KR101422189B1 - 신규한 로테논 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 비만 예방 및 치료용 약학적 조성물 - Google Patents

신규한 로테논 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 비만 예방 및 치료용 약학적 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 신규한 로테논 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 비만 예방 및 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로, 구체적으로 로테논에 감마선을 조사하여 인체에 독성이 없는 본 발명의 신규한 로테노이신 A 및 B를 분리동정 하였고, 상기 신규한 로테논 유도체는 췌장 리파아제(pancreatic lipase) 활성 및 전구지방세포(preadipocyte)의 분화를 현저하게 억제하는 것을 확인하였으며, 본 발명의 신규한 로테논 유도체는 비만의 예방 및 치료용 조성물 및 비만 예방 및 개선용 건강식품 조성물로써 유용하게 이용될 수 있다.

Description

신규한 로테논 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 비만 예방 및 치료용 약학적 조성물{Phamarceutical compositions containing rotenone derivatives as an active ingredient for the prevention and treatment of obesity}
본 발명은 신규한 로테논(rotenone) 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 비만 예방 및 치료용 약학적 조성물 및 건강식품용 조성물에 관한 것이다.
비만은 에너지의 섭취와 소비의 불균형에서 비롯되며, 주요 건강 문제를 일으키는 원인으로써 인식되어 있다. 비만은 고혈압, 고지혈증, 동맥경화, 퇴행성 관절염, 제 2형 당뇨 및 관동맥성 심장병과 같은 여러 개의 병리학적 장애와 밀접하게 관련되어 있다. 비만의 원인은 다양한 자연적 요인과 유전적 인자의 상호작용이 포함된다. 최근, 비만을 위한 치료법은 그들의 다른 매커니즘에 따라 리파아제 억제, 에너지 섭취의 억제, 에너지 소비의 자극, 지방세포 분화의 억제 및 지방 대사작용의 조절과 같은 몇 개의 범주로 나누어진다. 최근, 비만을 치료하기 위한 전략으로 초과한 칼로리의 주요 원인인 췌장 리파아제(pancreatic lipase)를 억제함으로써 음식물의 중성지방(triglyceride) 흡수를 억제하는 것을 포함한다. 췌장 리파아제는 중성지방 흡수에서 중요한 역할을 담당하는 열쇠효소(key enzyme)로 잘 알려져 있다. 상기 효소는 췌장에서 분비되며, 중성지방을 글리세롤(glycerol)과 지방산(fatty acid)으로 가수분해한다. 비만치료제의 하나인 오르리스타트(Orlistat)는 스트렙토마이세스 톡시트리시니(Streptomyces Toxytricini)로부터 자연적으로 얻어지는 잠재적인 췌장 리파아제 억제제 유도체로, 식사에서 발생하는 에너지 섭취를 줄임으로써 비만을 치료하는데 임상적으로 사용된다. 비만은 지방조직인 3T3-L1 전지방세포(preadipocytes)로부터 지방세포로 그 수와 크기가 세포단계에서 증가하는 것을 말한다. 따라서, 리파아제의 장애와 지방세포 분화에 의한 지방 흡수 및 지방 축적의 조절이 항비만 제제의 발전에 중요한 요소로 고려되고 있다.
로테노이드(rotenoids)는 콩과 식물에 속하고, 데리스(Derris), 론초카푸스(Lonchocarpus) 및 테프로시아(Tephrosia)에서 생성되는 이소플라보노이드(isoflavonoid)로 잘 알려져 있다. 이러한 종류의 대사산물은 각 구성원의 변형으로 만들어진, 4개가 융합된 테트라하이드로크로메노[3,4b] 크로멘 고리 중심(tetrahydrochromeno[3,4b] chromene ring core)을 구조적으로 포함한다. 또한 이는 항박테리아, 항말라리아, 항암 및 항균과 같은 잠재적인 생물학적 특성의 다양한 범위를 포함함을 보여준다. 따라서, 최근의 연구는 로테논(rotenone)이 미세소관(microtubules)과 상호작용하여 몇몇의 암 세포주에 대하여 잠재적인 항암 활성을 나타냄을 증명했다. 그리고 이러한 발견은 특히 항암 치료 후보로서 가능성을 열고 있어, 특히 이목을 끌고 있다. 화학 합성을 통한 구조 변화로 새롭고 유용한 유도체를 제공하기 위한 여러 연구에도, 생체 내 변화(biotransformation)를 위한 출발물질(starting material)로써, 로테논 및 이와 관련된 유도체는 그다지 큰 주목을 받지 못하고 있다. 기존에 연구를 통하여 감마선 조사는 구조 변화 및 천연물의 생물활성도(bioactivity)의 증가에 유용한 방법임이 입증되었다. 그러나 자연적으로 발생한 다양한 기본구조의 2차 대사산물의 방사선 조사에 의한 형질전환(transformation)을 위한 관련된 연구는 여전히 매우 제한적이다.
