KR101747044B1 - 크리스타진을 함유하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 신규한 크리스타진(cristazine) 화합물을 함유하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로, 본 발명에 따른 신규한 크리스타진(cristazine) 화합물은 정상세포에 대한 세포독성은 거의 없으면서, 특정 암세포(피부암, 자궁경부암, 간암)에 대한 세포독성은 매우 높으므로, 특정 암의 치료제로 유용할 수 있다.

Description

크리스타진을 함유하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물 {Phamaceutical composition for preventing or treating of cancers containing cristazine}
본 발명은 신규한 크리스타진(cristazine) 화합물을 함유하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
피부암은 성인의 경우 백인을 비롯한 피부색이 옅은 사람에게 흔히 발생하는 악성 피부질환으로, 주로 자외선 노출에 의해 발생한다. 예로는 기저세포암, 편평세포암, 흑색종, 카포시육종, 파젯병, 균상식육종 등이 포함된다. 병변이 눈에 잘 확인되기 때문에 진단과 치료가 쉬운 편이며, 다른 부위의 암에 비해 전이 확률이 낮아 사망률이 낮은 편이다. 서양인에 비해 동양인에게 발명률이 낮아 피부암에 대한 관심이 많이 낮은 편이며, 이에 대한 연구가 많이 더디어져 있다.
자궁경부암은 자궁암의 90% 이상을 차지하는 악성종양 유발 바이러스로 한국 여성에 있어서 발생 및 사망 빈도가 가장 높은 암 질환인데, 최근 들어 인체 파필로마바이러스(human papillomavirus, HPV)의 감염이 발암 기전에서 가장 중요하게 작용하는 인자인 것으로 밝혀졌다. 자궁암은 현재 개발도상국에 있어 여성의 암중 발생률이 가장 높으며, 매년 새로 발생하는 환자의 수가 약 50 만명에 이르는 것으로 보고된 바 있다.
간암은 세계적으로 가장 치명적인 암의 하나로, 우리나라를 비롯하여 아시아권 국가에서 특히 많이 발생하여 심각한 문제가 되고 있다. 간암의 90% 이상을 차지하는 고형 암종은 치료가 힘들고 예후도 매우 불량한데, 그 이유는 초기에는 별 증상이 없다가 발견 당시에는 치료가 불가능할 정도로 진행되었을 경우가 대부분이고, 또한 간암 환자의 80% 정도는 간경변에서 시작하여 그 합병증으로 사망하는 경우가 많기 때문이다. 이러한 간암의 치료에서 가장 중요한 방법은 수술로 제거하는 것이다. 수술로 암조직을 제거할 수 없는 경우 간이식, 간동맥 색전술, 경피적 에탄올 주입술, 면역화학요법 등을 사용한다. 간 절제술은 간암 환자 중에서 전이가 발생하지 않은 비교적 초기 환자의 치료법으로서, 현재 전체 간암 환자의 약 20% 내외가 간 절제술에 의한 치료를 받고 있으나, 간 절제술을 받은 간암환자의 경우에도 장기 생존율은 높지 않은 편이다. 특히, 수술 후 5년 이내 생존율이 30-40%정도로 사망하는 환자가 많은 실정이다. 또한, 수술요법은 출혈, 감염 등의 부작용이 발생될 수 있으며, 면역화학요법 시행시 면역억제제에 대한 과민반응, 오한 및 발열, 오심 및 구토, 전신 쇠약감, 식욕부진, 두통, 빈혈, 백혈구감소증 등이 발생할 수 있다.
따라서, 독성과 부작용이 적으면서 간암에 대한 항암효과를 나타내는 천연물을 찾아내기 위하여 많은 연구가 진행되고 있으며, 특히, 비교적 인체에 안전한 한약재를 이용한 항암 치료약 및 항암 치료보조제 개발 연구가 활발하게 진행되고 있다.
한편, 케토미움 크리스타튬(Chaetomium cristatum)은 곰팡이로서 흙, 공기나 식물 잔해에서 흔히 발견된다. 자연 상태에서 이 균류는 인간에게 감염을 유발하기도 하고, 그 추출물 및 2차 대산물은 다양한 생리활성 효과를 가지고 있다고 보고되어 있다. 그러나, 이 균류에서 추출된 신규 화합물인 크리스타진(cristazine)에 대한 항암효과 및 그 기작에 관해서는 아직 알려진 바가 없다.
