KR102487793B1 - 사상자로부터 분리한 신규 화합물 및 이를 유효성분으로 포함하는 항암용 약학 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 사상자로부터 분리한 신규 화합물 및 이를 유효성분으로 포함하는 항암용 약학 조성물에 관한 것으로, 본 발명의 신규 화합물은 다양한 종류의 암세포 생존율을 감소시키며, 정상세포의 세포 생존율에는 영향을 미치지 않는 효과가 있고, 동물 모델을 이용하여 폐암 및 대장암의 종양의 크기 및 무게를 감소시키는 효과가 있다는 것이다. 따라서 본 발명에 따른 신규 화합물은 항암용 의약품 또는 건강기능식품 산업에 유용하게 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 사상자로부터 분리한 신규 화합물 및 이를 유효성분으로 포함하는 항암용 약학 조성물에 관한 것이다.
수십 년간의 노력에도 암은 아직까지 질병에 의한 현대인의 사망원인 중 1~2위를 차지하고 있다. 이와 같은 암은 정상세포가 발암물질이나 바이러스 등이 원인이 되어 유전 변이를 일으켜 발생하는 것으로, 항암제 개발과 치료는 정상세포에서는 발현되지 않고 암세포에서만 특이적으로 발현되는 유전자나 단백질을 표적으로 개발되어 왔다. 항암제는 단독 또는 방사능 요법 등의 다른 치료법과 병행하여 암을 치료하는 가장 일반적이며 효율적인 치료 방법이다. 이러한 항암제에 의한 암의 치료는 암세포를 사멸시킬 수 있는 능력에 기인하는데, 암세포뿐만 아니라 정상세포도 사멸시켜 빈번하게 탈모, 식욕부진, 오심, 구토, 호흡곤란, 구내염, 호중구 감소성 발열 등의 부작용을 유발한다는 것이다. 환자의 일반적인 건강 상태에 따라 이와 같은 부작용은 항암제 치료를 불가능하게 하거나 적어도 환자에게 극도의 불쾌감과 불편함을 줄 수 있으며, 암 환자의 삶의 질을 심각하게 훼손시킬 수 있다.
한편, 사상자(Torilidis Fructus)는 미나리과(Umbelliferae)의 두해살이풀인 사상자(Torilis japonica (Houtt.) DC.)의 열매로 맵고 쓰며 따뜻한 성질이 있고 독이 없다고 알려져 있다. 우리말로는 '뱀도랏'이라고도 한다. 도랑가 혹은 습지에 주로 자생하는데, 뱀이 사상자 풀 속에 숨어 그 씨는 즐겨 먹기에 사상자라는 이름이 붙였다고 한다. 높이 30~70cm이며 전체에 털이 분포한다. 잎은 2회 깃꼴겹잎이며, 길이 5~10cm로 끝이 뾰족하고 잎자루 끝은 원줄기를 감싼다. 열매는 길이 4~6mm로 볍씨처럼 생겼으며 겉에 가시털이 밀생한다.
한방에서는 열매를 말려 만든 생약을 사상자라 부르며, 약리 효과로 항원충작용, 성호르몬 유사작용 등이 있고, 여성 등의 자궁냉증 치료와 인플루엔자 바이러스와 트리코모나스균의 활동을 억제하여 피부소양증에도 효과가 있어 소염제 또는 가려움증을 없애는 연고로 쓰인다. 또한, 사상자는 피부질환에 대해서도 치료효과가 있으므로 피부습진, 알레르기성 피부염에도 사용된다. 사상자의 주요성분은 토릴린(torilin), 토릴로론(torilolone) 등의 세스퀴테르펜(sesquiterpene)계 화합물이 함유되어 있는 것으로 보고되고 있다.
한편, 한국등록특허 제0159642호에 토릴린을 함유하는 항암제 활성 증강용 조성물이 개시되어 있고, 한국등록특허 제1484709호에 벌사상자 추출물을 유효성분으로 함유하는 면역증강 및 암질환 치료 또는 예방용 조성물이 개시되어 있으며, 한국등록특허 제1485318호에 사상자 추출물을 유효성분으로 함유하는 암 예방 또는 개선용 식품 조성물 및 약학 조성물이 개시되어 있으나, 본 발명의 사상자로부터 분리한 신규 화합물 및 이를 유효성분으로 포함하는 항암용 약학 조성물에 대해 개시된 바 없다.