이에, 본 발명자들은 항비만 활성이 우수하고, 안정성이 확보된 소재를 개발하기 위해 노력한 결과, 감마선 조사를 통하여 분리동정한 신규한 로테논 유도체는 세포독성이 없으며, 모 화합물에 비하여 현저한 췌장 리파아제 억제 활성 및 지방세포 분화의 억제효과를 나타내므로, 비만의 예방 및 치료에 유용하게 사용될 수 있음을 확인함으로써, 본 발명을 완성하였다.
KR 20100066799 A KR 20090034145 A WO 92021242 A1
Angioni, A. et al., "Effect of the epicuticular waxes of fruits and vegetables on the photodegradation of retenone" 2004 Journal of agricultural and food chemistry, 52(11), p.3451-3455 Cabizza, M. et al., "Rotenone and rotenoids in cube resins, formulations, and residues on olives" 2004 Journal of agricultural and food chemistry, 52(2), p.288-293
본 발명의 신규한 로테논(rotenone) 유도체를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 신규한 로테논 유도체를 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 신규한 로테논 유도체를 이용한 비만 예방 및 치료용 약학적 조성물 및, 비만 예방 및 개선용 건강식품용 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 신규한 로테논 유도체를 제공한다:
[화학식 1]
Figure 112012086728547-pat00001
.
(상기 화학식 1에서, R1 및 R2는 본 명세서에서 정의한 바와 같다).
또한, 본 발명은 상기 신규한 로테논 유도체를 제조하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 신규한 로테논 유도체를 유효성분으로 함유하는 비만의 예방 및 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
아울러, 본 발명은 상기 신규한 로테논 유도체를 유효성분으로 함유하는 비만 예방 및 개선용 건강식품용 조성물을 제공한다.
본 발명의 신규한 로테논 유도체는 인체에 독성이 없으며, 췌장 리파아제(pancreatic lipase) 활성 및 전지방세포(preadipocyte)의 분화를 유의적으로 억제하므로, 비만의 예방 및 치료용 조성물의 유효성분으로 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 신규한 로테논 유도체인 로테노이신 A 및 B의 지방세포 분화 억제효과를 확인한 도이다:
Control: 양성대조군;
Rotenone(1): 로테논;
Rotenoisin A(2): 본 발명의 신규한 로테노이신 A; 및
Rotenoisin B(3): 본 발명의 신규한 로테노이신 B.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 신규한 로테논(rotenone) 유도체를 제공한다:
Figure 112012086728547-pat00002
상기 화학식 1에서,
R1은 수소, 산소, C1 -6 직쇄 또는 측쇄 알킬이고,
R2는 수소, C1 -6 직쇄 또는 측쇄 알킬이며,
여기서, 상기 R1 및 R2는 서로 고리를 형성할 수 있고, 상기 고리는 -OH 또는 C1 -5 직쇄 또는 측쇄 알킬로 치환될 수 있으며, 또한 상기 고리는 서로 이웃하는 탄소원자와 함께 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 1 이상 포함하는 3-6 원자 헤테로 고리를 형성할 수 있다.
바람직하게는 상기 R1은 산소, C1 -3 직쇄 또는 측쇄 알킬이고,
R2는 C1 -4 직쇄 또는 측쇄 알킬이며,
여기서, 상기 R1 및 R2는 서로 고리를 형성할 수 있고, 상기 고리는 -OH로 치환될수 있으며, 또한 상기 고리는 서로 이웃하는 탄소 원자와 함께 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 1 이상 포함하는 3-5 원자 헤테로 고리를 형성할 수 있다.
