KR20050110018A - 당뇨병 치료제 - Google Patents

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KR20050110018A
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아키오 시라이
미호 다카다
후미코 오기노
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교와 핫꼬 고교 가부시끼가이샤
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Abstract

본 발명의 과제는, 당뇨병 치료제, 인슐린 저항성 개선제, 또는 당뇨병 치료용 또는 인슐린 저항성 개선용의 음식품, 음식품 첨가제, 사료 또는 사료첨가제를 제공하는 것에 있다.
그 과제를 해결하기 위해서, 본 발명은, 히드록시프롤린 또는 히드록시프롤린 유도체 또는 이들의 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 당뇨병 치료제 및 인슐린 저항성 개선제, 그리고 당뇨병 치료용 또는 인슐린 저항성 개선용의 음식품, 음식품 첨가제, 사료 및 사료첨가제를 제공한다.

Description

당뇨병 치료제{REMEDY FOR DIABETES}
본 발명은, 당뇨병 치료제 및 인슐린 저항성 개선제, 그리고 당뇨병 치료용 또는 인슐린 저항성 개선용의 음식품, 음식품 첨가제, 사료 및 사료첨가제에 관한 것이다.
당뇨병 치료제로서는, 지금까지 술포닐우레아제나 술포닐아미드제와 같은 인슐린 분비를 촉진하는 것, 티아졸리디온제나 비그아나이드제와 같은 인슐린 저항성을 개선하는 것, α-글루코시다아제 저해제와 같은 식후과혈당을 개선하는 것등이 알려지고 있고, 당뇨병 치료에는 이들 치료제가 단독 또는 조합으로 사용되고 있다.
히드록시프롤린은, 콜라겐 중의 주요 구성 아미노산으로서 자연계에 널리 존재하고, N-아세틸체가 소염제로서 사용되고 있는 것 외에, 카르바페남계 항생 물질이나 혈압강하제, 항천식약, 말초순환개선제, 혈액응고저지제 등 각종 의약품의 합성원료로서 사용되고 있고, 또한 보습성을 갖는다는 기능적 특성으로부터 화장품에도 사용되고 있다 (바이오사이언스와 인더스트리, 1998년, 제56권, 제1호, p.11-16). 또한 식품첨가물로서, 과즙음료나 청량음료수, 일반식품의 맛의 조정이나 풍미의 개선에 사용되거나, 플레버의 원료로서도 사용되고 있다 (제 7 판 식품첨가물공정서 해설서, 히로카와서점, 1998년, p.D-1114-1115).
히드록시프롤린의 약리작용으로서, 피부의 노화억제작용 및 피질 개선작용 (국제공개 제00/51561호 팜플렛, 일본 공개특허공보 2002-80321호), 소염작용, 항류머티즘작용, 진통작용 및 창상치유작용 (일본 공개특허공보 평8-337526호) 이 알려져 있으나, 항당뇨병작용 및 인슐린 저항성 개선작용에 관한 보고는 없다.
또한, 모노히드록시화한 아미노산에 인슐린 유사 및/또는 인슐린 감수성 촉진작용이 알려져 있으나 (일본 특허공표공보 2003-508435호), 히드록시프롤린 및 히드록시프롤린 유도체의 유효성에 관한 데이터는 일체 나타나 있지 않다.
발명의 개시
본 발명의 목적은, 당뇨병 치료제, 인슐린 저항성 개선제, 또는 당뇨병 치료용 또는 인슐린 저항성 개선용의 음식품, 음식품 첨가제, 사료 또는 사료첨가제를 제공하는 것에 있다.
본 발명은, 이하의 (1) ~ (14) 에 관한 것이다.
(1) 일반식 (I)
[식 중, R1 은 수소 또는 아실을 나타내고, R2 는 수소, 또는 포화 또는 불포화의 탄화수소기를 나타내고, R3 및 R4 의 한쪽은 수소를 나타내고, 다른 한쪽은 OR5 (식 중, R5 는 수소 또는 아실을 나타냄)] 로 표시되는 히드록시프롤린 또는 히드록시프롤린 유도체 [이하, 화합물 (I) 이라고 함] 또는 이들의 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 당뇨병 치료제.
(2) 화합물 (I) 또는 이들의 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 당뇨병 치료용의 음식품 또는 음식품 첨가제.
(3) 화합물 (I) 또는 이들의 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 당뇨병 치료용의 사료 또는 사료첨가제.
(4) 화합물 (I) 또는 이들 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 인슐린 저항성 개선제.
(5) 화합물 (I) 또는 이들의 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 인슐린 저항성 개선용의 음식품 또는 음식품 첨가제.
(6) 화합물 (I) 또는 이들의 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 인슐린 저항성 개선용의 사료 또는 사료첨가제.
(7) 화합물 (I) 또는 이들의 약리학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 특징으로 하는 당뇨병 치료방법.
(8) 화합물 (I) 또는 이들의 약리학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 특징으로 하는 인슐린 저항성 개선방법.
(9) 당뇨병 치료제의 제조를 위한 화합물 (I) 또는 이들의 약리학적으로 허용되는 염의 사용.
(10) 당뇨병 치료용의 음식품 또는 음식품 첨가제의 제조를 위한 화합물 (I) 또는 이들의 약리학적으로 허용되는 염의 사용.
(11) 당뇨병 치료용의 사료 또는 사료첨가제의 제조를 위한 화합물 (1) 또는 이들의 약리학적으로 허용되는 염의 사용.
(12) 인슐린 저항성 개선제의 제조를 위한 화합물 (I) 또는 이들의 약리학적으로 허용되는 염의 사용.
(13) 인슐린 저항성 개선용의 음식품 또는 음식품 첨가제의 제조를 위한 화합물 (I) 또는 이들의 약리학적으로 허용되는 염의 사용.
(14) 인슐린 저항성 개선용의 사료 또는 사료첨가제의 제조를 위한 화합물 (I) 또는 이들의 약리학적으로 허용되는 염의 사용.
화합물 (I) 의 각 기의 정의에 있어서, 아실로서는, 예를 들어 탄소수 2 ~ 23 의 직쇄 또는 분기상의 아실을 들 수 있고, 보다 구체적으로는, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 헥사노일, 헵타노일, 옥타노일, 데카노일, 에이코사노일, 트리코사노일 등을 들 수 있으나, 그 중에서도 아세틸, 프로피오닐이 바람직하다.