본 발명은 상기와 같은 요구에 의해 도출된 것으로서, 본 발명은 사상자로부터 분리한 신규 화합물 및 이를 유효성분으로 포함하는 항암용 약학 조성물을 제공하고, 본 발명의 신규 화합물이 다양한 종류의 암세포 생존율을 감소시키며, 정상세포의 세포 생존율에는 영향을 미치지 않는 효과가 있고, 동물 모델을 이용하여 폐암 및 대장암의 종양의 크기 및 무게를 감소시키는 효과가 있다는 것을 확인함으로써, 본 발명을 완성하였다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또한, 본 발명은 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 항암용 약학 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 화학식 1의 화합물 또는 이의 식품학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 항암용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
본 발명은 사상자로부터 분리한 신규 화합물 및 이를 유효성분으로 포함하는 항암용 약학 조성물에 관한 것으로, 본 발명의 신규 화합물은 다양한 종류의 암세포 생존율을 감소시키며, 정상세포의 세포 생존율에는 영향을 미치지 않는 효과가 있고, 동물 모델을 이용하여 폐암 및 대장암의 종양의 크기 및 무게를 감소시키는 효과가 있다는 것이다.
도 1은 Tr-9 화합물의 1H-NMR(A), HMQC(B) 및 질량분석 스펙트럼(C)을 나타낸 것이다.
도 2는 Tr-9 화합물의 농도별 처리(A) 및 시간별 처리(B)에 따른 폐암 세포주(A549)의 세포 생존율을 나타낸 것이다. 대조군은 Tr-9 화합물을 처리하지 않은 것이다.
도 3은 Tr-9 화합물의 농도별 처리에 따른 위암 세포주(AGS)의 세포 생존율을 나타낸 것이다.
도 4는 Tr-9 화합물의 농도별 처리에 따른 유방암 세포주(MDA-MB-231)의 세포 생존율을 나타낸 것이다.
도 5는 Tr-9 화합물의 농도별 처리에 따른 간암 세포주(Hep3B)의 세포 생존율을 나타낸 것이다.
도 6은 Tr-9 화합물의 농도별 처리에 따른 대장암 세포주(HCT116)의 세포 생존율을 나타낸 것이다.
도 7은 Tr-9 화합물의 농도별 처리에 따른 췌장암 세포주(BxPC3)의 세포 생존율을 나타낸 것이다.
도 8은 Tr-9 화합물의 농도별 처리에 따른 인간 섬유아세포(Human fibroblast)의 세포 생존율을 나타낸 것이다.
도 9는 폐암 및 대장암 동물 모델을 이용하여 Tr-9 화합물의 경구 및 복강 투여에 따른 종양의 크기 변화를 확인한 결과이다. (A)는 폐암 동물 모델에 Tr-9 화합물을 경구투여한 후의 종양 크기 변화이고, (B)는 폐암 동물 모델에 Tr-9 화합물을 복강투여한 후의 종양 크기 변화이며, (C)는 대장암 동물 모델에 Tr-9 화합물을 복강투여한 후의 종양 크기 변화이다. *, **, ***은 대조군 대비 토릴린 또는 본 발명의 Tr-9 화합물 투여군의 종양 크기 증가량이 통계적으로 유의미하게 감소되었다는 것으로, *는 p<0.05이며, **는 p<0.01이고, ***는 p<0.001이다.
도 2는 Tr-9 화합물의 농도별 처리(A) 및 시간별 처리(B)에 따른 폐암 세포주(A549)의 세포 생존율을 나타낸 것이다. 대조군은 Tr-9 화합물을 처리하지 않은 것이다.
도 3은 Tr-9 화합물의 농도별 처리에 따른 위암 세포주(AGS)의 세포 생존율을 나타낸 것이다.
도 4는 Tr-9 화합물의 농도별 처리에 따른 유방암 세포주(MDA-MB-231)의 세포 생존율을 나타낸 것이다.
도 5는 Tr-9 화합물의 농도별 처리에 따른 간암 세포주(Hep3B)의 세포 생존율을 나타낸 것이다.
도 6은 Tr-9 화합물의 농도별 처리에 따른 대장암 세포주(HCT116)의 세포 생존율을 나타낸 것이다.
도 7은 Tr-9 화합물의 농도별 처리에 따른 췌장암 세포주(BxPC3)의 세포 생존율을 나타낸 것이다.
도 8은 Tr-9 화합물의 농도별 처리에 따른 인간 섬유아세포(Human fibroblast)의 세포 생존율을 나타낸 것이다.
