HU229551B1 - Mikroszóma triglicerid transzfer protein (MTP) és/vagy apolipoprotein B(APO B) kiválasztás inhibitorokként alkalmazható triamiddal helyettesített indol-, benzofurán- és benzotiofén-származékok - Google Patents

Mikroszóma triglicerid transzfer protein (MTP) és/vagy apolipoprotein B(APO B) kiválasztás inhibitorokként alkalmazható triamiddal helyettesített indol-, benzofurán- és benzotiofén-származékok Download PDF

Info

Publication number
HU229551B1
HU229551B1 HU0400348A HUP0400348A HU229551B1 HU 229551 B1 HU229551 B1 HU 229551B1 HU 0400348 A HU0400348 A HU 0400348A HU P0400348 A HUP0400348 A HU P0400348A HU 229551 B1 HU229551 B1 HU 229551B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
alkyl
group
formula
compound
independently
Prior art date
Application number
HU0400348A
Other languages
English (en)
Inventor
Peter Bertinato
Alan Elwood Blize
Brian Scott Bronk
Hengmiao Cheng
Hiep Huatan
Jin Li
Clive Philip Mason
Original Assignee
Zoetis P Llc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zoetis P Llc filed Critical Zoetis P Llc
Publication of HUP0400348A2 publication Critical patent/HUP0400348A2/hu
Publication of HUP0400348A3 publication Critical patent/HUP0400348A3/hu
Publication of HU229551B1 publication Critical patent/HU229551B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/655—Azo (—N=N—), diazo (=N2), azoxy (>N—O—N< or N(=O)—N<), azido (—N3) or diazoamino (—N=N—N<) compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/84—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D307/85—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Description