포화 또는 불포화의 탄화수소기로서는, 예를 들어 탄소수 1 ~ 30 의 직쇄 또는 분기상의 포화 또는 불포화의 탄화수소기를 들 수 있고, 보다 구체적으로는, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸, 이소부틸, 3-메틸-1-부틸, 2-메틸-1-부틸, 펜틸, 헥실, 옥틸, 2-에틸헥실, 라우릴, 미리스틸, 팔미틸, 스테아릴, 올레일, 에이코사노일, 피틸, 베헤닐, 멜리실, 트리아콘틸 등을 들 수 있다. 이 중, 탄소수 1 ~ 20 의 직쇄 또는 분기상의 포화 또는 불포화의 탄화수소기가 바람직하고, 구체적으로는, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸, 이소부틸, 3-메틸-1-부틸, 2-메틸-1-부틸, 펜틸, 헥실, 옥틸, 2-에틸헥실, 라우릴, 미리스틸, 팔미틸, 스테아릴, 올레일, 에이코실, 피틸 등을 들 수 있다.
화합물 (I) 중, R1 및 R2 가 수소이고, R3 및 R4 의 한쪽이 수소이고 다른 한쪽이 OH 인 화합물이 히드록시프롤린이다. 히드록시프롤린은, 콜라겐 중의 주요 구성 아미노산 성분으로서, 또한, 엘라스틴의 구성 아미노산으로서 자연계에 널리 존재한다. 천연적으로 존재하는 히드록시프롤린으로는, 프롤린이 D체인지 L체인지, 수산기의 위치가 3위인지 4위인지, 및 그 입체이성체가 시스체인지 트랜스체인지에 따라서, 8종류의 입체이성체가 알려져 있다. 구체적으로는, 시스-4-히드록시-L-프롤린, 시스-4-히드록시-D-프롤린, 시스-3-히드록시-L-프롤린, 시스-3-히드록시-D-프롤린, 트랜스-4-히드록시-L-프롤린, 트랜스-4-히드록시-D-프롤린, 트랜스-3-히드록시-L-프롤린 및 트랜스-3-히드록시-D-프롤린 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서는, 어느 히드록시프롤린이나 사용할 수 있지만, 트랜스-4-히드록시-L-프롤린이 바람직하게 사용된다.
히드록시프롤린은, 돼지나 소 등의 동물 유래의 콜라겐을 산가수분해하여, 통상적인 방법에 의해 정제하여 취득할 수 있는데, 미생물을 사용하여 제조한 히드록시프롤린이 바람직하게 사용된다.
미생물로서는, 아미콜라톱시스 (Amycolatopsis)속, 다크틸로스포란지움 (Dactylosporangium)속 및 스트렙토마이세스 (Streptomyces) 속으로부터 선택되는 속에 속하는 미생물 또는 그 미생물 유래의 프롤린 3위 수산화 효소 또는 프롤린 4위 수산화 효소 유전자가 도입된 미생물 등을 사용할 수 있다. 아미콜라톱시스속, 다크틸로스포란지움속 및 스트렙토마이세스속으로부터 선택되는 속에 속하는 미생물 유래의 프롤린 3위 수산화 효소 또는 프롤린 4위 수산화 효소 유전자의 미생물로의 도입은, Molecular Cloning, A Laboratory Manual, Second Edition, Cold Spring Harbor Laboratory Press (1989), Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons (1987-1997) 등에 기재된 방법에 준하여 실행할 수 있다.
또한, 예를 들어, 트랜스-4-히드록시-L-프롤린은 아미콜라톱시스속 또는 다크틸로스포란지움속에 속하는 미생물로부터 단리된 프롤린 4위 수산화 효소 (일본 공개특허공보 평7-313179호) 를 사용하여 제조할 수 있고, 또한, 시스-3-히드록시-L-프롤린은, 스트렙토마이세스속에 속하는 미생물로부터 단리된 프롤린 3위 수산화 효소 (일본 공개특허공보 평7-322885호) 를 사용하여 제조할 수도 있다 〔바이오인더스트리, 14, 31 (1997)〕.
R1 또는 R5 가 아실인 화합물은, R1 또는 R5 가 수소인 화합물로부터, 예를 들어 국제공개 제00/51561호 팜플렛 등에 기재된 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다.
R2 가 포화 또는 불포화의 탄화수소기인 화합물은, R2 가 수소인 화합물로부터, 예를 들어 일본 공개특허공보 2000-355531호 등에 기재된 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다.
또, 정의한 기가 실시방법의 조건 하에서 변화하거나 또는 방법을 실시하기에 부적절한 경우, 유기합성화학에서 상용되는 보호기의 도입 및 제거방법 [예를 들어, 프로텍티브 그룹스 인 오르가닉 신세스 (Protective Groups in Organic Synthesis), 그린 (T.W.Greene) 저, 존 와일리 앤드 송즈 인코포레이티드 (John Wiley & Sons Inc.) (1981)] 등을 사용함으로써, 목적화합물을 얻을 수 있다.
얻어진 화합물은, 결정화, 크로마토그래피 등의 통상의 정제법을 사용하여 정제할 수 있다.
화합물 (I) 의 약리학적으로 허용되는 염에 있어서의 염으로서는, 나트륨염, 칼륨염 등의 알칼리금속염, 마그네슘염, 칼슘염 등의 알칼리 토금속염, 암모늄, 테트라메틸암모늄 등의 암모늄염, 모르폴린, 피페리딘 등이 부가된 유기아민부가염 등을 들 수 있다.
본 발명의 당뇨병 치료제 또는 인슐린 저항성 개선제는, 유효성분으로서 화합물 (I) 또는 그 염을 단독 또는 혼합하여, 또는 임의의 다른 치료를 위한 유효성분과의 혼합물로서 함유하는 제제이다.
상기 제제는, 유효 성분을 약리학적으로 허용되는 1 종 또는 그 이상의 담체와 함께 혼합하고, 제제학의 기술 분야에서 잘 알려져 있는 임의의 방법에 의해 제조된다.
