CN108514557B - 鱼藤酮在胰岛保护中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了鱼藤酮在胰岛保护中的应用，具体涉及鱼藤酮在I型糖尿病中的胰岛保护作用的应用。鱼藤酮能降低I型糖尿病小鼠随机血糖值，增加I型糖尿病小鼠血清及胰岛组织中的胰岛素水平，减少I型糖尿病小鼠胰岛组织的细胞凋亡，减少STZ诱导的及细胞因子混合物诱导的小鼠胰岛β细胞系Min 6的细胞凋亡。

Description

鱼藤酮在胰岛保护中的应用
技术领域
本发明属于药物技术领域，具体涉及鱼藤酮在胰岛保护作用的应用。具体涉及鱼藤酮在I型糖尿病中的胰岛保护作用的应用。
技术背景
胰岛pancreatic islets(langerhans)是胰的内分泌部分，是许多大小不等和形状不定的细胞团，散布在胰的各处，可控制碳水化合物的代谢。人类的胰岛细胞按其染色和形态学特点，主要分为α细胞、β细胞、γ细胞及PP细胞。α细胞约占胰岛细胞的20％，分泌胰高血糖素(glucagon)；β细胞占胰岛细胞的60％-70％，分泌胰岛素(insulin)；γ细胞占胰岛细胞的10％，分泌“生长抑素”；PP细胞数量很少，分泌胰多肽(pancreaticpolypeptide)；胰岛素是机体内唯一降低血糖的激素，胰岛素分泌减少，或者胰岛素作用下降，会机体血糖升高，引发糖尿病。临床上糖尿病可分为两类：I型糖尿病是一类因自身免疫系统缺陷导致的胰岛β细胞损伤，使之不能正常分泌胰岛素；II型糖尿病是一种由胰岛素敏感性下降所引发的糖脂代谢紊乱疾病。
I型糖尿病(Type 1diabetes mellitus，T1DM)是常见于青少年儿童的自身免疫性疾病，由于自身免疫系统过强导致胰岛β细胞损伤，引起胰岛细胞破坏、胰岛素绝对缺乏缺乏。根据国际糖尿病联合会(International Diabetes Federation，IDF)2015年发布的数据，全世界约有约4.15亿糖尿病患者，其中T1DM约占5-10％。糖尿病疾病后期可进一步引发心脑血管、肾脏、神经系统等并发症，严重影响患者的生活质量甚至导致死亡。
目前，I型糖尿病的治疗方法多采用胰岛素进行降血糖治疗，而在前期胰岛损伤阶段尚缺乏有效的干预手段。I型糖尿病与II型糖尿病病因不同(I型糖尿病病因为各种原因导致的β细胞彻底损伤；而II型糖尿病患者其体内β细胞产生胰岛素的能力并未丧失，而是机体对其胰岛素产生抵抗)，且目前用于II型糖尿病的口服降糖药噻唑烷二酮、格列奈类药物等仅对2型糖尿病病人有效，对I型糖尿病人无效。因此急需研发用于I型糖尿病的治疗药物。
鱼藤酮是一种特异性的线粒体呼吸链复合物Ⅰ抑制剂，存在于豆科植物，如鱼藤属、尖荚豆属、灰叶属等植物中。本研究从体内、外证明低剂量鱼藤酮可保护胰岛细胞，同时降低血糖，是一种潜在的I型糖尿病治疗药物。目前尚无鱼藤酮用于I型糖尿病治疗的任何报道。
鱼藤酮化学结构式
发明内容
有鉴于此，本发明提供了如下方案：
鱼藤酮在制备胰岛保护的药物中的应用，所述的胰岛保护作用可以是降低胰岛损伤并降低血糖水平。
特别是，鱼藤酮在制备针对I型糖尿病患者的胰岛保护作用的药物中应用，从而为I型糖尿病治疗提供一种新的候选化合物。
上述所说的应用，具体的可以是鱼藤酮显著降低I型糖尿病患者的胰岛损伤并降低血糖水平。
而且，可以是将鱼藤酮制成I型糖尿病药物的组合物。
通过药效试验证明，鱼藤酮能降低I型糖尿病小鼠随机血糖值，增加I型糖尿病小鼠血清及胰岛组织中的胰岛素水平，减少I型糖尿病小鼠胰岛组织的细胞凋亡，减少STZ诱导的及减少细胞因子混合物诱导的小鼠胰岛β细胞系Min 6的细胞凋亡，鱼藤酮减少细胞因子诱导的小鼠胰岛β细胞系Min 6的细胞凋亡。
因此，鱼藤酮应用于胰岛保护特别是I型糖尿病患者的胰岛保护具有显著效果。
附图说明
图1是鱼藤酮(100ppm)饲料的安全性评价图。
图2是鱼藤酮降低I型糖尿病小鼠随机血糖值图。
图3鱼藤酮增加I型糖尿病小鼠血清及胰岛组织中的胰岛素水平图。
图3A为小鼠血清胰岛素浓度(ng/mL)图。
图3B为Western Blot法检测的小鼠胰岛组织的胰岛素水平图。
图3C为小鼠胰岛组织的胰岛素免疫组化染色的镜下图。
图4鱼藤酮减少I型糖尿病小鼠胰岛组织的细胞凋亡图。
图4A为促凋亡基因BAX的mRNA表达相对值。
