, 호둘로사이드(Hoduloside) III 등과 플라보노이드 (Flavonoid) 계열의 퀘르세틴(Quercetin), 캠페롤(Kaempferol), (+)암펠로신(Ampelosin), 호베니틴(Hovenitin) I~III, 호베노둘리놀(Hovenodulinol) 등이 분리되어 구조가 연구되었다(Park et al., 2015). 지금까지 보고된 약리 활성으로 단맛 억제 효과, 간세포 보호 효과, 근육 이완 억제 효과, 이뇨작용, 항산화 작용, 항암작용 및 당뇨 치료 효과 등이 보고되고 있다(Yand et al., 2013). 최근 연구에서는 헛개나무 열매 추출물의 항염증 효능 및 성분 분석에 대한 문헌이 보고되었다(Park et al., 2016).
헛개나무 열매 추출물이 항염증 효과를 나타낸 보고가 있으나 부위별(잎, 줄기, 뿌리) 추출물의 항염증 효과에 대한 연구는 전무하다.
그러므로 헛개나무 뿌리 추출물을 활용하여 염증성 질환 치료 및 예방에 뛰어난 효능을 보이고 천연 원료를 사용하여 부작용과 약물 내성을 줄일 수 있는 염증성 질환 예방 또는 치료용 조성물의 개발이 필요한 실정이다.
이에 본 발명에서는 헛개나무 부위별(잎, 줄기, 뿌리) 추출물의 NO 생성 억제효과에서 탁월한 뿌리추출물의 항염증 효과를 확인하기 위해 NO, 프로스타글란딘 E2의 생성량과 전염증성 사이토카인 (IL-1β, IL-6, TNF-α) 분비를 측정하였고, 그 조절기전으로 HO-1, MAPKs 및 Ik-Ba를 조사하였다. 또한, 헛개나무 뿌리 추출물로부터 유효성분 분리 및 정제하여 분광학적 방법으로 화학 구조를 동정하였다.
본 발명의 하나의 목적은 헛개나무 뿌리 추출물 또는 이의 분획물을 유효성분으로 포함하는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 하나의 목적은 헛개나무 뿌리 추출물 또는 이의 분획물을 유효성분으로 포함하는 염증성 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 하나의 목적은 하기 화학식 Ⅰ의 화합물을 유효성분으로 포함하는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공하는 것이다.
[화학식 Ⅰ]
본 발명의 또 다른 하나의 목적은 하기 화학식 Ⅰ의 화합물을 유효성분으로 포함하는 염증성 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공하는 것이다.
[화학식 Ⅰ]
상기 목적을 달성하기 위한 본 발명의 하나의 양태는 헛개나무 뿌리 추출물 또는 이의 분획물을 유효성분으로 포함하는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명에서는, 헛개나무 뿌리 추출물은 염증성 사이토카인, 프로스타글란딘 E2 및 산화질소와 같은 염증 매개인자의 생성을 억제하는 효과를 나타냄을 확인함으로써, 상기 추출물은 염증성 질환 치료제의 유효성분으로 사용될 수 있음을 확인하였다.
본 발명에 있어서, 헛개나무는 시장으로부터 구입하거나 직접 채취한 것일 수 있다. 본 발명의 헛개나무는 한국산 (Hovenia dulcis var. Korean Nakai.), 일본산 (Hovenia dulcis var. tomentella Makino) 및 중국산 (Hovenia acerba Lindl., Hoveniaacerba var. kiukiangensis C. Y. WU, Hovenia trichocarpa Chun et Tsiang, Hovenia trichocarpa var. fulvotomemtosa) 헛개나무를 모두 포함한다.
발명의 용어, "추출물"은 상기 헛개나무 뿌리를 추출 처리하여 얻어지는 추출액, 상기 추출액의 희석액이나 농축액, 상기 추출액을 건조하여 얻어지는 건조물, 상기 추출액의 조정제물이나 정제물, 또는 이들의 혼합물 등, 추출액 자체 및 추출액을 이용하여 형성 가능한 모든 제형의 추출물을 포함한다.
상기 헛개나무 뿌리를 추출하는 방법은 특별히 제한되지 않으며, 당해 기술 분야에서 통상적으로 사용하는 방법에 따라 추출할 수 있다. 상기 추출 방법의 비제한적인 예로는, 열수 추출법, 초음파 추출법, 여과법, 환류 추출법 등을 들 수 있으며, 이들은 단독으로 수행되거나 2종 이상의 방법을 병용하여 수행될 수 있다.
본 발명에서 상기 헛개나무 뿌리를 추출하는데 사용되는 추출 용매의 종류는 특별히 제한되지 않으며, 당해 기술 분야에서 공지된 임의의 용매를 사용할 수 있다.
상기 추출 용매의 비제한적인 예로는 물, 탄소수 1 내지 4의 알코올 또는 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있으며, 이들은 단독으로 사용되거나 1종 이상 혼합하여 사용될 수 있다. 구체적으로 에탄올이 사용될 수 있지만, 이에 제한되는 것은 아니며, 상기 에탄올은 0.1 내지 99.99%(v/v), 구체적으로 30 내지 90%(v/v), 더욱 구체적으로 80%(v/v) 메탄올일 수 있지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서, 상기 헛개나무 뿌리 추출물은 헛개나무 뿌리 80%(v/v) 메탄올 추출물 또는 물 추출물일 수 있다.
상기 헛개나무 뿌리 에탄올 추출물을 제조하는 일 예로, 헛개나무 뿌리 분쇄물을 메탄올로 추출한 뒤, 감압농축하고 동결건조하여 헛개나무 뿌리 에탄올 추출물을 제조할 수 있다.
본 발명의 용어, "분획물"은 여러 다양한 구성 성분들을 포함하는 혼합물로부터 특정 성분 또는 특정 성분 그룹을 분리하기 위하여 분획을 수행하여 얻어진 결과물을 의미한다.
본 발명에서 상기 분획물을 얻는 분획 방법은 특별히 제한되지 않으며, 당해 기술 분야에서 통상적으로 사용하는 방법에 따라 수행될 수 있다. 상기 분획 방법의 비제한적인 예로는, 다양한 용매를 처리하여 수행하는 용매 분획법, 일정한 분자량 컷-오프 값을 갖는 한외 여과막을 통과시켜 수행하는 한외여과 분획법, 다양한 크로마토그래피(크기, 전하, 소수성 또는 친화성에 따른 분리를 위해 제작된 것)를 수행하는 크로마토그래피 분획법, 및 이들의 조합 등이 있다. 구체적으로, 본 발명의 헛개나무 뿌리를 추출하여 얻은 추출물에 소정의 용매를 처리하여 상기 추출물로부터 분획물을 얻는 방법을 들 수 있다.
본 발명에서 상기 분획물을 얻는 데 사용되는 분획 용매의 종류는 특별히 제한되지 않으며, 당해 기술 분야에서 공지된 임의의 용매를 사용할 수 있다. 상기 분획 용매의 비제한적인 예로는 물, 탄소수 1 내지 4의 알코올 등의 극성 용매; 헥산(Hexan), 에틸 아세테이트(Ethyl acetate), 클로로포름(Chloroform), 디클로로메탄(Dichloromethane) 등의 비극성 용매; 또는 이들의 혼합용매 등을 들 수 있다. 이들은 단독으로 사용되거나 1종 이상 혼합하여 사용될 수 있지만, 이에 제한되는 것은 아니며, 구체적으로, 헥산, 에틸 아세테이트, 부탄올(butanol) 또는 물이 단독으로 사용되거나 1종 이상 혼합하여 사용될 수 있지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
또한, 상기 추출물 또는 분획물은 추출 후 건조 분말 형태로 제조되어 사용될 수 있지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 헛개나무 뿌리 추출물 및 이의 분획물은 염증성 질환의 예방 또는 치료에 효과적으로 사용될 수 있다.
