UA76590C2 - Substituted amides acting on receptor of cannabinoid-1 - Google Patents

Substituted amides acting on receptor of cannabinoid-1 Download PDF

Info

Publication number
UA76590C2
UA76590C2 UA20040907424A UA20040907424A UA76590C2 UA 76590 C2 UA76590 C2 UA 76590C2 UA 20040907424 A UA20040907424 A UA 20040907424A UA 20040907424 A UA20040907424 A UA 20040907424A UA 76590 C2 UA76590 C2 UA 76590C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
methylpropanamide
chlorophenyl
trifluoromethyl
methylpropyl
pyridyloxy
Prior art date
Application number
UA20040907424A
Other languages
English (en)
Inventor
William K Hagmann
Linus S Lin
Shrenik K Shah
Ravindra N Guthikonda
Linda L Chang
Helen M Armstrong
James P Jewell
Thomas J Lanza Jr
Original Assignee
Merck & Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=32393400&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=UA76590(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Merck & Co Inc filed Critical Merck & Co Inc
Publication of UA76590C2 publication Critical patent/UA76590C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/06—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/18—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides
    • C07C235/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C237/06—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C40—COMBINATORIAL TECHNOLOGY
    • C40B—COMBINATORIAL CHEMISTRY; LIBRARIES, e.g. CHEMICAL LIBRARIES
    • C40B40/00—Libraries per se, e.g. arrays, mixtures
    • C40B40/04—Libraries containing only organic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C40—COMBINATORIAL TECHNOLOGY
    • C40B—COMBINATORIAL CHEMISTRY; LIBRARIES, e.g. CHEMICAL LIBRARIES
    • C40B50/00—Methods of creating libraries, e.g. combinatorial synthesis
    • C40B50/08—Liquid phase synthesis, i.e. wherein all library building blocks are in liquid phase or in solution during library creation; Particular methods of cleavage from the liquid support
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Structural Engineering (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Description

Опис винаходу
Марихуану (Саппарбізв заїйма І.) та її похідні використовують протягом століть для медичних цілей і розваг.
Встановлено, що основним активним інгредієнтом у марихуані та гашиші є А?-тетрагідроканабінол. (А?-ТНО).
Докладне дослідження виявило, що біологічна дія АЗ-ТНС та інших членів сімейства канабіноїду здійснюється через два спарених рецептори О-білка, які називаються СВ1 і СВ2. Рецептор СВ1 виявлений головним чином у центральній і периферичній нервових системах та у меншій мірі у деяких периферичних органах. Рецептор СВ2 70 виявлений переважно у лімфоїдних тканинах і клітинах. Було ідентифіковано три ендогенних ліганди для рецептора канабіноїду, похідні арахідонової кислоти (анандамід, 2-арахідоноїлгліцерин і 2-арахідонілгліцериновий простий ефір). Кожний є агоністом з активностями подібними до лО-ТНС, включаючи заспокоєння, гіпотермію, нерухомість кишечнику, антинотицепцію, аналгезію, каталепсію, протиблювотну дію і стимуляцію апетиту.
Гени для відповідних рецепторів канабіноїду були зруйновані у мишей. Миші з видаленим СВ1-/-рецептором виглядали нормальними і фертильними. Вони були резистентними до дії А?-ТНС і демонстрували сильне зменшення посилюючих властивостей морфіну і тяжкості абстинентного синдрому. Вони також демонстрували знижену рухову активність і гіпоальгезію. Надмірний вплив А?-ТНС може приводити до переїдання, психозу, гіпотермії, втрати пам'яті і заспокоєння. У наш час у клінічних дослідженнях для лікування порушень харчування є, щонайменше, один модулятор СВІ, що характеризується як зворотний агоніст або антагоніст,
М-(1-піперидиніл)-5-(4-хлорфеніл)-1-(2,4-дихлорфеніл)-4-метилпіразол-З-карбоксамід (ЗК141716А). Все ще зберігається потреба у сильнодіючих низькомолекулярних модуляторах СВІ, які мали б фармакокінетичні і фармакодинамічні властивості, придатні для застосування як фармацевтичні засоби для людини.
Лікування астми модуляторами рецептора СВІ (такими як зворотні агоністи СВІ) підтверджується Ге виявленням того, що пресинаптичні рецептори канабіноїду СВІ опосередковують інгібування вивільнення (5) норадреналіну (у легенях морських свинок) (Епгор. .). ої Рпаптасоіоду, 2001, 431 (2), 237-244).
Лікування цирозу печінки модуляторами рецептора СВ1 підтверджується виявленням того, що модулятор рецептора СВІ може змінювати низький кров'яний тиск на протилежний, що спостерігається у щурів з цирозом печінки, викликаним тетрахлоридом вуглецю, і зменшує підвищений мезентеріальний кровотік і тиск у ворітній «2 вені (Майиге Меадісіпе, 2001, 7 (7), 827-832). Ф
Патенти США 5624941 і 6028084, заявки РСТ МоМо М/О98/43636 і М/О98/43635 і заявка ЕРО МоЕгР-658546 розкривають заміщені піразоли, що мають активність проти рецепторів канабіноїду. ІФ)
Заявки РСТ МоМо УУО98/31227 і МУО98/41519 також розкривають заміщені піразоли, що мають активність с проти рецепторів канабіноїду.
Заявки РСТ МоМо МУОО98/37061, М/000/10967 і М/У000/10968 розкривають сульфонаміди простих діарилових - ефірів, що мають активність проти рецепторів канабіноїду.
Заявки РСТ МоМо МУС97/29079 і МУО99/02499 розкривають алкоксіїзоіїндолони і алкоксихінолони, як такі, що мають активність проти рецепторів канабіноїду. «
Патент США 5532237 розкриває похідні М-бензоїліндолу, що мають активність проти рецепторів канабіноїду.
Патенти США 4973587, 5013837, 5081122 і 5112820, 5292736 розкривають похідні аміноалкіліндолу, як такі, - с що мають активність проти рецепторів канабіноїду. и Публікація РСТ МУОО1/58869 розкриває піразоли, піроли та імідазол як модулятори рецептора канабіноїду, є» корисні для лікування респіраторних і нереспіраторних пов'язаних з активацією лейкоцитів розладів.
Публікації РСТ М/001/64632, 01/64633 і 01/64634, передані Амепіїв, відносяться до похідних азетидину як антагоністів канабіноїду. -і спиш, Е.М., ег аЇ. у). Мед. Спет. 1967, 10, 717 і Ріпе5, 5.Н. еї а). 9). Меа. Спет. 1967, 10, 725
ФУ розкривають малеамінові кислоти, що впливають на холестерин плазми та екскрецію пеніциліну.
Сполуки даного винаходу є модуляторами рецептора канабіноїду-ї (СВ1) і корисні для лікування, 1 попередження і придушення захворювань, що опосередковуються рецептором канабіноїду-1 (СВ1). Зокрема, с 50 сполуки даного винаходу є антагоністами або зворотними агоністами рецептора СВ1. Винахід відноситься до застосування вказаних сполук для модуляції рецептора канабіноїду-1 (СВ1). Як такі, сполуки даного винаходу 62 корисні як лікарські засоби, що діють на центральну нервову систему при лікуванні психозу, погіршення пам'яті, порушень пізнавальної здатності, мігрені, невропатії, нейро-запальних розладів, включаючи розсіяний склероз і синдром Гійєна-Баре, і запальні ускладнення вірусного енцефаліту, церебральних судинних порушень і травми голови, неспокійних станів, стресу, епілепсії, хвороби Паркінсона, рухових розладів і шизофренії. о Сполуки також корисні для лікування зловживання речовинами, що викликають залежність, зокрема, опіатами, алкоголем, марихуаною і нікотином. Сполуки також корисні для лікування порушень харчування шляхом їмо) інгібування надмірного приймання їжі і ожиріння, що є результатом цього, і пов'язаних з ним ускладнень.
Сполуки також корисні для лікування запору і хронічної кишкової псевдо-обструкції, а також для лікування 60 астми і цирозу печінки.
Даний винахід відноситься до нових заміщених амідів загальної формули І: б5
-й Ка ; ві Ї В ей - з о. ха Іс сл І ці г. аж ев та їх фармацевтично прийнятних солей, які є антагоністами і/або зворотними агоністами рецептора канабіноїду-1 (СВІ) і корисні для лікування, попередження та придушення захворювань, що опосередковуються рецептором канабіноїду-1 (СВ1). Винахід відноситься до застосування вказаних нових сполук для селективної антагонізації рецептора канабіноїду-1 (СВ1). Як такі, сполуки даного винаходу корисні як лікарські засоби, що діють на центральну нервову систему при лікуванні психозу, погіршення пам'яті, порушень пізнавальної здатності, мігрені, невропатії, нейро-запальних розладів, включаючи розсіяний склероз і синдром Гійєна-Баре, і запальні ускладнення вірусного енцефаліту, церебральних судинних порушень і травми голови, неспокійних станів, стресу, епілепсії, хвороби Паркінсона, рухових розладів і шизофренії. Сполуки також корисні для с лікування зловживання речовинами, що викликають залежність, зокрема, опіатами, алкоголем, марихуаною і о нікотином, включаючи припинення паління. Сполуки також корисні для лікування ожиріння або порушень харчування, пов'язаних з надмірним прийманням їжі, і пов'язаних з цим ускладнень. Сполуки також корисні для лікування запору і хронічної кишкової псевдо-обструкції. Сполуки також корисні для лікування цирозу печінки.
Сполуки також корисні для лікування астми. о
Даний винахід також відноситься до лікування вказаних станів і застосування сполук даного винаходу для б виготовлення лікарського засобу, корисного при лікуванні вказаних станів. Даний винахід відноситься також до лікування вказаних станів шляхом комбінації сполук формули І! та інших доступних у наш час фармацевтичних о засобів. «о
Винахід також відноситься до нових сполук структурної формули І.
Зо Винахід також відноситься до фармацевтичних композицій, що містять одну зі сполук як активний інгредієнт. ї-
Винахід додатково відноситься до способів одержання сполук даного винаходу.
Сполуки, що використовуються у способах даного винаходу, представлені сполукою структурної формули І: « о - с :з» р Арсен
Ех ч 2 Н
Ф М
1 о 50 й ФО або її фармацевтично прийнятною сіллю, де К' вибраний з: (1) циклогетероалкілу, о (2) арилу, ко (3) гетероарилу і (4) -МАеКе; 60 де арил і гетероарил необов'язково заміщені одним-трьома замісниками, незалежно вибраними з Вб;
В2 вибраний з: (1) С4.4о алкілу, (2) Сз.4о0 циклоалкіл-С. 4 алкілу, (3) арил-С..у алкілу і бо (4) гетероарил-С. 4 алкілу;
де кожний циклоалкіл, арил і гетероарил необов'язково заміщений одним-трьома замісниками, незалежно вибраними з В; кожний К? незалежно вибраний з: (1) водню, (2) метилу і (3) -СРз; кожний Е? незалежно вибраний з: (1) галогену, (2) ціано, (3) трифторметилу, (4) трифторметокси, (5) С..з алкілокси і (6) С..з алкілу;
ВЕ: незалежно вибраний з: (1) водню, (2) С..в алкілу, (3) арилу, (4) гетероарилу, (5) арилметилу і (6) гетероарилметилу, кожний ЕЕ: може бути незаміщений або заміщений одним-трьома замісниками, вибраними з В";
ВУ незалежно вибраний з: (1) циклоалкілу, сч (2) арилу і о (3) гетероарилу, кожний ВЗ може бути незаміщений або заміщений одним-трьома замісниками, вибраними з В"; кожний Е" незалежно вибраний з: о зо (1) галогену, (2) С..з алкілу, Ме (3)-СМі ю (4) -Сгз, де, коли піридильні групи є незаміщеними на азоті, вони можуть бути необов'язково представлені як М-оксид. ісе)
В одному варіанті за даним винаходом в вибраний з: - (1) фенілу, (2) піридилу, (3) індолілу, « (4) 7-азаіндолілу, (5) тіофенілу і -
С Шк»; я чи ць б А нд: 1 7 : со 50 де кожний арил і гетероарил необов'язково заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними о з В?, і кожний піридил необов'язково представлений як М-оксид.
В одному класі даного варіанту за даним винаходом Ге вибраний з: (1) фенілу, (2) З-ціанофенілу, (3) З-метилфенілу,
ГФ) (4) 3,5-дифторфенілу, 7 (5) З-піридилу, (6) 5-хлор-3З-піридилу, (7) 5-метил-З-піридилу, 60 (8) 5-ціано-З-піридилу, (9) 1-оксидо-5-ціано-3-піридилу, (10) 1-індолілу, (11) 7-аза-індол-М-ілу, в (12) 2-тіофенілу і
(13) ІЗ (13) СНУ й у не 10 . з
У підкласі даного класу за даним винаходом В! означає 5-ціано-З-піридил.
В іншому варіанті за даним винаходом К2 вибраний з: (1) С..з алкілу, (2) Сз 6 циклоалкілметилу, (3) фенілметилу, (4) гетероарилметилу, де кожний циклоалкіл, феніл і гетероарил необов'язково заміщений одним-трьома замісниками, незалежно вибраними з ВУ.
В одному класі даного варіанту за даним винаходом в? вибраний з: (1) С..в6 алкілу, (2) С. в циклоалкілметилу, (3) фенілметилу, с (4) піридилу, о де кожний циклоалкіл, феніл і гетероарил необов'язково заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними з КУ.
У підкласі даного класу за даним винаходом 2 вибраний з: (1) 2-метилпропілу, о (2) н-пентилу, Ге»! (3) циклобутилметилу, (4) циклопентилметилу, о (5) циклогексилметилу, Ге) (6) бензилу,
Зо (7) 4-хлорбензилу, - (8) 4-метилбензилу, (9) 4-фторбензилу, (10) 4-метоксибензилу і « (11) (5-хлор-2-піридил)метилу. - 70 В одному варіанті за даним винаходом кожний КУ незалежно вибраний з: с (1) водню, :з» (2) метилу і (3) -Сгвз. 415 В одному класі даного варіанту за даним винаходом, кожний К? незалежно вибраний з: - (1) водню і (2) метилу. ме) В одному варіанті за даним винаходом кожний ЕЕ? незалежно вибраний з: с (1) галогену, (2) ціано, і, 29 (3) С..з алкілокси і о (4) С..5 алкілу.
В одному класі даного варіанту за даним винаходом, кожний КЕ? незалежно вибраний з: (1) фтору, (2) хлору, (3) брому, о (4) йоду, ко (5) ціано, (6) метокси і во (7) метилу.
В одному підкласі даного класу кожний ЕЕ? незалежно вибраний з: (1) фтору, (2) хлору, (3) ціано, 65 (4) метокси і (5) метилу.
В одному варіанті за даним винаходом кожний К: незалежно вибраний з: (1) водню, (2) С..в алкілу, (3) фенілу, (4) піридилу, (5) бензилу і (6) піридилметилу; кожний Е2 може бути незаміщений або заміщений замісником, вибраним з Б".
В одному класі КО означає феніл.
В одному варіанті за даним винаходом КУ вибраний з: (1) С. 5 циклоалкілу, (2) арилу і (3) гетероарилу, де КУ може бути незаміщений або заміщений одним або двома замісниками, вибраними з ЕК".
В одному класі за даним винаходом КЗ вибраний з: (1) фенілу, (2) піридилу і (3) піримідилу, 720 де КУ може бути незаміщений або заміщений одним або двома замісниками, вибраними з ЕК".
В одному підкласі за даним винаходом КУ вибраний з: (1) фенілу, (2) 4-хлорфенілу, сч (3) З-хлорфенілу, (4) 3,5-дифторфенілу, і) (5) 3,5-дихлорфенілу, (6) 2-піридилу, (7) 5-хлор-2-піридилу, о зо (8) б-метил-2-піридилу, (9) 5-трифторметил-2-піридилу, Ме (10) 4-трифторметил-2-піридилу, ю (11) 4-трифторметил-2-піримідилу і (12) б--рифторметил-4-піримідилу. ісе)
В іншому підкласі за даним винаходом КУ означає 5-трифторметил-2-піридил. -
В одному варіанті за даним винаходом кожний К незалежно вибраний з: (1) галогену, (2) С..з алкілу, (3)-СМі « (4) -Сгз. З7З с В одному класі за даним винаходом кожний ЕК" незалежно вибраний з: ч» (1) фтору, " (2) хлору, (3) метилу, (4)-СМі -і (5) -Сгвз. б Конкретні нові сполуки, які можуть бути використані у способах, застосуваннях і композиціях даного винаходу включають: 1 (1). М-(3-(4-хлорфеніл)-1-метил-2-фенілпропіл|-2-(4-хлорфенілокси)-2-метилпропанамід; со 50 (2). М-ІЗ3-(4-хлорфеніл)-1-метил-2-фенілпропіл|-2-(2-піридилокси)-2-метилпропанамід; (3). М-ІЗ-(4-хлорфеніл)-1-метил-2-(З-піридил)пропіл|-2-(4-хлорфенілокси)-2-метилпропанамід; 62 (4). М-І3-(4-хлорфеніл)-1-метил-2-фенілпропіл|-2-(3,5-дифторфенілокси)-2-метилпропанамід; (5). М-ІЗ-(4-хлорфеніл)-2-феніл-1-метилпропіл|-2-(3,5-дихлорфенілокси)-2-метилпропанамід; (6). М-(3-(4-хлорфеніл)-1-метил-2-фенілпропіл|-2-(З-хлорфенілокси)-2-метилпропанамід; (7). М-(3-(4-хлорфеніл)-2-(3,5-дифторфеніл)-1-метилпропіл|-2-(2-піридилокси)-2-метилпропанамід; (8). М-(3-(4-хлорфеніл)-1-метил-2-фенілпропіл|-2-(5-хлор-2-піридилокси)-2-метилпропанамід; о (9). М-І3-(4-хлорфеніл)-1-метил-2-фенілпропіл|-2-(б-метил-піридилокси)-2-метилпропанамід; іме) (10). М-(3-«4-хлорфеніл)-1-метил-2-фенілпропіл|-2-(фенілокси)-2-метил-пропанамід; (11). ч-ІЗ-(4-хлорфеніл)-1-метил-2-фенілпропіл|-2-(5-трифторметилпіридилокси)-2-метилпропанамід; 60 (12). Мч-ІЗ-(4-хлорфеніл)-2-(З-піридил)-1-метилпропіл)|-2-(5-трифторметил-2-піридилокси)-2-метилпропанамід; (13)
ІМ-ІЗ-(4-хлорфеніл)-2-(3-ціанофеніл)-1-метилпропіл|-2-(5-трифторметил-2-піридилокси)-2-метилпропанамід; (14)
ІМ-(З-(4-хлорфеніл)-2-(5-хлор-3-піридил)-1-метилпропіл|-2-(5-трифторметил-2-піридилокси)-2-метилпропанамід; 65 (15)
ІМ-ІЗ-(4-хлорфеніл)-2-(5-метил-З-піридил)-1-метилпропіл|-2-(5-трифторметил-2-піридилокси)-2-метилпропанамід;
ІМ-(З-(4-хлорфеніл)-2-(5-ціано-3-піридил)-1-метилпропіл)|-2-(5-трифторметил-2-піридилокси)-2-метилпропанамід;
ІМ-(З-(4-хлорфеніл)-2-(З3-метилфеніл)-1-метилпропіл|-2-(5-трифторметил-2-піридилокси)-2-метилпропанамід; (18). М-ІЗ-(4-хлорфеніл)-2-феніл-1-метилпропіл|-2-(4--рифторметил-2-піридилокси)-2-метилпропанамід; (19). М-ІЗ-(4-хлорфеніл)-2-феніл-1-метилпропіл|-2-(4--рифторметил-2-піримідилокси)-2-метилпропанамід; (20). Мм-ІЗ-(4-хлорфеніл)-1-метил-2-(тіофен-З-іл)пропіл|-2-(5-хлор-2-піридилокси)-2-метилпропанамід; (21). мч-ІЗ-(5-хлор-2-піридил)-2-феніл-1-метилпропіл|-2-(5-трифторметил-2-піридилокси)-2-метилпропанамід; 70 (22). М-ІЗ--4-метилфеніл)-1-метил-2-фенілпропіл|-2-(4-трифторметилфенілокси)-2-метилпропанамід; (23)
ІМ-(З-(4-фторфеніл)-2-(3-ціанофеніл)-1-метилпропіл|-2-(5-трифторметил-2-піридилокси)-2-метилпропанамід; (24)
ІМ-(З-(4-хлорфеніл)-2-(1-індоліл)-1-метилпропіл)|-2-(5-трифторметил-2-оксипіридин-2-іл)-2-метилпропанамід; (25)
ІМ-(З-(4-хлорфеніл)-2-(7-азаіндол-М-іл)-1-метилпропіл|-2-(5-трифторметил-2-піридилокси)-2-метилпропанамід; (26). М-(3-(4-хлорфеніл)-2-(1-індолініл)-1-метилпропіл|-2-(5-трифторметил-2-піридилокси)-2-метилпропанамід; (27)
ІМ-(З-(4-хлорфеніл)-2-(М-метиланіліно)-1-метилпропіл|-2-(5-трифторметил-2-піридилокси)-2-метилпропанамід; (28)
ІМ-(З-(4-метоксифеніл)-2-(3-ціанофеніл)-1-метилпропіл|-2-(5--рифторметил-2-піридилокси)-2-метилпропанамід; (29)
ІМ-ІЗ-(4-хлорфеніл)-2-(3-ціанофеніл)-1-метилпропіл|-2-(б--трифторметил-4-піримідилокси)-2-метилпропанамід; (30). Ч-(2-(3-ціанофеніл)-1,4-диметилпентилі|-2-(5-трифторметил-2-піридилокси)-2-метилпропанамід; сч (31)
ІМ-(З-(4-хлорфеніл)-2-(1-оксидо-5-ціано-3-піридил)-1-метилпропіл|-2-(5-трифторметил-2-піридилокси)-2-метилпро і) панамід; (32). М-(2-(3-ціанофеніл)-3-дциклобутил-1-метилпропіл|-2-(5-трифторметил-2-піридилокси)-2-метилпропанамід; (33). Ч-(2-(3-ціанофеніл)-1-метилгептилі|-2-(5-трифторметил-2-піридилокси)-2-метилпропанамід; о зо (За)
ІМ-(2-(3-ціанофеніл)-3-диклопентил-1-метилпропіл|-2-(5-трифторметил-2-піридилокси)-2-метилпропанамід; Ме (35). ч-(2-(3-ціанофеніл)-3-циклогексил-1-метилпропіл|-2-(5-трифторметил-2-піридилокси)-2-метилпропанамід; ю та їх фармацевтично прийнятні солі. "Алкіл", а також інші групи, що мають префікс "алк", такі як алкокси, алканоїл, означають вуглецеві ісе)
Зв ланцюги, які можуть бути лінійними або розгалуженими або їх поєднанням. Приклади алкільних груп включають ї- метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, втор- і трет-бутил, пентил, гексил, гептил, октил, ноніл і тому подібне. "Циклоалкіл" означає моно- або біциклічні або зв'язані містком насичені карбоциклічні кільця, кожне з яких має від З до 10 атомів вуглецю. Приклади циклоалкілу включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил і тому подібне. « "Арил" означає моно- або біциклічні ароматичні кільця, що містять тільки атоми вуглецю. Приклади арилу з с включають феніл, нафтил і тому подібне. "Гетероарил" означає моно- або біциклічне ароматичне кільце, яке містить, щонайменше, один гетероатом, ;» вибраний з М, О і 5, причому кожне кільце містить 5-6 атомів. Приклади гетероарилу включають піроліл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, піразоліл, опіридил, оксазоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, тіазоліл, імідазоліл, триазоліл, тетразоліл, фураніл, триазиніл, тієніл, піримідил, піридазиніл, піразиніл, бензоксазоліл, -І бензотіазоліл, бензімідазоліл, бензофураніл, бензотіофеніл, фуро(2,3-Б)піридил, хіноліл, індоліл, ізохіноліл, імідазотіазоліл і тому подібне. Зокрема, "гетероарил" включає піридил, піримідил і тіофеніл. Кільце
Ме. гетероарилу може бути заміщене на одному або декількох атомах вуглецю або азоту. с "Циклогетероалкіл" означає моно- або біциклічні або зв'язані містком насичені кільця, які містять, щонайменше, один гетероатом, вибраний з М, 5 і О, причому кожне з вказаних кілець має від З до 10 атомів, де і, місцем приєднання може бути вуглець або азот. Термін також охоплює моноциклічний гетероцикл, о конденсований з групою арилу або гетероарилу, де місце приєднання знаходиться на неароматичній частині.
Приклади "циклогетероалкілу" включають індоліл, азаіндоліл і тому подібне. Кільце циклогетероалкілу може бути заміщене на атомах вуглецю кільця і/або на атомах азоту кільця. 5Б "Галоген" включає фтор, хлор, бром і йод.
Коли який-небудь з радикалів (наприклад, Б, ВУ і т.д.) зустрічається більш ніж один раз в якій-небудь о складовій або у формулі І, його визначення у кожному випадку є незалежним від його визначення у кожному ко іншому випадку. Крім того, поєднання замісників і/або радикалів є допустимими тільки, якщо такі поєднання приводять до стабільних сполук. во За стандартною номенклатурою, що використовується у даному описі, кінцева частина вказаного бічного ланцюга описана спочатку з подальшим зазначенням сусідньої функціональності у напрямі до місця приєднання.
Наприклад, замісник С..5 алкілкарбоніламіно-С..в5 алкіл є еквівалентом для б5 о
В є "7 бівалкіл . С-МН.С, в аякіл -
При виборі сполук даного винаходу фахівець у даній галузі повинен усвідомлювати, що вибір різних замісників, тобто В", В2 і т.д., повинен проводитися відповідно до добре відомих принципів зв'язування і 710 стабільності хімічної структури.
Термін "заміщений", як мається на увазі, включає багаторазові заміщення зазначеним замісником. Коли численні групи замісників розкриті або заявлені, заміщена сполука може бути незалежно заміщена однією або декількома з таких, що розкриваються, або заявлених груп замісників один або багато разів. Під незалежно заміщеним мається на увазі, що замісники (два або більше) можуть бути однаковими або різними. 19 Сполуки формули | можуть містити один або декілька асиметричних центрів і тому можуть існувати як рацемати і рацемічні суміші, окремі енантіомери, діастереомерні суміші та окремі діастереомери. Мається на увазі, що даний винахід охоплює всі такі ізомерні форми сполук формули І.
Деякі сполуки, що описуються у даному описі, містять олефінові подвійні зв'язки, ії, якщо не вказано інакше, мається на увазі, що вони включають геометричні ізомери як Е, так і 7.
Таутомери характеризуються як сполуки, які схильні до швидких зсувів протонів від одного атома сполуки до іншого атома сполуки. Деякі сполуки, що описуються у даному описі, можуть існувати як таутомери з різними точками приєднання водню. Так, прикладом можуть бути кетон і його енольна форма, відомі як кето-енольні таутомери. Окремі таутомери, а також їх суміш охоплені сполуками формули |.
