KR100748380B1 - 카나비노이드-1 수용체에서 활성인 치환된 아미드 - Google Patents

카나비노이드-1 수용체에서 활성인 치환된 아미드 Download PDF

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Abstract

화학식 I의 신규 화합물은 카나비노이드-1(CB1) 수용체의 길항제 및/또는 역 효능제이며 CB1 수용체에 의해 매개되는 질환의 치료, 예방 및 억제시에 유용하다. 본 발명의 화합물은 정신병, 기억력 결핍, 인지 장애, 편두통, 신경병증, 다발성경화증 및 귈랑-베르 증후군 및 바이러스성 뇌염, 뇌혈관장애 및 두부 손상의 염증 후유증을 포함하는 신경-염증성 질환, 불안장애, 스트레스, 간질, 파킨슨병, 운동 장애 및 정신분열증의 치료시에 중심적으로 작용하는 약물로서 유용하다. 당해 화합물은 또한 물질 남용 장애의 치료, 비만 또는 식이 장애의 치료뿐만 아니라 천식, 변비, 만성 가성 장폐쇄증 및 간경화증의 치료용으로도 유용하다.
카나비노이드-1 수용체, 길항제, 역 효능제, 물질 남용 장애, 비만

Description

카나비노이드-1 수용체에서 활성인 치환된 아미드{Substituted amides active at the cannabinoid-1 receptor}
관련 출원에 대한 상호참조
해당되지 않음
발명의 배경
마리화나(대마(Cannabis sativa L)) 및 이의 유도체는 수세기 동안 의약 및 기분전환의 목적으로 사용되어 왔다. 마리화나 및 허쉬쉬의 주된 활성 성분은 Δ9-테트라하이드로카나비놀(Δ9-THC)인 것으로 측정되었다. 상세한 조사로 Δ9-THC 및 카나비노이드 부류의 다른 구성원의 생물학적 작용이 CB1 및 CB2로 명명되는 2개의 G-단백질 커플링된 수용체를 통해 일어난다는 것이 밝혀졌다. CB1 수용체는 주로 중추신경계 및 말초신경계에서 발견되며 일부 말초 기관에서는 보다 적은 정도로 발견된다. CB2 수용체는 주로 림프 조직 및 세포에서 발견된다. 아라키돈산으로부터 유도되는 카나비노이드 수용체에 대한 3가지 내인성 리간드가 확인되었다(아난다마이드, 2-아라키도노일 글리세롤 및 2-아라키도닐 글리세롤 에테르). 각각은 진정, 체온저하, 장 부동, 항통각, 진통, 강직, 항구토 및 식욕 촉진을 포함하는 Δ9-THC와 유사한 활성을 갖는 효능제이다.
각각의 카나비노이드 수용체에 대한 유전자를 각각 마우스에서 파괴시켰다. CB1-/- 수용체 녹아웃(knockout) 마우스는 정상적이고 수정능력이 있는 것으로 나타났다. 이들은 Δ9-THC의 효과에 대해 내성이었으며 모르핀의 강화 특성 및 금단증후군의 중증도에 있어 강한 감소를 나타냈다. 이들은 또한 감소된 운동 활성 및 통각감퇴를 나타냈다. Δ9-THC에 대한 과도한 노출은 과식, 정신병, 체온저하, 기억력 손실 및 진정을 유도할 수 있다. 현재로서는 식이장애 치료를 위한 임상 시험에서 역 효능제 또는 길항제로서 확인된 하나 이상의 CB1 조절제, N-(1-피페리디닐)-5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸피라졸-3-카복스아미드(SR141716A)가 있다. 사람 약제로서 사용하기에 적합한 약력학 및 약동학 특성을 갖는 효능적 저분자량 CB1 조절제가 여전히 요구되고 있다.
천식을 CB1 수용체 조절제(예: CB1 역 효능제)로 치료하는 것은 전시냅스 카나비노이드 CB1 수용체가 (기니아 피그 폐에서) 노르아드레날린 방출의 억제를 매개한다는 사실로 뒷받침된다[참조: Europ. J. of Pharmacology, 2001, 431(2), 237-244].
간경화증을 CB1 수용체 조절제로 치료하는 것은 CB1 수용체 조절제가 사염화탄소-유도된 간경화증을 갖는 랫트에서 관찰되는 저혈압을 역전시킬 수 있으며 상승된 장간막 혈류 및 문정맥압을 저하시킬 수 있다는 사실로 뒷받침된다[참조: Nature Medicine, 2001, 7(7), 827-832].
미국 특허 제5,624,941호 및 제6,028,084호, PCT 출원 제W098/43636호 및 제W098/43635호 및 EPO 출원 제EP-658546호에는 카나비노이드 수용체에 대한 활성을 갖는 치환된 피라졸이 기재되어 있다.
PCT 출원 제W098/31227호 및 제W098/41519호에도 카나비노이드 수용체에 대한 활성을 갖는 치환된 피라졸이 기재되어 있다.
PCT 출원 제W098/37061호, 제WO00/10967호 및 제WO00/10968호에는 카나비노이드 수용체에 대한 활성을 갖는 디아릴 에테르 설폰아미드가 기재되어 있다.
PCT 출원 제W097/29079호 및 제W099/02499호에는 알콕시-이소인돌론 및 알콕시-퀴놀론이 카나비노이드 수용체에 대한 활성을 갖는 것으로 기재되어 있다.
미국 특허 제5,532,237호에는 카나비노이드 수용체에 대한 활성을 갖는 N-벤조일-인돌 유도체가 기재되어 있다.
미국 특허 제4,973,587호, 제5,013,837호, 제5,081,122호 및 제5,112,820호, 제5,292,736호에는 아미노알킬인돌 유도체가 카나비노이드 수용체에 대한 활성을 갖는 것으로 기재되어 있다.
PCT 공개공보 제WO 01/58869호에는 호흡기 및 비호흡기 백혈구 활성화 관련 질환의 치료에 유용한 피라졸, 피롤 및 이미다졸 카나비노이드 수용체가 기재되어 있다.
아벤티스(Aventis)에게 양도된 PCT 공개공보 제WO 01/64632호, 제01/64633호 및 제01/64634호는 카나비노이드 길항제로서의 아제티딘 유도체에 관한 것이다.
문헌[참조: Schultz, E.M, et al. J. Med Chem. 1967, 10, 717 and Pines, S.H. et al. J. Med. Chem. 1967, 10, 725]에는 혈장 콜레스테롤 및 페니실린 배출에 영향을 미치는 말레암산이 기재되어 있다.
본 발명의 화합물은 카나비노이드-1(CB1) 수용체의 조절제로서 카나비노이드-1(CB1) 수용체에 의해 매개되는 질병의 치료, 예방 및 억제시에 유용하다. 특히, 본 발명의 화합물은 CB1 수용체의 길항제 또는 역 효능제이다. 본 발명은 카나비노이드-1(CB1) 수용체를 조절하기 위한 상기 화합물의 용도에 관한 것이다. 그 자체로, 본 발명의 화합물은 정신병, 기억력 결핍, 인지 장애, 편두통, 신경병증, 다발성경화증과 귈랑-베르(Guillain-Barre) 증후군 및 바이러스성 뇌염, 뇌혈관장애 및 두부 손상의 염증 후유증을 포함하는 신경-염증성 장애, 불안장애, 스트레스, 간질, 파킨슨병, 운동 장애 및 정신분열증의 치료시에 중심적으로 작용하는 약물로서 유용하다. 당해 화합물은 특히 아편제제, 알콜, 마리화나 및 니코틴의 물질 남용 장애의 치료용으로 또한 유용하다. 당해 화합물은 또한 과도한 음식 섭취 및 이로 인한 비만 및 이와 관련된 합병증을 억제함으로써 식이 장애를 치료하는데 유용하다. 당해 화합물은 변비 및 만성 가성 장폐쇄증의 치료뿐만 아니라 천식 및 간경화증의 치료용으로도 유용하다.
발명의 요약
본 발명은 카나비노이드-1(CB1)의 길항제 및/또는 역 효능제이며 카나비노이드-1(CB1) 수용체에 의해 매개되는 질병의 치료, 예방 및 억제시에 유용한 하기 화학식 I의 신규한 치환된 아미드 및 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
Figure 112004041245970-pct00001
본 발명은 카나비노이드-1(CB1) 수용체를 선택적으로 길항시키는 이러한 신규 화합물의 용도에 관한 것이다. 그 자체로, 본 발명의 화합물은 정신병, 기억력 결핍, 인지 장애, 편두통, 신경병증, 다발성경화증 및 귈랑-베르 증후군 및 바이러스성 뇌염, 뇌혈관장애 및 두부 손상의 염증 후유증을 포함하는 신경-염증성 질환, 불안장애, 스트레스, 간질, 파킨슨병, 운동 장애 및 정신분열증의 치료시에 중심적으로 작용하는 약물로서 유용하다. 당해 화합물은 흡연 중단을 포함한, 특히 아편제제, 알콜, 마리화나 및 니코틴의 물질 남용 장애의 치료용으로 또한 유용하다. 당해 화합물은 또한 비만 또는 과도한 음식 섭취와 관련된 식이 장애 및 이와 관련된 합병증을 치료하는데 유용하다. 당해 화합물은 또한 변비 및 만성 가성 장폐쇄증의 치료에 유용하다. 당해 화합물은 또한 간경화증의 치료에 유용하다. 당해 화합물은 천식의 치료에도 유용하다.
본 발명은 상기한 상태들의 치료 및 상기한 상태들의 치료시에 유용한 의약의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물과 현재 입수가능한 기타 약제와의 배합을 통한 상기한 상태들의 치료에 관한 것이다.
본 발명은 또한 화학식 I의 신규 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 활성 성분으로서 하나 이상의 당해 화합물을 포함하는 약제학적 제형에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 본 발명의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
발명의 상세한 설명
본 발명의 방법에서 사용되는 화합물은 하기 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염으로 대표된다.
화학식 I
Figure 112004041245970-pct00002
상기 화학식 I에서,
R1은 (1) 사이클로헤테로알킬, (2) 아릴, (3) 헤테로아릴 및 (4) -NRaRc[여기서, 아릴 및 헤테로아릴은 Rb로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된다]로부터 선택되고,
R2는 (1) C1-10알킬, (2) C3-10사이클로알킬-C1-4알킬, (3) 아릴-C1-4알킬 및 (4) 헤테로아릴-C1-4알킬[여기서, 각각의 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 Rb로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된다]로부터 선택되며,
각각의 Ra는 (1) 수소, (2) 메틸 및 (3) -CF3로부터 독립적으로 선택되고,
각각의 Rb는 (1) 할로겐, (2) 시아노, (3) 트리플루오로메틸, (4) 트리플루오로메톡시, (5) C1-3알킬옥시 및 (6) C1-3알킬로부터 독립적으로 선택되며,
Rc는 (1) 수소, (2) C1-6알킬, (3) 아릴, (4) 헤테로아릴, (5) 아릴-메틸 및 (6) 헤테로아릴-메틸로부터 독립적으로 선택되고,
각각의 Rc는 비치환되거나 Rh로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환될 수 있으며,
Rd는 (1) 사이클로알킬, (2) 아릴 및 (3) 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고,
각각의 Rd는 비치환되거나 Rh로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환될 수 있으며.
각각의 Rh는 (1) 할로겐, (2) C1-3알킬, (3) -CN 및 (4) -CF3로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 피리딜 그룹은 질소에서 비치환되는 경우, 임의로 N-옥사이드로서 존재할 수 있다.
본 발명의 하나의 양태에서, R1은 (1) 페닐, (2) 피리딜, (3) 인돌릴, (4) 7-아자-인돌릴, (5) 티오페닐 및 (6)
Figure 112004041245970-pct00003
로부터 선택되고, 여기서, 각각의 아릴 및 헤테로아릴은 Rb로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 치환되며, 각각의 피리딜은 임의로 N-옥사이드로서 존재할 수 있다.
본 발명의 이러한 양태의 한가지 부류에서, R1은 (1) 페닐, (2) 3-시아노페닐, (3) 3-메틸페닐, (4) 3,5-디플루오로페닐, (5) 3-피리딜, (6) 5-클로로-3-피리딜, (7) 5-메틸-3-피리딜, (8) 5-시아노-3-피리딜, (9) 1-옥시도-5-시아노-3-피리딜, (10) 1-인돌릴, (11) 7-아자-인돌-N-일, (12) 2-티오페닐 및 (13)
Figure 112004041245970-pct00004
로부터 선택된다.
본 발명의 이러한 부류의 하위부류에서, R1은 5-시아노-3-피리딜이다.
본 발명의 또 다른 양태에서, R2는 (1) C1-6알킬, (2) C3-6사이클로알킬메틸, (3) 페닐메틸 및 (4) 헤테로아릴메틸로부터 선택되고, 여기서, 사이클로알킬, 페닐 및 헤테로아릴은 각각 Rb로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된다.
본 발명의 이러한 양태의 하나의 부류에서, R2는 (1) C1-6알킬, (2) C4-6사이클로알킬메틸, (3) 페닐메틸 및 (4) 피리딜로부터 선택되고, 여기서, 각각의 사이 클로알킬, 페닐 및 헤테로아릴은 Rb로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 치환된다.
본 발명의 이러한 부류의 하위부류에서, R2는 (1) 2-메틸프로필, (2) n-펜틸, (3) 사이클로부틸메틸, (4) 사이클로펜틸메틸, (5) 사이클로헥실메틸, (6) 벤질, (7) 4-클로로벤질, (8) 4-메틸벤질, (9) 4-플루오로벤질, (10) 4-메톡시벤질 및 (11) (5-클로로-2-피리딜) 메틸로부터 선택된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 각각의 Ra는 (1) 수소, (2) 메틸 및 (3) -CF3로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명의 이러한 양태의 하나의 부류에서, 각각의 Ra는 (1) 수소 및 (2) 메틸로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 각각의 Rb는 (1) 할로겐, (2) 시아노, (3) C1-3알킬옥시 및 (4) C1-3알킬로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명의 이러한 양태의 하나의 부류에서, 각각의 Rb는 (1) 플루오로, (2) 클로로, (3) 브로모, (4) 요오도, (5) 시아노, (6) 메톡시 및 (7) 메틸로부터 독립적으로 선택된다.
이러한 부류의 하나의 하위부류에서, 각각의 Rb는 (1) 플루오로, (2) 클로 로, (3) 시아노, (4) 메톡시 및 (5) 메틸로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 각각의 Rc는 (1) 수소, (2) C1-6알킬, (3) 페닐, (4) 피리딜, (5) 벤질 및 (6) 피리딜-메틸로부터 독립적으로 선택되며, 각각의 Rc는 비치환되거나 Rh로부터 선택되는 치환체에 의해 치환될 수 있다.
하나의 부류에서, Rc는 페닐이다.
본 발명의 하나의 양태에서, Rd는 (1) C4-6사이클로알킬, (2) 아릴 및 (3) 헤테로아릴로부터 선택되며, 여기서 Rd는 비치환되거나 Rh로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환될 수 있다.
본 발명의 하나의 부류에서, Rd는 (1) 페닐, (2) 피리딜 및 (3) 피리미디닐로부터 선택되며, 여기서 Rd는 비치환되거나 Rh로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환될 수 있다.
본 발명의 하나의 하위부류에서, Rd는 (1) 페닐, (2) 4-클로로페닐, (3) 3-클로로페닐, (4) 3,5-디플루오로페닐, (5) 3,5-디클로로페닐, (6) 2-피리딜, (7) 5-클로로-2-피리딜, (8) 6-메틸-2-피리딜, (9) 5-트리플루오로메틸-2-피리딜, (10) 4-트리플루오로메틸-2-피리딜, (11) 4-트리플루오로메틸-2-피리미디닐 및 (12) 6-트리플루오로메틸-4-피리미딜로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 하위부류에서, Rd는 5-트리플루오로메틸-2-피리딜이다.
본 발명의 하나의 양태에서, 각각의 Rh는 (1) 할로겐, (2) C1-3알킬, (3) -CN 및 (4) -CF3로부터 독립적으로 선택된다.
이러한 양태의 하나의 부류에서, 각각의 Rh는 (1) 플루오로, (2) 클로로, (3) 메틸, (4) -CN 및 (5) -CF3로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명의 방법, 용도 및 조성물에서 사용될 수 있는 특정 신규 화합물로는 다음이 포함된다:
(1) N-[3-(4-클로로페닐)-1-메틸-2-페닐프로필]-2-(4-클로로페닐옥시)-2-메틸프로판아미드;
(2) N-[3-(4-클로로페닐)-1-메틸-2-페닐프로필]-2-(2-피리딜옥시)-2-메틸프로판아미드;
(3) N-[3-(4-클로로페닐)-1-메틸-2-(3-피리딜)프로필]-2-(4-클로로페닐옥시)-2-메틸프로판아미드;
(4) N-[3-(4-클로로페닐)-1-메틸-2-페닐프로필]-2-(3,5-디플루오로페닐옥시)-2-메틸프로판아미드;
(5) N-[3-(4-클로로페닐)-2-페닐-1-메틸프로필]-2-(3,5-디클로로페닐옥시)-2-메틸프로판아미드;
(6) N-[3-(4-클로로페닐)-1-메틸-2-페닐프로필]-2-(3-클로로페닐옥시)-2-메 틸프로판아미드;
(7) N-[3-(4-클로로페닐)-2-(3,5-디플루오로페닐)-1-메틸프로필]-2-(2-피리딜옥시)-2-메틸프로판아미드;
(8) N-[3-(4-클로로페닐)-1-메틸-2-페닐-프로필]-2-(5-클로로-2-피리딜옥시)-2-메틸프로판아미드;
(9) N-[3-(4-클로로페닐)-1-메틸-2-페닐프로필]-2-(6-메틸-피리딜옥시)-2-메틸프로판아미드;
(10) N-[3-(4-클로로페닐)-1-메틸-2-페닐프로필]-2-(페닐옥시)-2-메틸프로판아미드;
(11) N-[(3-(4-클로로페닐)-1-메틸-2-페닐프로필]-2-(5-트리플루오로메틸피리딜옥시)-2-메틸프로판아미드;
(12) N-[3-(4-클로로페닐)-2-(3-피리딜)-1-메틸프로필]-2-(5-트리플루오로메틸-2-피리딜옥시)-2-메틸프로판아미드;
(13) N-[3-(4-클로로페닐)-2-(3-시아노페닐)-1-메틸프로필]-2-(5-트리플루오로메틸-2-피리딜옥시)-2-메틸프로판아미드;
(14) N-[3-(4-클로로페닐)-2-(5-클로로-3-피리딜)-1-메틸프로필]-2-(5-트리플루오로메틸-2-피리딜옥시)-2-메틸프로판아미드;
(15) N-[3-(4-클로로페닐)-2-(5-메틸-3-피리딜)-1-메틸프로필]-2-(5-트리플루오로메틸-2-피리딜옥시)-2-메틸프로판아미드;
(16) N-[3-(4-클로로페닐)-2-(5-시아노-3-피리딜)-1-메틸프로필]-2-(5-트리 플루오로메틸-2-피리딜옥시)-2-메틸프로판아미드;
(17) N-[3-(4-클로로페닐)-2-(3-메틸페닐)-1-메틸프로필]-2-(5-트리플루오로메틸-2-피리딜옥시)-2-메틸프로판아미드;
(18) N-[3-(4-클로로페닐)-2-페닐-1-메틸프로필]-2-(4-트리플루오로메틸-2-피리딜옥시)-2-메틸프로판아미드;
(19) N-[3-(4-클로로페닐)-2-페닐-1-메틸프로필]-2-(4-트리플루오로메틸-2-피리미딜옥시)-2-메틸프로판아미드;
(20) N-[3-(4-클로로페닐)-1-메틸-2-(티오펜-3-일)프로필]-2-(5-클로로-2-피리딜옥시)-2-메틸프로판아미드;
(21) N-[3-(5-클로로-2-피리딜)-2-페닐-1-메틸프로필]-2-(5-트리플루오로메틸-2-피리딜옥시)-2-메틸프로판아미드;
(22) N-[3-(4-메틸-페닐)-1-메틸-2-페닐프로필]-2-(4-트리플루오로메틸-페닐옥시)-2-메틸프로판아미드;
(23) N-[3-(4-플루오로-페닐)-2-(3-시아노-페닐)-1-메틸프로필]-2-(5-트리플루오로메틸-2-피리딜옥시)-2-메틸프로판아미드;
(24) N-[3-(4-클로로페닐)-2-(1-인돌릴)-1-메틸)프로필]-2-(5-트리플루오로메틸-2-옥시피리딘-2-일)-2-메틸프로판아미드;
(25) N-[3-(4-클로로페닐)-2-(7-아자인돌-N-일)-1-메틸)프로필]-2-(5-트리플루오로메틸-2-피리딜옥시)-2-메틸프로판아미드;
(26) N-[3-(4-클로로-페닐)-2-(1-인돌리닐)-1-메틸프로필]-2-(5-트리플루오 로메틸-2-피리딜옥시)-2-메틸프로판아미드;
(27) N-[3-(4-클로로-페닐)-2-(N-메틸-아닐리노)-1-메틸프로필]-2-(5-트리플루오로메틸-2-피리딜옥시)-2-메틸프로판아미드;
(28) N-[3-(4-메톡시-페닐)-2-(3-시아노-페닐)-1-메틸프로필]-2-(5-트리플루오로메틸-2-피리딜옥시)-2-메틸프로판아미드;
(29) N-[3-(4-클로로페닐)-2-(3-시아노페닐)-1-메틸프로필]-2-(6-트리플루오로메틸-4-피리미딜옥시)-2-메틸프로판아미드;
(30) N-[2-(3-시아노페닐)-1,4-디메틸펜틸]-2-(5-트리플루오로메틸-2-피리딜옥시)-2-메틸프로판아미드;
(31) N-[3-(4-클로로페닐)-2-(1-옥시도-5-시아노-3-피리딜]-1-메틸프로필]-2-(5-트리플루오로메틸-2-피리딜옥시)-2-메틸프로판아미드;
(32) N-[2-(3-시아노페닐)-3-사이클로부틸-1-메틸프로필]-2-(5-트리플루오로메틸-2-피리딜옥시)-2-메틸프로판아미드;
(33) N-[2-(3-시아노페닐)-1-메틸-헵틸]-2-(5-트리플루오로메틸-2-피리딜옥시)-2-메틸프로판아미드;
(34) N-[2-(3-시아노페닐)-3-사이클로펜틸-1-메틸프로필]-2-(5-트리플루오로메틸-2-피리딜옥시)-2-메틸프로판아미드;
(35) N-[2-(3-시아노페닐)-3-사이클로헥실-1-메틸프로필]-2-(5-트리플루오로메틸-2-피리딜옥시)-2-메틸프로판아미드; 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염.
"알킬"뿐만 아니라 접두사 "알크"를 갖는 기타 그룹, 예를 들어, 알콕시, 알 카노일은 직쇄 또는 측쇄 또는 이들의 조합을 갖는 탄소 쇄를 의미한다. 알킬 그룹의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 2급- 및 3급-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐 등이 포함된다.
"사이클로알킬"은 각각이 3 내지 10개의 탄소원자를 갖는 모노- 또는 바이사이클릭 또는 브릿지된 포화 카보사이클릭 환을 의미한다. 카보알킬의 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등이 포함된다.
"아릴"은 탄소원자만을 함유하는 모노- 또는 바이사이클릭 방향족 환을 의미한다. 아릴의 예로는 페닐, 나프틸 등이 포함된다.
"헤테로아릴"은 각각의 환이 5 내지 6개의 원자를 함유하는, N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 모노- 또는 바이사이클릭 방향족 환을 의미한다. 헤테로아릴의 예로는 피롤릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 푸라닐, 트리아지닐, 티에닐, 피리미딜, 피리다지닐, 피라지닐, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 푸로(2,3-b)피리딜, 퀴놀릴, 인돌릴, 이소퀴놀릴, 이미다조티아졸릴 등이 포함된다. 특히, "헤테로아릴"로는 피리딜, 피리미딜 및 티오페닐이 포함된다. 헤테로아릴 환은 하나 이상의 탄소 또는 질소 원자가 치환될 수 있다.
"사이클로헤테로알킬"은 N, S 및 O로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 모노- 또는 바이사이클릭 또는 브릿지된 포화 환을 의미하는 것으로, 이러한 환 각각은 부착점이 탄소 또는 질소일 수 있는 3 내지 10개의 원자를 함유한다. 상기 용어는 또한 부착점이 비방향족 부분에 위치하는 아릴 또는 헤테로아릴 그룹에 융합된 모노사이클릭 헤테로사이클을 포함한다. "사이클로헤테로알킬"의 예로는 인돌릴, 아자인돌릴 등이 포함된다. 사이클로헤테로알킬 환은 환 탄소 및/또는 환 질소에서 치환될 수 있다.
"할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다.
임의의 성분에서 또는 화학식 I에서 1회 이상 임의의 변수(예: R1, Rd 등)가 발생하는 경우, 각 경우에서의 이의 정의는 매번 다른 경우에서의 이의 정의와 독립적이다. 또한, 치환체 및/또는 변수의 조합은 이러한 조합이 적합한 화합물을 초래하는 경우에만 허용될 수 있다.
본 명세서 전반에 걸쳐 사용되는 표준 명명법하에, 지정된 측쇄의 말단 부분이 가장 먼저 기재되며 이어서 부착점에 가까운 인접 작용기가 기재된다. 예를 들어, C1-5 알킬카보닐아미노 C1-6 알킬 치환체는
Figure 112004041245970-pct00005
과 동등하다.
본 발명의 화합물을 선택하는데 있어, 당해 분야의 숙련가는 다양한 치환체, 즉 R1, R2 등이 화학적 구조 연관성 및 안정성의 익히 공지된 원리와 부합되게 선택됨을 인지할 것이다.
"치환된"이란 용어는 명명된 치환체에 의한 치환 다중도를 포함하는 것으로 간주될 것이다. 다수의 치환체 잔기가 기재되거나 청구되는 경우, 치환된 화합물은 기재되거나 청구된 하나 이상의 치환체 잔기에 의해 단독으로 또는 여러개가 독립적으로 치환될 수 있다. 독립적으로 치환된이란, (2개 이상의) 치환체가 동일하거나 상이할 수 있음을 의미한다.
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있으며, 따라서 라세미체 또는 라세미 혼합물, 단일 에난티오머, 부분입체이성체 혼합물 및 개개의 부분입체이성체로서 발생할 수 있다. 본 발명은 이러한 화학식 I의 화합물의 이성체 형태를 모두 포함한다.
본원에서 기술하는 화합물의 일부는 올레핀 이중 결합을 함유하며, 달리 언급하지 않는 한, E 및 Z 기하이성체 둘다를 포함한다.
호변이성체는 화합물의 하나의 원자로부터 이 화합물의 다른 원자로 신속하게 양자가 이동되는 화합물로서 정의된다. 본원에서 기술하는 화합물의 일부는 상이한 수소 부착점을 갖는 호변이성체로서 존재할 수 있다. 이러한 예는 케토-엔올 호변이성체로서 공지된 케톤 및 이의 엔올 형태일 수 있다. 개개의 호변이성체뿐만 아니라 이의 혼합물도 화학식 I의 화합물에 포함된다.
화학식 I의 화합물은 예를 들어, 적합한 용매, 예를 들어, MeOH 또는 EtOAc 또는 이들의 혼합물로부터 분별 결정화시킴으로써 에난티오머의 부분입체이성체 쌍으로 분리시킬 수 있다. 이렇게 수득된 에난티오머 쌍은 통상의 수단, 예를 들어, 분해제로서 광학 활성 아민을 사용하거나 키랄 HPLC 컬럼을 사용함으로써 개개의 입체이성체로서 분리시킬 수 있다.
대안으로, 화학식 I의 화합물의 에난티오머는 광학적으로 순수한 출발 물질 또는 공지된 배위의 시약을 사용한 입체특이적 합성에 의해 수득할 수 있다.
본 발명의 화합물을 에난티오머적으로 순수한 제형으로 투여하는 것이 일반적으로 바람직하다. 라세미 혼합물은 다수의 통상의 방법중 어떠한 방법을 사용해서도 이의 개개의 에난티오머로 분리시킬 수 있다. 이러한 방법으로는 키랄 크로마토그래피, 키랄 보조제를 이용한 유도체화 후의 크로마토그래피 또는 결정화에 의한 분리 및 부분입체이성체 염의 분별 결정화가 포함된다.
추가로, 본 발명의 화합물에 대한 결정 형태의 일부는 다형체로서 존재할 수 있으며 그 자체로 본 발명에 포함된다. 또한, 본 발명의 화합물의 일부는 물 또는 통상의 유기 용매와의 용매화물을 형성할 수 있다. 이러한 용매화물은 본 발명의 범주에 포함된다.
"약제학적으로 허용되는 염"이란 용어는 무기 또는 유기 염기 및 무기 또는 유기 산을 포함하는 약제학적으로 허용되는 비독성 염기 또는 산으로부터 생성된 염을 의미한다. 무기 염기로부터 유도된 염으로는 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 제2철, 제1철, 리튬, 마그네슘, 3가 망간 염, 2가 망간, 칼륨, 나트륨, 아연 등이 포함된다. 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 칼륨 및 나트륨 염이 특히 바람직하다. 약제학적으로 허용되는 유기 비독성 염기로부터 유도된 염으로는 1급, 2급 및 3급 아민, 천연의 치환된 아민을 포함하는 치환된 아민, 사이클릭 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예를 들어, 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸-모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 하이드라바민, 이소프로필아민, 라이신, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 푸린, 테오브로민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트로메타민 등이 포함된다. "약제학적으로 허용되는 염"이란 용어는 또한 용해도 또는 가수분해 특성을 개질시키기 위한 투여 형태로서 사용될 수 있거나 서방출 또는 프로드럭 제형에서 사용될 수 있는 아세테이트, 락토비오네이트, 벤젠설포네이트, 라우레이트, 벤조에이트, 말레이트, 비카보네이트, 말레에이트, 비설페이트, 만델레이트, 비타르트레이트, 메실레이트, 보레이트, 메틸브로마이드, 브로마이드, 메틸니트레이트, 칼슘 에데테이트, 메틸설페이트, 캄실레이트, 무케이트, 카보네이트, 나프실레이트, 클로라이드, 니트레이트, 클라불라네이트, N-메틸글루카민, 시트레이트, 암모늄 염, 디하이드로클로라이드, 올레에이트, 에데테이트, 옥살레이트, 에디실레이트, 파모에이트(엠보네이트), 에스톨레이트, 팔미테이트, 에실레이트, 판토테네이트, 푸마레이트, 포스페이트/디포스페이트, 글루셉테이트, 폴리갈락투로네이트, 글루코네이트, 살리실레이트, 글루타메이트, 스테아레이트, 글리콜릴아르사닐레이트, 설페이트, 헥실레소르시네이트, 수바세테이트, 하이드라바민, 석시네이트, 하이드로브로마이드, 탄네이트, 하이드로클로라이드, 타르트레이트, 하이드록시나프토에이트, 테오클레이트, 요오다이드, 토실레이트, 이소티오네이트, 트리에티오다이드, 락테이트, 파노에이트, 발레레이트 등과 같은 모든 허용되는 염을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 화학식 I의 화합물에 대한 인용은 약제학적으로 허용되는 염을 또한 포함하는 것으로 이해된다.
본 발명의 화합물은 CB1 수용체의 조절제이다. 특히, 화학식 I의 화합물은 CB1 수용체의 길항제 또는 역 효능제이다.
"효능제"는 수용체에 결합하여 수용체의 입체형태적 변화를 유도하고, 이어서 상기 수용체에 대한 생리학적으로 관련되는 효능제 리간드(들)에 의해 유도되는 것과 유사한 수축, 이완, 분비, 효소 활성의 변화와 같은 반응을 생성시키는 화합물(호르몬, 신경전달물질 또는 합성 화합물)이다. "길항제"는 효능제의 효과를 감쇠시키는 화합물이다. "역 효능제"는 수용체에 작용하지만 특정 수용체의 효능제에 의해 생성되는 효과와 상반되는 효과를 생성시키는 화합물이다.