이에, 본 발명자들은 크리스타진(cristazine)에 민감하게 반응하는 특정 암세포를 확인하였으며, 세포사멸 유도 활성을 통해 항암효과를 가짐에 따라 특정 암 예방 또는 치료에 유용함을 확인하고, 본 발명을 완성하였다.
등록특허공보 10-0401008호
본 발명의 목적은 신규한 크리스타진(cristazine) 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 크리스타진 화합물의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 크리스타진 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 크리스타진 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 암 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여,
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 크리스타진(cristazine) 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
Figure 112016084592504-pat00001
또한, 본 발명은 케토미움 크리스타튬(Chaetomium cristatum)을 CH2Cl2 및 MeOH 혼합용매로 추출하는 단계(단계 1);
단계 1에서 얻은 추출물을 실리카겔 속성크로마토그래피로 헥산 및 에틸아세테이트 혼합용매를 이용하여 분획하는 단계(단계 2);
상기 단계 2에서 얻은 분획물을 중압 액체 크로마토그래피로 H20 및 MeOH 혼합용매를 이용하여 조화합물을 얻는 단계(단계 3);
상기 단계 3에서 얻은 조화합물을 고속 액체 크로마토그래피로 H2O 및 MeOH 혼합용매를 이용하여 화합물을 얻는 단계(단계 4); 및
상기 단계 4에서 얻은 화합물을 H20 및 MeOH 혼합용매를 이용한 재결정으로 순수한 화합물을 얻는 단계(단계 5);
를 포함하는 상기 화학식 1로 표시되는 크리스타진 화합물의 제조방법을 제공한다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 크리스타진 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다. 여기서, 상기 암은 피부암, 자궁경부암 또는 간암이고, 바람직하게는 피부암 또는 자궁경부암이며, 특히 바람직하게는 피부암이다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 크리스타진 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 암 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다. 여기서, 상기 암은 피부암, 자궁경부암 또는 간암이고, 바람직하게는 피부암 또는 자궁경부암이며, 특히 바람직하게는 피부암이다.
본 발명에 따른 신규한 크리스타진(cristazine) 화합물은 정상세포에 대한 세포독성은 거의 없으면서, 특정 암세포(피부암, 자궁경부암, 간암)에 대한 세포독성은 매우 높으므로, 특정 암의 치료제로 유용할 수 있다.
도 1은 피부암 세포주 (A431)에 크리스타진을 농도별로 처리하였을 경우 세포생존율을 나타낸 그래프이다.
도 2는 자궁경부암 세포주 (HeLa)에 크리스타진을 농도별로 처리하였을 경우 세포생존율을 나타낸 그래프이다.
도 3은 간암 세포주 (SK-Hep1)에 크리스타진을 농도별로 처리하였을 경우 세포생존율을 나타낸 그래프이다.
도 4는 폐암 세포주 (A549)에 크리스타진을 농도별로 처리하였을 경우 세포생존율을 나타낸 그래프이다.
도 5는 피부암 세포주 (A431)에 실시예 1의 크리스타진을 처리할 경우 집락 형성 여부를 확인한 사진이다.
도 6은 크리스타진의 농도별 처리 12시간 후 caspase 단밸질 발현량을 확인한 웨스턴 블롯 평가 이미지이다.
도 7은 크리스타진 1μM 처리 후 시간별 caspase 단밸질 발현량을 확인한 웨스턴 블롯 평가 이미지이다.
도 8은 크리스타진의 농도별 처리 12시간 후 암세포 death receptor 발현량을 확인한 웨스턴 블롯 평가 이미지이다.
도 9는 크리스타진을 농도별로 처리할 경우 피부암 세포의 핵 모양을 관찰한 이미지이다.
도 10은 크리스타진을 농도별로 처리할 경우 DNA 전기영동 결과이다.
도 11은 크리스타진 0.5μM을 피부암 세포주 (A431)에 처리할 경우 세포분열을 확인한 도면이다.
도 12는 크리스타진을 농도별로 처리할 경우 tumor suppressor 단백질의 발현량을 웨스턴 블롯으로 확인한 결과이다.
