KR101713526B1 - 헛개나무 씨 유래 탁시폴린을 유효성분으로 하는 간독성 질환 치료, 예방 또는 개선용 조성물 - Google Patents

헛개나무 씨 유래 탁시폴린을 유효성분으로 하는 간독성 질환 치료, 예방 또는 개선용 조성물 Download PDF

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Abstract

헛개나무 씨 추출물 또는 그로부터 분리된 화합물은 간독성 유발물질인 사염화탄소로부터 유도된 간세포 손상을 보호하는 활성을 나타내므로, 간독성 질환의 치료 또는 예방용 약학 조성물, 또는 간독성 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.

Description

헛개나무 씨 유래 탁시폴린을 유효성분으로 하는 간독성 질환 치료, 예방 또는 개선용 조성물{Compositions for treatment, prevention or improvement of hepatotoxicity comprising taxifolin from seed of Hovenia dulcis}
탁시폴린을 유효성분으로 하는 약학 조성물 또는 건강기능식품 조성물에 관한 것이다.
생체 내로 들어온 생체 외 물질은 일단 간을 통해 대사되므로 간은 영양소 이외에도 많은 독성물질에 노출될 위험이 다른 장기 보다 많아 그 만큼 손상될 확률도 매우 높다. 또한, 우리의 몸은 산업화에 따른 공해물질, 독성물질에 항상 노출되어 있어 우리의 간은 끊임없이 해독작용에 시달리고 있는데 간독성을 유발하는 물질 외에도 알코올, 흡연 등은 간 손상을 가중시켜 인체가 방어 해독 작용을 하지 못해 면역 체계에 이상을 가져와 다른 질병의 원인이 되기도 한다.
간독성 질환은 병이 생기는 원인에 따라 약물독성 간질환, 알코올성 간질환등으로 구분할 수 있고, 간독성 질환을 비롯한 간질환은 초기에 자각증상이 없어 상당히 진행되어서야 발견되기 때문에, 우리나라뿐만 아니라 세계적으로도 사망원인의 수위를 차지하고 있으나, 효과적인 치료제 및 진단방법이 없는 실정이다.
현재까지 천연식물에서 추출되어 실제 임상에서 응용되고 있는 간 기능 보호제로서는 실리범 마리아넘(Silybum marianum)이라는 식물에서 추출된 실리빈(silybin), 실리디아민(silydiamine), 실리크리스틴(silycristine) 등의 이성체로 구성된 실리마린(silymarin) 제제가 있다. 이와 같이, 천연물로부터 간질환 치료제를 개발하려는 수많은 노력에도 불구하고 실제로 치료제로 현재 사용 중이거나 임상시험 중인 예는 소수에 불과하다.
이에, 본 발명자들은 간독성 질환을 나타내는 생체 외 물질로부터 간 보호 효과를 가지는 물질을 연구하던 중, 헛개나무 씨 추출물에서 간 보호 효과를 나타내는 분획을 확인하고, 그로부터 유효 화합물을 분리하여 화합물의 화학구조를 결정하고, 상기 화합물이 간독성 질환을 나타내는 생체 외 물질로부터 간 보호 효과를 가지는 물질로서 간독성 질환의 치료, 예방 또는 개선에 유용하게 사용될 수 있음을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
헛개나무(Hovenia dulcis Thunb)는 갈매나무과 낙엽활엽교목으로 경기, 강원 이남의 표고 50-800m에 분포하고 있으며, 일본, 중국에도 분포하고 있다. 또한 한국과 일본에는 Hovenia dulcis Thunb(한국, 일본, 중국; 꽃은 연녹색, 잎에는 털이 없다)라는 기본종외에 그 변종들인 Hovenia dulcis var. latifolia Nakai.(일본특산 동북지방; Hovenia dulcis 에 비해 잎이 대단히 크다), Hovenia dulcis var. koreana Nakai(한국특산; 꽃은 백색이다) 그리고, Hovenia dulcis var. tomentella Makino(일본특산 본주, 사국; 잎에 털이 있다)가 분포하고 있다. 수고 10-15m, 흉고직경 30-40cm에 달하며 대경목으로는 수고 20m, 직경 80cm까지 자란다. 또한 내한성과 내음성, 맹아력이 강하다.