본 발명의 화합물은 CB1 수용체의 조절제이며, 그 자체로 정신병, 기억력 결핍, 인지 장애, 편두통, 신경병증, 다발성 경화증 및 귈랑-베르 증후군 및 바이러스성 뇌염, 뇌혈관장애 및 두부 손상의 염증 후유증을 포함하는 신경-염증성 질환, 불안장애, 스트레스, 간질, 파킨슨병, 운동 장애 및 정신분열증의 치료시에 중심적으로 작용하는 약물로서 유용하다. 당해 화합물은 특히 아편제제, 알콜, 마리화나 및 니코틴에 대한 물질 남용 장애의 치료용으로 또한 유용하다. 당해 화합물은 또한 비만 또는 과도한 음식 섭취와 관련된 식이 장애 및 이와 관련된 합병증의 치료에 유용하다. 당해 화합물은 또한 변비 및 만성 가성 장폐쇄증의 치료용으로 유용하다. 당해 화합물은 또한 간 경화증의 치료용으로 유용하다. 당해 화합물은 천식의 치료용으로도 유용하다.
화합물의 "투여" 및/또는 화합물을 "투여하다"란 용어는 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물의 프로드럭을 치료를 필요로 하는 개체에게 제공함을 의미 하는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명의 치료방법을 실시하기 위한 화학식 I의 화합물의 투여는 유효량의 화학식 I의 화합물을 이러한 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 투여함으로써 수행한다. 본 발명의 방법에 따른 예방적 투여의 필요성은 익히 공지된 위험 요소의 사용을 통해 결정된다. 개개 화합물의 유효량은 최종 분석시에 담당 주치의에 의해 결정되지만, 치료하고자 하는 정확한 질환, 질환의 중증도 및 환자가 앓는 기타 질환이나 상태, 선택된 투여 경로, 환자가 동시에 필요로 할 수 있는 기타 약물과 치료 및 주치의의 판단에서의 기타 요인에 따라 좌우된다.
이러한 질환 또는 장애에서의 본 발명의 화합물의 용도는 문헌에 보고된 바 있는 동물 질환 모델에서 입증될 수 있다. 다음은 이러한 동물 질환 모델의 예이다: (a) 랫트에서 음식 섭취의 억제 및 이로 인한 체중 손실[참조; Life Sciences 1998, 63, 113-117]; b) 마모셋에서 단 음식 섭취의 감소[참조: Behavioural Pharm. 1998, 9, 179-181]; c) 마우스에서 슈크로즈와 에탄올 섭취의 감소[참조: Psychopharm. 1997, 132, 104-106]; d) 랫트에서 증가된 운동 활성 및 위치 조건화[참조: Psychopharm. 1998, 135, 324-332; Psychopharmacol 2000, 151:25-30]; e) 마우스에서 자발 운동 활성[참조: J. Pharm. Exp. Ther. 1996, 277, 586-594]; f) 마우스에서 아편제제 자가 투여의 감소[참조: Sci. 1999, 283, 401-404]; g) 천식의 다양한 상태에 대한 모델로서 양과 기니아 피그에서의 기관지 과민반응[참조: W. M. Abraham et al., "α4-Integrins mediate antigen-induced late bronchial responses and prolonged airway hyperresponsiveness in sheep. "J. Clin. Invest. 93, 776(1993) and A. A. Y. Milne and P. P. Piper, "Role of VLA-4 integrin in leucocyte recruitment and bronchial hyperresponsiveness in the gunea-pig. "Eur. J. Pharmacol., 282,243(1995)]; h) 사염화탄소에 의해 유도된 진행성 간경변에서의 혈관확장된 상태의 매개[참조: Nature Medicine, 2001, 7(7), 827-832]; i) 완하제의 평가에 유리한 시아노몰구스 원숭이에서의 아미트립틸린-유도된 변비[참조: Biol. Pharm. Bulletin(Japan), 2000,23(5), 657-9]; j) 소아의 만성 가성 장폐쇄증의 신경병리 및 소아의 만성 가성 장폐쇄증의 신경병리와 관련된 동물 모델[참조: Journal of Pathology(England), 2001,194(3), 277-88].
물론, 화학식 I의 화합물의 예방학적 또는 치료학적 투여량의 정도는 치료하고자 하는 상태의 중증도와 성질 및 화학식 I의 특정 화합물과 이의 투여 경로에 따라 달라질 수 있다. 이는 또한 개개 환자의 연령, 체중 및 반응성에 따라 달라질 수도 있다. 일반적으로, 1일 투여량 범위는 단일 또는 분할된 투여량으로서 포유동물의 체중 kg당 약 0.001mg 내지 약 100mg, 바람직하게는 kg당 0.01mg 내지 약 50mg이며, 가장 바람직하게는 kg당 0.1 내지 10mg의 범위이다. 반면에, 일부 경우에서는 상기한 범위 이외의 투여량을 사용하는 것이 필수적일 수 있다.
정맥내 투여용 조성물이 사용되는 용도의 경우, 적합한 투여량 범위는 1일당 체중 kg당 화학식 I의 화합물 약 0.001mg 내지 약 25mg(바람직하게는 0.01mg 내지 약 1mg)이며, 예방적 용도의 경우에는 1일당 체중 kg당 화학식 I의 화합물 약 0.1mg 내지 약 100mg(바람직하게는 약 1mg 내지 약 100mg 및 보다 바람직하게는 약 1mg 내지 약 10mg)이다.
경구 조성물이 사용되는 경우, 적합한 투여량 범위는 예를 들어, 1일당 화학식 I의 화합물 약 0.01mg 내지 약 1000mg, 바람직하게는 1일당 약 0.1mg 내지 약 10mg이다. 경구 투여의 경우, 조성물은 치료될 환자에게 증상 조정을 위한 활성 성분 0.01 내지 1,000mg, 바람직하게는 0.01, 0.05, 0.1, 0.5, 1, 2.5, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 40, 50, 100, 250, 500, 750 또는 1000mg을 함유하는 정제로서 제공되는 것이 바람직하다.
본 발명의 또 다른 양상은 화학식 I의 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 약제학적 조성물에서와 같이 "조성물"이란 용어는 활성 성분(들) 및 담체를 구성하는 불활성 성분(들)(약제학적으로 허용되는 부형제)를 포함하는 생성물뿐만 아니라 임의의 2개 이상의 성분들의 배합, 복합 또는 응집으로부터 또는 하나 이상의 성분의 해리로부터 또는 하나 이상의 성분의 다른 종류의 반응 또는 상호작용으로부터 초래되는 임의의 생성물을 포함한다. 따라서, 본 발명의 약제학적 조성물은 화학식 I의 화합물, 추가의 활성 성분(들)과 약제학적으로 허용되는 담체들을 혼합하여 제조되는 모든 조성물을 포함한다.
포유동물, 특히 사람에게 유효량의 본 발명의 화합물을 제공하기 위해서 어떠한 적합한 투여 경로라도 사용할 수 있다. 예를 들어, 경구, 직장, 국소, 비경구, 안구, 폐 및 비내 투여 등을 사용할 수 있다. 투여 형태로는 정제, 트로키제, 분산제, 현탁제, 액제, 캡슐제, 크림제, 연고제, 에어로졸 등이 포함된다.
본 발명의 약제학적 조성물은 활성 성분으로서 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하며 약제학적으로 허용되는 담체와 임의로 기타 치료학적 성분을 함유할 수도 있다. "약제학적으로 허용되는"이란, 담체, 희석제 또는 부형제가 제형의 기타 성분과 상용성이어서 이의 수용자에게 해롭지않아야 함을 의미한다. 특히, "약제학적으로 허용되는 염"이란 용어는 무기 염기 또는 산 및 유기 염기 또는 산을 포함하는 약제학적 비독성 염기 또는 산으로부터 생성된 염을 의미한다.
임의의 경우에서 가장 적합한 경로가 치료되는 상태의 성질과 중증도 및 활성 성분의 성질에 따라 좌우될 수 있다 해도, 조성물은 경구, 직장, 국소, 비경구(피하, 근육내 및 정맥내를 포함), 안구(눈), 폐(에어로졸 흡입) 또는 비내 투여에 적합한 조성물을 포함한다. 조성물은 편의상 단위 투여 형태로 존재하며 약학 분야에 익히 공지된 임의의 방법을 사용하여 제조한다.
흡입에 의한 투여의 경우, 본 발명의 조성물은 편의상 가압된 팩 또는 분무기로부터의 에어로졸 스프레이 형태로 전달된다. 화합물은 제형화될 수 있는 분말로서 전달될 수도 있으며 분말 조성물은 통기 분말 흡입기 장치를 보조로 하여 흡입될 수 있다. 흡입에 바람직한 전달 시스템은 탄화불소 또는 탄화수소와 같은 적합한 추진제 중의 화학식 I의 화합물의 현탁액 또는 용액으로서 제형화될 수 있는 무수 분말 계량된 용량 흡입(metered dose inhalation; MDI) 에어로졸, 및 추가의 부형제와 함께 또는 추가의 부형제 없이 화학식 I의 화합물의 무수 분말로서 제형화될 수 있는 무수 분말 흡입(DPI) 에어로졸이다.
화학식 I의 화합물의 적합한 국소 제형으로는 경피 장치, 에어로졸, 크림제, 액제, 연고제, 겔제, 로션제, 산포용 산제 등이 포함된다. 본 발명의 화합물을 함유하는 국소 약제학적 조성물은 통상적으로 약제학적으로 허용되는 비히클과 혼합된 활성 화합물 약 0.005중량% 내지 5중량%를 포함한다. 본 발명의 화합물을 투여하기에 유용한 경피 패치로는 당해 분야의 숙련가에게 익히 공지된 패치들이 포함된다. 경피 전달 시스템의 형태로 투여하기 위해, 투여량 투여는 물론 투여량 섭생 전반에 걸쳐 간헐적이기 보다는 연속적일 것이다.
실제 사용시, 화학식 I의 화합물은 통상의 약제학적 합성 기술에 따라 약제학적 담체와 친밀하게 혼합된 활성 성분으로서 배합할 수 있다. 담체는 투여, 예를 들어, 경구 또는 비경구(정맥내 포함) 투여에 바람직한 제제 형태에 따라 매우 다양한 형태를 취할 수 있다. 경구 투여 형태용 조성물의 제조시, 예를 들어, 현탁제, 엘릭서제 및 액제와 같은 경구 액체 제제의 경우에는 물, 글리콜, 오일, 알콜, 풍미제, 방부제, 착색제 등과 같은 임의의 통상적 약제학적 매질; 또는 예를 들어, 산제, 캡슐제 및 정제와 같은 경구 고체 제제의 경우에는 전분, 당, 미정질 셀룰로즈, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등과 같은 담체를 사용할 수 있으며, 고체 경구 제제가 액체 제제보다 바람직하다. 투여 용이성 때문에, 고체 약제학적 담체가 명백히 사용되는 경우에는 정제 및 캡슐제가 대표적인 가장 유리한 경구 투여 단위 형태가 된다. 경우에 따라, 정제는 표준 수성 또는 비수성 기술로 피복시킬 수 있다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 약제학적 조성물은 각각 예정된 양의 활성 성분을 함유하는 캡슐제(지효성 및 서방성 제형을 포함), 환제, 사쉐제, 산제, 입제 또는 정제와 같은 분할된 단위로서, 분말 또는 과립으로서 또는 엘릭서제, 팅크제, 액제, 현탁제, 시럽제 및 유제를 포함하는 수성 액체, 비수성 액체, 수중유 에멀젼 또는 유중수 액체 에멀전 중의 용액 또는 현탁액으로서 존재할 수 있다. 이러한 조성물은 어떠한 약제학 방법으로도 제조할 수 있지만, 모든 방법은 활성 성분이 하나 이상의 필수 성분을 구성하는 담체와 혼합되도록 하는 단계를 포함한다. 일반적으로, 조성물은 활성 성분을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 이들 둘다와 균일하고 친밀하게 혼합한 다음, 필요에 따라 생성물을 목적하는 형태로 성형함으로써 제조한다. 예를 들어, 정제는 임의로 하나 이상의 보조 성분과 함께 압착 또는 성형함으로써 제조될 수 있다. 압착된 정제는 적합한 기계내에서, 임의로 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 표면활성제 또는 분산제와 혼합된 분말 또는 과립과 같은 자유 유동성 형태의 활성 성분을 압착시켜 제조할 수 있다. 성형된 정제는 적합한 기계내에서, 불활성 액체 희석제로 습윤화된 분말화 화합물의 혼합물을 성형하여 제조할 수 있다. 바람직하게는, 각각의 정제는 투여량을 증상에 따라 치료하고자 하는 환자에 맞게 조절하기 위해 활성 성분 0.01 내지 1,000mg, 특히 0.01, 0.05, 0.1, 0.5, 1, 2.5, 3, 5, 6, 10, 15, 25, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 180, 200, 225, 500, 750 및 1,000mg을 함유하며, 각각의 사쉐제 또는 캡슐제는 투여량을 증상에 따라 치료하고자 하는 환자에 맞게 조절하기 위해 활성 성분 약 0.01 내지 1,000mg, 특히 0.01, 0.05, 0.1, 0.5, 1.0, 2.5, 3, 5, 6, 10, 15, 25, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 180, 200, 225, 500, 750 및 1,000mg을 함유한다.
본 발명의 화합물의 추가의 적합한 투여 수단은 폐색을 동반하거나 동반하지 않는, 주사, 정맥내 일시 주사 또는 주입, 복강내, 피하, 근육내 및 국소 투여를 포함한다.
본 발명은 상기한 임의의 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물로 예시된다. 또한, 본 발명은 상기한 임의의 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체를 배합함으로써 제조된 약제학적 조성물로 예시된다. 본 발명의 실례는 상기한 임의의 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체를 배합함을 포함하는, 약제학적 조성물의 제조방법이다.
투여량을 단일 1일 투여량으로서 투여할 수 있거나 전체 1일 투여량을 1일 2회, 3회 또는 4회의 분할된 투여량으로서 투여할 수 있다. 또한, 투여용으로 선택된 개개 화합물의 특성에 기초하여, 투여량을 덜 빈번하게, 예를 들어, 주 1회, 주 2회, 매월 1회 등으로 투여할 수 있다. 단위 투여량은 물론 보다 덜 빈번한 투여의 경우 상응하게 다량일 수 있다.
비내 경로, 경피 경로를 통해, 직장 또는 질 좌제에 의해 또는 연속적 정맥내 용액을 통해 투여되는 경우, 투여량 투여는 간헌절이기 보다는 연속적일 것이다.
다음은 화학식 I의 화합물에 대한 대표적 약제학적 투여 형태의 예이다.
주사가능한 현탁액(I.M.) mg/mL
화학식 I의 화합물 10
메틸셀룰로즈 5.0
트윈 80 0.5
벤질 알콜 9.0
벤잘코늄 클로라이드 1.0
전체 용적이 1mL이 되도록 하는 주사용수
정제 mg/정제
화학식 I의 화합물 25
미정질 셀룰로즈 415
포비돈 14.0
호화 전분 43.5
마그네슘 스테아레이트 2.5
500
캡슐제 mg/캡슐제
화학식 I의 화합물 25
락토즈 분말 573.5
마그네슘 스테아레이트 1.5
600
에어로졸 캐니스터(canister)당
화학식 I의 화합물 24mg
레시틴, NF 액체 농축액 1.2mg
트리클로로플루오로메탄, NF 4.025g
디클로로플루오로메탄, NF 12.15g
화학식 I의 화합물은 화학식 I의 화합물이 유용한 질병 또는 상태의 치료/예방/억제 또는 경감시에 사용되는 기타 약물과 함께 사용할 수 있다. 이러한 기타 약물은 일반적으로 사용되는 경로 및 양으로, 화학식 I의 화합물과 동시에 또는 순차적으로 투여할 수 있다. 화학식 I의 화합물이 하나 이상의 기타 약물과 동시에 사용되는 경우, 화학식 I의 화합물 이외에 이러한 기타 약물을 함유하는 약제학적 조성물이 바람직하다. 따라서, 본 발명의 약제학적 조성물은 화학식 I의 화합물 이외에 하나 이상의 기타 활성 성분을 또한 함유하는 약제학적 조성물을 포함한다. 화학식 I의 화합물과 함께 배합될 수 있는 기타 활성 성분의 예로는 개별적으로 투여될 수 있거나 동일한 약제학적 조성물 중에서 투여될 수 있는 항정신병제, 인지 증강제, 항편두통제, 항천식제, 소염제, 항불안제, 항파킨슨병제, 항간질제, 식욕억제제 및 세로토닌 재흡수 억제제 및 기타 항비만제가 포함되나 이에 제한되지는 않는다.
비만, 폭식증 및 강박 식이 장애를 포함하는 식이 장애의 치료 또는 예방을 위해, 본 발명의 화합물을 기타 식욕억제제와 함께 사용할 수 있음이 인지될 것이다.
본 발명은 또한 식이 장애의 치료가 필요한 환자에게 본 발명의 화합물과 식 욕억제제를 함께 효과적 경감을 제공하는 양으로 투여함을 포함하는, 식이 장애의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
"비만"은 체지방이 과도하게 있는 상태이다. 비만의 실질적 정의는 제곱 미터의 신장당 체중(kg/m2)으로서 계산되는 체질량 지수(BMI)에 기초한다. "비만"은 다른 점에서는 건강한 환자의 체질량 지수(BMI)가 30kg/m2 이상인 상태 또는 하나 이상의 합병증을 갖는 환자의 BMI가 27kg/m2 이상인 상태를 의미한다. "비만 환자"란 체질량 지수(BMI)가 30kg/m2인, 다른 점에서는 건강한 환자 또는 BMI가 27kg/m2 이상인 하나 이상의 합병증을 갖는 환자를 의미한다. "비만의 위험에 처한 환자"는 BMI가 25kg/m2 내지 30kg/m2 미만인, 다른 점에서는 건강한 환자 또는 BMI가 25kg/m2 내지 27kg/m2 미만인 하나 이상의 합병증을 갖는 환자를 의미한다.
비만과 관련된 증가된 위험은 아시아에서 낮은 체질량 지수(BMI)에서 일어난다. 일본을 포함한 아시아 국가에서, "비만"은 체중 감소를 요하거나 체중 감소에 의해 개선될 수 있는, 하나 이상의 비만-유도된 또는 비만-관련 합병증을 갖는 환자가 25kg/m2 이상인 BMI를 갖는 상태를 의미한다. 일본을 포함한 아시아 국가에서, "비만 환자"는 체중 감소를 요하거나 체중 감소에 의해 개선될 수 있으며 25kg/m2 이상인 BMI를 갖는, 하나 이상의 비만-유도된 또는 비만-관련 합병증을 갖는 환자를 의미한다. 아시아 국가에서, "비만의 위험에 처한 환자"는 BMI가 23kg/m2 초과 내지 25kg/m2 미만인 환자를 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "비만"이란 용어는 상기한 비만의 모든 정의를 포함한다.
비만-유도된 또는 비만-관련 합병증으로는 당뇨병, 인슐린 비의존적 진성 당뇨병 2형, 내당력 장애, 공복혈당 장애, 인슐린 내성 증후군, 이상지질혈증, 고혈압, 고요산혈증, 통풍, 관상 동맥 질환, 심근 경색증, 협심증, 수면 무호흡 증후군, 비만저호흡(Pickwickian) 증후군, 지방간, 뇌경색, 뇌혈전증, 일과성 허혈 발작, 정형외과 질병, 변형 관절염, 요통, 월경이상 및 불임이 포함되나 이에 제한되지는 않는다. 특히, 합병증으로는 고혈압, 고지혈증, 이상지질혈증, 내당력, 심혈관 질환, 수면 무호흡, 진성 당뇨병 및 기타 비만 관련 상태가 포함된다.
(비만 및 비만 관련 질병의) "치료"는 본 발명의 화합물 또는 조성물을 투여하여 비만 환자의 체중을 감소시키거나 유지시킴을 의미한다. 치료의 한가지 결과는 비만 환자의 체중을 본 발명의 화합물 또는 조성물을 투여하기 직전의 환자의 체중에 비해 감소시킬 수 있다는 것이다. 치료의 다른 결과는 다이어트, 운동 또는 약물요법의 결과로써 이미 감소된 체중의 재증가의 예방일 수 있다. 치료의 또 다른 결과는 비만 관련 질환의 발병 및/또는 중증도의 감소일 수 있다. 치료는 적합하게는 이를 필요로 하는 환자에서 전체 음식 섭취량의 감소 또는 탄수화물이나 지방과 같은 식품의 특정 성분의 섭취의 감소; 및/또는 영양 흡수의 억제; 및/또는 대사율 감소의 억제를 포함하는 환자에 의한 음식 또는 열량 섭취의 감소 및 체중 감소를 초래할 수 있다. 치료는 또한 대사율 감소의 억제보다는 대사율 감소의 억제 이외에 대사율의 증가와 같은 대사율의 변화 및/또는 정상적으로 체중 손실로부터 초래되는 대사 내성의 감소를 초래할 수 있다.
(비만 및 비만 관련 질병의) "예방"은 본 발명의 화합물 또는 조성물을 투여하여 비만의 위험에 처한 환자의 체중을 감소시키거나 유지시킴을 의미한다. 예방의 한가지 결과는 비만의 위험에 처한 환자의 체중을 본 발명의 화합물 또는 조성물을 투여하기 직전의 환자의 체중에 비해 감소시키는 것일 수 있다. 예방의 다른 결과는 다이어트, 운동 또는 약물요법의 결과로서 이미 감소된 체중의 복귀의 예방일 수 있다. 예방의 또 다른 결과는 비만의 위험에 처한 환자에서 비만이 발병하기 전에 치료가 시행된 경우에 비만이 발병하지 않도록 예방하는 것일 수 있다. 예방의 또 다른 결과는 비만의 위험에 처한 환자에서 비만이 발병하기 전에 치료가 시행된 경우에 비만 관련 질병의 발병 및/또는 중증도를 감소시키는 것일 수 있다. 또한, 치료가 이미 비만한 환자에서 시작된 경우, 이러한 치료는 동맥경화증, 2형 당뇨병, 다낭성 난소 질환, 심혈관 질환, 골관절염, 피부과 질병, 고혈압, 인슐린 내성, 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증 및 담석증을 포함하나 이에 제한되지 않는 비만 관련 질병의 발병, 진행 또는 중증도를 예방할 수 있다.
비만 관련 질병은 비만과 관련되거나 비만에 의해 유발되거나 비만으로부터 초래된다. 비만 관련 질병의 예로는 과식 및 폭식증, 고혈압, 당뇨병, 상승된 혈장 인슐린 농도 및 인슐린 내성, 이상지질혈증, 고지혈증, 자궁내막, 유방, 전립선 및 결장 암, 골관절염, 폐쇄성 수면 무호흡증, 담석증, 담석, 심장 질환, 비정상적 심박동 및 부정맥, 심근 경색증, 울혈성 심부전증, 관상 심장 질환, 급사, 뇌졸중, 다낭성 난소 질환, 두개인두종, 프라더 윌리(Prader-Willi) 증후군, 프롤리히(Frohlich) 증후군, GH-결핍 환자, 저신장증의 정상적 변형, 터너(Turner) 증후군 및 감소된 대사 활성 또는 예를 들어, 급성 림프모구 백혈병을 앓는 아동에서와 같이 전체 제지방량의 백분율로서의 잉여 에너지 소비의 감소를 나타내는 기타 병리학적 상태가 포함된다. 비만 관련 질병의 추가 예로는 X 증후군으로서도 공지된 대사 증후군, 인슐린 내성 증후군, 성기능장애 및 생식기능장애(예: 불임), 남성의 생식선저하증 및 여성의 다모증, 위장관 운동 장애(예: 비만 관련 위식도 역류), 호흡기 질병(예: 비만-호흡저하 증후군(비만저호흡 증후군)), 심혈관 장애, 염증(예: 혈관의 전신성 염증), 동맥경화증, 고콜레스테롤혈증, 고요산혈증, 하부 요통, 담낭 질환, 통풍 및 신장 암이 있다. 본 발명의 조성물은 또한 좌심실 비대의 위험을 감소시키는 바와 같이 비만의 2차적 결과의 위험을 감소시키는데 유용하다.
본원에서 사용되는 바와 같이 "당뇨병"이란 용어는 인슐린 의존적 진성 당뇨병(즉, I형 당뇨병으로도 공지되어 있는 IDDM) 및 인슐린 비의존적 진성 당뇨병(즉, II형 당뇨병으로도 공지되어 있는 NIDDM) 둘다를 포함한다. I형 당뇨병 또는 인슐린 의존적 당뇨병은 글루코즈 소모를 조절하는 호르몬인 인슐린의 절대적 결핍 결과이다. II형 당뇨병 또는 인슐린 독립적 당뇨병(즉, 인슐린 비의존적 진성 당뇨병)은 흔히 정상적 또는 심지어 상승된 수준의 인슐린인 경우에도 발생하며 인슐린에 적절하게 반응할 수 없는 조직의 불능의 결과인 것으로 보인다. II형 당뇨병의 대부분은 또한 비만이다. 본 발명의 화합물 및 조성물은 I형 및 II형 당뇨병 둘다를 치료하는데 유용하다. 당해 화합물 및 조성물은 특히 II형 당뇨병의 치료에 효과적이다. 본 발명의 화합물 및 조성물은 또한 임신성 진성 당뇨병의 치료 및/또는 예방에도 유용하다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "물질 남용 장애"란 용어는 생리적 의존을 동반하거나 동반하지 않은 물질 의존성 또는 남용을 포함한다. 이러한 장애와 관련된 물질로는 알콜, 암페타민(또는 암페타민 유사 물질), 카페인, 카나비스, 코카인, 환각제, 흡입제, 마리화나, 니코틴, 아편양제제, 펜사이클리딘(또는 펜사이클리딘 유사 화합물), 진정-최면제 또는 벤조디아제핀 및 기타(또는 미공지된) 물질 및 상기 모든 물질의 배합물이 있다.
특히, "물질 남용 장애"란 용어는 지각장애를 동반하거나 동반하지 않은 알콜 금단; 섬망을 동반한 알콜 금단; 암페타민 금단; 코카인 금단; 니코틴 금단; 아편양제제 금단; 지각장애를 동반하거나 동반하지 않은 진정제, 최면제 또는 항불안제 금단; 진정제, 최면제 또는 항불안제 금단 섬망; 및 기타 물질로 인한 금단 증상과 같은 약물 금단 장애를 포함한다. 니코틴 금단의 치료에 대한 인용이 금연과 관련된 증상의 치료를 포함함이 이해될 것이다.
기타 "물질 남용 장애"로는 금단 동안 개시되는 물질-유도된 불안 장애; 금단 동안 개시되는 물질-유도된 정동 장애; 및 금단 동안 개시되는 물질-유도된 수면 장애가 포함된다.
통상의 항정신병제 약물과 CB1 수용체 조절제와의 배합물이 조증의 치료시에 증강된 효과를 제공할 수 있음이 이해될 것이다. 이러한 배합물은 신속한 작용 개시를 제공하여 조증 현상을 치료함으로써 "필요에 따른" 처방을 가능하게 하는 것으로 예상될 수 있다. 추가로, 이러한 배합물은 사용될 항정신병제의 효능을 감소시키지 않으면서 항정신병제의 용량을 저하시킴으로써 부작용의 위험을 최소화시킬 수 있다. 이러한 배합물의 추가의 이점은 CB1 수용체 조절제의 작용으로 인해, 항정신병제에 의해 유발되는 부작용, 예를 들어, 급성 근긴장이상증, 운동이상증, 정좌불능 및 진전(tremor)을 감소시키거나 예방할 수 있다는 점이다.
본 발명은 또한 조증의 치료가 필요하거나 조증 발병의 위험에 처한 환자에게 CB1 수용체 조절제 및 항정신병제를 함께 효과적 경감을 제공하는 양으로 투여함을 포함하는, 조증의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
CB1 수용체 조절제 및 항정신병제가 조증의 치료 또는 예방을 위해 동시적, 개별적 또는 순차적 사용을 위한 배합된 제제로서 존재할 수 있음이 이해될 것이다.
본 발명의 배합물을 사용하는 경우, CB1 수용체 조절제와 항정신병제가 동일한 약제학적으로 허용되는 담체중에 존재하여 동시에 투여될 수 있음이 이해될 것이다. CB1 수용체 조절제와 항정신병제는 동시에 섭취되는 통상의 경구 투여 형태와 같이 개별적 약제학적 담체 중에 존재할 수 있다. "배합물"이란 용어는 화합물이 별개의 투여 형태로 제공되어 순차적으로 투여되는 경우를 의미한다. 따라서, 예를 들어, 항정신병제를 정제로서 투여한 다음, 적당한 기간내에 CB1 수용체 조절제를 정제와 같은 경구 투여 형태 또는 속용성(fast-dissolving) 경구 투여 형태로서 투여할 수 있다. "속용성 경구 제형"이란, 환자의 혀에 위치하는 경우에 약 10초 이내에 용해되는 경구 전달 형태를 의미한다.
통상의 항정신병 약물과 CB1 수용체 조절제의 배합물이 정신분열 질병의 치료시에 증강된 효과를 제공할 수 있음이 이해될 것이다. 이러한 배합물은 신속한 작용 개시를 제공하여 정신분열 증상을 치료함으로써 "필요에 따른" 처방을 가능하게 하는 것으로 예상될 수 있다. 추가로, 이러한 배합물은 사용될 항정신병제의 효능을 감소시키지 않으면서 CNS 제제의 용량을 저하시킴으로써 부작용의 위험을 최소화시킬 수 있다. 이러한 배합물의 추가의 이점은 CB1 수용체 조절제의 작용으로 인해, 항정신병제에 의해 유발되는 부작용, 예를 들어, 급성 근긴장이상증, 운동이상증, 정좌불능 및 떨림을 감소시키거나 예방할 수 있다는 점이다.
통상의 항천식 약물과 CB1 수용체 조절제의 배합물이 천식의 치료시에 증진된 효과를 제공할 수 있음이 이해될 것이다.
따라서, 본 발명의 추가의 양상에 따라서, 천식의 치료 또는 예방용 의약을 제조하기 위한, CB1 수용체 조절제 및 항천식제의 용도가 제공된다.
본 발명은 또한 천식의 치료가 필요한 환자에게 본 발명의 화합물과 항천식제를 함께 효과적 경감을 제공하는 양으로 투여함을 포함하는, 천식의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
본 발명의 치료 방법은 기타 CB 또는 G-단백질 커플링된 수용체보다는 CB1 수용체를 선택적으로 길항하는 본 발명의 화합물의 비독성 치료학적 유효량을 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함으로써, CB1 수용체를 조절하고 CB1 수용체 매개된 질병을 치료하는 방법을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이 "치료학적 유효량"이란 용어는 치료하는 질병의 증상의 경감을 포함하여, 조사자, 수의사, 의사 또는 기타 임상의가 조사하는 조직, 시스템, 동물 또는 사람에서 생물학적 또는 의학적 반응을 유도할 수 있는 화학식 I의 화합물의 양을 의미한다. 본 발명의 신규한 치료 방법은 당해 분야의 숙련가에게 공지되어 있는 질병을 위한 것이다. "포유동물"이란 용어는 사람을 포함한다.
다음 반응식 및 실시예에서 사용되는 약어는 다음과 같다: aq.: 수성; API-ES: 대기압 이온화-전자분무(질량 스펙트럼 용어); DMF: 디메틸포름아미드; DMSO: 디메틸설폭사이드; EDC:1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카보디이미드 하이드로클로라이드; EPA:에틸렌 폴리아크릴아미드(플라스틱); EtOAc:에틸 아세테이트; h: 시간; Hex: 헥산; HOBt: 1-하이드록시벤조트리아졸; HPLC: 고압 액체 크로마토그래피; HPLC/MS: 고압 액체 크로마토그래피/질량 스펙트럼; in vacuo: 회전증발(rotoevaporation); IPAC: 이소프로필 아세테이트; KHMDS: 칼륨 헥사메틸디실라지드; LC: 액체 크로마토그래피; LC/MS, LC-MS: 액체 크로마토그래피-질량 스펙트럼; M: 몰농도; Me: 메틸; MeOH : 메탄올; mmol: 밀리몰; MS 또는 ms: 질량 스펙트럼; N: 노르말농도; NaHMDS : 나트륨 헥사메틸디실라지드; NMR : 핵 자기 공명; PyBOP:(벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트; Rt: 체류 시간; rt 또는 RT: 실온; TFA: 트리플루오로아세트산; THF: 테트라하이드로푸란; TLC: 박층 크로마토그래피.
본 발명의 화합물은 첨부되는 반응식 및 실시예에서 설명되는 방법으로 제조할 수 있다.
Figure 112004041245970-pct00006
반응식 1에서, 적절하게 치환된 아민(A)를 표준 아미드 결합 형성 조건하에 카복실산(B)와 반응시켜 아릴아미드(C)를 수득한다. 본 발명을 예시하기 위해, 다음 실시예가 포함된다. 이들 실시예는 본 발명을 제한하지 않는다. 이들 실시예는 단지 실시되는 본 발명을 감소시키는 방법을 제시하기 위함이다. 당해 분야의 숙련가라면 이들이 쉽게 인지할 수 있는 본 발명의 다른 실시 방법을 찾을 수 있을 것이다. 그러나, 이들 방법도 본 발명의 범주내에 포함된다.
일반적 공정. 4.5분에 걸쳐 10 내지 95% B에 이어서 95% B에서 0.5분 동안의 용매 구배로 2.5mL/분에서 용출시키는 YMC ODS-A 4.6 x 50 mm 컬럼을 사용한 AGILENT 1100 시리즈 HPLC에 커플링된 MICROMASS ZMD 질량 분광계를 사용하여 LC/MS 분석을 수행하였다 용매 A = 수중 0.06% TFA; 용매 B = 아세토니트릴중 0.05% TFA. 1H-NMR 스펙트럼을 명시한 바와 같은 CDCl3 또는 CD30D 중에서 500 MHz VARIAN 분광계로 수득하였고, 화학적 이동을 참조로서 용매 피크를 사용하여 δ로서 기재하고 커플링 상수를 헤르츠(Hz) 단위로 기재한다.

