본 발명의 목적은 합성된 오보바톨 및 단일 유도체들을 유효성분으로 함유하는 당뇨와 대사질환의 예방 및 치료용 조성물에 관한 것이다.
AMPK(AMP-Activated Protein Kinase)는 세포내 에너지 상태를 감지하여 세포내의 탄수화물대사 및 지질합성대사를 조절하여 체내의 에너지 균형(energy balance)을 유지하는데 매우 중요한 역할을 하는 인산화효소이다. AMPK는 세포내의 생체에너지인 ATP 함량이 급격히 저하될 때 즉 심한 운동을 하거나 장기간 음식물을 섭취하지 않았을 때 세포내의 ATP:AMP 비율이 현저히 저하되면, AMPK 키나아제(kinase)에 의해 AMPK의 알파 서브유닛(subunit)의 트레오닌 172번 잔기가 인산화되어 활성화 형태의 효소로 전환되게 된다. 그 결과 생체에너지인 ATP를 생성하기 위해 해당작용(glycolysis) 및 체지방 분해 과정인 베타산화(β-oxidation) 대사가 활발하게 일어나며(Hardie et al, FEBS Lett. 546, pp 113-120, 2003), 반대로 ATP를 소모하는 지방합성이나 콜레스테롤의 합성은 억제된다 (David Carling et al, TRENDS in Biochemical Sciences 29, pp 18-24, 2004). 또한 AMPK가 활성화되면 혈중 포도당이 세포내로 흡수가 촉진되어 혈당을 조절하게 된다. 한편 AMPK 활성화에 의해 인슐린의 작용과는 무관하게 GLUT4(glucose transporter 4) 등의 혈당 흡수 통로들의 세포막으로 이동이 증가되므로 혈당의 감소가 이루어진다(Juleen R. et al, J Appl Physiol. 93, pp 773-781, 2002).
AMPK 활성화에 따라 구체적인 대사과정의 변화로는 인산화된 활성화 형태의 AMPK는 지방산합성의 핵심효소로서 malonyl-CoA를 생산하는 ACC(acetyl-CoA carboxylase)와 콜레스테롤 합성의 핵심효소인 HMG-CoA reductase 단백질들을 직접 인산화시켜, 이들 효소의 활성이 저하되어 지방 및 콜레스테롤 합성이 억제되게 된다. 또한 ACC의 인산화 증가에 의한 ACC 활성의 억제에 의해 malonyl-CoA의 농도가 저하되게 되면, 지방분해 과정인 베타산화과정이 일어나는 미토콘드리아내로 지방산의 유입이 증가하면서 지방의 분해가 촉진되게 된다.
대사증후군은 과거에는 원인이 정확히 밝혀지지 않아 X증후군으로 불렸다. 그러나 연구가 계속되면서 포도당을 분해해 간근육 등으로 보내는 역할을 하는 인슐린이 제대로 만들어지지 않거나, 제기능을 하지 못할 경우 당뇨병고혈압뇌졸중심장병 등 각종 성인병이 생긴다는 사실이 밝혀졌다. 인슐린이 포도당을 제대로 운반하지 못하는 것을 인슐린 저항성이라고 하는데, 대사증후군은 인슐린 저항성으로 인해 나타나는 복합적인 병증을 일컫는다. 이 때문에 대사증후군을 인슐린 저항증후군으로 부르기도 한다. 원인은 체내에 인슐린이 있더라도 저항성으로 인해 고혈당은 개선되지 않은 채, 인슐린 농도만 높아지는 데 있다. 주요 증상은 혈당 대사이상으로 인한 당뇨병, 지질대사 이상으로 인한 중성지방 증가, 고밀도 콜레스테롤, 나트륨 성분 증가로 인한 고혈압, 요산증가로 인한 통풍 등이다. 그러나 보통 복부비만, 당뇨, 고밀도 콜레스테롤, 고혈압, 고중성지방 등 5가지 지표 가운데 3가지 이상이 기준치를 넘으면 대사증후군으로 본다. 과학자들은 1990년대 비만과 당뇨병, 고혈압, 동맥경화증, 뇌중풍, 심장병 등이 서로 밀접한 관계가 있다는 점을 역학조사를 통해 알게 됐지만 이유를 몰라 ‘X증후군’이라고 불렀다. 유전이나 나쁜 생활습관으로 인해 여러 가지 대사장애가 동시다발적으로 일어나는 현상인 대사증후군은 정확한 발생기전은 밝혀지지 않았으나 인슐린 저항성이 주요 역할을 하는 것으로 알려져 잇다. 이에 따라 ‘인슐린 저항성 증후군 (Insulin Resistance Syndrome)' 이라고도 불리며, 1998년 WHO는 이를 대사증후군이라 정의하였다. 인슐린 저항성의 원인은 선천적인 면도 있지만 대개 비만에 의한 체지방의 증가와 운동부족으로 생기기 때문에 인슐린 저항성을 개선하는 데 가장 효과적인 방법은 적극적인 체중조절과 규칙적인 운동을 하는 것이다.
