CN111825619A - 一种苯并咪唑类衍生物及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种具有抑制α‑葡萄糖苷酶活性的3‑（1H‑苯并[d]咪唑‑2‑基）苯胺类衍生物，其结构通式如下所示：
Description
技术领域
本发明涉及一种α-糖苷酶抑制剂及其应用，3-（1H-苯并[d]咪唑-2-基）苯胺类衍生物作为新型α-糖苷酶抑制剂的应用。
背景技术
糖尿病（diabetes mellitus, DM）是一种因胰岛素作用障碍或分泌不足而导致的一类代谢性疾病，主要是由于糖、脂肪、蛋白质类物质代谢紊乱造成，以持续性血糖升高和尿糖为特征，并伴随着多系统、多脏器并发症的发生。在全世界已有17亿人患有糖尿病，糖尿病已和肿瘤、心血管疾病一起成为威胁人类健康的三大疾病。而我国的糖尿病患者正在逐年增加，其快速的发病速度已使得我国成为第二大糖尿病发病国家。
近年来研究发现，餐后高血糖是糖尿病的发病过程中最先出现的症状，能够诱发各种并发症，提高糖尿病患者的死亡率。食物中的糖类是血糖的主要来源，而食物中的碳水化合物经过α-葡萄糖苷酶水解生成单糖后才能被吸收。因此，α-葡萄糖苷酶是调节餐后血糖的关键酶，是治疗糖尿病的又一个有效靶点。
α-葡萄糖苷酶（α-glucosidase）主要包括麦芽糖酶、蔗糖酶、异构麦芽糖酶、乳糖酶等酶类，广泛分布在机体小肠绒毛粘膜细胞刷状缘中，参与了人体对碳水化合物、淀粉、糖蛋白的消化和吸收,与多种代谢紊乱的疾病相关。α-葡萄糖苷酶抑制剂能够抑制α-葡萄糖苷酶的活性，减少血糖的生成，具有降血糖的临床应用价值。综上所述，开发出新型的α-葡萄糖苷酶抑制剂已成为近年来新药研发的热点。
发明内容
本发明人将邻苯二胺与3-硝基苯甲酰氯反应，后与对甲苯磺酸反应扣环，再经过二氯化锡还原得到3-（1H-苯并[d]咪唑-2-基）苯胺，最后在胺基上接入不同的片段，得到了一类结构类似、具有α-糖苷酶抑制活性的通式I所示的新化合物，由此可能对糖尿病具有治疗作用，从而在制备治疗糖尿病药物领域具有潜在的用途。
本发明的第一方面，提供了一种如通式I所示的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药。
该类化合物的结构如通式I所示
其中R为苯甲酸类衍生物、溴甲基苯类衍生物、溴甲基吡啶类衍生物、环不饱和酸类化合物，包括苯甲酸，4-氰基苯甲酸，4-氟苯甲酸，3-氟苯甲酸，4-溴苯甲酸，2-氟苯甲酸，4-甲基苯甲酸，4-磺酰基苯甲酸，苄溴，对溴基苄溴，3-氟苄溴，4-氟苄溴，对甲基苄溴，2-溴-5-（溴甲基）吡啶，2-溴-6-（溴甲基）吡啶，2-甲基-6-（溴甲基）吡啶，2-甲氧基-6-（溴甲基）吡啶，2-氯-3-（溴甲基）吡啶，2-甲氧基-5-（溴甲基）吡啶，环己甲酸，环戊甲酸，环丁甲酸，环丙甲酸等。
上述通式I所示的3-（1H-苯并[d]咪唑-2-基）苯胺类衍生物的制备方法，它包括以下步骤：
a)将式1化合物与3-硝基苯甲酰氯反应得到式2化合物，其中，反应溶剂为吡啶；该反应温度为60℃；反应时间为2-3小时。
b)将式2化合物与对甲苯磺酸反应得到式3化合物，其中，反应溶剂为对二甲苯；反应温度为145℃；反应时间为15-18小时。
c)将式3化合物与水和二氯化锡反应得到式4化合物，其中，反应溶剂为乙醇；该反应温度为88℃；反应时间为1小时。
d)将式4化合物与对应羧酸类化合物反应在缩合剂催化作用下或者与溴甲基类化合物在碱性条件下反应得到目标通式I化合物；所用的缩合剂为N,N'-二环己基碳二亚胺、N,N'-二异丙基碳二亚胺、1-乙基-(3-二甲基 氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二异丙酯、1-羟基-7-偶氮苯 并三氮唑、1-羟基苯并三氮唑、O-(7-氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯中的一种或两种以上的组合；所用溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、乙腈、1,4-二氧六环、二氯乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二异丙基乙胺、水中的一种或两种以上的组合；所用的碱为碳酸钾，碳酸铯，氢化钠其中的一种；反应温度为0℃～130℃； 反应时间为6～24小时；
其中，R为苯甲酸类衍生物、溴甲基苯类衍生物、溴甲基吡啶类衍生物、环不饱和酸类化合物，包括苯甲酸，4-氰基苯甲酸，4-氟苯甲酸，3-氟苯甲酸，4-溴苯甲酸，2-氟苯甲酸，4-甲基苯甲酸，4-磺酰基苯甲酸，苄溴，对溴基苄溴，3-氟苄溴，4-氟苄溴，对甲基苄溴，2-溴-5-（溴甲基）吡啶，2-溴-6-（溴甲基）吡啶，2-甲基-6-（溴甲基）吡啶，2-甲氧基-6-（溴甲基）吡啶，2-氯-3-（溴甲基）吡啶，2-甲氧基-5-（溴甲基）吡啶，环己甲酸，环戊甲酸，环丁甲酸，环丙甲酸等。
本发明的第二方面，一种药物组合物，所述药物组合物包含第一方面所述的式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药和药学上可接受的载体。
本发明的第三方面，提供了第一方面所述的式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药用途，用于：
(i)制备α-糖苷酶抑制剂；
(ii)制备预防和/或治疗糖尿病相关的疾病的药物。
药学上可接受的载体必须可与配方的其他成分兼容， 且不会对其接受者有害，一般为适当载剂、稀释剂及赋形剂是为本领域技术人员所公知且包括诸如碳水化合物、蜡、水溶性及/或泡胀性聚合物、亲水性或疏水性材料、明胶、油、 溶剂、 水及类似物。所使用的特定载剂、稀释剂或赋形剂将取决于给予本发明化合物的方式及目的。溶剂通常是基于本领域技术人员所认为安全给予哺乳动物的溶剂(GRAS)而选择。通常，安全溶剂为无毒水性溶剂 (诸如水)及其他可溶于水或与水可混溶的无毒溶剂。适当水性溶剂包括水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇(例如PEG400或PEG300)等及其混合物。还可包括一或多种缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、湿润剂、润滑剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂、抗氧化剂、不透明剂、助滑剂、加工助剂、着色剂、甜味剂、香料、调味剂及其他提供药物(即本发明化合物或其医学组合物)精美外观或有助于制造药物产品(即用于制备药剂)的已知添加剂。