본 발명에서 용어 “염증성 질환”은 아토피 피부염, 부종, 피부염, 알레르기, 천식, 결막염, 치주염, 비염, 중이염, 인후염, 편도염, 폐렴, 위궤양, 위염, 크론병, 대장염, 치질, 통풍, 강직성 척추염, 류마티스 열루푸스, 섬유근통(fibromyalgia), 건선관절염, 골관절염, 류마티스관절염, 견관절주위염, 건염, 건초염, 근육염, 간염, 방광염, 신장염, 쇼그렌 증후군(sjogren's syndrome) 및 다발성 경화증으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에 있어서, 용어 “예방”은 상기 조성물의 투여에 의해 염증성 질환을 억제시키거나 발병을 지연시키는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에 있어서, 용어 “치료”는 상기 조성물의 투여에 의해 염증성 질환을 낫게 하는 행위를 모두 의미하는 것으로, 질환, 질환의 증상, 질병 또는 질환의 2차 질환, 또는 이에 대한 소인(predisposition)을 치료, 경감, 완화, 요법(remedy), 또는 향상하기 위한 목적과 함께 질환, 질환의 증상, 질병 또는 질환의 2차 질환, 또는 이에 대한 소인을 갖는 피험자(인간 또는 동물)에게 헛개나무 뿌리 추출물을 포함하는 조성물의 적용 또는 투여로 정의된다.
본 발명의 약학적 조성물은 총 조성물의 중량 대비 상기 헛개나무 뿌리 추출물을 0.0001 내지 80 중량%로 포함할 수 있으며, 구체적으로 0.01 중량% 내지 40 중량%로 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 약학적 조성물은 약학적 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 추가로 포함할 수 있고, 상기 담체는 비자연적 담체(non-naturally occuring carrier)를 포함할 수 있다.
상기 약학적 조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다.
상기 "약학적으로 허용가능한"은 상기 조성물에 노출되는 세포나 인간에게 독성이 없는 특성을 나타내는 것을 의미한다.
구체적으로, 상기 담체의 종류는 특별히 제한되지 않으며, 당해 기술 분야에서 통상적으로 사용되고 약학적으로 허용되는 담체라면 어느 것이든 사용할 수 있다. 상기 담체의 비제한적인 예로, 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 알부민 주사 용액, 덱스트로즈 용액, 말토 덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 등을 들 수 있다. 이들은 단독으로 사용되거나 2종 이상을 혼합하여 사용될 수 있다. 또한, 필요한 경우 항산화제, 완충액 및/또는 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가하여 사용할 수 있으며, 희석제, 분산제, 계면 활성제, 결합제, 윤활제 등을 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주사용 제형, 환약, 캡슐, 과립 또는 정제 등으로 제제화하여 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물의 투여 방식은 특별히 제한되지 않으며, 당해 기술 분야에서 통상적으로 사용하는 방식에 따를 수 있다. 상기 투여 방식의 비제한적인 예로, 조성물을 경구 투여 또는 비경구 투여 방식으로 투여할 수 있다. 또한, 본 발명의 염증성 질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물은 목적하는 투여 방식에 따라 다양한 제형으로 제조될 수 있다.
본 발명의 또 다른 하나의 양태는 헛개나무 뿌리 추출물 또는 이의 분획물을 유효성분으로 포함하는 염증성 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
이때, 상기 헛개나무 뿌리, 추출물, 분획물, 염증성 질환 및 예방의 정의는 상기에서 설명한 바와 같다.
본 발명의 용어, "개선"은 본 발명의 조성물의 투여로 치료되는 상태와 관련된 파라미터, 예를 들면 증상의 정도를 적어도 감소시키는 모든 행위를 의미한다.
본 발명의 용어, "식품"은 육류, 소시지, 빵, 초콜릿, 캔디류, 스낵류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알코올음료, 비타민 복합제, 건강 기능 식품 및 건강 식품 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 식품을 모두 포함한다.
본 발명의 식품 조성물은 일상적으로 섭취하는 것이 가능하기 때문에 높은 염증성 질환 개선 효과를 기대할 수 있으므로, 건강 증진 목적으로 매우 유용하게 사용될 수 있다.
상기 건강 기능(성) 식품(functional food)이란, 특정보건용 식품(food for special health use, FoSHU)과 동일한 용어로, 영양 공급 외에도 생체조절기능이 효율적으로 나타나도록 가공된 의학, 의료효과가 높은 식품을 의미한다. 여기서 '기능(성)'이라 함은 인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나 생리학적 작용 등과 같은 보건용도에 유용한 효과를 얻는 것을 의미한다. 본 발명의 식품은 당 업계에서 통상적으로 사용되는 방법에 의하여 제조가능하며, 상기 제조시에는 당 업계에서 통상적으로 첨가하는 원료 및 성분을 첨가하여 제조할 수 있다. 또한, 상기 식품의 제형은 식품으로 인정되는 제형이면 제한 없이 제조될 수 있다. 본 발명의 식품용 조성물은 다양한 형태의 제형으로 제조될 수 있으며, 일반 약품과는 달리 천연물을 원료로 하여 약품의 장기 복용 시 발생할 수 있는 부작용 등이 없는 장점이 있고, 휴대성이 뛰어나므로, 본 발명의 식품은 염증성 질환의 개선 효과를 증진시키기 위한 보조제로 섭취가 가능하다.
상기 건강 식품(health food)은 일반식품에 비해 적극적인 건강유지나 증진 효과를 가지는 식품을 의미하고, 건강보조식품(health supplement food)은 건강보조 목적의 식품을 의미한다. 경우에 따라, 건강 기능 식품, 건강식품, 건강보조식품의 용어는 호용된다.
구체적으로, 상기 건강 기능 식품은 본 발명의 추출물을 음료, 차류, 향신료, 껌, 과자류 등의 식품 소재에 첨가하거나, 캡슐화, 분말화, 현탁액 등으로 제조한 식품으로, 이를 섭취할 경우 건강상 특정한 효과를 가져오는 것을 의미하나, 일반 약품과는 달리 식품을 원료로 하여 약품의 장기 복용 시 발생할 수 있는 부작용이 없는 장점이 있다.
상기 식품 조성물은 생리학적으로 허용 가능한 담체를 추가로 포함할 수 있는데, 담체의 종류는 특별히 제한되지 않으며 당해 기술 분야에서 통상적으로 사용되는 담체라면 어느 것이든 사용할 수 있다.
또한, 상기 식품 조성물은 식품 조성물에 통상 사용되어 냄새, 맛, 시각 등을 향상시킬 수 있는 추가 성분을 포함할 수 있다. 예들 들어, 비타민 A, C, D, E, B1, B2, B6, B12, 니아신(niacin), 비오틴(biotin), 폴레이트(folate), 판토텐산(panthotenic acid) 등을 포함할 수 있다. 또한, 아연(Zn), 철(Fe), 칼슘(Ca), 크롬(Cr), 마그네슘(Mg), 망간(Mn), 구리(Cu), 크륨(Cr) 등의 미네랄; 및 라이신, 트립토판, 시스테인, 발린 등의 아미노산을 포함할 수 있다.
또한, 상기 식품 조성물은 방부제(소르빈산 칼륨, 벤조산나트륨, 살리실산, 데히드로초산나트륨 등), 살균제(표백분과 고도 표백분, 차아염소산나트륨 등), 산화방지제(부틸히드록시아니졸(BHA), 부틸히드록시톨류엔(BHT) 등), 착색제(타르색소 등), 발색제(아질산 나트륨, 아초산 나트륨 등), 표백제(아황산나트륨), 조미료(MSG 글루타민산나트륨 등), 감미료(둘신, 사이클레메이트, 사카린, 나트륨 등), 향료(바닐린, 락톤류 등), 팽창제(명반, D-주석산수소칼륨 등), 강화제, 유화제, 증점제(호료), 피막제, 검기초제, 거품억제제, 용제, 개량제 등의 식품 첨가물(food additives)을 포함할 수 있다. 상기 첨가물은 식품의 종류에 따라 선별되고 적절한 양으로 사용될 수 있다.
