KR102058291B1 - 에스테르 및 산무수물 화합물 또는 이의 염을 포함하는 비만 및 간 질환 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents
에스테르 및 산무수물 화합물 또는 이의 염을 포함하는 비만 및 간 질환 예방 또는 치료용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 에스테르 및 산무수물 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 비만 및 간 질환 예방, 개선 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로, 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물은 STAMP2 발현을 증가시켜 지방생성을 억제하는 효과가 우수하므로, 비만, 비알콜성 지방간 질환, 간암 등을 예방, 개선 또는 치료하는데 유용하게 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 에스테르 및 산무수물 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 비만 및 간 질환 예방, 개선 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
비알콜성 지방간 질환(Nonalcoholic fatty liver disease; NAFLD)은 과량의 알콜을 섭취하지 않은 환자에서 간에서 지방이 축적 될 때 발생하는 지방간의 유형중 하나로, 염증 반응을 동반하지 않는 단순 지방간, 및 이에 의해 진전되며, 간세포의 염증반응, 간섬유화 및 간경화를 포함하는 넓은 범위의 질환을 의미한다. 비알콜성 지방간 질환은 초기 단계에서 발견시 좋은 결과를 얻을 수 있으나, 그렇지 않을 경우 다양한 이유로 인하여 비알코올성 지방간염(NASH)으로 진행될 수 있고, 더 나아가서 간경변증과 간암을 일으킬 수 있다.
비알콜성 지방간 질환은 원인에 따라 원발성과 속발성으로 나뉘는데 원발성은 대사 증후군의 특징인 고지혈, 당뇨, 또는 비만 등에 의해 발생되며, 속발성은 영양적 원인(급격한 체중 감소, 기아, 장 우회술), 다양한 약물, 독성 물질(독버섯, 세균 독소), 대사성 원인 및 기타 요인에 의해 발생한다. 원발성 요인인 대사증후군의 중요한 특징인 당뇨 및 비만과 관련된 비알콜성 지방간 질환의 발생율은 당뇨 환자의 약 50%, 비만 환자의 약 76%로, 비만한 당뇨 환자에서 거의 대부분 비알콜성 지방간 질환이 발생하는 것으로 알려져 있다.
STAMP2(Six-transmembrane protein of prostate 2)는 지방세포의 생성과 대사에 관여하는 세포로서, 지방생성을 감소시키는 역할을 하며, 산화스트레스를 유발해 암세포의 성장을 억제한다. 최근, STAMP2가 고지방식으로 인한 NAFLD의 유도를 억제할 수 있으며, STAMP2 아데노바이러스를 통한 과발현은 고지방식으로 인한 지방간과 인슐린내성을 완화시키며, 이에 따라 NAFLD를 예방·치료하는데 적절한 치료표적이 될 수 있음이 보고된 바 있다.
한편, 에스테르(ester) 반응은 일반적으로 유기산 또는 무기산과 알코올에서 물분자가 탈리하여 생성되는 화합물을 얻는 반응이며, 산무수물(acid anhydride) 형성 반응은 두 산으로부터 물 분자를 제거함으로써 산무수물을 얻는 반응이다.
이에 본 발명자들은, 6종의 에스테르 화합물과 6종의 산무수물 화합물을 합성하였으며, 상기 12종의 화합물이 STAMP2 발현을 증가시켜 지방생성을 억제할 수 있음을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
Hye Y.Kim et al., Hepatic STAMP2 alleviates high fat diet-induced hepatic steatosis and insulin resistance, Journal of Hepatology, 63(2):477-485, 2015.
본 발명의 목적은 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 비만 예방, 개선 또는 치료용 약학적, 건강기능식품 및 건강식품 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 간 질환 예방, 개선 또는 치료용 약학적, 건강기능식품 및 건강식품 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여,
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 비만 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
상기 화학식 1에 있어서,
R은 C1-15의 직쇄 또는 측쇄 알킬 및 
로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기이고,
R1은 
, 
, 
, 
, 
및 
로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기이며,
R2는 
, 
, 
및 
로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기이다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 식품학적으로 허용가능한 염을 포함하는 비만 예방 또는 개선용 건강기능식품 및 건강식품 조성물을 제공한다.
또한, 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 간 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
상기 화학식 1에 있어서,
R은 C1-15의 직쇄 또는 측쇄 알킬 및 
로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기이고,
R1은 
, 
, 
, 
, 
및 
로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기이며,
R2는 
, 
, 
및 
로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기이다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 식품학적으로 허용가능한 염을 포함하는 간 질환 예방 또는 개선용 건강기능식품 및 건강식품 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물은 STAMP2 발현을 증가시켜 지방생성을 억제하는 효과가 우수하므로, 비만, 비알콜성 지방간 질환, 간암 등을 예방, 개선 또는 치료하는데 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 실시예 1 및 실시예 2의 화합물 처리 농도에 따른 HepG2 세포에 대한 세포 독성을 확인하기 위하여 MTT assay를 통해 흡광도를 측정한 결과를 나타낸 그래프이다; (a) 및 (b) 실시예 1, (c) 및 (d) 실시예 2.
도 2는 본 발명에 따른 실시예 1 및 실시예 2의 화합물 처리 농도에 따른 HepG2 세포에서의 STAMP2 및 GAPDH 발현 양상을 확인한 western blot 분석 결과를 나타낸 이미지이다.
도 3은 본 발명에 따른 실시예 1의 화합물을 농도별(0μM, 200μM 및 500μM)로 처리한 0.1% 소혈청알부민 함유 DMEM(BSA 0.1%) 또는 이에 올레인산 500μM을 첨가한 DMEM(OA 500μM) 배지에서 HepG2 세포를 Oil red O 염료로 염색하고, 염색된 세포를 관찰한 결과를 나타낸 현미경 이미지이다.
도 4는 본 발명에 따른 실시예 1의 화합물을 농도별(0μM, 200μM 및 500μM)로 처리한 BSA 0.1% 또는 OA 500μM 배지에서 HepG2 세포를 Oil red O 염료로 염색하고, 500nm 파장에서 염색된 Oil red O 염료의 흡광도를 측정한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 5는 본 발명에 따른 실시예 2의 화합물을 농도별(0μM, 200μM 및 500μM)로 처리한 BSA 0.1% 또는 OA 500μM 배지에서 HepG2 세포를 Oil red O 염료로 염색하고, 염색된 세포를 관찰한 결과를 나타낸 현미경 이미지이다.
도 6은 본 발명에 따른 실시예 2의 화합물을 농도별(0μM, 200μM 및 500μM)로 처리한 BSA 0.1% 또는 OA 500μM 배지에서 HepG2 세포를 Oil red O 염료로 염색하고, 500nm 파장에서 염색된 Oil red O 염료의 흡광도를 측정한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 7은 본 발명에 따른 실시예 1의 화합물을 농도별(0μM, 200μM 및 500μM)로 처리한 BSA 0.1% 또는 OA 500μM 배지에서 배양된 HepG2 세포에서의 STAMP2 및 GAPDH 발현 양상을 확인한 western blot 분석 결과를 나타낸 이미지이다.
도 8는 본 발명에 따른 실시예 2의 화합물을 농도별(0μM, 200μM 및 500μM)로 처리한 BSA 0.1% 또는 OA 500μM 배지에서 배양된 HepG2 세포에서의 STAMP2 및 GAPDH 발현 양상을 확인한 western blot 분석 결과를 나타낸 이미지이다.
도 2는 본 발명에 따른 실시예 1 및 실시예 2의 화합물 처리 농도에 따른 HepG2 세포에서의 STAMP2 및 GAPDH 발현 양상을 확인한 western blot 분석 결과를 나타낸 이미지이다.
도 3은 본 발명에 따른 실시예 1의 화합물을 농도별(0μM, 200μM 및 500μM)로 처리한 0.1% 소혈청알부민 함유 DMEM(BSA 0.1%) 또는 이에 올레인산 500μM을 첨가한 DMEM(OA 500μM) 배지에서 HepG2 세포를 Oil red O 염료로 염색하고, 염색된 세포를 관찰한 결과를 나타낸 현미경 이미지이다.
도 4는 본 발명에 따른 실시예 1의 화합물을 농도별(0μM, 200μM 및 500μM)로 처리한 BSA 0.1% 또는 OA 500μM 배지에서 HepG2 세포를 Oil red O 염료로 염색하고, 500nm 파장에서 염색된 Oil red O 염료의 흡광도를 측정한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 5는 본 발명에 따른 실시예 2의 화합물을 농도별(0μM, 200μM 및 500μM)로 처리한 BSA 0.1% 또는 OA 500μM 배지에서 HepG2 세포를 Oil red O 염료로 염색하고, 염색된 세포를 관찰한 결과를 나타낸 현미경 이미지이다.
