KR101749095B1 - 로즈허브 추출물, 이의 분획물 또는 이로부터 분리한 화합물을 유효성분으로 함유하는 대사증후군 또는 이들의 합병증의 예방 또는 치료용 조성물, 또는 항산화용 조성물 - Google Patents

로즈허브 추출물, 이의 분획물 또는 이로부터 분리한 화합물을 유효성분으로 함유하는 대사증후군 또는 이들의 합병증의 예방 또는 치료용 조성물, 또는 항산화용 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명자들은 로즈허브 추출물, 이의 분획물 또는 이로부터 분리한 화합물이 ACAT 저해 활성 및 LDL 항산화 활성이 있음을 확인하였으므로, 이와 관련된 대사증후군 또는 이들의 합병증의 예방 또는 치료용 조성물뿐만 아니라 항산화용 조성물 및 건강기능식품로 유용하게 사용될 수 있다.

Description

로즈허브 추출물, 이의 분획물 또는 이로부터 분리한 화합물을 유효성분으로 함유하는 대사증후군 또는 이들의 합병증의 예방 또는 치료용 조성물, 또는 항산화용 조성물{Compositions for the prevention or treatment of metabolic syndrome or complications thereof, or antioxidant for containing extracts of Plectranthus hadiensis var. tomentosus (Benth. ex E. Mey.) Codd, fractions or compounds isolated therefrom as an active ingredient}
본 발명은 로즈허브(Plectranthus hadiensis var. tomentosus (Benth. ex E. Mey.) Codd) 추출물, 이의 분획물 또는 이로부터 분리한 화합물을 유효성분으로 함유하는 대사증후군 또는 이들의 합병증의 예방 또는 치료용 조성물, 또는 항산화용 조성물에 관한 것이다.
현대사회는 경제의 급속한 발전과 영양 섭취상태가 풍요로워지는 반면에 운동량은 현저히 감소함에 따라 비만, 제2형 당뇨병, 고혈압, 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증, 동맥경화 등의 질환이 2개 이상 복합적으로 나타나는 대사증후군(Metabolic Syndrome)의 유병률이 증가하고 있으며, 2005년 국민건강 영양조사 자료에 의하면 전체적으로 32.3%(남자 32.9%, 여자 31.8%)이다. 이로부터 발병되는 심장질환 및 뇌졸중이 한국인 사망원인 2, 3위를 차지할 만큼 증가하고 있는 실정이다. 이는 균형있는 신진대사가 잘 이루어지지 않아 발생하는 대사성 노폐물 및 독소를 방출시키지 못하여 인체 내에 쌓인 노폐물들이 각 인체의 기능을 상실시켜 발생하는 증상으로, 인슐린 저항성 증후군(insulin resistance syndrome)으로도 알려져 있는 대사증후군으로 발전하게 된다. 대사증후군은 곧 관상동맥내 손상을 유발하여 심장질환 또는 중풍의 원인을 제공하거나, 신장에서 소금을 제거하는 능력을 감소시켜 고혈압을 일으키고, 심혈관 질환의 원인을 제공하는 중성지방 비율을 증가시키고, 혈액 응고의 위험을 가중시키며 또한, 2형 당뇨로 인슐린 생산이 감소하여 눈, 신장, 및 신경의 손상을 초래하는 것으로 알려져 있다.
이러한 대사증후군의 발병 원인 중 하나인 콜레스테롤을 그의 에스테르 형태로 전환시켜 세포 내에 축적시키는 역할을 하는 사람 아실 코에이: 콜레스테롤 아실전이효소(human acyl-CoA: cholesterol acyltransferase; 이하 hACAT)는 hACAT-1 및 hACAT-2가 존재하는 것으로 알려져 있다. hACAT-1(50 kDa)은 성인의 간, 부신, 대식세포 및 신장에서 주로 작용하고, hACAT-2(46 kDa)는 소장에서 작용(Curr. Opin. Lipidol 12: 121-127, 2001)하는 것으로 알려져 있어, hACAT의 저해제로 혈관 내벽에 콜레스테릴 에스테르의 축적을 억제하는 기작을 통한 고콜레스테롤증, 콜레스테롤 결석 또는 동맥경화 등의 치료(Nature Med. 6, 1341-1347, 2000)를 위한 신약 개발이 진행되고 있다.
또한, 혈장 저밀도 지질 단백질(low-density lipoprotein: 이하 LDL)의 증가로 야기되는 동맥경화는 뇌동맥 또는 관상동맥에서 일어나기 쉬우며, 이로 인해 심장질환 및 뇌혈관 질환 등의 순환계 질환으로 발전하게 된다. 혈관 내벽의 플라그(plaque) 형성 및 혈관파열은 심근경색 발병의 주요한 요인이다. 또한 저밀도 지질 단백질 산화는 죽상동맥경화증(atherosclerosis)을 포함하는 동맥경화(arteriosclerosis)를 유발하는 초기 요인으로 가장 중시되고 있다(Circulation, 1995, 91, 2488-2496; Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 1997, 17, 3338-3346). 맥관 내막(intima) 내로 유입된 산화된 저밀도 지질 단백질을 단핵구(monocyte)가 탐식하여 거품세포(foam cell)를 형성하면서 동맥경화 초기 병변인 지방선조(fatty streak)를 생성하게 된다. 동맥경화 초기에 동맥 내피세포에서 활성화된 NF-κB는 IL-1, VCAM-1, ICAM-1 및 동맥경화의 진행에 관여하는 다른 다양한 염증인자의 발현을 조절한다. 이에 항산화제를 적절히 섭취할 경우, 생체 내에서 저밀도 지질 단백질의 산화를 저해하고 부착분자의 발현을 억제하며 NF-κB의 활성을 감소시켜 동맥경화를 억제하는 것으로 알려져 있다.
현재 고지혈증 치료제로 사용되고 있는 프로부콜(Probucol), N,N'-디페닐렌디아민(N,N'-diphenylenediamine), 페놀계 합성 항산화제인 BHA(butylated hydroxyanisol) 및 BHT(butylated hydroxytoluene)는 저밀도 지질 단백질 내 콜레스테롤을 감소시키고, 산화 정도를 약화시켜 병변형성을 감소시키는 것으로 알려져 있으나, 상기 고지혈증 치료제는 항산화력은 우수하지만, 부작용이 많아 사용이 제한되고 있다. 따라서, 이러한 질병을 예방하려는 목적으로 종전부터 콜레스테롤 흡수의 억제와 생합성의 저해를 통한 혈장 저밀도 지질 단백질 양을 감소시키려는 시도가 진행되어 왔으며(Principles in Biochemistry, lipid biosynthesis, 770-817, 3rd Edition, 2000 Worth Publishers, New York; Steinberg, N. Engl. J. Med., 1989, 320, 915-924), 고지혈증, 관상동맥 심장병, 동맥경화 및 심근경색 환자에 있어서 LDL 항산화제와 함께 지질강하제의 병행투여 요법이 행해지기도 한다.
본 발명에 따른 로즈허브는 속씨식물 꿀풀과 여러해살이풀 속에 속한 다년생 식물로 학명은 플렉트란투스 해디엔시스 토멘토사(Plectranthus hadiensis var. tomentosus(Benth. ex E. Mey.) Codd)로, 주 원산지는 남아프리카이며, 현재까지 이 로즈허브에 관하여 알려진 생리활성은 전무한 실정이다. 로즈허브 유사종(Plectranthus amboinicus (Lour.))이 전통적으로 기침과 천식에 이용되어져 왔으며, 이 추출물의 항산화 및 항박테리아 효능(Food Nutr. Sci., 3: 46-152, 2012), 항염증 및 항알러지 효능(Evid. Based Complement. Alternat. Med., 2012: 11, 2012)이 보고되었다. 그러나 로즈허브(P. hadiensis) 추출물이 함유하는 유효성분에 대한 연구는 아직까지 보고된 것이 없으며, 대사증후군 또는 이의 합병증에 대한 효과 또한 아직 보고된 바 없다.
이에, 본 발명자들은 대사증후군 또는 이들의 합병증의 예방 또는 치료제를 천연물로부터 탐색하던 중, 로즈허브 추출물, 이의 분획물 및 이로부터 분리한 화합물이 hACAT 저해 활성 및 LDL 항산화 활성이 있음을 확인하고, 대사증후군 또는 이들의 합병증의 예방 또는 치료뿐만 아니라 항산화용 조성물로 유용하게 이용될 수 있음을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 로즈허브 추출물, 이의 분획물 또는 이로부터 분리된 화합물을 유효성분으로 함유하는 대사증후군 또는 이들의 합병증의 예방 또는 치료용 조성물, 또는 항산화용 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 로즈허브(Plectranthus hadiensis var. tomentosus (Benth. ex E. Mey.) Codd) 추출물 또는 이의 분획물을 유효성분으로 함유하는 대사증후군 또는 이들의 합병증의 예방 또는 치료용 조성물 및 건강기능식품을 제공한다.