有益效果
本发明的化合物，能够抑制α-糖苷酶，可用于制备预防和/或治疗糖尿病等相关疾病的药物。
具体实施方式
下面对本发明的实施例作详细说明，本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。
本发明人将邻苯二胺与3-硝基苯甲酰氯反应，后与对甲苯磺酸反应扣环，再经过二氯化锡还原得到3-（1H-苯并[d]咪唑-2-基）苯胺，最后在胺基上接入不同的片段，得到了一类结构类似、具有α-糖苷酶抑制活性的通式I所示的新化合物，其能够有效抑制α-糖苷酶活性。在此基础上，完成了本发明。
实施实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步的详细说明。这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
实施例1式2化合物的制备
将邻苯二胺 (1080mg,10mmol,1当量)溶解到10 mL吡啶中，加入3-硝基苯甲酰氯（3895mg，21mmol，2.1当量），再加入DMAP(61mg,0.5mmol,0.05当量)60℃反应2-3小时。将反应液倒入0℃的2M盐酸中，收集沉淀，用4M盐酸，水，和1M氢氧化钠，水和乙醚洗涤得到式2化合物。
式2化合物，白色固体，产率92％。1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.37 (brs,2H, NH), 8.78 (s, 2H), 8.42 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.39 (d, J = 8.0 Hz, 2H),7.82 (dd, J = 8.4, 8.0 Hz, 2H), 7.72–7.66 (m, 2H), 7.36–7.31 (m, 2H). 13C NMR(150 MHz, DMSO-d 6 ) δ 163.6, 147.7, 136.1, 134.2, 131.4, 130.2, 126.3, 126.2,125.9, 122.6. ESI-MS m/z 405.1 [M-H]-
实施例2式3化合物的制备
式2化合物(1576mg,3.88mmol,1当量)溶解于20mL对二甲苯中， 加入对甲苯磺酸(1068mg,6.2mmol,1.6当量)、145℃回流反应15-18小时。用1M氢氧化钠和乙酸乙酯萃取(3×15mL)。合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩得到式3化合物。
式3化合物，灰白色固体，产率52％。1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.29 (s,1H, NH), 9.01 (dd, J = 1.9, 1.8 Hz, 1H), 8.61 (ddd, J = 7.9, 1.8, 1.0 Hz,1H), 8.33 (ddd, J = 8.0, 1.9, 1.0 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 8.0, 7.9 Hz, 1H),7.72 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 7.9, 6.7Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 7.7, 6.7 Hz, 1H). 13C NMR (150 MHz, DMSO-d 6 ) δ 149.1,148.4, 143.6, 135.1, 132.5, 131.7, 130.7, 124.2, 123.3, 122.2, 120.8, 119.3,111.7. ESI-MS m/z 240.1 [M+H]+
实施例3式4化合物的制备
式3化合物(478mg,1.99mmol,1当量)溶解于20mL乙醇中， 加入水合二氯化锡(2255mg,9.99mmol,5当量)、88℃回流反应1小时。反应完后在冰浴下用10%的氢氧化钠调pH>11，用乙酸乙酯萃取，盐水洗，收集有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩得到式4化合物。
式4化合物，淡黄色固体，产率92％。1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.71 (s,1H, NH), 7.61 (brs, 1H), 7.49 (brs, 1H), 7.42 (brs, 1H), 7.27 (d, J = 7.7 Hz,1H), 7.21–7.13 (m, 3H), 6.68 (dd, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 5.29 (brs, 2H, NH2).13C NMR (150 MHz, DMSO-d 6 ) δ 152.1, 149.1, 143.8, 134.9, 130.7, 129.4, 122.2,121.5, 118.7, 115.5, 114.0, 111.9, 111.2. ESI-MS m/z 210.1 [M+H]+
实施例4通式I化合物的制备
式4化合物(100mg,0.478mmol,1当量)与苯甲酸类衍生物、溴甲基苯类衍生物、溴甲基吡啶类衍生物、环不饱和酸类化合物(0.478mmol,1当量)溶于二氯甲烷中，在HATU(200mg,0.526mmol,1.1当量)与DIPEA(1.912mmol,4当量)的条件下缩合，或在碳酸钾(1.434mmol,3当量)的碱性条件下反应，用二氯甲烷，水萃取(3×10mL) 。合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩得到残余物，经硅胶色谱分离纯化得到相应的通式I化合物。化合物编号、具体结构式以及原料如下表1所示。
表1通式I化合物具体结构式、所用原料
式Ⅰ-1化合物，白色固体，产率44.1％。1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.94 (s, 1H,NH), 10.46 (s, 1H, NH), 8.73 (dd, J = 1.8, 1.7 Hz, 1H), 8.05–8.02 (m, 2H),7.90–7.87 (m, 2H), 7.71–7.65 (m, 1H), 7.63–7.60 (m, 1H), 7.58–7.52 (m, 4H),7.24–7.18 (s, 2H). 13C NMR (150 MHz, DMSO-d 6 ) δ 165.6, 151.2, 143.8, 139.8,135.1, 134.7, 131.7, 130.6, 129.2, 128.5, 127.7, 122.6, 121.8, 121.7, 121.6,118.9, 111.4. ESI-MS m/z 314.1 [M+H]+。
