UA76590C2 - Substituted amides acting on receptor of cannabinoid-1 - Google Patents

Substituted amides acting on receptor of cannabinoid-1 Download PDF

Info

Publication number
UA76590C2
UA76590C2 UA20040907424A UA20040907424A UA76590C2 UA 76590 C2 UA76590 C2 UA 76590C2 UA 20040907424 A UA20040907424 A UA 20040907424A UA 20040907424 A UA20040907424 A UA 20040907424A UA 76590 C2 UA76590 C2 UA 76590C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
methylpropanamide
chlorophenyl
trifluoromethyl
methylpropyl
pyridyloxy
Prior art date
Application number
UA20040907424A
Other languages
Ukrainian (uk)
Inventor
William K Hagmann
Linus S Lin
Shrenik K Shah
Ravindra N Guthikonda
Linda L Chang
Helen M Armstrong
James P Jewell
Thomas J Lanza Jr
Original Assignee
Merck & Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=32393400&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=UA76590(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Merck & Co Inc filed Critical Merck & Co Inc
Publication of UA76590C2 publication Critical patent/UA76590C2/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/06—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/18—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides
    • C07C235/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C237/06—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C40—COMBINATORIAL TECHNOLOGY
    • C40B—COMBINATORIAL CHEMISTRY; LIBRARIES, e.g. CHEMICAL LIBRARIES
    • C40B40/00—Libraries per se, e.g. arrays, mixtures
    • C40B40/04—Libraries containing only organic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C40—COMBINATORIAL TECHNOLOGY
    • C40B—COMBINATORIAL CHEMISTRY; LIBRARIES, e.g. CHEMICAL LIBRARIES
    • C40B50/00—Methods of creating libraries, e.g. combinatorial synthesis
    • C40B50/08—Liquid phase synthesis, i.e. wherein all library building blocks are in liquid phase or in solution during library creation; Particular methods of cleavage from the liquid support
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Structural Engineering (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Abstract

Novel compounds of the structural formula (I) are antagonists and/or inverse agonists of the Cannabinoid-1 (CB1) receptor and are useful in the treatment, prevention and suppression of diseases mediated by the CB 1 receptor. The compounds of the present invention are useful as centrally acting drugs in the treatment of psychosis, memory deficits, cognitive disorders, migraine, neuropathy, neuro-inflammatory disorders including multiple sclerosis and Guillain-Barre syndrome and the inflammatory sequelae of viral encephalitis, cerebral vascular accidents, and head trauma, anxiety disorders, stress, epilepsy, Parkinson s disease, movement disorders, and schizophrenia. The compounds are also useful for the treatment of substance abuse disorders, the treatment of obesity or eating disorders, as well as the treatment of asthma, constipation, chronic intestinal pseudo-obstruction, and cirrhosis of the liver.

Description

Опис винаходуDescription of the invention

Марихуану (Саппарбізв заїйма І.) та її похідні використовують протягом століть для медичних цілей і розваг.Marijuana (Sapparbizv zayima I.) and its derivatives have been used for centuries for medicinal and recreational purposes.

Встановлено, що основним активним інгредієнтом у марихуані та гашиші є А?-тетрагідроканабінол. (А?-ТНО).It has been established that the main active ingredient in marijuana and hashish is α-tetrahydrocannabinol. (A?-TNO).

Докладне дослідження виявило, що біологічна дія АЗ-ТНС та інших членів сімейства канабіноїду здійснюється через два спарених рецептори О-білка, які називаються СВ1 і СВ2. Рецептор СВ1 виявлений головним чином у центральній і периферичній нервових системах та у меншій мірі у деяких периферичних органах. Рецептор СВ2 70 виявлений переважно у лімфоїдних тканинах і клітинах. Було ідентифіковано три ендогенних ліганди для рецептора канабіноїду, похідні арахідонової кислоти (анандамід, 2-арахідоноїлгліцерин і 2-арахідонілгліцериновий простий ефір). Кожний є агоністом з активностями подібними до лО-ТНС, включаючи заспокоєння, гіпотермію, нерухомість кишечнику, антинотицепцію, аналгезію, каталепсію, протиблювотну дію і стимуляцію апетиту.A detailed study revealed that the biological action of AZ-THN and other members of the cannabinoid family is carried out through two paired O-protein receptors, called CB1 and CB2. The CB1 receptor is found mainly in the central and peripheral nervous systems and to a lesser extent in some peripheral organs. The CB2 70 receptor is found mainly in lymphoid tissues and cells. Three endogenous ligands for the cannabinoid receptor, arachidonic acid derivatives (anandamide, 2-arachidonylglycerol, and 2-arachidonylglycerol ether), have been identified. Each is an agonist with activities similar to lO-THNs, including sedation, hypothermia, bowel immobility, antinociception, analgesia, catalepsy, antiemetics, and appetite stimulation.

Гени для відповідних рецепторів канабіноїду були зруйновані у мишей. Миші з видаленим СВ1-/-рецептором виглядали нормальними і фертильними. Вони були резистентними до дії А?-ТНС і демонстрували сильне зменшення посилюючих властивостей морфіну і тяжкості абстинентного синдрому. Вони також демонстрували знижену рухову активність і гіпоальгезію. Надмірний вплив А?-ТНС може приводити до переїдання, психозу, гіпотермії, втрати пам'яті і заспокоєння. У наш час у клінічних дослідженнях для лікування порушень харчування є, щонайменше, один модулятор СВІ, що характеризується як зворотний агоніст або антагоніст,The genes for the corresponding cannabinoid receptors have been disrupted in mice. Mice with deleted CB1-/-receptor appeared normal and fertile. They were resistant to the action of A?-TNS and demonstrated a strong reduction in the reinforcing properties of morphine and the severity of the withdrawal syndrome. They also showed reduced motor activity and hypoalgesia. Excessive exposure to A?-THN can lead to overeating, psychosis, hypothermia, memory loss and sedation. Currently, there is at least one SVI modulator characterized as an inverse agonist or antagonist in clinical trials for the treatment of eating disorders.

М-(1-піперидиніл)-5-(4-хлорфеніл)-1-(2,4-дихлорфеніл)-4-метилпіразол-З-карбоксамід (ЗК141716А). Все ще зберігається потреба у сильнодіючих низькомолекулярних модуляторах СВІ, які мали б фармакокінетичні і фармакодинамічні властивості, придатні для застосування як фармацевтичні засоби для людини.M-(1-piperidinyl)-5-(4-chlorophenyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-4-methylpyrazole-3-carboxamide (ZK141716A). There is still a need for potent small molecule modulators of SVI that have pharmacokinetic and pharmacodynamic properties suitable for use as human pharmaceuticals.

Лікування астми модуляторами рецептора СВІ (такими як зворотні агоністи СВІ) підтверджується Ге виявленням того, що пресинаптичні рецептори канабіноїду СВІ опосередковують інгібування вивільнення (5) норадреналіну (у легенях морських свинок) (Епгор. .). ої Рпаптасоіоду, 2001, 431 (2), 237-244).Treatment of asthma with SVI receptor modulators (such as SVI inverse agonists) is supported by the finding that presynaptic SVI cannabinoid receptors mediate inhibition of (5) norepinephrine release (in guinea pig lungs) (Epgor. .). oi Rpaptasiodu, 2001, 431 (2), 237-244).

Лікування цирозу печінки модуляторами рецептора СВ1 підтверджується виявленням того, що модулятор рецептора СВІ може змінювати низький кров'яний тиск на протилежний, що спостерігається у щурів з цирозом печінки, викликаним тетрахлоридом вуглецю, і зменшує підвищений мезентеріальний кровотік і тиск у ворітній «2 вені (Майиге Меадісіпе, 2001, 7 (7), 827-832). ФTreatment of liver cirrhosis with CB1 receptor modulators is supported by the finding that a CB1 receptor modulator can reverse the low blood pressure observed in rats with carbon tetrachloride-induced liver cirrhosis and reduce elevated mesenteric blood flow and pressure in the portal vein 2 (Mayige Meadisipe, 2001, 7 (7), 827-832). F

Патенти США 5624941 і 6028084, заявки РСТ МоМо М/О98/43636 і М/О98/43635 і заявка ЕРО МоЕгР-658546 розкривають заміщені піразоли, що мають активність проти рецепторів канабіноїду. ІФ)US Patents 5,624,941 and 6,028,084, PCT MoMo applications M/O98/43636 and M/O98/43635, and ERO application MoEgR-658546 disclose substituted pyrazoles having activity against cannabinoid receptors. IF)

Заявки РСТ МоМо УУО98/31227 і МУО98/41519 також розкривають заміщені піразоли, що мають активність с проти рецепторів канабіноїду.MoMo PCT applications UUO98/31227 and MUO98/41519 also disclose substituted pyrazoles having activity against cannabinoid receptors.

Заявки РСТ МоМо МУОО98/37061, М/000/10967 і М/У000/10968 розкривають сульфонаміди простих діарилових - ефірів, що мають активність проти рецепторів канабіноїду.Applications PCT MoMo MUOO98/37061, M/000/10967 and M/U000/10968 disclose sulfonamides of simple diaryl ethers that have activity against cannabinoid receptors.

Заявки РСТ МоМо МУС97/29079 і МУО99/02499 розкривають алкоксіїзоіїндолони і алкоксихінолони, як такі, що мають активність проти рецепторів канабіноїду. «MoMo PCT applications МУС97/29079 and МУО99/02499 disclose Alkoxyisoindolones and Alkoxyquinolones as having activity against cannabinoid receptors. "

Патент США 5532237 розкриває похідні М-бензоїліндолу, що мають активність проти рецепторів канабіноїду.US Patent 5,532,237 discloses M-benzoylindole derivatives having activity against cannabinoid receptors.

Патенти США 4973587, 5013837, 5081122 і 5112820, 5292736 розкривають похідні аміноалкіліндолу, як такі, - с що мають активність проти рецепторів канабіноїду. и Публікація РСТ МУОО1/58869 розкриває піразоли, піроли та імідазол як модулятори рецептора канабіноїду, є» корисні для лікування респіраторних і нереспіраторних пов'язаних з активацією лейкоцитів розладів.US Patents 4973587, 5013837, 5081122 and 5112820, 5292736 disclose aminoalkylindole derivatives as such having activity against cannabinoid receptors. PCT Publication MUOO1/58869 discloses pyrazoles, pyrroles and imidazole as cannabinoid receptor modulators useful in the treatment of respiratory and non-respiratory disorders associated with leukocyte activation.

Публікації РСТ М/001/64632, 01/64633 і 01/64634, передані Амепіїв, відносяться до похідних азетидину як антагоністів канабіноїду. -і спиш, Е.М., ег аЇ. у). Мед. Спет. 1967, 10, 717 і Ріпе5, 5.Н. еї а). 9). Меа. Спет. 1967, 10, 725PCT publications M/001/64632, 01/64633 and 01/64634, transferred to Amepiiv, refer to azetidine derivatives as cannabinoid antagonists. -i sleep, E.M., eg aЙ. in). Honey. Spent 1967, 10, 717 and Ripe5, 5.N. her a). 9). Mea. Spent 1967, 10, 725

ФУ розкривають малеамінові кислоти, що впливають на холестерин плазми та екскрецію пеніциліну.FU reveal maleic acids that affect plasma cholesterol and penicillin excretion.

Сполуки даного винаходу є модуляторами рецептора канабіноїду-ї (СВ1) і корисні для лікування, 1 попередження і придушення захворювань, що опосередковуються рецептором канабіноїду-1 (СВ1). Зокрема, с 50 сполуки даного винаходу є антагоністами або зворотними агоністами рецептора СВ1. Винахід відноситься до застосування вказаних сполук для модуляції рецептора канабіноїду-1 (СВ1). Як такі, сполуки даного винаходу 62 корисні як лікарські засоби, що діють на центральну нервову систему при лікуванні психозу, погіршення пам'яті, порушень пізнавальної здатності, мігрені, невропатії, нейро-запальних розладів, включаючи розсіяний склероз і синдром Гійєна-Баре, і запальні ускладнення вірусного енцефаліту, церебральних судинних порушень і травми голови, неспокійних станів, стресу, епілепсії, хвороби Паркінсона, рухових розладів і шизофренії. о Сполуки також корисні для лікування зловживання речовинами, що викликають залежність, зокрема, опіатами, алкоголем, марихуаною і нікотином. Сполуки також корисні для лікування порушень харчування шляхом їмо) інгібування надмірного приймання їжі і ожиріння, що є результатом цього, і пов'язаних з ним ускладнень.The compounds of this invention are modulators of the cannabinoid-1 (CB1) receptor and are useful for the treatment, prevention and suppression of diseases mediated by the cannabinoid-1 (CB1) receptor. In particular, c 50 compounds of this invention are antagonists or inverse agonists of the CB1 receptor. The invention relates to the use of the indicated compounds for the modulation of the cannabinoid-1 (CB1) receptor. As such, the compounds of this invention 62 are useful as central nervous system drugs in the treatment of psychosis, memory impairment, cognitive impairment, migraine, neuropathy, neuro-inflammatory disorders, including multiple sclerosis and Guillain-Barré syndrome, and inflammatory complications of viral encephalitis, cerebral vascular disorders and head trauma, restlessness, stress, epilepsy, Parkinson's disease, movement disorders and schizophrenia. o The compounds are also useful in the treatment of abuse of addictive substances, including opiates, alcohol, marijuana, and nicotine. The compounds are also useful in the treatment of eating disorders by inhibiting overeating and the resulting obesity and related complications.

Сполуки також корисні для лікування запору і хронічної кишкової псевдо-обструкції, а також для лікування 60 астми і цирозу печінки.The compounds are also useful in the treatment of constipation and chronic intestinal pseudo-obstruction, as well as in the treatment of 60 asthma and cirrhosis of the liver.