MiKROSZÖMA IRRILICERIB TRANSZFER PROTEIN (MTP) ÉS/VAGY APÓIdPOPROTEÍN B (APÓ Ej KIVÁLASZTÁS IARIEITORORKÉNT ALKALMAZHATÓ TRIAMIHÖAL HELYETTESÍTETT INEOtBENZOFIRÁN - ÉS BENXOTIOFÉ.N -SZÁRMAZÉKOK
A találmány miamiddal helyettesített hetetobicikiusos vegyületekre vonaikozik. Ezek a vegyűietek mikroszóma ttigllceríd transzfer protein (MTP) és/vagy apohpoprotein R (Apó B) kiválasztás inhibitorok. és elhízás, valamint ezzel kapcsolatos betegségek kezelésére alkalmasak. A vegyűietek ateroszMerózis és .ennek klinikai következményei megelőzésére és kezelésére, a vérsavó iipidtartalmának csökkentésére és ezzel kapcsolatos betegségek megelőzésére ás kezelésére is használhatók, A találmány kiterjed az ezen vegyűieíeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre, továbbá elhízás^ ateroszkierózis és ezzel kapcsolatos betegségek és/vagy állapotok fenti vegyületekkel önmagukban vagy más gyógyszerekkel, például iipidesökkentő szerekkel kombináltan történő kezelésére is. A találmány kiterjed továbbá a találmány szerinti vegyűietek előállítására alkalmas eljárásokra és köwtennékekre.
A nRkroszóma triglíeerld transzfer protein a trtglieerid, a koteszteril-észter és a tbszfoiipidek traoszportját katalizálja és feltételezhetően közvetítő szerepet játszik az Apó ö-tartalmá lípoproteinekhe®, ezen iipoptoteínek az ateroszklerózisos elváltozások kialakulásában résztvevő hiomoíektsiák. Közelebbről az MTP szabcelluiáris {mikroszóma frakció lumen) és szövetelosziásaiből (máj és bél) arra következtettek, hogy szerepet játszik a plazma lipoptwinek felszaporodásában,. mivel a plazma li'poprotein ezeknél szaporodik fel. Az MTP-nek membránok közötti triglieerid-mmszporiot katalizáló képessége ezen feltételezéssel összhangban van és arra utal, hogy az MTP az endoplaznxa retiknlnm membránban lévő szintézis helyéről katalizálhatja a trigheeridnek, az endoplázma retikolom lumenben tévő naszcens Íipopretéin .részecskékhez történő transzportját.
Tehát az MTP-t gátló és/vagy az Apó 3 kiválasztást másképpen gátló vegyűietek ateroszkíerózis és más· ezzel kapcsolatos állapotok kezelésére alkalmasak. Ezen túlmenően ezek a vegyűietek egyéb olyan betegségek' és állapotok kezelésére Is alkalmasak, amelyben az MTP és/vagy az Apó B kiválasztás-gátlásátxak hatására csökken a vérsavö kólesztenn- ás tri-gliceriászmtj.e. Ilyen állapotok. például a hiperkoleszterolénüa, a hipertrigbcsridémia, a hasnyálmirigy-gyulladás. és az elhízás, továbbá a hasnyálmmgy-gyuliadássaL elhízással és cukorbetegséggel kapcsolatos hipetkofesztexolémia, Ispertriglieeridémia és hipedipidémta. Lásd részletesebben a .szakirodalomban (Wetterau és munkatársai: Science; 258. 999-1001 (1992), Wetféraa és· munkatársai: Biochcm. Bíophys. Acta,; 875, 610-617 (4986)0 A ő 584 446 A2 és a Ö 642 1)57 Al számé európai közzétételi iratok MTP mhíbitornkként használható vegyietekre vonatkoznak, Az MTP inhibitorokra további példák találhatók például .5 712279. 5 741 894, 5 968 950, 6 066 653 és a 6 121 283 száma amerikai egyesült államokbeli .szabadalmi leírásokban, valamint a WO 96/40640, WO 97/43257, WO 98/27979, WO 95/32800 és WO 00/05201 számú nemzetközi közzétételi mainkban és .a 0 584 446 és 0 643 057 -számú európai szabadalmi leírásokban.
Találmányunk az (.1) általános képletű vegyületekre és gvógyászatilag elragadható sóikra vonatkozik, a képlet bet;
995 99-4/85A /427/7 ?
Rl jelentése az (?) általános képlet S-ős vagy 6-os .helyzetében kapcsolódó (a) általános képletű csoport;
m értéke ö-töl 5-ig terjedő egész szám;
:« értéke Ö-tol 3-lg terjedő egész szám;
p értéke O-től 3-ig terjedő egész szám;
L jelentéi® ~C;(O)N(R9)~ általános képlető csoport, azaz L a fb) általános képlettel irható le;
X jelentése nitrogénatom vagy CÍR8) általános képleté csoport;
R2, R8, Ril, Ru, R53 és Rí:' jelentése egymástól függetlenül halogénatom, ciano-, niho-, szidó-, amino-, hidroxll-, 1-6 szénaiomos alkil-, 2-6 szénatomos alkok!-, meíoxi-, (1-6 szénaiomos alkoss;)! I-Ó szénatonms alkil)-, mo.no-, di- -vagy triÍ3alogén(2-6 szénatomos alkil)-, perflaor(2-4 szénaiomos alkil}-, tríRstormetil-, !rriílnommtíl(l-5 szénatomos alkil}-, mono-, di- vagy trihaiogéngén(2-ő szénaiomos alkoxi)-, tfiíiuormeii!(:!-5 szénaiomos alkoxi)-, 1-6 szénatomos: alkHtie- hidroxl(l-6 szénstomös alkil)-, 2-6 szénatomos alkeml-, 2-6 szénaiomos alkinil-, 1-6 szénatomos alkilamino-, 1-6 szénatomos dialkilsmino-, amiao(l-ő szénatomos aiküj-csoporí, (3-8 szénaíomos ci:kloaikd)(CRaRb)s-, -<CR:iR%NR8Ri4 -C(O)NRSRM, -NRWC(Ö)R!\ -NRUOR35, -CH-HOR55, -NRí4€fO)ÖRi5, -NRí4S(O):RA -C(O)R” -C(S)K/\ -C(O)ORí5, -0€(0)R!5, -SGaNR’R*4, -SfO^R^ vagy -(CRaRs'>)iiS(O};Rl3 általános képlete csoport közül van kiválasztva;
Rs és R'jelentése egy mástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 -szénaiomos alkilcsoport;
Rs j eleütése hidrogénatom vagy R* ’;
q értéke mindegyik előfordulási helyé» egymástól fiSggetlesSl O-tól 6-ig terjedő egész szám;
j értéke mindegyik előfordulási helyén egymásiől függetlenül 0, 1 vagy 2;
R3 jelentése hidrogén- vagy haiogénamm, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy mono-, dl- vagy irihalogén(l:-ó szénatomos alkifi-csoport;
R4 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénaiomos alkil-, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, -C(O)RS\ -C<S>R‘'\ RCR-’R^O! 1-6 szénatomos alkil}-, -(CRsR!jtS(l~6 szénaiomos alkil), -(CR’R^foíÖjR^, -{CR^kR*5, -S0sRí5 vagy -(CR^foiéníl általános képletű csoport, ahol a fenilcsoport adott esetben az Rlí: helyettesítő jelentésében megadott helyettesítők közül egymástól íüggetlenül kiválasztott 1 és 5 helyettesítővel helyettesheti:;
r értéke mindegyik előfordulási helyén egymástól függetlenül 2-től 5-ig terjedő egész szám;
t értéke míattegyik előfordulást helyén egymástól függetlenül 1-től 6-ig; terjedő egész szám;
RJ, R” és R'1 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénaiomos alkil-, 3-8 szénatomos ciktoslkslcsoport, -C(O)RJ?, -C(S}R55, ~(CR8Ríí}!0(1-6 szénaiomos alkil), -{CR*R*W-ő szénatomos alkil), -(αΤίΗί,ί'ί Ο'ΐΚ.5 ·, -ÍCR’R^R’5 vagy -SOjR'' általános képletű csoport;
R' jelentése fend-, pirldilosoport, fenil-Z?- vagy pindii-7?- általános képletű csoport, ahol a íéniivagy pirlddcsöport adott esetben az ,RU helyettesítő jelentésében megadott helyettesítők közűi egymástól függetlenül kiválasztod 1-5 helyettesítővel van helyettesítve;
Z‘ jelentése -S0r képletű vagy -(CRsR;5k- általános képiéin csoport;
v értéke minden előfordulási helyén egymástól függetlenül 1 -tői ó-ig terjedő egész szám;
->
R!Ö jelentése feni!-, piridílcsoport, feaíl-Z2- vagy pirtdil-Z3- általános képletü csoport, ahol a feni?vagy p'trídíiesoport az Rí3 helyettesítő jelentésében megadott helyettesítők közül adott' esetben egymástól függetlenül kiválasztott i -5 helyettesítővel van helyettesítve;
Z? jelentése oxigénatom vagy -S(O>, -(CR^R^V vagy festess képlett! csoport;
w értéke minden elöferdulás i helyén egymástól függetlenül 1 -tői 6-ig terjedő egész szám; k értéke mindegyik előfordulási helyén egymástól függetlenül 0 vagy 1;
Ru jelentése mindegyik előfordulási helyén egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 3-8 szénatomos cikloalkílesoport, -C(0)R’5, -C(S)R55, <CR*Rl>)tO(?-Ő szénatomos alkil), -<CRsRb)tS(i-6 szénatomos alkil), -(CR’R^G<0)R15, -CCR^R’5 vagy -SO>R!Í általános képlete csoport;
R55 jelentése mindegyik előtórdttiási helyén egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 3-8 szénatomos eikloaíkil-, trífítsörmetií- vagy trítlnormetilO-5 szénatomos aikll)-csoport, ahol a fenti Ru helyettesítő jelentésében szereplő aikilcsoportok egymástól függetlenül adott esetben haíogénatom, í-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos aíkoxl-, srnino-, hídroxíl-, ciaao, nitro-, trifmormetil- és triöttortnetoxi-csoport közül kiválasztott 1-3 helyettesitövei helyettesítettek; és ahol a festi „alkil-,, „alkotni-,, vagy „alkuul-,, csoportok bármelyike, amelyik olvas -CHS (metil), -Cl-12(ntefíiés-) vagy -CM- (métát-) csoportot tartalmaz, amely nincs haíogénatomsttai, -SO- vagy -SO2- képlelő csoporttal helyettesítve és nem kapcsolódik nitrogén- oxigén- vagy kénatomhoz, adott' esetben etet) metil-, medlén- vagy ntetmcxoporíos egy, halogénatom, -0R!\ -SR* és -NR8Rb általános képletö csoport közül kiválasztott helyettesítőt hordoz.
Taláintányofík egyik kiviteli alakjában L helyettesítő az R! helyettesítő 2-es helyzetében és az (1) általános képletü vagyaiét 5-ös helyzetében kapcsolódik, azaz az (I) általános képlet alá tartozó (la) általános képletnek felel meg.
Egyik kiviteli alakban L helyettesítő az Rf helyettesítő 2-es helyzetében és az (1) általános képletü vegyület 5-ös helyzetében kapcsolódik, és Rkí a 3’~beiyzethen kapcsolódik.
Taiáltnánytmk egy másik kivételi alakjában L helyettesítő az R* helyettesítő 3-as helyzetében és az (1) általános képletö vegyület 5-ös helyzetében kapcsolódik. Találmányunk egy másik kiviteli alakjában L helyettesítő az R1 helyettesítő 3-as helyzetében és az (1) általános képletü vegyület 5-ős helyzetében kapcsolódik, és X jelentése niírogénafom, Találmányunk egy további kiviteli alakjában L jelentése az R* helyettesítő 3-as helyzetében és az (1) általános képtó vegyület 5-ös helyzetében kapcsolódik, X jelentése mtrogénatom és R'5 az R5 helyettesítő 2-es helyzetéhez kapcsolódik, Találmányunk egy további kiviteli alakjában L helyettesítő R’-fcez a 3-as, 4-es, 5-ös vagy 6-os helyzetben kapcsolódik, és L helyettesítő az. (1) általános képletö vegyülethez. az 5-ös vagy 6-os helyzetben kapcsolódik.
Találmányunk egy másik kiviteli alakjában X jelentése -C(R*>- általános képletö csoport.
Talahnásynnk egy másik kiviteli alakjában X jelentése -C(R4}- általános képletö csoport, m értéke Ő, n értéke 0 és p értéke 0 vagy 1.
Tslálmányunk egy másik kiviteli alakjában X jeiestése -C(R4)- általános képletü csoport, tn értéke 0, n értéke 0, p értéke ő vagy 1 és Kijelentése az R: helyettesítő 3-as helyzetéhez kapcsolódó íemi-Z'k általános képlett! csoport, ahol az R10 helyettesítő jelentésében szereplő fesficsoport adott esetben az Rn helyettesítő jelentésében megadott csoportok közül egymástól függetlenül kiválasztott 1-5 csoporttal helyettesített.
Találmányuak egy másik kiviteli alakjában X jelentése -CfRfe- általános képlete csoport, tn értéke Ö, tt értéke ö, p értéke Ö vagy 1 és ,RW jelentése az R.1 helyettesítő 3-as helyzetéhez kapcsolódó fenilcsoport, ahol az RÍC helyettesítő jelentésében szereplő fenilcsoport. adott -esetben az R.w helyettesítő jefentésébers megadott csoportok közül -egymástól függetlenül kiválasztott 1-5 csoporttal helyettesített.
Találmányunk egy másik kiviteli alakjában R? jelentése fenil-25- általános képletö csoport, almi a fenllesoport adott esetben az R’2 helyettesítő jelentésében megadott csoportok közül egymástól függetlenül kiválasztott 1-5 helyettesítővel helyettssi'tett. Találmányunk egy előnyös kiviteli alakjában ZJ jelentése -(ÜRSR*X·általános képlett! csoport, egy előnyösebb kiviteli alakban jelentése metíléncsoport, azaz -Cl-b~ képletű csoport.
Találmányunk egy másik kiviteli alakjában R4, R5, R* és R* jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos, alkilcsoport, -(CR'XAíOl.l-ó szénatomos aikil)- vagy -<CR*R,’)rR!> általános képletű csoport.
Találmányunk egy másik kiviteli alakjában Rn jelentése mindegyik előfordulási' helyén egymástól függetlenül halogénatom, hidroxil-, l-ő szénatomos aikil-, metoxl-, 2-6 szénatomos alkoxi-, (1-6 szénatomos íílkoxiXl-6 szénatomos alkilj-csoport, mm©-, di- vagy trthaiogén(2-ö szénatomos aikil)-, tnliuormetil-, trillaomretikl-5 szénatomos alkii)-esoport, mono-, di- vagy trihalogén.(2-ő szénatomos alkoxi)-, trifitiörnietil(i-5 szénatomos alkoxi)-, 1-6 szénatomos aikiltto- és hldroxi(i-6 szénatomos alkil)-esopmt közöl van kiválasztva.
Találmányunk egy másik kiviteli alakjában Rö jelentése mindegyik előfordulást helyén egymástól függetlenül halogénatom, hidroxil-, amino-, cián©-, 1-é'-szénatomos aikil-, 2-6 szénatomos alkenil-, meíoxí-, 2-6 szénatomos alkoxi-, (1-6 szénatomos alkoxiXi-6 szénatomos aikil)-, mono-, di- vagy trihaíogén(2-6 szénáinmos aikil)-, íritluormetil-, trtfiaonaetiKl -5 szénatomos aikil)-, mono-, dl- vagy trihalogén(2-ó szénatomos alkoxi)-, triflttortneti'Kl-5 szénatomos alkoxi)-, 5-6 szénatomos' alkiltio-, hidroxi(l-6 szénatomos aikil)-, ~C(O)ÖRSÍ és -NR'm€(ö)R*5 általános képiéin csoport közül van kiválasztva, ahol R'w jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport és-R.’5 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport.
Találmányunk egy másik kiviteli alakjában Rw jelentése fenilcsoport, amely az R! helyettesítő 3-as helyzetéhez kapcsolódik, ahol az Rí0 helyettesítő jelentésében szereplő fenilcsoport adott esetben egy Rl helyettesítővel helyettesített. Találmányunk egy előnyös kiviteli alakjában R1” és R5 jelentése egyformán fenticsoport, ezáltal R{ és Rte együtt Ι,Γ-bliénilcsoportot képez, ahol R*° a bifcnilcsoport Γ-ó' helyzetét tartalmazza és R5 ' helyettesítő a bífenilcsoporí Ő’-heiyzetében kapcsolódik.
Találmányunk egy másik kiviteli alakjában R4' jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy -(CR'Rb)íO(U6 szénatomos aikil)- általános képletű csoport.
Találmányunk egy másik kiviteli alakjában az (1) általános képletben „a?'-val jelölt szénatom „(S)” konfigurációban van .
Találmányunk egy másik előnyös kiviteli alakjában Ru jelentése trí ílnormetllcsoport.
Találmányunk egyik előnyös kiviteli alakjában Rv jelentése hidrogén- vagy haiogénatom vagy .1-6 szénatomos alkilcsoport.
Találmányunk egy előnyösebb kiviteli alakjában R4 jelentése mstilcsoport.
Találmányunk egy különösen előnyős kivitek alakjában az (!) általános képletű vegyület (S|- i -etil-5~[{4 ’ -tníl«ormedl-bUenU-2^kaíbonil)-ammo'j - ΙΗ~ήχΙοΙ~2 -karbonsav- (2 -benzill meíil jamhto j-2-oxo-1 -fenilétül amid.
Találmányunk egy másik különösen előnyős kiviteli' alakjában (1) általános képlete vegyület (S)-N-{24btmzi:{fntóll)ammö}-2-oxo-í -fenilesiij· -l -metil-S-^’-Clri.fíüonnetílXl ,1 M5lfemÍ)~2-kaiAoxamído]~ lH~indol-2-karbox áruid.
Találmányunk egy másik előnyösebb kiviteli alakjában. R5 jelentése klóratom.
Találmányunk egy másik kSlőaösen előnyös kiviteli alakjában az (Is általános képletű vegyület az alábbiak egyike:
3-klór-5-[(4>-trifiöonnetil-brteml-2-kartKínilj-amÍB<4-l.H-fndol-2-katfes>asav|2-[benzö(tnetíí}amlno)-:2-oxo-1 -feniletill amid;
3-klór- l-metíf-S-fte '•uíduortnetil-bifemi-z-karbonilj-ammo] -1 H-inÖ6Í-2-kaibonsav {2-{benstlfmetlljammoj -2 -oxo-1 -fésűiéül, I amid;
4‘mrtflm)rt«etil-bifenil-2-karlxmsav[2.-( Uíbenzil~mebl-l£art5amoü)-tenil-meb:l}-metíl-amio.ejmeíil}-3-klór-metíl-lH-indol-5-ll]-anMd, amely másképp elnevezve 3~klór-:l-tnetll-5-f.(4’-tnílmmmebl:-b'ifeni-l-2-karbonll)--uínino]-lH-s:xlol-2-karboríS3v{N“[2-(benzil(meííl)amm<s)-2-oxo-l-fetelesil]metilTa!md;:
3-kiör·1 -®ettl.-5-[ tneíiU(4 Ari ffoortnehl-bifenil-2-teboaii)-amátöj- IH~tedoí-2-k&rbonsavT2fbeezd(metílj;nmm>J-2-oxo-1 -leníletelasuld; vagy
-klór-1 -e űl-5 -{{4 ’ -triSaermet il-bi leni l-2-karfeosil)-ateino j -1 id-mdel~2-karbousav {2- [benzil (sne tíRatnino J-2-οχο-1 -lesi letil I amid.
Találmányunk egy másik kiviteli alakjában X jelentése- -C(.R2j- általános képletű csoport, m értéke Ö, n értéke 0 és p értéke 0 vagy 1, továbbá R!<? jelentése a 3 ^helyzetben kapcsolódó fenií-Z5·· általános képlete csoport, ahol az Ri<? helyettesítő jelentésében szereplő fenilcsoport adott -esetben íízRí3 helyettesítő jelentésében megadott csoportok közül egymástól fiiggetíenöi kiválasztott 1-5 csoporttal helyettesben, továbbá Z'; jelentése oxigén- vagy kénatom.
Találmányunk egy másik kiviteli alakjában R’ jelentése fenil-Z1- általános képlete csoport, ahol a iénilcsoport adott esetben, az Ru> helyettesítő jelentésében megadott csoportok közöl egymástól fóggetlenöf kiválasztott 1-5 csoporttal helyettesített,, továbbá Z! jelentés oxigén- vagy kénatem.
Találmányunk egy másik kiviteli alakjában R' jelentése piridil-Z’- általános képlete csoport, ahol a piridíksoport az R’'J helyettesítő jelentésében megadott csoportok közül egymástól függetlenül kiválasztott 1-5 csoporttal helyettesített. Egy előnyös kiviteli alakban Z! jelentése -(CHj)- képletű csoport.
Találmányunk egy másik kivitelt alakjában X jelentése nitrogénatom és R,!< jelentése az. R:3 helyettesítő jelentésében megadott csoportok közül egymástól függetlenül kiválasztott .1-5 csoporttal helyettesített.
Találmányunk egy másik' kiviteli alakjában X jelentése nitregénatoni és R1'1 jelentése fenilcsoport, amely adott esetben az R!’ helyettesítő jelentésében megadott csoportok közül egymástól függetlenül kiválasztott 1-5 helyettesítővel helyettesített, továbbá R1 jelentése tenil-X'- általános képlete csoport, ahol a fohíesoport adott esetben az Rr? helyettesítő jelentésében megadod csoportok közül egymástól tüggettenül kiválasztod 1 -5 helyettesítővel helyettesített.
Találmányunk k tterjed sz (i) általános képlete vegyület -előállítására is, .amelynek során egy (A B i) általános képlete vegyület és egy (C) általános képlete vegyület között atted-kotest hozunk létre, a képletekben m értéke (Mól 5-ig terjedő egész szám; n értéke Ő~tól 3-ig terjedő egész szám; ρ értéke O-tól 3-ig terjedő egész szám;
a fenti -C(O>N(RŐ- általános képletű csoport aaitdo-nitrogén^öatja az isdol 5-ös vagy 6-os helyzetében kapcsolódik;
X jelentése nlírogénatom vagy C(RC) általános képíetö csoport, ahol Rc jelentése hídrosénatom vagy az R :í helyettesítő jelentésében megadod csoportok;
R2, R*, R.’l Ru, R1 és R’4 jelentése egymástól függetlenül halogénatom, eíano-, nitro-, szidó-, amino-, bidzoxfi-, 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkoxi-, meioxí-, (1-6 szénatomos alkoxí)(í-6 szénatofnos alkil)-, mono-, di- vagy trihalogén(2~6 szénatomos alkil)-, períbor(2-4 szénatomos alkil)-, tríDoormetil-, tmfloorm^íl(l-S szénatomos alkil)-, mono-, di- vagy triltalogén(2-6 szénatomé» alkoxi)-, triífoormetíi (l-S szénatomos alkoxl)- 1-6 szénatomos alkiltio- hídroxíf 1-6 szénatomos alkil)-, 2-6 szénatomos alkenll-, 2-6 szénatomos alkiml-, 1-6 szénatomos alkiíamlno-, 1-6 szénatomos dialkilammo-, amíno(l-6 szénatomos alkíD-csoport, 3-8 szénafomos dkfcai&íi(CR*R% -fCR^jfoiRT?4 -C(0jNRaRH, -NR!íC(O)Ri5, -NR14O.Rí5, -CH-NORK, -NR!4C(0)RiS, -C(O)R!S, -C(S)Ri5, -C(O)ORÍ5, -0C(0)Ri5,
-SÖ>NRSRU, -SCOlfR’* vagy -(CRsRb)sS(O)jRi5 általános képíetö. csoport: közül van kiválasztva;
R* és Rb jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; q értéke mindegyik előfordulási helyén egymástól függetlenül Ö-tól 6-ig terjedő egész szám;
j értéke mindegyik előfordulási helyén egymástól függetlenül 0, 1 vagy 2;
R' jelentése hidrogén- vagy halogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy mono-, di- vagy Irshaíogénfl-ő szénatomos alkil j-csoport;
R4 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 3-8 szénatomos cíkloaíkiicsoport, -CfOJR’'5-, -C(S)RÍ5-, -<CR3Rb)ÁXi-ó szénatomos alkil), -(CRaRhtS(l-6 szénatomos alkil), -{CR^TCíOjR55, -(CR’R’aR’5, -SOjR15, vagy -(CS3R%-fonil általános képletű csoport, ahol a fenílesoport: adott esetben az Rf* helyettesítő jelentésében megadott helyettesítők közül egymástól függetlenül kiválasztod i -S helyettesítővel helyettesiteít;
r értéke mindegyek előfordulási helyén egymástól fÜggellenRl 2~től 5~íg terjedő egész szám;
t értéke mindegyik előfordulási helyén egymástól függetlenül 1-töí 6-íg terjedő egész szám;
Rs, R4 és R* jelentése egymástól föggetlenűi hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 3-8 szénatomos cíkloaíkiicsoport, -C(O)R’k -C(S)R!5, -(CR^);O(l-6 szénatomos: alkil), -ÍCR^kSCl-6 szénatomos alkil), -(CíVRh),C{ü)R!\ -(CfoR^R55 vagy -SO2R!S általános képletű csoport;
R7 jelentése feni!-, piridllesoport:, féml-Z!- vagy plrldlí-Z'- általános képiéin csoport, ahol a fentivagy pifidílesopori adott esetben az R!í helyettesítő jelentésében megadott helyettesítők közül egymástól függetlenül kiválasztott 1-5 helyettesítővel van helyettesítve;
Z* jelentése -SO2- vagy -<CR*Rb}s.- általános képíetö csoport;
v értéke mindegyik előfordulási helyén egymástól függetlenül 1 -tői ő-ig terjedő egész szám;
R!ö jelentése tonds piridilesoport, fosul-zA vagy piridd-Z2- általános képletű csoport, ahol a foniívagy ptridíiesoport adott esetoen az .Ru helyettesíti jelentésében. megadott helyettesítők közül egymástól függetlenül kiválasztott 1-5 helyettesítővel van helyettesítve;:
2* jelentése oxigénatom, -S(O)j% -tCR’Rfo- vagy -(Oh(CRsR:,)K,(ö)s,(CRaRb);,- általános képletű csoport;
w értéke mindegy ík előfordulási helyén egymástól foggetlenül 1 -tői ö-ig terjedő egész· szám;
k értéke mindegyik előfordulási helyén egymástól függetlenül 0 vagy 1;
Rm jelentése mindegyik előfordulási helyét! egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 3-8 szénatomos cikloaikilcsopork ~CÍO)R! \ -C(S)RfS, -(CfofoW l -6 szénatomos alkil), -<CR*R*W-6 szénatomos alkil), -(CM^hCÍOjR, -(CfoR^R35 vagy -SO2RÍ5 általános képleté csoport;
R15 jelentése mindegyik előfordulás! helyén egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatotnos alkil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-, tridttomtetll- vagy triflnormctilf 1 -5 szénatomos nlkiO-csoport, almi a fond R15 helyettesítő jelentésében szereplő alkllcsoportok egymástól függetlenül adóst esetben halogénatom, 1-6 szénatomos aikil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, amino-, hidroxil-, ciano-, aifro-, triíluonneíil- és írdluosutetoxi-csoport közül kiválasztott 1-3 helyettesítővel helyettesítettek; és ahol a fonti „alkil-,, „álként!-,, vagy „siklóik, csoportok bármelyike, amelyik olyan -CH? (metil), -CH2- (metilén-) vagy -CH- (roettn-) csoportot tartalmaz, amely nincs haíogénaíommai, -SO- vagy -Sö:>képletü csoporttal helyettesítve és nem kapcsolódik nitrogén-, oxigén- vagy kénatomhoz, adod esetben ezen mélák, metilén- vagy metíncsoporton egy, halogénatom, -ORS, «SR* és -NRaRb általános képletű csoport, közül Riválszfott helyettesítőt hordoz, és
Lc jelentése
í) egy karöonsavcsöpört vagy annak só formája, ii) a karbonsav aktivált formája, vagy iii) egy aldehidesoport közül van kiválasztva.
Taláimáíjystnk egyik kivitel! alakjában a karbonsavat adott esetben ín sitts akii váljak a. szakirodalomban ismert eljárások alkaimazásávöl A. lenti eljárást a leírásban ,,í) eljárásnak nevezzük. A i) eljárás az (1) általános képletű vegyületek bármelyik kiviteli alakja, előnyös kiviteli alakja, előnyösebb kiviteli alakja és különösen előnyős kiviteli alakja előállítására alkalmas, amelynek részletes megismétlését a tömörség kedvéért mellőzzük. Az amsdköíések kialakítására vonatkozó eljárások a szakirodalomban jól ismertek, ezekre néhány példát mutatunk be az alábbiakban.
Egyik megvalósítási módnál a (C) általános képletö amint adott esetben bármilyen; savval képezett só formájában alkalmazzuk, amely azt ezt követő eljárásváiíozaíokkal kompatíbilis, továbbá adott esetben egy hasonlóan kompatíbilis oldószerben vagy oldószerkeverékben oldatban van.
Egyik megvalósítási módnál az (ABl) általános képletű karbonsav (vagy sója) és a (C) általános képletü amin (vagy sója) adott esetben szolvátok vagy hidrátok formájában vas,.
Az Ϊ) eljárás egyik megvalósítási módjánál az (ABl): és (C) általános képletű vegyületek közötti amídkötést az (ABl) és (C) vegyületek és (körülbelül 1 ekvivalens) FyBroR megfelelő nemvizes oldószerben végbemenő reakciójával, majd (2-3 ekvivalens) dilzopropii-eíil-amín hozzáadásával alakítjuk kk Egy előnyös stsegvalösitási módnál a megfelelő oldószer rrsetiíén-kíos'ld vagy diotetilíörotestéd, Az i> eljárásegyik előnyösebb megvalósítási módiánál az -oldószer meulm-klond, Egy másik előnyős megvalósítási módnál az I) ellőlássorán a képződöd, keveréket szobahőmérsékleten körülbelül 3ö perc és körülbelül 24 óra közötti időtartamig keverjük. Egy másik előnyös megvalósítási módnál az I) eljárás- során az. oldószert, eltávolítjuk és a termete vékonyrétegfcromatográfiávaí vagy .gyorskromatográfiávál tisztítjuk, eluáló oldószerként etil-acetát/'feexán elegy alkalmazásával.
Az 1) eljárásegy másik megvalósítási módjánál az (AS1) általános képleté vegyület, ahol 13 jelentése aldehsdcsopcn't, előnyösen -€(O)H képleté ésoport, és a (C) általános képleté vegyület közötti amidkőtést az alábbi lépéseket tartalmazó eljárással alakítjuk ki (itt „aldehid eljárás”}:
a) az (ABI) általános képleté aldehidet (€) általános képleté vegydíettéf reagákatjuk egy sav, előnyösen ecetsav jelenlétében, megfelelő oldószerben, előnyösen metiién-kténdfcan, majd
b) NaB(OAc)3H-t és Kloroformot adónk hozzá. Az aldehid eljárás- egy előnyös megvalósítási módjánál az (1) általános képleté vegyületet a szerves rétegtől előnyösen .gyomkrómatog-ráfiávaf íísztíijnk meg metanoVklorofonn elegy alkalmazásával.
Az aldehid eljárás egy másik megvalósítási módjánál az (ABI) általános képleté aldehidet úgy állítjuk elő, hogy
I) az (ABI) általános képtető vegyületet, amelynek képletében Is jelentése karboasavesotxtré. előnyösen -COOH képleté csoport, N,0-dintetil--liidroxtl-atntn-hi-droldoridsóval és PyBroP-vei reagálta! juk megfelelő oldószerbe®, majd ti) diizopropii-etil-amiat adimk. hozzá és isi} a képződő N,O~dimetál-hiáKixÍÍ-amidot DíRAL-lai kezeljük egy megfelelő oldószerben, így kapjuk a megfelelő aldehidet. Az aldehid eljárás egyik előnyős megvalósítási módjánál az 1) lépésben a megfelelő oldószer metiléa-klond. Az aldehid eljárás egy másik előnyös megvalósítási módjánál: az in) lépésben a megfelelő oldószer tetrahid-rofurán,
A 1) eljárás· egy előnyős megvalósítási módjánál, amelyet a ksfbodilmid alkalmazása esetén ,,ÍÜ} eljárásnak'' nevezünk az (ABI) és (0) általános képleté vegyületek közötti amid-kötést ügy alakítjuk ki (a képletekben 15 jelentése karbensavesoport), hogy
a) · az (ABI) általános képleté vegyületet egy ksrbodi Imiddel: és egy katalizátorral, például I -ttidrosibetizotriazol-hidtéttal („líOBt) reagáltatjuk megfelelő nem vizes oldószerben, és
b) az a) lépés szerinti keverékhez trietll-amint és (C) általános képletű vegyületet adnak- Az IC) eljárás egy előnyösebb- megvalósítási módjánál tehoá'i'imínként EDC-t azaz l-[3-{di:arstilaíoino)propil}-3-etííkafbodiismdi'liiárokloridöt, egy tttég előnyösebb megvalósítási módnál oldószerként metílén-klondot használunk.
Egy másik megvalósítási módnál az IC) eljárás .során legalább még egy adag tríetii-aminí adunk hozzá. Egy másik megvalósítási módnál az IC) eljárás -során legalább még egy adag tríedí-amint és adott esetben még egy adag karbodümidet adunk hozzá. Az IC) eljárás egy másik megvalósítási -módjánál az (ASl) általános képletű savat só formájában használjuk az a) lépésben. A só előnyösen nátriumsó, azaz lejelentése -C(O)O'' 'Na', és még előnyösebben a só kátatsó, azaz Ls jelentése ~C(O)ÖdC és a só különösen előnyösen fcálittraső, azaz JLe jelentése -C(C>)O'K.+, amely 2,5 mól hidrát formában kristályosodik. Egy -még előnyösebb megvalósítási módnál az (A 81} általános képletű sav sósát először vizes .savval kezeljük, majd az a) lépésben egy másik komponenssel reagálíaíjuk, ezen megvalósítási módnál 3 vizes savval· végzett kezelés eredményeképpen a szabad. sav szilárd foratáfean kicsapódik, amelyet az a) lépeshez történő alkalmazáshoz összegyűjtünk. A savas kezelési lépés egy előnyös megvalósítási módjánál az (ASlj általános képletű sav sóját melegítés közben körülbelül pH 3 és körülbelül pH 4 közötti kénáintásü vizes savoldstüd kezeljük. Egy még előnyösebb megvalósítási módnál a sav sóját ínért ásványt savval, legelőnyösebben koncentrált vizes sósavo'ldattal vagy egyik változat .szerint, inén szerves savval, előnyösen vízmentes savval és legelőnyösebben rnetán-szöifonsavvni kezeljük az a) lépés előtt. Egy még előnyösebb meg valósítási módnál az· (I) általános képleté vegyületet a következőképpen tisztítjuk:
aj telített vizes nátem-lűdregérukarhonái-öldstítai mossuk, bj vizes savval, előnyösen sösavoldatíal mossuk, -és •c) vízzel mossak.
így állítjuk elő a tisztított (1) általános képletű vegyületet nem vizes oldószerben, Egy még előnyösebb megvalósítási módnál a ttemvizes oldószert desztillálással aniil-aceláttal, amfi-alkohol, metanol vagy aeetoniíril és diízopropíl-éter keverékével vagy előnyösen propao-2-oí és íere-meűl-étcr keverékével helyettesítjük, és az oldatot az él j általános képletű vegyület szilárd formáinak, például polimorf formáinak kicsapása céljából lehűtjük. Az 11} ákaíános képleté vegyület oldatát a kívánt szilárd fonna kicsapódásának elősegítése céljából előnyösen uropsn-2-oí és tere-feutil-mesd-éter keverékében a kívánt sziláid formával beoltjuk.
A fenti eljárás egy másik kiviteli alakjánál az (ABij és (Cj általános képletű vegyület közötti .amidkötést ágy alakítjuk ki, hogy a) a savat 1,1 ükarbooil-áiinrtáazoíhd reagáltatjuk, így aeil-ímidazolt, azaz olyan vegyületet áll ltunk elő, amelynek képletében tc jelentése például -C(O)( I-CjHjNj) képiéin csoport és b) az (ABI)· általános képleté müdazobdot előnyösen egy megfelelő bázis jelenlétében (Cj képletű vegyűlettel reagál táljuk. Ennél a ntegvalósitási módnál az ,,;f' királis centrum bizonyos mértékű racetnizáiódását Egyeljük meg (Sj-feiMlgífoin-szárnszékokbao, ezért amikor a sztereokémiái konfiguráció megőrzésére van szükség az hnidazoiid reakció alkalmazása kevésbé előnyös, mint a fent ismertetett egyéb megvalósítási módok. A találmányunk szerinti előnyös eljárásokban a fonilgliefo-csopott sztereokémiái konfigurációja megmarad.
Az Ii és IC) eljárás ok megvalósítási nfodjai közül az előnyös megvalósítási módoknál &’ jelentése hidrogénatom, R” jelentése hidrogénatom, R' jelentése benzilcsoport, n, in és p értéke egyformán Ö, és a (Cj képlet». vegyöleiben az ,,a” jelű szénatom (S) ko-rügurációEtet van. Az I) eljárás egy másik megvalósítási utódjánál az (ÁE1) és (C) általános képletű vegyületek közötti amidkötést »45, példa g) lépésében ismertetett utódon alakítjuk ki. Az IC) eljárás egy előnyös megvalósítási módjánál R* jelentése meűlcsoport, R? jelentése hídrogénafots, R* jelentése sjettlcsoport, R' jelentése benzilcsoport, ra értéke 0 és a (C) általános képletben „a jelű szénatom (Sj konfigurációjú, továbbá az (ABI) és (Cj általános képletű vegyületek között az .amidkötést a 44. példa f) lépésében ismertetett ntodon alakítjuk ki.
A találmányunk szertan eljárásokban az amidkőtés kialakítására vonatkozó eljárások további megvalósítási módjait a példákban ismertetjük, tersnészetesen az alábbi példákban ismertetett megvalósítási módok Uiíndegyike a találmányunk szerinti eljárások oltalmi körébe tartozik.
A fenti eljárások egy további megvalósítsI módjánál az (ARI) általános képlett! vegyületet olyan eljárással állítjuk elő, arnetyttek sorárt az (A) általános képleté vegyület és a (S1) általános képletű vegyület között amidkötést alakítunk ki, ahol a fonti képletekben V jelentése karbonsavesoport és I? jelentőse karbonsav-i I-6 szénatomos alkíij-észter-csopori ős R?-R!: helyettesifok jelentése a fost meghatározott.
ο
Egyik megvalósítási módnál -az (A) és (Blj áitelátms képlete vegyületek közötti amidkörést egy olyan eljárással alakítjuk ki, amelynek során
a) (A) és (81) áUaláaoa képletű vegyületeket egy megfelelő bázissal, például DiEA-vaí, vagy egy karbodümiddeí, például £1>C.H€1-Iei és egy katalizátorral, például HOBt-vel összekeverjük egy szen es oldószerben, például dlmetü-fonaatitidísan,. tutűd b> az illő koorpouenseket ledexzutláljuk,
c) egy szerves oldószer és dia vizes savóidat közölt megosztjuk,
d) az oldószert egy olyas oldószerrel végzett desztilláltéval helyettesítjük, amelyben az anyag nem oldódik, ilyea .példáid a tese-bteil-metü-éíer, a díizoproptl-éter vagy a prepáit- 1-ok és
e) az (ABI -e) általános képlete termékei szűréssel izoláljak.
Egy másik megvalósítási módnál az (A) és (öl) általános képletű vegyületek közötti amidkötést egy olyan .eljárással alakítjuk ki, amelynek során
a) az (A) általános képlete vegyületet egy klórozószerrel, például oxalil-klörídtisl vagy előnyöset· tioaü-kloriddal reagáltatjuk egy kompatibilis oldószerben, például toluolfean, Hceíotúsrilbeu vagy 1,2-díkiótetánbafe egy katalizátor jelenlétében, így állítjuk elő a savklorúlot, azaz az (A) általános képlete vegyületet, amelynek képletében Lcjelentése -QOjCÍ képlett) csoport,
b) a reagensteiesteget adott esetben desztilláciővai eltávolítjuk,
c) egy savklorídot (Bl) általános képlete vegyülettel reagáltatjuk egy megfelelő bázis, például DffiA jelenlétében, kompatibilis oldószerekben, például DCE-bea, toluoiban, eíil-acetálban, aeetemtrüben vagy ezek keverékében, jaajd
d) az (ASl-e) általános képlete terméket az előző megvalósítási tnődoknál ismertetett módon vagy előnyösen a nyersterméknek a reakteókeverekbői történő kiszűrésével Izoláljuk, és a nyersanyagot egy olyan oldószerben szuszpendáljuk, amelyben a anyag nem oldódik, ilyen például előnyösen a vizes a prgpars-2-ol, majd ismét szittyák.
A fenti megvalósítási módok egy előnyös jellemzője, hogy a savkloríd, azaz az (A t áitahmos képlete vegyület, amelynek képletében I? jelentése -G(O)€i képletű csoport, előállítása során katalizátort használunk a megfelelő szimmetrikus karbonsav-auitidrid képződésének megelőzése céljából Előnyös katalizátorok a tereier-amidok, például a dimetiliórmamid és a dimetü-acet&mid, továbbá a pirídíxtek, például a píridm vagy a •UMAP vagy ezek keveréke. Előnyösebb katalizátorok a tercier-henzamídok:, példáid az. Ν,Ν-áimetrlbeazamkl Még előnyösebb katalizátorok az N-afkil-laktámok, például. az N-metilopirrolidirson. A vas-sókkal és teír&alkítkarbamidckkai, például tetrameíilkarbarmddal végzett katalízis a szakirodalomban ismert,
A (C) általános képlete vegyük! vagy szíereoizomer formája úgy állítható elő, hogy a HNSfo/ általános képletű amiu-származékot egy (C B általános képlete vegyülettel reagáitatjnk, utóbbi képletben R* helyettesítő jelentése hidrogéuatem vagy védőcsoport.
Egyik megvalósítási módnál védőcsoporíkénUere-hutiloxíkarbomí-csoporioi E-BOC”) használunk, Egy másik megvalósítási módnál az eljárásban a (€') általános képletű vegyületet egy katalizátor, például HOBí jelenlétében kazbodümiddei reagáltatok egy megfelelő oldószerben, és hozzáadjuk a HNRÖR’ általános képlete amín-származékot. Egy előnyős megvalósítási módnál a karbodiimid KN’-dtcödohexilkaxbodíluud. Egy másik előnyös megvalósítási módnál a karbodiimid EDC. Egy másik előnyös megvalósítást módnál a megfelelő oldószer diklórmetán. Egy előnyős megvalósítási módnál a (€') általános képlete vegyület a HNR^R7 álfaπ
János képlett? amin-származék, a HOBr es a kafboáiimiá keverékét körixlbeliü 30 perc és 24 óra idötariamig keverjük a további feldolgozás elök. Egyik megvalósítást módnál további feldolgozásként vizes kezelést -alkalmazunk a (G) általános képletű vegyület előállítására. Egy előnyös megvalósítási módnál a HNIBŰR’ általanos képletű amin N-axetübenzil-amiR, azaz R'’ jelentése betűcsoport és .R' jelentése benzsksoport. Egy másik előnyös megvalósítási módnál az Rp jelentése BOC és az amin H-metílfeenzíhamm, és egy még előnyösebb megvalósítási módnál a képződött (C) általános képletű vegyületet (azaz a te:re-butil-(RS)-2-|'beotl(meöí)amino;|-2-o-xo-l-.féoilettJkad>amátot} trifborecetsawal és irietii-szilánaal kezeljük dsklőretáaxbao, majd vizes kezelést alkalanazcmk,. így kapjuk a {SS)-N-be«zil-N-öi^il-2-fe.öilglicmam.idot. Egy különösen előnyös megvalósítási módnál Kijelentése BOC és az amin N-metilbenzlí-atnm, és egy még előnyösebb megvalósítási módnál a képződött optikailag dús (Cl általános képfelő -vegyületet {azaz a terc-feudl-<S>-2-{benz3l(-njeti:l)atHÍno'j-2-ox-i>-l-fémlettlkaAatnátotj koncettólt sősavoldattal kezeljük propan-2-olbati, majd az (S)-N-benzíl-N-tHetib2-féndglicitíasníd--hidFsklorídoi előnyösen propan-2-öl és tem-baül-metü-éter keverékből. kicsapj tak, ez előnyös hatást gyakorol az optikai dúsítás mértékére.
A feniiglielnámid sóját például ágy állíthatjuk elő, hogy az amidét, például az (RSj-N-ben-zil-N-íoetil-2-fetoig|i<ánamidot di(o-toluoí!)-L-bórfeősawal kezeljük megfelelő oldószerben, például etil-acetátbím, ágy kapjuk a dáo-L-tokioifj-L-tartarsí-sóí. például a {RS>-N-beszil-N-metil-2-feníígÍícűwHtdot. A fetilglicinamidok .tartaráísőinak elbontásával kapjuk az -amidét, amely bidrofeloridsó formájában tisztithaíó.
Egy másik megvalósítási módnál a (€> általános képleté raeém vegyületet az -enantiomerek egyikének egy optikailag dúsított királis savval alkotott, sója szelektív kicsapásával rezol vájhatjuk megfelelő oldószerekben, például metanolban vagy eiatiolbtnp az ilyen savakra számos példa található a -szakirodalomban. Az optikailag dósitott. királis savak lehetnek a természetben előforduló vagy szintetikus savak. A kicsapott sók lehetnek hidrátok vagy szolváíok is.
Egy előnyös'· megvalósítási módnál {RSj-ré-benzti-N-ineiil-á-fernígliciuainidot 2ö cC-on metanolban di<o-toiuoil~)-L--börkösavvai kezeljük. A kicsapódott sót szikjük és metanollal mossuk, majd nregszárítluk, Így állítjuk elő az (S)-N-beu2Ü-N-metí:l-2-feniíglieínatnid-daío-t©lúoil)-L-íarta-rátot 92,7 %- d.e. értékkel (királis HPLC eljárással meghatározva). Ezt az anyagot forró metanolban szuszpendáljuk, szűrjük, mossuk és megszáritjuk, Így állítjuk elő (Sj-N-benzil-N~met3l-2-féixtlgltoÍRaanád-di(o-tol«oií)-L-tatw^ot 99% d.e. értékkel (teljes kitermelés 37 %,
Az előző megvalósítási módokban Ismertetett módon előállított diasztereornérben dús sók elbontásával kapjak a (C) általános képletű optikailag dúsított -szabad aminokat, például -a (S)-N-b®ttzÜ-N-meíii-2:- téri slgbc inam Időt, amelyet ezután előnyösen a kapott formában végzett kristályosítással vagy egy megfelelő oldószer jelenlétében egy akirális savval alkotott só előállításával tisztítjuk, például a (S)-N-be;rzií-N-metll-2-femJglfeitxamid-bldnőtlőrídot-propm-2-ol és terc-bubl-tnetikéter keverékéből kicsapjuk.
