KR20050113251A - 지질 대사 개선제 - Google Patents

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KR20050113251A
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도시카즈 가미야
아키오 시라이
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교와 핫꼬 고교 가부시끼가이샤
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Abstract

본 발명에서는, 지질 대사 개선제, 또는 지질 대사 개선용 식품, 음료, 식품 및 음료 첨가물, 사료 또는 사료 첨가물을 제공하고자 한다. 상기 목적은, 각각 활성 성분으로서 히드록시프롤린, 히드록시프롤린 유도체 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염을 함유하는, 지질 대사 개선제, 또는 지질 대사 개선용 식품, 음료, 식품 및 음료 첨가물, 사료 또는 사료 첨가물을 제공함으로써 달성된다.

Description

지질 대사 개선제 {LIPID METABOLISM IMPROVING AGENT}
본 발명은 지질 대사 개선제, 및 또한 지질 대사 개선을 위한 식품 및 음료, 식품 및 음료 첨가물, 사료 및 사료 첨가물에 관한 것이다.
혈액은 하기 4 가지 종류의 지질 (지방): 콜레스테롤, 인지질, 트리글리세라이드 (중성 지방) 및 유리 지방산을 함유하며, 이들을 통틀어 혈청 지질이라 한다. 혈액 내에 함유된 지질의 양이 비정상적으로 높은 상태를 고지방혈증 또는 고지질혈증이라 하며, 이러한 증상을 개선시킬 수 있는 약물을 지질 대사 개선제라 한다. 고콜레스테롤혈증 (hypercholesterolemia) 또는 고중성지방혈증 (hypertriglyceridemia) 의 개선에 사용되는 약물로는, HMG-CoA 리덕타제 저해제, 파이브레이트계 (fibrate-type) 약물, 니코틴산계 약물, 음이온-교환 약물, 프로부콜 등이 공지되어 있다.
한편, 고-유리 지방산 혈증 (hyper-free fatty acidemia) 의 개선에 주로 사용되는 약물은 알려져 있지 않다. 고-유리 지방산혈증은 췌장의 β 세포에 대한 지방 독성을 나타낼 뿐만 아니라, 말초에서 인슐린 작용에 대한 저해를 유도하여 인슐린 내성을 야기하는 것으로 생각되어 왔다 (Journal of Nippon Medical School. 2001, volume 68, no. 2, p. 194-197).
히드록시프롤린은 자연에서 광범위하게 콜라겐의 주요 아미노산 성분으로서 존재하며, 이의 N-아세틸 유도체는 소염제로서 사용된다. 이는 또한 카르바페넴계 (carbapenem-type) 항생물질, 혈압 강하제, 항천식제 (anti-asthma agent), 말초 순환 개선제 및 혈액 응고 저해제와 같은 다양한 약제의 합성 재료로서 사용되어 왔다. 또한, 보습성을 갖는 그의 기능적 특징으로 인해, 이는 화장품으로도 사용되어 왔다 (Bioscience and Industry, 1998, volume 56, no.1, p.11-16). 이는 또한 과일 주스, 청량 음료의 풍미의 질의 조절 및 풍미의 개선용 식품 첨가물로서 사용되어 왔으며, 통상 식품 또는 향미제용 재료로서 사용되어 왔다 ("Commentary for Official Formulary of Food Additives". 제 7 판, Hirokawa Shoten 발행, 1998 년, p. D-1114 ~ 1115).
히드록시프롤린의 약리학적 작용에 대해서는, 피부의 노화 억제 작용 및 피부 질 개선 작용 (WO 00/51561; 일본 특허 공개 공보 제 080321/2002 호), 소염 작용, 항류머티즘 (anti-rheumatic) 작용, 진통 작용 및 상처 치유 작용 (일본 특허 공개 공보 제 337526/1996 호) 이 공지되어 있으나, 지질 대사 개선 작용에 대한 보고는 없다.
발명의 개요
본 발명의 목적은, 지질 대사 개선제, 및 지질 대사 개선용 식품 및 음료, 식품 및 음료 첨가물, 사료 또는 사료 첨가물을 제공하는 것이다.
본 발명은 하기 (1) 내지 (11) 에 관한 것이다.
(1) 활성 성분으로서, 하기 화학식 I 로 나타내는 히드록시프롤린 또는 히드록시프롤린 유도체 [이하, 화합물 (I) 이라 함] 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 지질 대사 개선제:
[식 중, R1 은 수소 또는 아실이고; R2 는 수소, 또는 포화 또는 불포화 탄화수소기이고; R3 및 R4 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 OR5 (식 중, R5 는 수소 또는 아실임) 이다].
(2) (1) 에 있어서, 지질 대사 개선이 고중성지방혈증(hypertriglyceridemia) 또는 고유리지방산혈증 (hyper-free fatty acidemia) 의 개선을 위한 것인 지질 대사 개선제.
(3) 활성 성분으로서 화합물 (I) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 지질 대사 개선용 식품 및 음료 또는 식품 및 음료 첨가물.