또한, 본 발명은 로즈허브 분획물에서 분리한 화합물을 유효성분으로 함유하는 대사증후군 또는 이들의 합병증의 예방 또는 치료용 조성물 및 건강기능식품을 제공한다.
또한, 본 발명은 로즈허브 추출물 또는 이의 분획물을 유효성분으로 함유하는 항산화용 조성물 및 건강기능식품을 제공한다.
또한, 본 발명은 로즈허브 분획물에서 분리한 화합물을 유효성분으로 함유하는 항산화용 조성물 및 건강기능식품을 제공한다.
본 발명자들은 로즈허브 추출물, 이의 분획물 또는 이로부터 분리한 화합물이 인간 ACAT 저해 활성 및 LDL 항산화 활성이 있음을 확인하였으므로, 이와 관련된 대사증후군 또는 이들의 합병증의 예방 또는 치료용 조성물뿐만 아니라 항산화용 조성물 및 건강기능식품으로 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 로즈허브 추출물에서 분리한 클로로포름 분획물로부터 본 발명의 화합물의 제조방법을 나타내는 도이다.
도 2는 로즈허브 추출물에서 분리한 헥산 분획물로부터 본 발명의 화합물의 제조방법을 나타내는 도이다.
이하, 본 발명의 용어를 설명한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "예방"은 조성물의 투여로 발병을 억제시키거나 발병을 지연시키는 모든 행위를 의미한다. 본 발명에 있어서, "개선" 또는 "치료"란 조성물의 투여로 상기 질환의 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에 있어서 "투여"는 임의의 적절한 방법으로 환자에게 소정의 물질을 제공하는 것을 의미하며, 본 발명의 조성물의 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 일반적인 모든 경로를 통하여 경구 또는 비경구 투여될 수 있다. 또한, 조성물은 활성물질이 표적 세포로 이동할 수 있는 임의의 장치에 의해 투여될 수 있다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 로즈허브(Plectranthus hadiensis var. tomentosus (Benth. ex E. Mey.) Codd) 추출물 또는 이의 분획물을 유효성분으로 함유하는 대사증후군 또는 이들의 합병증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
상기 로즈허브 추출물 및 분획물은 하기의 단계들을 포함하는 방법에 의해 제조되는 것일 수 있으나, 이에 한정하지 않는다:
1) 로즈허브에 물, 유기용매 또는 이들의 혼합물을 용매로 하여 추출하는 단계;
2) 상기의 추출물을 여과 및 감압농축하는 단계; 및
3) 단계 2)의 추출물을 메탄올에 현탁시키고, 동량의 헥산을 첨가하여 상층만을 분리하고 감압농축하여 분획물을 수득하는 단계.
상기 방법에 있어서, 로즈허브는 재배한 것 또는 시판되는 것 등 제한 없이 사용할 수 있으며, 로즈허브의 잎, 줄기 또는 꽃 모두 이용가능하다.
상기 방법에 있어서, 단계 1)의 유기용매는 알코올, 에틸아세테이트 또는 아세토니트릴을 사용할 수 있으나, 이에 한정하지 않는다.
상기 알코올은 탄소수 1 내지 2의 저급 알코올을 이용할 수 있으며, 저급 알코올로는 메탄올, 에탄올, 프로판올 또는 이소프로판올을 이용하는 것이 바람직하다. 상기 사용되는 탄소수 1 내지 2의 저급 알코올의 농도 및 양, 침지온도 및 침지시간, 침지추출의 반복 횟수, 침지추출액의 여과 및 농축의 정도 등은 사용 용도에 따라 용이하게 변경 가능하다.
상기 방법에 있어서, 단계 1)의 추출방법으로는 여과법, 열수추출, 침지추출, 환류냉각추출 및 초음파추출 등 당업계의 통상적인 방법을 이용할 수 있으며, 열수추출 방법으로 1회 내지 5회 추출하는 것일 수 있고, 보다 구체적으로 2회 반복 추출하는 것일 수 있으나 이에 한정하지 않는다. 상기 추출용매는 로즈허브에 1 내지 10배 첨가할 수 있으며, 2 내지 5배 첨가하는 것이 바람직하다. 추출온도는 20 내지 40℃인 것일 수 있으나 이에 한정하지 않는다. 또한, 추출시간은 12 내지 72 시간인 것일 수 있으나 이에 한정하지 않는다.
상기 방법에 있어서, 단계 2)의 감압농축은 진공감압농축기 또는 진공회전증발기를 이용하는 것일 수 있으나 이에 한정하지 않는다.
상기 방법에 있어서, 단계 2)의 로즈허브 추출물은 계속해서 헥산 분획물, 클로로포름 분획물, 메탄올 분획물 및 물 분획물로 더 분획될 수 있으며, 본 발명에 따른 로즈허브의 각 분획물들의 제조에 사용되는 헥산, 클로로포름, 메탄올의 농도 및 양, 진탕 및 분액의 반복 횟수 및 농축의 정도 등은 사용 용도에 따라 용이하게 변경 가능하다.
상기 대사증후군은 당뇨병, 고지혈증, 동맥경화, 지방간, 심장병 및 비만으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것이 바람직하나 이에 한정하지 않는다.
상기 합병증은 관상동맥 질환, 협심증, 경동맥 질환, 뇌졸중, 뇌동맥 경화증, 고콜레스테롤증, 콜레스테롤 결석, 고중성지방혈증, 고혈압, 백내장, 신장질환, 신경장애, 만성 염증성 장애 및 감염증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것이 바람직하나 이에 한정하지 않는다.
상기 로즈허브 추출물 및 이의 분획물은 hACAT 저해 활성 및 LDL 항산화 활성이 있는 것이 바람직하나 이에 한정하지 않는다.
본 발명자들은 로즈허브 추출물 및 이의 분획물이 hACAT 저해 활성 및 LDL 항산화 활성이 있음을 확인하였으므로(표 2 및 표 3 참조), 로즈허브 추출물 및 이의 분획물은 대사증후군 또는 이들의 합병증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물의 유효성분으로 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 조성물 총 중량에 대하여 본 발명의 로즈허브 추출물 또는 분획물을 0.1 내지 99.9 중량%를 유효성분으로 함유하고, 약제학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 포함할 수 있다.
본 발명의 조성물은 경구 또는 비경구의 여러 가지 제형일 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 하나 이상의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로오스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한, 단순한 부형제 이외에 스테아린산 마그네슘, 탈크 등과 같은 윤활제들도 사용된다. 경구투여를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함된다.
비수성용제 및 현탁용제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 경구 또는 비경구로 투여될 수 있으며, 비경구 투여시 피부외용 또는 복강내, 직장, 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 또는 뇌혈관내 주사 방식을 선택하는 것이 바람직하며, 가장 바람직하게는 피부외용으로 사용한다.
본 발명에 따른 조성물은 약제학적으로 유효한 양으로 투여한다. 본 발명에 있어서, "약제학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효용량 수준은 환자의 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여 부작용없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
본 발명의 조성물의 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설률 및 질환의 중증도에 따라 그 범위가 다양하며, 일일 투여량은 로즈허브 추출물, 분획물의 양을 기준으로 0.01 내지 2,000 mg이고, 바람직하게는 30 내지 500 mg/kg이고, 더욱 바람직하게는 50 내지 300 mg/kg이며, 하루 1 내지 6회 투여될 수 있다.
본 발명의 조성물은 단독으로 또는 수술, 방사선 치료, 호르몬 치료, 화학 치료 및 생물학적 반응 조절제를 사용하는 방법들과 병용하여 사용할 수 있다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 1 내지 4로 표시되는 화합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 대사증후군 또는 이들의 합병증의 예방 또는 치료용 조성물을 제공한다:
Figure 112016084864203-pat00001
Figure 112016084864203-pat00002
Figure 112016084864203-pat00003