Egy másik megvalósítási mód szerint egy (C) általános képletű raeém vegyületet úgy rezolválhatunk, hogy egy optikailag dúsított királis savval, például {RS)-ré-benzil~N-metil-2-lé«ilgucínatuid-díío~fomotij-L-tartaráiíal a fentiek szerint előállított sóját egy tnegfolelő oldószerből szelektíven átkrístáiyosítjuk, így állítjuk elő a diasztereornérben dúsított sókat, például a (S)-N-be«2ii-N-mefii-2-femigiíeinam-id-dt.(o~tolooiÍ>Lr· -tanárától. Ezen só elbontásával kapjuk a (C) általános képletű optikailag dúsított szabad aminokat, amelyeket előnyösen hklrokiotidsó formájában izolálunk és használunk. fel, mini például a {S)--N-feenzd-N-metil-2- fé mlgl. i cinamid-1: á d rok lórid.
Egy másik megvalósítási mód szerint, ahol optikailag dúsítött {€) általános képletű vegyütekre van szükség, a (€) általános képletű vegyület nem kívánt entmífeíuerét raeemízálással visszaeirkaláitnthaíjuk. Egy előnyösebb snegvalösltás; módnál a racenőzálást a feni ismertetett rezolválásből származó anya tágon végezhetjük oly módon, hogy egy karbonrf-származék, például 2-klő.rbenzaldehid katalitikus mennyiségének jelenléiében visszafoly&tó hütö alatt tbmüjük, Így egy második adag, a (€) általános képletű vegyület elöáihiam kívánt, enantítaneréi tartalmazó diaszrereontérben gazdag sőt, például a (S>N-feenztl-NrSuettí-2-femlgi{cinamjd.-d:i{o-t.oluoil)-Luatiará.íoí izolálhatjuk 9.2% d,e,· értékkel, a kiindulási etasolos· anyalúgbas oldott anyagra vonatkoztatva körülbelül 50 %-os kitermeléssel. Egy meg előnyösebb megvalósítási módnál a katalizált raeemlzálást megfelelő hömérsékletes és koncentrációban in situ végezhetjük egy megfelelő oldószerben történő rezolválás során az első termék-adag izolálása előtt, esen „dirtarnlkns rezolváiássar a termék első adagját a szokásos só r«2ol.válásí eljárásokkal elérhető 50%-osmsi lényegesen nagyobb kitermeléssel állíthatjuk elő, A dinamikus rezolválás a szakirodalomban Ismert, de messze nem. nyilvánvaló és nagymértekben szubsztrátum függő eljárás.
Az optikailag dúsított (Cl általános képletű vegyület előállításának egy másik megvalósítási módjánál egy homokirális anttaosavat, például (S)-L-2-tenilglieint :a megfelelő· N-karboxianhúiriddel, például (S)-4·feni 1-1,3.-o:xazöiidm-2,5djoíiná alakítjuk át a szakirodalomban ismert eljárások alkalmazásával, majd. ezt a vegyületet: egy arainnal, példáid RKrnertlbeuzíiammrtal reagáltatok.. A képződő keveréket vizes feldolgozásnak vetjük alá, így kapjak az optikailag dúsított amisoamidot, például (S)-N-benzil-N~metií-2~ -fémig! icinamidoí, amelyet ilyen tonnában vagy megfelelő só formájában tisztíthatunk.
Természetesen az itt ismertetett vegyületek, például .az (1) általános képletű vegyületek elöállitásáí, ezek különböző megvalósítási módjait, szintetikus mekurzorait és közti termékeit kizárólag szemléltetés céljából mutatjuk be és találmányunk nem korlátozódik ezekre.
A találmányunk szerinti vegyületek MTP/Apo Ö- inhibitorként használhatók.
Az „(1) általános képletű vegyületíek)” és hasonlók jelentése magában foglalja az itt tneghatározotí (1) általános képletű vegyületeket, továbbá ezen vegyületek összes kiviteli alakját, előnyős kiviteli alakját, előnyösebb kiviteli alakját és különösen előnyös kiviteli alakját, az itt megnevezet; és példaként: említett vegyülsteket is beleértve, amelyek mindegyike az általános képletekben meghatározott vegyületek különösen előnyös kiviteli alakjait képezik. A „találmányunk szerint; vegyület” kifejezésre való hivatkozás magában foglalja az (1) általános képletű vegyületek bármelyikét, ahogy ezeket a fentiekben meghatároztok. Tehát a találmánynak szerinti vegyületek, készítmények és eljárások bármelyik kiviteli alakjával, előnyős kiviteli alakjával, előnyösebb kiviteli alakjával vagy különösen, előnyős kiviteti alakjával vagy megvalósítási: módjával, vagy a találmányunk szerinti vegyületek sóira polimorfjaira, szoivátjaira, hidrápsira, prodraajára vagy izotóppal jelzett származékára vonatkozó kiviteli alakjával kapcsolatban „találmányunk szerinti vegyület” kifejezésen a fent meghatározott (I ) általános képtetü vegyületeket értjük, azaz a vegyületek bármelyik kiviteli alakját, előnyös kiviteli alakját, előnyösebb kiviteli alakját vagy különösen előnyös kiviteli alakját, küiősrö.sen a oregnevezeti és példaként említett vegyületeket.
Találmányunk kiterjed a találmáuytmk szerinti vegyületek sóira, polimorfjaira, szoivátjaira és bidrátjaira is, továbbá a taiáhuáttyunk szeretni vegyületek bármelyike szintetikus prekurzorának sóira, poíisnortjaira, szolvágaira és bidrátjaira is. Találmányunk kiterjed az ti) általános képletű vegyületek polimorf módosulataira, amely képletben R'-R* jelentése a fent megbatározott, ezek röntgensugár pordiffrakelős felvéί >
tele lényegében -az. 1., 3.,4. és 5. ábrás 'bemutatottal -azonos. Természetesen a .diffrakciós, felvétel előállításakor blzouyos mértékű zajszlnt van jelen. azaz a esáesiníenzitásokhót a haltért ki kell vonni a szakirodalomban jól ismén eljárások alkalmazásával. Egy előnyös kiviteli alak szerinti vegyület az fS)-H-j2-(benzil(:netii)aíninoj-2-oxo~l-feniletíll-l-metjl-5-[4'’-tri'fiaomse:ölXkl-blfé3iiíl-2-k3sboxamidoJ-lH-jndol-2-karboxamiá,. amelynek röntgen pordiffrakeiós felvétele lényegében az I. ábrán bemutatottéval azonos. Egy előnyösebb kiviteli alakban a vegyület röntgent pordií&akeiós felvétele olyan 2-teta értékeknél mutat csúcsokat, amelyek lényegében azonosak az 1. ábrán bemutatott röntgen pordiirrakstős felvételes a legalább lő legnagyobb imeszitásü csúcs. 2-teta értékeivel.
Egyik kiviteli alakban a feiálmányunk szerinti vegyület az (I) .általános képiéin vegyület egyik polimorf formája. amelynek differenciális párnázó kálornnetáás (ÖSC) felvétele lényegében megegyezik a 2. ábrán bemutatottal Az egyik előnyös kiviteli alak a •(S>N-{2^[ben2á!(metíi}amlno]-2-oxo-l-feniletií}-l-metrlr5-:[4'-trifluonneíiijíLl’-bifomlj-S-karboxamidoj-lH-indci-z-karboxatnidra vonatkozik.. Egy előnyösebb kiviteli alakban a vegyület hóm-érsékleteroelés hatására hőabszozpciót métát, amelynek csúcshőmérséklete és jellemző alakja lényegében megegyezik a 2. ábrán bemutatottal „Gyógyászatilag elfogadható sóiké” kifejezésen a találmáuyauk szerinti vegyűletekben adott esetben jelenlévő savas és báztsos csoportokkal alkotott sókat értünk - hacsak nino» másképp feltüntetve. A gyégyászatskig elfogadható sók például a karfeomavas ·-csoportokkal alkotott nátrium-, kalcium- vagy káliumsók vagy az anáaocsoportokkal alkotott hidrokforidsóik. Az aminoesoportok: egyéb gyógyászatilag elfogadható sói például a hidrobromid.-, szulfát-, hidrogén-szulfát-, foszfát-, hidrogén-foszfát-, a dihidrogés-foszfor-. az acetát-. a szakéinál-, a cifrát-, a tartarát-, a laktál-, a snandeiát-, a .meiánszalíónát- fmezálál.-) vagy a p-toíuol-szulfonásffozilát-} sók, Ezen sók. előáll Kását-az alábbiakban ísmettetjüL
A találmánysinlt szerinti báztsos tulajdonságú vegyületek különböző szervetlen és szervas savak széles körével képesek sót képezni. Az ilyen találmányunk szerinti bázisé® vegyületek gyógyászatilag elfogadhatósavaddiciós sóinak előállítására alkalmas savak nem toxikus savaddiciós sóinak előállítására alkalmas- savak nem toxikus savaddiciós sókat, azaz gyógyászatilag elfogadható anionokat tartalmazó sókat képeznék, ilyenek a hidrokíorid-, hidrobromid-, hidroiodid-, nitrát-, szulfát-, biszulfát-, foszfát-, savas foszfát-, ixomkotinás.-, acetát-, lakiát-, szaüeslát-, ci-rát-, savas cifrát-, iartarát-, paatotanát-, kitártam:--, aszkofbát-, szukcinár-, maleát-, geniiszinát-, feraarái-. glukonát-,. glukaronát-, szadistát-, fontnál-, benzoát-, «futárnál-, metánszuffonát-, etámszulfoaát-, benzoszuifocái-, p-tóluolszulfoaát- és parnaát- (le. 1 J/-ínetilén-bísz(2-bidroxi-3-naftoát)| sók,
A találmányunk. szerinti savas iulajdonságő vegyületek: a gyógyászatilag elfogadható kationok szeles körével képesek bázisos sókat képezni, ilyen sók például az alkálifém- vagy alkáliföláfem-sók, különösen a nátrium- és a káiiumsók.
Találmányunk. kiterjed a találmányunk szerinti vegyületekeí ínnalmazó gyógyszerkészítményekre és a találmányunk szerinti vegyüleieket vagy predrugjaikat tartalmazó,. proliferációs rendellenességek vagy rendellenes. sejtszaperodás kezelésére alkalmas eljárásokra is, A szabad amino-, amido-, hiároxil- vagy kasboxilcsofxirtokat tartalmazó találmányunk szerinti vegyületek prodrugokká alakíthatók. A prodrogok olyan vegyületek, amelyekben egy amirmsavmgradék vagy két vagy több (például kettő, három vagy négy) amirmsavmaradékböl képzett pelípeptsdláse a találmányunk szerinti vegyületek. egyik, szabad amino-, hidroxilvsgy karbonsav-csoportjához kapcsolódik egy amid- vagy észíerkőiésen keresztül Az ammosavmaradékok például az általában három betűvel jelölt, a természetben előforduló aminosavah lehetnek, .azonban ι» korlátőszódnak ezekre, és például 4-hidroxjprofa, hidroxihzin, demoszin, izodetnosztn, 3-metíihiszíidin, «orvaim, héta-alanin, gatnma-amincvajsav, cjtmlía^homoclsztete, homo»zeri«, ornitin, vagy njerionln-szulfou is lehet. Az egyéb típusú. prtxlmgek is mlátoáuyaak okahnj körébe tartoznak. A szabad teboxilesopojtoh például auiidokks vagy alkiiészíerekké alakithatók, A szabad hidroxi lesöpörtök különböző csoportok alkalmazásával alakíthatók,, ilyenek például a hemíszdscinátok» a fmzfálészletek és a döJtetílajaínoace^fok. és a njszforiinjctiioaikarbcsiiek [Advanced Drog Bebvery Revfews; 19, 115 (1996)], azonban, találmánynak nem korlátozódik ezekre. A hidroxií- és aroisoosöpörtök karbamát prothugjai is laláhnányunk oltalmi körébe tartoznak, akárcsak a karbenát-prodmgok, a hidroíáicsoportok szaifonátészterei és szuifotésztertei, Taláiöiányonk kiterjed a hidroxtiesoportokcn íadfoxijntelíl- és (aeiloxij-etil-éterek -formájában módosított származékokra is, amelyekben az acilcsopoit adott esetben például éter··, amin- vagy karbcsnsav-íuijkciósesoportokkal helyettesített aíkilészter lehet, vagy álról az aoilosoport a fent tsjjjertetett arninossv-észter-osoport, -azonban találmányunk nem korlátozótok ezekre. Ilyen típusú prodrugokat ismertettek a szakirodufomban [J. Med, Chem.: 39. 10 (1996)]. A szabad aminok smkiok szaifójuanidok, vagy tőszfonamidok formájában is módosíthatók, Az összes ilyen prodrug-csoport például amin- vagy karbonsav-fonkciósesoportoi foglalhat magában, azonban találmányunk nem korlátozódik ezekre.
Bizonyos, más lipidcsőkkentő szerekkel kombinált terápiák esetén, amilyeneket az alábbiakban ismertetünk, mint például a 11MG CoA reduktáh inhibitorok, a HMG CoA szinicíáz inhibitorok, az ACAT inhibitorok,. a szkvalén sz-intetáz inhibitorok és hasonlók, a találmányunk szerinti vegyületek prodrugok is lehetnek, amelyben az (1) általános képletű vegyidet egy másik rákellenes szemel Sbdroiizálhafo kötésben van. Ilyen célból különösen, hasznosak a diészter kötések, azaz a psodrug. A'-C(O]O-l..s-O(ö)C-Aí általános képletű formában van, a képletben As és A; jelentése két anyag, I? jelentése egy összekbfocsoport,. például snetilén- vagy más 1-6 szénafomos' alkilénesoport (amely önmagában áll vagy egy fenil- vagy egy benzilcsoportot is tartalmaz). Mimikét anyag fehet egy-egy találmányunk szerinti vegyület, vagy az egyik egy másik olyan szer,, amely például elhízás kezelésére alkalmas, ahogy ezt az alábbiakban bemutatjuk. Például a 4 342 772 amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban béta-laktamát inhibitorokkal diészterkötéssel összekapcsolt pefociliin-származékokat ismertettek. Tehát egy olyan találmányunk szerinti vegyület, amely hczzáforhefo kudtousavas csoportokat tartalmaz, a találmányunk szerinti vegyület kombinált prodrugia előállításának csak egyik szokásos módja, és ez is találmányunk oltalmi körébe tartozik. A gyomoméhremlszsr savas kóröhnényei között vagy annak sejtjeiben lokalizált enzimek hatására a prodrug jellemzően hldrolizái, ezáltal mindként szer felszabadul
A találmányunk szerinti vegyületek némelyike aszanmetrfecenteumokat tartalmaz, és így különböző enantiomer formákban létezik. A találmányunk szerinti vegyítetek összes optikai izomere és sztereoizomere és ezek keverékei is találmányunk oltalmi körébe tartoznak, A találmányunk szerinti vegyületekre vonatkozóan, találmányunk kiterjed egy racemát, egy vagy több enantrosner forma, egy vagy több diaszternorner forma vagy ezek keveréke alkalmazására is. A találmányunk szerinti vegyületek némelyike tautomemk formájában is létezhet, mint például a kelc-enoMautomerek. Találmánynak kiterjed az összes ilyen íaaiomer és ezek keveréke alkalmazására is.
A. fentieken túlmenően bizonyos vegyületek txűírnorizmust mutatnak, Természetesen találmányunk magában foglalja az összes racém, optikailag aktív polimorf és sztereoizcmer formákat és ezek keverékért is, amelyek a fest említési állapotok kezelése szempontjából hasznos tulajdonságokat biztosítanak, A szakirodalomban jól ismert ezen optikailag aktív formák előállítása (például egy rácéi» formából átkristályositássaí, optikailag aktív kiindulási anyagokból történő szintézissel, klrális szintézissel vagy egy királis állófázís alkalmazásával végzett kromatográfiás elválasztással történő tezolválás), találmányunk kiterjed s fent említett állapotok hatékony kezelésére alkalmas eljárásnak az alábbiakban ismertetésre kerülő standard vizsgálatokkal történő meghatározására.
Találmányunk kiterjed az izotópjolzésseí ellátott találmányunk szerinti vegyületekre is, amelyek azonosak az (1) általános képlettel meghatározottakkal, azonban ezek egy vagy több atomja olyan atomtömegé vagy tömegszámú atommal van helyettesítve, amely eltér a természetben szokásosan megtalálható aiomtötnsgú vagy tömegszámú atométól, A találmánynak szerinti vegyületekhe bevihető izotópok például hidrogén-, szén-, nitrogén-, oxigén-, foszfor-, fluor- vagy klórizotópok, például 2H, 3H, i3C, UC, iSN,! Ό, ?8O; 3!ΡΛΛ 1SF és ‘ Cl. A találmányunk szerinti vegyietek és ezen vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói, amelyek a feot említett izotópokat és/vagy más atomok más izotópjait tartalmazzák, szintén találmányunk oltalmi körébe tartoznak. A találmányunk szerinti izotóppal jelzett vegyületek némelyike, például amelyekbe Ή vagy MC radioaktív Izotópokat vittünk be, a hatóanyag és/vagy szubsztrámm szövetekben való eloszlásának vizsgálatára alkalmasak. Például a írteiumot azaz 'H-t és a szán- 14-et, azaz ’4C-t, tartalmazó izotópok különösen előnyösek ezek könnyű elöállithatósága és deíektálhatőságs miatt. Ezen túlmenően nehezebb izotópokkal, például a deutériummal, azaz a ^H-vel, történő helyettesítésnek bizonyos terápiás előnyei lehetnek, ami a nagyobb metábollkns stabilitásból adódik, például megnő az /« v/vo felezési idő vagy csökken a beadandó dózis, ezáltal bizonyos körülmények között ezek Is előnyösek lehetnek. A foiálmányonk szerinti Izotóppal jelzett vegyületeket áltálában az. alábbi reakciövázlatokban és/vagy példákban bemutatott eljárásokkal állíthatjuk elő oly módon, hogy egy izotóppal nem jelzett reagens; könnyen hozzáférhető Izotóppal jelzett reagenssel helyeítesiiheíünk,
A leírásban és az Igénypontokban a funkciósosoporíok meghatározása a következő, és ezekre vonatkozóan példákat is bemutatunk az alábbiakban, azonban ezeket szemléltetés céljából említjük .meg és találmányunkat nem korlátozzuk ezekre.
„Alkil” kifejezésen egyenes vagy elágazó láoeő telített szénhidrogéncsoportot értünk. Az alkilcsoportok például metil-, etil-, propli-, ízopropil-, buti!-, izöbuíil-, terc-bufil-, pentil vagy hexilcsoportok lehetnek, „Cíkloalkíl” kifejezésen egyenes vagy elágazó láncú telített szénhidrogéncsoporíot értünk, amely legalább egy gyűrűs vagy ciklusos szerkezetei tartalmaz és - hacsak nincs másképp meghatározva ·· monocíklusos csoport. A eikloalkilcsoportok például cíklopropíi-, eíklohutii-, ciklopentil- vagy ciklohexilcsoportok lehetnek. A elkloalkeailesoportok például eíkiopropetúl-, eíklobuteníl-, elklopentenil-, eikiohexeníl- vagy oikiohepteníl-csoportok. lehetnek.
„Bicikloalkir kifejezésen egyenes vagy elágazó láncú telített szénhidrogéncsoportot értünk, amely adott esetben egy vagy·' több kettős- vagy hármaskötést, legalább két gyűrűs vagy ciklusos szerkezetet tartalmas, amely ciklusos szerkezetek egy vagy több szénatomja közös, azaz az áthidalt biciklusos és splro-hicíklusos-csoportök is idetartoznak. A hícikloaíkiícsoportok előnyösen 5-12 tagúak, előnyösebben ó-lö tagúak. Előnyősén a bícikloaíkilcsoport mindegyik gyűrűje 3-6 fogú. Blcikloalkllcsoport például a spiro[4.S]decil-csoport. Bejelentésünkben „áthidalt” kifejezésen bármilyen biciklusos csoportot értünk, amelynek két gyűrűje legalább két közös atomot tartalmaz, a közös atomokat a szakirodalomban „hídfő'’ atomoknak nevezik. Ezzel szemben a spíro-bieíkluses csoportok olyan biciklusos csoportok, amelyek két gyűrűje csak egyetlen bidfeatomon- osztozik, A bieikíoalkllesopormk egyéb példái a oorborail-, a norfeonenil- vagy a feicikiop.l.öjhexli-csoport, A bicikioalkiicsoportok más csoportokhoz való kapcsolódását vagy ezek helyettesítők tekintve bármllyeo hozzáférhető-konfimnáeióban lehetnek, mint a essz, transz, endo vagy exo konformációk.
„Álkeoir kifejezésen egyenes vagy elágazó láncé telítetlen széshidrogéncsoportökat értőnk, amelyek legalább két szénatomot tartalmaznak, Alkenllcsoportok például az «térni-,, a propeníl- vagy az ízofeutsaí lesöpört, „Alkmir kifejezésen egyenes vagy elágazó láncú szénhídrogéncsoportokat értőnk, amelyek legalább két szénatomjuk között egy hármaskötóst tartalmaznak, Az alkmüesoportok példán! etinll- vagy propinilcsoporíök lehetnek, mint a propin-1 -il vagy a propin-2-il és a propín-3-il-csoport.
„Alkoxí kifejezésen egyenes vagy elágazó láncé szénhidrogéncsoportot értank, amely egy oxigénatomon keresztül kapcsolódik. Az alkes lesöpörtök, például metoxi-, etoxl-, propoxi-, Izopropexi-, butoxl-, feobatoxí-, pentoxi-, bexoxi- vagy heptoxi-csoportok lehetnek, „Aci!” kifejezésen egyenes vagy elágazó láncú szénhidrogéncsoportot értünk, amely egy karbonilcsoporíon keresztül kapcsolódik. Az acílcsoportok például aeetil-, propíonii-, butin!- vagy izobutiríl-csoportok lehetnek.
„Halogésatom” vagy „halogén kifejezésen fluor-, klór-, króm- vagy jódatomot értünk, hacsak nincs másképp feltüntetve.
„Halogénalki!” kifejezésen - hacsak nincs másképp feltüntetve — olyan alkilcsoportot értünk, .amely egy vagy több szénatomján egy vagy több haiogénatommai van helyettesítve. A hategénalkil-esoport előnyösen 1-3 halögénatomot tartalmaz» ilyen példád egy diklórmetlicsoportot tartalmazó szénludrogéncsoport» vagy egy haiogénatommai monoszahsztiíaált szénhidrogéncsoport.
„Perflnor kitéjezésen egy meghatározod szénbidrogéncsoportfel kapcsolatban azt értjük, hogy egy olyan szuhsztiuensr. tartalmaz, amelyben az egyes hidrogénatomok flueratommal vannak helyettesítve, előnyösen az összes hidrogénatom: fluorral van helyettesítve. A perflmwzotf csoport példán! trífiöormetii(perfluortJtotil-), pemafiuoretil- (perhuercill -) és hsptaíteorpropil- (perfísorpropü-) csoport.
,,A!köxíkarböniF’ kifejezésen egy ksrbenilcsoporfon keresztül kapcsolódó aikoxícsoportot értünk, Az alkoxikarbomi-csoportok például metoxskarbom!-, etoxiksrbonil-, propoxikarbonil-, ízopropoxtorboml- vagy bníosíkarbonil-csoportok lehetnek, „Aíkílíio kifejezésen, egy kénatomon keresztül kapcsolódó aikücsoportot értünk.. Az alkíiesoportok példán! mctlhio-, efiltks-, propiitío-, izopropiltio-, butilíio-, izobatlltío-, pentíltio- vagy hexíltio-csoportök lehetnek, , Alkilarmno' kifejezésen, egy ntegénatomon keresztül kapcsolódó alkilcsoportot értünk, ahol a mírogérsatom helyettesítenem azaz, alkil-NH- képiéin csoportot értünk. Az aikilammo-esoportok például tneíílatnioo-, etilamino-, propilammo-, izöpropilumino-, batiíamlno- vagy izbuhiamino-csoportok lehetnek.
„Dialkiíamino” kifejezésen olyan alkiiammo-csoportot értünk, ahol a nitrogen&fom két egymástól független R* és R5' aikilesoporttaí heíyetíesifest, azaz -N/RAÖ) általános képletű csoport, A dialkihöfono-csoportok például diíuetlfemino-, diehíamíno-, dipmpihnnlno-, vagy diizopropsfemmo-csoportok lehetnek, mint sz, N«toedl-N’ -ertlamino-, -az, N-etil-N’-propi!smino- vagy az N-propil-N’-izopropikmírio-csoport,
Az aclloxiesoportok példád aecíiloxi-, propfenifoxi-, huiiriloxí-csopöttok lehetnek, és ide tartoznak az •olyan gyűrűs sxubsztítueusek is, mint a benzoílnxlesoport.
„Háiogénálkoxi’' kifejezésen ···· hacsak sincs másképp feltűntetve - egy •-O'-halogénafkil-esopssrtöf értünk, amelyben az .dtafegéualklÓ kifejezés jelentése a fent meghatározott, ilyen haiogénalkoxtesoport példán! a trilluotmetoxi-esoport „Árií” kifejezésen - hacsak nincs másképp feltüntetve· - egy arouxás szénhidrogénből egy hidrogénatom eltávolításával kialakított szerves csoportot értünk, ilyen példán! a fen!!- vagy a naftilesoport. Az arilcsoport legelőnyösebben fenlíesöport Természetesen a naftitesoport 'bármilyen helyzetben kapcsolódhat, azaz például ttafe-1 -II-, safe~2-!i-, nafe-o-il- vagy oaít-d-íl-csoport lehet.
„B eterociW” és „feeterociklusos” kiiejezéses -- hacsak nincs másképp feltüntetve - nemaromás {telített vagy telítetlen.) egy vagy több ciklust tartalmazó csoportot értünk, rnaely egy több heteroatomot, mégpedig oxigén-, kén- és/vagy' nltrogénatomot tartalmaz, ahol. a heterociklusos csoport mindegyik gyűrűje .3-8 széaatotnos. A találmányunk szerinti megoldásban a heterociklusos csoportok előnyösen mnnoelklasos vagy biclkhísos csoportok.
A monocitóuses heterociklusos csoportok közé soroljuk a mindössze- négy atomot tartalmazókat, a menociklusos heterociklasos csoportok előnyösen. 4-S tagúak, előnyösebben 4-6 tagnak és legelőnyösebben Svagy 6-tagúak. 4-tagú heterociklusos csoport például az azeiláiuss-csoport (amely szetldinbői van származtatva), 5-ísgú heterociklusos csoport, például imidazolldmil-csoport és 6-tagú heterociklusos csoport például piperídinil-csoport. A jmnoeikiusos heterociklusos csoportok egyéb példái 3 pirrédidbül-, a teirabidreferanil-, a tetrahidrottenil-, a tetahidroplraíh!-, a tetrahidrotiopteanil-., a mortnlino-, a úomorfelino·-, a ííöxkhíí-, a piperazinil·, .az i,2,3,§-t«tratóámpirídgdl·, a pkrolmil-, a 2ll-p»snit~, a 4H-gkasíi·-, az l,4-dio.xaml·, az 1,3-dioxartd-, az I ,4-dinsrnl·, a pirazolinii-, a párazilidinil-, a dihidrcptranik, a dihidrotienrl-, a dthidnsferandvagy az imidazoliuil-csoperí. Á monociklusos heterociklusos csoportok egyéb példáiként megemlíthetők az azsciklebeptáa és az szadklooktáa. A monocílnsos. heterociklusos csoportok közül előnyösek az azetldlni!-, a pnrolidinil·» a plperidínü- és a moffolioo-esopsrt Á nsonociklasos heterociklusos csoportokat Jheteromonóciklil-csoportoknak” is nevezzük,
A bieiklusos heterociklusos csoportokat ^heterobiciklnsos-csojKirtnak” vagy „heterőbicikiil-csoportaak is nevezzük, mindkettő jelentése két gyűrűt tartalmazó heterociklusos csoport, ez magában foglalja a kondenzált gyűrűs bieiklusos, az áthidalt bieiklusos és a splrobfclktesos· csoportokat is. Á heterobiciklusos csoportok előnyösen 5-12 tagúnk, előnyösebben b-lö tagúak. Egy heterobiciklnsos csoport mindegyik .gyűrűje előnyösen 3-6 tagú. Heterohfeiklusos csoport például az l,4-dioxaspifo[1.4jdecil-es<!p<jrt. Egyéb heierobieikhisos csoportok például az azábiciklnhexll-csoport, mint a 3-azabiciklo[3.Í,Ojhexil-e.soport vagy az azabicikloheptií-csoport, mint a 2-&zafeieiktú(2'.2. Ijheptil- és az azabícikiookdl -csríport.
„Hotsroarír kifejezésen 5-12 atomot tartalmnző aromás heterociklusos csoportot értünk, amely egy vagy több heteroatomot, mégpedig cxigésv, kén- és/vagy nitrogénatömöt tartalmaz, ahol a heteroariílcsoport arináegyik gyűrűje 3-6 atomos- A találmányunk szerinti Iseteroaril-csoportok - hacsak sincs másképp télül®tetve - egy vagy egynél több gyűrűt tartalmazhatnak, azaz monoci'lusosak vagy több gyűrűsek tehetnek, ilyenek például a bieiklusos gyűrök, amennyiben a több gyűrűs csoport legalább egyik gyűrűje aromás. A találtoányunk. szerinti hsterosrll-csoport előnyösen ínosocskkisosak vagy bicikfesosak. Egy heteroaril-osopott minden egyes gyűrűje előnyösen egy vagy több Sreteroatotnot tartalmaz. A nmnociktees heteroarü-csoportok eiönyő·18 sen 5-8 tagúnk, előnyösebben 5- vagy 6-lagúak. A ké; heteroatomot tartalmazó raonociklosos heteroarií-csoportók előnyösen két nitrogénatomoi, egy nitrogénatomoí és· egy oxigénatomot vagy egy nibogénatomot és egy kénatomot tartalmaznak, A monociklnsos heteroaril-csoport például piridntíl-, ituidazolll-, pírímiáiaib, pirazolil-, iriazoül-, pánzinil-, fetmzohl-, fedő, tlofenil- (a továbbiakban „íieoiF’-csoportnak nevezzük), ixoxazdd-, húzóid··, oxazoíilr, feoüazohl-, p'irrolii-, oxadiazolil-, tiadiazolil vagy mmzartl·- (2,5-diazaü.íraaü-) csoport. A monoeiklasos heteroaHtesoporok közül előnyösek a tienU-;, a fan 1- és a piridin besöpört. Előnyösebb monocikbsos heteroartl-csopottok' a tien-2-íl-, a fer-2-jh, piridin-z-il- és a piridrt-3-d-esoport, azaz amelyek a 2-es vagy 3-as .szénatomon át kapcsolódnak. Különösen előnyös monodklttsös heteroarilesoport a hete«)arilc$a>port. „Pirídil” kifejezéses jelén bejelentésünkben 2-píridü-, J-pirídil- vagy 4-pjridil-esoportet, azaz olyan piridüesoportot értünk, amely bármelyik hozzáférhető szénatomján keresztül kapcsolódhat ~ hassak nincs másképp féltüntotve.
A többgyűrűs beterwíl-csöportók előnyösen fcieíklusosak, a biciklusos beíeroarll-csoportok előnyösen 9- vagy iO-tagúak. A betsroarií-csoportok példáid kinoíimí-, ízokatoliail-, indolil-, 3 H-judoid-, indoiimi-, bsrurimid:rzoid--, benzofuranii-,, cinnoliml-, indazolil-, indolizinil-, fiaiazinih, piredizinit-, triazinil-, izoindehi-, pnrinil-, bsnzoldraaii-, bemsottoíeml-;, benzetiazold·, feenzoizohazcdii-, benzoxazolií-, pteridsnií-, besizotíadtazin-, beuzoh szirti-, Srt-l-benzopirand·, fetomanü-, bemoxazöiri-, tóhazolthil-, naftíridtnil- vagy furopiridirtl-csoport.
A fenti heterociklusos és Í;eíeroaribcsoportok szénatomjukon vagy nitrogénatörtjukoa kérésziül kapcsolódhatnak aszerint, hogy melyikre van lehetőség. A pirroiü-csoport lehet például pirrohi-1-d-esopor; (a nitrogénatmaján kapcsolódik} vagy pirrol-3-d-csoport (a szénatomján kapcsolódik}.. A találmányunk szerinti beierociklusos csoportok egy vagy több oxo-csoporttat helyettesíted gyűrsirendszerck is lehetnek.
„Kezelés” kifejezésen - hacsak nincs másképp feltüntetve - egy olyan rendellenességnek vagy állapotnak vagy egy ilyen rendellenesség vagy állapot egy vagy több tüseténsk visszafordítását, enyhítését, fejlődésének gátlását vagy megelőzését'értjük, amelyre ezes kifejezést alkalmazzak.
Találmányunk kiterjed (1) általános képiért vegyületet és egy gyógyászatílag elfogadható hordozót tartalmazó gyógyszerkészítményekre is. A gyógyszerkészítmények például orális beadásra -alkalmas· formában, lehetnek, mint a tabletták, a kapszulák, a pirulák, a porok, a nyújtok felszabadulású készítmények, az oldatok, a sznszpenziók. vagy parentereális injekció formájú készítmények lehetnek, mint a steril oldatok, szuszpenziők vagy emulziók, helyi beadásra alkalmas készítmények lehetnek, mint a kenőcsök, vagy krémek, vagy rektáhs beadásra alkalmas készítmények lehetnek, mint a kúpok. A gyógyszerkészítmények pontos dózisok egyszeri beadására .alkalmas •egységdózisformák lehetnek. A gyógyszerkészítmény szokásos gyógyászati hordozóanyagokat és .adalékanyagokat, valamint hatóanyagként egy, a találmányunk szerinti vegyületet. tartalmaz. Ezen túlmenően egyéb gyógyászati és gyógyszerészeti anyagokat, hordozókat és adjuvánsokat is tartalmazhat.
Megfelelő gyógyszerhordozók például az inért higítdszerek vagy a töltőanyagok, a víz és a különböző szerves oldószerek. A gyógyszerkészítmények kívánt esetben további alkotórészeket tartalmazhatnak, nrsnt az Ízesítők, s töltőanyagok, az adalékanyagok és hasonlók. Orális beadás esetén a tabletták különböző adalékanyagokat tartalmazhatnak, például citromsav alkalmazható kőfönfeőzö diszintegránsökksí, ni int a keményítő, az alginsav és különböző komplex szilikátok, továbbá kötőanyagokkal, mint a szacharóz, a zselatin és az akácra. Ezen túlmenően tablettázásl célokból gyakran hasznosak a sifcositószerek, mint a magnézium-szteasút. a uátrium-lauribszulfe vagy a tálkám·. Hasonló típusú szilárd készítmények alkalmazhatók lágy és kemény tökön zselafinkapsznlákban. Előnyős anyagok ilyen célból például a Isktóz vagy a tejcufce-r és a nagy i.notekuiafonsegü pohetifenghkoiök. Amikor orális beadásnál vizes szusz-gensáóra vagy eiíxirekre vas szükség, az ezekben lévő hatóanyag különböző édesítőszerekkel vagy izesitöanyagnkkai, színezőanyagokkal vagy festékekkel és kívánt estben emulgálőszerekkel vagy sztiszpendálószerekkel. továbbá ifigitószerekkel, például viszel, eím-oihd. propilén-giikoilaí, glscmnoel vagy ezek kombinációival koítfoinálbaiok. Pareuietális beadást» alkalmas fonnák például az oldatok vagy a hatóanyagot steril vizes oldatban tartalmazó szuszpemüök, ilyenek például a vizes proptíén-ghkol- vagy a dexlrőzoidatos:. Ezek a dozisfontták kívánt esetben megfelelően puí letelve lehetnek. A találmányunk szerinti vizes oldatok egyéb gyógyászatilag elfogadható oldatokat tartalmazhatnak, mint az adalékanyagok és más terápiás szerek,, ha ilyenre van szükség. A megfelelő adalékanyagok a szakinxialombaa jól ismertek, ilyenek például az antioxsdánsok, az antíbakteriálls .szerek a felületaktív anyagok, a kelátképzők, a cukrok és a tartósítószerek, azonban nem korlátozódnak ezekre. A mlábmhmmk szerinti vizes oldatok beadhatók ngekeíoban, például úaramtiszkuláris, intravénás vagy előnyösen szubkután injekcióban. Körülbelül Ö,S pg/kgősap és körülbelül 10 pe/kgmap közötti, előnyöseit körülbelül I gg/kgtbap és 5 íung/kg/nap közötti dózis használható.
A meghatározott mennyiségű hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása a szakterülete» járatos szentély számára jól ismert [Kemíngtoa; The Praetiee of Phatmacv, Lippirtcoö Wilnams és Wtlkins; Baitimore KID 21). kötet. (2000)]. A. találmányunk szerint vegyületek beadhatók önmagukban, azonban ezeket általában a szakirodalomban ismer megfelelő gyógyszerészeti adalékanyaggal (anyagokkal), hlgítőszerrel (-szerekkel) vagy hordozóval együtt adjuk be, amelyet az adott beadási útnak megfelelően választónk meg a szokásos gyógyszerészeti gyakorlattal, összhangban. „Kiegészítő anyagok is adagolhatok, smesu-yiben ezekre szükség van, ilyenek a tartósítószerek, az antioxiöáttsok, az izesltőanyagok és a színezőanyagok, A találmányunk szerinti vegyületek a szükséges terápiáról összhangban meghatározott beadási úttól és felszabadulási profiltól függően azonnali. késleltetett, módosított nyújtott, pidzáiö vagy szabályozott felszabadulásnak megfelelően formálhatók.
A. találmányunk szerinti vegyületek az alábbi utakon adhatók be, azonban nem korlátozódnak ezekre; az állatorvosi és gyógyászati alkalmazások szakirodalmában jól ismert orális (például bukáhs, szobi ing válts és hasonló) formákban ireí.}, „Orális” beadáson ebben az esetben olyan beadási: módot értünk, antelynél a gyógyszerformát az átlátnák tó-fejezetten orális fogyasztásra adjuk he, azaz az étrenddel, az ivóvízben, közvetlenül a szájüregbe helyezve vagy fogyasztását szabadon választhatóan biztosítjuk. Találmányunk bemutatásánál „élőlény’' és .„állat” kifejezésen az állatvilág melegvérű élőlényeit érdük, amelyek homeosztatikus mechanizmussal rendelkeznek, ide fertoanak az emlősök és a madarak, előnyösen az ember közelében élé állatok és a haszonállatok, továbbá az emberek. Az ember mellett élő állatok például a kstyafelék, mint a kutyák. a macskáié lék, például a macskák és a lovuk, haszonállatok például a sertés, a marha, a birka és hasonlók. Az élőlény előnyösen emlős. Az emlős előnyösebben emberrel együtt élő állat vagy egy haszonállat.
Az orális dőzisforssák jellemzően tabletták, porok, több részből álló készítmények (granulátumok), kapszulák, rágótabletták, -szopogatőíabletták, filmek vagy tapaszok lehetnek. Az orális folyadék (például félig szilárd; és koiioídálís formák) jellemzően oldatok, efisírek. gélek, smny-k. folyadékkal, töltött rágótabletták és hasonlók lehetnek. Egyéb orális formák, amelyekben a hatóanyag- folyadékban vagy félig szilárd hordozó fázisban, például szoszpenziöbaa szuszpendálva van, szintén használhatók.
2Ö
A találmányunk szerinti vegyületeket tartalmazó orális szilárd, folyékony és szuszpsruió fonnák közöl előnyösek azok, amelyek az állatoknak történő beadásnál rugalmasságot biztosítanak, ahol s beadási eljárás könnyű és a dózis pontosan és rugalmasan szabályozható a terápiás szükségletnek megfelelően. Ilyen formák például a tábletta-készitoésyek, az oldatok (és as itt ismertetett hasonló fomták) es a szuszpeaziók. Ezekben a példákban a dózis az orális beadásnak megfelelően könnyen szabályozható. A megfelelő mérőrendszer (azaz például a kalibrált fecskendők) különösen oldatok és szuszpenziók esetén használata nagy rugalmasságot biztosít a dózis meghatározásában, ami soegkönnyld a különböző áózlsigényö, különböző méretű állatitoknak vagy különböző állatfajoknak és tajtéknak történő beadást. Ezen túlmenően az emliteti formákbmr alkalmazott ízesitő/fogyaszthatóságoí elősegítő szerek és/vagy áilagjavitók elősegítik a teierálhatőságot és azt, hogy az állat törje a beadást, ami különösen előnyös állatok hosszú időn át végzett kezelése esetén.
A találmányunk szerinti vegyületek parenterális úton is beadhatók. Parenterális kifejezésen ebben az esetben az összes olyan utat értjük, amely sem a sxájüregen keresztül történik. A íaiáforányunk szerinti vegyüljek esetében a parenterális ót előnyösen tóplkálrs vagy íranszdermáíis, rektális, vaginái is, nazális, inhalálással vagy injekcióban történő beadást jelent (azaz olyan beadást, amelynél a korhatáron történő áthatoláshoz egy tűre vagy tű nélküli eljárásra van szükség, ide értve az inplantátumokat és a tartályokat Is). Ezen beadási utaknak megfelelő készítmények szokásos gyógyszerészeti és állatorvosi gyakorlatban eltórierk eljárással állíthatók elő, amelyekre szemléltető példákat mulatunk be az alábbiakban.
A találmányunk szermti vegyületeket tartalmazó készítmények közül különösen előnyösek az orális szilárd formák, amelyekre példákat mutatunk be az alábbiakban, ezek előnyösen tabletták, porok vagy granulátumok, amelyek jellemzően csak a bstöanyagölkajt tartalmazzák előnyösen adalékanyagokkal és adtuvánsokkal kombinálva,
Találmártyurtk egyik kiviteli alakjában a gyógyszerkészítmény egy, a találmányunk szerinti vegyületek amelyet „hatóanyagnak’' is nevezünk, tartalmaz a készítmény tömegére számítva jellemzően 50 főraeg%-nál kisebb memryiségben, -előnyösebben lö tömeg%-aál kisebb me-myiségben, körülbelül 2,5 tösieg% mennyiségben, gyógyászatiiag elfogadható hordozóval együtt. Egy előnyős, kiviteli alakban a készítmény túlnyomó része töltőanyagokat, hlgiíószerekei, dlszintegtattsokat, sikosftó szereket és adott: esetben ízesítő szereket tartalmaz. Ezen adalékanyagokat tartalmazó készítmények a szakirodaiotnhí® jól ismertek. Találmányunk egyik kiviteli alakjában a töltőanyagok/ hígitószerek előnyösen az alábbiak közül kettő vagy több keverékét tartalmazzák.: avscel, mimmé laktőz (az összes típus), keményítő és dikalclunr-ibszfát. A készítmények előnyös kiviteli alakjában a tőkőanyag/hígitószer keverék jellemzően a készítmény tömegének kevesebb, mint 98 %-át, előnyöse» kevesebb, -ntet 95 %-ál, például 93,5 fo-át teszi ki. Egy előnyős kiviteli alakban a diszintegránsak például Ac-di-sol, Exptob™, keményítő vagy náírium-lauril-szulfát (SLS), amely nedveskőanyagkéni Is ismert. Egy előnyösebb kiviteli alakban a töltöanyag/higítószer keverék mennyisége általában a készttnrénv tömegének kevesebb, mint 10 %-át, előnyösen kevesebb, mint 5 %-át és egy különösen előnyös kiviteli alakban körülbelül 3 %-át teszi ki. Egy különöseit -előnyösen kiviteli alakban a slkositószer magnóziutn-szíearáf. Egy előnyös kiviteli alakban a magnézium-sztearát a készítményben körülbelül 5 %-nál kisebb mennyiségben és előnyösen körülbelül 3 %-nál kisebb mennyiségben, még előnyösebben körülbelül 1 % mennyiségben, vars jelen. A síhosítószer előnyösen a készítmény kevesebb, sülni 60 %-ái, előnyösen kevesebb, márt 40 %~át és legelőnyösebben körülbelül lö % és körülbelül 20 % közötti hányadát teszi ki, A találmányunk szerinti vegyűieteket tartalmazó tahlertákészámények egy különösen előnyös kiviteli alakját a 10. táblázatban mutatjuk be.
·> <
A találmányunk szerinti készítmények például tabletiák. Egy előnyös kiviteli alakban a tablettát a kővetkező eljárások egyikével állójuk elő: közvetlen préselés vagy nedves, száraz vagy olvadékban végzett granulálás, olvadék fogyasztási eljárás vagy extrudálás.. Egy másik kiviteli alakban a íaláhaásyunk szerinti készítmények tafeletís tttagja egy- vagy többrétegű lehet és a szakirodalomban Ismert megfelelő külső bevonattal látható el.