(4) (3) 에 있어서, 지질 대사 개선이 고중성지방혈증 또는 고유리지방산혈증의 개선을 위한 것인, 지질 대사 개선용 식품 및 음료 또는 식품 및 음료 첨가물.
(5) 활성 성분으로서 화합물 (I) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 지질 대사 개선용 사료 또는 사료 첨가물.
(6) (5) 에 있어서, 지질 대사 개선이 고중성지방혈증 또는 고유리지방산혈증의 개선을 위한 것인, 지질 대사 개선용 사료 또는 사료 첨가물.
(7) 화합물 (I) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는 지질 대사 개선 방법.
(8) (7) 에 있어서, 지질 대사 개선이 고중성지방혈증 또는 고유리지방산혈증의 개선을 위한 것인 방법.
(9) 지질 대사 개선제의 제조를 위한, 화합물 (I) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
(10) 지질 대사 개선용 식품 및 음료 또는 식품 및 음료 첨가물의 제조를 위한, 화합물 (I) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
(11) 지질 대사 개선용 사료 또는 사료 첨가물의 제조를 위한, 화합물 (I) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
화합물 (I) 에 있는 각각의 기의 정의에 대해, 아실은 예를 들어, 탄소수 2 내지 23 의 직쇄 또는 분지쇄 아실기를 포함하며, 이의 구체예로는, 예를 들어 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 헥사노일, 헵타노일, 옥타노일, 데카노일, 에이코사노일, 트리코사노일 등이 포함된다. 이 중에서, 아세틸 및 프로피오닐이 바람직하다.
포화 또는 불포화 탄화수소기에는, 예를 들어, 탄소수 1 내지 30 의 직쇄 또는 분지쇄, 및 포화 또는 불포화 탄화수소기가 포함되고, 이의 구체예로는 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 이소부틸, 3-메틸-1-부틸, 2-메틸-1-부틸, 펜틸, 헥실, 옥틸, 2-에틸헥실, 라우릴, 미리스틸, 팔미틸, 스테아릴, 올레일, 에이코사노일, 피틸 (phytyl), 베헤닐, 멜리실, 트리아콘틸 등이 포함된다. 이 중에서, 탄소수 1 내지 20 의 직쇄 또는 분지쇄, 및 포화 또는 불포화 탄화수소기가 바람직하고, 더 구체적인 예로는, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 이소부틸, 3-메틸-1-부틸, 2-메틸-1-부틸, 펜틸, 헥실, 옥틸, 2-에틸헥실, 라우릴, 미리스틸, 팔미틸, 스테아릴, 올레일, 에이코실, 피틸 등을 들 수 있다.
R1 및 R2 가 수소이며, R3 및 R4 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 OH 인 화합물 (I) 은 히드록시프롤린이다. 히드록시프롤린은 자연에서 광범위하게 콜라겐의 주요 아미노산 성분으로서 및 엘라스틴의 아미노산 성분으로서 존재한다. 프롤린이 D-형태이냐 L-형태이냐, 히드록실기가 3-위에 존재하느냐 4-위에 존재하느냐, 및 입체이성질체가 시스-형태이냐 트랜스-형태이냐에 따라, 서로 상이한 8 가지 종류의 천연 히드록시프롤린의 입체이성질체가 존재하는 것으로 알려져 있다. 이의 구체예로는 시스-4-히드록시-L-프롤린, 시스-4-히드록시-D-프롤린, 시스-3-히드록시-L-프롤린, 시스-3-히드록시-D-프롤린, 트랜스-4-히드록시-L-프롤린, 트랜스-4-히드록시-D-프롤린, 트랜스-3-히드록시-L-프롤린 및 트랜스-3-히드록시-D-프롤린을 들 수 있다.
임의의 상기 구조의 히드록시프롤린이 본 발명에 사용될 수 있다 하더라도, 트랜스-4-히드록시-L-프롤린을 사용하는 것이 바람직하다.
히드록시프롤린은, 돼지 및 암소와 같은 동물로부터 유래된 콜라겐을 산 가수분해시키고, 그 가수분해물을 통상의 방법에 따라 정제함으로써 제조될 수 있다. 그러나, 미생물을 사용하여 제조된 히드록시프롤린이 바람직하게 사용된다.
유용한 미생물에는, 아미콜라톱시스 속 (genus Amycolatopsis), 닥틸로스포란지움 속 (genus Dactylosporangium) 및 스트렙토마이세스 속 (genus Streptomyces), 또는 상기 미생물로부터 유래된 프롤린 3-히드록실라아제 유전자 또는 프롤린 4-히드록실라아제 유전자가 도입된 것들로 이루어진 군으로부터 선택된 속에 속하는 것들이 포함된다. 아미콜라톱시스 속, 닥틸로스포란지움 속 및 스트렙토마이세스 속으로 이루어진 군으로부터 선택된 속에 속하는 미생물로부터 유래된 프롤린 3-히드록실라아제 유전자 또는 프롤린 4-히드록실라아제 유전자의 미생물 내로의 도입은 문헌 [Molecular Cloning, A Laboratory Manual, 제 2 판, Cold Spring Harbor Laboratory Press (1989), Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons (1987-1997)] 에 기재된 방법 등에 따라 수행될 수 있다.