도 6은 본 발명에 따른 실시예 2의 화합물을 농도별(0μM, 200μM 및 500μM)로 처리한 BSA 0.1% 또는 OA 500μM 배지에서 HepG2 세포를 Oil red O 염료로 염색하고, 500nm 파장에서 염색된 Oil red O 염료의 흡광도를 측정한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 7은 본 발명에 따른 실시예 1의 화합물을 농도별(0μM, 200μM 및 500μM)로 처리한 BSA 0.1% 또는 OA 500μM 배지에서 배양된 HepG2 세포에서의 STAMP2 및 GAPDH 발현 양상을 확인한 western blot 분석 결과를 나타낸 이미지이다.
도 8는 본 발명에 따른 실시예 2의 화합물을 농도별(0μM, 200μM 및 500μM)로 처리한 BSA 0.1% 또는 OA 500μM 배지에서 배양된 HepG2 세포에서의 STAMP2 및 GAPDH 발현 양상을 확인한 western blot 분석 결과를 나타낸 이미지이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
비만 예방 또는 치료용 약학적 조성물
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 비만 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
상기 화학식 1에 있어서,
R은 C1-15의 직쇄 또는 측쇄 알킬 및 
로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기이고,
R1은 
, 
, 
, 
, 
및 
로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기이며,
R2는 
, 
, 
및 
로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기이다.
이때, R과 R2는 서로 상이한 치환기이다.
바람직하게, 상기 C1-15의 직쇄 또는 측쇄 알킬은 
또는 
일 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화합물 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것일 수 있다.
1) 2-(4-이소부틸페닐)프로파노익 2-프로필펜타노익 안히드라이드;
2) 도데카노익 2-(4-이소부틸페닐)프로파노익 안히드라이드;
3) 도데카노익 2-프로필펜타노익 안히드라이드;
4) 2-아세톡시벤조익 2-프로필펜타노익 안히드라이드;
5) 2-아세톡시벤조익 2-도데카노익 안히드라이드;
6) 2-아세톡시벤조익 2-(4-이소부틸페닐)프로파노익 안히드라이드;
7) (E)-4-(3-히드록시-5-((2-프로필펜타노일)옥시)스티릴)페닐-2-프로필펜타노에이트;
8) (E)-5-4-((2-프로필펜타노일)옥시)스티릴)-1,3-페닐렌-비스-2-프로필펜타노에이트;
9) 4-아세트아미도페닐-2-프로필펜타노에이트;
10) 4-아세트아미도페닐도데카노에이트;
11) (E)-5-(4-히드록시스티릴)-1,3-페닐렌 다이도데카노에이트; 및
12) (E)-5-(4-(도데카노일옥시)스티릴)-1,3-페닐렌 다이도데카노에이트.
본 발명에 따른 약학적 조성물에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산부가염이 유용하다. 약학적으로 허용가능한 염이란 표현은 환자에게 비교적 비독성이고 무해한 유효작용을 갖는 농도로서 이 염에 기인한 부작용이 화학식 1의 염기 화합물의 이로운 효능을 떨어뜨리지 않는 화학식 1의 염기 화합물의 어떠한 유기 또는 무기 부가염을 의미한다. 이들 염은 유리산으로는 무기산과 유기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 브롬산, 질산, 황산, 과염소산, 인산 등을 사용할 수 있고, 유기산으로는 구연산, 초산, 젖산, 말레산, 푸마린산, 글루콘산, 메탄설폰산, 글리콘산, 숙신산, 타타르산, 갈룩투론산, 엠본산, 글루탐산, 아스파르트산, 옥살산, (D) 또는 (L) 말산, 말레산, 메테인설폰산, 에테인설폰산, 4-톨루엔술폰산, 살리실산, 시트르산, 벤조산 또는 말론산 등을 사용할 수 있다. 또한, 이들 염은 알칼리 금속염(나트륨염, 칼륨염 등) 및 알칼리 토금속염(칼슘염, 마그네슘염 등) 등을 포함한다. 예를 들면, 산부가염으로는 아세테이트, 아스파테이트, 벤즈에이트, 베실레이트, 바이카보네이트/카보네이트, 바이설페이트/설페이트, 보레이트, 캄실레이트, 시트레이트, 에디실레이트, 에실레이트, 포메이트, 퓨마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루큐로네이트, 헥사플루오로포스페이트, 하이벤제이트, 하이드로클로라이드/클로라이드, 하이드로브로마이드/브로마이드, 하이드로요오디드/요오디드, 이세티오네이트, 락테이트, 말레이트, 말리에이트, 말로네이트, 메실레이트, 메틸설페이트, 나프틸레이트, 2-나프실레이트, 니코티네이트, 나이트레이트, 오로테이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/수소 포스페이트/이수소 포스페이트, 사카레이트, 스테아레이트, 석시네이트, 타르트레이트, 토실레이트, 트리플루오로아세테이트, 알루미늄, 알기닌, 벤자틴, 칼슘, 콜린, 디에틸아민, 디올아민, 글라이신, 라이신, 마그네슘, 메글루민, 올아민, 칼륨, 나트륨, 트로메타민, 아연염 등이 포함될 수 있다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법, 예를 들면, 화학식 1로 표시되는 화합물을 유기용매, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 아세톤, 메틸렌클로라이드, 아세토니트릴 등에 녹이고 유기산 또는 무기산을 가하여 생성된 침전물을 여과, 건조하여 제조되거나, 용매와 과량의 산을 감압 증류한 후 건조하거나 유기용매 하에서 결정화시켜셔 제조할 수 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용 가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 또한, 이에 대응하는 은 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 은 염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
나아가, 본 발명에 따른 상기 화학식 1의 화합물은 이의 약학적으로 허용되는 염 뿐만 아니라, 이로부터 제조될 수 있는 가능한 용매화물, 수화물, 이성질체, 광학 이성질체 등을 모두 포함한다.
본 발명의 화합물은 임상 투여시에 경구 및 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있으며, 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 제조된다.
경구투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환자, 산제, 과립제, 캡슐제, 트로키제 등이 포함되며, 이러한 고형 제제는 하나 이상의 본 발명의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로스(sucrose), 락토오스(lactose) 또는 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한, 단순한 부형제 외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구 투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제 또는 시럽제 등이 해당되는데, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁용제, 유제, 동결건조제제, 좌제 등이 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세롤, 젤라틴 등이 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물의 인체에 대한 효과적인 투여량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환 정도에 따라 달라질 수 있으며, 일반적으로 약 0.001~100 mg/kg/일이며, 바람직하게는 0.01~35 mg/kg/일이다. 몸무게가 70 ㎏인 성인 환자를 기준으로 할 때, 일반적으로 0.07~7000 mg/일이며, 바람직하게는 0.7~2500 ㎎/일이며, 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정시간 간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수도 있다.
비만 예방 또는 개선용 건강기능식품 및 건강식품 조성물
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 식품학적으로 허용가능한 염을 포함하는 비만 예방 또는 개선용 건강기능식품 또는 건강식품 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
상기 화학식 1에 있어서,
R은 C1-15의 직쇄 또는 측쇄 알킬 및 
로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기이고,
R1은 
, 
, 
, 
, 
및 
로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기이며,
R2는 
, 
, 
및 
로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기이다.
이때, R과 R2는 서로 상이한 치환기이다.
바람직하게, 상기 C1-15의 직쇄 또는 측쇄 알킬은 
또는 
일 수 있다.
본 발명에 따른 건강기능식품 또는 건강식품 조성물에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화합물 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것일 수 있다.
1) 2-(4-이소부틸페닐)프로파노익 2-프로필펜타노익 안히드라이드;
2) 도데카노익 2-(4-이소부틸페닐)프로파노익 안히드라이드;
3) 도데카노익 2-프로필펜타노익 안히드라이드;
4) 2-아세톡시벤조익 2-프로필펜타노익 안히드라이드;
5) 2-아세톡시벤조익 2-도데카노익 안히드라이드;
6) 2-아세톡시벤조익 2-(4-이소부틸페닐)프로파노익 안히드라이드;
7) (E)-4-(3-히드록시-5-((2-프로필펜타노일)옥시)스티릴)페닐-2-프로필펜타노에이트;
8) (E)-5-4-((2-프로필펜타노일)옥시)스티릴)-1,3-페닐렌-비스-2-프로필펜타노에이트;
9) 4-아세트아미도페닐-2-프로필펜타노에이트;
10) 4-아세트아미도페닐도데카노에이트;
11) (E)-5-(4-히드록시스티릴)-1,3-페닐렌 다이도데카노에이트; 및
12) (E)-5-(4-(도데카노일옥시)스티릴)-1,3-페닐렌 다이도데카노에이트.