약학적으로 허용가능한 염
본 발명에 실시예에 따른 크리스타진(Cristazine)은 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용될 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산부가염이 유용하다. 약학적으로 허용가능한 염이란 표현은 환자에게 비교적 비독성이고 무해한 유효작용을 갖는 농도로서 이 염에 기인한 부작용이 크리스타진의 염기 화합물의 이로운 효능을 떨어뜨리지 않는 크리스타진의 염기 화합물의 어떠한 유기 또는 무기 부가염을 의미한다.
이들 염은 유리산으로는 무기산과 유기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 브롬산, 질산, 황산, 과염소산, 인산 등을 사용할 수 있고, 유기산으로는 구연산, 초산, 젖산, 말레산, 푸마린산, 글루콘산, 메탄설폰산, 글리콘산, 숙신산, 타타르산, 갈룩투론산, 엠본산, 글루탐산, 아스파르트산, 옥살산, (D) 또는 (L) 말산, 말레산, 메테인설폰산, 에테인설폰산, 4-톨루엔술폰산, 살리실산, 시트르산, 벤조산 또는 말론산 등을 사용할 수 있다.
또한, 이들 염은 알칼리 금속염(나트륨염, 칼륨염 등) 및 알칼리 토금속염(칼슘염, 마그네슘염 등) 등을 포함한다. 예를 들면, 산부가염으로는 아세테이트, 아스파테이트, 벤즈에이트, 베실레이트, 바이카보네이트/카보네이트, 바이설페이트/설페이트, 보레이트, 캄실레이트, 시트레이트, 에디실레이트, 에실레이트, 포메이트, 퓨마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루큐로네이트, 헥사플루오로포스페이트, 하이벤제이트, 하이드로클로라이드/클로라이드, 하이드로브로마이드/브로마이드, 하이드로요오디드/요오디드, 이세티오네이트, 락테이트, 말레이트, 말리에이트, 말로네이트, 메실레이트, 메틸설페이트, 나프틸레이트, 2-나프실레이트, 니코티네이트, 나이트레이트, 오로테이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/수소 포스페이트/이수소 포스페이트, 사카레이트, 스테아레이트, 석시네이트, 타르트레이트, 토실레이트, 트리플루오로아세테이트, 알루미늄, 알기닌, 벤자틴, 칼슘, 콜린, 디에틸아민, 디올아민, 글라이신, 라이신, 마그네슘, 메글루민, 올아민, 칼륨, 나트륨, 트로메타민, 아연염 등이 포함될 수 있으며, 이들 중 하이드로클로라이드 또는 트리플루오로아세테이트가 바람직하다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법, 예를 들면, 크리스타진을 유기용매, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 아세톤, 메틸렌클로라이드, 아세토니트릴 등에 녹이고 유기산 또는 무기산을 가하여 생성된 침전물을 여과, 건조하여 제조되거나, 용매와 과량의 산을 감압 증류한 후 건조하거나 유기용매 하에서 결정화시켜셔 제조할 수 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용 가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 또한, 이에 대응하는 은 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 은 염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
나아가, 본 발명은 상기 크리스타진 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염뿐만 아니라, 이로부터 제조될 수 있는 가능한 용매화물, 수화물, 이성질체, 광학 이성질체 등을 모두 포함한다.
약학적 조성물
본 발명의 화합물은 임상 투여시에 경구 및 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있으며, 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 제조된다.
경구투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환자, 산제, 과립제, 캡슐제, 트로키제 등이 포함되며, 이러한 고형 제제는 하나 이상의 본 발명의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로스(sucrose), 락토오스(lactose) 또는 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한, 단순한 부형제 외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구 투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제 또는 시럽제 등이 해당되는데, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁용제, 유제, 동결건조제제, 좌제 등이 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세롤, 젤라틴 등이 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물의 인체에 대한 효과적인 투여량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환 정도에 따라 달라질 수 있으며, 일반적으로 약 0.001-100 mg/kg/일이며, 바람직하게는 0.01-35 mg/kg/일이다. 몸무게가 70㎏인 성인 환자를 기준으로 할 때, 일반적으로 0.07-7000 mg/일이며, 바람직하게는 0.7-2500 ㎎/일이며, 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정시간 간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수도 있다.
건강기능식품 조성물
본 발명에 따른 건강기능식품 조성물은 식품, 음료 등의 건강기능식품에 첨가할 수 있다.
