KR101514285B1 - 아미노다이하이드로퀴놀린 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents
아미노다이하이드로퀴놀린 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 아미노다이하이드로퀴놀린 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 아미노다이하이드로퀴놀린 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 암 세포의 특정 세포주기 단계를 제어하고, 세포사멸을 유도함으로써 암 세포의 증식을 억제하는 효과가 우수하므로, 이를 유효성분으로 함유하는 조성물은 암 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 아미노다이하이드로퀴놀린 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
암은 인류의 건강을 위협하는 최대의 질병 중의 하나로서, 세포주가 일련의 돌연변이 과정을 거쳐, 무제한적이고 비조절적인 방식으로 증식하고 불사화되어 발생하는 질병이다. 암 발생의 원인으로는 화학물질, 바이러스, 세균, 전리 방사선 등의 환경적 또는 외적 요인과 선천성 유전자 변이 등의 내적 요인을 들 수 있다(비특허문헌 1).
최근 암의 치료와 관련하여 다양한 방법들이 시도되고 있다. 그러나, 초기에 발견된 암일 경우 수술, 방사선 치료, 화학적 요법 등의 치료법이 있으나 그 부작용 또한 큰 문제로 대두하고 있으며, 말기 암이나 전이된 암의 경우 특별한 치료법 없이 시한부 인생으로 삶을 마감하는 상황이다. 또한, 암과 관련된 다양한 생화학적 기전이 규명되고 그에 따른 치료제가 개발되어 오고 있으나, 아직까지 암에 대한 근본적인 치료방법은 제시되지 않고 있어, 암의 치료와 관련된 기술개발이 요구되고 있는 실정이다.
상술한 바와 같이, 종래 항암제들의 문제를 해결하기 위하여 다양한 화학적 화합물과 조성물이 연구되었다. 예를 들면, 아미노니코틴아미드 유도체 (특허문헌 1), 안티센스 화합물 (특허문헌 2), 펩티도미메틱 (특허문헌 3), 퀴나졸린 유도체 (특허문헌 4) 단일클론 항체 (특허문허 5), 다양한 5,10,15,20-테트라아릴-포르피린 및 5,10,15-트리아릴-코롤 (특허문헌 6), 옥신돌릴퀴나졸린 유도체 (특허문헌 7), 1,4-디아자안트라신 유도체 (특허문헌 8), 시놀린 유도체 (특허문헌 9), 및 다양한 인다졸 화합물 (특허문헌 10 및 특허문헌 11) 등이 이에 포함된다.
또한, 최근 특허문헌 12 내지 특허문헌 14에서는 다양한 인돌릴 치환 화합물이 개시되었으며, 특허문헌 15에서는 다양한 벤질이미다졸릴 화합물이 개시되었다. 이들 화합물은 리셉터-타입 및 비-리셉터 티로신 키나아제 둘다의 신호 형질 도입을 저해, 조정 및/또는 조절할 수 있다고 보고하였다. 이때, 개시된 화합물의 일부는 인돌릴 또는 벤질이미다졸릴 기에 결합된 퀴놀론 단편을 함유한다.
상기 인돌릴 또는 벤질이미다졸릴기에 결합된 퀴놀린은 퀴놀린 화합물 자체만으로도 생물학적 활성이 우수하여 종래에 다양한 질환의 치료를 위한 치료제 개발에 활용되고 있다(비특허문헌 2 및 3, 특허문헌 16 및 특허문헌 17). 아울러, 일련의 치환된 2-페닐퀴놀린-4-온(2-PQs)은 새로운 항암제로 이미 합성 및 동정되었다. 구조-활성 상관관계(structure-activity relationship, SAR) 확립을 통하여 이들 화합물 중 상당수가 강력한 세포독성(cytotoxicity)을 가졌음이 발견되었으며, 최근 강력한 세포독성을 가진 일련의 2-페닐퀴놀린-4-온에 대한 생체 내 평가에서 2-(2-플루오로페닐)-6,7-메틸렌다이옥시퀴놀린-4-온 및 그 포스페이트 유도체(CHM-2133-P)의 탁월한 항암 효과가 확인되었다.
이에, 본 발명자들은 퀴놀린의 유도체들을 이용하여 암 세포에 대한 증식억제 활성이 우수한 항암 화합물을 연구하던 중, 본 발명에 따른 다이하이드로퀴놀린 화합물이 암세포의 세포주기 중 특정 단계의 진행을 제어함으로써 암 세포에 대한 증식이 현저히 억제되는 것을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
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Ukrainets,I. 등,KhimiyaGeterotsiklicheskikh Soedinii, 8, pp.1105-1108 (1993);
Ukrainets,I. 등, Chem. Heterocyclic Comp. 33, 600-604, (1997).
본 발명의 목적은 아미노다이하이드로퀴놀린 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는데 있다.
본 발명의 다른 목적은 아미노다이하이드로퀴놀린 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암 질환의 예방 또는 개선용 건강기능성 식품 조성물을 제공하는데 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여,
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 아미노다이하이드로퀴놀린 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다:
[화학식 1]
(상기 화학식 1에 있어서,
R1 및 R2는 독립적으로 수소; C1-C4의 직쇄 또는 측쇄 알킬; 또는 비치환 또는 할로겐으로 치환된 C6-C14의 아릴이고;
R3은 수소; 비치환 또는 하이드록시로 치환된 C1-C4의 직쇄 또는 측쇄 알킬; 1 이상의 C1-C4의 직쇄 또는 측쇄 알킬로 치환된 아미노알킬; C6-C14의 아릴알킬; 또는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 이상의 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 7원의 헤테로사이클로알킬이고; 및
X는 수소 또는 할로겐이다).
또한, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 아미노다이하이드로퀴놀린 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암 질환의 예방 또는 개선용 건강기능성 식품 조성물을 제공한다:
[화학식 1]
(상기 화학식 1에 있어서,
R1 및 R2는 독립적으로 수소; C1-C4의 직쇄 또는 측쇄 알킬; 또는 비치환 또는 할로겐으로 치환된 C6-C14의 아릴이고;
R3은 수소; 비치환 또는 하이드록시로 치환된 C1-C4의 직쇄 또는 측쇄 알킬; 1 이상의 C1-C4의 직쇄 또는 측쇄 알킬로 치환된 아미노알킬; C6-C14의 아릴알킬; 또는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 이상의 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 7원의 헤테로사이클로알킬이고; 및
X는 수소 또는 할로겐이다).
본 발명에 따른 아미노다이하이드로퀴놀린 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 암 세포의 특정 세포주기 단계를 제어하고, 세포사멸을 유도함으로써 암 세포의 증식을 억제하는 효과가 우수하므로, 이를 유효성분으로 함유하는 조성물은 암 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 실험예 1에 있어서, 실시예 6에서 제조된 화합물의 혈청 존재 여부에 따른 상대적 세포 생존능을 도시한 그래프이다.
도 2는 실험예 1에 있어서, 실시예 8에서 제조된 화합물의 혈청 존재 여부에 따른 상대적 세포 생존능을 도시한 그래프이다.
도 2는 실험예 1에 있어서, 실시예 8에서 제조된 화합물의 혈청 존재 여부에 따른 상대적 세포 생존능을 도시한 그래프이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 아미노다이하이드로퀴놀린 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다:
상기 화학식 1에 있어서,
R1 및 R2는 독립적으로 수소; C1-C4의 직쇄 또는 측쇄 알킬; 또는 비치환 또는 할로겐으로 치환된 C6-C14의 아릴이고;
R3은 수소; 비치환 또는 하이드록시로 치환된 C1-C4의 직쇄 또는 측쇄 알킬; 1 이상의 C1-C4의 직쇄 또는 측쇄 알킬로 치환된 아미노알킬; C6-C14의 아릴알킬; 또는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 이상의 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 7원의 헤테로사이클로알킬이고; 및
X는 수소 또는 할로겐이다.
바람직하게는,
상기 R1 및 R2는 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 페닐, 클로로페닐 또는 나프틸이고;
R3은 수소 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 하이드록시프로필, 하이드록시부틸, 메틸아미노에틸, 다이메틸아미노에틸, 메틸아미노프로필, 다이메틸프로필, 에틸아미노프로필, 다이에틸아미노프로필, 페닐메틸, 페닐에틸, 피페리디닐 또는 몰폴리닐이고; 및
X는 수소, 플루오로, 클로로 또는 브로모이다.
