KR0159642B1 - 토릴린을 함유하는 항암제 활성 증강용 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 토릴린을 함유하는 항암제 활성증강용 조성물에 관한 것으로 , 사상자(Torilis japonica)로부터 분리, 정제된 토릴린 화합물, 그의 유도체 또는 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 약학 조성물은 항암제와 병용 투여할 때 부작용 없이 다중약제내성을 극복하여 항암제의 활성을 증강시킬 수 있는 유용한 약물이다.

Description

토릴린을 함유하는 항암제 활성 증강용 조성물
제 1도는 토릴린(torilin)의 자외부 흡수 스펙트럼을 도시한 것이고,
제 2도는 토릴린의 수소 핵자기 공명 스펙트럼을 도시한 것이며,
제 3도는 토릴린의 탄소핵자기 공명 스펙트럼을 도시한 것이다.
본 발명은 토릴린(torilin)을 함유하는 항암제 활성 증강용 약학 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 사상자(Torilis japonica)로부터 분리, 정제된 토릴린 화합물을 유효성분으로 포함함으로써 , 내성세포주에 대한 기존 항암제의 세포독성을 증강시켜 항암제의 치료효과를 증대시키기 위한 약학 조성물에 관한 것이다.
현재 사용되고 있는 60여종의 항암제는 증식속도가 빠른 혈액암 세포에 대해서는 상당한 치료효과를 보이는 반면, 증식속도가 느린 고형암 세포에 대해서는 뚜렷한 효과를 나타내지 못하고 있다. 또한 처음에는 탁월한 치료효과를 보이던 항암제의 경우도 치료를 계속하는 경우나 재발시에는, 암세포가 항암제에 대해 내성을 획득하여 더 이상의 치료효과를 나타내지 못한다. 이러한 약제내성을 나타내는 암세포들은 그 구조나 작용기전이 상이한 아드리아마이신(adriamycin), 콜히친(cholchicine), 빈브라스틴(vinblastin), 빈크리스틴(vincristine), 탁솔(taxol), 악티노마이신 D(actinomycin D) 등과 같은 여러 항암제에 대해 동시에 내성을 보이는 , 이른바 다중약제내성을 갖는다. [Fojo A. et al., Cancer Res, 45, 3002-3007(1985)].
현재까지 칼슘 길항약인 베라파밀(verapamil; Cancer Res. 45, 3002-3007(1985)), 트리플루오페라진(trifluoperazin)과 같은 칼모듈린 저해제, 항말라리아제인 퀴니딘(quinidine; Tsuro et al., Cancer Res. 44, 4303-4307(1984)) 등과 같은 몇 가지 화합물이 상기와 다른 다중약제내성을 나타내는 세포주를 감수성 세포주로 전환시켰다는 보고가 있으나, 이들 화합물은 부작용이 심하고 효용도가 낮기 때문에 항암제의 내성세포주에 대한 세포독성을 보다 효과적으로 증강시켜 치료효과를 증대시킬 수 있는 물질이 요구되고 있는 실정이다.
이에, 본 발명자들은 내성세포주의 약제내성을 보다 효과적으로 극복할 수 있는 물질을 개발하기 위해, 대표적인 항암제인 아드리아마이신으로 유도된 다중약제내성 세포주 MCF-7/ADR 및 빈브라스틴유도 다중약제내성 세포주 KB-V1 세포를 이용하여 천연약물로 부터 약제내성 조절작용을 갖는 화합물을 찾기 위한 연구를 진행하던 중, 사상자로부터 분리된 토릴린 화합물이 내성세포주 KB-V1 및 MCF-7/ADR 세포에 대한 항암제의 세포독성을 현저하게 향상시키는 것을 발견하여 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서 , 본 발명의 목적은 내성세포주에 대해 보다 강한 다중약제내성 조절작용을 나타내어 항암제의 활성을 증강시키는데 유용한 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 상기 목적을 달성하기 위하여 본 발명에서는 하기 구조식의 토릴린 화합물, 그의 유도체 또는 약학적으로 하용되는 염을 포함하는, 다중약제내성을 조절하여 항암제의 활성을 증강시키기 위한 약학 조성물이 제공된다. :
이하 본 발명을 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명에서 다중약제내성 조절작용을 갖는 토릴린 화합물은 민간에서 온신(溫腎), 상양(狀陽), 소염(消炎) 등의 약리 효과가 있는 것으로 알려져 있는 사상자(Torilis japonica)로부터 메탄올, 에탄올 또는 부탄올과 같은 유기용매를 사용하여 추출, 정제함으로써 얻을 수 있다. 예를 들면, 사상자를 음건한 뒤 세절하여 메탄올로 추출한 다음 추출액을 감압 농축한다. 이어서, 상기 메탄올 엑스(extract)를 디클로로메탄과 물로 분획하여 디클로로메탄 엑스를 얻은 다음 다시 헥산과 90% 메탄올로 분획하여 90% 메탄올 엑스를 수득한다. 수득된 메탄올 엑스를 100% 디클로로메탄, 95:5, 90:10 및 50:50의 디클로로메탄:메탄올 전개용매를 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 수행하여 분획 1 내지 5를 얻는다. 분획 1을 다시 10:1 및 5:1의 헥산:에틸아세테이트 전개용매를 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 수행하여 분획 6 내지 15를 얻은 후 분획 10을 분취 고속 액체 크로마토그래피(메탄올:물=65:35)를 행하여 토릴린을 수득한다. 토릴린은 상기 분획 10 및 11을 메탄올로 재결정하는 것에 의해서도 대량으로 얻을 수 있다.
이상과 같이 사상자의 추출액으로부터 분리, 정제하여 수득된 토릴린의 이화학적 특성은 다음과 같다.
(1) 물질의 성상 : 백색 무정형 분말
(2) 분자량 : 376
(3) 분자식 : C22H32O5
(4) 융점 : 78-80℃
(5) 자외부 흡수 스펙트럼(UVmax):234nm
메탄올중에서 측정한 자외부 흡수 스펙트럼은 제 1도에 나타낸 바와 같다.
(6) 수소 핵자기 공명 스펙트럼(CDC13, 300 MHz)
듀트로클로로포름(CDCl3)을 용매로 사용하고 테트라메틸실란(TMS)을 표준물질로 하여 측정한 수소 핵자기 공명 스펙트럼(1H-NMR)은 제 2도에 나타낸 바와 같다.
(7) 탄소 핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3, 75 MHz)
듀트로클로로포름(CDCl3)을 용매로 사용하고 테트라메틸실란(TMS)을 표준물질로 하여 측정한 탄소 핵자기 공명 스펙트럼(13C-NMR)은 제 3도에 나타낸 바와 같다.
(8) 용해성
메탄올, 에탄올, 에틸아세테이트, 아세톤 및 클로로포름에 용해성이고, 물에는 불용성이다.
(9) 고속 액체크로마토그래피(HPLC)에서의 분석
기기: 워터스(Waters) 모델(501 펌프)
칼럼: μ-Bondapak C18(φ 3.9 x 300 mm )
이동 용매: 물-메탄올(35:65)
검출기: UV 365 nm
체류시간(Rt): 17.8 분
(10) 화학구조식
본 발명에 있어서, 사상자로부터 분리된 토릴린 화합물은 다중약제내성을 나타내는 내성세포주, 특히 빈브라스틴 유도 내성세포주인 KB-V1과 아드리아마이신으로 유도시킨 인체유방암 내성세포주인 MCF-7/ADR 세포주의 내성을 조절하는 작용으로 하므로, 기존의 여러 항암제들과 병용 투여시 항암제의 세포독성을 현저히 증가시켜 항암제의 치료효과를 증대시킬 수 있다.
일반적으로, 상기와 같이 사상자로부터 분리된 토릴린은 그의 유도체 또는 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학 조성물의 형태로 제조할 수 있는데, 10 내지 5000㎍, 바람직하게는 50 내지 1000㎍의 양으로 빈브라스틴, 아드리아마이신, 탁솔 등과 같은 항암제들과 병용하여 사용할 수 있다.
이하 실시예에 의거하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하겠지만 이들 실시예는 본 발명의 바람직한 실시태양을 구체적으로 예시하기 위한 것이며 본 발명의 범위를 제한하려는 것이 아니다.
[실시예 1]
사상자로부터 토릴린 화합물의 분리 및 정제음건하여 세절한 사상자 3kg을 실온에서 메탄올로 2회 추출하고 감압농축시켜 291 g의 메탄올 엑스를 얻었다. 상기 메탄올 엑스를 디클로로메탄과 물로 분획하여 198g의 디클로로메탄 엑스를 얻은 다음, 다시 헥산과 90% 메탄올로 분획하여 90% 메탄올 엑스 115 g을 수득하였다.
이어서, 상기에서 얻어진 90% 메탄올 엑스를 100% 디클로로메탄, 95:5, 90:10 및 50:50의 디클로로메탄:메탄올 전개용매를 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 수행하여 분획 1 내지 분획 5를 얻은 다음, 이들 분획중 분획 1을 다시 10:1 및 5:1의 헥산:에틸 아세테이트전개용매를 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 수행하여 분획 6 내지 분획 15를 수득하였다. 얻어진 분획들중 분획 10을 분취 고속 액체 크로마토그래피(메탄올:물=65:35)를 행하여 토릴린에 해당하는 단일물질 1g을 수득하였다.
[실시예 2]
토릴린의 다중약제내성 조절작용의 검색
본 실시예에서는 본 발명에 따른 토릴린의 다중약제내성 조절활성을 알아보기 위해, 인체상피암 세포주(human epidermoid carcinomacell line)인 KB 3-1과 빈브라스틴으로 내성을 유도시킨 KB-V1, 인체 유방암 세포주(human brest cancer cell line)인 MCF-7와 아드리아마 이신으로 유도된 다중약제내성 세포주인 MCF-7/ADR을 사용하였다.
상기 KB 3-1 및 KB-V1 세포는 10% 소 태아 혈청(fetal calf serum)과 2mM 글루타민을 함유한 DMEM 배지(Dulbecco's modified Eagles Medium, Gibco 430-2800)에서 배양하였다. 이때 상기 KB-V1 세포주는 1㎍/ml의 빈브라스틴의 존재하에서 배양하였다. 한편으로 MCF-7와 MCF-7/ADR 세포는 10% 소 태아 혈청(fetal calf serum)과 2mM 글루타민을 함유한 RPMI 1640 배지(Gibco 430-1800)에서 배양하였다. 상기 세포주들의 배양은 모두 37℃, 5% CO2배양기에서 수행하였다.
먼저, 상기 내성세포주들의 항암제에 대한 내성을 알아보기 위해 감수성 세포주 KB 3-1과 MCF-7 세포주 및 내성 세포주 KB-V1과 MCF7/ADR 세포주 각각의 아드리아마이신, 빈브라스틴 및 탁솔에 대한 세포독성을 다음과 같이 측정하였다.
대수증식기에 있는 세포 각각을 96 웰(well) 마이크로플레이트(microplate)에 100㎕의 양으로 분주하였다. 분주 세포수는 각 세포주의 세포성장에 대한 예비 실험의 결과에 따라 0.5×104MCF-7 세포주, 1.0 x 104MCF-7/ADR 세포주, 2.5 × 103KB 3-1 세포주 및 5.0 × 103KB-V1 세포주로 조성하였다. 각각의 마이크로플레이트를 24시간동안 배양한 후, 단계별 희석한 각 항암제를 100㎕의 양으로 처리한 후 48시간동안 더 배양하여 SRB(Sulforhodamine B) 법에 의해 세포독성을 측정하였다. 즉, 냉 50% 트리클로로아세테이트(TCA) 용액 50㎕를 각각의 마이크로플레이트에 가하고 4℃에서 1 시간동안 배양하여 살아 있는 세포를 고정시킨 후 수돗물 로 5회 씻어낸 다음 건조시킨다.
그런 다음, 0.4% SRB 용액으로 30분간 염색한 다음 남아 있는 염색액을 1% 아세트산 용액으로 4회 씻어낸 후 10mM 트리스 염기(pH 10.5)에 용해시켜 570 nm에서 흡광도를 측정하였다. 세포성장의 저해도는 시료 처리군의 흡광도에 대한 대조군 흡광도의 백분율로 표시하고 각 세포주의 항암제 각각에 대한 50% 저해농도(IC50)를 Probit 법에 의해 구하였다. 내성 세포주의 각 항암제에 대한 상대적 내성도(Relative Resistance, R.R.)는 다음과 같이 구하였으며 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
다음으로 본 발명에 따른 토릴린 자체의 세포독성을 측정하기 위해, 상기에서 배양한 각 세포주들에 대하여 단계별로 희석한 토릴린시료 용액과 대조약물로서 베라파밀 시료용액을 사용하여 상기 세포독성 측정 방법과 같은 방법으로 측정하고 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
이번에는 토릴린의 다중약제내성 조절효과를 측정하기 위하여 상기 토릴린 시료 및 베라파밀 시료용액을 10% 저해농도 이하의 농도에서 단계별로 희석한 각 항암제들과 함께 처리하여 상기와 같은 방법으로 측정하였다. 이어서 내성세포주에 대한 각 항암제의 세포독성의 증가정도(degree of potentiation, D.P.)를 다음과 같이 측정하여 , 그 결과를 하기 표 3에 나타내었다.
상기 결과로부터 알 수 있듯이, 토릴린 자체의 세포독성은 감수성 세포주와 내성 세포주간에 큰 차이가 없었으나, 항암제의 세포독성 증가 효과에 있어서는 감수성 세포주인 KB-3-1 및 MCF-7에 대해서는 거의 영향을 미치지 않은 반면 다중약제내성 세포주인 KB-V1 및 MCF-7/ADR에 대해서는 항암제의 세포독성을 크게 증가시켜 다중약제내성 극복 효과를 입증하였다. 특히 , 토릴린은 10μM 농도에서 아드리아마이신, 빈브라스틴 및 탁솔의 KB-V1 세포에 대한 세포독성을 5 내지 60배 증가시켰으며, 특히 빈브라스틴, 탁솔 등에 대하여 높은 내성 극복효과를 나타내었다. 이는 칼슘 길항약인 베라파밀이 다중약제내성 조절작용을 나타내는 농도에서 강한 심장독성을 나타내는 등의 부작용이 보고되어 임상적으로 사용할 수 없었던 점을 고려할 때 , 이러한 용도에서 토릴린의 사용가능성을 시사하여 주는 매우 유용한 결과라 할 수 있다. 사상자에서 분리한 토릴린에 대해서는 아직 다른 약효는 밝혀지지 않았으나, 사상자가 전통적으로 한방의 각종 처방에 많이 사용되어 왔으며 심각한 부작용 등이 보고되지 않은 것으로 보아, 항암제의 다중약제내성 조절 목적으로 사용할 경우에도 부작용이 없는 유용한 약물이 될 수 있을 것으로 보인다.
이상과 같이, 본 발명에 따라 사상자로부터 분리, 정제된 토릴린은 빈브라스틴, 아드리아마이신, 탁솔 등과 같은 기존의 항암제와 병용 투여할 때 , 이들 항암제로 인하여 유도된 다중약제내성을 극복하여 부작용없이 항암제 활성을 증가시키는 약물로 유용함을 알 수 있다.

Claims (3)

  1. 활성 성분으로서 유효량의 토릴린을 약학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는, 암세포의 다중약제내성을 억제함으로써 암세포에 다중약제내성을 유도하는 항암제의 활성을 증강시키는 약학 조성물.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 토릴린이 사상자로부터 추출된 것임을 특징으로 하는 약학 조성물.
  3. 제 1항에 있어서, 상기 항암제가 빈브라스틴, 아드리아마이신 또는 탁솔인 약학 조성물.
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