한국등록특허 제10-0403720호 한국등록특허 제10-0403721호
본 발명의 목적은 탁시폴린을 유효성분으로 하는 간독성 질환 치료 또는 예방용 약학 조성물을 제공하는 데에 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 탁시폴린을 유효성분으로 하는 간독성 질환 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공하는 데에 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 다음 화학식 1로 표시되는 화합물을 유효성분으로 하는 간독성 질환 치료 또는 예방용 약학 조성물을 제공한다.
Figure 112015079356235-pat00001
또한 본 발명은 화학식 1로 표시되는 화합물을 유효성분으로 하는 간독성 질환 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
또한 본 발명은 헛개나무 씨를 물, 탄소수 1 내지 6의 알코올 또는 이들의 혼합 용매에 의한 추출하는 단계; 상기 단계의 추출물을 에틸아세테이트 또는 부탄올로 분획한 분획하는 단계; 및 상기 단계의 분획물을 실리카겔 크로마토그래피 방법 및 Sephadex LH-20 칼럼크로마토그래피를 수행하는 단계;를 포함하는 간독성 질환 치료 또는 예방 활성을 갖는 탁시폴린의 분리 방법을 제공한다.
탁시폴린은 간독성 유발물질인 사염화탄소로부터 유도된 간세포 손상을 보호하는 활성을 나타내므로, 간독성 질환의 치료 또는 예방용 약학 조성물, 또는 간독성 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 헛개나무 씨 추출물의 에틸아세테이트 분획물(HOV-seed-EA Fr.), 부탄올 분획물(HOV-seed-BuOH Fr.) 및 양성대조군(Silymarin)을 각각 농도를 달리하여, 사염화탄소 처리한 간 세포(primary mouse hepatoycytes)에 첨가하여, 사염화탄소만을 처리한 음성대조군(CCl4)의 ALT 활성을 100 %으로 할 때의 각각의 실험군의 상대 ALT 활성을 통해 간 세포 보호효과를 나타낸 그래프이다.
도 2는 헛개나무 씨 추출물의 에틸아세테이트 분획물(HOV-seed-EA Fr.)을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 통해 얻은 8개의 2차 분획물을 실험군으로 각각 농도를 달리하여, 사염화탄소 처리한 간 세포(primary mouse hepatoycytes)에 첨가하여, 사염화탄소만을 처리한 음성대조군(CCl4)의 ALT 활성을 100 %으로 할 때의 각각의 실험군의 상대 ALT 활성을 통해 간 세포 보호효과를 나타낸 그래프이다.
도 3은 제조예 4의 4 번 2차 분획물(HOV-seed-EA Fr.4)을 Sephadex LH-20 컬럼 크로마토그래피로 용출시켜 얻은 7개의 3차 분획물을 실험군으로 각각 농도를 달리하여, 사염화탄소 처리한 간 세포(primary mouse hepatoycytes)에 첨가하여, 사염화탄소만을 처리한 음성대조군(CCl4)의 ALT 활성을 100 %으로 할 때의 각각의 실험군의 상대 ALT 활성을 통해 간 세포 보호효과를 나타낸 그래프이다.
도 4는 제조예 4의 4번 3차 분획물(HOV-seed-EA Fr.4-4)을 다시 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 통해 얻은 2개의 4차 분획물을 실험군으로 각각 농도를 달리하여, 사염화탄소 처리한 간 세포(primary mouse hepatoycytes)에 첨가하여, 사염화탄소만을 처리한 음성대조군(CCl4)의 ALT 활성을 100 %으로 할 때의 각각의 실험군의 상대 ALT 활성을 통해 간 세포 보호효과를 나타낸 그래프이다.
본 발명은 헛개나무 씨 추출물 또는 그로부터 분리된 탁시폴린을 유효성분으로 하는 간독성 질환 치료 또는 예방용 약학 조성물을 제공한다.
상기 헛개나무 씨 추출물은 헛개나무 씨를 물, 유기용매 또는 이들의 혼합물을 추출 용매로서 이용하여 헛개나무 씨 추출물을 제조할 수 있다.