가장 바람직하게는, 상기 화학식 1로 표시되는 아미노다이하이드로퀴놀린 화합물은 다음과 같다:
(1) 6-클로로-4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로퀴놀린-2-아민;
(2) 6-클로로-N,4,4-트라이메틸-3,4-다이하이드로퀴놀린-2-아민;
(3) 6-클로로-N-에틸-4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로퀴놀린-2-아민;
(4) 6-클로로-4,4-다이메틸-N-프롤린-3,4-다이하이드로퀴놀린-2-아민;
(5) 4-(6-클로로-4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로퀴놀린-2-일아미노)부탄-1-올;
(6) N1-(6-클로로-4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로퀴놀린-2-일)-N3,N3-다이메틸프로판-1,3-다이아민;
(7) N1-(6-클로로-4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로퀴놀린-2-일)-N2,N2-다이메틸에탄-1,2-다이아민;
(8) N1-(6-클로로-4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로퀴놀린-2-일)-N3,N3-다이에틸프로판-1,3-다이아민;
(9) N-벤질-6-클로로-4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로퀴놀린-2-아민;
(10) 6-클로로-4,4-다이메틸-N-(3-몰폴리노프로필)-3,4-다이하이드로퀴놀린-2-아민;
(11) N1-(5-클로로-4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로퀴놀린-2-일)-N3,N3-다이메틸프로판-1,3-다이아민;
(12) N1-(7-클로로-4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로퀴놀린-2-일)-N3,N3-다이메틸프로판-1,3-다이아민;
(13) 3-(6-클로로-4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로퀴놀린-2-일아미노)프로판-1-올; 또는
(14) 6-클로로-4-페닐-3,4-다이하이드로퀴놀린-2-아민.
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 아미노다이하이드로퀴놀린 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용할 수 있다. 상기 염으로는 약학적으로 또는 생리학적으로 허용되는 다양한 유기산 또는 무기산에 의해 형성된 산부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 아질산 또는 아인산과 같은 무기산류와 지방족 모노 및 다이카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류와 같은 무독성 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피온산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디온산, 벤조산, 클로로벤조산, 메틸벤조산, 디니트로 벤조산, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조산, 프탈산, 테레프탈레이트, 벤젠설폰산, 톨루엔설폰산, 클로로벤젠설폰산, 크실렌설폰산, 페닐아세트산, 페닐프로피온산, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 만델레이트, 트라이플루오로아세트산 등을 사용하여 제조할 수 있다.
이때, 본 발명에 따른 상기 산 부가염은 통상의 방법, 예를 들면, 화학식 1의 화합물을 과량의 산 수용액 중에 용해시키고, 이 염을 수혼화성 유기 용매, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴을 사용하여 침전시켜서 제조할 수 있다. 또한 이 혼합물에서 용매나 과량의 산을 증발시킨 후 건조시키거나 또는 석출된 염을 흡입 여과시켜 제조할 수도 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용 가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면, 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 리튬, 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 또한, 이에 대응하는 은 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 은 염(예를 들면, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
나아가, 아미노산을 사용하여 약학적으로 허용 가능한 염을 만들 수 있다. 아미노산염으로는 예를 들면, 글라이신, 알라닌, 페닐알라닌, 발린, 라이신, 글루타믹산 등의 천연 아미노산을 제조하는 것이 제약상 적합하다.
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 아미노다이하이드로퀴놀린 화합물은 하기 제법에 의해 제조될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
제법
하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이, 화학식 2로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 1);
상기 단계 1에서 제조된 화학식 4의 화합물을 화학식 5로 표시되는 염화알루미늄 존재 하에서, 고리화 반응시켜 화학식 6으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 2);
상기 단계 2에서 제조된 화학식 6의 화합물을 티오화제(thiation reagent)와 반응시켜 화학식 7로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 3); 및
상기 단계 3에서 제조된 화학식 7의 화합물과 화학식 8로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 4);를 포함한다:
[반응식 1]
(상기 반응식 1에 있어서, R1, R2, R3 및 X는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다).
이하, 상기 아미노다이하이드로퀴놀린 화합물의 제조방법을 각 단계별로 보다 상세히 설명한다.
먼저, 본 발명에 따른 단계 1은 화학식 2로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계로서, 보다 구체적으로는 화학식 2로 표시되는 아닐린 화합물과 화학식 3으로 표시되는 산 염화물의 아실 첨가반응을 수행하여 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다.
다음으로, 본 발명에 따른 단계 2는 상기 단계 1에서 제조된 화학식 4의 화합물을 화학식 5로 표시되는 염화알루미늄 존재 하에서, 고리화 반응시켜 화학식 6으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계로서, 보다 구체적으로는 화학식 5로 표시되는 염화알루미늄 존재 하에서, 화학식 4로 표시되는 화합물의 프리델-크래프트 알킬화 반응(Fridel-Craft alkylation)을 통한 고리화 반응을 유도하여 화학식 6으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다.
다음으로, 본 발명에 따른 단계 3은 상기 단계 2에서 제조된 화학식 6의 화합물을 티오화제(thiation reagent)와 반응시켜 화학식 7로 표시되는 화합물을 제조하는 단계로서, 보다 구체적으로는 화학식 6으로 표시되는 화합물과 티오화제(thiation reagent)를 반응시켜, 화학식 6 화합물의 카보닐기(=O)를 티오닐기(=S)로 치환하는 단계이다.
이때, 상기 티오화제(thiation reagent)로는 예를 들면, Lawesson 시약(Lawesson's reagent) 등을 사용할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
다음으로, 본 발명에 따른 단계 4는 상기 단계 3에서 제조된 화학식 7의 화합물과 화학식 8로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계로서, 보다 구체적으로는 화학식 7로 표시되는 화합물과 화학식 8로 표시되는 아민 화합물의 커플링 반응을 수행하여 화학식 1로 표시되는 아미노다이하이드로퀴놀린 화합물을 제조하는 단계이다.
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 아미노다이하이드로퀴놀린 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 고형암의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
이때, 상기 고형암으로는 예를 들면, 대장암, 간암, 위암, 유방암, 결장암, 골암, 췌장암, 두부 또는 경부 암, 자궁암, 난소암, 직장암, 식도암, 소장암, 항문부근암, 결장암, 나팔관암종, 자궁내막암종, 자궁경부암종, 질암종, 음문암종, 호지킨병, 전립선암, 방광암, 신장암, 수뇨관암, 신장세포암종, 신장골반암종, 중추신경계 종양 등을 들 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 아미노다이하이드로퀴놀린 화합물의 암세포에 대한 증식 억제효과를 평가한 결과, 본 발명에 따른 아미노다이하이드로퀴놀린 화합물은 암세포 증식 억제 활성이 우수한 것으로 확인되었다. 보다 구체적으로, 본 발명의 실시예 1 내지 실시예 14에서 제조된 아미노다이하이드로퀴놀린 화합물을 1 μM 및 5 μM의 농도로 유방 세포주인 MDA-MB-231에 처리한 경우 무처리군에 비하여 세포 생존률이 감소되는 것으로 나타났다. 특히, 실시예 6, 실시예 8, 실시예 11 및 실시예 12에서 제조된 화합물을 처리한 경우, 1 μM에서는 약 54% 내지 68%, 5 μM 에서는 약 36.1% 내지 46%의 현저히 낮은 세포 생존률을 나타냈다(실험예 1 참조).
또한, 본 발명에 따른 실시예 6 및 실시예 8에서 제조된 아미노다이하이드로퀴놀린 화합물은 혈청이 존재하는 경우, 무처리군과 대비하여 G0/G1 단계의 세포는 감소하고, G2/M 단계의 세포는 증가하는 것으로 확인되었으며, 혈청이 존재하지 않는 경우에는, 세포의 사멸 수가 현저히 증가하는 것으로 나타났다. 이는 본 발명에 따른 아미노다이하이드로퀴놀린 화합물이 혈청이 존재하는 경우에는 G2/M 단계에서 세포의 세포주기 진행을 제어하고, 혈청이 존재하지 않는 경우에는 신생혈관 생성으로 인한 산소 및 성장인자의 부족으로 세포사멸 유도 효과를 나타내는 것을 의미한다(실험예 2 참조).