도 9는 폐암 및 대장암 동물 모델을 이용하여 Tr-9 화합물의 경구 및 복강 투여에 따른 종양의 크기 변화를 확인한 결과이다. (A)는 폐암 동물 모델에 Tr-9 화합물을 경구투여한 후의 종양 크기 변화이고, (B)는 폐암 동물 모델에 Tr-9 화합물을 복강투여한 후의 종양 크기 변화이며, (C)는 대장암 동물 모델에 Tr-9 화합물을 복강투여한 후의 종양 크기 변화이다. *, **, ***은 대조군 대비 토릴린 또는 본 발명의 Tr-9 화합물 투여군의 종양 크기 증가량이 통계적으로 유의미하게 감소되었다는 것으로, *는 p<0.05이며, **는 p<0.01이고, ***는 p<0.001이다.
본 발명은 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 항암용 약학 조성물에 관한 것이다.
상기 화학식 1의 화합물은 사상자로부터 분리한 것이 바람직하지만 이에 한정하지 않으며, 사상자 이외의 천연물로부터 분리할 수도 있고, 유기합성방법으로 합성할 수도 있다.
상기 항암은 폐암, 위암, 간암, 유방암, 대장암 및 췌장암 중에서 선택된 어느 하나의 암에 대한 항암인 것이 바람직하지만 이에 한정하지 않는다.
본 발명의 약학 조성물은 경구 또는 비경구의 여러 가지 제형일 수 있다. 상기 조성물을 제제화할 경우에는 통상적으로 사용하는 담체, 부형제 또는 희석제를 사용하여 조제할 수 있으나 이에 한정하는 것은 아니다.
경구투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형 제제는 하나 이상의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로오스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한, 단순한 부형제 이외에 스테아린산 마그네슘, 탈크 등과 같은 윤활제들도 사용된다. 경구투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제 또는 시럽제 등이 해당되는데, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제 또는 보존제 등이 포함될 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁용제, 유제, 동결건조제제 또는 좌제 등이 포함된다. 비수성용제 및 현탁용제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제(base)로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세롤, 젤라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 경구 또는 비경구로 투여될 수 있으며, 비경구 투여시 피부 외용 또는 복강 내, 직장, 정맥, 근육, 피하, 자궁 내 경막 또는 뇌혈관 내 주사 방식을 선택하는 것이 바람직하지만 이에 제한하지 않는다.
본 발명의 약학 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여한다. 본 발명에 있어서, 약학적으로 유효한 양은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효용량 수준은 환자의 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
본 발명의 조성물의 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설률 및 질환의 중증도에 따라 그 범위가 다양하게 투여될 수 있으나, 투여 경로, 비만의 중증도, 성별, 체중, 연령 등에 따라서 증감될 수 있으므로 상기 투여량이 어떠한 방법으로도 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
또한, 본 발명은 화학식 1의 화합물 또는 이의 식품학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 항암용 건강기능식품 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 건강기능식품 조성물은 식품에 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효성분의 혼합량은 그의 사용 목적(예방 또는 개선용)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 건강기능식품 중에 포함되는 상기 신규 화합물의 양은 전체 건강기능식품 중량의 0.1~90 중량부로 가할 수 있다. 하지만, 건강 및 위생을 목적으로 하거나, 건강 조절을 목적으로 장기간 섭취하는 경우에는 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있으며, 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수도 있다.
본 발명의 건강기능식품 조성물이 음료로 사용되는 경우, 상기 유효성분인 신규 화합물을 함유하는 것 외에는 다른 성분에는 특별한 제한이 없으며 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등)) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다.
본 발명의 건강기능식품 조성물은 상기 유효성분 이외에 추가로, 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 증진제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올 및 탄산음료에 사용되는 탄산화제 중에서 선택된 하나 이상을 더 첨가하여 함유할 수 있다. 이외에도 본 발명의 건강기능식품 조성물은 천연 과일 쥬스 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 상기 과육은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 상기 다양한 첨가제의 비율은 중요하진 않지만, 본 발명의 신규 화합물 100 중량부 당 0.1~20 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
이하, 실시예를 이용하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들에 의해 제한되지 않는다는 것은 당해 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어 자명한 것이다.
실시예 1. 사상자로부터 단일물질 분리 및 정제
사상자 추출물로부터 유기용매를 이용한 분획을 실시하여 n-hexane 분획물에서 단일 물질을 분리 정제한 후, 분리한 단일물질(화합물)의 구조를 질량분석 및 NMR 분석하여 확인하였다.
n-hexane 분획물을 실리카겔 플래시 칼럼크로마토그래피(Silica gel flash column chromatography), 실리카겔 오픈 칼럼크로마토그래피(Silica gel open column chromatography), Sephadex LH-20 칼럼크로마토그래피(Sephadex LH-20 column chromatography), 역상(ODS) MPLC(medium pressure liquid chromatography) 및 HPLC를 이용하여 신규 화합물(Tr-9)을 순수하게 분리 정제하였다.