Даний винахід відноситься до нових заміщених амідів загальної формули І: б5This invention relates to new substituted amides of the general formula I: b5

-й Ка ; ві Ї В ей - з о. ха Іс сл І ці г. аж ев та їх фармацевтично прийнятних солей, які є антагоністами і/або зворотними агоністами рецептора канабіноїду-1 (СВІ) і корисні для лікування, попередження та придушення захворювань, що опосередковуються рецептором канабіноїду-1 (СВ1). Винахід відноситься до застосування вказаних нових сполук для селективної антагонізації рецептора канабіноїду-1 (СВ1). Як такі, сполуки даного винаходу корисні як лікарські засоби, що діють на центральну нервову систему при лікуванні психозу, погіршення пам'яті, порушень пізнавальної здатності, мігрені, невропатії, нейро-запальних розладів, включаючи розсіяний склероз і синдром Гійєна-Баре, і запальні ускладнення вірусного енцефаліту, церебральних судинних порушень і травми голови, неспокійних станів, стресу, епілепсії, хвороби Паркінсона, рухових розладів і шизофренії. Сполуки також корисні для с лікування зловживання речовинами, що викликають залежність, зокрема, опіатами, алкоголем, марихуаною і о нікотином, включаючи припинення паління. Сполуки також корисні для лікування ожиріння або порушень харчування, пов'язаних з надмірним прийманням їжі, і пов'язаних з цим ускладнень. Сполуки також корисні для лікування запору і хронічної кишкової псевдо-обструкції. Сполуки також корисні для лікування цирозу печінки.-th Ka ; в Ї В ей - with o. ha Is sl I ci g. azh ev and their pharmaceutically acceptable salts, which are antagonists and/or inverse agonists of the cannabinoid receptor-1 (CB1) and are useful for the treatment, prevention and suppression of diseases mediated by the cannabinoid receptor-1 (CB1). The invention relates to the use of the specified new compounds for selective antagonism of the cannabinoid-1 (CB1) receptor. As such, the compounds of this invention are useful as central nervous system drugs in the treatment of psychosis, memory impairment, cognitive impairment, migraine, neuropathy, neuro-inflammatory disorders including multiple sclerosis and Guillain-Barre syndrome, and inflammatory complications of viral encephalitis, cerebral vascular disorders and head trauma, restlessness, stress, epilepsy, Parkinson's disease, movement disorders and schizophrenia. The compounds are also useful in the treatment of abuse of addictive substances, including opiates, alcohol, marijuana, and nicotine, including smoking cessation. The compounds are also useful in the treatment of obesity or eating disorders associated with overeating and related complications. The compounds are also useful in the treatment of constipation and chronic intestinal pseudo-obstruction. The compounds are also useful in the treatment of cirrhosis of the liver.

Сполуки також корисні для лікування астми. оThe compounds are also useful in the treatment of asthma. at

Даний винахід також відноситься до лікування вказаних станів і застосування сполук даного винаходу для б виготовлення лікарського засобу, корисного при лікуванні вказаних станів. Даний винахід відноситься також до лікування вказаних станів шляхом комбінації сполук формули І! та інших доступних у наш час фармацевтичних о засобів. «оThe present invention also relates to the treatment of the specified conditions and the use of the compounds of the present invention for the manufacture of a medicinal product useful in the treatment of the specified conditions. The present invention also relates to the treatment of the specified conditions by combining compounds of formula I! and other currently available pharmaceutical products. "at

Винахід також відноситься до нових сполук структурної формули І.The invention also relates to new compounds of structural formula I.

Зо Винахід також відноситься до фармацевтичних композицій, що містять одну зі сполук як активний інгредієнт. ї-The invention also relates to pharmaceutical compositions containing one of the compounds as an active ingredient. uh-

Винахід додатково відноситься до способів одержання сполук даного винаходу.The invention additionally relates to methods of obtaining the compounds of this invention.

Сполуки, що використовуються у способах даного винаходу, представлені сполукою структурної формули І: « о - с :з» р АрсенThe compounds used in the methods of this invention are represented by the compound of the structural formula I: "о - с:з" r Arsen

Ех ч 2 НEh h 2 N

Ф МF M

1 о 50 й ФО або її фармацевтично прийнятною сіллю, де К' вибраний з: (1) циклогетероалкілу, о (2) арилу, ко (3) гетероарилу і (4) -МАеКе; 60 де арил і гетероарил необов'язково заміщені одним-трьома замісниками, незалежно вибраними з Вб;1 about 50 and FO or its pharmaceutically acceptable salt, where K' is selected from: (1) cycloheteroalkyl, about (2) aryl, about (3) heteroaryl and (4) -MAeKe; 60 where aryl and heteroaryl are optionally substituted with one to three substituents independently selected from Bb;

В2 вибраний з: (1) С4.4о алкілу, (2) Сз.4о0 циклоалкіл-С. 4 алкілу, (3) арил-С..у алкілу і бо (4) гетероарил-С. 4 алкілу;B2 is selected from: (1) C4.4o alkyl, (2) C3.4o0 cycloalkyl-C. 4 alkyl, (3) aryl-C..u alkyl and bo (4) heteroaryl-C. 4 alkyl;

де кожний циклоалкіл, арил і гетероарил необов'язково заміщений одним-трьома замісниками, незалежно вибраними з В; кожний К? незалежно вибраний з: (1) водню, (2) метилу і (3) -СРз; кожний Е? незалежно вибраний з: (1) галогену, (2) ціано, (3) трифторметилу, (4) трифторметокси, (5) С..з алкілокси і (6) С..з алкілу;wherein each cycloalkyl, aryl and heteroaryl is optionally substituted with one to three substituents independently selected from B; every K? independently selected from: (1) hydrogen, (2) methyl, and (3) -CP3; each E? independently selected from: (1) halogen, (2) cyano, (3) trifluoromethyl, (4) trifluoromethoxy, (5) C..z alkyloxy and (6) C..z alkyl;

ВЕ: незалежно вибраний з: (1) водню, (2) С..в алкілу, (3) арилу, (4) гетероарилу, (5) арилметилу і (6) гетероарилметилу, кожний ЕЕ: може бути незаміщений або заміщений одним-трьома замісниками, вибраними з В";EB: is independently selected from: (1) hydrogen, (2) C-C alkyl, (3) aryl, (4) heteroaryl, (5) arylmethyl, and (6) heteroarylmethyl, each EE: may be unsubstituted or substituted with by three substitutes chosen from B";

ВУ незалежно вибраний з: (1) циклоалкілу, сч (2) арилу і о (3) гетероарилу, кожний ВЗ може бути незаміщений або заміщений одним-трьома замісниками, вибраними з В"; кожний Е" незалежно вибраний з: о зо (1) галогену, (2) С..з алкілу, Ме (3)-СМі ю (4) -Сгз, де, коли піридильні групи є незаміщеними на азоті, вони можуть бути необов'язково представлені як М-оксид. ісе)BU is independently selected from: (1) cycloalkyl, c (2) aryl, and o (3) heteroaryl, each BZ may be unsubstituted or substituted with one to three substituents selected from B"; each E" is independently selected from: o zo (1 ) halogen, (2) C..z alkyl, Me (3)-SMi and (4) -Cgz, where, when the pyridyl groups are unsubstituted on nitrogen, they may optionally be represented as M-oxide. ise)

В одному варіанті за даним винаходом в вибраний з: - (1) фенілу, (2) піридилу, (3) індолілу, « (4) 7-азаіндолілу, (5) тіофенілу і -In one variant according to the present invention, in selected from: - (1) phenyl, (2) pyridyl, (3) indolyl, (4) 7-azaindolyl, (5) thiophenyl and -

С Шк»; я чи ць б А нд: 1 7 : со 50 де кожний арил і гетероарил необов'язково заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними о з В?, і кожний піридил необов'язково представлений як М-оксид.C Shk"; wherein each aryl and heteroaryl is optionally substituted with one or two substituents independently selected from B?, and each pyridyl is optionally represented as an M-oxide.

В одному класі даного варіанту за даним винаходом Ге вибраний з: (1) фенілу, (2) З-ціанофенілу, (3) З-метилфенілу,In one class of this variant according to the present invention, Ge is selected from: (1) phenyl, (2) 3-cyanophenyl, (3) 3-methylphenyl,

ГФ) (4) 3,5-дифторфенілу, 7 (5) З-піридилу, (6) 5-хлор-3З-піридилу, (7) 5-метил-З-піридилу, 60 (8) 5-ціано-З-піридилу, (9) 1-оксидо-5-ціано-3-піридилу, (10) 1-індолілу, (11) 7-аза-індол-М-ілу, в (12) 2-тіофенілу іHF) (4) 3,5-difluorophenyl, 7 (5) Z-pyridyl, (6) 5-chloro-3Z-pyridyl, (7) 5-methyl-Z-pyridyl, 60 (8) 5-cyano-Z -pyridyl, (9) 1-oxido-5-cyano-3-pyridyl, (10) 1-indolyl, (11) 7-aza-indol-M-yl, in (12) 2-thiophenyl and

(13) ІЗ (13) СНУ й у не 10 . з(13) IZ (13) SNU and not 10. with

У підкласі даного класу за даним винаходом В! означає 5-ціано-З-піридил.In the subclass of this class according to this invention B! means 5-cyano-Z-pyridyl.

В іншому варіанті за даним винаходом К2 вибраний з: (1) С..з алкілу, (2) Сз 6 циклоалкілметилу, (3) фенілметилу, (4) гетероарилметилу, де кожний циклоалкіл, феніл і гетероарил необов'язково заміщений одним-трьома замісниками, незалежно вибраними з ВУ.In another variant according to the present invention, K2 is selected from: (1) C-6 alkyl, (2) C3-6 cycloalkylmethyl, (3) phenylmethyl, (4) heteroarylmethyl, where each cycloalkyl, phenyl, and heteroaryl is optionally substituted by one or three substitutes independently selected from universities.

В одному класі даного варіанту за даним винаходом в? вибраний з: (1) С..в6 алкілу, (2) С. в циклоалкілметилу, (3) фенілметилу, с (4) піридилу, о де кожний циклоалкіл, феніл і гетероарил необов'язково заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними з КУ.In one class of this variant according to this invention in? selected from: (1) C-6 alkyl, (2) C-cycloalkylmethyl, (3) phenylmethyl, and (4) pyridyl, wherein each cycloalkyl, phenyl, and heteroaryl is optionally substituted with one or two independently selected substituents from KU.

У підкласі даного класу за даним винаходом 2 вибраний з: (1) 2-метилпропілу, о (2) н-пентилу, Ге»! (3) циклобутилметилу, (4) циклопентилметилу, о (5) циклогексилметилу, Ге) (6) бензилу,In a subclass of this class according to the present invention, 2 is selected from: (1) 2-methylpropyl, o (2) n-pentyl, He»! (3) cyclobutylmethyl, (4) cyclopentylmethyl, o (5) cyclohexylmethyl, Ge) (6) benzyl,

Зо (7) 4-хлорбензилу, - (8) 4-метилбензилу, (9) 4-фторбензилу, (10) 4-метоксибензилу і « (11) (5-хлор-2-піридил)метилу. - 70 В одному варіанті за даним винаходом кожний КУ незалежно вибраний з: с (1) водню, :з» (2) метилу і (3) -Сгвз. 415 В одному класі даного варіанту за даним винаходом, кожний К? незалежно вибраний з: - (1) водню і (2) метилу. ме) В одному варіанті за даним винаходом кожний ЕЕ? незалежно вибраний з: с (1) галогену, (2) ціано, і, 29 (3) С..з алкілокси і о (4) С..5 алкілу.From (7) 4-chlorobenzyl, - (8) 4-methylbenzyl, (9) 4-fluorobenzyl, (10) 4-methoxybenzyl and « (11) (5-chloro-2-pyridyl)methyl. - 70 In one variant according to this invention, each KU is independently selected from: c (1) hydrogen, :c" (2) methyl and (3) -Sgvz. 415 In one class of this variant according to this invention, each K? independently selected from: - (1) hydrogen and (2) methyl. me) In one embodiment of the present invention, each EE? independently selected from: c (1) halogen, (2) cyano, and, 29 (3) C..c alkyloxy and o (4) C..5 alkyl.

В одному класі даного варіанту за даним винаходом, кожний КЕ? незалежно вибраний з: (1) фтору, (2) хлору, (3) брому, о (4) йоду, ко (5) ціано, (6) метокси і во (7) метилу.In one class of this variant according to this invention, each KE? independently selected from: (1) fluorine, (2) chlorine, (3) bromine, o (4) iodine, co (5) cyano, (6) methoxy, and o (7) methyl.

В одному підкласі даного класу кожний ЕЕ? незалежно вибраний з: (1) фтору, (2) хлору, (3) ціано, 65 (4) метокси і (5) метилу.In one subclass of this class, every EE? independently selected from: (1) fluorine, (2) chlorine, (3) cyano, (4) methoxy, and (5) methyl.

В одному варіанті за даним винаходом кожний К: незалежно вибраний з: (1) водню, (2) С..в алкілу, (3) фенілу, (4) піридилу, (5) бензилу і (6) піридилметилу; кожний Е2 може бути незаміщений або заміщений замісником, вибраним з Б".In one embodiment of the present invention, each K: is independently selected from: (1) hydrogen, (2) C..v alkyl, (3) phenyl, (4) pyridyl, (5) benzyl, and (6) pyridylmethyl; each E2 may be unsubstituted or substituted with a substituent selected from B".

В одному класі КО означає феніл.In one class, KO stands for phenyl.

В одному варіанті за даним винаходом КУ вибраний з: (1) С. 5 циклоалкілу, (2) арилу і (3) гетероарилу, де КУ може бути незаміщений або заміщений одним або двома замісниками, вибраними з ЕК".In one embodiment of the present invention, KU is selected from: (1) C-5 cycloalkyl, (2) aryl, and (3) heteroaryl, where KU may be unsubstituted or substituted with one or two substituents selected from EK".