이로부터, 본 발명에 따른 아미노다이하이드로퀴놀린 화합물은 혈청이 존재하는 경우에는 암세포의 세포주기 중 특정 단계를 제어하고, 혈청이 존재하지 않는 경우에는 암세포의 세포사멸을 유도하여 암세포의 증식을 억제하는 효과가 우수한 것을 알 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 아미노다이하이드로퀴놀린 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 암 세포의 증식을 억제하는 효과가 우수하므로, 이를 유효성분으로 함유하는 조성물은 암 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물을 의약품으로 사용하는 경우, 상기 화학식 1의 아미노다이하이드로퀴놀린 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물은 임상투여 시에 다양한 하기의 경구 또는 비경구 투여 형태로 제제화되어 투여될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
경구 투여용 제형으로는 예를 들면 정제, 환제, 경/연질 캅셀제, 액제, 현탁제, 유화제, 시럽제, 과립제, 엘릭시르제, 트로키제 등이 있는데, 이들 제형은 유효성분 이외에 희석제(예: 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/ 또는 글리신), 활택제(예: 실리카, 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및/또는 폴리에틸렌 글리콜)를 함유하고 있다. 정제는 또한 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피롤리딘과 같은 결합제를 함유할 수 있으며, 경우에 따라 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염과 같은 붕해제 또는 비등 혼합물 및/또는 흡수제, 착색제, 향미제, 및 감미제를 함유할 수 있다.
상기 화학식 1의 아미노다이하이드로퀴놀린 화합물을 유효 성분으로 하는 약학적 조성물은 비경구 투여할 수 있으며, 비경구 투여는 피하주사, 정맥주사, 근육 내 주사 또는 흉부 내 주사를 주입하는 방법에 의한다.
이때, 비경구 투여용 제형으로 제제화하기 위하여 상기 화학식 1의 아미노다이하이드로퀴놀린 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 안정제 또는 완충제와 함께 물에 혼합하여 용액 또는 현탁액으로 제조하고, 이를 앰플 또는 바이알 단위 투여형으로 제조할 수 있다. 상기 조성물은 멸균되고/되거나 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 보조제, 및 기타 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있으며, 통상적인 방법인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제제화할 수 있다.
상기 화학식 1의 아미노다이하이드로퀴놀린 화합물을 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물의 인체에 대한 투여량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환 정도에 따라 달라질 수 있으며, 바람직하게는 0.01 내지 200 mg/kg/일의 양으로 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정시간 간격을 1일 수회, 바람직하게는 1일 1회 내지 3회로 분할하여 경구 또는 비경구적 경로를 통해 투여할 수 있다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 아미노다이하이드로퀴놀린 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암 질환의 예방 또는 개선용 건강기능성 식품 조성물을 제공한다:
[화학식 1]
상기 화학식 1에 있어서,
R1 및 R2는 독립적으로 수소; C1-C4의 직쇄 또는 측쇄 알킬; 또는 비치환 또는 할로겐으로 치환된 C6-C14의 아릴이고;
R3은 수소; 비치환 또는 하이드록시로 치환된 C1-C4의 직쇄 또는 측쇄 알킬; 1 이상의 C1-C4의 직쇄 또는 측쇄 알킬로 치환된 아미노알킬; C6-C14의 아릴알킬; 또는 N,O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 이상의 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 7원의 헤테로사이클로알킬이고; 및
X는 수소 또는 할로겐이다.
바람직하게는,
상기 R1 및 R2는 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 페닐, 클로로페닐 또는 나프틸이고;
R3은 수소 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 하이드록시프로필, 하이드록시부틸, 메틸아미노에틸, 다이메틸아미노에틸, 메틸아미노프로필, 다이메틸프로필, 에틸아미노프로필, 다이에틸아미노프로필, 페닐메틸, 페닐에틸, 피페리디닐 또는 몰폴리닐이고; 및
X는 수소, 플루오로, 클로로 또는 브로모이다.
가장 바람직하게는, 상기 화학식 1로 표시되는 아미노다이하이드로퀴놀린 화합물은 다음과 같다:
(1) 6-클로로-4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로퀴놀린-2-아민;
(2) 6-클로로-N,4,4-트라이메틸-3,4-다이하이드로퀴놀린-2-아민;
(3) 6-클로로-N-에틸-4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로퀴놀린-2-아민;
(4) 6-클로로-4,4-다이메틸-N-프롤린-3,4-다이하이드로퀴놀린-2-아민;
(5) 4-(6-클로로-4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로퀴놀린-2-일아미노)부탄-1-올;
(6) N1-(6-클로로-4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로퀴놀린-2-일)-N3,N3-다이메틸프로판-1,3-다이아민;
(7) N1-(6-클로로-4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로퀴놀린-2-일)-N2,N2-다이메틸에탄-1,2-다이아민;
(8) N1-(6-클로로-4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로퀴놀린-2-일)-N3,N3-다이에틸프로판-1,3-다이아민;
(9) N-벤질-6-클로로-4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로퀴놀린-2-아민;
(10) 6-클로로-4,4-다이메틸-N-(3-몰폴리노프로필)-3,4-다이하이드로퀴놀린-2-아민;
(11) N1-(5-클로로-4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로퀴놀린-2-일)-N3,N3-다이메틸프로판-1,3-다이아민;
(12) N1-(7-클로로-4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로퀴놀린-2-일)-N3,N3-다이메틸프로판-1,3-다이아민;
(13) 3-(6-클로로-4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로퀴놀린-2-일아미노)프로판-1-올; 또는
(14) 6-클로로-4-페닐-3,4-다이하이드로퀴놀린-2-아민.
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 아미노다이하이드로퀴놀린 화합물은 하기 제법에 의해 제조될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
제법
하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이, 화학식 2로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 1);
상기 단계 1에서 제조된 화학식 4의 화합물을 화학식 5로 표시되는 염화알루미늄 존재 하에서, 고리화 반응시켜 화학식 6으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 2);
상기 단계 2에서 제조된 화학식 6의 화합물을 티오화제(thiation reagent)와 반응시켜 화학식 7로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 3); 및
상기 단계 3에서 제조된 화학식 7의 화합물과 화학식 8로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 4);를 포함한다:
[반응식 1]
(상기 반응식 1에 있어서, R1, R2, R3 및 X는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다).
이하, 상기 아미노다이하이드로퀴놀린 화합물의 제조방법을 각 단계별로 보다 상세히 설명한다.
먼저, 본 발명에 따른 단계 1은 화학식 2로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계로서, 보다 구체적으로는 화학식 2로 표시되는 아닐린 화합물과 화학식 3으로 표시되는 산 염화물의 아실 첨가반응을 수행하여 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다.
다음으로, 본 발명에 따른 단계 2는 상기 단계 1에서 제조된 화학식 4의 화합물을 화학식 5로 표시되는 염화알루미늄 존재 하에서, 고리화 반응시켜 화학식 6으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계로서, 보다 구체적으로는 화학식 5로 표시되는 염화알루미늄 존재 하에서, 화학식 4로 표시되는 화합물의 프리델-크래프트 알킬화 반응(Fridel-Craft alkylation)을 통한 고리화 반응을 유도하여 화학식 6으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다.
다음으로, 본 발명에 따른 단계 3은 상기 단계 2에서 제조된 화학식 6의 화합물을 티오화제(thiation reagent)와 반응시켜 화학식 7로 표시되는 화합물을 제조하는 단계로서, 보다 구체적으로는 화학식 6으로 표시되는 화합물과 티오화제(thiation reagent)를 반응시켜, 화학식 6 화합물의 카보닐기(=O)를 티오닐기(=S)로 치환하는 단계이다.
이때, 상기 티오화제(thiation reagent)로는 예를 들면, Lawesson 시약(Lawesson's reagent) 등을 사용할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
다음으로, 본 발명에 따른 단계 4는 상기 단계 3에서 제조된 화학식 7의 화합물과 화학식 8로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계로서, 보다 구체적으로는 화학식 7로 표시되는 화합물과 화학식 8로 표시되는 아민 화합물의 커플링 반응을 수행하여 화학식 1로 표시되는 아미노다이하이드로퀴놀린 화합물을 제조하는 단계이다.
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 아미노다이하이드로퀴놀린 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암 질환의 예방 또는 개선용 건강기능성 식품 조성물은 고형암의 예방 또는 개선에 유용하게 사용될 수 있다.
이때, 상기 고형암으로는 예를 들면, 대장암, 간암, 위암, 유방암, 결장암, 골암, 췌장암, 두부 또는 경부 암, 자궁암, 난소암, 직장암, 식도암, 소장암, 항문부근암, 결장암, 나팔관암종, 자궁내막암종, 자궁경부암종, 질암종, 음문암종, 호지킨병, 전립선암, 방광암, 신장암, 수뇨관암, 신장세포암종, 신장골반암종, 중추신경계 종양 등을 들 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 아미노다이하이드로퀴놀린 화합물의 암세포에 대한 증식 억제효과를 평가한 결과, 본 발명에 따른 아미노다이하이드로퀴놀린 화합물은 암세포 증식 억제 활성이 우수한 것으로 확인되었다. 보다 구체적으로, 본 발명의 실시예 1 내지 실시예 14에서 제조된 아미노다이하이드로퀴놀린 화합물을 1 μM 및 5 μM의 농도로 유방 세포주인 MDA-MB-231에 처리한 경우 무처리군에 비하여 세포 생존률이 감소되는 것으로 나타났다. 특히, 실시예 6, 실시예 8, 실시예 11 및 실시예 12에서 제조된 화합물을 처리한 경우, 1 μM에서는 약 54% 내지 68%, 5 μM 에서는 약 36.1% 내지 46%의 현저히 낮은 세포 생존률을 나타냈다(실험예 1 참조).