본 발명의 식품 조성물의 일 예로 건강음료 조성물로 사용될 수 있으며, 이 경우 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물은 포도당, 과당과 같은 모노사카라이드; 말토스, 슈크로스와 같은 디사카라이드; 덱스트린, 사이클로덱스트린과 같은 폴리사카라이드; 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜일 수 있다. 감미제는 타우마틴, 스테비아 추출물과 같은 천연 감미제; 사카린, 아스파르탐과 같은 합성 감미제 등을 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 건강음료 조성물 100 mL 당 일반적으로 약 0.001 ~ 0.4 g, 구체적으로 약 0.002 ~ 0.3 g이 될 수 있다.
상기 외에 건강음료 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산, 펙트산의 염, 알긴산, 알긴산의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올 또는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 천연 과일주스, 과일주스 음료, 또는 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 혼합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 크게 중요하진 않지만 본 발명의 건강음료 조성물 100 중량부당 0.001 ~ 0.10 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
본 발명의 또 다른 하나의 양태는 하기 화학식 Ⅰ의 화합물을 유효성분으로 포함하는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
[화학식 Ⅰ]
이때, 상기 헛개나무 뿌리, 추출물, 염증성 질환, 예방, 치료 및 약학적 조성물의 정의는 상기에서 설명한 바와 같다.
본 발명에서 “화학식 Ⅰ”은 하기 화학식으로 표시되는 화합물을 의미한다.
본 발명의 상기 화학식 Ⅰ로 표시되는 화합물은 27-O-프로토카테쿠오일베툴린산(27-O-protocatechuoylbetulinic acid)으로 명명된다.
상기 27-O-프로토카테쿠오일베툴린산은 구체적으로 헛개나무 뿌리로부터 분리된 것일 수 있으나, 이에 특별히 제한되는 것은 아니며, 천연물에서 분리된 것 또는 상업적으로 판매하는 것을 구입하여 사용할 수 있다.
본 발명에서, 상기 화학식 Ⅰ로 표시되는 화합물을 천연으로부터 분리 및 정제하여 사용할 경우에는, 종래 물질을 추출하고 분리하는 방법을 이용하여 천연재료로부터 수득할 수 있으며, 상기 화학식 Ⅰ로 표시되는 화합물을 천연으로부터 분리 및 정제하기 위한 추출방법은 물 또는 유기용매를 통한 용매추출법을 사용할 수 있다. 이때, 상기 유기용매로는 이에 제한되지는 않으나, 메탄올(methanol), 에탄올(ethanol), 프로판올(propanol), 이소프로판올(isopropanol), 부탄올(butanol), 아세톤(acetone), 에테르(ether), 벤젠(benzene), 클로로포름(chloroform), 에틸아세테이트(ethyl acetate), 메틸렌클로라이드(methylene chloride), 헥산(hexane) 및 시클로헥산(cyclohexane) 등의 각종 용매를 단독으로 혹은 혼합하여 사용할 수 있다.
또한, 상기 방법으로부터 수득한 추출물은 이후 당업계에 공지된 분리 및 정제 방법을 사용하여 상기 추출물로부터 활성 성분을 수득할 수 있는데, 일반적으로 실리카겔(silica gel)이나 활성 알루미나(alumina)등의 각종 합성수지를 충진한 컬럼 크로마토그래피(column chromatography) 및 고속액체크로마토그라피(HPLC) 등을 단독으로 혹은 병행하여 사용할 수 있다. 활성성분의 추출 및 분리정제 방법은 반드시 상기한 방법에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 또 다른 하나의 양태는 하기 화학식 Ⅰ의 화합물을 유효성분으로 포함하는 염증성 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
[화학식 Ⅰ]
이때, 상기 헛개나무 뿌리, 추출물, 분리 및 정제 과정, 염증성 질환, 예방, 개선, 식품 조성물 및 화학식 Ⅰ로 표시되는 화합물인 27-O-프로토카테쿠오일툴베린산의 정의는 상기에서 설명한 바와 같다.
중복되는 내용은 본 명세서의 복잡성을 고려하여 생락하며, 본 명세서에서 달리 정의되지 않은 용어들은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상적으로 사용되는 의미를 갖는 것이다.
본 발명의 헛개나무 뿌리 추출물, 이의 분획물 및 이로부터 분리한 화합물은 염증 매개인자인 염증성 사이토카인, 프로스타글란딘 E2 및 산화질소의 생성을 억제하므로 염증성 질환의 예방, 치료 또는 개선에 유용하게 사용될 수 있다. 또한, 본 발명의 헛개나무 뿌리 추출물, 이의 분획물 및 이로부터 분리한 화합물은 천연물로부터 유래한 것이므로, 염증성 질환의 예방 또는 치료 및 개선에 부작용 없이 안전하게 사용할 수 있다.
도 1a, 도 1b, 도 1c 및 도 1d는 헛개나무 뿌리 추출물이 리포폴리사카라이드로 자극한 RAW 264.7 세포 내에서 산화질소 및 프로스타글란딘 E2 생산, iNOS mRNA 및 COX-2 mRNA 발현에 대해 미치는 영향을 확인하고자 RAW 264.7 세포를 LPS (1 μg/ml)의 존재 또는 부재하에 24 시간 동안 표시된 수준의 RE로 자극시켰을 때의 결과를 나타낸 것으로, 도 1a는 배양 배지 내 그리스 반응을 사용하여 NO의 양을 결정한 것이며, 도 1b는 세포 배양 배지 내 PGE2 수준을 ELISA 분석으로 검출한 것이며, 도 1c 및 도 1d는 LPS 자극으로부터 6시간 후 각각 iNOS 또는 COX-2 단백질 수준을 분석한 것이다.
도 2a, 도 2b, 도 2c, 도 2d, 도 2e, 도 2f 및 도 2g는 RAW 264.7 세포 내에서 헛개나무 뿌리 추출물이 전염증성 사이토카인의 발현에 대해 미치는 영향을 확인하고자 뿌리 추출물 및/또는 LPS(1 μg/ml)를 24시간 동안 표시된 농도로 처리하였을 때의 결과를 나타낸 것으로, 도 2a, 도 2b 및 도 2c는 각각 ELISA 분석법을 사용하여 배양 배지 내 각각 IL-6, IL-1β 또는 TNF-α의 단백질 수준을 측정한 것이며, 도 2d, 도 2e 및 도 2f는 특이적 프라이머를 이용하여 실시간-PCR 분석으로 각각 IL-6, IL-1β 또는 TNF-α의 mRNA 수준을 측정한 것이며, 도 2g는 뿌리 추출물로 24시간 동안 처리한 후 세포 생존력을 세포 카운팅 키트-8로 평가하고 그 결과를 비처리 대조군과 비교하여 백분율로 나타낸 것이다.
도 3a 및 도 3b는 리포폴리사카라이드-자극 RAW 264.7 대식 세포 내 NF-kB 경로 활성화에 대한 헛개나무 뿌리 추출물이 주는 영향을 확인하고자 세포를 5분간 리포폴리사카라이드(1 mg/ml) 처리 전에 표시된 농도로 헛개나무 뿌리 추출물로 30분간 전처리한 결과를 나타낸 것으로, 도 3a는 핵 및 시토졸 단백질을 표시된 항체로 웨스턴 블롯 분석한 결과를 나타낸 것이며, 도 3b는 상기 실험의 결과를 상대밀도 그래프로 나타낸 것이다.
도 4a는 RAW 264.7 세포 내 리포폴리사카라이드-자극 MAPKs 활성화에 대한 헛개나무 뿌리 추출물의 영향을 확인하고자 ERK, p38 및 JNK의 인산화 및 총 단백질 발현을 리포폴리사카라이드로-자극 헛개나무 뿌리 추출물 세포로부터 추출하여 웨스턴 블롯으로 분석한 것이며, 도 4b는 상기 실험의 결과를 상대밀도 그래프로 나타낸 것이다.
도 5a, 도 5b 및 도 5c는 LPS 자극 RAW 264.7 세포 내 시토졸 Nrf2, 핵 Nrf2 및 HO-1 발현에 대한 헛개나무 뿌리 추출물의 효과를 확인하고자, 세포를 다양한 농도의 헛개나무 뿌리 추출물(10 내지 40 μg/ml)로 1시간 동안 전처리하고 리포폴리사카라이드(1 μg/ml)로 24시간 동안 자극한 결과를 나타낸 것으로, 도 5a는 시토졸 Nrf2, 핵 Nrf2 및 HO-1 단백질 발현을 웨스턴 블랏으로 분석한 결과를 나타낸 것이며, 도 5b는 상기 실험의 결과를 상대밀도 그래프로 나타낸 것이며, 도 5c는 헛개나무 뿌리 추출물 투여 농도에 따른 HO-1의 mRNA 발현 정도를 그래프로 나타낸 것이다.