이후, 사상자 추출물의 n-hexane 분획에 순수분리된 화합물에 대하여 질량분석 및 400MHz FT-NMR spectrometer(Varian, USA)을 이용하여 화학식 1의 신규 화합물(Tr-9)의 구조를 확인하였다(도 1).
[화학식 1]
실시예 2. 신규 화합물 Tr-9의 항암 효과 확인(WST-1 어세이)
6종의 암세포주에 대한 Tr-9 화합물의 세포독성을 확인하였다. 폐암(A549), 위암(AGS), 간암(Hep3B)), 유방암(MDA-MB-231), 대장암(HCT116) 및 췌장암(BxPC-3) 세포주와 섬유아세포를 96웰 플레이트에 5×103 cells/well의 양으로 분주하고, 신규화합물 Tr-9을 10, 20, 40, 60, 80, 100㎍/㎖의 농도로 각각 24시간 동안 처리하였으며, 폐암 세포주에 대해서는 추가로 100㎍/㎖의 농도로 24시간, 48시간 및 72시간 동안 처리하였다.
이후, WST(high sensitive Water Soluble Tetrazolium salt)를 이용하여 살아있는 세포의 양을 측정하였다. WST는 살아 있는 세포의 탈수소효소(dehydrogenase)와 반응하여 오렌지 색의 수용성 포르마잔(formazan)을 생성하는데, WST와 반응하는 탈수소효소(dehydrogenase)는 대사적으로 왕성한 활동을 하는 세포의 미토콘드리아 전자전달계에 존재하는 효소로 살아있는 세포에만 유효하므로, 포르마잔(formazan)의 생성은 살아있는 세포 수에 비례하는 상관관계를 가지게 된다. 따라서 450nm에서의 흡광도를 측정하여 포르마잔의 생성을 통한 세포생존율을 확인하였다.
그 결과 도 2 내지 7에 개시한 바와 같이, 본 발명의 신규 화합물 Tr-9은 폐암, 위암, 간암, 유방암, 대장암 및 췌장암 세포에 대한 세포 생존율이 감소하는 것을 확인하였고, 도 8에 개시한 바, 인간 섬유아세포(Human fibroblast)의 세포 생존율은 거의 변화가 없다는 것을 확인함으로써, 정상세포에는 영향을 미치지 않으면서 암세포인 폐암, 위암, 간암, 유방암, 대장암 및 췌장암 세포 특이적으로 사멸시키는 항암 활성이 있다는 것을 확인하였다.
실시예 3. 동물 모델을 이용한 신규 화합물 Tr-9의 경구투여에 따른 폐암 대한 항암 효과 확인
인체 유래 폐암세포(A549)의 누드 마우스 이종이식 모델을 통해 Tr-9의 경구 투여에 따른 폐암에 대한 항암 활성을 확인하였다. 동물모델은 BALB/C 계통의 특정 병원체 부재(SPF) 누드 마우스를 이용하였다. 동물은 온도 23±3℃, 상대습도 55±15%, 환기횟수 10-20회/hr, 조명시간 12시간(오전 8시 점등~오후 8시 소등) 및 조도 150~300 Lux로 유지되는 한남대학교 대덕캠퍼스 동물실에서 사육하였다.
암세포 이식은 배양 최종일에 모든 세포를 수거하여 계수하고 PBS를 이용하여 인체 유래 폐암세포주 A549 농도를 5×106cells/㎖로 조절하였다. 이렇게 조절된 세포 배양액을 마우스당 0.2㎖(1×106 cells/mouse)씩 우측의 견갑부와 흉벽사이의 액와 부위 피하에 주입하였다.
멸균한 PBS에 용해시킨 Tr-9의 투여는 1일 1회 마우스 당 1mM의 Tr-9 200㎕를 경구 투여하였으며, 모든 동물은 약물(Tr-9) 투여 개시 직전, 암세포 이식 후 2일째부터 23일까지 총 10회 체중을 측정하였다(표 1).
그 결과, 하기 표 1에 개시한 바와 같이 약물(Tr-9 및 토릴린) 투여에 따른 체중의 차이는 거의 없는 것으로 나타났다.