참조 실시예 1
Figure 112004041245970-pct00007
N-[2,3-비스(4-클로로페닐)-1-메틸프로필]-아민 하이드로클로라이드
N-[2,3-비스(4-클로로페닐)-1-메틸프로필]-아민 하이드로클로라이드 염의 2개의 부분입체이성체(알파 및 베타)의 제조는 기재되어 있다[참조: Schultz, E.M, et al. J. Med Chem. 1967, 10, 717]. 부분입체이성체 α: LC-MS: C16H17Cl2 N에 대한 계산치 293, 관측치 m/e 294(M + H)+(체류시간 : 2.5분). 부분입체이성체 β: LC-MS: C16H17Cl2N에 대한 계산치 293, 관측치 m/e 294(M + H)+(체류시간 : 2.2분)
참조 실시예 2
Figure 112004041245970-pct00008
2-아미노-4-(4-클로로페닐)-3-페닐부탄 하이드로클로라이드 염
표제 화합물은 참조 실시예 1에서 기술한 방법으로 제조하였다.
부분입체이성체 α: LC-MS: C16H18ClN에 대한 계산치 259, 관측치 m/e 260(M + H)+(2.3분). 부분입체이성체 β: C16H18ClN에 대한 계산치 259, 관측치 m/e 260(M + H)+(2.2분)
참조 실시예 3
Figure 112004041245970-pct00009
N-[3-(4-클로로페닐)-2-페닐-1-메틸프로필]-아민 하이드로클로라이드(부분입체이성체 α)
단계 A 3-(4-클로로페닐)-2-페닐프로판산, 메틸 에스테르.
250mL 무수 THF 중의 메틸 페닐아세테이트(12g, 80mmol) 및 4-클로로벤질 브로마이드(16g, 80mmol)의 용액에 -78℃에서 나트륨 헥사메틸디실라지드(THF 중의 1M, 80mL, 80mmol)(톨루엔중의 칼륨 헥사메틸디실라지드를 사용하여 유사한 결과를 수득할 수 있다)을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 밤새 가온시켰다. 휘발성 물질을 회전 증발기에서 제거하고, 수득된 혼합물을 포화 염화암모늄(200mL)과 EtOAc(200mL) 사이에 분배시켰다. 유기 층을 분리시키고, 수성 층을 EtOAc(2 x 200mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 여과하고 농축 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR(500 MHz, CD3OD): δ7.36-7.10(m, 9H), 3.81(dd, 1H), 3.52(s, 3H), 3.36(dd, 1H), 3.02(dd, 1H).
단계 B 3-(4-클로로페닐)-2-페닐프로판산.
아세토니트릴(100mL) 중의 메틸 3-(4-클로로페닐)-2-페닐프로피오네이트(단계 A, 20g, 74mmol)과 물(100mL)의 혼합물에 수산화리튬 1수화물(8.8g, 0.21mol)을 첨가하였다. 실온에서 3일 동안 교반한 후, 휘발성 물질을 회전 증발기에서 농축시켜 제거하고 잔사를 물(300mL)과 헥산/에테르(1:1, 200mL) 사이에 분배시켰다. 물 층을 분리시키고, pH 2 내지 3으로 산성화시키고 EtOAc(2 x 200mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR(500 MHz, CD3OD): δ7.34-7.10(m, 9H), 3.82(dd, 1H), 3.36(dd, 1H), 2.98(dd, 1H).
단계 C N-메톡시-N-메틸-3-(4-클로로페닐)-2-페닐프로판아미드.
CH2Cl2(125mL) 중의 3-(4-클로로페닐)-2-페닐프로피온산(단계 B, 14g, 55mmol)의 용액에 0℃에서 디메틸 포름아미드(50㎕) 및 옥살릴 클로라이드(14g, 0.11mol)을 적가하였다. 반응물을 실온으로 밤새 가온시키고 농축 건조시켜, 추가의 정제없이 사용되는 조 아실 클로라이드를 수득하였다. 이어서, CH2Cl2(250mL) 중의 아실 클로라이드의 용액에 0℃에서 N-메톡시-N-메틸아민 하이드로클로라이드(11g, 0.11mol) 및 트리에틸 아민(활성화된 분자체상에서 건조시킴, 30mL, 0.22mol)을 첨가하였다. 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 에테르(500mL)로 희석시키고 물, 묽은 수성 황산수소나트륨 및 염수로 연속적으로 세척하고, 무수 MgSO4상에서 건조시키고 여과시키고 농축 건조시켜, 추가의 정제없이 사용되는 조 생성물을 수득하였다. 1H NMR(500 MHz, CD3OD): δ7.4-7.1(m, 9H), 4.38(br, 1H), 3.48(s, 3H), 3.35(dd, 1H), 3.10(s, 3H), 2.92(dd, 1H); LC-MS: m/e 304(3.6분).
단계 D 4-(4-클로로페닐)-3-페닐-2-부타논.
무수 THF(200mL) 중의 N-메톡시-N-메틸-3-(4-클로로페닐)-2-페닐프로판아미드(단계 C, 16g, 53mmol, 톨루엔과 공비혼합시켜 건조시킴)의 용액에 0℃에서 메틸마그네슘 브로마이드(에테르중의 3M, 35mL, 0.11mol)를 첨가하였다. 0℃에서 2시간 동안 교반한 후, 반응물을 MeOH(5mL) 및 2M 염산(50mL)으로 급냉시켰다. 휘발성 물질을 회전 증발기에서 농축시켜 제거하고 잔사를 포화 염화암모늄(200mL) 및 에테르(200mL) 사이에 분배시켰다. 유기 층을 분리시키고, 수성 층을 에테르(2 x 200mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 MgSO4상에서 건조시키고 여과하고 농축 건조시켜, 추가의 정제없이 사용되는 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR(500 MHz, CD3OD): δ7.45-7.02(m, 9H), 4.08(dd, 1H), 3.34(dd, 1H), 2.90(dd, 1H), 2.03(s, 3H).
단계 E 4-(4-클로로페닐)-3-페닐-2-부탄올.
MeOH(100mL) 중의 4-(4-클로로페닐)-3-페닐-2-부타논(단계 D, 13g, 50mmol)의 용액에 0℃에서 수소화붕소나트륨(3.8g, 100mmol)을 첨가하였다. 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 반응물을 2M 염산(50mL)을 첨가하여 급냉시켰다. 휘발성 물질을 회전 증발기에서 농축시켜 제거하고 잔사를 물(100mL)과 EtOAc(200mL) 사이에 분배시켰다. 유기 층을 분리시키고, 수성 층을 EtOAc(2 x 200mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔에서 헥산 중의 10% EtOAc로 용출시키면서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 신속하게 용출되는 순수한 이성체, 및 보다 신속하게 용출되는 이성체와 보다 서서히 용출되는 이성체 둘다를 함유하는 혼합물을 수득하였다. 보다 신속하게 용출되는 이성체: 1H NMR(500 MHz, CD3OD): δ7.25-7.00(m, 9H), 4.00(m, 1H), 3.15(m, 1H), 2.97(m, 1H), 2.85(m, 1H), 1.10(d, 3H).
단계 F 4-(4-클로로페닐)-2-메탄설포닐옥시-3-페닐부탄.
EtOAc(100mL) 중의 4-(4-클로로페닐)-3-페닐-2-부탄올(단계 E, 보다 신속하게 용출되는 이성체, 9.0g, 34mmol)의 용액에 0℃에서 트리에틸 아민(활성화된 분자체상에서 건조시킴, 5.8mL. 42mmol) 및 메탄설포닐 클로라이드(3.0mL, 38mmol)을 첨가하였다. 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 반응물을 포화 수성 중탄산나트륨(100mL)을 첨가하여 급냉시켰다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 유기 층을 분리시키고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 여과하고 농축 건조시켜, 추가의 정제없이 사용되는 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR(500 MHz, CD30D) : δ 7.3-7.0(m, 9H), 5.05(m, 1H), 3.2-3.0(m, 3H), 2.80(s, 3H), 1.40(d, 3H).
단계 G 2-아지도-4-(4-클로로페닐)-3-페닐부탄.
DMF(50mL) 중의 4-(4-클로로페닐)-2-메탄설포닐옥시-3-페닐부탄(단계 F, 12g, 34mmol)의 용액에 나트륨 아지드(11g, 0.17mol)을 첨가하였다. 120℃에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물(200mL)에 붓고, 생성물을 에테르(2 x 100mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물로 세척하고 MgSO4상에서 건조시키고 여과하고, 농축 건조시키고, 잔사를 실리카 겔 컬럼에서 헥산으로 용출시켜 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 H 2-(N-3급-부톡시카보닐)아미노-4-(4-클로로페닐)-3-페닐부탄
EtOAc(150mL)중의 2-아지도-4-(4-클로로페닐)-3-페닐부탄(단계 G, 7.0g, 24mmol)의 용액에 디(3급-부틸)디카보네이트(8.0g, 37mmol) 및 이산화백금(0.50g, 2.2mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 탈기시키고 풍선을 이용하여 수소로 충전시켰다. 1일 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 CELITE 규조토를 통해 여과하고, 여액을 농축시켜, 미반응된 일부 디(3급-부틸)디카보네이트로 오염된 조 생성물을 수득하 였다. 1H NMR(500 MHz, CD3OD): δ7.25-6.88(m, 9H), 3.89(m, 1H), 3.20(m, 1H), 2.86-2.77(m, 2H), 1.54(s, 9H), 0.92(d, 3H).
단계 I N-[3-(4-클로로페닐)-2-페닐-1-메틸프로필]-아민 하이드로클로라이드(부분입체이성체 α).
2-(N-3급-부톡시카보닐)아미노-4-(4-클로로페닐)-3-페닐부탄(단계 H, 7.0g, 24mmol)을 실온에서 30분 동안 EtOAc(100mL)중의 포화 염화수소 용액(디옥산중의 4M 염화수소를 사용하여 유사한 결과를 수득할 수 있다)으로 처리하였다. 혼합물을 농축 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR(500 MHz, CD3OD): δ7.35-6.98(m, 9H), 3.62(m, 1H), 3.20(dd, 1H), 3.05(m, 1H), 2.98(dd, 1H), 1.19(d, 3H). LC-MS: m/e 260(M + H)+(2.3분).
참조 실시예 4
Figure 112004041245970-pct00010
N-[3-(4-클로로페닐)-2(S)-페닐-1(S)-메틸프로필]-아민 하이드로클로라이드
단계 A 4-(4-클로로페닐)-3(S)-페닐-2(R)-부탄올.
마그네슘 샘플(20g, 0.82mol)을 12시간 동안 질소하에 교반하여 활성화시키고, 무수 에테르(100mL)를 첨가하여 고체 물질을 피복시켰다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고 400mL 무수 에테르 중의 4-클로로벤질 클로라이드(40g, 0.25mmol)를 적가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 상기 용액 샘플(32mL)을 0℃에서 주사기를 통해 100mL 에테르중의 (1R,2R)-1-페닐프로필렌 옥사이드(1.0g, 7.5mmol)에 첨가하였다. 0℃에서 2시간 동안 교반한 후, 반응물을 포화 수성 염화암모늄(100mL)을 첨가하여 급냉시켰다. 유기 층을 분리시키고, 수성 층을 에테르(2 x 100mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시키고, 잔사를 실리카 겔에서 헥산 내지 헥산 중의 15% EtOAc로 용출시키면서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR(500 MHz, CD3OD): δ7.28-7.02(m, 9H), 4.01(m, 1H), 3.14(dd, 1H), 2.97(dd, 1H), 2.85(m, 1H), 1.12(d, 3H).
단계 B N-[3-(4-클로로페닐)-2(S)-페닐-1(S)-메틸프로필]-아민, 하이드로클로라이드
단계 A의 생성물(4-(4-클로로페닐)-3(S)-페닐-2(R)-부탄올, 1.8g, 7.0mmol)을, EtOAc중의 염화수소 대신에 디옥산(4M) 중의 염화수소가 사용된다는 것을 제외하고는 참조 실시예 3에서 기술한 단계, 단계 F 내지 I를 수행하여 표제 화합물로 전환시켰다. 1H NMR(500 MHz, CD3OD): δ7.35-6.98(m, 9H), 3.62(m, 1H), 3.20(dd, 1H), 3.05(m, 1H), 2.98(dd, 1H), 1.19(d, 3H). LC-MS: m/e 260(M + H)+(2.3분).
참조 실시예 5
Figure 112004041245970-pct00011
N-[3-(4-클로로페닐)-2-(3-피리딜)-1-메틸프로필]-아민, 하이드로클로라이드(부분입체이성체 α/β10: 1의 혼합물)
단계 A 4-(4-클로로페닐)-3-피리딜-2-부타논.
100mL CH2Cl2 중의 3-피리딜아세톤 하이드로클로라이드[참조: Wibaud, van der V. Recl. Trav. Chim. Pays-Bas. 1952, 71, 798)(10g, 58mmol) 및 4-클로로벤질 클로라이드(9.1g, 58mmol)의 용액에 -78℃에서 수산화세슘 1수화물(39g, 0.23mol) 및 테트라부틸 암모늄 요오다이드(1g)을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 밤새 가온시키고, 생성된 혼합물을 염수(100mL) 및 EtOAc(100mL) 사이에 분배시켰다. 유기 층을 분리시키고, 수성 층을 EtOAc(2 x 100mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고 농축 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR(500 MHz, CD30D): δ 8.42(d, 1H), 8.34(d, 1H), 7.72(d, 1H), 7.40(dd, 1H), 7.18(d, 2H), 7.06(d, 1H), 4.23(dd, 1H), 3.38(dd, 1H), 2.95(dd, 1H), 2.10(s, 3H). LC-MS: m/e 260(M + H)+(1.9분).
단계 B N-[3-(4-클로로페닐)-2-(3-피리딜)-1-메틸프로필]-아민, 하이드로클로라이드(부분입체이성체 α/β 10:1의 혼합물).
단계 A의 생성물(4-(4-클로로페닐)-3-피리딜-2-부타논)(14g, 57mmol)을 참조 실시예 3의 단계 E 내지 I에서 기술한 방법을 수행하여 표제 화합물로 전환시켰다. LC-MS: m/e 261(M + H)+(1.2분).
참조 실시예 6
Figure 112004041245970-pct00012
2-(2-플루오로페닐옥시)-2-메틸프로피온산
단계 A 2-(2-플루오로페닐옥시)-2-메틸프로피온산
아세톤(100mL) 중의 2-플루오로페놀(2.0g, 18mmol) 및 1,1,1-트리클로로-2-메틸-2-프로판올(7.9g, 45mmol)의 용액에 수산화나트륨(7.1g, 0.18mol)을 첨가하고, 빙수 욕조를 주기적으로 적용시켜 온화한 환류를 유지시켰다. 환류가 소멸된 후, 반응물을 추가로 1시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 회전 증발기에서 제거하고, 잔사를 에테르(100mL), 헥산(100mL) 및 물(200mL) 사이에 분배시켰다. 수성 층을 분리시키고 진한 염산(pH = 2)으로 산성화시키고 에테르(3 x 100mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 무수 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켜, 추가의 정제없이 사용되는 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR(500 MHz, CD3OD): δ7.15-7.05(m, 4H), 1.56(s, 6H). LC-MS: m/e 199(M + 1)+(2.3분).
참조 실시예 7 및 8의 산은 2-플루오로페놀을 적절하게 치환된 페놀로 대체시켜 참조 실시예 6에 대해 기술한 방법을 수행하여 제조하였다.
참조 실시예 7
Figure 112004041245970-pct00013
2-(3-클로로페닐옥시)-2-메틸프로피온산
1H NMR(500 MHz, CD3OD): δ 7.23(t, 1H), 7.00(dd, 1H), 6.93(t, 1H), 6.84(dd, 1H), 1.59(s, 6H).
LC-MS: m/e 215(M + 1)+(2.7분).
참조 실시예 8
Figure 112004041245970-pct00014
2-(3,5-디클로로페닐옥시)-2-메틸프로피온산
1H NMR(500 MHz, CD30D): δ 7.05(t, 1H), 6.84(d, 2H), 1.60(s, 6H).
참조 실시예 9
Figure 112004041245970-pct00015
2-(2-피리딜옥시)-2-메틸부탄산
단계 A 벤질 2-(2-피리딜옥시)프로피오네이트
100mL CH2Cl2 중의 2-하이드록시피리딘(2.9g, 30mmol), 벤질 락테이트(5.0g, 21mmol) 및 트리페닐포스핀(12g, 47mmol)의 혼합물에 0℃에서 디에틸아조디카복실레이트(7.8mL, 45mmol)을 첨가하였다. 반응물을 4시간 동안 실온으로 가온시켰다. 수득된 혼합물을 헥산(100mL)으로 희석시키고 실리카 겔 20g으로 농축시켰다. 물질을 실리카 겔 컬럼에 부하하고, 이를 헥산 중의 10% EtOAc로 용출시켜 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR(500 MHz, CD3OD): δ8.00(dd, 1H), 7.68(ddd, 1H), 7.36-7.28(m, 5 H), 6.94(dd, 1H), 6.84(dd, 1H), 5.30(q, 1H), 5.18(s, 2H), 1.59(d, 3H). LC-MS: m/e 258(M + H)+(3.3분).
단계 B 벤질 2-(2-피리딜옥시)-2-메틸부타노에이트
무수 THF 10mL중의 벤질 2-(2-피리딜옥시)프로피오네이트(1.6g, 6.2mmol) 및 에틸 요오다이드(1.5mL, 25mmol)의 용액에 -78℃에서 나트륨 헥사메틸디실라지드(THF 중의 1M, 9.3mL, 9.3mmol)(톨루엔 중의 칼륨 헥사메틸디실라지드를 사용하여 유사한 결과를 수득할 수 있다)를 첨가하였다. 반응물을 2시간에 걸쳐 실온으로 가온시키고 포화 염화암모늄(100mL) 및 EtOAc(100mL) 사이에 분배시켰다. 유기 층을 분리시키고, 수성 층을 EtOAc(2 x 50mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시키고, 잔사를 실리카 겔에서 헥산 중의 10% EtOAc로 용출시키면서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR(500 MHz, CD30D): δ 7.87(dd, 1H), 7.63(ddd, 1H), 7.27(m, 3H), 7.18.(m, 2H), 6.85(dd, 1H), 6.74(dd, 1H), 5.08(ABq, 2H), 2.13(m, 1H), 1.94(m, 1H), 1.65(s, 3H), 0.95(t, 3H). LC-MS: m/e 286(M + H)+(3.8분).
단계 C 2-(2-피리딜옥시)-2-메틸부탄산
MeOH 50mL 중의 벤질 2-(2-피리딜옥시)-2-메틸부타노에이트(1.6g, 5.5mmol)과 10% 탄소상 팔라듐(50mg)의 혼합물을 탈기시키고 풍선을 이용하여 수소로 충전 시켰다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 CELITE 규조토를 통해 여과하고 MeOH(20mL)로 세척하고, 여액을 농축 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR(500 MHz, CD3OD): δ 8.03(dd, 1H), 7.64(ddd, 1H), 6.89(dd, 1H), 6.76(dd, 1H), 2.14(m, 1H), 1.94(m, 1H), 1.64(s, 3H), 0.99(t, 3H). LC-MS: m/e 196(M + H)+(1.8분).
참조 실시예 10
Figure 112004041245970-pct00016
2-(2-피리딜옥시)-2-메틸프로피온산
표제 화합물을, 단계 B에서 에틸 요오다이드 및 나트륨 헥사메틸디실라지드를 각각 메틸 요오다이드 및 칼륨 헥사메틸디실라지드로 대체시켜 참조 실시예 9에 대해 기술한 방법을 수행하여 제조하였다.
1H NMR(500 MHz, CD3OD): δ 8.04(dd, 1H), 7.64(ddd, 1H), 6.89(dd, 1H), 6.76(dd, 1H), 1.66(s, 6H). LC-MS: m/e 182(M + H)+(1.5분).
참조 실시예 11
Figure 112004041245970-pct00017
N-[3-(4-클로로페닐)-2-(3,5-디플루오로페닐)-1-메틸프로필]아민 하이드로클로라이드(부분입체이성체 α)
표제 화합물을, 단계 A에서 메틸 페닐아세테이트를 메틸 3,5-디플루오로페닐아세테이트(3,5-디플루오로페닐아세트산 및 트리메틸실릴디아조메탄으로부터 제조함)로 대체시키고 단계 E에서 MeOH 중의 수소화붕소나트륨을 THF 중의 리튬 트리(2급-부틸보로하이드라이드)로 대체시켜 참조 실시예 3에 대해 기술한 방법을 수행하여 제조하였다. LC-MS: m/e 296(M + H)+(2.39분).
참조 실시예 12
Figure 112004041245970-pct00018
N-[3-(4-클로로페닐)-2-(3-시아노페닐)-1-메틸프로필]아민 하이드로클로라이드(부분입체이성체 α)
단계 A 2-(N-3급-부톡시카보닐)아미노-4-(4-클로로페닐)-3-(3-시아노페닐)부탄
5mL DMF중의 2-(N-3급-부톡시카보닐)아미노-3-브로모페닐-4-(4-클로로페닐)부탄(참조 실시예 3의 단계 H에 따라 제조함, 1.0g, 2.3mmol)의 용액에 시안화아연(0.16g, 1.4mmol), 트리스(디벤질리덴-아세톤)디팔라듐 클로로포름 착물(3.0mg, 2.8μmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센(5.0mg, 9.0μmol) 및 물(0.1mL)을 첨가하였다. 질소하에 120℃에서 6시간 동안 가열한 후, 시안화아연(0.16g, 1.4mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 클로로포름 착물(5.0mg, 4.8μmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센(5.0mg, 9.0μmol) 및 물(0.05mL)의 또 다른 뱃치를 첨가하고, 다시 18시간 동안 가열을 지속하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 생성된 혼합물을 물(50mL)과 에테르(50mL) 사이에 분배시켰다. 유기 층을 분리시키고, 수성 층을 에테르(2 x 50mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 무수 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 잔사를 실리카 겔에서 헥산 중의 20% EtOAc로 용출시키면서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ7.6-7.3(m, 4H), 7.10(d, 2H), 6.92(d, 2H), 3.88(m, 1H), 3.20(m, 1H), 2.97(m, 1H), 1.82(m, 1H), 1.45(s, 9H), 0.94(d, 3H). LC-MS: m/e 385(M + H)+(3.9분).