A találmányunk szerifoí készítményekből készült orális folyékony formák előnyösen oldatok, amelyekben a hatóanyag teljesen fel van oldva. Egyik kiviteli alakban az oldat a hatóanyagot és egy, orális beadásra alkalmas, a gyógyszerészeiben alkalmazott oldószert tartalmaz. Egy előnyös kiviteli alakban az oldószer olyan oldószer, amelyben a találmányunk szedőt!· vegyületek jól oldódnak. Egy előnyösebb kiviteli alakban, az. oldat oldószerként pobetiléu-glikoít, polipropslén-glíkolt, ehető olajokat vagy glkeríi- és glicerid-alapú rendszereket tartalmaz. Egy előnyösebb kiviteli alakban a glicersl- és glicend-aiapó rendszerek a következők közül választott anyagokat tartalmaznak: Captes .355 EP. Crodamoi GTC'/C Liforafoc C'C, triacetin, Capmtd CMC, Mlgyols (812, 829, 840), tabmíil M1944CS, Peoeol vagy Maisme 35-1. Ezen anyagok pontos mennyiségét és a kereskedelemben való beszerezhetőségét a 11. táblázatban mutatjuk be. Ezek az oldószerek a készítmény túlnyomó részét, azaz 51) lömeg%-nál nagyobb, előnyösen 80 íömeg%-uál nagyobb részét, például 95 íömeg%-áí és még előnyösebben 99 %-nál nagyobb mennyiségét alkotják. Egy előnyős kiviteli alakban sz tódat egy adjuvánsí vagy adalékanyagot Is tartalmaz. Egy előnyös kiviteli alakban az adalékanyag vagy aájuváns egy izelledo anyag, egy legyaszthafóságot elősegítő anyag, egy ízesítő anyag, egy aniiostidámt, egy st&bílizátor, egy állagmódosító, egy viszkozitás módosító vagy egy oldódást elősegítő szer.
Találmányunk egyik megvalósítási trtódja a találmányunk szerinti vegyületek előnyös orális folvadékfotmájának előállítását^ vonatkozik (lásd' a Cyógyszetkészlttnéoy című részben), ahol az egyes előnyös· komponenseket. adott esetben, mechanikus vagy uitahangos kezeléssel keverjük össze egy előnyös hőmérséklettartományban, az oldódási sebesség szempontjából előnyös módon,
A íalálmáaytruk szentül vegyületek gátolják vagy csökkentik az Apó E kiválasztást, valőszíoiileg az MTE gátlásával, habár lehet, hogy más mechanizmusok ís szerepet játszanak. A vegyületek bármilyen betegség vagy állapot kezelésére alkalmasak, amelyben aat Apó B, a. szérum-koleszterin ésávagy a. trigbeená-sztníek magasak. Tehát. a találmányunk szerinti lsészítmények olyan állapotok kezelésére alkalmasak, mint az ateroszklerózis, a hasnyálmirigy-gyulladás, az elhízás, a híperkoteszterolémía, a hiperirigíkeritiémí&, a híperiípídéoüa és a cukorbetegség. Tehát találmányunk olyan gyógyszerkészítményekre vonatkozik, amelyek gyógyászaíil&g hatásos mennyiségű találmányunk szerinti vegyületet tertakoaxnak, beleértve ezek szte.roszotnereit, gyógyászatífog elfogadható sók és szolváljait is, egy gyógyászatilag elfogadható higitószerrel vagy hordozóval összekeverve.
Találmányunk kiterjed egy élőlény Apó B kiválasztásának gátlására vagy csökkentésére, amelynek során az. ilyen kezelésre szoruló élőlénynek egy a találmányunk szerinti vegyöietnek vagy sztereoizomeréeek vagy gyógyásaatüag elfogadható sójának, vagy szolvásjánok Apó 3 kiválasztás gátlásához vagy csökkentéséhez szükséges mennyiségét. adjuk be. Találmányunk kiterjed egy állapot, otegpedíg ateroszklerózis, hasnyálmirigy-gyulladás, elhízás, biperkolesztemlémía, hipertrigheertdémta, biperlipidémia vagy cukorbetegség kezelésére alkalmas eljárásra ís, amelynek során az ilyen kezelésre szoruló élöléoyuek egy (I) általános képletö vegyület vagy ennek szteroizomere. gyógyászstilag elfogadható sója vagy szoívátja gyégyászaülsg elfogadható hatásos mennyiségét adjuk be. Az említett állapotok előnyős afosoportjáí képezik, a következők: ateroszklerózis, elhízás, hiperkoleszterolénúa, lúperírigheeridémia, hiperlipídémia és cukorbetegség.
Találmányunk egy másik megvalósítási módja cukorbetegség kezelésére vonatkozik, amely elégtelen gtüfcöztOísmnclával, lazalín rezisztenciával. inzulin függő cukorbetegséggel (1. típus) es nem-inzulinőíggő cakorbetegségge! fNIDDM vagy íl. típus) társul. A cukorbetegség kezelésélje beleértendők a cukorbetegség kompbkáciös:, mint a neuropátía, a aefropásis, a retinopátia svagy a hályogok,
A cukorbetegség ágy kezelhető, hogy egy (E típusú vagy 11, típusú) cukorbetegségben, inzulin rezlsztaniábam elégtelen glükőziolcranciábaa vagy a cukorbetegség komplikációiban, például sreuropátiáhaa, nefropátiábaíg reíínopátíáhan vagy hályogtól szenvedő élőlénynek egy, a találmányunk szerinti vegyidet gyógyászati.lag hatásos mennyiségét adjuk be. A cukorbetegség úgyis kezelhető, hogy egy találmányunk szerinti vegyületet cukorbetegség kezelésére használható egyéb anyagokkal -együtt adjuk be, A találmányunk szerinti készítménnyel kezelhető cukorbetegség előnyösen 11. típusú- cukorbetegség.. Ezes túlmenően az élőlény, előnyösen macskaféle, előnyösebben a macskaféle egy macska.
Találmányunk k iterjed tehát egy Ilyen kezelésre szoruló élőlény 11 típusú cukorbetegségének kezelésére, amelynek .során az élőlények egy (1) általános képlet» vegyidet, vagy esnek sztereeízomere, gyógyászatija.!* .elfogadható sója vagy szolvátja terápiásán hatásos mcm-yiségét adjuk be..
Találmányunk kiterjed egy Ilyen kezelésre szoruló élőlény 11, típusú cukorbetegségének kezelésére is, amelynek során egy (!) általános képíetö vegyidet, sztereóizontere, gyögyászatilag elfogadható sója. vagy szolvátja. gyögyászatilag hatásos mennyiségét 11, típusú, cukorbetegség kezelésére alkalmas egy vagy több további szerrel kombinálva adjuk be.
A cukorbetegség kezelésére használható szerek jellemzően sz inzulin és inzulin analógok (például I.ysPro inzulin); GLP-i (7-37) (tasuíiaöopio) és GLE-l (7-36)-(4¾ szul.fonil-karbamidok és analógjaik: klórproparnití, glibenklamid, tolbutamid, tolazamid, scefohexanud, Glypizide'A giimepirid, repaglmíá.
megllíimd; biguamdok: metíbrmm, fenfortmn, bufornüm α-2-antagomták és mtiáazolmok: midaglizol. izaglídol, deriglidoí, idazoxam eíároxar·, íloparoxan; egyéb iazulís szekretanalógok; íínogliríd, A-4166; ghtazosok: cigi házon, pioglltazon, engiitazon, troglhazert, áargfóazoa, SRL49653; zsírsav oxidációs inhibitorok; klomoxír, etomoxir; o-glükozidáz jtátfottórck: akarhóz, migliíok emiglítát, vogübőz, MDt-25637, camigüböz, MDk-73945; S-agonisták: BEL25T35, BRL 37344, Ro 16-8714,. ÍCID7Í14, CL 316243 ; foszfodiészteráz inhibitorok: 1.-38639$; lípidcsökkemo anyagok: beníTuorex; elhízás elleni szerek: fonöuoraaún és orlisztág vanadát és vanádiurn komplexek (például Naglivad1') és peroxovanádinm-kortrplexek; nudlin antagonisíák; glükagon autagonisíák; glükoneogenézís inhibitorok; szomatosztatin analógok; antilipolkikus szerek: nikotinsav, adphnox, WAG 994; és glikogétí-lószforlláx inhibitorok, például a WO 96/39385 és a WO 96/39384 nemzetközi közzétételi Írathat) ismertetettek. A találmányunk szerinti vegyaielelíkel 'kouxbiuálva alkalmazhatóak még a pratmiintíd-aeeíáiok (S'ymlia™) és a saíeglinid. Bármelyik, anyagkorofeínáció a len; ismertetett módon adható be.
Találmányunk kitérted egy élőlény elhízásának kezelésére is, amelynek során az ilyen kezelésre szoruló élőlénynek egy béi-MTP-szelektiv vegyület hatásost mennyiségét adjuk be, ahol a bélzsír-ahszorpciót gátló vegyület ED™ értéke legalább 5-ször kisebb, mint a szérom-triglíceriáek csökkentésére alkalmas vegyület LDso értéke. Egyik kiviteli alakban a bélzsir-ahszorpció gátlására vonatkozó £B>5 érték legalább lő-szer kisebb a szénun-tríghcerid csökkentő hatású: vegyidet ED™ értékénél. Egy másik kiviteli alakban a vegyület bélzsir-abszotpcló gátlására vonatkozó ED25 érteke legalább SÖ-szer kisebb,. mini a. vegyület szémm-trígífccrid csökkentésére vonatkozó ED>.< értéke.
Egy másik .kiviteli alakban a béi-MTP-szelektív vegyüld egy (1) általános képletö vegyüiéí vagy egy (1) általános képletö vegyüld egyik kiviteli alakja, előnyős kiviteli slakjfe előnyösebb kivitelt alakja vagy különösen előnyös kiviteli alakja.
A jelent leírásban: „szelektivitás kifejezésen azt értjük, hogy egy vegyölet egy első vizsgálatban nagyobb hatást mutat összehasonlítva ugyanennek a vegyüleínefc egy második vizsgálatban matatott hatásával. Találmányunk fenti kiviteli alakjában az első vizsgálat a vegyüld béizs ír-abszorpciót gátló képességre és a második vizsgálat a vagyaiét szénim-tóglioerid csökkentő képességére vonatkozik. Egy előnyös kiviteli alakban a vegyütet bélzsir-sbszorpciot gátló képességét a vcgyőletaek egy hétesir abszorpciós vizsgálatban meghatározott ED25 értékével mérjük, ezáltal a vegyület nagyobb hatása egy kisebb EDj* abszolút (számszerű)- érték, meghatározását eredményezi. Egy másik előnyös kiviteli alakban a Vegyütet szérmn-iriglleértei csökkentő képességét a vegyület szérum-ttiglteerld vizsgálatban mutatott ED25 értékével határozzuk meg, Ebben az esettet is a vegyidet szérte-tríglicend csökkentésére vonatkozó vizsgálatban mutatott nagyobb hatása kisebb abszolút (számszerű) k.D->s érték meghatározásai eredményezi. Az alábbiakban szemléltető példát mutatunk he mindegyik vizsgálatra, azonban természetesen találmányunk oltalmi körébe tartoznak egy vegyüld bóízstr-íibszorpció gátlásában mutatott hatékonyságának meghatározására és egy vegyidet szérum-öiglleerid szint csökkentésében mutatott hatékonyágának meghatározására vonatkozó bármilyen vizsgálatok is.
Egy különösen előnyös kiviteli alakban a bébMTk-szelektív vegyület egy (I b) általános képletö vegyölet, amelynek képletében X* jelentése N(R4) általános képletö csoport vagy oxigénatom. X jelentése CiH) képletö esoport; s, n és p értéke egyformán Ö; R4 jelentése hidrogén- vagy klőratom; R4 jelentése metiiesopon; R' és R<! jelentése egyformán hidrogénatom; R’® jelentése fenilcsoport (amelynek szénatomjai Γ-6 számozásnak), amely 4’-helyzetben triíluor-metíl-csoporital helyettesített, vagy Rh! jelentése 1-6 szénatomos alkoxicsoport; B?' .jelentése hidrogénatom vagy meőtesoport és R7 jelentése 1-6 szénatomos alkil- vagy benzifeseport, ahol a nenzilcsopert adott eseibea l-ő szénatomos aikil- vagy 1-6 szénatomos alkc-xisseporttal helyettesített.
A taíáitiiányunk szertó vegyületek más gyógyászati hatóanyagokkal együtt is használhatók, ilyenek például egyéb lipiácsökkentő hatású szerek. Ilyen anyagok például a köleszíerol biosziufezis Inhibitorok es a koleszterol abszorpciós inhibitorok, különöse® a HMG-CoA reduktáz Inhibitorok és a HMG-CoA. szhstáz ishibitorok; a HMG-CoA redufctáz géíí-expresszős inhibitorok; a CETP inhibitorok; az epesav szekveszttáttsok; iibráfok, a koteszterol abszorpciós inhibitorok; az ACAT inhibitorok, a szkvaién szintetaz inhibitorok, az monesrélö gyanták, az aníioxidánsok és a niacín. Egy kombinációs kezelés soráa a találmányunk szerinti vegyülsteket és az egyéb hatóanyagokat sz élőlényeknek (például embereknek) szokásos módos -adhatjuk be.
Találmányunk kitetted az atoroszkterőzs; a hipertrigifeeridémia mellett. toásodlagosms jelentkező hasayálmirtgy-gyulladás; a hipergfikémia kezelésére, 1) az étrendben szereplő zsír abszorpciójának az MTP gátlásával történő csökkentésével, 2) a triglicerldeknek az MTR gátlásával történő csökkentésével vagy 3) a szabad zsírsavak abszorpciójának az MTP gátlásával történő csökkentésével az ilyen kezelésre szoruló élőlénynél, amelynek során az élőlénynek az (1) általános képletű vegyület gyógyászatilag hatásos mennyiségét adjuk be.
ÓT
Találmányunk kiterjed egy gyógyszerkészítményre Is, amely a) egy első vegyület gyógyászatilag hatásos mennyiségét tartalmazza, ahol az említett első vegyület egy (í) általános- képletű vegyület vagy annak sztereoizomere, gyógyászatilag elfogadhat» sója vagy iüdrátja; b) egy második vegyület gyógyászatilag hatásos mennyiségét tartalmazza, ahal a második vegyület egy köteted abszorpciós inhibitor, agy CETP inhibitor, egy HMG-CoA. rednktáz Inhibitor, egy HMG-CoA szinsáz inhibitor, egy HMG-CoA reáoktáz gén-expressztós inhibitor, aiaein, egy antioxídáns, egy ACAT inhibitor vagy egy szkvaién szintetáz. inhibitor; és-c) gyógyászatilag -elfogadható hordozót vagy hígítőszert tartalmaz. Taláiaíátíyunk egy előnyös kiviteli alakjában az. említett második vegyület lovasztadu, ssintvasztatin, pravasrtatin, fhtyasztatin, atorvasztatin vagy rivaszí-ttíit Találmányunk egy előnyösebb kiviteli alakjában az említett második vegyület atorvasztatia.
Az alábbiakban részletesen ismertetjük az egyes koleszterol abszorpciós inhibitorokat és koleszterol hioszintézis inhibitorokat. Egyéb koleszterol abszorpciós inhibitorokat is ismertettek a szakirodalomban (például a WO 94/00480 számú nemzetközi közzétételt iratban).
A találmányunk szerinti kombinált i&nipiáhaa második vegyidéiként bármilyen HMG-CoA reduktáz inbibiter alkalmazható. A HMG-CoA reduktáz inhibitor kifejezést olyas vegyüíetre használjak, amely gátolja a bidroxiöteti5-glut3ril--koe«zhT: A mevalonsavvá történő biírmszformációját, amelyet a HMG-CoA .reduktáz enzim katalizál, Ezt a gátlást a szakember könnyen meghatározhatja a szakirodalomban ismert szokásos eljárásokkal (Methods of Bnzymolegy; 71,455-509 (1981) továbbá az ebben idézet hatok.]. Számos ilyen vegyületet ismertetünk az alábbiakban. A 4 231 938 szarná amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban (amelyet itt referenciaként adunk meg) bizonyos, az Asperglllus genns-hoz tartozó mikroorganizmus tenyésztése atáa izoláltak, mint a lovaszta-tín. A.4 444 84 szarná amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban (amelyet itt referenciaként adunk meg) a lent említett vegyületek szintetikus származékait ismertették, mint a szinvasztatia. Ezen túlmenően a 4 739 073 számú tnnmkai egyesült .államokbeli szabadalmi leírásban (amelyet itt referenciaként -adunk meg) bizonyos helyettesített indel-származékokat ismertetlek, mint a ftevssztatin, A 4 346 227 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (ssselyet itt referenciaként adunk meg) ML-236B .származékokat ismertettek, mint pravaszíatín. A 0 491 226 számú európai szabadalmi leírásban bizonyos piridildíhidroxi-hepíén-.savaka? ismertettek, mim a rivasztatín, A 4 647 576 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi kórósban (amelyet referenciakén adunk meg), bizonyos 6-(2-(helyettesítet pírról-1-il)alkii]pirar;-2~onok:tt ismertettek,, mint az atorvasztatin. A szakirodalomban egyéb HMG-CoA reduktáz inhibitorok is ismertek.
A találmányunk szerinti kombinált terápiában bármilyen HMG-Co A színid?, inhibitor is használható, HMG-CoA szintez inhibitor kifejezésen olyan vegyületet ériünk, amely gátolja a ludroximetilgltúmil-koenzím A ac-etil-koenzim A-ból és acetoaceül-koenzim Á-ból végbemenő biosziatézlsét, amelyet a HMG-CoA sziutez enzim katalizál, Ezt a .gátlást a szakember könnyen meghatározhatja a szakirodalomban ismert szokásos eljárásokkal [Methods of Enzymology; .35, 155-169 (1975) és Methods of Enzymology;. 110. 19-26 (1985), amelyet itt referenciaként adunk meg]. Számos ilyen vegyületet ismertetünk az alábbiakban.. Az 5 Í2Ö 729 számú amerikai egyesült államokbeli. szabadalmi leírásban (amelyet itt referetxáakéut adunk meg) bizonyos S-foktám-származékokat ismertettek. A 5 064 856 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban (amelyet ni referenciaként adunk meg) bizonyos spiro-iskton-szármszékokal ismertettek, amelyeket MF5253- mikroorganizmnsok tenyésztésével áhítottak elő. A 4 847 271 számú amerikai egyesül? államokbeli szabadalmi leírásban (amelyet itt reterenelakóni adunk meg) bizonyos -oxetán-szánnazékokaí ismertettek, mim a 11-1325 •hldroximetíM-oxo^-oxetailj-S^Jdrimeri^^-uodekadiénsav-szártBazékok:. Más KMG-CoA sziníáz hthibl•torok-ss ismertek.a szakirodalomban,
A találmányunk -szériád kombinált terápiában bármilyen olyan vegyület használható második vegyületként, ameiv csökkenti a MMG'-CoÁ reduktáz génexpresszíót Ezek az anyagok olyan HMG-CoA reduktáz transzkripciós inhibitorok lehetnek, amelyek gátolják: a DNS vagy transzlációs inhibitorok transzkripcióját, amely megakadályozza a .RMG-CoA reduk.tázt kódoló mRNS rendijévé történő transzlációját
Ezek az inhibitorok vagy közvetlenül befolyásolják a transzkripciót vagy a transzlációt vagy bítranszformációvai a fenti tulajdonságokat mutató vegyütesekké alakulhatnak ás a koleszterol bíosziatézis kaszkád egy vagy több enzime útján vagy egy, 3 fenti hatást mutató izoprém meíabolit felszaporodását válthatják ki. Ezt a szabályzást a szakember könnyen meghatározhatja a szakirodalomban ismert szokásos eljárásokkal [M ethods of Enzymology; 1K>, 9-19 (1985)]. Számos ilyen -vegyületet ismertetünk az alábbiakban, azonban egyéb, KMG-CoA géncxptesszíó inhibitorok is ismertek a sza-kirodalomhan:. Az 5 041 432 amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban (amelyet itt referenciaként aduját meg) bizonyos 15-ös helyzetben- helyettesített lanoszteK-sí-szá-rsnazékokat ismertettek. Egyéb, a HMG-CöA reduktáz bioszintézisét elnyomó oxigénl&rtaimú szteroidokat ismertetett Mercer, E. 1. forog, Up. Rés,; 32. 357-4lő (1993)].
A találmányunk szerinti kombinált terápiában második anyagként hshrafiyen olyan vegyidet használható, amely CET? inhibitor hatást mutat, A CET? inhibitor kifejezést, olyan vegyületekre használjuk, amelyek gátolják különböző fcoleszteril-észterek és triglíeerídefc nagy sűrűségű lipoproísintől (HDL) kissőröségö iipoprotem.ehez(LDE) és nagyon kis sűrűségű- lipoproteioekhez (VLÖL) való kofészteni-észter tnmszíérprotein (CET?) által közvetített transzportját. Számos ilyen vegyületet Ismertetünk az alábbiakban, azonban a szakember számára más C.ETE inhibitorok is ismertek.. Az 5 512 548 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban (amelyet irt referenciaként adunk meg) bizonyos CET? inhibitor hatású polípeprid-azármazékokat ismertettek, emellett a szakirodalomban a koíesztert-l-észter bizonyos CETP-inhibi-tor rozenoöolakioo-származskait és foszfáttartahnú analógjait ismertették [I. AöílbioL 49(8), 815-8 lő ·( 1996} ésB-ioorg, Med. Chem. Léte; 6, 1951-1954 (1996)},
A találmányunk szerinti kombinált terápiában bánihlyen ACAT inhibitor használható második vegyületként. ACAT inhibitor kifejezéseit olyan vegyületet értünk, amely gátolja az étrendben szereplő koleszterol acil-CoArkolaszt-erol-acitetaszferáz enzim útján bekövetkező sejten belüli észterezódését, Ezt a- gátlást a szakember könnyen meghatározhatja a szakirodatomban ismert szokásos· eljárásokkal, amilyet például- Heider és munkatársai ismertettek [Journal of Lipid Research: 24, ; 127 (1983)j. Számos ilyen vegyű-let-et ismertetünk az alábbiak, azonban egyéb ACAT inhibitorok is ismertek .az szakinxialombmt.
Az 5 516 379-számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban: (amelyet itt referenciaként adunk meg) bizonyos katboxí.-szulfonáíofcal ismertettek, emellett -a WO 96/26948 ds a WO 90/10559 számú nemzetközi közzétételi iratban ACAT inhibitor hatású karbamid-származékokat ismertettek.
A találmányunk szerinti kombinált terápiában második vegyidéiként bármilyen vegyület használható, amely -szkva-lén szín-tetéz: inhibitor hatást mutat. A szkvalén- sziatetáz inhibitor kifejezést olyan vegyületekre használjuk, amelyek gátolják két farneszilpirefószfat molekula .szkvafénné- történő kondenzációját, amely reakciót a szkvalén szintetaz enzim katalizálja. Ezt a gátlást a szakember könnyen meghatározhatja a szakirodalomban ismert szokásoseljárásokkal [Nfeihods of Enzymology 15, 393-454 (1969): és Methods of Enzymology 118, 359-373 (1969), amelyet itt referenciaként adunk. meg]. A szkvalén szintetóz inhibitorokról összefoglaló/0 munkát ismertették a szakirodalomban {Cnnr. Qg. Ther. Patenis; 861-4 (1993)]:. Á 0 567 Ö26 Al száma európai szabadalmi leírásban bizonyos 4,l-benzoxa2ep®-számazé&oka-i mír·!: szkvalétt szí'rrtetáz inhibitorokat, továbbá •ezek hiperkolesKterolénúa kezelésében és gomfeaellenes szerként alkalmazását ismertették, A 0 645 378 Ál szárná európai szabadalmi leírásban 7- és 8-tagö teerociklusokat átírd. szkvaléu szmteíáz inhibitorokat és ezek luperkoieszterolémia és gosn&áa fertőzések kezelésében és megelőzésében való alkalmazását ismertették. A 6 645 377 Al számú európai szabadalmi leírásban bizonyos beszosazepin-szánmzékokat mint szkvalén szintetáz inhibitorokat ismertettek, amelyet btpetkoleszterolémia és szív-koszorúér szklerózís- kezelésére ab kabnasak. A 0 6-1:1 749 A l szánni európai szabadalmi leírásban bizonyos, ateroszklerőzás kezelésére alkalrnas helyettesített ammcmv-származékofcst írtak le. A (5: 705 607 A2 számú európai szabadalmi leírásban bizonyos kondenzált 7- vagy 8-tegá heterociklusos vegyuletefeet ismertettek, amelyek tmttfóperírígHceddémiás szerként használhatók. A WO 964)982? számú nemzetközi, közzétételi iratban bizonyos koíeszterol abszorpciós irslúbi·tor és koleszterot bioszintézis inhibitor kombinációkat ismertettek, mint a beözoxttzepin-sztsrtnazékok vagy abeozotíazepío-szánnazékok. A 0071 725 Ai számú európai szabadalmi leírásban bizonyos optikailag aktív vegyületek, például piazrtnakoleszróroi és triglicerid csökkentő hatású benzoúíazepin-származékok előállítását ismertették.
Találmányunk kiterjed elhízott élőlények kezelésére is, amelynek során a elhízott élőlénynek egy találmá-nyunk szerinti vegy&leíeí egy másik elhízás elleni szerre! kombináltan. adunk be,
A másik elhizásellenes szert előnyösen th-adreoerg receptor agonísta, kolecisztokmitt-A (CCK--A) agomsta moaoanaa újraí'elvétel inhibitor (itélááal sziimtranúrs), szimpatourénetikos szer, szerotonmerg szer (például fenfluraann vagy dexfeofhuramm), dopamm agonistt· (például brómkriptín) melanoeita stimuláló hormonreceptor agosísta vagy misnetifcum, meteoeita stimuláló hormoareeepto? analóg, katmabíónid receptor smtagornsta, melanin koncentráló- hormon t-ntagornsta. leptin, leptin analóg, leptin receptor agonista, galsnin •antagonista, lipáz inhibitor (például orfisztát), feombeszm agonista, neuropeptid-Y agonista, példán! NPY-J vagy NFY-5, tirontltneíikus szer, dehídroepiaadres^eron vagy analógja, -gtékokortikoid agomsta vagy aaíttgonisía. orexíu- receptor antagonista, urokortínkötö protein anlagemsta, gíükagonszerü pepiid-1 receptor antagonista vagy eiíiáris ucurolróf faktor, például Axokme- vagy humán agudvai rokon protein (zkORF) adagon isía. A szakember számára egyéb elhizóselletres szerek is ismertek vagy ismerhetők' meg a jelen leírásból.
Különösen előnyös: elhízáséi lenes szerek a következők; szihuiramio, fenfluramio, dcxíénEuramín, brómkriptim penlermín, etedrín, leptin, temlpropaool-amln, pszeudoefcdria, 54~(2-(2-i6-affiínopiridiri-3-íl]:-2|R)-hidrosieúiamlno)etoxi]fíínilj ecetsav, 14-(2-(2-[ó-amiHopúidia~3“il]~2(R)-hkks>sieti-lamírm)etosil· ieníllheszoesav, {4-[2-(2-^6-amiaoptridia-341}-2(R)-htdroxieülamino)etoxilfettil}'propíonsavsav vagy (4-[2(2f6-aoúríopiridin~3Ái]~2(R>iúáreróeíi!ammoteÍoxi]&nox5ieeetsav.
Az: előnyös kiviteli alakokban a másik elhízáséi lenes szer egy másik MTP/Apo B inhibitor, amelyet a következő csoportból választunk: i) I3MS-I97636, amelynek kémiai neve 9-(4-i4-í2,.>-dtlúdre-!-ox<í-IS-izoímío!-2-í.l}-1-piperídsHÍljbutííl-N-p:'opib9H-ihs<sróa-.9-k&rbi>xaínid; 11) SMS-200I5Ö, .amelynek kémiai neve 2-(1-(3,3-dííbniipröpil)-4-piperiáiail]-2,3-ttihiííro-SH-izoirsdol-l-oa; és iii) BMS-2Ö1038, amelynek kémiai neve 9-(4-(4-l2d'4-tríduo!'metilfeníi)bet5Zöilammo]piperidhv 1 -iÍ)buaíf-N-2,2,2-triÖnorvtil)-9-14-fluörén-9-Rarboxanúd; és az i), ii) és iíi) szerinti vegyületek gyógyászatilag elfogadható· sói. Egy másik kiviteli alakban az eibízáseheaes szer!: a ö 584 446 .42' vagy a 0 643 ŐS7 Al számú európai szabadalmi bejeleruésben ismértéiért vegyületek közül választjuk, utóbbi teásban ismertek az (öbla), (Oblfe) és (Öble) általános képletű vegyületeket, melyeket MTP inhibitorokként használtak, ahol a helyettesítők jelentése a 0 643 05? A! számú európai szabadalmi leírásban ínegbatározoít, Egv másik megvalósítási módnál az. elhízáséi lenes szert az 1 099 439 Á2 európai szabadalmi leírásban Ismertetett (Ob2) általános képletű vegyületek közűi választjuk, a képletben L jelentése az 1 099 439 A2 száma európai szabadalmi leírásban meghatározott.
Az 1 099 439 A2 számú európai szabadalmi leírásban ismerteted vegyületek közül előnyösek a 4‘-trifluom!et5Í-bifen!Í-2-karbonsav-(2-butll-l,2,354~tetfohídroizokinolin-6-íi)-asr5Íd és a 4’-trífluormetil-bifeml-2~karbonsav-j2--(2-acetliaminoetíi)-l,2,3,4-tet;ahidroizokír!olm-Ő~irj-amid.
A fenti vegyületek előállítására vonatkozó eljárások & szakirodalomban Ismertek, ezeket például a fentermint a 2 408 345 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint állíthatjuk elő, a szibutramint a 4 939 629 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban, az orlisztátot a 4 598 089 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban, a fenfíurammt ás a dexfenrlummin a 3 198834számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban, a brótnkriptint a 3 752 814 és a 3 752 888 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban és a fent megadott helyettesített, aminoptrídin-származőkokat a WO 96/35671 számú nemzetközi közzétételi iratban ismertetett eljárás szerint állíthatjuk elő, ezen publikációk tartalmát itt referenciaként adjuk meg,
A szakember számára nyilvánvaló, hogy bizonyos, a találmányunk oltalmi körébe tartozó vegyületek aszimmetrikusan helyettesített szénatomot tartalmazhatnak és így optikailag aktív és racém formákban létezhetnek és/vagy izolálhatok. Ezen túlmenően bizonyos vegyületek polimorfizmust mutathatnak. Találmányunk magában foglalja bármelyik és az összes racém, optikailag aktív, polimorf és sztereoizomer tormákat, továbbá ezek keverékeit, amelyek a fent említett állapotok kezelésében hasznos tulajdonságokkal bírnak, ezen optikailag aktív formák előállítása a szakirodalomban ismert (például a racémfortuák átkristályosítási eljárásokkal történő rezolválása, optikailag aktív kiindulási anyagokból történő szintézise, királis szintézise vagy kromatográfiás elválasztása királis állőfázís alkalmazásával), továbbá az itt említett kezelési eljárások hatékonyságának meghatározása az alább ismertetésre kerülő standard vizsgálatokkal,
Taláimáttyunk teljes feltárása céljából mellékeljük az alábbi ismertetést és szemléltető példákat, amelyek találmányunk egyes kiviteli alakjaira vonatkoznak, azonban találmányunkat nem kívánjuk az ezekben foglaltakra korlátozni. Az ,,(íj általános képletS vegyületet tartalmazó gyógyszerkészítmény·' kifejezésben szereplő „(I) általános képiéin vegyület kifejezés például magában foglalja a vegyület generikus leírása mellett a vegyületek összes kiviteti alakját, előnyös kiviteli alakját, előnyösebb kiviteli alakját és különösen előnyős kiviteli alakját, továbbá az alábbi példákban ismertetett vegyületek mindegyikét
A mellékelt ábrákat az alábbiakban ismertettük.
Az 1. ábrán a 44, példa eímvegyületének előnyős A formájából vett minta röntgen pordílTrakciós felvétele látható, ahol a minta előállításának körülményeit a 44. példában adjuk meg részletesen, a felvételt réz ajtóddal és változtatható réssel ellátod Siemens D5ÖÖÖ készüléken vertük fel 2-55 ttetnánybsn 0-,02 lépésméreöel, szobahőmérsékleten:
a 2, ábrán a 44, példa szerinti cimvegyület előnyös A tormája differenciál pásztázó kalorimetriával felvett termikus attalízisések eredménye látható, ahol & csúcshőmérséklet 144,068 °C a csúcsmagasság 3,8001 ®W, a csúcsterülete 108,368 ml, Delta fí 3-7,485 ,1/g, kezdete 133,524 °C, az analízist nitrogéngáz áramban végeztük, miötást 1 percig 40 *C-oa tartottuk, majd 40,00 X~ és 200,00 CC közötti hőmérsékleten melegítettük 20 ’XXperc sebességgel, a minta mérete 2,891 mg;
a 3, ábrán a 44. példa cimvegyületének előnyös B termájából vett minta röntgen pordiffeakciős felvétele látható, ahol a minta előállításának körtllnfeayeit a 44-. példában adjak meg részletesen, a felvételt réz anóddai és változtatható réssel ellátott Siemens DSÖÜÖ készüléken vettük tel 2-55 tartományban 0,02 lépésméretíek szobahőmérsékleten:
a 4. ábrán a 44, példa eimvegyületéaek előnyös G termájából vett minta röntgen pördíffrakciős felvétele látható, ahol a minta előállításának körülményeit a 44. példában adjak meg részletesen, a felvételt réz anóddal és változtatható réssel ellátott Siemens D5ÖŐŐ készüléken vettük fel 2-55 tartományban 0,02 Iépésmérettel, szobahőmérsékleten;
az 5, ábrán a 44. példa eimvegyttletének előnyős F formásából vett minta röntgen psrdiftfakeiós felvétele látható, ahol a minta előállításának körülményeit a 44, példában adjuk meg részletesen, a felvétek fémajtóddal és változtatható réssel ellátott Siemens D5ÖÜÖ készülékes vettük fel 2-55 tartományban Ö,Ö2 iépésmérettel, szobahőmérsékleten;
a ő. ábrán a 44. példa (d) lépésének € változata szerint elöállltett l~metil-5-(4’-(triflnormet5l)íi,i’~bsfentlj-2-katboxamidoj-lH~mdol-2-karbonsav-kálinmsó-2,ó hidrát köztitermékböl származó minta röntgen pordif&akeiós felvétele látható, ahol a minta előáll ításának körülményeit a 44. példában adjuk meg részletesen, a felvételt réz anóddai és változtatható réssel ellátóit Siemens D50ÖÖ készüléken vettük fel 2-55 tartományban 0,02 Iépésmérettel, szobahőmérsékleten.
Ataláimányfesztetes^^
A találmányunk szerinti készítményeket és előállításukat az alábbi példákkal szemléltetidk, he kívánjuk szögezni, hogy találmányunkat nem korlátozzuk az alábbi példákban részletesen ismertetett speciális megoldásokra,
Az alábbi ismertetésben a következő- szokásos kémiai és eljárásban rövidítéseket és mozaikszavakat használjuk; Me (metil); Et (etil); EtOAc (etil-acetát): Bn (besrzil); THF (tetrahidroferán); DME (dimetiiformamid); BOC (terc-butiloxikarbonii-védöesoport); DMAF (Ι. Γ-diuietnaíKÍnüpiridm); Ms (metánsznlforúl, mezlí); DÍEA (diizopropileti-lamin); TEA (trifluoreeetsav); DÍBAL (diizohutiiaiumiuium-hidrid); PyBroP (Bróm-trász-pirroSidino-lbszfónium-bexaíluorfoszfát); DEAD (dieíil-azodikarboxíiáí); Ae (acetil); ekv. (ekvivalens); RF (revem fázis); HPLC ínagy felbontóképességű folyadékkromatogteda); TLC (vékonyrétegkrernatográöa). „Víz” kifejezésen - hacsak nincs máshogy meghatározva - ionmentes (az „ásványi sótól mentes’' meghatározás is ismert) nagytisztaságű vizet értünk, amely például ionmenteslteh desztillált vagy íonmentesíteít többször desztillált víz lehet. Az. anyagok előnyösen legalább USB minőségűek.
Az (1) általános képletű vegyüíeteket legegyszerűbben kémiai szak irodalontbaa a hasonló vegyítetek előállítására vottalkozfem a ismert eljárásokkal analóg eljárásokkal állítsuk elő, Az (1) általános képlete vegyültek előállítási eljárására vonatkozó példákat találmányunk további jellemzőiként mutatjuk he és az alábbi eljárásokkal szemléltetjük, amelyekben a generikus csoportok jelentése a korábban meghatározott, hacsak nincs ez másképp feltüntetve. A találmányunk szerinti vegyűietek előállítási eljárására vonatkozó példákat az alábbi 1-3. reakció vázlatokban és az. azt kővető ismertetésben muta^uk be. Az alábbi reakcióváziafokban R3-R'·', R*-Rc, L, X, ZJ és Zz jelentése a fent meghatározóit, hacsak nincs másképp feltüntetve.
Az 0) általános képletű vegyületet általában úgy állítjuk elő, hogy az (A),. (B) és (C) vegyületek közölt atttidkőtésekei alakttusk ki, ahol az (1) általános képletű vegyietekbe» a (B) vegyület a (SÍ) általános képlete vegyültetek lelel meg; ahol 1/jelentése karbonsavcsoport vagy ennek az alábbiakban részletesebben ismertetett aktivált formája, és az atmdkötéseket az (A) általános képletű vegyület 1? csoportja és a -NHR9 általános képlete csoportja között alakítjuk ki, továbbá a (B) jelű vegyület Ls csoportja és a (C) általános képlett! vegyület -NHR5 általános képlete mtacsoportja között alakítják ki, A szakember számára nyilvánvaló, hogy az atniákötések kialakítására vonatkozó eljárások jói Ismertek, és általában alscs jelentősége, hogy melyik, itttüdköiés alakul ki először. Az is természetes a szakember szántára, hogy az (A) és <€) általános képletű vegyületek és a (.8) jelű vegyítetek a kereskedelemben beszerezhetők vagy a szakirodalomban jól ismert anyagok és eljárások, továbbá az itt Ismertetésre kerülő eljárások alkalmazásával könnyen előállíthatok. Például az (A) általános képlett! vegyületet tartalmazó vegyítetek, amelyek képletében X jelentése C(Re) általános képlete csoport és R!ö jelentése fenilcsoport, a kereskedelemben beszerezhetők, ilyenek például a 2~ -btfemlkarbonsav, a ó’-itetetilj-S-bifenilksrbossav és a 4!(tttBuormetil)-2-blfénlikarbonsav. Ezen túlmenően számos plridli-fenil-származék (X jelentése nitrogénatom és Ríű jelentése fenilcsoport) és bipiridH-származék (X jelentése nitrgénato® és R''° jelentése piridilcsoport) is könnyen előállítható, A (B) általános képlete vegyüfeíet tartalmazó vegyületek könnyeit eiöáhlífettók a kereskedelemben beszerezhető indolokból (Bl, .82), benzofblfaránokből (B3) vagy beuzefbjöolenekböl (B3), továbbá az itt ismertetésre kerülő eljárásokkal. A (€} általános képlete: vegyületet tartalmazó vegyületek könnyen előálhthatók a kereskedelemben beszerezhető fenílglícinekböl, amelyekben a -C(Q)NR*R? általános képlete karbamoíl-csoport a fenilgheln karbonsav-csoportja és & -NRftR? általános képlete ammocsoport között képződik. Ezen csoportokra és a közöttük lévő amidkötések kialakítására vonatkozó eljárásokra példákat mutatunk be az alábbiakban. Az alábbi reakcióvázlatokban az 0) általános képletű vegyületek előállítására vonatkozó különböző példákat matatjuk be a fent ismertetett szintetikus prekurzöfekhól kiindulva.
Az 1. reakcíóvázlatban bemutatott eljárás az. 0) általános képlete vegyület előállítására vonatkozik, amelynek során az (ARI} általános képletei vegyületet egy (C> általános képletű amihsai reagáltatjuk, vagy az (A) általános képletű vegyületet egy (BiC) általános képlett! amírmaí reagáltatjuk, a képletekben 1? jelentése karbonsav-csoport, előnyösen aktíváit karbonsav-csoport. Az (I) általános képlete vegyületet mindkét esetben egy amidkötés kialakításával állítjuk elő.
Az (A) és (AB 1) általános képlete vegyületek aktivált karbossav-esoportja szokásos eljárásokkal feőnynyen kialakítható, például ahol L* jelentése -COOH képlete csoport, a szabad savat egy fcarhodlátúdtfcl, például l-(3-dhnetÍlan?ínopropii}-3-£íilkarbodiimid-hidroktóríddal („EDC”) vagy 1,1 v-karbodumidazollal („CDI”) reagáltatjuk. Ha EDC-t használunk, ez előnyösen polimerhez lehet kötve, ahogy· ezt az 5 416 193 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertették. Az amidkötés kialakítására szolgáló isakcsót előnyösen egy megfelelő bázis jelenlétében végezzük. A kapcsolási reakcióban alkalmazott megfelelő bázis például egy polimerhez kötött amin, például egy polimerhez kötött mortelmo-polsztirol. A reakciói előnyösen egy alkohol, például egy M szénatomos alkohol jefenlétében végezzük, mint a métáitok az etanol, a propunol, izopropanol, a n-butanol, vagy a terc-hutanol. Egy ik változat szerint a karbonsavat úgyis nkttválhatjnk, hogy például metilén-kloridhars katalitikus mennyiségű DMF jelenlétében végzett oxalil-klorldos kezeléssel megfelelő savklorlddá alakítjuk át. Az (A), (C), (AB1) es (BiC) általános képlete vegyítetek és ezek szintetikus se prekurzoral és köztitermékei könnyes elöáliíthasök a szakirodalomban az aoridkőíések kialakítására vonatkozóan jól ismert eljárásokkal vagy az Itt Ismertetésre kerülő eljárásokkal.
Az (AB1> és (C) általános képletű vegyületek kőzett: amidkStésoek olyan (AB 1> általános képletű vegyületböl, ahol i?'jelentése karbonsav, történő kialakítására vonatkozó másik példa az (AB!) és (C) általános képierű vegyület és körülbelül 1 ekvivalens FyBroP kombinálása, metilés-kioridhatp amelyet 2-3 ekvivalens díizoproplletil-attim hozzáadása és szohahőínérsékleten körülbelül 36 perc és 24 óra közötti időtartamig végzett keverése követ. Az oldószer elpárologtatható és a termék, vékonyrétegkromatográfiával vagy gyorskromatográfláva! tisztítható etíi-aeetávhexán eluáló oldószer alkalmazásával.
Az. (AB1) és (€) általános képletű vegyületek közötti asnidkoíés kialakítására alkalmas másik eljárás során, ahol Lc jelentése karbonsav-csoport, az (AB1) általános képletű savat először N.Ö-dirnetsl-hidföxilamin-hidrofcíoridsóvai és PySroP-vel keverjük össze rneiilén-klondban, majd duzopropileül-amint adunk hozzá és néhány órán át keverjük, A képződött Μ,Ο-dimetllhídroxii-amíd-származékot gyorskretaatogréfíával tisztítjuk, majd DíBAI-fel kezeljük tetrablroíuránbaü, így állítjuk elő a megfelelő aldehidet (azaz t’: jelentése -€(O)H képletű csoport). Ezután az (AB 1) általános képletű aldehid-származékot raetílén-kiorídban szuszpendáljuk (C) általános képletű vegyülettel és ecetsavval, ezután körülbelül 36 percig keverjük, majd NaB(ÖAc)jS-t és kloroformot adunk hozzá, és az < 1) általános képletű vegyületet a szerves rétegtől például gyorskromatográfíával megtisztítjuk meíanol/kioroform elegy alkalmazásával.
Az 1, reakció vázlatba?; bemutatott eljárás során az, (A) általános képletű vegyületet egy (B1C) általános képletű. ammnal reagáhaíjuk, ahol előnyösen az (A) általános képletű vegyidéinek megfelelő helyettesítők könyvtárát, azaz sz 1. reakcióvázlaíhan bemutatott fenik vagy plridil-karbonsavakat vagy más karbonsavakat használunk. Ebben az esetben a (B l€j általános képletű vegyidet és az (A) általános képletű vegyidéinek megfelelő helyettesítő vagy más karbonsav között egy {1) általános képletű vegyület alakítható ki oly módon, hogy az A helyettesítőt vagy a másik savát egy (B1C) általános képletű vegyületet egy, EDC-t és DMAP-í tartalmazó meillén-kíorídos keverékkel reagálíaijuk, előnyösen szobahőmérsékleten, majd N,N-dímetiieíílén-diamini adunk hozzá, ezután az (1) általános képletű vegyületet megtisztítjuk,