상기 식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 상기 물질을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 드링크제, 육류, 소시지, 빵, 비스킷, 떡, 초콜릿, 캔디류, 스낵류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 알코올 음료 및 비타민 복합제, 유제품 및 유가공 제품 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 건강기능식품을 모두 포함한다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 또는 이의 식품학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 건강기능식품 조성물은 식품에 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효성분의 혼합량은 그의 사용 목적(예방 또는 개선용)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 건강기능식품 중의 상기 조성물의 양은 전체 식품 중량의 0.1 내지 90 중량부로 가할 수 있다. 그러나 건강 유지를 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있으며, 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있다.
본 발명의 건강기능식품 조성물은 지시된 비율로 필수 성분으로서 상기 화합물을 함유하는 외에는 다른 성분에는 특별한 제한이 없으며 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트라이톨 등의 당알코올이다. 상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진등) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 건강기능성 식품 조성물 100 당 일반적으로 약 1 내지 20 g, 바람직하게는 약 5 내지 12 g이다.
상기 외에 본 발명의 화학식 1의 화합물 또는 이의 식품학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 건강기능식품 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 본 발명의 건강기능식품 조성물은 천연 과일쥬스 및 과일쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다.
이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 그렇게 중요하진 않지만 본 발명의 화학식 1의 화합물 또는 이의 식품학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 건강기능식품 조성물 100 중량부 당 0.1 내지 약 20 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
이하, 본 발명을 하기의 실시예에 의하여 더욱 상세하게 설명한다. 단, 하기의 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기의 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
< 실시예 1> 케토미움 크리스타튬 ( Chaetomium cristatum ) 으로부터 크리스타진(cristazine)의 추출 및 분리
크리스타진(cristazine)의 분리를 위해, 순천만의 갯벌로부터 곰팡이의 한 종류인 케토미움 크리스타튬(Chaetomium cristatum)을 3.0 L 둥근 플라스크에서 1 L의 SWS 배지(0.1% soytone, 1.0% soluble starch, 100% seawater)에서 29℃에서 3주 동안 배양시켰다. 먼저, 배양액을 면보로 여과하여 균사체와 배지를 분리하였으며, 분리된 균사체를 CH2Cl2-MeOH (1:1)로 3회 추출하여 얻은 추출액을 증발농축하여 26 mg의 추출물을 획득하였으며, 추출물은 실리카겔 속성크로마토그래피(Si gel flash chromatography)에 주입하였다. 용매 n-hexane과 EtOAc를 이용하여 0-100% EtOAc의 농도경사 조건에서 6개의 분획을 획득하였으며, 그 중 3번 분획(n-hexane:EtOAc=5:1)을 이용하여 중압 액체 크로마토그래피(Medium-pressure liquid chromatography, MPLC)를 진행하였다. MPLC는 ODS 컬럼을 이용하여 H2O-MeOH 농도경사(H2O:MeOH = 3:1 및 5:1)에서 진행하여 조추출물 1, 2번을 얻었으며, 이 추출물은 C18 컬럼을 이용하여 50-100% MeOH 농도경사의 조건에서 30분간 분리하여, 목적의 크리스타진(cristazine) 0.425mg을 획득하였다. 획득한 크리스타진은 무색의 고체물질이며, EI-MS를 통해 분자량 646 M.W.을 확인하였으며, NMR 분석(하기 표 1)을 통해 구조를 확인하였다.