더욱 바람직하게는 상기 R1은 산소이고,
R2는 C1 -4 직쇄 또는 측쇄 알킬이며,
여기서, 상기 R1 및 R2는 서로 고리를 형성할 수 있고, 상기 고리는 -OH로 치환될 수 있으며, 또한 상기 고리는 서로 이웃하는 탄소 원자와 함께 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 1 이상 포함하는 3 원자 헤테로 고리를 형성할 수 있다.
상기 신규한 로테논 유도체는 하기 화학식 2 또는 화학식 3과 같다.
Figure 112012086728547-pat00003
Figure 112012086728547-pat00004
상기 화학식 2 및 3으로 표시되는 로테논 유도체는 하기와 같은 단계로 제조되는 것이 바람직하나 이에 한정되지 않는다:
1) 로테논에 방사선을 조사하는 단계; 및
2) 상기 1) 방사선이 조사된 로테논을 클로로포름/메탄올을 유출용매로 사용하는 컬럼크로마토그래피를 수행하여 화합물을 분리하고 정제하는 단계를 포함한다.
상기 단계 1의 로테논은 하기 화학식 4로 표시되는 것이 바람직하나, 이에 한정되지 않는다:
Figure 112012086728547-pat00005
상기 단계 1)의 방사선은 감마선, 전자선, UV 및 X선으로 구성된 군으로부터 선택된 어느 하나인 것이 바람직하고, 감마선인 것이 보다 바람직하나 이에 한정되지 않는다.
상기 감마선은 코발트(Co)-60, 크립톤(Kr)-85, 스트론튬(Sr)-90 또는 세슘(Cs)-137 등의 방사선 동위원소로부터 방출되는 감마선을 사용하여 조사하는 것이 바람직하며, 코발트(Co)-60 방사선 동위원소로부터 방출되는 것이 더욱 바람직하나 이에 한정하지 않는다. 또한 상기 방사선의 조사량은 1 ~ 20 kGy인 것이 바람직하며, 5 ~ 15 kGy인 것이 더욱 바람직하고, 10 kGy인 것이 가장 바람직하다. 상기 방사선 조사량이 1 kGy 미만이면, 반응이 진행되지 않는 문제가 있고, 20 kGy를 초과하면, 불필요한 방사선을 사용하게 되어 비용이 상승하는 문제가 있고, 화합물의 분해가 일어날 수도 있다.
본 발명의 구체적인 실시예에서, 본 발명자들은 로테논에 감마선을 조사한 후, 상기 감마선이 조사된 반응물을 컬럼크로마토그래피를 수행하여 각각 화학식 2로 및 화학식 3 표시되는 로테논 유도체 1 및 로테논 유도체 2를 분리하였다.
또한, 본 발명자들은 상기 분리한 화합물의 구조분석을 위하여, 핵자기공명(NMR) 및 질량분석을 수행한 결과, 상기 화학식 2로 표시되는 로테논 유도체 1은 신규한 로테노이신 A, 상기 화학식 2로 표시되는 로테논 유도체 2는 신규한 로테노이신 B임을 확인하였다(표 1 참조).
또한, 본 발명은 화학식 1로 표시되는 신규한 로테논(rotenone) 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 비만 예방 및 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
상기 신규한 로테논 유도체는 화학식 2로 표시되는 로테노이신 A 또는 화학식 3으로 표시되는 로테노이신 B인 것이 바람직하나 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 구체적인 실시예에서 본 발명자들은 본 발명의 신규한 로테노이신 A 및 B의 비만 치료 효과를 확인하기 위하여, 췌장 리파아제 억제 활성을 측정한 결과, 본 발명의 로테노이신 A 및 B는 기존 로테논 보다 현저한 췌장 리파아제 억제 활성을 나타내었으며, 특히 로테노이신 A는 50% 생존율을 보이는 농도(IC50)가 6.3 ± 0.3 μM으로 높은 활성을 나타내는 것을 확인하였다(표 2 참조).