Figure 112016084864203-pat00004
상기 화합물은 하기의 단계들을 포함하는 방법에 의해 제조되는 것일 수 있으나, 이에 한정하지 않는다:
1) 로즈허브에 물, 유기용매 또는 이들의 혼합물을 용매로 하여 추출하는 단계;
2) 상기의 추출물을 여과 및 감압농축하는 단계;
3) 단계 2)의 추출물을 10% 메탄올(물)에 현탁시키고, 헥산 및 클로로포름을 이용하여 순차적으로 분획하여 분획물을 얻는 단계; 및
4) 단계 3)에서 수득한 헥산 및 클로로포름 분획물을 유기용매를 유출용매로 사용하는 컬럼크로마토그래피를 수행하여 화합물을 수득하는 단계.
상기 단계 4)에서 화합물을 수득하기 위하여 로즈허브 헥산 및 클로로포름 분획물을 헥산과 에틸아세테이트의 혼합용매를 사용하여 농도구배 실리카겔 컬럼크로마토그래피를 수행하는 것이 바람직하나, 사용용매 및 그들의 혼합용매, 용매의 부피 등은 사용 용도에 따라 용이하게 변경 가능하다.
상기 화합물은 [화학식 1]로 기재되는 2-(3,4-dihydroxyphenyl)-5-hydroxy-3,7-dimethoxychromen-4-one, [화학식 2]로 기재되는 2-(3,4-dihydroxyphenyl)-5-hydroxy-3,6,7-trimethoxychromen-4-one, [화학식 3]으로 기재되는 5-hydroxy-2-(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)-3,6,7-trimethoxychromen-4-one 또는 [화학식 4]로 기재되는 5-hydroxy-2-(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)-3,7-dimethoxychromen-4-one 인 것이 바람직하다.
상기 화합물은 hACAT 억제 활성 및 LDL 항산화 활성을 가지는 것이 바람직하나 이에 한정하지 않는다.
본 발명자들은 로즈허브에서 분리한 상기 화학식 1 내지 4로 표시되는 화합물이 hACAT 저해 활성 및 LDL 항산화 활성이 있음을 확인하였으므로(표 2 및 표 3 참조), 상기 화합물은 대사증후군 또는 이들의 합병증의 예방 또는 치료용 조성물의 유효성분으로 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명은 상기 화학식 1 내지 4 중 어느 하나로 표시되는 화합물뿐만 아니라, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이로부터 제조될 수 있는 가능한 용매화물, 수화물, 라세미체, 또는 입체이성질체를 모두 포함한다.
본 발명의 화학식 1 내지 4 중 어느 하나로 표시되는 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산 또는 아인산과 같은 무기산류와 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류와 같은 무독성 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, 하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트 또는 만델레이트를 포함한다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법, 예를 들면, 화학식 1로 표시되는 화합물을 과량의 산 수용액 중에 용해시키고, 이 염을 수혼화성 유기 용매, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴을 사용하여 침전시켜서 제조할 수 있다. 또한, 이 혼합물에서 용매나 과량의 산을 증발시켜서 건조하거나 또는 석출 된 염을 흡입 여과시켜 제조할 수도 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용 가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은, 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 또한, 이에 대응하는 은 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 음염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
또한, 본 발명은 로즈허브 추출물, 이의 분획물 또는 상기 화학식 1 내지 4로 표시되는 화합물을 유효성분으로 함유하는 대사증후군 또는 이들의 합병증의 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공한다.
본 발명자들은 로즈허브 추출물, 이의 분획물 또는 상기 화학식 1 내지 4로 표시되는 화합물이 hACAT 저해 활성 및 LDL 항산화 활성이 있음을 확인하였으므로(표 2 및 표 3 참조), 상기 로즈허브 추출물, 분획물 또는 화합물은 대사증후군 또는 이들의 합병증의 예방 또는 개선용 건강기능식품으로 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명의 건강식품은 로즈허브 추출물, 이의 분획물 또는 상기 화학식 1 내지 4로 표시되는 화합물을 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다.
상기 건강식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 상기 로즈허브 추출물을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 육류, 소시지, 빵, 초콜릿, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알코올음료 및 비타민 복합제 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 건강식품을 모두 포함한다.
본 발명의 건강음료 조성물은 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물은 포도당, 과당과 같은 모노사카라이드, 말토스, 슈크로스와 같은 디사카라이드, 및 덱스트린, 사이클로덱스트린과 같은 폴리사카라이드, 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 감미제로서는 타우마틴, 스테비아 추출물과 같은 천연 감미제나, 사카린, 아스파르탐과 같은 합성 감미제 등을 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 g당 일반적으로 약 0.01 ~ 0.04 g, 바람직하게는 약 0.02 ~ 0.03 g 이다.
상기 외에 본 발명의 건강식품은 여러 가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 천연 과일주스, 과일주스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 혼합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 크게 중요하진 않지만 본 발명의 조성물 100 중량부 당 0.01 ~ 2 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
또한, 본 발명은 로즈허브 추출물, 이의 분획물 또는 상기 화학식 1 내지 4로 표시되는 화합물을 유효성분으로 함유하는 항산화용 조성물을 제공한다.
상기 로즈허브 추출물, 이의 분획물 또는 상기 화학식 1 내지 4로 표시되는 화합물은 LDL 항산화 활성을 가지는 것이 바람직하나 이에 한정하지 않는다.
본 발명자들은 로즈허브 추출물, 이의 분획물 또는 상기 화학식 1 내지 4로 표시되는 화합물이 LDL 항산화 활성이 있음을 확인하였으므로(표 3 참조), 로즈허브 추출물, 이의 분획물 및 화합물은 항산화용 조성물의 유효성분으로 유용하게 사용될 수 있다.
또한, 본 발명은 로즈허브 추출물, 이의 분획물 또는 상기 화학식 1 내지 4로 표시되는 화합물을 유효성분으로 함유하는 항산화용 건강기능식품을 제공한다.
또한, 본 발명은 로즈허브 추출물, 이의 분획물 또는 이로부터 분리한 화합물을 유효성분으로 함유하는 항산화용 사료첨가제를 제공한다.
본 발명자들은 로즈허브 추출물, 이의 분획물 및 상기 화학식 1 내지 4로 표시되는 화합물 화합물이 LDL 항산화 활성이 있음을 확인하였으므로, 로즈허브 추출물, 이의 분획물 및 화합물은 항산화용 사료첨가제의 유효성분으로 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명의 사료첨가제에는 상기 로즈허브 추출물, 이의 분획물 또는 상기 화학식 1 내지 4로 표시되는 화합물이 0.1 ~ 20% 중량부, 지방분해효소(lipase)가 0.001 ~ 0.01% 중량부, 제 3 인산칼슘이 1 ~ 20% 중량부, 비타민E가 0.01 ~ 0.1% 중량부, 효소분말이 1 ~ 10% 중량부, 유산균이 0.1 ~ 10% 중량부, 바실러스(bacillus) 배양액이 0.01 ~ 10% 중량부 및 포도당은 20 ~ 90% 중량부로 구성되어 있는 것이 바람직하나, 특별히 이에 한정하지 않으며, 로즈허브 추출물, 분획물 또는 이로부터 분리한 화합물이 유효량으로 첨가되어 있다면, 본 발명의 사료첨가제로서 이용 가능하다.