[α]D 20 +220 (c=0.3, CHCl3);
mp 249-250℃;
UV λmax (MeOH) nm (log ε) 275 (sh) (4.8), 288 (sh) (5.6), 295 (6.6);
CD λmax ( MeOH) n m ( Δε) 303 (+12.2), 269 (3.7), 238 (+31.9), 220 (+7.7), 202 (+26.9);
IR (KBr) cm1: 3484, 3355, 1681, 1608, 1457, 1345, 1203, 1062, 744;
Low resolution (LR)-EI-MS m/z : 414 ([M+HCOCH3]+232) (rel. int. 15), 299 (46), 285 (13), 283 (34), 281 [299CH3]+ (18), 269 (16), 266 [281CH3]+ (12), 253 [285S]+ (14), 245 (16), 238 [285SCH3]+(4), 231 (1), 216 [231CH3]+ (2), 196 [231+HHCl]+ (1), 195 [231HCl]+ (2), 182 [231+HCH3Cl]+ (49), 181 [231CH3Cl]+(6), 173 [231HNCH2CH2NH]+ (4), 170 (17), 169 (24), 166 [196(CH3)2]+ (1), 156 (20), 155 [170CH3]+ (100), 130 [361231]+ (66), 129 (15), 128 (21), 116 [Indolyl]+ (4), 115 [Indolyl]+ (6), 114 (7), 101 (27), 77 (19), 56 (18), 43 [COCH3]+(3), 42 [43-H]+ (23);
LR-FAB-MS m/z : 646 [M+HCOCH3]+, 613 [646SH]+;
High resolution (HR)-EI-MS m/z : 43.0186 [COCH3]+ (Calcd for C2H3O, 43.0184) (+5.0 ppm/+0.2 mmu);
HR-FAB-MS m/z: 646.1868 [M+HCOCH3]+ (Calcd for C31H31ClN8O4S, 646.1878) (1.4 ppm/0.9 mmu).
Position δH (mult, J in Hz) δC, mult
1 　 165.3, qCc
3 　 77.2, qCe
4 　 165.4, qCc
5 6.14, d (1.6) 80.2, CH
6 7.32, br s 　
6a 　 149.1, qC
7 6.73, d (7.5) 110.3, CH
8 7.14, dd (7.5, 7.5) 130.5, CH
9 6.71, dd (7.5, 7.0) 118.4, CH
10 7.37, d (7.0) 124.6, CH
10a 　 127.2, qC
10b 　 73.5, qCd
11 3.64, d (15.1) 42.0, CH2
3.99, d (15.1)
11a 73.7, qCd
12 　 206.5, qC
13 2.08, s 30.7, CH3
14 2.92, s 27.9, CH3
　
1' 165.2, qCc
3' 75.9, qC
4' 161.0, qC
6' 77.0, qCe
7' 3.81, AB q (15.5) 26.5, CH2
8' 107.8, qC
9' 7.31, s 127.0, CH
10'a 133.8, qC
11' 7.48, d (8.0) 111.4, CH
12' 7.15, dd (8.5, 8.0) 122.1, CH
13' 7.12, dd (8.5, 7.5) 119.8, CH
14' 7.81, d (7.5) 119.6, CH
14'a 129.9, qC
15' 3.11, sb 27.8, CH3 f
16' 5.89, t (5.5)
17' 4.23, dt (12.5, 5.5) 59.2, CH2
18' 4.31, dt (12.5, 5.5) 58.7, CH2
19' 5.94, t (5.5) 　
20' 3.10, sb 27.7, CH3 f
a Recorded in DMSO-d 6at400MHz(1H)and100MHz(13C).
b~ fInterchangeable.
< 실험예 1> 크리스타진(cristazine)의 다양한 암 세포독성 평가
실시예 1에서 얻은 크리스타진이 다양한 암세포에서 독성을 나타내는지 알아보기 위해 다음과 같이 실험하였다.
세포주 및 배양
피부암 세포주 A431, 자궁경부암 세포주 HeLa, 간암 세포주 SK-Hep1, 폐암 세포주 A549는 American Tissue Culture Collection로부터 얻었다. A431 및 HeLa 세포는 4.5 g/L glucose가 포함된 Dulbeccos Modified Eagles Medium(DMEM) (Cellgro)을 이용하여 배양하였으며, Sk-Hep1 세포는 Earle’s Balanced Salts가 포함된 Eagle's minimum essential medium을 이용하여 배양하였다. A549 세포는 L-gultamine이 포함된 Roswell Park Memorial Institue medium 1640 배지를 이용하여 배양하였다.
본 실험의 모든 세포주들은 10%의 열 불활성화된 Fetal bovine serum, 1%의 100 U/ml 페니실린 및 100 ug/ml 스트렙토마이신을 포함하는 배지에서 37℃, 5% CO2의 조건에서 배양되었다.