예를 들어, 상기 유기용매는 저급 알코올, 헥산, 아세톤, 에틸 아세테이트, 클로로포름, 및 디에틸에테르로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 용매일 수 있다. 상기 저급 알코올은 탄소수 1 내지 6의 알코올일 수 있다. 예를 들어, 저급 알코올로는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 노말-프로판올, 이소-프로판올, 노말-부탄올, 1-펜탄올, 2-부톡시에탄올 또는 에틸렌글리콜 등을 이용할 수 있다. 유기용매는 이 외에도 아세트산, DMFO(dimethyl-formamide), DMSO(dimethyl sulfoxide) 등의 극성 용매, 아세토나이트릴, 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 플루오로알칸, 펜탄, 2,2,4-트리메틸펜탄, 데칸, 사이클로헥산, 사이클로펜탄, 디이소부틸렌, 1-펜텐, 1-클로로부탄, 1-클로로펜탄, o-자일렌, 디이소프로필 에테르, 2-클로로프로판, 톨루엔, 1-클로로프로판, 클로로벤젠, 벤젠, 디에틸 에테르, 디에틸 설파이드, 클로로포름, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 어닐린, 디에틸아민, 에테르, 사염화탄소 및 THF(Tetrahydrofuran) 등의 비극성 용매를 사용할 수도 있다.
본 발명의 바람직한 하나의 실시예로, 상기 헛개나무 씨 추출물은 물, 저급 알코올 또는 이들 혼합용매의 추출물일 수 있으며, 바람직하게는 헛개나무 씨 열수 추출물 또는 헛개나무 씨 에탄올 수용액 추출물, 예를 들어 헛개나무 씨 주정 추출물일 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 '추출물'은 추출물을 추가적으로 분획(fractionation)한 분획물도 포함한다. 즉, 헛개나무 씨 추출물은 상술한 추출용매를 이용하여 얻은 것뿐만 아니라, 여기에 정제과정을 추가적으로 적용하여 얻은 것도 포함한다. 예를 들어, 상기 헛개나무 씨 추출물은 에틸아세테이트 및 부탄올을 사용하여 순차적으로 분획한 에틸아세테이트 분획물 또는 부탄올 분획물일 수 있다.
또한 본 명세서에서 헛개나무 씨 추출물을 언급하면서 사용되는 용어 '추출물'은 헛개나무 씨에 추출 용매를 처리하여 얻은 조추출물뿐만 아니라 헛개나무 씨 추출물의 가공물도 포함한다. 예를 들어, 헛개나무 씨 추출물은 감압 증류 및 동결 건조 또는 분무 건조 등과 같은 추가적인 과정에 의해 분말 상태로 제조될 수 있다.
또한, 상기 추출물이나 분획물을 일정한 분자량 컷-오프 값을 갖는 한외 여과막을 통과시켜 얻은 분획, 다양한 크로마토그래피 (크기, 전하, 소수성 또는 친화성에 따른 분리를 위해 제작된 것)에 의한 분리 등, 추가적으로 실시된 다양한 정제 방법을 통해 화학식 1로 표시되는 화합물을 분리할 수 있다.
[화학식 1]
Figure 112015079356235-pat00002
.
이러한 분리 과정의 하나의 실시예로, 먼저 헛개나무 씨의 에탄올 추출물을 에틸아세테이트로 분획하여 분획물을 얻고, 실리카겔(silica gel) 컬럼 크로마토그래피로 8 분획 하고 다시 sephadex LH-20, ODS-A, diol, preparative MPLC, 또는 preparative HPLC 등의 다양한 크로마토그래피법을 이용하여 분리할 수 있다.
본 발명의 간독성 질환 치료, 예방 또는 개선용 조성물의 유효 화합물은 상기 화학식 1의 화합물 뿐만 아니라, 이의 약학적으로 허용되는 염, 이로부터 제조될 수 있는 가능한 용매화물, 수화물, 라세미체, 또는 입체이성질체를 모두 포함한다.
본 발명의 상기 화학식 1의 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산 또는 아인산과 같은 무기산류와 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류와 같은 무독성 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, 하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트 또는 만델레이트를 포함한다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법, 예를 들면, 상기 화학식 1의 화합물을 과량의 산 수용액 중에 용해시키고, 이 염을 수혼화성 유기 용매, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴을 사용하여 침전시켜서 제조할 수 있다.