A 2. reakcióvázlatban az(ABl) általános képletű vegyületek előállítását szemléltetjük. A 2., reakcíővázlatbas az (A) általános képletű vegyüfoteí (Bl) általátsos képletű S-amíno- vagy ő-aminoíndol-származékkal, a képletben .1/jelentése karboo$avészter, reagáltatjuk, így' állítjuk elő az (AB 1-e) általános képletű vegyületet, majd az 17 helyettesítőt hídrolizáijuk, így' kapjak az (AB) általános képletű vegyüleíét,, amely Le helyettesítő helyén karboxílcsoportot hordoz, amely a fent ismertetett módon az 1. reakelóváziat szerinti eljárásban közvetlenül vagy aktivált sav formájában felhasználható. Az 17 helyettesítő előnyösen -CÖGR* általános képletű csoport lehet, ahol R4 jeletttése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy ennek helyettesített: változata; R5 jelentése előnyösen metil- vagy' etilcsoport, még előnyösebben etílesoport. Amikor i.e helyettesítő jelentése például -COC1 képletű csoport, azaz savkiorld, az (A) és (Bi) általános képletű vegyületek között! reakciót metilén-klorídban és plrldínhen, vagy egy- előnyös kiviteli alakban a 44, példában ismertetett módon végezhetjük. Az (ABl~e) általátsos képletű vegyületet szokásos mórion végzett hidrolízissel (vagy a védőcsoport eltávolításává·) (ABÍ) általános képletti vegyűlerté alakíthatjuk például oly módon, hogy a vegyület telrahidrofurános és metanoios oldatához vizes Isííum-biároxld-olíiaíot adunk, vagy egy előnyös kiviteli alakban, amelyet a 44. példában ismertetünk, ahol az (AB 1) általános képletű vegyület előnyős szűrési íulajouságckat mutat, például ahol í? jelentése -COOB képletű csoport, a savanyítást emeli hőmérsékleten végezzük, és előnyösen az L£ jelentésében -COO'K’ képletű csoportot tartalmazó termák 2,5 mól hidrát formájában kristályosodik ki.
Az (í) általános képletű vegyületek, ahol a képletben R5® jelentése -GRn általános képletű csoport, előállításának egy másik megvalósítási módja a 3. reakeióvázlatban látható. Ebben az eljárásban az: (A’Bl) és (C) általános képletű vegyületek között amldkőtést alakítok ki, ahol Á’ jelentése az R‘ helyetteshőjével analóg, azzal az eltéréssel, hogy Riö jelentése például aeetíi-esoport vagy egy tioésztercsoport, mint például egy olyan vegyuietnél, mint az aeetííszalídl-Rlond. Ebben az eljárásban az. (A’Bl) általános képletű vegyületet a 2. reakcióvázlatban bemutatott eljárással analóg módon alakítják ki úgy, hogy egy körülbelül 1 ekvivalens (Bl) általános képletű vegyületet (észter torma, azaz .1? helyettesítő a 2-es helyzetben kapcsolódik) és 2 ekvivalens dh'zopropiletíí-aroint metiíén-kíoridban tartalmazó keverékhez körülbelül 1 ekvivalens <A’) általános képlet» vegyületet adunk, majd az (A’Bl) általános képlet» vegyület L* észtereseportját hidrolizáltatjuk, így olyan vegyületet állítunk elő, amelynek képletében tc helyettesitő jelentése karbonsav-csoport és (előnyösen ugyanezen lépés részeként) az (A’) általános képleté vegyület acetii-esoportíát alkohollá hidrolizáltatjuk. Ezután .az (A’Bl) általános képletű alkohol- vagy savszármazekot a lém ismertetett módos (C) általános képletű vegyülettei rengálíatjuk PyBroP jelenlétében, így (A’B IC) általános képletű hidroxilcsoporttal helyettesített vegyütetet állítunk elő, amelynek hidroxilesoportjáí ezután RlzOH általános képletű alkohollal történő reagáltatással -ORf:' általános képletű csoporttá alakítjuk .át
Az (A) általános képleté vegyületek jól ismertek és a kereskedelemije» könnyen beszerezhetők vagy a kereskedelemben beszerezhetők vagy a előállíthatok olyan, a kereskedelemben beszerezhető blfenil-, hipiridiivagy feniÍ~pÍHdil-sz.ármazékokfeól, amelyek legalább egy karbonsav-csoporttal helyettesítettek vagy legalább egy karbonsav-csoporttá átalakítható helyeíiesít&í tartalmaznak. Az (A) általános képletű vegyüleíekre és az ezek előállítására vonatkozó eljárásokra példák találhatók például a ő 121 283 amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban, amelyet itt teljes egészében referenciaként adunk meg. Különösen előnyős (A) általános képletű vegyület a 4’~(tnfl»ormeííl)-2-bifenilkarbousav, amely a kereskedelemben beszerezhető; egyéb (A) képletű vegyületek is beszerezhetők a kereskedelemben vagy könnyen: előálh'thatók a kereskedelemben beszerezhető analógokból a szakirodalomban j ó ismert módon.
A (B1) általános képletű vegyületek jól ismertek és a kereskedelemben beszerezhető mdolokból feönyayen előálh'thatók, mint az 5-nítro- vagy ő-niíro-indol-2~karbonsav-etil-észter („indöl-észter”). .Az olyan (Bí) általános képletű vegyület előállítására, amelynek képletében R4 jelentése alkil- vagy alkoxialkii-esuport, az mdöl-észtert megíéielő oldószerben, például dimetílíömanddban körülbelül 1 ekvivalens náírium-hidroxiddal kezelhetjük, majd kis mólfelesleg alkil-jodldot vagy aLkoxialkil-jodidot, például metíl-jodídot, jódmetil-metíl-étert, etihjodídöt, 2-jópropáut adunk hozzá, majd egy savval, például sósavval a reakciót leállítjuk, és megfelelő izolálás! eljárás alkalmazásával kapjak az alkil- vagy allíoxialkíl-índol-észtert. Egyik változat szeriül az alkilezöszer alkii-szultoáí-észter, például metil-tozllák és a bázis szervetlen só, például kálium-karbonát lehet, és a terméket megfelelő Izolálással állítjuk elő, amelyet például a 44, példában ismertetünk. Egy másik megvalósítási módnál az olyan (Bl) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R4 jelentése: alkil- vagy aikoxialkil-csoport és IC jelentése az R4 jelentésénél meghatározott csoportok, úgy állítható elő, hogy a kereskedelemben beszerezhető 5-nhro- vagy ő-nítro-mdol-2-karbostsavat analóg körülmények között meghatározott sztőchíometriai arányban reagáltatjuk.
Az fedokészter alkilczésétől függetlenül vagy ezután a (81) általános képletű vegyületet. amelynek képletében R;' jelentése balogeoatom, például kiér-, brórn- vagy jódstom, ágy állíthatjuk elő, hegy az índolésztert megfelelő oldószerben, például tetttóddrotómbun egy N-hídogénszakchdrnlddel kezeljük, majd aendegesfeük és izoláljuk.
A hafogenezés és/vagy az .alküezés (vagy alkoxtaíkílezés) után a keletkezett írsdolészterek bármelyikének S-uitKs- vagy ő-mtro-«soportját (azaz R’ jelentése hidrogén- vagy hafegétvatoHi, és R*' jelentése miudegyik előfordulási helyén egymástól függetlenül hlárogéoatom, alkii- vagy alkextaStil-esopoít), ezután például hidraziu-hidrátial vagy Raaey nikkellel redukálhatjuk egy megfelelő oldószerben, például metanolban, így állítjuk elő az 5-amfoo- ö-anrsno-iíxletészíert. Egyik változat szerint a mttocsoportot palládium alapú katalizátorok, például palládium-szén fölött katalitikusai hidrogénezzük. Egyik, változat szerbit a nlttocsoportot palládium alapú. katalizátorok felől; katalitikusán hidrogénezhetjük. Egy másik változat szerint a nitrocsoportot katalitikus trauszfefhidrogénezésuek vethetjük alá palládium alapú katalizátorok és egy nem gáz halmazállapotú tódrogéaforrás, például egy amin htergyasavval alkotott sója, például, .ammónmm-fonmát alkalmazásával, majd megfelelően izoláljuk, ahogy ezt például a 44. példákat? ismertetjük. A (81} általános képletű 5-amtno- vagy ő-ammo-ináol-észtereket előnyösen erős savval átkötött .sójuk formájában izolálhatjuk, mint például a sósav, Egyik változat .szerint.az 5-amino- vagy 6-amico-xndol-eszterékeí oldatban tartva közvetlenül felhasználhatjuk a kővetkező szintézis lépesben..
Ezután az 5-amiao -vagy ő-ammo-tedol-észterekef egy (Aj általános képletű vegyú lettel reagálhühatjuk, ahogy ez a 2. reakcióvázíatbaa látható, így (ABl-e) általános képlett; vegyületet kapunk, amelynek képletében R'? jelentése hidrogénatom. Adott esetboa az (A81-e) általános képleté amid-szátmazék nittogénatomjáí alküezzűk, például s-zabadgyősös metiteés alkalmazásával, így Rv helyettesítő- helyén metilcsoportot tártálnrazó származékot kapunk, ezt a műveletet: előnyösen a karbonsav-észter megfelelő 2-karbonsav-szártnazékán vagy az I. reakcióvázlatban használt (81) általános képletű vegyület aktivált sav formává történő hidrolízise előtt,
A ÍC> általános képletű vegyületeket könnyen előáll Ithsíjlok a fent ismertetettekkel analóg eljárásokkal, oly módon,, hogy egy íeml-glicio-;múm!83v-analég, például egy (€’). általános képletű vegyület és egy HNR'ht.' áitalérujs képletű. arom-szátmazék, a képletben IC jelentése hidrogénatom vagy védöcseporh például ierc-butifexikarbonh-esöport f.JSÖC) között .smidkötést alakítunk ki. A (€)· általános képiéin vegyületek. előállításnak különböző kiviteli alakjait a fentiekben ismertettük, ezekre vonatkozó szemléltető példákat mutatok be az alábbiakban.
A (C) általános képletű vegyület, amelynek képletében példát;; R' jelentése benzűcsoport és R* jelentése metllesoport,. előállítására vonatokozó egyik példában a kereskedelemben beszerezhető (S)-N-tere-bu.tiloxíkaíbotól-2-fenilgheint, l-iü-ároxibenzeüáüzol-hidrátot és ^N’-tlicildohexillkasbodumtdet -összekeverünk' dlklórmelhnbasr, az összekeverés után lassan keverés közben N-metílbenzíl-amtót adtaik hozzá diklőnnetánbau, mégpedig a teljes menöyiségei 0 :'C és 5 ÖC közötti hőmérsékleten. A képződött szuszpenziót egy éjszakán át szobahőmérsékletté hagyjuk melegedni, ezután szűrtök és a szilárd anyagot diktórroetúnhan mossuk. Az összeöntött szürletet előnyösen gyenge vizes bázissal, majd gyenge vizes savval további inesásoak vetjük alá, végűt vízzel mossuk, Így fsaílgliemsav-amid diklónaetános oldatát kapjak, ahol a fenügíxcusanüno-csoport terc-hntoslkarbonibcsopordal védett (lásd az I, táblázatban, a (C) általános képletű vegyület NHR' általános, képteiű csoportját). Tisztítás után a lénllgllctóaorid védöesoportját, például koncentrált sésavoldat
Ά hozzáadásával eltávolíyuk, és a termék mosohíátát knstályfonaáját tere-feteslsneiíléter hozzáadásával és teással kicsapjak, majd lere-btstlitnetiléterrei mossuk és megszárlíjuk, így állítjuk elő a (C) általános képlete vegyulaiét nagyobb optikai tisztaságban, mint eretek oitFogénatomján védett preknrzora. A (C) általános képlete vegyület előnyős szilárd formájának röntgensugár pordif&akcíős adatai a 12. táblázatban láthatók.
A i'2. táblázatban tnuttejuk be a 44. példa e) lépésében ismertetett (S)-N-benzil-N-nK:bl-2-léníigicingínid-tedroktorid-nteitehidrát köztíier$nék szimulált röntgensugár poröfffrakcáós felvételének 2-ieta értékeit. Az adatokat egykristály röntgen diffrakciós felvételből megbatározott primer adatok alkalmazásával szimuláltuk.
A 2-teta szögeket és a relatív intenzitásokat az egykristály-szerkezetből kiszámított relatív intenzitások alkalmazásával számítottak ki Cerms2 j'4.2 verzió Mát. Scij diffrakciós kristály modul alkalmazásával teDlíSutioö-Crvstar, revízió szátn 99.0102], A pertínens szimulációs paraméterek a következők:
Hullámhossz: 1.54178 x 1Ö':°m(1,54178Ál,
Polarizációs faktor: 0,5,
Krístálytneret: $ x lö'3 m x 5 x Ws m x 5 x lö* m (500 Á x SÖÖ Á x 500 Áj,
I.orenfö csócs alak
t. Táblázat
2-íeta szögte) Intenzitás (%) 2-tetu szögi') intenzitás (°fo
5,673 100,00 25,654 9,48
11,359 8.38 25,699 2,71
12,848 23,61 25,767 5,84
13,354 8,19 25,862 2,18
13,930 8,67 26,425 2,02
14,091 3,5? 26,665 -¾
15,374 3,21 26,894 2.36
15,750 3,88 27,054 4,25
16.668 16,53 27,556 7,66
17,501 5,36 27,983 2,97
17,091 6.87 28,071 7,04
17,790 5,31 28,547 5,53
18,073 2,47 28,763 3.60
18,886 2,17 28,771 3,31
19,301 42,54 29.351 10,87
19,363 2.6,18 29,578 5,76
19,575 3,55· 29,983 8,44
19,633 .2,40 30,830 8,48
19,922 3,34 31,115 9,03
20,103 15,1? 31,746 4,06
20,216 2,38 31,807 3,79
21,352 5,08 32,401 2,28
21,41? 6,47 32,540- 3,47
22,022 5,00 53,326 2,08
22,750 14,75 33,802 ·*? -*J Q X-yX-t?
22,817 6,19 36,240 3,98
'22,832 2,63 37,491 2,71
23,948 6,50 38,312 2,03
23.954 5,24 38,360 4,6?
24,322 .2,66 39,406 2,45
24,399 3,20 39,752 3.11
24.471 5,84 40,510 2,81
24,681. 2,98 43,483 2,17
24,761 21,22
A (C) áitalásos képfetü vagyületek, amelyek képletében: R6 jelentése menlesoport és R'? jelentése hen-iksopon, előállítására vonatkozó másik példában a kereskedelemben beszerezhető vagy (RS}-2-tenllgllclnból a szakirodalomban jól ismert eljárások alkalmazásával. előállítható .(RSj-N-terc-butoxikmhonil-2-feailgíieint összekeverjük i-hídroxíbetszotriazol-fei^áttai, a kereskedelemben -beszerezhető: N’-metilbenzrl-aminnal és N-r3-(djmetila:Hfei>)propil'N’-eijikíírbodsim.id-hidroklorida£lai díkfórtrtetánban, és a képződő keveréket körülbelül 24 órán át keverjük. A kapd! keverékei a fon ismertetetthez hasonló vizes feldolgozásnak vetjük alá, így tere-bötíl-(KS}-2-[benzil{m«il^míno]-2-oxo-:l-f«niletitobamátot kapunk, amelyet ezután diklőrmetánban triSnoreeetsavval és trietil-szílánnal kezelünk, majd vizes feldolgozással (R5)-N-i>eazd-N-Hmtil-2-fenil:gllcinamidöt kapunk.
A fcnliglíeinamid sósát úgy állíthatjuk elő, hegy az amiüot, például a (RS)-N-benzil-N-metii-2-ferélmeiilgífei-r-aÍnídoi megfelelő oldószerbe® di(oAoltíoil)-L-hórkösavval kezeljük, így kapjak a di(o~tofeoíl-Li&rtarát)--sói. A feíülgifesaamsöofc tartarátsőlsak megbontásával kapjuk az amidet,, amelyet hídrokloridsó formájában tisztíthatunk.
A (C) általános képtó vegyület előállításának egy másik megvalósítási módja szerint a kereskedelemben beszerezhető (RS)-DL-2-fenilglfoar (RS)-4-féml-1,3-oxazöíidin-2,5“áíoöná alakit jak át a szakirodalomben. ismert eljárások .szerint, -amelyet ezután s fenő példával analóg módon a kereskedelemben beszerezhető N-motilbenzil-amínnal keverünk össze. A kapott keveréket ezután vizes feldolgozásnak vetjük alá, igy kapjak a fenilglieinamidoí, .amelyet a fent ismertetett módon feidrokorklső formájában tisztítunk.
Egy másik megvalósítási mód .szerint a (C) általános képletö racém vegyületéket egyik enantiomerük optikailag dúsított kitilts savval alkokat sója formájában szelektív kücsapásával rezolválhatjuk, amelyre számos példa található a szakirodalomban, az eljárást megfelelő oldószerekből végezzük, mint a metanol vagy az etanol- Ezek az optikailag dúsított királis savak lehetnek természetesek vagy szintetikusak. A kicsapott sók lehetnek hidrátok vagy szol vétók. Ezen- sók elbontásával kapjak a (C) általános képletö vegyületek optikailag dúsított szabad amin formáját, amelyek ilyen formában vagy megfelelő só formájában tisztíthatők. megfelelő oldószerek alkalmazásával.
Egy előnyös kiviteli alakban iő.ög (.RS)-N-benml-N-me;il-2-fdniigii.'inanüdoí 15,2g dífo-toluoil)-!,-bórkősavval kezeljük 167 ml métáméban: 20 :'ü-on, A kicsapódott sói szögök és· metanollal mossuk, maid megszárítjuk, Így 11,73 g (S)-N-bei-zsl-Nrtncd:;-2-femlgÍicinauiid-di(oAo!noii.j-I,-;artaráío-Í kapunk. 46,6'%-ns kitermeléssel. 92,7 %· d.e, ériekkel (királis HPLC eljárással meghatározva). Ezen anyagból 1,00 g-oi '8,8 ml forró metanolban szaszpeadálunk,. így ő,79 (S>H-he®2Íl-N-metil-2:-femiglicisamid-^<o-toí©oii)-L-ta34mátfot kapunk 79 %-os kitermeléssel 99 % d.e. értékkel szűrés, mosás és szárítás után. A lem ismertetett módon előállított tartarátsó elbontásával kaphatjuk a (C) általános képletű szabad amint, azaz az (S)-bf-feenzíl-N-ineül-2· -íefnlgbcínamirtet, amelyet eíőnvőses egy megfeleld oldószer jelenlétében egv akiráils savval alkotott sójának előállításával tisztítunk, például a (SkN-benzlbN-meiii-2-tsöilgliduamld-hlárokloríáot a test ismertetett módon propau-2-ol és íerc-buín-meíil-éíer keverékéből kicsapjuk.
Egy másik megvalósítási mód -szerínt. egy (C) általános képletű racém vegyületet úgy rezoíválhatunfc, hogy megfelelő egy oldószerből egy optikailag dúsított királis savval alkotott sóját szelektíven- átkrístálysskjuk, például az (RS)-N-benzd-N-metll-2-fóaii:glicmanűd-di(o-tolu<ííl)-í.-íartaráto;. a fent Ismertetett módon álláhatink elő, így diasztereomérbm dúsított sókat, például fS)-N-benzxl-N-metil-2-fenrlgíicmaístd-di(o-foluoil)-L-tartarátot kapunk. Ezen sók elbontásával kapjuk a (C) általános képletű optikailag dúsított szabad aminokaí, amelyeket előnyösen izolálunk, és hiárokioridső formájában használunk fel, ilyen például a (S)-N’beaziWM-metil-2-feniígli.einamid-mdsok.tód..
Egy másik -megvalósítási mód szerint, ahol optikailag dúsított (C> általános képletű vegyület alkalmazása előnyős, a (Cl általános képteta vegyület nem kívánt enaadomerét raeenűzálással vinszacirkulálíathatjuk. Egy előnyösebb megvalósítási módnál a racetn izáláxt az előző megvalósítási módoknál ismerteted rezoiválásböl származó anyalúggal végezzük el oly módon, hogy a) adott esetben az oldószer tulajdonságát megváltoztatjuk és b) katalitikus mennyiségű karbonil-szántnazék példán; 2-kiőrbenzaldéhjd jelenlétében visszafolyaíóhütő alatt forraljuk, így izolálhatjuk egy második -adagban a diaszfereoméfbe» dúsított sókat, amelyek a (€) általános képletű vegyület kívánt enantiomerét tartalmazzák, például az (Sj-N-henzil-N-tnetil-í-femlg!ieií)amíd“di(o-íolaoii>L-fartatátot. 92 % d.e. értékkel, a kiindulási etanolos anyalúgbtm lévő oldott anyagra vonatkoztatva- Sö%-os kitermeléssel; Egy még előnyösebb megvalósítási módnál a katalizál; raeemizáiást megfelelő- hőmérsékleten és koncentrációim in sün végezhetjük a termők első adagjának izolálása előtt megfelelő oldószerben végrehajtott rezolválás közben, ezzel a „dinamikus rezolválássaP a termék első adagjának kitermelése a szokásos -só rczolvúlási eljárásoknál elérhető· 50 %-nál lényegese© nagyobb kitermeléssel kapj.uk. A dinamikus rezolválás a szakirodalomban Ismert, de a megfelelő körülmények általában nagymértékben szubsztrátnmfuggősk.
Az optikailag dúsított (C) általános képletű vegyületek. előáll kásának egy másik előnyős megvalósítási módja szerint a kereskedelemben- beszerezhető homokiráiis (S)-L-2--te«üghcint (S)-4~feníl-l,3-oxazolidin-2,5-d-ionná alakítjuk át a szakirodalomba© ismert: eljárásokat alkalmazásával, amelyet ezután a kereskedelemben, beszerezhető ik-ntotilbenzd-aminnal keverünk össze. A kapott keveréket ezután, vizes feldolgozásnak vetjük alá, Így kapjuk a fensiglicinanwdot, például az iS)-N-bfinzil-N-ínc61-2-:&jsiigiícinamidet 43 % e.e. értékkel és 49 %-os kitermeléssel, -amelyet a fent ismertetett módon· hidrokferiösó tormájában vagy dí(o-toiuoi'l)-L-tartarát-ső formájában tisztíthatunk.
ISíológhu vizsgáló tok
Az &po 8 kiválasztás/MTP inhibitorok szelektivitását az alábbi eljárásokkal határozzuk meg.
3ő
Xsirsöszorpdó gátlása
Egészséges 13-20 g tömegű nőstény CFI egereket (Charles Kiver) beérkezésükkor vizsgától «gyedként alkalmazunk. Az egereket tize» csoportokban statxlard ketrecekbe helyezzük és a vizsgálatok megkezdése előtt egy bétig környezetükhöz hagyjuk alkalmazkodni. Az egereket a vizsgálat elölt egy külön kezelő helységben egy éjszakán át koplaiíatluk. Mindegyik kezelést csoport jellemzően § egérből áll.
A vizsgától vegyületet előnyösen üveg ampullában lévő por formájában használjuk. 25 g testtömegre számítva 0,10 ml dózisoldatot adunk be 20 % Míglyol 812-t,.5 % Cremaphor-t és 75 % vizet tartalmazó emulziót tartalmazó orális gyomorszondával. A Miglyol-t először megfelelő térfogatban a vizsgálati vegyülethez fiájuk és az ampullát körülbelül 1 percig vörtex-sze! keverjük, Ezután, hozzáadjuk a megfelelő térfogatú Cremaphort és az ampullát ismét az előzőhöz hasonló mödon vortex-szei keverjük. Ezután. hozzáadjuk a megfelelő térfogat vizet és az emulziót vortexszálással és rövid ideig végzett ultrahangos kezeléssel állítjuk elő.
Folyékony Itörcsögtápot állitunk elő (Bsoserve E0739, dözlsíérfrjgat 25 g testtömegre számítva 0,5 ml) oly módon, hogy egy laboratóriumi keverőbe bemérünk 10 sni-enként 2,5 g folyékony íápport, 10 ml vizet és 5 mikrocurie giicerin-’H-lriolsútoi (Aínersham TRA.1.91).. Ezután a keveréket körülbelül 1 percig nagy sebességgel kevortök. A folyékony tápot felhasználásig 4 ®C-oa tároljuk.
A kémcsöveket lemérjük (15 ral-es konikus polipropilén Falcon kémcső). Ezután mindegyik kémcsőbe 3 ml 2,5 normái kálíu-n-hiíhosái-oldaíoí mérimk be.
Ez éjszakán át tartó kopiahatás után tósáegyik egérnek beadjak a lesztöegyületet (lásd a fenti térfogatokat), maid ezután közvetlenül a folyékony tápot. Mindegyik vizsgálatban pozitív (ismert hatásos M'í'F ínlübúor) és negatív korúrofosoportokat (Imrdozó) használunk. Mimién harmincadik egérnek egy hamis szclntillácíós ampullát adunk be, a kezdeti bolusz aktivitás meghatározása céljából.
A dózis beadása után 2 órával az egeret szén-díoxld inhalálással leőljük, a hasüreget télnyítjuk, a vékonybelet eltávolítjuk és a káiium-hldtoxklot tartalmazó konikus kémcsőbe helyezzük. Mindegyik kémcsövet lemén ük,
A beleket tartalmazó kémcsöveket ezután 1,5-2 órára 75 %'-os vízfürdőbe helyezzük. ,\z elszappanosltás után a kémcsöveket vortexszáljuk, és 200 pl szaponátot mérünk be egy 20 nrl-o foíyadékszcinöiíáeíós ampullába. A mintákat 2D0 pl 30 töíneg%-os hidrogén-peioxid hozzáadásával 30 pere alatt elszímelenígük. Mindegyik mintát 200 pl 3 normál sósavaidat hozzáadásával semlegesítjük, Ezután 10 ml Reaőy Saíe (Beekman) folyadékszcmdilációs folyadékot adunk hozzá, és a -Rimákat Bectoma Couiíer LS 65ö0 szcínhlláciös rendszer alkalmazásával megszámláljuk,
A számításokat az alábbiak szerint végezzük;:
szaponát tömeg -- kémcső tömege (KOll v bél) - üres kémcső tömege, szaponát frakció ~ Ö,22Azaponát tömege (szaponát sűrűsége: 1,1 gíml), ezért az alfovöt tömege “ 0,22 g).
a teljes bél összes DEM értéke - minis BEM értékeAzaponát frakció, a kezdeti belősz ÖEM-t úgy számítjuk ki, hogy a hamis dózis szcinílíláeiós ampullákból származó baüfésszámokat átlagoljuk, a bélből kinyert bolusz frakció (%-os kitermelés) ~ összes DEMéboluszszám, az egyes vizsgálati csoportokból szánnaző %-os kitermelés -· az egyes egerekből származó %-os kitermelés középértéke.
Ύί
Az eredmények-értékelése:
A vizsgálati vegyületek hatékonyságának összehasonlítása céljából kiszámítottuk a bélzxír-abszotpeió ED>5 értékét. A hordozóval kezeit kontrelcsoport %-os trigíieerid kitermelése fhözépértok) (a bélben nem abszofbeaíődott és visszamaradó %-os mennyiség') δ %-ra van beállítva, és a vegyület kontrelcsoport %-os kitermelése (középértéke) IÖ0 %-ra van 'beállítva. Ugyanezen számítást alkalmazzuk a vizsgálati vegyütetekre meghatározott %-os kitermelés értékekre és megkapjuk a beállított %-os kiíetmslést (a vizsgálati minta %-os kitermelése - a· hordozóval kezeli. kontrelcsoport %-os :kiiermelése/(a pozitív kostroicsoport %-os kitermelése - a hordozóval kezeli komrelcsoport %-os kitermelése.)}. Ezután kaszámnak az EDJS értéket oly nródon, hogy a vegyület koncentrációt grafikusan ábrázoljuk a beállított %~os kitermelés íuggvényében.
A vérsavó tr igl ice rsdí ártsd mának csökkenése
Egészséges 18-20 g tömegű nőstény CF1 egereket (Charles Elver) -beérkezésükkor vizsgálati'egyedként alkalmazunk. Az egereket tízes csoportokban standard ketrecekbe helyezzék és a vizsgálatok megkezdése előtt egy hétig környezetükhöz hagyjuk. alkalmazkodni. Az egereket a vizsgálat előtt egy külön kezeié helységben egy éjszakán átkopíaltatjuk. Mindegyik kezelési csoport jellemzően 10 egérből áll.
A vizsgálati vegyületet előnyösen egy üveg ampullában lévő por formájában használjuk. 25 g testtömegre számítva· 0:,250 ml dózisoldatot adunk be 40% Miglyoi 312-t, 10% Cremaphor-t és 50% vizet tartalmazó emulziót tartalmazó orális gyomorszondával .A Miglyol-t először megfelelő térfogatban a vizsgálati vegyűletbez adjuk és az ampullát körülbelül 1 percig vortex-szel kevertük, Ezatáo hozzáadlak a megfeleló térfogatú Cremaphort, és az ampullát ismét az. előzőhöz hasonló módon yortex-szeí keverjük. Ezután hozzáadjuk a megfelelő térfogat vizet és az: emulziót vortexszálással és rövid ideig végzett ultrahangos kezeléssel állítjuk elő..
Az egereket -egy éjszakán át koplaltalak, .majd mindegyik egérnek beadjak a vizsgálati vegyületet, lásd a fenti térfogatokat. A dózis beadása után 1 óiéval az egereket szén-dioxid belélegeztetéssei leéljük, és vért veszünk a triglícerid mennyiségi meghatározásához.
A vérsasvő tógliceridtartalmát kolortmetrikus végpont'vizsgálat alkalmazásával határozzuk meg .(Wako•Tríglteeride E kit 4 432-4Ő21) Spectra Max 250 tálcás leolvasón Softmax Pro szoftver alkalmazásával. Az összes mintát dupbfcatban hittatjuk.
A trigliceríd-értékek összehasonlítása céljából kiszámítjuk a kontroltól való %-os eltérést. A. vizsgálati vegyület közepes triglícerid értekét elosztjuk a hordozóval kezelt csoportnál kapott közepes triglícerid értékkel, megszorozzuk 100-zai, maj;d kivetjük a löö %~ból, Ezután az £.¾ értéket úgy számítjuk ki, hegy a.vegyűlet-koncentrációt grafikusan ábrázoljuk a.kontroltól való %-os eltérés függvényében.
A triglicerid-esökkenésre vonatkozó relatív ED>5 értékeket és a bélzsír abszorpció gátlására vonatkozó EI%- értékeket· használjuk: a vizsgálati vegyületek szelektivitásának összehasonlítására,
A készitméhyeknsl' és a példától említett HPLC eljárásban az alábbi általános körülményeket alkalmaztuk, hacsak nincs másképp feltüntetve: 3,0 tmn x 25ö tsl méretű Pbenemenex EunarM C-8 oszlop és az oszlopot 45 percig 90 % A és 10 % B összetételtől 10Ü % B összetételig, változó gradienst! «Jeggyel eluáljnk, ahol az A oldószer 0,1 %-os vizes hangyasavoláat és a B oldószer aceumitrii. .Az oszlopot .Ágiiéul 1100 MSB rendszeren futtattuk.
Féldák
1, Példa (S>t-Etü-5-((4,-tri0u:armcdl-bi£eni1l-2-karh»8il>-&inlflol-lÍHt-fod«l-2-karbensav-{2-}benzh(meliljamismj-S-oxo-l-fenikAilj-amiü |(í) képiéin vegyStótj
a) I -Etil-5-nítro- l H-sndnl-2-karbonsav-«tll-észter g (21,3 ηκκΐ) ő-ríítro-llí-írsdol-ű-katbössav-etil-észiert oldunk 50 mi dúnetilfortnamidban. A makciókeveréket 9 C-ra hűljük, A fonti oldathoz, résztoekben 1,92 g (25,5 mmol) uátrium-hidrldet adunk 60 %-os ásványi olaj szuszpenzíóban 19 perc .alatt A keveréket szobahőmérsékleten 30 percig keverjük. A fenti oldathoz 6,5 g (42 mmol) edi-jódától adunk és a reakclókes-eréket egy éjszakán- át keverjük. A reaketókeverékitez 30 ni etaaoit adunk, és a keveréket 800 ml hideg ví?he öntjük. A nyerstermékei szűréssel összegyűjtjük, és· a kapott 5 g nyersterméket a következő lépésben további tisztítás nélkül használjuk fel,
b) 5-.Ataino~ l -etil-1 H-i8dol-2-karbousav-etíl-észter
Az a) lépésben, előállítod 5 g (19,1 mmol) l-etií-S-nitro-lH-indol-S-katbonsav-etíl-észtert oldjak 100 ml l/l arányú eta-iol/n-propanot eíegybea. A fenti oldathoz 1,14 g palládbtn-bkfcoxkíot és 3,9.2 g (<52,2 mmol) ammómnjn-fomnátöt adunk. A keveréket 2 órán át visszafolyatóteő alatt forraljak. A reakciókeveréket szobahőmérsékletre kötjük és a katalizátort célkén kiszűrjük. Az oldószert csökkentett nyomásoneltávolítjuk. A nyersterméket 309 mi dtklórmesáxámn oldjuk és 2 x ISO ml nátriuái'hídrogén-kmbonát-o.ldattal mossuk. A szerves réteget összegyűjtjük, nátriutn-szaí&on vízmeutesítiűk és bepároljak. A. nyersterméket kromatográfiásai iíszdljak, így 4 g. előállítani, kívánt terméket .kapunk 90 -%-os fctienne-léssel.
<;} i -Eíil-5-{(4’-trifÍ8on»etiÍ-biíenil-2-karbooil)-ami«o]-líí-k)dol-2-k;irbonsav-etlbészter
5,04 g (18,95 mmol) 4'-tefluorm.etil-bifeml-2-karimss3vat és 4,90 g (17,23 mmol) l-etil-5-nitrc-IH-mdoi-2-karbossav-ctil-észtert oldunk 109 ml díkiónaetánban, A fenn keverékhez 8 g (61,8 minői}· DíEA-í adunk és a keveréket szobahőmérsék letei? 5 percig keverjük. A fenti oldathoz egy részletben 9,63 g (20,67 mmol) PyBroP-ot adunk. A reakcíókeveréket további 3 őrán át keverjük. A csapadékot kiszűrjük és hideg diklómetánnal. mossuk, így 4,5 g cím szerinti vegyületet állítunk elő 54,4 %~os kitermeléssel.
di l-Etil-5-[(4’-trriloomeijí-bite)?ííb2-karboi5Íitó?nh:o]-iH-indoi-2'katbousav-etil-észter liOml i 0/1 arányú meta-nol/viz elegyhez 4,5g (5627 mmol) l-etit-5-[(4’-ixifiaormetjl-bifenil-2-karbond)-amíxu>]-lH-indol-2-tebo-nsav-etíi-észt«rt adunk. A fenti keverékhez 1,5 g i'35,7 mmol) iítíum-hidroxíd-tnoBöhidrétot adunk. A kapott keveréket egy éjszakán ál: vlsszafoiyatókűtö alatt forraljuk. Az oldószert csökkentéit nyomáson eltávolítjuk, és a visszamaradó anyagöt 500 ml vízben oldjuk. Az oldatot <5 normál •sősavoídató pH 2 értékig savanyítjuk-.. A szilárd astyagot szűréssel összegyűjtjük és vákuumban megszáritjuk, így 4,0 g lotméket kapunk 94,5 %-os kitermeléssel.
e) (S)-(BertzíÍkarbamoil-feml-metii)-karbamíssav-tere-butil-észter ml dlkló«aefcáabaa o-ldank 1,09 g (4 !u?x?ol) {Sj-íere-botitoxikarbenilamino-feuil-eeetsavai. A fenti keverékhez 0,428 g (4 mmol} benail-amint és 0,65 g (5 mmol) DiEA-t -adunk. A kapott keveréket szobahőmérsékleten néhány percig kevetjük. A limit oldathoz egy részletben 2,10 g (4,5 -minői) Py.BroP-oi adatik és a reaketókeveréket egy éjszakán, ás. keverjük. A reaketókeveréket 1:50 tűi dikíórmetánaal meghlgíijuk és 2 x 50 ml telített námam-hr&ogés-kaibonát-öldaíta! mossuk. A szerves réteget összegyűjtjük és -nátriutn-szolfát. felett megszárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A. nyersterméket ktoma-tográSával tisztítjuk, Így 0,85 g eiöáiiitani kívánt terméket kapunk 62 %-os kitemteléssel.
íj (S)-2 ·AmÜn<í-^-benzii-2-tenil-acct5miá-hídr«ádorld
0,85 g (2,50 mmol) íS)-(Seuz!ÍkarbaB!O!.l-ifeösí-möíilí-kárbaí5iissav-ierc-butsl-észtert oldunk 10 ml 4,0 mold koncentrációjú dioxános sósavoídatban. A keveréket szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. Az illő anyagokat csökkenteti: nyomáson eltávolítjuk, így kapjuk az előállítani kívánt terméket kvantitatív kitesmeiéssel.
g) (S)-l-Etil-5-|'(4’-tríöuom>etíi-bifeKÍ.l-2-tefoosü{)-amÍ!SOj-lH-índol’2.-ka(boBsav-[2-{beKzüamrao>.2·· -oxo-1 -feniletü'j-asnid ml díklórmetánban összekeverünk 0,05 g (0,11 mmol} l~ettÍ-5-f('4’-tti-físonnetU-bütentl-24casboml)-ammoj-lH-ündol-zdcarfyossavaí és 0,031 g (0,1 1 mmol) (S}-2-am'ins>-N-béo2ÜÍ-2-ie«ii-acetemsd-hüdré?dondot és a fenti keverékhez 1,1 ml DlEA-t adunk. A fenti keverékhez egy részletben 0,067 g (0,17 mmoí) PyöroP-ot adunk. A kapott keveréket egy éjszakán át keverjük. A nyers keveréket ezután HF1.C eljárással tisztítják, így
52,7 mg olóáilstans kívánt terméket kapunk. A HPLC eljárásban a retenciós idő. 16,892 pere; számított mőltömeg 674,7; MS 675,2.,
2-24. Példa
A 2-24. példa szerinti vegyűleteket a fenti példában ismertetetthez hasonló módon állítottuik elő, a 2-24. példák mindegyükében az (A) csoport jelentése íd’-triíluormetíljAófeod-d-karbonil-csoport, amely a (Bl) képlet 5-amisö-csopottjához kapcsolódik.
A 6., II. és 16. példákban az R? és R! helyettesítők a hozzájuk kapcsolódó nitrogéaatommai! a táblázatban megadott'heterocidusos csoportot alkotják. A 14. példában-az mdobgyürü altrogénatomjának benzílezését az 1. példa a) tépésében ismertetetthez hasonlóan, végezzük. Az összes HNR*R7 általános képletű amin a kereskedelemben beszerezhető vagy a szakirodalomban jól ismert eljárásokkal előállítható.
2. Táblázat (Ili képletű vegyiilet
Példa R4 R6 R7 mökömeg (számított) MS palák) BPLC (pert.·)
·> metil H 4~roetoxí--bejxz?l 690,729 691,2 15.98
3. propsi meüi benzil 702,783 703,2 20,797
4. propit H butit 654,739 65:5,2 18,478
5, propii medl bubi 668,766 669,2 21,237
6. propíi moribii«-4-ii 668,722 669,2 16,102
7. H ebi etil 612,658 61.3,2 15,158
8. etil H izoprppiimetil 640,712 641,2 17,318
9. etil metil benzil 688,756 689,2 19,712
10. etil metil propii 640,712 641,2 18,505
11. etil pirrolídin-1 -il 638,696 639.,2 16,558
12, H H propii 598,63 599.2 13,357
i 1.3. H H cikiöpropíimeti} 610,642 611,2 13,741
; 14. benzül H Ixopropiímeiii 702,783 703.2 19,25
i is. propii H •benzül 688,756 689,2 24,897
16. H p írről íd ín-1-íi 610,642 611,2 13,337
17. H metil piridin-3-dnKrin 661.69 662,2 5,671
18. metil metü piridin-3~ilsnetíl 675,717 676,2 7,099
19. benzil metil pirldiu-3-ilmetil 751,816 752,2 16,229
20. etil 1.-1 S-metil-benzü 688,756 689,2 18,511
21. befiXtl H 3-nteiii-bsnzil 750,828 751,2 20,292
22. benzil H 2-letbl-proty-2-íl 764,855 765,2 21,217
23. benzil H 4-metll-besizil 750,828 751,2 20,209
2,4. inetil H 4-Soor-hemü 678,693 679,2 16,585
25.. Példa
I-Meiil-5-KÓ-merii-4’-triíluermetil-bílénil-2-karhs>5Jííl)-S!rdf}oj-lH-h3d<d-2-ktírb«nsav-(2'íneíiíanristo-2-oxe-í-feniktí}>attttd [(Hl) képletö vegySfctj
a) ő-Metil-4’-öifiúonaetil-b3feníí-2-karfx>asav-r8etí.'l-fe2t<a·
A cím szerinti vegyületet a szákirodaiomfean jól ismert eljárásokkal állítjuk elé (például WO Ö0/0S2Ö1 szántó nemzetközi közzétételi irat).
b) 6-M«fiM'-triSaortt»ril-bifensí-2-karfj©mav
3,5 g (11,90 romol) 6-Metíb4'-trifluorn:eíil-bifenil-2--karborisav--me;il-észtert oldunk 60 mi 5/1 arányú roeianol/víz elegyben. A festi oldalhoz 0,73 g (17,8 romol) Kíium-hldroxid-roonobidrálot adunk. A kapott keveréket egy éjszakán át yísszafoly&tóhülö alatt forraljuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a visszamaradó anyagot 150 ml víziben oldjuk. Az oldatot 6 normál sósavoldattal körtUbelö! pH 2 értékig savanyítjuk. A szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük, és vákuumban megszárítjnk, így 2,5 g. terméket kapunk 75 %-os kitermeléssel. MS: 280,2; Hi: NMR (DMSO-dy 8 2,01 (s, 3H5, 7,40 (m, 3H), 7,49 (d, ül, >7,3Hz), 7,65 (d, 1H, >7,3 Hz), 7,75 (d, 2H, 8,3 Hz).
c) lMetil-5-({6--metii-4>riÍhíonnfitihbifeml-2-karhouil}~atninöj-iH-indoi-kfo>onsay-etd-ósztér
A ólra sastintí vegyületet az i. példa c) lépésében ismertetetthez hasonló eljárással állítjuk elő.
d) i-Me6l~5-[(ó-roetiM>riílöormeííi-bimnil-2~k3rlxroíi}':«niru)j--lH--rodol--karboosax
Λ cím szerinti vegyütetét az 1. példa d) lépésében ismertetetthez hasonló- eljárással állítjuk elő.
e) l-Metd'5-[(6-:neöl'-ö'-triflnorrííöíiÍ-blíend”2-k»rberol)-aruinoj-iH-lrKlol-karlxrosavA2“U5et:damino-2-oxo- l-feroleíill-anrid
A ohn szerinti vegyületet az 1. példa g) lépésében ismertetetthez hasonló eljárással áHííjak elő.
A 3. táblázatban megadott vegyületeket a 25. példában ismertetetthez hasonlóan állítják elő. A 28. és 29. példában R* és R' a hozzákapcsolódó íuírogénatonnaal együtt a táblázatban megadott heterociklusos csoportot alkotja.
3. íáhbizm (ÍV) képletes vegyüld
Példa R’ R& R? mőítőmeg (számított)· MS HFLC (perc)
26. metil metil bcszil 688,756 689,9 19,563
27. motel H ci-kleptopibneiíl 638,696 639,8 16,245
28. metil uísntbsúj-l-íl 654,695 655,7 14,74
29. metil pirfclidin-1 -is 638,696 639,4 16,269
30. metel B propd 626,685 627,8 15,959
31. metil meísl ptdditt-3-iknedl 689,744 690.7 7,821
32. nmtel H í-mc-íote-benzsi 704,756 705,9 16,961
; 33, metil H 4-karbo55sav-metil-észter 732,766 733,9 16,564
: 34. metil H propeu-3-ií 624,6689 o25A 15,356
35. metil H metil 598,63 '99.3 13,269
36. Példa
5-Metü-S-{j(2-(4-íí'5íluormetiMenrl>psridÍH-3-karboníl)Tat^nej-Jí{-mdoi-2-karbe«sav-(2-l>ea2U(metü)amía«j-2~oxe-í-fe»íletH}a»xid: KV) képletes vegyület]
a) 2-(4-'rrítetiorinetll-leníl)-ríikoí!.r:»n.V'tsetil-é.szter
A cim szerinti vegyütet a WO öö. 05201 számú nemzetközi közzétételi iratban ismertetett módon állítjuk elő,
b) 2-(4-':fhfluormet8-fesi{)-öskoíinsav
A cím szerinti vegyütet a 25, példában a 6-tstel-4’-íri&tormetsl-bifeuil-2-karbonsavia -vosatkossóan ismertetett eljáráshoz hason lótat· állítjuk elő.
c) l-Medí-S-{'({2’{4-tnttut»rBetíl-fesjl)-piiidht-3-kaibomi);-atmaoJ-ÍH-índol-2-katboímv-etil-észteF A cim szerinti -vegyületet az 1. példa ej lépésében ismertetetthez hasonló- eljárással állítsuk elő.
d) l--Metil-5--í[(2-i4-íriíhtonneííl-fenii)-piridis-3'k;irl>orÍ!l)-as!nra>j-ÍH-mdeí-2-karbonsav
A cím szennti vegyütet az 1. példa ά) lépésében ismertetetthez hasonló eljárással állójuk elő.
e) .l-Mettl’5-{[i(2-(4-ttifl8ortn^il~feEsO-pirídm-3*karhoml)-ammoj“lií-lná©l-2-ks:fho8sa;v-(24bertzsl(roetlÍ}a;«t8oj-2-oxö-1 -fe ihleti hasúid
A cím szerinti vegyületet az 1, példa g) lépésében ismertetetthez hasonló eljárással állítják elő.
A 4, táblázatban megadott vegyütete a 36. példában ismertetetthez hasén ló eljárással állítsak elő. A
40. és 41 példában R4' és R'1 a. hozzájuk kapcsolódó nitrogénatoan-nal együtt a táblázatban megadott heterociklusos csoportot alkotja.
4. Táblázat (V() képletű vegyület
Példa R! R” r ....................... móltönscg (számított) MS BPLC (pere) ;
37, tneíil etil etil
38, rttefil Pl tokloproplimetil 625,65 626,8 11,50
39, tnetil H beszól 661,69 662,5 12,95
40, ntetil nioríólm-4-il 641,65 642,5 9.72
41, snetíi pirrolidin- 1-il 625,65 626,5 11,44
42. meítl roetíl piridin-3-ii 676,70 677,5 3,72
43. rotort El 4--karbonsav-snetii-éssier 719,73 720,8 12,10
44, Példa
Ahol az alábbi példa ¢),. d), e) és í) lépésében í-IPtC eljárásra hivatkozunk az alábbi körülményeket használjuk, hacsak nincs másképp feltöatstve: Jenes Genesis G~ ÍS 300: 4 pro oszlop <1:50 mm, részszásn FM15960ES, és az oszlopon az alábbi -gradiens elúciót alkalmazzuk 12 percig: 95 % A és 5 % 8 összetételtől iö % A és 90 %· B összetételig, torol az A oldószer 9,1 %-os vizes írifluorecetsav oldat és a B oldószer 0,1 %.-os aeetonitrdes irslltjoreeeiísav-i>léat, áramlási sebesség 1,5 ml/perc. Az oszlopot Hewlett Packard 1100 rendszerrel kapcsoljuk össze.
(SHN-tS-lbenzWmetiljastluol-S-oxo-feniledli-l-snedi-S-H’-ífesíloormetiiHlto'-'bifenilj-á'karboxamidol-lH-indol-2-karbovannd
a) Etil- l-metil-ő-niíro-lH-indol-karboxilá;
A omt szerinti vegyületet etii-5-rjitro-lFl-lndol-2-ksrboxílát metilezésévei állójuk «16 a szakirodalomban jól ismert eljárásokkal [például Seri vés, E.F.V. és munkatársai: IC.S,, P.T.I.; 53-59 (1979)]. Például a níetilezést elektroül metilezőszer, azaz HjC-LG, ahol LG jelentése távozó csoport, egy bázis, például dtutetsi-szultát kompatíbilis komhbrácsójáuak alkalmazásával végezhetjük, ilyen például a tneíil-jodid (45. példa a) lépés) vagy a uretsi-íozdáí olyan bázisokkal alkotod, kombinációja» mint a náttlorn-hídrid, a káiium-rere-buíotod vagy a kálium-karbonát. Előnyösen metil-íozllaíoi és kálium-karbonátot itasználunk az alábbiak szerint:
420 g. kereskedelemben beszerezhető eíii-ő-núro-iH-mdol-z-karbexilái és 272,6 g kálium-karbonát 3360 ml aeetonstrillei készült keverékét visszafolyatóhüíö alatt forraljuk és 367,3 g metil-p-toluolszuifonáí 63G ml aeetonnrillei készült oldatát .adjuk hosszá, és a képződő keveréket 18 órán át vlsszafolytoöhütő alak forraljuk. Ezután a keverékei 3 óra alatt 20 ''C-ra hlltjülí és 3 óra alatt 4200 mi vtzet adunk hozzá, A terméket granuláljak, szűrjük, 630 ml ásványi anyagtól mentes. víz és acetouitril 50/50 arányú keverékével -mossak, majd 4.20 mi metanollal mosstik és megszáritjuk, így 436,5 g etil-l-metil-5-niíre-lH-indol-2-teboxilátoí áliitutik elő 96 %-os kitermeléssel.
b) Etil-5-amino·-1 -menl-IH-indol-E-karboxdát
A) változat
Az a) lépésből vagy kereskedelemből beszerzett 420 g etd-l-tuetll-5-nítro-llí-indol-2-karboxiiát és 42 g 10 %-os paliádujm-szen-katahzátor (50 %-@s rvcdvességtartalom) 4200 ml eianollal készüli keverékébe»