상기 유효량이란, 가금류, 가축 등이 꾸준히 섭취하게 함으로써 항산화 활성을 얻을 수 있는 양을 의미한다. 또한, 첨가에 의한 이익을 넘는 악영향이 생기지 않는 양이 바람직하다.
또한 상기 사료첨가제는 추가적으로 가금류 및 가축 등에 허용되는 담체를 함유할 수 있다. 본 발명에 있어서는 상기 사료첨가제를 그대로 또는 공지의 담체, 안정제 등을 가할 수 있으며, 필요에 따라 비타민, 아미노산류, 미네랄 등의 각종 양분, 항산화제, 항생물질, 항균제 및 기타의 첨가제 등을 가할 수도 있으며, 그 형상으로서는 분체, 과립, 펠릿, 현탁액 등의 적당한 상태일 수 있다. 본 발명의 사료첨가제를 공급하는 경우는 가금류 및 가축 등에 대하여 단독으로 또는 사료에 혼합하여 공급할 수 있다.
또한, 본 발명은 로즈허브 추출물, 이의 분획물 또는 상기 화학식 1 내지 4로 표시되는 화합물을 유효성분으로 함유하는 항산화용 화장료 조성물을 제공한다.
본 발명자들은 로즈허브 추출물, 이의 분획물 및 상기 화학식 1 내지 4로 표시되는 화합물이 LDL 항산화 활성이 있음을 확인하였으므로(표 3 참조), 로즈허브 추출물, 분획물 및 상기 화학식 1 내지 4로 표시되는 화합물은 항산화용 화장료 조성물의 유효성분으로 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명의 로즈허브 추출물, 이의 분획물 또는 상기 화학식 1 내지 4로 표시되는 화합물을 화장료 조성물로 사용하는 경우, 예를 들면 용액, 겔, 고체 또는 반죽 무수 생성물, 수상에 유상을 분산시켜 얻은 에멀젼, 현탁액, 마이크로에멀젼, 마이크로캡슐, 미세과립구 또는 이온형(리포좀), 비이온형의 소낭 분산제의 형태, 크림, 스킨, 로션, 파우더, 연고, 스프레이 또는 콘실 스틱의 형태로 제공될 수 있다. 또한, 포말(foam)의 형태 또는 압축된 추진제를 더 함유한 에어로졸 조성물의 형태로도 제조될 수 있다.
상기 화장료 조성물은 본 발명의 로즈허브 추출물, 이의 분획물 또는 상기 화학식 1 내지 4로 표시되는 화합물에 추가로 지방 물질, 유기 용매, 용해제, 농축제 및 겔화제, 연화제, 항산화제, 현탁화제, 안정화제, 발포제(foaming agent), 방향제, 계면활성제, 물, 이온형 또는 비이온형 유화제, 충전제, 금속이온봉쇄제 및 킬레이트화제, 보존제, 비타민, 차단제, 습윤화제, 필수 오일, 염료, 안료, 친수성 또는 친유성 활성제, 지질 소낭 또는 화장품에 통상적으로 사용되는 임의의 다른 성분과 같은 화장품 분야에서 통상적으로 사용되는 보조제를 함유할 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예, 실험예 및 제조예에 의해 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예, 실험예 및 제조예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예, 실험예 및 제조예에 의하여 한정되는 것은 아니다.
< 실시예 1> 로즈허브 에탄올 추출물의 제조
로즈허브 잎과 줄기를 포함한 지상부 3.5 kg에 시료 무게의 10배에 해당하는 부피의 용매(95% 에탄올)를 첨가하여 실온에서 진탕하면서 추출하였다. 여과지를 사용하여 에틸알코올 가용부를 회수하고 회전감압농축기를 이용하여 본 발명에 따른 로즈허브의 에탄올추출물 48.8 g을 수득하였다.
< 실시예 2> 로즈허브 추출물로부터 헥산 및 클로로포름 분획물의 제조
상기 <실시예 1>의 농축된 로즈허브의 에탄올추출물을 10% 메탄올에 현탁시킨 후, 동량의 n-헥산을 첨가하여 진탕한 후, 방치하여 상층의 헥산층과 그 아래의 수층으로 분리하고, 수층에 다시 동량의 n-헥산을 첨가하는 방식으로 분액과정을 3회 반복하고 이 분획물들을 취합한 후 감압·농축하여 헥산 분획물 7.5 g을 얻었다. 같은 방법으로 헥산층 분액 후 남은 수층에 동량의 클로로포름을 첨가하여 클로로포름 분획물 및 10% 메탄올 분획물로 분리하였다. 상기의 클로로포름 분획물들을 취합한 후 감압·농축하여 클로로포름 분획물 2.1 g을 얻었으며, 상기의 10% 메탄올 분획물을 감압·농축하여 10% 메탄올 분획물 24.9 g을 얻었다.
< 실시예 3> 로즈허브의 클로로포름 분획물 및 헥산 분획물로부터 화학식 1, 2, 3, 및 4 화합물의 분리 및 구조 동정
상기 <실시예 2>에서 수득한 클로로포름 분획물을 헥산/에틸아세테이트 = 5:1~1:5를 유출용매로 사용하고, 농도 구배하여 실리카겔 컬럼(Silica gel, 40-63 ㎛, SILICYCLE; 35×260 mm) 크로마토그래피를 수행하여 8개의 분획물(A ~ H)로 나누었다. 이중 E 분획물(헥산/에틸아세테이트=1:1, 188 mg)을 클로로포름/메탄올=300:1~0:1을 유출용매로 사용하고 실리카겔 컬럼(20×300 mm) 크로마토그래피를 수행하여 6개(E1 ~ E6)의 분획물로 분획한 뒤, 이중 E4 ~ E6의 분획물을 합쳐서 다시 클로로포름/메탄올=1:10을 유출용매로 사용하고 세파덱스 LH-20 컬럼(sephadex LH-20, 25-100 μm, GE Healthcare Biosciences, 15×620 mm) 크로마토그래피를 수행하여 화학식 1로 표시되는 화합물 6.0 mg을 분리하였다.
[화학식 1]
Figure 112016084864203-pat00005
.
또한, 상기 8개의 분획물(A ~ H) 중, F 분획물(헥산/에틸아세테이트=1:1 + 1:3, 175 mg)을 합쳐서 메탄올/물=1:1~1:0을 유출용매로 사용하고 역상-C18 컬럼(ODS-A, 12 nm, S-150 μm, Merck; 22×285 mm) 크로마토그래피를 수행하여 6개(F1 ~ F6)의 분획물로 분획한 뒤, 50% 메탄올을 유출용매로 사용하고 세파덱스 LH-20 컬럼(15×600 mm) 크로마토그래피를 수행하여 F2의 분획물에서 화학식 2로 표시되는 화합물 12.8 mg을 분리하였다.
[화학식 2]
Figure 112016084864203-pat00006
.
나아가, 상기 F4 분획물(메탄올/물=1:1)에서 클로로포름:메탄올=75:1~1:1을 유출용매로 사용하고 실리카겔 컬럼(15×110 mm) 크로마토그래피를 수행하여 화학식 3으로 표시되는 화합물 30.4 mg을 분리하였다.
[화학식 3]
Figure 112016084864203-pat00007
.
또한, <실시예 2>에서 수득한 헥산 분획물을 중압 액체 크로마토그래피(meidum pressure liquid chromatography, Biotage) 시스템을 이용하고, 헥산/에틸아세테이트 = 1:0~0:1을 유출용매로 사용하여 실리카겔 컬럼(KP-Sil column, 40 x 150 mm, Biotage) 크로마토그래피를 수행하여 8개의 분획물(A ~ H)로 나누었다. 이후, 헥산:에틸아세테이트 = 7:1 → 1:2 혼합 구배 용액을 사용하고 실리카겔 컬럼(20×275 mm) 크로마토그래피를 수행하여 분획물 F(헥산:에틸아세테이트 = 1:1 → 2:3, 0.7 g)에서 다시 5개의 분획물(F1 ~ F5)을 얻었고, 상기 분획물 F4를 클로로포름/메탄올 = 1:100을 유출용매로 사용하고 세파덱스 LH-20 컬럼 (15×640 mm) 크로마토그래피를 수행하여 화학식 4로 표시되는 화합물 42.2 mg을 분리하였다.
[화학식 4]
Figure 112016084864203-pat00008
.
FT-NMR 스펙트로미터(spectrometer, JEOL JNM-ECA600, 600MHz, JEOL Ltd., 일본) 및 질량분석기(ESI-MS, Agilent 6410 triple Quadrupole LC/MS, Agilent Technologies, 미국)를 사용하여 상기 분리한 화합물들의 구조분석을 수행하여 그 결과를 하기 표 1에 나타내었으며, 상기 화합물들은 각각 2-(3,4-dihydroxyphenyl)-5-hydroxy-3,7-dimethoxychromen-4-one(화학식 1), 2-(3,4-dihydroxyphenyl)-5-hydroxy-3,6,7-trimethoxychromen-4-one(화학식 2), 5-hydroxy-2-(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)-3,6,7-trimethoxychromen-4-one(화학식 3), 5-hydroxy-2-(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)-3,7-dimethoxychromen-4-one(화학식 4)로 확인되었다.
화합물 구조 분광학적 분석 데이터