또한, 본 발명에 따른 실시예 6 및 실시예 8에서 제조된 아미노다이하이드로퀴놀린 화합물은 혈청이 존재하는 경우, 무처리군과 대비하여 G0/G1 단계의 세포는 감소하고, G2/M 단계의 세포는 증가하는 것으로 확인되었으며, 혈청이 존재하지 않는 경우에는, 세포의 사멸 수가 현저히 증가하는 것으로 나타났다. 이는 본 발명에 따른 아미노다이하이드로퀴놀린 화합물이 혈청이 존재하는 경우에는 G2/M 단계에서 세포의 세포주기 진행을 제어하고, 혈청이 존재하지 않는 경우에는 신생혈관 생성으로 인한 산소 및 성장인자의 부족으로 세포사멸 유도 효과를 나타내는 것을 의미한다(실험예 2 참조).
이로부터, 본 발명에 따른 아미노다이하이드로퀴놀린 화합물은 혈청이 존재하는 경우에는 암세포의 세포주기 중 특정 단계를 제어하고, 혈청이 존재하지 않는 경우에는 암세포의 세포사멸을 유도하여 암세포의 증식을 억제하는 효과가 우수한 것을 알 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 아미노다이하이드로퀴놀린 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 암 세포의 증식을 억제하는 효과가 우수하므로, 이를 유효성분으로 함유하는 조성물은 암 질환의 예방 또는 개선용 건강기능성 식품 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 건강기능성 식품 조성물에 있어서, 화학식 1로 표시되는 아미노다이하이드로퀴놀린 화합물이 첨가되는 식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 상기 물질을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 드링크제, 육류, 소시지, 빵, 비스킷, 떡, 초콜릿, 캔디류, 스낵류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 알코올 음료 및 비타민 복합제, 유제품 및 유가공 제품 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 건강기능성 식품을 모두 포함한다.
본 발명의 아미노다이하이드로퀴놀린 화합물은 식품에 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효성분의 혼합량은 그의 사용 목적(예방 또는 개선용)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 건강기능식품 중의 상기 화합물의 양은 전체 식품 중량의 0.1 내지 90 중량부로 가할 수 있다. 그러나 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있으며, 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 건강기능성 식품 조성물이 음료 조성물인 경우, 지시된 비율로 필수 성분으로서 상기 화합물을 함유하는 외에는 다른 성분에는 특별한 제한이 없으며 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 건강기능성 식품 조성물 100 g당 일반적으로 약 1 내지 20 g, 바람직하게는 약 5 내지 10 g이다.
또한, 본 발명에 따른 건강기능성 식품 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 천연 과일 쥬스 및 과일 쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다.
이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 제한되지 않으나, 본 발명의 아미노다이하이드로퀴놀린 화합물 100 중량부 당 0.1 내지 약 20 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
이하, 본 발명을 제조예, 실시예 및 실험예에 의하여 상세히 설명한다.
단, 하기 제조예, 실시예 및 실험예는 본 발명을 구체적으로 예시하는 것이며, 본 발명의 내용이 제조예, 실시예 및 실험예에 의해 한정되는 것은 아니다.
<
실시예
1> 6-
클로로
-4,4-
다이메틸
-3,4-
다이하이드로퀴놀린
-2-
아민의
제조
단계 1: N-(4-
클로로페닐
)-3-
메틸부트
-2-
엔아마이드의
제조
4-클로로아닐린(1g, 7.84 mmol)을 DMF (20 mL)에 녹인 다음 트리에틸아민 (986.0 mg, 9.41 mmol)을 넣고 실온에서 30분 동안 교반 후, 3-메틸부트-2-에노일 클로라이드 (1070.6 mg, 9.41 mmol)을 0 ℃에서 첨가한 뒤 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 추출하여 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조, 여과하여 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (노말헥산/에틸아세테이트 = 5/1)로 정제하여 목적화합물 (1531.2 mg, 93 %)을 제조하였다.
Rf = 0.5 (노말헥산/에틸아세테이트 = 3/1);
IR (neat, cm-1): 3285, 3113, 1668, 1592, 1541, 1426, 779;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.45 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 7.21 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 5.67 (s, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.86 (s, 3H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 165.2, 154.4, 137.0, 129.1, 119.7, 118.6, 27.6, 20.2.
단계 2: 6-
클로로
-4,4-
다이메틸
-3,4-
다이하이드로퀴놀린
-2(1H)-온의 제조
N-(4-클로로페닐)-3-메틸부트-2-엔아마이드 (1531.2 mg, 7.30 mmol)를 DMF (20 mL)에 녹인 다음, 염화 알루미늄 (1007.4 mg, 14.61 mmol)을 첨가하고 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 추출하여 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조, 여과하여 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (노말헥산/에틸아세테이트 = 3/1)로 정제하여 목적화합물 (1286.4 mg, 84 %)을 제조하였다.
Rf = 0.2 (노말헥산/에틸아세테이트 = 3/1);
IR (neat, cm-1): 3228, 3070, 2965, 1689, 1489, 961, 763;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.40 (s, 1H), 7.23 (d, 1H, J = 6.4 Hz), 7.11 (dd, 1H, J = 8.4, 2.0 Hz), 6.77 (dd, 1H, J = 8.4, 1.2 Hz), 2.44 (d, 2H, J = 1.2 Hz), 1.29 (s, 6H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 171.5, 134.8, 134.4, 128.8, 127.6, 125.0, 117.3, 45.1, 34.3, 27.7.
단계 3: 6-
클로로
-4,4-
다이메틸
-3,4-
다이하이드로퀴놀린
-2(1H)-
티온의
제조
6-클로로-4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1H)-온 (1260.9 mg, 6.03 mmol)을 톨루엔 (20 mL)에 녹인 다음, 로슨 시약 (lawesson's reagent, 2775.0 mg, 6.86 mmol)을 첨가하고, 1시간 동안 환류하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 추출하여 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조, 여과하여 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (노말헥산/에틸아세테이트 = 6/1)로 정제하여 목적화합물 (929.7 mg, 72 %)을 제조하였다.
Rf = 0.6 (노말헥산/에틸아세테이트 = 4/1);
IR (neat, cm-1): 3164, 2971, 1532, 1486, 1374, 821, 772;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.87 (s, 1H), 7.25 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.14 (dd, 1H, J = 8.4, 2.0 Hz), 6.91 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 2.88 (s, 2H), 1.25 (s, 2H), 1.25 (s, 6H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 199.2, 136.2, 133.8, 130.8, 127.8, 125.2, 117.5, 53.0, 33.4, 27.2.
단계 4: 6-
클로로
-4,4-
다이메틸
-3,4-
다이하이드로퀴놀린
-2-
아민의
제조
6-클로로-4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1H)-티온 (127.0 mg, 0.56 mmol)을 DMF (4 mL)에 녹인 다음, 암모니아수 (5 mL)와 염화 수은 (138.8 mg, 0.68 mmol)을 첨가하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 염화 메틸렌으로 추출하여 얻어진 유기층을 0.2 M 티오황산나트륨으로 세척하고 탄산 칼륨으로 건조, 여과하여 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (노말헥산/에틸아세테이트 = 1/1)로 정제하여 목적화합물 (70.2 mg, 61 %)을 제조하였다.
Rf = 0.10 (노말헥산/에틸아세테이트 = 2/1);
IR (neat, cm-1): 3198, 3087, 2963, 1681, 1491, 1373, 1275, 1100, 879;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.27 (s, 1H), 7.22 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.11 (dd, 1H, J = 2.4, 8.4 Hz), 6.76 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 2.45 (s, 2H), 1.30 (s, 6H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 134.8, 134.4, 128.8, 127.6, 125.7, 125.0, 117.3, 45.1, 34.3, 30.5, 27.7.
<
실시예
2> 6-
클로로
-N,4,4-
트라이메틸
-3,4-
다이하이드로퀴놀린
-2-
아민의
제조
상기 실시예 1의 단계 4에서 암모니아수를 사용하는 대신 메틸아민을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물(75.7 mg, 82%)을 제조하였다.