대표적인 대사증후군인 당뇨병은 인슐린 작용부족으로 고혈당을 비롯한 대사이상이 지속되며, 장래 혈관합병증 발생 가능성이 높은 질환이다. 당뇨병은 크게 인슐린 의존성인 제 1형 당뇨병과 인슐린 비의존성인 제 2형 당뇨병으로 나뉘어진다.
임상에서 현재 사용되는 당뇨병치료제는 크게 재조합 인슐린, 설포닐요소계(sulfonylurea), 메트포민(metformin), 티아졸리디네디온 (thiazolidinedion)계, 알파-글루코시다제 저해제 (α-glucosidase inhibitor)등이 알려져 있다. 그러나 설포닐요소계 약물은 인슐린이 생체에서 필요치 않을 때도 인슐린을 분비하여 저혈당의 위험이 있고 (Holman, R.R. et al, Metabolism, 55, S2-5,2006 ;Pickup, J.C. et al., Blackwell Scientific Publ. London, pp 462-476, 1991), 비구아니드계(Biguanide)인 메트포민은 간세포의 당신생합성을 억제시키고 인슐린 수용체를 증가시키는 작용이 있으나 위장장애를 일으키며 과량을 장기간 투여했을 때 사망에 이르는 독성이 있는 것으로 알려져 있다 (Innerfield, R.J., New Engl. J. Med., 334, pp 1611-1613, 1996). 티아졸리디네디온계 약물로 로지글리타존(rosiglitazome, 상품명: 아반디아 Avandia)과 피오글리타존(pioglitazone, 상품명: 악토스 Actose)이 있는데 이는 근육과 지방조직에서 인슐린의 작용을 도와주며, 혈당조절에 탁월한 효과를 나타낸다. 하지만 부작용으로 간독성을 가져올 수 있으므로 약물을 복용하는 동안 간기능 검사를 규칙적으로 받아보아야 한다. 이 계열 중 최초로 개발된 트로글리타존(troglitazone)은 간독성으로 시판 중지되었으며 또한 이 계열의 약물은 비만을 유발할 수도 있다. 최근 발매된 알파-글루코시다제 저해제는 일차적으로 소장에서 복합 탄수화물의 소화와 흡수를 지연시키고 인슐린 비의존성 당뇨병의 특징인 식후 고혈당과 고인슐린증을 감소시키는 작용을 한다. 하지만 복부 팽만감, 구역, 설사 등이 대표적인 부작용이며 최근에 간 손상이 보고되어 장시간 복용시 정기적인 간기능 검사가 요구된다. 따라서 언급된 부작용이 최소화된 약물의 개발이 절실히 요구된다.