Сполуки формули | можуть бути розділені на діастереомерні пари енантіомерів, наприклад, фракційною с кристалізацією з відповідного розчинника, наприклад, МеоН або ЕОАс або їх суміші. Одержана таким чином Ге) пара енантіомерів може бути розділена на окремі стереоіїзомери звичайними засобами, наприклад, з використанням оптично активного аміну як агента, що розділяє, або колонки хіральної ВЕРХ.
Альтернативно, який-небудь енантіомер сполуки загальної формули !/ може бути одержаний стереоспецифічним синтезом з використанням оптично чистих вихідних речовин або реагентів відомої о конфігурації. Ге»!
Як правило, переважно вводити сполуки даного винаходу у вигляді енантіомерно чистих складів. Рацемічні суміші можуть бути розділені на їх окремі енантіомери яким-небудь з численних традиційних методів. До них о відносяться хіральна хроматографія, одержання похідних з хіральною допоміжною речовиною з подальшим Ге) розділенням хроматографією або кристалізацією, і фракційна кристалізація діастереомерних солей.
Зо Крім того, деякі кристалічні форми сполук даного винаходу можуть існувати як поліморфи і, як такі, - включені у даний винахід. На додаток, деякі сполуки даного винаходу можуть утворювати сольвати з водою або звичайними органічними розчинниками. Такі сольвати входять в об'єм даного винаходу.
Термін "фармацевтично прийнятні солі" відноситься до солей, одержаних з фармацевтично прийнятних « нетоксичних основ або кислот, включаючи неорганічні або органічні основи і неорганічні або органічні кислоти. -
Солі, одержані з неорганічних основ, включають солі алюмінію, амонію, кальцію, міді, заліза (ІІ), заліза с (І), літію, магнію, марганцю (ІІ), марганцю (ІІ), калію, натрію, цинку і тому подібне. Особливо переважні з» солі амонію, кальцію, магнію, калію і натрію. Солі, одержані з фармацевтично прийнятних органічних нетоксичних основ, включають солі первинних, вторинних і третинних амінів, заміщених амінів, включаючи природні заміщені аміни, циклічні аміни та іонообмінні смоли основного характеру, такі як аргінін, бетаїн, кофеїн, холін, М,М'-дибензилетилендіамін, діетиламін, 2-діетиламіноетанол, 2-диметиламіноетанол, етаноламін, і етилендіамін, М-етилморфолін, М-етилпіперидин, глюкамін, глюкозамін, гістидин, гідрабамін, ізопропіламін,
Ге») лізин, метилглюкамін, морфолін, піперазин, піперидин, поліамінні смоли, прокаїн, пурини, теобромін, триетиламін, триметиламін, трипропіламін, трометамін і тому подібне. Термін "фармацевтично прийнятна сіль" і-й додатково включає всі прийнятні солі, такі як ацетат, лактобіонат, бензолсульфонат, лаурат, бензоат, малат, (Те) 20 бікарбонат, малеат, бісульфат, манделат, бітартрат, мезилат, борат, метилбромід, бромід, метилнітрат, едетат кальцію, метилсульфат, камсилат, мукат, карбонат, напсилат, хлорид, нітрат, клавуланат, М-метилглюкамін, с цитрат, сіль амонію, дигідрохлорид, олеат, едетат, оксалат, едисилат, памоат (ембонат), естолат, пальмітат, езилат, пантотенат, фумарат, фосфат/дифосфат, глюцептат, полігалактуронат, глюконат, саліцилат, глутамат, стеарат, гліколіларсанілат, сульфат, гексилрезорцинат, субацетат, гідрабамін, сукцинат, гідробромід, танат, 29 гідрохлорид, тартрат, гідроксинафтоат, теоклат, йодид, тозилат, ізотіонат, триетіодид, лактат, панаоат,
ГФ) валерат і тому подібне, які можуть бути використані у вигляді дозованої форми для модифікації характеристик розчинності або гідролізу, або можуть бути використані у композиціях з уповільненим вивільненням активної по речовини або у пролікарських композиціях.
Потрібно розуміти, що використовувані у даному описі посилання на сполуки формули І, означають, що 60 фармацевтично прийнятні солі також включені.
Сполуки даного винаходу є модуляторами рецептора СВ1. Зокрема, сполуки структурної формули | є антагоністами або зворотними агоністами рецептора СВ1. "Агоністом" є сполука (гормон, нейротрансмітер або синтетична сполука). яка зв'язується з рецептором, викликаючи конформаційну зміну у рецепторі, що, у свою чергу, дає реакцію у відповідь, таку як протидія, бо релаксація, секреція, зміна активності ферменту і т.д., подібну до тієї, яка викликається фізіологічно релевантним лігандом (лігандами) агоніста для вказаного рецептора. "Антагоністом" є сполука, яка ослаблює ефект агоніста. "Зворотним агоністом" є сполука, яка діє на рецептор, але створює ефект протилежний тому, який створює агоніст конкретного рецептора.
Сполуки даного винаходу є модуляторами рецептора СВІ і, як такі, корисні як лікарські засоби, що діють на центральну нервову систему при лікуванні психозу, погіршення пам'яті, порушень пізнавальної здатності, мігрені, невропатії, нейро-запальних розладів, включаючи розсіяний склероз і синдром Гійєна-Баре, і запальні ускладнення вірусного енцефаліту, церебральних судинних порушень і травми голови, неспокійних станів, стресу, епілепсії, хвороби Паркінсона, рухових розладів і шизофренії. Сполуки також корисні для лікування 7/0 Зловживання речовинами, що викликають залежність, зокрема, опіатами, алкоголем, марихуаною і нікотином.
Сполуки також корисні для лікування ожиріння або порушень харчування, пов'язаних з надмірним прийманням їжі, і пов'язаних з цим ускладнень. Сполуки також корисні для лікування запору і хронічної кишкової псевдо-обструкції. Сполуки також корисні для лікування цирозу печінки. Сполуки також корисні для лікування астми.
Терміни "призначення" і/або "введення" сполуки потрібно розуміти як надання сполуки даного винаходу індивідууму, який потребує такого лікування.
Введення сполуки структурної формули І для того, щоб здійснити дані способи лікування, проводять введенням ефективної кількості сполуки структурної формули І! пацієнту, який потребує такого лікування або профілактики. Необхідність профілактичного призначення відповідно до способів даного винаходу визначають за допомогою добре відомих факторів ризику. Ефективна кількість окремої сполуки визначається у кінцевому аналізі лікуючим лікарем, відповідальним за ситуацію, але в залежності від факторів, таких як конкретне захворювання, що потребує лікування, тяжкість захворювання та інші захворювання або стани, від яких пацієнт страждає, вибору шляху введення інших лікарських засобів і лікувань, які можуть потребуватися пацієнту одночасно, та інших факторів за рішенням лікуючого лікаря. сч
Корисність даних сполук при вказаних захворюваннях або розладах може бути продемонстрована на тваринних моделях захворювань, про які повідомлялося у літературі. Наступними прикладами таких тваринних і) моделей захворювань є: а) придушення приймання їжі і як результат втрата маси у щурів (І їе Зсіепсез 1998, 63, 113-117; 5) зменшення приймання солодкої їжі у ігрунок (мавп) (ВепаміоигаІ! Рпагт. 1998, 9, 179-181; с) зменшення приймання сахарози і етанолу у мишей |Рзуспорпагт. 1997, 132, 104-106); 4) підвищена рухова о зо активність і відновлення адекватної поведінки у щурів |Рзуспорпагт. 1998, 135, 324-332; Рзуспорпаптасої! 2000, 151:25-30); е) спонтанна локомоторна активність у мишей |). Рипагт. Ехр. Тпег. 1996, 277, 5886-5941; 5 Ме зменшення самовведення опіату у мишей |Зсі. 1999, 283, 401-404); 9) бронхіальна підвищена реактивність у ю овець і морських свинок як моделей різних фаз астми (наприклад, див. МУ.М. Абгайат еї аї., " оу-Іпіедгіпе теадіайе апііїдеп-іпдисей Іаїе Бгопспіаич гезропвзез апа ргоїопдед аіплау Нурегтезропвімепевзв іп зПпеер." 39. Сііп. о
Зв Іпмезі. 93, 776 (1993) ії А. А.М. Міїпе апа Р.Р. Рірег, "Коїе ої МІА-4 іпіедгіп іп Іеисосуїе гесгийтепі апа р. ргопсіпіа! Нуреггезропзімепезз іп (Ше дипеа-рід" Еиг. 9. РІагтасої!.,, 282, 243 (1995)); п) опосередкування стану вазодилатації при прогресуючому цирозі печінки, викликаному тетрахлоридом вуглецю (Маїцге Меаісіпе, 2001, 7(7), 827-8321; ї) індукований амітриптиліном запор у мавп супотоЇдиз є корисним для оцінки проносних
ІВіої. РІиагт. ВиПейп (дарап), 2000, 23(5), 657-911; Ї) невропатологія педіатричної хронічної кишкової « псевдо-обструкції і тваринні моделі, що відносяться до невропатології педіатричної хронічної кишкової шщ с псевдо-обструкції Юоишгпаї! ої Раїпоіоду (Еподіапа), 2001, 194 (3), 277-881. й Величина профілактичної або терапевтичної дози сполуки формули | буде, звичайно, змінюватися в «» залежності від характеру тяжкості стану, що потребує лікування, і від конкретної сполуки формули І і шляху її введення. Вона також буде змінюватися відповідно до віку, маси і реакції окремого пацієнта. Як правило, добова доза знаходиться у межах від близько 0,001мг до близько 100мг на кг маси тіла ссавця, переважно від -І близько 0,01мг до близько 5Омг на кг і найбільш переважно від близько 0,1 до 7Омг на кг, в одній або роздільних дозах. З іншого боку, у деяких випадках може бути необхідним застосування дозувань, що виходять б за вказані межі. с При використанні композиції для внутрішньовенного введення відповідним діапазоном дозування є від близько 0,001мг до близько 25мг (переважно від близько 0,01мг до близько мг) сполуки формули І на кг маси іс, тіла на добу і для профілактичного застосування від близько 0,1мг до близько 100мг (переважно від близько мг о до близько 10Омг, і більш переважно від близько їмг до близько 1Омг) сполуки формули І на кг маси тіла на добу.
У випадку, коли використовують композицію для перорального введення, відповідним діапазоном дозування
Є, наприклад, від близько 0,01мг до близько 1000мг сполуки формули І на добу, переважно від близько 0,1мг до близько 10мг на добу. Для перорального введення композиції переважно являють собою форму таблеток, що (Ф, містять від 0,01 до 100Омг, переважно 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1, 2,5, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 40, 50, 100, 250, ко 500, 750 або 1000 міліграмів активного інгредієнта для симптоматичного коректування дозування для пацієнта, який потребує лікування. во Інший аспект даного винаходу відноситься до фармацевтичних композицій, які містять сполуку формули | і фармацевтично прийнятний носій. Термін "композиція", як у фармацевтичній композиції, призначений для охоплення продукту, що містить активний інгредієнт(и) і інертний інгредієнт(и) (фармацевтично прийнятні ексципієнти), який складає носій, а також який-небудь продукт, який є результатом, безпосередньо або непрямо, об'єднання, комплексоутворення або агрегації яких-небудь двох або більше інгредієнтів, або дисоціації одного б5 або декількох інгредієнтів, або інших типів реакцій або взаємодій одного або декількох інгредієнтів.
Відповідно, фармацевтичні композиції даного винаходу охоплюють будь-яку композицію, одержану змішуванням сполуки формули І, додаткового активного інгредієнта (інгредієнтів) і фармацевтично прийнятних ексципієнтів.
Будь-який придатний метод введення може бути використаний для забезпечення ссавця, особливо людини, ефективною дозою сполуки даного винаходу. Наприклад, можуть бути використані пероральний, ректальний, місцевий, парентеральний, очний, легеневий, назальний і подібний метод введення. Дозовані форми включають таблетки, пілюлі, дисперсії, суспензії, розчини, капсули, креми, мазі, аерозолі і тому подібне.
Фармацевтичні композиції даного винаходу містять як активний інгредієнт сполуку формули І! або її фармацевтично прийнятну сіль і можуть також містити фармацевтично прийнятний носій і необов'язково інші терапевтичні інгредієнти. Під "рармацевтично прийнятним" мається на увазі, що носій, розріджувач або 7/0 ексципієнт повинен бути сумісним з іншими інгредієнтами композиції і нешкідливим для його реципієнта.
Зокрема, термін "фармацевтично прийнятні солі" відноситься до солей, одержаних з фармацевтично прийнятних нетоксичних основ або кислот, включаючи неорганічні основи або кислоти і органічні основи або кислоти.
Композиції включають композиції, придатні для перорального, ректального, місцевого, парентерального (включаючи підшкірне, внутрішньом'язове і внутрішньовенне), очного (офтальмічного), легеневого (інгаляція /5 аерозолю) або назального введення, хоча найбільш придатний шлях у кожному конкретному випадку буде залежати від характеру і тяжкості станів, які піддаються лікуванню, і характеру активного інгредієнта. Вони можуть бути представлені для зручності в одиничній дозованій формі і одержані яким-небудь з методів добре відомих у фармації.
Для введення інгаляцією сполуки даного винаходу звичайно доставляють у вигляді струменю аерозолю з 2о упаковок, що знаходяться під тиском, або з розпилювачів. Сполуки можуть бути також доставлені у вигляді порошків, які можуть бути приготовані за рецептурою, і порошкову композицію можна використовувати для вдихання за допомогою інгалятора для нагнітання порошку. Переважні системи доставки для інгаляції - це системи, що відміряють дозу аерозолю для інгаляції (МОЇ), який може бути приготований за рецептурою у вигляді суспензії або розчину сполуки формули І у придатних газах-витісниках, таких як фторвуглеці або сч ов Вуглеводні, і системи для інгаляції аерозолю сухого порошку (ОРІ), який може бути приготований за рецептурою у вигляді сухого порошку сполуки формули І з додатковими ексципієнтами або без них. і)
Придатні композиції для місцевого застосування сполуки формули | включають трансдермальні пристрої, аерозолі, креми, розчини, мазі, гелі, лосьйони, присипки і тому подібне. Фармацевтичні композиції для місцевого застосування, що містять сполуки даного винаходу, звичайно містять від близько 0,00595 до 595 за о зо масою активної сполуки у суміші з фармацевтично прийнятним носієм. Трансдермальні шкірні пластири, корисні для введення сполук даного винаходу, включають ті, які добре відомі фахівцям у даній галузі. При введенні за Ме) допомогою системи трансдермальної доставки дозоване введення буде, звичайно, швидше безперервним, ніж (У переривчастим, протягом всьому режиму дозування.
При практичному застосуванні сполуки формули І можуть бути об'єднані як активний інгредієнт у тонку суміш ісе) зв З фармацевтичним носієм, відповідно до звичайних методик складання фармацевтичних сумішей. Носій може ї- мати різноманітні форми в залежності від форми препарату, бажаного для введення, наприклад, перорального або парентерального (включаючи внутрішньовенне). При одержанні композицій у формі для перорального введення може бути використане яке-небудь звичайне фармацевтичне середовище, таке як, наприклад, вода, гліколі, олії, спирти, ароматизуючі агенти, консерванти, барвники і тому подібне, у випадку рідких « пероральних препаратів, таких як, наприклад, суспензії, еліксири і розчини; або у випадку твердих пероральних 7-3) с препаратів, таких як, наприклад, порошки, капсули і таблетки, можуть бути використані носії, такі як . крохмаль, цукри, мікрокристалічна целюлоза, розріджувачі, гранулюючі агенти, лубриканти, зв'язуючі, и?» дезінтегруючі агенти і тому подібне, причому тверді пероральні препарати є більш переважними, ніж рідкі пероральні препарати. Завдяки легкості їх введення, таблетки і капсули являють собою найбільш зручну дозовану форму для перорального введення у тому випадку, коли явно використовують тверді фармацевтичні -І носії. Якщо бажано, на таблетки можуть бути нанесені покриття з використанням стандартних водних або неводних методів.
Ме, Фармацевтичні композиції даного винаходу, придатні для перорального введення, можуть бути представлені с як дискретні одиниці, такі як капсули (включаючи композиції з розрахованим за часом вивільненням і з тривалим Вивільненням), пілюлі, облатки, порошки, гранули або таблетки, кожна з яких містить заздалегідь визначену ік кількість активного інгредієнта; як порошок або гранули або як розчин або суспензія у водній рідині, неводній о рідині, рідкій емульсії типу масло-у-воді або вода-у-маслі, включаючи еліксири, тинктури, розчини, суспензії, сиропи і емульсії. Такі композиції можуть бути одержані яким-небудь з методів фармації, але всі методи включають стадію об'єднання активного інгредієнта з носієм, який складається з одного або декількох необхідних інгредієнтів. Як правило, композиції одержують однорідним і рівномірним змішуванням активного інгредієнта з рідкими носіями або тонко подрібненими твердими носіями або і з тими, і іншими, і потім, якщо (Ф, необхідно, доданням продукту бажаної форми. Наприклад, таблетка може бути одержана пресуванням або ка формуванням необов'язково з одним або декількома допоміжними інгредієнтами. Пресовані таблетки можуть бути одержані пресуванням на відповідній машині активного інгредієнта у вільно сипкій формі, такій як порошок во або гранули, необов'язково у суміші зі зв'язуючим, лубрикантом, інертним розріджувачем, поверхнево-активним або диспергуючим агентом. Формовані таблетки можуть бути одержані формуванням на відповідній машині суміші порошкоподібної сполуки, зволоженої інертним рідким розріджувачем. Бажано, коли кожна таблетка містить від 0,01 до 100Омг, зокрема 0,01, 0,05, 01, 0,5, 1, 2,5, 3, 5, 6, 10, 15, 25, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 180, 200, 225, 500, 750 і 1000 міліграмів активного інгредієнта для симптоматичного коректування 65 дозування для пацієнта, який потребує лікування, і кожна облатка або капсула містить від 0,01 до 100Омг, зокрема 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 3, 5, 6, 10, 15, 25, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 180. 200, 225, 500,
750 і 1000 міліграмів активного інгредієнта для симптоматичного коректування дозування для пацієнта, який потребує лікування.
Додаткові придатні способи введення сполук даного винаходу включають ін'єкцію, внутрішньовенний болюс або вливання інтраперитонеальне, підшкірне, внутрішньом'язове або місцеве з оклюзією або без.
Прикладом за винаходом є фармацевтична композиція, що містить яку-небудь зі сполук, описаних вище, і фармацевтично прийнятний носій. Прикладом за винаходом служить також фармацевтична композиція, одержана об'єднанням якої-небудь зі сполук, описаних вище, і фармацевтично прийнятного носія. Ілюстрацією винаходу є спосіб одержання фармацевтичної композиції, що включає об'єднання якої-небудь зі сполук, 7/0 описаних вище, і фармацевтично прийнятного носія.
Доза може бути введена у вигляді однієї добової дози або повне добове дозування може бути введене роздільними дозами два, три або чотири рази на день. Крім того, виходячи з властивостей окремої сполуки, вибраної для введення, доза може вводитися менш часто, наприклад, щотижня, двічі на тиждень, щомісяця і т.п.
Одинична доза буде, звичайно, відповідно більше для менш частого введення.
При введенні через інтраназальні шляхи, трансдермальні шляхи, ректальними або вагінальними супозиторіями або з внутрішньовенним розчином, що безперервно вводиться, дозоване введення буде, звичайно, швидше безперервним, ніж переривчастим протягом всьому режиму дозування.
Наступне є прикладами типових фармацевтичних дозованих форм для сполук формули І:
Суспензія для ін'єкцій (І.М.) мг/мл
Сполука формули І 10
Метилцелюлоза 5,0
Тмжееп 80 0,5
Бензиловий спирт 9,0 с
Хлорид бензалконію 1,0 о
Вода для ін'єкцій до загального об'єму їмл мг/таблетка
Таблетка
Сполука формули І 25
Мікрокристалічна целюлоза 15 ав
Повідон 14,0
Пептизований крохмаль 43,5 б»
Стеарат магнію 2,5 ІС 500
Капсула мг/капсула і-й
Сполука формули І 25 у
Порошок лактози 573,5
Стеарат магнію 1,5 бо
Аерозоль на контейнер «
Сполука формули І 24Мг - с Лецитин, МЕ рідк. конц. 1,2мг п Трихлорфторметан, МЕ 4,025Гг я Дихлордифторметан, МЕ 12,15г
Сполуки формули І можуть бути використані у комбінації з іншими лікарськими засобами, які -і використовуються для лікування/ попередження/придушення або полегшення захворювань або станів, для яких б сполуки формули | корисні. Такі лікарські засоби можуть бути введені таким шляхом і у такій кількості, які звичайно використовуються для них, одночасно або послідовно зі сполукою формули І. Коли сполуку формули 1 застосовують одночасно з одним або декількома іншими лікарськими засобами, переважна фармацевтична со 50 композиція, що містить такі інші лікарські засоби на додаток до сполуки формули І. Відповідно, фармацевтичні композиції даного винаходу включають і ті, які також містять один або декілька інших активних інгредієнтів на 62 додаток до сполуки формули І. Приклади інших активних інгредієнтів, які можуть бути об'єднані зі сполукою формули І, включають, але, не обмежуючись вказаним, нейролептичні засоби, засоби, що поліпшують пізнавальну здатність, засоби проти мігрені, антиастматичні засоби, протизапальні засоби, анксіолітики, засоби проти хвороби Паркінсона, засоби проти епілепсії, анорексичні засоби та інгібітори повторного поглинання серотоніну й інші засоби проти ожиріння, які можуть бути введені окремо або у тих же самих о фармацевтичних композиціях. іме) Потрібно брати до уваги, що для лікування або попередження порушень харчування, включаючи ожиріння, булімічний невроз і компульсивні порушення харчування, сполука даного винаходу може бути використана у бо поєднанні з іншими анорексичними засобами.
Даний винахід відноситься також до способу лікування або попередження порушень харчування, що включає введення пацієнту, який потребує такого лікування, сполуки даного винаходу та анорексичного засобу у таких кількостях, щоб вони разом давали ефективне полегшення. "Ожиріння" - це стан, при якому є надлишок жиру тіла. Практичне визначення ожиріння базується на 65 показнику маси тіла (ВМІ), який розраховують як масу тіла на ріст у квадратних метрах (кг/м 2). "Ожиріння" відноситься до стану, коли здоровий в інших відношеннях суб'єкт має показник маси тіла (ВМІ) більше ніж або такий, що дорівнює Зокг/м?, або до стану, коли суб'єкт, щонайменше, з одним супутнім захворюванням має ВМІ більше ніж або такий, що дорівнює 27кг/м7. "Огрядним суб'єктом" є здоровий в інших відношеннях суб'єкт з показником маси тіла (ВМІ) більше ніж або таким, що дорівнює ЗОкг/м2 або суб'єк, щонайменше, з одним супутнім захворюванням з ВМІ більше ніж або таким, що дорівнює 27кг/м?. "Суб'єктом з ризиком ожиріння" є здоровий в інших відношеннях суб'єкт з ВМІ від 25кг/м? до менш ніж ЗОкг/м2 або суб'єкт, щонайменше, з одним супутнім захворюванням з ВМІ від 25кг/м2 до менш ніж 27кг/м.
Підвищені ризики, пов'язані з ожирінням, трапляються при більш низькому показнику маси тіла (ВМІ) у жителів Азії. В азіатських країнах, включаючи Японію, "ожиріння" відноситься до стану, коли суб'єкт, то щонайменше, з одним викликаним ожирінням або таким, що відноситься до ожиріння супутнім захворюванням, яке потребує зниження маси, має ВМІ більше ніж або такий, що дорівнює 25кг/м 2. В азіатських країнах, включаючи Японію, "огрядний суб'єкт" відноситься до суб'єкта, щонайменше, з одним викликаним ожирінням або таким, що відноситься до ожиріння супутнім захворюванням, яке потребує зниження маси або яке може бути /5 полегшене зниженням маси, з ВМІ більше ніж або таким, що дорівнює 25кг/м?. В азіатських країнах "суб'єктом з ризиком ожиріння" є суб'єкт з ВМІ від більш ніж 23Зкг/м2 до менш ніж 25кг/м2.
Використовуваний термін "ожиріння" означає охоплення всіх вказаних вище визначень ожиріння.
Викликане ожирінням або таке, що відноситься до ожиріння супутнє захворювання включає, але, не обмежуючись перерахованим, діабет, інсуліннезалежний цукровий діабет типу 2, ослаблену толерантність до глюкози, недостатнє засвоєння глюкози, синдром стійкості до інсуліну, дисліпідемію, гіпертензію, гіперурикемію, подагру, хворобу коронарної артерії, інфаркт міокарда, стенокардію, напади апное уві сні, піквікський синдром, ожиріння печінки, церебральний інфаркт, церебральний тромбоз, швидкоплинний ішемічний напад, ортопедичні розлади, деформуючий артрит, люмбодинію, дисменорею та безпліддя. Зокрема, супутні захворювання включають: гіпертензію, гіперліпідемію, дисліпідемію, непереносимість глюкози, серцево-судинне Га захворювання, напади апное уві сні, цукровий діабет та інші стани, що відносяться до ожиріння. "Лікування" (ожиріння і розладів, що відносяться до ожиріння) відноситься до введення сполук або і9) композицій даного винаходу для зменшення або збереження маси тіла огрядного суб'єкта. Одним наслідком лікування може бути зниження маси тіла суб'єкта по відношенню до маси тіла суб'єкта безпосередньо до введення сполук або композицій даного винаходу. Іншим наслідком лікування може бути запобігання ав відновленню маси тіла, втраченої раніше внаслідок дієти, вправ або фармакотерапії. Іншим наслідком лікування може бути зменшення ймовірності виникнення і/або тяжкості захворювань, що відносяться до ожиріння. о
Результатом лікування, відповідно, може бути зменшення споживання суб'єктом їжі або калорій, включаючи ю зменшення сумарного споживання їжі або зменшення споживання конкретних компонентів їжі, таких як вуглеводи або жири, і/або інгібування засвоєння поживних речовин, і/або інгібування зниження інтенсивності обміну о речовин і зменшення маси тіла пацієнтів, які потребують цього. Результатом лікування може бути також зміна - рівня обміну речовин, така як збільшення інтенсивності обміну речовин або вірніше доповнення до інгібування зменшення інтенсивності обміну речовин, і/або зведення до мінімуму метаболічної стійкості, що звичайно є результатом втрати маси. « "Попередження" (ожиріння і розладів, що відносяться до ожиріння) відноситься до введення сполук або 70 Композицій даного винаходу для зменшення або підтримки маси тіла суб'єкта з ризиком ожиріння. Одним - с наслідком попередження може бути зниження маси тіла суб'єкта при ризику ожиріння по відношенню до маси й тіла цього суб'єкта безпосередньо до введення сполук або композицій даного винаходу. Іншим наслідком и"? попередження може бути запобігання відновленню маси тіла, втраченої раніше внаслідок дієти, вправ або фармакотерапії. Іншим наслідком попередження може бути запобігання ймовірності виникнення ожиріння, якщо лікування призначається до початку ожиріння суб'єкта при ризику ожиріння. Іншим наслідком попередження -І може бути зменшення ймовірності виникнення і/або тяжкості розладів, що відносяться до ожиріння, якщо лікування призначається до початку ожиріння суб'єкта при ризику ожиріння. Більш того якщо починається б лікування вже огрядних суб'єктів, таке лікування може запобігати ймовірності виникнення, прогресуванню або с тяжкості розладів, що відносяться до ожиріння, таких як, але, не обмежуючись вказаним, артеріосклероз, діабет типу ЇЇ, полікістозна хвороба яєчників, серцево-судинні захворювання, остеоартрит, дерматологічні хвороби, іш гіпертензія, стійкість до інсуліну, гіперхолестеринемія, гіпертригліцеридемія і жовчнокам'яна хвороба. о Розлади, що відносяться до ожиріння, пов'язані з ожирінням, викликані ним або є результатом ожиріння.