또한, 본 발명자들은 전지방세포(preadipocyte)인 3T3-L1 세포주에서 지방세포 분화 억제효과를 확인한 결과, 전지방세포인 3T3-L1 세포주에서 본 발명의 로테노이신 A 및 B는 현저한 분화 억제활성을 나타내었으며, 특히 로테노이신 A는 2 μM의 농도에서 약 70%의 분화억제 활성을 나타내는 것을 확인하였다.
따라서, 본 발명의 신규한 로테논 유도체는 인체에 독성이 없으며, 췌장 리파아제(pancreatic lipase) 활성 및 전지방세포의 분화를 현저하게 억제하므로, 비만의 예방 및 치료용 약학적 조성물의 유효성분으로 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명은 본 발명의 로테노이신 A 및 B뿐만 아니라, 이의 약학적으로 허용되는 염, 이로부터 제조될 수 있는 가능한 용매화물, 수화물, 라세미체, 또는 입체이성질체를 모두 포함한다.
본 발명의 본 발명의 로테노이신 A 및 B는 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 아질산 또는 아인산과 같은 무기산류와 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류와 같은 무독성 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, 하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트 또는 만델레이트를 포함한다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법, 예를 들면, 본 발명의 로테노이신 A 및 B 중 하나 이상의 화합물을 과량의 산 수용액 중에 용해시키고, 이 염을 수혼화성 유기 용매, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴을 사용하여 침전시켜서 제조할 수 있다.
또한, 동량의 본 발명의 로테노이신 A 및 B, 및 산 수용액 또는 알코올을 가열하고, 이어서 이 혼합물을 증발시켜서 건조하거나 또는 석출된 염을 흡입 여과시켜 제조할 수도 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용 가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은, 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 또한, 이에 대응하는 은 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 음염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
상기 조성물을 제제화할 경우, 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 제조된다.
경구투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환자, 산제, 과립제, 캡슐제, 트로키제 등이 포함되며, 이러한 고형 제제는 하나 이상의 본 발명의 로테노이신 A 및 B에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose) 또는 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한, 단순한 부형제 외에 마그네슘 스티레이트 탈크같은 윤활제들도 사용된다. 경구 투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제 또는 시럽제 등이 해당되는데, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁용제, 유제, 동결건조제제, 좌제 등이 포함된다.
비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세롤, 젤라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 약제학적으로 유효한 양으로 투여한다. 본 발명에 있어서, "약제학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효용량 수준은 환자의 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여 부작용없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
구체적으로, 본 발명에 따른 로테노이신 A 및 B의 유효량은 환자의 나이, 성별, 체중에 따라 달라질 수 있으며, 일반적으로는 체중 1 kg 당 0.1 mg 내지 100 mg, 바람직하게는 0.5 mg 내지 10 mg을 매일 또는 격일 투여하거나 1일 1 내지 3회로 나누어 투여할 수 있다. 그러나 투여 경로, 비만의 중증도, 성별, 체중, 연령 등에 따라서 증감될 수 있으므로 상기 투여량이 어떠한 방법으로도 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
또한, 본 발명은 화학식 1로 표시되는 신규한 로테논(rotenone) 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 비만 예방 및 개선용 건강식품용 조성물을 제공한다.
상기 신규한 로테논 유도체는 화학식 2로 표시되는 로테노이신 A 또는 화학식 3으로 표시되는 로테노이신 B인 것이 바람직하나 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 로테노이신 A 및 B는 인체에 독성이 없으며, 췌장 리파아제(pancreatic lipase) 활성 및 전지방세포(preadipocyte)의 분화를 유의적으로 억제하므로, 비만의 예방 및 개선용 건강식품 조성물의 유효성분으로 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명의 로테노이신 A 및 B가 첨가되는 식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 상기 물질을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 드링크제, 육류, 소시지, 빵, 비스킷, 떡, 초콜릿, 캔디류, 스낵류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 알코올 음료 및 비타민 복합제, 유제품 및 유가공 제품 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 건강기능식품을 모두 포함한다.