541,5 g mnmőnium-fbrmiát 840 tsl ásványi anyagtól mentes vízzel készült oldatát adjuk Sóra alatt 25-35 °C-on, 2 keveréket 20 X-on 1$ órán át heverjük, majd szűrjük, a szilárd anyagot 216Ö «ti etanollal mossuk. Az összeöntött szürietet ős mosólőfeet vákuumban körülbelül 29 °C-on 840 ml térfogatra 'koncentráljuk, A képződő szíisxpetrziót 5 °C granuláljuk, szikjük, 420 ml jeges etanollal mossuk, és negszédijak, így 316,5 gramm etll-5-a«!Íno-l-S5etit- íH-iiKÍol-S'-korboxilát terméket kapunk. 86 %-os kitermelései
B) előnyős változat
Az a) lépésből vagy kereskedelmi fonásokból beszerzett 150,0 g edl-t-nreiit-5~nkro-lH-htóoí-2Aarboxiíáí és 15,0 g 10 %--os pfoiádium-szőnAatalizátórt. (50 %-os nedvességtartalom) 1800 ml etd-aeetátlfo készült keverékét 30 :>C-on 8 órán át 3 bar nyomásén hidrogénezzük. Ezután a keveréket szűrjük és a szilárd anyagól 300 ml ettl-acetádai mossuk. Az összeőniöh szőrieteket és roosoléket részben azeotróp desziilláeiovai szárítjuk visszafofyatóhűtő alatt forralva, majd SOO ml térfogatra koncentráljuk, így kapjuk az etil-5-a:nino-1-TOétd-lH-iödöí~2-karbofoláí edl-aeeiátos oldatát.
Az etíl-5-ainino-i-instil-ní-tódöÍ-2-karboxi?át savas sója a sx&tórodafoteban jól ismert eljárásokkal könnyes előállítható, Például a bidrokioridsó' könnyen előállítható etii-aceiátos oldatának -sósavval történő kezelésével pwpan-2 -tóban.
c) Pííl-1 -meíil-5-[4’-ftrlft«otHietíl)[ 12 ’-htfenOj-2-katboxtódoj-lH-indol-2-kstbosi}át
A) változat
133 g kereskedő lem ben beszerezhető 4'-(trifiuorraetil)[l,l '-biienit]-2-kntóoí3.sayat, 89 g tionil-kloridöt: és katalitikus mennyiségű, azaz 2,3 g Ν,Ν-díítistllfeeazateiáot összekeverünk 665 ml totóéiban 55-60 T-on 2 óra alatt és a· keveréket 1 órán át 80 eC-on melegítjük. A reagensfelesleget légkört nyomáson tolnolbl végzett desztilláeióval eltávolítjuk.. így 600 nd desrtiílátmnot távolítunk el, és igy 4’-(triÍíuonneíil)[l ,1 ’-hifonllj-z-karbcníí-klorid oldatát kapjuk, amelyet ÍÖ9g előző tépésben előállított etií-5-aínine-Í-tnetíí-iH-inóol-2.-karboxiláttal, 4660 ml eíd-sceiáttíd és 13 í ml N-N-dlizopropilerti-aösinnai keverünk össze 18-29 ’G-on. A képződő szuszpenzsőt lehűtjük, szűrjük és a nyers szilárd terméket 330 ml propan-2-oiÍa? mossuk. A nyersterméket 2 x 1500 ml 7Ö/3Ö arányú ásványi anyagtól mentes víz és prt>pan-2-ol keverékkel újra szuszpendáljuk, és a. szilárd anyagokat szikjük, 400 ml propan-2-ollal mossuk, ős megszólítjuk,. így 167 g cím szerinti vegyületet, azaz etibi-i«etsl-S--i4?-ííriOüontteí5l)( 1,1 '-fcifeniipz-ksrboxnBíidoj-lH-índol-A-írafboxilátot állítunk elő
71,8 %-os kitermeléssel.
B) előnyös változat
100,4g tionü-ldcrid és 3,7 g N-meiitpsrrobdoH 750tel totóollaf készült oldatához visszafolyatőbütő alatt végzett forralás közben i50,0g kereskedelemben beszerezhető 4^t«8normet3P,r-btféml)-2-fcaifeöin8av 975 ml íolaoilal és 1275 tel -aeetoulfollel készült oldatát adjuk, A képződd keveréket 18 órán át visszafoíyatóbütö alatt forraljuk, majd az acetooiörilt és a •Hooil-klotid feleslegét ledeszdíláljuk, igy a térfogatot 900 ml-re csökkentjük. Az ójrakoncentráiés előtt további 2250 ml toluolt adunk hozzá, így 900 ml 4’•(íríduormetil)[l.i'-bifemli-2~kafoonii-kfortd köztítonéket kapunk. Ezt az oldatni ezután 2620 ml etil-acélaitól hígítjuk és 109,5 g N,N~düz^ropdet8~amint adunk, hozzá. A b) lépésből származó 1,07 teőlekvivaleus eiit-5-amlno-i-metii-lH-mlol-2-fcaröoxíiátöt tartalmazó eiil-acetái-os oldatot, melynek térfogata 8ÖÖ ml, adunk ezután hozzá két részletben 20-25 “C-on, a két részlet között síd- t:-metil-5-[4‘-{trifi-aörmetiíjjl ,1 ’-bifemlj-2-.kathoxamidoJ-lH:-mdoh2-katboxííát termekkel beoltjuk. .A nyersterméket egv éjszakán át granuláljuk, majd szűréssel izoláljuk és 450 ml propas-2-ollal mossak. A. nyersterméket 2x 181) ml
75/25 arányú ásványi anyagmentes víz és prop®n-2-ol keverékben kétszer szuszpendáijuk, és a szilárd anyagokat szűrjük, 450 ml propss-2-ölls! mossuk és megsztirítjuk, így 19ő g etll-i-metsl-5-j4''-ítril:luortt5etil)f i,i'-bifettiij-z-kurboxamídoj-iH-imfol-ó-karboxliá; terméket állítunk elő 74,5 %-os kitermeléssel, Számított möltömeg: 466,46; MS: 467,1 (Μ1Γ). ‘HNMR (DMSO-d,): δ 1,31 (t, 3H, i-?,2 &), 3,97' (s, 3R>, 4,39 (q, 2H, .1-7,2. Hz), 7,12 (s, !H), 7,34 (d, 1H), 7,46-7,74 (komplex, 9H), 7,93 (s, 1H), 10,22 (s, ÍR); HFLCrotenctős idő 11,18 perc.
d) A> változat l-Metil-5-['4'’-trí flíJormeúi)(l,R-bífemlj-2-karboxart!Ídoj-IH-imiol-2-kaíbi>«sav-ná!riorE! só-hidrát 46,7 g előző lépésben előállított etíí-l-metil-S-!4'!-(trifíuont?«íjl)t l,r-bi!euilj-2-karboxarmdo]-!R••iodoi-2-karboxilát és 8,0 g uátriuat-bidroxiá vízzel készült 140 mi térfogatú oldatát összekever)tik, és '280· ml visszídblyatóbütö alatt etaaolban forraljuk 1 órán át. Az .oldatot lehűtjük, egy éjszakán át granuláljuk és a képződő szuszpenziót leszűrjük. A termékként kapott szilárd anyagokat etanol-viz keverékkel mossuk, megszáriijuk, így 36,3 g 1 -merií-5-[4'-;rítlaormeíi!)[l, 1 '-bifeailj-2-kurböxamidol-1 R-ludol-z-kadxrnsav-rtátriuntső-hidrától állítunk elő cím szerinti vegyületként, amelynek kitermelése ebben az áílapotlyan 79 %. A kiindulási sav vízmentes móhöstege (számított) 438,41, MS: 439,2.(MH'j, 437,0 CM')·. (H N-MR (DMSÖ-d<,): δ 4,00 (s, 3H>, 65,55 (s, ÍH), 7,12-7,75 (komplex, 1 ί R), 10,04 (s, IR); HP1..C reteneíós idő 9,30 perc.
is) változat
I-Meíil-5-[4Mrllluoratoii!)jl, 1’-bifom!]-2-kn!böxatn;do]-t ii-rodöl-2-karbnusav-nenúbidrá;
0,62 g előző eljárás változatban előállított l-nseíil-S-IA'-tríSuormeiiljjjLl ’-biíénüj-2-karboxamidoj-lH-ir!dol-2-karbortsav-?5á;riumsó-bklrátot és 2 mői vizes sósavoldatot viszafolyatőhütő alatt végzett forralás közben összekeverünk 13 tnl eteolial és 1,3 nd vízzel. A keveréket lehűtjük, egy éjszakán át granuláljuk, jégen megfagyasztjuk és a kapott szttszpenzióí leszűrjük. A termékként kapott szilárd anyagokat megszánjuk, így 0,5 g. l-useiií-S-[4’-trilTuormeíli)jl,r-bÍfénib-2-kadyoxa;mdo]-IH-indüi-2-kísrbonsav4;í<irátöt aliiismk elő eim szerinti vegyületként 43 %-os kitermeléssel, amely 2 íctneg% vizet tartaltnaz. Vszmesúes rooitömeg (számított): 438,41; MSr 439,35 (Mfí), 437,28 W). ‘fiNMR (DMSO-dí;): Ő 3,97 (s, 3H>, 7,13 (s, 1H), 7,30-7,75 (komlpex, löH), 7,92 (a, 11-1), 10,2! (s, 1H); HF1..C reteuctós idő 9,29 pere,
C) előnyös változat i-Metii-5-(4’-;rfoluoru5eíil)[l,l ’-bdeni!j-2-karbexamiáoj-lR-ír3do3-2-karbonsav-káliutnsó-2,6-hidráí 15 pere alatt 388 g fenti lépésben előállított etil-1 -n3KÚi~5-(4’-(triűu.omsetil.>(1,1 ’-hlfen!ll-2-kítrboxamidol-lH-íadol-2-karhoxilát 4508 tnl propán-2:-óllal készült sztjszpenzífoáhox 60 Χ'-οη 54,1 g kálium-bidroxid 680 tnl vízzel készült oldatát adjak, és a képződő keveréket I órán át vísszafolyatúhötÓ alatt forraljuk. .Az oldatot l-metii-5-f4’-trifíuoHtteid)(3,r-brfettiri~2-karboxamiáöJ-ÍH-írtdoi-2-kmrboírsav-káliuínsó terűtekkel beoltjuk, és a keveréket 2 órán át 66-70 cC-on granuláljuk. A keveréket lassan 8-5 aC-ra hűljük, a termékként kapott kálium-sót szűréssel összegyűjtjük és összesen 510 ml jéghideg 90/10 arányú prop;m-2-o! és ásványi anyagtól mentes víz keverékével mossuk. A termékként kapott szilárd anyagokat megszáriíjuk, így 287,4 g i-tnetÍl-5.{4,-?rí.nuoa»etíl).[l4>-bif€adj-2-kadxtxa!nido]i· iR-in<fol-2-kar6onstív-káhum.só~2,6-hídrátot állítunk elő 85 %-os kitermeléssel, amelyet a 9,1 ;őtseg% víztartalommal korrigálunk. A kimdtdásr sav vízmentes mőltömege (számított): 483,41; MS: 439,3 (MH'4, 437,3 (ΜΓ). Ή NMR (DMSO-di;); ő 3,99 (s, 3H), 6,53 (s, CH), 7,12-7,79 (komplex, 1 Ifi), 10,05 (broad), RPLC reierteiós idő 9,36 perc. A termék előnyös sziláid fonnáját tt 7, ábrán benattatott pXSD (röntgen pordífirakcsős) felvétellel jellemezzük.
e) (S>N-benzil-N-aietll-2-tesílglteinmmd-híd?öklottd-monoh'ídrát
250 g (Sj-N-tem-butoxíkarbonil-fenilgiícmt és 136,2 g i-hí:droxíb«BZoöiazol--hldrátot és 205,1 N',N’-díciklohexíifcadxoáiánidet 0-5 :'C-os 3000 ml díklörmetáKban összekeverünk, és· a keveréket 15 percig keverjük. Lassan 128,5 ml áiklörmetános N'-meííibenzii-aHnrt-oláatot adunk hozzá, közben a ..hőmérsékletet 0-5 °C-ör tartjuk. A képződő szuszpeoziét egy éjszakán át szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, majd szűrjük, a szilárd melléktermékeket 500 ml áikiörmetásnal kimossuk. Az ősszeöntott sz&rleteí 2 x 1500 ml telitek vizes oáinüm~hí:árogé«/-kadxmát-dd;d-ai, 2x 15Ö0 mi 50%-osaa telített vizes xíátrtem-hidrogés-karbonát-oláatt&i, I χ. 1500 ml 2,5 %-os vizes dtmmssvoldattai ős 1 x 1500 ml ásványi: anyagtól mentes vízzel mossuk, így terc~b«bi-(S}~2-jbenzilinmtd)anko<íl~2-<!Xöd-fenitetifearbamáí dsklórmetános oldatát kapjuk. A kiráíis HPLC eljárással végzett analízis szerint ebben az állapotban a rossz enantiomer (azaz terc-biítii-t P)-2-(benzíl(metíl).ammoj-2-öxo--b-fenilétilkaibamát) 2 %-ban van jelen.
Az oldószert 2400 mi propan-2-oilal helyettesítjük 20-25 ’C-en végzett desztsiktóőval, az oldatot lehűtjük és 1000 ml koncentrált sósav-oldat hozzáadása közben 0-5 eC-on tartjuk. A képződő oldatot egy éjszakán át szofcahőmőrsekleúre hagyjak melegedni, majd a fölösleges reagens melléktermékeket és a vizet 80Ö9 ml további prepaa-2-ottal végzett, egyűttdesztillálással ehávolitjnk, Így a termék koncentrált oldatát kapjuk 50-60 c'C-on. A terméket 1575 ml terc-butii-eietü-éter hozzáadásával és beoltással 50-60 °C-on kicsapjuk. .A képződő szasrpeszíót 20 ’C-ra és a szilárd anyagokat: kiszűrjük, 500 ml tere-hutri-metil-étexre! mossuk, és megszáritjuk, igy 190,8 g: (S)-N-beRzil-N-metÜ-2-f^ílglicÍHamid-htdtnldc«id-mouohidtát terméket kapnak 62 %-os kitermeléssel, amely a 6,35 tömeg% víztartalommal korrigált érték. A simlis CB analízis azt mutatja, hogy ezen állapotban a· rossz enantiemer (azaz (R>N-benzi:l-Nrtneti:l-2-fettilgÍicmansid-hídfoklorid-monohídrát) 0.2 %~ha« van jelen. A kiindulási amin vízmentes móltönsege (számított): 254,33, MS: 255,4 ÍMÍ-f). ’HNMX (DMSO-d6): lő/meliők roíomerek S 3,298 (s, 3 ti), 4,46/4,55 <m - 2 x dd, 2H), 5,55/5,5? (2 x s, 1H), 6,93-7,57 (komplex, 10M). 8,70 (s broad, 3B s, HPLC retenciós Idő: 5,87 pere.
A termék előnyös szilárd tormáját a 6. ábrát* bemutatott XRÖ (röntgendíilrakcíós) felvétellel jellemezzük.
1) (S)-H'-(2.-[:benzil(mettí)t:mmoj-2-oxo-l-íé3iileíiíí-l--neíil-5-f4’-(triflHonrtettl)tí,í '~bítenií]-2~
-kaíboxatnídoj-1 H-índol-2-karboxamid
16,0 g A) változat d) lépése szerint előállított l-tnetil-5-(4’-(triflaormeíÍl)|.i,'i’-bife»í{J-2-teboxamidoj-lH-mdol~2-któonsav-nátrtumsó(, 2,24 ml metáaszulfönsavat, 5,32 g l-hldteíbenzotriazol-hídráfót és 6,66 g N-[3-íditoerii;mriní0prÍ^i:i--N'~eíllk3feixlrimid-hidrokfofídííi 384 ml dtklótmetátdxan 0-5 X-on összekeverünk, ős a keveréket 1 órán ál keverjük. 4,78 ml öíeril-asniní, majd lássam 11,1 g e) lépés szerint előállított (S)~H~befizil-H~«totil-2~fesrigÍKÍmaníd-hidroklí>ndoí adunk hozzá 48: ml diklénnetánban, közben a hőmérsékletet 0-5 °C-o» tartjuk. A képződött szuszpenztőt egy éjszakán át szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. 0 *C-on további 2,4 ml tóetil-amínt adunk hozzá. Körülbelül .2 óra elteltével a keveréket 2 x 200 ml telített vizes nátótmvhídrogés-karhonát-oldatttí, 1 x 200 ml 0,5 mol/l koncentrációjú vizes sősavoldattal és l x 200 ml ásványi anyagtól mentes vízzel mossuk, kémhatását vizes nátóam-kldrogéR-karhonát-oldatmi pH 6 értékre állítjuk be, igy állítjuk elő a (S>N-{2-;[heazil(metii)ami«o>2-oxo-l-5eRrletü}-lrm.etil-5-(4Xtn0uorsneiiljí 1,1 ’-biie!3íll:-2-tetrboxasnidoi-l.H-índol*2-kafboxní!íid diklórmetános oldatát.
Á.cínx szerinti vegyület diklórmetános oldatát használjuk, az oldószert 32 ml propait-2-oilal. helyettesítjük desztiiláció útján, a meleg oldatot 170 ml terc-botii-merií-etermí hígítjuk, lehűtjük és beoltjuk. A terméket három kiindulási sarasból gyűjtjük össze 77%-os kitermeléssel. Ezeket összekeverjük 75 t»l diklórmetássai készült auyalúgjaikkd, így oldatot kapunk. Az .oldószert: isméi 32 ml prop3»-2-olfol helyettesítjük desztiBádó utján, a meleg oldatot 169 tero-hutil-metii-éterrel hígítják, szobabőméfséktette hötjük, fele térfogatra koneeotráÍjuk és egy éjszakán át granuláljak, A képződő .szus-zpenzíót szűrjük, és a szürólepényf 1:1 arányit propan-2-ol és íere-bmil-metli-éter keverékkel mossak, majd vákuumba» tuegszáxhjuk, így 16,3 g (S)-N-(2* -(benziÍ{metiljaml»o]-2^oxo-l-foniletiíj-l-metil-5-(4’-(tonuormetil)(l,i’“bÍfe»ilj-2-katboxmnidoj-ÍH-mdo-l-2-teboxamidot A formában 69,5 %-os kitermeléssel. MS: 675,1 (íMH'). Ili NMR <DMSO-^k Ιδ/mellék rotomerek S 2,89/2,78 (s, 311), 3,94/3,99 (s, 3H), 4,57 (m = 2x dd, 2H), 6,07/6,13 (d, iH, 1 - 4,7/7,4 Hz), 7,11-7,76 (komplex., 211-1), 7,86 is, ÍH), 3,79/04 (á, ÍH, J 7,4/7,7 Hz), 10,29 (s, JH),Számított móltömeg: 674,73, MS: 675,2. HPLC'rsíenclés idő 17,948 pete az 1. példa- előtt megadott standard körűiményeka-íkalmar zásával,
A termék előnyös szilárd formáját, az A formát az 1. ábrán bemutatott pXRD (röntgen porchfekdős) felvétellel és a 2. ábrán bemutatott DSC (dílforencsál pásztázó kaforixnetriál} íélvéieilel jellemezzük.
Egyik előnyös változatban a dm szerinti -vegyületet az -alábbiak szerint állítjuk elő: 179 g C változat d) lépése- szerint előállított i •m.etíl-5-[4:'-(trifl«ormeüÍ)íl.r-bifen-ilj2-karboxamido'j-rH-iJsdcd-karbomav-káliumsó-hídrát és 54,6 g I -hidroxibmzptriazol-hidrát 3409 mi díklórmetánnsl készült keverékéhez fi-®C-on 34,fi metánsznifomav 85 ml dikiötmetánitsl készült oldatát adjak- F.züíás 39 -perc alatt 88,4 g N-[3 -fdisríetÍÍaH!áto}ptrspilj“N’-etiIkarbodiint5Ő-lüdmkloridot adatár hozzá 680 ml díklörmetánban, és s képződő keveréket 9°C-oa tóráit át keverjük. Ezután 19 perc alatt 53,9 g trietif-amínt -adunk hozzá 170 mi trikíőrmetánbaa, majd 129,6 g e) lépés szerinti (S)-N-i;esszil-N-meőÍ-2-fomlgheinaniid-hídrok3orid-bidrátoí 689 ml diklórmetánban, és a képződő keveréket fi ®C-oa 30 percig. keverjük» ezután 16 órán át 29 °C-ra hagyjuk melegedni- A keveréket 2 x 2949 xul telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattaí, 1 x 2949 ml 0,25 mol/l koncentrációjú vizes sósavoldattaí és 1 x 2040 ml ásványi anyagtól mentes vízzel mossuk. A képződő termékoldatot csökkentett nyomáson. 595 mi térfogatra koncentráljuk, és a koncentrátntaot 240 g savas ioncserélő gyantával keverjük Össze 595 nd propan-2~obban. A keveréket szűrés előtt 2 órán át keverjük, a szilárd anyagokat 170 thí 59/50 árnnyá propaa-2-oí és dtklóraneiátr keverékkel mossak, és 595 ntl térfogatra bepároljuk. Az oldatot 510 ml propan-2-ollal hígítjuk, majd ismét 595 ml térfogatra koncentráljak, ezután 1799 ml terc-butíl-metd-éterrel hígítjuk. A képződő oldatot 20 °C-ra hötjük, beoltjuk és a keveréket '18 órán ás keverjük, majd .csökkentett nyomáson 920 sül térfogatra koncentráljuk. 20-'*-€-©» további 48 őrá» át granuláljuk, & szuszpenziöt szűrjük és 340 ml hideg propan~2-eilal mossuk. A szilárd terméket xnegszárítjuk. így 192 g (S)'-N-i2-(benzil(metii)amín.ol-2-oxo-l-'feniletd|-'l-mettl’5-[4’-ítriflúotmetí.l)|í,lM)ifenjlj2-ksrboxamjdoj-lH-iaáo!-2-karhoxamí<fet állítunk elő A formában 80 %-os kitermeléssel.. A 1ÍPLC eljárás retencíós ideje 11,50 pere, az ezen példában megadott kőrühnéoyek alkalmazása esetés (lásd fentebb).
A cím szerinti vegyület másik szilára formáját, a 8 formát az alábbiak szerint állítjuk elő: 156,7 g dm szerinti vegyületet állítunk elő a font ismertetett eljárások bármelyikével, ezt 350 ml acetonban oldjuk és szűrjük. 3ö,8 g további dm szerinti vegyületet -adunk ezután- hozzá oltás céljából és a képződő keveréket 3390 ml íhizopropíl-éterrel lugitjtjk és 20-25 cC-on 48'órás át granuláljuk. A szilárd anyagokat szűrjük, diizoprepil•éterrei mossuk és megszárifjuk, így állítunk, elő termékként Í63,5 g B formát 90 %-os kxtexmeléssslL A B formát a 3, ábrán bemutatott pXRD (röntgen poxdífftskeiós) felvétellel jellemezzük.
A eb» szerinti vegyület másik szilárd formáját a G formát az alábbiak szerint állítjuk elő; Á lenti eljárások bármelyike szerint előállítóit 13,5 g cím szerinti vegyületet cicinek emelt hőínéssékieten löő mi etoolbaa, és a képződő oldatot 20-25 ®C-ra hagyjuk lentik» és granulálódul 48 órán át, Ezután további 150 ml etanolt adunk hozzá, és a képződő keveréket 20-23 c€-on további 48 órán át granuláljuk Ezen keverék egy részét leszűrjük, és a szilárd anyagokat etanollal mossak, mielőtt két részre osztjuk, A szilárd anyag egyik részét szobahőmérsékleten és légköri nyomáson megszánt)uh, így 1,1 g Ö formája terméket kapunk. Ezt a G formát a 4. ábrán bemutatott p.XRD (röntgen pordiforakriós) felvétellel jellemezzük.
A out? szériád vegyidet másik szilárd formáját a F formái az alábbiak szerint állítjuk elő: í 3,5 g: fonti eljárások bármelyike szerint előállított cím szerinti vegyületet oldunk emelt hőmérsékleten 100 ml etsuolban, és a képződő oldatot 20-25 ~C-ra hagyjuk halni és 48 órán. át granulálódul, Ezután további ISO ml ciánok adunk hozzá és a képződő keveréket további 48 órán át 20-25 ''C-on granuláljuk, A keverek egy részét leszűrjük és a szilárd anyagokat etanollal mossuk, majd két részre választjuk. A szilárd anyag egyik részét vákuumban 50 *C-on megszsritjük, így 1,2 g. E formájú terméket kapunk. Az F formát az 5. ábrán bemutatott pXEld (röntgen porátfBakctós} felvétellel jellemezzük.
Az egyik változatban a cím szerinti vegyület szilárd F formáját az alábbiak szerint állítjuk elő: 1,214 g G formájú cím szerinti vegyületet, amelyet a fent ismertetett eljárások bármelyikével állítottunk elő, vákuumban 50 °·€~βη megszorítjuk, így 1,195 g F formájís terméket kapunk. A:··; F formát az 5. ábrán bemutatott pXRD (röntgen pordif&akciós} felvétellel jellemezzük.
45. Példa (1) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R’ jelentése balogénaiom, előnyösen kforatom, állítunk elő az alábbiak, szerint:
a) lN-Meíd-5-nitromdol-2-karbostsav-eíil-észter
30,45 g ( foömmoi) 5-í3Ítroiixl<4-2-ksrhansav-eíií-észter 200 ml dímetilformamiddai készült oldatához több részletben 6,4 g (160 romol) 66 %-os a&riam-hklridet adunk, és a keveréket nhrogénlégíérben szobahőmérsékleten .30 percig keverjük. Ezután lassan 15,56 ml (250 Jttmoí) umtil-jodídot adunk hozzá, és a keverést további 2 órás· át folytatjuk. A reakciókeverékhez 400 ml 0,5 normál sósavoidatot öntünk és 600 tnl 2:1 etil-acstáí/benzel eleggyel extraháíjuk, A. szerves réteget 500 ml vízzel. 50ö ml sós ízzel mossuk, magnézium·· -szulfát fölött vízmetuesítjük, majd vákuumban bepároljuk, így 26,7 g cím szerinti vegyületet áll ítunk elő, bj 3-K.lőr-1 X-tneíd-5-»it!OÍsdoi-2-karbossav-etil-észíer
24.8 g (löt) mmol) a) lépés szerinti terofeket oldunk 506 nd teírahidroforánban, majd 26 g (150 romol) N-klórszakdsimidet adunk hozzá, és a reakolókeveréket szobahőmérsékleten nltrogéniégferix;» 60 órán át. keverjük. A reakcíóoklatot vákuumban bepároljuk és a visszamaradó anyagot 750 ml etil-acetátban felvesszük. A szerves réteget 4 χ 756 ml 0,5 normái námium-hídroxid-oldattal, 750 :nü sós vízzel mossuk, magnézium-szuifát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk, így kapjuk a nyersterméket, amelyet elánodból végzett átkristáiyosítással tisztítunk, így 13 § elm szerinti vegyületet állítunk elő.
e) foKíör-lN-meíil-5-andno-mdei-2-k&rbonsav-etil~észísr
10.8 ml (222m.möl) hidrazis-hidrát és őg Raoey sikkel 260 ml metanollal készült keverékét visszfolyatőhűtö alatt forraljuk és lassan 12,6 g b) lépés szerinti terméket adunk hozzá, majd a visszafolyasőhütö alatt végzett forralást ö órán át folytatjuk. Szobahőmérsékletté hüfjük, majd a Raney nikkelt celíten át végzett szűréssel ehávoutjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk, így állítjuk elő a nyerstenné48 két A visszamaradó anyagot 100 ml toluoiban oldjuk, vákuumban betároljuk. A visszamaradó -anyagot ismét 109 mi toluoiban okijuk és vákuumban bepároljuk.. A. visszamaradó- anyagoi dietíl-éferben- szuszpendáljuk és a terméket szűréssel összegyűjtjük, Igy 1 '1,3 g dm szerinti vegyületet áilitenk elő.
d) 3-.Kiór-:i-nKdl-5-<(4’~isiSttonnetii-bífemí-2-karboatl}*a«MnojyÍH-5Hdol’2-katbotmv’etíl-és^er A ő’-Trítlursrsrteíilte-bifeniíkarboasavat átalakítjuk a megfelelő ssvkloriddá úgy, hogy metüéa-klóridban katalitikus mennyiségű dimettlfbrmamid jelenlétében oxaiü-kteriddal kezeljük. 10,8 g (33: retmei) savklorid és 3,2:7 mi (40: mmol) piridio 280 ml -metllén-kloriddal készült oldatához 10,1 g (40 mmol) e) lépés szerinti terméket adunk, és a reakciékeveréket szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. A reakcióoldntot SCO ml diklórmetánnal hígítjuk, 2 x 500 nü 0,1 nornúil sósavoldattal és 500 ná sooldattai mossuk, majd magnézium-szuífáton vízmeMesltjűk. Az oldószert vákuumban elpárologta·jók, igy kapjuk a nyerstermékei, amelyet eűl-aeetáí/lzooktárs degyböi MristályosRank, így 13,8 g cím szerinti vegyületet állítunk elő.
ej 3-Klór-l-3iaettl-5-|X4’-trífluom)etí.í-bifend-2.-karbonilj-ammo:j-lH-ináol-2-kaíhos'sav A d) lépés tertnékéí az alábbiak szerint hidrolizáihaíjuk: 5,51 g: vegyületet oldunk 12:0 ml telrahklrofúránban és 40 ml metanolba». K-evesés közben 1,32 g litium-hidroxídot adunk hozzá 40 mi vízben. A reakeiókeveréket szohahömérsékíeten egy éjszakán át keverjük. A reakcdókeverékhez ezután óö mi 1 normál sósavolda-to't adunk, és a vizes réteget 259 tai edl-acetáttal sxtrafeáljuk. A szerves réteget 200 ml sós vízzel mossuk, és magnézium-szulfáton v-szmmtesiíjük. Az. oldószert vt&uumban betároljuk, igy kapjuk a nyersterméket, amelyet 1:1 arányit eíil-acetát/éler elegyböi átkristályosítiok, így 4,4 g dm szerinti vegyületet állítunk elő.
í) -3-K.lór-l-metlf-S-[meril-(4’-tri-flüi>me«l-bdenil-2-karbeml)-asüsK?j-ffí-máoí-2-fottbaasa-v·
Az e) lépés egyik változata szerint a d) lépésben előállítóit termeket, amelynek képletében R’ jelentése hidrogénatom, adóit esetben a szakirodalomban jól ismeri eljárásokkal afkilezhetjük. Például olyan vegyület előállítása céljából, amelynek fcépletévben R’J jelentése tneiilcsoport, a d) lépés termékét dhnetil-szuhattal kezeljük keverés közben kálium-hídroxíd, kálium-karbonát és tetra-buhl-arsraőnium-szuiíat jelenlétében egy megfelelő oldószerben, példán! tolnaiban, 70 cC-on köriilhelül 30 percig. Szobahőmérsékletre hüllők, majd a reakeiókeveréket 1 normál .sósavoldattal hígítjuk és 10 percig kevertük. 108 ml edl-acetáiof adunk ezután hozzá, és a szerves réteget sós vízzel mossuk, ruagnézimn-szulíat felölt vlzmeotesíhúk, és az oldószert vákuumban. eltávolítjuk, így olyan terméket kapunk, amelynek képletében R‘? jelentése metücsoport, amelyet például. 1:2 arányú etil-aeetáí.dzooktárs elegyböi ^kristályosítással megfelelően tisztítunk.
A képződő mdol-észtert ezután sz e) lépésben bemutatott módos hidrolízálhapuk az alábbiak szerint:
A vegyületet 3: i arányú tetrahidrofmáa-:amaso.l elegyfeen oldjuk, keverés, közben lítium-hkhoxídos adu-ok hozzá vízben, és a. -reakdóke-veréket szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük, A reakctók-everékhez, ezután 1 normát sósav-oldatot. adunk, és a vizes réteget körülbelül 2 térfogat -etíl-aeetáttal extmbáljuk. A. szerves réteget sós vízzel mossuk és magnézium-szulfát felölt víztnentesííjük. Az oldószert vákuumban bepároljuk, igy kapjuk a nyersterméket, amelyet 1:1 arányú ehl-aeetábéter elegyböi átkristályosithatank, igy állítjuk elő az (ABlj áltafásms képlete lodol-katbonsav-származékot.
Az ej és 0 lépesek termékéi, azaz az (Ab 1) általános képletű vegyületeket amidkötéssel a (C) áiíslános képlete vegyülettel összekapcsolhatjuk, atrsely eljárás a szakirodalomba» jól ismert, erre mutatunk be példát az alábbi g) lépésben.
g) 3.-Κ10Γϊ-κι^ί1-5-((4’-ιΰ^ΐϊοηη«)35-ΒΐίβΗί1-2-ΐ£8ΓΜ3«1)-3ίη·»ϊθ.|-1Η-ίΉάο1'2-Μ?οη83ν-{2-(izoprcfptlammo}-2--GXO-í-feoileri{|-amid
292,5 mg. (0,619 ramol) e) lépés szerinti terméket, 182,1 mg (80,79? mmol) (Sj-N-taopttspri-S'·· -femigOeinsmiá-bídreklorklsét és 415,8 mg (0:,865 aratói) PyBroP-ot szuszpendálunk 6 ml vízmentes áiklónnetáaban, majd 0,36 ml (2.07 araroi) DlEA-t adunk hozzá, Á reakcíókeveréket szobahőmérsékleten
3,5 iSráix át keverjük. A terméket gyorskroaratográS-ával tíszthj uk 30:70.aránya hexáhzetil-aeeíát elegy alkalmazásával, így 345,5 mg cim szerinti vegyületet kapunk.
46-65, Példa
A. 46-65, példa szerinti vegyületeket a 45, példában bemutatotthoz hasonló módon állítjuk elő, a 65b-f példákat az alábbi 65a példában ismertetetthez hasonlóan állítjuk elő.
5. Táblázat (Y11) képiéin vegyület
Példa R4 R5 R? R- ----- mél.íömeg (számított) 61S (mért) HPt.C (pere)
46. metil 1-1 meri! benzil í-í triSuormetil 709,17 709.2 20,185
47. meri! 1-1 H piOpin-3-íl H trifinoraietii 643,07 643,2 15,244
48. metil H H izepropii H -triSuormeril 647,10 647,2 16,567
49. metil 1-1 metil pirid--3-il í-í triSuormetil 710,16 716,2 8.513
50. metil 11 H propíl H fcriSnormeril 647,10 647,2 16,67
51. metil H etil brazil H triíluonaeril 723,20 723,2 21,392
52. metil 11 metil 3-kiór» híísizü H trriluo.fm.eril 743,61 744,2 20,578
53. metil H metil brazil metil tóluormeril 723,20 723.2 21,202
54. metil H H etil metil triibun.rcneril 647,10 647,2 15,615
55. metil H H izöpFOpil metil triSuormetií 661,1 661,2 i 7,161
56. meri! 11 meri! pirid-3-il metil trriluonaeril 724,18 724.2 9,154
57. H H metil brazil 1-1 Irifltíormetil 695,14 695,2 19,131
58. etil 1-1 metil benzíl H tíifluormetií 723,20 723,2 21,172
59. etil H i H 4-metöX3- feenzil 1-1 trifluormetil 739,20 739,2 18.345
60. inetil metil : metil: benzíl H tri Suormetil 709,22 709,2 8,966
61, metoxí- metil H metil. benzíl 1-1 triSuonnetil 739,20 739,2 19,67?
62. metil H H propd H 1-1 579,10 579,2 14,388
63. metil H H szeropil H 11 579,10 5?<y\2 14,32?
; 64. merd H metil pirid-2-il H i-i 642,16 642,2 11,303
65. metil H metil pirid-3-ϊΙ H H 642,16 642,2 6,32.2
i 65b. metil 1-1 metil etil H triSuonnetil 633,12 633,2 4,318
: 65c. metil H H 4-metíl-- 1-1 teílöormetil 695,19 695,2 11,147
X!
bcszii
65d. metil l-X propil H trifíuonneth 633,12 633,2 6,923
65c. maiit H ebi etil H írifíuormetil 647,15 647,2 5,871:
65f. metil H H iueríl H irifíuormeíil 605,06 605.2 5,433
65a. Példa
3-Kkk~l-3netíi-5-{(4'-frinitort35etil-bil«nil-2-karboniipaminoj-lB-snd8l-2-karboí3sav-j2-(efO&műn«).- 2-oxol -feníietílj-ííjrád {(Vili) általános képletö vegyületj
a) 3,4X g (6,6 mmol)· 3-K.íór-l-meiíl-5-((4'-triíluorme:n-bifonil-2-karbofol)-amino1-lii-w!dcí-2-karb<msavai ö,938 g (9,4 mmol}· HÖ-dlmetil-ladroxibmía-hidroklorid-sót és 4,5Ö: g (9,4 nunolj PyBroF-ot simsspendáhrnk 60 ml diklőrmetánban, majd díizojupp&til-amint. adunk hozzá, és a képződő reákciókeveráket szobahőmérsékleten néhány érán át keverjük. A reakclőoldatot körülbelül 25 mi térfogatra betároljuk, majd közvetlenül gyorskfomafogrsítának vetjük alá 20:70 arányú eiil-acetái/hexárt elegy alkalmazásával, így 2,86 g cím szerinti vegyületet állítunk «10.
b) 4’-Triilui>rt!íedl-bsfersii-2-k:aíbossav-i3-kíór-2-formii-l-meiíl-iíí-mdoí-5-íí}-maíd
1,56-g (3,02 mmol) aj lépés szerinti termék 25 ml tetrahtdro&ránnal készült oldatához -78 *€-00 12 ml í,ö useK koncentrációjú teteahidrofarános DíBAL-oldafot adunk és· a reatóőkeveráker -78 “C-on 6 órán át keverjük.. A reafceiókevméket 86 nd 0,25 ntöhl koncentrációjú nátritstn-hídrogén-karbonát-ol^ttal és í 15 ml erii-acetáttaí meghígítjuk és a vizes réteget 2 x 100 ml etil-acetáttal exicahúljuk. Az esszeörtidií szerves rétegeket ntagnézíum-sznXíat«.n vizmentesítjűk, és vákuumban körülbelül 30 mí térfogaira bepároljuk. A terméket gyorskromatográfiával tisztítjuk 1:1 etíl-aeetáí/liexán elegy alkalmazásával, így 0,706 g cím szerinti vegyületet állítunk elő.
c) 3-Kl.ór-l-metd-5-[(4'-trifl.uoímetö-bitenil-2~karfx5ntl}-mnino'j-ÍH-mdol-2-karbonsav-(2-(eti'laniiho)-2~öX0-l“fernietiíj-amid
407,5 mg (0,892 ómtól) b) lépés szerinti terméket 316,3 mg (1,47 mmol) <S)-N-eiil-2-femlglicinamíd-htdroklond-sőt és 10 csepp-eceísavat szuszixíndákmk 25 ml diklónsetánban és a reakciókeverékst szobabotnérsékletes 20 percig keverjük. Ezután 2,1 ekvivalens- MáB(OAsjjH-t adunk, ezután hozzá, és a reafóófceveréket 50 °€-:m 5,5 órán ás keverjük. 8 ml lelitek Mtriarni-hidrogén-karbonát-oldaíot és 12 ml kloroformot adunk, ezután hozzá és a szerves réteget 6 mi vízzel mossuk, majd vákuumban hepárolju'k. A terméket gyorskromaiográfiával iisztítjük 30:70 arány hexámetil-acetát elegy alkalmazásával így 441,4 mg cím szerinti vegyüíetet állítunk elő.
66-85. Példa
A (B1C) általános képletö vegyület alkalmazásával az,,A” he.íy'ettesítehbiienli-csoportakm amídkölést alak ítunk ki, igy áliitjuk elő a 6. táblázatban bemutatott vegyületeket az alábbi eljárással:
1,2 ekvivalens sava: tartalmazó 1,8 ml térfogatú reakciőan^ullába bemérünk 20,4 mg (0,0478 ómtól) (B-íC) képletö vegyületet, 19,6 mg (0,102 mmol) EDC-t és 2,47 mg (0,020 mmol) DMÁ1M 0,8 ml diklőrmetánban tartalmazó törzsóldaíot, és a képződő keveréket szobahőmérsékteten egy éjszakán át rázzak. A reakciókeverékhez ezután 0,5 sül N,N-dimeölé»-<bamiat adunk és a reakciőkeverétet 18 órán át rázzak. A terméket szliikagél-kromatográftával iísztitjok áiklómetán/elil-aceíát elegy alkalmazásával. A kitermelés körülbelül 70 % és körülbelül 95 % közötti.
51.
6, Táblásai:
(ΪΧ) képleté vegyület
Példa R.” Egyéb RSJ (Ha jelen van) móltőmeg
66. S’-Ruor S’-ttuor 642,712
67. 2'-tIuor 4’dluor 642,712
68. 3’-:ríílt:ormetil 5*-ttiSuonnefil 742,728
69. 4’--lílór - 641,176
7ő. 3 '-metil - 620,758
71. 3'-karbonsav - 650,741
72. S’-kiór 4-ttuor 659,166
73. -k-metoxi - 652,822
74. 3'samlno - 621,746
75. 3*-metoxi - 636,757
76. 3--karbox.imetil - 648,768
77. a’-karbanioiimetí! 663,783
?:S. T-emnil - 632,769
7$. 2‘-metoxí 4’-meíoxi 666,7841
8d. T-bidroximetíl ·· 636,757
81. 2-metoxt S’-kiór 671,202
82. 4’-cíano - 631,741
83. 4-íere-bwtíl - 662,839
84. 3-metoxi 4‘ -meioxi 666,7841
85. j'-íbíor A'-fíuor 642,712
Gyógyszerkészítmények
A találmányunk szerinti vegyületek szilárd o-ráíis tormás, amelyekre példákat mutattunk be a lentiekben, előnyösen tabletták, porok, vagy granulátumok, ezek jellemzően csak a hatóanyago(ka)t tartalmazzák vagy előnyösen a. Hatóanyag feldolgozási tulajdonságainak javítására -alkalmas· adjuvánssal/adalékanyaggal alkotott kombinációt tartalmazzák.
Tabletták esetén a haíóastyag jellemzően a készítmény 50 törneg%-«ál kisebb, előnyösen lő tómeg%-nál kisebb része!:, például 2,5 tomeg%-áí teszi ki A készíSrnény túlnyomó része töltőanyagokat, hígítószereket, diszmtegráösokat, síkosttószereket és adott esetben 'ízesítőszereket tartalmaz. Ezek az adalékanyag: ké•szá-önéayek a szakirodalomban jól ismertek. A találmányunk szerint megoldásban előnyös töltőanyagok/hígitószerek két vagy több alábbi komponens keverékét tartalmazzák; avieel, mamutéi, laktóz (összes típus). keményítő· és dikalcium-foszfát, A tSltöaovag&ágttőszer keverék jellemzően a készítmény 98 %-nál kisebb,. előnyösen 95 %-nál kisebb részét, például $3,5 %-át teszi ki. Előnyős díszintegráfisok például az Ac-di-sol, az Explotafe™, a keménykö és a nátrlum-lauril-szuMt (SLS), amely nedvesttöszerkánt is ismert. Amikor ezek a szerek jelen vannak, a.készítménynek általában kevesebb, mint lö %-ás, előnyösen kevesebb,, múst 5 %-át, például 3 %-át teszt ki. Előnyös slkosltósw például a magnézáma-sztearát Amikor jelen van, ez az anyag a készítménynek kevesebb, mint 5 %-át és előnyösen: kevesebb, mint 3 %-át, például 1 %-át teszt ki. Amikor ezek az anyaguk jelen vasnak, a készionényne'k kevesebb, mint bö %-át, előnyösen, kevesebb, mint 40 %-át, például 10-20 %-át teszik ki. A. találmányunk szerinti vegyületeket tartalmazó tabletta formájú készítményekre részletesebb példákat mutatunk be a. 10. táblázatban.
A 10. táblázatban bemutatott példák szokásos tabteiiázási eljárásokkal, például közvetlen préseléssel vagy nedves, száraz vagy elvadékgrmrláíással, olvadék megszilárdítás! eljárással vagy extrudálási eljárással állithatők elő. A tabtettamagok egy- vagy többrétegSek lehetnek és a szakirodalomban ismert megfelelő bevonatokkal láthatók el.
18. Táblázat
Az (1 j általános képletű vegyületeket tartalmazó- tablettafbrmájá készítmények példái, az összes alábbi készítmény 2,5 %-os
1 vltóanyagŐugítószeF Disz! otegránsó&edvesitöszer ízesítőszer Sikositószer
í AviceVManáít 1:2(93,5%) Ac-Di-Sn: 3% - Magnézium- -sztearát 1%
MannibDcp 2:1 (93,5%) Ac-Di-Sol 3% - Magnézium- -sztearát (1%)
Áv'icel/Dcp 2:1 (93,5%) Ac-Di-Sol 3% - Magnézíum- -sztearát (1 %)
AvíceVFast Flo Lactose 1:2 (93,5%) Ae-Ds-Sol 3% - Magnézium- -sztearát (1%)
AviceVManmt 1:2 (73,5%) Ae-Di-Sol 1% Sőrétesztö· 20% Magnézium- -sztearát (1%)
MamütTlep 2:1 (73,5%) AcDi-Soi 3% Sőrélesztő .2054 Magnézium- -sztearát.(!.%)
AviceVMatmit 1:2 (92,5%) Ae-Dl-Soi 3% + Kis 1% Magnézsum- rsztearát (t%)
Ávicekbfarmit 1:2 (72,5%) Ae-Di-Sol 3 % -i- S is 1% Sörétes ríö 2075 Magnézium- -sztearát (1%)
AvlceVMasmt 1:2 (92,5%) Expteb· 4% - Magnézium- -sztearát (1%)
AvieebManntt 1:2(93,5%) Ao-Di-Sol 3% - Nátrium-sztearfl-; -fomarát (1%)
AvlceVDcp Ac-Di-Sol ··<».< Élesztő extrákban í Magnézium-
2:1 (92,5%) S-ís-~ 1% Sörélesztő 20% -sztearét (1 %}
A találmányunk szerit? vegyületeket tartalmazó orális. toiyadékibrmsk előnyösen oldatok, amelyekben a hatóanyag teljesen oldva vsa. ..Az oldószerek például bármelyik, a gyógyszerészeiben Ismert oldószer lehet, amely orális beadás esetén alkalmazható, továbbá amelyekben a találmányunk szerimi vegyületek jól oldódnak, mint a polietilén -glikol, a polipropilén-ghkok az ehető olajok és a glieerll- és gheerid-aiapú rendszerek. A gieeril- és glieerid-alspú rendszerek előnyösen az alábbi szereket tartalmazzák (és ezek hasonló vegyületet), például: Captex 355 EP, Crodamol GTC/C vagy LabraBtc CC, miauéira, CampulCMC, Mlglyols (812, 829, 84ö), Labrafil M1944CS, Perced vagy Mais i né 35-1. Ezen anyagok pontos összetétele és a kereskedelmi fonások a 1.1. táblázatba» láthatók. .Az oldószerek: általában a készítmény túlnyomó részét teszik, ki, azaz több, mint 50 %-ot és előnyösen több, mint .80 %-ot, például 95 %-ot, és meg előnyösebben több, mint 99 %-ot. Az oldószerekkel együtt adjuvánsok és adalékanyagok Is adagolhatok, alapvetően izmaszkoló szerekként, fogyaszíhatöságot biztosító és Ízesítő szerként, antloxldánskéní, stsbilízátorként, állag és vkzkezitás-módositóként és oldódást elősegítő szerként.
11, Táblázat
Bizonyos gbceril- és gileerid-alspír rendszerek kémiai összetétele és kereskedelmi forrása
Rereskedelmi név Kémiai összetétel Kereskedelmi
Triaeetin Glioeril-tnaeetáí Abitee
Catnpui CMC Glieeril-karprilákkaprát Abitee
Míglyol812 Tríghcerid-kaprát/szukcmát Condea
Mtglyol 8.29 Trigiicerid-aprilát/k:spm!/szukoh;áí Condea
Mjglyol 84ö Propslén-ghkeí-dikaprilát/díkaprát Condea
Laferaíil M 1944CS öleosl-makr<5gol-ő-glieeridek Gsótefosse
híaisine 35-1 <31 ieeril-monoisnoát Gaííefosse
Peeeol Gíiceril-monooledt Gadetbsse
Captex 355 EP Közepes iánohosszóságú triglicerid Abitee
Ürociamol GTC/C Közepes iánohosszóságú íriglicerid Croda
Labraíáe CC Közepes lásehosszöságú triglicerid öatíeróse
A találmányunk szermti hatóanyagok előnyös orális oldata legfeljebb l tömeg% hatóanyagot tartalmaz közepes iánehessxúságú triglícersd olajban (Eharm. búr.) vagy hasonló oldószerekben oldva (lásd a 1.1. táblázatot).
Az oldat előnyösebben hatóanyagként a 44. példa szerinti vegyületet, azaz (S}~N-j2-{benzsl(metil)anhool-2-<!XO-l - feniletsij-l-metil-5-(4’-(ítitluorHteíil)[l, r-bí.fenúl-2-karboxsmidol-lH-indol-2~
-karboxamklot tartatom legfeljebb 0,6 mg/rnl koncentrációban közepes lánchosszüságü íngbcerid olajban (Phana. Eur.}.
Az oldat különösen. előnyösen hatóanyagként a 44.. példa szerinte vegyületet, azaz ($)-14-12[beustte(ínete!)aoiÍSo'j-2-s)xo-i-feíiteeíil}-l-Ínetij-5-[4’-(tíifí;jorau\ s .’-bifeaí'l|-2-kaíhoxatnidoJ-IH-t.jtóó:l-2-kaíboxamiifot tartalmaz, legfeljebb- ő,őmg/ml Captex 355 EP-ben, Crodamol GTC/C-bea, vagy Labranc CC-feen.
Az oldat még előnyösebben hatóanyagként a 44.. példa szerinte vegyületet, azaz (S>N-|2~ -fbe!rzíl(-nctil)anini<il-2-oxo-t-fe3teleilil-l-metÍI-5-l'4v.síriíluomt«íte)fl,r-bileniij-2-karboxaínido)-lH-índol-2-karboxamidot tartalmaz 0,5 mg/ml Cáptex 355 EP-bea vagy Crodamol GTC/C-ben oldva.
Á fenti előnyös oldatok olyan eljárással állíthatók elő, amelynek sorár· a komponenseket megadott hőmérsékleten mechanikus úton vagy rdtrahsagos keveréssel összekeverjük, amely az oldódás sebessége szempontjából előnyös.
Egy még előnyösebb eljárás során a komponenseket mechanikus ütőn legfeljebb 70 ÖC hőmérsékleten összekeverjük, majd az oldat tisztaságának biztosítása céljából szűrjük.
Egy különösen előnyős eljárásban a hatóanyagot, azaz a 44. példa szerinti lS)-N-l2-íbenzil(}tsetíl)amtooj-2-oxo-l-fenítólj-l-metjl-5-(4’-(tntoormetil)[Í,l’-bifeml]-2-karboxamiőo’j-:líi-i«ídol-2-karboxamxdot mechanikus úton a Captex 355 EP-hez, Crodamol.GTC/C-hez vagy a Eabrafac CC-hez adjuk, amelyet előzőleg legfeljebb 70 eC-ra melegítettünk, majd lehűtjük és szűrjük az oldat tisztaságának biztosítása céljából.
Egy még előnyösebb eljárásban a hatóanyagot, azaz. a 44. példa szerinte <S>N-|2-(benzí:l{mettl)amtoo'j.-2-oxo-l-fea}fetil)-t-metil-5-|4’-<ínnaermetil)Il,r-bifeoH]-2-kafboxajnido3-lH-mdöl-2-kart>oxamtáot mechanikus úton a Captex 355 EP-hez, a Crodsmsl GTO/C-hez- adjuk, amelyet előzőleg 50-70 eC-ra melegítettünk, majd lehűtjük -és szűréssel biztosítják az óidat tisztaságát.
Találmányunk ws korlátozódik a fent bemutatott egyes megvalósítási módokra, amelyeket kizárólag találmányunk. szemléltetése céljából mutattunk be, .hanem a bemutatott eljárások és komponensek fenkcioaátes ekvivalensei is találmányunk oltalmi körébe tartoznak. Tehát a találmáinyunk szerinti megoldás különböző változatai es módosításai az itt bemutatottak és leírtak mellett a szakember számára nyilvánvalóak a leírás és az ismertetett példák alapján. Ezek a módosítások is teljes egészében az igénypontjaink által meghatározott oltalmi, körbe tartoznak.
A leírásban idézett összes· hivatkozást teljés- egészében -referenciaként adjak itt meg.