동량의 상기 화학식 1의 화합물 및 산 수용액 또는 알코올을 가열하고, 이어서 이 혼합물을 증발시켜서 건조하거나 또는 석출된 염을 흡입 여과시켜 제조할 수도 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용 가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비 용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 또한, 이에 대응하는 은 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 음염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
또한 헛개나무 씨 에탄올 추출물의 에틸아세테이트 분획물, 부탄올 분획물은 사염화탄소에 의해 유도된 간 세포의 손상에 대하여 실리마린과 동등한 수준의 보호 효과를 나타내었고, 화학식 1의 화합물은 실리마린에 비해 현저히 뛰어난 활성을 나타냄을 확인하였다.
한편, 본 명세서에서 용어 '유효성분으로 포함하는'이란 본 발명의 헛개나무 씨 추출물 또는 화학식 1의 화합물을, 간 보호 효능 또는 활성을 달성하는 데 충분한 양을 포함하는 것을 의미한다. 본 발명의 간독성 질환 치료 또는 예방용 약학 조성물은, 조성물 총 중량에 대하여 헛개나무 씨 추출물 또는 화학식 1의 화합물을 0.1 내지 50 중량%로 포함하는 것이 바람직하나 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 조성물은 약제의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 더 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화 하여 사용될 수 있다. 본 발명의 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다.
제제 화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 본 발명의 조성물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘(calcium carbonate), 슈크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세롤젤라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 경구 또는 비경구로 투여될 수 있으며, 비경구 투여법이라면 어느 것이나 사용 가능하고, 전신 투여 또는 국소 투여가 가능하나, 전신 투여가 더 바람직하며, 정맥 내 투여가 가장 바람직하다.
본 발명의 조성물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 그러나 바람직한 효과를 위해서, 본 발명의 조성물은 1일 0.0001 내지 0.03 g/kg으로, 바람직하게는 0.001 내지 8 mg/kg으로 투여하는 것이 좋다. 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수도 있다. 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
또한, 본 발명은 헛개나무 씨 추출물 또는 화학식 1의 화합물을 유효성분으로 함유하는 간독성 질환 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
상기 건강기능식품 조성물에서, 식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 상기 물질을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 드링크제, 육류, 소시지, 빵, 비스킷, 떡, 초콜릿, 캔디류, 스낵류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 알코올 음료 및 비타민 복합제, 유제품 및 유가공 제품 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 건강기능식품을 모두 포함한다.
본 발명의 상기 헛개나무 씨 추출물 또는 화학식 1의 화합물은 식품에 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효 성분의 혼합량은 그의 사용 목적(예방 또는 개선용)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 건강식품 중의 상기 화합물의 양은 전체 식품 중량의 0.1 내지 90 중량부로 가할 수 있다. 그러나 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있으며, 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있다.
음료를 제조하는 경우 지시된 비율로 필수 성분으로서 상기 헛개나무 씨 추출물 또는 화학식 1의 화합물을 함유하는 외에는 다른 성분에는 특별한 제한이 없으며 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진등) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 당 일반적으로 약 1 내지 20 g, 바람직하게는 약 5 내지 12 g이다.
상기 외에 헛개나무 씨 추출물 또는 화학식 1의 화합물은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 헛개나무 씨 추출물 또는 화학식 1의 화합물은 천연 과일 쥬스 및 과일 쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다.
이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 그렇게 중요하진 않지만 헛개나무 씨 추출물 또는 화학식 1의 화합물 100 중량부 당 0.1 내지 약 20 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
이하 본 발명을 실시예, 실험예 및 제조예에 의해 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예, 실험예 및 제조예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예, 실험예 및 제조예에 한정되는 것은 아니다.
제조예 1: 헛개나무 씨 추출물의 제조
헛개나무 씨 33.2kg을 에탄올을 사용하여 실온에서 3일간 추출하였으며, 추출액을 감압 농축하여 고형분 함량 266.668g을 얻었다.
제조예 2 및 3: 헛개나무 씨 추출물의 분획물 제조
상기 제조예 1의 헛개나무 씨 추출물 241.03g을 사용하여 에틸아세테이트, 부탄올을 사용하여 순차적으로 분획하였다. 각 분획물은 감압 농축하여 에틸아세테이트 분획물(제조예 2) 30.653g, 부탄올 분획물(제조예 3) 51.663g을 각각 얻었다.