Приклади розладів, що відносяться до ожиріння включають переїдання і булімію, гіпертензію, діабет, підвищені концентрації інсуліну у плазмі і стійкість до інсуліну, дисліпідемію, гіперліпідемію, рак ендометрія, Молочної залози, простати і товстої кишки, остеоартрит, обструктивні напади апное уві сні, жовчнокам'яну хворобу, камені жовчного міхура, хворобу серця, аномальні ритми серця і аритмію, інфаркт міокарда, застійну о серцеву недостатність, коронарну хворобу, раптову смерть, удар, ополікістозну хворобу яєчників, ко краніофарингіому, синдром Прадера-Віллі, синдром Фрохліха, СН-дефіцитних суб'єктів, малий ріст при нормальній фігурі, синдром Тернера та інші патологічні стани, що показують знижену метаболічну активність або бор зниження витрат енергії у стані спокою, як процентну частку загальної маси без жиру, наприклад, у дітей з гострим лімфобластозним лейкозом. Додатковими прикладами розладів, що відносяться до ожиріння є метаболічний синдром. відомий також як синдром Х, синдром стійкості до інсуліну, статева і репродуктивна дисфункція, така як безпліддя, недорозвинення статевої системи (гіпогонадизм) у чоловіків і надмірне оволосіння (гірсутизм) у жінок, порушення шлунково-кишкової перистальтики, такі як гастроезофагіальний 65 рефлюкс, що відноситься до ожиріння, респіраторні розлади, такі як синдром гіповентиляції (піквікський синдром), серцево-судинні розлади, запалення, таке як системне запалення судинної сітки, артеріосклероз,
гіперхолестеринемія, гіперурикемія, біль у нижній частині спини, хвороба жовчного міхура, подагра і рак нирок. Композиції даного винаходу корисні також для зниження ризику вторинних наслідків ожиріння, такого як ризик гіпертрофії лівого шлуночка.
Використовуваний термін "діабет" включає як інсулінозалежний цукровий діабет (тобто ІОМ), відомий також як діабет типу І, так і інсуліннезалежний цукровий діабет (тобто МІООМ), відомий також як діабет типу Ії.
Діабет типу І або інсулінозалежний діабет є результатом абсолютної недостатності інсуліну. гормону, який регулює засвоєння глюкози. Діабет типу ІІ або інсуліннезалежний діабет (тобто інсуліннезалежний цукровий діабет) часто трапляється у осіб з нормальними або навіть підвищеними рівнями інсуліну і, ймовірно, є /о результатом нездатності тканин відповідно реагувати на інсулін. Більшість страждаючих діабетом типу І! є також огрядними. Сполуки і композиції даного винаходу корисні для лікування діабету і типу І, і типу Ії.
Сполуки і композиції особливо ефективні для лікування діабету типу Ії. Сполуки і композиції даного винаходу корисні для лікування і/або попередження гестаційного цукрового діабету.
Використовуваний термін "зловживання речовинами, що викликають залежність" включає залежність від /5 речовини або зловживання нею без фізіологічної залежності або з набутою залежністю. Речовинами, пов'язаними з такими порушеннями, є алкоголь, амфетаміни (або подібні до амфетаміну речовини), кофеїн, гашиш, кокаїн, галюциногени, вдихувані речовини, марихуана, нікотин, опіоїди, фенциклідин (або подібні до фенциклідину сполуки), заспокійливі-снотворні або бензодіазепіни та інші (або невідомі) речовини і поєднання вказаних вище.
Зокрема, термін "зловживання речовинами, що викликають залежність" включає розлади при припиненні приймання лікарського засобу, такі як алкогольна абстиненція з перцепційними патологічними відхиленнями або без них, розлад свідомості при алкогольній абстиненції, амфетамінова абстиненція, кокаїнова абстиненція, нікотинова абстиненція, опіоїдна абстиненція, седативна, гіпнотична або анксіолітична абстиненція з перцепційними патологічними відхиленнями або без них, розлад свідомості при седативній, гіпнотичній або сч анксіолітичній абстиненції та абстинентні симптоми через інші речовини. Потрібно брати до уваги, що посилання на лікування нікотинової абстиненції включає лікування симптомів, пов'язаних з припиненням паління. і)
Інші "зловживання речовинами, що викликають залежність" включають викликаний речовиною неспокійний стан під час нападу абстиненції, викликане речовиною порушення свідомості під час нападу абстиненції і викликане речовиною порушення сну під час нападу абстиненції. о зо Потрібно брати до уваги, що комбінація звичайного антипсихотичного лікарського засобу з модулятором рецептора СВІ може забезпечити поліпшений ефект при лікуванні манії. Така комбінація, як припускається, Ме могла б забезпечити швидкий початок дії для лікування маніакального епізоду, даючи тим самим можливість ю призначення як "необхідної основи". Більш того така комбінація може дозволити зменшити дозу антипсихотичного засобу, що використовується без погіршення ефективності антипсихотичного засобу, ісе) зв Знижуючи тим самим ризик шкідливих побічних ефектів. І ще одна вигода від такої комбінації у тому, що завдяки ї- дії модулятора рецептора СВ1, шкідливі побічні ефекти, що викликаються антипсихотичним засобом, такі як гостра дистонія, дискінезія, акатезія і тремор, можуть бути зменшені або відвернуті.
Даний винахід відноситься також до способу лікування або попередження манії, що включає введення пацієнту, який потребує такого лікування або при ризику розвитку манії, такої кількості модулятора рецептора « 40. СВ і такої кількості антипсихотичного засобу, що вони разом будуть давати ефективне полегшення. з с Потрібно брати до уваги, що модулятор рецептора СВІ і антипсихотичний засіб можуть бути представлені як
Й комбінований препарат для одночасного, роздільного або послідовного застосування при лікуванні або а запобіганні манії.
Потрібно брати до уваги, що при використанні комбінації даного винаходу модулятор рецептора СВІ і антипсихотичний засіб можуть знаходитися в одному і тому ж фармацевтично прийнятному носії і, отже, можуть -І бути введені одночасно. Вони можуть бути у роздільних фармацевтичних носіях, таких як звичайні дозовані форми для перорального введення, які можуть бути введені одночасно. Термін "комбінація" відноситься також
Ме. до випадку, коли сполуки надаються в окремих дозованих формах і вводяться послідовно. Отже, наприклад, с антипсихотичний засіб може бути введений у вигляді таблетки і потім, у межах раціонального періоду часу, Модулятор рецептора СВІ може бути введений або перорально, як дозована форма для перорального і, введення, така як таблетка, або у вигляді швидкорозчинної дозованої форми для перорального введення. о "Швидкорозчинна композиція для перорального введення" означає форму для перорального введення, яка при поміщенні на язик пацієнта розчиняється протягом близько 10 секунд.
Потрібно брати до уваги, що комбінація звичайного антипсихотичного лікарського засобу з модулятором ов рецептора СВІ може забезпечити поліпшений ефект при лікуванні шизофренічних розладів. Така комбінація, як припускається, могла б забезпечити швидкий початок дії для лікування шизофренічних симптомів, даючи тим (Ф) самим можливість призначення як "необхідної основи". Більш того така комбінація може дозволити зменшити ка використовувану дозу засобу ЦНС без погіршення ефективності антипсихотичного засобу, тим самим, зводячи до мінімуму ризик шкідливих побічних ефектів. Ще одна вигода від такої комбінації у тому, що завдяки дії бо Модулятора рецептора СВ1, шкідливі побічні ефекти, що викликаються антипсихотичним засобом, такі як гостра дистонія, дискінезія, акатезія і тремор, можуть бути зменшені або відвернуті.
Потрібно брати до уваги, що комбінація звичайного антипсихотичного лікарського засобу з модулятором рецептора СВ1 може забезпечити поліпшений ефект при лікуванні астми.
Так, відповідно до додаткового аспекту даного винаходу, запропоноване застосування модулятора 65 рецептора СВІ їі антиастматичного засобу для виробництва лікарського засобу для лікування або профілактики астми.
Даний винахід відноситься також до способу лікування або попередження астми, що включає введення пацієнту, який потребує такого лікування, таких кількостей сполуки даного винаходу і антипсихотичного засобу, що вони разом будуть давати ефективне полегшення.
Спосіб лікування даного винаходу включає спосіб модуляції рецептора СВ1 і лікування опосередковуваних рецептором СВ1 захворювань введенням пацієнту, який потребує такого лікування, нетоксичної терапевтично ефективної кількості сполуки даного винаходу, яка селективно антагонізує рецептор СВІ переважно по відношенню до інших рецепторів СВ або зв'язаних з білком С рецепторів.
Термін "терапевтично ефективна кількість" означає кількість сполуки структурної формули І, яка буде 7/0 Викликати біологічну або лікувальну реакцію у відповідь тканини, системи, тварини або людини, якої прагне дослідник, ветеринар, лікар або інший клініцист, що включає полегшення симптомів розладу, який лікують. Нові способи лікування даного винаходу призначені для розладів, відомих фахівцям у даній галузі. Термін "ссавець" включає людину.
Абревіатури, що використовуються на наступних схемах та у прикладах: вод. водний; АРІ-Е5: іонізація-електроспрей при атмосферному тиску (термін мас-спектрометрії); (ОМЕ): диметилформамід; ДМСО (0М50): диметилсульфоксид; ЕЮОС: гідрохлорид //1-етил-3--З-диметиламінопропіл)карбодіїміду; ЕРА: етиленполіакриламід (пластик); ЕЮАс: етилацетат: год.: години; Нех: гексан; НОВЕ 1-гідроксибензотриазол;
ВЕРХ: високоефективна рідинна хроматографія; ВЕРХ/МС: високоефективна рідинна хроматографія/мас-спектр; у вакуумі: випаровування на роторному випарнику; ІРАС: ізопропілацетат; КНМО5: гексаметилдисилазид калію;
РХ: рідинна хроматографія; РХ/МС, РХ-МС: рідинна хроматографія-мас-спектр; М: молярний; Ме: метил; МеОнН: метанол; ммоль: мілімоль; МС: мас-спектр; н; нормальний; МанмМоО5: гексаметилдисилазид натрію; ЯМР: ядерний магнітний резонанс; РУВОР: гексафторфосфат (бензотриазол-1-ілокси)трипіролідинофосфонію; Ку час утримування; кт або КТ: кімнатна температура; ТРА: трифтороцтова кислота; ТГФ (ТНЕ): тетрагідрофуран;
ТШХ: тонкошарова хроматографія. сч
Сполуки даного винаходу можуть бути одержані за методиками, що пояснюються на супровідних схемах та у прикладах. і)
Схема 1 з о зо В Кк о в? о -БОС,НОВТ,рМ5О у | Х Ф мн й Піридни. , ОМАР,СОСІ, й М' в сю
З ай Кл в ІН о «
В В 4 год. при 20-25 потім 14 год. при 2 Ці со о
А В 65 с -
На схемі 1 відповідно заміщений амін А піддають взаємодії з карбоновою кислотою В у звичайних умовах « утворення амідного зв'язку для одержання акриламіду С. Для пояснення винаходу наведені наступні приклади.
Дані приклади не обмежують винахід. Вони призначені тільки для підтвердження способу здійснення винаходу - с на практиці. Фахівці у даній галузі можуть знайти інші способи практичного застосування винаходу, які ц очевидні для них. Однак ці способи також розглядаються як такі, що входять в об'єм даного винаходу. "» Загальні методики. Аналізи РХ/МС проводять за допомогою мас-спектрометра МІСКОМАБЗ 2МО, пов'язаного з комплектом для ВЕРХ АСІЇ ЕМТ 1100 з колонкою УМО 005 4,6х50мм, що елююють при 2,5мл/хв. з градієнтом розчинника від 10 до 9595 В протягом 4,5хв., потім протягом 0,5хв. при 9595 В: розчинник А-0,069о - ТЕА у воді; розчинник В-0,0595 ТЕА в ацетонітрилі. Спектр "Н-ЯМР одержують на спектрометрі Х00ОМГц МАКІАМ б у СОСІз або СО»О0. як вказано, і хімічні зсуви подають як 5, використовуючи пік розчинника як порівняння, і константи взаємодії подають у Герцах (Гц). о Посилальний приклад 1 о 50 (42)
Ф) іме) 60 б5
Ф й
МН, Неї фі
Гідрохлорид М-(2,3-біс(4-хлорфеніл)-1-метилпропіліаміну
Одержання двох діастереомерів (альфа і бета) гідрохлориду М-І(2,3-біс(4-хлорфеніл)-1-метилпропілІаміну було описане |Зспий, Е.М, еї а!. У. Мед Спет. 1967, 10, 7171.
Діастереомер с:
РХ-МС: обчислено для С./6Н.7СІ2М 293, знайдено т/е 294 (М.Н) (час утримування 2,5хв.).
Діастереомер р: с 29 РХ-МС: обчислено для Сі16Н47СІ»М 293, знайдено т/е 294 (М.Н) (час утримування 2,2хв.). Ге)
Посилальний приклад 2 д! о
З б»
ІС)
МН, НС Ф м. « ші с , СІ и?
Гідрохлорид 2-аміно-4-(4-хлорфеніл)-3-фенілбутану
Вказану у заголовку сполуку одержують за методикою, описаною у довідковому прикладі 1. -І Діастереомер с:
РХ-МС: обчислено для С./6НвСІМ 259, знайдено т/е 260 (М.Н) (2,Зхв.). б Діастереомер р: 1 РХ-МС: обчислено для С./6НвСІМ 259, знайдено т/е 260 (МН) (2,2хв.). с 50 Посилальний приклад З з Н
З о МН, НС іме)
ФІ о» С
Гідрохлорид М-ІЗ3-«4-Хлорфеніл)-2-феніл-1-метилпропіл|іаміну (Діастереомер с)
Стадія А Метиловий ефір 3-(4-хлорфеніл)-2-фенілпропанової кислоти
До розчину метилфенілацетату (12г, ВОммоль) і 4-хлорбензилброміду (16г, вВОммоль) у 250мл безводного ТГФ при -789С додають гексаметилдисилазид натрію (1М у ТГФ, 8вОмл, 8Оммоль) (гексаметилдисилазид калію у толуолі може бути використаний з подібними результатами). Реакційній суміші дають нагріватися до кімнатної температури протягом ночі. Леткі речовини видаляють на роторному випарнику і одержану суміш розподіляють між насиченим хлоридом амонію (200мл) і ЕЮоАс (200мл). Органічний шар відділяють і водний шар екстрагують 70 ЕЮАс (2х200мл). Об'єднані органічні екстракти сушать над безводним сульфатом натрію, фільтрують і концентрують досуха, одержуючи вказану у заголовку сполуку.
ІН ЯМР (500МГЦц, СО2О0): 5 7,36-7,10 (м, 9Н), 3,81 (дд, 1Н), 3,52 (с, ЗН), 3,36 (дд, 1Н), 3,02 (дд, 1Н).
Стадія В 3-(4-Хлорфеніл)-2-фенілпропанова кислота
До суміші метил-3-(4-хлорфеніл)-2-фенілпропіонату (стадія А, 20г, 74ммоль) в ацетонітрилі (1ООмл) і води 15. (100мл) додають моногідрат гідроксиду літію (8,8г, 0,21моль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом З днів, леткі речовини видаляють концентруванням на роторному випарнику і залишок розподіляють між водою (З0Омл) і сумішшю гексан/простий ефір (1:11, 200мл). Водний шар відділяють, підкислюють до рН-2-3 та екстрагують ЕАс (2х200мл). Об'єднані органічні екстракти сушать над безводним сульфатом натрію, фільтрують і концентрують досуха, одержуючи вказану у заголовку сполуку.
ТН ЯМР (500МГу, СО3О0): 5 7,34-7,10 (м, 9Н), 3,82 (дд, 1Н), 3,36 (дд, 1Н). 2,98 (дд, 1Н).
Стадія С М-Метокси-М-метил-3-(4-хлорфеніл)-2-фенілпропанамід
До розчину 3-(4-хлорфеніл)-2-фенілпропіонової кислоти (стадія В, 14г, 55ммоль) у СНоСі» (125мл) при 0еС додають диметилформамід (5Омкл) і оксалілхлорид (14г, О0,1їмоль) по краплях. Реакційній суміші дають нагріватися до кімнатної температури протягом ночі і концентрують досуха, одержуючи неочищений ацилхлорид, см який використовують без подальшого очищення. Так, до розчину ацилхлориду у СН 5СіІ» (250мл) додають Го) гідрохлорид М-метокси-М-метиламіну (11г, 0,1їмоль) і триетиламін (висушений над активованими молекулярними ситами, ЗОмл, 0,22моль) при 02С. Після перемішування при кімнатній температурі протягом 4год. реакційну суміш розбавляють простим ефіром (500мл) і потім промивають водою, розбавленим водним о гідросульфатом натрію і насиченим розчином солі, сушать над безводним МазО,, фільтрують і концентрують досуха, одержуючи неочищений продукт, який використовують без подальшого очищення. (о)
ТН яЯМР (Б5О00МГЦц, СО3О0): 5 7,4-7,1 (м, 9Н), 4,38 (уш., 1Н), 3,48 (с, ЗН), 3,35 (дд, 1Н), 3,10 (с, ЗН), ю 2,92 (дд, 1Н); РХ-М5: т/е 304 (З,бхв.).
Стадія О 4-(4-Хлорфеніл)-3-феніл-2-бутанон ке,
До розчину М-метокси-М-метил-3-(4-хлорфеніл)-2-фенілпропанаміду (стадія С, 16бг, 5Зммоль, висушеного че азеотропною перегонкою з толуолом) у безводному ТГФ (200мл) при 09С додають метилбромід магнію (ЗМ у простому ефірі, З5мл, 0,11моль). Після перемішування при 02С протягом 2год. реакцію гасять Меон (5мл) і 2М хлористоводневою кислотою (5Омл). Леткі речовини видаляють концентруванням на роторному випарнику і « залишок розподіляють між насиченим хлоридом амонію (200мл) і простим ефіром (200мл). Органічний шар відділяють і водний шар екстрагують простим ефіром (2 х200мл). Об'єднані органічні екстракти сушать над /- с безводним Маое5зО), фільтрують і концентрують досуха, одержуючи вказану у заголовку сполуку, яку а використовують без подальшого очищення. ня ІН ЯМР (500МГу, СОзО0): 5 7,45-7,02 (м, 9Н), 4,08 (дд, 1Н), 3,34 (дд, 1Н), 2,90 (дд, 1Н), 2,03 (с, ЗН).
Стадія Е 4-(4-Хлорфеніл)-3-Феніл-2-бутанол
До розчину 4-(4-хлорфеніл)-3-феніл-2-бутанону (стадія О, 13г, Хоммоль) у Меон (100мл) при 02С додають це. боргідрид натрію (3,8г, 100ммоль). Після перемішування при 02С протягом ЗОхв. реакцію гасять додаванням 2М
Ге») хлористоводневої кислоти (5Омл). Леткі речовини видаляють концентруванням на роторному випарнику і залишок розподіляють між водою (100Омл) і Е(оАс (200мл). Органічний шар відділяють і водний шар екстрагують і-й ЕЮАс (2х200мл). Об'єднані органічні екстракти промивають насиченим розчином солі, сушать над безводним (Се) 50 сульфатом натрію, фільтрують і концентрують досуха, одержуючи неочищений продукт, який очищають колонковою флеш-хроматографією на силікагелі, елююють 1095 ЕОАс у гексані, одержуючи чистий ізомер, що с швидше елююється, і суміш, що містить як ізомер, що швидше елююється, так і ізомер, що повільніше елююється.
Ізомер, що швидше елююється:
Т"Н ЯМР (500МГЦц, СО500): 5 7,25-7,00 (м, 9Н), 4,00 (м, 1Н), 3,15 (м, 1Н), 2,97 (м, 1Н), 2,85 (м.1Н), 1,10 (д, ЗН). (Ф) Стадія Е 4--4-Хлорфеніл)-2-метансульфонілокси-3-фенілбутан
ГІ До розчину 4-(4-хлорфеніл)-3-феніл-2-бутанолу (стадія Е, ізомер, що швидше елююється, 9,0г, ЗАммоль) в
ЕЮАс (100мл) при 09 додають триетиламін (висушений над активованими молекулярними ситами, 5,8мл, 60 42ммоль) і метансульфонілхлорид (З,0мл, Звммоль). Після перемішування при 0 «С протягом ЗОхв. реакцію гасять додаванням насиченого водного бікарбонату натрію (10Омл). Після перемішування при кімнатній температурі протягом год. органічний шар відділяють, сушать над безводним сульфатом натрію, фільтрують і концентрують досуха, одержуючи вказану у заголовку сполуку, яку використовують без додаткового очищення.
Т"Н ЯМР (500МГЦц, СО500): 5 7,3-7,0 (м, 9Н), 5,05 (м, 1Н), 3,2-3,0 (м, ЗН), 2,80 (с, ЗН), 1,40 (д, ЗН). 65 Стадія С 2-Азидо-4-(4-хлорфеніл)-3-фенілбутан
До розчину 4-(4-хлорфеніл)-2-метансульфонілокси-3-фенілбутану (стадія Е, 12г, ЗАммоль) у ДМФА (50мл)
додають азид натрію (11г, О0,17моль). Після перемішування при 1202 протягом год. реакційну суміш виливають у воду (200мл) і продукт екстрагують простим ефіром (2х100О0мл). Об'єднані органічні екстракти промивають водою, сушать над Ма95О), фільтрують і концентрують досуха і залишок очищають на колонці силікагелю, елююючи гексаном, одержуючи вказану у заголовку сполуку.
Стадія Н 2-(М-трет-бутоксикарбоніл)аміно-4-(4-хлорфеніл)-3-фенілбутан
До розчину 2-азидо-4-(4-хлорфеніл)-3-фенілбутану (стадія (3, 7,0г, 24ммоль) в ЕЮАс (150мл) додають ди(трет-бутил)дикарбонат (8,0г, З7моль) і діоксид платини (0,50г, 2,2ммоль). Суміш дегазують і наповнюють воднем з балона. Після перемішування протягом 1 дня реакційну суміш фільтрують через діатомову землю 70 СЕПТЕ і фільтрат концентрують, одержуючи неочищений продукт, який забруднений деякою кількістю ди(трет-бутил)дикарбонату, що не прореагував.
ТН яЯМР (БОО0МГц, СО53О0): 5 7,25-6,88 (м, 9Н), 3,89 (м, 1Н), 3,20 (м, 1Н), 2,86-2,77 (м, 2Н), 1,54 (с,
ОН), 0,92 (д, ЗН).
Стадія І Гідрохлорид М-І(3-(4-хлорфеніл)-2-феніл-1-метилпропіл|аміну (Діастереомер со) 2-(М-трет-бутоксикарбоніл)аміно-4-(4-хлорфеніл)-З-фенілбутан (стадія Н, 7,0г, 24ммоль) обробляють насиченим розчином хлористого водню в Е(ОАс (100Омл) при кімнатній температурі протягом ЗОхв. (4АМ хлорид водню у діоксані може бути використаний з подібними результатами). Суміш концентрують досуха, одержуючи вказану у заголовку сполуку.
ТН ЯМР (БО0МГц, СО3О0): 5 7,35-6,98 (м, 9Н), 3,62 (м, 1Н), 3,20 (дд, 1Н), 3,05 (м, 1Н), 2,98 (дд, 1Н), 720 4,19 (д, ЗН). РХ-МС: т/е 260 (МЕН) (2,Зхв.).
Посилальний приклад 4 7 Ф І. о
МН. Неї 5
Фо
ІС) (Се)
СІ і -
Гідрохлорид М-ІЗ-(4-хлорфеніл)-2(5)-феніл-1(5)-метилпропіл|іаміну
Стадія А 4-(4-Хлорфеніл)-3(5)-феніл-2(К)-бутанол «
Наважку магнію (20г, 0,82моль) активують перемішуванням в атмосфері азоту протягом 12год. і додають з с безводний простий ефір (100мл), щоб покрити тверду речовину. Суміш охолоджують до 092С і додають по й краплях 4-хлорбензилхлорид (40г, 0,25ммоль) у 400мл безводного простого ефіру. Після перемішування при «» кімнатній температурі протягом год. пробу вказаного розчину (32мл) додають за допомогою шприца при 09 до (1К,2К)-1-фенілпропіленоксиду (1,0Ог, 7,5ммоль) в 100мл простого ефіру. Після перемішування при 02 протягом 2год. реакцію гасять додаванням насиченого водного хлориду амонію (10Омл). Органічний шар відділяють і -| водний шар екстрагують простим ефіром (2х100мл). Об'єднані органічні екстракти промивають насиченим бу розчином солі, сушать над безводним Ма5зО), фільтрують і концентрують досуха і залишок очищають колонковою флеш-хроматографією на силікагелі, елююючи градієнтом від гексану до 1595 ЕЮАс у гексані, 1 одержуючи вказану у заголовку сполуку. со 20 "ЯН яЯМР (БО0МГгц, СО300): 5 7,28-7,02 (м, 9Н), 4,01 (м, 1Н), 3,14 (дд, 1Н). 2,97 (дд, 1Н), 2,85 (м, 1Н), 1,12 (д, ЗН). ме, Стадія В Гідрохлорид М-ІЗ-(4-хлорфеніл)-2(5)-феніл-1(5)-метилпропіл|аміну
Продукт стадії А (4-(4-хлорфеніл)-3(5)-феніл-2(5)-бутанол (1,8г, 7,0ммоль) перетворюють у вказану у заголовку сполуку, дотримуючись стадій, описаних у довідковому прикладі 3, стадії Е-І, за винятком того, що 22 Хлорид водню у діоксані (4М) використовують замість хлористого водню в ЕЮАс.
ГФ) ТН ЯМР (БО0МГц, СО3О0): 5 7,35-6,98 (м, 9Н), 3,62 (м, 1Н), 3,20 (дд, 1Н), 3,05 (м, 1Н), 2,98 (дд, 1Н), г) 1,19 (д, ЗН). РХ-МС: т/е 260 (МАН) (2,Зхв.).