Rf = 0.33 (메틸렌클로라이드/에틸아세테이트/메탄올 = 6/1/1);
IR (neat, cm-1): 3221, 2958, 1562, 1459, 1379, 1249, 829;
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.19 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.07 (dd, 1H, J = 2.4, 8.4 Hz), 7.02 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 2.93 (s, 3H), 2.20 (s, 2H), 1.21 (s, 6H);
13C NMR (100 MHz, CD3OD): δ 162.0, 136.7, 126.8, 126.4, 123.6, 123.0, 40.4, 32.1, 29.5, 26.6, 25.7.
<
실시예
3> 6-
클로로
-N-에틸-4,4-
다이메틸
-3,4-
다이하이드로퀴놀린
-2-
아민의
제조
상기 실시예 1의 단계 4에서 암모니아수를 사용하는 대신 에틸아민을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물(38.7 mg, 38%)을 제조하였다.
Rf = 0.25 (메틸렌클로라이드/에틸아세테이트/메탄올 = 6/1/1);
IR (neat, cm-1) 3207, 2958, 1562, 1463, 1244, 827;
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.21 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.09 (dd, 1H, J = 8.4, 2.4 Hz), 7.02 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 3.42 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 2.25 (s, 2H), 1.24 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.22 (s, 6H);
13C NMR (100 MHz, CD3OD): δ 161.1, 136.6, 127.1, 126.5, 123.2, 123.1, 40.4, 35.4, 32.1, 29.5, 25.7, 13.0.
<
실시예
4> 6-
클로로
-4,4-
다이메틸
-N-프롤린-3,4-
다이하이드로퀴놀린
-2-
아민의
제조
상기 실시예 1의 단계 4에서 암모니아수를 사용하는 대신 프로필아민을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물(99.2 mg, 93%)을 제조하였다.
Rf = 0.29 (다이클로로메탄/에틸아세테이트/메탄올 = 6/1/1);
IR (neat, cm-1): 3207, 2960, 1560, 1472, 1248, 828;
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.25 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.12 (dd, 1H, J = 8.4, 2.4 Hz), 7.06 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 3.38 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 2.34 (s, 2H), 1.68 (sextet, 2H, J = 7.2 Hz), 1.24 (s, 6H), 1.02 (t, 3H, J = 7.2 Hz);
13C NMR (100 MHz, CD3OD): δ 161.2, 136.4, 127.7, 126.7, 123.3, 122.8, 42.7, 40.3, 32.1, 29.5, 25.7, 21.6, 10.3.
<
실시예
5> 4-(6-
클로로
-4,4-
다이메틸
-3,4-
다이하이드로퀴놀린
-2-
일아미노
)부탄-1-올의 제조
상기 실시예 1의 단계 4에서 암모니아수를 사용하는 대신 4-아미노부탄-1-올을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물(68.6 mg, 51%)을 제조하였다.
Rf = 0.27 (에탄올);
IR (neat, cm-1): 3274, 2918, 1560, 1472, 1066, 821;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.17 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.10 (dd, 1H, J = 8.4, 2.4 Hz), 7.05 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.73 (br s, 1H), 3.78 (t, 2H, J = 5.6 Hz), 3.56 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 2.13 (s, 2H), 1.77 (quintet, 2H, J = 6.8 Hz), 1.64 (quintet, 2H, J = 5.6 Hz), 1.23 (s, 6H);
13C NMR (100 MHz, CD3OD): δ 161.3, 136.7, 126.7, 126.4, 123.6, 122.9, 61.2, 40.5, 40.2, 32.1, 29.5, 25.7, 25.2.
<
실시예
6>
N
1
-(6-
클로로
-4,4-
다이메틸
-3,4-
다이하이드로퀴놀린
-2-일)-
N
3
,
N
3
-다이메틸프로판-1,3-
다이아민의
제조
상기 실시예 1의 단계 4에서 암모니아수를 사용하는 대신 N1,N1-다이메틸프로판-1,3-다이아민을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물(98.3 mg, 74%)을 제조하였다.
Rf = 0.21 (에틸아세테이트/에탄올 = 3/1);
IR (neat, cm-1): 3206, 3046, 2959, 1604, 1559, 1463, 1242, 828;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.12 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.04 (dd, 1H, J = 8.0, 2.4 Hz), 6.96 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 6.08 (br s, 1H), 3.52 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 2.21 (s, 6H), 2.05 (s, 2H), 1.71 (quintet, 2H, J = 6.4 Hz), 1.18 (s, 6H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 159.7, 144.5, 136.5, 127.1, 126.9, 125.1, 123.4, 59.0, 45.7, 42.0, 41.0, 33.1, 26.7, 26.1.
<
실시예
7>
N
1
-(6-
클로로
-4,4-
다이메틸
-3,4-
다이하이드로퀴놀린
-2-일)-
N
2
,
N
2
-다이메틸에탄-1,2-
다이아민의
제조
상기 실시예 1의 단계 4에서 암모니아수를 사용하는 대신 N1,N1-다이메틸에탄-1,3-다이아민을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물(52 mg, 40%)을 제조하였다.
Rf = 0.30 (메탄올/에틸아세테이트/트라이에틸아민 = 1/1/0.05);
IR (neat, cm-1): 3226, 2958, 1560, 1469, 1246, 829;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.16 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 7.08 (dd, 2H, J = 8.0, 2.0 Hz), 7.00 (d, 1H, , J = 8.0 Hz), 5.38 (br s, 1H), 3.53 (t, 2H, J = 5.6 Hz), 2.50 (t, 2H, J = 5.6 Hz), 2.25 (s, 6H), 2.15 (s, 6H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 159.9, 144.2, 136.6, 127.2, 125.1, 123.5, 57.8, 45.3, 41.6, 38.2, 33.1, 30.5, 27.3.
<
실시예
8>
N
1
-(6-
클로로
-4,4-
다이메틸
-3,4-
다이하이드로퀴놀린
-2-일)-
N
3
,
N
3
-다이에틸프로판-1,3-
다이아민의
제조
상기 실시예 1의 단계 4에서 암모니아수를 사용하는 대신 N1,N1-다이에틸프로판-1,3-다이아민을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물(52 mg, 40%)을 제조하였다.
Rf = 0.22 (메탄올/에틸아세테이트/트라이에틸아민 = 1/1/0.05);
IR (neat, cm-1): 3210, 3050, 2963, 1507, 1561, 1471, 1240, 827;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.15 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.07 (dd, 2H, J = 8.4, 2.4 Hz), 7.00 (d, 1H, J = 8.4 Hz,), 3.56 (s, 2H), 2.57 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 2.52 (q, 4H, J = 7.2 Hz), 2.06 (s, 2H), 1.72 (q, 2H, J = 6.0 Hz), 1.21 (s, 6H), 1.05 (t, 6H, J = 7.2 Hz);
13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 159.7, 144.8, 136.5, 127.1, 126.7, 125.1, 123.4, 53.4, 47.2, 41.9, 33.1, 27.3, 25.3, 12.3.
<
실시예
9> N-벤질-6-
클로로
-4,4-
다이메틸
-3,4-
다이하이드로퀴놀린
-2-
아민의
제조
상기 실시예 1의 단계 4에서 암모니아수를 사용하는 대신 벤질아민을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물(89 mg, 68%)을 제조하였다.
Rf = 0.64 (클로로포름/메탄올 = 10/1);
IR (neat, cm-1): 3187, 3036, 2923, 1552, 1459, 1244, 829;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.35-7.34 (m, 3H), 7.32-7.28 (m, 2H), 7.18 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.10 (dd, 1H, J = 8.4, 2.4 Hz), 7.04 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.66 (s, 2H), 2.14 (s, 2H), 1.23 (s, 6H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 159.3, 144.1, 138.9, 136.6, 129.0, 128.3, 127.8, 127.6, 127.3, 125.5, 123.6, 45.3, 41.8, 34.4, 27.4.
<
실시예
10> 6-
클로로
-4,4-
다이메틸
-N-(3-
몰폴리노프로필
)-3,4-
다이하이드로
퀴놀린-2-
아민의
제조
상기 실시예 1의 단계 4에서 암모니아수를 사용하는 대신 3-몰폴린프로필아민을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물(60 mg, 40%)을 제조하였다.
Rf = 0.5 (메탄올/에틸아세테이트/트라이에틸아민 = 1/1/0.05)
<
실시예
11>
N
1
-(5-
클로로
-4,4-
다이메틸
-3,4-
다이하이드로퀴놀린
-2-일)-N
3
,N
3
-다
이메틸
프로판-1,3-
다이아민의
제조
상기 실시예 1의 단계 1에서 4-클로로아닐린을 사용하는 대신에 3-클로로아닐린을 사용하고, 단계 4에서 암모니아수를 사용하는 대신에 N1,N1-다이메틸프로판-1,3-다이아민을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물(52 g, 40%)을 제조하였다.