본 발명에 따른 상기 건강기능식품 조성물 또는 건강식품 조성물은 지방생성 억제 효과를 통해 관련 질환을 예방 또는 개선시키기 위한 목적으로 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 식품학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 광학 이성질체를 식품, 음료 등의 건강기능식품 또는 건강식품에 첨가할 수 있다.
상기 식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 본 발명에 따른 화합물을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 드링크제, 육류, 소시지, 빵, 비스킷, 떡, 초콜릿, 캔디류, 스낵류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 알코올 음료 및 비타민 복합제, 유제품 및 유가공 제품 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 건강식품 및 건강기능성식품을 모두 포함한다.
본 발명에 따른 화합물을 함유하는 건강식품 및 건강기능성식품 조성물은 식품에 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 상기 화합물의 혼합량은 그의 사용 목적(예방 또는 개선용)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 건강식품 및 건강기능성식품 중의 상기 화합물의 양은 전체 식품 중량의 0.1 내지 90 중량부로 가할 수 있다. 그러나 건강 유지를 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있으며, 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있다.
본 발명의 건강식품 및 건강기능성식품 조성물은 지시된 비율로 필수 성분으로서 본 발명에 따른 화합물을 함유하는 외에는 다른 성분에는 특별한 제한이 없으며 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트라이톨 등의 당알코올이다. 상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진등) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 건강기능성 식품 조성물 100 g당 일반적으로 약 1 내지 20 g, 바람직하게는 약 5 내지 12 g이다.
상기 외에 본 발명에 따른 화합물을 함유하는 건강식품 및 건강기능성식품 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 본 발명의 건강식품 및 건강기능성식품 조성물은 천연 과일쥬스 및 과일쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다.
이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 그렇게 중요하진 않지만 본 발명의 유효물질을 함유하는 건강식품 및 건강기능성식품 조성물 100 중량부 당 0.1 내지 약 20 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
간 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 간 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
상기 화학식 1에 있어서,
R은 C1-15의 직쇄 또는 측쇄 알킬 및 
로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기이고,
R1은 
, 
, 
, 
, 
및 
로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기이며,
R2는 
, 
, 
및 
로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기이다.
이때, R과 R2는 서로 상이한 치환기이다.
바람직하게, 상기 C1-15의 직쇄 또는 측쇄 알킬은 
또는 
일 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화합물 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것일 수 있다.
1) 2-(4-이소부틸페닐)프로파노익 2-프로필펜타노익 안히드라이드;
2) 도데카노익 2-(4-이소부틸페닐)프로파노익 안히드라이드;
3) 도데카노익 2-프로필펜타노익 안히드라이드;
4) 2-아세톡시벤조익 2-프로필펜타노익 안히드라이드;
5) 2-아세톡시벤조익 2-도데카노익 안히드라이드;
6) 2-아세톡시벤조익 2-(4-이소부틸페닐)프로파노익 안히드라이드;
7) (E)-4-(3-히드록시-5-((2-프로필펜타노일)옥시)스티릴)페닐-2-프로필펜타노에이트;
8) (E)-5-4-((2-프로필펜타노일)옥시)스티릴)-1,3-페닐렌-비스-2-프로필펜타노에이트;
9) 4-아세트아미도페닐-2-프로필펜타노에이트;
10) 4-아세트아미도페닐도데카노에이트;
11) (E)-5-(4-히드록시스티릴)-1,3-페닐렌 다이도데카노에이트; 및
12) (E)-5-(4-(도데카노일옥시)스티릴)-1,3-페닐렌 다이도데카노에이트.
본 발명에 따른 약학적 조성물에 있어서, 상기 간 질환은 비알콜성 지방간 질환 및 간암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것일 수 있고, 상기 비알콜성 지방간 질환은 단순성 지방간 질환, 영양성 지방간 질환, 기아성 지방간 질환, 비만성 지방간 질환, 당뇨병성 지방간 질환, 지방간염, 간섬유화, 간경화 및 간경변으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것일 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명에 따른 약학적 조성물에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산부가염이 유용하다. 약학적으로 허용가능한 염이란 표현은 환자에게 비교적 비독성이고 무해한 유효작용을 갖는 농도로서 이 염에 기인한 부작용이 화학식 1의 염기 화합물의 이로운 효능을 떨어뜨리지 않는 화학식 1의 염기 화합물의 어떠한 유기 또는 무기 부가염을 의미한다. 이들 염은 유리산으로는 무기산과 유기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 브롬산, 질산, 황산, 과염소산, 인산 등을 사용할 수 있고, 유기산으로는 구연산, 초산, 젖산, 말레산, 푸마린산, 글루콘산, 메탄설폰산, 글리콘산, 숙신산, 타타르산, 갈룩투론산, 엠본산, 글루탐산, 아스파르트산, 옥살산, (D) 또는 (L) 말산, 말레산, 메테인설폰산, 에테인설폰산, 4-톨루엔술폰산, 살리실산, 시트르산, 벤조산 또는 말론산 등을 사용할 수 있다. 또한, 이들 염은 알칼리 금속염(나트륨염, 칼륨염 등) 및 알칼리 토금속염(칼슘염, 마그네슘염 등) 등을 포함한다. 예를 들면, 산부가염으로는 아세테이트, 아스파테이트, 벤즈에이트, 베실레이트, 바이카보네이트/카보네이트, 바이설페이트/설페이트, 보레이트, 캄실레이트, 시트레이트, 에디실레이트, 에실레이트, 포메이트, 퓨마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루큐로네이트, 헥사플루오로포스페이트, 하이벤제이트, 하이드로클로라이드/클로라이드, 하이드로브로마이드/브로마이드, 하이드로요오디드/요오디드, 이세티오네이트, 락테이트, 말레이트, 말리에이트, 말로네이트, 메실레이트, 메틸설페이트, 나프틸레이트, 2-나프실레이트, 니코티네이트, 나이트레이트, 오로테이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/수소 포스페이트/이수소 포스페이트, 사카레이트, 스테아레이트, 석시네이트, 타르트레이트, 토실레이트, 트리플루오로아세테이트, 알루미늄, 알기닌, 벤자틴, 칼슘, 콜린, 디에틸아민, 디올아민, 글라이신, 라이신, 마그네슘, 메글루민, 올아민, 칼륨, 나트륨, 트로메타민, 아연염 등이 포함될 수 있다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법, 예를 들면, 화학식 1로 표시되는 화합물을 유기용매, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 아세톤, 메틸렌클로라이드, 아세토니트릴 등에 녹이고 유기산 또는 무기산을 가하여 생성된 침전물을 여과, 건조하여 제조되거나, 용매와 과량의 산을 감압 증류한 후 건조하거나 유기용매 하에서 결정화시켜셔 제조할 수 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용 가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 또한, 이에 대응하는 은 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 은 염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
나아가, 본 발명에 따른 상기 화학식 1의 화합물은 이의 약학적으로 허용되는 염 뿐만 아니라, 이로부터 제조될 수 있는 가능한 용매화물, 수화물, 이성질체, 광학 이성질체 등을 모두 포함한다.
본 발명의 화합물은 임상 투여시에 경구 및 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있으며, 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 제조된다.
경구투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환자, 산제, 과립제, 캡슐제, 트로키제 등이 포함되며, 이러한 고형 제제는 하나 이상의 본 발명의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로스(sucrose), 락토오스(lactose) 또는 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한, 단순한 부형제 외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구 투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제 또는 시럽제 등이 해당되는데, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁용제, 유제, 동결건조제제, 좌제 등이 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세롤, 젤라틴 등이 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물의 인체에 대한 효과적인 투여량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환 정도에 따라 달라질 수 있으며, 일반적으로 약 0.001~100 mg/kg/일이며, 바람직하게는 0.01~35 mg/kg/일이다. 몸무게가 70 ㎏인 성인 환자를 기준으로 할 때, 일반적으로 0.07~7000 mg/일이며, 바람직하게는 0.7~2500 ㎎/일이며, 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정시간 간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수도 있다.
간 질환 예방 또는 개선용 건강기능식품 및 건강식품 조성물
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 식품학적으로 허용가능한 염을 포함하는 간 질환 예방 또는 개선용 건강기능식품 또는 건강식품 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
상기 화학식 1에 있어서,
R은 C1-15의 직쇄 또는 측쇄 알킬 및 
로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기이고,
R1은 
, 
, 
, 
, 
및 
로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기이며,
R2는 
, 
, 
및 
로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기이다.
이때, R과 R2는 서로 상이한 치환기이다.
바람직하게, 상기 C1-15의 직쇄 또는 측쇄 알킬은 
또는 
일 수 있다.
본 발명에 따른 건강기능식품 또는 건강식품 조성물에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화합물 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것일 수 있다.