또한, 트랜스-4-히드록시-L-프롤린은 아미콜라톱시스 속 또는 닥틸로스포란지움 속에 속하는 미생물로부터 분리된 프롤린 4-히드록실라아제를 사용하여 제조할 수 있으며 (일본 특허 공개공보 제 313179/1995 호), 시스-3-히드록시-L-프롤린은 스트렙토마이세스 속에 속하는 미생물로부터 분리된 프롤린 3-히드록실라아제를 사용하여 제조할 수 있다 (일본 특허 공개공보 제 322885/1995 호) [Bioindustry, 14, 31 (1997)].
R1 또는 R2 가 아실인 화합물은, 예를 들어 WO 00/51561 에 언급된 공지의 방법 등에 의해, R1 또는 R5 가 수소인 화합물로부터 제조될 수 있다.
R2 가 포화 또는 불포화 탄화수소기인 화합물은, 예를 들어 일본 특허 공개공보 제 355531/2000 호에 언급된 공지의 방법에 의해, R2 가 수소인 화합물로부터 제조될 수 있다.
상기 정의된 기가 실시되는 방법의 조건 하에서 변화하거나 상기 방법의 실시에 적합하지 않은 경우, 목적한 화합물은 또한 유기 합성 화학 등에서 통상 사용되는 도입 방법 및 보호기 제거 방법 [예를 들어, "Protective Groups in Organic Synthesis", T. W. Greene 저, John Wiley & Sons, Inc. 발행 (1981)] 에 의해 제조될 수 있다.
생성된 화합물은 결정화 및 크로마토그래피와 같은 통상의 정제 방법으로 정제될 수 있다.
화합물 (I) 의 약학적으로 허용가능한 염으로는, 나트륨 염, 칼륨 염 등과 같은 알칼리 금속 염, 마그네슘 염, 칼슘 염 등과 같은 알칼리토금속 염, 암모늄, 테트라메틸암모늄 등과 같은 암모늄 염, 모르폴린, 피페리딘 등에 대한 유기 아민 부가염 등을 들 수 있다.
본 발명의 지질 대사 개선제는 활성 성분으로서 화합물 (I) 또는 이의 염을 단독으로 또는 혼합 상태로 또는 임의의 기타 치료를 위한 기타 성분과의 혼합물로서 포함하는 약학적 제제이며, 바람직하게는 고중성지방혈증 또는 고유리지방산혈증을 위한 개선제로서 사용된다.
이러한 약학적 제제는 활성 성분을 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체와 혼합시킨 후 약학적 제제의 기술 분야에 주지된 임의의 방법을 수행함으로써 제조될 수 있다.
상기 제제의 투여 시, 치료에 가장 효과적인 투여 경로를 선택하는 것이 바람직하며, 그 예로는 경구 투여 및 비경구 투여, 예컨대 정맥내, 복강내 또는 피하 투여가 있으며, 경구 투여가 바람직하다.
투여 형태에 대해서는, 정제, 희석된 분말 (diluted powder), 과립, 환제, 현탁액, 에멀젼, 주입(infusion)/달인즙(decoction), 캡슐, 시럽, 액제, 엘릭시르 (elixir), 추출물, 팅크제 (tincture), 유체 추출물 등과 같은 임의의 경구용 제제, 및 주사, 점적 주입 (drip infusion), 크림, 좌제 등과 같은 비경구 제제가 바람직하게 사용된다.
경구 제제의 제조 시, 부형제, 바인더, 붕해제, 윤활제, 분산제, 현탁제, 유화제, 희석제, 완충제, 항산화제 및 세포 억제제와 같은 첨가물을 사용할 수 있다.
경구 투여에 적절한 액체 제제는, 물, 수크로스, 소르비톨, 프룩토스 등의 단당류, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜 등의 글리콜, 참기름, 올리브유, 대두유 등의 오일, p-히드록시벤조에이트 등의 방부제, p-히드록시벤조에이트 유도체 (예컨대, 메틸 p-히드록시벤조에이트), 소듐 벤조에이트 등의 보존제, 딸기맛 향미제, 박하 등의 향미제 등을 첨가하여 제조될 수 있다.