图4B为抗凋亡基因BCL-2的mRNA表达相对值。
图4C为Western Blot法检测的小鼠胰岛组织中的凋亡蛋白Caspase 3的原型及活性剪切体水平图。
图5CCK8法检测小鼠胰岛β细胞的鱼藤酮安全浓度图。
图6鱼藤酮减少STZ诱岛的小鼠胰岛β细胞系Min 6的细胞凋亡图。
图6A的横、纵坐标分别表示所检测细胞的FITC及PI荧光强度。
图6B的纵坐标表示细胞凋亡率(％)。
图7鱼藤酮减少细胞因子混合物诱导的小鼠胰岛β细胞系Min 6的细胞凋亡图。
图7A的横、纵坐标分别表示所检测细胞的FITC及PI荧光强度。
图7B的纵坐标表示细胞凋亡率(％)。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。本发明实施例中所使用的生物材料和试剂，如无特别说明均可从市售渠道获得。
实施例1鱼藤酮(100ppm混匀于饲料进食)的安全性评价
1实验材料
本发明使用的C57BL/6种属小鼠购自于南京医科大学实验动物中心；
本发明使用鱼藤酮(Rotenone，ROT，纯度≥95％)购自Sigma-Aldrich公司。100ppm鱼藤酮饲料(100mg鱼藤酮均匀混合至400g饲料粉中，使用600mL琼脂粉水溶液(2％,m/v)糖混匀成型)；对照组小鼠所用饲料是以相同方法配制的不含药饲料。
2实验方法
2.1动物给药方法
雄性C57BL/6小鼠30只(7周龄，体重20-24g)适应性饲养1周后随机分为Ctrl组(n＝7)和ROT组(n＝7)。实验前动物自由进食，维持12小时光照和12小时黑暗的昼夜节律。实验室温度：20-25℃，湿度50±5％。分组后，ROT组小鼠使用含100ppm鱼藤酮饲料饲养4天，对照组给予相同配制方法的不含药饲料饲养。实验数据证实小鼠每天进食不超过5g饲料，以小鼠25g体重估算，药物使用剂量不超过20mg/kg/d。
2.2血清生化检测
收集各组别的小鼠全血样本，室温静置1～2h，于4000rpm离心10min，转移上清得到血清样本测定血清谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、肌酐(Cr)、尿素氮(BUN)及乳酸脱氢酶(LDH)水平。
3实验结果
对照组与鱼藤酮组小鼠体重(图1A)、肝损伤指标(血清谷丙转氨酶、谷草转氨酶)(图1B-C)、肾损伤指标(血清肌酐、尿素氮)(图1D-E)及心脏毒性指标(血清乳酸脱氢酶)(图1F)水平均无差异。说明100ppm鱼藤酮饲料饲养小鼠为安全剂量，在小鼠中以该方式给药无肝脏、肾脏及心脏毒性。
实施例2鱼藤酮降低I型糖尿病小鼠随机血糖值
1实验材料
本发明使用的C57BL/6种属小鼠购自于南京医科大学实验动物中心；
本发明使用的链脲佐菌素(Streptozocin，STZ，纯度98％)与柠檬酸钠均购自Sigma-Aldrich公司。STZ使用柠檬酸钠溶液(pH＝4.0)溶解，现配现用。
2实验方法
2.1I型糖尿病小鼠模型建立及给药方法
雄性C57BL/6小鼠30只(6-8周龄，体重20-24g)随机分为Ctrl组(n＝7)和实验组(n＝23)。所有模型组小鼠在禁食6h后给予50mg/kg的剂量腹腔注射STZ，每天一次，连续注射5天。相应地，对照组注射相同体积的柠檬酸钠溶液，每天一次，连续注射5天。
注射结束一周后，连续三天于相同时间测定所有小鼠的血糖水平，三天平均血糖高于15mM的小鼠视为造模成功。按照血糖水平，将实验组小鼠平均分配至STZ组(n＝10)与STZ+ROT组(n＝10)。分组后，模型给药组小鼠使用含100ppm鱼藤酮饲料饲养；对照组和模型组给予相同配制方法的不含药饲料饲养。
2.2小鼠血糖测定
于STZ+ROT组小鼠开始治疗后的第1至第4周，于固定时间采小鼠尾静脉血，使用Roche血糖仪测定随机血糖值。
3实验结果
实验结果显示，STZ模型组小鼠较Ctrl组随机血糖平均值显著升高，在第1周即达到30mM以上，并随时间逐渐升高，说明本例中使用的STZ腹腔注射的方法可诱导的小鼠较好地模拟I型糖尿病模型，使用鱼藤酮对STZ诱导的I型糖尿病模型小鼠进行治疗，可显著逆转STZ作用后小鼠的血糖升高(见图2)。图中，***P<0.001compared with Ctrl group；#P<0.05and###P<0.001compared with STZ-treated group.图2的纵坐标表示小鼠血糖水平(mM)。鱼藤酮在I型糖尿病模型中显现良好的降血糖作用。