제제의 투여 형태는, 치료시에 가장 효과적인 것을 사용하는 것이 바람직하고, 경구 투여 또는, 예컨대, 정맥 내, 복막 내 또는 피하 투여 등의 비경구 투여를 들 수 있는데, 경구 투여가 바람직하다.
투여하는 제형으로는 예컨대, 정제, 산제, 과립제, 환제, 현탁제, 유제, 침제 (浸劑)ㆍ탕제, 캡슐제, 시럽제, 액제, 엘릭서제, 액기스제, 팅크제, 유동엑스제 등의 경구제, 주사제, 점적제, 크림제, 좌제 등의 비경구제 중 어느 것이어도 상관없지만, 경구제로서 적합하게 사용할 수 있다.
경구제를 제제화할 때에는, 부형제, 결합제, 붕괴제, 윤택제, 분산제, 현탁제, 유화제, 희석제, 완충제, 항산화제, 세균 억제제 등의 첨가제를 사용할 수 있다.
경구 투여에 적당한, 예컨대, 시럽제와 같은 액체 조제물은, 물, 자당, 소르비톨, 과당 등의 당류, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜 등의 글리콜류, 참기름, 올리브유, 대두유 등의 기름류, p-히드록시벤조산에스테르류 등의 방부제, 파라옥시벤조산메틸 등의 파라옥시벤조산 유도체, 벤조산나트륨 등의 보존제, 스트로베리 플레이버, 페퍼민트 등의 플레이버류 등을 첨가하여 제제화할 수 있다.
또, 경구 투여에 적당한, 예컨대, 정제, 산제 및 과립제 등은, 유당, 백당, 포도당, 자당, 만니톨, 소르비톨 등의 당류, 감자, 밀, 옥수수 등의 전분, 탄산칼슘, 황산칼슘, 탄산수소나트륨, 염화나트륨 등의 무기물, 결정 셀룰로오스, 감초 가루, 용담 가루 등의 식물 가루 등의 부형제, 전분, 한천, 젤라틴 가루, 결정 셀룰로오스, 카르멜로오스나트륨, 카르멜로오스칼슘, 탄산칼슘, 탄산수소나트륨, 아르긴산나트륨 등의 붕괴제, 스테아르산마그네슘, 활석, 수소 첨가 식물유, 마크로골, 실리콘유 등의 활택제, 폴리비닐알코올, 히드록시프로필셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 카르멜로오스, 젤라틴, 전분풀액 등의 결합제, 지방산에스테르 등의 계면 활성제, 글리세린 등의 가소제 등을 첨가하여 제제화할 수 있다.
비경구 투여에 적당한, 예컨대, 주사제는, 바람직하게는 수용자의 혈액과 등장인 화합물 (Ⅰ) 또는 그의 염을 포함하는 멸균 수성제로 이루어진다. 예컨대, 주사제의 경우에는, 염 용액, 포도당 용액 또는 염 용액과 포도당 용액의 혼합물로 이루어지는 담체 등을 사용하여 주사용 용액을 조제한다.
또, 이들 비경구제에서도, 경구제로 예시한 희석제, 방부제, 플레이버류, 부형제, 붕괴제, 윤택제, 결합제, 계면 활성제, 가소제 등으로부터 선택되는 1 종 또는 그 이상의 보조 성분을 첨가할 수 있다.
본 발명의 제제의 투여량 및 투여 횟수는, 투여 형태, 환자의 연령, 체중, 치료해야 할 증상의 성질 또는 중독도에 따라 다르지만, 통상적으로 성인 1 일당 화합물 (Ⅰ) 또는 그의 염으로서 5㎎ ~ 5000㎎, 바람직하게는 50㎎ ~ 5000㎎ 이 되도록 1 일 1 회 내지 수회 투여한다.
투여 기간은 특별히 한정되지 않지만, 통상적으로는 1 일간 ~ 1 년간, 바람직하게는 2 주일 ~ 3 개월간이다.
또한, 본 발명의 제제는 인간뿐만 아니라, 인간 이외의 동물 (이하, "비인간 동물" 이라고 약기함) 에 대해서도 사용할 수 있다.
비인간 동물로는, 포유류, 조류, 파충류, 양서류, 어류 등, 인간 이외의 동물을 들 수 있다.
비인간 동물에 투여하는 경우의 투여량은, 동물의 연령, 종류, 증상의 성질 또는 중독도에 따라 다르지만, 통상적으로 체중 1㎏ 1 일당, 화합물 (Ⅰ) 또는 그의 염으로서 0.5㎎ ~ 500㎎, 바람직하게는 5㎎ ~ 500㎎ 이 되도록 1 일 1 회 내지 수회 투여한다.
투여 기간은 특별히 한정되지 않지만, 통상적으로는 1 일간 ~ 1 년간, 바람직하게는 2 주일 ~ 3 개월간이다.
본 발명의 제제와 동일한 방법에 의해, 화합물 (Ⅰ) 또는 그의 염을 유효 성분으로서 함유하는 음식품 첨가제를 조제할 수 있다.
본 발명의 음식품 첨가제는, 필요에 따라 다른 음식품 첨가물을 혼합 또는 용해하여, 예컨대, 분말, 과립, 펠릿, 정제, 각종 액제의 형태로 가공, 제조된다.
본 발명의 음식품은, 음식품 중에 화합물 (Ⅰ) 또는 그의 염, 또는 본 발명의 음식품 첨가제를 첨가하는 것 이외에는, 일반적인 음식품의 제조 방법을 사용함으로써, 가공, 제조할 수 있다.
또, 본 발명의 음식품은 예컨대, 유동층 조립, 교반 조립, 압출 조립, 전동 (轉動) 조립, 기류 조립, 압축 성형 조립, 해쇄 (解碎) 조립, 분무 조립, 분사 조립 등의 조립 방법, 팬 코팅, 유동층 코팅, 드라이 코팅 등의 코팅 방법, 퍼프 드라이, 과잉 수증기법, 폼 매트 방법, 마이크로파 가열 방법 등의 팽화 방법, 압출 조립기나 압출기 등의 압출 방법 등을 사용하여 제조할 수도 있다.