경구 투여에 적합한 정제, 산제, 과립 등은 락토오스, 당류, 글루코스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨 등의 단당류, 감자, 밀, 옥수수 등의 전분, 탄산칼슘, 황산칼슘, 탄산수소나트륨, 염화나트륨 등의 무기 물질, 결정질 셀룰로오스, 식물 분말 (예컨대, 분말 감초 및 분말 용담) 등의 부형제, 전분, 한천, 분말 젤라틴, 결정질 셀룰로오스, 카르멜로스 나트륨, 카르멜로스 칼슘, 탄산칼슘, 탄산수소나트륨, 나트륨 알기네이트 등의 붕해제, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 경화 식물유, 마크로골, 실리콘 오일 등의 윤활제, 폴리비닐 알콜, 히드록시프로필 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 카르멜로스, 젤라틴, 전분 페이스트 등의 결합제, 지방산 에스테르 등의 계면활성제, 글리세롤 등의 가소제 등을 첨가하여 제조될 수 있다.
주사제와 같은 비경구 투여에 적합한 제제는, 바람직하게는 투여되는 사람의 혈액과 등장성인, 화합물 (I) 또는 이의 염을 함유하는 멸균 수성 제제를 포함한다. 예를 들어, 주사제의 경우, 주사액은 염 용액, 글루코스 용액 또는 염 용액과 글루코스 용액의 혼합물을 포함하는 담체 등을 사용하여 제조된다.
이러한 비경구 제제에는, 또한 이미 경구용 제제에 대해 예시된 희석제, 항균제, 향미제, 부형제, 윤활제, 결합제, 계면활성제, 가소제 등으로부터 선택된 하나 이상의 보조 성분(들) 을 첨가할 수 있다.
본 발명의 제제의 투여량 및 투여 빈도는 투여 형태 및, 나이, 체중, 치료되는 증상의 특징 또는 환자의 경중도에 따라 다르며, 통상 상기 제제는 화합물 (I) 또는 이의 염이 성인에 대해 하루에 5 mg 내지 5,000 mg 또는, 바람직하게는 50 mg 내지 5,000 mg 이 되도록 하루에 1 회 내지 수회 투여된다.
투여 기간은 특별히 제한되지 않지만, 통상 1 일 내지 1 년, 바람직하게는 2 주 내지 3 개월이다.
본 발명의 제제는 인간 뿐만 아니라 인간을 제외한 동물 (이하, 비인간 동물로 약칭함) 에도 사용할 수 있다.
비인간 동물로는, 포유류, 조류, 파충류, 양서류, 어류 및 인간 외의 동물을 들 수 있다.
비인간 동물에 투여할 경우의 투여량은 동물의 나이 및 유형 및 증상의 특징 또는 경중도에 따라 다르며, 상기 제제는 통상 화합물 (I) 또는 이의 염이 체중 1 kg 당 하루에 0.5 mg 내지 500 mg 또는, 바람직하게는 5 mg 내지 500 mg 이 되도록 하루에 1 회 내지 수회 투여된다.
투여 기간은 특별히 제한되지 않으나, 통상 1 일 내지 1 년 및, 바람직하게는 2 주 내지 3 개월이다.
본 발명의 제제의 경우에서와 동일한 방법에 의해, 활성 성분으로서 화합물 (I) 또는 이의 염을 함유하는, 지질 대사 개선, 바람직하게는 고중성지방혈증 또는 고유리지방산혈증 개선용 식품 및 음료 첨가물을 제조할 수 있다.
필요시, 기타 식품 및 음료 첨가물을 본 발명의 식품 및 음료 첨가물에 혼합하고 이에 용해시켜, 예를 들어, 분말, 과립, 펠릿, 정제 및 다양한 액체 제제 형태로 만들 수 있다.
본 발명의 식품 및 음료는 또한, 화합물 (I) 또는 이의 염 또는 본 발명의 식품 및 음료 첨가물을 식품 및 음료에 첨가하는 것을 제외하고는, 통상의 식품 및 음료 제조 방법으로 가공 및 제조될 수 있다.
본 발명의 식품 및 음료는 또한 과립화 방법, 예컨대 유동층 과립화 (fluidized bed granulation), 교반 과립화, 압출 과립화, 롤링 과립화 (rolling granulation), 기류 과립화 (air stream granulation), 압축 성형 과립화, 붕괴 과립화 (disruption granulation), 분무 과립화 및 발파 과립화 (blasting granulation), 코팅법, 예컨대 팬 코팅, 유동층 코팅 및 건식 코팅, 플럼핑법 (plumping method), 예컨대 퍼프 건조, 과잉 증기법 (excess steam method), 폼 매트법 (foam mat method) 및 마이크로파 가열법 (microwave heating method), 및 압출 과립화기 또는 압출기를 사용한 압출법을 사용하여 제조될 수 있다.
본 발명의 식품 및 음료는, 청량음료, 차, 유산균 음료, 유제품, 예컨대 발효유, 빙과류 (frozen dessert), 버터, 치즈, 요구르트, 가공유 및 탈지유, 육류 제품, 예컨대 햄, 소시지 및 햄버거, 어육 제품, 예컨대 찌거나, 굽거나 튀긴 어묵, 달걀 제품, 예컨대 푼 달걀로 만든 굽거나 찐 식품, 과자류, 예컨대 쿠키, 젤리, 츄잉검, 캔디 및 스낵, 빵, 국수, 피클, 훈제 식품, 건어류, 간장에 조린 저장 식품, 염장 식품, 수프, 조미료 등을 포함하는 임의의 형태일 수 있다.