式Ⅰ-2化合物，白色固体，产率29.7%。1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.95 (s,1H, NH), 10.69 (s, 1H, NH), 8.72 (dd, J = 1.7, 1.5 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.4Hz, 2H), 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.88 (dd, J =8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.58–7.52 (m, 2H), 7.25–7.18 (m,2H).13C NMR (150 MHz, DMSO-d 6 ) δ 164.3, 151.1, 143.8, 139.4, 138.7, 135.1,132.5, 130.7, 129.4, 128.6, 122.6, 121.9, 121.9, 121.7, 118.9, 118.3, 114.0,111. ESI-MS m/z 339.1 [M+H]+。
式Ⅰ-3化合物，白色固体，产率26.0%。1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.93 (s,1H, NH), 10.47 (s, 1H, NH), 8.71 (brs, 1H), 8.13–8.10 (m, 2H), 7.90–7.86 (m,2H), 7.67 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.56–7.52 (m, 2H), 7.42–7.37 (m, 2H), 7.25–7.18 (m, 2H). 13C NMR (150 MHz, DMSO-d 6 ) δ164.2 (d, J = 249.7 Hz), 164.5,151.2, 143.8, 139.7, 135.1, 131.1 (d, J = 2.7 Hz), 130.6, 130.5 (d, J = 9.0Hz), 129.3, 122.2 (d, J = 131.2 Hz), 121.8, 121.6, 118.9, 115.5, 115.4,111.4. ESI-MS m/z 332.1 [M+H]+。
式Ⅰ-4化合物，白色固体，产率27.4%。1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.94 (brs,1H, NH), 11.98 (brs, 1H, NH), 10.52 (s, 1H), 8.74–8.70 (m, 1H), 7.91–7.83 (m,4H), 7.64–7.59 (m, 2H), 7.55 (dd, J = 7.9, 7.8 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.5,8.3 Hz, 1H), 7.25–7.19 (m, 2H). 13C NMR (150 MHz, DMSO-d 6 ) δ 164.2 (d, J = 2.4Hz), 161.9 (d, J = 244.1 Hz), 151.1, 143.9, 139.5, 137.0 (d, J = 6.8 Hz),135.1, 130.7 (d, J = 7.8 Hz), 130.7, 129.3, 124.0 (d, J = 2.6 Hz), 122.5,121.9, 121.8, 118.9, 118.7 (d, J = 21.1 Hz), 114.6 (d, J = 22.7 Hz), 111.5.ESI-MS m/z 332.1 [M+H]+。
式Ⅰ-5化合物，白色固体，产率46.3%。1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.94 (brs,1H, NH), 10.52 (brs, 1H, NH), 8.70 (dd, J = 1.7, 1.6 Hz, 1H), 7.98 (d, J =8.6 Hz, 2H), 7.91–7.85 (m, 2H), 7.78 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.70–7.65 (m, 1H),7.57–7.51 (m, 2H), 7.27–7.16 (m, 2H). 13C NMR (150 MHz, DMSO-d 6 ) δ 164.7,151.1, 143.8, 139.6, 135.1, 133.8, 131.5, 130.7, 129.9, 129.3, 125.6, 122.6,121.9, 121.7, 118.9, 111.4. ESI-MS m/z 392.0 [M+H]+。
式Ⅰ-6化合物，白色固体，产率30.2%。1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.94 (s,1H, NH), 10.61 (s, 1H, NH), 8.68 (brs, 1H), 7.89 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.76(d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 7.9, 7.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.6 Hz,1H), 7.63–7.58 (m, 1H), 7.56–7.52 (m, 2H), 7.41–7.34 (m, 2H), 7.25–7.18 (m,2H). 13C NMR (150 MHz, DMSO-d 6 ) δ 163.0, 158.9 (d, J = 249.1 Hz), 151.1,143.8, 139.4, 135.1, 132.7 (d, J = 8.3 Hz), 130.8, 130.0 (d, J = 2.7 Hz),129.4, 124.9 (d, J = 15.1 Hz), 124.6 (d, J = 3.4 Hz), 122.6, 121.8, 121.7,121.3, 118.9, 118.2, 116.2 (d, J = 22.4 Hz), 111.4. ESI-MS m/z 332.1 [M+H]+。