제조예 4: 헛개나무 씨 추출물로부터 유효 화합물의 분리
상기 제조예 2의 에틸아세테이트 분획물을 분획물을 실리카겔 크로마토그래피 방법과 Sephadex LH-20(Pharmacia Fine Chemicals) 칼럼크로마토그래피를 사용하여 화학식 1의 화합물을 분리하였다.
먼저 제조예 2의 에틸아세테이트 분획물(26.369g)을 실리카겔로 충전시킨 open column에 용출 용매 클로로포름:메탄올(100:0 v/v)부터 클로로포름:메탄올(20:1 v/v), 클로로포름:메탄올(15:1 v/v), 클로로포름:메탄올(10:1 v/v), 클로로포름:메탄올(5:1 v/v), 클로로포름:메탄올(2:1 v/v), 클로로포름:메탄올(1:1 v/v)의 용매로 순차적으로 증가시키며 최종적으로 MeOH 100%을 사용하여 용출하였다. 상기 용출된 분취물들을 Agilent HPLC 1200 크로마토그래피를 통해 용출시킨 후 동일 시간대의 피크별로 나누어 8개의 2차 분획물로 모았다.
이중 4번 2차 분획물을 Sephadex LH-20(Pharmacia Fine Chemicals) 칼럼 크로마토그래피를 사용하고, 용출용매는 클로로포름:메탄올(1:1 v/v)을 이용하여 용출시켜 7개의 3차 분획물을 모았다. 이중 4번 3차 분획물을 실리카겔로 충진시킨open column에 용출 용매 클로로포름:메탄올(100:0 v/v), 클로로포름:메탄올(97:3 v/v), 메탄올100 %을 사용하여 최종 4-4-2 분획물에서 화합물(335mg)을 단리하였다.
실험예 1: 헛개나무 씨 분획물의 간 세포 보호 효과
(1) 실험방법
간 세포는 Berry의 방법에 따라 collagenase perfusion방법으로 분리하여 배양하였다[Berry, M. N., Halls, H. J., and Gricell, M. B. (1995) Techniques for pharmacological and toxicological strudies with isolated hepatocyte suspensions. Life Sci. 51, 1-16]. 간세포를 얻기 위해 실험동물에 urethane(1g/kg body weight)을 복강주사 하여 마취시키고 70% ethanol로 복부를 소독하여 개복한 후, 37℃로 가온된 perfusion buffer Ⅰ(collagenase-free)을 24G IV catheter를 이용하여 간문맥에 관류시켜 간으로부터 혈액을 제거하였다. 2차적으로 perfusion buffer Ⅱ(collagenase)를 이용하여 간을 소화시킨 후, 간을 떼어내어 간세포를 유리시켰다. 유리시킨 간세포에 hepatocyte wash medium 40ml을 가하여 cell strainer(100um)로 여과시켰다. 여과액을 50g, 2분간 원심분리한 다음 상층액을 제거한 뒤, 동일한 방법을 3번 반복하였다. 10%FBS가 포함된 WME(Williams' Medium E) 배양액으로 세포를 현탁시켜 2X105cells/mL농도로 collagen type Ⅰ이 미리 도포된 24-well culture plate에 분주하였다.간세포를 CO2incubator에 넣고 37℃에서 16시간 부착시킨 후 대표적인 간독성 물질인 사염화탄소(carbon tetrachloride, CCl4)를 처리하여 인위적인 간손상을 유발시키면서 일정 농도의 제조예 2 의 헛개나무 씨 분획물(HOV-seed-EA Fr.) 및 제조예 3의 헛개나무 씨 분획물(HOV-seed-BuOH Fr.)을 4시간 동안 처리하였다. 4시간 후 배양액 내로 유리된 ALT의 활성을 측정하여 간세포 손상 정도를 확인하였다.
(2) 실험결과
헛개나무 씨 분획물의 사염화탄소에 의해 유도된 간 독성 해소작용을 관찰하였을 때, 헛개나무 씨 에틸아세테이트 분획물과 부탄올 분획물은 농도별로 ALT 활성을 크게 감소시켰으며 양성 대조군인 실리마린(silymarin)과 유사한 간독성 해소효과를 나타내었다(도 1 참조).
실험예 2: 헛개나무 씨 2차 분획물의 간 세포 보호 효과
제조예 4에서, 제조예 2의 에틸아세테이트 분획물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 용출시켜, HPLC 검색하여 얻은 8개의 2차 분획물에 대하여 실험예 1과 동일한 방법으로 간 세포 보호 효과를 확인하였다.