본 발명의 로테노이신 A 및 B는 식품에 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효 성분의 혼합량은 그의 사용 목적(예방 또는 개선용)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 건강기능식품 중의 상기 화합물의 양은 전체 식품 중량의 0.1 내지 90 중량부로 가할 수 있다. 그러나 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있으며, 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 건강식품 조성물이 음료 조성물인 경우, 지시된 비율로 필수 성분으로서 상기 화합물을 함유하는 외에는 다른 성분에는 특별한 제한이 없으며 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등))를 유리하게 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 당 일반적으로 약 1 내지 20 g, 바람직하게는 약 5 내지 10 g이다.
또한, 본 발명에 따른 건강식품 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 천연 과일 주스 및 과일 주스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다.
이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 제한되지 않으나, 본 발명의 로테노이신 A 및 B의 100 중량부 당 0.1 내지 약 20 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
이하, 본 발명을 실시예, 실험예 및 제조예에 의해 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예, 실험예 및 제조예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예, 실험예 및 제조예에 의해 한정되는 것은 아니다.
< 실시예 1> 감마선을 이용한 로테논 ( rotenone ) 유도체의 제조
로테논으로부터 신규한 로테논 유도체를 제조하기 위하여, 로테논(sigma co.)을 메탄올에 녹인 후, 방사선을 조사하였다.
구체적으로, 방사선 조사는 한국원자력연구원 방사선과학연구소의 코발트-60 방사선 조사장치(point source AECL, IR-79, MDS Nordion International Co. Ltd, Ottawa, ON, Canada)를 이용하여 상온에서 실행하였다. 감마선의 강도는 320 kCi의 샘플의 위치에서 선량률이 시간당 약 10 kGy로 조사하였다. 선량 측정은 5 mm 직경의 알라닌(alanine) 선량계(BrukerInstruments, Rheinstetten, Germany)를 사용하여 수행하였고, 상기 선량계는 국제원자력기구(Vienna, Austria)에 의한 국제표준세트에 의해 보정하였다. 200 mL의 메탄올에 녹은 0.5 g 로테논 용액은 바이알(vials)에 나눠져 총 흡수 선량 50 kGy로 조사하였고, 감마선이 조사된 메탄올 용액은, 용매를 제거하기 위해 바로 건조하여 동결건조로 보관하였다.
< 실시예 2> 로테논 유도체의 분리 및 정제
상기 <실시예 1>에서 수득한 반응물로부터 로테논 유도체를 분리 및 정제하기 위하여, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 및 고성능 액체크로마토그래피(HPLC)를 수행하였다.
구체적으로, 상기 <실시예 1>에서 수득한 반응물을 클로로포름-메탄올(CHCH3-MeOH)을 용매로 하여, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 하기 화학식 2로 표시되는 로테논 유도체 1(129.1 mg, tR 4.5 MIN) 및 하기 화학식 3으로 표시되는 로테논 유도체 2(7.1 mg, tR 4.5 MIN)를 수득한 후, HPLC를 수행하였다.
아울러, 상기 로테논 유도체 1을 로테노이신 A, 상기 로테논 유도체 2를 로테노이신 B로 명명하였다.
[화학식 2]
Figure 112012086728547-pat00006
; 또는
[화학식 3]
Figure 112012086728547-pat00007
.
상기 HPLC 분석법은 YMC-Park ODS A-302 컬럼(4.6 mm id, x 150 mm; YMC Co., Ltd)으로 수행하였고, 이동상으로는 1%의 포름산과 아세토니트릴을 1:1로 섞어 1 mL/min의 유속으로 사용하였으며, 컬럼 온도는 40℃로 고정하여 280 mm의 UV파장에서 분석하였다.
또한, 상기 HPLC를 수행하여 정제된 로테노이신 A 및 로테노이신 B의 구조분석을 위하여, RFAB-MS(Micro Mass Auto Spec OA-TOF spectrometer, Tokyo, Japan) 및 광학활성(JASCO DIP-4 digital polarimeter, Tokyo, Japan)을 측정하였으며 그 결과, 로테노이신 A 및 로테노이신 B의 분자량은 각각 m/z 409.1650 [M+H+](calcd. for C24H24O6: 408.16), m/z 497.1844 [M+H+](calcd. for C27H28O9: 496.17)으로 확인하였고, 광학활성은 각각 [α]20 D = -95.0°, [α]20 D = -13.0°으로 확인하였다.