В одному класі за даним винаходом КЗ вибраний з: (1) фенілу, (2) піридилу і (3) піримідилу, 720 де КУ може бути незаміщений або заміщений одним або двома замісниками, вибраними з ЕК".In one class of the present invention, KZ is selected from: (1) phenyl, (2) pyridyl, and (3) pyrimidyl, 720 where KU may be unsubstituted or substituted with one or two substituents selected from EC".

В одному підкласі за даним винаходом КУ вибраний з: (1) фенілу, (2) 4-хлорфенілу, сч (3) З-хлорфенілу, (4) 3,5-дифторфенілу, і) (5) 3,5-дихлорфенілу, (6) 2-піридилу, (7) 5-хлор-2-піридилу, о зо (8) б-метил-2-піридилу, (9) 5-трифторметил-2-піридилу, Ме (10) 4-трифторметил-2-піридилу, ю (11) 4-трифторметил-2-піримідилу і (12) б--рифторметил-4-піримідилу. ісе)In one subclass of the present invention, KU is selected from: (1) phenyl, (2) 4-chlorophenyl, (3) 3-chlorophenyl, (4) 3,5-difluorophenyl, and) (5) 3,5-dichlorophenyl, (6) 2-pyridyl, (7) 5-chloro-2-pyridyl, o z o (8) b-methyl-2-pyridyl, (9) 5-trifluoromethyl-2-pyridyl, Me (10) 4-trifluoromethyl- 2-pyridyl, and (11) 4-trifluoromethyl-2-pyrimidyl and (12) b--rifluoromethyl-4-pyrimidyl. ise)

В іншому підкласі за даним винаходом КУ означає 5-трифторметил-2-піридил. -In another subclass of the present invention, KU means 5-trifluoromethyl-2-pyridyl. -

В одному варіанті за даним винаходом кожний К незалежно вибраний з: (1) галогену, (2) С..з алкілу, (3)-СМі « (4) -Сгз. З7З с В одному класі за даним винаходом кожний ЕК" незалежно вибраний з: ч» (1) фтору, " (2) хлору, (3) метилу, (4)-СМі -і (5) -Сгвз. б Конкретні нові сполуки, які можуть бути використані у способах, застосуваннях і композиціях даного винаходу включають: 1 (1). М-(3-(4-хлорфеніл)-1-метил-2-фенілпропіл|-2-(4-хлорфенілокси)-2-метилпропанамід; со 50 (2). М-ІЗ3-(4-хлорфеніл)-1-метил-2-фенілпропіл|-2-(2-піридилокси)-2-метилпропанамід; (3). М-ІЗ-(4-хлорфеніл)-1-метил-2-(З-піридил)пропіл|-2-(4-хлорфенілокси)-2-метилпропанамід; 62 (4). М-І3-(4-хлорфеніл)-1-метил-2-фенілпропіл|-2-(3,5-дифторфенілокси)-2-метилпропанамід; (5). М-ІЗ-(4-хлорфеніл)-2-феніл-1-метилпропіл|-2-(3,5-дихлорфенілокси)-2-метилпропанамід; (6). М-(3-(4-хлорфеніл)-1-метил-2-фенілпропіл|-2-(З-хлорфенілокси)-2-метилпропанамід; (7). М-(3-(4-хлорфеніл)-2-(3,5-дифторфеніл)-1-метилпропіл|-2-(2-піридилокси)-2-метилпропанамід; (8). М-(3-(4-хлорфеніл)-1-метил-2-фенілпропіл|-2-(5-хлор-2-піридилокси)-2-метилпропанамід; о (9). М-І3-(4-хлорфеніл)-1-метил-2-фенілпропіл|-2-(б-метил-піридилокси)-2-метилпропанамід; іме) (10). М-(3-«4-хлорфеніл)-1-метил-2-фенілпропіл|-2-(фенілокси)-2-метил-пропанамід; (11). ч-ІЗ-(4-хлорфеніл)-1-метил-2-фенілпропіл|-2-(5-трифторметилпіридилокси)-2-метилпропанамід; 60 (12). Мч-ІЗ-(4-хлорфеніл)-2-(З-піридил)-1-метилпропіл)|-2-(5-трифторметил-2-піридилокси)-2-метилпропанамід; (13)In one variant according to the present invention, each K is independently selected from: (1) halogen, (2) C..z alkyl, (3) -SMi « (4) -Sgz. In one class according to the present invention, each EK" is independently selected from: h" (1) fluorine, "(2) chlorine, (3) methyl, (4) -SMi - and (5) -Sgvz. b Specific novel compounds that may be used in the methods, applications and compositions of the present invention include: 1 (1). M-(3-(4-chlorophenyl)-1-methyl-2-phenylpropyl|-2-(4-chlorophenyloxy)-2-methylpropanamide; so 50 (2). M-IZ3-(4-chlorophenyl)-1- methyl-2-phenylpropyl|-2-(2-pyridyloxy)-2-methylpropanamide; (3). M-3-(4-chlorophenyl)-1-methyl-2-(3-pyridyl)propyl|-2-( 4-chlorophenyloxy)-2-methylpropanamide; 62 (4). M-I3-(4-chlorophenyl)-1-methyl-2-phenylpropyl|-2-(3,5-difluorophenyloxy)-2-methylpropanamide; (5) M-3-(4-chlorophenyl)-2-phenyl-1-methylpropyl|-2-(3,5-dichlorophenyloxy)-2-methylpropanamide; (6) M-(3-(4-chlorophenyl)-1 -methyl-2-phenylpropyl|-2-(3-chlorophenyloxy)-2-methylpropanamide; (7). M-(3-(4-chlorophenyl)-2-(3,5-difluorophenyl)-1-methylpropyl|- 2-(2-pyridyloxy)-2-methylpropanamide; (8). M-(3-(4-chlorophenyl)-1-methyl-2-phenylpropyl|-2-(5-chloro-2-pyridyloxy)-2- methylpropanamide; o (9). M-I3-(4-chlorophenyl)-1-methyl-2-phenylpropyl|-2-(b-methyl-pyridyloxy)-2-methylpropanamide; ime) (10). M-(3 -"4-chlorophenyl)-1-methyl-2-phenylpropyl|-2-(phenyloxy)-2-methyl-propanamide; (11) h-III-(4-chlorophenyl)-1-methyl-2-phenylpropyl| -2-(5-trifluoromethylpyridyloxy)-2-methylpropanamide; 60 ( 12). Mch-13-(4-chlorophenyl)-2-(3-pyridyl)-1-methylpropyl)|-2-(5-trifluoromethyl-2-pyridyloxy)-2-methylpropanamide; (13)

ІМ-ІЗ-(4-хлорфеніл)-2-(3-ціанофеніл)-1-метилпропіл|-2-(5-трифторметил-2-піридилокси)-2-метилпропанамід; (14)IM-3-(4-chlorophenyl)-2-(3-cyanophenyl)-1-methylpropyl|-2-(5-trifluoromethyl-2-pyridyloxy)-2-methylpropanamide; (14)

ІМ-(З-(4-хлорфеніл)-2-(5-хлор-3-піридил)-1-метилпропіл|-2-(5-трифторметил-2-піридилокси)-2-метилпропанамід; 65 (15)IM-(3-(4-chlorophenyl)-2-(5-chloro-3-pyridyl)-1-methylpropyl|-2-(5-trifluoromethyl-2-pyridyloxy)-2-methylpropanamide; 65 (15)

ІМ-ІЗ-(4-хлорфеніл)-2-(5-метил-З-піридил)-1-метилпропіл|-2-(5-трифторметил-2-піридилокси)-2-метилпропанамід;IM-3-(4-chlorophenyl)-2-(5-methyl-3-pyridyl)-1-methylpropyl|-2-(5-trifluoromethyl-2-pyridyloxy)-2-methylpropanamide;

ІМ-(З-(4-хлорфеніл)-2-(5-ціано-3-піридил)-1-метилпропіл)|-2-(5-трифторметил-2-піридилокси)-2-метилпропанамід;IM-(3-(4-chlorophenyl)-2-(5-cyano-3-pyridyl)-1-methylpropyl)|-2-(5-trifluoromethyl-2-pyridyloxy)-2-methylpropanamide;

ІМ-(З-(4-хлорфеніл)-2-(З3-метилфеніл)-1-метилпропіл|-2-(5-трифторметил-2-піридилокси)-2-метилпропанамід; (18). М-ІЗ-(4-хлорфеніл)-2-феніл-1-метилпропіл|-2-(4--рифторметил-2-піридилокси)-2-метилпропанамід; (19). М-ІЗ-(4-хлорфеніл)-2-феніл-1-метилпропіл|-2-(4--рифторметил-2-піримідилокси)-2-метилпропанамід; (20). Мм-ІЗ-(4-хлорфеніл)-1-метил-2-(тіофен-З-іл)пропіл|-2-(5-хлор-2-піридилокси)-2-метилпропанамід; (21). мч-ІЗ-(5-хлор-2-піридил)-2-феніл-1-метилпропіл|-2-(5-трифторметил-2-піридилокси)-2-метилпропанамід; 70 (22). М-ІЗ--4-метилфеніл)-1-метил-2-фенілпропіл|-2-(4-трифторметилфенілокси)-2-метилпропанамід; (23)IM-(3-(4-chlorophenyl)-2-(3-methylphenyl)-1-methylpropyl|-2-(5-trifluoromethyl-2-pyridyloxy)-2-methylpropanamide; (18). M-III-(4 -chlorophenyl)-2-phenyl-1-methylpropyl|-2-(4-fluoromethyl-2-pyridyloxy)-2-methylpropanamide; (19). M-III-(4-chlorophenyl)-2-phenyl-1- methylpropyl|-2-(4-fluoromethyl-2-pyrimidyloxy)-2-methylpropanamide; (20). Mm-13-(4-chlorophenyl)-1-methyl-2-(thiophen-3-yl)propyl|- 2-(5-chloro-2-pyridyloxy)-2-methylpropanamide; (21). 2-pyridyloxy)-2-methylpropanamide; 70 (22). M-13--4-methylphenyl)-1-methyl-2-phenylpropyl|-2-(4-trifluoromethylphenyloxy)-2-methylpropanamide; (23)

ІМ-(З-(4-фторфеніл)-2-(3-ціанофеніл)-1-метилпропіл|-2-(5-трифторметил-2-піридилокси)-2-метилпропанамід; (24)IM-(3-(4-fluorophenyl)-2-(3-cyanophenyl)-1-methylpropyl|-2-(5-trifluoromethyl-2-pyridyloxy)-2-methylpropanamide; (24)

ІМ-(З-(4-хлорфеніл)-2-(1-індоліл)-1-метилпропіл)|-2-(5-трифторметил-2-оксипіридин-2-іл)-2-метилпропанамід; (25)IM-(3-(4-chlorophenyl)-2-(1-indolyl)-1-methylpropyl)|-2-(5-trifluoromethyl-2-oxypyridin-2-yl)-2-methylpropanamide; (25)

ІМ-(З-(4-хлорфеніл)-2-(7-азаіндол-М-іл)-1-метилпропіл|-2-(5-трифторметил-2-піридилокси)-2-метилпропанамід; (26). М-(3-(4-хлорфеніл)-2-(1-індолініл)-1-метилпропіл|-2-(5-трифторметил-2-піридилокси)-2-метилпропанамід; (27)IM-(3-(4-chlorophenyl)-2-(7-azaindol-N-yl)-1-methylpropyl|-2-(5-trifluoromethyl-2-pyridyloxy)-2-methylpropanamide; (26). M- (3-(4-chlorophenyl)-2-(1-indolinyl)-1-methylpropyl|-2-(5-trifluoromethyl-2-pyridyloxy)-2-methylpropanamide; (27)

ІМ-(З-(4-хлорфеніл)-2-(М-метиланіліно)-1-метилпропіл|-2-(5-трифторметил-2-піридилокси)-2-метилпропанамід; (28)IM-(3-(4-chlorophenyl)-2-(M-methylanilino)-1-methylpropyl|-2-(5-trifluoromethyl-2-pyridyloxy)-2-methylpropanamide; (28)

ІМ-(З-(4-метоксифеніл)-2-(3-ціанофеніл)-1-метилпропіл|-2-(5--рифторметил-2-піридилокси)-2-метилпропанамід; (29)IM-(3-(4-methoxyphenyl)-2-(3-cyanophenyl)-1-methylpropyl|-2-(5-fluoromethyl-2-pyridyloxy)-2-methylpropanamide; (29)

ІМ-ІЗ-(4-хлорфеніл)-2-(3-ціанофеніл)-1-метилпропіл|-2-(б--трифторметил-4-піримідилокси)-2-метилпропанамід; (30). Ч-(2-(3-ціанофеніл)-1,4-диметилпентилі|-2-(5-трифторметил-2-піридилокси)-2-метилпропанамід; сч (31)IM-3-(4-chlorophenyl)-2-(3-cyanophenyl)-1-methylpropyl|-2-(β-trifluoromethyl-4-pyrimidyloxy)-2-methylpropanamide; (30). H-(2-(3-cyanophenyl)-1,4-dimethylpentyl|-2-(5-trifluoromethyl-2-pyridyloxy)-2-methylpropanamide; ch (31)