그룹 (n=4) |
약물 처리 후 일 수 | ||||||||||
0일 | 2일 | 5일 | 7일 | 9일 | 12일 | 14일 | 16일 | 19일 | 21일 | 23일 | |
대조군 | 100.0±0.0 | 101.3±1.0 | 99.1±1.9 | 101.3±1.3 | 103.4±1.5 | 100.8±1.7 | 100.4±3.6 | 102.6±4.4 | 100.2±3.7 | 102.2±3.7 | 104.2±4.0 |
토릴린 | 100.0±0.0 | 100.0±3.0 | 97.2±2.5 | 99.5±3.5 | 105.7±7.0 | 101.0±6.2 | 101.8±5.5 | 103.9±5.8 | 101.1±5.8 | 102.9±6.0 | 105.0±7.1 |
Tr-9 | 100.0±0.0 | 95.6±1.7 | 96.9±1.8 | 99.5±1.5 | 102.3±2.8 | 98.6±1.5 | 100.7±3.6 | 102.5±3.8 | 103.6±5.5 | 102.9±5.7 | 104.7±5.6 |
상기 표 1에서, 데이타 값은 평균±표준편차이다.
체중 측정 후, CO2 가스를 이용하여 치사시킨 후 종양을 분리하여 개체별로 버니어 캘리퍼스(vernier caliper)를 이용하여 3 방향을 측정한 후, 종양 크기의 변화를 (길이×폭×높이)/2의 계산 값으로 표현하였다(표 2).
하기 표 2 및 도 9에 개시한 바와 같이, 종양 크기는 종양 세포 이식 후 점진적으로 증가하였는데, 일자별로 비교하면, 토릴린 및 Tr-9을 투여한 군에서의 종양 크기가 대조군에 비해 종양 크기가 더 작은 것으로 나타났고, 19일 이후, 대조군에 대비한 토릴린 및 본 발명의 Tr-9의 종양의 크기는 통계적으로 유의미하게 작은 것으로 나타났다. 즉, 토릴린 및 본 발명의 Tr-9의 경구 투여에 의해 암세포의 성장이 저해된 것이다. 나아가 본 발명의 Tr-9을 경구 투여한 군은 토릴린 경구투여군에 비해서도 종양 크기가 6~7% 정도 더 감소한 것을 확인할 수 있었다.
한편, 표 3에 개시한 바, 23일째 종양의 무게도 아무것도 처리하지 않은 대조군에 비해 본 발명의 Tr-9 화합물을 경구 투여한 군에서의 종양 무게가 36% 정도 감소한 것을 확인하였다.
그룹 (n=4) |
종양 크기 증가량(Vt-V0) | ||||
대조군 | 토릴린 | 토릴린의 저해율(%) |
Tr-9 | Tr-9의 저해율(%) |
|
0일 | 0.0±0.0 | 0.0±0.0 | - | 0.0±0.0 | - |
2일 | 12.1±14.5 | 11.4±11.7 | 5.8 | 5.4±1.4 | 55.4 |
5일 | 20.3±12.1 | 18.1±9.4 | 10.8 | 13.9±6.1 | 31.5 |
7일 | 32.4±13.0 | 28.6±3.0 | 11.7 | 24.0±14.5 | 25.9 |
9일 | 53.1±20.8 | 42.0±9.8 | 20.9 | 36.5±12.5 | 31.3 |
12일 | 101.9±39.8 | 74.4±31.5 | 27.0 | 67.8±25.4 | 33.5 |
14일 | 182.0±41.8 | 134.6±37.6 | 26.0 | 119.9±37.5 | 34.1 |
16일 | 290.2±72.3 | 211.8±32.9 | 27.0 | 183.4±85.6 | 36.8 |
19일 | 528.8±127.3 | 362.2±64.2 ** | 31.5 | 322.8±71.3 *** | 39.0 |
21일 | 736.4±130.7 | 493.4±82.6 *** | 33.0 | 448.0±131.2 *** | 39.2 |
23일 | 981.9±104.3 | 646.9±108.8 *** | 34.1 | 575.0±159.7 *** | 41.4 |
그룹(n=4) | 23일째의 종양 무게(mg) | 대조군 대비 종양 무게 감소율(%) |
대조군 | 1.057±0.145 | - |
토릴린 | 0.745±0.196 | 29.5 |
Tr-9 | 0.676±0.185 * | 36.0 |
상기 표 2 및 3에서, 데이터는 평균±표준편차이고, *, **, ***은 대조군 대비 토릴린 또는 Tr-9의 종양 크기 또는 무게의 증가량이 통계적으로 유의미하게 감소하였다는 것으로, *는 p<0.05이며, **는 p<0.01이고, ***는 p<0.001이다.
종양 크기 증가량(△t)= Vt-Vo으로, Vt는 일자별로 종양의 크기를 측정한 값이고, Vo는 초기 종양 크기를 측정한 값이다.