Посилальний приклад 5 60 б5 й с
Гідрохлорид М-І(3-(4-хлорфеніл)-2-(3-піридил)-1-метилпропіл|аміну (суміш діастереомерів с/р 10:1)
Стадія А 4-(4-Хлорфеніл)-3З-піридил-2-бутанон
До розчину гідрохлориду З-піридилацетону (МУїраца, мап дег М. Кееї. Тгтах. Спіт. Рауз-Вав. 1952, 71, 798) (10г, 5вммоль) і 4-хлорбензилхлориду (9,1г, 5вммоль) у 100мл СНоСІі» при -78С додають моногідрат гідроксиду цезію (39г, 0,2Змоль) і йодид тетрабутиламонію (1г). Реакційній суміші дають нагріватися до кімнатної температури протягом ночі і одержану суміш розподіляють між насиченим розчином солі (ЛООмл) і ЕЮАс (100мл). Органічний шар відділяють і водний шар екстрагують ЕЮАс (2 х100Омл). Об'єднані органічні екстракти с 29 сушать над безводним Мо50О),, фільтрують і концентрують досуха, одержуючи вказану у заголовку сполуку. Го)
ІН ЯМР (БООМГц, СОзО0): 5 8,42 (д, 1Н), 8,34 (д, 18), 7,72 (д, 1Н), 7,40 (дд, 1Н), 7,18 (д, 2Н), 7,06 (д, 1Н), 4,23 (дд, 1Н), 3,38 (дд, 1Н), 2,95 (дд, 1Н), 2,10 (с, ЗН). РХ-МС: т/е 260 (МАН) (1,Охв.).
Стадія В Гідрохлорид М-І3-(4-хлорфеніл)-2-(З-піридил)-1-метилпропіліаміну (суміш діастереомерів о/р 10:1) о
Продукт стадії А (4-(4-хлорфеніл)-З-піридил-2-бутанон) (14г, 57ммоль) перетворюють у вказану у заголовку сполуку, дотримуючись методики, описаної у довідковому прикладі 3, стадії Е-І. РХ-МС: т/е 261 (МАН) (1,2хв.). Ф
Посилальний приклад 6 Іо) о Е й м. їх - с ;» 2-(2-Фторфенілокси)-2-метилпропіонова кислота
Стадія А 2-(2-Фторфенілокси)-2-метилпропіонова кислота - 15 До розчину 2-фторфенолу (2,0г, 18ммоль) і 1,1,1-трихлор-2-метил-2-пропанолу (7,9г, 45ммоль) в ацетоні (100мл) додають гідроксид натрію (7,1г, 0,18моль) і періодично використовують водяну баню з льодом, щоб (о) підтримувати помірне кип'ятіння зі зворотним холодильником. Після затихання кип'ятіння зі зворотним сл холодильником реакційну суміш перемішують протягом однієї додаткової години. Леткі речовини видаляють на роторному випарнику і залишок розподіляють між простим ефіром (10Омл), гексаном (1О0Омл) і водою (200мл). (Се) 20 Водний шар відділяють і підкислюють концентрованою хлористоводневою кислотою (рН-2) і екстрагують о простим ефіром (З3Зх1ООмл). Об'єднані екстракти сушать над безводним Мо5О), фільтрують, концентрують досуха, одержуючи вказану у заголовку сполуку, яку використовують без подальшого очищення. "Н ЯМР (500МГЦц, СО500): 5 7,15-7,05 (м, АН), 1,56 (с, 6Н). РХ-МС: т/е 199 (Ма-1)7 (2,Зхв.).
Кислоти довідкових прикладів 7 і 8 одержують, дотримуючись методик, описаних для довідкового прикладу 6, замінюючи 2-фторфенол відповідно заміщеними фенолами.
Ф) Посилальний приклад 7 іме) 60 б5 с с 2-(3-Хлорфенілокси)-2-метилпропіонова кислота
ТН яЯМР (БО0МГгц, СО530О0): 5 7,23 (т, 1Н), 7,00 (дд, 71Н), 6,93 (Т, 1Н), 6,84 (дд, 1Н), 1,59 (с, 6Н). то РХ-МС: т/е 215 (МА-1)7 (2,7хв.).
Посилальний приклад 8 й сі с (8) " | «в) (22) 2-(3,5-Дихлорфенілокси)-2-метилпропіонова кислота ІФ) "ІН ЯМР (500МГЦц, СО500): 5 7,05 (т, 1Н), 6,84 (д, 2Н), 1,60 (с, 6Н). «о
Посилальний приклад 9 о і - о М ч
НО ее - - ;» и
І
-і . 2-(2-Піридилокси)-2-метилбутанова кислота (о) Стадія А Бензил-2-(2-піридилокси)пропіонат
До суміші 2-гідроксипіридину (2,9г, ЗОммоль), бензиллактату (5,0г, 2іммоль) і трифенілфосфіну (12г, 1 й пед с. 47ммоль) у 100мл СНьСіІ» додають діетилазидокарбоксилат (7,8мл, 45ммоль) при 02С. Реакційній суміші дають се) нагріватися до кімнатної температури протягом 4год. Одержану суміш розбавляють гексаном (1ООмл) і о концентрують з 20г силікагелю. Продукт завантажують у колонку силікагелю, яку елююють 1095 ЕЮАс у гексані, одержуючи вказану у заголовку сполуку.
ІН ЯМР (500 МГц, СО3О0): 5 8,00 (дд, 1Н), 7,68 (ддд, 1Н), 7,36-7,28 (м, 5Н), 6,94 (дд, 1Н), 6,84 (дд,
ЛН), 5,30 (кв, 1Н), 5,18 (с, 2Н), 1,59 (д, ЗН). РХ-МС: т/е 258 (МАН) (3,Зхв.).
Стадія В Бензил-2-(2-піридилокси)-2-метилбутаноат і) До розчину бензил-2-(2-піридилокси)пропіонату (1,6г, б,2ммоль) і етилиодиду (1,5мл, 25ммоль) у 1ТОмл ко безводного ТГФ при -789С додають гексаметилдисилазид натрію (1М у ТГФ, 9,Змл, 9,Зммоль) (гексаметилдисилазид калію у толуолі може бути використаний з подібними результатами). Реакційній суміші 60 дають нагріватися до кімнатної температури протягом 2год. і розподіляють між насиченим хлоридом амонію (100мл) і ЕЮАс (100Омл). Органічний шар відділяють і водний шар екстрагують ЕЮАс (2 х5Омл). Об'єднані органічні екстракти сушать над безводним сульфатом натрію, фільтрують і концентрують досуха і залишок очищають колонковою флеш-хроматографією на силікагелі, елююють 1095 ЕЮдАс у гексані, одержуючи вказану у заголовку сполуку. бо "Н ЯМР (БООМГц, СО3О0): 5 7,87 (дд, 1Н), 7,63 (ддд, 1Н), 7,27 (м, ЗН), 7,18 (м, 2Н), 6,85 (дд, 1Н),
6,74 (дд, 1Н), 5,08 (АВ кв, 2Н), 2,13 (м, 1Н), 1,94 (м, 1Н), 1,65 (с, ЗН), 0,95 (т, ЗН). РХ-МС: т/е 286 (М.Н) (З,8хв.).
Стадія С 2-(2-Піридилокси)-2-метилбутанова кислота
Суміш бензил-2-(2-піридилокси)-2-метилбутаноату (1,6г, 5,5ммоль) і 1095 паладію на вуглеці (5Омг) у ХОмл / Меон дегазують і наповнюють воднем, використовуючи балон. Після перемішування при кімнатній температурі протягом ночі, реакційну суміш фільтрують через діатомову землю СЕП ІТЕ і промивають Месон (2Омл) і фільтрат концентрують досуха, одержуючи вказану у заголовку сполуку. "Н ЯМР (500МГц, СОзО0): 5 8,03 (дд, 1Н), 7,64 (ддд, 1Н), 6,89 (дд, 1Н), 6,76 (дд, 1Н), 2,14 (м, 1Н), 1,94 (м, 1Н), 1,64 (с, ЗН), 0,99 (т, ЗН). РХ-МС: т/е 196 (МАН) (1, 8хв.).
Посилальний приклад 10 і 6; М 2-(2-Піридилокси)-2-метилпропіонова кислота
Вказану у заголовку сполуку одержують, дотримуючись методик, описаних для довідкового прикладу 9, замінюючи етилйиодид і гексаметилдисилазид натрію метилиодидом і гексаметилдисилазидом калію, відповідно, на стадії В сч
ТН яЯМР (5О0МГц, СО3О0): 5 8,04 (дд, 71Н), 7,64 (ддд, 1Н), 6,89 (дд, 1Н), 6,76 (дд, 1Н), 1,66 (с, 6Н). о
РХ-МС: т/е 182 (М.Н) (1,5хв.).
Посилальний приклад 11
Е | «в)
Фо
ІС) сн, Ф м.
Е МН, Неї 4 ші с з
С
Гідрохлорид М-(3-(4-хлорфеніл)-2-(3,5-дифторфеніл)-1-метилпропіл|аміну (е)) (Діастереомер с) сл Вказану у заголовку сполуку одержують, дотримуючись методик, описаних для довідкового прикладу 3, замінюючи метил феніл ацетат метил-3,5-дифторфенілацетатом (одержаним з З,5-дифторфенілоцтової кислоти 50. є, шодо. й й й а. се) і триметилсилілдіазометану) на стадії А і боргідрид натрію в МеонН три(втор-бутил)боргідридом літію у ТГФ на о стадії Е. РХ-МС: т/е 296 (МАН) (2,39хв.).
Посилальний приклад 12
Ф) іме) 60 б5
70 | С па | їх з
ДИ нн
Гідрохлорид М-ІЗ-(4-хлорфеніл)-2-(3-ціанофеніл)-1-метилпропіл|іаміну сч (Діастереомер с)
Стадія А 2-(М-трет-Бутоксикарбоніл)аміно-4-(4-хлорфеніл)-3-(3-ціанофеніл)бутан о
До розчину 2-(М-трет-бутоксикарбоніл)аміно-3-бромфеніл-4-(4-хлор-феніл)бутану (одержаного відповідно до методики довідкового прикладу 3, стадія Н, 1,0г, 2,3ммоль) у бмл ДМФА додають ціанід цинку (0,16г, 1,4ммоль), комплекс трис(дибензиліденацетон)дипаладій-хлороформ (З,Омг, 2,вмкмоль), 1,1-бісідифенілфосфіно)фероцен («з (5,Омг, 9,О0мкмоль) і воду (0,1мл). Після нагрівання при 1202 протягом бгод. в атмосфері азоту додають інше завантаження ціаніду цинку (0,16г, 1,4ммоль), комплексу трис(дибензиліденацетон)дипаладій-хлороформ (5,Омг, о 4, вмкмоль), 1,1"-біс(дифенілфосфіно)фероцену (5,0мг, 9У,Омкмоль) і води (0, 05мл) і нагрівання продовжують юю наступні 18год. Після охолоджування до кімнатної температури одержану суміш розподіляють між водою (50мл) і простим ефіром (5Омл). Органічний шар відділяють і водний шар екстрагують простим ефіром (2 хбОмл). і-й
Об'єднані екстракти сушать над безводним М950;, фільтрують і концентрують, і залишок очищають колонковою /- че флеш-хроматографією на силікагелі, елююють 20956 ЕЮАс у гексані, одержуючи вказану у заголовку сполуку. "ЯН яЯМР (400МГгЦц, СО500): 5 7,6-7,3 (м, 4Н), 7,10 (д, 2Н), 6,92 (д, 2Н), 3,88 (м, 1Н), 3,20 (м, 1Н), 2,97 (м, 1Н), 1,82 (м, 1Н), 1,45 (с, 9Н), 0,94 (д, ЗН). РХ-МС: т/е 385 (М.Н) (3,Охв.). «
Стадія В Гідрохлорид М-ІЗ-(4-хлорфеніл)-2-(3-ціанофеніл)-1-метилпропіліаміну (Діастереомер ос) З т0 Вказану у заголовку сполуку одержують, дотримуючись методики, описаної для довідкового прикладу 3, с стадія І. РХ-МС: т/е 285 (МАН) (2,2хв.). :з» Посилальний приклад 13 -І т" о о. М їй се) й о 2-Метил-2-(5-хлор-2-піридилокси)пропіонова кислота
Стадія А Етил-2-метил-2-(5-хлор-2-піридилокси)пропіонат
ГФ) Суміш 5-хлор-2-гідроксипіридину (5,0г, ЗОммоль), етил-2-бромізобутирату (5,7мл, ЗОммоль) і карбонату 7 цезію (25г, 7/ммоль) в 5Омл ацетонітрилу нагрівають при 502 протягом ночі. Леткі речовини видаляють концентруванням на роторному випарнику і залишок розподіляють між водою (1ООмл) і ЕЮАс (10Омл). во Органічний шар відділяють і водний шар екстрагують ЕЮАс (2 х100мл). Об'єднані органічні екстракти сушать над безводним сульфатом натрію, фільтрують і концентрують досуха і залишок очищають колонковою флеш-хроматографією на силікагелі, елююють 595 ЕОАс у гексані, одержуючи вказану у заголовку сполуку.
ТН ЯМР (5О0МГЦц, СО5О0): 5 7,99 (д, 1Н), 7,67 (дд, 1Н), 6,68 (д, 1Н), 4,13 (кв, 2Н), 1,64 (с, 6Н), 1,14 (т, ЗН). РХ-МС: т/е 244 (МаН)" (3,41хв.). 6Е Стадія В 2-Метил-2-(5-хлор-2-піридилокси)пропіонова кислота
Суміш етил-2-метил-2-(5-хлор-2-піридилокси)пропіонату і гідроксиду натрію (0,85г, 21ммоль) в 15мл ацетонітрилу і 15мл води нагрівають при 502С протягом ночі. Леткі речовини видаляють концентруванням на роторному випарнику і залишок розподіляють між 2М хлористоводневою кислотою (10Омл) і простим ефіром (100мл). Органічний шар відділяють і промивають водою (2х5Омл), сушать над безводним Мо5О,, фільтрують і концентрують досуха, одержуючи вказану у заголовку сполуку.
ТН ЯМР (500МГЦц, СО500): 5 8,02 (д, 1Н), 7,65 (дд, 1Н), 6,77 (д, 1Н), 1,62 (с. 6Н). РХ-МС: т/е 216 (МАН)7 (2,33хв.).
Посилальний приклад 14 : 7 С
Е
2-Метил-2-(5-трифторметил-2-піридилокси)пропіонова кислота
Вказану у заголовку сполуку одержують, дотримуючись методик, описаних для довідкового прикладу 13, замінюючи 5-хлор-2-гідроксипіридин 5-трифторметил-2-гідроксипіридином на стадії А. с
ТН ЯМР (500МГЦ, СОзО0): 5 8,38 (уш.с, 1Н), 7,93 (дд, 1Н), 7,13 (д, 1Н), 1,70 (с, 6Н). РХ-МС: т/е 250 (МАН)" о (2,6бхв.).
Посилальний приклад 15 о Фо
Фо о. М ю о | т се о 2-Метил-2-(6-метил-2-піридилокси)пропіонова кислота «
Вказану у заголовку сполуку одержують, дотримуючись методик, описаних для довідкового прикладу 13, замінюючи 5-хлор-2-гідроксипіридин б-метил-2-гідроксипіридином на стадії А. - с ТН ЯМР (5О0МГц, СО300): 5 7,51 (т, 1Н), 6,74 (д, 1Н), 6,53 (д, 1Н), 2,34 (с, ЗН), 1,64 (с, 6Н). РХ-МС:
Із» т/е 196 (МАН) (1,3хв.).
Посилальний приклад 16 ін чу ч й
Ф М їй зи й МН», се) (42)
Ф) ю СІ во 2-Аміно-3-(1-(1,2,3-триазоліл))-4-(4-хлорфеніл)бутан
Стадія А Бензил-2-(1-(1,2,3-триазоліл))ацетат
Суміш 1,2,3-триазолу (2,07г, ЗОммоль), фенілбромацетату (6,9г, ЗОммоль) і діїзопропілетиламіну (5,1мл,
ЗОммоль) у 40мл СНЬСІ» перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. Суміш потім розбавляють простим ефіром доти, доки більше не утвориться осад. Тверду речовину фільтрують і промивають простим 65 ефіром. Фільтрат концентрують і залишок очищають на силікагелі, використовуючи 1095 гексан у СНоСі», одержуючи ізомер вказаної у заголовку сполуки, бензил-2-(2-(1,2,3-триазоліл)дацетату, у вигляді аморфної твердої речовини. Додаткове елюювання сумішшю розчинників, що містить рівні кількості простого ефіру і
СНоСІі», дає вказану у заголовку сполуку у вигляді аморфної твердої речовини. "Н ЯМР (400МГЦ, СОСІ»): 5 2,251 (с, 2Н), 7,267-7,390 (м, 5Н), 7,723 (с, 1Н). 7,785 (с, 1Н).
Стадія В 2-(1-(1,2,3-триазоліл))оцтова кислота
Гідроксид паладію (2095 на вуглеці, 800мг) додають до розчину бензил-2-(1-(1,2,3-триазоліл))ацетату (стадія А, 8,68г, 39, 9ммоль) в 150мл Меон і суміш гідрують протягом ночі на шейкері Пара в атмосфері водню при кімнатній температурі і при тиску 45 фунтів на кв. дюйм. Каталізатор фільтрують через шар діатомової землі СЕГІТЕ і промивають Меон. Фільтрат концентрують, одержуючи тверду речовину, яку сушать у вакуумі 70 при 502С протягом Збгод., одержуючи вказану у заголовку сполуку. "Н ЯМР (500МГуЦ, СО3О0): 5 5,3 (с, 2Н), 7,75 (с, 1Н), 8,016 (с, 1Н).
Стадія С М-Метокси-М-метил-2-(1-(1,2,3-триазоліл))ацетамід
Оксалілхлорид (0,95мл, 11ммоль) додають по краплях до суспензії 2-(1-(1,2,3-триазоліл))оцтової кислоти (стадія В, 1,27г, 10ммоль) у ТОмл СНьосСі», що містить О,05мл ДМФА. Спостерігається інтенсивне газовиділення. 75 Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 4год. і охолоджують до -782С. Розчин гідрохлориду
М,О-диметилгідроксиламіну (1,2г, 1Зммоль) та діззопропілетиламіну (б,Омл, З5ммоль) у ТОмл СНоСі» додають повільно протягом Зхв. Суміші потім дають нагрітися до кімнатної температури і перемішують протягом ночі.
Реакційну суміш потім розбавляють простим ефіром доти, доки не буде з'являтися додатковий осад. Тверду речовину фільтрують і промивають простим ефіром. Фільтрат концентрують і залишок очищають на силікагелі, використовуючи ЕАс як розчинник, одержуючи вказану у заголовку сполуку у вигляді аморфної твердої речовини. "ІН ЯМР (400МГЦ, СОСІ»): 5 3,252 (с, ЗН), 3,812 (с, ЗН), 5,379 (с, 2Н), 7,753 і 7,761 (всі с, 2Н).
Стадія Ю М-Метокси-М-метил-3-(4-хлорфеніл)-2-(1-(1,2,3-триазоліл))пропіонамід
Гексаметилдисилазид літію (1-молярний у ТГФ, 8,4мл, 8,4ммоль) додають по краплях до розчину с
М-метокси-М-метил-2-(1-(1,2,3-триазоліл))ацетаміду (стадія С, 1,19г, Уммоль) в 15 мл ТГФ при -78290. Після о додаткових ЗОхв. перемішування додають по краплях розчин 4-хлорбензилброміду (1,65г, вммоль) у 5мл ТГФ.
Суміші дають нагрітися до кімнатної температури і перемішують 5,5год. Суміш очищають на силікагелі, використовуючи 4095 Ес у гексані, одержуючи вказану у заголовку сполуку. о зо ТН ЯМР (400МГЦц, СОСІз): 5 3,186 (с, ЗН), 3,234-3,267 (м, 1Н), 3,453-3,506 (м, 1Н), 3,582 (с, ЗН), 6,145-6,188 (м, 1Н), 7,048-7,279 (м, 4Н), 7,726 (с, 1Н), 7,954 (с, 1Н). Ме.
Стадія Е 2-Азидо-3-(1-(1,2,3-триазоліл))-4-(4-хлорфеніл)бутан ю
Продукт стадії 0, М-метокси-М-метил-3-(4-хлорфеніл)-2-(1-(1,2,3-триазоліл)пропіон)амід, перетворюють у вказану у заголовку сполуку, дотримуючись методик, описаних у довідковому прикладі З, стадії 0-5. ісе) "ЯН ЯМР (400МГЦц, СОСІ8): 5 1,219-1,246 (всі д, ЗН), 3,253-4,754 (м, 4Н), 6,866-7,299 (всі д, 4Н), 7,313, 7,618, 7,63 і 7,706 (всі с, 2Н).
Стадія Е 2-Аміно-3-(1-(1,2,3-триазоліл))-4-(4-хлорфеніл)бутан
Оксид платини (14мг) додають до розчину 2-азидо-3-(1-(1,2,3-триазоліл))-4--4-хлорфеніл)бутану (стадія Е, « 138мг, О,бммоль) в 4мл Меон. Суміш гідрують в атмосфері водню, використовуючи заповнений воднем балон, 70 протягом Згод. при кімнатній температурі. Каталізатор фільтрують через шар діатомової землі СЕПІТЕ і - с промивають Меон. Фільтрат концентрують, одержуючи вказану у заголовку сполуку у вигляді масла. ч» "ІН ЯМР (400МГЦц, СОСІв8): 5 1,085-1,174 (всі д, ЗН), 3,220-3,361 (м, 2Н), 3,517-3,563 (м, 1Н), 4,379-4,431 " (м, 1Н), 6,679-7,179 (всі д, 4Н), 7,297, 7,40, 7,592 і 7,607 (всі с, 2Н).
Посилальний приклад 17 щ 45 Ме (22) їй н со з (42)
МН, Неї
Ф) іме) 60
СІ
Гідрохлорид М-ІЗ-(4-хлорфеніл)-2-(3-метилфеніл)-1-метилпропіл|іаміну (Діастереомер с) бо Стадія А 2-(М-трет-Бутоксикарбоніл)аміно-4-(4-хлорфеніл)-3-(3З-метил-феніл)бутан
Суміш 2-(М-трет-бутоксикарбоніл)аміно-3-(3-бромфеніл)-4-(4-хлор-феніл)/бутану (посилальний приклад 3, стадія Н, 0,50г, 1,1ммоль), тетраметилолова (0,41г, 2,3ммоль), трифенілфосфіну (0,12г, О,4бммоль), хлориду літію (0,38г, 9, ммоль) і дихлорбіс(трифенілфосфін)паладію (0,12г, 0,17ммоль) у 20мл безводного ДМФА нагрівають при 1009 в атмосфері азоту протягом 18год. Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури і розподіляють між водою (100Омл) і простим ефіром (100Омл). Органічний шар відділяють і водний шар екстрагують простим ефіром (10Омл). Об'єднані екстракти сушать над безводним МозоО,, фільтрують і концентрують досуха і залишок очищають колонковою флеш-хроматографією на силікагелі, елююють 10956 ЕЮ6Ас у гексані, одержуючи вказану у заголовку сполуку. 70 "ЯН яЯМР (БО0МГгЦц, СО300): 5 7,2-6,8 (м, 8Н), 3,84 (м, 1Н), 3,16 (м, 1Н), 2,80-2,68 (м, 2Н), 2,24 (с, ЗН), 1,45 (с, 9Н), 0,86 (д, ЗН). РХ-МС: т/е 396 (М--Ма) (4 Ахв.).
Стадія В Гідрохлорид М-ІЗ-(4-хлорфеніл)-2-(3-метил феніл)-1-метил-пропіл|аміну (Діастереомер с)
Вказану у заголовку сполуку одержують, дотримуючись методики, описаної для довідкового прикладу 3, стадія І. РХ-МС: т/е 274 (МАН) (2,5Ххв.).
Посилальний приклад 18 тн»
З
МА, НОЇ 2 с з М. і їй о » с ій
Гідрохлорид М-ІЗ-(5-хлор-2-піридил)-2(5)-феніл-1(5)-метилпропіл|іаміну о (Діастереомер с) Ге)
Стадія А 5-Хлор-2-метилпіридин
Зо Суміш 2,5-дихлорпіридину (15г, О,1Омоль), тетраметилолова (15мл, О,11моль) і т дихлорбіс(трифенілфосфін)паладію (2,0г, 2,вммоль) у 200мл безводного ДМФА нагрівають при 11090 в атмосфері азоту протягом 72год. Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури і виливають у насичений розчин фториду калію (200мл). Одержану суміш розподіляють між водою (500мл) і простим ефіром « дю (500мл). Органічний шар відділяють і водний шар екстрагують простим ефіром (200мл). Об'єднані екстракти з сушать над безводним МазоО), фільтрують і концентрують досуха і залишок очищають колонковою с флеш-хроматографією на силікагелі, елююють градієнтом від 2 до 1095 простого ефіру у гексані, одержуючи :з» вказану у заголовку сполуку. "Н ЯМР (500МГуц, СО3О0): 5 8,41 (д, 1Н), 7,75 (дд, 1Н), 7,30 (д, 1Н), 2,53 (с, ЗН).
Стадія В 4-(5-Хлор-2-піридил)-3(5)-феніл-2(К)-бутанол -І До розчину 5-хлор-2-метилпіридину (стадія А, 1,1г, 8,7ммоль) в 15мл безводного простого ефіру додають феніллітій (1,8М у суміші циклогексан/простий ефір, 7,2мл, 1Зммоль) при 02С і реакційну суміш перемішують при іа кімнатній температурі протягом ЗОхв. Одержану суміш охолоджують знову до 0 9С і додають сл (1кК,2К)-1-фенілпропіленоксид (2,3г, 17ммоль) і реакційній суміші дають нагріватися до кімнатної температури протягом ночі. Реакційну суміш розподіляють між ЕЮАс (100мл) і водою (100мл). Органічний шар відділяють і о водний шар екстрагують ЕАс (2х100мл). Об'єднані органічні екстракти сушать над безводним Мазо»,, 2 фільтрують і концентрують досуха і залишок очищають колонковою флеш-хроматографією на силікагелі, елююють з градієнтом від 10 до 4095 ЕЮдАс у гексані, одержуючи вказану у заголовку сполуку.
ТН ЯМР (Б500МГц, СО3О0): 5 8,28 (д, 1Н), 7,59 (дд, 1Н), 7,25-7,12 (м, 5Н), 7,05 (д, 1Н), 4,03 (м, 1Н), го 3,29 (дд, 1Н), 3,19 (дд, 1Н), 3,12 (м, 1Н), 1,12 (д, ЗН).
Ге! Стадія С 2(5)-Азидо-4-(5-хлор-2-піридил)-3(5)-фенілбутан
До суміші 4-(5-хлор-2-піридил)-3-феніл-2-бутанолу (стадія В, 0,24г, 0,92ммоль), трифенілфосфіну (1,5г, ко 1,4ммоль) і дифенілфосфорилазиду (0,3Омл, 1,4ммоль) у 5мл безводного ТГФ додають діетилазидокарбоксилат (0,24мл, 1,4ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом ночі одержану суміш концентрують 60 з силікагелем (10г) і залишок завантажують на колонку силікагелю. Елюювання з градієнтом від 5 до 1590 ЕЮ6Ас у гексані дає вказану у заголовку сполуку.