세포독성 실험방법
세포독성을 확인하기 위해, 상기에서 준비한 세포주를 이용하여 Cell viability assay를 실시하였다. 구체적으로, 피부암 세포주 A431, 자궁경부암 세포주 HeLa, 간암 세포주 SK-Hep1, 폐암 세포주 A549 각각을 1×104 cells 밀도로 100 μL 배지에 현탁시켜 96-웰 플레이트 3개에 분주한 후 24시간 배양시켰다. 그런 다음 다양한 농도의 크리스타진(Cristazine)을 상기 세포에 처리하여 12시간(A431, HeLa) 및 24시간(Sk-Hep1, A549) 배양한 후 새 배지로 교환한 뒤, 10 μL의 WST-1 용액을 첨가하여 3시간 동안 반응시켰다. 반응 흡광도는 ELISA reader를 이용하여 460 nm에서 측정하였다. 실험 결과는 평균±표준편차로 나타냈으며, 억제 그래프는 대조군 값과 관련된 각각의 농도로부터 얻어진 평균값을 이용해 도출하였다.
실험결과
도 1은 피부암 세포주 (A431)에 크리스타진을 농도별로 처리하였을 경우 세포생존율을 나타낸 그래프이다.
도 2는 자궁경부암 세포주 (HeLa)에 크리스타진을 농도별로 처리하였을 경우 세포생존율을 나타낸 그래프이다.
도 3은 간암 세포주 (SK-Hep1)에 크리스타진을 농도별로 처리하였을 경우 세포생존율을 나타낸 그래프이다.
도 4는 폐암 세포주 (A549)에 크리스타진을 농도별로 처리하였을 경우 세포생존율을 나타낸 그래프이다.
도 1-4에 나타난 바와 같이, 피부암, 자궁경부암 및 간암 세포주에서 크리스타진(cristazine) 처리 농도에 의존적으로 세포 생존율이 두드러지게 감소되는 것을 확인할 수 있었다. 특히, 피부암 및 자궁경부암 세포주에서 두드러진 세포 억제가 나타났다. 한편, 폐암 세포주는 크리스타진 처리에 따른 세포 독성이 거의 나타나지 않아, 크리스타진이 특정 암에 선택적으로 항암활성을 나타냄을 알 수 있었다.
< 실험예 2> 크리스타진의 피부암 세포주의 집락 형성 억제 평가
실시예 1에서 얻은 크리스타진이 피부암 세포의 집락 형성 억제를 평가하기 위하여 다음과 같이 실험하였다.
구체적으로, 피부암 세포주 (A431)는 4.5 g/L glucose가 포함된 Dulbeccos Modified Eagles Medium(DMEM) (Cellgro)을 이용하여 배양하였고, 1×104 cells 밀도로 100 μL 배지에 현탁시켜 96-웰 플레이트에 분주한 후 24시간 배양시켜 대조군(Control) 사진을 촬영하였다. 다음으로, 크리스타진(Cristazine)을 0.5 μM 농도로 처리하고 12시간 후에 사진을 촬영하여, 대조군과 집락 형성 여부를 비교하였다.
도 5는 피부암 세포주 (A431)에 실시예 1의 크리스타진을 처리할 경우 집락 형성 여부를 확인한 사진이다.
도 5에 나타난 바와 같이, 크리스타진을 처리한 경우 피부암 세포주는 집락을 형성하지 않는 것을 알 수 있었다.
< 실험예 3> 크리스타진의 암세포 자살 관련 단백질인 caspase의 활성 평가
실시예 1에서 제조한 크리스타진이 암세포 자살 관련 단백질인 caspase 발현량에 어떠한 영향을 미치는지 알아보기 위하여, Western blot analysis를 통하여 caspase 단백질의 발현량을 확인하였다.
도 6은 크리스타진의 농도별 처리 12시간 후 caspase 단밸질 발현량을 확인한 웨스턴 블롯 평가 이미지이다.
도 7은 크리스타진 1μM 처리 후 시간별 caspase 단밸질 발현량을 확인한 웨스턴 블롯 평가 이미지이다.
도 6-7에 나타난 바와 같이, 크리스타진을 처리한 경우 암세포 자살 관련 단백질인 caspase 발현량이 증가하는 것을 알 수 있었다.
< 실험예 4> 크리스타진의 항암 활성 기작 평가
실시예 1에서 얻은 크리스타진의 항암 활성 기작을 알아보기 위하여, 처리 농도에 따른 암 세포자살 기작인 death receptor 발현량을 Western blot analysis를 통하여 확인하였다.