Figure 112016084864203-pat00009


[화학식 1]		 분자식 C17H14O7
ESI-MS (m/z) 330.96 [M+H]+
1H NMR (600 MHz, CDCl3/CD3OD=1:3) δ
3.76(3H, s, 3-OCH3),
3.85(3H, s, 7-OCH3),
6.29(1H, d, J=2.1 Hz, H-6),
6.48(1H, d, J=2.0 Hz, H-8),
6.89(1H, d, J=8.2Hz, H-5'),
7.53(1H, dd, J=8.3, 2.1 Hz, H-6'), 7.63(1H, br s, H-2')
13C NMR (150 MHz, CDCl3/CD3OD=1:3) δ 56.2(7-OCH3), 60.4(3-OCH3), 92.8(6-OCH3), 98.5(C-6), 106.4(C-10), 116.0(C-5'), 116.1(C-2'), 114.4(C-6'), 122.0(C-6'), 122.3(C-1'), 139.2(C-2), 145.8(C-3'), 149.3(C-4'), 157.6(C-2), 157.8(C-1), 162.1(C-5), 166.5(C-7), 179.6(C-4)




Figure 112016084864203-pat00010


[화학식 2]		 분자식 C18H16O8
ESI-MS (m/z) 360.92 [M+H]+
1H NMR (600 MHz, CDCl3/CD3OD=1:3) δ
3.78(3H, s, 3-OCH3),
3.84(3H, s, 6-OCH3), 3.95(3H, s, 7-OCH3), 6.69(1H, s, H-8),
6.89(1H, d, J=8.2 Hz, H-5'),
7.54(1H, d, J=8.3 Hz, H-6'),
7.64(1H, br s, H-2')
13C NMR (150 MHz, CDCl3/CD3OD=1:3) δ 56.9(7-OCH3), 60.5(3-OCH3), 61.1(6-OCH3), 91.8(8-OCH3), 107.1(C-10), 116.3(C-5'), 116.4(C-2'), 122.2(C-6'), 122.5(C-1'), 133.0(C-6), 139.4(C-3), 146.3(C-3'), 149.9(C-4'), 153.1(C-5), 153.7(C-9), 158.3(C-2), 160.2(C-7), 180.0(C-4)




Figure 112016084864203-pat00011


[화학식 3]		 분자식 C19H18O8
ESI-MS (m/z) 375.07 [M+H]+
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ
3.91(3H, s, 6-OCH3),
3.94(3H, s, 7-OCH3),
3.97(3H, s, 4'-OCH3), 6.47(1H, s, H-8), 6.95(1H, d, J=8.2 Hz, H-5'),
7.67(1H, d, J=2.0 Hz, H-2'),
7.71(1H, dd, J=8.3, 2.2 Hz, H-6')
13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 56.0(4'-OCH3),
56.3(7-OCH3), 60.1(3-OCH3), 60.9(C-6),
90.3(C-8), 106.6(C-10), 110.3(C-5'), 114.3(C-2'), 121.6(C-6'), 123.5(C-1'), 132.2(C-6), 138.9(C-3), 145.5(C-3'), 148.7(C-4'), 152.3(C-9), 152.7(C-5), 158.7(C-7), 178.9(C-4)