式Ⅰ-7化合物，白色固体，产率70.6%。1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.93 (s,1H, NH), 10.37 (s, 1H, NH), 8.73 (brs, 1H), 7.96 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.91–7.86 (m, 2H), 7.72–7.49 (m, 3H), 7.37 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.25–7.19 (m, 2H),2.41 (s, 3H). 13C NMR (150 MHz, DMSO-d 6 ) δ 165.4, 151.2, 143.7, 141.8, 139.8,135.0, 131.8, 130.6, 129.2, 129.0, 127.8, 122.3, 121.8, 121.5, 118.8, 111.4,21.04. ESI-MS m/z 328.1 [M+H]+。
式1-8化合物，白色固体，产率38.1%。1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.95 (s,1H, NH), 10.70 (s, 1H, NH), 8.72 (brs, 1H), 8.25 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.12(d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.92–7.87 (m, 2H), 7.71–7.64 (m, 1H), 7.59–7.52 (m, 2H),7.26–7.17 (m, 2H), 3.31 (s, 3H). 13C NMR (150 MHz, DMSO-d 6 ) δ 164.4, 151.1,143.8, 143.3, 139.4, 139.2, 135.1, 130.7, 129.4, 128.8, 127.2, 122.6, 121.9,121.9, 121.8, 118.9, 111.4, 43.3. ESI-MS m/z 392.1 [M+H]+。
式Ⅰ-9化合物，白色固体，产率24.1%。1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.96 (brs,1H, NH), 10.64 (brs, 1H, NH), 8.78 (dd, J = 1.8, 1.7 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H),8.13–8.07 (m, 3H), 8.03 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H),7.91 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.71–7.62 (m, 3H), 7.59–7.54 (m, 2H), 7.26–7.19 (m,2H). 13C NMR (150 MHz, DMSO-d 6 ) δ 165.7, 151.2, 143.8, 139.8, 135.1, 134.4,132.1, 132.0, 130.7, 129.3, 129.0, 128.1, 128.1, 127.9, 127.7, 126.9, 124.5,122.6, 121.8, 121.7, 121.6, 118.9, 111.4. ESI-MS m/z 364.1 [M+H]+。
式Ⅰ-10化合物，白色固体，产率33.3%。1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.94 (s,1H, NH), 10.38 (s, 1H, NH), 8.73 (brs, 1H), 7.97 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.90–7.86 (m, 2H), 7.68 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8. Hz, 2H), 7.56–7.51(m, 2H), 7.25–7.18 (m, 2H), 1.33 (s, 9H). 13C NMR (150 MHz, DMSO-d 6 ) δ 165.6,154.6, 151.2, 143.8, 139.9, 135.1, 132.0, 130.6, 129.2, 127.6, 125.2, 122.6,121.8, 121.7, 121.5, 118.9, 118.8, 111.4, 38.3, 31.0. ESI-MS m/z 359.1 [M+H]+。
式Ⅰ-11化合物，白色固体，产率47.8%。1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.95 (s,1H, NH), 10.77 (s, 1H, NH), 8.72 (brs, 1H), 8.40 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.26(d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz,1H), 7.69–7.64 (m, 1H), 7.59–7.52 (m, 2H), 7.25–7.18 (m, 2H). 13C NMR (150MHz, DMSO-d 6 ) δ 164.0, 151.0, 149.3, 143.8, 140.4, 139.3, 135.1, 130.7,129.4, 129.3, 123.6, 122.6, 122.0, 121.9, 121.8, 118.9, 118.9, 111.4. ESI-MSm/z 317.6 [M+H]+。