단계 B N-[3-(4-클로로페닐)-2-(3-시아노페닐)-1-메틸프로필]아민 하이드로 클로라이드(부분입체이성체 α)
표제 화합물을 참조 실시예 3의 단계 I에 대해 기술한 방법을 수행하여 제조하였다. LC-MS: m/e 285(M + H)+(2.2분).
참조 실시예 13
Figure 112004041245970-pct00019
2-메틸-2-(5-클로로-2-피리딜옥시)프로피온산
단계 A 에틸 2-메틸-2-(5-클로로-2-피리딜옥시)프로피오네이트
50mL 아세토니트릴 중의 5-클로로-2-하이드록시피리딘(5.0g, 39mmol), 에틸 2-브로모이소부티레이트(5.7mL, 39mmol)과 탄산세슘(25g, 77mmol)의 혼합물을 50℃에서 밤새 가열하였다. 휘발성 물질을 회전 증발기에서 농축시켜 제거하고, 잔사를 물(100mL)과 EtOAc(100mL) 사이에 분배시켰다. 유기 층을 분리시키고, 수성 층을 EtOAc(2 x 100mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시키고, 잔사를 실리카 겔에서 헥산 중의 5% EtOAc로 용출시키면서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR(500 MHz, CD3OD): δ7.99(d, 1H), 7.67(dd, 1H), 6.68(d, 1H), 4.13(q, 2H), 1.64(s, 6H), 1.14(t, 3H). LC-MS: m/e 244(M + H)+(3.41분).
단계 B 2-메틸-2-(5-클로로-2-피리딜옥시)프로피온산
아세토니트릴 15mL와 물 15mL중의 에틸 2-메틸-2-(5-클로로-2-피리딜옥시) 프로피오네이트와 수산화나트륨(0.85g, 21mmol)의 혼합물을 50℃에서 밤새 가열하였다. 휘발성 물질을 회전 증발기에서 농축시켜 제거하고, 잔사를 2M 염산(100mL)과 에테르(100mL) 사이에 분배시켰다. 유기 층을 분리시키고, 물(2 x 50mL)로 세척하고, 무수 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR(500 MHz, CD30D): δ 8.02(d, 1H), 7.65(dd, 1H), 6.77(d, 1H), 1.62(s, 6H). LC-MS: m/e 216(M + H)+(2.33분).
참조 실시예 14
Figure 112004041245970-pct00020
2-메틸-2-(5-트리플루오로메틸-2-피리딜옥시)프로피온산
표제 화합물을 단계 A에서 5-클로로-2-하이드록스피리딘을 5-트리플루오로메틸-2-하이드록스피리딘으로 대체시켜 참조 실시예 13에 대해 기술한 방법을 수행하여 제조하였다. 1H NMR(500 MHz, CD30D): δ 8.38(br s, 1H), 7.93(dd, 1H), 7.13(d, 1H), 1.70(s, 6H). LC-MS: m/e 250(M + H)+(2.6분).
참조 실시예 15
Figure 112004041245970-pct00021
2-메틸-2-(6-메틸-2-피리딜옥시)프로피온산
표제 화합물을 단계 A에서 5-클로로-2-하이드록스피리딘을 6-메틸-2-하이드록스피리딘으로 대체시켜 참조 실시예 13에 대해 기술한 방법을 수행하여 제조하였다. 1H NMR(500 MHz, CD3OD): δ7.51(t, 1H), 6.74(d, 1H), 6.53(d, 1H), 2.34(s, 3H), 1.64(s, 6H). LC-MS: m/e 196(M + H)+(1.3분).
참조 실시예 16
Figure 112004041245970-pct00022
2-아미노-3-(1-(1,2,3-트리아졸릴))-4-(4-클로로페닐)부탄:
단계 A 벤질 2-(1-(1,2,3-트리아졸릴))아세테이트:
CH2Cl2 40mL 중의 1,2,3-트리아졸(2.07g, 30mmol), 페닐 브로모아세테이트(6.9g, 30mmol)과 디이소프로필에틸아민(5.1mL, 30mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 추가의 침전물이 형성되지 않을 때까지 에테르로 희석시켰다. 고체를 여과하고 에테르로 세척하였다. 여액을 농축시키고 잔사를 실리카 겔에서 CH2Cl2중의 10% 헥산을 사용하여 정제하여 표제 화합물의 이성체, 벤질 2-(2-(1,2,3-트리아졸릴) 아세테이트를 무정형 고체로서 수득하였다. 등량의 에테르와 CH2Cl2를 함유하는 용매 혼합물로 추가로 용출시켜 표제 화합물을 무정형 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDC13): δ 2.251(s, 2H), 7.267-7.390(m, 5H), 7.723(s, 1H), 7.785(s, LH).
단계 B 2-(1-(1,2,3-트리아졸릴))아세트산:
수산화팔라듐(탄소상 20%, 800mg)을 MeOH 150mL중의 벤질 2-(1-(1,2,3-트리아졸릴))아세테이트(단계 A, 8.68g, 39.9mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온 및 45psi에서 수소 대기하에 파르(Parr) 진탕기에서 밤새 수소화시켰다. 촉매를 CELITE 규조토 베드를 통해 여과하고 MeOH로 세척하였다. 여액을 농축시켜 고체를 수득하고, 이를 진공하에 50℃에서 36시간 동안 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ5.3(s, 2H), 7,75(s, 1H), 8.016(s, 1H).
단계 C N-메톡시-N-메틸-2-(1-(1,2,3-트리아졸릴))아세트아미드:
옥살릴 클로라이드(0.95mL, 11mmol)를 DMF 0.05mL를 함유하는 CH2Cl2 10mL 중의 2-(1-1,2,3-트리아졸릴))아세트산(단계 B, 1.27g, 10mmol)의 현탁액에 적가하였다. 활발한 발포작용이 관찰되었다. 상기 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고 -78℃로 냉각시켰다. CH2Cl2 10mL 중의 N,O-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(1.2g, 13mmol) 및 디이소프로필에틸 아민(6.0mL, 35mmol)의 용액을 3분에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 가온시키고 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 추가의 침전물이 보이지 않을 때까지 에테르로 희석시켰다. 고체를 여과하고 에테르로 세척하였다. 여액을 농축시키고, 잔사를 실리카 겔에서 용매로서 EtOAc를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 무정형 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 3.252(s, 3H), 3.812(s, 3H), 5.379(s, 2H), 7.753 & 7.761(s's, 2H).
단계 D N-메톡시-N-메틸-3-(4-클로로페닐)-2-(1-(1,2,3-트리아졸릴))프로피온아미드
리튬 헥사메틸디실라지드(THF 중의 1M, 8.4mL, 8.4mmol)를 -78℃에서 THF 15mL 중의 N-메톡시-N-메틸-2-(1-(1,2,3-트리아졸릴))아세트아미드(단계 C, 1.19g, 7mmol)의 용액에 적가하였다. 30분 동안 추가로 교반한 후, 5mL THF 중의 4-클로로벤질 브로마이드(1.65g, 8mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고 5.5시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실리카 겔에서 헥산 중의 40% EtOAc를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDC13): δ 3.186(s, 3H), 3.234-3.267(m, 1H), 3.453-3.506(m, 1H), 3.582(s, 3H), 6.145- 6.188(m, 1H), 7.048-7.279(m, 4H), 7.726(s, 1H), 7.954(s, 1H).
단계 E 2-아지도-3-(1-(1,2,3-트리아졸릴))-4-(4-클로로페닐)부탄:
단계 D의 생성물 N-메톡시-N-메틸-3-(4-클로로페닐)-2-(1-(1,2,3-트리아졸릴)프로피온아미드를 참조 실시예 3의 단계 D 내지 G에 기재된 방법을 수행하여 표제 화합물로 전환시켰다. 1H NMR(400 MHz, CDC13): δ 1.219-1.246(d's 3H), 3.253-4.754(m, 4H), 6.866-7.299(d's, 4H), 7.313, 7.618, 7.63, & 7.706(s's, 2H).
단계 F 2-아미노-3-(1-(1,2,3-트리아졸릴))-4-(4-클로로페닐)부탄:
산화백금(14mg)을 4mL MeOH 중의 2-아지도-3-(1-(1,2,3-트리아졸릴))-4-(4-클로로페닐)부탄(단계 E, 138mg, 0.5mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 3시간 동안 수소로 충전된 풍선을 이용하여 수소 대기하에 수소화시켰다. 촉매를 CELITE 규조토 베드를 통해 여과하고 MeOH로 세척하였다. 여액을 농축시켜 표제 화합물을 오일로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 1.085-1.174(d's 3H), 3.220-3.361(m, 2H), 3.517-3.563(m, 1H), 4.379-4.431(m, 1H), 6.679-7.179(d's, 4H), 7.297, 7.40, 7.592 & 7.607(s's, 2H).
참조 실시예 17
Figure 112004041245970-pct00023
N-[3-(4-클로로페닐)-2-(3-메틸페닐)-1-메틸프로필]아민 하이드로클로라이드(부분입체이성체 α)
단계 A 2-(N-3급-부톡시카보닐)아미노-4-(4-클로로페닐)-3-(3-메틸페닐)부탄
20mL 무수 DMF 중의 2-(N-3급-부톡시카보닐)아미노-3-(3-브로모페닐)-4-(4-클로로페닐)부탄(참조 실시예 3, 단계 H, 0.50g, 1.1mmol), 테트라메틸주석(0.41g, 2.3mmol), 트리페닐포스핀(0.12g, 0.46mmol), 염화리튬(0.38g, 9.1mmol)과 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.12g, 0.17mmol)의 혼합물을 질소하에 18시간 동안 100℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물(100mL)과 에테르(100mL) 사이에 분배시켰다. 유기 층을 분리시키고, 수성 층을 에테르(100mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 무수 MgSO4상에서 건조시키고 여과하고 농축 건조시키고 잔사를 실리카 겔에서 헥산 중의 10% EtOAc로 용출시키면서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 7.2-6.8(m, 8H), 3.84(m, 1H), 3.16(m, 1H), 2.80-2.68(m, 2H), 2.24(s, 3H), 1.45(s, 9H), 0.86(d, 3H). LC-MS: m/e 396(M + Na)+(4.4분).
단계 B N-[3-(4-클로로페닐)-2-(3-메틸페닐)-1-메틸프로필]아민 하이드로클로라이드(부분입체이성체 α)
표제 화합물을 참조 실시예 3의 단계 I에 대해 기술한 방법을 수행하여 제조하였다. LC-MS: m/e 274(M + H)+(2.5분).
참조 실시예 18
Figure 112004041245970-pct00024
N-[3-(5-클로로-2-피리딜)-2(S)-페닐-1(S)-메틸프로필]아민 하이드로클로라이드(부분입체이성체 α)
단계 A 5-클로로-2-메틸피리딘
200mL 무수 DMF 중의 2,5-디클로로피리딘(15g, 0.10mol), 테트라메틸주석(15mL, 0.11mol)과 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(2.0g, 2.8mmol)의 혼합물을 질소하에 72시간 동안 110℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 불화칼륨 포화 용액(200mL)에 부었다. 생성된 혼합물을 물(500mL)과 에테르(500mL) 사이에 분배시켰다. 유기 층을 분리시키고, 수성 층을 에테르(200mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 무수 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시키고, 잔사를 실리카 겔에서 헥산 중의 2% 내지 10% 에테르로 용출시키면서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR(500 MHz, CD3OD): δ 8.41(d, 1H), 7.75(dd, 1H), 7.30(d, 1H), 2.53(s, 3H).
단계 B 4-(5-클로로-2-피리딜)-3(S)-페닐-2(R)-부탄올.
15mL 무수 에테르 중의 5-클로로-2-메틸피리딘(단계 A, 1.1g, 8.7mmol)의 용액에 0℃에서 페닐 리튬(사이클로헥산/에테르 중의 1.8M, 7.2mL, 13mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 다시 0℃로 냉각시키고 (1R,2R)-1-페닐프로필렌 옥사이드(2.3g, 17mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온으로 밤새 가온시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc(100mL)와 물(100mL) 사이에 분배시켰다. 유기 층을 분리시키고, 수성 층을 EtOAc(2 x 100mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 MgSO4상에서 건조시키고 여과하고 농축 건조시키고, 잔사를 실리카 겔에서 헥산 중의 10% 내지 40% EtOAc로 용출시키면서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR(500 MHz, CD3OD): δ 8.28(d, 1H), 7.59(dd, 1H), 7.25-7.12(m, 5H), 7.05(d, 1H), 4.03(m, 1H), 3.29(dd, 1H), 3.19(dd, 1H), 3.12(m, 1H), 1.12(d, 3H).
단계 C 2(S)-아지도-4-(5-클로로-2-피리딜)-3(S)-페닐부탄
5mL 무수 THF 중의 4-(5-클로로-2-피리딜)-3-페닐-2-부탄올(단계 B, 0.24g, 0.92mmol), 트리페닐포스핀(1.5g, 1.4mmol)과 디페닐포스포릴 아지드(0.30mL, 1.4mmol)의 혼합물에 디에틸아조디카복실레이트(0.24mL, 1.4mmol)를 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 생성된 혼합물을 실리카 겔(10g)로 농축시키고, 잔사를 실리카 겔 컬럼에 부하하였다. 헥산 중의 5% 내지 15% EtOAc로 용출시켜 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR(500 MHz, CD30D): δ 8.35(d, 1H), 7.52(dd, 1H), 7.25-7.05(m, 5H), 6.95(d, 1H), 3.81(m, 1H), 3.48(m, 1H), 3.15-3.05(m, 2H), 1.14(d, 3H).
단계 D N-[3-(5-클로로-2-피리딜)-2(S)-페닐-1(S)-메틸프로필]아민, 하이드로클로라이드
단계 C의 생성물(0.20g, 0.70mmol)을 EtOAc 중의 염화수소 대신에 디옥산(4M) 중의 염화 수소를 사용한다는 것을 제외하고는 참조 실시예 3의 단계 H 및 I에 기재된 방법을 수행하여 표제 화합물로 전환시켰다.
1H NMR(500 MHz, CD30D): δ 8.75(d, 1H), 8.19(dd, 1H), 7.55(d, 1H), 7.4-7.2(m, 5H), 3.78(m, 1H), 3.62(dd, 1H), 3.48(m, 1H), 3.43(dd, 1H), 1.22(d, 3H). LC-MS: m/e 261(M + H)+(2.2분).
참조 실시예 19
Figure 112004041245970-pct00025
N-[2-(3-브로모페닐)-3-(5-클로로-2-피리딜)-1-메틸프로필]아민 하이드로클로라이드(부분입체이성체 α)
단계 A 3-브로모페닐아세톤
100mL 무수 에테르 중의 N-메톡시-N-메틸아세트아미드(10g, 100mmol)의 용액에 0℃에서 3-브로모벤질마그네슘 브로마이드(에테르중의 0.25M, 200mL, 50mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 밤새 가온시키고 포화 염화암모늄(100mL)을 첨가하여 급냉시켰다. 유기 층을 분리시키고, 수성 층을 헥산(100mL)으로 추출하였다. 합한 추출물을 무수 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR(500 MHz, CD3OD): δ 7.45-7.40(m, 2H), 7.26(t, 1H), 7.19(d, 1H), 2.20(s, 3H).
단계 B 3-(3-브로모페닐)-4-(5-클로로-2-피리딜)-2-부타논
5-클로로-2-메틸피리딘(참조 실시예 18, 단계 A, 6.4g, 50mmol)의 현탁액 및 100mL 사염화탄소중의 N-브로모석신이미드(12.5g, 70mmol)를 가열하여 온화하게 환류(욕(bath) 온도 90℃)시키고, 2,2'-아조비스이소부티로니트릴(0.74g)을 30분에 걸쳐서 수개의 분획으로 첨가하였다. 상기 온도에서 5시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시켰다. 생성된 슬러리를 EtOAc(100mL)로 희석시키고 물(100mL), 포화 수성 중탄산나트륨/포화 수성 티오황산나트륨 및 염수로 세척하였다. 유기 용액을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 여과하고 농축 건조시키고, 잔사를 실리카 겔에서 헥산 중의 2 내지 15% 에테르/CH2Cl2(1:1)로 용출시키면서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-브로모메틸-5-클로로피리딘(6.0g, 60%)을 수득하고, 이를 후속적 반응을 위해 즉시 사용하였다. 이어서, 30mL CH2Cl2 중의 2-브로모메틸-5-클로로피리딘(6.0g, 29mmol) 및 3-브로모페닐 아세톤(단계 A, 6.0g, 28mmol) 및 테트라부틸암모늄 요오다이드(20mg)의 격렬하게 교반되는 용액에 -78℃에서 수산화세슘 1수화물(10g, 60mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온으로 밤새 천천히 가온시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc(100mL)와 물(100mL) 사이에 분배시켰다. 유기 층을 분리시키고, 수성 층을 EtOAc(2 x 100mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 여과하고 농축 건조시키고, 잔사를 실리카 겔에서 헥산 중의 5 내지 40% EtOAc로 용출시키면서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR(500 MHz, CD3OD): δ8.44(d, 1H), 7.66(dd, 1H), 7.46-7.41(m, 2H), 7.24(t, 1H), 7.22(d, 1H), 7.15(d, LH), 4.42(dd, 1H), 3.54(dd, 1H), 3.07(dd, 1H), 2.12(s, 3H). LC-MS: m/e 338(M + H)+(3.0분).
단계 C 3-(3-브로모페닐)-4-(5-클로로-2-피리딜)-2-부탄올
50mL 무수 THF 중의 3-(3-브로모페닐)-4-(5-클로로-2-피리딜)-2-부타논(단계 B, 6.7g, 20mmol)의 용액에 리튬 트리(2급-부틸)보로하이드라이드(THF 중의 1.0M , 30mL, 30mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온으로 밤새 가온시켰다. 반응물을 0℃로 냉각시키고 2M 염산(50mL)을 조심스럽게 첨가하고, 생성된 혼합물을 헥산(200mL)과 물(200mL) 사이에 분배시켰다. 수성 층을 분리시키고, 유기 층을 2M 염산(2 x 100mL)으로 추출하였다. 합한 수성 추출물을 5N 수성 수산화나트륨(pH > 12)으로 중화시키고, EtOAc(2×200mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
단계 D N-[2-(3-브로모페닐)-3-(5-클로로-2-피리딜)-1-메틸프로필]아민, 하이드로클로라이드
단계 C의 생성물(5.9g, 17mmol)을 참조 실시예 18의 단계 C 내지 D에 기재된 방법을 수행하여 표제 화합물로 전환시켰다. LC-MS: m/e 338(M + H)+(2.3분).
참조 실시예 20
Figure 112004041245970-pct00026
N-[2-(5-브로모-2-피리딜)-3-(4-클로로페닐)-1-메틸프로필]아민 하이드로클로라이드(부분입체이성체 α)
단계 A 5-브로모-3-피리딜아세톤
400mL 톨루엔 중의 3,5-디브로모피리딘(50g, 0.21mol), 이소프로페닐 아세테이트(26mL, 0.23mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(1.0g, 1.1mmol)과 2-(디페닐포스피노)-2'(N,N-디메틸아미노)비페닐(1.6g, 4.2mmol)의 혼합물을 100℃에서 질소하에 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 약 100mL로 농축시켰다. 생성된 혼합물을 실리카 겔 컬럼에 부하하고, 이를 헥산 중의 0% 내지 60% EtOAc로 용출시켜 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR(500 MHz, CD30D): δ 8.54(br s, 1H), 8.33(br s, 1H), 7.88(br s, 1H), 3.90(s, 2H), 2.25(s, 3H).
단계 B 3-(5-브로모-3-피리딜)-4-(4-클로로페닐)-2-부탄올
표제 화합물을, 2-브로모메틸-5-클로로피리딘을 4-클로로벤질 클로라이드로 대체시키고 3-브로모페닐아세톤을 5-브로모-3-피리딜아세톤으로 대체시켜(단계 A) 참조 실시예 19의 단계 B 내지 C에 기재된 방법을 수행하여 제조하였다. 1H NMR(500 MHz, CD3OD): δ 8.43(d, 1H), 8.24(d, 1H), 7.98(dd, 1H), 7.17(d, 2H), 7.07(d, 2H), 4.04(m, 1H), 3.16(dd, 1H), 3.0-2.9(m, 2H), 1.04(d, 3H).
단계 C N-[2-(5-브로모-3-피리딜)-3-(4-클로로페닐)-1-메틸프로필]아민 하이드로클로라이드(부분입체이성체 α)
표제 화합물을 참조 실시예 4의 단계 B에 기재된 방법을 수행하여 제조하였다. LC-MS: m/e 339(M + H)+(2.5분).