1) 2-(4-이소부틸페닐)프로파노익 2-프로필펜타노익 안히드라이드;
2) 도데카노익 2-(4-이소부틸페닐)프로파노익 안히드라이드;
3) 도데카노익 2-프로필펜타노익 안히드라이드;
4) 2-아세톡시벤조익 2-프로필펜타노익 안히드라이드;
5) 2-아세톡시벤조익 2-도데카노익 안히드라이드;
6) 2-아세톡시벤조익 2-(4-이소부틸페닐)프로파노익 안히드라이드;
7) (E)-4-(3-히드록시-5-((2-프로필펜타노일)옥시)스티릴)페닐-2-프로필펜타노에이트;
8) (E)-5-4-((2-프로필펜타노일)옥시)스티릴)-1,3-페닐렌-비스-2-프로필펜타노에이트;
9) 4-아세트아미도페닐-2-프로필펜타노에이트;
10) 4-아세트아미도페닐도데카노에이트;
11) (E)-5-(4-히드록시스티릴)-1,3-페닐렌 다이도데카노에이트; 및
12) (E)-5-(4-(도데카노일옥시)스티릴)-1,3-페닐렌 다이도데카노에이트.
본 발명에 따른 상기 건강기능식품 조성물 또는 건강식품 조성물은 지방생성 억제 효과를 통해 관련 질환을 예방 또는 개선시키기 위한 목적으로 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 식품학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 광학 이성질체를 식품, 음료 등의 건강기능식품 또는 건강식품에 첨가할 수 있다.
상기 식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 본 발명에 따른 화합물을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 드링크제, 육류, 소시지, 빵, 비스킷, 떡, 초콜릿, 캔디류, 스낵류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 알코올 음료 및 비타민 복합제, 유제품 및 유가공 제품 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 건강식품 및 건강기능성식품을 모두 포함한다.
본 발명에 따른 화합물을 함유하는 건강식품 및 건강기능성식품 조성물은 식품에 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 상기 화합물의 혼합량은 그의 사용 목적(예방 또는 개선용)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 건강식품 및 건강기능성식품 중의 상기 화합물의 양은 전체 식품 중량의 0.1 내지 90 중량부로 가할 수 있다. 그러나 건강 유지를 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있으며, 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있다.
본 발명의 건강식품 및 건강기능성식품 조성물은 지시된 비율로 필수 성분으로서 본 발명에 따른 화합물을 함유하는 외에는 다른 성분에는 특별한 제한이 없으며 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트라이톨 등의 당알코올이다. 상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진등) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 건강기능성 식품 조성물 100 g당 일반적으로 약 1 내지 20 g, 바람직하게는 약 5 내지 12 g이다.
상기 외에 본 발명에 따른 화합물을 함유하는 건강식품 및 건강기능성식품 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 본 발명의 건강식품 및 건강기능성식품 조성물은 천연 과일쥬스 및 과일쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다.
이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 그렇게 중요하진 않지만 본 발명의 유효물질을 함유하는 건강식품 및 건강기능성식품 조성물 100 중량부 당 0.1 내지 약 20 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
이하, 본 발명을 하기의 실시예에 의하여 더욱 상세하게 설명한다. 단, 하기의 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기의 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
산무수물
및 에스테르 화합물의 제조
<
실시예
1-6>
산무수물
화합물의 제조
실시예 1 내지 6의 산무수물(acid anhydride) 화합물을 합성한 방법은 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같다.
구체적으로, Deanstark 기구를 이용하여 실온에서 충분히 건조시킨 250mL one necked round-bottomed flask에 화학식 2로 표시되는 화합물(화합물 2) 및 화학식 3으로 표시되는 화합물(화합물 3)을 넣고 테트라히드로퓨란(tetrahydrofuran; THF) 20mL를 용매로 하여 환류(reflux)하였다. 24시간 교반 후, deanstark으로 제거된 물을 확인하고 TLC(thin layer chromatography)로 반응의 정도와 완결을 확인하였다. 얻어진 고체상의 반응물을 flash column chromatography하여 화학식 1로 표시되는 실시예 1 내지 6의 화합물을 제조하였다. 화합물 제조에 사용된 상기 화합물 2 및 화합물 3은 하기 표 1에 나타낸 바와 같다.
[반응식 1]
여기서, 상기 화합물 3의 R1은 
이다.
| 화합물 2 | 화합물 3 | |||
| RCOOH | 첨가량 | R1OH (R1=COR2) | 첨가량 | |
| 실시예 1 | 2-프로필펜탄산 (2-propylpentanoic acid) |
1.58mL, 0.01mol | 2-(4-이소부틸페닐)프로판산 (2-4(isobutylphenyl)propanoic acid) | 2.06g, 0.01mol |
| 실시예 2 | 도데칸산 (dodecanoic acid) |
2.00g, 0.01mol | 2-(4-이소부틸페닐)프로판산 (2-4(isobutylphenyl)propanoic acid) | 2.06g, 0.01mol |
| 실시예 3 | 2-프로필펜탄산 (2-propylpentanoic acid) |
1.58mL, 0.01mol | 도데칸산 (dodecanoic acid) |
2.00g, 0.01mol |
| 실시예 4 | 2-프로필펜탄산 (2-propylpentanoic acid) |
1.58mL, 0.01mol | 2-아세톡시벤조산 (2-acetoxybenzoic acid) |
1.80g, 0.01mol |
| 실시예 5 | 도데칸산 (dodecanoic acid) |
2.00g, 0.01mol | 2-아세톡시벤조산 (2-acetoxybenzoic acid) |
1.80g, 0.01mol |
| 실시예 6 | 2-(4-이소부틸페닐)프로판산 (2-4(isobutylphenyl)propanoic acid) | 2.06g, 0.01mol | 2-아세톡시벤조산 (2-acetoxybenzoic acid) |
1.80g, 0.01mol |
실시예
1 : 2
-(4-
이소부틸페닐
)
프로파노익
2-
프로필펜타노익
안히드라이드
(2-(4-Isobutylphenyl)propanoic 2-propylpentanoic anhydride)
상기 방법을 통하여 수득된 레몬색 액체 성상의 실시예 1의 화합물(0.89g, 수득률 26.8%)의 특성은 다음과 같다.
mp: sticky oil;
Rf: 0.5(TLC eluent; E.A:n-Hexane = 1:9 v/v);
MASS(70eV), m/z(rel. intensity %): 332.2(100), 333.2(22.7), 334.2(2.5);
1H NMR(MeOD, 400MHz): δ 0.96(t, 9H), 1.38(dd, 6H), 1.78(m, 2H), 1.89(m, 2H), 2.47(s, 3H), 3.77(t, 1H), 7.11(t, 2H) 7.13(t, 2H);
13C NMR(MeOD, 100MHz): δ 176.254(1C), 174.466(1C), 140.168(1C), 138.032(1C), 129.045(2C), 126.946(2C), 63.750(1C), 44.783(1C), 34.598(1C), 30.098(2C), 24.868(1C), 21.713(2C), 20.440(2C), 17.866(2C), 13.347(1C);
Anal. calc. for C21H32O3: C 75.86, H 9.70, O 14.44;
Found: C 75.84, H 9.72, O 14.42.
실시예
2 :
도데카노익
2-(4-
이소부틸페닐
)
프로파노익
안히드라이드
(Dodecanoic 2-(4-
isobutylphenyl
)
propanoic
anhydride)
상기 방법을 통하여 수득된 갈색 고체 성상의 실시예 2의 화합물(1.16g, 수득률 29.9%)의 특성은 다음과 같다.
mp: 218~219℃;
Rf: 0.8(TLC eluent; E.A:n-Hexane = 3:7 v/v);
MASS(70eV), m/z(rel. intensity %); 388.3(100), 389.3(27.0), 390.3(2.7);
1H NMR(MeOD, 400MHz): δ 0.87(t, 9H), 1.28(s, 16H), 1.59(dd, 6H), 2.26(m, 2H), 2.42(t, 2H), 4.08(d, 1H), 7.08(d, 2H), 7.16(d, 2H);
13C NMR(MeOD, 100MHz): δ 175.145(1C), 173.952(1C), 137.977(1C), 128.980(1C), 126.815(4C), 44.663(1C), 33.695(1C), 31.716(1C), 29.393(1C), 25.845(1C), 24.728(1C), 21.415(3C), 17.423(1C), 13.164(1C);
Anal. calc. for C25H40O3: C 77.27, H 10.38, O 12.35;
Found: C 77.28, H 10.37, O 12.35.