또한, 상기 정제하여 얻은 로테노이신 A 및 로테노이신 B의 1H NMR 및 13C NMR을 측정하였으며, 그 결과를 하기 [표 1]에 나타내었다.
로테노이신 A 및 B의 1H 및 13C NMR 결과.a
위치
 로테노이신 A 로테노이신 B
δ H(J in Hz)b δ C, mult δ H(J in Hz)b δ C, mult
1 7.42(s) 116.7 6.92(s) 114.1
1a - 111.8 - 111.7
2 - 143.9 - 144.0
3 - 150.4 - 149.0
4 6.36(s) 101.6 6.32(s) 102.4
4a - 151.2 - 150.1
6α 4.13(d, 10.8) 67.4 4.03(d, 11.4) 69.4
6β 4.51(dd, 10.8, 1.8) 4.42(dd, 11.4, 2.4)
6a 4.81(d, 1.8) 71.6 5.06(m) 70.4
7a - 151.7 - 151.3
8 - 113.4 - 114.1
9 - 162.2 - 162.1
10 6.31(d, 8.4) 102.8 6.20(d, 8.4) 101.0
11 7.21(d, 8.4) 127.6 7.65(d, 8.4) 130.7
11a - 117.9 - 113.9
12 - 73.7 - 75.4
12a 3.62(brs) 37.5 3.72(d, 4.8) 40.6
14a 3.94(d, 11.4) 68.8 5.75(s) 92.5
14b 3.64(d, 11.4)
15 - 92.6
16 3.65(m) 61.7
17a 4.32(dt, 3.0, 12.0) 59.1
17b 3.46(m)
2' 5.14(dd, 9.6, 8.4) 87.7 5.13(m) 87.7
3'α 3.22(dd, 15.6, 9.6) 33.0 3.20(m) 33.0
3'β 2.85(dd, 15.6, 8.4) 2.86(dd, 16.2, 7.8)
4' - 146.0 - 146.0
5' 4.80(m) 111.9 5.02(brs) 111.8
4.85(d, 6.0)
6' 1.72(s) 17.2 1.73 17.2
OCH3-2 3.71(s) 57.3 3.67(s) 57.4
OCH3-3 3.73(s) 56.2 3.70(s) 56.1
a1H MNR은 600 MHz에서, 13C NMR은 150 MHz에서 측정; 국제표준에 따라 CD3OD를 TMS와 얻었다. HMQC 및 HMBC 스펙트라(spectra)에 기초하여 수행하였다.
b J값은 괄호 안에 나타내었다.
< 실험예 1> 췌장 리파아제( pancreatic lipase ) 억제 활성 측정
상기 <실시예 2>에서 분리 정제한 화학식 2 및 3으로 표시되는 각각의 신규한 로테노이신 A 및 B의 비만 치료 효과를 확인하기 위하여, 췌장 리파아제 억제 활성을 확인하였다.
구체적으로, 췌장 리파아제 억제활성은 공지된 방법(Kim, J. H.; Kim, H. J.; Park, H. W.; Youn, S. H.; Choi, D. Y.; Shin, C. S. FEMS Microbiol . Lett. 2007, 276, 93.)을 이용하였으며, 효소 완충용액으로 10 mM MOPS(morpholinepropanesulphonic acid)에 30 mL(10 units)의 돼지 췌장 리파아제의 용액(Sigma, St. Louis, MO)과 1 mM EDTA(pH 6.8)를 850 mL의 트리스완충용액(tris buffer, 100 mM Tris-HC1 and 5 mM CaCl2, pH 7.0)에 첨가하여 준비하였다. 그런 다음, 시험 농도에서 본 발명의 로테노이신 A 또는 B 100 mL, 또는 양성대조군으로 오르리스타트(Orlistat, Roche, Basel, Switzerland) 880 mL을 효소-완충용액과 섞고, 디메틸 포름아미드(dimethyl formamide)에 20 mM 농도의 p-니트로페닐부틸레이트(p-nitrophenylbutyrate)가 녹아있는 20 mL의 기질용액(substrate solution)을 첨가하여, 효소작용이 일어날 수 있는 37℃에서 15분간 배양하였다. 췌장 리파아제 활성은 450 nm에서 p-니트로페닐부틸레이트가 p-니트로페놀(nitrophenol)로 가수분해되는 것을 ELISA 판독기(ELISA reader)를 이용하여 측정하였다(Infinite F200; Tecan Austria GmBH, Grodig, Austria). 리파아제 활성의 억제는, 돼지 췌장 리파아제를 본 발명의 로테노이신 A 또는 B와 함께 배양할 때 광학밀도(optical density, OD)의 퍼센트 감소를 확인하였다.