또한, 본 발명의 식품 및 음료는 분말 식품, 시트형 식품, 병에 넣은 식품, 캔에 넣은 식품, 레토르트 식품, 캡슐 식품, 정제 식품, 액체 식품, 건강 음료 등의 형태를 취할 수 있다.
본 발명의 식품 및 음료는 또한 건강 식품 및 음료 또는 지질 대사 개선 효과, 또는 바람직하게는 고중성지방혈증 또는 고유리지방산혈증 개선 효과가 있는 기능성 식품 및 음료로서 사용될 수 있다.
본 발명의 식품 및 음료 또는 식품 및 음료 첨가물에는, 식품 및 음료에 통상 사용되는 식품 첨가물, 예컨대 감미료, 착색제, 보존제, 증점 안정화제 (thickening stabilizer), 항산화제, 발색제, 표백제, 살균제, 검 기재, 고미제 (bittering agent), 효소, 광택제 (glazing agent), 산미료 (acidulant), 조미료, 유화제, 영향 보충제, 제제용 부가 물질, 향미제, 향신료 추출물 등을 첨가할 수 있으며, 이들은 예를 들어, 문헌 ["Handbook for Indication of Food Additives" (일본 식품 첨가물 협회, 1997 년 1 월 6 일 발행)] 에 언급되어 있다.
본 발명의 식품 및 음료에 대한 화합물 (I) 또는 이의 염 또는 식품 및 음료 첨가물의 첨가량은, 식품 및 음료의 유형, 상기 식품 및 음료의 섭취에 의해 예상되는 효과 등에 따라 적절히 선택될 수 있으며, 통상 이는 화합물 (I) 또는 이의 염으로서 그 안에 0.1 중량% 내지 100 중량% 또는, 바람직하게는 1.0 중량% 내지 100 중량% 를 함유하도록 첨가된다.
섭취 형태, 섭취하는 사람의 나이 및 체중 등에 따라, 본 발명의 식품 및 음료를 경구 투여하거나, 다시 말해, 그 양이 화합물 (I) 또는 이의 염으로서 성인에 대해 하루에 5 mg 내지 5,000 mg 또는 바람직하게는, 50 mg 내지 5,000 mg 이 되도록 하루에 1 회 내지 수회 섭취한다.
섭취 기간은 특별히 제한되지 않으나, 통상 1 일 내지 1 년, 바람직하게는 2 주 내지 3 개월이다.
본 발명의 식품 및 음료 첨가물의 경우에서와 동일한 방법에 의해, 활성 성분으로서 화합물 (I) 또는 이의 염을 포함하는, 지질 대사 개선, 바람직하게는 고중성지방혈증 또는 고유리지방산혈증의 개선용 사료 첨가물을 제조할 수 있다. 필요시, 기타 식품 첨가물을 본 발명의 식품 첨가물과 혼합하고 이에 용해시켜, 예를 들어, 분말, 과립, 펠릿, 정제 및 다양한 액체 제제의 형태로 만들 수 있다.
본 발명의 사료는, 화합물 (I) 또는 이의 염 또는 본 발명의 사료 첨가물을 비인간 동물용 사료에 첨가한다는 것을 제외하고는, 통상의 사료 제조 방법에 의해 가공 및 제조할 수 있다.
비인간 동물용 사료에는, 포유류, 조류, 파충류, 양서류, 어류 등을 위한 임의의 비인간 사료용 사료가 포함되며, 이의 예로는 개, 고양이, 마우스 등의 애완동물용 사료, 암소, 돼지 등의 가축용 사료, 암탉, 칠면조 등의 가금류용 사료, 및 에렌벨지붉돔 (sea bream), 새끼 방어류 등의 양식 어류용 사료 등이 포함된다.
화합물 (I) 또는 이의 염 또는 본 발명의 사료 첨가물이 첨가되는 사료의 예로는, 시리얼, 왕겨 및 겨, 식물성 깻묵, 동물성 사료 재료, 기타 사료 재료, 이의 정제품 등이 포함된다.
시리얼로는, 마일로, 밀, 보리, 오트밀, 호밀, 현미, 조, 수수 기장, 일본 기장, 옥수수, 대두 등을 들 수 있다.
왕겨 및 겨로는, 쌀겨, 탈지 쌀겨, 밀겨, 밀 미들링 (wheat middling), 밀 배아 (wheat germ), 대맥겨, 펠릿, 옥수수겨, 옥수수 배아 등을 들 수 있다.
식물성 깻묵으로는, 콩깻묵, 콩가루 (soybean flour), 아마인 깻묵, 목화씨 깻묵, 땅콩 깻묵, 홍화 깻묵 (safflower oil cake), 코코넛 깻묵 (coconut oil cake), 팜 깻묵 (palm oil cake), 참깻묵 (sesame oil cake), 해바라기 깻묵 (sunflower oil cake), 평지씨 깻묵 (rapeseed oil cake), 케이폭 깻묵 (kapok oil cake), 겨자씨 깻묵 (mustard seed oil cake) 등을 들 수 있다.