참조 실시예 21
Figure 112004041245970-pct00027
N-[3-(4-클로로페닐)-2-(5-시아노-3-피리딜)-1-메틸프로필]아민 하이드로클로라이드(부분입체이성체 α)
단계 A 5-시아노-3-피리딜아세톤
표제 화합물을, 단계 A에서 3,5-디브로모피리딘을 5-브로모니코티노니트릴(5-브로모-3-시아노피리딘)로 치환시켜 참조 실시예 20에 대해 기재된 방법을 수행하여 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, CD30D): δ 8.89(d, 1H), 8.60(d, 1H), 8.02(t, 1H), 3.98(s, 2H), 2.24(s, 3H).
단계 B N-[3-(4-클로로페닐)-2-(5-시아노-2-피리딜)-1-메틸프로필]아민 하이드로클로라이드(부분입체이성체 α/β 5:1)
표제 화합물을 3-피리딜아세톤을 5-시아노-3-피리딜아세톤으로 치환시켜(단계 A) 참조 실시예 5에 대해 기재한 방법을 수행하여 제조하였다. LC-MS: m/e 286(M + H)+(1.9분).

참조 실시예 22
Figure 112004041245970-pct00028
N-[3-(4-클로로페닐)-2-(5-클로로-3-피리딜)-1-메틸프로필]아민 하이드로클로라이드(부분입체이성체 α)
단계 A 5-클로로-3-피리딜아세톤
표제 화합물을, 단계 A에서 3,5-디브로모피리딘을 3,5-디클로로피리딘으로 대체시키고 2-(디페닐포스피노)-2'(N,N-디메틸아미노)비페닐을 2-(디-t-부틸포스피노)비페닐로 대체시켜 참조 실시예 20에 대해 기재한 방법을 수행하여 제조하였다. 1H NMR(500 MHz, CD3OD): δ8.42(d, 1H), 8.27(d, 1H), 7.73(dd, 1H), 3.90(s, 2H), 2.25(s, 3H).
단계 B N-[3-(4-클로로페닐)-2-(5-클로로-3-피리딜)-1-메틸프로필]아민 하이드로클로라이드(부분입체이성체 α)
표제 화합물을, 단계 B에서 5-브로모-3-피리딜아세톤을 5-클로로-3-피리딜아세톤으로 대체시켜 참조 실시예 20의 단계 B 내지 C를 수행하여 제조하였다. LC-MS: m/e 295(M + H)+(1.9분).

참조 실시예 23
Figure 112004041245970-pct00029
N-[3-(4-클로로페닐)-2-(5-메틸-3-피리딜)-1-메틸프로필]아민 하이드로클로라이드(부분입체이성체 α)
표제 화합물을 단계 A에서 2-(N-3급-부톡시카보닐)아미노-3-(3-브로모페닐)-4-(4-클로로페닐)부탄을 2-(N-3급-부톡시카보닐)아미노-3-(5-브로모-3-피리딜)-4-(4-클로로페닐)부탄(참조 실시예 20의 중간체, 단계 B)으로 대체시켜 참조 실시예 17에 대해 기재한 방법을 수행하여 제조하였다. LC-MS: m/e 275(M + H)+(1.3분).
참조 실시예 24
Figure 112004041245970-pct00030
2-메틸-2-(2-피리미딜옥시)프로피온산
표제 화합물을, 단계 A에서 5-클로로-2-하이드록스피리딘을 2-하이드록스피리미딘으로 대체시켜 참조 실시예 13에 대해 기재한 방법을 수행하여 제조하였다. 1H NMR(500 MHz, CD30D): δ 8.53(d, 2H), 7.09(t, 1H), 1.74(s, 6H).
참조 실시예 25
Figure 112004041245970-pct00031
2-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-2-피리딜옥시)프로피온산
표제 화합물을, 단계 A에서 5-클로로-2-하이드록스피리딘을 4-트리플루오로메틸-2-하이드록스피리딘으로 대체시켜 참조 실시예 13에 대해 기술한 방법을 수행하여 제조하였다. 1H NMR(500 MHz, CD3OD): δ 8.30(d, 1H), 7.18(d, 1H), 7.05(s, 1H), 1.71(s, 6H).
참조 실시예 26
Figure 112004041245970-pct00032
2-메틸-2-(6-트리플루오로메틸-4-피리미딜옥시)프로피온산
표제 화합물을 단계 A에서 5-클로로-2-하이드록스피리딘을 6-트리플루오로메 틸-4-하이드록스피리미딘으로 대체시켜 참조 실시예 13에 대해 기재한 방법을 수행하여 제조하였다. 1H NMR(500 MHz, CD30D): δ 8.81(s, 1H), 7.28(s, 1H), 1.75(s, 6H). LC-MS: m/e 251(M + H)+(2.1분).
참조 실시예 27
2-메틸-2-(5-트리플루오로메틸)-2-피리딜옥시)프로피온산
질소로 2회 플러싱한, 각각 온도계 및 환류 콘덴서가 장착된 12L들이 3구 환저 플라스크에 THF(0.91M, 각각 3.52L, 3.205mol, 1.5당량) 중의 KHMDS를 충전시켰다. 용액을 -70℃로 냉각시키고 자기적으로 교반하였다. 반응 온도를 -62℃ 이하로 유지시키면서 에틸-2-하이드록시이소부티레이트(98%)(463mL, 447g, 3.38mol)를 30분에 걸쳐 각 플라스크에 첨가하였다. 10분 후, 2-클로로-5-트리플루오르메틸피리딘(388g, 2.14mol)을 1개의 분획으로서 각 플라스크에 첨가하였다. 냉각 조를 제거하고, 반응물을 20℃로 밤새 가온시켰다(약 16시간 동안). 반응물을 TLC(실리카, 90/10 Hex/EtOAc) 및 HPLC로 모니터링하였다.
수산화나트륨(1.36L, 5N)을 각각의 반응 플라스크에 첨가하고, 반응물을 밤새 환류시켰다(약 22시간 동안). 반응물을 회전 증발기에서 함께 농축시켜 THF를 제거하였다. 농축물에 물(4L)를 첨가하고 용액을 n-헵탄(2 x 4L)으로 추출하였다. 수성 층을 교반하면서 10분에 걸쳐 2N HCl(9L, 18mol)에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 30분(온도 30℃) 동안 숙성시킨 다음, 여과하였다. 케이크를 물(3 x 2L)로 세척하고 습윤한 황갈색 고체로 공기-건조시켰다.
물질을 65℃에서 n-헵탄(4 L) 속에 용해시켰다. IPAc(1L) 및 DARCO KB(40g, 100 메쉬)를 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 교반하고, CELITE 규조토를 통해 여과하고, 케이크를 4:1 헵탄/IPAc(3 x 500mL)로 세척하였다. 여액을 약 2L로 농축시켜 백색 현탁액을 수득하였다. 슬러리를 헵탄(2 x 3L)으로 플러싱하고 약 3L로 농축시켰다. 생성된 백색 현탁액을 0℃로 냉각시키고 1시간 동안 숙성시켰다. 생성물을 여과하고, 케이크를 차가운 헵탄(1L)으로 세척하여 표제 화합물을 백색 결정성 물질로서 수득하였다. HPLC 컬럼: YMC Combiscreen Pro C18,50 x 4.6mm; 이동상: A H20 중의 0.1% TFA; B CH3CN. 구배 : 4분 동안 90/10 A/B 내지 10/90 A/B. 유속: 4mL/분. 검출: 254nm. RT 2-클로로-5-트리플루오로메틸피리딘 2.1분. RT 2-에톡시-5-트리플루오로메틸피리딘 2.9분. RT 생성물 에스테르 3.1분. RT 최종 산 2.05분.
참조 실시예 28
Figure 112004041245970-pct00033
2-아미노-3-인돌린-N-일-4(4-클로로)페닐부탄
단계 A. 에틸 3-(4-클로로페닐)-2-인돌린-N-일프로파노에이트.
질소 대기하에 오븐 건조된 플라스크내에서, DMF(20mL)중의 LiOH-H20 1.1g(26.25mmol)을 4Å 분자체의 교반되는 현탁액에 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 인돌린 2.8mL(25mmol)을 적가하였다. 실온에서 1시간 후, 에틸 브로모아세테이트 2.9mL(26.25mmol)를 적가하였다. 1.5시간 후, 고체 물질을 여과하고, 잔사를 다량의 EtOAc로 세척하였다. 유기 물질을 물로 3회 세척하고, 이 유기 물질을 MgSO4상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 증발시켰다. 이어서, 조 물질을 무수 THF 75mL 속에 용해시키고, 질소 대기하에 오븐 건조된 환저 플라스크내로 충전시키고 -78℃로 냉각시킨 다음, NaHMDS의 1M 용액 26.25mL로 처리하였다. 용액을 -78℃에서 30분 동안 교반한 후, 에놀레이트를 파라클로로벤질 브로마이드(무수 THF 25mL중의 용액) 5.4g(26.25mmol)으로 알킬화시켰다. 반응물을 밤새 실온으로 가온시켰다. 다음날, 반응물을 물로 급냉시켰다. 수성층을 EtOAc의 3개의 큰 분획으로 추출하였다. 합한 유기 물질을 MgSO4상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. LC/MS m/e=331(M+1). TLC Rf=0.22(20:1 헥산:EtOAc). 1H NMR(500 MHz, CDC13): δ 1.11(t, J=3.55 Hz, 3H), 2.96(m, 2H), 3.06(m, 1H), 3.25(m, 1H), 3.60(t, 2H), 4.07(m, 2H), 4.36(t, J=3.75 Hz, 1H).
단계 B. N,O-디메틸-3-(4-클로로페닐)-2-인돌린-N-일프로판아미드.
질소 대기하에 오븐 건조된 플라스크내에, CH2Cl2 중의 (CH3)2AlCl의 1M 용액11.75ml를 0℃에서 부가 깔대기를 통해 N,O-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드 1.15g(11.75mmol)의 교반되는 현탁액에 첨가하였다. 실온으로 가온시킨 후, 10mL 중의 에틸 3-(4-클로로페닐)-2-인돌리닐프로파노에이트(단계 A로부터 수득됨) 970mg(2.94mmol)의 용액을 부가 깔때기를 통해 첨가하였다. 실온에서 5시간 동안 교반한 후, pH 8의 포스페이트 완충 용액 35mL를 첨가하고, 생성된 혼합물을 30분 동안 격렬하게 교반하였다. 상을 분리시키고, 수성 층을 클로로포름으로 2회 추출하였다. 합한 유기 물질을 물로 세척한 다음, MgSO4상에서 건조시켰다. 갈색 오일을 수집하였다. 조 물질을 다음 단계에서 사용하였다. TLC Rf=0.12(10:1 헥산:EtOAc). 1H NMR(500 MHz, CDC13): δ 2.83(m, 1H), 2.97(m, 2H), 3.13(s, 3H), 3.34(m, 1H), 3.45(s, 3H), 3.61(m, 2H), 4.87(b, 1H), 6.54(D, 1H), 6.66(t, J=7.1 Hz, 1H), 7.07(t, J=7.1 Hz, 2H), 7.18(d, J=8.5 Hz, 2H), 7.24(d, J=8.5 Hz, 2H)
단계 C. 4-(4-클로로페닐)-3-인돌린-N-일부탄-2-온.
질소 대기하에 오븐 건조된 플라스크내에서, THF 중의 CH3MgBr의 1M 용액 2.8mL를 무수 THF 25mL 중의 N,O-디메틸-3-(4-클로로페닐)-2-인돌리닐프로판아미드(단계 B로부터 수득됨, 965mg)의 교반되는 용액에 적가하였다. 용액을 실온으로 가온시키면서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 물 약 20mL를 첨가하였다. 혼합물을 50mL 에테르로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 MgSO4상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하여 갈색 오일을 수득하고, 이를 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. LC/MS m/e=301(M+1). TLC Rf=0.5(4:1 헥산: EtOAc). 1H NMR(500 MHz, CDC13): δ 2.14(s, 3H), 2.81(dd, J=14.6, 6.6 Hz, 1H), 2.97(t, J=8.5 Hz, 2H), 3.26(m, 2H), 3.5(m, 1H), 4.21(dd, J=6.6, 6.6 Hz), 6.39(d, J=8 Hz, 1H), 6.66(dd, J=7,7 Hz, 1H), 7.07(m, 2H), 7.13(d, J=8.5 Hz), 7.22(d, J=8.3 Hz).
단계 D. 4-(4-클로로페닐)-3-인돌린-N-일부탄-2-온 메톡심
무수 에탄올 중의 단계 C의 생성물 472mg(1.573mmol)과 메톡실아민 하이드로클로라이드 263mg(3.147mmol)의 용액을 피리딘 255㎕(3.147mmol)로 처리하였다. 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 물과 에테르 사이에 분배시켰다. 물을 다시 에테르로 추출하였다. 이어서, 추출물을 합하고 MgSO4상에서 건조시키고 여과하고 농축시켜 조 물질을 수득하였다. E 이성체 및 Z 이성체 둘다를 다음 단계에서 사용하였다. LC/MS m/e=330(M+1) TLC Rf=0.77 및 0.65(4:1 헥산: EtOAc). 1H NMR(500 MHz, CDCl3): δ 1.78(2s, 1H), 2.88(dd, J=6.2, 13.8 Hz, 1H), 2.95(m, 2H), 3.30(m, 2H), 3.45(m, 1H), 3.75 및 3.89(2s, 3H), 4.21(dd, J=6.9, 7.8 Hz, 1H), 6.28 및 6.47(2d, J=8.1, 1H), 6.61(m, 1H), 7.02(m, 2H), 7.22(m, 4H).
단계 E. 2-아미노-3-인돌린-N-일-4(4-클로로)페닐부탄
질소 대기하에 물 콘덴서가 장착된 오븐 건조된 플라스크내에서, 무수 THF 1.5mL 중의 4-(4-클로로페닐)-3-인돌리닐부탄-2-온 메톡심(단계 D로부터 수득함) 301mg(0.914mmol)의 용액을 실온에서 1M BH3·THF 3.7mL(3.7mmol)로 처리하였다. 이어서, 용액을 75℃로 2일 동안 가열하였다. 이어서, 용액을 0℃로 냉각시키고 버블링이 소멸될 때까지 얼음 조각으로 처리하였다. 20% KOH 500㎕를 첨가하고 용액을 45℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이어서, 용액을 실온으로 냉각시키고 에테르 3x로 추출하였다. 합한 추출물을 MgSO4상에서 건조시키고 여과하고 농축시켜 조 물질을 수득하고, 이를 추가의 정제없이 다음 실험에서 사용하였다. LC/MS m/e=302(M+1). 1H NMR(500 MHz, CDCl3): δ 1.13, 1.14(2d, J=6.5 Hz, 1H), 1.55-1.60(m, 2H), 2.80-3.10(m, 4H), 3.30-3.60(m, 2H), 6.348 및 6.38(2d, J=7.9 Hz, 1H), 6.50-6.78(m, 2H), 6.95-7.24(m, 5H).
참조 실시예 29
Figure 112004041245970-pct00034
2-아미노-3-인돌-N-일-4(4-클로로)페닐부탄
상기 화합물은, 단계 A 동안 수산화리튬 1수화물/분자체 배합물 대신에 수소화나트륨을 염기로서 사용한다는 것을 제외하고 참조 실시예 28과 유사한 방식으로 제조하였다. LC/MS: C18H19ClN2에 대한 계산치 299 관측치 m/e 300(M + H)+(2.4분).
참조 실시예 30
Figure 112004041245970-pct00035
2-아미노-3-(N-메틸, N-페닐)아미노-4(4-클로로)페닐부탄
상기 화합물을 참조 실시예 28과 유사한 방식으로 제조하였다. LC/MS: C17H21ClN2에 대한 계산치 289, 관측치 m/e 290(M + H)+(2.4분).
참조 실시예 31
Figure 112004041245970-pct00036
2-아미노-3-(7-아자인돌-N-일)-4(4-클로로)페닐부탄
상기 화합물을 참조 실시예 28과 유사한 방식으로 제조하였다. LC/MS: C17H18ClN3에 대한 계산치 300, 관측치 m/e 301(M + H)+(2.7분).
참조 실시예 32
Figure 112004041245970-pct00037
4-(4-메틸페닐)-3-페닐부탄-2-아민(4개 이성체의 혼합물)
단계 A 1-페닐아세톤
에테르(300mL) 중의 N-메틸-N-메톡시아세트아미드(9.9mL. 97mmol) 용액에 0℃에서 벤질마그네슘 클로라이드(97mL, 에테르 중의 1M 용액)를 첨가하였다. 혼탁한 백색 반응 혼합물을 2시간 동안 실온으로 가온시킨 다음, 1N 염산(100mL)을 조심스럽게 첨가하여 급냉시켰다. 유기 상을 분리시키고 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조시키고 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔에서 0 내지 10% EtOAc/헥산으로 용출시키면서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR(500 MHz, CDC13): δ 7.36(t, J =7.1Hz, 2H), 7.30(t, J = 7.3Hz, 1H), 7.24(d, J = 7.3Hz, 2H), 3.72(s, 2H), 2.18(s, 3H). LC-MS: m/e 135(M + H)+(1.95분).
단계 B 4-(4-메틸페닐)-3-페닐부탄-2-온
1-페닐아세톤(200mg, 1.49mmol)을 용매를 함유하지 않는 플라스크내에서 분말화된 수산화칼륨(167mg, 2.98mmol) 및 테트라-n-부틸암모늄 브로마이드(lmol%, 5mg)와 혼합하였다. 상기 혼합물을 1-(클로로메틸)-4-메틸벤젠(198㎕, 1.49mmol)을 첨가하기 전에 실온에서 90분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물 및 CH2Cl2로 희석시키기 전에 밤새 교반하였다. 수성 층을 분리시키고 2N 염산으로 pH 7까지 중화시키고 다시 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔에서 0 내지 10% EtOAc/헥산으로 용출시키면서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR(500 MHz, CDC13): δ 7.35(t, J = 7.0 Hz, 2H), 7.29(t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.23(d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.05(d, 7.8 Hz, 2H), 6.98(d, J = 7.8 Hz, 2H), 3.94(t, J = 7.3 Hz, 1H), 3.43(dd, J = 13.9, 7.5 Hz, 1H), 2.91(dd, J = 14, 7.1 Hz, 1H), 2.32(s, 3H), 2.08(s, 3H). LC-MS: m/e 239(M + H)+(3.61분).
단계 C 4-(4-메틸페닐)-3-페닐부탄-2-아민
MeOH (5mL) 및 아세트산(3mL)중의 7M 암모니아 중의 4-(4-메틸페닐)-3-페닐부탄-2-온(308mg, 1.29mmol)의 용액에 시아노수소화붕소나트륨(130mg, 2.06mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 2M 탄산나트륨 용액에 부어서 급냉시키고 EtOAc로 추출하였다. 수성 층을 가염하고 재추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4상에서 건조시키고 농축시켜, 표제 화합물을 추가의 정제없이 사용되는 4개 이성체의 혼합물로서 수득하였다. LC-MS: m/e 240(M + H)+(2.22분).