실시예
3 :
도데카노익
2-
프로필펜타노익
안히드라이드
(
Dodecanoic
2-propylpentanoic anhydride)
상기 방법을 통하여 수득된 흰색 고체 성상의 실시예 3의 화합물(0.22g, 수득률 6.1%)의 특성은 다음과 같다.
mp: 110~112℃,
Rf: 0.1(TLC eluent; E.A:n-Hexane = 1:9 v/v);
MASS(70eV), m/z(rel. intensity %): 326.3(100), 327.3(21.6), 328.2(2.2);
1H NMR(MeOD, 400MHz): δ 0.98(t, 9H), 1.38(m, 20H), 1.57(m, 6H), 2.15(s, 2H), 2.37(t, 1H);
13C NMR(MeOD, 100MHz): δ 176.221(1C), 174.108(1C), 34.521(1C), 33.593(1C), 31.713(1C), 29.389(7C), 24.722(1C), 22.382(1C), 20.322(1C), 13.143(3C);
Anal. calc. for C20H38O3: C 73.57, H 11.73, O 14.70;
Found: C 73.58, H 11.72, O 14.72.
실시예
4 : 2
-
아세톡시벤조익
2-
프로필펜타노익
안히드라이드
(2-Acetoxybenzoic 2-
propylpentanoic
anhydride)
상기 방법을 통하여 수득된 진갈색 액체 성상의 실시예 4의 화합물(1.38g, 수득률 45.1%)의 특성은 다음과 같다.
mp: sticky oil;
Rf: 0.6(TLC eluent; E.A:n-Hexane = 1:9 v/v);
MASS(70eV), m/z(rel. intensity %): 306.1(100), 307.2(18.4), 308.2(1.6);
1H NMR(MeOD, 400MHz): δ 0.91(t, 6H), 1.37(m, 8H), 1.58(t, 1H), 1.99(s, 3H), 6.77(t, 2H), 7.17(t, 2H);
13C NMR(MeOD, 100MHz): δ 179.279(1C), 171.787(1C), 156.879(1C), 129.048(1C), 119.205(4C), 114.877(1C), 45.225(1C), 34.525(2C), 20.341(2C), 13.114(2C);
Anal. calc. for C17H22O5: C 66.65, H 7.24, O 26.11;
Found: C 66.64, H 7.22, O 26.12.
실시예
5 : 2
-
아세톡시벤조익
2-
도데카노익
안히드라이드
(2-
Acetoxybenzoic
2-dodecanoic anhydride)
상기 방법을 통하여 수득된 흰색 고체 성상의 실시예 5의 화합물(2.31g, 수득률 47.0%)의 특성은 다음과 같다.
mp: 218~219℃;
Rf: 0.5(TLC eluent; E.A:n-Hexane = 5:5 v/v);
MASS(70eV), m/z(rel. intensity %): 362.2(100), 363.2(22.7), 364.2(2.5);
1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 0.92(t, 3H), 1.26(m, 16H), 1.57(t, 2H), 2.15(s, 3H), 2.57(t, 2H), 7.31(d, 2H), 7.84(d, 2H);
13C NMR(CDCl3, 100 MHz): δ 175.521(2C), 151.101(1C), 150.897(1C), 134.732(1C), 132.553(1C), 126.004(1C), 124.136(1C), 123.809(1C), 31.920(1C), 34.141(1C), 29.655(14C), 24.491(1C), 22.698(1C), 14.139(1C);
Anal. calc. for C20H38O3: C 73.57, H 11.73, O 14.70;
Found: C 73.58, H 11.72, O 14.72.
실시예
6 : 2
-
아세톡시벤조익
2-(4-
이소부틸페닐
)
프로파노익
안히드라이드
(2-Acetoxybenzoic 2-(4-
isobutylphenyl
)
propanoic
anhydride)
상기 방법을 통하여 수득된 진갈색 액체 성상의 실시예 6의 화합물(2.12g, 수득률 57.0%)의 특성은 다음과 같다.
mp: sticky oil;
Rf: 0.6(TLC eluent; E.A:n-Hexane = 3:7 v/v);
MASS(70eV), m/z(rel. intensity %); 368.2(100), 369.2(23.8), 370.0(2.7);
1H NMR(MeOD, 400 MHz): δ 0.87(t, 3H), 1.18(s, 6H), 1.45(t, 1H), 2.28(s, 3H), 2.42(t, 1H) 2.60(d, 2H) 7.08(m, 8H);
13C NMR(MeOD, 100 MHz): δ 201.134(1C), 178.582(1C), 167.057(1C), 150.412(1C), 140.322(1C), 135.352(1C), 134.061(1C), 130.366(1C), 129.050(1C), 126.932(1C), 126.133(1C), 123.474(1C), 119.136(1C), 116.747(1C), 44.543(1C), 38.913(1C), 29.906(1C), 21.518(2C), 20.090(1C), 17.040(1C);
Anal. calc. for C22H24O5: C 71.72, H 6.57, O 21.71;
Found: C 71.72, H 6.57, O 21.75.
<
실시예
7-12> 에스테르 화합물의 제조
실시예 7 내지 12의 에스테르(ester) 화합물을 합성한 방법은 하기 반응식 2에 나타낸 바와 같다.
구체적으로, 상기 실시예 1-6과 실질적으로 동일한 방법을 행하여 제조하되, 화학식 3으로 표시되는 화합물(화합물 3) 대신 화학식 4로 표시되는 화합물(화합물 4)을 이용하였고, 얻어진 sticky oil 또는 고체상의 반응물을 flash column chromatography하여 화학식 1로 표시되는 실시예 7 내지 12의 화합물을 제조하였다. 화합물 제조에 사용된 상기 화합물 2 및 화합물 4는 하기 표 2에 나타낸 바와 같다.
[반응식 2]
| 화합물 2 | 화합물 4 | |||
| RCOOH | 첨가량 | R1OH | 첨가량 | |
| 실시예 7 | 2-프로필펜탄산 (2-propylpentanoic acid) |
4.75mL, 0.03mol | (E)-5-(4-히드록시스티릴)벤젠-1,3-디올 ((E)-5-(4-hydroxystyryl)benzene-1,3-diol) | 2.28g, 0.01mol |
| 실시예 8 | 2-프로필펜탄산 (2-propylpentanoic acid) |
4.75mL, 0.03mol | (E)-5-(4-히드록시스티릴)벤젠-1,3-디올 ((E)-5-(4-hydroxystyryl)benzene-1,3-diol) | 2.28g, 0.01mol |
| 실시예 9 | 2-프로필펜탄산 (2-propylpentanoic acid) |
1.58mL, 0.01mol | N-(4-히드록시페닐)아세트아미드 (N-4-hydorxyphenyl)acetamide) | 1.51g, 0.01mol |
| 실시예 10 | 도데칸산 (dodecanoic acid) |
6.06g, 0.03mol | N-(4-히드록시페닐)아세트아미드 (N-4-hydorxyphenyl)acetamide) | 1.51g, 0.01mol |
| 실시예 11 | 도데칸산 (dodecanoic acid) |
6.06g, 0.03mol | (E)-5-(4-히드록시스티릴)벤젠-1,3-디올 ((E)-5-(4-hydroxystyryl)benzene-1,3-diol) | 2.28g, 0.01mol |
| 실시예 12 | 도데칸산 (dodecanoic acid) |
6.06g, 0.03mol | (E)-5-(4-히드록시스티릴)벤젠-1,3-디올 ((E)-5-(4-hydroxystyryl)benzene-1,3-diol) | 2.28g, 0.01mol |
실시예
7 : (
E
)-4-(3-히드록시-5-((2-
프로필펜타노일
)
옥시
)
스티릴
)페닐-2-
프
로필펜타노에이트 ((
E
)-4-(3-
Hydroxy
-5-((2-
propylpentanoyl
)oxy)
styryl
)phenyl-2-propylpentanoate)
상기 방법을 통하여 수득된 노란색 오일 성상의 실시예 7의 화합물(1.25g, 수득률 26.14%)의 특성은 다음과 같다.
mp : sticky oil;
Rf: 0.7(TLC eluent; E.A:n-Hexane = 9:1 v/v);
MASS(70eV), m/z(rel. intensity %): 480.3(100), 481.3(32.4), 482.3(2.7);
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ 0.89(m, 12H), 1.30(d, 8H), 1.81(d, 8H), 2.56(t, 2H), 7.12(m, 4H), 7.28(m, 1H), 7.47(m, 4H);
13C NMR(CDCl3, 100MHz): δ 174.878(2C), 150.660(1C), 129.208(2C), 125.505(2C), 121.460(2C), 100.197(4C), 94.554(3C), 45.234(2C), 34.652(4C), 20.569(4C), 13.898(4C);
Anal. calc. for C30H40O5: C 74.97, H 8.39, O 16.64;
Found: C 75.00, H 8.35, O 16.63.