Rf = 0.24 (메탄올/에틸아세테이트/트라이에틸아민 = 1/1/0.05);
IR (neat, cm-1) 3254, 2948, 1616, 1551, 1432, 882;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.04-6.99 (m , 2H), 6.90 (dd, 1H, J = 6.4, 2.8 Hz), 6.22 (br s, 1H), 3.56 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 2.43 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 2.26 (s, 6H), 2.15 (s, 2H), 1.76 (quintet, 2H, J = 6.4 Hz), 1.46 (s, 6H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 159.3, 132.4, 131.3, 127.7, 125.1, 123.4, 116.0, 59.1, 45.7, 44.2, 41.0, 34.9, 26.84, 26.1.
<
실시예
12>
N
1
-(7-
클로로
-4,4-
다이메틸
-3,4-
다이하이드로퀴놀린
-2-일)-N
3
,N
3
-다
이메틸
프로판-1,3-
다이아민의
제조
상기 실시예 1의 단계 1에서 4-클로로아닐린을 사용하는 대신에 3-클로로아닐린을 사용하고, 단계 4에서 암모니아수를 사용하는 대신에 N1,N1-다이메틸프로판-1,3-다이아민을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물(52 g, 40%)을 제조하였다.
Rf = 0.29 (메탄올/에틸아세테이트/트라이에틸아민 = 1/1/0.05);
IR (neat, cm-1): 3247, 2955, 1558, 1466, 1096, 871;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.10 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.07 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 6.86 (dd, 1H, J = 8.0, 2.4Hz), 6.50 (brs, 1H), 3.55 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 2.41 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 2.25 (s, 6H), 2.11 (s, 2H), 1.79-1.72 (m, 2H), 1.20 (s, 6H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 160.5, 147.1 ,133.3, 132.5, 124.4, 123.5, 121.9, 58.8, 45.6, 42.1, 41.0, 32.6, 27.4, 26.1.
<
실시예
13> 3-(6-
클로로
-4,4-
다이메틸
-3,4-
다이하이드로퀴놀린
-2-
일아미노
)프로판-1-올의 제조
상기 실시예 1의 단계 4에서 암모니아수를 사용하는 대신 4-아미노프로판-1-올을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물(52 g, 45%)을 제조하였다.
Rf = 0.48 (메탄올/에틸아세테이트/트라이에틸아민 = 1/1/0.05);
IR (neat, cm-1) 3286, 2935, 1607, 1565, 1471, 1095;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.16 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.06 (dd, 1H, J = 8.4, 2.0 Hz), 6.94 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.50 (br s, 1H), 3.61-3.55 (m, 4H), 2.15 (s, 2H), 1.67-166 (m, 2H), 1.20 (s, 6H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 161.4, 143.0, 136.3, 127.8, 127.4, 124.7, 123.6, 57.7, 41.7, 36.9, 33.7, 33.0, 27.4.
<
실시예
14> 6-
클로로
-4-
페닐
-3,4-
다이하이드로퀴놀린
-2-
아민의
제조
상기 실시예 1의 단계 2에서 3-메틸부트-2-에노일 클로라이드를 사용하는 대신에 시나모일 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물(52 g, 45%)을 제조하였다.
Rf = 0.36 (노말헥산/에티랑세테이트/메탄올 = 5/2/0.5);
IR (neat, cm-1): 3286, 2935, 1607, 1565, 1471, 1095;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.16 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.06 (dd, 1H, J = 8.4, 2.0 Hz), 6.94 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.50 (brs, 1H), 3.61-3.55 (m, 4H), 2.15 (s, 2H), 1.67-166 (m, 2H), 1.20 (s, 6H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 161.4, 143.0, 136.3, 127.8, 127.4, 124.7, 123.6, 57.7, 41.7, 36.9, 33.7, 33.0, 27.4.
<
실험예
1> 암세포 증식 억제 활성 평가
본 발명에 따른 아미노다이하이드로퀴놀린 화합물의 암세포 증식 억제 활성을 평가하기 위하여 하기와 같은 실험을 수행하였다.
본 발명에 따른 아미노다이하이드로퀴놀린 화합물의 항암 활성을 평가하기 위하여 유방암 유래 세포주인 MDA-MB-231을 대상으로 MTT 분석을 수행하여 암세포 증식억제 활성을 평가하였다. 이때, 본 실험에 사용한 모든 세포주는 American Type Culture Collection(ATCC)에서 구매하였다. 먼저, 각각의 세포주를 96-웰 플레이트에 2×103 세포/웰 분주하고 17 시간이 경과하고 난 후, 본 발명에 따른 실시예 1 내지 실시예 14의 화합물을 각각 1 μM 및 5 μM 의 농도로 6 웰씩 처리하였다. 시료를 처리하고 3일이 경과하면 MTT (20mg/ml Sigma, Saint Louis, USA) 시약을 5 μl씩 처리한 다음, 2시간 동안 37℃에서 반응시켰다. 반응이 종료되면 용액을 제거, 건조시킨 후 다이메틸설폭사이드(100 μl)를 주입하여 결정을 용해시키고, 495 nm 파장에서 각 웰의 흡광도를 측정하였다. 이때, 무처리군은 상기 처리군에서 본 발명에 따른 화합물을 처리하는 대신에 다이메틸설폭사이드를 처리하는 것을 제외하고 동일한 방법으로 수행되었다. 또한, 무처리군의 흡광도를 기준으로 상기 처리군으로부터 측정된 6개의 측정값 평균을 구하여 시료 처리 후의 생존된 세포율을 평가하였으며, 이로부터 얻어지는 p-값을 구하였다. 그 결과를 하기 표 1, 도 1 및 도 2에 나타내었다.
| 화합물 | 1 μM로 처리된 경우 | 5 μM로 처리된 경우 | IC50 (μM ) |
||
| 생존률(%) | 표준오차 | 생존률(%) | 표준오차 | ||
| 실시예 1 | 80.48*** | ±0.03 | 80.95*** | ±0.02 | - |
| 실시예 2 | 91.9 | ±0.12 | 92.3 | ±0.07 | - |
| 실시예 3 | 89.7 | ±0.06 | 85.1 | ±0.07 | - |
| 실시예 4 | 90.7 | ±0.05 | 82.44* | ±0.02 | - |
| 실시예 5 | 87.6 | ±0.03 | 84.85* | ±0.02 | - |
| 실시예 6 | 54.06*** | ±0.06 | 37.99*** | ±0.04 | 2.1 |
| 실시예 7 | 66.94*** | ±0.16 | 50.83*** | ±0.10 | 7 |
| 실시예 8 | 53.32*** | ±0.03 | 36.1*** | ±0.02 | 2.0 |
| 실시예 9 | 88.8 | ±0.29 | 68.12** | ±0.09 | - |
| 실시예 10 | 91.4 | ±0.21 | 70.26** | ±0.13 | - |
| 실시예 11 | 60.45*** | ±0.02 | 43.94*** | ±0.02 | 4.8 |
| 실시예 12 | 68.43*** | ±0.03 | 46.3*** | ±0.04 | 4.0 |
| 실시예 13 | 84.48* | ±0.13 | 84.2 | ±0.16 | - |
| 실시예 14 | 86.6 | ±0.16 | 86.3 | ±0.22 | - |
이때, *: p＜0.05, **: p＜0.01, 및 ***: p＜0.001 (무처리군 대비)을 의미한다.
상기 표 1, 도 1 및 도 2에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 아미노다이하이드로퀴놀린 화합물의 암세포 증식 억제 활성이 우수한 것을 알 수 있다. 보다 구체적으로, 본 발명의 실시예 1 내지 실시예 14에서 제조된 아미노다이하이드로퀴놀린 화합물을 1 μM 및 5 μM의 농도로 유방 세포주인 MDA-MB-231에 처리한 경우 무처리군에 비하여 세포 생존률이 감소되는 것으로 나타났다. 특히, 실시예 6, 실시예 8, 실시예 11 및 실시예 12에서 제조된 화합물을 처리한 경우, 1 μM에서는 약 54% 내지 68%, 5 μM 에서는 약 36.1% 내지 46%의 현저히 낮은 세포 생존률을 나타냈다. 또한, 이로부터 본 발명에 따른 아미노다이하이드로퀴놀린 화합물이 암 세포에 대한 증식을 억제하는 활성이 우수한 것을 알 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 아미노다이하이드로퀴놀린 화합물은 암 세포에 대한 증식 억제 활성이 우수하므로, 이를 유효성분으로 함유하는 조성물은 암 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
<
실험예
2> 암세포 증식 억제
메카니즘
분석
본 발명에 따른 아미노다이하이드로퀴놀린 화합물의 암세포 증식 억제 메카니즘을 확인하기 위하여 다음과 같은 실험을 수행하였다.