동물성 사료 재료로는, 어분 (fish powder) (예컨대, 북대양 밀 (meal), 수입 밀, 전체 밀 (whole meal) 및 연안 밀), 어즙 (fish soluble), 육분 (meat powder), 육골분 (meat and bone powder), 혈분 (blood powder), 분해모 (degraded hair), 골분 (bone powder), 가축용 처리 부산물, 우모분 (feather meal), 번데기 (silkworm pupa), 탈지유, 카세인, 건조 유장 (whey) 등을 들 수 있다.
기타 사료 재료로는, 식물의 줄기 및 잎 (예컨대, 자주개자리, 성형 건초 (hay cube), 자주개자리 잎 밀 (alfalfa leaf meal), 아카시아 분말 등), 옥수수 가공 공업 부산물 (예컨대, 옥수수 글루텐 밀, 옥수수 글루텐 사료, 옥수수 침지액 (corn steep liquor) 등), 가공된 전분 제품 (예컨대, 녹말 등), 설탕, 발효 공업 산물 (예컨대, 이스트, 맥주 찌꺼기 (beer cake), 맥아근 (malt root), 알콜 찌꺼기 (alcohol cake), 간장 찌꺼기 등), 농업 부산물 (예컨대, 감귤 가공 과일 찌꺼기, 두부 찌꺼기, 커피 찌꺼기, 코코아 찌꺼기 등), 카사바, 잠두, 구아 밀 (guar meal), 해조류, 크릴새우, 스피룰리나 (spirulina), 클로렐라, 미네랄 등을 들 수 있다.
이들의 정제품으로는, 단백질 (예컨대, 카세인, 알부민 등), 아미노산, 단당류 (예컨대 전분, 셀룰로오스, 수크로스, 글루코스 등), 미네랄, 비타민 등을 들 수 있다.
본 발명의 사료는 또한 과립화 방법, 예컨대 유동층 과립화, 교반 과립화, 압출 과립화, 텀블링 과립화 (tumbling granulation), 기류 과립화 (air stream granulation), 압축 성형 과립화, 붕괴 과립화, 분무 과립화 및 발파 과립화, 코팅법, 예컨대 팬 코팅, 유동층 코팅 및 건식 코팅, 플럼핑법, 예컨대 퍼프 건조, 과잉 증기법, 폼 매트법 및 마이크로파 가열법, 및 압출 과립화기 또는 압출기를 사용한 압출법을 사용하여 제조될 수 있다.
본 발명의 사료는 또한 지질 대사 개선용 사료로서 및, 바람직하게는 고중성지방혈증 또는 고유리지방산혈증의 개선용 사료로서 사용될 수 있다.
본 발명의 사료에 대한 화합물 (I) 또는 이의 염 또는 사료 첨가물의 첨가량은 사료의 유형, 상기 사료의 섭취에 의해 예상되는 효과 등에 따라 적절히 선택될 수 있으며, 통상 이는 화합물 (I) 또는 이의 염으로서 그 안에 0.1 중량% 내지 100 중량% 또는, 바람직하게는 1.0 중량% 내지 100 중량% 를 함유하도록 첨가된다.
본 발명의 사료를 비-인간 동물에게 먹이는 경우, 섭취 형태, 섭취하는 동물의 유형, 동물의 나이 및 체중 등에 따라, 사료를 경구 투여하거나, 다시 말해, 그 양이 화합물 (I) 또는 이의 염으로서 성인에 대해 하루에 0.5 mg 내지 500 mg 또는, 바람직하게는, 5 mg 내지 500 mg 이 되도록 하루에 1 회 내지 수회 섭취시킨다.
섭취 기간은 특별히 제한되지 않으나, 통상 1 일 내지 1 년 및, 바람직하게는 2 주 내지 3 개월이다.
화합물 (I) 또는 이의 염을 상기 언급한 방법으로 인간 또는 비인간 동물에 투여하는 경우, 인간 또는 비인간 동물에서 지질 대사를 개선시킬 수 있으며, 바람직하게는 고중성지방혈증 또는 고유리지방산혈증을 개선시킬 수 있다.
본 발명 실시의 최적 형태
실시예 1
고중성지방혈증 또는 고유리지방산혈증을 나타내기 위한 동물 모델인 KK-Ay/Ta Jcl 마우스 (CLEA JAPAN; 수컷; 6 주령) (25 마리) 를 각각 5 마리의 마우스를 포함하는 5 개의 군 (1 군 내지 5 군이라 칭함) 으로 나누었다.