본 발명의 음식품으로는, 예컨대, 쥬스류, 청량 음료수, 차류, 유산균 음료, 발효유, 빙과, 버터, 치즈, 요구르트, 가공유, 탈지유 등의 유제품, 햄, 소시지, 햄버거 등의 축육 제품, 어묵, 생선 소세지, 어육 튀김 등의 어육 반죽 식품, 계란말이, 계란찜 등의 알 제품, 쿠키, 젤리, 추잉껌, 캔디, 스낵 과자 등의 과자류, 빵류, 국수류, 절임류, 훈제품, 건물 (干物), 해산물 조림, 염장품, 스프류, 조미료 등, 어느 형태의 것이어도 상관없다.
또, 본 발명의 음식품은 예컨대, 분말 식품, 시트 형상 식품, 병조림 식품, 통조림 식품, 레토르트 식품, 캡슐 식품, 타블릿 형상 식품, 유동 식품, 드링크제 등의 형태의 것이어도 상관없다.
본 발명의 음식품은, 항당뇨병 활성 또는 인슐린 저항성 개선 활성을 갖는 건강 음식품 또는 기능성 음식품으로서 사용할 수 있다.
본 발명의 음식품 또는 음식품 첨가물에는, 일반적으로 음식품에 사용되는 첨가제, 예컨대, 식품 첨가물 표시 핸드북 (일본 식품첨가물 협회, 1997 년 1 월 6 일 발행) 에 기재되어 있는 감미료, 착색료, 보존료, 증점 안정제, 산화 방지제, 발색제, 표백제, 곰팡이 방지제, 검 베이스, 고미료 (苦味料), 효소, 광택제, 산미료 (酸味料), 조미료, 유화제, 강화제, 제조용제, 향료, 향신료 추출물 등이 첨가되어도 된다.
본 발명의 음식품 중으로의 화합물 (Ⅰ) 또는 그의 염, 또는 음식품 첨가제의 첨가량은, 음식품의 종류, 당해 음식품의 섭취에 의해 기대하는 효과 등에 따라 적당히 선택되지만, 화합물 (Ⅰ) 또는 그의 염으로서, 통상적으로는 0.1 중량% ~ 100 중량%, 바람직하게는 1.0 중량% ~ 100 중량% 함유하도록 첨가된다.
본 발명의 음식품은 섭취 형태, 섭취자의 연령, 체중 등에 따라 다르지만, 통상적으로 성인 1 일당, 화합물 (Ⅰ) 또는 그의 염으로서, 5㎎ ~ 5000㎎, 바람직하게는 50㎎ ~ 5000㎎ 이 되도록 1 일 1 회 또는 수회 경구 투여, 즉 섭취한다.
섭취 기간은 특별히 한정은 없지만, 통상적으로는 1 일간 ~ 1 년간, 바람직하게는 2 주일 ~ 3 개월간이다.
본 발명의 음식품 첨가제와 동일한 방법에 의해, 화합물 (Ⅰ) 또는 그의 염을 유효 성분으로서 함유하는 사료 첨가제를 조제할 수 있다. 본 발명의 사료 첨가제는, 필요에 따라 다른 사료 첨가물을 혼합 또는 용해시켜, 예컨대, 분말, 과립, 펠릿, 정제, 각종 액제의 형태로 가공, 제조된다.
본 발명의 사료는 비인간 동물용 사료에 화합물 (Ⅰ) 또는 그의 염, 또는 본 발명의 사료 첨가제를 첨가하는 것 이외에는, 일반적인 사료의 제조 방법을 사용함으로써 가공, 제조할 수 있다.
비인간 동물용 사료로는, 포유류, 조류, 파충류, 양서류 또는 어류 등의 비인간 동물용 사료라면 어느 것이어도 상관없으며, 예컨대, 개, 고양이, 쥐 등의 애완용 사료, 소, 돼지 등의 가축용 사료, 닭, 칠면조 등의 가축용 사료, 도미, 마래미 등의 양식어용 사료 등을 들 수 있다.
화합물 (Ⅰ) 또는 그의 염, 또는 본 발명의 사료 첨가제를 첨가하는 사료로는, 곡물류, 조강류 (糟糠類), 식물성 기름 찌꺼기류, 동물성 사료 원료, 그 밖의 사료 원료, 정제품 등을 들 수 있다.
곡물로는, 예컨대, 마일로, 밀, 보리, 연맥, 호밀, 현미, 메밀, 조, 기장, 피, 옥수수, 대두 등을 들 수 있다.
조강류로는, 예컨대, 쌀겨, 탈지 쌀겨, 밀기울, 말분 (末紛), 밀 배아, 보리겨, 펠릿, 옥수수겨, 옥수수 배아 등을 들 수 있다.
식물성 기름 찌꺼기류로는, 예컨대, 대두유 찌꺼기, 콩가루, 아마인유 찌꺼기, 면실유 찌꺼기, 낙화생유 찌꺼기, 홍화유 찌꺼기, 야자유 찌꺼기, 팜유 찌꺼기, 참기름 찌꺼기, 해바라기유 찌꺼기, 유채 기름 찌꺼기, 케이폭유 찌꺼기, 겨자유 등을 들 수 있다.
동물성 사료 원료로는, 예컨대, 어분 (魚紛) (북양 어분, 수입 어분, 홀밀, 연안 어분), 피시 솔루블, 육분, 육골분, 혈분, 분해 털, 골분, 가축용 처리 부산물, 페더 밀, 잠용, 탈지 분유, 카세인, 건조 훼이 등을 들 수 있다.
그 밖의 사료 원료로는, 식물 경엽류 (알팔파, 헤이큐브, 알팔파잎 밀, 개아카시아 분말 등), 옥수수 가공 공업 부산물 (콘글루텐밀, 콘글루텐피드, 콘스테이프 리쿼 등), 전분 가공품 (전분 등), 설탕, 발효 공업 산물 (효모, 맥주 찌꺼기, 맥아 뿌리, 알코올 찌꺼기, 간장 찌꺼기 등), 농산 제조 부산물 (감귤 가공 찌꺼기, 두부 찌꺼기, 커피 찌꺼기, 코코아 찌꺼기 등), 카사바, 잠두, 구아밀, 해초, 크릴 새우, 스피루리나, 클로렐라, 광물 등을 들 수 있다.