式Ⅰ-12化合物，白色固体，产率39.6%。1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.94(brs, 1H, NH), 10.42 (s, 1H, NH), 8.71 (brs, 1H), 7.91–7.85 (m, 2H), 7.70–7.60 (m, 2H), 7.57 (brs, 1H), 7.56–7.51 (m, 2H), 7.47 (dd, J = 8.0, 7.7 Hz,1H), 7.24–7.16 (m, 3H), 3.86 (s, 3H). 13C NMR (150 MHz, DMSO-d 6 ) δ 165.3,159.3, 151.2, 143.8, 139.7, 136.1, 135.1, 130.6, 129.7, 129.3, 122.6, 121.9,121.7, 121.6, 112.0, 119.0, 117.5, 113.9, 112.9, 111.4, 55.39. ESI-MS m/z 344.1 [M+H]+。
式Ⅰ-13化合物，白色固体，产率45.5%。1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.94 (s,1H, NH), 10.38 (s, 1H, NH), 8.69 (brs, 1H), 7.92–7.87 (m, 2H), 7.69–7.65 (m,1H), 7.57–7.52 (m, 2H), 7.25–7.17 (m, 4H), 6.74 (dd, J = 2.0, 1.7 Hz, 1H),3.84 (s, 6H). 13C NMR (150 MHz, DMSO-d 6 ) δ 165.1, 160.5, 151.2, 143.8, 139.6,136.7, 135.1, 130.6, 129.3, 122.6, 122.0, 121.7, 121.7, 119.0, 118.9, 111.4,105.7, 103.6, 55.56. ESI-MS m/z 374.1 [M+H]+。
式Ⅰ-14化合物，白色固体，产率35.2%。1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.94 (s,1H, NH), 10.52 (s, 1H, NH), 8.70 (brs, 1H), 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.90–7.85 (m, 2H), 7.69–7.62 (m, 3H), 7.57–7.52 (m, 2H), 7.26–7.17 (m, 2H). 13C NMR(150 MHz, DMSO-d 6 ) δ 164.6, 151.1, 143.8, 139.5, 136.6, 135.0, 133.4, 130.6,129.7, 129.3, 128.5, 122.6, 121.9, 121.7, 118.9, 111.4. ESI-MS m/z 348.0 [M+H]+。
式Ⅰ-15化合物，白色固体，产率52.7%。1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.77(brs, 1H, NH), 7.60–7.52 (m, 2H), 7.46 (brs, 1H), 7.43–7.38 (m, 2H), 7.36–7.29 (m, 3H), 7.25–7.15 (m, 4H), 6.71 (dd, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 6.48 (t, J =5.6 Hz, 1H, NH), 4.37 (d, J = 5.6 Hz, 2H). 13C NMR (150 MHz, DMSO-d 6 ) δ 152.0,149.1, 140.1, 130.7, 129.3, 128.3, 127.2, 126.7, 121.9, 114.2, 114.1, 109.9,46.3. ESI-MS m/z 300.1 [M+H]+。
式Ⅰ-16化合物，白色固体，产率41.5%。1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.71 (s,1H, NH), 7.67–7.48 (m, 4H), 7.44 (brs, 1H), 7.36 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.32(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.22–7.14 (m, 3H), 6.68 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 6.53(t, J = 6.1 Hz, 1H, NH), 4.35 (d, J = 6.1 Hz, 2H). 13C NMR (150 MHz, DMSO-d 6 )δ 151.9, 148.8, 143.7, 139.6, 134.9, 131.1, 130.7, 129.3, 122.2, 119.6,118.7, 114.2, 114.1, 111.2, 109.9, 45.6. ESI-MS m/z 378.1 [M+H]+。
式Ⅰ-17化合物，白色固体，产率36.7%。1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.72 (s,1H, NH), 7.61–7.49 (m, 2H), 7.45 (brs, 1H), 7.40–7.35 (m, 1H), 7.33 (d, J =7.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.2– 7.15 (m, 4H), 7.07–7.02 (m, 1H),6.70 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 6.55 (t, J = 6.1 Hz, 1H, NH), 4.40 (d, J =6.1 Hz, 2H). 13C NMR (150 MHz, DMSO-d 6 ) δ 162.3 (d, J = 243.7 Hz), 151.91,148.82, 143.4 (d, J = 6.6 Hz) 130.77, 130.3 (d, J = 8.3 Hz), 129.41, 123.1(d, J = 2.5 Hz), 121.93, 114.32, 114.12, 113.7 (d, J = 21.0 Hz), 113.4 (d, J= 21.6 Hz) 109.99, 45.8. ESI-MS m/z 318.1 [M+H]+。