도 8은 크리스타진의 농도별 처리 12시간 후 암세포 death receptor 발현량을 확인한 웨스턴 블롯 평가 이미지이다.
도 8에 나타난 바와 같이, 크리스타진은 세포자살 기작인 death receptor의 활성을 통해서 세포 신호전달이 일어나고, 이에 세포 사멸이 이루어짐을 알 수 있었다.
< 실험예 5> 크리스타진의 세포 자살 기작의 마지막 단계인 DNA 절단 평가
실시예 1에서 얻은 크리스타진을 피부암 세포주 (A431)에 처리한 후 DAPI(4',6-diamidino-2-phenylindol) 시약을 이용하여 형광염색한 결과를 도 9에 나타내었고, DNA 전기 영동한 결과를 도 10에 나타내었다.
도 9는 크리스타진을 농도별로 처리할 경우 피부암 세포의 핵 모양을 관찰한 이미지이다.
도 10은 크리스타진을 농도별로 처리할 경우 DNA 전기영동 결과이다.
도 9-10에 나타난 바와 같이, 도 9에서 크리스타진 처리 농도가 증가할수록 피부암 세포의 핵 모양이 불분명하고 DNA가 응집되어 있는 것을 확인할 수 있었다. 또한, 도 10에서 DNA 전기영동한 결과 크리스타진 처리 농도가 높아질수록 DNA 끌림 현상이 증가함을 확인할 수 있었다.
< 실험예 6> 크리스타진의 피부암 세포주의 세포분열 및 tumor suppressor 단백질의 발현량 평가
실시예 1에서 얻은 크리스타진 0.5μM을 피부암 세포주 (A431)에 처리할 경우 세포분열에 미치는 영향을 도 11에 나타내었고, 이와 관련된 tumor suppressor 단백질의 발현량을 Western blot analysis를 통해 확인하여 도 12에 나타내었다.
도 11은 크리스타진 0.5μM을 피부암 세포주 (A431)에 처리할 경우 세포분열을 확인한 도면이다.
도 12는 크리스타진을 농도별로 처리할 경우 tumor suppressor 단백질의 발현량을 웨스턴 블롯으로 확인한 결과이다.
도 11-12에 나타난 바와 같이, 도 11에서 크리스타진을 처리하였을 때 피부암 세포의 세포분열이 정지되어 세포 분열 중 G1/S기에서 정지된 것을 알 수 있었다. 도 12에서, 크리스타진 처리 농도가 증가할수록 tumor suppressor 단백질 발현량도 증가하는 것을 확인할 수 있었다.
약제의 제조예
본 발명에 따른 크리스타진은 목적에 따라 여러 형태로 제제화가 가능하다. 하기는 본 발명에 따른 크리스타진을 활성성분으로 함유시킨 몇몇 제제화 방법을 예시한 것으로 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
<약제 제조예 1> 산제의 제조
화학식 1로 표시되는 화합물 2 g
유당 1 g
상기의 성분을 혼합한 후, 기밀포에 충진하여 산제를 제조하였다.
<약제 제조예 2> 정제의 제조
화학식 1로 표시되는 화합물 100 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유 당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조하였다.
<약제 제조예 3> 캡슐제의 제조
화학식 1로 표시되는 화합물 100 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유 당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 캡슐제의 제조방법에 따라서 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.
<약제 제조예 4> 주사제의 제조
화학식 1로 표시되는 화합물 10 ㎍/㎖
묽은 염산 BP pH 3.5로 될 때까지
주사용 염화나트륨 BP 최대 1 ㎖
적당한 용적의 주사용 염화나트륨 BP 중에 본 발명에 따른 크리스타진을 용해시키고, 생성된 용액의 pH를 묽은 염산 BP를 사용하여 pH 3.5로 조절하고, 주사용 염화나트륨 BP를 사용하여 용적을 조절하고 충분히 혼합하였다. 용액을 투명 유리로 된 5 ㎖ 타입 I 앰플 중에 충전시키고, 유리를 용해시킴으로써 공기의 상부 격자하에 봉입시키고, 120 ℃에서 15 분 이상 오토클래이브시켜 살균하여 주사액제를 제조하였다.