참조 실시예 33
Figure 112004041245970-pct00038
3-[2-아미노-1-(4-플루오로벤질)프로필]벤조니트릴
상기 화합물은 단계 B에서 반응물로서의 3-(2-옥소프로필)벤조니트릴 및 1-(클로로메틸)-4-플루오로벤젠을 사용하여 실시예 5의 단계 B 및 C에 기재된 방법을 사용함으로써 제조하였다. LC-MS: m/e 269(M + H)+(2.87분).
참조 실시예 34
Figure 112004041245970-pct00039
2-(1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일)-3-(4-클로로페닐)-1-메틸프로필아민
단계 A 2-(1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일)-N-메톡시-N-메틸아세트아미드
CH2Cl2 50mL 중의 2-(1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일)아세트산 1.77g(10mmol), N,O-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드 1.07g(11mmole), PyBOP 5.8g(11mmol)과 디이소프로필에틸아민 3.4mL(24.2mmol)의 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 EtOAc과 물 사이에 분배시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고 무수 MgSO4상에서 건조시켰다. 용매를 제거하여 조 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔에서 용매로서 헥산 중의 60% EtOAc를 사용하여 정제하여 목적하는 아미드를 고체로서 2.01g 수득하였다. 1H NMR:(CDC13): δ 3.26(s, 3H), 3.84(s, 3H), 5.63(s, 2H), 7.35-8.2(M, 4H).
단계 B 2-(1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일)-3-(4-클로로페닐)-N-메톡시-N-메틸-프로판아미드.
무수 THF 15mL 중의 2-(1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일)-N-메톡시-N-메틸아세트아미드 2.0g(9mmol)의 용액에 -78℃에서 1M 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 10mL(10mmol)를 적가하였다. 25분 동안 교반한 후, 무수 THF 2mL 중의 4-클로로벤질 브로마이드 2.06g(10mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 RT로 가온시키고 6시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 급냉시키고 EtOAc 75mL로 희석시키고 염수 각각 10mL로 3회 세척하였다. 유기 상을 건조시킨 후, 용매를 제거하여 조 생성물을 수득하고 이를 실리카 겔에서 용매로서 헥산 중의 40% EtOAc를 사용하여 정제하여 목적하는 생성물을 고체로서 수득하였다. 1H NMR:(CDCl3): δ 3.2(s, 3H), 3.34(s, 3H), 3.52(M, 1H), 3.7(M, 1H), 6.32(t, 1H), 6.9-8.2(M, 8H).
단계 C 2-(1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일)-3-(4-클로로페닐)-부탄-2-온.
무수 THF 10mL 중의 2-(1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일)-3-(4-클로로페닐)-N-메톡시-N-메틸-프로판아미드 1.73g(5mmol)의 용액에 0℃에서 에테르 중의 2.5M 메틸 마그네슘 브로마이드 4mL(10mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT로 가온시키면서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 1N HCl 10mL을 첨가하여 급냉시키고, 생성된 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배시켰다. 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4상에서 건조시켰다. 용매를 제거하여 조 케톤을 수득하고, 이를 실리카 겔에서 헥산 중의 40% EtOAc를 사용하여 정제하여 목적하는 케톤을 수득하였다.
단계 D 2-(1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일)-3-(4-클로로페닐)-1-메틸 프로필아민
MeOH 중의 7N 암모니아 8.5mL(60mmol) 중의 2-(1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일)-3-(4-클로로페닐)-부탄-2-온 1.18g(4mmol)의 용액에 0℃에서 빙초산 4mL(964mmol)을 첨가한 다음, 시아노수소화붕소나트륨 410mg(6.5mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT로 가온시키고 밤새 교반하였다. 반응물을 EtOAc와 포화 NaHC03 용액 사이에 분배시켰다. 유기 상을 무수 MgSO4상에서 건조시켰다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔사를 실리카 겔에서 5% 2N 메탄올성 암모니아 용액과 95% CH2Cl2의 혼합물을 사용하여 정제하여 목적하는 아민을 부분입체이성체의 혼합물로서 수득하였다. LC-MS, RT = 2.0분, m/e = 301.
참조 실시예 35
Figure 112004041245970-pct00040
3-(4-클로로페닐)-2-(티오펜-3-일)-1-메틸프로필아민
표제 아민을, 단계 A에서 2-(1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일)아세트산을 티오펜-3-아세트산으로 대체시켜 참조 실시예 34에서 기술한 방법으로 제조하였다. LC-MS, RT = 2.19분, m/e = 266.
참조 실시예 36
Figure 112004041245970-pct00041
2-(3-시아노페닐)-3-사이클로부틸-1-메틸프로필아민
단계 A 1-(3-시아노페닐)아세톤
표제 화합물을, 참조 실시예 20의 단계 A의 방법을 사용하여 3-브로모벤조니트릴 및 이소프로페닐 아세테이트로부터 제조하였다.
단계 B 3-(3-시아노페닐)-4-사이클로부틸-부탄-2-온
아세토니트릴 18mL 중의 1-(3-시아노페닐)아세톤 1.45g(9.07mmol)의 용액에 사이클로부틸 브로마이드 1.1mL(9.5mmol) 및 탄산세슘 5.91g(18.1mmol)을 첨가하였다. 용액을 60℃ 욕조에서 밤새 가열한 후, 냉각시키고 여과하였다. 여액을 물과 EtOAc 사이에 분배시키고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 플래시 컬럼에서 5 내지 10% EtOAc/헥산의 구배를 사용하여 정제시켜 표제 화합물을 분리시켰다. 1H NMR:(500 MHz, CDC13): δ 1.5-2.2(m, 9H), 2.13(s, 3H), 3.64(m, 1H), 7.4-7.7(m, 4H).
단계 C 2-(3-시아노페닐)-3-사이클로부틸-1-메틸프로필아민
상기 아민을 참조 실시예 3의 단계 E 내지 I의 방법을 수행하여 제조하였다. LC-MS, RT = 2.48분, m/e = 229.
참조 실시예 37 및 38의 화합물은 참조 실시예 36에 기술된 방법으로 수득하였다.
참조 실시예 37
Figure 112004041245970-pct00042
2-(3-시아노페닐)-3-사이클로펜틸-1-메틸프로필아민
LC-MS, RT = 2.7분, m/e = 243.
참조 실시예 38
Figure 112004041245970-pct00043
2-(3-시아노페닐)-3-사이클로헥실-1-메틸프로필아민
LC-MS, RT = 2.8분, m/e = 257.
실시예 1
1차원 아미드 라이브러리의 자동화 합성
다음과 같은 1차원의 순수한 단일 화합물 라이브러리의 합성을 MYRIAD CORE 시스템에서 수행하였다. 모든 반응 용기를 사용전에 질소 스트림하에 120℃에서 12시간 동안 건조시켰다. 모든 용매를 사용전에 12시간 이상 체상에서 건조시켰다. N-[2,3-비스(4-클로로페닐)-1-메틸프로필]-아민 하이드로클로라이드(α이성체)의 적절한 스톡 용액을 사용 직전에 0.05당량(N-[2,3-비스(4-클로로페닐)-1-메틸프로필]-아민 하이드로클로라이드(α이성체)에 대해)의 디메틸아미노피리딘이 첨가된 피리딘 속에서 제조하였다; 시판원으로부터 입수가능한 다양한 카복실산은 사용 직전에 DMSO 속에 용해시켰다. 반응물과 커플링 시약의 상대량은 하기 표 1에 기재한다.
물질 반응 용기당 양 MW 농도 mmole 당량
DMSO 중의 산 1mL N/A 0.2M 0.2 1.67
중수소화 클로로포름 중의 EDC/HOBt 칵테일 0.8mL EDC: 191.71 HOBt: 135.13 각각 0.25M 각각 0.2 각각 1.67
촉매 디메틸아미노피리딘(약 0.05당량)을 함유한 피리딘 중의 아민 0.6mL 294.227 0.2M 0.12 1.0
방법: 질소하에 전체 192개의 건조된 10mL들이 소결 MYRIAD 반응 용기 중 하나의 용기에 적절한 다양한 산 서브유닛(1.0mL, 0.2mmole, DMSO 중의 0.2M)을 첨가하였다; 다양한 산이 모든 192개의 반응 용기로 각각 첨가될 때까지 이를 나머지 191개의 반응 용기에 대해서 반복한다. 이어서, 질소하에 각각의 192개의 반응 용기에 EDC/HOBt 칵테일(0.8mL, 0.2mmol, 중수소화 클로로포름 중의 각각 0.25M)을 첨가하였다. 마지막으로, 각각의 192개의 반응 용기에 N-[2,3-비스(4-클로로페닐)-1-메틸프로필]-아민 하이드로클로라이드(알파 이성체)(0.6mL, 0.12mmol, 피리딘 중의 0.2M)를 첨가하였다. 이어서, 반응물을 실온(20 내지 25℃)에서 4시간 동안 숙성시킨 다음, 질소주입 교반(매 30분마다 질소 1초 펄스)을 이용하여 65℃에서 16시간 동안 숙성시켰다. 조 반응물을 HPLC-MS 방법 1에 의해 분석하였다.
분석적 LC 방법 1:
컬럼: MetaChem Polaris C-18A, 30mm X 4.6mm, 5.0㎛
용출제 A: 수중 0.1% TFA
용출제 B: 아세토니트릴 중 0.1% TFA
구배: 3.3분 동안 5% B 내지 95 % B, 이어서 다시 0.3분 동안 5% B로 변화시킴
유속: 2.5mL/분.
컬럼 온도: 50℃
주입량: 희석되지 않은 조 반응 혼합물 5㎕
검출: 220 및 254nm에서 UV
MS: API-ES 이온화 모드, 질량 스캔 범위(100 내지 700)
ELSD: 광 산란 검출기
조 반응물을 UV계 검출을 이용하여 분취용 HPLC로 정제하였다(분취 방법 2). 이어서, 수집된 분획을 LC-MS에 의해 순도에 대해 분석하였다(분석적 방법 3); 90% 순도를 초과하는 것으로 밝혀진 분획을 자체중량이 측정된 40mL EPA 바이알내로 수집하고 동결건조시켰다.
분취용 LC 방법 2:
컬럼: MetaChem Polaris C-18A, 100mm X 21.2mm, 10㎛
용출제 A: 수중 0.1% TFA
용출제 B: 아세토니트릴 중 0.1% TFA
주입전 평형: 1.0분
주입후 유지: 0.0분
구배: 6.0분 동안 10% B 내지 100% B, 100% B에서 추가로 2.0분 동안 유지시키고 이어서 다시 1.5분 동안 100% B 내지 10% B로 변화시킴
유속: 25mL/분.
컬럼 온도: 주위 온도
주입량: 1.5mL 희석되지 않은 조 반응 혼합물
검출: 220 및 254nm에서 UV
분석적 LC 방법 3:
컬럼: MetaChem Polaris C-18A, 30mm X 2.0mm, 3.0㎛
용출제 A: 수중 0.1% TFA
용출제 B: 아세토니트릴 중 0.1% TFA
구배: 2.0분 동안 5% B 내지 95% B 이어서 다시 0.1분 동안 5% B
유속: 1.75mL/분.
컬럼 온도: 60℃
주입량: 희석되지 않은 분획 5㎕
검출:220 및 254nm에서 UV
MS: API-ES 이온화 모드, 질량 스캔 범위(100 내지 700)
ELSD: 광 산란 검출기
동결건조 매개변수
초기 동결 세트포인트: -70℃에서 1시간
건조 상 콘덴서 세트포인트:-50℃
건조 상 표:
자체 온도(C) 기간(분) 진공 세트포인트(mTorr)
-60° 240 25
-40° 240 25
5° 480 25
20° 1000 25

실시예 2 및 3
Figure 112004041245970-pct00044
N-[2,3-비스(4-클로로페닐)-1-메틸프로필]-2-(4-클로로페닐옥시)-2-메틸프로판아미드(부분입체이성체 α 및 β).
CH2Cl2(2mL) 중의 2-(4-클로로페닐옥시)-2-메틸프로피온산(제조원: Aldrich, 0.22g, 1.0mmol)의 용액에 0℃에서 한 방울의 DMF 및 옥살릴 클로라이드(0.27mL, 3.0mmol)을 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 회전 증발기에서 농축시키고 진공하에 건조시키고, 생성된 조 아실 클로라이드를 추가의 정제없이 사용하였다. 따라서, 조 아실 클로라이드를 1mL CH2Cl2 속에 용해시키고, 4mL CH2Cl2중의 2-아미노-3,4-비스(4-클로로페닐)부탄 하이드로클로라이드 염(참조 실시예 1)(일부 부분입체이성체 β로 오염된 부분입체이성체 α, 0.20g, 0.60mmol) 및 N-메틸모르폴린(0.27mL, 2.4mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 실온에서 6시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실리카 겔 컬럼에 부하하고, 이를 10% EtOAc로 용출시켜 보다 신속하게 용출되는 순수한 이성체(부분입체이성체 α) 및 보다 서서히 용출되는 이성체(부분입체이성체 β)를 수득하였다.
부분입체이성체 α: 1H NMR(500 MHz, CD30D): δ 7.24(d, 2H), 7.20(d, 2H), 7.05(d, 2H), 7.01(d, 2H), 6.94(d, 2H), 6.76(d, 2H), 4.25(m, 1H), 3.03(dd, 1H), 2.88(ddd, 1H), 2.67(dd, 1H), 1.59(s, 3H), 1.53(s, 3H), 0.88(d, 3H). LC-MS: m/e 490(M + H)+(4.7분).
부분입체이성체 β: 1H NMR(500 MHz, CD3OD): δ7.16(d, 2H), 7.14(d, 2H), 7.09(d, 2H), 6.99(d, 2H), 6.88(d, 2H), 6.64(d, 2H), 4.33(m, 1H), 3.12(dd, 1H), 3.03(ddd, 1H), 2.74(dd, 1H), 1.36(s, 3H), 1.30(d, 3H), 1.30(s, 3H). LC-MS: m/e 490(M + H)+(4.7분).
실시예 4 내지 7(표 2)를, 2-아미노-3,4-비스(4-클로로페닐)부탄 하이드로클로라이드 염을 참조 실시예의 적절한 아민으로 대체시키고 2-(4-클로로페닐옥시)-2-메틸프로피온산을 참조 실시예의 적절한 산으로 대체시켜 실시예 2 및 3에서 기술한 방법을 수행하여 제조하였다. 일부 경우에는, 시판되는 산 또는 아실 클로라이드를 사용하였고, N-디이소프로필-에틸아민을 N-메틸모르폴린 대신에 사용하여 유사한 결과를 수득하였다. 부분입체이성체 명칭(α 또는 β)은 출발 아민의 명칭에 상응하다.
실시예 2 및 3에서 기술한 방법에 따라 제조한 화합물
실시예 번호 명칭 구조 체류 시간(분) HPLC-질량 스펙트럼 m/e 부분입체이성체 α및/또는 β
4 N-[3-(4-클로로페닐)-1-메틸-2-페닐프로필]-2-(3-클로로페닐옥시)-2-메틸프로판아미드
Figure 112004041245970-pct00045
 4.5 456 α
5 N-[3-(4-클로로페닐)-1-메틸-2-페닐프로필]-2-(3,5-디플루오로페닐옥시)-2-메틸프로판아미드
Figure 112004041245970-pct00046
 4.4 458 α
6 N-[3-(4-클로로페닐)-1-메틸-2-페닐프로필]-2-(2-피리딜옥시)-2-메틸프로판아미드
Figure 112004041245970-pct00047
 3.9 423 α
7 N-[3-(4-클로로페닐)-1-메틸-2-(3-피리딜)프로필]-2-(4-클로로페닐옥시)-2-메틸프로판아미드
Figure 112004041245970-pct00048
 3.0 457 α