헛개나무 씨 에틸아세테이트 분획물의 1, 2, 3번 2차 분획물은 효과가 없었고 4 내지 8번 2차 분획물에서 우수한 간보호 효과를 보였다. 특히 에틸아세테이트 분획물 중 4번 2차 분획물(HOV-seed-EA Fr4.)이 100μg/mL에서 가장 큰 효과를 보였다(도 2 참조).
실험예 3: 헛개나무 씨 3차 분획물의 간 세포 보호 효과
제조예 4에서, 8개의 2차 분획물 중 가장 효과가 뛰어났던 4번 2차 분획물(HOV-seed-EA Fr4.)을 Sephadex LH-20(Pharmacia Fine Chemicals) 칼럼으로 용출시켜 얻은 7개의 3차 분획물에 대하여 실험예 1과 동일한 방법으로 간 세포 보호 효과를 확인하였다.
상기 3차 분획물 중에서 4-1, 4-2-1 및 4-2-2번 3차 분획물은 효과를 미미하게 보인 반면 4-3, 4-4 및 4-6번 3차 분획물에서 큰 효과를 나타내었고, 그중 4-4번 3차 분획물(HOV-seed-EA Fr.4-4)의 효과가 가장 우수하였다(도 3 참조).
실험예 4: 헛개나무 씨 4차 분획물의 간 세포 보호 효과
제조예 4에서, 7개의 3차 분획물 중 가장 효과가 뛰어났던 4-4번 3차 분획물(HOV-seed-EA Fr.4-4)을 단일 화합물로 분리하기 위하여 다시 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 2개의 4차 분획물을 얻은 다음, 실험예 1과 동일한 방법으로 간 세포 보호 효과를 확인하였다.
상기 4차 분획물 중에서 4-4-2번 4차 분획물(HOV-seed-EA Fr.4-4-2)은 4-4-1번 4차 분획물에 비하여 우수한 효과를 나타내어, 4-4번 3차 분획물 및 4번 2차 분획물의 효과는 4-4-2번 4차 분획물에 존재하는 화합물로 인한 것으로 판단하였다(도 4 참조).
실험예 5: 4-4-2 분획물에서 단리된 화합물의 구조 동정
상기 제조예 4의 4-4-2번 4차 분획물에 단리된 화합물의 구조동정을 위하여 성균관대학교 공동기기원에 의뢰하였으며, 질량분석은 LC/MS/MS를 측정하였고, 핵자기공명(NMR) 스펙트럼은 단리한 화합물을 CD3OD에 녹여 1H, 13C,DEPT,1H-1HCOSY,HMQC,HMBC를 측정하였다.
상기 LC/MS/MS m/z 는 302.9[M-H]- 이었고, 1H-NMR(500㎒, CD3OD)δ는 4.48(d,1H,J=11.5,H-3), 4.89(d,1H,J=11.5,H-2), 5.87(d,1H,J=2,H-8), 5.91(d,1H,J=2.5,H-6), 6.79(d,1H,J=8,H-5'), 6.83 (dd,1H,J=2,10.5,H-6'), 6.95 (d,1H,J=2,H-2')이었으며, 13C-NMR(500㎒, CD3OD)δ는 73.81(C-3), 85.27(C-2), 96.40(C-8), 97.43(C-8), 101.98(C-10), 116.01(C-2'), 116.20 (C-5'), 121.04 (C-6'), 129.99 (C-1'), 146.46 (C-3'). 147.28 (C-4'), 164.66 (C-9), 165.46 (C-5), 168.84 (C-7), 198.58 (C-4)을 나타내었다.
상기 결과를 종합했을 때, 제조예 4의 4-4-2 분획물에 단리된 화합물은 화학식 1의 화합물로 구조 동정하였다.
[화학식 1]
Figure 112015079356235-pat00003

<제제예 1> 약학적 제제의 제조
1-1. 산제의 제조
화학식 1의 화합물 500 ㎎
유당 100 ㎎
탈크 10 ㎎
상기의 성분들을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조한다.
1-2. 정제의 제조
화학식 1의 화합물 500 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
상기의 성분들을 혼합한 후 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조한다.