1 군 내지 5 군의 마우스에게 사료 및 물을 자유롭게 먹도록 하였다. 시판중인 사료 CE-2 (CLEA JAPAN 사제) 를 1 군의 마우스에게 먹였다. 트랜스-4-히드록시-L-프롤린 (Kyowa Hakko Kogyo 사제; 이하, 히드록시프롤린으로 약칭함) 1 중량% 를 첨가한 CE-2 를 2 군의 마우스에게 먹였다. 트랜스-N-아세틸-4-히드록시-L-프롤린 (Kyowa Hakko Kogyo 사제; 이하, N-아세틸히드록시프롤린으로 약칭함) 1 중량% 를 첨가한 CE-2 를 3 군의 마우스에게 먹였다. 트랜스-4-히드록시-L-프롤린 에틸 에스테르 (Sanyo Kagaku Kenkyusho 사제; 이하, 히드록시프롤린 에틸 에스테르로 약칭함) 1 중량% 를 첨가한 CE-2 를 4 군의 마우스에게 먹였다. 트랜스-N,O-디아세틸-4-히드록시-L-프롤린 올레일 에스테르 (Nissei Kagaku 사제; 이하, 디아세틸히드록시프롤린 올레일 에스테르로 약칭함) 1 중량% 를 첨가한 CE-2 를 5 군의 마우스에게 먹였다.
시험 시작후 10 일 내지 11 일째 중에 18 시간 동안 마우스를 금식시키고 하행 대정맥으로부터 모든 혈액을 수거하여 혈청을 제조하였다. 혈청 중의 트리글리세라이드의 농도를 Tryglyceride G-Test Wako (Wako Pure Chemical 사제) 로 측정하고 그 안의 유리 지방산 농도를 NEFA C-Test Wako (Wako Pure Chemical 사제) 로 측정하였다. 그 값을 평균값 ± 표준 오차 (n = 5) 로 나타내고, 통계적 위험률 (p 값) 을 t-테스트로 측정하였다. 시험 기간 동안의 섭취량에 대해서는, 1 군 내지 5 군 간의 실질적 차이가 없었다.
혈청 트리글리세라이드의 측정 결과는 표 1 에 나타낸다.
트리글리세라이드 (mg/dl)
1 군 282.4 ± 30.3
2 군 224.3 ± 23.1
3 군 156.4 ± 23.3*
4 군 168.7 ± 13.4*
5 군 217.6 ± 18.3
*: p < 0.01, 1 군에 대해
표 1 로부터, 1 군에서의 혈청 트리글리세라이드 농도와 비교할 때, 3 군 및 4 군에서의 혈청 트리글리세라이드 농도는 상당히 낮았음이 명백하다. 2 군 및 5 군에서의 혈청 트리글리세라이드 농도는 또한 1 군에서의 혈청 트리글리세라이드 농도와 비교할 때 낮은 값을 나타내는 경향이 있다. 상기 결과로부터, 이제 히드록시프롤린, N-아세틸히드록시프롤린, 히드록시프롤린 에틸 에스테르 및 디아세틸히드록시프롤린 올레일 에스테르가 고중성지방혈증을 개선하는 작용을 가짐이 명백하다.
혈청 중의 유리 지방산 농도의 측정 결과는 표 2 에 나타낸다.
유리 지방산 (mEq/l)
1 군 1.12 ± 0.05
2 군 0.84 ± 0.05*
3 군 0.77 ± 0.06*
4 군 0.68 ± 0.02*
5 군 1.00 ± 0.07
*: p < 0.005, 1 군에 대해
표 2 로부터, 1 군에서의 혈청 중의 유리 지방산 농도와 비교할 때, 2 군, 3 군 및 4 군에서의 혈청 중의 유리 지방산 농도가 상당히 낮았음이 명백하다. 5 군에서의 혈청 중의 유리 지방산 농도는 또한 1 군에서의 혈청 중의 유리 지방산 농도와 비교할 때 낮은 값을 나타내는 경향이 있었다. 상기 결과로부터, 히드록시프롤린, N-아세틸히드록시프롤린, 히드록시프롤린 에틸 에스테르 및 디아세틸히드록시프롤린 올레일 에스테르가 고유리지방산혈증을 개선하는 작용을 가짐이 명백하다.
실시예 2
표 3 에 언급된 하기 조성을 갖는 조성물에 물을 첨가하여 1,000 ml 가 되게 하여 지질 대사 개선용 청량 음료 (10 병에 대해) 를 제조하였다.
조성물 함량
히드록시프롤린 5 g
비타민 C 1 g
비타민 B1 5 mg
비타민 B2 10 mg
비타민 B6 25 mg
액당 (liquid sugar) 150 g
시트르산 3 g
향미제 1 g
실시예 3
표 4 에 언급된 조성을 갖는 조성물울 1,000 ml 의 물로 추출하여 1,000 ml 의 지질 대사 개선용 차 음료를 제조하였다.
조성물 함량
히드록시프롤린 5 g
차 잎 15 g
실시예 4
표 5 에 언급된 조성에 따라, 지질 대사 개선용 츄잉검 (30 개에 대해) 을 제조하였다.