정제품으로는, 단백질 (카세인, 알부민 등), 아미노산, 당질 (전분, 셀룰로오스, 자당, 글루코오스 등), 미네랄, 비타민 등을 들 수 있다.
본 발명의 사료는 예컨대, 유동층 조립, 교반 조립, 압출 조립, 전동 조립, 기류 조립, 압축 성형 조립, 해쇄 조립, 분무 조립, 분사 조립 등의 조립 방법, 팬 코팅, 유동층 코팅, 드라이 코팅 등의 코팅 방법, 퍼프 드라이, 과잉 수증기법, 폼 매트 방법, 마이크로파 가열 방법 등의 팽화 방법, 압출 조립기나 압출기 등의 압출 방법 등을 사용하여 제조할 수도 있다.
본 발명의 사료는 항당뇨병용 또는 인슐린 저항성 개선용 사료로서 사용할 수 있다.
본 발명의 사료 중으로의 화합물 (Ⅰ) 또는 그의 염, 또는 사료 첨가제의 첨가량은, 사료의 종류, 당해 사료의 섭식에 의해 기대하는 효과 등에 따라 적당히 선택되지만, 화합물 (Ⅰ) 또는 그의 염으로서, 통상적으로는 0.1 중량% ~ 100 중량%, 바람직하게는 1.0 중량% ~ 100 중량% 함유하도록 첨가된다.
본 발명의 사료를 비인간 동물에게 섭취시키는 경우에는, 섭취 형태, 섭취 동물의 종류, 이 동물의 연령, 체중 등에 따라 다르지만, 화합물 (Ⅰ) 또는 그의 염으로서, 통상적으로 체중 1㎏ 1 일당 0.5㎎ ~ 500㎎ 이며, 바람직하게는 5㎎ ~ 500㎎ 이 되도록 1 일 1 회 또는 수회 경구 투여, 즉 섭취시킨다.
섭취 기간은 특별히 한정은 없지만, 통상적으로 1 일간 ~ 1 년간, 바람직하게는 2 주일 ~ 3 개월간이다.
상기 방법으로 화합물 (Ⅰ) 또는 그의 염을 인간 또는 비인간 동물에게 투여함으로써, 이 인간 또는 비인간 동물에서의 당뇨병을 치료 또는 인슐린 저항성을 개선할 수 있다.
발명을 실시하기 위한 최선의 형태
실시예 1
2형 당뇨병 모델의 KK-Ay/Ta Jc1 마우스 (일본크레아사, 수컷, 6주령) 15마리를 5마리씩 3개의 군으로 나눠, 제 1 군 ~ 제 3 군으로 하였다.
제 1 군 ~ 제 3 군의 마우스에게 자유롭게 섭식, 물을 마시게 하였다. 제 1 군의 마우스에게, 시판 사료 CE-2 (일본크레아사 제조) 를 섭취시켰다. 제 2 군의 마우스에게, 트랜스-4-히드록시-L-프롤린 (쿄와발효공업사 제조, 이하, 히드록시프롤린으로 약칭한다) 을 1중량% 첨가한 CE-2 를 섭취시켰다. 제 3 군의 마우스에게, 트랜스-N-아세틸-4-히드록시-L-프롤린 (쿄와발효공업사 제조, 이하, N-아세틸히드록시프롤린으로 약칭한다) 을 1중량% 첨가한 CE-2 를 섭취시켰다.
시험 개시 당일 및 17일 후에 꼬리정맥에서 채혈하여, 메디세프리다 GR-101 (테루모사 제조) 로 비절식시 혈당치를 측정하였다. 시험 개시 17일 후부터 18일 후에 걸쳐 18시간 절식시킨 후, 하대정맥에서 전부 채혈하여 혈청을 얻었다. 그 혈청 중의 인슐린치를 레비인슐린키트 마우스 T (시바야기사 제조) 로 측정하였다. 값은 평균치±표준오차 (n=5) 로 나타내고, 통계학적인 위험률 (p치) 은 t 검정에 의해 구하였다. 또 시험기간 중의 섭식량에 제 1 군 ~ 제 3 군에서 유의한 차는 없었다.
시험 개시 당일 및 17일 후의 비절식시 혈당치의 측정 결과를 표 1 에 나타낸다.
혈당치(㎎/㎗)
시험 개시 당일 시험 개시 17일 후
제 1 군 241.3±14.1 485.2±27.2
제 2 군 243.0±12.2 260.4±10.8*
제 3 군 241.0±15.5 226.2±12.9*
(* : p〈0.0005, 제 1 군에 대하여)
표 1 로부터 명확한 바와 같이, 시험 개시 17일 후에 있어서의 제 2 군 및 제 3 군의 혈당치는, 같은 날의 제 1 군의 혈당치와 비교하여 유의하게 낮은 값을 나타내고, 양 군에서 시험 개시 당일부터 고혈당 증상의 진행이 억제되었다. 이 결과로부터, 히드록시프롤린 및 N-아세틸히드록시프롤린의 항당뇨병 작용이 밝혀졌다.
혈청 인슐린치의 측정 결과를 표 2 에 나타낸다.
혈청 인슐린치 (ng/㎖)
제 1 군제 2 군제 3 군 1.11±0.081.01±0.080.69±0.06*
(* : p〈0.005, 제 1 군에 대하여)
표 2 로부터 명확한 바와 같이, 제 3 군의 혈청 인슐린치는, 제 1 군의 혈청 인슐린치와 비교하여 유의하게 낮은 값을 나타내, 고인슐린 혈증이 개선되었다. 또한, 제 2 군의 혈청 인슐린치는, 제 1 군의 혈청 인슐린치와 비교하여 유의한 차는 관찰되지 않았다.
표 1 및 표 2 의 결과로부터, 히드록시프롤린 및 N-아세틸히드록시프롤린은, 인슐린 저항성을 개선함으로써 항당뇨병 작용을 나타내는 것이 밝혀졌다.
실시예 2
2형 당뇨병 모델의 KK-Ay/Ta Jc1 마우스 (일본크레아사, 수컷, 6주령) 15마리를 5마리씩 3개의 군으로 나눠, 제 1 군 ~ 제 3 군으로 하였다.