그 결과, 표 2에서 나타난 바와 같이, 본 발명의 로테노이신 A 및 B는 로테논 보다 현저한 췌장 리파아제 억제 활성을 나타내었으며, 특히 로테노이신 A는 50% 생존율을 보이는 농도(IC50)가 6.3 ± 0.3 μM으로 높은 활성을 나타내는 것을 확인하였다(표 2).
췌장 리파아제에서 감마선 조사된 로테노이신, 로테노이신 A 및 B의 억제 효과
화합물 IC50 value (uM)a
감마선 조사된 로테논 31.2 ± 1.3b
로테논 > 500
로테노이신 A 6.3 ± 0.3
로테노이신 B 28.4 ± 1.2
오르리스타트c 0.6 ± 0.2
a 모든 실험은 세 번씩 수행되었다.
b IC50 값은 ug/mL의 단위로 표현되었다.
c 양성대조군
< 실험예 2> 3 T3 - L1 전구지방 세포주에서 지방세포로의 분화억제 효과 확인
전지방세포(preadipocyte)인 3T3-L1 세포 중에서 지방세포 분화억제 효과를 확인하기 위해서, 쥐 배아 섬유아세포(mouse embryo fibroblasts)를 10% FBS를 넣은 DMEM 배지에서 가득하게 배양한 후, 이틀 후(0 일째), 세포를 10% FBS, 0.5 mM 3-이소부틸-1-메틸-크산틴(3-isobutyl-1-methyl-xanthine), 1 mM 인슐린 및 1 mM 덱사메타손(dexamethasone)이 들어있는 분화 배지(differentiation medium) DMEM으로 분화를 위해 자극하였다(2 일째). 그 후 6일 동안, 10% FBS와 2 mM 인슐린이 첨가된 DMEM으로 세포를 배양하고(8 일째), 그 이후 4일 동안, 10% FBS가 첨가된 DMEM으로 세포를 배양하였다(8 일째). 모든 배지에는 100 IU/mL의 페니실린 및 100 mg/mL의 스트렙토마이신을 첨가하였다. 상기 세포주는 95%의 공기와 5%의 CO2 존재하에 적절한 환경에서 배양하였다. 전체 배양기간(0 ~ 8 일째) 동안 본 발명의 로테노이신 A 및 B(2, 0.2, 0.02 μM)를 처리하는 방법은 공지된 방법(Liu, Q.; Shin, E.; Ahn, M. J.; Hwang, B. Y.; Lee, M. K. Nat . Prod . Sci. 2011, 17, 212.)을 응용하여 수행하였다. 그런 다음, 오일 레드 O(oil red O) 염색법을 수행하였다.
구체적으로, 세포 내에서 지방 덩어리는 오일 레드 O로 염색된다. 상기 세포의 분화 유도 8일 후, 세포를 FBS로 두 번 씻어내고, 실온에서 1시간 동안 10% 포르말린으로 고정시킨 후, 60% 이소프로필 알콜(isoprophyl alchol)로 한번 씻어내고, 바로 희석된 오일 레드 O 용액(이소프로필 알콜에 0.6%의 오일 레드 O를 첨가한 것 3의 비율에 물 2의 비율로 섞인 용액)를 이용하여 1시간 동안 염색하였다. 그런 다음, 세포를 물로 두 번 씻어내고 이를 가시화한다. 정량적인 분석을 위해서, 오일 레드 O 염색을 이소프로필 알콜로 용해시키고, ELISA 플레이트 판독기를 이용하여 500 nm에서 광학밀도를 측정한다.