일반적으로 비만은 고지혈증을 수반하며 당뇨병의 발병확률도 매우 높아지게 된다. 비만에 의해 증가된 세포내 지질함량은 인슐린 감작세포들에서 인슐린저항성(insulin resistance)을 초래하여 종래에는 제 2형 당뇨병이 유발된다. 따라서 체지방 분해를 촉진하는 비만치료 효과가 우수하며, 동시에 인슐린 비의존적으로 혈중 포도당 농도를 감소시킬 수 있는 물질이 개발된다면 매우 바람직한 비만, 고지혈증 그리고 당뇨치료제로 등 대사질환치료제로 이용될 수 있을 것이다. 이에 본 발명자들은 오보바톨 및 그 유도체가 AMPK 효소를 활성화하여, 이 결과 지방합성 및 콜레스테롤 합성이 억제되고, 동시에 지방산의 베타산화를 증가시켜 지방분해가 촉진되어 혈중 지질 및 체지방 감소를 일으키게 될 뿐 아니라, 체지방의 감소에 따른 인슐린저항성 개선과 함께 AMPK의 활성화에 의한 GLUT4 등의 세포막이동을 인슐린 비의존적 방법으로 증가시켜 혈당강하 효능이 우수함을 밝혀 본 발명의 조성물이 당뇨병의 예방, 억제 및 치료에 우수한 효능을 갖는 식품, 의약품 그리고 사료의 성분으로 유용하게 이용될 수 있음을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 다음 화학식 1로 표시되는 오보바톨 및 그 유도체들을 유효성분으로 함유하는 당뇨병과 대사증후군의 예방, 억제 및 치료용 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
상기 화학식 1에서,
R1 및 R2는 독립적으로 또는 선택적으로 수소, C1-C7 직쇄 또는 측쇄 알킬, 아세틸, C1-C7 알콕시 또는 C1-C7 알콕시아세틸이고;
R3은 수소, C1-C7 직쇄 또는 측쇄 알킬, C2-C7 알케닐 또는 알릴이다.
바람직하게는 상기 R1 및 R2는 독립적으로 또는 선택적으로 메틸, 에틸, 아세틸, 메톡시, 에톡시, 메톡시아세틸 또는 에톡시아세틸이고;
상기 R3은 수소, 프로필, 프로페닐 또는 알릴이다.
또한, 본 발명은 약학적으로 유효한 양의 상기 오보바톨 및 그 유도체들을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 당뇨병과 대사증후군의 예방, 억제 및 예방 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 오보바톨 및 그 유도체들을 유효성분으로 함유하는 당뇨병과 대사증후군의 예방, 억제 및 개선용 건강기능식품을 제공한다.
또한 본 발명은 오보바톨 및 그 유도체들을 유효성분으로 하는 AMP-activated protein kinase(이하, "AMPK"라 칭함) 효소 활성화제를 제공한다.
합성된 오보바톨 및 그 유도체들을 유효성분으로 함유하는 조성물은 AMPK 효소를 활성화함으로서 인슐린 비의존적 방법으로 혈당강하 효능을 증가시켜 당뇨병과 대사증후군의 예방, 억제 및 치료에 우수한 효능을 갖는 식품, 의약품 및 사료첨가제로서 유용하게 이용될 수 있다.
따라서, 본 발명은 오보바톨 및 그 유도체들을 약학적으로 허용가능한 유효성분으로 함유하는 당뇨병과 대사증후군의 예방 및 치료를 위한 약학조성물을 제공한다.
보다 구체적으로는, 오보바톨 및 그 유도체들을 약학적으로 허용가능한 유효성분으로 함유하는 AMPK 효소 활성화를 통한 당뇨병과 대사증후군의 예방 및 치료 를 위한 약학조성물을 제공한다.
또한 본 발명은 오보바톨 및 그 유도체들을 약학적으로 허용 가능한 유효성분으로 함유하는 AMPK 효소 활성화제를 제공한다.
본 발명의 화합물을 포함하는 조성물은 약학적 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물을 포함하는 조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있으며, 추출물을 포함하는 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜 (propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈 (tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 그러나 바람직한 효과를 위해서, 본 발명의 화합물은 1일 0.0001 내지 100mg/kg으로, 바람직하게는 0.001 내지 10 mg/kg으로 투여하는 것이 좋다. 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수 있다. 따라서 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명의 화합물은 쥐, 생쥐, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 또는 뇌혈관내 (intracerebroventricular) 주사에 의해 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물의 약학적 투여 형태는 이들의 약학적 허용 가능한 염의 형태로도 사용될 수 있고, 또한 단독으로 또는 타 약학적 활성 화합물과 결합뿐만 아니라 적당한 집합으로 사용될 수 있다.