도 6a 및 도 6b는 LPS 자극 RAW 264.7 세포 내 iNOS, COX-2, HO-1 및 Nrf2 발현에 대한 헛개나무 뿌리 추출물의 효과를 확인하고자, 세포를 다양한 농도의 헛개나무 뿌리 추출물(10 내지 40 μg/ml)을 SnPP(tin protoporphyrin IX) 10 μM로 1시간 동안 먼저 전처리하였고 리포폴리사카라이드(1 μg/ml)로 24시간 동안 자극한 결과를 나타낸 것으로, 도 6a는 NOS, COX-2, HO-1 및 Nrf2 단백질 발현을 웨스턴 블랏으로 분석한 결과를 나타낸 것이며, 도 6b는 상기 실험의 결과를 상대밀도 그래프로 나타낸 것이다.
도 7a는 254nm에서 헛개나무 부위에 따른(뿌리, 줄기, 잎) 추출물의 대표 HPLC 크로마토그램을 나타낸 것이며, 도 7b는 헛개나무 뿌리 추출물의 주요 화합물의 구조인 27-O-프로토카테쿠오일베툴린산을 나타낸 것이다.
도 2a, 도 2b, 도 2c, 도 2d, 도 2e, 도 2f 및 도 2g는 RAW 264.7 세포 내에서 헛개나무 뿌리 추출물이 전염증성 사이토카인의 발현에 대해 미치는 영향을 확인하고자 뿌리 추출물 및/또는 LPS(1 μg/ml)를 24시간 동안 표시된 농도로 처리하였을 때의 결과를 나타낸 것으로, 도 2a, 도 2b 및 도 2c는 각각 ELISA 분석법을 사용하여 배양 배지 내 각각 IL-6, IL-1β 또는 TNF-α의 단백질 수준을 측정한 것이며, 도 2d, 도 2e 및 도 2f는 특이적 프라이머를 이용하여 실시간-PCR 분석으로 각각 IL-6, IL-1β 또는 TNF-α의 mRNA 수준을 측정한 것이며, 도 2g는 뿌리 추출물로 24시간 동안 처리한 후 세포 생존력을 세포 카운팅 키트-8로 평가하고 그 결과를 비처리 대조군과 비교하여 백분율로 나타낸 것이다.
도 3a 및 도 3b는 리포폴리사카라이드-자극 RAW 264.7 대식 세포 내 NF-kB 경로 활성화에 대한 헛개나무 뿌리 추출물이 주는 영향을 확인하고자 세포를 5분간 리포폴리사카라이드(1 mg/ml) 처리 전에 표시된 농도로 헛개나무 뿌리 추출물로 30분간 전처리한 결과를 나타낸 것으로, 도 3a는 핵 및 시토졸 단백질을 표시된 항체로 웨스턴 블롯 분석한 결과를 나타낸 것이며, 도 3b는 상기 실험의 결과를 상대밀도 그래프로 나타낸 것이다.
도 4a는 RAW 264.7 세포 내 리포폴리사카라이드-자극 MAPKs 활성화에 대한 헛개나무 뿌리 추출물의 영향을 확인하고자 ERK, p38 및 JNK의 인산화 및 총 단백질 발현을 리포폴리사카라이드로-자극 헛개나무 뿌리 추출물 세포로부터 추출하여 웨스턴 블롯으로 분석한 것이며, 도 4b는 상기 실험의 결과를 상대밀도 그래프로 나타낸 것이다.
도 5a, 도 5b 및 도 5c는 LPS 자극 RAW 264.7 세포 내 시토졸 Nrf2, 핵 Nrf2 및 HO-1 발현에 대한 헛개나무 뿌리 추출물의 효과를 확인하고자, 세포를 다양한 농도의 헛개나무 뿌리 추출물(10 내지 40 μg/ml)로 1시간 동안 전처리하고 리포폴리사카라이드(1 μg/ml)로 24시간 동안 자극한 결과를 나타낸 것으로, 도 5a는 시토졸 Nrf2, 핵 Nrf2 및 HO-1 단백질 발현을 웨스턴 블랏으로 분석한 결과를 나타낸 것이며, 도 5b는 상기 실험의 결과를 상대밀도 그래프로 나타낸 것이며, 도 5c는 헛개나무 뿌리 추출물 투여 농도에 따른 HO-1의 mRNA 발현 정도를 그래프로 나타낸 것이다.
도 6a 및 도 6b는 LPS 자극 RAW 264.7 세포 내 iNOS, COX-2, HO-1 및 Nrf2 발현에 대한 헛개나무 뿌리 추출물의 효과를 확인하고자, 세포를 다양한 농도의 헛개나무 뿌리 추출물(10 내지 40 μg/ml)을 SnPP(tin protoporphyrin IX) 10 μM로 1시간 동안 먼저 전처리하였고 리포폴리사카라이드(1 μg/ml)로 24시간 동안 자극한 결과를 나타낸 것으로, 도 6a는 NOS, COX-2, HO-1 및 Nrf2 단백질 발현을 웨스턴 블랏으로 분석한 결과를 나타낸 것이며, 도 6b는 상기 실험의 결과를 상대밀도 그래프로 나타낸 것이다.
도 7a는 254nm에서 헛개나무 부위에 따른(뿌리, 줄기, 잎) 추출물의 대표 HPLC 크로마토그램을 나타낸 것이며, 도 7b는 헛개나무 뿌리 추출물의 주요 화합물의 구조인 27-O-프로토카테쿠오일베툴린산을 나타낸 것이다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예 및 실험예를 들어 상세하게 설명하기로 한다. 다만 하기의 실시예 및 실험예는 본 발명의 내용을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 하기 실시예 및 실험예에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 실시예 및 실험예는 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
실시예
이하, 실시예를 통해 본 발명을 더욱 상세히 설명한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 본 발명의 범위가 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
재료
본 실험에 사용한 헛개나무(Hovenia dulcis) 시료는 2017년 8월에 경남 고성군 일대의 야산에서 채취하였으며, 정확히 감정한 후에 음건·세절하여 실험에 사용하였으며, 표본은 국립백두대간수목원 자원식물산업실에 보관하였다(E01708130066). 마쇄된 헛개나무 줄기, 잎, 뿌리 건조 시료 1.5 kg을 취하여 10L 메탄올을 가하여 30℃에서 24시간 추출한 후 원심분리하여 상등액을 1차적으로 회수하고 다시 침전물을 재추출하여 원심분리하여 상등액을 회수하여 1차 상등액과 혼합한 후 감압 농축하여, -20℃의 냉동고에 보관하면서 항염증 효과 및 HPLC 분석을 위한 시료로 사용하였다.
시약
Dulbecco’s modified Eagle’s medium(DMEM)과 우태아혈청(fetal bovine serum, FBS) 등의 세포배양용 시약들은 Gibco BRL사(Grand Island, NY, USA)에서 구입하였다. 리포폴리사카라이드(LPS)와 3’-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-2,5-디페닐테트라졸륨 브로마이드(3-(4,5-Dimethylthiazol-2-yl)-2,5-Diphenyltetrazolium Bromide, MTT)는 Sigma사(Louis, MO, USA)에서 구입하였다. 96-well 세포 배양 플라스크(tissue culture plates)와 기타 세포 배양 디쉬 (tissue culture dishes)는 Falcon사(Corning, NY, USA) 제품을 이용하였다. 실험에 사용된 일차 항체인 iNOS, COX-2 그리고 라민(Lamin) B는 Santa Cruz Biotechnology사 (SantaCruz, CA, USA)에서 구입하였고, p65, phosphor-p65, IκBα, HO-1, Nrf2, phospho-ERK, ERK, phospho-p38, p38, phosphor-JNK, JNK (Cell Signaling, Beverly, MA, USA)에서 구입하였다. 2차 항체인 호스래디쉬 퍼옥시다제가 결합된 항 토끼-염소 항체(Horseradish peroxidase, HRP-conjugated anti-rabbit or goat antibodies)는 Jackson ImmunoResearch사(West Grove, PA, USA)에서 구입하였다. 그리스 시약 시스템(Griess Reagent System)은 Promega사(Madison, WI, USA)에서 구입하였고, 효소 결합 면역 흡착검사 키트는 R&D 시스템(Minneapolis, MN, USA)에서 구입하였다.