실시예 8 및 9
Figure 112004041245970-pct00049
N-[2,3-비스(4-클로로페닐)-1-메틸프로필]-2-(4-클로로페닐옥시)-2-메틸프로판아미드(부분입체이성체 α, 에난티오머 A 및 B).
에난티오머를 분리하기 위해 분취용 HPLC를 Gilson HPLC 시스템에서 수행하였다. 따라서, 헥산(3mL)/에탄올(7mL) 중의 N-[2,3-비스(4-클로로페닐)-1-메틸프로필]-2-(4-클로로페닐옥시)-2-메틸프로판아미드(부분입체이성체 α)(실시예 60, 1.0g)의 용액을 Chiralpak AD 컬럼(2 cm x 25 cm)에 부하하고, 이를 헥산 중의 5% 에탄올(유속 9mL/분, 주입당 500㎕)로 용출시켜 2개의 순수한 에난티오머를 수득하였다.
보다 신속히 용출되는 에난티오머(에난티오머 A): 분석적 HPLC: 체류 시간 = 7.8분(Chiralpak AD 컬럼, 유속 = 0.75mL/분, 5% 에탄올/헥산). LC-MS: m/e 490(M + H)+(4.7분).
보다 서서히 용출되는 에난티오머(에난티오머 B): 분석적 HPLC: 체류 시간 = 9.6분(Chiralpak AD 컬럼, 유속 = 0.75mL/분, 5% 에탄올/헥산). LC-MS: m/e 490(M + H)+(4.7분).
실시예 10 내지 17(표 3)을, (1) 용출제 조성(4 내지 15% 에탄올/헥산), (2) 유속(6 내지 9mL/분) 및 (3) 주입 용적(200 내지 2000㎕)을 적절히 변형시켜 실시예 8 및 9에 기술된 방법을 수행하여 상응하는 라세미 물질(표 2)로부터 단일 에난티오머로서 분리시켰다.
실시예 8 및 9에 기술한 방법에 따라 분리된 에난티오머 화합물
실시예 번호 명칭 구조 체류 시간(분) HPLC-질량 스펙트럼 m/e 에난티오머 A 또는 B
10 N-[3-(4-클로로페닐)-1-메틸-2-페닐프로필]-2-(3-클로로페닐옥시)-2-메틸프로판아미드
Figure 112007014141260-pct00050
 4.5 456 A
11 N-[3-(4-클로로페닐)-1-메틸-2-페닐프로필]-2-(3-클로로페닐옥시)-2-메틸프로판아미드
Figure 112007014141260-pct00051
 4.5 456 B
12 N-[3-(4-클로로페닐)-1-메틸-2-페닐프로필]-2-(3,5-디플루오로페닐옥시)-2-메틸프로판아미드
Figure 112007014141260-pct00052
 4.3 458 A
13 N-[3-(4-클로로페닐)-1-메틸-2-페닐프로필]-2-(3,5-디플루오로페닐옥시)-2-메틸프로판아미드
Figure 112007014141260-pct00053
 4.3 458 B
14 N-[3-(4-클로로페닐)-1-메틸-2-페닐프로필]-2-(2-피리딜옥시)-2-메틸프로판아미드
Figure 112007014141260-pct00054
 3.9 423 A
15 N-[3-(4-클로로페닐)-1-메틸-2-페닐프로필]-2-(2-피리딜옥시)-2-메틸프로판아미드
Figure 112007014141260-pct00055
 3.9 423 B
16 N-[3-(4-클로로페닐)-1-메틸-2-(3-피리딜)프로필]-2-(4-클로로페닐옥시)-2-메틸프로판아미드
Figure 112007014141260-pct00056
 3.0 457 A
17 N-[3-(4-클로로페닐)-1-메틸-2-(3-피리딜)프로필]-2-(4-클로로페닐옥시)-2-메틸프로판아미드
Figure 112007014141260-pct00057
 3.0 457 B
실시예 18(표 4)를 적절한 카복실산에 커플링된 참조 실시예 4로부터의 N- [3-(4-클로로페닐)-2(S)-페닐-1(S)-메틸프로필]-아민, 하이드로클로라이드를 사용하여 실시예 2 및 3에 기술된 방법을 수행하여 제조하였다.
참조 실시예 4로부터의 N-[3-(4-클로로페닐)-2(S)-페닐-1(S)-메틸프로필]-아민, 하이드로클로라이드로 제조한 단일 에난티오머 화합물
실시예 번호 명칭 구조 체류 시간(분) HPLC-질량 스펙트럼 m/e
18 N-[3-(4-클로로페닐)-2(S)-페닐-1(S)-메틸프로필]-2-(3,5-디클로로페닐옥시)-2-메틸프로판아미드
Figure 112004041245970-pct00058
 4.7 490

실시예 19
Figure 112004041245970-pct00059
N-[2,3-비스(4-클로로페닐)-1-메틸프로필]-2-(4-클로로페닐아미노)-2-메틸프로판아미드
CH2Cl2 5mL 중의 2-아미노-3,4-비스(4-클로로페닐)부탄 하이드로클로라이드 염(부분입체이성체 α, 단락 I, 참조 실시예 1, 0.31g, 0.94mmol)과 2-(4-클로로페닐아미노)-2-메틸프로피온산(0.20g, 0.94mmol)의 혼합물에 N-메틸모르폴린(0.41mL, 3.5mmol) 및 트리스(피롤린디닐)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(0.73g, 1.4mmol) 을 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 실리카 겔 컬럼에 부하하고, 이를 헥산 중의 30% EtOAc로 용출시켜 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 7.18(d, 2H), 7.04(d, 2H), 7.02(d, 2H), 6.97(d, 2H), 6.70(d, 2H), 6.56(d, 2H), 4.20(m, 1H), 3.02(dd, 1H), 2.78(ddd, 1H), 2.64(dd, 1H), 1.52(s, 3H), 1.45(s, 3H), 0.82(d, 3H). LC-MS: m/e 489(M + H)+(4.3분).
실시예 20
Figure 112004041245970-pct00060
N-(2,3-디페닐-1-메틸프로필)-2-(4-클로로페녹시)-2-메틸프로판아미드(부분입체이성체 β)
CH2Cl2(1mL) 및 DMF(10㎕) 중의 2-(4-클로로페녹시)-2-메틸프로피온산(20mg, 0.095mmol)의 용액을 옥살릴 클로라이드(11㎕)로 처리하였다. 30분 후, 반응물을 농축시키고, 잔사를 CH2Cl2 1mL 속에 용해시켰다. 상기 용액을 N-(2,3-디페닐-1-메틸프로필아민(참조 실시예 2로부터의 β이성체) 16mg과 포화 NaHCO3 1mL의 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반하고 유기 층을 피펫으로 제거하였다. 상기 용액을 30% EtOAc/헥산으로 용출시키면서 분취용 TLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR: (500 MHz, CDC13): δ 1.17(d, 3H), 1.36(s, 3H), 1.46(s, 3H), 2.85-3.05(m, 3H), 4.44(m, 1H), 6.37(d, 1H), 6.75-7.4(m, 14H). LC-MS: Rt = 4.4분. m/e = 422.2(M+1).
표 5의 다음 화합물들은 N-(2,3-디페닐-1-메틸프로필아민)을 적절한 아민으로 대체시키고 2-(4-클로로페녹시)-2-메틸-프로피온산을 적절한 카복실산으로 대체시켜 실시예 20의 방법을 수행하여 제조하였다.
실시예 번호 명칭 구조 체류 시간(분) HPLC-질량 스펙트럼 m/e
21 N-[3-(4-클로로페닐)-1-메틸-2-페닐프로필]-2-(4-클로로페닐옥시)-2-메틸프로판아미드
Figure 112004041245970-pct00061
 4.5 456.0
22 N-[3-(4-클로로페닐)-2-페닐-1-메틸프로필)-2-메틸-2-페녹시-프로판아미드
Figure 112004041245970-pct00062
 4.3 422.2

표 6의 다음 화합물들은 N-(2,3-디페닐-1-메틸프로필아민)을 적절한 아민으로 대체시키고 2-(4-클로로페녹시)-2-메틸-프로피온산을 적절한 카복실산으로 대체시켜 실시예 2 및 3의 방법을 수행하여 제조하였다.
실시예 2 및 3에 기술된 방법에 따라 제조된 화합물
실시예 번호 명칭 구조 체류 시간(분) HPLC-질량 스펙 트럼 m/e 부분입체이성체 α 및/또는 β
23 N-[3-(4-클로로페닐)-2-(3,5-디플루오로페닐)-1-메틸프로필]-2-메틸-2-(2-피리딜옥시)프로판아미드
Figure 112004041245970-pct00063
 3.9 459 α

표 7의 다음 화합물들을 실시예 8 및 9에 기술된 에닌티오머를 분리시키는 방법에 따라 분리시켰다.
실시예 8 및 9에 기술된 방법에 따라 분리된 에난티오머 화합물
실시예 번호 명칭 구조 체류 시간(분) HPLC-질량 스펙 트럼 m/e 에난티오머 A 또는 B
24 N-[3-(4-클로로페닐)-2-(3,5-디플루오로페닐)-1-메틸프로필]-2-메틸-2-(2-피리딜옥시)프로판아미드
Figure 112004041245970-pct00064
 3.9 459 A
25 N-[3-(4-클로로페닐)-2-(3,5-디플루오로페닐)-1-메틸프로필]-2-메틸-2-(2-피리딜옥시)프로판아미드
Figure 112004041245970-pct00065
 3.9 459 B

표 8의 다음 화합물들을 참조 실시예 4로부터의 N-[3-(4-클로로페닐)-2(S)-페닐-1(S)-메틸프로필]-아민, 하이드로클로라이드 및 적절한 산으로부터 제조하여 단일 에난티오머를 수득하였다.
N-[3-(4-클로로페닐)-2(S)-페닐-1(S)-메틸프로필]-아민, 하이드로클로라이드로 제조한 단일 에난티오머 화합물
실시예 번호 명칭 구조 체류 시간(분) HPLC-질량 스펙트럼 m/e
26 N-[(2S,3S)-3-(4-클로로페닐)-1-메틸-2-페닐프로필]-2-(5-클로로피리딜옥시)-2-메틸프로판아미드
Figure 112004041245970-pct00066
 4.2 457
27 N-[(2S,3S)-3-(4-클로로페닐)-1-메틸-2-페닐프로필]-2-(6-메틸피리딜옥시)-2-메틸프로판아미드
Figure 112004041245970-pct00067
 3.8 437
28 N-[(2S,3S)-3-(4-클로로페닐)-1-메틸-2-페닐프로필]-2-(4-트리플루오로메틸페닐옥시)-2-메틸프로판아미드
Figure 112004041245970-pct00068
 4.5 490
29 N-[(2S,3S)-3-(4-클로로페닐)-1-메틸-2-페닐프로필]-2-(5-트리플루오로메틸피리딜옥시)-2-메틸프로판아미드
Figure 112004041245970-pct00069
 4.3 491

실시예 30 내지 33(표 9)은 실시예 2 및 3(아실 클로라이드 중간체를 통해) 또는 실시예 19(커플링 시약 사용)에 기술된 방법을 수행하여 N-[3-(4-클로로페닐)-2(S)-페닐-1(S)-메틸프로필]아민, 하이드로클로라이드(참조 실시예 4) 또는 N-[3-(5-클로로-2-피리딜)-2(S)-페닐-1(S)-메틸프로필]아민, 하이드로클로라이드(참조 실시예 18) 및 적절한 카복실산으로부터 제조하였다.
실시예 번호 명칭 구조 체류 시간(분) HPLC-질량 스펙트럼 m/e
30 N-[3-(5-클로로-2-피리딜)-2(S)-페닐-1(S)-메틸프로필]-2-(5-트리플루오로메틸-2-피리딜옥시)-2-메틸프로판아미드
Figure 112004041245970-pct00070
 3.7 492
31 N-[3-(4-클로로페닐)-2(S)-페닐-1(S)-메틸프로필]-2-(4-트리플루오로메틸-2-피리딜옥시)-2-메틸프로판아미드
Figure 112004041245970-pct00071
 4.3 491
32 N-[3-(4-클로로페닐)-2(S)-페닐-1(S)-메틸프로필]-2-(4-트리플루오로메틸-2-피리미딜옥시)-2-메틸프로판아미드
Figure 112004041245970-pct00072
 3.9 492
33 N-[3-(4-클로로페닐)-2(S)-페닐-1(S)-메틸프로필]-2-(4-트리플루오로메틸-4-피리미딜옥시)-2-메틸프로판아미드
Figure 112004041245970-pct00073
 4.1 492

실시예 34 내지 39(표 10)을 실시예 2 및 3(아실 클로라이드 중간체를 통해) 또는 실시예 19(커플링 시약을 사용)에 기술된 방법을 수행하여 참조 실시예의 적절한 아민과 산으로부터 제조하였다.
실시예 번호 명칭 구조 체류 시간(분) HPLC-질량 스펙 트럼 m/e 부분입체이성체 α 및/또는 β
34 N-[3-(4-클로로페닐)-2-(3-메틸페닐)-1-메틸프로필]-2-(5-트리플루오로메틸-2-피리딜옥시)-2-메틸프로판아미드
Figure 112004041245970-pct00074
 4.4 505 α
35 N-[3-(4-클로로페닐)-2-(3-시아노페닐)-1-메틸프로필]-2-(5-트리플루오로메틸-2-피리딜옥시)-2-메틸프로판아미드
Figure 112004041245970-pct00075
 4.1 516 α
36 N-[3-(4-클로로페닐)-2-(3-시아노페닐)-1-메틸프로필]-2-(6-트리플루오로메틸-4-피리미딜옥시)-2-메틸프로판아미드
Figure 112004041245970-pct00076
 4.0 517 α
37 N-[3-(4-클로로페닐)-2-(3-피리딜)-1-메틸프로필]-2-(5-트리플루오로메틸-2-피리딜옥시)-2-메틸프로판아미드
Figure 112004041245970-pct00077
 2.7 492 α
38 N-[3-(4-클로로페닐)-2-(5-클로로-3-피리딜)-1-메틸프로필]-2-(5-트리플루오로메틸-2-피리딜옥시)-2-메틸프로판아미드
Figure 112004041245970-pct00078
 3.9 526 α
39 N-[3-(4-클로로페닐)-2-(5-시아노-3-피리딜)-1-메틸프로필]-2-(5-트리플루오로메틸-2-피리딜옥시)-2-메틸프로판아미드
Figure 112004041245970-pct00079
 3.7 517 α
40 N-[3-(4-클로로페닐)-2-(5-메틸-3-피리딜)-1-메틸프로필]-2-(5-트리플루오로메틸-2-피리딜옥시)-2-메틸프로판아미드
Figure 112004041245970-pct00080
 2.8 506 α

실시예 41 내지 52(표 11a 및 11b)를 (1) 용출제 조성(4 내지 15% 에탄올/헥산), (2) 유속(6 내지 9mL/분) 및 (3) 주입 용적(200 내지 2000㎕)을 적절히 변형시켜 실시예 8 및 9에 기술된 방법을 수행하여 상응하는 라세미 물질(표 10)로부터 단일 에난티오머로서 분리시켰다.
실시예 8 및 9에 기술된 방법에 따라 분리된 에난티오머 화합물
실시예 번호 명칭 구조 체류 시간(분) HPLC-질량 스펙 트럼 m/e 에난티오머 A 또는 B
41 N-[3-(4-클로로페닐)-2-(3-메틸페닐)-1-메틸프로필]-2-(5-트리플루오로메틸-2-피리딜옥시)-2-메틸프로판아미드
Figure 112004041245970-pct00081
 4.4 505 A
42 N-[3-(4-클로로페닐)-2-(3-메틸페닐)-1-메틸프로필]-2-(5-트리플루오로메틸-2-피리딜옥시)-2-메틸프로판아미드
Figure 112004041245970-pct00082
 4.4 505 B
43 N-[3-(4-클로로페닐)-2-(3-시아노페닐)-1-메틸프로필]-2-(5-트리플루오로메틸-2-피리딜옥시)-2-메틸프로판아미드
Figure 112004041245970-pct00083
 3.9 516 A
44 N-[3-(4-클로로페닐)-2-(3-시아노페닐)-1-메틸프로필]-2-(5-트리플루오로메틸-2-피리딜옥시)-2-메틸프로판아미드
Figure 112004041245970-pct00084
 3.9 516 B
45 N-[3-(4-클로로페닐)-2-(3-피리딜)-1-메틸프로필]-2-(5-트리플루오로메틸-2-피리딜옥시)-2-메틸프로판아미드
Figure 112004041245970-pct00085
 2.7 492 A
실시예 번호 명칭 구조 체류 시간(분) HPLC-질량스펙트럼 m/e 에난티오머 A 또는 B
46 N-[3-(4-클로로페닐)-2-(3-피리딜)-1-메틸프로필]-2-(5-트리플루오로메틸-2-피리딜옥시)-2-메틸프로판아미드
Figure 112006017546575-pct00086
 2.7 492 B
47 N-[3-(4-클로로페닐)-2-(5-클로로-3-피리딜)-1-메틸프로필]-2-(5-트리플루오로메틸-2-피리딜옥시)-2-메틸프로판아미드
Figure 112006017546575-pct00087
 3.8 526 A
48 N-[3-(4-클로로페닐)-2-(5-클로로-3-피리딜)-1-메틸프로필]-2-(5-트리플루오로메틸-2-피리딜옥시)-2-메틸프로판아미드
Figure 112006017546575-pct00088
 3.8 526 B
49 N-[3-(4-클로로페닐)-2-(5-시아노-3-피리딜)-1-메틸프로필]-2-(5-트리플루오로메틸-2-피리딜옥시)-2-메틸프로판아미드
Figure 112006017546575-pct00089
 3.7 517 A
50 N-[3-(4-클로로페닐)-2-(5-시아노-3-피리딜)-1-메틸프로필]-2-(5-트리플루오로메틸-2-피리딜옥시)-2-메틸프로판아미드
Figure 112006017546575-pct00090
 3.7 517 B
51 N-[3-(4-클로로페닐)-2-(5-메틸-3-피리딜)-1-메틸프로필]-2-(5-트리플루오로메틸-2-피리딜옥시)-2-메틸프로판아미드
Figure 112006017546575-pct00091
 2.8 506 A
52 N-[3-(4-클로로페닐)-2-(5-메틸-3-피리딜)-1-메틸프로필]-2-(5-트리플루오로메틸-2-피리딜옥시)-2-메틸프로판아미드
Figure 112006017546575-pct00092
 2.8 506 B
실시예 53 내지 56(표 12)을 실리카 겔 크로마토그래피 컬럼에 나타난 바와 같은 부분입체이성체(이성체 A 또는 B)로서 분리시켰다. 주지된 단일 에난티오머를 상기 주지된 키랄 AD 컬럼에서 분리시켰다.
실시예 번호 명칭 구조 체류 시간(분) HPLC-질량 스펙 트럼 m/e 부분입체이성체 A 또는 B
53 N-[3-(4-클로로페닐)-2-(7-아자인돌-N-일)-1-메틸)프로필-2-(5-트리플루오로메틸-2-옥시피리딘-2-일)-2-메틸프로판아미드
Figure 112007014141260-pct00093
 3.89 532.1 B
54 N-[3-(4-클로로페닐)-2-(N-메틸-N-페닐)아미노-1-메틸)프로필-2-(5-트리플루오로메틸-2-옥시피리딘-2-일)-2-메틸프로판아미드
Figure 112007014141260-pct00094
 4.40 521 이성체 B로부터 유도된 단일 에난티오머
55 N-[3-(4-클로로페닐)-2-(인돌-N-일)-1-메틸)프로필-2-(5-트리플루오로메틸-2-옥시피리딘-2-일)-2-메틸프로판아미드
Figure 112007014141260-pct00095
 4.32b,c 531 이성체 B로부터 유도된 단일 에난티오머
56 N-(3-(4-클로로페닐)-2-(인돌린-N-일)-1-메틸)프로필-2-(5-트리플루오로메틸-2-옥시피리딘-2-일)-2-메틸프로판아미드
Figure 112007014141260-pct00096
 4.40 533 B
실시예 57
Figure 112006017546575-pct00107
2-메틸-N-[1-메틸-3-(4-메틸페닐)-2-페닐프로필]-2-{[5-(트리플루오로메틸) 피리딘-2-일]옥시}프로판아미드
CH2Cl2(5.5mL) 중의 2-메틸-2-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}프로판산(참조 실시예 14, 250mg, 1.04mmol) 및 4-(4-메틸페닐)-3-페닐부탄-2-아민(참조 실시예 102, 260mg, 1.04mmol, 4개 이성체의 혼합물)의 용액에 RT에서 디이소프로필에틸아민(272㎕, 1.56mmol)에 이어서 PyBOP(649mg, 1.25mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔 컬럼에 직접 부하하고 0 내지 30% EtOAc/헥산으로 용출시켜 반응물을 정제함으로써 표제 화합물을 4개 이성체의 혼합물로서 수득하였다. 부분입체이성체를 ZORBAX RxSi 컬럼에서 20mL/분에서 97% 헥산: 3% 에탄올을 다음과 같은 체류 시간으로 용출시키면서 HPLC로 분리하였다: 저극성 부분입체이성체는 4.73분에서 용출되었으며 보다 극성인 부분입체이성체는 5.87분에서 용출되었다. 보다 극성인 부분입체이성체는 ChiralPak AD 컬럼에서 8mL/분에서 95% 헥산: 5% 에탄올을 다음과 같은 체류 시간으로 용출시키면서 추가로 에난티오머로 분리시켰다: 저극성 에난티오머는 6.84분에서 용출되었으며 보다 극성인 부분입체이성체는 8.36분에서 용출되었다.
저극성 부분입체이성체: 1H NMR(500 MHz, CDCl3): δ 8.44(s, 1H), 7.86(dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.19(t, J = 3.2 Hz, 3H), 7.00(dd, J = 21.3, 8.0 Hz, 4H), 6.91(m, 2H), 6.83(d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.70(d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.43(m, 1H), 3.02(dd, J = 13.3, 6.7 Hz, 1H), 2.84(dt, J = 7.3, 4.3 Hz, 1H), 2.84(dd, J = 13.2, 7.7 Hz, 1H), 2.29(s, 3H), 1.69(s, 3H), 1.66(s, 3H), 1.03(d, J = 6.8 Hz, 3H). LC-MS: m/e 471(M + H)+(4.22분).
보다 극성인 부분입체이성체: 1H NMR(500 MHz, CDC13): δ 8.40(s, 1H), 7.83(dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 7.21(m, 3H), 7.00(dd, J = 30.4, 6.2 Hz, 4H), 6.82(t, J = 9.2 Hz, 3H), 5.84(d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.36(ddt, J = 9.1, 6.7, 6.6 Hz, 1H), 3.06(dd, J=12.8, 4.1 Hz, 1H), 2.88(m, 1H), 2.26(s, 3H), 1.78(s, 3H), 1.73(s, 3H), 0.92(d, J = 6.6 H : 3H). LC-MS: m/e 471(M + H)+(4.17분).
실시예 58
Figure 112004041245970-pct00097
N-[2-(3-시아노페닐)-3-(4-플루오로페닐)-1-메틸프로필]-2-메틸-2-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}프로판아미드
아민 성분으로서 3-[2-아미노-1-(4-플루오로벤질)프로필]벤조니트릴(참조 실시예 33)만을 사용하여 실시예 57에서와 같이 제조하여 표제 화합물을 4개 이성체의 혼합물로서 수득하였다. 부분입체이성체를, Zorbax RxSi 컬럼에서 20mL/분에서 96% 헥산:4% 에탄올로 용출시키면서 HPLC하여 분리시켰으며, 이때 체류 시간은 다음과 같았다: 저극성 부분입체이성체는 11.75분에서 용출되었으며 보다 극성인 부분입체이성체는 15.17분에서 용출되었다. 보다 극성인 부분입체이성체를, ChiralPak AD 컬럼에서 8mL/분에서 92% 헥산: 8% 에탄올로 용출시켜 에난티오머로서 추가로 분리시켰으며, 이때 체류 시간은 다음과 같았다: 저극성 에난티오머는 9.65분에서 용출되었으며 보다 극성인 부분입체이성체는 11.78분에서 용출되었다.
저극성 부분입체이성체: 1H NMR(500 MHz, CD30D): δ 8.29(s, 1H), 7.93(dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 7.50(m, 1H), 7.42(m, 1H), 7.27(m, 2H), 6.96-6.78(m, 5H 5.70(d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.33(m, 1H), 3.18-3.04(m, 2H), 2.7(dd, J = 13.5, 6.6 Hz, 1H), 1.52(s, 3H), 1.35(s, 3H), 1.17(d, J = 6.6 Hz, 3H). LC-MS: m/e 500(M + H)+(4.33분).
보다 극성인 부분입체이성체: 1H NMR(500 MHz, CD3OD): δ 8.28(s, 1H), 7.95(dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 7.50(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.36(m, 3H), 7.05(d, J = 8.9 Hz, 3H), 6.78(m, 2H), 6.72(m, 2H) 4.26(dq, J = 10, 6.6 Hz, 1H), 3.04(dd, J = 13.7, 3.4 Hz, 1H), 2.85(ddt J = 11.2, 3.7 Hz, 1H), 2.63(dd, J = 13.7, 11.4 Hz, 1H), 1.77(s, 3H), 1.74(s, 3H), 0.81(d, J = 6.8 Hz, 3H). LC-MS: m/e 500(M + H)+(4.25분).
표 13의 화합물은 실시예 2 및 3(아실 클로라이드 중간체를 통해) 또는 실시예 19(커플링 시약 사용)에 기술된 방법을 수행하여 참조 실시예의 적절한 아민과 산으로부터 제조하였다.
실시예 번호 명칭 구조 체류 시간(분) HPLC-질량 스펙트럼 m/e
59 N-[3-(4-클로로페닐)-1-메틸-2-(티오펜-3-일)프로필)-2-메틸-2-(5-클로로피리딘-2-일)옥시)-2-메틸프로판아미드
Figure 112006017546575-pct00098
 4.21 463
표 14의 화합물은 실시예 8 및 9에 기술된 에난티오머를 분리시키는 방법에 따라서 분리시켰다.
실시예 8 및 9에 기술된 방법에 따라 분리된 에난티오머 화합물
실시예 번호 명칭 구조 체류 시간(분) HPLC-질량 스펙 트럼 m/e 에난티오머 A 또는 B
60 N-(2-(3-시아노페닐)-1,4-디메틸펜틸)-2-메틸-2((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-프로판아미드
Figure 112006017546575-pct00099
 4.0 448 B
61 N-(2-(3-시아노페닐)-3-사이클로부틸-1-메틸프로필)-2-메틸-2((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-프로판아미드
Figure 112006017546575-pct00100
 4.1 460 B
62 N-(2-(3-시아노페닐)-3-사이클로펜틸-1-메틸프로필)-2-메틸-2((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-프로판아미드
Figure 112006017546575-pct00101
 4.18 474 B
63 N-(2-(3-시아노페닐)-3-사이클로헥실-1-메틸프로필)-2-메틸-2((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-프로판아미드
Figure 112006017546575-pct00102
 4.29 488 B
실시예 64
Figure 112004041245970-pct00103
N-[3-(4-클로로페닐)-2-(5-시아노-3-피리딜)-1-메틸프로필]-2-(5-트리플루오 로메틸-2-피리딜옥시)-2-메틸프로판아미드(에난티오머 B)의 피리딘 N-옥사이드
메틸렌 클로라이드 2mL 중의 N-[3-(4-클로로페닐)-2-(5-시아노-3-피리딜)-1-메틸프로필]-2-(5-트리플루오로메틸-2-피리딜옥시)-2-메틸프로판아미드(에난티오머 B, 실시예 50, 0.10g, 0.19mmol) 및 m-클로로퍼벤조산(77%, 0.15g, 0.67mmol)의 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔사를 역상 C18 컬럼에서 수중 30 내지 100% 아세토니트릴(0.1% 트리플루오로아세트산 함유)로 용출시키면서 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR(500 MHz, CD3OD): δ 8.58(s, 1H), 8.32(br s, 1H), 8.17(s, 1H), 7.99(br d, 1H), 7.97(dd, 1H), 7.81(s, 1H), 7.16(d, 2H), 7.06(d, 1H), 6.87(d, 2H), 4.28(m, 1H), 3.11(dd, 1H), 3.01(m, 1H), 2.71(dd, 1H), 1.75(s, 3H), 1.74(s, 3H), 0.94(d, 3H). LC-MS: m/e 533(M + H)+(4.1분).
실시예 65
카나비노이드 수용체-1(CB1) 결합 검정
결합 친화도 측정은 중국 햄스터 난소(CHO) 세포[참조: Felder et al, Mol. Pharmacol. 48: 443-450, 1995]에서 발현되는 재조합 사람 CB1 수용체에 기초한다. 전체 검정 용적은 250㎕(240㎕ CB1 수용체 막 용액 + 5㎕ 시험 화합물 용액 + 5㎕ [3H]CP-55940 용액)이다. [3H]CP-55940의 최종 농도는 0.6nM이다. 결합 완충액은 50mM Tris-HCl, pH 7.4, 2.5mM EDTA, 5mM MgCl2, 0.5mg/mL 지방산 비함유 소 혈청 알부민 및 프로테아제 억제제(카탈로그 번호 P8340, 제조원: Sigma)를 함유한다. 결합 반응을 개시하기 위해, 방사성리간드 용액 5㎕를 첨가하고, 혼합물을 30℃에서 1.5시간 동안 진탕기에서 온화하게 진탕시키면서 항온처리하였다. 96웰 수거기를 사용하고 0.05% 폴리에틸렌이민 속에 미리 침지된 GF/C 필터를 통해 여과하여 결합을 종결시킨다. 결합된 방사성표지를 신틸레이션 계수기를 사용하여 정량한다. 각종 화합물에 대한 겉보기 결합 친화도(apparent binding affinity)를 IC50 값으로부터 계산한다[참조: DeBlasi et al., Trends Pharmacol Sci 10: 227-229, 1989].
CB2 수용체에 대한 결합 검정을 CHO 세포에서 발현되는 재조합 사람 CB2 수용체를 이용해 유사하게 수행한다.
실시예 66
카나비노이드 수용체-1(CB1) 기능적 활성 검정
CB1 수용체의 기능적 활성화는 CHO 세포[참조: Felder et al, Mol. Pharmacol. 48: 443-450, 1995]에서 발현되는 재조합 사람 CB1수용체에 기초한다. 임의의 시험 화합물의 효능제 활성 또는 역 효능제 활성을 측정하기 위해, CB1-CHO 세포 현탁액 50㎕를 96웰 플레이트에서 시험 화합물, 및 0.34mM 3-이소부틸-1-메틸크산틴 및 5.1μM의 포르스콜린(forskolin)을 함유하는 검정 완충액 70㎕와 혼합하였다. 상기 검정 완충액은 5mM MgCl2, 1mM 글루타민, 10mM HEPES 및 1mg/mL 소 혈청 알부민이 보충된 얼스 밸런스 염 용액(Earle's Balanced Salt Solution)으로 구성된다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 항온처리하고, 30㎕/웰의 0.5M HCl을 첨가하여 종결시킨다. 전체 세포내 cAMP 수준을 뉴잉글랜드 뉴클리어 플래쉬플레이트(New England Nuclear Flashplate) 및 cAMP 방사성면역검정 키트를 사용하여 정량한다.
시험 화합물의 길항제 활성을 측정하기 위해, 반응 혼합물은 또한 0.5nM의 효능제 CP55940을 함유하며, CP55940 효과의 반전을 정량화한다. 대안으로, CP55940에 대한 일련의 용량 반응 곡선을 각각의 용량 반응 곡선에서 시험 화합물의 농도를 증가시키면서 작성한다.
CB2 수용체의 기능적 검정을 CHO 세포에서 발현되는 재조합 사람 CB2 수용체를 이용해 유사하게 수행한다.
본 발명을 이의 특정한 양태를 참조로 하여 기술하고 설명하였지만, 당해 분야의 숙련가라면 본 발명의 취지 및 범주에서 벗어남이 없이 각종 변화, 변형 및 치환이 이루어질 수 있음을 인지할 것이다. 따라서, 본 발명은 하기의 청구의 범위로 한정되고 이러한 청구의 범위는 합당한 수준에서 광범위하게 해석된다.