실시예 4. 동물 모델을 이용한 신규 화합물 Tr-9의 복강 투여에 따른 폐암 대한 항암 효과 확인
인체 유래 폐암세포(A549)의 누드 마우스 이종이식 모델을 통해 Tr-9의 복강 투여에 따른 폐암에 대한 항암 활성을 확인하였다. 본 실시예 4에서는 복강투여 했다는 것을 제외하고는 상기 경구 투여와 동일한 동물모델 및 방법을 이용하여 실시하였다.
동물모델은 BALB/C 계통의 특정 병원체 부재(SPF) 누드 마우스를 이용하였다. 동물은 온도 23±3℃, 상대습도 55±15%, 환기횟수 10-20회/hr, 조명시간 12시간(오전 8시 점등~오후 8시 소등) 및 조도 150~300 Lux로 유지되는 한남대학교 대덕캠퍼스 동물실에서 사육하였다.
암세포 이식은 배양 최종일에 모든 세포를 수거하여 계수하고 PBS를 이용하여 인체 유래 폐암세포주 A549 농도를 5×106 cells/㎖로 조절하였다. 이렇게 조절된 세포 배양액을 마우스당 0.2㎖(1×106 cells/mouse)씩 우측의 견갑부와 흉벽사이의 액와 부위 피하에 주입하였다.
멸균한 PBS에 용해시킨 Tr-9의 투여는 1일 1회 마우스 당 1mM의 Tr-9 200㎕를 복강 투여하였으며, 모든 동물은 약물(Tr-9) 투여 개시 직전, 암세포 이식 후 2일째부터 23일까지 총 10회 체중을 측정하였다(표 4).
그 결과, 하기 표 4에 개시한 바와 같이 약물(Tr-9 및 토릴린) 투여에 따른 체중의 차이는 거의 없는 것으로 나타났다.
그룹 (n=4) |
약물 처리 후 일수 | ||||||||||
0일 | 2일 | 5일 | 7일 | 9일 | 12일 | 14일 | 16일 | 19일 | 21일 | 23일 | |
대조군 | 100.0±0.0 | 100.3±2.1 | 99.1±2.8 | 105.1±3.4 | 104.2±0.8 | 102.2±3.7 | 100.2±2.1 | 104.0±2.4 | 103.3±2.6 | 104.7±3.7 | 107.8±5.2 |
토릴린 | 100.0±0.0 | 98.2±1.5 | 98.2±1.4 | 97.6±1.0 | 102.7±2.7 | 101.0±3.1 | 101.2±2.6 | 102.3±3.8 | 103.4±5.2 | 102.9±4.1 | 105.0±4.6 |
Tr-9 | 100.0±0.0 | 98.2±1.0 | 94.7±2.5 | 94.1±2.2 | 99.7±2.7 | 96.7±3.1 | 97.3±2.8 | 100.2±1.8 | 98.3±2.9 | 99.4±1.6 | 100.2±2.6 |
상기 표 4에서, 데이터 값은 평균±표준편차이다.
체중 측정 후, CO2 가스를 이용하여 치사시킨 후 종양을 분리하여 개체별로 버니어 캘리퍼스(vernier caliper)를 이용하여 3 방향을 측정한 후, 종양 크기의 변화를 (길이×폭×높이)/2의 계산 값으로 표현하였다(표 4).
하기 표 5 및 도 9에 개시한 바와 같이, 종양 크기는 종양 세포 이식 후 점진적으로 증가하였는데, 일자별로 비교하면, 토릴린 및 Tr-9을 투여한 군에서의 종양 크기가 대조군에 비해 종양 크기가 더 작은 것으로 나타났고, 19일 이후, 대조군에 대비한 본 발명의 Tr-9의 종양의 크기가 통계적으로 유의미하게 작은 것으로 나타났다. 즉, 본 발명의 Tr-9의 복강 투여에 의해 암세포의 성장이 저해된 것이다. 본 발명의 Tr-9을 복강 투여한 군은 토릴린 복강 투여군에 비해 종양 크기가 17% 정도 더 감소한 것을 확인할 수 있었다.
한편, 표 6에 개시한 바, 23일째 종양의 무게도 아무것도 처리하지 않은 대조군에 비해 본 발명의 Tr-9 화합물을 복강 투여한 군에서의 종양 무게가 53% 정도 감소한 것을 확인하였다.