ІМ-(З-(4-хлорфеніл)-2-(1-оксидо-5-ціано-3-піридил)-1-метилпропіл|-2-(5-трифторметил-2-піридилокси)-2-метилпро і) панамід; (32). М-(2-(3-ціанофеніл)-3-дциклобутил-1-метилпропіл|-2-(5-трифторметил-2-піридилокси)-2-метилпропанамід; (33). Ч-(2-(3-ціанофеніл)-1-метилгептилі|-2-(5-трифторметил-2-піридилокси)-2-метилпропанамід; о зо (За)IM-(3-(4-chlorophenyl)-2-(1-oxido-5-cyano-3-pyridyl)-1-methylpropyl|-2-(5-trifluoromethyl-2-pyridyloxy)-2-methylpropyl)panamide ; (32). M-(2-(3-cyanophenyl)-3-dcyclobutyl-1-methylpropyl|-2-(5-trifluoromethyl-2-pyridyloxy)-2-methylpropanamide; (33). H-(2-(3-cyanophenyl) -1-methylheptyl|-2-(5-trifluoromethyl-2-pyridyloxy)-2-methylpropanamide; o zo (Za)

ІМ-(2-(3-ціанофеніл)-3-диклопентил-1-метилпропіл|-2-(5-трифторметил-2-піридилокси)-2-метилпропанамід; Ме (35). ч-(2-(3-ціанофеніл)-3-циклогексил-1-метилпропіл|-2-(5-трифторметил-2-піридилокси)-2-метилпропанамід; ю та їх фармацевтично прийнятні солі. "Алкіл", а також інші групи, що мають префікс "алк", такі як алкокси, алканоїл, означають вуглецеві ісе)IM-(2-(3-cyanophenyl)-3-diclopentyl-1-methylpropyl|-2-(5-trifluoromethyl-2-pyridyloxy)-2-methylpropanamide; Me (35). h-(2-(3-cyanophenyl) )-3-cyclohexyl-1-methylpropyl|-2-(5-trifluoromethyl-2-pyridyloxy)-2-methylpropanamide; and their pharmaceutically acceptable salts. "Alkyl", as well as other groups having the prefix "alk", such as alkoxy, alkanoyl, mean carbon ise)

Зв ланцюги, які можуть бути лінійними або розгалуженими або їх поєднанням. Приклади алкільних груп включають ї- метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, втор- і трет-бутил, пентил, гексил, гептил, октил, ноніл і тому подібне. "Циклоалкіл" означає моно- або біциклічні або зв'язані містком насичені карбоциклічні кільця, кожне з яких має від З до 10 атомів вуглецю. Приклади циклоалкілу включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил і тому подібне. « "Арил" означає моно- або біциклічні ароматичні кільця, що містять тільки атоми вуглецю. Приклади арилу з с включають феніл, нафтил і тому подібне. "Гетероарил" означає моно- або біциклічне ароматичне кільце, яке містить, щонайменше, один гетероатом, ;» вибраний з М, О і 5, причому кожне кільце містить 5-6 атомів. Приклади гетероарилу включають піроліл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, піразоліл, опіридил, оксазоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, тіазоліл, імідазоліл, триазоліл, тетразоліл, фураніл, триазиніл, тієніл, піримідил, піридазиніл, піразиніл, бензоксазоліл, -І бензотіазоліл, бензімідазоліл, бензофураніл, бензотіофеніл, фуро(2,3-Б)піридил, хіноліл, індоліл, ізохіноліл, імідазотіазоліл і тому подібне. Зокрема, "гетероарил" включає піридил, піримідил і тіофеніл. КільцеChains, which can be linear or branched or a combination thereof. Examples of alkyl groups include n-methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec- and tert-butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, and the like. "Cycloalkyl" means mono- or bicyclic or bridged saturated carbocyclic rings each having from 3 to 10 carbon atoms. Examples of cycloalkyl include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, and the like. "Aryl" means mono- or bicyclic aromatic rings containing only carbon atoms. Examples of aryl with c include phenyl, naphthyl, and the like. "Heteroaryl" means a mono- or bicyclic aromatic ring containing at least one heteroatom; selected from M, O and 5, and each ring contains 5-6 atoms. Examples of heteroaryl include pyrrolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, pyrazolyl, opyridyl, oxazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, thiazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, furanyl, triazinyl, thienyl, pyrimidyl, pyridazinyl, pyrazinyl, benzoxazolyl, -I benzothiazolyl, benzimidazolyl, benzothiofuranyl, , furo(2,3-B)pyridyl, quinolyl, indolyl, isoquinolyl, imidazothiazolyl and the like. In particular, "heteroaryl" includes pyridyl, pyrimidyl and thiophenyl. Ring

Ме. гетероарилу може бути заміщене на одному або декількох атомах вуглецю або азоту. с "Циклогетероалкіл" означає моно- або біциклічні або зв'язані містком насичені кільця, які містять, щонайменше, один гетероатом, вибраний з М, 5 і О, причому кожне з вказаних кілець має від З до 10 атомів, де і, місцем приєднання може бути вуглець або азот. Термін також охоплює моноциклічний гетероцикл, о конденсований з групою арилу або гетероарилу, де місце приєднання знаходиться на неароматичній частині.Me. heteroaryl can be substituted on one or more carbon or nitrogen atoms. c "Cycloheteroalkyl" means mono- or bicyclic or bridged saturated rings containing at least one heteroatom selected from M, 5 and O, and each of said rings has from C to 10 atoms, where and, the point of attachment can be carbon or nitrogen. The term also covers a monocyclic heterocycle fused to an aryl or heteroaryl group where the site of attachment is on a non-aromatic moiety.

Приклади "циклогетероалкілу" включають індоліл, азаіндоліл і тому подібне. Кільце циклогетероалкілу може бути заміщене на атомах вуглецю кільця і/або на атомах азоту кільця. 5Б "Галоген" включає фтор, хлор, бром і йод.Examples of "cycloheteroalkyl" include indolyl, azaindolyl, and the like. The cycloheteroalkyl ring can be substituted on the carbon atoms of the ring and/or on the nitrogen atoms of the ring. 5B "Halogen" includes fluorine, chlorine, bromine and iodine.

Коли який-небудь з радикалів (наприклад, Б, ВУ і т.д.) зустрічається більш ніж один раз в якій-небудь о складовій або у формулі І, його визначення у кожному випадку є незалежним від його визначення у кожному ко іншому випадку. Крім того, поєднання замісників і/або радикалів є допустимими тільки, якщо такі поєднання приводять до стабільних сполук. во За стандартною номенклатурою, що використовується у даному описі, кінцева частина вказаного бічного ланцюга описана спочатку з подальшим зазначенням сусідньої функціональності у напрямі до місця приєднання.When any of the radicals (for example, B, VU, etc.) occurs more than once in any compound or in formula I, its definition in each case is independent of its definition in every other case. In addition, combinations of substituents and/or radicals are permissible only if such combinations lead to stable compounds. According to the standard nomenclature used in this description, the terminal part of the specified side chain is described first, followed by the adjacent functionality in the direction of the attachment site.

Наприклад, замісник С..5 алкілкарбоніламіно-С..в5 алкіл є еквівалентом для б5 оFor example, the C..5 alkylcarbonylamino-C..b5 alkyl substituent is equivalent to b5 o

В є "7 бівалкіл . С-МН.С, в аякіл -In there are "7 bialkyls. С-МН.С, in ayakyl -

При виборі сполук даного винаходу фахівець у даній галузі повинен усвідомлювати, що вибір різних замісників, тобто В", В2 і т.д., повинен проводитися відповідно до добре відомих принципів зв'язування і 710 стабільності хімічної структури.In selecting the compounds of this invention, one skilled in the art should be aware that the selection of various substituents, i.e., B", B2, etc., should be made in accordance with well-known principles of binding and 710 stability of the chemical structure.

Термін "заміщений", як мається на увазі, включає багаторазові заміщення зазначеним замісником. Коли численні групи замісників розкриті або заявлені, заміщена сполука може бути незалежно заміщена однією або декількома з таких, що розкриваються, або заявлених груп замісників один або багато разів. Під незалежно заміщеним мається на увазі, що замісники (два або більше) можуть бути однаковими або різними. 19 Сполуки формули | можуть містити один або декілька асиметричних центрів і тому можуть існувати як рацемати і рацемічні суміші, окремі енантіомери, діастереомерні суміші та окремі діастереомери. Мається на увазі, що даний винахід охоплює всі такі ізомерні форми сполук формули І.The term "substituted" is intended to include multiple substitutions with said substituent. When multiple substituent groups are disclosed or claimed, the substituted compound may be independently substituted with one or more of the disclosed or claimed substituent groups one or more times. Independently substituted means that the substituents (two or more) can be the same or different. 19 Compounds of the formula | may contain one or more asymmetric centers and therefore may exist as racemates and racemic mixtures, individual enantiomers, diastereomeric mixtures, and individual diastereomers. It is intended that the present invention covers all such isomeric forms of the compounds of formula I.

Деякі сполуки, що описуються у даному описі, містять олефінові подвійні зв'язки, ії, якщо не вказано інакше, мається на увазі, що вони включають геометричні ізомери як Е, так і 7.Certain compounds described herein contain olefinic double bonds and, unless otherwise indicated, are intended to include geometric isomers of both E and 7.

Таутомери характеризуються як сполуки, які схильні до швидких зсувів протонів від одного атома сполуки до іншого атома сполуки. Деякі сполуки, що описуються у даному описі, можуть існувати як таутомери з різними точками приєднання водню. Так, прикладом можуть бути кетон і його енольна форма, відомі як кето-енольні таутомери. Окремі таутомери, а також їх суміш охоплені сполуками формули |.Tautomers are characterized as compounds that are prone to rapid shifts of protons from one atom of the compound to another atom of the compound. Some of the compounds described herein may exist as tautomers with different points of hydrogen attachment. So, an example can be a ketone and its enol form, known as keto-enol tautomers. Individual tautomers, as well as their mixture, are covered by compounds of the formula |.

Сполуки формули | можуть бути розділені на діастереомерні пари енантіомерів, наприклад, фракційною с кристалізацією з відповідного розчинника, наприклад, МеоН або ЕОАс або їх суміші. Одержана таким чином Ге) пара енантіомерів може бути розділена на окремі стереоіїзомери звичайними засобами, наприклад, з використанням оптично активного аміну як агента, що розділяє, або колонки хіральної ВЕРХ.Compounds of the formula | can be separated into diastereomeric pairs of enantiomers, for example, by fractional crystallization from a suitable solvent, for example, MeOH or EOAc or their mixtures. The Ge) pair of enantiomers thus obtained can be separated into individual stereoisomers by conventional means, for example, using an optically active amine as a separating agent or a chiral HPLC column.

Альтернативно, який-небудь енантіомер сполуки загальної формули !/ може бути одержаний стереоспецифічним синтезом з використанням оптично чистих вихідних речовин або реагентів відомої о конфігурації. Ге»!Alternatively, any enantiomer of a compound of the general formula !/ can be obtained by stereospecific synthesis using optically pure starting substances or reagents of known configuration. Gee!

Як правило, переважно вводити сполуки даного винаходу у вигляді енантіомерно чистих складів. Рацемічні суміші можуть бути розділені на їх окремі енантіомери яким-небудь з численних традиційних методів. До них о відносяться хіральна хроматографія, одержання похідних з хіральною допоміжною речовиною з подальшим Ге) розділенням хроматографією або кристалізацією, і фракційна кристалізація діастереомерних солей.As a rule, it is preferable to introduce the compounds of this invention in the form of enantiomerically pure compositions. Racemic mixtures can be separated into their individual enantiomers by any of a number of conventional methods. These include chiral chromatography, preparation of derivatives with a chiral excipient followed by separation by chromatography or crystallization, and fractional crystallization of diastereomeric salts.

Зо Крім того, деякі кристалічні форми сполук даного винаходу можуть існувати як поліморфи і, як такі, - включені у даний винахід. На додаток, деякі сполуки даного винаходу можуть утворювати сольвати з водою або звичайними органічними розчинниками. Такі сольвати входять в об'єм даного винаходу.In addition, some crystalline forms of the compounds of this invention may exist as polymorphs and, as such, are included in the present invention. In addition, some compounds of this invention can form solvates with water or common organic solvents. Such solvates are included in the scope of this invention.