<약제 제조예 5> 액제의 제조
화학식 1로 표시되는 화합물 100 mg
이성화당 10 g
만니톨 5 g
정제수 적량
통상의 액제의 제조방법에 따라, 정제수에 각각의 성분을 가하여 용해시키고 레몬 향을 가한 다음 상기의 성분을 혼합한 다음 정제수를 가하여 전체 100 mL로 조절한 후 갈색 병에 충진하고 멸균시켜 액제를 제조하였다.
건강기능식품의 제조예
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 목적에 따라 여러 형태의 건강기능식품으로 제조 가능하다. 하기는 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 활성성분으로 함유시킨 몇몇 건강기능식품의 제조방법을 예시한 것으로 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
<건강기능식품 제조예 1> 건강기능식품의 제조
화학식 1로 표시되는 화합물 100 mg
비타민 혼합물 적량
비타민 A 아세테이트 70 μg
비타민 E 1.0 mg
비타민 B1 0.13 mg
비타민 B2 0.15 mg
비타민 B6 0.5 mg
비타민 B12 0.2 μg
비타민 C 10 mg
비오틴 10 μg
니코틴산아미드 1.7 mg
엽산 50 μg
판토텐산 칼슘 0.5 mg
무기질 혼합물 적량
황산제1철 1.75 mg
산화아연 0.82 mg
탄산마그네슘 25.3 mg
제1인산칼륨 15 mg
제2인산칼슘 55 mg
구연산칼륨 90 mg
탄산칼슘 100 mg
염화마그네슘 24.8 mg
상기의 비타민 및 미네랄 혼합물의 조성비는 비교적 건강기능성 식품에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하며, 통상의 건강기능성 식품 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 과립을 제조하고, 통상의 방법에 따라 건강기능성 식품 조성물 제조에 사용할 수 있다.
<건강기능식품 제조예 2> 건강 기능 음료의 제조
화학식 1로 표시되는 화합물 100 mg
구연산 100 mg
올리고당 100 mg
매실농축액 2 mg
타우린 100 mg
정제수를 가하여 전체 500 mL
통상의 건강음료 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 약 1시간 동안 85℃에서 교반 가열한 후, 만들어진 용액을 여과하여 멸균된 1 용기에 취득하여 밀봉 멸균한 뒤 냉장 보관한 다음 본 발명의 건강음료 조성물 제조에 사용한다. 상기 조성비는 비교적 기호 음료에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 수요계층, 수요국가, 사용 용도 등 지역적, 민족적 기호도에 따라서 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하다.

Claims (10)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 크리스타진(cristazine) 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
    [화학식 1]
    Figure 112016084592504-pat00002

  2. 케토미움 크리스타튬(Chaetomium cristatum)을 CH2Cl2 및 MeOH 혼합용매로 추출하는 단계(단계 1);
    단계 1에서 얻은 추출물을 실리카겔 속성크로마토그래피로 헥산 및 에틸아세테이트 혼합용매를 이용하여 분획하는 단계(단계 2);
    상기 단계 2에서 얻은 분획물을 중압 액체 크로마토그래피로 H20 및 MeOH 혼합용매를 이용하여 조화합물을 얻는 단계(단계 3);
    상기 단계 3에서 얻은 조화합물을 고속 액체 크로마토그래피로 H2O 및 MeOH 혼합용매를 이용하여 화합물을 얻는 단계(단계 4); 및
    상기 단계 4에서 얻은 화합물을 H20 및 MeOH 혼합용매를 이용한 재결정으로 순수한 화합물을 얻는 단계(단계 5);
    를 포함하는 제1항의 화학식 1로 표시되는 크리스타진 화합물의 제조방법.
  3. 제1항의 화학식 1로 표시되는 크리스타진 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 암은 피부암, 자궁경부암 또는 간암인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  5. 제4항에 있어서,
    상기 암은 피부암 또는 자궁경부암인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 암은 피부암인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  7. 제1항의 화학식 1로 표시되는 크리스타진 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 암 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 암은 피부암, 자궁경부암 또는 간암인 것을 특징으로 하는 건강기능식품 조성물.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 암은 피부암 또는 자궁경부암인 것을 특징으로 하는 건강기능식품 조성물.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 암은 피부암인 것을 특징으로 하는 건강기능식품 조성물.
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Chem. Commun, 48, 8760-8762, 2012.
Chem. Commun. 48, 8760-8762, 2012.
Fungal Diversity, 76(1), 11-26, 2016. 1월.

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