그룹 (n=4) |
종양 크기 증가량(Vt-V0) | ||||
대조군 | 토릴린 | 토릴린의 저해율(%) |
Tr-9 | Tr-9의 저해율(%) |
|
0일 | 0.0±0.0 | 0.0±0.0 | - | 0.0±0.0 | - |
2일 | 13.6±11.2 | 13.2±13.2 | 2.9 | 7.0±5.4 | 48.5 |
5일 | 20.9±13.0 | 19.9±10.4 | 4.8 | 13.8±8.5 | 34.0 |
7일 | 33.9±9.1 | 28.9±12.5 | 14.7 | 19.6±10.1 | 42.2 |
9일 | 45.8±11.6 | 38.0±8.1 | 17.0 | 24.4±7.1 | 46.7 |
12일 | 87.9±36.6 | 75.1±10.7 | 14.6 | 61.1±7.0 | 30.5 |
14일 | 150.5±50.9 | 127.0±25.8 | 15.6 | 116.4±15.1 | 22.7 |
16일 | 262.9±108.6 | 210.5±44.8 | 19.9 | 198.3±22.8 | 24.6 |
19일 | 511.9±183.9 | 394.8±93.5 | 22.9 | 309.2±39.5 * | 39.6 |
21일 | 679.2±213.1 | 525.2±99.1 | 22.7 | 415.2±53.1 *** | 38.9 |
23일 | 952.7±140.4 | 695.0±110.6 *** | 27.0 | 531.8±46.5 *** | 44.2 |
그룹(n=4) | 23일째의 종양 무게(mg) | 대조군 대비 종양 무게 감소율(%) |
대조군 | 1.358±0.145 | - |
토릴린 | 0.970±0.183 | 28.6 |
Tr-9 | 0.641±0.100 * | 52.8 |
상기 표 5 및 6에서, 데이터는 평균±표준편차이고, *, ***은 대조군 대비 토릴린 또는 Tr-9 투여군의 종양 크기 또는 무게의 증가량이 통계적으로 유의미하게 감소하였다는 것으로, *는 p<0.05이며, ***는 p<0.001이다. 종양 크기 증가량(△t)= Vt-Vo으로, Vt는 일자별로 종양의 크기를 측정한 값이고, Vo는 초기 종양 크기를 측정한 값이다.
실시예 5. 동물 모델을 이용한 신규 화합물 Tr-9의 복강 투여에 따른 대장암 대한 항암 효과 확인
인체 유래 대장암 세포(HCT116)의 누드 마우스 이종이식 모델을 통해 Tr-9의 복강 투여에 따른 대장암에 대한 항암 활성을 확인하였다. 본 실시예 5에서는 대장암 세포를 이용했다는 것을 제외하고는 상기 실시예 4와 동일하게 실시하였다.
동물모델은 BALB/C 계통의 특정 병원체 부재(SPF) 누드 마우스를 이용하였다. 동물은 온도 23±3℃, 상대습도 55±15%, 환기횟수 10-20회/hr, 조명시간 12시간(오전 8시 점등~오후 8시 소등) 및 조도 150~300 Lux로 유지되는 한남대학교 대덕캠퍼스 동물실에서 사육하였다.
암세포 이식은 배양 최종일에 모든 세포를 수거하여 계수하고 PBS를 이용하여 인체 유래 대장암 세포주 HCT116 농도를 5×106 cells/㎖로 조절하였다. 이렇게 조절된 세포 배양액을 마우스당 0.2㎖(1×106 cells/mouse)씩 우측의 견갑부와 흉벽사이의 액와 부위 피하에 주입하였다.
멸균한 PBS에 용해시킨 Tr-9의 투여는 1일 1회 마우스 당 1mM의 Tr-9 200㎕를 복강 투여하였으며, 모든 동물은 약물(Tr-9) 투여 개시 직전, 암세포 이식 후 2일째부터 21일까지 총 9회 체중을 측정하였다(표 7).
그 결과, 하기 표 7에 개시한 바와 같이 약물(Tr-9 및 토릴린) 투여에 따른 체중의 차이는 거의 없는 것으로 나타났다.
그룹 (n=4) |
약물 처리 후 일 수 | |||||||||
0일 | 2일 | 5일 | 7일 | 9일 | 11일 | 14일 | 16일 | 18일 | 21일 | |
대조군 | 100.0±0.0 | 98.1±2.5 | 98.7±1.6 | 96.3±2.7 | 95.9±5.0 | 95.6±4.8 | 96.8± 6.3 |
98.4± 6.4 |
100.3±6.8 | 103.0±8.4 |
토릴린 | 100.0±0.0 | 100.5±1.8 | 101.4±2.7 | 98.4±2.7 | 98.4±2.8 | 98.8±3.2 | 98.2±4.3 | 98.6±4.9 | 100.0±5.3 | 101.8±7.3 |
Tr-9 | 100.0±0.0 | 99.7±1.7 | 100.5±3.2 | 99.9±4.1 | 99.8±4.9 | 98.6±3.5 | 99.7±4.5 | 98.5±6.0 | 100.4±5.5 | 102.4±7.0 |
상기 표 7에서, 데이터 값은 평균±표준편차이다.