제 1 군 ~ 제 3 군의 마우스에게 자유롭게 섭식, 물을 마시게 하였다. 제 1 군의 마우스에게, 시판 사료 CE-2 (일본크레아사 제조) 를 섭취시켰다. 제 2 군의 마우스에게, 트랜스-4-히드록시-L-프롤린에틸에스테르 (산요화학연구소사 제조, 이하 히드록시프롤린에틸에스테르라고 약칭한다) 를 1중량% 첨가한 CE-2 를 섭취시켰다. 제 3 군의 마우스에게, 트랜스-N,O-디아세틸-4-히드록시-L-프롤린올레일에스테르 (닛세이화학사 제조, 이하 디아세틸히드록시프롤린올레일에스테르라고 약칭한다) 를 1중량% 첨가한 CE-2 를 섭취시켰다.
시험 개시 당일 및 10일 후에 꼬리정맥에서 채혈하여, 메디세프리다 GR-101 로 비절식시 혈당치를 측정하였다. 시험 개시 10일 후부터 11일 후에 걸쳐 18시간 절식시킨 후, 하대정맥에서 전부 채혈하여 혈청을 얻었다. 그 혈청중의 인슐린치를 레비인슐린키트 마우스-T 로 측정하였다. 값은 평균치±표준오차 (n=5) 로 나타내고, 통계학적인 위험률 (p치) 은 t 검정에 의해 구하였다. 또 시험기간 중의 섭식량에 제 1 군 ~ 제 3 군에서 유의한 차는 없었다.
시험 개시 당일 및 10일 후의 비절식시 혈당치의 측정 결과를 표 3 에 나타낸다.
혈당치 (㎎/㎗)
시험 개시 당일 시험 개시 10일 후
제 1 군제 2 군제 3 군 252.0±31.6253.0±9.5241.0±11.9 350.4±30.7217.2±11.3*215.2±20.3*
(* : p〈0.005, 제 1 군에 대하여)
표 3 으로부터 명확한 바와 같이, 시험 개시 10일 후에 있어서의 제 2 군 및 제 3 군의 혈당치는, 같은 날의 제 1 군의 혈당치와 비교하여 유의하게 낮은 값을 나타내고, 각각의 시험 개시 당일의 혈당치와 비교해도 낮은 값을 나타내었다. 이 결과로부터, 히드록시프롤린에틸에스테르 및 디아세틸히드록시프롤린올레일에스테르의 항당뇨병 작용이 밝혀졌다.
혈청 인슐린치의 측정 결과를 표 4 에 나타낸다.
혈청 인슐린치 (ng/㎖)
제 1 군제 2 군제 3 군 0.63±0.020.52±0.100.64±0.12
표 4 로부터 명확한 바와 같이, 제 2 군 및 제 3 군의 혈청 인슐린치는, 제 1 군의 혈청 인슐린치와 비교하여 유의한 차는 관찰되지 않았다.
표 3 및 표 4 의 결과로부터, 히드록시프롤린에틸에스테르 및 디아세틸히드록시프롤린올레일에스테르는, 인슐린 저항성을 개선함으로써 항당뇨병 작용을 나타내는 것이 밝혀졌다.
실시예 3
2형 당뇨병 모델의 KK-Ay/Ta Jc1 마우스 (일본크레아사, 수컷, 6주령) 16마리를 8마리씩 2개의 군으로 나눠, 제 1 군과 제 2 군으로 하였다.
18시간 절식시킨 후, 제 1 군의 마우스에게 생리식염수를 경구투여하고, 제 2 군의 마우스에게 N-아세틸히드록시프롤린의 20% (w/v) 수용액 (생리식염수에 용해) 을 1g/㎏ 체중 (이하「B.W.」라고 한다.) 이 되도록 경구투여하였다. 1시간 후, 제 1 군 및 제 2 군의 마우스에게 40% (w/v) 글루코스 수용액을 2g/㎏ B.W. 가 되도록 경구투여하여, 당부하를 가하였다. 글루코스 수용액의 투여전 60분 (-60분), 투여시 (0분), 투여 후 30분 및 120분에 꼬리정맥에서 채혈하여, 메디세프리다 GR-101 로 혈당치를 측정하였다. 값은 평균치±표준오차 (n=8) 로 나타내고, 통계학적인 위험률 (p치) 은 t 검정에 의해 구하였다.
혈당치의 측정 결과를 표 5 에 나타낸다.
혈당치 (㎎/㎗)
-60분 0분 30분 120분
제 1 군제 2 군 160.2±12.6159.4±5.6 179.7±12.6179.9±11.6 490.4±21.2407.1±17.1* 270.9±37.6210.4±14.4
(* : p〈0.05, 제 1 군에 대하여)
표 5 로부터 명확한 바와 같이 글루코스 수용액의 투여 후 30분 및 120분에 있어서 제 2 군의 혈당치는 제 1 군의 혈당치와 비교하여 낮은 값을 나타내고, 제 2 군에서 당부하에 의한 혈당치 상승이 억제되었다. 이 결과로부터, N-아세틸히드록시프롤린의 항당뇨병 작용이 밝혀졌다.
실시예 4
2형 당뇨병 모델의 GK/Jc1 래트 (일본크레아사, 수컷, 9주령) 12마리를 6마리씩 2개의 군으로 나눠, 제 1 군 및 제 2 군으로 하였다.
제 1 군의 래트에, 용매 (0.5% (w/v) 메틸셀룰로오스 #400) 를 5㎖/㎏ B. W. 로 되도록 경구투여하였다. 제 2 군의 래트에, 히드록시프롤린의 당해 용매에 의한 200㎎/㎖ 용액을, 1000㎎/㎏ B.W. 로 되도록 경구투여하였다. 용매 또는 히드록시프롤린 용액의 투여시 (0분), 및 투여 후의 30분, 60분 및 120분에 꼬리정맥에서 채혈하여, 메디세프리다 GR-101 로 혈당치를 측정하였다. 값은 평균치±표준오차 (n=6) 로 나타내고, 통계학적인 위험률 (p치) 은 t 검정에 의해 구하였다.
혈당치의 측정 결과를 표 6 에 나타낸다.