Figure 112016084864203-pat00012


[화학식 4]		 분자식 C18H16O7
ESI-MS (m/z) 345.94 [M+H]+
1H NMR (600 MHz, CDCl3/CD3OD=3:1) δ
3.85(3H, s, 3-OCH3),
3.86(3H, s, 7-OCH3),
3.97(3H, s, 4'-OCH3), 6.34(1H, s, H-6),
6.43(1H, s, H-8),
6.95(1H, d, J=8.3 Hz, H-5'),
7.71(1H, d, J=8.3 Hz, H-6'),
7.67(1H, d, J=2.1 Hz, H-2')
13C NMR (150 MHz, CDCl3/CD3OD=3:1) δ 55.8(7-OCH3), 56.0(4'-OCH3), 60.2(3-OCH3), 92.1(C-8), 97.9(C-6), 106.1(C-10), 110.3(C-3'), 114.4(C-6'), 121.6(C-2'), 123.7(C-1'), 139.1(C-2), 145.5(C-5'), 148.7(C-4'), 155.6(C-2), 156.7(C-9), 162.0(C-5), 165.4(C-7), 178.8(C-4)
< 실험예 1> 로즈허브 추출물 또는 상기 화학식 1 내지 4로 표시되는 화합물의 hACAT 활성 저해 효과 측정
본 발명에 따른 로즈허브 추출물 또는 상기 화학식 1 내지 4로 표시되는 화합물이 hACAT-1 및 hACAT-2의 활성에 미치는 영향을 확인하기 위하여 하기와 같이 실험하였다.
<1-1> hACAT 효소원의 제조
사람 간 cDNA 라이브러리 스크리닝(library screening)을 통하여 얻어진 hACAT-1 및 hACAT-2 각각의 cDNA를 베큘로바이러스 전달 벡터에 삽입하고, 곤충세포인 sf9 세포에 도입하여 바이러스를 제조하였다. 다음으로, 플라크 정제(plaque purification) 방법으로 hACAT-1 및 hACAT-2 각각의 재조합 바이러스를 분리한 후, 3차례의 증폭과정을 거쳐 저장용 바이러스(viral stock)의 역가(titer)를 높였다. 그 후, 단백질 발현 효율이 좋은 Hi5 곤충세포에 재조합 바이러스를 감염다중도(mutiplicity of infection)가 1이 되도록 감염시킨 후, 27 ℃에서 하루 동안 진탕 배양하였다. 상기 배양된 hACAT-1 및 hACAT-2가 각각 과량 발현된 Hi5 세포들로부터 마이크로좀 분획을 분리하기 위하여, 500 rpm에서 15분간 원심분리하여 세포를 모으고 저장완충액(hypotonic buffer)에서 급냉동, 급해동 방법으로 세포를 깬 후, 100,000 rpm에서 한 시간 동안 초원심분리하였다. 상기 얻어진 마이크로좀 분획들은 단백질 농도가 8 ㎎/㎖이 되도록 저장완충액으로 현탁하여 -70 ℃ 저온냉동기에 보관하면서 사용하였다.
<1-2> hACAT 활성 측정
hACAT 활성의 측정은 [1-14C] 올레오일-코에이(oleoyl-CoA)(56.0 μCi/㎛; Amersham)를 기질로 하여 Brecher&Chan의 방법(Biochim. Biophys. Acta, 617: 458, 1980)을 일부 수정하여 사용하였다.
구체적으로, 상기 <실시예 1> 내지 <실시예 3>에서 수득한 로즈허브 에탄올추출물 및 화학식 1 내지 4로 표시되는 화합물을 각각 10 ㎕, 상기 실험예 <1-1>에서 수득한 마이크로좀 용액 4.0 ㎕, 활성분석 완충액(0.5 M KH2PO4, 10 mM DTT, pH 7.4; Sigma) 20.0 ㎕, 지방이 제거된 우혈청알부민 (bovine serum albumin, 저장액 농도 40 ㎎/㎖; Sigma) 15.0 ㎕, 콜레스테롤(저장액 농도 20 ㎎/㎖; Sigma) 2.0 ㎕ 및 증류수 41.0 ㎕를 가하여 37 ℃에서 15 분간 예비 반응시켰다. 음성 대조군으로는 용매만 첨가한 것을 사용하였으며, 양성 대조군으로는 올레익에시드 아닐라이드(oleic acid anilide)를 첨가한 것을 사용하였다.
이 반응액에 [1-14C] 올레오일-코에이(0.05 μCi, 최종농도: 10 ㎛) 8 ㎕를 첨가하여 다시 37 ℃에서 30 분간 반응시킨 후, 이소프로판올 및 헵탄 혼합물(4:1, v/v) 1 ㎖을 가하여 반응을 정지시켰다. 여기에 600 ㎕의 헵탄과 200 ㎕의 0.1 M 인산칼륨(KH2PO4, pH 7.4)을 첨가하고, 혼합물을 볼텍서(vortexer)로 격렬하게 혼합한 후, 300 rpm에서 5 분 동안 원심분리를 하였다. 상기 원심분리하여 얻은 100 ㎕의 상층액을 신틸레이션 병(scintillation bottle)에 넣고, 신틸레이션액 (Lipoluma) 4 ㎖을 가하였다. 상기 혼합물의 방사선량은 1450 마이크로베타 액체 신틸레이션 계수기(1450 Microbeta liquid scintillation counter, Wallacoy)로 측정하였다.
hACAT 활성은 측정된 방사선량으로부터 시간당 방사선량을 계산하여 1 분 동안 단백질 1 ㎎ 당 합성된 콜레스테릴 올레이트(cholesteryl oleate, 피코몰/분/㎎ 단백질)로 계산하여 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
로즈허브 추출물 및 플라보노이드 화합물 100 ㎍/㎖에서 저해활성(%)
hACAT-1 hACAT-2
에탄올추출물 20.0 ± 1.9 28.3 ± 1.3
화학식 1 4.1 ± 1.5 7.7 ± 1.6
화학식 2 26.4 ± 0.4 31.1 ± 0.2
화학식 3 16.7 ± 1.9 24.7 ± 1.2
화학식 4 32.3 ± 1.7 47.9 ± 1.8
상기 표 2에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 로즈허브 에탄올추출물 및 화학식 1 내지 4로 표시되는 화합물은 100 ㎍/㎖ 농도에서 hACAT-1 및 hACAT-2에 대하여 각각 4.1 ~ 32.3% 및 7.7 ~ 47.9% 저해활성이 있는 것을 확인할 수 있었다. 특히, 화학식 4로 표시되는 화합물이 hACAT-1 및 hACAT-2에 대한 저해 활성이 각각 32.3% 및 47.9%로 우수한 것으로 나타났다.
< 실험예 2> 로즈허브 추출물, 분획물 또는 상기 화학식 1 내지 4로 표시되는 화합물의 LDL에 대한 항산화 활성 측정
상기 <실시예 1> 내지 <실시예 3>에서 수득한 로즈허브 추출물, 분획물 및 화학식 1 내지 4로 표시되는 화합물의 LDL에 대한 항산화 활성을 확인하기 위하여, Cu2+를 이용하여 LDL의 산화를 유도하고 생성된 불포화 지방산의 산화산물인 디알데하이드(dialdehyde)를 티비에이알에스(TBARS, thiobarbituric acid-reactive substance)법으로 측정하였다(Packer, L. Ed.(1994) Methods in Enzymology Vol. 234, Oxygen radicals in biological systems Part D. Academic press, San Diego).
구체적으로, 사람의 혈장 300 ㎖를 초원심분리기로 100,000×g에서 24 시간 동안 원심분리하여 상층에 부유된 고밀도 지질단백질(VLDL)/킬로마이크론(chylomicron)층을 제거하고 나머지 용액의 비중을 1.063 g/㎖로 맞춘 후, 100,000×g에서 24 시간 동안 원심분리하여 다시 상층에 부유된 LDL 25 ㎖(1.5~2.5 ㎎ 단백질/㎖)를 분리하였다. 이렇게 분리한 LDL 20 ㎕(단백질 농도, 50-100 ㎍/㎖)를 10 mM 인산완충용액(phosphate-buffered saline, PBS) 210 ㎕와 혼합하고, 본 발명에 따른 로즈허브 추출물, 분획물 및 화학식 1 내지 4로 표시되는 화합물의 용액을 각각 10 ㎕씩 첨가하였다. 상기 로즈허브 추출물, 분획물 및 화학식 1 내지 4로 표시되는 화합물은 DMSO(dimethylsulfoxide)에 녹여 사용하였으며, 실험에 사용하기 전에 필요에 따라 여러 농도로 희석하였다. 음성 대조군으로는 용매만 첨가한 것을 사용하였으며, 양성 대조군으로는 프로부콜(probucol)을 첨가한 것을 사용하였다.
상기 용액에 0.25 mM 황산구리(CuSO4, 10 ㎕)를 첨가하여 37 ℃에서 4 시간 동안 반응시키고, 20% 트리클로로아세트산(trichloroacetic acid, TCA) 용액 1 ㎖를 첨가하여 반응을 중지시켰다. 0.05 N 수산화나트륨(NaOH) 용액에 녹인 0.67% 티오바비튜릭산(thiobarbityric acid, TBA) 용액 1 ㎖를 첨가하고 10 초간 교반시킨 후 95 ℃에서 5 분 동안 가열하여 발색 반응이 일어나도록 하고 얼음물로 용액을 냉각하였다. 이 용액을 3,000 rpm에서 5 분 동안 원심분리하여 상등액을 분리하였으며, 자외선-가시광선 분광기로 540 ㎚에서의 흡광도를 측정하여 상기 발색 반응으로 생성된 말론디알데하이드(malondialdehyde, MDA)의 양을 계산하였다.
또한, 테트라메톡시프로판 말론알데하이드 비스(디메틸아세탈) [tetramethoxypropane malonaldehyde bis(dimethylacetal)]의 저장용액을 이용하여 0~10 n㏖ 말론디알데하이드를 포함하는 PBS 표준용액을 250 ㎕씩 제조하고, 이 표준용액을 상기와 같은 방법으로 발색시켜 540 ㎚에서의 흡광도를 측정하여, 말론디알데하이드의 표준곡선을 구하였다. 그 후, 본 발명에 따른 로즈허브 추출물, 분획물 및 화학식 1 내지 4로 표시되는 화합물을 시료로 사용한 상기 실험에서 생성된 말론디알데하이드의 양을 상기 표준곡선을 이용하여 정량하였다. 그 결과를 하기 표 3에 나타내었다.