세포배양
마우스 대식세포주인 RAW 264.7 세포는 American Type Culture Collection (ATCC, Manassas, VA, USA)에서 동결상태로 구입하여 10% 우태아혈청(FBS)과 1% 항생제(100 U/ml 페니실린 G, 100 μg/ml 스트렙토마이신)을 첨가한 DMEM 배지로 37℃, 5% CO2 환경에서 배양하였다.
세포 생존율 측정
뿌리 추출물(Root Extract, RE)의 세포독성 유무를 알아보기 위하여 세포 카운팅 키트(Cell counting kit)-8 (Dojindo, Japan)을 이용하여 측정하였다. RAW 264.7 세포를 96 well 플레이트에 2x104 cells/ml로 분주하고 24시간 배양한 다음, 뿌리 추출물(RE)을 농도별(0, 10, 20 및 40 μg/ml)로 처리하여 24시간 배양하였다. 각 well당 10 μl의 CCK-8 용액을 첨가하여 37 ℃, 5% CO2 조건에서 2시간 반응시킨 후 마이크로플레이트 리더(BioTek, Winooski, VT, USA)를 이용하여 450 nm 에서 흡광도를 측정하였다.
산화질소(NO) 및 프로스타글란딘 E2(PGE2)의 측정
리포폴리사카라이드 자극에 의해 RAW 264.7세포에서 유도된 염증반응에 대한 각 부위별 추출물의 항염증 효과를 측정하기 위한 일환으로, 세포 배양액 중의 NO를 정량하여 비교하였다. NO 소거 활성을 측정하기 위하여 세포를 96-well 플레이트에 2x104 cells/ml로 분주 하여 24시간 배양한 후 뿌리 추출물을 0, 10, 20, 40 μg/ml의 농도로 전처리하여 1시간 동안 배양한 후, 리포폴리사카라이드를 1 μg/ml 의 농도로 처리하여 24시간 동안 배양하였다. 배양 상층액 50 μl와 동량의 그리스 시약(Promega, Madison, WI, USA)를 혼합하여 반응시킨 뒤 540 nm에서 마이크로플레이트 리더(BioTek, Winooski, VT, USA)를 사용하여 흡광도 값을 측정하였다. 아질산나트륨(NaNO2)의 농도별 표준곡선을 이용하여 NO값을 산출하였다. 그리고 세포배양액 내의 PGE2 수준은 PGE2 효소 결합 면역 흡착검사 분석 키트(R&D System, Minneapolis, MN, USA)를 사용하여 측정하였다.
사이토카인(IL-1β, IL-6, TNF-α) 측정
NO 측정과 같은 방법으로 세포를 배양한 후, 각 well에서 세포 배양액을 회수하였다. 세포배양 상층액 내의 TNF-α, IL-1β, IL-6 농도는 효소 결합 면역 흡착검사(enzyme linked immunosorbent assay, Elisa) 키트(R&D system, MN, USA)를 이용하여 측정하였다.
정량 중합 효소 반응 실시간 중합효소연쇄반응(real-time reverse transcription polymerase chain reaction, RT-PCR)
RAW 264.7 세포를 6-well 플레이트에 6x105 cells/ml로 분주하여 24시간 배양한 뒤 뿌리 추출물을 1시간 동안 처리한 후, 리포폴리사카라이드를 1 μg/ml의 농도로 24시간 동안 반응하였다. 이후 Trizol(Invitrogen, USA) 시약을 이용하여 모든 RNA를 분리하였다. 총 RNA를 정량하고, RT-PreMix(Promega, Madison, WI, USA)를 이용하여 1 μg의 각각의 모든 RNA로부터 각각의 cDNA를 합성하였다. 각 cDNA의 주형(template)과 iNOS, COX-2, IL-6, IL-1β, TNF-α 및 β-액틴의 프라이머를 이용하여 mRNA 발현을 확인하였다. 각 유전자의 프라이머 서열을 표 1에 나타내었다.
| 유전자 | 프라이머 서열 | |
| iNOS | 정방향 | 5’-CCC TTC CGA AGT TTC TGG CAG CAG C |
| 역방향 | 5’-GGC TGT CAG AGC CTC GTG GCT TTG | |
| COX-2 | 정방향 | 5’-ACT CAC TCA GTT TGT TGA GTC ATT C |
| 역방향 | 5’-TTT GAT TAG TAC TGT AGG GTT AAT G | |
| IL-6 | 정방향 | 5’-CAA GAA AGA CAA AGC CAG AGT CCT |
| 역방향 | 5’-TGG ATG GTC TTG GTC CTT AGC | |
| IL-1β | 정방향 | 5’-TGC AGA GTT CCC CAA CTG GTA CAT C |
| 역방향 | 5’-GTG CTG CCT AAT GTC CCC TTG AAT C | |
| TNF-α | 정방향 | 5’-ACA AGC CTG TAG CCC ACG |
| 역방향 | 5’-TCC AAA GTA GAC CTG CCC | |
| HO-1 | 정방향 | 5’-AAG ATT GCC CAG AAA GCC CTG GAC |
| 역방향 | 5’-AAC TGT CGC CAC CAG AAA GCT GAG | |
| β-액틴 | 정방향 | 5’-AGT GTG ACG TTG ACA TCC GTA AAG A |
| 역방향 | 5’-GGA CAG TGA GGC CAG GAT GG | |
웨스턴 블랏 분석
RAW 264.7 세포를 뿌리 추출물 및 리포폴리사카라이드로 처리한 후 HO-1 억제제(SnPP)는 1시간 전에 전처리하였다. 얼음으로 차가운 인산완충생리식염수(ice-cold phosphate buffered saline, PBS)로 2회 세척 한 후, 방사면역침강분석 버퍼(Radioimmunoprecipitation Assay, RIPA buffer)(25 mM 트리스·HCl pH 7.6, 150 mM NaCl, 1% NP-40, 1% 디옥시콜레이트 나트륨, 0.1% SDS, 프로테아제 억제제)를 넣어 얼음에서 30분간 반응시키고 전세포 용해물(Whole cell lysate)을 제조하여 20분간 원심분리하여 상층액을 모았다. 각 시료의 단백질 정량은 브래드포드 단백질 분석(Bradford protein assay) (Bio-Rad, Hercules, CA, USA)을 사용하여 595 nm에서 흡광도를 측정하여 실시하였다. 동일한 양의 단백질(30 μg)을 10% 소듐 도데실 설페이트(SDS)-폴리아크릴아마이드 겔로 분리한 후 iBlot 2 블로팅 시스템(Thermo Fisher, Waltham, MA USA)을 이용하여 변환하였다. 이 PVDF 멤브레인은 5% 탈지분유 블락 용액(non-fat milk block solution)에서 1시간 동안 반응시킨 후, 일차항체(1:1000 dilution)를 4℃에서 밤새 유지시켰다. TBST 용액으로 3번 세척한 후, 이차항체는 호스래디쉬 퍼옥시다제가 결합된 항 토끼 또는 항마우스 IgG(horseradish peroxidase (HRP)-conjugated anti-rabbit, or anti-mouse IgG) (1:10000 희석)으로 실온에서 1시간 반응시켰다. 이어서 3회 세척 후 단백질은 ChemiDoc™ 이미징 시스템(Bio-Rad, Hercules, CA, USA)을 이용하여 발현을 확인하였다.