式Ⅰ-18化合物，白色固体，产率40.2%。1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.71 (s,1H, NH), 7.66–7.59 (m, 1H), 7.54–7.47 (m, 1H), 7.47–7.41 (m, 3H), 7.32 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.23–7.12 (m, 5H), 6.70 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.49 (t, J = 6.1Hz, 1H, NH), 4.36 (d, J = 6.1 Hz, 2H). 13C NMR (150 MHz, DMSO-d 6 ) δ 161.1 (d,J = 241.5 Hz), 151.9, 148.9, 143.7, 136.1, 136.1, 134.9, 130.7, 129.3, 129.1(d, J = 7.9 Hz), 122.2, 121.4, 118.7, 115.1 (d, J = 20.7 Hz), 114.2 (d, J =8.0 Hz), 111.1, 109.9, 45.5. ESI-MS m/z 318.1 [M+H]+。
式Ⅰ-19化合物，白色固体，产率51.5%。1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.71 (s,1H, NH), 7.67–7.48 (m, 2H), 7.45 (brs, 1H), 7.33–7.25 (m, 3H), 7.22–7.15 (m,3H), 7.13 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.70 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 6.43 (t, J =6.0 Hz, 1H, NH), 4.32 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H). 13C NMR (150 MHz,DMSO-d 6 ) δ 152.0, 149.0, 143.6, 136.9, 135.6, 134.9, 130.7, 129.3, 128.8,127.1, 121.9, 121.5, 118.6, 114.1, 114.0, 111.2, 109.9, 46.1, 20.67. ESI-MSm/z 314.1 [M+H]+。
式Ⅰ-20化合物，白色固体，产率37.2%。1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.72 (s,1H, NH), 7.76–7.56 (m, 1H), 7.52–7.47 (m, 1H), 7.46 (brs, 1H), 7.37–7.26 (m,5H), 7.22–7.12 (m, 3H), 6.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.42 (t, J = 5.9 Hz, 1H,NH), 4.32 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 1.26 (s, 9H). 13C NMR (150 MHz, DMSO-d 6 ) δ152.0, 149.1, 149.0, 143.7, 136.9, 134.9, 130.7, 129.3, 127.0, 125.1, 122.2,121.4, 118.6, 114.2, 114.0, 111.1, 109.7, 46.0, 34.1, 31.1. ESI-MS m/z 356.2[M+H]+。
式Ⅰ-21化合物，白色固体，产率27.9%。1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.44 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.2 Hz, 1H),7.59–7.52 (m, 2H), 7.45 (brs, 1H), 7.35 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.23 (dd, J =7.7, 7.7 Hz, 1H), 7.20–7.16 (m, 2H), 6.71 (dd, J = 7.9, 1.9 Hz, 1H), 6.55 (t,J = 5.72Hz, 1H, NH), 4.39 (d, J = 5.2 Hz, 2H). 13C NMR (150 MHz, DMSO-d 6 ) δ163.1, 151.8, 149.6, 148.5, 139.6, 138.7, 135.6, 130.8, 129.5, 127.8, 121.9,114.6, 114.3, 110.1, 43.2. ESI-MS m/z 379.0 [M+H]+。
式Ⅰ-22化合物，白色固体，产率59.9%。1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.73 (s,1H, NH), 7.70 (dd, J = 7.8, 7.7 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.50 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 2.0, 1.7 Hz, 1H), 7.41(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.0, 7.8 Hz,1H), 7.21–7.14 (m, 2H), 6.70 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 6.63 (t, J = 6.3 Hz,1H, NH), 4.46 (d, J = 6.3 Hz, 2H). 13C NMR (150 MHz, DMSO-d 6 ) δ 161.9, 151.9,148.6, 143.7, 140.9, 140.2, 134.9, 130.9, 129.6, 126.3, 122.4, 121.6, 120.4,118.8, 114.6, 114.1, 111.3, 109.8, 47.8. ESI-MS m/z 379.0[M+H]+。