로즈허브 추출물 및 플라보노이드 화합물 LDL 산화 저해 활성
20 ㎍/㎖에서 저해활성 % IC50, μM
95% 에탄올추출물 53.7 ± 0.6
n-헥산 분획물 18.9 ± 1.8
클로로포름 분획물 94.6 ± 1.1
10% 메탄올 분획물 23.5 ± 0.2
화학식 1 3.6
화학식 2 2.5
화학식 3 24.9
화학식 4 54.0
상기 표 3에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 로즈허브 추출물 및 이의 분획물은 20 ㎍/㎖에서 18.9 ~ 84.6%의 우수한 LDL 항산화활성을 나타내었고, 또한 화학식 1 내지 4로 표시되는 화합물은 LDL의 산화를 50% 억제하는 농도인 IC50 값이 2.5 ~ 54.0 μM로서 우수한 항산화활성을 나타내는 것을 확인하였다. 특히, 화학식 1 및 2로 표시되는 화합물은 IC50 값이 각각 3.6 μM 및 2.5 μM로 LDL의 산화를 억제하는 활성이 매우 우수한 것을 확인하였다.
따라서, 본 발명에 따른 추출물, 분획물 및 화학식 1 내지 4로 표시되는 화합물은 사람 콜레스테롤 아실 전이효소(hACAT) 활성을 효과적으로 억제하고, 저밀도 지질 단백질(LDL)에 대하여 우수한 항산화 활성을 나타내기 때문에 대사증후군 또는 이들의 합병증의 예방 또는 치료뿐만 아니라 항산화용 조성물로 유용하게 이용될 수 있다.
< 실험예 3> ICR 마우스에 대한 경구투여 급성 독성실험
로즈허브 추출물, 분획물 및 상기 화학식 1 내지 4로 표시되는 화합물의 급성 독성을 알아보기 위하여, 하기 실험을 수행하였다.
<3-1> ICR 마우스의 제조
4주령의 특정 병원체 부재(specific pathogens free) ICR 마우스 암컷 12 마리 및 숫컷 12 마리(암수 각각 3마리/용량군)를 온도 22±3℃, 습도 55±10%, 조명 12L/12D의 동물실내에서 사육하였다. 마우스는 실험에 사용되기 전 1주일 정도 순화시켰으며, 실험동물용 사료((주)제일제당, 마우스 및 랫트용) 및 음수는 멸균한 후 공급하였으며 자유 섭취시켰다.
<3-2> 로즈허브 추출물 및 화합물 투여
상기 <실시예 1> 내지 <실시예 3>에서 얻은 로즈허브 추출물, 분획물 및 화학식 1 내지 4로 표시되는 화합물을 0.5% 트윈 80을 용매로 하여 50 mg/㎖ 농도로 조제한 후, 마우스 체중 20 g당 0.2 ㎖(500 mg/kg), 0.4 ㎖(1,000 mg/kg)씩 경구 투여하였다.
시료는 단 1회 경구 투여하였으며, 투여 후 7일 동안 다음과 같이 부작용 또는 치사 여부를 관찰하였다. 즉, 투여 당일은 투여 후 1시간, 4시간, 8시간, 12시간 뒤에, 그리고 투여 익일부터 7일째까지는 매일 오전, 오후 1회 이상씩 일반증상의 변화 및 사망동물의 유무를 관찰하였다. 또한, 투여 7일째에 동물을 치사시켜 해부한 후 육안으로 내부 장기를 검사하였다. 투여 당일부터 1일 간격으로 체중의 변화를 측정하여 로즈허브 추출물 및 화학식 1 내지 4로 표시되는 화합물에 의한 동물의 체중 감소 현상을 관찰하였다.
시험 결과, 시험물질을 투여한 모든 마우스에서 특기할 만한 임상증상은 없었고 폐사된 마우스도 없었으며, 또한 체중변화, 혈액검사, 혈액생화학 검사, 부검소견 등에서도 독성변화는 관찰되지 않았다. 따라서, 본 발명에 따른 추출물, 분획물 및 이로부터 분리한 화학식 1 내지 4로 표시되는 화합물은 모든 마우스에서 1000 mg/kg까지 독성변화를 나타내지 않았으며, 경구투여 최소치사량(LD50)이 적어도 1,000 mg/kg 이상인 안전한 물질로 판단되었다.
한편, 본 발명에 따른 추출물 및 화학식 1 내지 4로 표시되는 화합물은 목적에 따라 여러 형태로 제제화가 가능하다. 하기는 본 발명에 따른 상기 추출물 및 화학식 1 내지 4로 표시되는 화합물을 유효성분으로 함유시킨 몇몇 제제화 방법을 예시한 것으로 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
< 제조예 1> 약제의 제조
<1-1> 산제의 제조
본 발명의 추출물 500 ㎎ 또는 플라보노이드 화합물 500
유당 1 g
상기의 성분을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조하였다.
<1-2> 정제의 제조
본 발명의 추출물 500 ㎎ 또는 플라보노이드 화합물 500 ng
옥수수전분 100 ㎎
유당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조하였다.
<1-3> 캡슐제의 제조
본 발명의 추출물 500 ㎎ 또는 플라보노이드 화합물 500 ng
옥수수전분 100 ㎎
유당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 캡슐제의 제조방법에 따라서 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.
<1-4> 주사제의 제조
본 발명의 추출물 500 ㎎ 또는 플라보노이드 화합물 500 ng
만니톨 180 ㎎
Na2HPO4ㆍ2H2O 26 ㎎
증류수 2974 ㎎
통상적인 주사제의 제조방법에 따라, 상기 성분들을 제시된 함량으로 함유시켜 주사제를 제조하였다.
< 제조예 2> 건강기능식품의 제조
<2-1> 건강기능식품의 제조
본 발명의 추출물 500 ㎎ 또는 플라보노이드 화합물 500 ng
비타민 혼합물 적량
비타민 A 아세테이트 70 ㎍
비타민 E 1.0 ㎎
비타민 0.13 ㎎
비타민 B2 0.15 ㎎
비타민 B6 0.5 ㎎
비타민 B12 0.2 ㎍
비타민 C 10 ㎎
비오틴 10 ㎍
니코틴산아미드 1.7 ㎎
엽산 50 ㎎
판토텐산 칼슘 0.5 ㎎
무기질 혼합물 적량
황산제1철 1.75 ㎎
산화아연 0.82 ㎎
탄산마그네슘 25.3 ㎎
제1인산칼륨 15 ㎎
제2인산칼슘 55 ㎎
구연산칼륨 90 ㎎
탄산칼슘 100 ㎎
염화마그네슘 24.8 ㎎
상기의 비타민 및 미네랄 혼합물의 조성비는 비교적 건강식품에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하며, 통상의 건강식품 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 과립을 제조하고, 통상의 방법에 따라 건강식품 조성물 제조에 사용할 수 있다.
<2-2> 건강 음료의 제조
본 발명의 추출물 500 ㎎ 또는 플라보노이드 화합물 500 ng
구연산 1000 ㎎
올리고당 100 g
매실농축액 2 g
타우린 1 g
정제수를 가하여 전체 900 ㎖
통상의 건강 음료 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 약 1시간 동안 85에서 교반 가열한 후, 만들어진 용액을 여과하여 멸균된 2l 용기에 취득하여 밀봉 멸균한 뒤 냉장 보관한 다음 건강 음료 조성물 제조에 사용하였다.
*상기 조성비는 비교적 기호음료에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만 수요계층이나, 수요국가, 사용용도 등 지역적, 민족적 기호도에 따라서 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하다.
< 제조예 3> 화장료 조성물의 제조
<3-1> 크림의 제조
세토스테아릴알코올 2.8 중량부
밀납 2.6 중량부
스테아린산 1.4 중량부
친유형모노스테아린산글리세린 2 중량부
피이지-100 스테아레이트 1 중량부
세스퀴올레인산소르비탈 1.4 중량부
호호바오일 4 중량부
스쿠알란 3.8 중량부
폴리소르베이트 60 1.1 중량부
마카다이아오일 2 중량부
초산토코페롤 0.2 중량부
메칠폴리실록산 0.4 중량부
에칠파라벤 0.1 중량부
프로필파라벤 0.1 중량부
Euxyl K-400 0.1 중량부
1,3-부칠렌글리콜 7 중량부
메칠파라벤 0.05 중량부
글리세린 6 중량부
d-판데놀 0.2 중량부
본 발명의 추출물 또는 플라보노이드 화합물 4.6 중량부
트리에탄올아민 0.2 중량부
pt 41891 0.2 중량부
p-H2O 46.05 중량부
<3-2> 로션의 제조
세토스테아릴알코올 1.6 중량부
스테아린산 1.4 중량부
친유형모노스테아린산글리세린 1.8 중량부
피이지-100 스테아레이트 2.6 중량부
세스퀴올레인산소르비탈 0.6 중량부
스쿠알렌 4.8 중량부
마카다이아오일 2 중량부
호호바오일 2 중량부
초산토코페롤 0.4 중량부
메칠폴리실록산 0.2 중량부
에칠파라벤 0.1 중량부
프로필파라벤 0.1 중량부
1,3-부칠렌글리콜 4 중량부
메칠파라벤 0.1 중량부
산탄검 0.1 중량부
글리세린 4 중량부
d-판데놀 0.15 중량부
알란토인 0.1 중량부
본 발명의 추출물 또는 플라보노이드 화합물 3.5 중량부
카르보머(2% aq. Sol) 4 중량부
트리에탄올아민 0.15 중량부
에탄올 3 중량부
*pt 41891 0.1 중량부
p-H20 48.3 중량부
< 제조예 4> 사료 첨가제의 제조
본 발명에 따른 추출물 및 화학식 1 내지 4로 표시되는 플라보노이드 화합물을 유효성분으로 하여 하기와 같은 조성으로 사료첨가제를 제조하였다.
본 발명의 추출물 또는 플라보노이드 화합물 0.1 ~ 20% 중량부
지방분해효소(Lipase) 0.001 ~ 0.01% 중량부
제 3 인산칼슘 1 ~ 20% 중량부
비타민 E 0.01 ~ 0.1% 중량부
효소 분말 1 ~ 10% 중량부
유산균 0.1 ~ 10% 중량부
바실러스(Bacillus) 배양액 0.01 ~ 10% 중량부
포도당 20 ~ 90% 중량부