Claims (13)

  1. E (1) általános képletei vegyület, amelynek képletében
    R! jelentése fa) általános képletű csoport, amely az -(1} általános képlet S-ös vagy 6-os helyzetében kapcsolódik;
    m érteke 0-ítel 5-ig terjedő egész szám; a értéke O-tól 3-i-g terjedő egész szám; p értéke 0-iöl 3-lg terjedő egész szám;
    L jelentése -C(Ö)N(Ryj- általános képletö csoport;.
    X jelentése nitrogénatoat vagy C(RS) általános képletű csoport;
    R2, R\ RÁ Rá R:j és Ri4 jelentése egymástól függetlenül htóogénatom, dano, nitro-, szidó-, amino-, hidroxil-, 1-6 -széaatotnos alkil-, 2-6 saéaatomos alkoxi-, metoxi-, (1-6 szénaíomos alkoxiXI-6 szténatotnos alkil)-, mono-, di- vagy frthalogén(2-ő szénatonáos alkil)-, perí1:uör(2-4 szénaíomos áltól)-, trifluormetil-, trríf1no.rmetii(l-5 széítaíotnos alkil)-, mono-, di~ vagy írihalogén(2-6 szénatomos alkoxi)-, trif)uormetíi(l~5 szénatötnos alkoxi)-, 1-6 szénaíomos aikittío- htó?oxi<l-ó szénaíomos altól)-, (3-S szénaíomos cikloafkiiXCR^X-, 2-6 szésatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinil-, 1-6 szénatomos aüdtotn©-, 1-6 szénaíomos dia&iismíno-, atnínoíl-ő szénatomos alkil)-csopert, -(CRaRb)^NR5RH -QO)NR*RÁ -NR!4C(O)R.fs, -NRÁ3RÁ -CH-NOR*3, -NRMC(O)RiS, -NRi4S(O)jRi5, -C(ö)Ri5, -C(S)RW, -C(O)ORÁ -OC(O)RJÍ, ~SO>NRsRÁ -S(O),R15 vagy -<CR*R!%S(O):Rb általános képletű csoport közül van kiválasztva:
    R’ és Rb jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos afkiicsoport;
    R* jelentése hidrogénatom vagy Rn;
    q értéke mindegy ík előfordulási helyén egymástól íüggetUmül 6-tól 6-ig terjedő egész szám;
    j értéke mindegyik előfordulási helyén egymástól függetlenül 6, I vagy 2;
    R' jelentése hidrogén- vagy- halogénatóm, 1-6 szésatomos alkncsoport vagy mono-, dl- vagy tríhalogéní I -6 szénatomos tdkiB-csoport;
    R* jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatómos sdkíi-, 3-8 szénatomos cikloalkilesoport, -C(O)Ríf', -€<S)RÁ -ÍCrfXOO-ő szénaíomos áltól), -(CR^Sfl-ó szénatómos alkil), -(CR’R^CiÖjR5) -(CR'RÁRÁ -SO3R!S vagy CCRaR!%~íeml általános képletű csoport, ahol a fenílcsoport adott esetben az R34 helyettesítő jelentésében megadott helyettesítők közöl egymástól függetlenül kiválasztott 1 -5 helyettesítővel helyettesített;
    r értéke mindegyik előfordulási helyén egymástól függetlenül 2-től 5-ig terjedő egész szám;
    t értéke mindegyik előfordulást helyén egymástól függetlenül l-től 6-tg terjedő egész szám;
    R\ R* és R9 jelentése egymástól föggetlemtl hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 3-8 szénatomos ciklo&lRiicsnport, -C(ö)Rts, -QS)RÍ5, -(CR’RÁOÍl-ó szénaíomos alkil), -(CRsr5íS<I-6 szénatomos alkil), -(CR*Ri>XC(O)Rb, -(CRaRs);R1' vagy -SÖ2KÁ általános képletű csoport;
    R7 jelentése feni)-, piridiicsoport, fenii-Z3- vagy piridii-Z - általános képletű csoport, ahol a fenilvagy piridiicsoport adott esetben sz R32 helyettesítő jelentésében megadott helyettes hők közül egymástól függetlenül kiválasztott 1-5 .helyettesiével van helyettesítve;
    Z;t jelentése -SQr képleté vagy -(CR^k- általános képiéin csoport;
    v értéke mindegyik előfordulást helyén egymástól függetlenöl l-től 6-ig terjedő egész szám;
    R*° jelentése férni-, piridiicsoport, fenil-Z- vagy pirídil-Z2- általános képletű csoport, ahol a fenilvagy piridiicsoport adott: esetben az Ru helyettesítő jelentésében megadott helyettesítők közül egymástól függetlenül kiválasztott 1-5 helyettesitóvel van helyettesítve;
    Z2 jelentése oxigénatom, -S(Ö)<-, -(CRSRS),,.- vagy -(0k(CRsRl!)1,(O)k(CRt5R''%- általános képlett} csoport;
    w értéke mindegyik előfordulási helyén egymástól függetlenül l-től 6-tg terjedő egész szám;
    Ső k értéke mbdegytk előfordulási helyén egymástól függetlenül Ö vagy 1;
    Rw jelentése snindegyík előfordulási helyén egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-·, 3-8 szénatomos eikfoalfcílcsoport, -CjOlR^, ~C(S)R,s, rtCR*Rb)t0(l-6 szénatomos alkil), -jCR’WW-ő szénatomos alkil), -(CfeRb);C{Q)R53, -(CR^XR*5 vagy -SO2R!S általános képiéin csoport;
    R15 jelentése mindegyik előfordulási helyén egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 széasfontos alkil-, 3-8 szénatomos eíkioalkíl-, irifioorrnetii- vagy triffo»rroetil(í-5 szénatomos alkíll-csoport, ahol a fenti Rtó helyettesítők jelentésében szereplő aikilcsoportok adott esetben egymástól függetlenül haíogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxí-, amino-, hidroxil-, ciano-, nitro-, trifloormetil- és trlűnorareíoxl-csoport közül kiválasztott 1-3 helyettesítővel helyettesítettek; és ahol a fenti „sikít-,, „alkenll-,, vagy „slkinil-,, csoportok bármelyike, amelyik olyan -CHj (metil), -€H2(rnedlén-) vagy -CH- (metin-) csoportot tartalmaz, amely nincs haíogéaafommal, -SO- vagy -Sör képletö csoporttal helyettesítve és nem kapcsolódik nitrogén- oxigén- vágj·' kénatomhoz, adott esetben ezen metil-, metilén- vagy·· metincsoporton egy, halogénatom, -0R’, -SR* és -N1O? általános képletö csoport közül kiválasztott helyettesítőt hordoz, továbbá a fonti vegyületek gyógyászatílag elfogadható sója.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti vegyidet, amelynek képletében L helyettesítő az R’ helyettesítő 2-es helyzetében és az (1) általános képletö vegyület 5-ös helyzetébe» kapcsolódik, ahol X jelentése C(RC) általános képletö csoport, to vábbá, ahol m értéke 8, a értéke 8 és ρ értéke ő vagy 1,
  3. 3, A 2. igénypont szerinti vegyület, amelynek képletében R?° jelentése az R! helyettesítő 3-as helyzetéhez kapcsolódó fonílcsoport, ahol az R*°' helyettesítő fenllesoportja adott esetben az. Rk' helyettesítő jelentéseiben megadott helyettesítők közül egymástól függetlenül kiválasztott 1 -5 helyettesítővel helyettesített.
  4. 4, A 3. Igénypont szerinti vegyület, amelynek képletében R7 jelentése feníl-Z1 általános képletö csoport, ahol a íemiesoporf adott esetben az R*2 helyettesítő jelentésében megadott csoportok közöl egymástól függetlenül kiválasztott 1-5 csoporttal helyettesitetí, ahol Z’ jelentése -(CR’R’X általános képletö csoport.
  5. 5. A 4. igénypont szerinti vegyület, amelynek képletében R4, R5, Re és R* jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos aíkilcsoport, -<€RsRb)(ö(l~ó szénatomos alkil)- vagy' -(CRSR“).R” általános képletü csoport; ahol
    R:2 jelentése mindegyik előfordulást helyén egymástól függetlenül halogénatom, hidroxil-, i-6 szénatomot alkil-, mefoxi-, 2-6 szénatoroös aíkoxl-, (1-6 szénatomos alkoxl)(l-ő szénatomos alkll)~csoport, mono-, dl- vagy írlhalogén(2-6 szénatomos sükll)-, triffoortnetll-, írííluormetíi(l~5 szénatomos aikilj-esoport, mono-, di- vagy trihaksgén(2-6 szénatomos alkoxí)-, hiflnonneó 1(1-5 szénatomos alkoxí)-, 1-6 szénatomos alkíltlo- és hídroxííl-ő szénatomos aikil>csopori. közöl van kiválasztva, és ahol
    Ris jelentése mindegyik előfordulási helyén egymástól függetlenül halogénstom, iddroxll-, amino-, elaoo-, 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szértafoíaos álként!-, metoxi-, 2-6 szénatomos alkoxí-, (1-6 szériídöínos aSkoxiXl-Ő szénatomos alkil)-, mono-, di- vagy trihalogén(2-6 szénatomos alkil)-, trlíluormetlí-, tril)u.orffietíl(l-5 szénatosnos alkil)-, mono-, dl- vagy trlhnlogán(2-6 szénatomos aíkoxl}-, trtf;öörroeíil(l-5 szénatomos alkoxí)-, 1-6 szénatomos aíkiitío-, hidroxl(l-6 szémdostös alkil)-, -C(O)OB!' vagy -NR^CiOjR14 általános képiért csoport kozni van kiválasztva, ahol RH jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alfeilcsoport és RÍJ jelentése rtdíogénatem vagy 1 -6 szénatomos aikilcsoport
  6. 6. Az 5. igénypont szerinti vegyiilet .amelynek képi-elében Kijelentése az Rf helyettesítő 3-as helyzetéhez kapcsolódé lénílcsoport, ahol az Rn’ helyettesítő jelentésében szereplő fenílcsoport-adott -esetben egy Ri? helyettes hővel helye ttesttetk
  7. 7. A 6. igénypont szerinti vegyület, amelynek képletében Z* jelentése metíléncsoport és R7 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos aikilcsoport vagy -(CR3R?j,O(l-ö szénatomos alkil) általános képiért csoport.
  8. 8. A 7, Igénypont szerinti vegyület, amelynek képletében az (1) képiéiben az ..trt-vaí jelöli szénatom „(S)” kosSgurációjá; ahol R’ jelentése hidrogén- vagy haíogénatom- vagy 1-6 szénatomos· aikilcsoport és R° jelentése meiilcsoporí.
  9. 9. A 8. igénypont szerinti vegyűletek közül a. (S)-N-)2-[beÍrzd(metij)anmK>j-2-oxo-l-leníletiii-l-mert-5-í4’-(t:rii)sorí«etil}( 1,1 ’ •b!.fex!Íi}-2-karboxa;niáoj-)H-indoh2-ksrbox3mid.
    19 Az I. igénypont szerinti vegyület, amely a 4-(lsnetii-[({i-ÍnetÍE5-[(4'-triihtort:KÍd-biisHÍI-2-körboriíl)-antm<5]-lH-isdol-2-k:arbonilj-amlno)-lésll-aeeíÍ!j-anhooh5Ktil)henzoesav-izeptopihészter.
  10. 11. Gyógyszerkészítmény, .amely egy, az 1-10 igénypontok bármelyike szerinti vegyület szíereoizomere, gyógyászatílag elfogadható sója vagy hidráíja, gyógyászatílag hatásos mennyiségét tartalnrazza gyógyászatílag elíbgadható hordozó és/vagy higkószerrel kombinálva.
  11. 12. Az 1 -10. igénypontok bármelyike szerinti vegyület alkalmazása .állatnál elhízás kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására.
  12. 13. Eljárás az (1} általános képletű vegyület: előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (AB1) általános képletű vegyület és egy (Q általános képiért vegyület között amid-kötést hozunk létté,, a képletekben m értéke O-tól 5-ig torlódó egész szám;
    n értéke O-tól 3-ig terjedő egész szám;
    p értéke O-tói 3-ig terjedő egész szám;.
    a lenti -€(0)19(8^}- általános képletö csoport amido-mtógénatomja az: issloi 5-ös vagy 6-os helyzeté ben kapcsolódik;
    X jelentése nitrog-énatom vagy C{Rff) általános képiért csoport, ahol Rc jelentése hidrogénatom vagy az .R” helyettes ítő jelentésében megadott csoportok;
    R\ R\ R!t, R!z, RiJ és Kijelentése egymástól függetlenül haíogénatom, eiano, nitro-, azídö-, atuhro-, híriroxil--, 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkoxi-, roetoxl-, (1-6 szénatomos· alkoxiji 1.-6 szénatomos alkil)-, mono-, di- vagy tFt&alogés(2-6 -szénatomos állói)-, perfluot(2-4 szénatomos alkil}-, triíluormetiK ínifíuermettlfl-S szénatomos alkil}-, mono-, di- vagy trihakfgéo(2-6 szénatomos alkoxi}-, irtfíui>nrn.ert(l-5 szénatomos- alkoxi}-, 1-6 szénatomos atkihío-, bitir<sxt(l-6 szénatomos- alkil}-,. 2-6 szénatomos álként)-, 2-6 szénatomos alkinil-, 1-6 szénatomos alkiiamino, 1-6 szénatomos diaikíiamino-, ammoíl-6 szórsatornos alkii)-csopori, 3-8 szénámrnos cíkioalWCR^-, -(CRaRb)-NR-Ri4. -C<O)NRaRi4, -NRíaC(Ö)Rsi, -MRHQRi5, -CH-NOR’5, -NRí4C(O)R!5, -NR!4S(O);Rí5, -C(O}R!í, -C<S)Ri5. -C(O}OR!J, -OC<O)RiS, -SkXNRXV4, -S|O)jR:' vagy -(CRaRb},,S(O);S.!' általános képletö csoport közül van kiválasztva;
    Ra és Rh jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1 -6 szénatomos aiktlesoport;
    q értéke mindegyük előfordulási helyén egymástól fúggetlenöl Ő-tól ő-rg terjedő egész szám;
    j értéke mindegyik előfordulási helyén egymástól függetlenül ő, I vagy 2;
    R’ jelentése hidrogén- vagy h;dogsna.íom, l-ő széttíítomös aikllesoport vagy mono-, őt- vagy lríiralogért(Í-6 szénatomos aikíls-csoport:
    R4 jelentése hidrogénatom, 1-6 széaatoisos alkil-, 3-8 szénatomos cikioalkilcsoport, -C(Ö)R!5, -C(5)R!\ -(CR^köíl-ő szénatömos alkil), RCR’R^SCl-ö szénatomos alkil), <CRaR\C(G>R{\ -ÍCR^YR’rt -SÖ2Ri5, vagy -(CR^-fonsi általános képleté csoport, alsói a fesílcsoport adott esetben az Rw helyettesítő jelentésében megadott helyettesítők közűi egymástól függetlenül kiválasztott 1-5 helyettesítővel Itelyettesíteft;
    r értéke mindegyik előfordulási helyen egymástól függetlenül 2-föl 5-ig terjedő egész szám;
    t értéke mindegyik előfordulási helyén egymástól függetlenül 1-töl 6-ig terjedő egész szám;
    R’, R° és R9 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénafotnos alkil·, 3-8 szénatomos cikioalkilcsoport, -C(O)Ri5, -C<S>RiS, -(CR*RbW-<S szénatomos alkil), -fCO^SC 1-ó szénatomos alkil), -<CRsR&)£(O)R;yXCR*R*),RS5 vagy ~SO2R!i áitsteos képletű csoport;
    R7 jelentése térni-, píddilesopört, fenil-Z!- vagy psridíl-Z*- általános képleté csoport, ahol: a fentivagy plriŐiicsoporí adott esetbe» az R^ helyettesítő jelentésében megadott helyettesítők közül egymástól függetlenül kiválasztod 1-5 helyettesítővel vas helyettesítve;
    2‘ jelentése -Sör vagy -(CR5R B)v- általános képletű csoport;
    v értéke mindegyik előfordulási helyén egymástól függetlenül 1-től 6-ig. terjedő egész szánt;
    R50 jelentése fenti-, piridslcsoport. fonii-Z'- vagy pirídíl-Z2- általános képlett! csoport, ahol a fosriivagy piridilcsoport adott esetben az R!J helyettesítő jelentésében megadott helyettesítők közül egymástól függetlenül kiválasztott 1 -5 helyettesítővel van helyettesítve;
    Z* jelentése oxigénatom, -5(0)-, -(CR’R*’)»- vagy -(ö>s(CRaRíí)«.(O)sí(CR;iR\- általános képletű csoport;
    w értéke mindegyik előfordulási helyén egymástól függetlenül i-íől 6-íg terjedő egész szám;
    k értéke mindegyik előfordulási helyén egymástól függetlenül ő vagy I;
    Rm jelentése mindegyik előfordulási helyén egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatornos alkil-, 3-8 széttatomos clkloalkslcsoport. -C(O)RtJ, -C(S)R'5, -(CR!iR!;),O(Í-6 szésatomos alkil), -(Cfo’R’Wl-ő szénatomos alkil), -(CR’R^CíÖjR15, -(CfCR^R55 vagy -SO-RÍ5 általános képleté csoport;
    R” jelentése mindegyik előfordulási helyén egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 széttatomos alkil-, 3-8 szénatomot; cikloalkll·, írfRuormetil· vagy trífluormetii(l-5 szénatornos alkilj-csoport, ahol .a fenti R! helyettesítő jelentésében szereplő alkilcsoportok egymástól iliggetlenül adott esetben 1-3 helyettesítővel., mégpedig egymástól függetlenül halogénstommai, 1-6 széttatomos alkil ·, 1-6 szénatomos alkosd-, amin©-, hídroxii-, ciano-·, nifro-, tríflnornteiíl· és ü-lflnormefoxí-csoporttal helyettesítettek; és ahal s fenti „alkil-,, „alkotni-,, vagy „alkittíl·,, csoportok hátmelyíke, ©melyeik olyan -CH3 (metil), -CRb(metilén-) vagy -CH- (raetis-) csoportot tartalmaz, amely sincs haiogénatommai, -S0~ vagy
    -SO2- képlett! csoporttal helyettesítve és nem kapcsolódik nitrogén- oxigén- vagy kénatomhoz, adott esetben ezen merik melllén- vagy metincsopmton egy, halogénatom, ~ÖR'\ -SR’ és -hi'RV általános képtető csoport közül kiválasztott helyettesítőt hordoz, és
    Le jelentése
    i) egy karbonsavcsoport vagy sója,
    ») a karbonsav aktivált formája, vagy isi) egy aldehidesoport.
  13. 14, A 13. igénypont szerinti eljárás, azzal jeitemézve, hogy az (ABi) általános képiető vegyület Le csoportját egy (AS1 -e) általános képtető vegyület hidrolízisével alakhjek ki, ahol az (ABl-e) általános képlett! vegyületet úgy állítják elő, hogy egy (Á) képletű vegyület és egy (Bl) képlett! vegyület között andd-kötést hozunk létre, ahol a fonti képietekben Lc jelentése karhonsavcsogort, és L* jelentése karbonsav-/1-ű szénatomos alkií)-és2ter-csoport.
HU0400348A 2001-06-28 2002-05-24 Mikroszóma triglicerid transzfer protein (MTP) és/vagy apolipoprotein B(APO B) kiválasztás inhibitorokként alkalmazható triamiddal helyettesített indol-, benzofurán- és benzotiofén-származékok HU229551B1 (hu)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US30164401P 2001-06-28 2001-06-28
PCT/IB2002/001876 WO2003002533A1 (en) 2001-06-28 2002-05-24 Triamide-substituted indoles, benzofuranes and benzothiophenes as inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein (mtp) and/or apolipoprotein b (apo b) secretion