Термін "фармацевтично прийнятні солі" відноситься до солей, одержаних з фармацевтично прийнятних « нетоксичних основ або кислот, включаючи неорганічні або органічні основи і неорганічні або органічні кислоти. -The term "pharmaceutically acceptable salts" refers to salts obtained from pharmaceutically acceptable "non-toxic bases or acids, including inorganic or organic bases and inorganic or organic acids. -

Солі, одержані з неорганічних основ, включають солі алюмінію, амонію, кальцію, міді, заліза (ІІ), заліза с (І), літію, магнію, марганцю (ІІ), марганцю (ІІ), калію, натрію, цинку і тому подібне. Особливо переважні з» солі амонію, кальцію, магнію, калію і натрію. Солі, одержані з фармацевтично прийнятних органічних нетоксичних основ, включають солі первинних, вторинних і третинних амінів, заміщених амінів, включаючи природні заміщені аміни, циклічні аміни та іонообмінні смоли основного характеру, такі як аргінін, бетаїн, кофеїн, холін, М,М'-дибензилетилендіамін, діетиламін, 2-діетиламіноетанол, 2-диметиламіноетанол, етаноламін, і етилендіамін, М-етилморфолін, М-етилпіперидин, глюкамін, глюкозамін, гістидин, гідрабамін, ізопропіламін,Salts derived from inorganic bases include salts of aluminum, ammonium, calcium, copper, iron (II), iron (I), lithium, magnesium, manganese (II), manganese (II), potassium, sodium, zinc, and the like . Especially preferred are ammonium, calcium, magnesium, potassium and sodium salts. Salts derived from pharmaceutically acceptable organic non-toxic bases include salts of primary, secondary and tertiary amines, substituted amines, including natural substituted amines, cyclic amines and basic ion exchange resins such as arginine, betaine, caffeine, choline, M,M'- dibenzylethylenediamine, diethylamine, 2-diethylaminoethanol, 2-dimethylaminoethanol, ethanolamine, and ethylenediamine, M-ethylmorpholine, M-ethylpiperidine, glucamine, glucosamine, histidine, hydrabamine, isopropylamine,

Ге») лізин, метилглюкамін, морфолін, піперазин, піперидин, поліамінні смоли, прокаїн, пурини, теобромін, триетиламін, триметиламін, трипропіламін, трометамін і тому подібне. Термін "фармацевтично прийнятна сіль" і-й додатково включає всі прийнятні солі, такі як ацетат, лактобіонат, бензолсульфонат, лаурат, бензоат, малат, (Те) 20 бікарбонат, малеат, бісульфат, манделат, бітартрат, мезилат, борат, метилбромід, бромід, метилнітрат, едетат кальцію, метилсульфат, камсилат, мукат, карбонат, напсилат, хлорид, нітрат, клавуланат, М-метилглюкамін, с цитрат, сіль амонію, дигідрохлорид, олеат, едетат, оксалат, едисилат, памоат (ембонат), естолат, пальмітат, езилат, пантотенат, фумарат, фосфат/дифосфат, глюцептат, полігалактуронат, глюконат, саліцилат, глутамат, стеарат, гліколіларсанілат, сульфат, гексилрезорцинат, субацетат, гідрабамін, сукцинат, гідробромід, танат, 29 гідрохлорид, тартрат, гідроксинафтоат, теоклат, йодид, тозилат, ізотіонат, триетіодид, лактат, панаоат,He») lysine, methylglucamine, morpholine, piperazine, piperidine, polyamine resins, procaine, purines, theobromine, triethylamine, trimethylamine, tripropylamine, tromethamine and the like. The term "pharmaceutically acceptable salt" further includes all acceptable salts such as acetate, lactobionate, benzenesulfonate, laurate, benzoate, malate, (Te) 20 bicarbonate, maleate, bisulfate, mandelate, bitartrate, mesylate, borate, methyl bromide, bromide , methyl nitrate, calcium edetate, methyl sulfate, camsylate, mucate, carbonate, napsylate, chloride, nitrate, clavulanate, M-methylglucamine, c citrate, ammonium salt, dihydrochloride, oleate, edetate, oxalate, edesylate, pamoate (embonate), estolate, palmitate , hesylate, pantothenate, fumarate, phosphate/diphosphate, gluceptate, polygalacturonate, gluconate, salicylate, glutamate, stearate, glycolylarsanilate, sulfate, hexylresorcinate, subacetate, hydrabamine, succinate, hydrobromide, tannate, 29 hydrochloride, tartrate, hydroxynaphthoate, theoclate, iodide, tosylate, isothionate, triethiodide, lactate, panaoate,

ГФ) валерат і тому подібне, які можуть бути використані у вигляді дозованої форми для модифікації характеристик розчинності або гідролізу, або можуть бути використані у композиціях з уповільненим вивільненням активної по речовини або у пролікарських композиціях.HF) valerate and the like, which can be used in the form of a dosage form to modify the solubility or hydrolysis characteristics, or can be used in compositions with a delayed release of the active substance or in prodrug compositions.

Потрібно розуміти, що використовувані у даному описі посилання на сполуки формули І, означають, що 60 фармацевтично прийнятні солі також включені.It should be understood that references to compounds of formula I used herein mean that 60 pharmaceutically acceptable salts are also included.

Сполуки даного винаходу є модуляторами рецептора СВ1. Зокрема, сполуки структурної формули | є антагоністами або зворотними агоністами рецептора СВ1. "Агоністом" є сполука (гормон, нейротрансмітер або синтетична сполука). яка зв'язується з рецептором, викликаючи конформаційну зміну у рецепторі, що, у свою чергу, дає реакцію у відповідь, таку як протидія, бо релаксація, секреція, зміна активності ферменту і т.д., подібну до тієї, яка викликається фізіологічно релевантним лігандом (лігандами) агоніста для вказаного рецептора. "Антагоністом" є сполука, яка ослаблює ефект агоніста. "Зворотним агоністом" є сполука, яка діє на рецептор, але створює ефект протилежний тому, який створює агоніст конкретного рецептора.The compounds of this invention are CB1 receptor modulators. In particular, compounds of the structural formula | are antagonists or inverse agonists of the CB1 receptor. An "agonist" is a compound (hormone, neurotransmitter, or synthetic compound). which binds to the receptor, causing a conformational change in the receptor, which in turn produces a reaction in response, such as antagonism, because relaxation, secretion, change in enzyme activity, etc., similar to that caused by a physiologically relevant ligand (ligands) of the agonist for the specified receptor. An "antagonist" is a compound that weakens the effect of an agonist. An "inverse agonist" is a compound that acts on a receptor but produces an effect opposite to that produced by an agonist at a particular receptor.

Сполуки даного винаходу є модуляторами рецептора СВІ і, як такі, корисні як лікарські засоби, що діють на центральну нервову систему при лікуванні психозу, погіршення пам'яті, порушень пізнавальної здатності, мігрені, невропатії, нейро-запальних розладів, включаючи розсіяний склероз і синдром Гійєна-Баре, і запальні ускладнення вірусного енцефаліту, церебральних судинних порушень і травми голови, неспокійних станів, стресу, епілепсії, хвороби Паркінсона, рухових розладів і шизофренії. Сполуки також корисні для лікування 7/0 Зловживання речовинами, що викликають залежність, зокрема, опіатами, алкоголем, марихуаною і нікотином.The compounds of the present invention are modulators of the SVI receptor and, as such, are useful as central nervous system drugs in the treatment of psychosis, memory impairment, cognitive impairment, migraine, neuropathy, neuro-inflammatory disorders, including multiple sclerosis and syndrome Guillain-Barré, and inflammatory complications of viral encephalitis, cerebral vascular disorders and head trauma, restlessness, stress, epilepsy, Parkinson's disease, movement disorders, and schizophrenia. The compounds are also useful in the treatment of 7/0 Abuse of addictive substances, including opiates, alcohol, marijuana, and nicotine.

Сполуки також корисні для лікування ожиріння або порушень харчування, пов'язаних з надмірним прийманням їжі, і пов'язаних з цим ускладнень. Сполуки також корисні для лікування запору і хронічної кишкової псевдо-обструкції. Сполуки також корисні для лікування цирозу печінки. Сполуки також корисні для лікування астми.The compounds are also useful in the treatment of obesity or eating disorders associated with overeating and associated complications. The compounds are also useful in the treatment of constipation and chronic intestinal pseudo-obstruction. The compounds are also useful in the treatment of cirrhosis of the liver. The compounds are also useful in the treatment of asthma.

Терміни "призначення" і/або "введення" сполуки потрібно розуміти як надання сполуки даного винаходу індивідууму, який потребує такого лікування.The terms "administration" and/or "administration" of a compound should be understood as providing a compound of this invention to an individual in need of such treatment.

Введення сполуки структурної формули І для того, щоб здійснити дані способи лікування, проводять введенням ефективної кількості сполуки структурної формули І! пацієнту, який потребує такого лікування або профілактики. Необхідність профілактичного призначення відповідно до способів даного винаходу визначають за допомогою добре відомих факторів ризику. Ефективна кількість окремої сполуки визначається у кінцевому аналізі лікуючим лікарем, відповідальним за ситуацію, але в залежності від факторів, таких як конкретне захворювання, що потребує лікування, тяжкість захворювання та інші захворювання або стани, від яких пацієнт страждає, вибору шляху введення інших лікарських засобів і лікувань, які можуть потребуватися пацієнту одночасно, та інших факторів за рішенням лікуючого лікаря. счThe introduction of the compound of the structural formula I in order to carry out these methods of treatment is carried out by introducing an effective amount of the compound of the structural formula I! to a patient in need of such treatment or prevention. The need for prophylactic prescribing according to the methods of this invention is determined using well-known risk factors. The effective amount of a single compound is determined in the final analysis by the attending physician responsible for the situation, but depending on factors such as the specific disease requiring treatment, the severity of the disease and other diseases or conditions from which the patient suffers, the choice of route of administration of other drugs and treatments that the patient may need at the same time, and other factors at the discretion of the attending physician. high school

Корисність даних сполук при вказаних захворюваннях або розладах може бути продемонстрована на тваринних моделях захворювань, про які повідомлялося у літературі. Наступними прикладами таких тваринних і) моделей захворювань є: а) придушення приймання їжі і як результат втрата маси у щурів (І їе Зсіепсез 1998, 63, 113-117; 5) зменшення приймання солодкої їжі у ігрунок (мавп) (ВепаміоигаІ! Рпагт. 1998, 9, 179-181; с) зменшення приймання сахарози і етанолу у мишей |Рзуспорпагт. 1997, 132, 104-106); 4) підвищена рухова о зо активність і відновлення адекватної поведінки у щурів |Рзуспорпагт. 1998, 135, 324-332; Рзуспорпаптасої! 2000, 151:25-30); е) спонтанна локомоторна активність у мишей |). Рипагт. Ехр. Тпег. 1996, 277, 5886-5941; 5 Ме зменшення самовведення опіату у мишей |Зсі. 1999, 283, 401-404); 9) бронхіальна підвищена реактивність у ю овець і морських свинок як моделей різних фаз астми (наприклад, див. МУ.М. Абгайат еї аї., " оу-Іпіедгіпе теадіайе апііїдеп-іпдисей Іаїе Бгопспіаич гезропвзез апа ргоїопдед аіплау Нурегтезропвімепевзв іп зПпеер." 39. Сііп. оThe utility of these compounds in the indicated diseases or disorders can be demonstrated in animal models of diseases reported in the literature. The following examples of such animal models of diseases are: a) suppression of food intake and, as a result, weight loss in rats (I ee Zsiepsez 1998, 63, 113-117; 5) decrease in intake of sweet food in toys (monkeys) (VepamioiigaI! Rpagt. 1998, 9, 179-181; c) reduction of sucrose and ethanol intake in mice |Rzusporpagt. 1997, 132, 104-106); 4) increased locomotor activity and restoration of adequate behavior in rats |Rzusporpagt. 1998, 135, 324-332; Rzusporpaptosai! 2000, 151:25-30); f) spontaneous locomotor activity in mice |). Ripagt. Ex. Tpeg. 1996, 277, 5886-5941; 5 Me reduction of opiate self-administration in mice |Zsi. 1999, 283, 401-404); 9) increased bronchial reactivity in sheep and guinea pigs as models of different phases of asthma (for example, see MU.M. Abgayat ei ai., "ou-Ipiedgipe teadiaye apiiidep-ipdysey Iaie Bgopspiaiich gezropvzez apa rgoiopded aiplau Nuregtezropvimepevzv ip zPpeer." 39 Siip

Зв Іпмезі. 93, 776 (1993) ії А. А.М. Міїпе апа Р.Р. Рірег, "Коїе ої МІА-4 іпіедгіп іп Іеисосуїе гесгийтепі апа р. ргопсіпіа! Нуреггезропзімепезз іп (Ше дипеа-рід" Еиг. 9. РІагтасої!.,, 282, 243 (1995)); п) опосередкування стану вазодилатації при прогресуючому цирозі печінки, викликаному тетрахлоридом вуглецю (Маїцге Меаісіпе, 2001, 7(7), 827-8321; ї) індукований амітриптиліном запор у мавп супотоЇдиз є корисним для оцінки проноснихFrom Ipmezi. 93, 776 (1993) and A. A.M. Miipe apa R.R. Rireg, "Koie oi MIA-4 ipiedgip ip Ieisosuie hesgyytepi apa r. rgopsipia! Nureggezropzimepezz ip (She dipea-rid" Eig. 9. RIagtasoi!.,, 282, 243 (1995)); n) mediating the state of vasodilatation in progressive cirrhosis of the liver caused by carbon tetrachloride (Maitsge Measipe, 2001, 7(7), 827-8321; i) amitriptyline-induced constipation in monkeys supotoidisis is useful for evaluating laxatives

ІВіої. РІиагт. ВиПейп (дарап), 2000, 23(5), 657-911; Ї) невропатологія педіатричної хронічної кишкової « псевдо-обструкції і тваринні моделі, що відносяться до невропатології педіатричної хронічної кишкової шщ с псевдо-обструкції Юоишгпаї! ої Раїпоіоду (Еподіапа), 2001, 194 (3), 277-881. й Величина профілактичної або терапевтичної дози сполуки формули | буде, звичайно, змінюватися в «» залежності від характеру тяжкості стану, що потребує лікування, і від конкретної сполуки формули І і шляху її введення. Вона також буде змінюватися відповідно до віку, маси і реакції окремого пацієнта. Як правило, добова доза знаходиться у межах від близько 0,001мг до близько 100мг на кг маси тіла ссавця, переважно від -І близько 0,01мг до близько 5Омг на кг і найбільш переважно від близько 0,1 до 7Омг на кг, в одній або роздільних дозах. З іншого боку, у деяких випадках може бути необхідним застосування дозувань, що виходять б за вказані межі. с При використанні композиції для внутрішньовенного введення відповідним діапазоном дозування є від близько 0,001мг до близько 25мг (переважно від близько 0,01мг до близько мг) сполуки формули І на кг маси іс, тіла на добу і для профілактичного застосування від близько 0,1мг до близько 100мг (переважно від близько мг о до близько 10Омг, і більш переважно від близько їмг до близько 1Омг) сполуки формули І на кг маси тіла на добу.IVioi. RIiagt. VyPape (darap), 2000, 23(5), 657-911; І) neuropathology of pediatric chronic intestinal pseudo-obstruction and animal models related to the neuropathology of pediatric chronic intestinal pseudo-obstruction Yuoishgpai! oi Raipoiodu (Epodiapa), 2001, 194 (3), 277-881. y The value of the prophylactic or therapeutic dose of the compound of the formula | will, of course, vary in "" depending on the nature of the severity of the condition requiring treatment and on the specific compound of formula I and the route of its administration. It will also vary according to the age, weight and response of the individual patient. Typically, the daily dose is in the range of from about 0.001 mg to about 100 mg per kg of body weight of the mammal, preferably from about 0.01 mg to about 5 Ωg per kg and most preferably from about 0.1 to 7 Ωg per kg, in one or separate doses. On the other hand, in some cases, it may be necessary to use dosages that would go beyond the specified limits. c When using the composition for intravenous administration, the appropriate dosage range is from about 0.001 mg to about 25 mg (preferably from about 0.01 mg to about mg) of the compound of formula I per kg of body weight per day and for prophylactic use from about 0.1 mg to about 100mg (preferably from about mg o to about 10Omg, and more preferably from about img to about 1Omg) of the compound of formula I per kg of body weight per day.