式Ⅰ-23化合物，白色固体，产率32.1%。1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.72 (s,1H, NH), 7.65–7.46 (m, 3H), 7.54–7.47 (m, 1H), 7.45 (dd, J = 1.8, 1.9 Hz 1H),7.33 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 7.8, 7.9 Hz, 1H), 7.19–7.14 (m, 3H),7.11 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz,1H), 6.55 (t, J = 6.1 Hz,1H, NH), 4.42 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.49 (s, 3H). 13C NMR (150 MHz, DMSO-d 6 ) δ158.9, 157.3, 151.9, 148.9, 143.8, 137.0, 134.9, 130.8, 129.4, 122.2, 121.5,121.3, 118.7, 117.8, 114.3, 114.1, 111.2, 109.8, 48.3, 24.0. ESI-MS m/z 315.1[M+H]+。
式Ⅰ-24化合物，白色固体，产率28.9%。1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.73(brs, 1H, NH), 7.64 (dd, J = 7.8, 7.6 Hz, 1H), 7.61–7.51 (m, 2H), 7.49 (brs,1H), 7.34 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.0, 7.5 Hz, 1H), 7.20–7.15 (m,2H), 6.97 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 6.66 (d, J =7.8 Hz, 1H), 6.51 (t, J = 5.9 Hz, 1H, NH), 4.38 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.90 (s,3H). 13C NMR (150 MHz, DMSO-d 6 ) δ 163.1, 157.6, 151.9, 148.9, 139.6, 130.8,129.4, 122.0, 114.3, 114.2, 113.7, 109.9, 108.5, 53.0, 48.2. ESI-MS m/z 331.1[M+H]+。
式Ⅰ-25化合物，白色固体，产率39.5%。1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.72(brs, 1H, NH), 8.32 (dd, J = 4.7, 1.9 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 7.6, 1.9 Hz,1H), 7.62–7.49 (m, 2H), 7.43 (dd, J = 2.0, 1.8 Hz 1H), 7.40 (dd, J = 7.6, 4.7Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 8.0, 7.8 Hz, 1H), 7.20–7.15(m, 2H), 6.69 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 6.59 (t, J = 6.1 Hz, 1H, NH), 4.44(d, J = 6.1 Hz, 2H). 13C NMR (151 MHz, DMSO-d 6 ) δ 151.8, 149.4, 148.5, 148.0,137.7, 133.7, 130.9, 129.6, 123.4, 121.9, 114.7, 114.0, 109.7, 43.7. ESI-MSm/z 333.1[M-H]+。
式Ⅰ-26化合物，白色固体，产率50.1%。1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.74(brs, 1H, NH), 8.21 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H),7.62–7.51 (m, 2H), 7.46 (brs, 1H), 7.34 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.21 (dd, J =8.1, 7.8 Hz, 1H), 7.20–7.15 (m, 2H), 6.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.73 (dd, J =7.8, 1.5 Hz, 1H), 6.41 (t, J = 5.9 Hz, 1H. NH), 4.30 (d, J = 5.9 Hz, 2H),3.81 (s, 3H). 13C NMR (150 MHz, DMSO-d 6 ) δ 162.7, 152.0, 148.8, 145.7, 138.8,130.7, 129.4, 128.2, 121.8, 114.4, 114.4, 110.3, 109.9, 53.1, 43.4, 39.5.ESI-MS m/z 331.1 [M+H]+。
式Ⅰ-27化合物，白色固体，产率65.8%。1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 12.88(brs, 1H), 10.00 (s, 1H), 8.56 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.79 (dt, J = 7.8, 1.3Hz, 1H), 7.68 – 7.62 (m, 2H), 7.52 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.9 Hz,1H), 7.24 – 7.15 (m, 2H), 2.37 (ddd, J = 11.6, 8.1, 3.5 Hz, 1H), 1.87 – 1.81(m, 2H), 1.77 (dt, J = 12.8, 3.4 Hz, 2H), 1.45 (qd, J = 12.6, 11.0, 5.8 Hz,2H), 1.33 – 1.17 (m, 4H). 13C NMR (150 MHz, DMSO) δ 174.5, 151.3, 143.8,140.0, 135.0, 130.6, 129.2, 122.5, 121.7, 120.9, 120.6, 118.8, 117.6, 111.4,44.9, 39.5, 29.2, 25.4, 25.3.ESI-MS m/z 320.2 [M+H]+。