체중 측정 후, CO2 가스를 이용하여 치사시킨 후 종양을 분리하여 개체별로 버니어 캘리퍼스(vernier caliper)를 이용하여 3 방향을 측정한 후, 종양 크기의 변화를 (길이×폭×높이)/2의 계산 값으로 표현하였다(표 8).
하기 표 8 및 도 9에 개시한 바와 같이, 종양 크기는 종양 세포 이식 후 점진적으로 증가하였는데, 일자별로 비교하면, 토릴린 및 Tr-9을 투여한 군에서의 종양 크기가 대조군에 비해 종양 크기가 더 작은 것으로 나타났고, 14일 이후, 대조군에 대비한 본 발명의 Tr-9의 종양의 크기가 통계적으로 유의미하게 작은 것으로 나타났다. 즉, 본 발명의 Tr-9의 복강 투여에 의해 대장암 세포의 성장이 저해된 것이다. 본 발명의 Tr-9을 복강 투여한 군은 토릴린 복강 투여군에 비해 종양 크기가 10% 정도 더 감소한 것을 확인할 수 있었다.
한편, 표 9에 개시한 바, 21일째 종양의 무게도 아무것도 처리하지 않은 대조군에 비해 본 발명의 Tr-9 화합물을 복강 투여한 군에서의 종양 무게가 36% 정도 감소한 것을 확인하였다.
그룹 (n=4) |
종양 크기 증가량(Vt-V0) | ||||
대조군 | 토릴린 | 토릴린의 저해율(%) |
Tr-9 | Tr-9의 저해율(%) |
|
0일 | 0.0±0.0 | 0.0±0.0 | - | 0.0±0.0 | - |
2일 | 66.2±12.9 | 54.7±16.2 | 17.4 | 53.1±17.9 | 19.8 |
5일 | 180.8±37.5 | 151.4±33.3 | 16.3 | 139.4±40.3 | 22.9 |
7일 | 447.0±49.4 | 362.7±59.4 | 18.9 | 312.6±71.9 | 30.1 |
9일 | 699.1±70.7 | 565.9±142.4 | 19.1 | 453.9±112.5 | 35.1 |
11일 | 1029.3±115.5 | 816.9±248.1 | 20.6 | 648.7±112.0 | 37.0 |
14일 | 1378.0±81.8 | 1086.2±458.4 | 21.2 | 849.8±110.2 | 38.3 |
16일 | 1796.7±156.9 | 1319.9±614.0 | 26.5 | 1075.9±155.6 *** | 40.1 |
18일 | 2047.9±183.8 | 1555.6±640.5 * | 24.0 | 1326.9±216.2 *** | 35.2 |
21일 | 2638.0±345.6 | 1973.3±821.1 *** | 25.2 | 1690.3±144.2 *** | 35.9 |
그룹(n=4) | 21일째의 종양 무게(mg) | 대조군 대비 종양 무게 감소율(%) |
대조군 | 3.841±0.919 | - |
토릴린 | 2.846±0.834 | 25.9 |
Tr-9 | 2.476±0.308 * | 35.5 |
상기 표 8 및 9에서, 데이터는 평균±표준편차이고, *, ***은 대조군 대비 토릴린 또는 Tr-9 투여군의 종양 크기 증가량이 통계적으로 유의미하게 감소하였다는 것으로, *는 p<0.05이며, ***는 p<0.001이다. 종양 크기 증가량(△t)= Vt-Vo으로, Vt는 일자별로 종양의 크기를 측정한 값이고, Vo는 초기 종양 크기를 측정한 값이다.
Claims (7)
- 제2항에 있어서, 상기 항암은 폐암, 위암, 간암, 유방암, 대장암 및 췌장암 중에서 선택된 하나 이상의 암에 대한 항암인 것을 특징으로 하는 항암용 약학 조성물.
- 제2항에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물은 사상자로부터 분리한 것을 특징으로 하는 항암용 약학 조성물.
- 제2항에 있어서, 상기 유효성분 이외에 담체, 부형제 또는 희석제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 항암용 약학 조성물.
- 제6항에 있어서, 상기 유효성분 이외에 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 증진제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올 및 탄산음료에 사용되는 탄산화제 중에서 선택된 하나 이상을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 항암용 건강기능식품 조성물.
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