Claims (8)

  1. 로즈허브(Plectranthus hadiensis var. tomentosus (Benth. ex E. Mey.) Codd) 추출물의 클로로포름 분획물을 유효성분으로 함유하는 대사증후군의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 있어서,

    상기 로즈허브 추출물은 물, C1 내지 C2의 저급 알코올 또는 이들의 혼합물을 용매로 하여 추출한 것을 특징으로 하는 대사증후군의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 로즈허브 추출물은 로즈허브의 잎 또는 줄기에서 추출하는 것을 특징으로 하는 대사증후군의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 제 1항에 있어서, 상기 대사증후군은 당뇨병, 고지혈증, 동맥경화, 지방간, 심장병 및 비만으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 대사증후군의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  6. 삭제
  7. 제 1항에 있어서, 상기 로즈허브 추출물의 클로로포름 분획물은 콜레스테롤 아실전이효소(acyl-CoA: cholesterol acyltransferase; ACAT) 저해 활성 및 혈청 저밀도 지질 단백질(low density lipoprotein) 항산화 활성이 있는 것을 특징으로 하는 대사증후군의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  8. 로즈허브 추출물의 클로로포름 분획물을 유효성분으로 함유하는 대사증후군의 예방 또는 개선용 건강기능식품에 있어서,

    상기 로즈허브 추출물은 물, C1 내지 C2의 저급 알코올 또는 이들의 혼합물을 용매로 하여 추출한 것을 특징으로 하는 대사증후군의 예방 또는 개선용 건강기능식품.
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MENON DARSAN B et al., ‘PHARMACOGNOSTIC STUDY AND PHYTOCHEMICAL INVESTIGATION OF PLECTRANTHUS HADIENSIS ’, International Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, 2011, Vol.3, Suppl 5, pp.300-*
VISWANATHASWAMY A. H. M. et al., ‘Antihyperglycemic and Antihyperlipidemic Activity of Plectranthus Amboinicus on Normal and Alloxan-Induced Diabetic Rats’, Indian Journal of Pharmaceutical Sciences,*

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