또한, 본 발명은 당뇨병의 예방 및 개선 효과를 나타내는 상기 오보바톨 및 단일 유도체들을 약학적으로 허용 가능한 유효성분으로 함유하는 당뇨병과 대사증후군의 예방 및 개선용 건강기능식품을 제공한다.
본 발명의 화합물은 당뇨병의 예방 및 개선을 위한 약제, 식품 및 음료 등에 다양하게 이용될 수 있다. 본 발명의 화합물을 첨가할 수 있는 식품으로는, 예를 들어, 각종 식품류, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제, 건강보조 식품류 등이 있고, 분말, 과립, 정제, 캡슐 또는 음료인 형태로 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 독성 및 부작용은 거의 없으므로 예방 목적으로 장기간 복용 시에도 안심하고 사용할 수 있는 약제이다.
본 발명의 상기 화합물은 당뇨병의 예방 및 개선을 목적으로 식품 또는 음료에 첨가될 수 있다. 이 때, 식품 또는 음료 중의 상기 화합물의 양은 일반적으로 본 발명의 건강식품 조성물은 전체 식품 중량의 0.01 내지 15 중량%로 가할 수 있으며, 건강 음료 조성물은 100 ㎖를 기준으로 0.02 내지 30 g, 바람직하게는 0.3 내지 10 g의 비율로 가할 수 있다.
본 발명의 건강 음료 조성물은 지시된 비율로 필수 성분으로서 상기 화합물을 함유하는 것 외에 액체성분에는 특별한 제한점은 없으며 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등의 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등의 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물 (예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진등) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 ㎖당 일반적으로 약 1 내지 20g, 바람직하게는 약 5 내지 12g이다.
상기 외에 본 발명의 화합물의 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그밖에 본 발명의 조성물들은 천연 과일 쥬스 및 과일 쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 그렇게 중요하진 않지만 본 발명의 조성물 100 중량당 0 내지 약 20 중량의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
또한, 본 발명은 당뇨병과 대사증후군의 예방 및 개선 효과를 나타내는 오보바톨 및 단일 유도체들을 약학적으로 허용 가능한 유효성분으로 함유하는 당뇨병의 예방 및 개선에 유용한 동물사료 첨가제 및 이를 포함하는 사료를 제공한다.
상기의 동물사료 첨가제용 화합물은 20 내지 90 % 고농축액이거나 분말 또는 과립형태일 수 있다.
본 발명의 동물사료 첨가제용 화합물은 구연산, 후말산, 아디픽산, 젖산, 사과산 등의 유기산이나 인산나트륨, 인산칼륨, 산성피로인산염, 폴리인산염(중합인산염) 등의 인산염이나 폴리페놀, 카테킨(catechin), 알파-토코페롤, 로즈메리 추 출물(rosemary extract), 비타민 C, 녹차 추출물, 감초 추출물, 키토산, 탄닌산, 피틴산 등의 천연 항산화제 중 어느 하나 또는 하나 이상을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물을 함유하는 동물사료 첨가제 및 이를 포함하는 사료는 보조성분으로 아미노산, 무기염류, 비타민, 항생물질, 항균물질, 항산화, 항곰팡이 효소, 살아있는 미생물 제제 등과 같은 각종보조제가 곡물, 예를 들면 분쇄 또는 파쇄된 밀, 귀리, 보리, 옥수수 및 쌀; 식물성 단백질 사료, 예를 들면 평지, 콩 및 해바라기를 주성분으로 하는 것; 동물성 단백질 사료, 예를 들면 혈분, 육분, 골분 및 생선분; 당분 및 유제품, 예를 들면 각종 분유 및 유장 분말로 이루어지는 건조 성분, 건조 첨가제를 모두 혼합한 후, 액체 성분과, 가열 후에 액체가 되는 성분, 즉, 지질, 예를 들면 가열에 의해 임의로 액화시킨 동물성 지방 및 식물성 지방 등과 같은 주성분 이외에 영양보충제, 소화 및 흡수향상제, 성장촉진제, 질병예방제 등과 같은 물질과 함께 사용될 수 있다.