그 결과, 로테노이신 A 및 B는 전지방세포인 3T3-L1 세포주에서 현저한 분화억제 활성을 나타내었으며, 특히 로테노이신 A는 2 μM의 농도에서 약 70%의 분화 억제활성을 나타내는 것을 확인하였다(도 2).
< 제조예 1> 약학적 제제의 제조
<1-1> 산제의 제조
본 발명의 로테노이신 A 또는 B 2 g
유당 1 g
상기의 성분을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조하였다.
<1-2> 정제의 제조
본 발명의 로테노이신 A 또는 B 100 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유 당 100 ㎎
스테아린산 마그네 2 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조하였다.
<1-3> 캡슐제의 제조
본 발명의 로테노이신 A 또는 B 100 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유 당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 캡슐제의 제조방법에 따라서 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.
<1-4> 환의 제조
본 발명의 로테노이신 A 또는 B 1 g
유당 1.5 g
글리세린 1 g
자일리톨 0.5 g
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 방법에 따라 1환 당 4 g이 되도록 제조하였다.
<1-5> 과립의 제조
본 발명의 로테노이신 A 또는 B 150 ㎎
대두추출물 50 ㎎
포도당 200 ㎎
전분 600 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 30% 에탄올 100 ㎎을 첨가하여 섭씨 60℃에서 건조하여 과립을 형성한 후 포에 충진하였다.
< 제조예 2> 건강식품의 제조
본 발명의 로테노이신 A 또는 B 10 g
비타민 혼합물 적량
비타민 A 아세테이트 70 ㎍
비타민 E 1.0 ㎎
비타민 B1 0.13 ㎎
비타민 B2 0.15 ㎎
비타민 B6 0.5 ㎎
비타민 B12 0.2 ㎍
비타민 C 10 ㎎
비오틴 10 ㎍
니코틴산아미드 1.7 ㎎
엽산 50 ㎍
판토텐산 칼슘 0.5 ㎎
무기질 혼합물 적량
황산제1철 1.75 ㎎
산화아연 0.82 ㎎
탄산마그네슘 25.3 ㎎
제1인산칼륨 15 ㎎
제2인산칼슘 55 ㎎
구연산칼륨 90 ㎎
탄산칼슘 100 ㎎
염화마그네슘 24.8 ㎎
상기의 비타민 및 미네랄 혼합물의 조성비는 비교적 건강식품에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하며, 통상의 건강식품 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 과립을 제조하고, 통상의 방법에 따라 건강식품 조성물 제조에 사용할 수 있다.

Claims (10)

  1. 하기 화학식 2 또는 화학식 3으로 표시되는 로테논(rotenone) 유도체:
    [화학식 2]
    Figure 112014047643654-pat00015
    ; 또는
    [화학식 3]
    Figure 112014047643654-pat00016
    .
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 로테논(rotenone)에 방사선을 조사하여 하기 화학식 2 또는 화학식 3으로 표시되는 로테논 유도체를 제조하는 방법:
    [화학식 2]
    Figure 112014047643654-pat00017
    ; 또는
    [화학식 3]
    Figure 112014047643654-pat00018
    .
  6. 제 5항에 있어서, 상기 방사선은 감마선, 전자선, UV 및 X선으로 구성된 군으로부터 선택된 어느 하나인 것을 특징으로 하는 로테논 유도체를 제조하는 방법.
  7. 제 5항에 있어서, 상기 방사선은 감마선인 것을 특징으로 하는 로테논 유도체를 제조하는 방법.
  8. 제 5항에 있어서, 상기 방사선은 1 내지 20 kGy의 선량으로 조사하는 것을 특징으로 하는 로테논 유도체를 제조하는 방법.
  9. 하기 화학식 2 또는 화학식 3으로 표시되는 로테논(rotenone) 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 비만 예방 및 치료용 약학적 조성물:
    [화학식 2]
    Figure 112014047643654-pat00019
    ; 또는
    [화학식 3]
    Figure 112014047643654-pat00020
    .
  10. 하기 화학식 2 또는 화학식 3으로 표시되는 로테논(rotenone) 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 비만 예방 및 개선용 건강식품용 조성물:
    [화학식 2]
    Figure 112014047643654-pat00021
    ; 또는
    [화학식 3]
    Figure 112014047643654-pat00022
    .
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