У випадку, коли використовують композицію для перорального введення, відповідним діапазоном дозуванняIn the case when the composition is used for oral administration, the appropriate dosage range

Є, наприклад, від близько 0,01мг до близько 1000мг сполуки формули І на добу, переважно від близько 0,1мг до близько 10мг на добу. Для перорального введення композиції переважно являють собою форму таблеток, що (Ф, містять від 0,01 до 100Омг, переважно 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1, 2,5, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 40, 50, 100, 250, ко 500, 750 або 1000 міліграмів активного інгредієнта для симптоматичного коректування дозування для пацієнта, який потребує лікування. во Інший аспект даного винаходу відноситься до фармацевтичних композицій, які містять сполуку формули | і фармацевтично прийнятний носій. Термін "композиція", як у фармацевтичній композиції, призначений для охоплення продукту, що містить активний інгредієнт(и) і інертний інгредієнт(и) (фармацевтично прийнятні ексципієнти), який складає носій, а також який-небудь продукт, який є результатом, безпосередньо або непрямо, об'єднання, комплексоутворення або агрегації яких-небудь двох або більше інгредієнтів, або дисоціації одного б5 або декількох інгредієнтів, або інших типів реакцій або взаємодій одного або декількох інгредієнтів.There is, for example, from about 0.01 mg to about 1000 mg of the compound of formula I per day, preferably from about 0.1 mg to about 10 mg per day. For oral administration, the compositions are preferably in the form of tablets containing from 0.01 to 100 mg, preferably 0.01, 0.05, 0.1, 0.5, 1, 2.5, 5, 10, 15 , 20, 25, 30, 40, 50, 100, 250, or 500, 750, or 1000 milligrams of the active ingredient for symptomatic dosage adjustment for a patient in need of treatment. Another aspect of the present invention relates to pharmaceutical compositions that contain a compound of the formula | and a pharmaceutically acceptable carrier.The term "composition", as in a pharmaceutical composition, is intended to encompass a product comprising an active ingredient(s) and an inert ingredient(s) (a pharmaceutically acceptable excipient) constituting a carrier, as well as any product, which results, directly or indirectly, from the union, complexation or aggregation of any two or more ingredients, or from the dissociation of one or more ingredients, or from other types of reactions or interactions of one or more ingredients.

Відповідно, фармацевтичні композиції даного винаходу охоплюють будь-яку композицію, одержану змішуванням сполуки формули І, додаткового активного інгредієнта (інгредієнтів) і фармацевтично прийнятних ексципієнтів.Accordingly, the pharmaceutical compositions of this invention encompass any composition obtained by mixing a compound of formula I, additional active ingredient(s) and pharmaceutically acceptable excipients.

Будь-який придатний метод введення може бути використаний для забезпечення ссавця, особливо людини, ефективною дозою сполуки даного винаходу. Наприклад, можуть бути використані пероральний, ректальний, місцевий, парентеральний, очний, легеневий, назальний і подібний метод введення. Дозовані форми включають таблетки, пілюлі, дисперсії, суспензії, розчини, капсули, креми, мазі, аерозолі і тому подібне.Any suitable method of administration may be used to provide a mammal, particularly a human, with an effective dose of a compound of this invention. For example, oral, rectal, topical, parenteral, ocular, pulmonary, nasal, and similar methods of administration may be used. Dosage forms include tablets, pills, dispersions, suspensions, solutions, capsules, creams, ointments, aerosols, and the like.

Фармацевтичні композиції даного винаходу містять як активний інгредієнт сполуку формули І! або її фармацевтично прийнятну сіль і можуть також містити фармацевтично прийнятний носій і необов'язково інші терапевтичні інгредієнти. Під "рармацевтично прийнятним" мається на увазі, що носій, розріджувач або 7/0 ексципієнт повинен бути сумісним з іншими інгредієнтами композиції і нешкідливим для його реципієнта.The pharmaceutical compositions of this invention contain as an active ingredient the compound of formula I! or a pharmaceutically acceptable salt thereof and may also contain a pharmaceutically acceptable carrier and optionally other therapeutic ingredients. By "pharmaceutically acceptable" is meant that the carrier, diluent or 7/0 excipient must be compatible with the other ingredients of the composition and harmless to its recipient.

Зокрема, термін "фармацевтично прийнятні солі" відноситься до солей, одержаних з фармацевтично прийнятних нетоксичних основ або кислот, включаючи неорганічні основи або кислоти і органічні основи або кислоти.In particular, the term "pharmaceutically acceptable salts" refers to salts obtained from pharmaceutically acceptable non-toxic bases or acids, including inorganic bases or acids and organic bases or acids.

Композиції включають композиції, придатні для перорального, ректального, місцевого, парентерального (включаючи підшкірне, внутрішньом'язове і внутрішньовенне), очного (офтальмічного), легеневого (інгаляція /5 аерозолю) або назального введення, хоча найбільш придатний шлях у кожному конкретному випадку буде залежати від характеру і тяжкості станів, які піддаються лікуванню, і характеру активного інгредієнта. Вони можуть бути представлені для зручності в одиничній дозованій формі і одержані яким-небудь з методів добре відомих у фармації.Compositions include compositions suitable for oral, rectal, topical, parenteral (including subcutaneous, intramuscular and intravenous), ocular (ophthalmic), pulmonary (inhalation/5 aerosol) or nasal administration, although the most suitable route in each case will depend from the nature and severity of the conditions being treated and the nature of the active ingredient. They can be presented for convenience in unit dosage form and obtained by any of the methods well known in pharmacy.

Для введення інгаляцією сполуки даного винаходу звичайно доставляють у вигляді струменю аерозолю з 2о упаковок, що знаходяться під тиском, або з розпилювачів. Сполуки можуть бути також доставлені у вигляді порошків, які можуть бути приготовані за рецептурою, і порошкову композицію можна використовувати для вдихання за допомогою інгалятора для нагнітання порошку. Переважні системи доставки для інгаляції - це системи, що відміряють дозу аерозолю для інгаляції (МОЇ), який може бути приготований за рецептурою у вигляді суспензії або розчину сполуки формули І у придатних газах-витісниках, таких як фторвуглеці або сч ов Вуглеводні, і системи для інгаляції аерозолю сухого порошку (ОРІ), який може бути приготований за рецептурою у вигляді сухого порошку сполуки формули І з додатковими ексципієнтами або без них. і)For administration by inhalation, the compounds of this invention are usually delivered in the form of an aerosol jet from pressurized 20 packs or from nebulizers. The compounds can also be delivered as powders that can be formulated and the powder composition can be inhaled using a powder inhaler. Preferred inhalation delivery systems are metered dose inhalation aerosol (IAE) systems, which may be formulated as a suspension or solution of a compound of formula I in suitable propellant gases such as fluorocarbons or saturated hydrocarbons, and systems for inhalation of a dry powder aerosol (DRI), which can be prepared according to the recipe in the form of a dry powder of the compound of formula I with or without additional excipients. and)

Придатні композиції для місцевого застосування сполуки формули | включають трансдермальні пристрої, аерозолі, креми, розчини, мазі, гелі, лосьйони, присипки і тому подібне. Фармацевтичні композиції для місцевого застосування, що містять сполуки даного винаходу, звичайно містять від близько 0,00595 до 595 за о зо масою активної сполуки у суміші з фармацевтично прийнятним носієм. Трансдермальні шкірні пластири, корисні для введення сполук даного винаходу, включають ті, які добре відомі фахівцям у даній галузі. При введенні за Ме) допомогою системи трансдермальної доставки дозоване введення буде, звичайно, швидше безперервним, ніж (У переривчастим, протягом всьому режиму дозування.Suitable compositions for local application of the compound of the formula | include transdermal devices, aerosols, creams, solutions, ointments, gels, lotions, powders, and the like. Pharmaceutical compositions for topical application containing the compounds of this invention usually contain from about 0.00595 to 595 by weight of the active compound in admixture with a pharmaceutically acceptable carrier. Transdermal skin patches useful for administering the compounds of this invention include those well known to those skilled in the art. When administered by Me) using a transdermal delivery system, dosed administration will, of course, be more continuous than (in intermittent) during the entire dosing regimen.

При практичному застосуванні сполуки формули І можуть бути об'єднані як активний інгредієнт у тонку суміш ісе) зв З фармацевтичним носієм, відповідно до звичайних методик складання фармацевтичних сумішей. Носій може ї- мати різноманітні форми в залежності від форми препарату, бажаного для введення, наприклад, перорального або парентерального (включаючи внутрішньовенне). При одержанні композицій у формі для перорального введення може бути використане яке-небудь звичайне фармацевтичне середовище, таке як, наприклад, вода, гліколі, олії, спирти, ароматизуючі агенти, консерванти, барвники і тому подібне, у випадку рідких « пероральних препаратів, таких як, наприклад, суспензії, еліксири і розчини; або у випадку твердих пероральних 7-3) с препаратів, таких як, наприклад, порошки, капсули і таблетки, можуть бути використані носії, такі як . крохмаль, цукри, мікрокристалічна целюлоза, розріджувачі, гранулюючі агенти, лубриканти, зв'язуючі, и?» дезінтегруючі агенти і тому подібне, причому тверді пероральні препарати є більш переважними, ніж рідкі пероральні препарати. Завдяки легкості їх введення, таблетки і капсули являють собою найбільш зручну дозовану форму для перорального введення у тому випадку, коли явно використовують тверді фармацевтичні -І носії. Якщо бажано, на таблетки можуть бути нанесені покриття з використанням стандартних водних або неводних методів.In practical use, the compounds of formula I can be combined as an active ingredient in a thin mixture with a pharmaceutical carrier, according to the usual methods of compounding pharmaceutical mixtures. The carrier can take a variety of forms depending on the form of the drug desired for administration, for example, oral or parenteral (including intravenous). In preparing the compositions in oral form, any conventional pharmaceutical medium can be used, such as, for example, water, glycols, oils, alcohols, flavoring agents, preservatives, dyes, and the like, in the case of liquid "oral preparations, such as , for example, suspensions, elixirs and solutions; or in the case of solid oral 7-3) c preparations such as, for example, powders, capsules and tablets, carriers such as . starch, sugars, microcrystalline cellulose, thinners, granulating agents, lubricants, binders, etc. disintegrating agents and the like, with solid oral preparations being more preferred than liquid oral preparations. Owing to the ease of their administration, tablets and capsules represent the most convenient dosage form for oral administration in the case where solid pharmaceutical carriers are clearly used. If desired, the tablets may be coated using standard aqueous or non-aqueous methods.

Ме, Фармацевтичні композиції даного винаходу, придатні для перорального введення, можуть бути представлені с як дискретні одиниці, такі як капсули (включаючи композиції з розрахованим за часом вивільненням і з тривалим Вивільненням), пілюлі, облатки, порошки, гранули або таблетки, кожна з яких містить заздалегідь визначену ік кількість активного інгредієнта; як порошок або гранули або як розчин або суспензія у водній рідині, неводній о рідині, рідкій емульсії типу масло-у-воді або вода-у-маслі, включаючи еліксири, тинктури, розчини, суспензії, сиропи і емульсії. Такі композиції можуть бути одержані яким-небудь з методів фармації, але всі методи включають стадію об'єднання активного інгредієнта з носієм, який складається з одного або декількох необхідних інгредієнтів. Як правило, композиції одержують однорідним і рівномірним змішуванням активного інгредієнта з рідкими носіями або тонко подрібненими твердими носіями або і з тими, і іншими, і потім, якщо (Ф, необхідно, доданням продукту бажаної форми. Наприклад, таблетка може бути одержана пресуванням або ка формуванням необов'язково з одним або декількома допоміжними інгредієнтами. Пресовані таблетки можуть бути одержані пресуванням на відповідній машині активного інгредієнта у вільно сипкій формі, такій як порошок во або гранули, необов'язково у суміші зі зв'язуючим, лубрикантом, інертним розріджувачем, поверхнево-активним або диспергуючим агентом. Формовані таблетки можуть бути одержані формуванням на відповідній машині суміші порошкоподібної сполуки, зволоженої інертним рідким розріджувачем. Бажано, коли кожна таблетка містить від 0,01 до 100Омг, зокрема 0,01, 0,05, 01, 0,5, 1, 2,5, 3, 5, 6, 10, 15, 25, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 180, 200, 225, 500, 750 і 1000 міліграмів активного інгредієнта для симптоматичного коректування 65 дозування для пацієнта, який потребує лікування, і кожна облатка або капсула містить від 0,01 до 100Омг, зокрема 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 3, 5, 6, 10, 15, 25, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 180. 200, 225, 500,Pharmaceutical compositions of the present invention suitable for oral administration may be presented as discrete units such as capsules (including time-release and sustained-release compositions), pills, wafers, powders, granules, or tablets, each of which contains a predetermined amount of the active ingredient; as a powder or granules or as a solution or suspension in an aqueous liquid, non-aqueous liquid, oil-in-water or water-in-oil emulsion, including elixirs, tinctures, solutions, suspensions, syrups and emulsions. Such compositions can be obtained by any of the methods of pharmacy, but all methods include the stage of combining the active ingredient with the carrier, which consists of one or more necessary ingredients. As a rule, the compositions are obtained by homogeneously and evenly mixing the active ingredient with liquid carriers or finely divided solid carriers or both, and then, if necessary, by adding a product of the desired form. For example, a tablet can be obtained by pressing or by molding optionally with one or more auxiliary ingredients. Compressed tablets can be obtained by pressing on a suitable machine the active ingredient in a free-flowing form, such as a powder or granules, optionally mixed with a binder, lubricant, inert diluent, surface - an active or dispersing agent. Molded tablets may be obtained by molding on a suitable machine a mixture of a powdered compound moistened with an inert liquid diluent. Preferably, each tablet contains from 0.01 to 100Omg, in particular 0.01, 0.05, 01, 0, 5, 1, 2.5, 3, 5, 6, 10, 15, 25, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 180, 200, 225, 500, 750 and 1000 milligrams of the active ingredient for symptomatic correction of 65 dosages for a patient in need of treatment, and each wafer or capsule contains from 0.01 to 100 Ωg, in particular 0.01, 0.05, 0.1, 0.5, 1.0, 2.5, 3 , 5, 6, 10, 15, 25, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 180. 200, 225, 500,

750 і 1000 міліграмів активного інгредієнта для симптоматичного коректування дозування для пацієнта, який потребує лікування.750 and 1000 milligrams of the active ingredient for symptomatic dosage adjustment for the patient in need of treatment.