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP0400348A2 HUP0400348A2 (hu) 2004-12-28
HUP0400348A3 HUP0400348A3 (en) 2011-07-28
HU229551B1 true HU229551B1 (hu) 2014-01-28

Family

ID=23164253

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0400348A HU229551B1 (hu) 2001-06-28 2002-05-24 Mikroszóma triglicerid transzfer protein (MTP) és/vagy apolipoprotein B(APO B) kiválasztás inhibitorokként alkalmazható triamiddal helyettesített indol-, benzofurán- és benzotiofén-származékok

Country Status (47)

Country Link
US (5) US6720351B2 (hu)
EP (1) EP1404653B1 (hu)
JP (1) JP4139325B2 (hu)
KR (2) KR100575919B1 (hu)
CN (2) CN1522246B (hu)
AP (1) AP1649A (hu)
AR (1) AR036158A1 (hu)
AT (1) ATE405548T1 (hu)
AU (1) AU2002307839B2 (hu)
BG (1) BG108487A (hu)
BR (1) BR0210616A (hu)
CA (1) CA2451474C (hu)
CR (1) CR7151A (hu)
CY (1) CY1108407T1 (hu)
CZ (1) CZ20033558A3 (hu)
DE (1) DE60228447D1 (hu)
DK (1) DK1404653T3 (hu)
EA (1) EA007008B1 (hu)
EC (1) ECSP034925A (hu)
EE (1) EE05452B1 (hu)
ES (1) ES2307799T3 (hu)
GE (2) GEP20053720B (hu)
GT (1) GT200200136A (hu)
HK (2) HK1096665A1 (hu)
HR (1) HRP20031051B1 (hu)
HU (1) HU229551B1 (hu)
IL (1) IL158516A0 (hu)
IS (1) IS2603B (hu)
MA (1) MA27045A1 (hu)
MX (1) MXPA03011707A (hu)
MY (1) MY129328A (hu)
NO (1) NO326700B1 (hu)
NZ (1) NZ528752A (hu)
OA (1) OA12626A (hu)
PA (1) PA8549301A1 (hu)
PE (1) PE20030135A1 (hu)
PL (1) PL367680A1 (hu)
PT (1) PT1404653E (hu)
RS (1) RS50712B (hu)
SI (1) SI1404653T1 (hu)
SK (1) SK287806B6 (hu)
TN (1) TNSN03146A1 (hu)
TW (2) TWI313264B (hu)
UA (1) UA75660C2 (hu)
UY (1) UY27360A1 (hu)
WO (1) WO2003002533A1 (hu)
ZA (1) ZA200307818B (hu)

Families Citing this family (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE60144284D1 (de) 2000-11-01 2011-05-05 Millennium Pharm Inc Stickstoffhaltige heterozyklische verbindungen und verfahren zu deren herstellung
TNSN03146A1 (fr) * 2001-06-28 2005-12-23 Pfizer Prod Inc Indoles, benzofurannes et benzothiophenes a substituant triamide, utiles comme inhibiteurs de secretion de la proteine de transfert des triglycerides microsomaux et/ou de l'apolipo-proteine b (apo b).
WO2003057175A2 (en) * 2002-01-02 2003-07-17 Visen Medical, Inc. Amine functionalized superparamagnetic nanoparticles for the synthesis of bioconjugates and uses therefor
CA2515368A1 (en) * 2003-02-13 2004-08-26 Luciano Rossetti Regulation of food intake and glucose production by modulation of long-chain fatty acyl-coa levels in the hypothalamus
EP1631269A4 (en) * 2003-05-20 2007-09-12 Erimos Pharmaceutical Llp METHODS AND COMPOSITIONS FOR THE ADMINISTRATION OF CATECHOLIC BUTANAS FOR THE TREATMENT OF OBESITY
EP1636592B1 (en) 2003-06-19 2012-12-19 Merck Serono SA Use of prion conversion modulating agents
EP1696887A1 (en) * 2003-11-14 2006-09-06 Pfizer Products Inc. Solid amorphous dispersions of an mtp inhibitor for treatment of obesity
CA2555133A1 (en) 2004-02-04 2005-09-01 Pfizer Products Inc. Substituted quinoline compounds
US7932268B2 (en) 2004-03-05 2011-04-26 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Methods for treating disorders or diseases associated with hyperlipidemia and hypercholesterolemia while minimizing side effects
FR2873694B1 (fr) * 2004-07-27 2006-12-08 Merck Sante Soc Par Actions Si Nouveaux aza-indoles inhibiteurs de la mtp et apob
WO2006041922A2 (en) * 2004-10-08 2006-04-20 Dara Biosciences, Inc. Agents and methods for administration to the central nervous system
PA8660701A1 (es) 2005-02-04 2006-09-22 Pfizer Prod Inc Agonistas de pyy y sus usos
US20070026079A1 (en) * 2005-02-14 2007-02-01 Louis Herlands Intranasal administration of modulators of hypothalamic ATP-sensitive potassium channels
EP1890767A2 (en) * 2005-05-27 2008-02-27 Pfizer Products Inc. Combination of a cannabinoid-1- receptor-antagonist and a microsomal triglyceride transfer protein inhibitor for treating obesity or mainataining weight loss
US7417066B2 (en) 2005-06-08 2008-08-26 Schering Ag Inhibitors of soluble adenylate cyclase
DE102005027274A1 (de) * 2005-06-08 2006-12-14 Schering Ag Inhibitoren der löslichen Adenylatzyklase
JP2009503050A (ja) * 2005-08-04 2009-01-29 ファイザー・リミテッド ピペリジノイル−ピロリジンおよびピペリジノイル−ピペリジン化合物
JP2009511635A (ja) * 2005-10-18 2009-03-19 エージェリオン ファーマシューティカルズ 哺乳動物における高脂血症に関連する障害を治療するための方法
US7741317B2 (en) 2005-10-21 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company LXR modulators
US20090111778A1 (en) * 2005-11-18 2009-04-30 Richard Apodaca 2-Keto-Oxazoles as Modulators of Fatty Acid Amide Hydrolase
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
US9913917B2 (en) 2005-12-22 2018-03-13 Visen Medical, Inc. Biocompatible fluorescent metal oxide nanoparticles
US8383660B2 (en) 2006-03-10 2013-02-26 Pfizer Inc. Dibenzyl amine compounds and derivatives
US7645789B2 (en) 2006-04-07 2010-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Indole derivatives as CFTR modulators
DK2674428T3 (en) * 2006-04-07 2016-04-18 Vertex Pharma Modulators of ATP binding cassette transporters
US10022352B2 (en) 2006-04-07 2018-07-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
US8563573B2 (en) 2007-11-02 2013-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindole derivatives as CFTR modulators
AU2007320906A1 (en) 2006-11-13 2008-05-22 Pfizer Products Inc. Diaryl, dipyridinyl and aryl-pyridinyl derivatives and uses thereof
ES2382009T3 (es) 2006-12-01 2012-06-04 Bristol-Myers Squibb Company Derivados de N-((3-bencil)-2,2-(bis-fenil-)-propan-1-amina como inhibidores de CETP para el tratamiento de aterosclerosis y enfermedades cardiovasculares
WO2008079398A1 (en) * 2006-12-21 2008-07-03 Aegerion Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating obesity with a combination comprising a mtp inhibitor and a cholesterol absorption inhibitor
ES2670852T3 (es) 2007-02-09 2018-06-01 Visen Medical, Inc. Colorantes con policiclo y uso de los mismos
WO2008100423A1 (en) * 2007-02-09 2008-08-21 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Gut microsomal triglyceride transport protein inhibitors
EP2155643B1 (en) 2007-06-08 2016-08-10 MannKind Corporation Ire-1a inhibitors
WO2009014674A1 (en) * 2007-07-23 2009-01-29 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclylamides as gut microsomal triglyceride transport protein inhibitors
US20100286200A1 (en) * 2008-01-16 2010-11-11 Janssen Pharmaceutica Nv Combination of metformin and an mtp inhibitor
US20090197947A1 (en) * 2008-02-01 2009-08-06 The Research Foundation Of State University Of New York Medicaments and methods for lowering plasma lipid levels and screening drugs
JP5711151B2 (ja) * 2010-01-06 2015-04-30 武田薬品工業株式会社 インドール誘導体
US8802868B2 (en) 2010-03-25 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of (R)-1(2,2-difluorobenzo[D][1,3]dioxo1-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan2-yl)-1H-Indol-5-yl)-Cyclopropanecarboxamide
RU2569678C2 (ru) 2010-04-22 2015-11-27 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Способ получения циклоалкилкарбоксамидо-индольных соединений
EP2665708A4 (en) * 2011-01-20 2014-07-09 Univ Colorado Regents MODULATORS OF THE TLR3 / DSRNA COMPLEX AND APPLICATIONS THEREOF
CN102108070B (zh) * 2011-01-26 2013-05-22 上海优贝德生物医药有限公司 5-氨基苯并呋喃-2-甲酸酯及其中间体的制备方法
EP2872122A1 (en) 2012-07-16 2015-05-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions of (r)-1-(2,2-diflurorbenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-n-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1h-indol-5-yl) cyclopropanecarboxamide and administration thereof
EP2963013A4 (en) 2013-02-27 2016-09-14 Shionogi & Co INDOLE AND AZAINDOLE DERIVATIVES HAVING AMPK ACTIVATION ACTIVITY EACH
WO2015121877A2 (en) * 2014-02-17 2015-08-20 Hetero Research Foundation Polymorphs of lomitapide and its salts
CN103880797B (zh) * 2014-03-26 2015-12-02 沈阳大学 苯并呋喃类化合物及其医药用途
PL3424534T3 (pl) 2014-04-15 2021-11-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Kompozycje farmaceutyczne do leczenia chorób, w których pośredniczy mukowiscydozowy przezbłonowy regulator przewodnictwa
CN112279808B (zh) 2014-10-06 2024-03-08 弗特克斯药品有限公司 囊性纤维化跨膜转导调节因子调节剂
WO2017173274A1 (en) 2016-03-31 2017-10-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
PE20191147A1 (es) 2016-09-30 2019-09-02 Vertex Pharma Modulador de regulador de conductancia de transmembrana de fibrosis quistica, composiciones farmaceuticas, metodos de tratamiento y proceso para producir el modulador
SG10201913606VA (en) 2016-12-09 2020-02-27 Vertex Pharma Modulator of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions, methods of treatment, and process for making the modulator
CA3066084A1 (en) 2017-06-08 2018-12-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment for cystic fibrosis
WO2019018395A1 (en) 2017-07-17 2019-01-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated METHODS OF TREATING CYSTIC FIBROSIS
ES2912657T3 (es) 2017-08-02 2022-05-26 Vertex Pharma Procesos para preparar compuestos de pirrolidina
US10654829B2 (en) 2017-10-19 2020-05-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Crystalline forms and compositions of CFTR modulators
MX2020005753A (es) 2017-12-08 2020-08-20 Vertex Pharma Procesos para producir moduladores de regulador de conductancia transmembranal de fibrosis quistica.
TWI810243B (zh) 2018-02-05 2023-08-01 美商維泰克斯製藥公司 用於治療囊腫纖化症之醫藥組合物
WO2019200246A1 (en) 2018-04-13 2019-10-17 Alexander Russell Abela Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions, methods of treatment, and process for making the modulator
CN112608271A (zh) * 2020-11-26 2021-04-06 安润医药科技（苏州）有限公司 酰胺衍生物及其在制备ep4受体拮抗剂中的应用

Family Cites Families (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4022900A (en) 1970-09-09 1977-05-10 Marion Laboratories, Inc. Compositions containing 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines used as hypotensive agents
US4397855A (en) 1981-06-26 1983-08-09 Warner-Lambert Company 4-(Substituted)-α, α-dimethyl-1-piperazine pentanoic acids and derivatives as anti-arteriosclerotic agents and method
US4647576A (en) * 1984-09-24 1987-03-03 Warner-Lambert Company Trans-6-[2-(substitutedpyrrol-1-yl)alkyl]-pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5416009A (en) 1991-01-23 1995-05-16 The United States Of America Nucleotide molecule encoding a specific Onchocerca volvulus antigen for the immunodiagnosis of onchocerciasis
CA2091102C (en) 1992-03-06 2009-05-26 John R. Ii Wetterau Microsomal triglyceride transfer protein
US5595872A (en) 1992-03-06 1997-01-21 Bristol-Myers Squibb Company Nucleic acids encoding microsomal trigyceride transfer protein
GB9225141D0 (en) 1992-12-01 1993-01-20 Smithkline Beecham Corp Chemical compounds
US5739135A (en) 1993-09-03 1998-04-14 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
FR2723739B1 (fr) * 1994-08-19 1997-02-14 Sanofi Sa Derives de glycinamide, procedes pour leur preparation et medicaments les contenant.
WO1996040640A1 (en) * 1995-06-07 1996-12-19 Pfizer Inc. BIPHENYL-2-CARBOXYLIC ACID-TETRAHYDRO-ISOQUINOLIN-6-YL AMIDE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THEIR USE AS INHIBITORS OF MICROSOMAL TRIGLYCERIDE TRANSFER PROTEIN AND/OR APOLIPOPROTEIN B (Apo B) SECRETION
MX9709914A (es) 1995-06-07 1998-03-31 Pfizer Derivados de acido bifenil-2-carboxilico-tetrahidro-isoquinolin-6-ilo, su preparacion y el uso de los mismos.
ES2191706T3 (es) 1995-06-07 2003-09-16 Pfizer Derivados de tetrahidro-isoquinolinil-6-il amida del acido bifenil-2-carboxilico, su preparacion y su uso como inhibidores de la proteina de transferencia de trigliceridos microsomal y/o secrecion de apolipoproteina b (apo b).
JP2000505360A (ja) 1996-02-02 2000-05-09 ブリギッテ メリット 塑性的な材料から成るストランドを加工するための装置
US5827875A (en) 1996-05-10 1998-10-27 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
EP0944602A1 (en) 1996-11-27 1999-09-29 Pfizer Inc. Apo b-secretion/mtp inhibitory amides
WO1998027979A1 (en) 1996-12-20 1998-07-02 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
US6066653A (en) 1997-01-17 2000-05-23 Bristol-Myers Squibb Co. Method of treating acid lipase deficiency diseases with an MTP inhibitor and cholesterol lowering drugs
US5968950A (en) 1997-06-23 1999-10-19 Pfizer Inc Apo B-secretion/MTP inhibitor hydrochloride salt
TW460478B (en) * 1997-08-15 2001-10-21 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Phenethylamine derivatives
JP2959765B2 (ja) 1997-12-12 1999-10-06 日本たばこ産業株式会社 ３−ピペリジル−４−オキソキナゾリン誘導体及びそれを含有してなる医薬組成物
DE69829879T2 (de) 1997-12-24 2006-03-02 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Indolderivate als faktor xa inhibitoren
EP1080724A4 (en) 1998-05-22 2004-06-23 Nippon Shinyaku Co Ltd COMPOSITIONS FOR REDUCING MTP ACTIVITY
CA2319495A1 (en) 1998-06-08 1999-12-16 Advanced Medicine, Inc. Multibinding inhibitors of microsomal triglyceride transferase protein
CO5090829A1 (es) * 1998-07-21 2001-10-30 Novartis Ag Compuestos organicos de la formula i, utiles como inhibido res de la proteina de transferencia de triglicerido microso mal y de la secrecion de la apolipoproteina b.
US6197798B1 (en) 1998-07-21 2001-03-06 Novartis Ag Amino-benzocycloalkane derivatives
CA2375920A1 (en) * 1999-06-14 2000-12-21 Eli Lilly And Company Compounds
DE19933926A1 (de) 1999-07-20 2001-01-25 Boehringer Ingelheim Pharma Biphenylderivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE19945594A1 (de) * 1999-09-23 2001-03-29 Boehringer Ingelheim Pharma Substituierte Piperazinderivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
CA2325358C (en) * 1999-11-10 2005-08-02 Pfizer Products Inc. 7-¬(4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carbonyl)amino|-quinoline-3-carboxylic acid amides, and methods of inhibiting the secretion of apolipoprotein b
DE19963234A1 (de) 1999-12-27 2002-01-24 Boehringer Ingelheim Pharma Substituierte Piperazinderivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE19963235A1 (de) * 1999-12-27 2001-07-05 Boehringer Ingelheim Pharma Substituierte Piperazinderivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
ES2240420T3 (es) 2000-01-18 2005-10-16 Novartis Ag Carboxamidas utiles como inhibidores de la proteina de transferencia de trigliceridos microsomicos y de la secrecion de apolipoproteina b.
WO2001077077A1 (en) 2000-04-10 2001-10-18 Novartis Ag Substituted (hetero)aryl carboxamide derivatives as microsomal triglyceride transfer protein (mtp) and apolipoprotein b (apo b) secretion
GB0013378D0 (en) 2000-06-01 2000-07-26 Glaxo Group Ltd Use of therapeutic benzamide derivatives
GB0013383D0 (en) 2000-06-01 2000-07-26 Glaxo Group Ltd Therapeutic benzamide derivatives
GB0013346D0 (en) 2000-06-01 2000-07-26 Glaxo Group Ltd Therapeutic benzamide derivatives
US20020032238A1 (en) 2000-07-08 2002-03-14 Henning Priepke Biphenylcarboxylic acid amides, the preparation thereof and the use thereof as medicaments
DE10033337A1 (de) 2000-07-08 2002-01-17 Boehringer Ingelheim Pharma Biphenylcarbonsäureamide, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
FR2816940A1 (fr) 2000-11-23 2002-05-24 Lipha Derives de 4-(biphenylcarbonylamino)-piperidine, compositions les contenant et leur utilisation
GB0109287D0 (en) 2001-04-12 2001-05-30 Glaxo Group Ltd Therapeutic benzamide derivatives
TNSN03146A1 (fr) * 2001-06-28 2005-12-23 Pfizer Prod Inc Indoles, benzofurannes et benzothiophenes a substituant triamide, utiles comme inhibiteurs de secretion de la proteine de transfert des triglycerides microsomaux et/ou de l'apolipo-proteine b (apo b).
CN1630629B (zh) 2002-02-28 2010-05-05 日本烟草产业株式会社 酯化合物及其医药用途

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0400348A3 (en) 2011-07-28
RS50712B (sr) 2010-06-30
DK1404653T3 (da) 2008-10-06
JP2004537541A (ja) 2004-12-16
HK1064369A1 (en) 2005-01-28
ES2307799T3 (es) 2008-12-01
KR100575944B1 (ko) 2006-05-02
CR7151A (es) 2004-02-23
US20050288335A1 (en) 2005-12-29
PA8549301A1 (es) 2003-02-14
AP2002002567A0 (en) 2002-06-30
DE60228447D1 (de) 2008-10-02
HRP20031051A2 (en) 2005-08-31
ZA200307818B (en) 2004-10-07
GT200200136A (es) 2003-05-15
WO2003002533A1 (en) 2003-01-09
HRP20031051B1 (en) 2012-01-31
MA27045A1 (fr) 2004-12-20
BG108487A (bg) 2005-04-30
TWI313264B (en) 2009-08-11
US7482368B2 (en) 2009-01-27
PL367680A1 (en) 2005-03-07
IL158516A0 (en) 2004-05-12
EE200400040A (et) 2004-06-15
GEP20063720B (en) 2006-01-10
AP1649A (en) 2006-08-07
CN1880304A (zh) 2006-12-20
KR100575919B1 (ko) 2006-05-02
NO20035607D0 (no) 2003-12-16
EP1404653B1 (en) 2008-08-20
CN1880304B (zh) 2010-11-24
ECSP034925A (es) 2004-02-26
CZ20033558A3 (cs) 2004-04-14
EE05452B1 (et) 2011-08-15
CY1108407T1 (el) 2014-02-12
US6949572B2 (en) 2005-09-27
PT1404653E (pt) 2008-09-23
HK1096665A1 (en) 2007-06-08
MXPA03011707A (es) 2004-03-19
ATE405548T1 (de) 2008-09-15
GEP20053720B (en) 2006-01-10
KR20040013006A (ko) 2004-02-11
US6979692B2 (en) 2005-12-27
EA007008B1 (ru) 2006-06-30
JP4139325B2 (ja) 2008-08-27
CA2451474A1 (en) 2003-01-09
TNSN03146A1 (fr) 2005-12-23
PE20030135A1 (es) 2003-03-03
UY27360A1 (es) 2003-01-31
MY129328A (en) 2007-03-30
US20060194772A1 (en) 2006-08-31
EA200301310A1 (ru) 2004-06-24
BR0210616A (pt) 2004-09-28
US7348355B2 (en) 2008-03-25
EP1404653A1 (en) 2004-04-07
CN1522246B (zh) 2010-04-21
SK16102003A3 (sk) 2004-08-03
US20030187053A1 (en) 2003-10-02
HUP0400348A2 (hu) 2004-12-28
UA75660C2 (en) 2006-05-15
AU2002307839B2 (en) 2006-03-16
SI1404653T1 (sl) 2008-12-31
SK287806B6 (sk) 2011-10-04
US20040087625A1 (en) 2004-05-06
KR20060006107A (ko) 2006-01-18
CN1522246A (zh) 2004-08-18
OA12626A (en) 2006-06-13
US6720351B2 (en) 2004-04-13
TW200628447A (en) 2006-08-16
IS6988A (is) 2003-10-09
RS100403A (en) 2007-02-05
AR036158A1 (es) 2004-08-18
US20050080108A1 (en) 2005-04-14
IS2603B (is) 2010-04-15
NO326700B1 (no) 2009-02-02
NZ528752A (en) 2006-06-30
CA2451474C (en) 2009-06-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU229551B1 (hu) Mikroszóma triglicerid transzfer protein (MTP) és/vagy apolipoprotein B(APO B) kiválasztás inhibitorokként alkalmazható triamiddal helyettesített indol-, benzofurán- és benzotiofén-származékok
US11505532B2 (en) SSAO inhibitor
JP5658664B2 (ja) １，２−二置換複素環式化合物
EP1720544B1 (fr) Nouveaux derives azabicycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
RU2734261C2 (ru) Необязательно конденсированные гетероциклилзамещенные производные пиримидина, пригодные для лечения воспалительных, метаболических, онкологических и аутоиммунных заболеваний
WO2007055418A1 (ja) アザ置換スピロ誘導体
WO2006068163A1 (ja) 二環性ピロール誘導体
EP1513835B1 (fr) Derives de piperazinylacylpiperidine, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2007081978A2 (en) Modulators of hepatocyte growth factor / c-met activity
WO2016127916A1 (zh) 作为长效dpp-iv抑制剂的取代的氨基六元饱和杂脂环类
WO2006030847A1 (ja) 新規二環性ピラゾール誘導体
JP2006508055A (ja) オキシトシンインヒビター
WO2017117556A1 (en) Positive allosteric modulators of the glp-1 receptor
EP1699778B1 (fr) Derives de (4-phenylpiperazin-1-yl)acylpiperidine, leur preparation et leur application en therapeutique
EP2917204B1 (fr) Derives de 1h-indole-3-carboxamide et leurs utilisation comme antagonistes du p2y12
EP1525198B1 (fr) Derives d&#39;acyloxypyrrolidine et leur utilisation en tant que ligands des recepteurs v1b ou v1b et v1a de avp
KR20230096026A (ko) Cftr 조절제 화합물, 그의 조성물 및 용도
US20100222394A1 (en) Method for producing pyrazol-3-yl-benzamide derivative
TWI221152B (en) Method for preparing sodium-hydrogen exchanger type 1 inhibitor
WO2020219808A1 (en) Dicarbamate inhibitors of ns5a for treatment of hepatitis c virus infections and related diseases
WO2023085396A1 (ja) アルポート症候群を治療または予防するための医薬組成物
Takahashi et al. 19, United States i, Patent Application Publication
US20120022078A1 (en) Aryl indole derivatives
KR20180020119A (ko) 새로운 5형포스포디에스테라아제 억제제 및 그 용도

Legal Events

Date Code Title Description
FH91 Appointment of a representative

Free format text: FORMER REPRESENTATIVE(S): DR. FEHERVARI FLORA, DANUBIA SZABADALMI ES VEDJEGY IRODA KFT., HU

Representative=s name: DANUBIA SZABADALMI ES JOGI IRODA KFT., HU

GB9A Succession in title

Owner name: ZOETIS P LLC, US

Free format text: FORMER OWNER(S): PFIZER PRODUCTS INC., US; PAH USA 15 LLC, US

HC9A Change of name, address

Owner name: ZOETIS P LLC, US

Free format text: FORMER OWNER(S): PFIZER PRODUCTS INC., US; PAH USA 15 LLC, US

MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees