JP2010509392A - ジアリール、ジピリジニルおよびアリール−ピリジニル誘導体ならびにその使用 - Google Patents
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Abstract
μ、κおよび/またはδオピオイド受容体でアンタゴニストとして作用し、したがって、動物においてこのような拮抗作用から利益を受ける疾患、状態および/または障害を治療する際に有用である式(I)の化合物が、本明細書には記載されている。R、R1、R2a、R2b、R3、R4、V、R6、R7、R8、R9、WおよびXは、本明細書に記載されている式(I)。
【化1】
【化1】
Description
本発明は、ジアリール、ジピリジニルおよびアリール−ピリジニル誘導体ならびにオピオイド受容体により仲介される疾患、状態および/または障害を治療するためのその使用に関する。化合物は、μ、κおよび/またはδオピオイド受容体アンタゴニストとして特に有用である。
肥満は、高血圧、インスリン抵抗性、糖尿病、冠状動脈疾患および心不全(メタボリックシンドロームと総称される)などの併発病的状態を包含するその深刻な医学的合併症により、重大な健康問題である。肥満およびその関連併発病的状態は、先進国において健康問題を増大させ続けており、開発途上国にも影響を及ぼし始めている。肥満によるマイナスの健康上の結果により、肥満は米国において、予防可能な死の第2の主因となり、重大な経済的および心理社会的作用を社会に与えている。McGinnis M,Foege WH.、「Actual Causes of Death in the United States」、JAMA、270、2207〜12(1993年)参照。明らかに、肥満およびその随伴する併発病的状態を治療および/または予防する新規医薬品を同定および開発することが必要である。
ナルトレキソンを使用する臨床データは矛盾しているが、文献には、オピオイド受容体がエネルギー恒常性の調節に関係があり、したがって、1種または複数のオピエート受容体サブタイプの拮抗作用は、肥満を治療するための適切なターゲットでありうるとする相当な支持が存在する。例えば、Hadcock,J.R.ら、「Role of opiates and their receptors in the regulation of food intake and body weight」、Drug Discovery Today:Therapeutic Strategies、2(2)、171〜175(2005年)参照。ナルトレキソンは、アルコール乱用および依存症の治療に有用であるが、齧歯類およびヒトにおいて、僅かな体重減少効果しか観察されなかった。この乏しい体重減少は、κおよびδオピオイド受容体での部分的なアゴニズムによる可能性があると推測される。
全選択的オピオイド受容体アンタゴニスト(例えば、LY255582)は、強力な食欲抑制作用をもたらすことが判明している。例えば、Gackenheimer,S.L.ら、「Localization of opioid receptor antagonist[3H]−LY255582 binding sites in mouse brain:Comparison with the distribution of mu、delta and kappa binding sites」、Neuropeptide、39、559〜567(2005年):Shaw,W.Nら、「The effect of the opioid antagonist LY255582 on body weight of the obese Zucker rat」、Int J Obes、15(6)、387〜95(1991年):Shaw,W.N.、「Long−term treatment of obese Zucker rats with LY255582 and other appetite suppressants」、Pharmacol Biochem Behav、46(3)、653〜9(1993年):およびLevine,A.S.ら、「Central administration of the opioid antagonist、LY255582、decreases short− and long−term food intake in rats」、Brain Res、566(1〜2)、193〜7(1991年)参照。μ、κおよびδオピオイド受容体で逆アゴニストまたはアンタゴニストとして作用する化合物もまた、報告されている。特に、LY515300(1−(3−シクロヘキシル−3−ヒドロキシプロピル)−3(R),4(R)−ジメチル−4−(3−ヒドロキシフェニル)ピペリジン)は、μおよびκオピオイド受容体サブタイプに対してサブナノモル結合親和性を有することが判明しているが、δオピオイド受容体に対しては、より低い親和性を有する。例えば、Statnick,M.A.ら、「Na+−dependent high affinity binding of[3H]LY515300、a 3,4−dimethyl−4−(3−hydroxyphenyl)piperidine opioid receptor inverse agonist」、Eur J Pharm、482、139〜150(2003年):およびZimmerman,D.M.ら、「Structure−activity relations of trans−3,4−dimethyl−4−(3−hydroxyphenyl)piperidine antagonists for mu− and kappa−opioid receptor」、J Med Chem 36(20)、2833〜2841(1993年)参照。
多くのオピオイド受容体アンタゴニストが知られているが、特に、肥満および肥満関連併発病的状態を治療するために改善された効果および治療指数を有する化合物を同定する必要が残っている。
本発明は、式(I)の化合物、薬学的に許容できるその塩または前記化合物もしくは前記塩の溶媒和物もしくは水和物を提供する
Rは、水素であるか、またはRは、R1およびそれらが結合している窒素と一緒になって、ベンゼン環に縮合していてもよいピロリジンまたはベンゼン環に縮合していてもよいピペリジン環を形成し、ここで、前記ピロリジン、ベンゼン環に縮合している前記ピロリジン、前記ピペリジンおよびベンゼン環に縮合している前記ピペリジンは、メチル、ハロ、−OHまたは−C(O)−O(C1〜C4)アルキルからそれぞれ独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよく、
R1は、
(a)(C3〜C8)アルキル、
(b)(C3〜C8)アルケニル、
(c)ベンゼン環に縮合していてもよい部分飽和または完全飽和(C5〜C6)炭素環、
(d)ベンゼン環に縮合していてもよいO、SまたはNから独立に選択される1から2個のヘテロ原子を含有する5員から6員の部分飽和または完全飽和複素環または
(e)
(i)ベンゼン環に縮合していてもよい部分飽和または完全飽和(C3〜C6)炭素環、
(ii)(C1〜C4)アルコキシ、
(iii)ベンゼン環に縮合していてもよいO、SまたはNから独立に選択される1から2個のヘテロ原子を含有する5員から6員の部分飽和または完全飽和複素環、
(iv)ベンゼン環に縮合していてもよいO、SまたはNから独立に選択される1から3個のヘテロ原子を含有する5員から6員のヘテロアリール、
(v)O、SまたはNから独立に選択される1から2個のヘテロ原子を含有する5員から6員の複素環に縮合していてもよいフェニル、
(vi)ナフチル、
(vii)フェノキシ、および
(viii)2−オキソ−2,3−ジヒドロベンズイミダゾリル
からなる群から選択される化学的部分で置換されている(C1〜C3)アルキルであり、
ここで、前記置換基(a)から(e)および化学的部分(i)から(viii)はそれぞれ、
ヒドロキシル、ハロ、メチルまたはHO−(C1〜C3)アルキルから独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよく、
R2aおよびR2bはそれぞれ、水素であり、
R3は、水素、ハロ、(C1〜C3)アルキル、ヒドロキシル、(C1〜C3)アルコキシまたはベンジルオキシであり、
R4は、水素、ハロ、(C1〜C3)アルキル、ヒドロキシル、(C1〜C3)アルコキシまたはフルオロ置換メチルであり、
Vは、窒素またはC−R5であり、ここで、R5は、水素、ハロ、(C1〜C3)アルキル、ヒドロキシル、(C1〜C3)アルコキシ、フルオロ置換メチルまたはベンジルオキシであり、
R6は、水素、(C1〜C3)アルキル、ヒドロキシル、(C1〜C3)アルコキシまたはハロであり、
R7は、−C(O)NH2、−NHSO2(C1〜C4)アルキルまたは1H−1、2、4−トリアゾール−5−イルであり、R8は、水素、フルオロまたは−OHであるか、またはR7は、水素、フルオロまたは−OHであり、R8は、−C(O)NH2、−NHSO2(C1〜C4)アルキルまたは1H−1,2,4−トリアゾール−5−イルであり、
R9は、水素、ヒドロキシル、(C1〜C3)アルキル、フルオロ置換メチル、(C1〜C3)アルコキシまたはハロであり、
Wは、C−R10であり、Xは、窒素であるか、またはWは、窒素であり、Xは、C−R11であるか、またはWは、C−R10であり、Xは、C−R11であり、ここで、R10は、水素、(C1〜C3)アルキル、ヒドロキシル、(C1〜C3)アルコキシ、フルオロ置換メチル、シアノまたはハロであり、R11は、水素、(C1〜C3)アルキル、ヒドロキシル、(C1〜C3)アルコキシまたはハロである]。
好ましい実施形態では、
Rは、水素であり、
R1は、
(a)非直鎖状(C4〜C6)アルキル、
(b)ベンゼン環に縮合している完全飽和(C5〜C6)炭素環、
(c)ベンゼン環に縮合しているO、SまたはNから独立に選択される1から2個のヘテロ原子を含有する5員から6員の完全飽和複素環または
(d)
(i)ベンゼン環に縮合していてもよい完全飽和(C3〜C6)炭素環、
(ii)(C1〜C4)アルコキシ、
(iii)ベンゼン環に縮合していてもよいO、SまたはNから独立に選択される1から2個のヘテロ原子を含有する5員から6員の完全飽和複素環、
(iv)ベンゼン環に縮合していてもよいO、SまたはNから独立に選択される1から3個のヘテロ原子を含有する5員から6員のヘテロアリール、
(v)O、SまたはNから独立に選択される1から2個のヘテロ原子を含有する5員から6員の複素環に縮合していてもよいフェニル、
(vi)ナフチル、および
(vii)フェノキシ
からなる群から選択される化学的部分で置換されている(C1〜C3)アルキルであり、
ここで、前記置換基(a)から(d)および部分(i)から(vii)はそれぞれ、−OH、クロロ、フルオロまたはメチルから独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよく、
R2aおよびR2bはそれぞれ、水素であり、
R3は、水素、クロロ、フルオロ、ヒドロキシルまたはメトキシであり、
R4は、水素、クロロ、フルオロ、メチルまたはフルオロ置換メチルであり、
Vは、窒素またはC−R5であり、ここで、R5は、水素、メチル、エチル、フルオロ置換メチル、クロロ、フルオロまたはメトキシであり、
R6は、水素またはフルオロであり、
R9は、水素、(C1〜C3)アルキル、フルオロ置換メチル、クロロまたはフルオロであり、
Wは、C−R10であり、Xは、窒素であるか、またはWは、窒素であり、Xは、C−R11であるか、またはWは、C−R10であり、Xは、C−R11であり、ここで、R10は、水素、メチル、フルオロ置換メチル、シアノ、クロロまたはフルオロであり、R11は、水素、メチル、メトキシ、クロロまたはフルオロであり、
薬学的に許容できるその塩または前記化合物もしくはその塩の溶媒和物もしくは水和物。
Rは、水素であり、
R1は、
(a)非直鎖状(C4〜C6)アルキル、
(b)ベンゼン環に縮合している完全飽和(C5〜C6)炭素環、
(c)ベンゼン環に縮合しているO、SまたはNから独立に選択される1から2個のヘテロ原子を含有する5員から6員の完全飽和複素環または
(d)
(i)ベンゼン環に縮合していてもよい完全飽和(C3〜C6)炭素環、
(ii)(C1〜C4)アルコキシ、
(iii)ベンゼン環に縮合していてもよいO、SまたはNから独立に選択される1から2個のヘテロ原子を含有する5員から6員の完全飽和複素環、
(iv)ベンゼン環に縮合していてもよいO、SまたはNから独立に選択される1から3個のヘテロ原子を含有する5員から6員のヘテロアリール、
(v)O、SまたはNから独立に選択される1から2個のヘテロ原子を含有する5員から6員の複素環に縮合していてもよいフェニル、
(vi)ナフチル、および
(vii)フェノキシ
からなる群から選択される化学的部分で置換されている(C1〜C3)アルキルであり、
ここで、前記置換基(a)から(d)および部分(i)から(vii)はそれぞれ、−OH、クロロ、フルオロまたはメチルから独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよく、
R2aおよびR2bはそれぞれ、水素であり、
R3は、水素、クロロ、フルオロ、ヒドロキシルまたはメトキシであり、
R4は、水素、クロロ、フルオロ、メチルまたはフルオロ置換メチルであり、
Vは、窒素またはC−R5であり、ここで、R5は、水素、メチル、エチル、フルオロ置換メチル、クロロ、フルオロまたはメトキシであり、
R6は、水素またはフルオロであり、
R9は、水素、(C1〜C3)アルキル、フルオロ置換メチル、クロロまたはフルオロであり、
Wは、C−R10であり、Xは、窒素であるか、またはWは、窒素であり、Xは、C−R11であるか、またはWは、C−R10であり、Xは、C−R11であり、ここで、R10は、水素、メチル、フルオロ置換メチル、シアノ、クロロまたはフルオロであり、R11は、水素、メチル、メトキシ、クロロまたはフルオロであり、
薬学的に許容できるその塩または前記化合物もしくはその塩の溶媒和物もしくは水和物。
より好ましくは、R1は、非直鎖状(C4〜C6)アルキル、ベンゼン環に縮合している完全飽和(C5〜C6)炭素環または
(i)ベンゼン環に縮合していてもよい完全飽和(C3〜C6)炭素環、
(ii)(C1〜C4)アルコキシ、
(iii)ベンゼン環に縮合していてもよい酸素を含有する5員から6員の完全飽和複素環、
(iv)クロロまたはフルオロで置換されていてもよいフェニル、および
(v)フェノキシ
からなる群から選択される化学的部分で置換されている(C1〜C3)アルキルであり、
薬学的に許容できるその塩または前記化合物もしくはその塩の溶媒和物もしくは水和物。
(i)ベンゼン環に縮合していてもよい完全飽和(C3〜C6)炭素環、
(ii)(C1〜C4)アルコキシ、
(iii)ベンゼン環に縮合していてもよい酸素を含有する5員から6員の完全飽和複素環、
(iv)クロロまたはフルオロで置換されていてもよいフェニル、および
(v)フェノキシ
からなる群から選択される化学的部分で置換されている(C1〜C3)アルキルであり、
薬学的に許容できるその塩または前記化合物もしくはその塩の溶媒和物もしくは水和物。
好ましい化合物には、3’,5’−ジフルオロ−2−メチル−4’−[(3−メチル−ブチルアミノ)−メチル]−ビフェニル−4−カルボン酸アミド;2,2’−ジメチル−4’−[(3−メチル−ブチルアミノ)−メチル]−ビフェニル−4−カルボン酸アミド;および3’−クロロ−2−メチル−4’−[(3−メチル−ブチルアミノ)−メチル]−ビフェニル−4−カルボン酸アミドヒドロクロリド;薬学的に許容できるその塩または前記化合物もしくは前記塩の溶媒和物もしくは水和物が包含される。より好ましい化合物は、3’,5’−ジフルオロ−2−メチル−4’−[(3−メチル−ブチルアミノ)−メチル]−ビフェニル−4−カルボン酸アミド;その塩酸塩または前記塩酸塩の水和物である。最も好ましい化合物は、3’,5’−ジフルオロ−2−メチル−4’−[(3−メチル−ブチルアミノ)−メチル]−ビフェニル−4−カルボン酸アミドヒドロクロリド一水和物である。
本明細書に記載の化合物のうちの数種は、少なくとも1個のキラル中心を含有しうる;したがって、当業者であれば、本明細書に説明されているか、別段に記載されている化合物のすべての立体異性体(例えば、鏡像異性体およびジアステレオ異性体)は本発明の範囲内であることを理解するであろう。加えて、化合物の互変異性体形態もまた、本発明の範囲内である。
式(I)の化合物は、μ、κおよび/またはδオピオイド受容体でアンタゴニストとして作用することが判明しており、したがって、このような拮抗作用から利益を受ける疾患、状態および/または障害(例えば、肥満関連疾患および肥満関連併発病的状態)を治療する際に使用することができる。特に、式(I)の化合物は、組み合わされたμおよびκ受容体拮抗作用を提供し、改善された食物摂取、効力および効果をもたらす。したがって、本発明の他の態様は、(1)本発明の化合物および(2)薬学的に許容できる賦形剤、希釈剤または担体を含む医薬組成物である。好ましくは、組成物は、治療有効量の本発明の化合物を含む。組成物はまた、少なくとも1種の追加の薬剤(本明細書に記載)を含有することもできる。好ましい薬剤には、抗肥満薬(下記で本明細書に記載)が包含され、最も好ましいのは、CB−1アンタゴニスト(下記で本明細書に記載)である。
本発明のまだ他の実施形態では、動物における、μ、κおよび/またはδオピオイド受容体に拮抗することにより仲介される疾患、状態および/または障害を治療するための方法が提供され、これは、そのような治療を必要とする動物(好ましくは、ヒト)に、治療有効量の本発明の化合物(またはその医薬組成物)を投与して、例えば、体重を減少させ、血圧を低下させ、かつ/またはインスリン抵抗性を低下させるステップを含む。
μ、κおよび/またはδオピオイド受容体に拮抗することにより仲介される疾患、状態および/または障害には、肥満(体重管理または体重維持を包含する)および肥満関連併発病的状態(例えば、脂質異常症、高血圧、インスリン抵抗性、糖尿病、冠状動脈疾患、および心不全)が包含される。
本発明の化合物は、他の薬剤と組み合わせて投与することができる。好ましい薬剤には、アポB/MTP阻害剤、カンナビノイド−1(CB−1)アンタゴニスト(または逆アゴニスト)、11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1型(11β−HSD タイプ1)阻害剤、ペプチドYY3−36(その類似体を包含する)、MCR−4アゴニスト、CCK−Aアゴニスト、モノアミン再取り込み阻害剤、交感神経様作動薬、β3アドレナリン作動アゴニスト、ドーパミンアゴニスト、メラニン細胞刺激ホルモン類似体、5−HT2cアゴニスト、メラニン凝集ホルモンアンタゴニスト、レプチン(その類似体を包含する)、レプチンアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、リパーゼ阻害剤、ボンベシンアゴニスト、神経ペプチドYアンタゴニスト(例えば、下記で本明細書に記載されているものなどのNPY Y5アンタゴニスト)、甲状腺ホルモン様薬剤、デヒドロエピアンドロステロン(その類似体を包含する)、グルココルチコイドアンタゴニスト、オレキシンアンタゴニスト、グルカゴン様ペプチド1アゴニスト、毛様体神経栄養因子、ヒトアグーチ関連タンパク質アンタゴニスト、グレリンアンタゴニスト、ヒスタミン3アンタゴニストまたは逆アゴニストおよびニューロメジンUアゴニストなどの抗肥満薬が包含される。
併用療法は、(a)本発明の化合物、少なくとも1種の本明細書に記載の追加の薬剤および薬学的に許容できる賦形剤、希釈剤もしくは担体を含む単一医薬組成物または(b)(i)本発明の化合物および薬学的に許容できる賦形剤、希釈剤もしくは担体を含む第1の組成物および(ii)少なくとも1種の本明細書に記載の追加の薬剤および薬学的に許容できる賦形剤、希釈剤または担体を含む第2の組成物を含む2種の別々の医薬組成物として投与することができる。医薬組成物は、同時に、または任意の順序で順次投与することができる。
定義
本明細書で使用される場合、「アルキル」との用語は、一般式CnH2n+1の炭化水素基を指している。アルカン基は、直鎖または分枝鎖であってよい。例えば、「(C1〜C6)アルキル」との用語は、1から6個の炭素原子を含有する一価の直鎖または分枝鎖脂肪族基(例えば、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、s−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル、1−メチルブチル、2−メチルブチル、3−メチルブチル、ネオペンチル、1,1−ジメチルプロピル、ヘキシル、2−メチルペンチルなど)を指している。同様に、アルコキシ基のアルキルポーション(即ち、アルキル部分)は、上記と同じ定義を有する。「置換されていてもよい」と示されている場合、そのアルカン基およびアルキル部分は、非置換または置換されていてよい。別段に規定されていない限り、置換アルキルは通常、ペルクロロまたはペルフルオロアルキルなどのハロゲン置換の場合を除いて、1から3個の置換基で置換されている。「ハロ置換アルキル」は、1個または複数のハロゲン原子で置換されているアルキル基(例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペルフルオロエチルなど)を指している。
本明細書で使用される場合、「アルキル」との用語は、一般式CnH2n+1の炭化水素基を指している。アルカン基は、直鎖または分枝鎖であってよい。例えば、「(C1〜C6)アルキル」との用語は、1から6個の炭素原子を含有する一価の直鎖または分枝鎖脂肪族基(例えば、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、s−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル、1−メチルブチル、2−メチルブチル、3−メチルブチル、ネオペンチル、1,1−ジメチルプロピル、ヘキシル、2−メチルペンチルなど)を指している。同様に、アルコキシ基のアルキルポーション(即ち、アルキル部分)は、上記と同じ定義を有する。「置換されていてもよい」と示されている場合、そのアルカン基およびアルキル部分は、非置換または置換されていてよい。別段に規定されていない限り、置換アルキルは通常、ペルクロロまたはペルフルオロアルキルなどのハロゲン置換の場合を除いて、1から3個の置換基で置換されている。「ハロ置換アルキル」は、1個または複数のハロゲン原子で置換されているアルキル基(例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペルフルオロエチルなど)を指している。
「非直鎖状アルキル」との用語は、少なくとも1個の側鎖を有する第1級アルキル基、第2級アルキル基および/または第3級アルキル基であるアルキル基を指している。適切な非直鎖状アルキル基には、例えば、t−ブチル、2−メチルプロピル、2,2−ジメチルプロピル、1,1−ジメチルプロピル、3,3−ジメチルブチル、2−エチルブチル、3−メチルブチル、2−エチルペンチル、3−エチルペンチル、2−エチルヘキシル、3−エチルヘキシル、2,4−ジメチル−3−ペンチルなどが包含される。
「炭素環」との用語は、部分飽和または完全飽和(即ち、水素化)されていて、単環、二環式環または渦巻環として存在してよい非芳香族環を指している。完全飽和炭素環式環はまた、「シクロアルキル」と称される。別段に規定されていない限り、炭素環式環は通常、3員から8員の環である。例えば、部分飽和または完全飽和炭素環式環には、シクロプロピル、シクロプロペニル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、ノルボルニル、(ビシクロ[2.2.1]ヘプチル)、ノルボルネニル、ビシクロ[2.2.2]オクチル、スピロ[2.5]オクタニルなどの基が包含される。「置換されていてもよい」と示されている場合、部分飽和または完全飽和炭素環式基は、非置換または置換されていてよい(典型的には、1から3個の置換基)。ベンゼン環に縮合している場合、置換基は、炭素環式基または縮合ベンゼン環に結合していてよい。ベンゼン環に縮合している炭素環式環には、2,3−ジヒドロインデニル(またはインダニル)およびインデニルなどの基が包含される。炭素環式基は、炭素環系または縮合環系内の炭素原子のうちのいずれか1個により、化学実体または部分に結合していてよい。
「複素環式環」との用語は、部分飽和または完全飽和(即ち、水素化)されていて、単環、二環式環または渦巻環として存在してよい非芳香族環を指している。別段に規定されていない限り、複素環式環は通常、イオウ、酸素および/または窒素から独立に選択される1から3個のヘテロ原子(好ましくは、1または2個のヘテロ原子)を含有する3員から6員の環である。部分飽和または完全飽和複素環式環には、エポキシ、アジリジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピリジニル、ピロリジニル、N−メチルピロリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラゾリジニル、2H−ピラニル、4H−ピラニル、2H−クロメニル、オキサジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル1,1−ジオキシドなどの基が包含される。「置換されていてもよい」と示されている場合、部分飽和または完全飽和複素環式基は、置換または非置換であってよい(典型的には、1から3個の置換基)。ベンゼン環に縮合している場合、置換基は、複素環式基または縮合ベンゼン環に結合していてよい。
「アリール」または「芳香族炭素環式環」との用語は、単一(例えば、フェニル)または縮合環系(例えば、ナフタレン、アントラセン、フェナントレンなど)を有する芳香族部分を指している。典型的なアリール基は、6員から10員の芳香族炭素環式環である。「置換されていてもよい」と示されている場合、アリール基は、非置換または置換されていてよい(典型的には、1から3個の置換基)。アリール基は、芳香族環系内の炭素原子のうちのいずれか1個により、化学実体または部分に結合していてよい。
「ヘテロアリール」または「複素芳香族環」との用語は、5員から10員の芳香族環系内に少なくとも1個のヘテロ原子(例えば、酸素、イオウ、窒素またはこれらの組合せ)を含有する芳香族部分(例えば、ピロリル、ピリジル、ピラゾリル、インドリル、インダゾリル、チエニル、フラニル、ベンゾフラニル、オキサゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、ピリミジル、ピラジニル、チアゾリル、プリニル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリルなど)を指している。複素芳香族部分は、単一または縮合環系からなってよい。典型的な単一のヘテロアリール環は、酸素、イオウおよび窒素から独立に選択される1から3個のヘテロ原子を含有する5員から6員の環であり、典型的な縮合ヘテロアリール環系は、酸素、イオウおよび窒素から独立に選択される1から4個のヘテロ原子を含有する9員から10員の環系である。「置換されていてもよい」と示されている場合、ヘテロアリール基は、非置換または置換されていてよい(典型的には、1から3個の置換基)。ベンゼン環に縮合している場合、置換基は、ヘテロアリール基または縮合ベンゼン環に結合していてよい。ヘテロアリール基は、芳香族環系内の原子のうちのいずれか1個により、化学実体または部分に結合していてよい(例えば、イミダゾール−1−イル、イミダゾール−2−イル、イミダゾール−4−イル、イミダゾール−5−イル、ピリド−2−イル、ピリド−3−イル、ピリド−4−イル、ピリド−5−イルまたはピリド−6−イル)。
「保護基」または「Pg」との用語は、化合物上の他の官能基を反応させる間に、特定の官能基をブロックまたは保護するために一般に使用される置換基を指している。例えば、「アミノ保護基」は、化合物中のアミノ官能基をブロックまたは保護するアミノ基に結合している置換基である。適切なアミノ保護基には、アセチル、トリフルオロアセチル、t−ブトキシカルボニル(BOC)、ベンジルオキシカルボニル(CBz)および9−フルオレニルメチレンオキシカルボニル(Fmoc)が包含される。同様に、「ヒドロキシ保護基」は、ヒドロキシ官能基をブロックまたは保護するヒドロキシ基上の置換基を指している。適切な保護基には、アセチルおよびtert−ブチルジメチルシリルが包含される。「カルボキシ保護基」は、カルボキシ官能性をブロックまたは保護するカルボキシ基の置換基を指している。一般的なカルボキシ保護基には、低級アルキル(例えば、メチル、エチル、t−ブチル)、ベンジル、アリル、−CH2CH2SO2Ph、シアノエチル、2−(トリメチルシリル)エチル、2−(トリメチルシリル)エトキシメチル、2−(p−トルエンスルホニル)エチル、2−(p−ニトロフェニルスルフェニル)エチル、2−(ジフェニルホスフィノ)−エチル、ニトロエチルなどが包含される。保護基およびその使用の総合的な記載については、T.W.Greene、Protective Groups in Organic Synthesis、John Wiley & Sons、New York、1991年、Theodora W.Greene、Peter G.M.Wuts、Protective Groups in Organic Synthesis(Third Edition)著作権、1999年、John Wiley & Sons,Inc参照。
「治療有効量」との語句は、(i)本明細書に記載の特定の疾患、状態もしくは障害を治療もしくは予防するか、(ii)特定の疾患、状態もしくは障害の1種もしくは複数の症状を減衰、改善もしくは除去するか、または(iii)特定の疾患、状態もしくは障害の1種もしくは複数の症状の発症を予防もしくは遅延する本発明の化合物の量を意味している。
「動物」との用語は、ヒト(男性または女性)、コンパニオン動物(例えば、イヌ、ネコおよびウマ)、食源動物、動物園動物、海洋動物、鳥ならびに他の同様の動物種を指している。「食用」動物は、ウシ、ブタ、ヒツジおよび家禽などの食源動物を指している。
「薬学的に許容できる」との語句は、その物質または組成物が、製剤を構成する他の成分および/またはそれで治療されるほ乳類と化学的および/または毒物学的に相容性でなければならないことを示している。
「治療すること」、「治療する」または「治療」との用語は、防止的、即ち、予防的および待期的治療の両方を包含する。
「オピオイド受容体活性を調節」または「オピオイド仲介」との用語は、μ、κおよび/またはδオピオイド受容体の活性化または非活性化を指している。
「本発明の化合物」との用語は(別段に明確に同定されていない限り)、式(I)の化合物および薬学的に許容できるその塩を指している。すべての立体異性体(ジアステレオ異性体および鏡像異性体を包含する)、互変異性体、同位体標識された化合物および固有形成された部分(例えば溶媒和物および/または水和物)が本発明の化合物の定義に包含され、したがって、本発明の化合物の等価物と考えられる。
本発明の化合物は、化学分野でよく知られているプロセスと同様のプロセスを包含する合成経路により、特に、本明細書に含有される記載を考慮すれば合成することができる。出発物質は、Aldrich Chemicals(Milwaukee、WI)などの商業的供給源から一般に得ることができるか、当業者であればよく知られている方法を使用して容易に調製される(例えば、Louis F.FieserおよびMary Fieser、Reagents for Organic Synthesis、v.1−19、Wiley、New York(1967〜1999編)または増補を包含するBeilsteins Handbuch der organischen Chemie、4、Aufl.ed.Springer−Verlag、Berlin(Beilstein online databaseを介しても入手可能)に総体的に記載されている方法により調製)。
例示の目的で、下記に図示されている反応スキームは、本発明の化合物を合成するための有望な経路、さらに、鍵となる中間体を提供している。個々の反応ステップのより詳細な記載に関しては、下記の実施例部分を参照のこと。当業者であれば、本発明の化合物を合成するために他の合成経路を使用することもできることを理解するであろう。特定の出発物質および試薬が下記のスキームでは図示され、検討されているが、他の出発物質および試薬に容易に置換して、様々な誘導体および/または反応条件を提供することができる。加えて、下記の方法により調製される多くの化合物は、この開示を考慮し、当業者によく知られている慣用の化学を使用してさらに改質することができる。
本発明の化合物の調製では、中間体の遠隔官能基(例えば、第1級または第2級アミン)の保護が必要なことがある。このような保護の必要性は、遠隔官能基の性質および調製方法の条件に応じて変動しうる。適切なアミノ保護基(NH−Pg)には、アセチル、トリフルオロアセチル、t−ブトキシカルボニル(BOC)、ベンジルオキシカルボニル(CBz)および9−フルオレニルメチレンオキシカルボニル(Fmoc)が包含される。当業者であれば、このような保護の必要性を容易に決定することができる。保護基およびその使用の一般的な記載に関しては、T.W.Greene、Protective Groups in Organic Synthesis、John Wiley & Sons、New York、1991年、Theodora W.Greene、Peter G.M.Wuts、Protective Groups in Organic Synthesis(Third Edition)著作権1999年、John Wiley & Sons,Inc参照のこと。
スキームIは、R7が−C(O)NH2である(または、下記の適切な出発物質(sm−4)を使用して、R8が−C(O)NH2である)本発明の化合物を提供するために使用することができる一般的な手順を概説している。
中間体アルデヒド(1a)は、対応するニトリル化合物(sm−1)から当業者によく知られている標準的な還元手順を使用して調製することができる。例えば、低温(約−60℃)で、非プロトン溶媒(例えば、トルエンおよびジクロロメタン)中で、ニトリル化合物(sm−1)を水素化ジイソブチルアルミニウムで処理することができる。次いで反応を、強酸(例えば塩酸)で処理する。別法では、アルデヒド(1a)を、アリールまたはヘテロアリール化合物(sm−2)から、低温(約−78℃)でリチウムジイソプロピルアミドで処理し、続いて、対応するアリールアニオンを例えばジメチルホルムアミドでホルミル化することにより調製することができる。反応を、弱酸(例えば、酢酸)の水溶液で後処理する。このようなアリールアルデヒドもまた、対応するベンジルアルコールの酸化、対応するアリールメチル基の酸化、アリールビニル種の酸化分解、対応するアセタールの加水分解またはアリール酸またはアリールアミド種の選択的な還元(例えば、適切な水素化物種でのN,O−ジメチルヒドロキシルアミンアミドのモノ還元)により調製することができる。所望のアミノ化合物(R1NH2)を、当業者によく知られている還元アミノ化手順を介して分子に加えて、アミノ化合物(1b)を製造する。例えば、所望のアミン化合物の存在下に、または対応するイミンを縮合により形成した後に、アルデヒド(1a)を、水素化ホウ素(例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化ホウ素ナトリウム)で処理する。次いで、反応を強塩基および/または酸(例えば、水酸化カリウムまたは塩酸)でクエンチする。
アミノ保護基をアミノ化合物(1b)に加えて、(1c)を形成し、その後、所望のパラ置換シアノアリールまたはヘテロアリールボロン酸化合物(sm−3)と縮合して、中間体(1d)を形成する。好ましい保護基は、t−ブトキシカルボニル(BOC)基である。パラジウムテトラキス(トリフェニルホスフィン)およびビカルボネート(bicarbonate)の存在下に、所望のパラ置換シアノボロン酸(sm−3)をアミノ保護中間体(1c)と縮合し、続いて、高温(約95℃)に加熱することにより、中間体(1d)を調製することができる。R8が−C(O)NH2である式(I)の化合物を調製する際には、所望のメタ置換シアノボロン酸(sm−4)を、パラ置換シアノボロン酸(sm−3)の代わりに使用することができる。Rが水素以外である化合物では、アミノ保護基は必要なく、ボロン酸化合物(sm−3およびsm−4)を、中間体(1b)に直接結合させて、Rが水素以外である本発明の化合物を製造することができる。
次いで、シアノ基を、当業者によく知られている標準的な手順を使用して、アミド基に変換する。例えば、中間体(1d)を、水中、炭酸カリウムの存在下に、過酸化水素で処理することができる。保護基を、使用されている特定の保護基を除去するための適切な条件を使用して、中間体(1e)から除去する。例えば、ジオキサン中4.0Mの塩化水素で処理することにより、BOC基を除去して、本発明の化合物(I−A)を製造することができる。
下記のスキームIIは、上記スキームIで使用された中間体(1b)のための別の合成を提供している。
カルボン酸誘導体(2a)を、当業者によく知られている手順を使用して、対応するアミドに変換することができる。例えば、カップリング試薬の存在下に、酸(2a)を所望のアミン(R(R1)NH)で処理することにより、アミド(2b)を形成することができる。適切なカップリング試薬には、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCCI)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)、6−クロロ−1ヒドロキシベンゾトリアゾール(Cl−HOBT)、1−エチル−3−(3’−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDC)、N−[(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)(ジメチルアミノ)メチレン]−N−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートN−オキシド(HBTU)、N−[(ジメチルアミノ)−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−1−イルメスレン]−N−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)およびベンゾトリアゾール−1−イル−N−オキシ−トリス(ピロリジノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(PyBOP)が包含される。次いで、アミド基を、慣用の還元手順を使用して対応するアルキルアミンに還元することができる。例えば、アミド(2b)を、不活性溶媒中で水素化アルミニウムリチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、ボラン、または水素化ホウ素テトラブチルアンモニウムで処理して、アミノ化合物(1b)を製造することができる。
下記のスキームIIIは、上記スキームIで使用された中間体(1d)のため別の合成を提供している。
上記スキームIIIでは、アリールまたはヘテロアリール化合物(3a)および(sm−5)をカップリングし、その後、還元アミノ化して、中間体(3c)を製造する。例えば、パラジウムテトラキス(トリフェニルホスフィン)およびビカルボネートの存在下に、所望のパラ置換シアノブロミド化合物(sm−5)を所望のボロン酸アルデヒド(3a)と縮合させ、続いて、高温(約95℃)に加熱することにより、中間体(3b)を調製することができる。R8が−C(O)NH2である式(I)の化合物を調製する際には、所望のメタ置換シアノブロミド化合物(sm−6)を、パラ置換シアノブロミド化合物(sm−5)の代わりに使用する。
次いで、所望のアミノ化合物(R(R1)NH)で還元アミノ化することにより、中間体(3a)を調製し、続いて、適切なアミノ保護基(必要な場合には、即ち、R=H)を導入すると、中間体(1d)を製造することができる。スキームIで上記された手順と同様に、水素化ホウ素(例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化ホウ素ナトリウム)の存在下に、アルデヒド(3a)を所望のアミン化合物で還元アミノ化することを介して、アミノ中間体(3b)を製造することができる。次いで、反応を、強塩基および/または酸(例えば、水酸化カリウムまたは塩酸)でクエンチする。Rが水素以外である場合、中間体(3b)のシアノ基を加水分解して、対応するアミド基にすると、本発明の化合物を製造することができる。
下記のスキームIVは、中間体(3b)を調製するための別の手順を概説している。
中間体(3b)はまた、パラジウムテトラキス(トリフェニルホスフィン)およびビカルボネートの存在下にアルデヒド(4a)をボロン酸(sm−3)とカップリングさせ、続いて、高温(約95℃)に加熱することにより製造することもできる。R8が−C(O)NH2である式(I)の化合物の調製では、所望のメタ置換シアノボロン酸化合物(sm−4)を、パラ置換シアノボロン酸化合物(sm−3)の代わりに使用する。
スキームVは、R7が1H−1,2,4−トリアゾール−5−イルである式(I)の化合物を提供するために使用することができる一般的な手順を概説している。
Rが水素である場合、中間体(5a)のアミノ基を始めに、適切なアミノ−保護基(例えば、BOC)で保護して、アミノ保護中間体(5b)を製造する。高温(約120℃)で、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール中で加熱し、続いて、過剰の試薬を蒸発させ、次いで、高温(約90℃)で加熱しながら酸性条件下にヒドラジン一水和物で処理することにより、中間体5a(Rが水素でない場合)または中間体5b(Rがアミノ保護基である場合)のアミド基をトリアゾール基に変換する。上記のアミン保護基の脱保護により、中間体5bから生成物1−Bが得られる。
(I−B)を調製するために上記された同じ一般的手順を使用して、ただし、適切な出発物質(sm−4またはsm−6)で出発して、上記のパラ中間体5aまたは5bの対応するメタ中間体を製造することにより、R8が1H−1,2,4−トリアゾール−5−イルである本発明の化合物を調製することができる。
下記のスキームVIは、R7が−NHSO2(C1〜C4)アルキルである式(I)の化合物を製造するために使用することができる手順を概説している。
カップリング試薬(例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム)の存在下、塩基性条件(例えば、炭酸ナトリウム)下に、中間体(1c)をパラ置換ニトロボロン酸化合物(sm−7)とカップリングさせ、続いて、高温(約80℃)で加熱することにより、ニトロ中間体(6a)を形成する。次いで、当業者によく知られている標準的な還元手順を使用して、ニトロ基を対応するアミノ基に還元する。例えば、炭素に担持されているPd触媒の存在下に、水素化することを介して、ニトロ基を還元することができる。次いで、アミノ基を所望の塩化スルホニル((C1〜C4)アルキル−SO2−Cl)と縮合させて、中間体(6b)を製造する。次いで、アミノ保護基を、使用されている特定のアミノ保護基に適切な条件を使用して除去する。例えば、ジオキサン中4.0Mの塩化水素で処理することにより、BOC基を除去して、本発明の化合物(I−C)を製造することができる。
上記と同じ塩基性手順を使用して、ただし、対応するメタ置換ニトロボロン酸化合物(sm−8)をパラ置換ニトロボロン酸化合物(sm−7)の代わりに使用して、R8が−NHSO2(C1〜C4)アルキルである本発明の化合物を調製することができる。
Rが水素以外である化合物では、アミノ保護基の使用は必要ない。上記と同じ手順を出発物質(sm−7またはsm−8)とのカップリング反応、ニトロ基の還元および所望の塩化スルホニルとの縮合のために使用して、所望の化合物を製造することができる。
本発明の化合物を単離し、そのまま、またはその薬学的に許容できる塩の形態で使用することができる。「塩」との用語は、本発明の化合物の無機および有機塩を指している。これらの塩は、化合物の最終単離および精製の間にその場で、または化合物を適切な有機もしくは無機酸または塩基と別に反応させ、こうして形成された塩を単離することにより調製することができる。代表的な塩には、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、シュウ酸塩、ベシル酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、マロン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トシル酸塩、ギ酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプト酸塩、ラクトビオン酸塩およびラウリルスルホン酸塩などが包含される。これらには、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ金属およびアルカリ土類金属をベースとするカチオン、さらに、これらに限られないが、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどを包含する非毒性アンモニウム、第4級アンモニウムおよびアミンカチオンが包含されうる。例えば、Bergeら、J.Pharm.Sci.、66、1〜19(1977年)参照。
本発明の化合物は、不斉またはキラル中心を含有することがあり、したがって、様々な立体異性形態で存在しうる。本発明の化合物のすべての立体異性形態、さらにラセミ混合物を包含するその混合物は、本発明の一部を形成することが意図されている。加えて、本発明は、すべての幾何および位置異性体を包含する。例えば、本発明の化合物に二重結合または縮合環が導入されている場合、シスおよびトランス形態の両方、さらに混合物が、本発明の範囲内に包含される。
ジアステレオ異性体混合物を、クロマトグラフィーおよび/または分別結晶化などの当業者によく知られている方法により、その物理化学的差違を基に、個々のジアステレオ異性体に分離することができる。適切な光学活性な化合物(例えば、キラルアルコールまたは塩化モッシャー酸などのキラル補助剤)と反応させることにより、鏡像異性体混合物をジアステレオ異性体混合物に変換し、ジアステレオ異性体を分離し、個々のジアステレオ異性体を対応する純粋な鏡像異性体に変換する(例えば加水分解する)ことにより、鏡像異性体を分離することができる。また、本発明の化合物のうちの数種は、アトロプ異性体(例えば、置換ビアリール)であることがあり、これは、本発明の一部と見なされる。鏡像異性体はまた、キラルHPLCカラムを使用することにより分離することもできる。
本発明の化合物および塩は、薬学的に許容できる溶媒(水を包含する)と溶媒和物を生得的に形成することができ、本発明は、溶媒和および非溶媒和形態の両方を包含することが意図されている。「溶媒和物」との用語は、本発明の化合物(薬学的に許容できるその塩を包含する)と1種または複数の溶媒分子との分子複合体を指している。このような溶媒分子は、受容者に無害であることが知られている医薬分野で通常使用されるもの、例えば、水、エタノールなどである。「水和物」との用語は、溶媒分子が水である複合体を指している。
また、本発明の中間体および化合物は、異なる互変異性形態で存在することができ、このような形態のすべてが、本発明の範囲内に包含される。「互変異性体」または「互変異性形態」との用語は、低エネルギー障壁を介して相互変換可能である異なるエネルギーの構造異性体を指している。例えば、プロトン互変異性体(プロトトロピック互変異性体としても知られている)は、ケト−エノールおよびイミン−エナミン異性化などのプロトンの移動を介しての相互変換を包含する。プロトン互変異性体の特定の例は、プロトンが2個の環窒素の間を移動しうるイミダゾール部分である。原子価互変異性体は、いくつかの結合電子の再配列による相互変換を包含する。
本発明はまた、本明細書に挙げられたものと同一であるが、実際には、1個または複数の原子が、自然に通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子により置き換えられている同位体標識された本発明の化合物を包含する。本発明の化合物に導入することができる同位体の例には、それぞれ2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、123I、125Iおよび36Clなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、イオウ、フッ素、ヨウ素および塩素の同位体が包含される。
ある種の同位体標識された本発明の化合物(例えば、3Hおよび14Cで標識されたもの)は、化合物および/または基質組織分布アッセイで有用である。トリチウム化(即ち、3H)および炭素−14(即ち、14C)同位体は、調製の容易さおよび検出可能性のために、特に好ましい。さらに、ジュウテリウム(即ち、2H)などのより安定な同位体での置換は、より高い代謝安定性から生じるある種の治療的利点(例えば、高いin vivo半減期または低い用量要求)をもたらすことがあり、したがって、場合によっては好ましいことがある。15O、13N、11Cおよび18Fなどの陽電子放出同位体は、基質占有率を調べるための陽電子放出断層撮影法(PET)研究に有用である。同位体標識された本発明の化合物は通常、下記で本明細書に記載のスキームおよび/または実施例で開示される手順と同様の手順に従い、非同位体標識試薬を同位体標識試薬に置換することにより、調製することができる。
本発明の化合物は、μ、κおよび/またはδオピオイド受容体により仲介される疾患、状態および/または障害を治療するために有用であり;したがって、本発明の他の実施形態は、治療有効量の本発明の化合物および薬学的に許容できる賦形剤、希釈剤または担体を含む医薬組成物である。本発明の化合物(本明細書で使用される組成物およびプロセスを包含する)はまた、本明細書に記載の治療用途のための医薬品の製造で使用することもできる。
典型的な製剤は、本発明の化合物および担体、希釈剤または賦形剤を混合することにより調製される。適切な担体、希釈剤および賦形剤は、当業者によく知られていて、炭水化物、ろう、水、溶解性および/または膨潤性ポリマー、親水性または疎水性物質、ゼラチン、オイル、溶媒、水などの物質が包含される。使用される特定の担体、希釈剤または賦形剤は、本発明の化合物が適用される手段および目的に左右される。溶媒は通常、哺乳動物に投与するのに安全である(GRAS)と当業者に認識されている溶媒をベースに選択される。通常、安全な溶媒は、水および水に溶解性または混和性である他の非毒性溶媒などの非毒性水性溶媒である。適切な水性溶媒には、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール(例えば、PEG400、PEG300)などおよびその混合物が包含される。製剤はまた、薬物(即ち、本発明の化合物またはその医薬組成物)の優れた提示を提供するために、または薬学的製品(即ち、医薬品)の製造を補助するために、1種または複数の緩衝剤、安定剤、界面活性剤、湿潤剤、滑剤、乳化剤、懸濁化剤、防腐剤、抗酸化剤、オペーキング剤、流動促進剤、処理助剤、着色剤、甘味剤、香料、着香剤および他の知られている添加剤を包含することができる。
製剤は、慣用の溶解および混合手順を使用して調製することができる。例えば、バルク薬物物質(即ち、本発明の化合物または化合物の安定化形態(例えば、シクロデキストリン誘導体または他の知られている錯化剤との錯体))を適切な溶媒に、上記の1種または複数の賦形剤の存在下に溶解する。本発明の化合物を典型的には、薬物の容易に制御可能な投与を提供し、優れていて取り扱いの容易な製品を患者に与えるための医薬投与形態に製剤する。
施与するための医薬組成物(または製剤)を、薬物を投与するために使用される方法に応じて様々な方法で包装することができる。通常、分配するための物品には、医薬製剤が適切な形態でその中に装入されるコンテナが包含される。適切なコンテナは、当業者によく知られており、ボトル(プラスチック製およびガラス製)、サシェ、アンプル、プラスチックバッグ、金属円筒などの材料が包含される。コンテナはまた、パッケージの内容物への無分別なアクセスを防止するためのいたずら防止組合せ品を包含しうる。加えて、コンテナは、コンテナの内容物を記載しているラベルをその上に装着している。ラベルはまた、適切な警告を包含してもよい。
本発明はさらに、動物におけるオピオイド受容体により調節される疾患、状態および/または障害を治療する方法を提供し、これは、そのような治療を必要とする動物に、治療有効量の本発明の化合物または有効量の本発明の化合物および薬学的に許容できる賦形剤、希釈剤または担体を含む医薬組成物を投与することを包含する。方法は、μ、κおよび/またはδオピオイド受容体(特に、μおよびκオピオイド受容体)に拮抗することにより利益を受ける疾患、状態および/または障害を治療するのに特に有用である。
本発明の一態様は、肥満および肥満関連障害(例えば、太りすぎ、体重増加または体重維持)の治療である。
肥満および太りすぎは通常、体脂肪全体と関連していて、疾患の相対的な危険性を判断するボディマス指数により定義される。BMIは、体重(キログラム)を身長(メートル)の二乗で割ることにより算出される(kg/m2)。太りすぎは典型的には、25〜29.9kg/m2のBMIと定義され、肥満は典型的には、30kg/m2のBMIと定義される。例えば、National Heart,Lung,and Blood Institute,Clinical Guidelines on the Identification,Evaluation,and Treatment of Overweight and Obesity in Adults、The Evidence Report、Washington,DC:U.S.Department of Health and Human Services、NIH publication no.98〜4083(1998年)参照。
本発明の他の態様は、メタボリックシンドロームなどの肥満併発病的状態の治療である。メタボリックシンドロームには、脂質異常症、高血圧、インスリン抵抗性、糖尿病(例えば、2型糖尿病)、冠状動脈疾患および心不全などの疾患、状態または障害が包含される。メタボリックシンドロームについてのより詳細な情報に関しては、例えば、Zimmet,P.Z.ら、「The Metabolic Syndrome:Perhaps an Etiologic Mystery but Far From a Myth − Where Does the International Diabetes Federation Stand?」、Diabetes & Endocrinology、7(2)、(2005年);およびAlberti,K.G.ら、「The Metabolic Syndrome − A New Worldwide Definition」、Lancet、366、1059〜62(2005年)参照。好ましくは、本発明の化合物の投与は、薬物を含有しない媒体対照に比較して、血漿レプチン、C反応性タンパク質(CRP)および/またはコレステロールなどの少なくとも1つの冠状動脈疾患危険因子において統計的に有意な(p<0.05)低下をもたらす。本発明の化合物の投与はまた、グルコース血清レベルにおいて統計的に有意な(p<0.05)低下をもたらしうる。
約100kgの体重を有する健康な成人では、体重1キログラム当たり約0.001mgから約10mgの範囲の用量で典型的には、十分であり、好ましくは約0.01mg/kgから約5.0mg/kg、より好ましくは約0.01mg/kgから約1mg/kgである。しかしながら、一般的な用量範囲における多少の変動が、治療される対象の年齢および体重、意図されている投与経路、投与される特定の化合物などに応じて必要となることがある。特定の患者への用量範囲および最適な用量の決定は十分に、本開示の利益を有する当業者の能力の範囲内である。また、本発明の化合物を、持続放出、調節放出および遅延放出製剤で使用することができ、これらの形態もまた、当業者によく知られていることを特記する。
本発明の化合物はまた、本明細書に記載の疾患、状態および/または障害を治療するための他の薬剤と共に使用することができる。したがって、本発明の化合物を他の薬剤と組み合わせて投与することを包含する治療方法もまた、提供される。本発明の化合物と組み合わせて使用することができる適切な薬剤には、抗肥満薬が包含される。
適切な抗肥満薬には、カンナビノイド−1(CB−1)アンタゴニスト(リモナバントなど)、11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1型(11β−HSD タイプ1)阻害剤、MCR−4アゴニスト、コレシストキニンA(CCK−A)アゴニスト、モノアミン再取り込み阻害剤(シブトラミンなど)、交感神経様作動薬、β3アドレナリン作動アゴニスト、ドーパミンアゴニスト(ブロモクリプチンなど)、メラニン細胞刺激ホルモン類似体、5HT2cアゴニスト、メラニン凝集ホルモンアンタゴニスト、レプチン(OBタンパク質)、レプチン類似体、レプチンアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、リパーゼ阻害剤(テトラヒドロリプスタチン、即ち、オルリスタットなど)、食欲抑制剤(ボムベシンアゴニスト)、神経ペプチドYアンタゴニスト(例えば、NPY Y5アンタゴニスト)、PYY3−36(その類似体を包含する)、甲状腺ホルモン様薬剤、デヒドロエピアンドロステロンまたはその類似体、グルココルチコイドアゴニストまたはアンタゴニスト、オレキシンアンタゴニスト、グルカゴン様ペプチド1アゴニスト、毛様体神経栄養因子(Regeneron Pharmaceuticals,Inc.(Tarrytown、NY)およびProcter & Gamble Company(Cincinnati、OH)から市販のAxokine(商標)など)、ヒト−アグーチ関連タンパク質(AGRP)阻害剤、グレリンアンタゴニスト、ヒスタミン3アンタゴニストまたは逆アゴニスト、ニューロメジンUアゴニスト、MTP/ApoB−分泌阻害剤(例えば、ジルロタピドなどの腸選択的MTP阻害剤)が包含される。
本発明の組合せ態様で使用するための好ましい抗肥満薬には、CB−1アンタゴニスト、腸選択的MTP阻害剤、CCKaアゴニスト、5HT2cアゴニスト、PYY1−36(より好ましくは、PYY3−36、ペギル化PYY3−36などの類似体を包含)、NPY Y5アンタゴニスト、ブロモクリプチン、オルリスタットおよびシブトラミンが包含される。好ましくは、本発明の化合物および併用療法を、運動および賢明な食事と組み合わせて投与する。
シブトラミンは、米国特許第4,929,629号に記載されている通りに調製することができ;ブロモクリプチンは、米国特許第3,752,814号および同第3,752,888号に記載されている通りに調製することができ;オルリスタットは、米国特許第5,274,143;同第5,420,305号;同第5,540,917号;および同第5,643,874号に記載されている通りに調製することができ;PYY3−36(その類似体を包含)は、米国特許出願公開第2002/0141985号およびWO03/027637に記載されている通りに調製することができ;5HT2cアゴニストは、米国特許第6,825,198号に記載されている通りに調製することができる。
好ましいCB−1アンタゴニストには、Sanofi−Synthelaboから入手可能であるか、または米国特許第5,624,941号に記載されている通りに調製することができるリモナバント(商品名Acomplia(商標)としても知られているSR141716A);Tocris(商標)、Ellisville、MOから入手することができるN−(ピペリジン−1−イル)−1−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−ヨードフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(AM251);米国特許第6,645,985号に記載されている通りに調製することができる[5−(4−ブロモフェニル)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−4−エチル−N−(1−ピペリジニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド](SR147778);PCT公開WO03/075660に記載されている通りに調製することができるN−(ピペリジン−1−イル)−4,5−ジフェニル−1−メチルイミダゾール−2−カルボキサミド、N−(ピペリジン−1−イル)−4−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−1−メチルイミダゾール−2−カルボキサミド、N−(ピペリジン−1−イル)−4,5−ジ−(4−メチルフェニル)−1−メチルイミダゾール−2−カルボキサミド、N−シクロヘキシル−4,5−ジ−(4−メチルフェニル)−1−メチルイミダゾール−2−カルボキサミド、N−(シクロヘキシル)−4−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−1−メチルイミダゾール−2−カルボキサミドおよびN−(フェニル)−4−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−1−メチルイミダゾール−2−カルボキサミド;米国特許出願公開第2004/0092520号に記載されている通りに調製することができる1−[9−(4−クロロ−フェニル)−8−(2−クロロ−フェニル)−9H−プリン−6−イル]−4−エチルアミノ−ピペリジン−4−カルボン酸アミドの塩酸塩、メシル酸塩およびベシル酸塩;米国特許出願公開第2004/0157839号に記載されている通りに調製することができる1−[7−(2−クロロ−フェニル)−8−(4−クロロ−フェニル)−2−メチル−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]−3−エチルアミノ−アゼチジン−3−カルボン酸アミドおよび1−[7−(2−クロロ−フェニル)−8−(4−クロロ−フェニル)−2−メチル−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]−3−メチルアミノ−アゼチジン−3−カルボン酸アミド;米国特許出願公開第2004/0214855号に記載されている通りに調製することができる3−(4−クロロ−フェニル)−2−(2−クロロ−フェニル)−6−(2,2−ジフルオロ−プロピル)−2,4,5,6−テトラヒドロ−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−7−オン;米国特許出願公開第2005/0101592号に記載されている通りに調製することができる3−(4−クロロ−フェニル)−2−(2−クロロ−フェニル)−7−(2,2−ジフルオロ−プロピル)−6,7−ジヒドロ−2H,5H−4−オキサ−1,2,7−トリアザ−アズレン−8−オン;米国特許出願公開第2004/0214838号に記載されている通りに調製することができる2−(2−クロロ−フェニル)−6−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−2,6−ジヒドロ−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン;PCT特許出願公開WO02/076949に記載されている通りに調製することができる(S)−4−クロロ−N−{[3−(4−クロロ−フェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−メチルアミノ−メチレン}−ベンゼンスルホンアミド(SLV−319)および(S)−N−{[3−(4−クロロ−フェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−メチルアミノ−メチレン}−4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド(SLV−326);米国特許第6,432,984号に記載されている通りに調製することができるN−ピペリジノ−5−(4−ブロモフェニル)−1−(2,4−ジクロロフェニル)−4−エチルピラゾール−3−カルボキサミド;米国特許第6,518,264号に記載されている通りに調製することができる1−[ビス−(4−クロロ−フェニル)−メチル]−3−[(3,5−ジフルオロ−フェニル)−メタンスルホニル−メチレン]−アゼチジン;PCT公開WO04/048317に記載されている通りに調製することができる2−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イルオキシ)−N−(4−(4−クロロフェニル)−3−(3−シアノフェニル)ブタン−2−イル)−2−メチルプロパンアミド;米国特許第5,747,524号に記載されている通りに調製することができる4−{[6−メトキシ−2−(4−メトキシフェニル)−1−ベンゾフラン−3−イル]カルボニル}ベンゾニトリル(LY−320135);WO04/013120に記載されている通りに調製することができる1−[2−(2,4−ジクロロフェニル)−2−(4−フルオロフェニル)−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−スルホニル]−ピペリジン;ならびにPCT公開WO04/012671に記載されている通りに調製することができる[3−アミノ−5−(4−クロロフェニル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−フロ[2,3−b]ピリジン−2−イル]−フェニル−メタノンが包含される。
好ましい腸作用性MTP阻害剤には、両方とも米国特許第6,720,351号に記載されている方法を使用して調製することができるジルロタピド((S)−N−{2−[ベンジル(メチル)アミノ]−2−オキソ−1−フェニルエチル}−1−メチル−5−[4’−(トリフルオロメチル)[1,1’−ビフェニル]−2−カルボキサミド]−1H−インドール−2−カルボキサミド)および1−メチル−5−[(4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボニル)−アミノ]−1H−インドール−2−カルボン酸(カルバモイル−フェニル−メチル)−アミド;すべて、米国特許出願公開第2005/0234099号に記載されている通りに調製することができる(S)−2−[(4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボニル)−アミノ]−キノリン−6−カルボン酸(ペンチルカルバモイル−フェニル−メチル)−アミド、(S)−2−[(4’−tert−ブチル−ビフェニル−2−カルボニル)−アミノ]−キノリン−6−カルボン酸{[(4−フルオロ−ベンジル)−メチル−カルバモイル]−フェニル−メチル}−アミドおよび(S)−2−[(4’−tert−ブチル−ビフェニル−2−カルボニル)−アミノ]−キノリン−6−カルボン酸[(4−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−フェニル−メチル]−アミド;米国特許第5,521,186号および同第5,929,075号に記載されている通りに調製することができる(−)−4−[4−[4−[4−[[(2S,4R)−2−(4−クロロフェニル)−2−[[(4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)スルファニル]メチル−1,3−ジオキソラン−4−イル]メトキシ]フェニル]ピペラジン−1−イル]フェニル]−2−(1R)−1−メチルプロピル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン(ミトラタピドまたはR103757としても知られており、商品名Yarvitan(商標)としても知られている);ならびに米国特許第6,265,431号に記載されている通りに調製することができるインプリタピド(BAY13−9952)が包含される。
最も好ましいのは、ジルロタピド、ミトラタピド、(S)−2−[(4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボニル)−アミノ]−キノリン−6−カルボン酸(ペンチルカルバモイル−フェニル−メチル)−アミド、(S)−2−[(4’−tert−ブチル−ビフェニル−2−カルボニル)−アミノ]−キノリン−6−カルボン酸{[(4−フルオロ−ベンジル)−メチル−カルバモイル]−フェニル−メチル}−アミドまたは(S)−2−[(4’−tert−ブチル−ビフェニル−2−カルボニル)−アミノ]−キノリン−6−カルボン酸[(4−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−フェニル−メチル]−アミドである。
好ましいCCKaアゴニストには、PCT公開WO2005/116034または米国特許出願公開第2005−0267100A1号に記載されている通りに調製することができるN−ベンジル−2−[4−(1H−インドール−3−イルメチル)−5−オキソ−1−フェニル−4,5−ジヒドロ−2,3,6,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−6−イル]−N−イソプロピル−アセトアミドが包含される。
好ましいNPY Y5アンタゴニストには、米国特許出願公開第2002/0151456号に記載されている通りに調製することができる2−オキソ−N−(5−フェニルピラジニル)−スピロ[イソベンゾフラン−1(3H),4’−ピペリジン]−1’−カルボキサミド;ならびに、すべてPCT公開WO03/082190に記載されている通りに調製することができる3−オキソ−N−(5−フェニル−2−ピラジニル)−スピロ[イソベンゾフラン−1(3H),4’−ピペリジン]−1’−カルボキサミド;3−オキソ−N−(7−トリフルオロメチルピリド[3,2−b]ピリジン−2−イル)−スピロ−[イソベンゾフラン−1(3H),4’−ピペリジン]−1’−カルボキサミド;N−[5−(3−フルオロフェニル)−2−ピリミジニル]−3−オキソスピロ−[イソベンゾフラン−1(3H),[4’−ピペリジン]−1’−カルボキサミド;トランス−3’−オキソ−N−(5−フェニル−2−ピリミジニル)]スピロ[シクロヘキサン−1,1’(3’H)−イソベンゾフラン]−4−カルボキサミド;トランス−3’−オキソ−N−[1−(3−キノリル)−4−イミダゾリル]スピロ[シクロヘキサン−1,1’(3’H)−イソベンゾフラン]−4−カルボキサミド;トランス−3−オキソ−N−(5−フェニル−2−ピラジニル)スピロ[4−アザイソ−ベンゾフラン−1(3H),1’−シクロヘキサン]−4’−カルボキサミド;トランス−N−[5−(3−フルオロフェニル)−2−ピリミジニル]−3−オキソスピロ[5−アザイソベンゾフラン−1(3H),1’−シクロヘキサン]−4’−カルボキサミド;トランス−N−[5−(2−フルオロフェニル)−2−ピリミジニル]−3−オキソスピロ[5−アザイソベンゾフラン−1(3H),1’−シクロヘキサン]−4’−カルボキサミド;トランス−N−[1−(3,5−ジフルオロフェニル)−4−イミダゾリル]−3−オキソスピロ[7−アザイソベンゾフラン−1(3H),1’−シクロヘキサン]−4’−カルボキサミド;トランス−3−オキソ−N−(1−フェニル−4−ピラゾリル)スピロ[4−アザイソベンゾフラン−1(3H),1’−シクロヘキサン]−4’−カルボキサミド;トランス−N−[1−(2−フルオロフェニル)−3−ピラゾリル]−3−オキソスピロ[6−アザイソベンゾフラン−1(3H),1’−シクロヘキサン]−4’−カルボキサミド;トランス−3−オキソ−N−(1−フェニル−3−ピラゾリル)スピロ[6−アザイソベンゾフラン−1(3H),1’−シクロヘキサン]−4’−カルボキサミド;およびトランス−3−オキソ−N−(2−フェニル−1,2,3−トリアゾール−4−イル)スピロ[6−アザイソベンゾフラン−1(3H),1’−シクロヘキサン]−4’−カルボキサミド;ならびに薬学的に許容できるその塩およびエステルが包含される。
上記で挙げた米国特許および刊行物はすべて、参照により本明細書に援用される。
文献中の証拠はまた、オピオイド受容体アンタゴニストが、2型糖尿病(インスリン抵抗性)、炎症、うつ病および肝臓線維症の治療に有用であろうことを示している。その結果、本発明の化合物はまた、肥満および上記の肥満関連疾患に加えて、これらの適応症を治療するために使用することができる。
インスリン抵抗性:Cucinelliら、Fertility and Sterility、81(4)1047〜1054(2004年)。(ナルトレキソンは、インスリン過剰血症を伴う閉経後女性においてインスリン感受性を改善することが示された);Fulghesuら、Metabolism、47(2):158〜162(1998年)。(ナルトレキソンは、インスリン過剰血症を伴う多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)女性においてインスリン感受性を改善することが示された);およびVillaら、Metabolism、Clinical and Experimental、46(5)、538〜543(1997年)。(ナルトレキソンは、インスリン過剰血症を伴う多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)女性においてインスリン感受性を改善することが示された)。
炎症:Greeneltechら、Brain、Behavior and Immunity、18:476〜484(2004年)。(ナルトレキソンは、ラットにおいてLPS−刺激TNF−α産生を阻害することが示された)。
うつ病:Mague、J Pharmacol Exp Ther、305:323〜330(2003年)。(κオピオイド受容体アンタゴニストは、うつ病のための齧歯類モデルにおいて、活性であることが示された)。
肝臓線維症:Ebrahimkhaniら、Gut、55:1606〜1616(2006年)。(ナルトレキソンは、胆管結紮ラットにおいて、肝臓線維症を和らげることが示された)。
本発明の実施形態を次の実施例で説明する。しかしながら、その他の変法が、当業者に知られているか、または本開示を考慮すれば明らかであるので、本発明の実施形態は、これらの実施形態の特定の細部に限定されないことを理解されたい。
別段に規定されていない限り、出発物質は通常、Aldrich Chemicals Co.(Milwaukee、WI)、Lancaster Synthesis,Inc.(Windham、NH)、Acros Organics(Fairlawn、NJ)、Maybridge Chemical Company、Ltd.(Cornwall、England)、Tyger Scientific(Princeton、NJ)およびAstraZeneca Pharmaceuticals(London、England)などの商業的供給源から入手することができる。次の略語を、下記に挙げる対応する物質を表すために調製で使用する。
EDCI:1−エチル−3−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−カルボジイミドヒドロクロリド
EDCI:1−エチル−3−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−カルボジイミドヒドロクロリド
一般的な実験手順
NMRスペクトルは、Varian Unity(商標)400(Varian Inc.、Palo Alto、CAから市販)で室温、400MHzでプロトンに関して記録した。化学シフトは、内部対照としての残留溶媒に対する百万分率(δ)で表されている。ピークの形状は、次の通りに示される:s、単一線;d、二重線;t、三重線;q、四重線;m、多重線;bs、ブロード単一線;2s、2の単一線。大気圧化学イオン化質量スペクトル(APCI)は、Fisons(商標)Platform II Spectrometer(キャリヤガス:アセトニトリル:Micromass Ltd、Manchester、UKから入手可能)で得た。化学イオン化質量スペクトル(CI)は、Hewlett−Packard(商標)5989機器(アンモニアイオン化、PBMS:Hewlett−Packard Company、Palo Alto、CAから入手可能)で得た。エレクトロスプレーイオン化質量スペクトル(ES)は、Waters(商標)ZMD機器(キャリヤガス:アセトニトリル:Waters Corp.、Milford、MAから入手可能)で得た。塩素または臭素含有イオンの強度が記載されている場合には、予想強度比が観察され(35Cl/37Cl−含有イオンで約3:1および79Br/81Br−含有イオンで1:1)、低い方の質量イオンのみの強度が示されている。場合によっては、代表的な1H NMRピークのみが示されている。MSピークは、すべての実施例で報告されている。光学回転は、PerkinElmer(商標)241旋光計(PerkinElmer Inc.、Wellesley、MAから入手可能)で、ナトリウムD線(λ=589nm)を使用して、示されている温度で決定されており、次の通り[α]D temp、濃度(c=g/100ml)および溶媒で報告されている。カラムクロマトグラフィーを、Baker(商標)シリカゲル(40μm;J.T.Baker、Phillipsburg、NJ)またはSilica Gel 50(EM Sciences(商標)、Gibbstown、NJ)で、ガラスカラム中、またはFlash 40 Biotage(商標)カラム(ISC,Inc.、Shelton、CT)中で、低窒素圧力下に行った。
NMRスペクトルは、Varian Unity(商標)400(Varian Inc.、Palo Alto、CAから市販)で室温、400MHzでプロトンに関して記録した。化学シフトは、内部対照としての残留溶媒に対する百万分率(δ)で表されている。ピークの形状は、次の通りに示される:s、単一線;d、二重線;t、三重線;q、四重線;m、多重線;bs、ブロード単一線;2s、2の単一線。大気圧化学イオン化質量スペクトル(APCI)は、Fisons(商標)Platform II Spectrometer(キャリヤガス:アセトニトリル:Micromass Ltd、Manchester、UKから入手可能)で得た。化学イオン化質量スペクトル(CI)は、Hewlett−Packard(商標)5989機器(アンモニアイオン化、PBMS:Hewlett−Packard Company、Palo Alto、CAから入手可能)で得た。エレクトロスプレーイオン化質量スペクトル(ES)は、Waters(商標)ZMD機器(キャリヤガス:アセトニトリル:Waters Corp.、Milford、MAから入手可能)で得た。塩素または臭素含有イオンの強度が記載されている場合には、予想強度比が観察され(35Cl/37Cl−含有イオンで約3:1および79Br/81Br−含有イオンで1:1)、低い方の質量イオンのみの強度が示されている。場合によっては、代表的な1H NMRピークのみが示されている。MSピークは、すべての実施例で報告されている。光学回転は、PerkinElmer(商標)241旋光計(PerkinElmer Inc.、Wellesley、MAから入手可能)で、ナトリウムD線(λ=589nm)を使用して、示されている温度で決定されており、次の通り[α]D temp、濃度(c=g/100ml)および溶媒で報告されている。カラムクロマトグラフィーを、Baker(商標)シリカゲル(40μm;J.T.Baker、Phillipsburg、NJ)またはSilica Gel 50(EM Sciences(商標)、Gibbstown、NJ)で、ガラスカラム中、またはFlash 40 Biotage(商標)カラム(ISC,Inc.、Shelton、CT)中で、低窒素圧力下に行った。
鍵となる中間体の調製
中間体4−ブロモ−2,6−ジフルオロ−ベンズアルデヒド(I−1a)の調製:
中間体4−ブロモ−2,6−ジフルオロ−ベンズアルデヒド(I−1a)の調製:
1H NMR(CDCl3):δ7.20(d,2H)、10.27(s,1H)
MS:(M+1)220。
中間体(4−ブロモ−2,6−ジフルオロ−ベンジル)−(3−メチル−ブチル)−アミン(I−1b)の調製:
1H NMR(CDCl3):δ 0.84(d,6H)、1.22(bs,1H)、1.34(dt,2H)、1.57(m,1H)、2.54(m,2H)、3.80(s,2H)、7.04(d,2H)。MS:292(M+1)。
中間体(4−ブロモ−2,6−ジフルオロ−ベンジル)−(3−メチル−ブチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(I−1c)の調製:
1H NMR(CDCl3):δ 0.85(d,6H)、1.30〜1.60(m,12H)、3.00〜3.20(m,2H)、4.40〜4.55(m,2H)、7.00〜7.10(m,2H)。
中間体(4’−シアノ−3,5−ジフルオロ−2’−メチル−ビフェニル−4−イルメチル)−(3−メチル−ブチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(I−1d)の調製:
1H NMR(CDCl3):δ 0.87(d,6H)、1.3〜1.6(m,12H)、2.28(s,3H)、3.1〜3.3(m,2H)、4.5〜4.7(m,2H)、6.81(d,2H)、7.27(d,1H)、7.20(d,1H)、7.56(s,1H)。
中間体(4’−カルバモイル−3,5−ジフルオロ−2’−メチル−ビフェニル−4−イルメチル)−(3−メチル−ブチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(I−1e)の調製:
1H NMR(CDCl3):δ 0.87(d,6H)、1.3〜1.6(m,12H)、2.30(s,3H)、3.1〜3.3(m,2H)、4.5〜4.7(m,2H)、5.78(bs,1H)、6.14(bs,1H)、6.83(d,2H)、7.25(d,1H)、7.64(d,1H)、7.74(s,1H)。
中間体4−ブロモ−3−メチル−ベンズアルデヒド(I−2a)の調製:
1H NMR(CDCl3):δ 2.47(s,3H)、7.54(dd,1H)、7.69〜7.72(m,2H)、9.94(s,1H)
中間体(4−ブロモ−3−メチル−ベンジル)−(3−メチル−ブチル)−アミン(I−2b)の調製:
1H NMR(CDCl3):δ 0.87(d,6H)、1.38(m,2H)、1.44(bs,1H)、1.61(m,1H)、2.36(s,3H)、2.60(m,2H)、3.69(s,2H)、6.98(dd,1H)、7.19(d,1H)、7.44(d,1H)。MS:270(M+1)
中間体(4−ブロモ−3−メチル−ベンジル)−(3−メチル−ブチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(I−2c)の調製:
1H NMR(CDCl3):δ 0.86(d,6H)、1.35〜1.56(m,12H)、2.36(s,3H)、3.0〜3.3(m,2H)、4.3(m,2H)、6.9(m,1H)、7.1(m,1H)、7.44(d,1H)。
中間体(4’−シアノ−2,2’−ジメチル−ビフェニル−4−イルメチル)−(3−メチル−ブチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(I−2d)の調製:
1H NMR(CDCl3):δ 0.87(d,6H)、1.3〜1.6(m,12H)、1.99(s,3H)、2.06(s,3H)、3.1〜3.3(m,2H)、4.4(m,2H)、6.97(d,1H)、7.08〜7.11(m,2H)、7.18(d,1H)、7.50(d,1H)、7.55(s,1H)。
中間体(4’−カルバモイル−2,2’−ジメチル−ビフェニル−4−イルメチル)−(3−メチル−ブチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(I−2e)の調製:
(4’−シアノ−2,2’−ジメチル−ビフェニル−4−イルメチル)−(3−メチル−ブチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(I−2d:12.5g)をジメチルスルホキシド100mLに溶かし、炭酸カリウム(4.3g)および30%の過酸化水素水溶液4.0mLと混合した。室温で2時間攪拌した後に、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチル(2回)を使用して抽出した。合わせた有機層を水(5回)、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーによりシリカで、ヘプタン中50〜60%の酢酸エチルで溶離して精製すると、表題化合物(I−2e)が得られた。
1H NMR(CDCl3):δ 0.87(d,6H)、1.3〜1.6(m,12H)、2.00(s,3H)、2.08(s,3H)、3.1〜3.3(m,2H)、4.4(m,2H)、5.6(m,1H)、6.1(m,1H)、6.99(d,1H)、7.08(d,1H)、7.11(s,1H)、7.16(d,1H)、7.62(d,1H)、7.73(s,1H)。
1H NMR(CDCl3):δ 0.87(d,6H)、1.3〜1.6(m,12H)、2.00(s,3H)、2.08(s,3H)、3.1〜3.3(m,2H)、4.4(m,2H)、5.6(m,1H)、6.1(m,1H)、6.99(d,1H)、7.08(d,1H)、7.11(s,1H)、7.16(d,1H)、7.62(d,1H)、7.73(s,1H)。
中間体4−ブロモ−2−クロロ−ベンズアルデヒド(I−3a)の調製:
4−ブロモ−2−クロロ−ベンゾニトリル(7.05g、32.5mmol)をトルエン(60mL)およびジクロロメタン(10mL)に溶かし、−60℃に冷却し、その間に、トルエン中1.5Mの水素化ジイソブチルアルミニウム溶液(33.4mL、49.8mmol)を、温度を−60から−50℃に維持しながら30分にわたって徐々に滴加した。反応を室温に徐々に加温し、さらに3時間攪拌した。反応を、酢酸エチルを使用してクエンチし、20分間攪拌した後に、1Nの塩酸を0℃で加えた。次いで、反応を室温に徐々に加温した。反応を、酢酸エチル(2回)を使用して抽出した。溶媒を除去すると、表題化合物(I−3a)が得られた。
1H NMR(CDCl3):δ 7.52(dd,1H)、7.64(d,1H)、7.77(d,1H)、10.4(s,1H)
1H NMR(CDCl3):δ 7.52(dd,1H)、7.64(d,1H)、7.77(d,1H)、10.4(s,1H)
中間体(4−ブロモ−2−クロロ−ベンジル)−(3−メチル−ブチル)−アミン(I−3b)の調製:
1H NMR(CDCl3):δ 0.87(d,6H)、1.40(dt,2H)、1.62(th,1H)、1.8(bs,1H)、2.61(t,2H)、3.82(s,2H)、7.28(d,1H)、7.36(d,1H)、7.50(s,1H)。
中間体(4−ブロモ−2−クロロ−ベンジル)−(3−メチル−ブチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(I−3c)の調製:
1H NMR(CDCl3):δ 0.87(d,6H)、1.35〜1.56(m,12H)、3.1〜3.3(m,2H)、4.4〜4.5(m,2H)、7.0〜7.15(m,1H)、7.3〜7.4(m,1H)、7.49(bs,1H)。
中間体(3−クロロ−4’−シアノ−2’−メチル−ビフェニル−4−イルメチル)−(3−メチル−ブチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(I−3d)の調製:
1H NMR(CDCl3):δ 0.89(d,6H)、1.3〜1.6(m,12H)、2.28(s,3H)、3.2〜3.3(m,2H)、4.5〜4.6(m,2H)、7.15(d,1H)、7.28(bs,3H)、7.51(d,1H)、7.55(s,1H)。
中間体(4’−カルバモイル−3−クロロ−2’−メチル−ビフェニル−4−イルメチル)−(3−メチル−ブチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(I−3e)の調製:
1H NMR(CDCl3):δ 0.89(d,6H)、1.3〜1.6(m,12H)、2.30(s,3H)、3.1〜3.3(m,2H)、4.5〜4.6(m,2H)、5.6(m,1H)、6.1(m,1H)、7.17(d,1H)、7.2〜7.3(m,3H)、7.61(d,1H)、7.74(s,1H)。
中間体4’−ホルミル−2−メチルビフェニル−4−カルボキサミド(I−4a)の調製:
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ ppm 2.31(s,3H)、5.66(s,1H)、6.10(s,1H)、7.30(d,J=7.89Hz,1H)、7.48(d,J=8.10Hz,2H)、7.67(d,J=7.89Hz,1H)、7.77(s,1H)、7.95(d,J=7.89Hz,2H)、10.07(s,1H)。質量スペクトル:(m/z+1=240)
(4’−カルバモイル−2’−メチル−ビフェニル−4−イルメチル)−(3−メチル−ブチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(I−4b)の調製:
中間体4−ブロモ−3−フルオロ−N−(3−メチルブチル)ベンズアミド(I−5a)の調製:
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ ppm 0.94(d,J=6.44Hz,6H)、1.46〜1.53(m,2H)、1.66(dt,J=13.44,6.67Hz,1H)、3.42〜3.48(m,2H)、6.01(s,1H)、7.38(dd,J=8.20,1.97Hz,1H)、7.52(dd,J=9.03,1.97Hz,1H)、7.60(dd,J=8.31,6.64Hz,1H)。質量スペクトル:(m/z+1=289)
中間体(4−ブロモ−3−フルオロ−ベンジル)−(3−メチル−ブチル)−アミン(I−5b)の調製:
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ ppm 0.87(dd,J=6.64,1.04Hz,6H)、1.32〜1.42(m,2H)、1.62(dt,J=13.24,6.57Hz,1H)、2.59(t,J=7.48Hz,2H)、3.73(s,2H)、6.98(d,J=8.10Hz,1H)、7.11(d,J=9.55Hz,1H)、7.45(t,J=7.68Hz,1H)。
質量スペクトル:(m/z+1=275)
中間体(4−ブロモ−3−フルオロ−ベンジル)−(3−メチル−ブチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(I−5c)の調製:
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ ppm 0.87(d,J=6.64Hz,6H)、1.33〜1.50(m,3H)、1.51(s,9H)、3.16(d,2H)、4.35(s,2H)、6.88(s,1H)、6.98(s,1H)、7.46(t,J=7.58Hz,1H)。質量スペクトル:(m/z+1=375)
中間体(3’−シアノ−2−フルオロ−ビフェニル−4−イルメチル)−(3−メチル−ブチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(I−5d)の調製:
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ ppm 0.89(d,J=6.44Hz,6H)、1.35〜1.55(m,12H)、3.12〜3.32(m,2H)、4.45(s,2H)、7.02〜7.13(m,J=11.63Hz,2H)、7.35(t,J=7.89Hz,1H)、7.53(t,J=7.79Hz,1H)、7.63(d,J=7.68Hz,1H)、7.76(d,J=7.68Hz,1H)7.82(s,1H)。質量スペクトル:(m/z+1=397)
(3’−カルバモイル−2−フルオロ−ビフェニル−4−イルメチル)−(3−メチル−ブチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(I−5e):
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ ppm 0.88(t,J=6.96Hz,6H)、1.40〜1.52(m,12H)、3.09〜3.33(m,2H)、4.45(s,2H)、5.64(s,1H)、6.11(s,1H)、7.05(s,2H)、7.40(t,J=7.89Hz,1H)、7.51(t,J=7.79Hz,1H)、7.70(d,J=7.68Hz,1H)、7.79(dt,J=7.89,1.45Hz,1H)、7.97(s,1H)。
中間体トリフルオロ−メタンスルホン酸2−クロロ−4−ホルミル−フェニルエステル(I−6a)の調製:
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ ppm 7.54(d,J=8.51Hz,1H)、7.86(dd,J=8.41,1.97Hz,1H)、8.03(d,J=2.08Hz,1H)、9.98(s,1H)。
中間体2’−クロロ−4’−ホルミル−ビフェニル−3−カルボニトリル(I−6b)の調製:
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ ppm 7.49(d,J=7.89Hz,1H)、7.59(t,J=7.99Hz,1H)、7.68〜7.76(m,3H)、7.86(dd,J=7.79,1.56Hz,1H)、8.01(d,J=1.45Hz,1H)、10.03(s,1H)。
中間体2’−クロロ−4’−ヒドロキシメチル−ビフェニル−3−カルボニトリル(I−6c)の調製:
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ ppm 4.74(d,J=5.81Hz,2H)、7.27〜7.30(m,1H)、7.32〜7.35(m,1H)、7.51〜7.55(m,2H)、7.64〜7.68(m,2H)、7.71〜7.72(m,1H)。
中間体2’−クロロ−4’−ヒドロキシメチル−ビフェニル−3−カルボン酸アミド(I−6d)の調製:
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ ppm 4.73(d,J=4.57Hz,2H)、5.73(bs,1H)、6.13(bs,1H)、7.31〜7.33(m,2H)、7.48〜7.53(m,2H)、7.60(ddd,J=7.89,1.45,1.25Hz,1H)、7.81(dt,J=7.73,1.53Hz,1H)、7.86(t,J=1.56Hz,1H)。
中間体2’−クロロ−4’−ホルミル−ビフェニル−3−カルボン酸アミド(I−6e)の調製:
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ ppm 5.79(bs,1H)、6.14(bs,1H)、7.52〜7.57(m,2H)、7.62〜7.65(m,1H)、7.82〜7.87(m,2H)、7.91(t,J=1.66Hz,1H)、7.99(d,J=1.66Hz,1H)、10.00(s,1H)。
中間体(4’−{[1−ジメチルアミノ−メチリデン]−カルバモイル}−2’−メチル−ビフェニル−4−イルメチル)−(3−メチル−ブチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(I−7a−1)の調製:
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ ppm 0.87(d,J=6.44Hz,6H)、1.24〜1.63(m,12H)、2.31(s,3H)、3.12〜3.27(m,2H)、3.31(s,6H)、4.44(d,J=20.56Hz,2H)、7.27(s,5H)、8.12(d,J=7.89Hz,1H)、8.15(s,1H)8.65(s,1H)。質量スペクトル:(m/Z=466)。
中間体[3’−(ジメチルアミノメチレン−カルバモイル)−2−フルオロ−ビフェニル−4−イルメチル]−(3−メチル−ブチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(I−7a−2)の調製:
中間体(3−メチル−ブチル)−(2−メチル−4’−ニトロ−ビフェニル−4−イルメチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(I−8a)の調製:
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ ppm 0.89(d,J=6.64Hz,6H)、1.49(s,12H)、2.25(s,3H)、3.20(d,J=25.96Hz,2H)、4.44(d,J=0.83Hz,2H)、6.99〜7.21(m,3H)、7.47(d,J=8.51Hz,2H)、8.26(d,J=8.72Hz,2H)。
中間体(4’−アミノ−2−メチル−ビフェニル−4−イルメチル)−(3−メチル−ブチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(I−8b)の調製:
1H NMR(500MHz,クロロホルム−d)δ ppm 0.91(d,J=6.74Hz,6H)、1.52(s,12H)、2.27(s,3H)、3.21(d,J=36.29Hz,2H)、4.45(s,2H)、7.01(d,J=8.03Hz,2H)、7.12(s,2H)、7.15〜7.19(m,1H)、7.22(d,J=8.29Hz,2H)。
中間体(4’−メタンスルホニルアミノ−2−メチル−ビフェニル−4−イルメチル)−(3−メチル−ブチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(I−8c)の調製:
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ ppm 0.88(d,J=6.64Hz,6H)、1.31〜1.52(m,12H)、2.24(s,3H)、3.06(s,3H)、3.19(d,J=31.35Hz,2H)、4.42(s,2H)、6.35(s,1H)、7.09(s,2H)、7.12〜7.15(m,1H)、7.22〜7.24(m,2H)、7.27〜7.32(m,2H)。質量スペクトル:(m/z+1=461)
(実施例1)
3’,5’−ジフルオロ−2−メチル−4’−[(3−メチル−ブチルアミノ)−メチル]−ビフェニル−4−カルボン酸アミド塩酸塩(E1−01)の調製:
3’,5’−ジフルオロ−2−メチル−4’−[(3−メチル−ブチルアミノ)−メチル]−ビフェニル−4−カルボン酸アミド塩酸塩(E1−01)の調製:
1H NMR(CD3OD):0.98(d,6H,J=6.6Hz)、1.6〜1.8(m,3H)、2.32(s,3H)、3.10〜3.2(m,2H)、4.39(s,2H)、7.17(d,2H,J=8.3Hz)、7.31(d,1H,J=7.9Hz)、7.76(d,1H,J=7.9Hz)、7.83(s,1H)。MS:347(M+1)。
3’,5’−ジフルオロ−2−メチル−4’−[(3−メチル−ブチルアミノ)−メチル]−ビフェニル−4−カルボン酸アミドヒドロクロリド一水和物(E1−02)の調製:
3’,5’−ジフルオロ−2−メチル−4’−[(3−メチル−ブチルアミノ)−メチル]−ビフェニル−4−カルボン酸アミドヒドロクロリド(E1−01:1g)を無水エタノール10mLに加熱しながら溶かした。固体を溶かした後に、加熱を中断し、溶液を攪拌し、その間に、水10mLを加えた。周囲温度で24時間攪拌している間に、沈澱物が形成し、これを、濾過により集め、空気乾燥させると、表題化合物(E1−02)が無色の固体として得られた。融点=229℃;C20H24F2N2O・HCl・H2Oでの分析計算値:C、59.92;H、6.79;N、6.99;Cl、8.84;F、9.48。実測値:C、59.97;H、6.82;N、6.80;Cl、8.97;F、9.65。
3’,5’−ジフルオロ−2−メチル−4’−[(3−メチル−ブチルアミノ)−メチル]−ビフェニル−4−カルボン酸アミドヒドロクロリド(E1−01:1g)を無水エタノール10mLに加熱しながら溶かした。固体を溶かした後に、加熱を中断し、溶液を攪拌し、その間に、水10mLを加えた。周囲温度で24時間攪拌している間に、沈澱物が形成し、これを、濾過により集め、空気乾燥させると、表題化合物(E1−02)が無色の固体として得られた。融点=229℃;C20H24F2N2O・HCl・H2Oでの分析計算値:C、59.92;H、6.79;N、6.99;Cl、8.84;F、9.48。実測値:C、59.97;H、6.82;N、6.80;Cl、8.97;F、9.65。
下記の表1Aおよび1Bに挙げられている化合物を、3’,5’−ジフルオロ−2−メチル−4’−[(3−メチル−ブチルアミノ)−メチル]−ビフェニル−4−カルボン酸アミド塩酸塩(E1−01)の合成のために上記された手順と同様の手順を使用して、市販されているか、当業者によく知られている調製を使用して調製されるか、または他の中間体のために上記された経路と同様の方法で調製される適切な出発物質を使用して調製した。
(実施例2)
2,2’−ジメチル−4’−[(3−メチル−ブチルアミノ)−メチル]−ビフェニル−4−カルボン酸アミド塩酸塩(E2−01)の調製:
2,2’−ジメチル−4’−[(3−メチル−ブチルアミノ)−メチル]−ビフェニル−4−カルボン酸アミド塩酸塩(E2−01)の調製:
1H NMR(CD3OD):δ 0.97(d,6H,J=6.6Hz)、1.6〜1.8(m,3H)、2.06(s,3H)、2.07(s,3H)、3.05〜3.15(m,2H)、4.21(s,2H)、7.13(d,1H,J=7.9Hz)、7.17(d,1H,J=7.9Hz)、7.38(d,1H,J=7.9Hz)、7.45(s,1H)、7.74(d,1H,J=7.9Hz)、7.82(s,1H)。
MS:325(M+1)
(実施例3)
3’−クロロ−2−メチル−4’−[(3−メチル−ブチルアミノ)−メチル]−ビフェニル−4−カルボン酸アミド塩酸塩(E3−01)の調製:
3’−クロロ−2−メチル−4’−[(3−メチル−ブチルアミノ)−メチル]−ビフェニル−4−カルボン酸アミド塩酸塩(E3−01)の調製:
1H NMR(CD3OD):δ 0.99(d,6H,J=6.2Hz)、1.6〜1.8(m,3H)、2.29(s,3H)、3.15〜3.30(m,2H)、4.43(s,2H)、7.28(d,1H,J=7.9Hz)、7.41(d,1H,J=7.9Hz)、7.55(s,1H)、7.68(d,1H,J=7.9Hz)、7.75(d,1H,J=7.9)、7.82(s,1H)。MS:345(M+1)
(実施例4)
2−メチル−4’−[(3−メチル−ブチルアミノ)−メチル]−ビフェニル−4−カルボン酸アミド(E4−01)の調製:
2−メチル−4’−[(3−メチル−ブチルアミノ)−メチル]−ビフェニル−4−カルボン酸アミド(E4−01)の調製:
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ ppm 0.90(d,J=6.64Hz,6H)、1.36〜1.47(m,2H)、1.65(dt,J=13.44,6.67Hz,1H)、2.31(s,3H)、2.63〜2.71(m,2H)、3.83(s,2H)、5.61(s,1H)、6.11(s,1H)、7.26(d,J=8.51Hz,2H)、7.29(d,J=8.10Hz,1H)、7.38(d,J=8.31Hz,2H)、7.63(dd,J=7.68,1.66Hz,1H)、7.74(d,J=1.87Hz,1H)。
質量スペクトル:(m/z+1=311)
アンモニウム塩−(4’−カルバモイル−2’−メチル−ビフェニル−4−イルメチル)−(3−メチル−ブチル)−アンモニウムクロリド(E4−02)への変換:
(4’−カルバモイル−2’−メチル−ビフェニル−4−イルメチル)−(3−メチル−ブチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(I−4b:8.0g、23mmol)をメタノール(50mL)に溶かし、ジオキサン中4Mの塩化水素(10mL)で処理した。12時間攪拌した後に、揮発性物質を減圧下に除去し、生じた固体をヘキサンで滴定し、濾過により単離すると、表題化合物(E4−02)7.1gが無色の固体として得られた。
1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δ ppm 0.97(d,J=6.44Hz,6H)、1.58〜1.65(m,2H)1.66〜1.71(m,1H)、2.28(s,3H)、3.08〜3.13(m,2H)、4.26(s,2H)、7.27(d,J=8.10Hz,1H)、7.44(d,J=8.31Hz,2H)、7.58(d,J=8.31Hz,2H)、7.74(dd,J=7.99,1.97Hz,1H)、7.81(s,1H)。質量スペクトル:(m/z+1=311)
(4’−カルバモイル−2’−メチル−ビフェニル−4−イルメチル)−(3−メチル−ブチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(I−4b:8.0g、23mmol)をメタノール(50mL)に溶かし、ジオキサン中4Mの塩化水素(10mL)で処理した。12時間攪拌した後に、揮発性物質を減圧下に除去し、生じた固体をヘキサンで滴定し、濾過により単離すると、表題化合物(E4−02)7.1gが無色の固体として得られた。
1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δ ppm 0.97(d,J=6.44Hz,6H)、1.58〜1.65(m,2H)1.66〜1.71(m,1H)、2.28(s,3H)、3.08〜3.13(m,2H)、4.26(s,2H)、7.27(d,J=8.10Hz,1H)、7.44(d,J=8.31Hz,2H)、7.58(d,J=8.31Hz,2H)、7.74(dd,J=7.99,1.97Hz,1H)、7.81(s,1H)。質量スペクトル:(m/z+1=311)
下記表4Aおよび4Bに挙げられた化合物を、2−メチル−4’−[(3−メチル−ブチルアミノ)−メチル]−ビフェニル−4−カルボン酸アミド(E4−01)および(4’−カルバモイル−2’−メチル−ビフェニル−4−イルメチル)−(3−メチル−ブチル)−アンモニウムクロリド(E4−02)の合成のために上記された手順と同様の手順を使用して、市販されているか、当業者によく知られている調製を使用して調製されるか、または他の中間体のために上記された経路と同様の方法で調製される適切な出発物質を使用して調製した。
(実施例5)
(3’−カルバモイル−2−フルオロ−ビフェニル−4−イルメチル)−(3−メチル−ブチル)−アンモニウムクロリド(E5−01)の調製:
(3’−カルバモイル−2−フルオロ−ビフェニル−4−イルメチル)−(3−メチル−ブチル)−アンモニウムクロリド(E5−01)の調製:
1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δ ppm 0.97(d,J=6.64Hz,6H)、1.58〜1.65(m,2H)、1.70(dt,J=13.34,6.72Hz,1H)、3.07〜3.13(m,2H)、4.26(s,2H)、7.39(dd,J=6.13,1.56Hz,1H)、7.41〜7.43(m,1H)、7.56(t,J=7.79Hz,1H)、7.65(t,J=8.10Hz,1H)7.72〜7.75(m,1H)、7.90(dt,J=7.89,1.45Hz,1H)、8.06(d,J=1.45Hz,1H)。質量スペクトル:(m/z+1=315)
(実施例6)
下記表6Aに挙げられた化合物を、次の一般的手順を使用して、市販されているか、当業者によく知られている調製を使用して調製されるか、または他の中間体のために上記された経路と同様の方法で調製される適切な出発物質で調製した。
下記表6Aに挙げられた化合物を、次の一般的手順を使用して、市販されているか、当業者によく知られている調製を使用して調製されるか、または他の中間体のために上記された経路と同様の方法で調製される適切な出発物質で調製した。
対応するアミンモノマー(0.2mmol)を、8mL丸底バイアルに計量導入し、続いて、2’−クロロ−4’−ホルミル−ビフェニル−3−カルボン酸アミド(酢酸2%を含有する1:1のTHF/DMSO中0.15Mの溶液0.4mL)を加えた。バイアルを5分間振盪した後に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1:1のTHF/DMSO中1Mの懸濁液0.4mL)を加えた。次いで、バイアルに封をし、周囲温度で24時間振盪し、その後、炭酸ナトリウム水溶液(2M溶液0.5mL)を加えた。45分の後に、水性相を酢酸エチル2mLで2回抽出した。合わせた有機相を真空下に濃縮すると、残渣が得られた。残渣をDMSO1mLに溶かし、HPLC(Waters XTerra PrepMS C18 OBD、5μm、19×100mmスチールカラム、20mL/分で、0.1%のトリフルオロ酢酸を含有する95:5の水/アセトニトリル溶液で1分間、続いて、0.1%のトリフルオロ酢酸を含有する5:95の水/アセトニトリル溶液で7分目に勾配終結する溶離により精製した。下記の化合物は、分で表示されている記載の保持時間で溶離した。
(実施例7)
[2’−メチル−4’−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ビフェニル−4−イルメチル]−(3−メチル−ブチル)−アミンヒドロクロリド(E7−01)の調製:
[2’−メチル−4’−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ビフェニル−4−イルメチル]−(3−メチル−ブチル)−アミンヒドロクロリド(E7−01)の調製:
1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δ ppm 0.95(d,J=6.43Hz,6H)、1.56〜1.63(m,2H)、1.64〜1.69(m,1H)、2.33(s,3H)、3.06〜3.11(m,2H)、4.25(s,2H)、7.40(d,J=7.88Hz,1H)、7.46(d,J=8.09Hz,2H)、7.59(d,J=8.09Hz,2H)、7.87(dd,J=7.99,1.97Hz,1H)、7.94(s,1H)、9.19(s,1H)。質量スペクトル:(m/z+1=335)。
[2−フルオロ−3’−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ビフェニル−4−イルメチル]−(3−メチル−ブチル)−アミン塩酸塩(E7−02)の調製:
1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δ ppm 0.98(d,J=6.44Hz,6H)、1.58〜1.66(m,2H)、1.69(dd,J=13.29,6.64Hz,1H)、3.08〜3.14(m,2H)、4.28(s,2H)、7.42〜7.48(m,2H)、7.70(td,J=7.89,2.70Hz,2H)、7.80(dd,J=7.89,1.25Hz,1H)、8.06(dt,J=7.68,1.45Hz,1H)、8.24(d,J=1.45Hz,1H)、9.19(s,1H)。質量スペクトル:(m/z+1=339)
下記表7Aおよび7Bに挙げられた化合物を、(3−メチル−ブチル)−[2’−メチル−4’−(4H−[1,2,4]トリゾール−3−イル)−ビフェニル−4−イルメチル]−アンモニウムクロリド(E7−01)および[2−フルオロ−3’−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ビフェニル−4−イルメチル]−(3−メチル−ブチル)−アミン(E7−02)を合成するために上記された手順と同様の手順を使用して、市販されているか、当業者によく知られている調製を使用して調製されるか、または他の中間体のために上記された経路と同様の方法で調製される適切な出発物質を使用して調製した。
(実施例8)
(4’−メタンスルホニルアミノ−2−メチル−ビフェニル−4−イルメチル)−(3−メチル−ブチル)−アンモニウムクロリド(E8−01)の調製:
(4’−メタンスルホニルアミノ−2−メチル−ビフェニル−4−イルメチル)−(3−メチル−ブチル)−アンモニウムクロリド(E8−01)の調製:
1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δ ppm 0.97(d,J=6.44Hz,6H)、1.57〜1.63(m,2H)、1.64〜1.72(m,J=6.64Hz,1H)、2.30(s,3H)、2.99(s,3H)、3.04〜3.10(m,2H)、4.19(s,2H)、7.26〜7.35(m,6H)、7.39(s,1H)。質量スペクトル:(m/z+1=361)
下記表8Aおよび8Bに挙げられた化合物を、(4’−メタンスルホニルアミノ−2−メチル−ビフェニル−4−イルメチル)−(3−メチル−ブチル)−アンモニウムクロリド(E8−01)を合成するために上記された手順と同様の手順を使用して、市販されているか、当業者によく知られている調製を使用して調製されるか、または他の中間体のために上記された経路と同様の方法で調製される適切な出発物質を使用して調製した。
薬理学的試験
肥満または関連摂食障害を治療するための本発明の実施(体重減少の促進または体重増加の低減を包含する)を、下記のプロトコルのうちの少なくとも1つにおける活性により証明することができる。
肥満または関連摂食障害を治療するための本発明の実施(体重減少の促進または体重増加の低減を包含する)を、下記のプロトコルのうちの少なくとも1つにおける活性により証明することができる。
in vitro生物学的アッセイ
結合アッセイ
試験化合物を、100%DMSO中で希釈し(10−10Mから10−5M)、次いで2μlを、96ウェルポリプロピレンプレートに加えた。10μMのナルトレキソン2μlを、非特異的活性のためにプレートに加えた。[3H]ジプレノルフィン(DPN)を結合緩衝液(50mMのトリス−HCL(pH7.5)、5mMのMgCl2、1mMのEDTA、続いて、プロテアーゼ阻害剤:バシトラシン100μg/ml、ベンズアミジン100μg/ml、アプロチニン5μg/ml、ロイペプチン5μg/ml)中で希釈し、20μlをプレートに加えた。組換えδ、κおよびμオピオイド受容体を発現する細胞から調製された膜を結合緩衝液で希釈し、178μlをプレートに加えた。プレートを覆い、オービタルシェーカーに室温で60分間置いた。インキュベーションの終了時に、次いで、プレートをGF/Cフィルタープレート(Perkin Elmer、1%PEIで予備浸漬)上で、氷冷結合緩衝液を使用して回収した。各フィルターを3回洗浄した。フィルターを一晩乾燥させた。翌朝、シンチレーションカクテル30μlをウェルに加え、密閉した。プレートをWallac Trilux(商標)カウンターでカウントした。チェン−プルソフ式をPRISMソフトウェアで使用することにより、Kiを決定した。Kd値は、Scatchardプロット分析から得た。
結合アッセイ
試験化合物を、100%DMSO中で希釈し(10−10Mから10−5M)、次いで2μlを、96ウェルポリプロピレンプレートに加えた。10μMのナルトレキソン2μlを、非特異的活性のためにプレートに加えた。[3H]ジプレノルフィン(DPN)を結合緩衝液(50mMのトリス−HCL(pH7.5)、5mMのMgCl2、1mMのEDTA、続いて、プロテアーゼ阻害剤:バシトラシン100μg/ml、ベンズアミジン100μg/ml、アプロチニン5μg/ml、ロイペプチン5μg/ml)中で希釈し、20μlをプレートに加えた。組換えδ、κおよびμオピオイド受容体を発現する細胞から調製された膜を結合緩衝液で希釈し、178μlをプレートに加えた。プレートを覆い、オービタルシェーカーに室温で60分間置いた。インキュベーションの終了時に、次いで、プレートをGF/Cフィルタープレート(Perkin Elmer、1%PEIで予備浸漬)上で、氷冷結合緩衝液を使用して回収した。各フィルターを3回洗浄した。フィルターを一晩乾燥させた。翌朝、シンチレーションカクテル30μlをウェルに加え、密閉した。プレートをWallac Trilux(商標)カウンターでカウントした。チェン−プルソフ式をPRISMソフトウェアで使用することにより、Kiを決定した。Kd値は、Scatchardプロット分析から得た。
μ、κおよびδ結合特性ならびにオピオイドリガンドの薬理学的活性を決定するための次のバイオアッセイ系は、参照により本明細書に援用されるBass,R.らにより「Identification and characterization of novel somatostatin antagonists」、Molecular Pharmacology、50、709〜715(1996年)に記載されている。
オピオイド受容体でのGTPγ[35S]結合アッセイ
膜を、記載されている通り(Bassら、1996年)に細胞から調製した。GTPγ[35S]結合アッセイを、96ウェルFlashPlate(商標)フォーマット中で二重に、50mMのトリスHCl(pH7.4)、5mMのMgCl2、1mMのEDTA、100mMのNaCl、30μMのGDP、0.1%のウシ血清アルブミンおよび次のプロテアーゼ阻害剤:100μg/mlのバシトラシン、100μg/mlのベンズアミジン、5μg/mlのアプロチニン、5μg/mlのロイペプチンからなるアッセイ緩衝液中で1ウェル当たり100pMのGTPγ[35S]および5μgの膜を使用して行った。次いで、アッセイ混合物を30℃で、アンタゴニストの濃度を高めながら(10−10Mから10−5M)10分間インキュベーションし、それぞれオピオイド受容体δ、κおよびμのためにアゴニストBW−373U86(1nM)、ダイノルフィン−A(10nM)、β−エンドルフィン(1μM)で攻撃した。アッセイを30℃で1時間行った。次いで、FlashPlatesを2000×gで10分間遠心分離した。次いで、GTPγ[35S]結合の刺激作用を、Wallac Microbetaを使用して定量化し、Ki算出を、GraphpadによるPrism(商標)を使用して行った。上記実施例部分で挙げられた化合物で観察された平均Ki値を、受容体:μ、κおよびδのそれぞれに関して下記の表にまとめる。
膜を、記載されている通り(Bassら、1996年)に細胞から調製した。GTPγ[35S]結合アッセイを、96ウェルFlashPlate(商標)フォーマット中で二重に、50mMのトリスHCl(pH7.4)、5mMのMgCl2、1mMのEDTA、100mMのNaCl、30μMのGDP、0.1%のウシ血清アルブミンおよび次のプロテアーゼ阻害剤:100μg/mlのバシトラシン、100μg/mlのベンズアミジン、5μg/mlのアプロチニン、5μg/mlのロイペプチンからなるアッセイ緩衝液中で1ウェル当たり100pMのGTPγ[35S]および5μgの膜を使用して行った。次いで、アッセイ混合物を30℃で、アンタゴニストの濃度を高めながら(10−10Mから10−5M)10分間インキュベーションし、それぞれオピオイド受容体δ、κおよびμのためにアゴニストBW−373U86(1nM)、ダイノルフィン−A(10nM)、β−エンドルフィン(1μM)で攻撃した。アッセイを30℃で1時間行った。次いで、FlashPlatesを2000×gで10分間遠心分離した。次いで、GTPγ[35S]結合の刺激作用を、Wallac Microbetaを使用して定量化し、Ki算出を、GraphpadによるPrism(商標)を使用して行った。上記実施例部分で挙げられた化合物で観察された平均Ki値を、受容体:μ、κおよびδのそれぞれに関して下記の表にまとめる。
肥満および関連障害
肥満または関連摂食障害を治療するための本発明の実施(体重減少の促進または体重増加の低減を包含する)を、下記のプロトコルのうちの一方または両方における活性により証明することができる。選択された化合物を、1つまたは複数の下記モデルを使用してin vivoで試験した。
肥満または関連摂食障害を治療するための本発明の実施(体重減少の促進または体重増加の低減を包含する)を、下記のプロトコルのうちの一方または両方における活性により証明することができる。選択された化合物を、1つまたは複数の下記モデルを使用してin vivoで試験した。
in vivo生物学的アッセイ
絶食誘発再給餌モデル
次のスクリーニングを使用して、一晩絶食後のSprague−Dawleyラットにおける食物摂取を阻害するための試験化合物の効果を評価する。
絶食誘発再給餌モデル
次のスクリーニングを使用して、一晩絶食後のSprague−Dawleyラットにおける食物摂取を阻害するための試験化合物の効果を評価する。
雄のSprague−Dawleyラットを、Charles River Laboratories,Inc.(Wilmington、MA)から得た。ラットを個別に収容し、粉末化飼料を給餌する。これらを、12時間明/暗サイクルで維持し、飼料および水を自由に与えた。動物を動物施設に1週間順応させ、その後、試験を行う。試験を、サイクルの明部の間に完了する。
食物摂取効果スクリーニングを行うために、試験前日の午後にラットを個別の食物のない試験ケージに移し、ラットを一晩絶食させる。一晩絶食後に、翌朝、ラットに媒体または試験化合物を投与する。既知のアンタゴニスト(3mg/kg)を陽性対照として投与し、対照群には、媒体のみ(化合物なし)を与える。試験化合物を、化合物に応じて0.1から100mg/kgの範囲で投与する。標準媒体は、水中0.5%(w/v)のメチルセルロースであり、標準的な投与経路は、経口である。しかしながら、必要な場合には、別の媒体および投与経路を使用して、様々な化合物に合わせる。投与の30分後に食物をラットに与え、Oxymax自動食物摂取系(Columbus Instruments、Columbus、Ohio)を開始させる。個々のラットの食物摂取を10分間隔で、2時間連続して記録する。必要な場合には、食物摂取を、電子計量装置を使用して手動で記録する;食物を、食物を供給した後30分毎に、食物を供給した後4時間まで秤量する。化合物処理されたラットの食物摂取パターンを媒体および標準陽性対照と比較することにより、化合物効果を決定する。
上記の絶食誘発再給餌モデルにおいて、次の化合物を試験した:7A−01、7B−01、E7−02、7A−04、7A−05および7A−06。食物摂取の著しい低下が、各化合物で観察された。
別法では、次の自発食物摂取モデルを使用して、食物摂取を決定することができる。
自発食物摂取モデル
雄のSprague−Dawleyラットを、Charles River Laboratories,Inc.(Wilmington、MA)から得た。ラットを個別に収容し、粉末化飼料を給餌する。これらを、12時間明/暗サイクルで維持し、飼料および水を自由に与えた。動物を動物施設に1週間順応させ、その後、試験を行う。試験の30時間前に、ラットを個別の試験ケージに移す。暗サイクルの開始15〜30分前に、ラットに試験化合物または媒体のみ(化合物なし)を投与する。試験化合物を、化合物に応じて0.1から100mg/kgの範囲で投与する。標準媒体は、水中0.5%(w/v)のメチルセルロースまたは30%のβシクロデキストリンであり、標準的な投与経路は、経口であった。しかしながら、必要な場合には、別の様々な媒体および投与経路を使用して、様々な化合物に合わせる。食物摂取を、自動Columbus Instruments系(Columbus、Ohio)を使用して監視した。個々のラットの食物摂取を10分間隔で、投与の開始時から少なくとも12時間連続して記録した。化合物処理されたラットの食物摂取パターンを媒体と比較することにより、化合物効果を決定した。
雄のSprague−Dawleyラットを、Charles River Laboratories,Inc.(Wilmington、MA)から得た。ラットを個別に収容し、粉末化飼料を給餌する。これらを、12時間明/暗サイクルで維持し、飼料および水を自由に与えた。動物を動物施設に1週間順応させ、その後、試験を行う。試験の30時間前に、ラットを個別の試験ケージに移す。暗サイクルの開始15〜30分前に、ラットに試験化合物または媒体のみ(化合物なし)を投与する。試験化合物を、化合物に応じて0.1から100mg/kgの範囲で投与する。標準媒体は、水中0.5%(w/v)のメチルセルロースまたは30%のβシクロデキストリンであり、標準的な投与経路は、経口であった。しかしながら、必要な場合には、別の様々な媒体および投与経路を使用して、様々な化合物に合わせる。食物摂取を、自動Columbus Instruments系(Columbus、Ohio)を使用して監視した。個々のラットの食物摂取を10分間隔で、投与の開始時から少なくとも12時間連続して記録した。化合物処理されたラットの食物摂取パターンを媒体と比較することにより、化合物効果を決定した。
上記の自発食物摂取モデルにおいて、次の化合物を試験した:E1−01、1A−07、1B−03、E2−01、E3−01、4B−04、4B−08、E4−01、E7−02。食物摂取の著しい低下が、各化合物で観察された。
酸素消費
全身酸素消費を、間接熱量計(Oxymax、Columbus Instruments(Columbus、OH)から)を使用して雄のSprague Dawleyラット(他のラット系または雌ラットを使用する場合には、明記される)で測定する。ラット(体重300〜380g)を熱量計チャンバーに入れ、その室を活動監視装置に入れる。これらの試験を、明サイクルの間に行う。酸素消費を測定する前に、ラットに標準飼料を自由に給餌する。酸素消費を測定する間は、食物は得られない。基礎投与前酸素消費および移動性活性を、10分毎に2.5から3時間測定する。基礎投与前期間の終了時に、チャンバーを開けて、動物に単一用量の化合物(通常の用量範囲は0.001から10mg/kgである)を経口胃管法により(または明記されている通りの他の投与経路、即ち、皮下、腹腔内、静脈内)により投与する。薬物は、メチルセルロース、水または他の明記されている媒体(例には、PEG400、30%β−シクロデキストランおよびプロピレングリコールが包含される)中で調製する。酸素消費および移動性活性を10分毎に、投与後にさらに1〜6時間測定する。
全身酸素消費を、間接熱量計(Oxymax、Columbus Instruments(Columbus、OH)から)を使用して雄のSprague Dawleyラット(他のラット系または雌ラットを使用する場合には、明記される)で測定する。ラット(体重300〜380g)を熱量計チャンバーに入れ、その室を活動監視装置に入れる。これらの試験を、明サイクルの間に行う。酸素消費を測定する前に、ラットに標準飼料を自由に給餌する。酸素消費を測定する間は、食物は得られない。基礎投与前酸素消費および移動性活性を、10分毎に2.5から3時間測定する。基礎投与前期間の終了時に、チャンバーを開けて、動物に単一用量の化合物(通常の用量範囲は0.001から10mg/kgである)を経口胃管法により(または明記されている通りの他の投与経路、即ち、皮下、腹腔内、静脈内)により投与する。薬物は、メチルセルロース、水または他の明記されている媒体(例には、PEG400、30%β−シクロデキストランおよびプロピレングリコールが包含される)中で調製する。酸素消費および移動性活性を10分毎に、投与後にさらに1〜6時間測定する。
Oxymax熱量計ソフトウェアにより、チャンバーを通る空気の流速ならびに入口および出口での酸素含分の差を基に、酸素消費(ml/kg/h)を算出する。活動モニターは、各軸上に1インチ空けて配置されている15本の赤外線を有し、2本の連続するビームが破断されると、移動性活動が記録され、結果が、カウントとして記録される。
投与前および投与後の間の静止酸素消費を、10分O2消費値を平均することにより算出するが、高移動性活動(移動性活動カウント>100)を除外し、投与前期間の始めの5つの値および投与後期間の始めの値を除外する。酸素消費の変化をパーセントとして報告し、投与後静止酸素消費を投与前酸素消費で割り、100を掛けることにより算出する。実験を典型的には、n=4〜6ラットで行い、報告されている結果は、平均+/−SEMである。>10%の酸素消費の上昇は、+の結果と見なす。史的に、媒体処理されたラットは、酸素消費において投与前基底から変化を有さない。
Claims (45)
- 式(I)の化合物、薬学的に許容できるその塩または前記化合物もしくは前記塩の溶媒和物もしくは水和物
Rは、水素であるか、または
Rは、R1およびそれらが結合している窒素と一緒になって、ベンゼン環に縮合していてもよいピロリジンまたはベンゼン環に縮合していてもよいピペリジン環を形成し、ここで、前記ピロリジン、ベンゼン環に縮合している前記ピロリジン、前記ピペリジンおよびベンゼン環に縮合している前記ピペリジンは、メチル、ハロ、−OHまたは−C(O)−O(C1〜C4)アルキルからそれぞれ独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよく、
R1は、
(a)(C3〜C8)アルキル、
(b)(C3〜C8)アルケニル、
(c)ベンゼン環に縮合していてもよい部分飽和または完全飽和(C5〜C6)炭素環、
(d)ベンゼン環に縮合していてもよいO、SまたはNから独立に選択される1から2個のヘテロ原子を含有する5員から6員の部分飽和または完全飽和複素環または
(e)
(i)ベンゼン環に縮合していてもよい部分飽和または完全飽和(C3〜C6)炭素環、
(ii)(C1〜C4)アルコキシ、
(iii)ベンゼン環に縮合していてもよいO、SまたはNから独立に選択される1から2個のヘテロ原子を含有する5員から6員の部分飽和または完全飽和複素環、
(iv)ベンゼン環に縮合していてもよいO、SまたはNから独立に選択される1から3個のヘテロ原子を含有する5員から6員のヘテロアリール、
(v)O、SまたはNから独立に選択される1から2個のヘテロ原子を含有する5員から6員の複素環に縮合していてもよいフェニル、
(vi)ナフチル、
(vii)フェノキシ、および
(viii)2−オキソ−2,3−ジヒドロベンズイミダゾリル
からなる群から選択される化学的部分で置換されている(C1〜C3)アルキルであり、
ここで、前記置換基(a)から(e)および前記化学的部分(i)から(viii)はそれぞれ、
ヒドロキシル、ハロ、メチルまたはHO−(C1〜C3)アルキルから独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよく、
R2aおよびR2bはそれぞれ、水素であり、
R3は、水素、ハロ、(C1〜C3)アルキル、ヒドロキシル、(C1〜C3)アルコキシまたはベンジルオキシであり、
R4は、水素、ハロ、(C1〜C3)アルキル、ヒドロキシル、(C1〜C3)アルコキシまたはフルオロ置換メチルであり、
Vは、窒素またはC−R5であり、ここで、R5は、水素、ハロ、(C1〜C3)アルキル、ヒドロキシル、(C1〜C3)アルコキシ、フルオロ置換メチルまたはベンジルオキシであり、
R6は、水素、(C1〜C3)アルキル、ヒドロキシル、(C1〜C3)アルコキシまたはハロであり、
R7は、−C(O)NH2、−NHSO2(C1〜C4)アルキルまたは1H−1,2,4−トリアゾール−5−イルであり、R8は、水素、フルオロまたは−OHであるか、または
R7は、水素、フルオロまたは−OHであり、R8は、−C(O)NH2、−NHSO2(C1〜C4)アルキルまたは1H−1,2,4−トリアゾール−5−イルであり、
R9は、水素、ヒドロキシル、(C1〜C3)アルキル、フルオロ置換メチル、(C1〜C3)アルコキシまたはハロであり、
Wは、C−R10であり、Xは、窒素であるか、または
Wは、窒素であり、Xは、C−R11であるか、または
Wは、C−R10であり、Xは、C−R11であり、
ここで、R10は、水素、(C1〜C3)アルキル、ヒドロキシル、(C1〜C3)アルコキシ、フルオロ置換メチル、シアノまたはハロであり、R11は、水素、(C1〜C3)アルキル、ヒドロキシル、(C1〜C3)アルコキシまたはハロである]。 - Rが、水素であり、
R1が、
(a)非直鎖状(C4〜C6)アルキル、
(b)ベンゼン環に縮合している完全飽和(C5〜C6)炭素環、
(c)ベンゼン環に縮合しているO、SまたはNから独立に選択される1から2個のヘテロ原子を含有する5員から6員の完全飽和複素環または
(d)
(i)ベンゼン環に縮合していてもよい完全飽和(C3〜C6)炭素環、
(ii)(C1〜C4)アルコキシ、
(iii)ベンゼン環に縮合していてもよいO、SまたはNから独立に選択される1から2個のヘテロ原子を含有する5員から6員の完全飽和複素環、
(iv)ベンゼン環に縮合していてもよいO、SまたはNから独立に選択される1から3個のヘテロ原子を含有する5員から6員のヘテロアリール、
(v)O、SまたはNから独立に選択される1から2個のヘテロ原子を含有する5員から6員の複素環に縮合していてもよいフェニル、
(vi)ナフチル、および
(vii)フェノキシ
からなる群から選択される化学的部分で置換されている(C1〜C3)アルキルであり、
ここで、前記置換基(a)から(d)および前記部分(i)から(vii)はそれぞれ、−OH、クロロ、フルオロまたはメチルから独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよく、
R2aおよびR2bがそれぞれ、水素であり、
R3が、水素、クロロ、フルオロ、ヒドロキシルまたはメトキシであり、
R4が、水素、クロロ、フルオロ、メチルまたはフルオロ置換メチルであり、
Vが、窒素またはC−R5であり、ここで、R5は、水素、メチル、エチル、フルオロ置換メチル、クロロ、フルオロまたはメトキシであり、
R6が、水素またはフルオロであり、
R9が、水素、(C1〜C3)アルキル、フルオロ置換メチル、クロロまたはフルオロであり、
Wが、C−R10であり、Xが、窒素であるか、または
Wが、窒素であり、Xが、C−R11であるか、または
Wが、C−R10であり、Xが、C−R11であり、
ここで、R10は、水素、メチル、フルオロ置換メチル、シアノ、クロロまたはフルオロであり、R11は、水素、メチル、メトキシ、クロロまたはフルオロである、請求項1に記載の化合物、薬学的に許容できるその塩または前記化合物もしくは前記塩の溶媒和物もしくは水和物。 - R7が、−C(O)NH2、−NHSO2(C1〜C4)アルキルまたは1H−1,2,4−トリアゾール−5−イルであり、
R8が、水素、フルオロまたは−OHである、請求項1または2に記載の化合物、薬学的に許容できるその塩または前記化合物もしくは前記塩の溶媒和物もしくは水和物。 - R7が、−C(O)NH2である、請求項3に記載の化合物、薬学的に許容できるその塩または前記化合物もしくは前記塩の溶媒和物もしくは水和物。
- R1が、非直鎖状(C4〜C6)アルキル、ベンゼン環に縮合している完全飽和(C5〜C6)炭素環または
(i)ベンゼン環に縮合していてもよい完全飽和(C3〜C6)炭素環、
(ii)(C1〜C4)アルコキシ、
(iii)ベンゼン環に縮合していてもよい酸素原子を含有する5員から6員の完全飽和複素環、
(iv)クロロまたはフルオロで置換されていてもよいフェニル、および
(v)フェノキシ
からなる群から選択される化学的部分で置換されている(C1〜C3)アルキルであり、
Vが、C−R5であり、Wが、C−R10であり、Xが、C−R11であり、
ここで、R5、R10およびR11は、請求項2に記載されている通りである、請求項4に記載の化合物、薬学的に許容できるその塩または前記化合物もしくは前記塩の溶媒和物もしくは水和物。 - 2−クロロ−3’,5’−ジフルオロ−4’−({[2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル]−アミノ}−メチル)−ビフェニル−4−カルボキサミド;
3’,5’−ジフルオロ−2−メチル−4’−({[(2S)−テトラヒドロフラン−2−イルメチル]−アミノ}−メチル)−ビフェニル−4−カルボキサミド;
3’−フルオロ−2−メチル−4’−{[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−アミノ]−メチル}−ビフェニル−4−カルボキサミド;
3’,5’−ジフルオロ−2−メチル−4’−{[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−アミノ]−メチル}−ビフェニル−4−カルボキサミド;
2’−クロロ−2,6’−ジメチル−4’−({[(2R)−テトラヒドロフラン−2−イルメチル]アミノ−}−メチル)ビフェニル−4−カルボキサミド;
3’,5’−ジフルオロ−2−メチル−4’−({[2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−エチル]アミノ}−メチル)ビフェニル−4−カルボキサミド;
3’−フルオロ−2−メチル−4’−({[2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−エチル]−アミノ}−メチル)−ビフェニル−4−カルボキサミド;
2,2’−ジメチル−4’−{[(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)−アミノ]メチル}−ビフェニル−4−カルボキサミド;
2,2’−ジメチル−4’−{[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−アミノ]メチル}−ビフェニル−4−カルボキサミド;
2,2’−ジメチル−4’−({[2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル]−アミノ}メチル)−ビフェニル−4−カルボキサミド;
2−クロロ−3’−フルオロ−4’−({[2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル]−アミノ}メチル)−ビフェニル−4−カルボキサミド;
2,2’−ジクロロ−4’−({[2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル]−アミノ}−メチル)−ビフェニル−4−カルボキサミド;
4’−{[(2−シクロプロピルエチル)−アミノ]メチル}−2−メチルビフェニル−4−カルボキサミド;
4’−{[(2−フルオロベンジル)−アミノ]メチル}−2−メチルビフェニル−4−カルボキサミド;
2−メチル−4’−{[(3−フェニルプロピル)−アミノ]−メチル}−ビフェニル−4−カルボキサミド;
2−メチル−4’−{[(2−フェニルエチル)アミノ]−メチル}ビフェニル−4−カルボキサミド;
4’−{[(3−フルオロベンジル)−アミノ]−メチル}−2−メチルビフェニル−4−カルボキサミド;
4’−{[(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−2−イル−メチル)アミノ]−メチル}−2−メチルビフェニル−4−カルボキサミド;
2−クロロ−4’−{[(2−シクロペンチルエチル)−アミノ]メチル}ビフェニル−4−カルボキサミド;
2−クロロ−4’−({[2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−エチル]アミノ}メチル)ビフェニル−4−カルボキサミド;
4’−{[(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル−メチル)−アミノ]メチル}−2−メチルビフェニル−4−カルボキサミド;
2−メチル−4’−{[(2−フェノキシエチル)−アミノ]−メチル}−ビフェニル−4−カルボキサミド;
4’−{[(2−イソプロポキシエチル)−アミノ]メチル}−2−メチルビフェニル−4−カルボキサミド;
4’−[(ベンジルアミノ)−メチル]−2−メチルビフェニル−4−カルボキサミド;
4’−{[(3−クロロベンジル)−アミノ]−メチル}−2−メチルビフェニル−4−カルボキサミド;および
2−メチル−4’−({[2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−エチル]アミノ}メチル)−ビフェニル−4−カルボキサミド
からなる群から選択される、請求項5に記載の化合物、薬学的に許容できるその塩または前記化合物もしくは前記塩の溶媒和物もしくは水和物。 - R1が、非直鎖状(C4〜C6)アルキルである、請求項5に記載の化合物、薬学的に許容できるその塩または前記化合物もしくは前記塩の溶媒和物もしくは水和物。
- R1が、3−メチルブチルである、請求項7に記載の化合物、薬学的に許容できるその塩または前記化合物もしくは前記塩の溶媒和物もしくは水和物。
- 2’,5’−ジフルオロ−2−メチル−4’−{[(3−メチルブチル)−アミノ]メチル}ビフェニル−4−カルボキサミド;
3’−ヒドロキシ−2−メチル−4’−{[(3−メチルブチル−アミノ]メチル}ビフェニル−4−カルボキサミド;
2−クロロ−2’−メチル−4’−{[(3−メチルブチル)−アミノ]−メチル}−ビフェニル−4−カルボキサミド;
2’−クロロ−2,6’−ジメチル−4’−{[(3−メチルブチル)−アミノ]メチル}ビフェニル−4−カルボキサミド;
2−クロロ−3’−フルオロ−4’−{[(3−メチルブチル)−アミノ]−メチル}−ビフェニル−4−カルボキサミド;
2,3’−ジメチル−4’−{[(3−メチルブチル)アミノ]−メチル}ビフェニル−4−カルボキサミド;
3’−フルオロ−2−メチル−4’−{[(3−メチルブチル)−アミノ]−メチル}−ビフェニル−4−カルボキサミド;
2−クロロ−4’−{[(3−メチルブチル)アミノ]−メチル}ビフェニル−4−カルボキサミド;
2−エチル−4’−{[(3−メチルブチル)アミノ]−メチル}ビフェニル−4−カルボキサミド;および
2−クロロ−6−メチル−4’−{[(3−メチルブチル)−アミノ]−メチル}−ビフェニル−4−カルボキサミド
からなる群から選択される、請求項8に記載の化合物、薬学的に許容できるその塩または前記化合物もしくは前記塩の溶媒和物もしくは水和物。 - 3’,5’−ジフルオロ−2−メチル−4’−[(3−メチル−ブチルアミノ)−メチル]−ビフェニル−4−カルボン酸アミド;
2,2’−ジメチル−4’−[(3−メチル−ブチルアミノ)−メチル]−ビフェニル−4−カルボン酸アミド;および
3’−クロロ−2−メチル−4’−[(3−メチル−ブチルアミノ)−メチル]−ビフェニル−4−カルボン酸アミドヒドロクロリド
からなる群から選択される、請求項5に記載の化合物、薬学的に許容できるその塩または前記化合物もしくは前記塩の溶媒和物もしくは水和物。 - 3’,5’−ジフルオロ−2−メチル−4’−[(3−メチル−ブチルアミノ)−メチル]−ビフェニル−4−カルボン酸アミドである、請求項10に記載の化合物、その塩酸塩または前記塩酸塩の水和物。
- 3’,5’−ジフルオロ−2−メチル−4’−[(3−メチル−ブチルアミノ)−メチル]−ビフェニル−4−カルボン酸アミドヒドロクロリド一水和物である化合物。
- R1が、ベンゼン環に縮合している完全飽和(C5〜C6)炭素環である、請求項5に記載の化合物、薬学的に許容できるその塩または前記化合物もしくは前記塩の溶媒和物もしくは水和物。
- 2’−クロロ−4’−[(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イルアミノ)メチル]−2,6’−ジメチル−ビフェニル−4−カルボキサミド;
4’−[(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イルアミノ)メチル]−2−エチル−2’−メチルビフェニル−4−カルボキサミド;
2,2’−ジクロロ−4’−[(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イルアミノ)−メチル]ビフェニル−4−カルボキサミド;
4’−[(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イルアミノ)−メチル]−3’,5’−ジフルオロ−2−メチル−ビフェニル−4−カルボキサミド;
4’−[(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イルアミノ)−メチル]−3’−フルオロ−2−メチルビフェニル−4−カルボキサミド;
4’−[(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル−アミノ)メチル]−3’−メトキシ−2−メチルビフェニル−4−カルボキサミド;
4’−[(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル−アミノ)メチル]−3’−ヒドロキシ−2−メチルビフェニル−4−カルボキサミド;
4’−[(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イルアミノ)−メチル]−2’−フルオロ−2−メチルビフェニル−4−カルボキサミド;
4’−[(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イルアミノ)−メチル]−2,2’−ジメチルビフェニル−4−カルボキサミド;
2−クロロ−4’−[(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イルアミノ)メチル]−3’−フルオロビフェニル−4−カルボキサミド;
4’−[(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イルアミノ)メチル]−2’5’−ジフルオロ−2−メチル−ビフェニル−4−カルボキサミド;
2−クロロ−4’−[(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イルアミノ)−メチル]ビフェニル−4−カルボキサミド;
4’−{[(1R)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルアミノ]−メチル}−2−メチルビフェニル−4−カルボキサミド;
2−クロロ−4’−{[(1S)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル−アミノ]メチル}−ビフェニル−4−カルボキサミド;
4’−[(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル−アミノ)メチル]−2−メチルビフェニル−4−カルボキサミド;
4’−[(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イルアミノ)−メチル]−2,6−ジメチルビフェニル−4−カルボキサミド;
4’−{[(1S)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルアミノ]メチル}−2−メチルビフェニル−4−カルボキサミド;および
4’−[(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル−アミノ)メチル]−2−メチルビフェニル−4−カルボキサミド
からなる群から選択される、請求項13に記載の化合物、薬学的に許容できるその塩または前記化合物もしくは前記塩の溶媒和物もしくは水和物。 - R1が、非直鎖状(C4〜C6)アルキル、ベンゼン環に縮合している完全飽和(C5〜C6)炭素環または
(i)ベンゼン環に縮合していてもよい完全飽和(C3〜C6)炭素環、
(ii)(C1〜C4)アルコキシ、
(iii)ベンゼン環に縮合していてもよい酸素原子を含有する5員から6員の完全飽和複素環、
(iv)クロロまたはフルオロで置換されていてもよいフェニル、および
(v)フェノキシ
からなる群から選択される化学的部分で置換されている(C1〜C3)アルキルであり、
Vが、C−R5であり、Wが、C−R10であり、Xが、Nであり、
ここで、R5およびR10は、請求項2に記載されている通りである、請求項4に記載の化合物、薬学的に許容できるその塩または前記化合物もしくは前記塩の溶媒和物もしくは水和物。 - 3−メチル−4−(6−{[(3−メチルブチル)アミノ]−メチル}ピリジン−3−イル)ベンズアミド;
4−{6−[(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル−アミノ)−メチル]−ピリジン−3−イル}−3−メチルベンズアミド;
および
3−クロロ−4−{6−[(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル−アミノ)−メチル]ピリジン−3−イル}−ベンズアミド
からなる群から選択される、請求項15に記載の化合物、薬学的に許容できるその塩または前記化合物もしくは前記塩の溶媒和物もしくは水和物。 - R1が、非直鎖状(C4〜C6)アルキル、ベンゼン環に縮合している完全飽和(C5〜C6)炭素環または
(i)ベンゼン環に縮合していてもよい完全飽和(C3〜C6)炭素環、
(ii)(C1〜C4)アルコキシ、
(iii)ベンゼン環に縮合していてもよい酸素原子を含有する5員から6員の完全飽和複素環、
(iv)クロロまたはフルオロで置換されていてもよいフェニル、および
(v)フェノキシ
からなる群から選択される化学的部分で置換されている(C1〜C3)アルキルであり、
Vが、C−R5であり、Wが、Nであり、Xが、C−R11であり、
ここで、R5およびR11は、請求項2に記載されている通りである、請求項4に記載の化合物、薬学的に許容できるその塩または前記化合物もしくは前記塩の溶媒和物もしくは水和物。 - 4−{5−[(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル−アミノ)−メチル]−ピリジン−2−イル}−3−メチルベンズアミド;および
3−クロロ−4−{5−[(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イルアミノ)−メチル]ピリジン−2−イル}−ベンズアミド
からなる群から選択される、請求項17に記載の化合物、薬学的に許容できるその塩または前記化合物もしくは前記塩の溶媒和物もしくは水和物。 - R1が、非直鎖状(C4〜C6)アルキル、ベンゼン環に縮合している完全飽和(C5〜C6)炭素環または
(i)ベンゼン環に縮合していてもよい完全飽和(C3〜C6)炭素環、
(ii)(C1〜C4)アルコキシ、
(iii)ベンゼン環に縮合していてもよい酸素原子を含有する5員から6員の完全飽和複素環、
(iv)クロロまたはフルオロで置換されていてもよいフェニル、および
(v)フェノキシ
からなる群から選択される化学的部分で置換されている(C1〜C3)アルキルであり、
Vが、Nであり、Wが、C−R10であり、Xが、C−R11であり、
ここで、R10およびR11は、請求項2に記載されている通りである、請求項4に記載の化合物、薬学的に許容できるその塩または前記化合物もしくは前記塩の溶媒和物もしくは水和物。 - 5−メチル−6−(4−{[(3−メチルブチル)アミノ]−メチル}フェニル)−ニコチンアミド;
6−{4−[(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル−アミノ)−メチル]−フェニル}−5−メチル−ニコチンアミド;および
5−クロロ−6−{4−[(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル−アミノ)−メチル]フェニル}−ニコチンアミド
からなる群から選択される、請求項19に記載の化合物、薬学的に許容できるその塩または前記化合物もしくは前記塩の溶媒和物もしくは水和物。 - R7が、−NHSO2(C1〜C4)アルキルである、請求項3に記載の化合物、薬学的に許容できるその塩または前記化合物もしくは前記塩の溶媒和物もしくは水和物。
- N−(2’−メチル−4’−{[(3−メチルブチル)アミノ]−メチル}−ビフェニル−4−イル)−メタン−スルホンアミド;および
N−{4’−[(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル−アミノ)−メチル]−3’−フルオロビフェニル−4−イル}−メタン−スルホンアミド
からなる群から選択される、請求項21に記載の化合物、薬学的に許容できるその塩または前記化合物もしくは前記塩の溶媒和物もしくは水和物。 - R7が、1H−1,2,4−トリアゾール−5−イルである、請求項3に記載の化合物、薬学的に許容できるその塩または前記化合物もしくは前記塩の溶媒和物もしくは水和物。
- [2’−メチル−4’−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ビフェニル−4−イルメチル]−(3−メチル−ブチル)−アミン;
3−メチル−N−{[4’−(1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−ビフェニル−4−イル]メチル}−ブタン−1−アミン;
3−メチル−N−{[2−メチル−4’−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−ビフェニル−4−イル]メチル}−ブタン−1−アミン;
N−{[2−フルオロ−2’−メチル−4’−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−ビフェニル−4−イル]−メチル}−3−メチルブタン−1−アミン;
N−{[2−フルオロ−4’−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−ビフェニル−4−イル]−メチル}−3−メチルブタン−1−アミン;および
3−メチル−N−{[4’−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2’−(トリフルオロメチル)−ビフェニル−4−イル]−メチル}−ブタン−1−アミン
からなる群から選択される、請求項23に記載の化合物、薬学的に許容できるその塩または前記化合物もしくは前記塩の溶媒和物もしくは水和物。 - R7が、水素、フルオロまたは−OHであり、
R8が、−C(O)NH2、−NHSO2(C1〜C4)アルキルまたは1H−1,2,4−トリアゾール−5−イルである、請求項1または2に記載の化合物、薬学的に許容できるその塩または前記化合物もしくは前記塩の溶媒和物もしくは水和物。 - R8が、−C(O)NH2である、請求項25に記載の化合物、薬学的に許容できるその塩または前記化合物もしくは前記塩の溶媒和物もしくは水和物。
- R1が、非直鎖状(C4〜C6)アルキル、ベンゼン環に縮合している完全飽和(C5〜C6)炭素環または
(i)ベンゼン環に縮合していてもよい完全飽和(C3〜C6)炭素環、
(ii)(C1〜C4)アルコキシ、
(iii)ベンゼン環に縮合していてもよい酸素原子を含有する5員から6員の完全飽和複素環、
(iv)クロロまたはフルオロで置換されていてもよいフェニル、および
(v)フェノキシ
からなる群から選択される化学的部分で置換されている(C1〜C3)アルキルであり、
Vが、Nであり、Wが、C−R10であり、Xが、C−R11であり、
ここで、R5、R10およびR11は、請求項2に記載されている通りである、請求項26に記載の化合物、薬学的に許容できるその塩または前記化合物もしくは前記塩の溶媒和物もしくは水和物。 - 2’,6−ジフルオロ−4’−{[(3−メチルブチル)アミノ]−メチル}ビフェニル−3−カルボキサミド;
2’−メチル−4’−{[(3−メチルブチル)アミノ]−メチル}ビフェニル−3−カルボキサミド;
2’−クロロ−4’−{[(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イルメチル)−アミノ]−メチル}−ビフェニル−3−カルボキサミド;
2’−クロロ−4’−({[2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル]−アミノ}メチル)−ビフェニル−3−カルボキサミド;および
2’−クロロ−4’−({[2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル]−アミノ}メチル)−ビフェニル−3−カルボキサミド
からなる群から選択される、請求項27に記載の化合物、薬学的に許容できるその塩または前記化合物もしくは前記塩の溶媒和物もしくは水和物。 - R8が、−NHSO2(C1〜C4)アルキルである、請求項25に記載の化合物、薬学的に許容できるその塩または前記化合物もしくは前記塩の溶媒和物もしくは水和物。
- R8が、1H−1,2,4−トリアゾール−5−イルである、請求項25に記載の化合物、薬学的に許容できるその塩または前記化合物もしくは前記塩の溶媒和物もしくは水和物。
- [2−フルオロ−3’−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ビフェニル−4−イルメチル]−(3−メチル−ブチル)−アミン;
3−メチル−N−{[3’−(1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−ビフェニル−4−イル]−メチル}−ブタン−1−アミン;
N−{[2’−フルオロ−2−メチル−5’−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−ビフェニル−4−イル]−メチル}−3−メチルブタン−1−アミン;
N−{[2,2’−ジフルオロ−5’−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−ビフェニル−4−イル]−メチル}−3−メチルブタン−1−アミン;
[2−クロロ−3’−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ビフェニル−4−イルメチル]−(3−メチル−ブチル)−アミン;
(3−メチル−ブチル)−[2−メチル−3’−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ビフェニル−4−イルメチル]−アミン;および
[2,6−ジフルオロ−3’−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ビフェニル−4−イルメチル]−(3−メチル−ブチル)−アミン
からなる群から選択される、請求項30に記載の化合物、薬学的に許容できるその塩または前記化合物もしくは前記塩の溶媒和物もしくは水和物。 - (a)前記請求項のいずれか一項に記載の化合物および
(b)薬学的に許容できる賦形剤、希釈剤または担体を含む、医薬組成物。 - 前記化合物が、治療有効量で存在する、請求項32に記載の組成物。
- 少なくとも1種の他の薬剤をさらに含む、請求項33に記載の医薬組成物。
- 前記少なくとも1種の他の薬剤が、アポリポタンパク質B分泌/ミクロソームトリグリセリド転移タンパク質阻害剤、11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1型阻害剤、ペプチドYY3−36、MCR−4アゴニスト、コレシストキニンAアゴニスト、モノアミン再取り込み阻害剤、交感神経様作動薬、β3アドレナリン受容体アゴニスト、ドーパミン受容体アゴニスト、メラニン細胞刺激ホルモン受容体類似体、CB−1受容体アンタゴニスト、メラニン凝集ホルモンアンタゴニスト、レプチン、レプチン受容体アゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、リパーゼ阻害剤、食欲抑制薬、神経ペプチドY5受容体アンタゴニスト、甲状腺ホルモン様薬剤、デヒドロエピアンドロステロン、グルココルチコイド受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、オレキシン受容体アンタゴニスト、グルカゴン様ペプチド1受容体アゴニスト、毛様体神経栄養因子、ヒトアグーチ関連タンパク質阻害剤、グレリン受容体アンタゴニスト、ヒスタミン3受容体アンタゴニストまたは逆アゴニスト、ニューロメジンU受容体アゴニストおよびグレリンアプタマーからなる群から選択される抗肥満薬である、請求項34に記載の医薬組成物。
- 前記抗肥満薬が、
リモナバント;
N−(ピペリジン−1−イル)−1−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−ヨードフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
[5−(4−ブロモフェニル)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−4−エチル−N−(1−ピペリジニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド];
N−(ピペリジン−1−イル)−4,5−ジフェニル−1−メチルイミダゾール−2−カルボキサミド;
N−(ピペリジン−1−イル)−4−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−1−メチルイミダゾール−2−カルボキサミド、
N−(ピペリジン−1−イル)−4,5−ジ−(4−メチルフェニル)−1−メチルイミダゾール−2−カルボキサミド、N−シクロヘキシル−4,5−ジ−(4−メチルフェニル)−1−メチルイミダゾール−2−カルボキサミド;
N−(シクロヘキシル)−4−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−1−メチルイミダゾール−2−カルボキサミド;
N−(フェニル)−4−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−1−メチルイミダゾール−2−カルボキサミド;
1−[9−(4−クロロ−フェニル)−8−(2−クロロ−フェニル)−9H−プリン−6−イル]−4−エチルアミノ−ピペリジン−4−カルボン酸アミドの塩酸塩、メシル酸塩およびベシル酸塩;
1−[7−(2−クロロ−フェニル)−8−(4−クロロ−フェニル)−2−メチル−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]−3−エチルアミノ−アゼチジン−3−カルボン酸アミド;
1−[7−(2−クロロ−フェニル)−8−(4−クロロ−フェニル)−2−メチル−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]−3−メチルアミノ−アゼチジン−3−カルボン酸アミド;
3−(4−クロロ−フェニル)−2−(2−クロロ−フェニル)−6−(2,2−ジフルオロ−プロピル)−2,4,5,6−テトラヒドロ−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−7−オン;
3−(4−クロロ−フェニル)−2−(2−クロロ−フェニル)−7−(2,2−ジフルオロ−プロピル)−6,7−ジヒドロ−2H,5H−4−オキサ−1,2,7−トリアザ−アズレン−8−オン;
2−(2−クロロ−フェニル)−6−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−2,6−ジヒドロ−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン;
(S)−4−クロロ−N−{[3−(4−クロロ−フェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−メチルアミノ−メチレン}−ベンゼンスルホンアミド;
(S)−N−{[3−(4−クロロ−フェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−メチルアミノ−メチレン}−4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド;
N−ピペリジノ−5−(4−ブロモフェニル)−1−(2,4−ジクロロフェニル)−4−エチルピラゾール−3−カルボキサミド;
1−[ビス−(4−クロロ−フェニル)−メチル]−3−[(3,5−ジフルオロ−フェニル)−メタンスルホニル−メチレン]−アゼチジン;
2−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イルオキシ)−N−(4−(4−クロロフェニル)−3−(3−シアノフェニル)ブタン−2−イル)−2−メチルプロパンアミド;
4−{[6−メトキシ−2−(4−メトキシフェニル)−1−ベンゾフラン−3−イル]カルボニル}ベンゾニトリル;
1−[2−(2,4−ジクロロフェニル)−2−(4−フルオロフェニル)−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−スルホニル]−ピペリジン;および
[3−アミノ−5−(4−クロロフェニル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−フロ[2,3−b]ピリジン−2−イル]−フェニル−メタノン
からなる群から選択されるCB−1アンタゴニストである、請求項35に記載の医薬組成物。 - 動物において肥満または肥満関連摂食障害を治療する方法であって、そのような治療を必要とする動物に治療有効量の請求項1に記載の化合物を投与するステップを含む方法。
- 動物において体重減少を維持するか体重増加を阻害する方法であって、そのような治療を必要とする動物に治療有効量の請求項1に記載の化合物を投与するステップを含む方法。
- 動物において肥満または肥満関連摂食障害を治療する方法であって、そのような治療を必要とする動物に、請求項32、33、34、35または36に記載の医薬組成物を投与するステップを含む方法。
- 動物において体重減少を維持するか体重増加を阻害する方法であって、そのような治療を必要とする動物に、請求項32、33、34、35または36に記載の医薬組成物を投与するステップを含む方法。
- 動物において肥満または肥満関連摂食障害を治療する方法であって、そのような治療を必要とする動物に、
(i)請求項1に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩および薬学的に許容できる賦形剤、希釈剤または担体を含む第1の組成物ならびに
(ii)少なくとも1種の追加の薬剤および薬学的に許容できる賦形剤、希釈剤または担体を含む第2の組成物
を含み、ここで、前記少なくとも1種の追加の薬剤が、CB−1アンタゴニストである2種の別々の医薬組成物を投与するステップを含む方法。 - 前記第1の組成物および前記第2の組成物を同時に投与する、請求項41に記載の方法。
- 前記第1の組成物および前記第2の組成物を任意の順序で順次投与する、請求項41に記載の方法。
- 動物において肥満または肥満関連摂食障害を治療するための医薬品の製造での請求項1に記載の化合物の使用。
- 動物において体重減少を維持するか体重増加を阻害するための医薬品の製造での請求項1に記載の化合物の使用。
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Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2015511232A (ja) * | 2012-01-31 | 2015-04-16 | イーライ リリー アンド カンパニー | Mogat−2阻害剤として有用なベンジルスルホンアミド誘導体 |
JP2017513881A (ja) * | 2014-04-25 | 2017-06-01 | ファイザー・インク | 複素芳香族化合物およびそのドーパミンd1リガンドとしての使用 |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103980151A (zh) | 2006-08-09 | 2014-08-13 | 史密丝克莱恩比彻姆公司 | 作为阿片样物质受体的拮抗剂或反向激动剂的新型化合物 |
JP2010527980A (ja) | 2007-05-22 | 2010-08-19 | プロシディオン・リミテッド | 代謝障害を治療するための二環状アリールおよびヘテロアリール化合物 |
EP2025674A1 (de) | 2007-08-15 | 2009-02-18 | sanofi-aventis | Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
WO2009030962A1 (en) * | 2007-09-07 | 2009-03-12 | Prosidion Limited | Bicyclic aryl and heteroaryl receptor modulators |
WO2013151982A1 (en) | 2012-04-03 | 2013-10-10 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compounds useful in treating pruritus, and methods for identifying such compounds |
JP6254163B2 (ja) * | 2012-08-16 | 2017-12-27 | ザ スクリプス リサーチ インスティテュート | 新規カッパオピオイドリガンド |
CA3024556A1 (en) * | 2016-05-12 | 2017-11-16 | The Regents Of The University Of Michigan | Ash1l inhibitors and methods of treatment therewith |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2004080966A1 (ja) * | 2003-03-14 | 2004-09-23 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | 含窒素複素環誘導体およびそれらを有効成分とする薬剤 |
JP2005527625A (ja) * | 2002-05-23 | 2005-09-15 | アムジエン・インコーポレーテツド | カルシウム受容体調節アリールアルキルアミン |
WO2005092836A1 (en) * | 2004-03-15 | 2005-10-06 | Eli Lilly And Company | Opioid receptor antagonists |
WO2005110974A1 (de) * | 2004-05-10 | 2005-11-24 | Grünenthal GmbH | Substituierte cyclohexyl-1,4-diamin-derivate |
JP2006511474A (ja) * | 2002-09-19 | 2006-04-06 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | オピオイド受容体アンタゴニストとしてのジアリールエーテル類 |
JP2010500977A (ja) * | 2006-08-09 | 2010-01-14 | スミスクライン ビーチャム コーポレーション | オピオイド受容体のアンタゴニストまたはインバースアゴニストである新規化合物 |
Family Cites Families (75)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CH507249A (de) | 1968-05-31 | 1971-05-15 | Sandoz Ag | Verfahren zur Herstellung von 2-Brom-a-ergokryptin |
GB8531071D0 (en) | 1985-12-17 | 1986-01-29 | Boots Co Plc | Therapeutic compound |
US5239084A (en) * | 1990-06-29 | 1993-08-24 | Hoffmann-La Roche Inc. | Substituted aminoalkyl biphenyl compounds |
CA2044533A1 (en) * | 1990-06-29 | 1991-12-30 | Philippe Guerry | Substituted aminoalkylbiphenyl derivatives |
US5274143A (en) | 1991-07-23 | 1993-12-28 | Hoffmann-La Roche Inc. | Process for the preparation of (R)-3-hexyl-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-undecyl-2H-pyran-2-one and (R)-5,6-dihydro-6-undecyl-2H-pyran-2,4(3H)-dione |
FR2692575B1 (fr) | 1992-06-23 | 1995-06-30 | Sanofi Elf | Nouveaux derives du pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant. |
CA2098167C (en) | 1992-06-24 | 2006-12-19 | Dorothea Isler | Foodstuffs and feedstuffs containing a lipase inhibitor |
GB2273930A (en) | 1992-12-30 | 1994-07-06 | Glaxo Group Ltd | Benzanilide derivatives |
FR2701026B1 (fr) * | 1993-02-02 | 1995-03-31 | Adir | Nouveaux dérivés de l'indole, de l'indazole et du benzisoxazole, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
GB2276161A (en) | 1993-03-17 | 1994-09-21 | Glaxo Group Ltd | Aniline and benzanilide derivatives |
GB2276163A (en) | 1993-03-17 | 1994-09-21 | Glaxo Group Ltd | Pyridine compounds. |
TW438774B (en) * | 1993-07-14 | 2001-06-07 | Hoffmann La Roche | Pharmaceutical composition for lowering cholesterol containing phenalkylamines and certain novel phenalkylamines |
TW381025B (en) | 1993-08-05 | 2000-02-01 | Hoffmann La Roche | Pharmaceutical composition containing a glucosidase inhibitor and a lipase inhibitor |
US5596106A (en) | 1994-07-15 | 1997-01-21 | Eli Lilly And Company | Cannabinoid receptor antagonists |
DE4435477A1 (de) | 1994-10-04 | 1996-04-11 | Bayer Ag | Cycloalkano-indol- und -azaindol-derivate |
RO118715B1 (ro) | 1994-10-27 | 2003-09-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Inhibitori ai sintezei apolipoproteinei-b |
US5521186A (en) | 1994-10-27 | 1996-05-28 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Apolipoprotein-β synthesis inhibitors |
WO1997023212A1 (en) | 1995-12-21 | 1997-07-03 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | ISOXAZOLINE, ISOTHIAZOLINE AND PYRAZOLINE FACTOR Xa INHIBITORS |
WO1998028269A1 (en) | 1996-12-23 | 1998-07-02 | Du Pont Pharmaceuticals Company | NITROGEN CONTAINING HETEROAROMATICS AS FACTOR Xa INHIBITORS |
US6187797B1 (en) * | 1996-12-23 | 2001-02-13 | Dupont Pharmaceuticals Company | Phenyl-isoxazoles as factor XA Inhibitors |
US6020357A (en) * | 1996-12-23 | 2000-02-01 | Dupont Pharmaceuticals Company | Nitrogen containing heteroaromatics as factor Xa inhibitors |
AU6645998A (en) | 1996-12-23 | 1998-07-17 | Du Pont Pharmaceuticals Company | Oxygen or sulfur containing heteroaromatics as factor xa inhibitors |
KR20010013977A (ko) | 1997-06-19 | 2001-02-26 | 블레어 큐. 퍼거슨 | 중성 p1 특이성 기를 갖는 인자 xa의 억제제 |
US6060491A (en) * | 1997-06-19 | 2000-05-09 | Dupont Pharmaceuticals | 6-membered aromatics as factor Xa inhibitors |
AU7976998A (en) | 1997-06-19 | 1999-01-04 | Du Pont Merck Pharmaceutical Company, The | (amidino)6-membered aromatics as factor xa inhibitors |
US6339099B1 (en) * | 1997-06-20 | 2002-01-15 | Dupont Pharmaceuticals Company | Guanidine mimics as factor Xa inhibitors |
EP1042299A1 (en) | 1997-12-22 | 2000-10-11 | Du Pont Pharmaceuticals Company | Nitrogen containing heteroaromatics with ortho-substituted p1's as factor xa inhibitors |
KR100652994B1 (ko) | 1998-09-11 | 2006-11-30 | 아방티 파르마 소시에테 아노님 | 아제티딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제 |
DK1140941T3 (da) * | 1998-12-23 | 2005-02-14 | Bristol Myers Squibb Pharma Co | Nitrogenholdige heterobicykliske forbindelser som faktor Xa-inhibitorer |
FR2789079B3 (fr) | 1999-02-01 | 2001-03-02 | Sanofi Synthelabo | Derive d'acide pyrazolecarboxylique, sa preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant |
EP1150948A1 (en) * | 1999-02-11 | 2001-11-07 | Cor Therapeutics, Inc. | ALKENYL AND ALKYNYL COMPOUNDS AS INHIBITORS OF FACTOR Xa |
US6794412B1 (en) * | 1999-03-11 | 2004-09-21 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Treatment of thrombosis by combined use of a factor Xa inhibitor and aspirin |
JP4723706B2 (ja) * | 1999-09-02 | 2011-07-13 | トヨタ自動車株式会社 | 車両用電気制御システム |
NZ517829A (en) | 1999-09-17 | 2004-12-24 | Millennium Pharm Inc | Benzamides and related inhibitors of factor Xa |
US6844367B1 (en) * | 1999-09-17 | 2005-01-18 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Benzamides and related inhibitors of factor Xa |
US6720317B1 (en) * | 1999-09-17 | 2004-04-13 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of factor Xa |
RU2002110295A (ru) | 1999-09-17 | 2003-12-10 | Милленниум Фармасьютикалс, Инк. (Us) | Ингибиторы фактора Ха |
US6632815B2 (en) | 1999-09-17 | 2003-10-14 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of factor Xa |
US6329527B1 (en) * | 1999-10-21 | 2001-12-11 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Synthesis of 1,3,5-trisubstituted pyrazoles |
US6407256B1 (en) * | 1999-11-03 | 2002-06-18 | Bristol Myers Squibb Co | Cyano-pyrrole, cyano-imidazole, cyano-pyrazole, and cyano-triazole compounds as factor Xa inhibitors |
KR20020070385A (ko) | 2000-01-29 | 2002-09-06 | 주식회사 엘지씨아이 | 아릴-아미딘을 가진 팩터 Xa 억제제와 그의 유도체, 및그의 프로드럭 |
AU2001234420A1 (en) * | 2000-02-03 | 2001-08-14 | Eli Lilly And Company | Potentiators of glutamate receptors |
DE10008329A1 (de) | 2000-02-23 | 2001-08-30 | Merck Patent Gmbh | Aminosulfonylbiphenylderivate |
WO2001064642A2 (en) | 2000-02-29 | 2001-09-07 | Cor Therapeutics, Inc. | Benzamides and related inhibitors of factor xa |
EP1285651B1 (en) | 2000-04-28 | 2010-09-01 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Melanin concentrating hormone antagonists |
JP2004501913A (ja) * | 2000-06-23 | 2004-01-22 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ ファーマ カンパニー | ヘテロアリール−フェニル置換Xa因子阻害剤 |
DE10035144A1 (de) | 2000-07-19 | 2002-01-31 | Merck Patent Gmbh | Cyclische Aminosäurederivate |
CA2431800C (en) | 2000-12-14 | 2014-07-08 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Peptide yy and peptide yy agonists for treatment of metabolic disorders |
US6924291B2 (en) | 2001-01-23 | 2005-08-02 | Merck & Co., Inc. | Process for making spiro isobenzofuranone compounds |
GB0106586D0 (en) | 2001-03-16 | 2001-05-09 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
ATE284872T1 (de) | 2001-03-22 | 2005-01-15 | Solvay Pharm Bv | 4,5-dihydro-1h-pyrazolderivate mit cb1- antagonistischer wirkung |
DE60227794D1 (de) * | 2001-04-26 | 2008-09-04 | Eisai R&D Man Co Ltd | Stickstoffhaltige verbindung mit kondensiertem ring und pyrazolylgruppe als substituent und medizinische zusammensetzung davon |
US6825198B2 (en) | 2001-06-21 | 2004-11-30 | Pfizer Inc | 5-HT receptor ligands and uses thereof |
AU2002307839B2 (en) | 2001-06-28 | 2006-03-16 | Zoetis P Llc | Triamide-substituted indoles, benzofuranes and benzothiophenes as inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein (MTP) and/or apolipoprotein B (Apo B) secretion |
SE0102384D0 (sv) | 2001-07-03 | 2001-07-03 | Pharmacia Ab | New compounds |
WO2003027637A2 (en) | 2001-09-24 | 2003-04-03 | Oregon Health And Science University | Assessment of neurons in the arcuate nucleus to screen for agents that modify feeding behavior |
US6620811B2 (en) * | 2001-11-19 | 2003-09-16 | Hoffmann-La Roche Inc. | Isonicotin- and nicotinamide derivatives of benzothiazoles |
WO2003075660A1 (en) | 2002-03-06 | 2003-09-18 | Merck & Co., Inc. | Method of treatment or prevention of obesity |
US7423067B2 (en) | 2002-03-26 | 2008-09-09 | Merck & Co., Inc. | Diphenyl cyclopentyl amides as cannabinoid-1 receptor inverse agonists |
RU2304580C2 (ru) | 2002-07-29 | 2007-08-20 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг | Новые бензодиоксолы |
WO2004011427A2 (en) | 2002-07-31 | 2004-02-05 | Smithkline Beecham Corporation | Substituted benzanilides as modulators of the ccr5 receptor |
ES2294330T3 (es) | 2002-08-02 | 2008-04-01 | MERCK & CO., INC. | Derivados de furo(2,3-b)piridina sustituidos. |
US7129239B2 (en) | 2002-10-28 | 2006-10-31 | Pfizer Inc. | Purine compounds and uses thereof |
MY134457A (en) | 2002-11-22 | 2007-12-31 | Merck & Co Inc | Substituted amides |
US7329658B2 (en) | 2003-02-06 | 2008-02-12 | Pfizer Inc | Cannabinoid receptor ligands and uses thereof |
US7145012B2 (en) | 2003-04-23 | 2006-12-05 | Pfizer Inc. | Cannabinoid receptor ligands and uses thereof |
US7141669B2 (en) | 2003-04-23 | 2006-11-28 | Pfizer Inc. | Cannabiniod receptor ligands and uses thereof |
CA2533594C (en) | 2003-07-23 | 2013-04-02 | Synta Pharmaceuticals, Corp. | Compounds for inflammation and immune-related uses |
GB0325031D0 (en) | 2003-10-27 | 2003-12-03 | Novartis Ag | Organic compounds |
US7151097B2 (en) | 2003-11-07 | 2006-12-19 | Pfizer Inc. | Bicyclic pyrazolyl and imidazolyl compounds and uses thereof |
DE602004027301D1 (de) | 2003-12-22 | 2010-07-01 | Merck Sharp & Dohme | Alpha-hydroxyamide als bradykininantagonisten oder inverse agonisten |
KR100799802B1 (ko) | 2004-02-04 | 2008-01-31 | 화이자 프로덕츠 인크. | 치환된 퀴놀린 화합물 |
US20050245543A1 (en) | 2004-04-30 | 2005-11-03 | Pfizer Inc | Histamine-3 receptor antagonists |
BRPI0510273A (pt) | 2004-05-25 | 2007-10-30 | Pfizer Prod Inc | derivados de tetraazabenzo[e]azuleno e análogos destes |
EP1761516B1 (de) | 2004-06-25 | 2007-11-28 | Basf Aktiengesellschaft | 2, 4, 5, 6-substituierte pyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur bekämpfung von schadpilzen |
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2007
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Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2005527625A (ja) * | 2002-05-23 | 2005-09-15 | アムジエン・インコーポレーテツド | カルシウム受容体調節アリールアルキルアミン |
JP2006511474A (ja) * | 2002-09-19 | 2006-04-06 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | オピオイド受容体アンタゴニストとしてのジアリールエーテル類 |
WO2004080966A1 (ja) * | 2003-03-14 | 2004-09-23 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | 含窒素複素環誘導体およびそれらを有効成分とする薬剤 |
WO2005092836A1 (en) * | 2004-03-15 | 2005-10-06 | Eli Lilly And Company | Opioid receptor antagonists |
WO2005110974A1 (de) * | 2004-05-10 | 2005-11-24 | Grünenthal GmbH | Substituierte cyclohexyl-1,4-diamin-derivate |
JP2010500977A (ja) * | 2006-08-09 | 2010-01-14 | スミスクライン ビーチャム コーポレーション | オピオイド受容体のアンタゴニストまたはインバースアゴニストである新規化合物 |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2015511232A (ja) * | 2012-01-31 | 2015-04-16 | イーライ リリー アンド カンパニー | Mogat−2阻害剤として有用なベンジルスルホンアミド誘導体 |
JP2017513881A (ja) * | 2014-04-25 | 2017-06-01 | ファイザー・インク | 複素芳香族化合物およびそのドーパミンd1リガンドとしての使用 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
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