实施例3鱼藤酮增加I型糖尿病小鼠血清及胰岛组织中的胰岛素水平
1实验材料
本发明所使用的小鼠胰岛素ELISA检测试剂盒购自Elabscience公司；Insulin抗体购自ProteinTech公司；HRP标记GoatAnti-Rabbit二抗购自碧云天生物技术有限公司；其他生物材料和化学材料同实施例1。
2实验方法
2.1ELISA法检测血清胰岛素水平
收集各组别的小鼠全血样本，室温静置1～2h，于4000rpm离心10min，转移上清得到血清样本，根据试剂盒说明书的损伤步骤测定胰岛素水平。
2.2Western Blot法及免疫组化法检测胰岛组织中胰岛素水平
于STZ+ROT组小鼠开始治疗后的第4周处死小鼠，取胰岛组织，切取部分进行常规固定、脱水、石蜡包埋、切片及免疫组化染色。剩余部分纵剖，分别冻存用于Western Blot及qPCR检测。
3实验结果
ELISA结果显示，STZ处理诱导的I型糖尿病小鼠血清胰岛素水平显著下调(p<0.01)，给予鱼藤酮治疗可显著逆转胰岛素水平的下降(p<0.05)(图3A)。进一步使用Western Blot法及免疫组化的方法评价胰腺组织中胰岛素水平，可见胰腺组织中胰岛素水平显著下调，使用鱼藤酮对STZ诱导的I型糖尿病模型小鼠进行治疗，可显著改善胰腺组织中胰岛素水平下调现象(图3B-C)。图3中，**P<0.01compared with Ctrl group；#P<0.05compared with STZ-treated group.
实施例4鱼藤酮减少I型糖尿病小鼠胰岛组织的细胞凋亡
1实验材料
逆转录试剂盒与SYBR green PCR mix购自Vazyme公司；Trizol RNAiso plus购自TAKARA公司；Caspase 3抗体购自ProteinTech公司；HRP标记GoatAnti-Rabbit二抗购自碧云天生物技术有限公司；其他生物材料和化学材料同实施例1。
2实验方法
小鼠胰岛组织取材方法同实施例2，使用qPCR法检测胰岛组织中促凋亡与抗凋亡基因mRNA表达量；使用Western Blot法检测胰岛组织中凋亡执行蛋白Caspase 3及其活性剪切体Cleaved Caspase3的蛋白表达量。
3实验结果
采用qPCR法检测胰岛组织中促凋亡基因BAX与抗凋亡基因BCL-2的mRNA表达量，结果如图3所示。STZ处理诱导的I型糖尿病小鼠促凋亡基因BAX的mRNA水平显著上调(p<0.01)，给予鱼藤酮治疗可显著下调BAX的水平(p<0.05)(图4A)。相应地，STZ处理诱导的I型糖尿病小鼠抗凋亡基因BCL-2的mRNA水平有下调趋势，给予鱼藤酮治疗可逆转BCL-2的下调趋势(图4B)。使用Western Blot法检测胰腺组织凋亡执行蛋白Caspase 3及其活性剪切体Cleaved Caspase3的蛋白水平，可见STZ处理诱导的I型糖尿病胰腺组织中CleavedCaspase 3水平显著上调，给予鱼藤酮治疗可显著下调Cleaved Caspase 3的水平(图4C)。图中**P<0.01compared with Ctrl group；#P<0.05compared with STZ-treated group.本例在小鼠体内证明鱼藤酮可减少STZ诱导的胰岛组织中的细胞凋亡，发挥胰岛保护作用。
实施例5CCK8法检测小鼠胰岛β细胞的鱼藤酮安全浓度
1实验材料
CCK8检测试剂购自凯基生物；小鼠胰岛β细胞系Min 6购自ATCC；培养Min 6细胞系所需高糖DMEM、胎牛血清购自Gibco公司；β-巯基乙醇、DMSO购自Sigma-Aldrich公司；其他生物材料和化学材料同实施例1。
2实验方法
小鼠胰岛β细胞系Min 6，培养于含15％胎牛血清及β-巯基乙醇(0.91％)的高糖DMEM培养基中(青霉素1U/mL，链霉素1μg/mL)，于37℃，含5％CO2，相对湿度90％的培养箱中常规培养，每天换液，每3-4天传代。
将Min 6细胞接种于96孔细胞培养板中，细胞的接种密度为2×103/孔，次日进行实验。实验分组为：Ctrl组(0.1％DMSO)，ROT(1，2.5，5，10，20，50，75，100，200nM)组，于24h收集细胞，向各孔加入10μL CCK8检测溶液，于培养箱孵育30min，使用酶标仪于450nm波长处检测细胞吸光度。