실시예
8 : (
E
)-5-4-((2-
프로필펜타노일
)
옥시
)
스티릴
)-1,3-
페닐렌
-
비스
-2-
프로필펜타노에이트
((
E
)-5-(4-((2-
Propylpentanoyl
)oxy)
styryl
)-1,3-
phenylene
-bis-2-propylpentanoate)
상기 방법을 통하여 수득된 투명한 오일 성상의 실시예 8의 화합물(1.48g, 수득률 30.83%)의 특성은 다음과 같다.
mp: sticky oil;
Rf: 0.3(TLC eluent; E.A:n-Hexane = 1:9 v/v);
MASS(70eV), m/z(rel. intensity %); 606.4(100), 607.4(41.1), 608.4(8.2);
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ 0.89(t, 18H), 1.30(m, 12H), 1.81(m, 12H), 2.38(m, 3H), 6.78(t, 4H), 6.83(t, 2H), 7.27(t, 3H);
13C NMR(CDCl3, 100MHz): δ 183.048(3C), 155.476(3C), 129.623(2C), 120.706(2C), 115.280(7C), 45.115(3C), 34.332(6C), 20.549(6C), 13.970(6C);
Anal. calc. for C38H54O6: C 75.21, H 8.97, O 15.82;
Found: C 75.20, H 8.95, O 15.83.
실시예
9 : 4
-
아세트아미도페닐
-2-
프로필펜타노에이트
(4-
Acetamidophenyl
-2-propylpentanoate)
상기 방법을 통하여 수득된 연갈색 고체 성상의 실시예 9의 화합물(1.664g, 수득률 57.1%)의 특성은 다음과 같다.
mp : 229~230℃;
Rf : 0.5(TLC eluent; E.A:n-Hexane = 5:5 v/v);
MASS(70eV), m/z(rel. intensity %): 277.2(100), 278.2(17.3), 279.2(1.4);
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ 0.89(t,6H), 1.56(dd,8H), 2.00(s,3H), 2.61(s,1H), 6.99(s,2H), 7.48(s,2H), 7.87(s,1H);
13C NMR(CDCl3, 100MHz): δ 175.673(1C), 168.718(1C), 146.797(1C), 135.527(1C), 121.861(2C), 120.920(2C), 45.337(1C), 34.652(2C), 22.755(1C), 20.705(2C), 14.023(2C);
Anal. calc. for C16H23NO3: C 69.23, H 8.36, N 5.05, O 17.30;
Found: C 69.24, H 8.35, N 5.06, O 17.31.
실시예
10 : 4
-
아세트아미도페닐
도데카노에이트
(4-
Acetamidophenyl
dodecanoate)
상기 방법을 통하여 수득된 흰색 고체 성상의 실시예 10의 화합물(0.35g, 수득률 10.5%)의 특성은 다음과 같다.
mp: 289~290℃;
Rf: 0.3(TLC eluent; E.A:n-Hexane = 3:7 v/v);
MASS(70eV), m/z(rel. intensity %); 332.2(100), 334.2(21.6), 335.2(2.2);
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ 0.81(s, 3H), 1.12(m, 24H), 1.69(d, 2H), 2.05(s, 3H), 2.47(d, 2H), 6.92(s, 2H), 7.38(s, 2H), 7.59(s, 1H);
13C NMR(CDCl3, 100MHz): δ 172.770(1C), 168.559(1C), 146.797(1C), 135.441(1C), 121.899(2C), 120.824(2C), 34.350(1C), 31.895(1C), 29.590(6C), 24.913(1C) 24.311(1C), 22.677(1C), 14.119(1C);
Anal. calc. for C20H31NO3: C 72.04, H 9.37, N 4.20, O 14.39;
Found: C 72.02, H 9.35, N 4.21, O 14.38.
실시예
11 : (
E
)-5-(4-
히드록시스티릴
)-1,3-
페닐렌
다이도데카노에이트
((
E
)-5-(4-Hydroxystyryl)-1,3-phenylene didodecanoate)
상기 방법을 통하여 수득된 갈색 고체 성상의 실시예 11의 화합물(1.60g, 수득률 27.0%)의 특성은 다음과 같다.
mp: 513~514 ℃;
Rf: 0.4(TLC eluent; E.A:n-Hexane = 3:7 v/v);
MASS(70eV), m/z(rel. intensity %); 592.4(100), 593.4(41.2), 591.4(8.2);
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ 0.87(s, 6H), 1.25(m, 32H), 1.61(d, 4H), 2.55(d, 4H), 6.17(t, 4H), 6.87(s, 1H) 6.91(t, 4H);
13C NMR(CDCl3, 100MHz): δ 178.997(1C), 173.920(1C), 156.390(1C), 148.537(2C), 138.889(2C), 133.671(2C), 129.835(2C), 121.185(1C), 115.238(4C), 33.963(1C) 31.914(1C), 29.607(12C), 24.725(1C), 22.695(1C), 14.133(2C);
Anal. calc. for C38H56O5: C 76.99, H 9.52, O 13.49;
Found: C 77.02, H 9.52, O 13.48.
실시예
12 : (
E
)-5-(4-(
도데카노일옥시
)
스티릴
)-1,3-
페닐렌
다이도데카노에이트
((
E
)-5-(4-(
Dodecanoyloxy
)
styryl
)-1,3-
phenylene
didodecanoate
)
상기 방법을 통하여 수득된 연갈색 액체 성상의 실시예 12의 화합물(3.02g, 수득률 50.7%)의 특성은 다음과 같다.
mp: sticky oil,
Rf: 0.3(TLC eluent; E.A:n-Hexane = 3:7 v/v);
MASS(70eV), m/z(rel. intensity %); 774.6(100) 775.6(54.1) 776.6(14.3);
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ 0.79(t, 9H), 1.17(s, 48H), 1.61(m, 6H), 2.40(m, 6H), 6.17(s, 3H), 6.67(s, 2H), 6.91(s, 4H);
13C NMR(CDCl3, 100MHz): δ 180.363(3C), 156.451(1C), 156.400(1C), 153.653(1C), 133.457(2C), 129.432(2C), 115.295(7C), 34.150(1C), 31.942(1C), 29.637(24C) 24.725(1C), 22.718(1C), 14.132(3C);
Anal. calc. for C50H78O6: C 77.47, H 10.14, O 12.38;
Found: C 77.44, H 10.12, O 12.37.
<
실험예
>
HepG2
세포에 대한 지방세포 생성 억제 효과
실시예 1 내지 12에 따른 화합물의 간암세포주 HepG2 세포에 대한 지방세포 생성 억제 효과를 평가하기 위하여 다음과 같이 실험하였고, 그 결과를 도 1 내지 8에 나타내었다.
구체적으로, HepG2 세포는 아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션(Manassas, VA, USA)으로부터 수득하였다. HepG2 세포를 10% FBS(fetal bovine serum) 및 1% (v/v) 페니실린-스트렙토마이신(penicillin-streptomycin)을 함유하는 DMEM(Dulbecco's Modified Eagle's medium; Gibco, Grand Island, NY, USA)에서 배양하였다. 세포는 95% 공기와 5% CO2의 습한 분위기에서 37℃에서 subconfluent 조건으로 유지되었다.
상기 HepG2 세포에 대하여, MTT assay, Western blot 및 Oil red O 분석 방법을 통해 실시예 1 내지 12에 따른 화합물을 처리에 따른 지방세포 생성 억제 효과를 확인하였다.
<1-1> 화합물 처리에 따른 세포 독성 평가
HepG2 세포에 대한 실시예 1 내지 12에 따른 화합물의 세포 독성을 확인하기 위하여, MTT(3,4,5-dimethyl thiazole-3, 5-diphenyl tetrazolium bromide) assay를 실시하였다.
먼저, MTT stock solution(10mg/ml)를 PBS에 녹인 후 0.22mm filter로 formazan crystal을 제거하였다. 희석한 MTT solution이 담긴 tube를 호일로 감싸 빛을 차단하고 -20℃에 보관한 후, MTT assay에 사용하였다.
HepG2 세포를 hemocytometer를 사용하여 counting 한 다음, 96 well plate의 각 well 당 1x104 cells/well의 농도로 HepG2 세포를 분주하였다. 2일 동안 배양하여 confluence에 도달하면 전 4시간 동안 혈청 없이 배양한 뒤, 시료(실시예 1 내지 12의 화합물 각각 1μM, 10μM, 50μM, 100μM, 200μM, 500μM, 1mM 또는 10mM의 농도)를 각 well에 처리하였다. 이때, well에 bubble이 생기지 않도록 주의하여 pipetting 하였다. 시료 처리후 24~38시간 incubation한 다음, well당 10㎕의 MTT solution(10 ㎕/well)을 첨가하고 37℃, 5% CO2 incubate에서 4시간 반응시켰다. 이때, MTT solution은 실험 전 37℃를 유지하며, 빛에 민감하므로 빛의 노출을 최소화하여 수행하였다. 반응이 끝나면 상층액(supernatant)을 제거하고 MTT solubilization solution (10% Triton-X 100 plus 0.1 N HCl in anhydrous isopropanol)으로 formazan crystals을 용해시킨 다음 microplate ELISA reader (El 312e, Bio-Tek)로 540nm에서의 흡광도의 비를 측정하였다.