상기 동물사료 첨가제용 화합물은 동물에게 단독으로 식용 담체 중에서 다른 사료 첨가제와 조합되어 투여될 수 있다. 또한, 상기 동물사료 첨가제용 화합물은 탑 드레싱으로서 또는 이들을 동물 사료에 직접 혼합하거나 또는 사료와 별도로, 별도의 경구 제형으로, 주사 또는 경피로 또는 다른 성분과 조합하여 쉽게 투여할 수 있다. 통상적으로, 당 업계에 잘 알려진 바와 같이 단독 일일 투여량 또는 분할 일일 투여량을 사용할 수 있다.
상기 동물사료 첨가제용 화합물을 동물 사료와 별도로 투여할 경우, 당업계 에 잘 알려진 바와 같이 화합물의 투여 형태는 이들을 비-독성 제약상 허용 가능한 식용 담체와 조합하여 즉석 방출 또는 서방성 제형으로 제조할 수 있다. 이러한 식용 담체는 고체 또는 액체, 예를 들어 옥수수 전분, 락토스, 수크로스, 콩 플레이크, 땅콩유, 올리브유, 참깨유 및 프로필렌 글리콜일 수 있다. 고체 담체가 사용될 경우, 화합물의 투여형은 정제, 캡슐제, 산제, 토로키제 또는 함당정제 또는 미분산성 형태의 탑 드레싱일 수 있다. 액체 담체가 사용될 경우, 연 젤라틴 캡슐제, 또는 시럽제 또는 액체 현탁액제, 에멀젼제 또는 용액제의 투여 형태일 수 있다. 또한, 투여 형태는 보조제, 예를 들어 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 용액 촉진제 등을 함유할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물이 동물사료 첨가제로 포함되는 동물사료는 동물의 식이 요구를 충족시키는데 통상적으로 사용되는 임의의 단백질-함유 유기 곡분일 수 있다. 이러한 단백질-함유 곡분은 통상적으로 옥수수, 콩 곡분 또는 옥수수/콩 곡분 믹스로 주로 구성되어 있다.
상기의 동물사료 첨가제는 침지, 분무 또는 혼합하여 상기 동물사료에 첨가하여 이용될 수 있다. 본 발명은 포유류, 가금 및 어류를 포함하는 다수의 동물 식이에 적용할 수 있다. 보다 상세하게, 식이는 상업상 중요한 포유류, 예를 들어 돼지, 소, 양, 염소, 실험용 설치 동물 (랫트, 마우스, 햄스터 및 게르빌루스쥐), 모피 소유 동물 (예, 밍크 및 여우), 및 동물원 동물 (예, 원숭이 및 꼬리 없는 원숭이), 뿐만 아니라 가축 (예, 고양이 및 개)에게 사용할 수 있다. 통상적으로 상업상 중요한 가금에는 닭, 터키, 오리, 거위, 꿩 및 메추라기가 포함된다. 송어와 같 은 상업적으로 사육되는 어류도 포함될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물을 포함한 동물용 사료 배합 방법은, 상기 화합물을 동물 사료에 건조 중량 기준으로 사료 1 ㎏당 약 1 g 내지 100 g의 양으로 혼입한다. 또한, 사료 혼합물은 완전히 혼합한 후, 성분들의 분쇄 정도에 따라 경점성의 조립 또는 과립 물질이 얻어진다. 이것을 매시로서 공급하거나, 또는 추가 가공 및 포장을 위해 원하는 분리된 형상으로 형성한다. 이 때, 저장 중에 분리되는 것을 방지하기 위해, 동물 사료에 물을 첨가하고, 이어서 통상의 펠릿화, 팽창화, 또는 압출 공정을 거치는 것이 바람직하다. 과잉의 물은 건조 제거될 수 있다.