부위별 헛개나무 추출물 HPLC 분석
HPLC 기기는 펌프, 오토 샘플, 컬럼 오븐, DAD(Agilent 1260 infinity HPLC system, Agilent Technologies, USA)를 사용하였으며, 분석에 사용된 모든 용매는 J.T. Baker(Phillipsburg, NJ, USA)로부터 구입한 HPLC급 용매를 사용하였다. 이동상으로 0.1% 포름산을 포함한 물(용매A)과 아세토니트릴(용매B)을 사용하였고 1 mL/분의 유속으로 시료 10 μl를 주입하여 254 nm 파장에서 그래디언트 조건으로 분석하였다. 헛개나무 추출물의 상이한 부위의 추출물의 분리를 위한 HPLC 조건과 주요화합물 분리를 위한 HPLC 분석 조건을 표 2에 나타내었다.
| 지표 | 조건 | |||
| 컬럼 | ZORBAX Eclipse plus C18 (4.6 X 150 mm, 5 μm) | |||
| 유속 | 1.0 ml/분 | |||
| 주사 부피 | 10 μl | |||
| UV 검출 | 350 nm | |||
| 동작 시간 | 50 분 | |||
| 그래디언트 | 시간 (분) | % Az | % By | |
| 0 | 95 | 5 | ||
| 6 | 95 | 5 | ||
| 30 | 30 | 70 | ||
| 35 | 30 | 70 | ||
| 45 | 0 | 100 | ||
| 50 | 0 | 100 | ||
z0.1% 물 내 포름산.
y0.1% 아세토니트릴 내 포름산
헛개나무 뿌리 추출물 활성성분 분리 및 구조동정
헛개나무 부위별 추출물 중 가장 우수한 항염증 효과를 가진 뿌리 추출물을 재순환 분취 HPLC 시스템을 사용하여 분리하였다. JAIGEL-ODS AP 컬럼(20 x 500 mm)에 추출물 1g을 주입하고 혼합용매(물:아세토니트릴=1:2, v/v)를 분당 10mL씩 용출시킨 다음 UV 검출기를 사용하여 흡광도 254 nm에서 측정하였으며, 6개의 소분획(HR1-HR6)으로 나누었다. 이중 HR4를 EtOAc:MeOH(30:1)의 혼합용매로 분취 TLC를 실시하고 세파덱스(Sephadex) LH-20(95% MeOH)로 정제하여 화합물 1(30 mg)을 얻었다. 최종 정제된 뿌리 추출물의 주요 성분은 Q Exactive plus Orbitrap LC-MS/MS(Thermo Fisher Scientific, MA, USA) 및 500MHz Bruker AM NMR(Bruker, MA, USA)을 통하여 얻은 화학 구조상의 수소 및 탄소골격에 대한 정보를 얻어 정제된 주요 성분의 구조를 동정하였다.
통계처리
모든 실험 결과는 3회 이상 실시하여 그 평균값을 기초로 평균 ± 표준편차(Mean ± S.D.)로 나타내었으며, 실험결과에 대한 통계처리는 GraphPad 프리즘 5.0 소프트웨어(GraphPad Software, Inc., San Diego, CA, USA)를 이용하여 Two-way ANOVA에 준하였고 p-값이 0.05 미만일 경우 유의한 것으로 판정하였다.
비교실험예 1. NO 및 PGE2 생성 및 iNOX, COX-2 발현에 미치는 헛개나무 뿌리 추출물의 효과 확인
헛개나무 부위별 추출물의 항염증 효과를 비교하기 위하여 리포폴리사카라이드(LPS)로 염증반응을 유도한 RAW 264.7 대식세포 내 부위별 추출물을 동시에 처리하여 염증의 지표인 산화질소(NO) 생성 억제효과를 측정한 결과 표 3과 같이 헛개나무 뿌리 추출물(RE)에서 탁월한 억제효과를 나타내었다. 세포독성이 나타내지 않는 농도인 10, 20, 40 μg/ml에서 뿌리 추출물을 이용하여 항염증 효과 및 조절기전을 관찰하였다.
| 샘플 | 세포 독성 IC50 (μg/ml) | NO 생성 억제 IC50 (μg/ml) |
| 잎의 메탄올 추출물 | >40 | >40 |
| 줄기의 메탄올 추출물 | >40 | 37.64 ± 0.73z |
| 뿌리의 메탄올 추출물 | >40 | 12.51 ± 0.48 |
| 27-O-프로토카테쿠오일베툴린산 | >40 | 5.42 ± 0.61 |
z수치는 3회 반복의 평균 ± 표준편차로 표시되었다.
이 때 GAPDH가 실시간 PCR 분석에 대해 내부 대조군으로 사용되었으며(n=4), 데이터는 3번의 실험에 대하여 평균 ± 표준편차로 나타내었고 (LPS 단독으로 사용되었을 때와 비교하여 *p<0.05, **p<0.001이었다) 그 결과를 도 1a 내지 도 1d에 나타내었다.
초기 염증 반응은 유도형 산화질소 생성 효소(inducible nitric oxide synthase, iNOS)와 시클로옥시게나제(cyclooxygenase-2, COX-2)와 이들 단백질에 의한 염증 매개체들(NO, PGE2)이 유도된다. 본 발명에서는 뿌리 추출물의 항염증 효과를 알아보기 위하여 RAW 264.7 세포에 뿌리 추출물 10, 20, 40 μg/ml을 1시간 동안 전처리한 후 1 μg/ml 리포폴리사카라이드를 24시간 동안 처리하여 NO의 생성량에 미치는 영향을 같은 방법으로 조사한 결과, 10 μg/ml에서는 53.1%, 40 μg/ml에서는 94.7% 감소시켰다(도 1a). 또한, 리포폴리사카라이드에 의해 유도되는 PGE2의 생성에 미치는 영향을 조사한 결과, 10 μg/ml에서는 47.2%, 40 μg/ml에서는 90.1% 감소시켰다(도 1b).
뿌리 추출물의 항염증 효과에 대한 작용기전을 알아보기 위하여 체내 염증발현효소(iNOS, COX-2)의 mRNA 발현을 조사하였다. iNOS에 의해서 생성된 NO는 면역반응에서 유용한 역할을 하지만, 지속적인 NO의 생성은 만성 염증 질환을 일으키는 중요한 요인이 된다. 따라서 체내에 과도한 NO를 생성하는 iNOS의 발현에 대한 뿌리 추출물의 영향을 조사하기 위해 RT-PCR을 시행하였다. 리포폴리사카라이드를 처리한 군에서 iNOS, COX-2 mRNA는 유의적으로 증가하였고, 뿌리 추출물을 처리한 군에서는 리포폴리사카라이드 처리군과 비교하여 iNOS, COX-2 mRNA의 발현량이 유의적으로 감소함으로 iNOS, COX-2 mRNA 저해효과는 NO, PGE2 생성 억제효과가 유사한 경향을 나타내었다(도 1c 및 도 1d). 그러므로 뿌리 추출물은 iNOS와 COX-2 발현을 억제함으로써 염증 억제 효과를 가짐을 확인할 수 있었다.
실험예 1. 전염증성 사이토카인 생성과 mRNA 발현에 미치는 헛개나무 뿌리 추출물의 효과 확인
염증반응이 유도되는 과정에서 NO 및 PGE2와 같은 염증 매개물의 생성과 면역반응을 통한 염증성 사이토카인의 생성이 동반되며, 염증을 나타내는 중요한 지표이다. 특히 대식세포에서는 리포폴리사카라이드 등의 여러 자극 인자에 의하여 활성화가 되면 전염증성 사이토카인(TNF-α, IL-6 및 IL-1β)를 증가시키고, 이들은 iNOS의 발현을 유도한다. 따라서 뿌리 추출물이 TNF-α, IL-6, IL-1β 생성에 미치는 영향을 조사하기 위하여 효소 결합 면역 흡착검사 방법을 이용해 단백질 수준을 측정하였다. 이 때 데이터는 3번의 실험의 평균 ± 표준편차로 나타내었다(LPS를 단독으로 사용하였을 때와 비교했을 때 *p<0.05, **p<0.001이었다).