ТН ЯМР (Б500МГц, СО3О0): 5 8,35 (д, 1Н), 7,52 (дд, 1Н), 7,25-7,05 (м, 5Н), 6,95 (д, 1Н), 3,81 (м, 1Н), 3,48 (м, 1Н), 3,15-3,05 (м, 2Н), 1,14 (д, ЗН).
Стадія О Гідрохлорид М-І3-(5-хлор-2-піридил)-2(5)-феніл-1(5)-метилпропіл|аміну бо Продукт стадії С (0,20г, О0,7Омоль) перетворюють у вказану у заголовку сполуку, дотримуючись методики,
описаної у довідковому прикладі З, стадії Н-Ї за винятком того, що хлорид водню у діоксані (4М) використовують замість хлористого водню в Е(ОАс.
ТН яЯМР (5О00МГц, СО300): 5 8,75 (д, 1Н), 8,19 (дд, 1Н), 7,55 (д, 1Н), 7,4-7,2 (м, 5Н), 3,78 (м, 1Н), 3,62 (дд, 1Н), 3,48 (м, 1Н), 3,43 (дд, 1Н), 1,22 (д, ЗН). РХ-МС: т/е 261 (МАН) (2,2хв.).
Посилальний приклад 19
Ї
НН з й МН, НС
М
| й:
ЕЕ
СІ сч о
Гідрохлорид /М-(2-(3-бромфеніл)-3-(5-хлор-2-піридил)-1-метилпропілІ|аміну (Діастереомер с)
Стадія А 3-Бромфенілацетон
До розчину М-метокси-М-метилацетаміду (10г, 1ТбО0ммоль) в 1О0О0мл безводного простого ефіру при 09С о додають бромід 3-бромбензилмагнію (0,25М у простому ефірі, 200мл, 5Оммоль). Реакційній суміші дають (Ф) нагріватися до кімнатної температури протягом ночі і гасять додаванням насиченого хлориду амонію (100мл).
Органічний шар відділяють і водний шар екстрагують гексаном (10Омл). Об'єднані екстракти сушать над о безводним Мо5О,, фільтрують і концентрують досуха, одержуючи вказану у заголовку сполуку. (Се) з "ІН ЯМР (500МГЦц, СО500): 5 7,45-7,40 (м, 2Н), 7,26 (т, 1Н), 7,19 (д, 1Н), 2,20 (с, ЗН). М
Стадія В 3-(3-Бромфеніл)-4-(5-хлор-2-піридил)-2-бутанон
Суспензію 5-хлор-2-метилпіридину (посилальний приклад 18, стадія А, 6,4г, 5бОммоль) і М-бромсукциніміду (12,5г, 7Оммоль) у 100мл тетрахлориду вуглецю нагрівають до спокійного кип'ятіння зі зворотним холодильником (температура бані 9022) і додають декількома порціями 2,2'-азобісізобутиронітрил (0,74г) протягом ЗОхв. «
Після перемішування при вказаній температурі протягом 5год. реакційну суміш концентрують. Одержану густу з с суспензію розбавляють ЕЮАс (100мл) і промивають водою (100мл), сумішшю насиченого водного бікарбонату . натрію/насиченого водного тіосульфату натрію і насиченим розчином солі. Органічний розчин сушать над и?» безводним сульфатом натрію, фільтрують і концентрують досуха і залишок очищають колонковою флеш-хроматографією на силікагелі, елююють градієнтом суміші від 2 до 1595 простий ефір/СНьсСі» (1:1) у
Гексані, одержуючи 2-бромметил-5-хлорпіридин (6б,0г, 60905), який відразу використовують для подальшої реакції. -І Так, до енергійно перемішуваного розчину 2-бромметил-5-хлорпіридину (6,0г, 29ммоль) і 3-бромфенілацетону (стадія А, 6б,0г, 28ммоль) та йодиду тетрабутиламонію (20мг) в ЗОмл СН Сі» при -789С додають моногідрат
Фо гідроксиду цезію (10г, бОммоль) і реакційній суміші дають повільно нагрітися до кімнатної температури с протягом ночі. Реакційну суміш розподіляють між Е(ОАс (100Омл) і водою (100мл). Органічний шар відділяють і 5р водний шар екстрагують ЕЮАс (2х100Омл). Об'єднані органічні екстракти сушать над безводним сульфатом ї-о натрію, фільтрують і концентрують досуха і залишок очищають колонковою флеш-хроматографією на силікагелі, с елююють з градієнтом від 5 до 4095 ЕОдАс у гексані, одержуючи вказану у заголовку сполуку.
ТН ЯМР (БО0МГц, СО3О0): 5 8,44 (д, 1Н), 7,66 (дд, 1Н), 7,46-7,41 (м, 2Н), 7,24 (т, 1Н), 7,22 (д, 1Н), 7,15 (д, 1Н), 4,42 (дд, 1Н), 3,54 (дд, 1Н), 3,07 (дд, 1Н), 2,12 (с, ЗН). РХ-МС: т/е 338 (М.Н) " (З,Охв).
Стадія С 3-(3-Бромфеніл)-4-(5-хлор-2-піридил)-2-бутанол
Ф! До розчину 3-(3-бромфеніл)-4-(5-хлор-2-піридил)-2-бутанону (стадія В, 6,7г, 20ммоль) у 5Омл безводного
ТГФ при -782С додають боргідрид три(втор-бутил/)літію (1,0М у ТГФ, ЗОмл, ЗОммоль) і реакційній суміші дають о нагрітися до кімнатної температури протягом ночі. Реакційну суміш охолоджують до 02С. обережно додають 2М хлористоводневу кислоту (50мл) і одержану суміш розподіляють між гексаном (200мл) і водою (200мл). Водний 60 шар відділяють і органічний шар екстрагують 2М хлористоводневою кислотою (2 х1ООмл). Об'єднані водні екстракти нейтралізують 5н.водним гідроксидом натрію (рН»12) та екстрагують ЕЮАс (2х200мл). Об'єднані екстракти сушать над безводним сульфатом натрію, фільтрують і концентрують досуха, одержуючи вказану у заголовку сполуку. в Стадія О Гідрохлорид М-(2-(3-бромфеніл)-3-(5-хлор-2-піридил)-1-метилпропілІ|аміну
Продукт стадії С (5,9г, 1/ммоль) перетворюють у вказану у заголовку сполуку, дотримуючись методики,
описаної у довідковому прикладі 18, стадії С-Ю. РХ-МС: т/е ЗЗВ(МАН) (2,Зхв.).
Посилальний приклад 20
В
70 | Н,
Гідрохлорид /М-(2-(5-бром-2-піридил)-3-(4-хлорфеніл)-1-метилпропілІ|аміну сч (Діастереомер с)
Стадія А 5 -Бром-З-піридилацетон (8)
Суміш 3,5-дибромпіридину (5Ог, 0О,21моль), ізопропенілацетату (2бмл, О,2Зммоль), трис(дибензиліденацетон)дипаладію (1,0г, 1,1ммоль) і 2-(дифенілфосфіно)-2'-(М,М-диметиламіно)біфенілу (1,6г, 4,2ммоль) у 40О0мл толуолу нагрівають при 1009С в атмосфері азоту протягом 2год. Реакційну суміш о зо охолоджують до кімнатної температури і концентрують до близько 100мл. Одержану суміш завантажують на колонку силікагелю, яку елююють з градієнтом від О до 6095 ЕЮдАс у гексані, одержуючи вказану у заголовку Ме. сполуку. ю "Н ЯМР (500МГЦц, СО500): 5 8,54 (уш.с, 1Н), 8,33 (уш.с, 1Н), 7,88 (уш.с, 1Н), 3,90 (с, 2Н), 2,25 (с, ЗН).
Стадія В 3-(5-Бром-3-піридил)-4-(4-хлорфеніл)-2-бутанол ї-о
Вказану у заголовку сполуку одержують, дотримуючись методики, описаної у довідковому прикладі 19, стадії че в-С, замінюючи 2-бромметил-5-хлорпіридин 4-хлорбензилхлоридом і З-бромфенілацетон 5-бром-3З-піридилацетоном (Стадія А).
ТН яЯМР (БО0МГц, СО3О0): 5 8,43 (д, 1Н), 8,24 (д, 1Н), 7,98 (дд, 1Н), 7,17 (д, 2Н), 7,07 (д, 2Н), 4,04 « (м, 1Н), 3,16 (дд, 1Н), 3,0-2,9 (м, 2Н), 1,04 (д, ЗН).
Стадія С Гідрохлорид М-(2-(5-бром-3-піридил)-3-(4-хлорфеніл)-1-метилпропілІ|аміну (Діастереомер с) З с Вказану у заголовку сполуку одержують, дотримуючись методики, описаної для довідкового прикладу 4, з» стадія В. РХ-МС: т/е 339 (МАН) (2,Бхв.).
Посилальний приклад 21 щ М 2 І. 1 о 50 о й Н
З
М - о МН, Неї іме) 60
Гідрохлорид М-(3-(4-хлорфеніл)-2-(5-ціано-3-піридил)-1-метилпропіл|аміну (Діастереомер с)
Стадія А 5-Ціано-З-піридилацетон
Вказану у заголовку сполуку одержують, дотримуючись методики, описаної для довідкового прикладу 20, замінюючи 3,5-дибромпіридин 5-бромнікотинонітрилом (5-бром-3-ціанопіридином) на стадії А. "Н ЯМР (500МГЦц, СО500): 5 8,89 (д, 1Н), 8,60 (д, 1Н), 8,02 (т, 1Н), 3,98 (с, 2Н), 2,24 (с, ЗН).
Стадія В Гідрохлорид М-ІЗ-(4-хлорфетл)-2-(5-ціано-2-тридил)-1-метил-пропіл|аміну (Діастереомер о/р 5:1)
Вказану у заголовку сполуку одержують, дотримуючись методики, описаної для довідкового прикладу 5, 70. замінюючи З-піридил ацетон 5-ціано-З-піридилацетоном (стадія А). РХ-МС: т/е 286 (МАН) (1,9хв.).
Посилальний приклад 22
М с о «в) » Ф
Гідрохлорид М-(3-(4-хлорфеніл)-2-(5-хлор-3-піридил)-1-метилпропіл|аміну о (Діастереомер с) (Се)
Стадія А 5-Хлор-З-піридилацетон м
Вказану у заголовку сполуку одержують, дотримуючись методики, описаної для довідкового прикладу 20, замінюючи 3,5-дибромпіридин З3,5-дихлорпіридином (і / 2-(дифенілфосфіно)-2-(М,М-диметиламіно)біфеніл 2-(ди-трет-бутилфосфіно)біфенілом на стадії А. "Н'ЯМР (500МГц, СОзО0): 5 8,42 (д, 1Н), 8,27 (д, 1Н), 7,73 (дд, 1Н), 3,90 (с, 2Н), 2,25 (с, ЗН). «
Стадія В Гідрохлорид М-ІЗ-(4-хлорфеніл)-2-(5-хлор-3-піридил)-1-метил-пропіліаміну (Діастереомер с) з с Вказану у заголовку сполуку одержують, дотримуючись методики, описаної для довідкового прикладу 20, з» стадії В-С, замінюючи 5-бром-З-піридилацетон 5-хлор-З-піридилацетоном на стадії В. РХ-МС: т/е 295 (МАН)" я (1,9хв.).
Посилальний приклад 23 - Ме (22) 1 й о 50 | н, й М 2
Ф) іме) 60
Гідрохлорид М-ІЗ-(4-хлорфеніл)-2-(5-метил-З3-піридил)-1-метилпропіл|іаміну 65 (Діастереомер со)
Вказану у заголовку сполуку одержують, дотримуючись методики, описаної для довідкового прикладу 17,
замінюючи 2-(М-трет-бутоксикарбоніл)аміно-3-(3-бромфеніл)-4-(4-хлорфеніл)бутан 2-(М-трет-бутоксикарбоніл)аміно-3-(5-бром-3-піридил)-4-(4-хлорфеніл)бутаном (проміжна сполука з довідкового прикладу 20, стадія В) на стадії А. РХ-МС: т/е 275 (МАН) (1, Зхв.).
Посилальний приклад 24
Й ко 2-Метил-2-(2-піримідилокси)пропіонова кислота
Вказану у заголовку сполуку одержують, дотримуючись методик, описаних для довідкового прикладу 13, замінюючи 5-хлор-2-гідроксипіридин 2-гідроксипіримідином на стадії А. "ІН ЯМР (500МГЦц, СО500): 5 8,53 (д, 2Н), 7,09 (т, 1Н), 1,74 (с, 6Н).
Посилальний приклад 25 с
ОО М ж о
Фо
ІС)
Е Е о
Е ї- 2-Метил-2-(4-грифгормегил-2-піридилокси)пропіонова кислота
Вказану у заголовку сполуку одержують, дотримуючись методик, описаних для довідкового прикладу 13, « 20 замінюючи 5-хлор-2-гідроксипіридин 4-трифторметил-2-гідроксипіридином на стадії А. -в с "Н ЯМР (500МГЦц, СО500): 5 8,30, (д, 1Н), 7,18 (д, 1Н), 7,05 (с, 1Н), 1,71 (с, 6Н). . Посилальний приклад 26 » о в. о М то 4 В 1
І«е) 20 ж М (42)
Е о е іме) 2-Метил-2-(б6--рифторметил-4-піримідилокси)пропіонова кислота во Вказану у заголовку сполуку одержують, дотримуючись методик, описаних для довідкового прикладу 13, замінюючи 5-хлор-2-гідроксипіридин б-трифторметил-4-гідроксипіримідином на стадії А. "Н ЯМР (500МГуц, СО3О0): 5 8,81 (с, 1Н), 7,28 (с, 1Н), 1,75 (с, 6Н). РХ-МС: т/е 251 (МН) 7 (2,1хв.).
Посилальний приклад 27 2-Метил-2-(5-трифторметил-2-піридилокси)пропіонова кислота 6Е У дві продуті азотом 12-літрові З-горлі круглодонні колби, кожна з яких обладнана термометром і дефлегматором завантажують КНМО5 у ТГФ (0,91М, З3,52л у кожну, 3,205моль, 1,бекв.). Розчини охолоджують до -702С і перемішують магнітною мішалкою. Етил-2-гідроксізобутират (9890) (463мл, 447г, 3,3вмоль) додають у кожну колбу протягом ЗОхв., підтримуючи температуру реакції нижче -62 2С. Через 10хв. 2-хлор-5-трифторметилпіридин (388г, 2,14моль) додають у кожну колбу однією порцією. Охолоджувальну баню видаляють і реакційним сумішам дають нагріватися до 20 9С протягом ночі (близько 16бгод.). Реакції відстежують за результатами ТШХ (діоксид кремнію, 90/10 гекс/ВБ (Ас) і ВЕРХ.
Гідроксид натрію (1,3бл, бн.) додають у кожну реакційну колбу і реакційні суміші нагрівають при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом ночі (близько 22год.). Реакційні суміші концентрують разом на роторному випарнику, щоб видалити ТГФ. До концентрату додають воду (4л) і розчин екстрагують н-гептаном 70. (2х4л). Водний шар додають протягом 10хв. до 2н. НСІ (дл, 18моль) при перемішуванні. Одержану суспензію витримують протягом ЗОхв. (температура 302С), потім фільтрують. Осад на фільтрі промивають водою (Зх2л) і сушать на повітрі, одержуючи вологу жовтувато-коричневу тверду речовину.
Речовину розчиняють у н-гептані (4л) при 659С. Додають ІРАс (Іл) і ЮАКСО КВ (40г, 100меш). Суміш перемішують протягом 15хв., фільтрують через діатомову землю СЕГІТЕ і осад на фільтрі промивають сумішшю 75 41 гептан/РАс (Зх5ООмл). Фільтрат концентрують до приблизно 2л, одержуючи білу суспензію. Суспензію промивають гептаном (2хЗл) і концентрують до приблизно Зл. Одержану білу суспензію охолоджують до 02С і витримують 1год. Продую фільтрують і осад на фільтрі промивають холодним гептаном (1л), одержуючи вказану у заголовку сполуку у вигляді білої кристалічної речовини. Колонка ВЕРХ: УМС Сотрізсгееп Рго С18, 50х4 бмм; рухома фаза: А 0,195 ТРА в НьО; В СНаУСМ. Градієнт: від 90/10 А/В до 10/90 А/В у 4хв. Витрата: 4мл/хв.
Виявлення: 254нм. К, 2-хлор-5--трифторметилпіридину 2,їхв. К у 2-етокси-5-трифторметилпіридину 2,9хв. К, складного ефіру продукту З,1хв. К, цільової кислоти 2,05хв.
Посилальний приклад 28 ше ШИ о о. ЕК Що дгцій - Ка ча . (Се)
К. ши - 2-Аміно-3-індолін-М-іл-4-(4-хлор)фенілбутан з с Стадія А Етил 3-(4-хлорфеніл)-2-індолін-М-ілпропаноат . У висушеній у печі колбі в атмосфері азоту 1,17 ПОН-НЬО (26,25ммоль) у ДМФА (20мл) додають до и?» перемішуваної суспензії молекулярних сит 4 ангстреми. Після 30 хвилин перемішування при кімнатній температурі додають по краплях 2,8мл (25ммоль) індоліну. Через одну годину при кімнатній температурі додають по краплях 2,9мл (26,25мМмМолЬь) етилбромацетату. Через 1,5год. тверду речовину фільтрують і залишок -І промивають великою кількістю Е(Ас. Органічну частину промивають З рази водою і сушать його над Ма5О,.
Розчинники випарюють при зниженому тиску. Неочищену речовину потім розчиняють у 75мл безводного ТГФ,
Ме, завантажують у висушену у печі круглодонну колбу в атмосфері азоту, охолоджують до -789С і потім с обробляють 26,25мл 1М розчину МанМО5. Розчин перемішують протягом 30 хвилин при -78 2 і потім енолят алкілують 5,4г (26,25ммоль) п-хлорбензилброміду (розчин у 25мл безводного ТГФ). Реакційній суміші дають ї-о нагрітися до кімнатної температури протягом ночі. На наступний день реакцію гасять водою. Водний шар с екстрагують З великими порціями ЕЮАс. Об'єднані органічні частини сушать над МаЗО,у. Розчинники видаляють при зниженому тиску і залишок очищають флеш-хроматографією, що дає вказану у заголовку сполуку у вигляді жовтого масла.
РХ/МС т/е-331 (Ма1). ТШХ в-0,22 (20:11 гексани":Е(ОАс). "Н ЯМР (500МГЦц, СОСІв): 5 1,11 (т, 9У-3,55ГЦ, о ЗН), 2,96 (м, 2Н), 3,06 (м, 1Н), 3,25 (м, 1Н), 3,60 (т, 2Н), 4,07 (м, 2Н), 4,36 (т, 9У-3,75Гц, 1Н).
Стадія В М,.О-диметил-3-(4-хлорфеніл)-2-індолін-М-ілпропанамід іме) У висушеній у печі колбі в атмосфері азоту 11,75мл 1М розчину (СНУЗ)265АІСІ у СНЬСІ» додають через ділильну лійку до перемішуваної суспензії 1,15г (11,75ммоль) гідрохлориду М,О-диметилгідроксиламіну при 02С. Після 60 нагрівання до кімнатної температури розчин 97Омг (2,94ммоль) етил-3-(4-хлорфеніл)-2-індолініллропаноату (одержаний на стадії А) в 1Омл додають через ділильну лійку. Після перемішування при кімнатній температурі протягом бгод. додають З5мл розчину фосфатного буфера з рН 8 і одержану суміш енергійно перемішують протягом ЗО хвилин. Фази розділяють і водний шар екстрагують 2 рази хлороформом. Об'єднані органічні матеріали промивають водою і потім сушать над М95О). Коричневе масло збирають. Неочищену речовину бо переносять на наступну стадію.
ТШХ в-0,12 (10:1 гексани: ЕОАс). "Н ЯМР (500МГЦц, СОСІв): 5 2,83 (м, 1Н). 2,97(м, 2Н), 3,13 (с, ЗН), 3,34 (м, 7), 3,45 (с, ЗН), 3,61 (м, 2Н), 4,87 (уш., 1), 6,54 (д, 1), 6,66 (т, 9У-7,1ГЦц, 1Н), 7,07 (т,
У-7,1ГЦ, 2Н), 7,18 (д, 9-8,5Гц, 2Н), 7,24 (д, У-8,5Гц, 2Н).
Стадія С 4-(4-хлорфеніл)-3-індолін-М-ілбутан-2-он
У висушеній у печі колбі в атмосфері азоту 2,9мл 1М розчину СНЗзМоВг у ТГФ додають по краплях до перемішуваного розчину М,О-диметил-3-(4-хлорфеніл)-2-індолініллропанаміду (зі стадії В, 9ббОмг) у 25мл безводного ТГФ. Розчин перемішують протягом 4год., даючи нагрітися до кімнатної температури. Потім додають приблизно 20мл води. Суміш екстрагують три рази 5Омл простого ефіру. Об'єднані екстракти сушать над 70 Мо950,. Розчинники видаляють при зниженому тиску, одержуючи коричневе масло, яке переносять на наступну стадію без очищення.
РХ/МС т/е-301 (Мт). ТШХ В-0,5 (4:1 гексани:ЕАс). "Н ЯМР (500МГЦц. СОСІВ): 5 2,14 (с, ЗН), 2,81 (дд, 9-14,6, 6,6ГЦц, 1), 2,97 (ТТ, 9У-8,5Гц, 2Н), 3,26 (м, 2Н), 3,5 (м, 7), 4,21 (дд, 9-66, 6,6Гц), 6,39 (д,
У8ГЦ, 1Н), 6,66 (дд, 9-7, 7Гц, 1Н), 7,07 (м, 2Н), 7,13 (д, 9У-8,5Гц), 7,22 (д, 9У-8,3Гц).
Стадія О Метоксим 4-(4-хлорфеніл)-3-індолін-М-ілбутан-2-ону
Розчин 472мг (1,573ммоль) продукту стадії С і 263Змг (3,147ммоль) гідрохлориду метоксиламіну у безводному етанолі обробляють 255мкл (3,147ммоль) піридину. Розчин перемішують протягом 2год. при кімнатній температурі. Розчинник видаляють при зниженому тиску і залишок розподіляють між водою і простим ефіром.
Воду знову екстрагують простим ефіром. Екстракти потім об'єднують і сушать над Мо950О,, фільтрують і концентрують, одержуючи неочищену речовину. Обидва ізомери Е і 7 переносять на наступну стадію.
РХ/МС т/е-330 (Ма1). ТШХ в-0,77 і 0,65 (4:11 гексани:ЕАс). "Н ЯМР (500МГЦц, СОСІв): 5 1,78 (2с, 1Н), 2,88 (дд, 9-62, 13,8ГЦ, 71Н), 2,95 (м, 2Н), 3,30 (м, 2Н), 3,45 (м, 1Н), 3,75 і 3,89 (2с, ЗН), 4,21 (дд, 3-6,9, 7,8Гц, 1Н), 6,28 і 6.47 (2д, 9-8,1Гц, 1Н), 6,61 (м, 1Н), 7,02 (м, 2Н), 7,22 (м, 4Н).
Стадія Е 2-Аміно-3-індолін-М-іл-4-(4-хлор)фенілбутан с
У висушеній у печі колбі, обладнаній водяним конденсатором, в атмосфері азоту розчин ЗО1мг (0,914ммоль) (39 метоксиму 4-(4-хлорфеніл)-3-індолінілбутан-2-ону (одержаного зі стадії Ю) у 1,5 мл безводного ТГФ обробляють
З,7мл (3,7ммоль) 1М ВНА-ТГФ при кімнатній температурі. Розчин потім нагрівають до 7592 протягом 2 днів.
Потім розчин охолоджують до 02С і обробляють крихтами льоду до припинення виділення бульбашок. Потім додають 500мкл 20965 КОН і розчин нагрівають при 452С протягом 2год. Розчин потім охолоджують до кімнатної о температури і екстрагують простим ефіром Зх. Об'єднані екстракти сушать над Мо5ЗО,), фільтрують і Ф) концентрують, одержуючи неочищений амін, який використовують у наступному експерименті без додаткового ю очищення.
РХ/МС т/е-302 (Ме1). "НН ЯМР (5О00МГЦц, СОСІв): 85 1,13, 1,14 (2д, 9У-6,5ГЦ, 71Н), 1,55-1,60 (м, 2Н), ре)
Зв 2,80-3,10 (м, 4Н), 3,30-3,60 (м, 2Н), 6,348 і 6,38 (2д, У-7,9Гц, 1Н), 6,50-6,78 (м, 2Н), 6,95-7,24 (м, 5Н). М
Посилальний приклад 29 сі 4 й - с ;» -І (о) с ІУН, о 50 2-Аміно-3-індол-М-іл-4-(4-хлор)фенілбутан
Вказану сполуку одержують аналогічно до довідкового прикладу 28, за винятком того, що під час стадії А гідрид натрію використовують як основу замість комбінації моногідрат гідроксиду літію/молекулярні сита.
РХ/МС: обчислено для Сі8НіоСіІМ» 299, знайдено т/е 300 (МАН) (2 ,4хв.). (Ф; Посилальний приклад 30 ко бо б5
Ж
2-Аміно-3-(М-метил,М-феніл)аміно-4-(4-хлор)феніл бутан
Вказану сполуку одержують аналогічно до довідкового прикладу 28.
РХ/МС: обчислено для С.47На(СІМ» 289, знайдено т/е 290 (МН) (2 4хв.).
Посилальний приклад 31 ч- с й | о
М о
Фо
ІС)
МН, Ф м. 2-Аміно-3-(7-азаіндол-М-іл)-4-(4-хлор)феніл бутан
Вказану сполуку одержують аналогічно до довідкового прикладу 28. РХ/МС: обчислено для С.47НівСІМаз З00, « знайдено т/е 301 (МАН) (2,7хв.). З7З 70 Посилальний приклад 32 с ;» -І
Ф Мне 1 о 50 (42) 59 4-(4-Метилфеніл)-3-фенілбутан-2-амін (суміш 4 ізомерів)
ГФ) Стадія А 1-Фенілацетон
До розчину М-метил-М-метоксіацетаміду (9У,Умл, 9/ммоль) у простому ефірі (ЗООмл) при 09 додають о бензилмагнійхлорид (9Умл 1М розчину у простому ефірі). Каламутну білу реакційну суміш нагрівають до кімнатної температури протягом 2год. і потім гасять обережним додаванням Ін.хлористоводневої кислоти бо (100мл). Органічну фазу відділяють, промивають насиченим розчином солі, сушать над МаЗО, і концентрують.
Неочищену речовину очищають колонковою хроматографією на силікагелі, елююючи з градієнтом від О до 10905
ЕЮАс/гексан, одержуючи вказану у заголовку сполуку.
ТН ЯМР (5О00МГЦц, СОСІв): 5 7,36 (т, У-7,1гц, 2), 7,30 (т, 9У-7,3ГЦ, 1Н), 7,24 (д, 9У-7,3Гц, 2Н), 3,72 (с, 65 2Н), 2,18 (с, ЗН). РХ-МС: т/е 135 (МАН) (1,95хв.).