상기 실험예 1에서 암세포에 대한 증식 억제활성이 우수한 실시예 6 및 실시예 8의 화합물에 대하여 혈청 존재 여부에 따른 유세포분석(flow cytometry experiment) 실시 및 무처리군에 대한 상대적 세포 생존능을 측정하였다.
직경 60 mm 디쉬에 MDA-MB-231 유방암 세포주를 30 만개 분주 한 후, 대조군에는 다이메틸설폭사이드를 처리하고, 시험군에는 실시예 6과 실시예 8을 각각 처리하였다. 시료를 처리하고 72시간이 경과된 이후에 죽은 세포까지 모두 모아 15 ml 튜브에 회수하고, 세척한 다음, 70% 에탄올에서 -20℃에 보관한다. 1일 경과한 후, 상기 시료를 원심분리하여 세포를 침전시키고 생리 식염수로 세척하는 것을 2회 반복한 후에 0.6% TritonX-100(250 μl)을 첨가하여 얻어진 현탁액을 1시간 정도 실온 배양한다. 여기에 1 mg/ml PI 5 μl(최종농도 20 μg/ml)를 주입하여 Facs calibur(BD bd bioscience)로 측정하고, 동 기기 부속 프로그램으로 분석한다. 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
| 세포주기 | 혈청이 존재하는 조건 | 혈청이 존재하지 않는 조건 | ||||
| 무처리군 | 실시예 6 | 실시예 8 | 무처리군 | 실시예 6 | 실시예 8 | |
| Sub G1 | 1.99 | 1.53 | 1.6 | 2.15 | 7.63** | 4.77** |
| G0/G1 | 67.16 | 64.06** | 61.75** | 84.87 | 81.6* | 86.24 |
| S | 14.49 | 14.76 | 15.44 | 6.19 | 5.61 | 4.48* |
| G2/M | 15.82 | 19.22** | 20.48** | 6.53 | 4.73 | 4.27* |
이때, *: p＜0.05, 및 **: p＜0.01 (무처리군 대비)을 의미한다.
상기 표 2에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 아미노다이하이드로퀴놀린 화합물은 세포주기의 특정 단계를 제어하는 것을 알 수 있다. 보다 구체적으로, 본 발명에 따른 실시예 6 및 실시예 8에서 제조된 아미노다이하이드로퀴놀린 화합물은 혈청이 존재하는 경우, 무처리군과 대비하여 G0/G1 단계의 세포는 감소하고, G2/M 단계의 세포는 증가하는 것으로 나타났다. 이는 본 발명에 따른 아미노다이하이드로퀴놀린 화합물이 G2/M 단계에서 세포의 세포주기 진행을 제어하는 것을 의미한다.
또한, 본 발명에 따른 실시예 6 및 실시예 8에서 제조된 아미노다이하이드로퀴놀린 화합물은 혈청이 존재하지 않는 경우, 세포의 사멸 수가 현저히 증가하는 것으로 나타났다. 이는 본 발명에 따른 아미노다이하이드로퀴놀린 화합물이 혈청이 존재하지 않는 경우, 신생혈관 생성으로 인한 산소 및 성장인자의 부족으로 세포사멸 유도 효과가 있는 것을 의미한다.
이로부터, 본 발명에 따른 아미노다이하이드로퀴놀린 화합물은 혈청이 존재하는 경우에는 암세포의 세포주기 중 특정 단계를 제어하고, 혈청이 존재하지 않는 경우에는 암세포의 세포사멸을 유도하여 암세포의 증식을 억제하는 효과가 우수한 것을 알 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 아미노다이하이드로퀴놀린 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 암 세포의 증식을 억제하는 효과가 우수하므로, 이를 유효성분으로 함유하는 조성물은 암 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
한편, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 아미노다이하이드로퀴놀린 화합물은 목적에 따라 여러 형태로 제제화가 가능하다. 하기는 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 활성성분으로 함유시킨 몇몇 제제화 방법을 예시한 것으로 본 발명이 이에 제한되는 것은 아니다.
<
제제예
1>
산제의
제조
화학식 1의 화합물 2 g
유당 1 g
상기의 성분을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조하였다.
<제제예 2> 정제의 제조
화학식 1의 화합물 100 mg
옥수수전분 100 mg
유당 100 mg
스테아린산 마그네슘 2 mg
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조하였다.
<제제예 3> 캡슐제의 제조
화학식 1의 화합물 100 mg
옥수수전분 100 mg
유당 100 mg
스테아린산 마그네슘 2 mg
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 캡슐제의 제조방법에 따라서 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.
<제제예 4> 주사제의 제조
화학식 1의 화합물 100 mg
만니톨 180 mg
Na2HPO42H2O 26 mg
증류수 2974 mg
통상적인 주사제의 제조방법에 따라, 상기 성분들을 제시된 함량으로 함유시켜 주사제를 제조하였다.
<
제제예
5> 건강기능성 식품의 제조
화학식 1의 화합물 1000 mg
비타민 혼합물 적량
비타민 A 아세테이트 70 μg
비타민 E 1.0 mg
비타민 0.13 mg
비타민 B2 0.15 mg
비타민 B6 0.5 mg
비타민 B12 0.2 μg
비타민 C 10 mg
비오틴 10 μg
니코틴산아미드 1.7 mg
엽산 50 mg
판토텐산 칼슘 0.5 mg
무기질 혼합물 적량
황산제1철 1.75 mg
산화아연 0.82 mg
탄산마그네슘 25.3 mg
제1인산칼륨 15 mg
제2인산칼슘 55 mg
구연산칼륨 90 mg
탄산칼슘 100 mg
염화마그네슘 24.8 mg
상기의 비타민 및 미네랄 혼합물의 조성비는 비교적 건강기능성 식품에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하며, 통상의 건강기능성 식품 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 과립을 제조하고, 통상의 방법에 따라 건강기능성 식품 조성물 제조에 사용할 수 있다.
<제제예 6> 건강 음료의 제조
화학식 1의 화합물 1000 mg
구연산 1000 mg
올리고당 100 g
매실농축액 2 g
타우린 1 g
정제수를 가하여 전체 900 ml
통상의 건강 음료 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 약 1시간 동안 85에서 교반 가열한 후, 만들어진 용액을 여과하여 멸균된 2l 용기에 취득하여 밀봉 멸균한 뒤 냉장 보관한 다음 건강 음료 조성물 제조에 사용하였다.
상기 조성비는 비교적 기호 음료에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만 수요계층이나, 수요국가, 사용용도 등 지역적, 민족적 기호 도에 따라서 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하다.
<
제제예
7> 기타 건강기능성 식품의 제조
7-1. 음료의 제조
꿀 522 mg
치옥토산아미드 5 mg
니코틴산아미드 10 mg
염산리보플라빈나트륨 3 mg
염산피리독신 2 mg
이노시톨 30 mg
오르트산 50 mg
화학식 1의 화합물 0.48-1.28 mg
물 200 mg
상기 조성 및 함량으로 하여 통상적인 방법을 사용하여 음료를 제조하였다.
7-2. 츄잉껌의 제조
껌베이스 20 중량%
설탕 76.36-76.76 중량%
화학식 1의 화합물 0.24-0.64 중량%
후르츠향 1 중량%
물 2 중량%
상기 조성 및 함량으로 하여 통상적인 방법을 사용하여 츄잉껌을 제조하였다.
7-3. 캔디의 제조
설탕 50-60 중량%
물엿 39.26-49.66 중량%
화학식 1의 화합물 0.24-0.64 중량%
오렌지향 0.1 중량%
상기 조성 및 함량으로 하여 통상적인 방법을 사용하여 캔디를 제조하였다.
7-4. 밀가루 식품의 제조
화학식 1의 아미노다이하이드로퀴놀린 화합물을 0.5 내지 5 중량부를 밀가루 100 중량부에 첨가하고, 이 혼합물을 이용하여 빵, 케이크, 쿠키, 크래커 및 면류를 제조하여 건강 증진용 식품을 제조하였다.
7-5. 유제품(
dairy
products
)의 제조
화학식 1의 아미노다이하이드로퀴놀린 화합물을 5 내지 10 중량부를 우유 100 중량부에 첨가하고, 상기 우유를 이용하여 버터 및 아이스크림과 같은 다양한 유제품을 제조하였다.
7-6.