RAW 264.7 세포에 뿌리 추출물을 다양한 농도로 1시간 전처리하고 리포폴리사카라이드로 자극하였다. 24 시간 후 세포 상층액에서 TNF-α, IL-6 및 IL-1β를 측정한 결과를 각각 도 2a, 도 2b 또는 도 2c에 나타내었다. 리포폴리사카라이드를 처리한 군에서는 TNF-α, IL-6, IL-1β 발현이 유의성 있게 증가하였고, 뿌리 추출물을 처리한 군에서는 리포폴리사카라이드 처리군과 비교하여 염증인자들이 농도 의존적으로 강력하게 감소하는 것을 확인하였다. 위와 같은 결과로부터 착안하여 mRNA 수준에서도 전염성 인자들을 억제하는지 알아보기로 하였다. TNF-α, IL-6, IL-1β의 mRNA 발현을 정량적 중합 효소 반응 방법으로 측정한 결과 리포폴리사카라이드 자극은 mRNA의 발현을 유의성 있게 증가시켰고, 뿌리 추출물을 전처리한 실험군에서 TNF-α, IL-6 및 IL-1β mRNA 발현이 모두 농도 의존적으로 억제되었다(각각, 도 2d, 도 2e 또는 도 2f). 이 결과들을 통해 뿌리 추출물은 TNF-α, IL-1β 및 IL-6의 생성을 감소시킴으로써 iNOS의 발현을 조절하여 NO 생성을 억제하는 항염증 효과를 나타낸다는 것으로 확인하였다. 모든 실험에 사용된 뿌리 추출물의 농도별 세포독성 여부를 MTT 분석을 통하여 알아보았으며 사용된 모든 농도에서 90% 이상의 생존율을 보여 뿌리 추출물은 RAW 264.7 세포에서 독성을 나타내지 않는 것을 확인하였다(도 2g).
실험예 2. Ik-B 발현량에 미치는 헛개나무 뿌리 추출물의 효과 확인
RAW 264.7 세포나 리포폴리사카라이드에 의하여 염증이 일어나게 되면 다양한 신호 전달 기전에 의하여 염증성 매개물질들을 분비하게 되는데, 대표적인 경로인 핵 인자 카파 B NF-kB, Nuclear Factor-kappa B)가 있다. NF-kB는 모든 세포에서 발현되는 유도성 전사인자로 세포외부 자극에 대한 방어 작용과 면역세포의 활성화를 일으키며 세포의 염증반응에 관련된 다양한 유전자의 발현을 조절하는 것으로 알려져 있다(Ghosh et al., 2012). 리포폴리사카라이드에 의하여 세포막에 존재하는 톨 유사 수용체(toll like receptor 4, TLR4)와 결합하게 되고, 이에 의해 세포질에 있는 전사인자 NF-kB가 활성화되면 결합해 있던 Ik-Ba(inhibitory kappa Ba)가 분해되고, 그에 따라 NF-kB가 세포질에서 핵 내로 이동하여 COX-2, iNOS 등의 전사를 유도한다(Kim et al., 2013). 본 발명에서는 뿌리 추출물 처리에 의해서 감소되는 염증 매개 인자들의 생성억제가 NF-kB 활성과의 관계를 조사하기 위해 분석한 결과는 도 3a 및 도 3b에 나타내었다. β-액틴은 각각 시토졸 및 핵 분획에 대해 내부 단백질로서 사용되었으며, 데이터는 3번의 실험의 평균 ± 표준편차로 나타내었다(LPS를 단독으로 사용하였을 때와 비교했을 때 *p<0.05, **p<0.001이었다).
리포폴리사카라이드를 처리한 군에서 NF-kB의 서브유닛(subunit)인 p65의 핵 안으로의 이동이 무처리군과 비교하여 크게 감소하였고, 뿌리 추출물을 처리한 군에서는 리포폴리사카라이드 처리군과 비교하여 농도 의존적으로 발현이 감소하였다. 또한, 리포폴리사카라이드를 처리한 군에서 Ik-Ba의 분해가 무처리군과 비교하여 뚜렷이 나타났으며, 뿌리 추출물에서는 리포폴리사카라이드 처리군과 비교하여 Ik-Ba의 분해를 억제하였다. 결과적으로 뿌리 추출물은 전사인자인 NF-kB의 활성화를 감소시키고, 하위 신호전달 분자(downstream signaling molecule)인 iNOS와 COX-2의 전사를 억제하며, NO의 생성을 감소시켜 항염증 효과를 나타냄을 유추할 수 있었다.
실험예 3. MAPK 활성에 미치는 헛개나무 뿌리 추출물의 효과 확인
유사분열 활성화 단백질 인산화효소(Mitogen Activated Protein Kinase, MAPK)의 신호 전달 경로는 염증반응의 활성화에 중요한 역할을 한다. 특히, 리포폴리사카라이드에 의해 유도된 사이토카인의 분비에 p38 MAPK가 중요한 역할을 하고, 폐와 관련된 염증 질환에서는 p38, JNK, ERK 신호 경로가 중요한 역할을 한다고 알려져 있다(Yang et al., 2015). 특히 대식세포에서 리포폴리사카라이드는 표면에 TLR4를 자극하여 하부 세포 신호 전달 경로인 MAPK의 활성화를 유도하며 활성화된 신호전달경로는 전염증성 사이토카인, NO, PG와 같은 여러 가지 염증성 매개인자들의 발현을 유도한다(Kim et al., 2010). 본 발명에서 뿌리 추출물의 항염증 효과가 MAPK 분자조절에 의한 것인지를 조사한 결과는 도 4a 및 도 4b에 나타내었다. 데이터는 3번의 실험의 평균 ± 표준편차로 나타내었다(LPS를 단독으로 사용하였을 때와 비교했을 때 *p<0.05, **p<0.001이었다).
뿌리 추출물 처리에 따른 대식세포 내 인산화된 MAPKs 발현량에 미치는 영향을 웨스턴 블랏으로 분석한 결과, 리포폴리사카라이드로 유도된 RAW 264.7 세포에는 MAPKs에 속한 단백질이 모두 활성화 되었음을 알 수 있었다. 뿌리 추출물의 첨가량이 높아질수록 인산화된 ERK, JNK, p-38의 발현이 리포폴리사카라이드 처리군에 비해 감소하는 것을 확인할 수 있었다. 따라서 뿌리 추출물은 MAPK의 활성화를 억제함으로써 항염증성 사이토카인, NO, 프로스타글란딘(PG)과 같은 여러 염증성 매개인자들의 발현을 억제하는 효과를 나타내었다.
실험예 4. HO-1 발현 유도에 미치는 헛개나무 뿌리 추출물의 효과 및 Nrf2 활성에 미치는 헛개나무 뿌리 추출물의 효과 확인
힘 옥시게나아제(Heme oxygenase-1, HO-1)는 힘(heme)을 산화시켜 빌베르딘, 일산화탄소(CO), 자유 철 등을 생성에 관여하는 효소로서 산화적 스트레스에 대한 보호작용을 하여 염증 반응을 약화시킨다. 활성화된 대식세포에 HO-1을 발현시키거나 CO를 처리하면 염증 촉진 사이토카인의 생산이 저해되며, 또한 염증촉진 매개체의 생산을 억제한다. HO-1 단백질 발현의 전사 조절 인자인 핵 인자-E2-관련 인자 2(nuclear factor-E2-related factor 2, Nrf2)의 핵 내로의 발현이 매우 중요한 인자로 작용한다. 뿌리 추출물이 Nrf2의 전사 여부를 조사하기 위하여 RAW 264.7 세포에 뿌리 추출물을 처리한 후 HO-1 발현과 Nrf2 활성화를 웨스턴 블롯을 이용하여 분석하였다. 뿌리 추출물의 농도에 따라 Nfr2는 점점 감소하는 반면, 핵 내부의 Nrf2는 증가하는 양상을 보이는 것을 보아 Nrf2의 핵 내로의 전사가 이루어졌음을 확인할 수 있었다(도 5a, 도 5b 및 도 5c). 데이터는 3번의 실험의 평균 ± 표준편차로 나타내었다(LPS를 단독으로 사용하였을 때와 비교했을 때 *p<0.05, **p<0.001이었다).