Додаткові придатні способи введення сполук даного винаходу включають ін'єкцію, внутрішньовенний болюс або вливання інтраперитонеальне, підшкірне, внутрішньом'язове або місцеве з оклюзією або без.Additional suitable methods of administration of the compounds of this invention include injection, intravenous bolus, or infusion intraperitoneally, subcutaneously, intramuscularly, or topically with or without occlusion.

Прикладом за винаходом є фармацевтична композиція, що містить яку-небудь зі сполук, описаних вище, і фармацевтично прийнятний носій. Прикладом за винаходом служить також фармацевтична композиція, одержана об'єднанням якої-небудь зі сполук, описаних вище, і фармацевтично прийнятного носія. Ілюстрацією винаходу є спосіб одержання фармацевтичної композиції, що включає об'єднання якої-небудь зі сполук, 7/0 описаних вище, і фармацевтично прийнятного носія.An example according to the invention is a pharmaceutical composition containing any of the compounds described above and a pharmaceutically acceptable carrier. An example according to the invention is also a pharmaceutical composition obtained by combining any of the compounds described above and a pharmaceutically acceptable carrier. An illustration of the invention is a method of obtaining a pharmaceutical composition, which includes the combination of any of the compounds 7/0 described above, and a pharmaceutically acceptable carrier.

Доза може бути введена у вигляді однієї добової дози або повне добове дозування може бути введене роздільними дозами два, три або чотири рази на день. Крім того, виходячи з властивостей окремої сполуки, вибраної для введення, доза може вводитися менш часто, наприклад, щотижня, двічі на тиждень, щомісяця і т.п.The dose may be administered as a single daily dose or the full daily dosage may be administered in divided doses two, three, or four times a day. Additionally, based on the properties of the individual compound selected for administration, the dose may be administered less frequently, such as weekly, biweekly, monthly, etc.

Одинична доза буде, звичайно, відповідно більше для менш частого введення.A single dose will, of course, be correspondingly larger for less frequent administration.

При введенні через інтраназальні шляхи, трансдермальні шляхи, ректальними або вагінальними супозиторіями або з внутрішньовенним розчином, що безперервно вводиться, дозоване введення буде, звичайно, швидше безперервним, ніж переривчастим протягом всьому режиму дозування.When administered by intranasal routes, transdermal routes, rectal or vaginal suppositories, or with a continuous intravenous solution, the dose administration will, of course, be continuous rather than intermittent throughout the dosing regimen.

Наступне є прикладами типових фармацевтичних дозованих форм для сполук формули І:The following are examples of typical pharmaceutical dosage forms for compounds of formula I:

Суспензія для ін'єкцій (І.М.) мг/млSuspension for injections (IM) mg/ml

Сполука формули І 10Compound of formula I 10

Метилцелюлоза 5,0Methylcellulose 5.0

Тмжееп 80 0,5Tmzheep 80 0.5

Бензиловий спирт 9,0 сBenzyl alcohol 9.0 s

Хлорид бензалконію 1,0 оBenzalkonium chloride 1.0 o

Вода для ін'єкцій до загального об'єму їмл мг/таблеткаWater for injections to a total volume of ml mg/tablet

ТаблеткаTablet

Сполука формули І 25Compound of formula I 25

Мікрокристалічна целюлоза 15 авMicrocrystalline cellulose 15 av

Повідон 14,0Povidone 14.0

Пептизований крохмаль 43,5 б»Peptized starch 43.5 b»

Стеарат магнію 2,5 ІС 500Magnesium stearate 2.5 IS 500

Капсула мг/капсула і-йCapsule mg/capsule i-th

Сполука формули І 25 уThe compound of formula I 25 y

Порошок лактози 573,5Lactose powder 573.5

Стеарат магнію 1,5 боMagnesium stearate 1.5 bo

Аерозоль на контейнер «Aerosol per container «

Сполука формули І 24Мг - с Лецитин, МЕ рідк. конц. 1,2мг п Трихлорфторметан, МЕ 4,025Гг я Дихлордифторметан, МЕ 12,15гCompound of formula I 24Mg - with Lecithin, ME liquid. conc. 1.2 mg p Trichlorofluoromethane, ME 4.025 Gg i Dichlorodifluoromethane, ME 12.15 g

Сполуки формули І можуть бути використані у комбінації з іншими лікарськими засобами, які -і використовуються для лікування/ попередження/придушення або полегшення захворювань або станів, для яких б сполуки формули | корисні. Такі лікарські засоби можуть бути введені таким шляхом і у такій кількості, які звичайно використовуються для них, одночасно або послідовно зі сполукою формули І. Коли сполуку формули 1 застосовують одночасно з одним або декількома іншими лікарськими засобами, переважна фармацевтична со 50 композиція, що містить такі інші лікарські засоби на додаток до сполуки формули І. Відповідно, фармацевтичні композиції даного винаходу включають і ті, які також містять один або декілька інших активних інгредієнтів на 62 додаток до сполуки формули І. Приклади інших активних інгредієнтів, які можуть бути об'єднані зі сполукою формули І, включають, але, не обмежуючись вказаним, нейролептичні засоби, засоби, що поліпшують пізнавальну здатність, засоби проти мігрені, антиастматичні засоби, протизапальні засоби, анксіолітики, засоби проти хвороби Паркінсона, засоби проти епілепсії, анорексичні засоби та інгібітори повторного поглинання серотоніну й інші засоби проти ожиріння, які можуть бути введені окремо або у тих же самих о фармацевтичних композиціях. іме) Потрібно брати до уваги, що для лікування або попередження порушень харчування, включаючи ожиріння, булімічний невроз і компульсивні порушення харчування, сполука даного винаходу може бути використана у бо поєднанні з іншими анорексичними засобами.Compounds of formula I may be used in combination with other medicinal products used to treat/prevent/suppress or alleviate diseases or conditions for which compounds of formula | useful Such drugs can be administered by the route and in the amount normally used for them, simultaneously or sequentially with the compound of formula I. When the compound of formula 1 is used simultaneously with one or more other drugs, a preferred pharmaceutical composition containing such other drugs in addition to the compound of formula I. Accordingly, the pharmaceutical compositions of the present invention also include those that also contain one or more other active ingredients in addition to the compound of formula I. Examples of other active ingredients that can be combined with the compound of formula I, include, but are not limited to, antipsychotics, cognitive enhancers, migraine agents, antiasthmatics, anti-inflammatory agents, anxiolytics, antiparkinsonian agents, antiepileptic agents, anorexic agents, and serotonin reuptake inhibitors and other anti-obesity agents that can be administered separately mo or in the same about pharmaceutical compositions. ime) It should be taken into account that for the treatment or prevention of eating disorders, including obesity, bulimic neurosis and compulsive eating disorders, the compound of this invention can be used in combination with other anorexic agents.

Даний винахід відноситься також до способу лікування або попередження порушень харчування, що включає введення пацієнту, який потребує такого лікування, сполуки даного винаходу та анорексичного засобу у таких кількостях, щоб вони разом давали ефективне полегшення. "Ожиріння" - це стан, при якому є надлишок жиру тіла. Практичне визначення ожиріння базується на 65 показнику маси тіла (ВМІ), який розраховують як масу тіла на ріст у квадратних метрах (кг/м 2). "Ожиріння" відноситься до стану, коли здоровий в інших відношеннях суб'єкт має показник маси тіла (ВМІ) більше ніж або такий, що дорівнює Зокг/м?, або до стану, коли суб'єкт, щонайменше, з одним супутнім захворюванням має ВМІ більше ніж або такий, що дорівнює 27кг/м7. "Огрядним суб'єктом" є здоровий в інших відношеннях суб'єкт з показником маси тіла (ВМІ) більше ніж або таким, що дорівнює ЗОкг/м2 або суб'єк, щонайменше, з одним супутнім захворюванням з ВМІ більше ніж або таким, що дорівнює 27кг/м?. "Суб'єктом з ризиком ожиріння" є здоровий в інших відношеннях суб'єкт з ВМІ від 25кг/м? до менш ніж ЗОкг/м2 або суб'єкт, щонайменше, з одним супутнім захворюванням з ВМІ від 25кг/м2 до менш ніж 27кг/м.The present invention also relates to a method of treating or preventing eating disorders, comprising administering to a patient in need of such treatment a compound of the present invention and an anorexic agent in such amounts that they together provide effective relief. "Obesity" is a condition in which there is an excess of body fat. The practical definition of obesity is based on a body mass index (BMI) of 65, which is calculated as body weight per height in square meters (kg/m 2). "Obesity" refers to a condition in which an otherwise healthy subject has a body mass index (BMI) greater than or equal to Z0kg/m?, or a condition in which a subject with at least one comorbidity has VMI greater than or equal to 27kg/m7. An "obese subject" is an otherwise healthy subject with a body mass index (BMI) greater than or equal to ZOkg/m2 or a subject with at least one comorbidity with a BMI greater than or equal to is equal to 27 kg/m?. Is a "subject at risk of obesity" an otherwise healthy subject with a BMI of 25 kg/m? to less than ZOkg/m2 or a subject with at least one comorbidity with a BMI of 25kg/m2 to less than 27kg/m2.

Підвищені ризики, пов'язані з ожирінням, трапляються при більш низькому показнику маси тіла (ВМІ) у жителів Азії. В азіатських країнах, включаючи Японію, "ожиріння" відноситься до стану, коли суб'єкт, то щонайменше, з одним викликаним ожирінням або таким, що відноситься до ожиріння супутнім захворюванням, яке потребує зниження маси, має ВМІ більше ніж або такий, що дорівнює 25кг/м 2. В азіатських країнах, включаючи Японію, "огрядний суб'єкт" відноситься до суб'єкта, щонайменше, з одним викликаним ожирінням або таким, що відноситься до ожиріння супутнім захворюванням, яке потребує зниження маси або яке може бути /5 полегшене зниженням маси, з ВМІ більше ніж або таким, що дорівнює 25кг/м?. В азіатських країнах "суб'єктом з ризиком ожиріння" є суб'єкт з ВМІ від більш ніж 23Зкг/м2 до менш ніж 25кг/м2.Increased risks associated with obesity occur with lower body mass index (BMI) in Asians. In Asian countries, including Japan, "obesity" refers to a condition in which a subject with at least one induced obesity or an obesity-related comorbidity requiring weight reduction has a BMI greater than or equal to 25kg/m 2. In Asian countries, including Japan, "obese subject" refers to a subject with at least one induced obesity or one associated with obesity due to a comorbidity that requires weight reduction or that may be /5 facilitated by weight loss, with a BMI greater than or equal to 25 kg/m?. In Asian countries, a "subject at risk of obesity" is a subject with BMI from more than 23Zkg/m2 to less than 25kg/m2.

Використовуваний термін "ожиріння" означає охоплення всіх вказаних вище визначень ожиріння.The term "obesity" is used to cover all of the above definitions of obesity.