조성물 함량
히드록시프롤린 1.5 g
검 기재 25 g
설탕 63 g
녹말 시럽 10 g
향미제 1 g
실시예 5
표 6 에 언급된 조성에 따라, 지질 대사 개선용 캔디 (20 개에 대해) 을 제조하였다.
조성물 함량
히드록시프롤린 1 g
설탕 80 g
녹말 시럽 20 g
향미제 0.1 g
실시예 6
표 7 에 언급된 조성에 따라, 지질 대사 개선용 정제 (정제 당 200 mg) 을 통상의 방법으로 제조하였다.
조성물 함량
N-아세틸히드록시프롤린 50 mg
락토오스 90 mg
옥수수 전분 30 mg
합성 알루미늄 실리케이트 12 mg
카르복시메틸셀룰로오스 칼슘 15 mg
마그네슘 스테아레이트 3 mg
실시예 7
표 8 에 언급된 조성에 따라, 지질 대사 개선용 분말 (봉지 당 550 mg) 을 제조하였다.
조성물 함량
히드록시프롤린 메틸 에스테르 50 mg
락토오스 300 mg
옥수수 전분 200 mg
실시예 8
표 9 에 언급된 조성에 따라, 지질 대사 개선용 경질 캡슐제 (캡슐 당 160 mg) 을 제조하였다.
조성물 함량
히드록시프롤린 메틸 에스테르 50 mg
락토오스 60 mg
옥수수 전분 30 mg
히드록시프로필 셀룰로오스 20 mg
히드록시프롤린 에틸 에스테르 50 mg 에 락토오스 60 mg 및 옥수수 전분 30 mg 을 첨가하고, 이를 혼합하였다. 히드록시프로필 셀룰로오스 20 mg 의 수용액을 이에 첨가하고 이 혼합물을 혼련하였다. 이어서, 압출 과립기를 사용하여 과립을 제조하였다. 과립을 경질 젤라틴 캡슐에 충전시켜 경질 캡슐제를 제조하였다.
실시예 9
표 10 에 언급된 조성에 따라, 지질 대사 개선용 연질 캡슐제 (캡슐 당 170 mg) 을 제조하였다.
조성물 함량
디아세틸히드록시프롤린 올레일 에스테르 50 mg
대두유 120 mg
대두유 120 mg 에 디아세틸히드록시프롤린 올레일 에스테르 50 mg 을 첨가하고, 이를 혼합하였다. 이어서, 통상의 방법으로 회전식 다이 (die) 형 자동화 성형기를 사용하여, 상기 혼합물을 연질 캡슐 내에 충전시켜 연질 캡슐제를 제조하였다.
본 발명에 따르면, 활성 성분으로서 히드록시프롤린, 히드록시프롤린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 지질 대사 개선제, 또는 상기를 포함하는 지질 대사 개선용 식품 및 음료, 식품 및 음료 첨가물, 사료 또는 사료 첨가물이 제공된다.

Claims (11)

  1. 활성 성분으로서, 하기 화학식 I 로 나타내는 히드록시프롤린 또는 히드록시프롤린 유도체 [이하, 화합물 (I) 이라 함] 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 지질 대사 개선제:
    [화학식 I]
    [식 중, R1 은 수소 또는 아실이고; R2 는 수소, 또는 포화 또는 불포화 탄화수소기이고; R3 및 R4 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 OR5 (식 중, R5 는 수소 또는 아실임) 이다].
  2. 제 1 항에 있어서, 지질 대사 개선이 고중성지방혈증 (hypertriglyceridemia) 또는 고유리지방산혈증 (hyper-free fatty acidemia) 의 개선을 위한 것인 지질 대사 개선제.
  3. 활성 성분으로서 화합물 (I) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 지질 대사 개선용 식품 및 음료 또는 식품 및 음료 첨가물.
  4. 제 3 항에 있어서, 지질 대사 개선이 고중성지방혈증 또는 고유리지방산혈증의 개선을 위한 것인, 지질 대사 개선용 식품 및 음료 또는 식품 및 음료 첨가물.
  5. 활성 성분으로서 화합물 (I) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 지질 대사 개선용 사료 또는 사료 첨가물.
  6. 제 5 항에 있어서, 지질 대사 개선이 고중성지방혈증 또는 고유리지방산혈증의 개선을 위한 것인, 지질 대사 개선용 사료 또는 사료 첨가물.
  7. 화합물 (I) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는 지질 대사 개선 방법.
  8. 제 7 항에 있어서, 지질 대사 개선이 고중성지방혈증 또는 고유리지방산혈증의 개선을 위한 것인 방법.
  9. 지질 대사 개선제의 제조를 위한, 화합물 (I) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
  10. 지질 대사 개선용 식품 및 음료 또는 식품 및 음료 첨가물의 제조를 위한, 화합물 (I) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
  11. 지질 대사 개선용 사료 또는 사료 첨가물의 제조를 위한, 화합물 (I) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
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