리포폴리사카라이드를 단독 처리하였을 때보다 뿌리 추출물을 전처리하여 리포폴리사카라이드를 처리하였더니 HO-1의 발현이 증가하는 것으로 나타났다. 도 5a 및 도 5b에서 전사조절인자 Nrf2의 세포질과 핵 내 발현양을 확인하였더니 세포질에서는 감소하였으나, 핵 내에서 증가하는 결과를 보였다. 그러므로 뿌리 추출물은 Nrf2 활성을 증가시킴으로 HO-1를 유도한다고 결론지을 수 있다. 뿌리 추출물의 항염증 효과와 HO-1의 발현 간의 직접적인 관계를 알아보기 위하여, HO-1 억제제인 Snpp를 이용하여 실험하였다. SnPP를 뿌리 추출물(40 μg/ml)과 함께 12시간 동안 처리한 실험에서 뿌리 추출물에 의해 억제되었던 iNOS와 COX-2가 SnPP를 병용투여함으로써 부분적으로 증가되었다(도 6a 및 도 6b). 데이터는 3번의 실험의 평균 ± .표준편차로 나타내었다(LPS를 단독으로 사용하였을 때와 비교했을 때 *p<0.05, **p<0.001이었다).
이와 같은 결과로부터 뿌리 추출물에 의한 HO-1 발현이 NO와 PGE2의 생성을 억제하는 것을 확인하였다.
실험예 5. 헛개나무 부위별 성분분석 및 주요성분의 구조 동정
부위별 헛개나무 추출물의 주요 성분 차이를 비교하기 위하여 HPLC를 이용하여 분석하였다. 그 결과 잎, 줄기 추출물에 비해 뿌리 추출물에서 일정한 주요 피크(29.5분)를 확인할 수 있었다(도 7a 및 도 7b). 본 발명에서는 뿌리 추출물에서 추출되는 주요성분을 재순환 분취 HPLC 시스템(Recycling preparative HPLC system)을 이용하여 분리 및 정제하였다. 화합물 1(하얀 분말)은 obitrap/질량 분석기 분석을 수행하였으며 m/z 607.3649 [M]+의 분자이온 피크가 관측되어 분자량을 608.8046으로 결정하였다.
1H NMR에서 δ1.05, 0.91, 0.90 및 0.77에서 4개의 핵간 메틸(angular methyl)기와 δ3.16에서 다중항(multiplet)으로 나타나는 트리테르펜(triterpene)의 통상적인 3번 옥시메친(oxymethine) 양성자를 확인할 수 있었다. δ1.74에서 sp 2 탄소에 결합하고 있는 또 하나의 메틸기를 확인하였고, δ4.77 및 4.63에서 각각 단일항(singlet)으로 나타나는 두 개의 올레핀 양성자를 확인하여 이 화합물이 이소프로페닐기를 가지고, δ4.72, 4.55에서 이중항(doublet)으로 나타나는 하나의 함산소(oxygenate) 메틸렌기와 아로마틱 영역의 δ7.53, 6.92, 7.46에서 ABX 시스템의 양성자 커플링으로 프로토카테쿠오일(protocatechuoyl)기를 함유하고 있는 루판(lupane)계열의 트리테르페노이드(triterpenoid)임을 추정할 수 있었다. 13C-NMR 스펙트럼 (in Acetone-d6, 125 MHz)에서는 총 37개의 신호를 확인하여 트리테르펜임을 확인하였다. δ27.7, 15.3, 16.3, 16.1 및 18.8에서 5개의 메틸기를 확인하였고, δ77.7에서 3번의 옥시메친 탄소를, δ149.9 및 109.4에서 이소프로페닐 기의 올레핀 탄소를 확인하였고, δ62.8에서 함산소 메틸렌 탄소의 전형적인 신호임을 다시 한번 확인할 수 있고, δ165.9는 프로토카테쿠오일 기의 카복시 탄소를 확인할 수 있었다. 따라서 NMR 분광분석 및 MS 분석에 의하여 헛개나무 뿌리 주요성분의 화학구조가 lupane계의 트리테르페노이드인 27-O-프로토카테쿠오일베툴린산(27-O-protocatechuoylbetulinic acid)임을 규명할 수 있었다(Kang et al., 2017).
본 발명에서는 헛개나무 부위별(잎, 줄기, 뿌리) 메탄올 추출물의 항염증 효과에 대해 조사하였다. 리포폴리사카라이드로 염증을 유도한 RAW 264.7 대식세포 내 부위별 추출물을 동시에 처리하여 염증 매개성 물질인 산화질소(NO) 생성 억제 효과를 확인한 결과 뿌리 추출물에서 탁월한 억제 효과가 있었다. 이러한 헛개나무 뿌리 추출물의 항염증 효과 및 관련 분자적 기전을 확인하였다. 그 결과, 염증 반응의 주요 경로인 NF-kB 및 MAPK 신호전달경로에서 뿌리 추출물이 리포폴리사카라이드로 유도된 NF-kB의 핵 이동을 억제하고, ERK, JNK, p38의 인산화를 억제함으로써 iNOS, COX-2의 발현이 감소되고, NO와 전염증성 사이토카인(IL-6, IL-1β, TNF-α)의 생성이 억제됨을 확인하였다. 또한 뿌리 추출물은 대식세포에서 Nrf2를 활성화시켜 항염증성 단백질인 HO-1 발현을 유도하여 항염증 효과를 나타내었다. 또한, 헛개나무 뿌리 추출물로부터 주요성분을 분리한 후 NMR과 MS기기를 이용하여 구조를 동정한 27-O-프로토카테쿠오일베툴린산 화합물에서도 높은 항염증 효과를 확인하였다. 따라서 헛개나무 뿌리와 그 주요성분은 염증성 질환의 조절에 중요하게 작용할 가능성이 있으며 관절염, 염증성 장질환 같은 다양한 염증 질환의 발병을 예방하거나 치료하는데 있어 효과적인 천연 항염증제로서 이용할 수 있음을 나타낸다.
이상과 같이 재료, 실시예, 비교실험예 및 실험예를 통하여 본 발명을 설명하였다. 본 발명이 속하는 기술 분야의 통상의 기술자는 본 발명이 그 기술적 사상이나 필수적 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 실시될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 상술한 실험예들은 모든 면에 예시적인 것이며 한정적인 것이 아닌 것으로서 이해되어야 한다. 본 발명의 범위는 상세한 설명보다는 후술하는 특허청구범위에 의하여 나타내어지며, 특허청구범위의 의미 및 범위 그리고 등가 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.
Claims (10)
- 헛개나무 뿌리 추출물을 유효성분으로 포함하는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로서,
상기 추출물은 메탄올, 에탄올 또는 이들의 혼합용매의 추출물인 것인 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물. - 삭제
- 제1항에 있어서, 상기 염증성 질환은 아토피 피부염, 부종, 피부염, 알레르기, 천식, 결막염, 치주염, 비염, 중이염, 인후염, 편도염, 폐렴, 위궤양, 위염, 크론병, 대장염, 치질, 통풍, 강직성 척추염, 류마티스 열루푸스, 섬유근통(fibromyalgia), 건선관절염, 골관절염, 류마티스관절염, 견관절주위염, 건염, 건초염, 근육염, 간염, 방광염, 신장염, 쇼그렌 증후군(sjogren's syndrome) 및 다발성 경화증으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것인 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 헛개나무 뿌리 추출물을 유효성분으로 포함하는 염증성 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물로서,
상기 추출물은 메탄올, 에탄올 또는 이들의 혼합용매의 추출물인 것인 염증성 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물. - 삭제
- 제4항에 있어서, 상기 염증성 질환은 아토피 피부염, 부종, 피부염, 알레르기, 천식, 결막염, 치주염, 비염, 중이염, 인후염, 편도염, 폐렴, 위궤양, 위염, 크론병, 대장염, 치질, 통풍, 강직성 척추염, 류마티스 열루푸스, 섬유근통(fibromyalgia), 건선관절염, 골관절염, 류마티스관절염, 견관절주위염, 건염, 건초염, 근육염, 간염, 방광염, 신장염, 쇼그렌 증후군(sjogren's syndrome) 및 다발성 경화증으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것인 염증성 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물.
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