Claims (20)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 I
    Figure 112007014141260-pct00104
    상기 화학식 I에서,
    R1은 (1) 사이클로헤테로알킬, (2) 아릴, (3) 헤테로아릴 및 (4) -NRaRc[여기서, 아릴 및 헤테로아릴은 비치환되거나 Rb로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환될 수 있다]로부터 선택되고,
    R2는 (1) C1-10알킬, (2) C3-10사이클로알킬-C1-4알킬, (3) 아릴-C1-4알킬 및 (4) 헤테로아릴-C1-4알킬[여기서, 각각의 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 비치환되거나 Rb로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환될 수 있다]로부터 선택되며,
    각각의 Ra는 (1) 수소, (2) 메틸 및 (3) -CF3로부터 독립적으로 선택되고,
    각각의 Rb는 (1) 할로겐, (2) 시아노, (3) 트리플루오로메틸, (4) 트리플루오로메톡시, (5) C1-3알킬옥시 및 (6) C1-3알킬로부터 독립적으로 선택되며,
    Rc는 (1) 수소, (2) C1-6알킬, (3) 아릴, (4) 헤테로아릴, (5) 아릴-메틸 및 (6) 헤테로아릴-메틸로부터 독립적으로 선택되고,
    각각의 Rc는 비치환되거나 Rh로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환될 수 있으며,
    Rd는 (1) 사이클로알킬, (2) 아릴 및 (3) 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고,
    각각의 Rd는 비치환되거나 Rh로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환될 수 있으며.
    각각의 Rh는 (1) 할로겐, (2) C1-3알킬, (3) -CN 및 (4) -CF3로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 피리딜 그룹은 질소에서 비치환되는 경우, 임의로 N-옥사이드로서 존재할 수 있다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 (1) 페닐, (2) 피리딜, (3) 인돌릴, (4) 7-아자-인돌릴, (5) 티오페닐 및 (6)
    Figure 112006017546575-pct00105
    로부터 선택되고, 여기서, 각각의 아릴 및 헤테로아릴은 비치환되거나 Rb로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환될 수 있으며, 각각의 피리딜이 임의로 N-옥사이드로서 존재할 수 있는 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  3. 제2항에 있어서, R1이 (1) 페닐, (2) 3-시아노페닐, (3) 3-메틸페닐, (4) 3,5-디플루오로페닐, (5) 3-피리딜, (6) 5-클로로-3-피리딜, (7) 5-메틸-3-피리딜, (8) 5-시아노-3-피리딜, (9) 1-옥시도-5-시아노-3-피리딜, (10) 1-인돌릴, (11) 7-아자-인돌-N-일, (12) 2-티오페닐 및 (13)
    Figure 112007014141260-pct00106
    로부터 선택되는 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  4. 제3항에 있어서, R1이 5-시아노-3-피리딜인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  5. 제2항에 있어서, R2가 (1) C1-6알킬, (2) C3-6사이클로알킬메틸, (3) 페닐메틸 및 (4) 헤테로아릴메틸로부터 선택되고, 여기서, 각각의 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 비치환되거나 Rb로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환될 수 있는 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  6. 제5항에 있어서, R2가 (1) 2-메틸프로필, (2) n-펜틸, (3) 사이클로부틸메틸, (4) 사이클로펜틸메틸, (5) 사이클로헥실메틸, (6) 벤질, (7) 4-클로로벤질, (8) 4-메틸벤질, (9) 4-플루오로벤질, (10) 4-메톡시벤질 및 (11) (5-클로로-2-피리딜)메틸로부터 선택되는 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  7. 제2항에 있어서, Rd가 (1) C4-6사이클로알킬, (2) 아릴 및 (3) 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서, Rd는 비치환되거나 Rh로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환될 수 있는 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  8. 제7항에 있어서, Rd가 (1) 페닐, (2) 피리딜 및 (3) 피리미디닐로부터 선택되고, 여기서, Rd는 비치환되거나 Rh로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환될 수 있는 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  9. 제8항에 있어서, Rd가 (1) 페닐, (2) 4-클로로페닐, (3) 3-클로로페닐, (4) 3,5-디플루오로페닐, (5) 3,5-디클로로페닐, (6) 2-피리딜, (7) 5-클로로-2-피리딜, (8) 6-메틸-2-피리딜, (9) 5-트리플루오로메틸-2-피리딜, (10) 4-트리플루오로메틸-2-피리딜, (11) 4-트리플루오로메틸-2-피리미딜 및 (12) 6-트리플루오로메틸-4-피리미딜로부터 선택되는 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  10. 제1항에 있어서,
    (1) N-[3-(4-클로로페닐)-1-메틸-2-페닐프로필]-2-(4-클로로페닐옥시)-2-메틸프로판아미드;
    (2) N-[3-(4-클로로페닐)-1-메틸-2-페닐프로필]-2-(2-피리딜옥시)-2-메틸프로판아미드;
    (3) N-[3-(4-클로로페닐)-1-메틸-2-(3-피리딜)프로필]-2-(4-클로로페닐옥시)-2-메틸프로판아미드;
    (4) N-[3-(4-클로로페닐)-1-메틸-2-페닐프로필]-2-(3,5-디플루오로페닐옥시)-2-메틸프로판아미드;
    (5) N-[3-(4-클로로페닐)-2-페닐-1-메틸프로필]-2-(3,5-디클로로페닐옥시)-2-메틸프로판아미드;
    (6) N-[3-(4-클로로페닐)-1-메틸-2-페닐프로필]-2-(3-클로로페닐옥시)-2-메틸프로판아미드;
    (7) N-[3-(4-클로로페닐)-2-(3,5-디플루오로페닐)-1-메틸프로필]-2-(2-피리딜옥시)-2-메틸프로판아미드;
    (8) N-[3-(4-클로로페닐)-1-메틸-2-페닐-프로필]-2-(5-클로로-2-피리딜옥시)-2-메틸프로판아미드;
    (9) N-[3-(4-클로로페닐)-1-메틸-2-페닐프로필]-2-(6-메틸-피리딜옥시)-2-메틸프로판아미드;
    (10) N-[3-(4-클로로페닐)-1-메틸-2-페닐프로필]-2-(페닐옥시)-2-메틸프로판아미드;
    (11) N-[(3-(4-클로로페닐)-1-메틸-2-페닐프로필]-2-(5-트리플루오로메틸피리딜옥시)-2-메틸프로판아미드;
    (12) N-[3-(4-클로로페닐)-2-(3-피리딜)-1-메틸프로필]-2-(5-트리플루오로메틸-2-피리딜옥시)-2-메틸프로판아미드;
    (13) N-[3-(4-클로로페닐)-2-(3-시아노페닐)-1-메틸프로필]-2-(5-트리플루오로메틸-2-피리딜옥시)-2-메틸프로판아미드;
    (14) N-[3-(4-클로로페닐)-2-(5-클로로-3-피리딜)-1-메틸프로필]-2-(5-트리플루오로메틸-2-피리딜옥시)-2-메틸프로판아미드;
    (15) N-[3-(4-클로로페닐)-2-(5-메틸-3-피리딜)-1-메틸프로필]-2-(5-트리플루오로메틸-2-피리딜옥시)-2-메틸프로판아미드;
    (16) N-[3-(4-클로로페닐)-2-(5-시아노-3-피리딜)-1-메틸프로필]-2-(5-트리플루오로메틸-2-피리딜옥시)-2-메틸프로판아미드;
    (17) N-[3-(4-클로로페닐)-2-(3-메틸페닐)-1-메틸프로필]-2-(5-트리플루오로메틸-2-피리딜옥시)-2-메틸프로판아미드;
    (18) N-[3-(4-클로로페닐)-2-페닐-1-메틸프로필]-2-(4-트리플루오로메틸-2-피리딜옥시)-2-메틸프로판아미드;
    (19) N-[3-(4-클로로페닐)-2-페닐-1-메틸프로필]-2-(4-트리플루오로메틸-2-피리미딜옥시)-2-메틸프로판아미드;
    (20) N-[3-(4-클로로페닐)-1-메틸-2-(티오펜-3-일)프로필]-2-(5-클로로-2-피리딜옥시)-2-메틸프로판아미드;
    (21) N-[3-(5-클로로-2-피리딜)-2-페닐-1-메틸프로필]-2-(5-트리플루오로메틸-2-피리딜옥시)-2-메틸프로판아미드;
    (22) N-[3-(4-메틸-페닐)-1-메틸-2-페닐프로필]-2-(4-트리플루오로메틸-페닐옥시)-2-메틸프로판아미드;
    (23) N-[3-(4-플루오로-페닐)-2-(3-시아노-페닐)-1-메틸프로필]-2-(5-트리플루오로메틸-2-피리딜옥시)-2-메틸프로판아미드;
    (24) N-[3-(4-클로로페닐)-2-(1-인돌릴)-1-메틸)프로필]-2-(5-트리플루오로메틸-2-옥시피리딘-2-일)-2-메틸프로판아미드;
    (25) N-[3-(4-클로로페닐)-2-(7-아자인돌-N-일)-1-메틸)프로필]-2-(5-트리플루오로메틸-2-피리딜옥시)-2-메틸프로판아미드;
    (26) N-[3-(4-클로로-페닐)-2-(1-인돌리닐)-1-메틸프로필]-2-(5-트리플루오로메틸-2-피리딜옥시)-2-메틸프로판아미드;
    (27) N-[3-(4-클로로-페닐)-2-(N-메틸-아닐리노)-1-메틸프로필]-2-(5-트리플루오로메틸-2-피리딜옥시)-2-메틸프로판아미드;
    (28) N-[3-(4-메톡시-페닐)-2-(3-시아노-페닐)-1-메틸프로필]-2-(5-트리플루오로메틸-2-피리딜옥시)-2-메틸프로판아미드;
    (29) N-[3-(4-클로로페닐)-2-(3-시아노페닐)-1-메틸프로필]-2-(6-트리플루오로메틸-4-피리미딜옥시)-2-메틸프로판아미드;
    (30) N-[2-(3-시아노페닐)-1,4-디메틸펜틸]-2-(5-트리플루오로메틸-2-피리딜옥시)-2-메틸프로판아미드;
    (31) N-[3-(4-클로로페닐)-2-(1-옥시도-5-시아노-3-피리딜]-1-메틸프로필]-2-(5-트리플루오로메틸-2-피리딜옥시)-2-메틸프로판아미드;
    (32) N-[2-(3-시아노페닐)-3-사이클로부틸-1-메틸프로필]-2-(5-트리플루오로메틸-2-피리딜옥시)-2-메틸프로판아미드;
    (33) N-[2-(3-시아노페닐)-1-메틸-헵틸]-2-(5-트리플루오로메틸-2-피리딜옥시)-2-메틸프로판아미드;
    (34) N-[2-(3-시아노페닐)-3-사이클로펜틸-1-메틸프로필]-2-(5-트리플루오로메틸-2-피리딜옥시)-2-메틸프로판아미드 및
    (35) N-[2-(3-시아노페닐)-3-사이클로헥실-1-메틸프로필]-2-(5-트리플루오로메틸-2-피리딜옥시)-2-메틸프로판아미드로부터 선택되는 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  11. 제9항에 있어서, Rd가 5-트리플루오로메틸-2-피리딜인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  12. 제11항에 있어서,
    (1) N-[(3-(4-클로로페닐)-1-메틸-2-페닐프로필]-2-(5-트리플루오로메틸피리딜옥시)-2-메틸프로판아미드;
    (2) N-[3-(4-클로로페닐)-2-(3-피리딜)-1-메틸프로필]-2-(5-트리플루오로메틸-2-피리딜옥시)-2-메틸프로판아미드;
    (3) N-[3-(4-클로로페닐)-2-(3-시아노페닐)-1-메틸프로필]-2-(5-트리플루오로메틸-2-피리딜옥시)-2-메틸프로판아미드;
    (4) N-[3-(4-클로로페닐)-2-(5-클로로-3-피리딜)-1-메틸프로필]-2-(5-트리플루오로메틸-2-피리딜옥시)-2-메틸프로판아미드;
    (5) N-[3-(4-클로로페닐)-2-(5-메틸-3-피리딜)-1-메틸프로필]-2-(5-트리플루오로메틸-2-피리딜옥시)-2-메틸프로판아미드;
    (6) N-[3-(4-클로로페닐)-2-(5-시아노-3-피리딜)-1-메틸프로필]-2-(5-트리플루오로메틸-2-피리딜옥시)-2-메틸프로판아미드;
    (7) N-[3-(4-클로로페닐)-2-(3-메틸페닐)-1-메틸프로필]-2-(5-트리플루오로메틸-2-피리딜옥시)-2-메틸프로판아미드;
    (8) N-[3-(5-클로로-2-피리딜)-2-페닐-1-메틸프로필]-2-(5-트리플루오로메틸-2-피리딜옥시)-2-메틸프로판아미드;
    (9) N-[3-(4-플루오로-페닐)-2-(3-시아노-페닐)-1-메틸프로필]-2-(5-트리플루오로메틸-2-피리딜옥시)-2-메틸프로판아미드;
    (10) N-[3-(4-클로로페닐)-2-(1-인돌릴)-1-메틸)프로필]-2-(5-트리플루오로메틸-2-옥시피리딘-2-일)-2-메틸프로판아미드;
    (11) N-[3-(4-클로로페닐)-2-(7-아자인돌-N-일)-1-메틸)프로필]-2-(5-트리플루오로메틸-2-피리딜옥시)-2-메틸프로판아미드;
    (12) N-[3-(4-클로로-페닐)-2-(1-인돌리닐)-1-메틸프로필]-2-(5-트리플루오로메틸-2-피리딜옥시)-2-메틸프로판아미드;
    (13) N-[3-(4-클로로-페닐)-2-(N-메틸-아닐리노)-1-메틸프로필]-2-(5-트리플루오로메틸-2-피리딜옥시)-2-메틸프로판아미드;
    (14) N-[3-(4-메톡시-페닐)-2-(3-시아노-페닐)-1-메틸프로필]-2-(5-트리플루오로메틸-2-피리딜옥시)-2-메틸프로판아미드;
    (15) N-[2-(3-시아노페닐)-1,4-디메틸펜틸]-2-(5-트리플루오로메틸-2-피리딜옥시)-2-메틸프로판아미드;
    (16) N-[3-(4-클로로페닐)-2-(1-옥시도-5-시아노-3-피리딜]-1-메틸프로필]-2-(5-트리플루오로메틸-2-피리딜옥시)-2-메틸프로판아미드;
    (17) N-[2-(3-시아노페닐)-3-사이클로부틸-1-메틸프로필]-2-(5-트리플루오로메틸-2-피리딜옥시)-2-메틸프로판아미드;
    (18) N-[2-(3-시아노페닐)-1-메틸-헵틸]-2-(5-트리플루오로메틸-2-피리딜옥시)-2-메틸프로판아미드;
    (19) N-[2-(3-시아노페닐)-3-사이클로펜틸-1-메틸프로필]-2-(5-트리플루오로메틸-2-피리딜옥시)-2-메틸프로판아미드 및
    (20) N-[2-(3-시아노페닐)-3-사이클로헥실-1-메틸프로필]-2-(5-트리플루오로메틸-2-피리딜옥시)-2-메틸프로판아미드로부터 선택되는 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. N-[3-(4-클로로페닐)-2(S)-페닐-1(S)-메틸프로필]-2-(4-트리플루오로메틸-2-피리미딜옥시)-2-메틸프로판아미드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  19. N-[3-(4-클로로페닐)-2-(3-시아노페닐)-1-메틸프로필]-2-(5-트리플루오로메틸-2-피리딜옥시)-2-메틸프로판아미드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  20. N-[3-(4-클로로페닐)-2-(5-클로로-3-피리딜)-1-메틸프로필]-2-(5-트리플루오로메틸-2-피리딜옥시)-2-메틸프로판아미드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
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