혈당치 (㎎/㎗)
0분 30분 60분 120분
제 1 군제 2 군 189.7±8.4189.2±8.4 249.5±9.3 220.3±13.8 249.5±11.6189.5±10.9** 186.3±9.1156.0±6.8*
(* : p〈0.05, ** : p〈0.01, 제 1 군에 대하여)
표 6 으로부터 명확한 바와 같이 투여 후 60분 및 120분에 있어서, 제 2 군의 혈당치는 제 1 군의 혈당치와 비교하여 유의하게 낮은 값을 나타내었다. 이 결과로부터, 히드록시프롤린의 항당뇨병 작용이 밝혀졌다.
실시예 5
2형 당뇨병 모델의 GK/Jc1 래트 (일본크레아사, 수컷, 9주령) 18마리를 6마리씩 3개의 군으로 나눠, 제 1 군 ~ 제 3 군으로 하였다.
18시간 절식시킨 후, 제 1 군의 래트에, 용매 (0.5% (w/v) 메틸셀룰로오스 #400) 를 5㎖/㎏ B. W. 로 되도록 경구투여하였다. 제 2 군의 래트에, 히드록시프롤린의 당해 용매에 의한 60㎎/㎖ 용액을, 300㎎/㎏ B.W. 로 되도록 경구투여하였다. 제 3 군의 래트에, 히드록시프롤린의 당해 용매에 의한 200㎎/㎖ 용액을, 1000㎎/㎏ B.W. 로 되도록 경구투여하였다. 경구투여 30분 후, 제 1 군 ~ 제 3 군의 마우스에게 20% (w/v) 글루코스 수용액을 2g/㎏ B.W. 로 되도록 경구투여하여, 당부하를 가하였다. 글루코스 수용액의 투여 전 30분 (-30분), 투여시 (0분), 및 투여 후 30분, 60분 및 120분에 꼬리정맥에서 채혈하여, 메디세프리다 GR-101 로 혈당치를 측정하였다.
값은 평균치±표준오차 (n=6) 로 나타내고, 제 1 군과 제 2 군, 및 제 1 군과 제 3 군의 사이에서의 통계학적인 위험률 (p치) 은 일원배치분산분석 및 Dunnett 검정에 의해 구하였다.
혈당치의 측정 결과를 표 7 에 나타낸다.
혈당치 (㎎/㎗)
-30분 0분 30분 60분 120분
제 1 군제 2 군제 3 군 110.3±3.2113.3±2.7112.2±3.3 141.0±4.2144.2±7.2137.0±6.6 296.8±2.8269.5±15.3226.2±3.0* 336.7±9.5298.2±7.5*247.3±4.4* 211.5±3.8207.5±6.3181.2±7.3
(* : p<0.01, 제 1 군에 대하여)
표 7 로부터 명확한 바와 같이 글루코스 투여 후 60분에 있어서, 제 2 군의 혈당치는 제 1 군의 혈당치와 비교하여 유의하게 낮은 값을 나타내고, 제 2 군에서 당부하에 의한 혈당치 상승이 억제되었다. 또한, 글루코스 투여 후 30분, 60분 및 120분에 있어서, 제 3 군의 혈당치는 제 1 군의 혈당치와 비교하여 유의하게 낮은 값을 나타내고, 제 3 군에서 당부하에 의한 혈당치 상승이 억제되었다. 이들 결과로부터, 히드록시프롤린의 투여량 의존적인 항당뇨병 작용이 밝혀졌다.
실시예 6
C2C12 세포 (마우스 가로무늬근 유래 세포주, 다이닛폰제약사) 를 12웰 플레이트에 1.2×105 씩 파종하여, 10% 소 태아 혈청 (인비트로젠사 제조) 을 첨가한 DMEM 배지 (인비트로젠사 제조) 에서, CO2 인큐베이터 (5% CO2/95% air) 중, 37℃ 에서 3일간 배양하였다. 세포가 콘플루엔트로 된 시점에서 2% 말 혈청 (인비트로젠사 제조) 을 첨가한 DMEM 배지로 교환하여 다시 4일간 배양하고, 근관세포로 분화시켰다. 2% 말 혈청을 첨가한 DMEM 배지에서 다시 배지 교환하고, 소 인슐린 (인비트로젠사 제조) 을 종농도 1㎍/㎖ 또는 0.1㎍/㎖, 또는 소 인슐린을 종농도 0.1㎍/㎖ 및 트랜스-4-히드록시-L-프롤린메틸에스테르 (코쿠산화학사 제조, 이하 히드록시프롤린메틸에스테르라 약칭한다) 를 종농도 100㎍/㎖, 또는 소 인슐린을 종농도 0.1㎍/㎖ 및 히드록시프롤린에틸에스테르를 종농도 100㎍/㎖ 이 되도록 첨가하여, 다시 3일간 배양하였다. 배양 상등액을 회수하여 글루코스 CII 테스트와코 (와코쥰야쿠사 제조) 에 의해 글루코스 농도를 측정함으로써, 분화된 C2C12 세포의 글루코스 소비를 조사하였다. 값은 평균치±표준편차 (n=3, ㎎/l) 로 나타내고, 통계학적인 위험률 (p치) 은 t 검정에 의해 구하였다.
첨가한 인슐린, 히드록시프롤린메틸에스테르 및 히드록시프롤린에틸에스테르의 농도, 및 배양 상등액 중의 글루코스 농도를 표 8 에 나타낸다.
첨가물 글루코스(㎎/l)
없음인슐린(0.1㎍/㎖)인슐린(0.1㎍/㎖)＋히드록시프롤린메틸에스테르(100㎍/㎖)인슐린(0.1㎍/㎖)＋히드록시프롤린에틸에스테르(100㎍/㎖)인슐린(1㎍/㎖) 1859±201260±15 *1926±47 *2984±29 *2942±34 *2
(*1 : p<0.001. 없음에 대하여)
(*2 : pく0.005, 인슐린(0.1㎍/㎖) 에 대하여)
표 8 로부터 명확한 바와 같이 인슐린 0.1㎍/㎖ 의 첨가에 의해 C2C12 세포의 글루코스 소비는 유의하게 촉진되고, 또한 인슐린 0.1㎍/㎖ 및 히드록시프롤린메틸에스테르 100㎍/㎖, 인슐린 0.1㎍/㎖ 및 히드록시프롤린에틸에스테르 100㎍/㎖ 의 공존 하에서는, 인슐린 단독에서는 10배 농도 (1㎍/㎖) 가 아니면 이룰 수 없는 레벨로까지 그 소비가 유의하게 높아졌다.