그 결과, 실시예 1 내지 12의 화합물 대부분 1mM 이하로는 독성이 낮았고, 특히, 도 1에 나타난 바와 같이, 실시예 1 및 2의 화합물 500μM 이하에서 세포독성이 거의 나타나지 않아, 세포의 생존률에 큰 영향을 미치지 않음을 확인하였다.
<1-2> 화합물 처리에 따른
stamp2
발현에 미치는 영향
실시예 1 내지 12에 따른 화합물이 HepG2 세포에서 stamp2 발현에 미치는 영향을 확인하기 위하여, 동아대학교 의과대학 미토콘드리아 허브제어연구센터에서western blot analysis를 실시하였다.
구체적으로, HepG2 세포에 실시예 1 내지 12의 화합물을 각각 0, 10, 50, 100, 200 또는 500μM로 처리하고, 24시간 후에 배양된 세포로부터 단백질을 추출하기 위하여 PBS로 2회 세척하고 RIPA 완충액에 재현탁 시킨 다음 4℃에서 20분 동안 항온 배양하여 세포를 용해하였다. 용해물을 4℃에서 13,000rpm으로 20분간 원심 분리한 다음, 동등한 양의 단백질을 7.5-15%의 도데실황산나트륨폴리아크릴아미드 겔 전기영동에 사용하였다. 단백질을 니트로 셀룰로스 멤브레인(Amersham Pharmacia Biotech, Piscataway, NJ, USA)에 옮기고 Proteintech(Chicago, IL, USA)에서 구입한 stamp2의 항체 및 시그마(sigma)에서 구입한 GAPDH 항체와 각각 반응시켰다. Super Signal West Pico(Thermo Scientific, Hudson, 미국, 미국, Waltham, MA, USA)를 사용하여 항체로 면역 염색을 수행하고 화학 발광 기판을 강화하고 LAS-3000 Plus (Fuji Photo Film, Tokyo, Japan)로 단백질 발현을 검출하였다.
그 결과, 실시예 1 내지 12의 화합물 처리에 의해서 stamp2의 발현 정도가 대부분 농도의존적으로 증가하였고, 특히, 도 2에 나타난 바와 같이, 실시예 1 및 2의 화합물이 stmap2의 발현을 증가시킴을 확인하였다.
<1-3> 화합물 처리에 따른 지방세포 생성에 미치는 영향
실시예 1 내지 12에 따른 화합물이 HepG2 세포에서 지방세포 생성에 미치는 영향을 확인하기 위하여, HepG2 세포에 유리지방산(free fatty acid, FFAs)을 각 화합물과 동시 처리하여 Oil red O 염색(staining)을 실시하였다.
대조군(BSA 0.1%)은 1% FFAs-free BSA가 첨가된 DMEM 배지에 실시예 1 내지 12의 화합물을 각각 0μM, 200μM 또는 500μM 처리한 후, HepG2 세포를 37℃, 5% CO2 조건하에 24시간 배양하였다. 배양한 세포를 인산 완충 식염수(PBS)로 2회 세척하고, PBS중의 4%(w/v) 포름알데히드로 실온(23 내지 26℃)에서 1시간 동안 고정한 후, 60% 이소프로판올로 3회 세척하고, 세포를 새로 희석한 Oil Red O 용액에서 20분 동안 염색하였다. 염색된 각 세포의 얼룩을 제거한 다음 물로 4회 세척하고, 100% 이소프로판올을 첨가하여 용해한 후, 용해된 용액을 96-well plate에 옮겨 500nm의 파장에서 흡광도를 분광 광도계로 측정하였고, 현미경으로 지방세포의 모습을 관찰하였다.
또한, 지방생성 유도군(OA 500μM)은 1% BSA이 첨가된 DMEM 배지에 500μM의 올레인산(oleic acid, OA)을 첨가하고, 실시예 1 내지 12의 화합물을 각각 0μM, 200μM 또는 500μM 처리한 후, HepG2 세포를 37℃, 5% CO2 조건하에 24시간 배양한 다음 상기 대조군과 동일한 방법으로 염색하여 흡광도 측정 및 현미경 관찰을 실시하였다.
그 결과, 대조군(BSA 0.1%)은 지방생성 증가가 거의 나타나지 않은 반면, 화합물을 처리하지 않은(OμM 처리군) 지방생성 유도군(OA 500μM군)은 OA 처리에 의해서 지방생성이 유도되어, 지방세포가 Oil red O에 의해 붉은색으로 염색되었다. 한편, 지방생성 유도군(OA 500μM)에 실시예 1 내지 12의 화합물(200μM 또는 500μM)을 처리한 경우, 지방생성이 억제되는 것으로 나타났다. 특히, 실시예 1(도 3) 또는 실시예 2(도 5)를 처리한 경우, 농도가 높아질수록 지방세포의 크기가 작아지고 지방세포의 수가 감소하였으며, 흡광도를 확인해 본 결과, 실시예 1(도 4) 및 실시예 2(도 6) 모두 흡광도가 감소하여, 지방세포의 성장이 억제됨을 확인하였다.
<1-4>
OA
및 화합물 처리에 따른
stamp2
발현에 미치는 영향
실시예 1 내지 12에 따른 화합물이 OA를 처리하여 지방생성이 유도된 HepG2 세포에서 STAMP2 발현에 미치는 영향을 확인하기 위하여, western blot analysis를 실시하였다.
구체적으로, 실시예 1 또는 2의 화합물을 0μM, 200μM 또는 500μM 처리한 대조군(BSA 0.1%) 및 지방생성 유도군(OA 500μM) 각각의 HepG2 세포에 대하여 상기 실험예 1-2와 동일한 방법으로 western blot analysis를 실시하여 STAMP2 및 GAPDH 단백질 발현을 검출하였다.
그 결과, 도 7(실시예 1) 및 도 8(실시예 2)에 나타난 바와 같이, 화합물을 처리하지 않은 경우(0μM)보다 실시예 1 또는 2의 화합물 처리 농도가 증가할수록 STAMP2 발현이 증가하는 것을 확인하였다.
따라서, 본 발명의 실시예에 따른 화합물이 STAMP2의 발현을 증가시켜 지방세포의 성장을 억제하는 효과가 있음을 확인하였다. 이러한 결과는 본 발명에 따른 화합물이 상기와 같은 지방세포 생성 억제 효과를 통해 비만과 고지혈증, 지방간 등 비알콜성 지방간 질환 치료에 효과적임을 나타내며, 더 나아가 비알콜성 지방간 질환으로부터 유발될 수 있는 지방간염(NASH), 간경변증 및 간암을 예방 또는 치료할 수 있는 효과가 있음을 시사하는 것이다.
<
제제예
1> 약학적 제제의 제조
<1-1> 산제의 제조
화학식 1의 화합물 2 g
유당 1 g
상기의 성분을 혼합한 후, 기밀포에 충진하여 산제를 제조하였다.
<1-2> 정제의 제조
화학식 1의 화합물 100 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유 당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조하였다.
<1-3> 캡슐제의 제조
화학식 1의 화합물 100 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유 당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 캡슐제의 제조방법에 따라서 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.
<1-4> 주사액제의 제조
화학식 1의 화합물 10 ㎍/㎖
묽은 염산 BP pH 3.5로 될 때까지
주사용 염화나트륨 BP 최대 1 ㎖
적당한 용적의 주사용 염화나트륨 BP 중에 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물을 용해시키고, 생성된 용액의 pH를 묽은 염산 BP를 사용하여 pH 3.5로 조절하고, 주사용 염화나트륨 BP를 사용하여 용적을 조절하고 충분히 혼합하였다. 용액을 투명 유리로 된 5 ㎖ 타입 I 앰플 중에 충전시키고, 유리를 용해시킴으로써 공기의 상부 격자하에 봉입시키고, 120 ℃에서 15 분 이상 오토클래이브시켜 살균하여 주사액제를 제조하였다.
<
제제예
2> 건강기능식품 및 건강식품의 제조
<2-1> 건강기능식품의 제조
화학식 1의 화합물 100 mg
비타민 혼합물 적량
비타민 A 아세테이트 70 μg
비타민 E 1.0 mg
비타민 B1 0.13 mg
비타민 B2 0.15 mg
비타민 B6 0.5 mg
비타민 B12 0.2 μg
비타민 C 10 mg
비오틴 10 μg
니코틴산아미드 1.7 mg
엽산 50 μg
판토텐산 칼슘 0.5 mg
무기질 혼합물 적량
황산제1철 1.75 mg
산화아연 0.82 mg
탄산마그네슘 25.3 mg
제1인산칼륨 15 mg
제2인산칼슘 55 mg
구연산칼륨 90 mg
탄산칼슘 100 mg
염화마그네슘 24.8 mg
상기의 비타민 및 미네랄 혼합물의 조성비는 비교적 건강기능성 식품에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하며, 통상의 건강기능성 식품 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 과립을 제조하고, 통상의 방법에 따라 건강기능성 식품 조성물 제조에 사용할 수 있다.
<2-2> 건강 기능 음료의 제조
화학식 1의 화합물 100 mg
구연산 100 mg
올리고당 100 mg
매실농축액 2 mg
타우린 100 mg
정제수를 가하여 전체 500 mL
통상의 건강음료 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 약 1시간 동안 85℃에서 교반 가열한 후, 만들어진 용액을 여과하여 멸균된 1 용기에 취득하여 밀봉 멸균한 뒤 냉장 보관한 다음 본 발명의 건강음료 조성물 제조에 사용한다. 상기 조성비는 비교적 기호 음료에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 수요계층, 수요국가, 사용 용도 등 지역적, 민족적 기호도에 따라서 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하다.
<2-3> 유제품(dairy products)의 제조
본 발명의 화학식 1의 에스테르 또는 산무수물 화합물 0.01-1 중량부를 우유에 첨가하고, 상기 우유를 이용하여 버터 및 아이스크림과 같은 다양한 유제품을 제조하였다.
<2-4>
선식의
제조
현미, 보리, 찹쌀, 율무를 공지의 방법으로 알파화시켜 건조시킨 것을 배전한 후 분쇄기로 입도 60 메쉬의 분말로 제조하였다. 검정콩, 검정깨, 들깨도 공지의 방법으로 쪄서 건조시킨 것을 배전한 후 분쇄기로 입도 60 메쉬의 분말로 제조하였다. 상기에서 제조한 곡물류 및 종실류의 건조분말과 본 발명의 화학식 1의 에스테르 또는 산무수물 화합물을 다음의 비율로 배합하여 제조하였다.
곡물류(현미 34 중량부, 율무 19 중량부, 보리 20 중량부),
종실류(들깨 7 중량부, 검정콩 8 중량부, 검정깨 7 중량부),
화학식 1의 화합물 (2 중량부),
영지(1.5 중량부), 및
지황(1.5 중량부).
Claims (12)
- 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 비만 예방 또는 치료용 약학적 조성물:
[화학식 1]
(상기 화학식 1에 있어서,
R은,
및
로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기이고,
R1은,
,
,
,
및
로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기이며,
R2는,
,
및
로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기이다.
이때, R과 R2는 서로 상이한 치환기이다).
- 삭제
- 제1항에 있어서,
상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화합물 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 비만 예방 또는 치료용 약학적 조성물:
1) 2-(4-이소부틸페닐)프로파노익 2-프로필펜타노익 안히드라이드;
2) 도데카노익 2-(4-이소부틸페닐)프로파노익 안히드라이드;
3) 도데카노익 2-프로필펜타노익 안히드라이드;
4) 2-아세톡시벤조익 2-프로필펜타노익 안히드라이드;
5) 2-아세톡시벤조익 2-도데카노익 안히드라이드;
6) 2-아세톡시벤조익 2-(4-이소부틸페닐)프로파노익 안히드라이드;
7) (E)-4-(3-히드록시-5-((2-프로필펜타노일)옥시)스티릴)페닐-2-프로필펜타노에이트;
8) (E)-5-4-((2-프로필펜타노일)옥시)스티릴)-1,3-페닐렌-비스-2-프로필펜타노에이트;
9) 4-아세트아미도페닐-2-프로필펜타노에이트;
10) 4-아세트아미도페닐도데카노에이트;
11) (E)-5-(4-히드록시스티릴)-1,3-페닐렌 다이도데카노에이트; 및
12) (E)-5-(4-(도데카노일옥시)스티릴)-1,3-페닐렌 다이도데카노에이트.
- 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 식품학적으로 허용가능한 염을 포함하는 비만 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물:
[화학식 1]
(상기 화학식 1에 있어서,
R은,
및
로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기이고,
R1은,
,
,
,
및
로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기이며,
R2는,
,
및
로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기이다.
이때, R과 R2는 서로 상이한 치환기이다).
- 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 식품학적으로 허용가능한 염을 포함하는 비만 예방 또는 개선용 건강식품 조성물:
[화학식 1]
(상기 화학식 1에 있어서,
R은,
및
로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기이고,
R1은,
,
,
,
및
로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기이며,
R2는,
,
및
로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기이다.
이때, R과 R2는 서로 상이한 치환기이다).
- 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 간 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물:
[화학식 1]
(상기 화학식 1에 있어서,
R은,
및
로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기이고,
R1은,
,
,
,
및
로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기이며,
R2는,
,
및
로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기이다.
이때, R과 R2는 서로 상이한 치환기이다).
- 삭제
- 제6항에 있어서,
상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화합물 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 간 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물:
1) 2-(4-이소부틸페닐)프로파노익 2-프로필펜타노익 안히드라이드;
2) 도데카노익 2-(4-이소부틸페닐)프로파노익 안히드라이드;
3) 도데카노익 2-프로필펜타노익 안히드라이드;
4) 2-아세톡시벤조익 2-프로필펜타노익 안히드라이드;
5) 2-아세톡시벤조익 2-도데카노익 안히드라이드;
6) 2-아세톡시벤조익 2-(4-이소부틸페닐)프로파노익 안히드라이드;
7) (E)-4-(3-히드록시-5-((2-프로필펜타노일)옥시)스티릴)페닐-2-프로필펜타노에이트;
8) (E)-5-4-((2-프로필펜타노일)옥시)스티릴)-1,3-페닐렌-비스-2-프로필펜타노에이트;
9) 4-아세트아미도페닐-2-프로필펜타노에이트;
10) 4-아세트아미도페닐도데카노에이트;
11) (E)-5-(4-히드록시스티릴)-1,3-페닐렌 다이도데카노에이트; 및
12) (E)-5-(4-(도데카노일옥시)스티릴)-1,3-페닐렌 다이도데카노에이트.
- 제6항에 있어서,
상기 간 질환은 비알콜성 지방간 질환 및 간암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것을 특징으로하는 간 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제9항에 있어서,
상기 비알콜성 지방간 질환은 단순성 지방간 질환, 영양성 지방간 질환, 기아성 지방간 질환, 비만성 지방간 질환, 당뇨병성 지방간 질환, 지방간염, 간섬유화, 간경화 및 간경변으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것을 특징으로하는 간 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 식품학적으로 허용가능한 염을 포함하는 간 질환 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물:
[화학식 1]
(상기 화학식 1에 있어서,
R은,
및
로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기이고,
R1은,
,
,
,
및
로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기이며,
R2는,
,
및
로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기이다.
이때, R과 R2는 서로 상이한 치환기이다).
- 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 식품학적으로 허용가능한 염을 포함하는 간 질환 예방 또는 개선용 건강식품 조성물:
[화학식 1]
(상기 화학식 1에 있어서,
R은,
및
로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기이고,
R1은,
,
,
,
및
로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기이며,
R2는,
,
및
로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기이다.
이때, R과 R2는 서로 상이한 치환기이다).
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020180058720A KR102058291B1 (ko) | 2018-05-24 | 2018-05-24 | 에스테르 및 산무수물 화합물 또는 이의 염을 포함하는 비만 및 간 질환 예방 또는 치료용 조성물 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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| KR1020180058720A KR102058291B1 (ko) | 2018-05-24 | 2018-05-24 | 에스테르 및 산무수물 화합물 또는 이의 염을 포함하는 비만 및 간 질환 예방 또는 치료용 조성물 |
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|---|---|
| KR20190133840A KR20190133840A (ko) | 2019-12-04 |
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| KR (1) | KR102058291B1 (ko) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR101845203B1 (ko) | 2017-09-22 | 2018-04-05 | 동아대학교 산학협력단 | 라우르산 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 항암제 |
| KR101864085B1 (ko) | 2017-09-22 | 2018-06-01 | 동아대학교 산학협력단 | 발프로산 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 항경련제 |
-
2018
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Patent Citations (2)
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Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Pharmaceutical Research, Vol. 20, No. 2, 2003.02.28 |
Also Published As
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|---|---|
| KR20190133840A (ko) | 2019-12-04 |
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