1-3. 캅셀제의 제조
화학식 1의 화합물 500 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
통상의 캡슐제 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합하고 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조한다.
1-4. 주사제의 제조
화학식 1의 화합물 500 ㎎
주사용 멸균 증류수 적량
pH 조절제 적량
통상의 주사제의 제조방법에 따라 1 앰플당(2 ㎖) 상기의 성분 함량으로 제조한다.
1-5. 액제의 제조
화학식 1의 화합물 100 ㎎
이성화당 10 g
만니톨 5 g
정제수 적량
통상의 액제의 제조방법에 따라 정제수에 각각의 성분을 가하여 용해시키고 레몬 향을 적량 가한 다음 상기의 성분을 혼합한 다음 정제수를 가하여 전체를 정제수를 가하여 전체 100 ㎖로 조절한 후 갈색 병에 충진하여 멸균시켜 액체를 제조한다.
제조예2: 건강기능식품(분말형)의 제조
화학식 1의 화합물 1000 ㎎
비타민 혼합물 적량
비타민 A 아세테이트 70 ㎍
비타민 E 1.0 ㎎
비타민 0.13 ㎎
비타민 B2 0.15 ㎎
비타민 B6 0.5 ㎎
비타민 B12 0.2 ㎍
비타민 C 10 ㎎
비오틴 10 ㎍
니코틴산아미드 1.7 ㎎
엽산 50 ㎎
판토텐산 칼슘 0.5 ㎎
무기질 혼합물 적량
황산제1철 1.75 ㎎
산화아연 0.82 ㎎
탄산마그네슘 25.3 ㎎
제1인산칼륨 15 ㎎
제2인산칼슘 55 ㎎
구연산칼륨 90 ㎎
탄산칼슘 100 ㎎
염화마그네슘 24.8 ㎎
상기의 비타민 및 미네랄 혼합물의 조성비는 비교적 건강식품에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하며, 통상의 건강식품 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 과립을 제조하고, 통상의 방법에 따라 건강식품 조성물 제조에 사용할 수 있다.
제조예 3: 건강기능식품(음료형)의 제조
화학식 1의 화합물 1000 ㎎
구연산 1000 ㎎
올리고당 100 g
매실농축액 2 g
타우린 1 g
정제수를 가하여 전체 900 ㎖
통상의 건강 음료 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 약 1시간 동안 85에서 교반 가열한 후, 만들어진 용액을 여과하여 멸균된 2l 용기에 취득하여 밀봉 멸균한 뒤 냉장 보관한 다음 건강 음료 조성물 제조에 사용하였다.
상기 조성비는 비교적 기호 음료에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만 수요계층이나, 수요국가, 사용용도 등 지역적, 민족적 기호 도에 따라서 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하다.
제조예 4: 건강기능식품(츄잉검)의 제조
껌베이스 20 %
설탕 76.36~76.76 %
화학식 1의 화합물 0.24~0.64 %
후르츠향 1 %
물 2 %
상기 조성 및 함량으로 하여 통상적인 방법을 사용하여 츄잉껌을 제조하였다.
제조예 5: 건강기능식품(밀가루 식품)의 제조
화학식 1의 화합물 0.5 내지 5 중량부를 밀가루 100 중량부에 첨가하고, 이 혼합물을 이용하여 빵, 케이크, 쿠키, 크래커 및 면류를 제조하여 건강 증진용 식품을 제조하였다.
제조예 6: 건강기능식품(유제품)의 제조
화학식 1의 화합물 5 내지 10 중량부를 우유 100 중량부에 첨가하고, 상기 우유를 이용하여 버터 및 아이스크림과 같은 다양한 유제품을 제조하였다.

Claims (6)

  1. 다음 화학식 1로 표시되는 화합물을 유효성분으로 포함하는 약물 또는 알코올에 의한 간독성 질환 치료 또는 예방용 약학 조성물:
    [화학식 1]
    Figure 112016125403275-pat00010
    .
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 약물은 사염화탄소인 것을 특징으로 하는 간독성 질환 치료 또는 예방용 약학 조성물.
  3. 삭제
  4. 다음 화학식 1로 표시되는 화합물을 유효성분으로 포함하는 약물 또는 알코올에 의한 간독성 질환 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물:
    [화학식 1]
    Figure 112016125403275-pat00011
    .
  5. 삭제
  6. 삭제
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