3实验结果
CCK8检测结果显示，1～75nM鱼藤酮对胰岛β细胞系Min 6存活率均无影响，为鱼藤酮作用于小鼠胰岛β细胞的安全浓度，高于100nM的鱼藤酮可显著降低Min 6的存活率(图5)，图中，*P<0.05compared with Ctrl group；**P<0.01compared with Ctrl group。因此，在实施例6、例7中选用5，10nM鱼藤酮以研究其在Min 6中发挥的药理活性。
实施例6鱼藤酮减少STZ诱导的小鼠胰岛β细胞系Min 6的细胞凋亡
1实验材料
培养Min 6细胞系所需高糖DMEM、胎牛血清购自Gibco公司；β-巯基乙醇、DMSO购自Sigma-Aldrich公司；AnnexinV-FITC/PI凋亡检测试剂盒购自BD公司；其他生物材料和化学材料同实施例1。
2实验方法
将Min 6细胞接种于6孔细胞培养板中，细胞的接种密度为1×105/cm2，次日进行实验。实验分组为：Ctrl组(0.1％DMSO)，STZ(5mM)组，STZ(5mM)+ROT(5nM)组，STZ(5mM)+ROT(10nM)组，于24h收集细胞，使用Annexin V-FITC/PI双染法结合流式细胞术检测细胞凋亡。
3实验结果
采用Annexin V-FITC/DAPI双染法检测细胞凋亡，结果如图5所示。STZ(5mM)可显著诱导Min 6细胞凋亡(图6A-B)，图中，**P<0.01compared with Ctrl group；#P<0.05and##P<0.01compared with STZ-treated group.说明体外使用STZ作用于小鼠胰岛β细胞系Min 6可较好地模拟I型糖尿病中胰岛β细胞损伤现象。5nM及10nM鱼藤酮均能显著逆转STZ诱导的胰岛β细胞凋亡现象，本例进一步在体外证明鱼藤酮可减少STZ诱导的胰岛β细胞凋亡。
实施例7鱼藤酮减少细胞因子混合物诱导的小鼠胰岛β细胞系Min 6的细胞凋亡
1实验材料
Annexin-FITC/PI凋亡检测试剂盒购自BD公司；其他生物材料和化学材料同实施例1。
2实验方法
将Min 6细胞接种于6孔细胞培养板中，细胞的接种密度为1×105/cm2，次日进行实验。实验分组为：Ctrl组(0.1％DMSO)，Cytokines组(TNFα50ng/mL，IL-1β10ng/mL，IFN-γ50ng/mL)，Cytokines+ROT(5nM)组，Cytokines+ROT(10nM)组，于24h收集细胞，使用AnnexinV-FITC/PI双染法结合流式细胞术检测细胞命运。
3实验结果
I型糖尿病是一种自身免疫性疾病，而细胞因子作为免疫反应的中介者在I型糖尿病中发挥着重要作用。如图6所示，本例使用细胞因子混合物作用于Min 6细胞，可显著诱导细胞凋亡，较好地模拟I型糖尿病中胰岛β细胞免疫损伤现象(图7A-B)，5nM及10nM鱼藤酮均能显著逆转细胞因子诱导的细胞凋亡现象(图7A-B)。图中，**P<0.01comparedwith Ctrlgroup；#P<0.05compared with STZ-treated group.本例在体外证明鱼藤酮可减少细胞因子混合物诱导的胰岛β细胞凋亡，与实施例4、例6共同证明了鱼藤酮在I型糖尿病中的胰岛β细胞保护作用。

Claims (2)

1.鱼藤酮在制备胰岛保护的药物中的应用；所述的胰岛保护作用是针对I型糖尿病患者的胰岛保护作用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于所述的胰岛保护作用是降低胰岛损伤并增加胰岛素水平。
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SE01 Entry into force of request for substantive examination
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GR01 Patent grant
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