式Ⅰ-28化合物，淡黄色固体，产率75.9%。1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 12.89(brs, 1H), 10.06 (s, 1H), 8.55 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.82 – 7.77 (m, 1H), 7.69– 7.62 (m, 2H), 7.52 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.24 –7.16 (m, 2H), 2.82 (p, J = 8.0 Hz, 1H), 1.88 (p, J = 5.5, 4.9 Hz, 2H), 1.79 –1.66 (m, 4H), 1.58 (td, J = 5.1, 2.6 Hz, 2H).13C NMR (150 MHz, DMSO-d 6) δ151.2,140.0, 130.6 , 129.3, 122.5, 121.7, 120.9, 120.6, 118.8, 117.6, 111.4,45.3, 39.5, 30.1, 25.7. ESI-MS m/z 306.1 [M+H]+。
式Ⅰ-29化合物，淡黄色固体，产率79.1%。1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 12.89(brs, 1H), 9.92 (s, 1H), 8.54 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 7.7, 1.5 Hz,1H), 7.70 – 7.64 (m, 2H), 7.52 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 7.9 Hz, 1H),7.24 – 7.17 (m, 2H), 3.27 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 2.26 (dq, J = 11.6, 9.1 Hz,2H), 2.14 (qd, J = 8.7, 4.4 Hz, 2H), 1.96 (dt, J = 10.9, 9.0 Hz, 1H), 1.83(dq, J = 9.4, 4.7, 4.2 Hz, 1H).13C NMR (150 MHz, DMSO) δ 173.1, 151.2, 143.8,139.9, 135.1, 130.6, 129.3, 122.5, 121.7, 120.9, 120.6, 118.8, 117.6, 111.4,39.5, 24.7, 17.8. ESI-MS m/z 292.1 [M+H]+。
式Ⅰ-30化合物，白色固体，产率76.0%。1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 12.89(brs, 1H), 10.40 (s, 1H), 8.53 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.83 – 7.77 (m, 1H), 7.67(d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.47 (td, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.20 (d, J= 6.6 Hz, 2H), 1.83 (ddd, J = 9.0, 4.3, 2.0 Hz, 1H), 0.88 – 0.79 (m, 4H).13CNMR (150 MHz, DMSO) δ 171.8, 151.2, 143.8, 139.9, 135.0, 130.7, 129.3, 122.5,121.7, 120.9, 120.4, 118.9, 117.4, 111.4, 39.5, 14.6, 7.3. ESI-MS m/z 278.1[M+H]+。
实施例4化合物对α-糖苷酶的抑制率与抑制活性
α-葡萄糖苷酶购自Sigma，作为底物的对硝基苯基-α-D-葡萄糖苷（PNPG）购自Aladdin，配置缓冲液以及猝灭剂所需要的钠盐、磷酸盐均购自上海麦克林生化科技有限公司。α-糖苷酶抑制活性测定参考已发表的报道方法进行。 96孔板每孔加入99μL的PBS磷酸缓冲液(pH＝6.8)， 然后将20mmol的1μL待测化合物溶液或空白对照加入到对应的孔中， 随后加入25μL的α-糖苷酶溶液， 置于37℃摇床孵育15min。 加入25μL的PNPG溶液， 再置于37℃摇床孵育15min， 随后加入50μL的0.2 M碳酸钠溶液， 酶标仪测定405nm处的吸光度， 计算待测化合物对α-糖苷酶的抑制率。部分化合物配置出10中不同的梯度浓度进行再一次测定，根据抑制曲线求得化合物的IC50值(抑制酶活力50％时的抑制剂浓度)， 实验结果如表2所示。
表2.化合物对α-糖苷酶抑制率与抑制活性
实验结果表明，上述大部分化合物对α-糖苷酶具有较好的抑制活性。其中，化合物I-27具有最强的α-糖苷酶抑制活性，IC50值为2.09±0.88μM。
以上以具体的实施例来举例说明本发明化合物的制备步骤、鉴定过程和α-糖苷酶抑制活性筛选，但本领域的技术人员可以对本发明进行各种改动和变型而不脱离本发明的精神和范围。这样，倘若本发明的这些修改和变型属于本发明权利要求及其等同技术的范围之内，则本发明也意图包含这些改动和变型在内。
Claims (3)
1.一种3-（1H-苯并[d]咪唑-2-基）苯胺类衍生物，其特征在于，它具有如下通式I所示的结构
其中，R为苯甲酸类衍生物、溴甲基苯类衍生物、溴甲基吡啶类衍生物、环不饱和酸类化合物，包括苯甲酸，4-氰基苯甲酸，4-氟苯甲酸，3-氟苯甲酸，4-溴苯甲酸，2-氟苯甲酸，4-甲基苯甲酸，4-磺酰基苯甲酸，苄溴，对溴基苄溴，3-氟苄溴，4-氟苄溴，对甲基苄溴，2-溴-5-（溴甲基）吡啶，2-溴-6-（溴甲基）吡啶，2-甲基-6-（溴甲基）吡啶，2-甲氧基-6-（溴甲基）吡啶，2-氯-3-（溴甲基）吡啶，2-甲氧基-5-（溴甲基）吡啶，环己甲酸，环戊甲酸，环丁甲酸，环丙甲酸等。
2.一种权利要求1所述的3-（1H-苯并[d]咪唑-2-基）苯胺类衍生物的用途，其特征在于，用于制备抗糖尿病药物。
3.一种用于预防和/或治疗糖尿病的药物，其特征在于，它是以权利要求1中所述的衍生物为活性成分或主要活性成分，辅以药学上可接受的辅料制成。
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2020
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