선식의
제조
현미 30 중량%
율무 15 중량%
보리 20 중량%
들깨 7 중량%
검정콩 7 중량%
검은깨 7 중량%
화학식 1의 화합물 3 중량%
영지 0.5 중량%
지황 0.5 중량%
현미, 보리, 찹쌀, 율무를 공지의 방법으로 알파화 시켜서 건조한 것을 배전한 후 분쇄기로 입도 60 메시의 분말로 제조하였다. 검은콩, 검정깨, 들깨도 공지의 방법으로 쪄서 건조한 것을 배전한 후 분쇄기로 입도 60 메시의 분말로 제조하였다. 분말로 분쇄된 곡물류 및 종실류와 본 발명의 화학식 1의 아미노다이하이드로퀴놀린 화합물을 상기와 같은 비율로 배합하여 제조하였다.
Claims (14)
- 하기 화학식 1로 표시되는 아미노다이하이드로퀴놀린 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물:
[화학식 1]
(상기 화학식 1에 있어서,
R1 및 R2는 독립적으로 수소, 메틸 또는 페닐이고;
R3은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 하이드록시프로필, 하이드록시부틸, 벤질, 디메틸아미노에틸, 디메틸아미노프로필, 디에틸아미노프로필 또는 3-모폴리노프로필이고; 및
X는 클로로이다).
- 삭제
- 제1항에 있어서,
상기 화학식 1로 표시되는 아미노다이하이드로퀴놀린 화합물은:
(1) 6-클로로-4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로퀴놀린-2-아민;
(2) 6-클로로-N,4,4-트라이메틸-3,4-다이하이드로퀴놀린-2-아민;
(3) 6-클로로-N-에틸-4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로퀴놀린-2-아민;
(4) 6-클로로-4,4-다이메틸-N-프롤린-3,4-다이하이드로퀴놀린-2-아민;
(5) 4-(6-클로로-4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로퀴놀린-2-일아미노)부탄-1-올;
(6) N1-(6-클로로-4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로퀴놀린-2-일)-N3,N3-다이메틸프로판-1,3-다이아민;
(7) N1-(6-클로로-4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로퀴놀린-2-일)-N2,N2-다이메틸에탄-1,2-다이아민;
(8) N1-(6-클로로-4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로퀴놀린-2-일)-N3,N3-다이에틸프로판-1,3-다이아민;
(9) N-벤질-6-클로로-4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로퀴놀린-2-아민;
(10) 6-클로로-4,4-다이메틸-N-(3-몰폴리노프로필)-3,4-다이하이드로퀴놀린-2-아민;
(11) N1-(5-클로로-4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로퀴놀린-2-일)-N3,N3-다이메틸프로판-1,3-다이아민;
(12) N1-(7-클로로-4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로퀴놀린-2-일)-N3,N3-다이메틸프로판-1,3-다이아민;
(13) 3-(6-클로로-4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로퀴놀린-2-일아미노)프로판-1-올; 및
(14) 6-클로로-4-페닐-3,4-다이하이드로퀴놀린-2-아민;으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종인 것을 특징으로 하는 암 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 화학식 1로 표시되는 아미노다이하이드로퀴놀린 화합물은 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이, 화학식 2로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 1);
상기 단계 1에서 제조된 화학식 4의 화합물을 화학식 5로 표시되는 염화알루미늄 존재 하에서, 고리화 반응시켜 화학식 6으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 2);
상기 단계 2에서 제조된 화학식 6의 화합물을 티오화제(thiation reagent)와 반응시켜 화학식 7로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 3); 및
상기 단계 3에서 제조된 화학식 7의 화합물과 화학식 8로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 4);를 포함하는 제조방법에 의해 제조되는 것을 특징으로 하는 암 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물:
[반응식 1]
(상기 반응식 1에 있어서, R1, R2, R3 및 X는 제1항에서 정의한 바와 같다).
- 제4항에 있어서,
상기 단계 3의 티오화제(thiation reagent)는 Lawesson 시약(Lawesson's reagent)인 것을 특징으로 하는 암 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 암 질환은 고형암인 것을 특징으로 하는 암 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제6항에 있어서,
상기 고형암은 대장암, 간암, 위암, 유방암, 결장암, 골암, 췌장암, 두부 또는 경부 암, 자궁암, 난소암, 직장암, 식도암, 소장암, 항문부근암, 결장암, 나팔관암종, 자궁내막암종, 자궁경부암종, 질암종, 음문암종, 호지킨병, 전립선암, 방광암, 신장암, 수뇨관암, 신장세포암종, 신장골반암종 및 중추신경계 종양으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 암 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 하기 화학식 1로 표시되는 아미노다이하이드로퀴놀린 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암 질환의 예방 또는 개선용 건강기능성 식품 조성물:
[화학식 1]
(상기 화학식 1에 있어서,
R1 및 R2는 독립적으로 수소, 메틸 또는 페닐이고;
R3은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 하이드록시프로필, 하이드록시부틸, 벤질, 디메틸아미노에틸, 디메틸아미노프로필, 디에틸아미노프로필 또는 3-모폴리노프로필이고; 및
X는 클로로이다).
- 삭제
- 제8항에 있어서,
상기 화학식 1로 표시되는 아미노다이하이드로퀴놀린 화합물은:
(1) 6-클로로-4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로퀴놀린-2-아민;
(2) 6-클로로-N,4,4-트라이메틸-3,4-다이하이드로퀴놀린-2-아민;
(3) 6-클로로-N-에틸-4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로퀴놀린-2-아민;
(4) 6-클로로-4,4-다이메틸-N-프롤린-3,4-다이하이드로퀴놀린-2-아민;
(5) 4-(6-클로로-4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로퀴놀린-2-일아미노)부탄-1-올;
(6) N1-(6-클로로-4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로퀴놀린-2-일)-N3,N3-다이메틸프로판-1,3-다이아민;
(7) N1-(6-클로로-4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로퀴놀린-2-일)-N2,N2-다이메틸에탄-1,2-다이아민;
(8) N1-(6-클로로-4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로퀴놀린-2-일)-N3,N3-다이에틸프로판-1,3-다이아민;
(9) N-벤질-6-클로로-4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로퀴놀린-2-아민;
(10) 6-클로로-4,4-다이메틸-N-(3-몰폴리노프로필)-3,4-다이하이드로퀴놀린-2-아민;
(11) N1-(5-클로로-4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로퀴놀린-2-일)-N3,N3-다이메틸프로판-1,3-다이아민;
(12) N1-(7-클로로-4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로퀴놀린-2-일)-N3,N3-다이메틸프로판-1,3-다이아민;
(13) 3-(6-클로로-4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로퀴놀린-2-일아미노)프로판-1-올; 및
(14) 6-클로로-4-페닐-3,4-다이하이드로퀴놀린-2-아민;으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종인 것을 특징으로 하는 암 질환의 예방 또는 개선용 건강기능성 식품 조성물.
- 삭제
- 삭제
- 제8항에 있어서,
상기 암 질환은 고형암인 것을 특징으로 하는 암 질환의 예방 또는 개선용 건강기능성 식품 조성물.
- 제13항에 있어서,
상기 고형암은 대장암, 간암, 위암, 유방암, 결장암, 골암, 췌장암, 두부 또는 경부 암, 자궁암, 난소암, 직장암, 식도암, 소장암, 항문부근암, 결장암, 나팔관암종, 자궁내막암종, 자궁경부암종, 질암종, 음문암종, 호지킨병, 전립선암, 방광암, 신장암, 수뇨관암, 신장세포암종, 신장골반암종 및 중추신경계 종양으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 암 질환의 예방 또는 개선용 건강기능성 식품 조성물.
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| KR1020130095001A KR101514285B1 (ko) | 2013-08-09 | 2013-08-09 | 아미노다이하이드로퀴놀린 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
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|---|---|---|---|---|
| KR100646128B1 (ko) | 2005-04-21 | 2006-11-14 | 전라옥 | ＰＰＡＲγ에 선택적으로 작용하는 테트라하이드로퀴놀린계열 티아졸리딘디온 유도체 및 그 합성방법 |
| US20100120856A1 (en) | 2007-03-23 | 2010-05-13 | Biopharmed | Derivatives of the Aminated Hydroxyquinoline Class For Treating Cancers |
-
2013
- 2013-08-09 KR KR1020130095001A patent/KR101514285B1/ko active IP Right Grant
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| US20100120856A1 (en) | 2007-03-23 | 2010-05-13 | Biopharmed | Derivatives of the Aminated Hydroxyquinoline Class For Treating Cancers |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| 논문 발췌1: 숙명여대학원(2013.02] |
| 논문2: EUR J PHARMACOL. (2007) |
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|---|---|
| KR20150018286A (ko) | 2015-02-23 |
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