이상의 결과로부터, 히드록시프롤린메틸에스테르 및 히드록시프롤린에틸에스테르는, 근육에 대한 인슐린의 작용을 증강시키는 것이 밝혀졌다.
실시예 7
표 9 기재의 배합의 조성물에 물을 첨가하여 1000㎖ 로 하여, 당뇨병 치료용 청량음료수 (10개분) 를 제조한다.
조성 함유량
히드록시프롤린비타민C비타민B1비타민B2비타민B6액당시트르산향료 5g1g5㎎10㎎25㎎150g3g1g
실시예 8
표 10 기재의 배합의 조성물을 물 1000㎖ 로 추출하여, 당뇨병 치료용 차음료 1000㎖ 를 제조한다.
조성 함유량
히드록시프롤린차잎 5g15g
실시예 9
표 11 기재의 배합에 의해 당뇨병 치료용 츄잉 검 (30개분) 을 제조한다.
조성 함유량
히드록시프롤린검 베이스설탕물엿향료 1.5g25g63g10g1g
실시예 10
표 12 기재의 배합에 의해 당뇨병 치료용 캔디 (20개분) 를 제조한다.
조성 함유량
히드록시프롤린설탕물엿향료 1g80g20g0.1g
실시예 11
표 13 기재의 처방으로 통상적인 방법에 의해 당뇨병 치료용 정제 (1정 200㎎) 를 제조한다.
조성 함유량
히드록시프롤린유당옥수수 전분합성규산알루미늄카르복시메틸셀룰로스칼슘스테아르산마그네슘 50㎎90㎎30㎎12㎎15㎎3㎎
실시예 12
표 14 기재의 처방으로 통상적인 방법에 의해 당뇨병 치료용 산제 (1포당 550mg) 를 제조한다.
조성 함유량
히드록시프롤린메틸에스테르유당옥수수 전분 50㎎300㎎200㎎
실시예 13
표 15 기재의 처방으로 당뇨병 치료용 하드캡슐제 (1캡슐당 160mg) 를 제조한다.
조성 함유량
히드록시프롤린메틸에스테르유당옥수수 전분히드록시프로필셀룰로스 50㎎60㎎30㎎20㎎
50㎎ 의 히드록시프롤린에틸에스테르에 유당 60㎎ 및 옥수수 전분 30㎎ 을 첨가하여 혼합하고, 이것에 히드록시프로필셀룰로오스 20㎎ 의 수용액을 첨가하여 혼합한다. 이어서, 압출조립기를 사용하여, 통상적인 방법에 의해 과립을 제조한다. 이 과립을 젤라틴 하드 캡슐에 충전함으로써, 하트 캡슐제를 제조한다.
실시예 14
표 16 기재의 처방으로 당뇨병 치료용 소프트 캡슐제 (1캡슐당 170mg) 를 제조한다.
조성 함유량
디아세틸히드록시프롤린올레일에스테르대두유 50㎎120㎎
대두유 120㎎ 에 디아세틸히드록시프롤린올레일에스테르 50㎎ 을 첨가하여 혼합한다. 이어서, 로터리·다이즈식 자동성형기를 사용하여, 통상적인 방법에 따라서, 소프트 캡슐에 충전함으로써, 소프트 캡슐제를 제조한다.
본 발명에 의해, 당뇨병 치료제, 인슐린 저항성 개선제, 또는 당뇨병 치료용 또는 인슐린 저항성용 개선의 음식품, 음식품 첨가제, 사료 또는 사료첨가제가 제공된다.

Claims (14)

  1. 일반식 (I)
    [식 중, R1 은 수소 또는 아실을 나타내고, R2 는 수소, 또는 포화 또는 불포화의 탄화수소기를 나타내고, R3 및 R4 의 한쪽은 수소를 나타내고, 다른 한쪽은 OR5 (식 중, R5 는 수소 또는 아실을 나타냄)] 로 표시되는 히드록시프롤린 또는 히드록시프롤린 유도체 [이하, 화합물 (I) 이라고 함] 또는 이들의 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 당뇨병 치료제.
  2. 화합물 (I) 또는 이들의 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 당뇨병 치료용의 음식품 또는 음식품 첨가제.
  3. 화합물 (I) 또는 이들의 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 당뇨병 치료용의 사료 또는 사료첨가제.
  4. 화합물 (I) 또는 이들 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 인슐린 저항성 개선제.
  5. 화합물 (I) 또는 이들의 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 인슐린 저항성 개선용의 음식품 또는 음식품 첨가제.
  6. 화합물 (I) 또는 이들의 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 인슐린 저항성 개선용의 사료 또는 사료첨가제.
  7. 화합물 (I) 또는 이들의 약리학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 특징으로 하는 당뇨병 치료방법.
  8. 화합물 (I) 또는 이들의 약리학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 특징으로 하는 인슐린 저항성 개선방법.
  9. 당뇨병 치료제의 제조를 위한 화합물 (I) 또는 이들의 약리학적으로 허용되는 염의 사용.
  10. 당뇨병 치료용의 음식품 또는 음식품 첨가제의 제조를 위한 화합물 (I) 또는 이들의 약리학적으로 허용되는 염의 사용.
  11. 당뇨병 치료용의 사료 또는 사료첨가제의 제조를 위한 화합물 (1) 또는 이들의 약리학적으로 허용되는 염의 사용.
  12. 인슐린 저항성 개선제의 제조를 위한 화합물 (I) 또는 이들의 약리학적으로 허용되는 염의 사용.
  13. 인슐린 저항성 개선용의 음식품 또는 음식품 첨가제의 제조를 위한 화합물 (I) 또는 이들의 약리학적으로 허용되는 염의 사용.
  14. 인슐린 저항성 개선용의 사료 또는 사료첨가제의 제조를 위한 화합물 (I) 또는 이들의 약리학적으로 허용되는 염의 사용.
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