Стадія В 4--4-Метилфеніл)-3-фенілбутан-2-он
1-Фенілацетон (200мг, 1,49ммоль) змішують з порошкоподібним гідроксидом калію (167мг, 2,98ммоль) і бромідом тетра-н-бутиламонію (Імол.У5, бмг) у колбі без розчинника. Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 9Охв. перед додаванням 1-(хлорметил)-4-метилбензолу (198мкл, 1,49ммоль). Реакційну суміш потім перемішують протягом ночі перед розбавленням водою і СН 2Сі». Водний шар відділяють і нейтралізують до рН 7 2н.хлористоводневою кислотою і екстрагують знову у СНЬСІ». Об'єднані органічні змиви сушать МазО, і концентрують. Неочищену речовину очищають колонковою хроматографією на силікагелі, елююючи з градієнтом суміші від О до 1096 ЕЮАс/гексан, одержуючи вказану у заголовку сполуку.
ТН ЯМР (500МГЦц, СОСІв): 5 7,35 (т, У-7,0Гц, 2Н), 7,29 (т, 9-74ГЦ, 1Н), 7,23 (д, 9-7, 1ГЦ, 2Н), 7,05 (д, 70 чЕТ,8ГЦ, 2Н), 6,98 (д, 9У-7,8ГЦ, 2Н), 3,94 (т, 9-7,3ГЦ, 1Н). 3,43 (дд, 9У-13,9, 7,5ГЦ, 1Н), 2,91 (дд,
У-14,71Гц, 1Н), 2,32 (с, ЗН), 2,08 (с, ЗН). РХ-МС: т/е 239 (МАН) (3,61хв.).
Стадія С 4-(4-Метилфеніл)-3-фенілбутан-2-амін
До розчину 4-(4-метилфеніл)-3-фенілбутан-2-ону (308мг, 1,29ммоль) у 7М аміаку в Меон (5мл) і оцтової кислоти (Змл) додають ціанборгідрид натрію (13Омг, 2,0бммоль) і реакційну суміш перемішують при кімнатній 75 температурі протягом ночі. Реакцію гасять, виливаючи у 2М розчин карбонату натрію, і екстрагують в Е(ОАс.
Водний шар підсолюють і повторно екстрагують. Об'єднані органічні екстракти сушать над Мо50, і концентрують, одержуючи вказану у заголовку сполуку у вигляді суміші 4 ізомерів, яку використовують без подальшого очищення.
РХ-МС: т/е 240 (МАН) (2,22хв.).
Посилальний приклад 33
НЯ сч
І ЩІ "а о
Ше вна Яр я ре ж ж я. о з МН; . ле с ве. й ою
ВІ. соді я вний ч- 3-І2-Аміно-1-(4-фторбензил)пропіл|бензонітрил
Одержують за методиками, описаними у прикладі 5, стадії В і С. використовуючи « з 3-(2-оксопропіл)бензонітрилу і 1--хлорметил)-4-фторбензол як реагенти стадії В. 7 с РХ/МС: т/е 269 (МАН) (2,87хв.).
Посилальний приклад 34 з -І
Ф М. М т чт їй 50 м Мне се) (42) з с о що юю 2-(1н-1,2,3-Бензотриазол-1-іл)-3-(4-хлорфеніл)-1-метилпропіламін
Стадія А 2-(1Н-1,2,3-Бензотриазол-1-іл)-М-метокси-М-метилацетамід
Суміш 1,77г (1Оммоль) 2-(1Н-1,2,3-бензотриазол-1-іл)оцтової кислоти, 1,07г (11ммоль) гідрохлориду бо М,О-диметилгідроксиламіну, 5,8г (11ммоль) РУВОР і З4мл (24,2ммоль) діззопропілетиламіну у ЗОмл. СНьЬСІ» перемішують протягом ночі при КТ. Суміш розподіляють між ЕАс і водою. Органічний шар промивають насиченим розчином солі і сушать над безводним Мо950,. Розчинник видаляють, одержуючи неочищений продукт, який очищають на силікагелі, використовуючи 6095 ЕЮАс у гексані як розчинник, одержуючи 2,01г бажаного аміду у вигляді твердої речовини. бо ТН ЯМР: (СОС): 5 3,26 (с, ЗН), 3,84 (с, ЗН), 5,63 (с, 2Н), 7,35-8,2 (м, 4Н).
Стадія В 2-(1Н-1,2,3-Бензотриазол-1-іл)-3-(4-хлорфеніл)-М-метокси-М-метилпропанамід.
До розчину 2,0г (Зуммоль) 2-(1Н-1,2,3-бензотриазол-1-іл)-М-метокси-М-метилацетаміду у 15мл безводного ТГФ при -782С додають по краплях 1О0мл (1Оммоль) 1М біс(триметилсиліл)аміду літію. Після перемішування протягом 25хв. додають розчин 2,06г (1Оммоль) 4-хлорбензилброміду у 2мл безводного ТГФ. Одержаній реакційній суміші дають нагрітися до КТ і перемішують протягом бгод. Реакцію гасять, суміш розбавляють 75мл ЕОАс і промивають З рази по 1Омл насиченого розчину солі. Після сушіння видалення розчинника органічної фази дає неочищений продукт, який очищають на силікагелі, використовуючи 4095 ЕОАс у гексані як розчинник, одержуючи бажаний продукт у вигляді твердої речовини. 70 ТН ЯМР: (СОС): 3,2 (с, ЗН), 3,34 (с, ЗН), 3,52 (м, 1Н), 3,7 (м, 1Н), 6,32 (т, 1Н), 6,9-8,2 (м, 8Н).
Стадія С 2-(1Н-1,2,3-Бензотриазол-1-іл)-3--4-хлорфеніл)бутан-2-он
До розчину 1,73г (бммоль) 2-(1Н-1,2,3-бензотриазол-1-іл)-3-(4-хлорфеніл)-М-метокси-М-метилпропанаміду У 10мл безводного ТГФ при 02С додають 4мл (1Оммоль) 2,5М броміду метилмагнію у простому ефірі. Реакційну суміш перемішують протягом 4год., коли вона нагрівається до КТ. Реакцію гасять додаванням 1Омл Тн.НеЇ і 75 одержану суміш розподіляють між ЕЮдАс і водою. Органічну фазу промивають насиченим розчином солі і сушать над безводним МазоО). Видалення розчинника дає неочищений кетон, який очищують на силікагелі, використовуючи 4095 ЕОАс у гексані, щоб одержати бажаний кетон.
Стадія О 2-(1Н-1,2,3-Бензотриазол-1-іл)-3-(4-хлорфеніл)-1-метилпропіламін
До розчину 1,18г (4моль) 2-(1Н-1,2,3-бензотриазол-1-іл)-3-(4-хлор-феніл)бутан-2-ону у 8,бмл (бОмоль) 7н.аміаку у МеоОН при 09С додають 4мл (9б4моль) льодяної оцтової кислоти і потім 41Омг (6б,5моль) ціанборгідриду натрію. Реакційній суміші дають нагрітися до кімнатної температури і перемішують протягом ночі. Реакційну суміш розподіляють між ЕЮАс і насиченим розчином Мансо з. Органічну фазу сушать над безводним М950,. Розчинник видаляють у вакуумі і залишок очищають на силікагелі, використовуючи суміш 590 2н.метанольного розчину аміаку і 95965 СНьСі», одержуючи бажаний амін у вигляді суміші діастереомерів. се
РХ-МС, -2,0 хв., т/е-З01. о
Посилальний приклад 35 й св. че и: Е : о та пт не І зи «А педа Ге)
Зо й | - 3-(4-Хлорфеніл)-2-(тіофен-3-іл)-1-метилпропіламін « 20 Вказаний у заголовку амін одержують способом, описаним у довідковому прикладі 34, замінюючи -о с тіофен-3-оцтовою кислотою 2-(1Н-1,2,3-бензотриазол-1-іл)оцтову кислоту на стадії А.
РХ-МС, -2,19хв., т/е-266. :з» Посилальний приклад 36
СМ
-І (22) 1 о 50 МН. (42) іФ) 2-(3-Ціанофеніл)-3-циклобутил-1-метилпропіламін ко Стадія А 1-(3-Ціанофеніл)ацетон
Вказану у заголовку сполуку одержують з 3З3-бромбензонітрилу та ізопропенілацетату за методикою бо довідкового прикладу 20, стадія А.
Стадія В 3-(3-Ціанофеніл)-4-циклобутилбутан-2-он
До розчину 1,45г (9,07ммоль) 1-(3-ціанофеніл)яуацетону у 18мл ацетонітрилу додають 1,їмл (9,5ммоль) циклобутилброміду і 5,91г (18,1ммоль) карбонату цезію. Після нагрівання протягом ночі розчину на бані при 602С його охолоджують і фільтрують. Фільтрат розподіляють між водою і ЕЮАс і водний шар екстрагують ЕЮАс. 65 Об'єднаний органічний шар промивають насиченим розчином солі, сушать і концентрують. Залишок очищають на флеш-колонці, використовуючи градієнт 5-1095 Е(ЮАс/гексан, щоб виділити вказану у заголовку сполуку.
ТН ЯМР (500МГуЦ, СОСІ»): 5 1,5-2,2 (м, 9Н), 2,13 (с, ЗН), 3,64 (м, 1Н), 7,4-7,7 (м, 4Н).
Стадія С 2-(3-Ціанофеніл)-3-циклобутил-1-метилпропіламін
Вказаний амін одержують, дотримуючись способу довідкового прикладу 3, стадії БЕ-Ї.
РХ-МС, -2,48хв., т/е-229.
Сполуки довідкових прикладів 37 і 38 одержують за методиками, описаними у довідковому прикладі 36.
Посилальний приклад 37 і Мне 2-(3-Ціанофеніл)-3-диклопентил-1-метилпропіламін РХ-МС, К-2,7хв., т/е-243.
Посилальний приклад 38
М сч (8) «в)
Мне о
ІС) (Се) і - 2-(3-Ціанофеніл)-3-циклогексил-1-метилпропіламін РХ-МС, у-2,8хв., т/е-257.
Приклад 1
Автоматизований синтез бібліотеки однорозмірних амідів Наступний синтез бібліотеки 1-розмірних окремих « чистих сполук здійснюють на системі МУКІАО СОКЕ. Всі реакційні посудини сушать у струмі азоту при 12090 Й) с протягом 12год. перед використанням. Всі розчинники сушать над ситами протягом, щонайменше, 12год. перед . використанням. Відповідний вихідний розчин гідрохлориду М-(2,3-біс(4-хлорфеніл)-1-метилпротлІаміну (альфа а ізомер) одержують безпосередньо перед використанням у піридині з 0,05 еквівалента (по відношенню до гідрохлориду М-(2,3-біс(4-хлорфеніл)-1-метилпропілІаміну (альфа ізомер)) доданого диметиламінопіридину; різні
Карбонові кислоти, доступні з комерційних джерел, розчиняють у ДМСО безпосередньо перед використанням. -і Відносні кількості реагентів і зв'язуючих реагентів перераховані у таблиці 1.
Ф сл вро Желжудмоо 00000000010м0001100000ом 002 лят о 10 роволавия кожних оюмйкокних 5 Методика: У посудину, одну зі 192 сухих обпалених реакційних посудин МУКІАО ємністю 1Омл, в атмосфері азоту додають відповідну субодиницю з різних кислот (1,0мл, О,2ммоль, 0,2М у ДМСО); це повторюють для інших (Ф) 191 реакцій, доки не використають різні кислоти для всіх 192 реакційних посудин. У кожну зі 192 реакційних
Ге посудин в атмосфері азоту потім додають суміш ЕОС/НОВІ (0,вмл, 0,2ммоль, 0,25М кожний у хлороформі, що містить дейтерій). !, нарешті, у кожну зі 192 реакційних посудин додають гідрохлорид во ІМ-(2,3-біс(4-хлорфеніл)-1-метилпропіламіну (альфа ізомер) (Обмл, 0,12ммоль, 0,2М у піридині). Реакційні суміші потім витримують протягом 4год. при кімнатній температурі (20-25 22) і наступні 1бгод. при 6590 з перемішуванням упорскуванням азоту (1с імпульс азоту кожні ЗО хвилин). Неочищені реакційні суміші аналізують методом 1 ВЕРХ-МС.
Аналітичний метод 1 РХ: б5 й
Колонка: МеїаСнет Роїагів С-18А, ЗОмм х 4,бмм, 5,Омкм
Елюент А: 0,195 ТРА у воді
Елюент В: 0,195 ТРА в ацетонітрилі
Градієнт: 595 В до 9595 В за 3,3 хвилини, зворотне спадання до 595 В за 0,Зхв.
Витрата: 2,Бмл/хв.
Температура колонки: БОС
Кількість, що упорскується: 5мкл нерозбавленої неочищеної реакційної суміші
Виявлення: УФ при 220 і 254нм 76 МС: режим іонізації АРІ-Е5, діапазон мас-сканування (100-700)
ЕГ 50: детектор світлорозсіювання
Неочищені реакційні суміші очищають препаративною ВЕРХ, використовуючи виявлення на основі УФ (препаративний метод 2). Зібрані фракції потім аналізують на чистоту РХ-МС (аналітичний метод 3); фракції, виявлені як такі, що мають чистоту більше ніж 9095, зливають у таровані склянки ЕРА ємністю 40мл та 7/5 Лліофілізують.
Препаративний метод 2 РХ:
Колонка: МеїаСнет Роїагів С-18А, 100мм х 21,2мм, 1Омкм
Елюент А: 0,195 ТРА у воді
Елюент В: 0,195 ТРА в ацетонітрилі
Урівноваження перед 1,Охв. упорскуванням:
Витримування після О,Охв. упорскування:
Градієнт: 1095 В до 10095 В за 6,0 хвилин, витримування при 10095 протягом додаткових 2,0 хвилин, зворотне спадання с від 10095 В до 1095 В за 1,5 хвилини Го)
Витрата: 25Ммл/хВ.
Температура колонки: оточуюча
Кількість, що упорскується: 1,5мл нерозбавленої неочищеної реакційної суміші
Виявлення: УФ при 220 і 254нм о
Аналітичний метод З РХ: Ге)
Колонка: МеїаСнет Роїагів С-18А, ЗОмм х 2,Омм, З,Омкм
Елюент А: 0,195 ТРА у воді о
Елюент В: 0,195 ТРА в ацетонітрилі І«о)
Градієнт: 595 В до 9595 В за 2,0 хвилини, зворотне спадання до 595 В за О,1хв.
Витрата: 1,75мл/хв. -
Температура колонки: бос
Кількість, що упорскується: Б5мкл нерозбавленої фракції
Виявлення: УФ при 220 і 254нм « то МС: режим іонізації АРІ-Е5, діапазон мас-сканування (100-700) а с ЕГ/50: детектор світлорозсіювання :з» Параметри ліофілізації
Контрольна точка початкового заморожування: год. при -709С
Контрольна точка конденсатора фази сушіння: -502С - 175 Таблиця фази, що сохне:
Ф сл аю ю
Ф о
Приклади 2 і З (Ф, ко 60 б5
С. ; Р нір | їй у - мас ей ГУ й «ай . в с Що Я їй
Іду в й ін і Ще к Те
ІМ-(2,3-біс(4-хлорфеніл)-1-метилпропіл-2-(4-хлорфенілокси)-2-метилпропан-амід (діастереомери сі Д)
До розчину 2-(4-хлорфенілокси)-2-метилпропіонової кислоти (Аїагісн, 0,22г, 1,0 ммоль) у СНЬСІ» (2мл) при 02С додають краплю ДМФА та оксалілхлорид (0,27мл, З, Оммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом год. реакційну суміш концентрують на роторному випарнику і сушать у вакуумі та одержаний неочищений ацилхлорид використовують без подальшого очищення. Так, неочищений ацилхлорид розчиняють у їмл СН Сі» і додають до суспензії гідрохлоридної солі 2-аміно-3,4-біс(4-хлорфеніл)бутануї ЄМ 29 (порівняльний приклад 1) (діастереомер с, забруднений деякою кількістю діастереомеру р 0,20г, 0,бОммоль) і о
М-метилморфоліну (0,27мл, 2,4ммоль) у 4мл СНоСі». Після перемішування при кімнатній температурі протягом бгод. реакційну суміш завантажують на колонку силікагелю, яку елююють 1095 Е(Ас, одержуючи чистий ізомер, що швидше елююється, (діастереомер ос) та ізомер, що повільніше елююється, (діастереомер р).
Діастереомер с: о лн'яМмР (БООМГу, СОЗО0У 5 7,24 (д, 2Н), 7,20 (д, 2Н), 7,05 (д, ?Н), 7,01 (д, 2Н), 6,94 (д, 2Н), 676. ФІ (ід, 2Н), 4,25 (м, 1Н), 3,03 (дд, 1Н), 2,88 (ддд, 1Н), 2,67 (дд, 1Н), 1,59 (с, ЗН), 1,53 (с, ЗН), 0,88 (д, (у
ЗН). РХ-МС: т/е 490(МН) (4,7хв.).
Діастереомер р: ісе)
ТН ЯМР (БОО0МГц, СО3О0): 5 7,16 (д, 2Н), 7,14 (д, 2Н), 7,09 (д, 2Н), 6,99 (д, 2Н), 6,88 (д, 2Н), 6,64 їм (д, 2Н), 4,933 (м, 71Н), 3,12 (дд, 71Н), 3,03 (ддд, 71Н). 2.74 (дд, 7Н), 1,96 (с, ЗН), 1,930 (д, ЗН), 1,30 (с,
ЗН). РХ-МС: т/е 490 (МН) (4,7хв.).
Сполуки прикладів 4-7 (таблиця 2) одержують, дотримуючись методик, описаних у прикладах 2 і 3, « замінюючи гідрохлорид 2-аміно-3,4-біс(4-хлорфеніл)бутану відповідними амінами з довідкових прикладів і 2-(4-хлорфенілокси)-2-метилпропіонову кислоту відповідними кислотами з довідкових прикладів. У деяких З с випадках використовують комерційні кислоти або ацилхлориди, і М-діізопропілетиламін може бути використаний "» замість М-метилморфоліну з подібними результатами. Позначення діастереомерів (с; або р) відповідають " позначенням вихідних амінів. -І (22) 1 о 50 (42)
Ф) іме) 60 б5
Таблиця 2
Сполуки, одержані нідпонідно до способін, описаних у прикладах 2-3 с . . мИшия я - - - . з
Ї пе | шк Ча | | Дівте що "лорфенілокеиуа» в и Ї
Що. метил пропанамід й с зо |М кю роя роавитро я ю | метил» різ. 1 фенілпропіл): 2-13, розши ся дифторфенілокси)с:| «Я 1 метилпропанамід. . . сч 25 . . Ї . . . . :
Гб Пра клорфеніїн | ат а о і піридилокем)-2- села : Е Фо і Імеслпроланямід. | | 3-21 юю 7 ТМАІз44-Хлорфенілі- ши я | о
Т-метил-2-(3е ж. 35. : З з жд с ще щи і в піридилупропілу?. | збучуерю | :
Сасхлорфенілокенуя| Ж М! е 40 й Приклади 819 - сн - спини нини жк нини - - : т-- 2 з -І (о) 1 о 50 62 (Ф. ко бо б5
Її п! | І Чав 0,. | Дівете- - | ж | Найменування | Структура. | утримує спек "реомерію я ТРЯННЯ (ХВ зе | бо р МІЗА(- Хлор орф зе че ї нини и с и є и І еф |феніюраліюнаяя и КЛ І
ЛОрфЕНІЛОВСИУ Й оре і . мегинпропанаміх | ше р : фенілпрогя)- 203,5» оре І ! дифторфенілокею іє и і Ї Ї т чметилпропанамід І
Гб ІМЯ Кнорфеніи | а ге а
ЗПІрИнИЛОКеИІ Я | ей 1 | о 0 уфМметиянропанамід,ї | -:(Б | і 77 Ма Хпорфенія)» | шен в о ! у(бехлорфенілоксиуя! Ді І ! ; |Іметилиропанамійї | 1. ! Її о
ПРИКЛАДИ 819. й й У Н ла ) « с мае М Її вич -І ІМ-(2,3-Біс(4-хлорфеніл)-1-метилпропіл|-2-(4-хлорфенілокси)-2-метилпропанамід (діастереомер «с, енантіомери А і В)
Препаративну ВЕРХ проводять на системі Сіївоп для розділення енантіомерів. Так, розчин 1 М-(2,3-біс(4-хлорфеніл)-1-метилпропіл/|-2-(4-хлор-фенілокси)-2-метилпропанаміду (Діастереомер о) (приклад с 50 60, 1,0г) у суміші гексан (Змл)/"етанол (7мл) завантажують на колонку СпігаІрак АО (2смх25см), яку елююють 590 етанолом у гексані (витрата Умл/хв., 500мкл на упорскування), одержуючи два чистих енантіомери. Енантіомер, м) що швидше елююється. (енантіомер А): аналітична ВЕРХ: час утримування-7,8хв. (колонка СпПігаірак АЮ, витрата-0,75мл/хв., 59о етанол/гексан).
РХ-МС: т/е 490 (М.Н) (4,7хв.).
Енантіомер, що повільніше елююється, (енантіомер В): аналітична ВЕРХ: час утримування-9,бхв. (колонка
Ф! Спігаірак А, витрата-0О,75мл/хв., 590 етанол/гексан). кю РХ-МС: т/е 490 (МАН) (4,7хв.).
Сполуки прикладів 10-17 (таблиця 3) виділяють як окремі енантіомери, дотримуючись методик, описаних у прикладах 8-9, з відповідної рацемічної речовини (таблиця 2) з відповідними модифікаціями (1) складу елюенту 60 (4-15965 етанол/гексан), (2) витрати (6-Омл/хв.) і (3) об'єму упорскування (200-200Омкл). б5
; Вйантівмерні сполуки, видінені відновідно до методів; опиовиику прикладах 8-9. г ТТ ТВЕР І
Я. о брієсьнювиння 0000 (клена 0 ЯйеУТРИМУЄ Маю о) вв
ДЛНЕ ШИШШЕ ЗМИВ НИ ЗВАКН ШК НЕ ПИМННВНЄ
ТОМ Клорфені | Ос ОТ як рф Я їв бейтрові. | КО | | ! хлюрфенілоксийоз |в і | Її се » | уметшапрацанамйЇ
ГІ | яерфеніях 00 ЕКО зв 1 18 1 МЯЗ(АХлОрфенія)» | я и а се и: о оч дифторфеніїоксю. | ТТ. ! оч яю | |Я-Мметилнропанамід | ше Ї Ї ще - о Тивидилокою. шк й ва й Іметилиропанамід | | І т | | ннхлерних І 00000016 рт о Ї і феніпиропіл|і-она- пря "1 З ! о Ініридилоквиу й р ! ! Ї о іме) 60 б5 -д41-
716 ТАЗ Я орфенія)» - роз рек ооо фемевляя | руда шк оо Гблметилпропанямід ше нн І НИ ю ГЖ. М34А-Хпорфеніку- о М 7
Таметиляд-(З» І й : 18 (А-хпорфенілокси)» Ї зи 7 : : 2-Метилиропанамід | 000:
Сполуку прикладу 18 (таблиця 4) одержують, дотримуючись методик, описаних у прикладах 2-3, використовуючи гідрохлорид М-(3--4-хлорфеніл)-2(5)-феніл-1(5)-метилпропіл|іаміну з довідкового прикладу 4,
Комбінований з придатною карбоновою кислотою.
Таблиця 4
Окремі енантіомерні сполуки, одержані з1 гідрохлоридом
М-ЇЗ(4-хлоревеніп)-2(5)-феніп-1(5)-метилпропіл|-аміну з донідкого прикладу 4 с нич 5; 7-0 т ТОЩО Тодовя 0
Ії нування Ї; Структура укриму | спектріє| о т Мч хлорфоніф» ру
І |2біфенинцВм и, о зв | (Зу-диклор- ТА у; ше (метилпропанеммх | щи
Приклад 19 Що Щ | « я Найменування оо бвуктура І Утримування | ецетв ние 1; я 1180 ТМ (ехлорфенія)» | Як й 7 ту Я зо 1аб3фенеЦВМ у і Її ї сво 00 (редихлор, І 1 ї
І метипиропанамі | І. і с
ПРИКЛАДІО б десь Й | ! во Ї --и тод, й
ІМ-(2,3-біс(4-Хлорфеніл)-1-метилпропіл|-2-(4-хлорфеніламіно)-2-метил-пропанамід
До суміші гідрохлоридної солі 2-аміно-3,4-біс(4-хлорфеніл)бутану (діастереомер о, Розділ І, посилальний бо приклад 1, 0,31г, О,94ммоль) і 2-(4-хлорфеніламіно)-2-метилпропіонової кислоти (0,20г, О,94ммоль) у 5мл СНьоСІ»
додають М-метилморфолін (0,41мл, З,бмоль) і гексафторфосфат трис(піролідиніл)фосфонію (0,73Зг, 1 ,4моль).
Після перемішування при кімнатній температурі протягом ночі реакційну суміш завантажують на колонку силікагелю, елююють 3095 ЕЮАс у гексані, одержуючи вказану у заголовку сполуку.
ІН ЯМР (400МГц, СО300): 5 7,18 (д, 2Н), 7,04 (д, 2Н), 7,02 (д, 2Н), 6,97 (д, 2Н), 6,70 (д, 2Н), 6,56 (д, 2Н), 4,20 (м, 1Н), 83,02 (дд, 71Н), 2,78 (ддд, 1Н), 2,64 (дд, 71Н), 1,52 (с, ЗН), 1,45 (с, ЗН), 0,82 (д,
ЗН). РХ-МС: т/е 489 (МН) (4, Зхв.).
Приклад 20
Ф
Й Фі фе
ІМ-(2,3-Дифеніл-1-метилпропіл)-2-(4-хлорфенокси)-2-метилпропанамід (діастереомер дД)
Розчин 2-(4-хлорфенокси)-2-метилпропіонової кислоти (20мг, О0,095моль) у СНьЬСіІ» (Імл) і ДМФА (1Омкл) сч 29 обробляють оксалілхлоридом (11мкл). Через ЗОхв. реакційну суміш концентрують і залишок розчиняють у Тмл Ге)
СНьЬСІ». Розчин додають до суміші 1бмг М-(2,3-дифеніл-1-метил)пропіламіну (ДЗ ізомер) і їмл насиченого
Нансоз. Реакційну суміш перемішують протягом ночі і органічний шар видаляють піпеткою. Очищення розчину препаративною ТШХ з елююванням сумішшю 3095 Е(ОАс/гексан дає вказану у заголовку сполуку. о 20 ТН яЯМР (БООМГЦц, СО53О0): 5 1,17 (д, ЗН), 1,36 (с, ЗН), 1,46 (с, ЗН), 2,85-3,05 (м, ЗН), 4,44 (м, 1Н), 6,37 (д, 1Н), 6,75-7,4 (м, 14Н). РХ-МС: Е-4 4хв. т/е-422,2 (М.-1). (22)
Наступні сполуки у таблиці 5 одержують, дотримуючись методик прикладу 20, замінюючи відповідним аміном ю
М-(2,3-дифеніл-1-метил)пропіламін і відповідною карбоновою кислотою 2-(4-хлорфенокси)-2-метилпропіонову кислоту. ісе)
Таблиця 5 М пе щи ТТ Чав ЇІ ВБРЖ- жа 1 0 Найменування "Структура утримування | Має | « й ' ЩІ в х спе ще ГЕ ін ОВО МА ХЛорфенє Її дя й:5 456,0
І» і метал-о-фенішвоміль АК дж! І т5 | і -мевтилиронанамМд ше : ше і г
Фо) 000 зрметий» Ї ж й І Ії со Б бббоксипрепанамід | | о | !
Наступні сполуки у таблиці б одержують, дотримуючись методик прикладів 2-3, замінюючи відповідним 22 аміном ІМ-(2,3-дифеніл-1-метилпропіл)амін і відповідною карбоновою кислотою
Ф! 2-(4-хлорфенокси)-2-метилпропіонову кислоту. іме) 60 б5
Таблиця б
Сполуки, одержані нідпонідно до методів, описаних у прикладах 2-3
ОПІВ: ооягонднвя зесиония ГУЇВИМУу- мас Пенн я Найменування | Структура |. | си - |ЛЮМевЕ зе | СВИНЯ | оспекф | сабо ше ОНИ ВОХНВ КУ пу З чабов
ОМЕзчаехлорфеніянн| 00000001 : (3,5 дифторфеніду- І Ж, : ів ометилпроціл|)Я» 010 Аа 5 ; - метал-ду(і: : гу жу а ! піридилокси пропан» | вч . 7 Наступні сполуки у таблиці 7 виділяють відповідно до методик розділення енантіомерів, описаних у прикладах 8-9.
Таблиця 7
Енантіомерні сполуки, ниділені відпонідно до методін, описаних у прикладах 8-9 о - Ї ; Ї "Час (| ВЕРХ» Еван-
Пр. | тт в Г. БЕ ладен | - Т
Же | Найменування | Структура 3. утримує деку | МОМЯрІ о ни ик НЯ знання дя |ВЯБоВІ о
Ів ща син а МК А | о зв | метилпровівра мети: | уж 1 панахід ГИ ї і тю 195 | МІЗ(й-клорфенії)й» | к а оон п со 0 |бблифторфеніяміх | ОС | І 1 з» І | мегилпрепілібметил | А МАТ ! І 1 лише ИН ПАННА ЛІНА НН ВИН
В. | Наступні сполуки у таблиці 8 | одержують в ЩО гідрохлориду (22) ІМ-ІЗ-(4-хлорфеніл)-2(5)-феніл-1(5)-метилпропіл|аміну довідкового прикладу 4 і відповідної кислоти. одержуючи сл окремий енантіомер.
Фо я Таблиця 8 о Окремі енантіомерні сполуки, одержані 1 гідвохлориду
М-І3-(4-хлорфеніл)-2(5)-феніл-1(5)-метиппропі лІаміну 2 | ДІ ох : ВЕРХ: мас: о Мо | Нійменувнння Структура: утримування | сепоктр-тіс
ЕВ лЕуяч | ій бо хлорівеніл)-ї-: різ. -ДА-
до Найменування 0 Структура утримування! пектруміє
Гб |нібвоюе | ши ние шим у бметалированамід 1 51 жюріфенілні» о, о Ан ши Б Б в ! ! 1 бевшпровяранея | А" КК мм З | МЕТИ рРИДИЛОКОМІ. | ще ї я. шк ;
І. | з-месипиропанамій | ій
Га 1835) С ше" поли ши и. ! феніокен)-а» . Ї ! 1 й б»
Її тметилиропанамі | шк |. Шк: кпорфенія)ні» нИРЧННЯ | о в. іме? 00000 КМ ж | ше фенілпропідро(ви | А До
Мо Ф|твифтормотияе ей КІ | «
Т 1 піридилоксиу?х | І Ї
Сполуки прикладів 30-33 (таблиця 9) одержують з гідрохлориду ; » ІМ-ІЗ-(4-хлорфеніл)-2(5)-феніл-1(5)-метилпропіл|іаміну (посилальний приклад 4) або гідрохлориду
ІМ-ІЗ-(5-хлор-2-піридил)-2(5)-феніл-1(5)-метилпропіліаміну (посилальний приклад 18) і відповідної карбонової
Кислоти, дотримуючись методик, описаних у прикладах 2-3 (через ацилхлоридну проміжну сполуку) або у -І прикладі 19 (з реагентом поєднання). (22) 1 о 50 (42)
Ф) іме) 60 б5
Таблиця 9 пр. ще ТРУ КТУПВ: ння яке
Гб 1 Вер (бехлортіре! | ет твифтормеїаи-я- | (У в ЩІ
Гаї кв а кларфенія питну тя о фбнейнів» | рухи
КО мепнводіннаня | у руЇ : у5 | |чеифіормеуняяя | (У її : : піридилаксв)-о- май Кук й Ї шко - вира С звівши | СА дж Ї 1 менйловеюія 2-4: РЕ Бак, | трнфіорметито- ОК і ! --- а Метшропанамід | й р ник ПИШИ | Мій лорфеніям |. протя 8іфенівням | (КЕ | сч ре | мелилоровініои (Оу ру трифторметилеях ря і 1 і)
Ї пірммідилокомуся» | аби ри І ! . метилпропанамід Й й :
Сполуки прикладів 34-39 (таблиця 10) одержують з відповідного аміну і кислоти довідкових прикладів, о зо дотримуючись методик, описаних у прикладах 2-3 (через ацилхлоридну проміжну сполуку) або у прикладі 19 (з реагентом поєднання). (2)
ІС) (Се) 35 і - « ші с ;» -І (22) 1 о 50 (42)
Ф) іме) 60 б5
Таблиця 10:
СТВУКЯРАвйния (хв) спектр. (о або о 1 Море | р
Ї | метилпропіярач5- | ДУ р Її
Її 1 нови ней ! Й Гай а 0. й | и і і ! ніридилокснрть | і .. | месййпронанимід ІЙ і (-цівнофеніл)ніє Її в ій чо
І | мезиниропінне | АКА жи Ї ! : І
ЗР Мк орфнд рію 1 ГЯю
І (Зпіридилі-ї» : 1 | Її «є
Ї Ї ерифторметиі-о- І. і ї ! Т -ю ЗЯ | Мей Хлорфеніда т І За | 561 ча з ч | (5-кпов-З-шірикин | ДА як Ї : :
М: ометилиропійна (В. | р А А | | ї трифторметилно» І сн Ко ІЯ Ї й я | 000 ріридилоке |. в. з. | Метиипропанамя пи ШИН НЕ
Ф 89 | М-АІЇзча Хлорфеніом, ще Я нина ТЕ Т БЕ ож о віридияекенуя | і оф Метилпропавамій ДГ | вт з5 140 М Хлорфеніюоєї о, Ії а 1 50 1 о. о (5-метил З-піридитщнс її БАК | ! ! ю метилпровіліа о Оки а 1 !
І отрифторметилей» (С " І | : во | "шіридилоком)- 2». | | 1
Г.І МеТИЛИропанамід Ю 8200 тт птн
Сполуки. прикладів 41-52 (таблиця 11) виділяють ях окремі енантіомери З
Сполуки прикладів 41-52 (таблиця 11) виділяють як окремі енантіомери з відповідної рацемічної речовини бо (таблиця 10), дотримуючись методик, описаних у прикладах 8-9, з відповідними модифікаціями (1) складу елюенту (4-1595 етанол/гексан), (2) витрати (6-Умл/хв.) і (3) об'єму упорскування (200-200Омкл).
Таблиця 11
Енантіомерні сполуки, ниділені відповідно до методін, описаних у прикладах 8-9 тр | шо оо Чає ВЕРХ 7 | Енане кв | Найменування: Структура | угриму» о |помер ю | 6 свув | Ї вання їх ур етекте І або/ві
ОА) 1 МАЯ хлорфеніш)» | щи ще М о З-метилфеня (о піридилоксиуа ши шо кі ще ши рою Шен | Бнане т 1 | фінаяня (хв) р А або-ВІ о
ЗО В хлерфенід 00000 ря рт о Тмендйропільтн5- | САЛА в що | | Фо зо | 1авифторметююає ож, ! 1 Ї о
І зиридилеакоий» іш ше : Її юю с МЕТМИПРОНАНЯМ Сет тр тек О о Таместшифенйн» | у. ! ш | | піридилоксную р ще - 000 ціанофенійні | | І с 1.0 |епилпропенамід | 1 І з | 12 Ціанофенішні | К І І 1 а5 | Ма йклорфенід | р "Метилпровіл|й-(5е | | ! о | жрифторметилє | ду 00 І : І й ! | шридилокейуне я ше! 1 -АВ-
51 метиппропіліЯ(5е стрифгорметшая | КИ Мих є ; метилоропанаміяїД її ю ЯТ | М(й-хворфеніїюя | 00000001 БЕ ГА
Ї | ббхлор-я-шридяилїУ | ж і | і
Ї мегнийроніу осяє | бріж. : | 1
І. : трифторметилей» Я ! т Ї і т | - піридилокси )-25. 1 за м Т
ГЯВ | МЗа-хлорфеніяро- | пз рве В 2 | рменироооя Її ДК яко 1 | І : тХрифторметилед» т Р І. Ї І
ОГО |і люрфені я | тая ро рметнипрошняняє їв 1 І » | |прибторметяй СК І | шк ; : нірндилокси) де І. свй ие. Ї Її Ф : о мМетинпропанамій | і Ї ю ! по соя НІ ШЕ «в НИ Я ЧНІ | ! ! : трифкормотияно- о АЯ АТ, | | ; інметишпровій аб | КА я шо озрифторметиийє | ей | | Ї сл | 78 - ; МІХ орфеніяно- Т сн нини ши ій - ся ж БЕ їй и со 20 | пан осям, З У о і | й ; (беметил-Зиридин ' : ! о | с І«метилировіл а ЇЇ КК жк | : твифтормениоя 30 А 1 : метилиропанамід ї | !
ГФ) Ян ж- й ріст ін ілнван інн ут ння бістро пре етан те оче ответ Йде порі тенет тре Денне тет тет Бек тот з Сполуки прикладів 53-56 (таблиця 12) виділяють як діастереомери. як вказано (ізомер А або В), на хроматографічних колонках на силікагелі. Окремі енантіомери, що заслуговують уваги, відділяють на хіральній во колонці АО0, вказаній вище. б5 таблиця 12; оз | Мейменуваня СТРУК дання | спек) о Аабово 24 и и. -і.0:1 ДХВО Я б г. о Гак 1 ра В океипіридиноонілр ий "1 І Ї
І і -метилпропане | І Т І вмій | г Ї І І ю» Гай кал пе де ТБ бе т фенілу ам». Із І | енантібмер,
І МЕтТИЛеЯще І щ 1 Г | бдержаний 5 о феніляміноі- | С сш |. й 1 омерувВ | с о злрифторметилйх | ЩИТА г ! : б-метилпропан» ! : І ! | о і | хлерфеніл)ка- : : І І ейантідмер, | с зв Ї ПидолмаЯльья | фу Т. одерженийя | вк ! | мегпицпроція-»с5Я Аа Г 1 ізбмерУ В о Токоніридинаню ще ! іч зо | |2-меганпронаня | ! : і в с а ВМД. о фмлерфенід?: | ! | : (індолінеМ-їу- 1» о жх | | і й
ЗО метйфдиропілонб Ск жк с 4 | оксипіридиноЯ й ! ! ї а : бо ; ІА й | ОО,
Приклад 57 б5
Таблиця 15. о в пак 0011 ГИ СВО п она а щИ Ї Ї : Ї метиліпропілнаняІ суще І 4 з | | крифтореметнляй» ЖД, | 1 000 метийпропане | І 1 Ї вмід Г ! ! І. 20 а т ка хльв- т роту кттееюткетя й ї; я ї-- ват - - т-8- Окремий. - фенілу ач». І І | енантівмер,
НЕ сс: св НИ ИН |! Ї | одержаний фенілюмінй. | Обще І |; | Вомеруб
Ор змелнл)провіл?5яІ ери | о о слрифторметилй: ІЙ зо ! ; йсметилпропан- ; : І ! | о о жлорфенійоя | ! ІТ | єнантідмер, | с о туоконпіридинан | ! шшье з» 056 Ме ССС. Га | 833. в о фжиерфенідних | | ! 45 | | бндоліняМ-іуі: | жк : ; і | метилуропійоя СК ою 1 4 | оксипіридин Я Я і !
Фо 1 001 б-Меріяпройає ге во во Ї ІА й Я, 2-Метил-М-|1-метил-3-(4-метилфеніл)-2-фенілпропіл1-2-15-(трифторметил)піридин-2-іл|Іокси)упропанамід 65 До розчину 2-метил-2-ЇЦ5-«трифторметил)піридин-2-іл|окси)упропанової кислоти (посилальний приклад 14, 25Омг, 1,04ммоль) і 4--4-метилфеніл)-3-фенілбутан-2-аміну (посилальний приклад 32, 260мг, 1,04ммоль, суміш 4 ізомерів) у СНоСІ» (5,5мл) при КТ додають діїзопропілетиламін (272мкл, 1,5бммоль), потім РУВОР (649мг, 1,25ммоль) і реакційну суміш перемішують протягом ночі. Реакційну суміші очищають, завантажуючи реакційну суміш безпосередньо на колонку силікагелю та елююючи сумішшю 0-3095 ЕІАс/гексан, одержують вказану у Заголовку сполуку у вигляді суміші 4 ізомерів. Діастереомери розділлють ВЕРХ на колонці 2гОКВАХ КХв5і, елююючи сумішшю 9795 гексану:З39о етанолу при 20мл/хв. з часом утримування: менш полярний діастереомер, елюйований на 4,73 хвилини; більш полярний діастереомер, елюйований на 5,87 хвилини. Більш полярний діастереомер додатково розділяють на енантіомери на колонці СпігаІРак АО, елююючи сумішшю 9595 гексану:59о етанолу при 8мл/хв. з часом утримування: 70 менш полярний енантіомер, елюйований на 6,84 хвилини; більш полярний енантіомер, елюйований на 8,36 хвилини.
Менш полярний діастереомер:
ТН яЯМР (БО0МГЦц, СОСІв): 5 8,44 (с, 1Н), 7,86 (дд, 9У-8,6, 2,5Гц, 1Н), 7,19 (т, у-3,2Гц, ЗН), 7,00 (дд,
У-21,3, 8,0Гц, 4Н), 6,91 (м, 2Н), 6,83 (д, 9У-8,7ГЦ, 71Н), 5,70 (д, 9У-94ГЦ, 1Н), 4,43 (м, 71Н), 3,02 (дд, 75 913,3, 6,7ГЦ, 1Н), 2,84 (дт, 9У-7,3, 4,3Гц. 1Н), 2,84 (дд, 9У-13,2, 7,7Гц, 1Н), 2,29 (с, ЗН), 1,69 (с, ЗН), 1,66 (с, ЗН), 1,03 (д, У-6,8Гц, ЗН). РХ-МС: т/е 471 (МАН) (4,22хв.).
Більш полярний діастереомер:
ТН яЯМР (Б5О0МГЦц, СОСІз): 5 8,40 (с, 1Н), 7,83 (дд, 9У-8,7, 2,6ГЦ, 1Н), 7,21 (м, ЗН), 7,00 (дд, У-304, 6б,2Гц, 4Н), 6,82 (т, 9У-92ГЦ, ЗН), 5,4 (д, 9У-9,2ГЦ, 71Н). 4,36 (ддт, 9-91, 6,7, 6,6ГЦ, 7Н), 3,06 (дд, 20 у12,8, 4,1ГЦ, 1Н), 2,88 (м, 1Н), 2,26 (с, ЗН), 1,78 (с, ЗН), 1,73 (с, ЗН), 0,92 (д, 9-6,6Гц, ЗН). РХ-МС: т/е 471 (МАН)" (4,17хв.).
Приклад 58 сом сч 25 я о
Ін Гі ШИ о па: Не М: я Я й ! щ с п й -х он и: ій ше ча осінь 35 ( ак У ие м. д їй « дю ІМ-(2-(3-Ціанофеніл)-3-(4-фторфеніл)-1-метилпропіл12-метил-2-Ї15-«(трифторметил)піридин-2-іліокси)упропанам -
ІД с Одержують як у прикладі 57, тільки як амінокомпонент використовують :з» 3-(2-аміно-1-(4-фторбензил)пропіл|бСензонітрил (посилальний приклад 33), одержуючи вказану у заголовку сполуку у вигляді суміші 4 ізомерів. Діастереомери розділяють ВЕРХ на колонці 7ограх КхХ5і, елююючи сумішшю 9695 гексану:49о етанолу при 20Омл/хв. з часом утримування: - менш полярний діастереомер, елюйований на 11,75 хвилини; більш полярний діастереомер, елюйований на 15,17 хвилини. Більш полярний діастереомер додатково розділяють на енантіомери на колонці СпігаіїРак АЮ, (22) елююючи сумішшю 9295 гексану:89о етанолу при 8мл/хв. з часом утримування: сл менш полярний енантіомер, елюйований на 9,65 хвилини; більш полярний енантіомер, елюйований на 11,78 хвилини. се) 50 Менш полярний діастереомер: о ТН ЯМР (БО0МГЦц, СО3О0): 5 8,29 (с, 1Н), 7,93 (дд, У-8,7, 2,5Гц, 1Н), 7,50 (м, 1Н), 7,42 (м, 1Н), 7,27 (м, 2Н), 6,96-6,78 (м, 5Н), 5,70 (д, 9У-9,6ГЦ, 1Н), 4,33 (м, 1Н), 3,18-3,04 (м, 2Н), 2,7 (дд, 9У-13,5, 6,6Гц, 1Н), 1,52 (с, ЗН), 1,95 (с, ЗН), 1,17 (д, У-6,6Гц, ЗН). РХ-МС: т/е 500 (МАН) (4,3Зхв.).
Більш полярний діастереомер: о ТН яЯМР (Б500МГц, СО300): 5 8,28 (с, 1Н), 7,95 (дд, У-8,7, 2,5ГЦ, 1Н), 7,50 (д, 9У-7,5Гц, 71Н), 7,36 (м,
ЗН), 7,05 (д, У-8,9Гц, ЗН), 6,78 (м, 2Н), 6,72 (м, 2Н) 4,26 (д кв, 9-10, 6,6ГЦ, 1Н), 3,04 (дд, 9У-13,7, З.4Гц, ко 1), 2,85 (ддт 9У-11,2, 3,7ГЦ, 1Н), 2,63 (дд, 9У-13,7, 11,4ГЦ, 71), 1,77 (с, ЗН), 1,74 (с, ЗН), 0,81 (д,
У-6,8Гц, ЗН). РХ-МС: т/е 500 (МАН) (4,25хв.). 60 Сполуки таблиці 13 одержують з відповідного аміну і кислоти з довідкових прикладів, дотримуючись методик, описаних у прикладах 2-3 (через ацилхлоридну проміжну сполуку) або у прикладі 19 (з реагентом поєднання). б5 з-ілупропіду а»: Її «АХ до кл Ті дин-2- Ї щ НК! я | : дексу. іа метилопро паняамід Ї
Сполуки у таблиці 14 виділяють відповідно до методики розділення енантіомерів, описаної у прикладах 8-9.
Таблиця 14
Енантіомерні сполуки, виділені відпонідно до методін, описаних у прикладах 8-9 щ си МЖК І. Ера | см | Ді швом сяня дике пшьх "трЯіму-.| мас- кеМ
Гб | Кб шіавофенях рр, о 30. | Туй-даметилпентиц)». - | ХЕ | т : о» (Єрифторметиліпірих | Я НК КД, Ї Ф 7 дин«г я окесийгроє: | ши с ! в І панам: ЩО |і І : ї- 161 3 МаО4З-діанеофеніл)є | Що ж г яв | в
Ї З Зшоюбутни-і- Ї | «
ДН | метилпропіл-а» а гов Ї . | | ша
І» сівніфторнетилурянї ри ов, |, 1. «дня Ли закси нею | , 1 | ТІпанамід ши ЩО ш . . ЇЇ, :
Ф Зациклепентиляїє | ше . 1. т метилпропіл)-о- з | Її у дин іовсиво Ї (Ф. ко 6о 65
: ! Зциклогексил-ї» Ї ен | Ей | ' ; метиледі(5- зи В фе ше Т 1 о фбрифторметиднйри ЦО І ше о Ідивкайдюксюдроє | | ! І 7 гл і дланамід нс писк нити пише ж - п- й ши НН сві я май: в 4 І
Приклад 64 с 635 | МА (З-ціанофенія | ! 4,23 Її яв | В зо | метилед(55 зи Вот де | Т Її о о | брифторметилйри: ЦО в, І ою
І дини дюкеиврох 17 | І ! І роз хшанамій сю ШМК МЮУ нн о
А й ов У зт «
Ж : щи й не)
КЕ ж й МЕ (22) Піридин-М-оксид с ІМ-ІЗ-(4-хлорфеніл)-2-(5-ціано-3-піридил)-1-метилпропіл|-2-(5-трифторметил-2-піридилокси)-2-метилпропанаміду (енантіомер В) се) Суміш о ІМ-ІЗ-(4-хлорфеніл)-2-(5-ціано-3-піридил)-1-метилпропіл|-2-(5-трифторметил-2-піридилокси)-2-метилпропанаміду (енантіомер В, приклад 50, 0,10г, 0,19ммоль) і м-хлорпербензойної кислоти (7795, 0,15г, О,б7ммоль) у 2мл метиленхлориду перемішують при кімнатній температурі протягом 14год. Реакційну суміш концентрують і
Залишок очищають ВЕРХ, елююючи на колонці С18 з оберненою фазою з градієнтом від ЗО до 10095 ацетонітрилу у воді (містить 0,195 трифтороцтової кислоти), одержуючи вказану у заголовку сполуку. іФ) ТН ЯМР (5О0МГЦц, СО5О0): 5 8,58 (с, 1Н), 8,32 (уш.с, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 7,99 (уш.д, 1Н), 7,97 (дд, 1Н), їмо) 7,81 (с, 1Н), 7,16 (д, 2Н), 7,06 (д, 1Н), 6,87 (д, 2Н), 4,28 (м, 71Н), 3,11 (дд, 1Н), 3,01 (м, 1Н), 2,71 (дд, 1Н), 1,75 (с, ЗН), 1,74 (с, ЗН), 0,94 (д, ЗН). РХ-МС: т/е 533 (МАН) (4, хв.). бо Приклад 65
Аналіз зв'язування рецептора канабіноїду-1 (СВ1)
Визначення афінності зв'язування базується на рекомбінантному рецепторі СВ1 людини, експресованому у клітинах яєчника китайського хом'ячка (СНО) (Реїдег еї аії, Мої. Ріпаптасої. 48: 443-450, 1995). Загальний об'єм для аналізу дорівнює 250мкл (240мкл розчину мембран рецептора СВІ плюс 5бмкл розчину 65 випробовуваної сполуки плюс 5мкл розчину ІЗНІСР-55940). Кінцева концентрація |ЗНІСР-55940 дорівнює 0О,6нМ.
Буфер зв'язування містить 5О0ММ Трис-НСІ, рН 7,4, 2,5мММ ЕОТА, 5ММ МОасІі 5, О0,5мг/мл альбуміну бичачої -Б4-
сироватки, вільного від жирних кислот, та інгібітори протеази (СаїйР8340 від бідта). Для ініціювання реакції зв'язування додають 5мкл розчину радіоліганду, суміш інкубують при легкому збовтуванні на шейкері протягом 1,5год. при 302С. Зв'язування припиняють, використовуючи 96б-ямковий харвестер і фільтруючи через фільтр
ЗР /С, заздалегідь змочений в 0,0595 поліетиленіміні. Кількість зв'язаного радіоактивного ізотопу визначають з використанням сцинтиляційного лічильника. Уявні афінності зв'язування для різних сполук розраховують зі значень ІС5БО |ОевВіазві еї а!., Теепаз Ріпагтасої Зсі 10: 227-229, 1989).
Аналіз зв'язування рецептора СВ2 проводять подібним чином з рекомбінантним рецептором СВ2 людини, експресованим у клітинах СНО. 70 Приклад 66
Аналіз функціональної активності рецептора канабіноїду-1
Функціональна активація рецептора СВІ базується на рекомбінантному рецепторі СВІ людини, експресованому у клітинах СНО (Реїдег еї аЇ, Мої. Рпаптасої. 48: 443-450, 1995). Щоб визначити активність агоніста або зворотного агоніста якої-небудь випробовуваної сполуки, 5Омкл суспензії клітин СВ1-СНО змішують 7/5 З випробовуваною сполукою і 7Омкл буфера для аналізу, що містить 0,34мММ З-ізобутил-1-метилксантину і 5,1мкМ форсколіну у 9б-ямкових планшетах. Буфер для аналізу містить збалансований сольовий розчин Ерла, збагачений 5ММ Масі», 1мМ глутаміну, ТММ НЕРЕЗ ії мг/мл альбуміну бичачої сироватки. Суміш інкубують при кімнатній температурі протягом 30 хвилин і процес припиняють додаванням ЗОмл/ямка 0,5М НС. Сумарний вміст внутрішньоклітинного САМР кількісно визначають, використовуючи Мем Епдіапа Мисіеаг РіІазпріайге і набір для радіоїмуноаналізу СсАМР.
Для визначення активності антагоніста випробовуваної сполуки реакційна суміш також містить 0,5НМ агоніста
СРБ5Б940 і кількісно визначають інверсію ефекту СР55940. Альтернативно, одержують серію кривих відклику на дозу для СРБ5Б5940 зі зростаючою концентрацією випробовуваної сполуки у кожній з кривих відклику на дозу.
Функціональний аналіз для рецептора СВ2 проводять подібним чином з рекомбінантним рецептором СВ2 с людини, експресованим у клітинах СНО.
Хоча винахід описаний і пояснений з посиланням на конкретні його втілення, фахівцеві у даній галузі буде о очевидно, що можуть бути виконані різні зміни, модифікації і заміщення, не відходячи від суті та об'єму винаходу. Тому мається на увазі, що винахід визначений об'ємом формули винаходу, яка наводиться далі, і що така формула інтерпретується настільки широко, наскільки це обгрунтовано. Га»)
Фо

Claims (1)

  1. Формула винаходу ІС)
    1. Сполука структурної формули І: со о Що), ї- ще А. ет ІК
    Н . 2 « або її фармацевтично прийнятна сіль, де: ші с В" вибраний з: "» (1) циклогетероалкілу, " (2) арилу, (3) гетероарилу і (4) -Мведе;
    їв. де арил і гетероарил необов'язково заміщені одним-трьома замісниками, незалежно вибраними з Вб; (о) В2 вибраний з: с (1) С4.4о алкілу, (2) Сз.40 циклоалкіл-С.. 4 алкілу, се) (3) арил-С. 4 алкілу і о (4) гетероарил-С. у алкілу; де кожний циклоалкіл, арил і гетероарил необов'язково заміщений одним-трьома замісниками, незалежно вибраними з В; кожний К2 незалежно вибраний з: (1) водню, іФ) (2) метилу і Ге) (3) -СРз; кожний Е? незалежно вибраний з: 60 (1) галогену, (2) ціано, (3) трифторметилу, (4) трифторметокси, (5) С..з алкілокси і 65 (6) С..з алкілу; 2: незалежно вибраний з:
    (1) водню, (2) С..в алкілу, (3) арилу, (4) гетероарилу, (5) арилметилу і (6) гетероарилметилу, кожний ЕЕ: може бути незаміщений або заміщений одним-трьома замісниками, вибраними з В"; ВУ незалежно вибраний з: 70 (1) циклоалкілу, (2) арилу і (3) гетероарилу, кожний ВЗ може бути незаміщений або заміщений одним-трьома замісниками, вибраними з В"; кожний Е" незалежно вибраний з: (1) галогену, (2) С..з алкілу, (3)-СМі (4) -СЕз, де, коли піридильні групи є незаміщеними на азоті, вони можуть бути необов'язково представлені як М-оксид.
    2. Сполука за п. 1, де в вибраний з: (1) фенілу, (2) піридилу, (3) індолілу, (4) 7-азаіндолілу, с (5) тіофенілу і о (6) сну ; у Нй о С Фо де кожний арил і гетероарил необов'язково заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними ю з ВР, і кожний піридил може бути необов'язково представлений як М-оксид; (Се) та її фармацевтично прийнятні солі. їч-
    З. Сполука за п. 2, де в вибраний з: (1) фенілу, (2) З-ціанофенілу, (3) З-метилфенілу, « (4) 3,5-дифторфенілу, з с (5) З-піридилу, . (6) 5-хлор-3З-піридилу, и?» (7) 5-метил-3-піридилу, (8) 5-ціано-З-піридилу, (9) 1-оксидо-5-ціано-3-піридилу, -І (10) 1-індолілу, (11) 7-азаіндол-М-ілу, Ме, (12) 2-тіофенілу і сл 3) сн; с / о / С та її фармацевтично прийнятні солі.
    4. Сполука за п. 3, де КЕ! означає 5-ціано-3-піридил, та її фармацевтично прийнятні солі. Ф) 5. с 2 де . Сполука за п. 2, де К- вибраний з: де (1) С 4.6 алкілу, (2) Сз 6 циклоалкілметилу, 60 (3) фенілметилу, (4) гетероарилметилу, де кожний циклоалкіл, арил і гетероарил необов'язково заміщений одним-трьома замісниками, незалежно вибраними з ВЕ, та її фармацевтично прийнятні солі. бо 6. Сполука за п. 5, де 2 вибраний з: -58в-
    (1) 2-метилпропілу, (2) н-пентилу, (3) циклобутилметилу, (4) циклопентилметилу, (5) циклогексилметилу, (6) бензилу, (7) 4-хлорбензилу, (8) 4-метилбензилу, 70 (9) 4-фторбензилу, (10) 4-метоксибензилу і (11) (5-хлор-2-піридил)метилу; та її фармацевтично прийнятні солі.
    7. Сполука за п. 2, де КУ вибраний з: (1) С. 5 циклоалкілу, (2) арилу і (3) гетероарилу, де КУ може бути незаміщений або заміщений одним або двома замісниками, вибраними з ВК", та її фармацевтично прийнятні солі.
    8. Сполука за п. 7, де КЗ вибраний з: (1) фенілу, (2) піридилу і (3) піримідилу, де КУ може бути незаміщений або заміщений одним або двома замісниками, вибраними з ВК", с та її фармацевтично прийнятні солі. о
    9. Сполука за п. 8, де ефе вибраний з: (1) фенілу, (2) 4-хлорфенілу, (3) З-хлорфенілу, о (4) 3,5-дифторфенілу, Ге»! (5) 3,5-дихлорфенілу, (6) 2-піридилу, о (7) 5-хлор-2-піридилу, Ге) (8) б-метил-2-піридилу, Зо (9) 5-трифторметил-2-піридилу, - (10) 4-трифторметил-2-піридилу, (11) 4-трифторметил-2-піримідилу і (12) б-трифторметил-4-піримідилу, та її фармацевтично прийнятні солі. «
    10. Сполука за п. 1, вибрана з таких як: - 70 (1). Мч-(3-(4-хлорфеніл)-1-метил-2-фенілпропіл|-2-(4-хлорфенілокси)-2-метилпропанамід; с (2). М-ІЗ3-(4-хлорфеніл)-1-метил-2-фенілпропіл|-2-(2-піридилокси)-2-метилпропанамід; з» (3). М-ІЗ-(4-хлорфеніл)-1-метил-2-(З-піридил)пропіл|-2-(4-хлорфенілокси)-2-метилпропанамід;
    (4). Мч-(3-(4-хлорфеніл)-1-метил-2-фенілпропіл|-2-(3,5-дифторфенілокси)-2-метилпропанамід;
    (5). М-ІЗ-(4-хлорфеніл)-2-феніл-1-метилпропіл|-2-(3,5-дихлорфенілокси)-2-метилпропанамід;
    (6). М-(3-(4-хлорфеніл)-1-метил-2-фенілпропіл|-2-(З-хлорфенілокси)-2-метилпропанамід; і (7). М-(3-(4-хлорфеніл)-2-(3,5-дифторфеніл)-1-метилпропіл|-2-(2-піридилокси)-2-метилпропанамід; Ге») (8). М-(3-(4-хлорфеніл)-1-метил-2-фенілпропіл|-2-(5-хлор-2-піридилокси)-2-метилпропанамід;
    (9). М-(3-(4-хлорфеніл)-1-метил-2-фенілпропіл|-2-(б-метилпіридилокси)-2-метилпропанамід; і-й (10). М-(3-(«4-хлорфеніл)-1-метил-2-фенілпропіл|-2-(фенілокси)-2-метилпропанамід; (се) 20 (11). М-К3-(4-хлорфеніл)-1-метил-2-фенілпропіл|-2-(5-трифторметилпіридилокси)-2-метилпропанамід; о (12). Мч-ІЗ-(4-хлорфеніл)-2-(З-піридил)-1-метилпропіл)|-2-(5-трифторметил-2-піридилокси)-2-метилпропанамід; (13) ІМ-ІЗ-(4-хлорфеніл)-2-(3-ціанофеніл)-1-метилпропіл|-2-(5-трифторметил-2-піридилокси)-2-метилпропанамід; (14) 55 ІМ-(З-(4-хлорфеніл)-2-(5-хлор-3-піридил)-1-метилпропіл|-2-(5-трифторметил-2-піридилокси)-2-метилпропанамід; (15) о ІМ-ІЗ-(4-хлорфеніл)-2-(5-метил-З-піридил)-1-метилпропіл|-2-(5-трифторметил-2-піридилокси)-2-метилпропанамід; (16) ІМ-(З-(4-хлорфеніл)-2-(5-ціано-3-піридил)-1-метилпропіл)|-2-(5-трифторметил-2-піридилокси)-2-метилпропанамід; (17) ІМ-(З-(4-хлорфеніл)-2-(З3-метилфеніл)-1-метилпропіл|-2-(5-трифторметил-2-піридилокси)-2-метилпропанамід; (18). М-ІЗ-(4-хлорфеніл)-2-феніл-1-метилпропіл|-2-(4--рифторметил-2-піридилокси)-2-метилпропанамід; (19). М-ІЗ-(4-хлорфеніл)-2-феніл-1-метилпропіл|-2-(4--рифторметил-2-піримідилокси)-2-метилпропанамід; (20). Мм-ІЗ-(4-хлорфеніл)-1-метил-2-(тіофен-З-іл)пропіл|-2-(5-хлор-2-піридилокси)-2-метилпропанамід; бо (21). мч-ІЗ-(5-хлор-2-піридил)-2-феніл-1-метилпропіл|-2-(5-трифторметил-2-піридилокси)-2-метилпропанамід;
    (22). М-ІЗ--4-метилфеніл)-1-метил-2-фенілпропіл|-2-(4-трифторметилфенілокси)-2-метилпропанамід; ІМ-(ІЗ3-(4-фторфеніл)-2-(3-ціанофеніл)-1-метилпропіл|-2-(5-трифторметил-2-піридилокси)-2-метилпропанамід; 24) ( ІМ-(З-(4-хлорфеніл)-2-(1-індоліл)-1-метилпропіл)|-2-(5-трифторметил-2-оксипіридин-2-іл)-2-метилпропанамід; (25) ІМ-(З-(4-хлорфеніл)-2-(7-азаіндол-М-іл)-1-метилпропіл|-2-(5-трифторметил-2-піридилокси)-2-метилпропанамід; (26). М-(3-(4-хлорфеніл)-2-(1-індолініл)-1-метилпропіл|-2-(5-трифторметил-2-піридилокси)-2-метилпропанамід; 70 (27) ІМ-(З-(4-хлорфеніл)-2-(М-метиланіліно)-1-метилпропіл|-2-(5-трифторметил-2-піридилокси)-2-метилпропанамід; (28) ІМ-(З-(4-метоксифеніл)-2-(3-ціанофеніл)-1-метилпропіл|-2-(5--рифторметил-2-піридилокси)-2-метилпропанамід; (29)
    75. М-ІЗ-(4-хлорфеніл)-2-(3-ціанофеніл)-1-метилпропіл)-2-(б-трифторметил-4-піримідилокси)-2-метилпропанамід; (30). Ч-(2-(3-ціанофеніл)-1,4-диметилпентилі|-2-(5-трифторметил-2-піридилокси)-2-метилпропанамід; (31) ІМ-(З-(4-хлорфеніл)-2-(1-оксидо-5-ціано-3-піридил)-1-метилпропіл|-2-(5-трифторметил-2-піридилокси)-2-метилпро панамід; (32). М-(2-(3-ціанофеніл)-3-дциклобутил-1-метилпропіл|-2-(5-трифторметил-2-піридилокси)-2-метилпропанамід; (33). Ч-(2-(3-ціанофеніл)-1-метилгептилі|-2-(5-трифторметил-2-піридилокси)-2-метилпропанамід; (34). М-(2-(3-ціанофеніл)-3-диклопентил-1-метилпропіл|/|-2-(5 -трифторметил-2-піридилокси)-2-метилпропанамід; (35). ч-(2-(3-ціанофеніл)-3-циклогексил-1-метилпропіл|-2-(5-трифторметил-2-піридилокси)-2-метилпропанамід; сч та їх фармацевтично прийнятних солей.
    11. Сполука за п. 9, де КЗ означає 5-трифторметил-2-піридил, і9) та її фармацевтично прийнятні солі.
    12. Сполука за п. 11, вибрана з таких як:
    (1). М-(3-(4-хлорфеніл)-1-метил-2-фенілпропіл|-2-(5-трифторметилпіридилокси)-2-метилпропанамід; ав!
    (2). м-ІЗ-(4-хлорфеніл)-2-(З-піридил)-1-метилпропіл|-2-(5-трифторметил-2-піридилокси)-2-метилпропанамід; Ф (3) ІМ-ІЗ-(4-хлорфеніл)-2-(3-ціанофеніл)-1-метилпропіл|-2-(5-трифторметил-2-піридилокси)-2-метилпропанамід; ю (4) ІМ-(З-(4-хлорфеніл)-2-(5-хлор-3-піридил)-1-метилпропіл|-2-(5-трифторметил-2-піридилокси)-2-метилпропанамід; о (5) М ІМ-ІЗ-(4-хлорфеніл)-2-(5-метил-З-піридил)-1-метилпропіл|-2-(5-трифторметил-2-піридилокси)-2-метилпропанамід; (6) ІМ-(З-(4-хлорфеніл)-2-(5-ціано-3-піридил)-1-метилпропіл)|-2-(5-трифторметил-2-піридилокси)-2-метилпропанамід; « (7
    40. М-ІЗ-(4-хлорфеніл)-2-(3-метилфеніл)-1-метилпропіл)-2-(5-трифторметил-2-піридилокси)-2-метилпропанамід; - с (8). М-І3-(5-хлор-2-піридил)-2-феніл-1-метилпропіл|-2-(5-трифторметил-2-піридилокси)-2-метилпропанамід; (9) ; » ІМ-(З-(4-фторфеніл)-2-(3-ціанофеніл)-1-метилпропіл|-2-(5-трифторметил-2-піридилокси)-2-метилпропанамід; (10) М-ІЗ-(4-хлорфеніл)-2-(1-індоліл)-1-метилпропіл|-2-(5-трифторметил-2-оксипіридин-2-іл)-2-метилпропанамід; -і (11) ІМ-(З-(4-хлорфеніл)-2-(7-азаіндол-М-іл)-1-метилпропіл|-2-(5-трифторметил-2-піридилокси)-2-метилпропанамід; б (12). М-І(3-(4-хлорфеніл)-2-(1-індолініл)-1-метилпропіл|-2-(5-трифторметил-2-піридилокси)-2-метилпропанамід; о (13) со 50 М-ІЗ-(4-хлорфеніл)-2-(М-метиланіліно)-1-метилпропіл|-2-(5-трифторметил-2-піридилокси)-2-метилпропанамід; (14) о ІМ-(З-(4-метоксифеніл)-2-(3-ціанофеніл)-1-метилпропіл|-2-(5--рифторметил-2-піридилокси)-2-метилпропанамід; (153. ч-(2-(3-ціанофеніл)-1,4-диметилпентилі|-2-(5-трифторметил-2-піридилокси)-2-метилпропанамід; (16) 0 М-ІЗ-(4-хлорфеніл)-2-(1-оксидо-5-ціано-З-піридил)-1-метилпропіл|-2-(5-трифторметил-2-піридилокси)-2-метилпро панамід; Ф, (17). М-(2-(3-ціанофеніл)-3-циклобутил-1-метилпропіл|-2-(5-трифторметил-2-піридилокси)-2-метилпропанамід; ко (18). чЧ-(2-(3-ціанофеніл)-1-метилгептилі|-2-(5-трифторметил-2-піридилокси)-2-метилпропанамід; (19) во 0 М-(2-(3-ціанофеніл)-3-диклопентил-1-метилпропіліІ-2-(5-трифторметил-2-піридилокси)-2-метилпропанамід; (20). ч-(2-(3-ціанофеніл)-3-циклогексил-1-метилпропіл|-2-(5-трифторметил-2-піридилокси)-2-метилпропанамід; та їх фармацевтично прийнятних солей.
    13. Сполука за п. 1, що являє собою ІМ-ІЗ-(4-хлорфеніл)-2(5)-феніл-1(5)-метилпропіл|-2-(4-трифторметил-2-піримідилокси)-2-метилпропанамід, і (її 65 фармацевтично прийнятні солі.
    14. Сполука за п. 1, що являє собою
    ІМ-(З-(4-хлорфеніл)-2-(3-ціанофеніл)-1-метилпропіл)|-2-(5-трифторметил-2-піридилокси)-2-метилпропанамід, і її фармацевтично прийнятні солі.
    15. Сполука за п. 1, що являє собою ІМ-ІЗ-(4-хлорфеніл)-2-(5-хлор-3-піридил)-1-метилпропіл)|-2-(5-трифторметил-2-піридилокси)-2-метилпропанамід, і її фармацевтично прийнятні солі.
    16. Композиція, що містить сполуку за п. 1 і фармацевтично прийнятний носій.
    17. Застосування сполуки за п. 1 для виготовлення лікарського засобу, корисного для лікування захворювання, що опосередковується рецептором канабіноїду-1, у людини, яка потребує такого лікування. 70 18. Застосування за п. 17, де захворюванням, що опосередковується рецептором канабіноїду-1, є порушення харчування, пов'язане з надмірним споживанням їжі.
    19. Застосування за п. 18, де порушенням харчування, пов'язаним з надмірним споживанням їжі, є ожиріння.
    20. Застосування сполуки за п. 1 для виготовлення лікарського засобу для попередження ожиріння людини, схильної до такого ризику.
    0. й й й 0. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2006, М 8, 15.08.2006. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. с щі 6) «в) (о) ІС) (Се) і - -
    с . и? -І (о) 1 с (42) іме) 60 б5
UA20040907424A 2002-11-22 2003-07-03 Substituted amides acting on receptor of cannabinoid-1 UA76590C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US42841502P 2002-11-22 2002-11-22
PCT/US2003/007039 WO2004048317A1 (en) 2002-11-22 2003-03-07 Substituted amides active at the cannabinoid-1 receptor

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA76590C2 true UA76590C2 (en) 2006-08-15

Family

ID=32393400

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA20040907424A UA76590C2 (en) 2002-11-22 2003-07-03 Substituted amides acting on receptor of cannabinoid-1

Country Status (25)

Country Link
KR (1) KR100748380B1 (uk)
CN (1) CN1639112A (uk)
AR (1) AR038948A1 (uk)
AU (1) AU2003218005A1 (uk)
BR (1) BR0308349A (uk)
CR (1) CR7432A (uk)
DO (1) DOP2003000609A (uk)
EA (1) EA007747B1 (uk)
EC (1) ECSP045289A (uk)
GE (1) GEP20074208B (uk)
HR (1) HRP20040823A2 (uk)
IL (1) IL163824A0 (uk)
IS (1) IS7411A (uk)
JO (1) JO2482B1 (uk)
MA (1) MA27185A1 (uk)
MX (1) MXPA04008748A (uk)
MY (1) MY134457A (uk)
NO (1) NO20043803L (uk)
PE (1) PE20040599A1 (uk)
PL (1) PL200328B1 (uk)
RS (1) RS79104A (uk)
TN (1) TNSN04176A1 (uk)
TW (1) TW200408620A (uk)
UA (1) UA76590C2 (uk)
WO (1) WO2004048317A1 (uk)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1496838B1 (en) 2002-03-12 2010-11-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted amides
US7091216B2 (en) 2002-08-02 2006-08-15 Merck & Co., Inc. Substituted furo[2,3-b]pyridine derivatives
US7348456B2 (en) 2002-12-19 2008-03-25 Merck & Co., Inc. Substituted amides
CA2530087A1 (en) * 2003-06-30 2005-02-03 Merck & Co., Inc. Radiolabeled cannabinoid-1 receptor modulators
WO2005044785A1 (en) 2003-10-30 2005-05-19 Merck & Co., Inc. Aralkyl amines as cannabinoid receptor modulators
US7649002B2 (en) 2004-02-04 2010-01-19 Pfizer Inc (3,5-dimethylpiperidin-1yl)(4-phenylpyrrolidin-3-yl)methanone derivatives as MCR4 agonists
CA2572845A1 (en) 2004-07-08 2006-02-16 Merck & Co., Inc. Formation of tetra-substituted enamides and stereoselective reduction thereof
US20060025448A1 (en) 2004-07-22 2006-02-02 Cadila Healthcare Limited Hair growth stimulators
WO2006035759A1 (ja) * 2004-09-27 2006-04-06 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. 呼吸器疾患治療剤
WO2006035760A1 (ja) * 2004-09-27 2006-04-06 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. 皮膚疾患治療剤
WO2006043518A1 (ja) * 2004-10-18 2006-04-27 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. 神経疾患治療剤
PA8660701A1 (es) 2005-02-04 2006-09-22 Pfizer Prod Inc Agonistas de pyy y sus usos
CA2606188A1 (en) * 2005-05-02 2006-11-09 Merck & Co., Inc. Combination of dipeptidyl peptidase-iv inhibitor and a cannabinoid cb1 receptor antagonist for the treatment of diabetes and obesity
US8293900B2 (en) 2005-09-29 2012-10-23 Merck Sharp & Dohme Corp Acylated spiropiperidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators
US7741317B2 (en) 2005-10-21 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company LXR modulators
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
WO2007096763A2 (en) 2006-02-23 2007-08-30 Pfizer Limited Melanocortin type 4 receptor agonist piperidinoylpyrrolidines
WO2008017381A1 (de) 2006-08-08 2008-02-14 Sanofi-Aventis Arylaminoaryl-alkyl-substituierte imidazolidin-2,4-dione, verfahren zu ihrer herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und ihre verwendung
AU2007300627B2 (en) 2006-09-22 2012-02-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors
WO2008059335A1 (en) 2006-11-13 2008-05-22 Pfizer Products Inc. Diaryl, dipyridinyl and aryl-pyridinyl derivatives and uses thereof
ES2382009T3 (es) 2006-12-01 2012-06-04 Bristol-Myers Squibb Company Derivados de N-((3-bencil)-2,2-(bis-fenil-)-propan-1-amina como inhibidores de CETP para el tratamiento de aterosclerosis y enfermedades cardiovasculares
CA2682727C (en) 2007-04-02 2016-03-22 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Indoledione derivative
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
EP2310372B1 (en) 2008-07-09 2012-05-23 Sanofi Heterocyclic compounds, processes for their preparation, medicaments comprising these compounds, and the use thereof
KR101280786B1 (ko) 2008-08-06 2013-07-05 화이자 리미티드 멜라노코르틴 4 작용제로서 다이아제핀 및 다이아조칸 화합물
JP5635991B2 (ja) 2008-10-30 2014-12-03 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． イソニコチンアミドオレキシン受容体アンタゴニスト
WO2010056717A1 (en) 2008-11-17 2010-05-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted bicyclic amines for the treatment of diabetes
WO2010068601A1 (en) 2008-12-08 2010-06-17 Sanofi-Aventis A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof
WO2011011508A1 (en) 2009-07-23 2011-01-27 Schering Corporation Benzo-fused oxazepine compounds as stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase inhibitors
WO2011011506A1 (en) 2009-07-23 2011-01-27 Schering Corporation Spirocyclic oxazepine compounds as stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase inhibitors
EP2470552B1 (en) 2009-08-26 2013-11-13 Sanofi Novel crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrates, pharmaceuticals comprising these compounds and their use
US8785634B2 (en) 2010-04-26 2014-07-22 Merck Sharp & Dohme Corp Spiropiperidine prolylcarboxypeptidase inhibitors
EP2568812B1 (en) 2010-05-11 2016-10-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel prolylcarboxypeptidase inhibitors
US9006268B2 (en) 2010-06-11 2015-04-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Prolylcarboxypeptidase inhibitors
EP2582709B1 (de) 2010-06-18 2018-01-24 Sanofi Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen
US8846666B2 (en) 2011-03-08 2014-09-30 Sanofi Oxathiazine derivatives which are substituted with benzyl or heteromethylene groups, method for producing them, their use as medicine and drug containing said derivatives and the use thereof
US8710050B2 (en) 2011-03-08 2014-04-29 Sanofi Di and tri- substituted oxathiazine derivatives, method for the production, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
EP2766349B1 (de) 2011-03-08 2016-06-01 Sanofi Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
EP2683702B1 (de) 2011-03-08 2014-12-24 Sanofi Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8871758B2 (en) 2011-03-08 2014-10-28 Sanofi Tetrasubstituted oxathiazine derivatives, method for producing them, their use as medicine and drug containing said derivatives and the use thereof
WO2012120057A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8809325B2 (en) 2011-03-08 2014-08-19 Sanofi Benzyl-oxathiazine derivatives substituted with adamantane and noradamantane, medicaments containing said compounds and use thereof
US8828995B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Branched oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
US8828994B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Di- and tri-substituted oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
AR088352A1 (es) 2011-10-19 2014-05-28 Merck Sharp & Dohme Antagonistas del receptor de 2-piridiloxi-4-nitrilo orexina
TW202045476A (zh) 2019-02-13 2020-12-16 美商默沙東藥廠 5-烷基吡咯啶食慾素受體促效劑
US20230018413A1 (en) 2019-08-08 2023-01-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Heteroaryl pyrrolidine and piperidine orexin receptor agonists
CN116249697A (zh) 2020-08-18 2023-06-09 默沙东有限责任公司 二环庚烷吡咯烷食欲素受体激动剂

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998041519A1 (en) * 1997-03-18 1998-09-24 Smithkline Beecham Corporation Novel cannabinoid receptor agonists
HUP0303376A3 (en) * 2001-02-28 2007-08-28 Merck & Co Inc Acylated piperidine derivatives as melanocortin-4 receptor agonists, and pharmaceutical compositions containing them and use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
MY134457A (en) 2007-12-31
MXPA04008748A (es) 2004-12-06
GEP20074208B (en) 2007-10-10
ECSP045289A (es) 2004-10-26
AR038948A1 (es) 2005-02-02
TW200408620A (en) 2004-06-01
PL200328B1 (pl) 2008-12-31
WO2004048317A1 (en) 2004-06-10
IL163824A0 (en) 2005-12-18
TNSN04176A1 (en) 2007-03-12
AU2003218005A1 (en) 2004-06-18
RS79104A (en) 2007-02-05
CR7432A (es) 2005-10-05
EA007747B1 (ru) 2006-12-29
KR20050083563A (ko) 2005-08-26
NO20043803L (no) 2005-05-24
MA27185A1 (fr) 2005-01-03
BR0308349A (pt) 2005-01-25
PE20040599A1 (es) 2004-09-08
HRP20040823A2 (en) 2005-06-30
JO2482B1 (en) 2009-01-20
EA200401066A1 (ru) 2005-04-28
IS7411A (is) 2004-08-19
DOP2003000609A (es) 2004-06-15
CN1639112A (zh) 2005-07-13
PL373656A1 (en) 2005-09-05
KR100748380B1 (ko) 2007-08-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA76590C2 (en) Substituted amides acting on receptor of cannabinoid-1
TWI832962B (zh) 雜環化合物及其用途
JP6807385B2 (ja) Ｒｅｔの阻害剤
UA128453C2 (uk) Гетероциклічні сполуки як імуномодулятори
CN105263490B (zh) 取代的三唑并吡啶及其使用方法
CN105001165B (zh) 取代的二氨基嘧啶其组合物，和用其治疗的方法
CN104583196A (zh) 1,4-二取代的哒嗪类似物以及治疗与smn缺乏相关的病症的方法
TW201427953A (zh) 可作爲激酶調節劑之經雜芳基取代的吡啶化合物
UA85884C2 (uk) Похідні піразолу, композиція, що містить ці сполуки, і спосіб застосування (варіанти)
CN104302292A (zh) 表现出抗癌和抗增殖活性的吡啶酮酰胺以及类似物
JP2015516429A (ja) アルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体アロステリック調節因子、それらの誘導体およびその使用
CN107835805A (zh) 被取代的苯甲酰胺和其使用方法
CN105263924B (zh) Cxcr7受体调节剂
JP2018525363A (ja) 疼痛に対する多様な活性を有する置換アミド誘導体
US10106523B2 (en) Amide compound
AU2021368547A1 (en) Compound, aldehyde dehydrogenase 2 activating agent, pharmaceutical composition, and therapeutic and/or prophylactic drug
TW201116281A (en) N atom containing ring acylguanidine derivatives
CN102066322A (zh) 具有npy y5受体拮抗作用的化合物
JP2024524765A (ja) アミド化合物とその応用
TW201823236A (zh) 聯芳組成物和調控激酶級聯之方法
WO2011038662A1 (zh) 作为trpv1阻断剂的化合物、药物组合物及其医药用途
WO2021228217A1 (zh) 可用作RORγ调节剂的苯胺类化合物
JP2022513942A (ja) エストロゲン受容体拮抗剤
WO2023165574A1 (zh) 用作tyk2抑制剂的化合物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2019007284A1 (zh) 咔唑酰胺类衍生物或其盐及其制备方法和用途