Викликане ожирінням або таке, що відноситься до ожиріння супутнє захворювання включає, але, не обмежуючись перерахованим, діабет, інсуліннезалежний цукровий діабет типу 2, ослаблену толерантність до глюкози, недостатнє засвоєння глюкози, синдром стійкості до інсуліну, дисліпідемію, гіпертензію, гіперурикемію, подагру, хворобу коронарної артерії, інфаркт міокарда, стенокардію, напади апное уві сні, піквікський синдром, ожиріння печінки, церебральний інфаркт, церебральний тромбоз, швидкоплинний ішемічний напад, ортопедичні розлади, деформуючий артрит, люмбодинію, дисменорею та безпліддя. Зокрема, супутні захворювання включають: гіпертензію, гіперліпідемію, дисліпідемію, непереносимість глюкози, серцево-судинне Га захворювання, напади апное уві сні, цукровий діабет та інші стани, що відносяться до ожиріння. "Лікування" (ожиріння і розладів, що відносяться до ожиріння) відноситься до введення сполук або і9) композицій даного винаходу для зменшення або збереження маси тіла огрядного суб'єкта. Одним наслідком лікування може бути зниження маси тіла суб'єкта по відношенню до маси тіла суб'єкта безпосередньо до введення сполук або композицій даного винаходу. Іншим наслідком лікування може бути запобігання ав відновленню маси тіла, втраченої раніше внаслідок дієти, вправ або фармакотерапії. Іншим наслідком лікування може бути зменшення ймовірності виникнення і/або тяжкості захворювань, що відносяться до ожиріння. оObesity-induced or obesity-related comorbidities include, but are not limited to, diabetes, non-insulin-dependent diabetes mellitus type 2, impaired glucose tolerance, impaired glucose absorption, insulin resistance syndrome, dyslipidemia, hypertension, hyperuricemia, gout, disease coronary artery disease, myocardial infarction, angina pectoris, sleep apnea attacks, Pickwick syndrome, fatty liver, cerebral infarction, cerebral thrombosis, acute ischemic attack, orthopedic disorders, deforming arthritis, lumbodynia, dysmenorrhea and infertility. In particular, comorbidities include: hypertension, hyperlipidemia, dyslipidemia, glucose intolerance, cardiovascular disease, sleep apnea, diabetes, and other obesity-related conditions. "Treatment" (obesity and disorders related to obesity) refers to the administration of compounds or i9) compositions of this invention to reduce or maintain the body weight of an obese subject. One effect of the treatment may be a reduction in the subject's body weight relative to the subject's body weight immediately prior to the administration of the compounds or compositions of this invention. Another effect of treatment may be prevention of regaining body weight previously lost due to diet, exercise, or pharmacotherapy. Another consequence of treatment may be a reduction in the likelihood and/or severity of obesity-related diseases. at

Результатом лікування, відповідно, може бути зменшення споживання суб'єктом їжі або калорій, включаючи ю зменшення сумарного споживання їжі або зменшення споживання конкретних компонентів їжі, таких як вуглеводи або жири, і/або інгібування засвоєння поживних речовин, і/або інгібування зниження інтенсивності обміну о речовин і зменшення маси тіла пацієнтів, які потребують цього. Результатом лікування може бути також зміна - рівня обміну речовин, така як збільшення інтенсивності обміну речовин або вірніше доповнення до інгібування зменшення інтенсивності обміну речовин, і/або зведення до мінімуму метаболічної стійкості, що звичайно є результатом втрати маси. « "Попередження" (ожиріння і розладів, що відносяться до ожиріння) відноситься до введення сполук або 70 Композицій даного винаходу для зменшення або підтримки маси тіла суб'єкта з ризиком ожиріння. Одним - с наслідком попередження може бути зниження маси тіла суб'єкта при ризику ожиріння по відношенню до маси й тіла цього суб'єкта безпосередньо до введення сполук або композицій даного винаходу. Іншим наслідком и"? попередження може бути запобігання відновленню маси тіла, втраченої раніше внаслідок дієти, вправ або фармакотерапії. Іншим наслідком попередження може бути запобігання ймовірності виникнення ожиріння, якщо лікування призначається до початку ожиріння суб'єкта при ризику ожиріння. Іншим наслідком попередження -І може бути зменшення ймовірності виникнення і/або тяжкості розладів, що відносяться до ожиріння, якщо лікування призначається до початку ожиріння суб'єкта при ризику ожиріння. Більш того якщо починається б лікування вже огрядних суб'єктів, таке лікування може запобігати ймовірності виникнення, прогресуванню або с тяжкості розладів, що відносяться до ожиріння, таких як, але, не обмежуючись вказаним, артеріосклероз, діабет типу ЇЇ, полікістозна хвороба яєчників, серцево-судинні захворювання, остеоартрит, дерматологічні хвороби, іш гіпертензія, стійкість до інсуліну, гіперхолестеринемія, гіпертригліцеридемія і жовчнокам'яна хвороба. о Розлади, що відносяться до ожиріння, пов'язані з ожирінням, викликані ним або є результатом ожиріння.Treatment may accordingly result in a reduction in the subject's food or calorie intake, including a reduction in total food intake or a reduction in the intake of specific food components such as carbohydrates or fat, and/or inhibition of nutrient absorption, and/or inhibition of metabolic rate reduction o substances and reducing the body weight of patients who need it. The result of the treatment can also be a change in the level of metabolism, such as an increase in the intensity of metabolism, or rather a complement to the inhibition of a decrease in the intensity of metabolism, and/or a reduction in metabolic resistance to a minimum, which is usually the result of weight loss. ""Prevention" (obesity and disorders related to obesity) refers to the administration of compounds or 70 Compositions of this invention to reduce or maintain body weight in a subject at risk of obesity. One consequence of the warning may be a decrease in the body weight of the subject at risk of obesity in relation to the weight and body of this subject immediately before the introduction of the compounds or compositions of this invention. Another consequence of the warning can be prevention of regaining body weight previously lost due to diet, exercise or pharmacotherapy. Another consequence of the warning can be prevention of the likelihood of obesity if treatment is prescribed before the onset of obesity in a subject at risk of obesity. Another consequence of the warning is may reduce the likelihood and/or severity of obesity-related disorders if treatment is administered prior to the onset of obesity in a subject at risk of obesity.Furthermore, if treatment is initiated in already obese subjects, such treatment may prevent the occurrence, progression, or severity of obesity-related disorders such as, but not limited to, arteriosclerosis, type 1 diabetes, polycystic ovary disease, cardiovascular disease, osteoarthritis, dermatologic disease, ischemia, insulin resistance, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, and choledocholithiasis o Disorders related to o adiposity associated with, caused by, or a result of obesity.

Приклади розладів, що відносяться до ожиріння включають переїдання і булімію, гіпертензію, діабет, підвищені концентрації інсуліну у плазмі і стійкість до інсуліну, дисліпідемію, гіперліпідемію, рак ендометрія, Молочної залози, простати і товстої кишки, остеоартрит, обструктивні напади апное уві сні, жовчнокам'яну хворобу, камені жовчного міхура, хворобу серця, аномальні ритми серця і аритмію, інфаркт міокарда, застійну о серцеву недостатність, коронарну хворобу, раптову смерть, удар, ополікістозну хворобу яєчників, ко краніофарингіому, синдром Прадера-Віллі, синдром Фрохліха, СН-дефіцитних суб'єктів, малий ріст при нормальній фігурі, синдром Тернера та інші патологічні стани, що показують знижену метаболічну активність або бор зниження витрат енергії у стані спокою, як процентну частку загальної маси без жиру, наприклад, у дітей з гострим лімфобластозним лейкозом. Додатковими прикладами розладів, що відносяться до ожиріння є метаболічний синдром. відомий також як синдром Х, синдром стійкості до інсуліну, статева і репродуктивна дисфункція, така як безпліддя, недорозвинення статевої системи (гіпогонадизм) у чоловіків і надмірне оволосіння (гірсутизм) у жінок, порушення шлунково-кишкової перистальтики, такі як гастроезофагіальний 65 рефлюкс, що відноситься до ожиріння, респіраторні розлади, такі як синдром гіповентиляції (піквікський синдром), серцево-судинні розлади, запалення, таке як системне запалення судинної сітки, артеріосклероз,Examples of obesity-related disorders include binge eating and bulimia, hypertension, diabetes, elevated plasma insulin concentrations and insulin resistance, dyslipidemia, hyperlipidemia, endometrial, breast, prostate, and colon cancer, osteoarthritis, obstructive sleep apnea, and gallstones. disease, gallstones, heart disease, abnormal heart rhythms and arrhythmia, myocardial infarction, congestive heart failure, coronary disease, sudden death, stroke, polycystic ovarian disease, craniopharyngioma, Prader-Willi syndrome, Frohlich syndrome, CH- deficient subjects, short stature with a normal figure, Turner's syndrome, and other pathological conditions showing reduced metabolic activity or reduced resting energy expenditure as a percentage of total fat-free mass, for example, in children with acute lymphoblastic leukemia. Additional examples of disorders related to obesity are metabolic syndrome. also known as syndrome X, insulin resistance syndrome, sexual and reproductive dysfunction such as infertility, underdevelopment of the reproductive system (hypogonadism) in men and excessive hair growth (hirsutism) in women, gastrointestinal motility disorders such as gastroesophageal reflux, which refers to obesity, respiratory disorders such as hypoventilation syndrome (Pickwick syndrome), cardiovascular disorders, inflammation such as systemic inflammation of the vascular network, arteriosclerosis,

гіперхолестеринемія, гіперурикемія, біль у нижній частині спини, хвороба жовчного міхура, подагра і рак нирок. Композиції даного винаходу корисні також для зниження ризику вторинних наслідків ожиріння, такого як ризик гіпертрофії лівого шлуночка.hypercholesterolemia, hyperuricemia, lower back pain, gall bladder disease, gout and kidney cancer. The compositions of this invention are also useful in reducing the risk of secondary effects of obesity, such as the risk of left ventricular hypertrophy.

Використовуваний термін "діабет" включає як інсулінозалежний цукровий діабет (тобто ІОМ), відомий також як діабет типу І, так і інсуліннезалежний цукровий діабет (тобто МІООМ), відомий також як діабет типу Ії.As used, the term "diabetes" includes both insulin-dependent diabetes mellitus (ie, IOM), also known as type I diabetes, and non-insulin-dependent diabetes mellitus (ie, MIOM), also known as type II diabetes.

Діабет типу І або інсулінозалежний діабет є результатом абсолютної недостатності інсуліну. гормону, який регулює засвоєння глюкози. Діабет типу ІІ або інсуліннезалежний діабет (тобто інсуліннезалежний цукровий діабет) часто трапляється у осіб з нормальними або навіть підвищеними рівнями інсуліну і, ймовірно, є /о результатом нездатності тканин відповідно реагувати на інсулін. Більшість страждаючих діабетом типу І! є також огрядними. Сполуки і композиції даного винаходу корисні для лікування діабету і типу І, і типу Ії.Type I diabetes or insulin-dependent diabetes is the result of absolute insulin deficiency. a hormone that regulates glucose absorption. Type II or non-insulin-dependent diabetes (ie, non-insulin-dependent diabetes mellitus) often occurs in individuals with normal or even elevated insulin levels and is likely the result of the failure of tissues to respond appropriately to insulin. Most people with type I diabetes! are also fattening. The compounds and compositions of this invention are useful for the treatment of both type I and type II diabetes.

Сполуки і композиції особливо ефективні для лікування діабету типу Ії. Сполуки і композиції даного винаходу корисні для лікування і/або попередження гестаційного цукрового діабету.The compounds and compositions are particularly effective for the treatment of type I diabetes. The compounds and compositions of this invention are useful for the treatment and/or prevention of gestational diabetes.

Використовуваний термін "зловживання речовинами, що викликають залежність" включає залежність від /5 речовини або зловживання нею без фізіологічної залежності або з набутою залежністю. Речовинами, пов'язаними з такими порушеннями, є алкоголь, амфетаміни (або подібні до амфетаміну речовини), кофеїн, гашиш, кокаїн, галюциногени, вдихувані речовини, марихуана, нікотин, опіоїди, фенциклідин (або подібні до фенциклідину сполуки), заспокійливі-снотворні або бензодіазепіни та інші (або невідомі) речовини і поєднання вказаних вище.As used, the term "substance abuse" includes substance dependence or abuse without physiological dependence or with acquired dependence. Substances associated with such disorders include alcohol, amphetamines (or amphetamine-like substances), caffeine, hashish, cocaine, hallucinogens, inhalants, marijuana, nicotine, opioids, phencyclidine (or phencyclidine-like compounds), sedative-hypnotics or benzodiazepines and other (or unknown) substances and combinations of the above.

Зокрема, термін "зловживання речовинами, що викликають залежність" включає розлади при припиненні приймання лікарського засобу, такі як алкогольна абстиненція з перцепційними патологічними відхиленнями або без них, розлад свідомості при алкогольній абстиненції, амфетамінова абстиненція, кокаїнова абстиненція, нікотинова абстиненція, опіоїдна абстиненція, седативна, гіпнотична або анксіолітична абстиненція з перцепційними патологічними відхиленнями або без них, розлад свідомості при седативній, гіпнотичній або сч анксіолітичній абстиненції та абстинентні симптоми через інші речовини. Потрібно брати до уваги, що посилання на лікування нікотинової абстиненції включає лікування симптомів, пов'язаних з припиненням паління. і)In particular, the term "substance abuse" includes withdrawal disorders such as alcohol withdrawal with or without perceptual abnormalities, alcohol withdrawal disorder, amphetamine withdrawal, cocaine withdrawal, nicotine withdrawal, opioid withdrawal, sedative , hypnotic or anxiolytic withdrawal with or without perceptual abnormalities, disturbance of consciousness during sedative, hypnotic or anxiolytic withdrawal and withdrawal symptoms due to other substances. It should be noted that the reference to the treatment of nicotine withdrawal includes the treatment of symptoms associated with smoking cessation. and)

Інші "зловживання речовинами, що викликають залежність" включають викликаний речовиною неспокійний стан під час нападу абстиненції, викликане речовиною порушення свідомості під час нападу абстиненції і викликане речовиною порушення сну під час нападу абстиненції. о зо Потрібно брати до уваги, що комбінація звичайного антипсихотичного лікарського засобу з модулятором рецептора СВІ може забезпечити поліпшений ефект при лікуванні манії. Така комбінація, як припускається, Ме могла б забезпечити швидкий початок дії для лікування маніакального епізоду, даючи тим самим можливість ю призначення як "необхідної основи". Більш того така комбінація може дозволити зменшити дозу антипсихотичного засобу, що використовується без погіршення ефективності антипсихотичного засобу, ісе) зв Знижуючи тим самим ризик шкідливих побічних ефектів. І ще одна вигода від такої комбінації у тому, що завдяки ї- дії модулятора рецептора СВ1, шкідливі побічні ефекти, що викликаються антипсихотичним засобом, такі як гостра дистонія, дискінезія, акатезія і тремор, можуть бути зменшені або відвернуті.Other "substance abuse" includes substance-induced agitation during withdrawal, substance-induced disturbance of consciousness during withdrawal, and substance-induced sleep disturbance during withdrawal. It should be taken into account that the combination of a conventional antipsychotic drug with a SVI receptor modulator can provide an improved effect in the treatment of mania. Such a combination, it is suggested, could provide a rapid onset of action for the treatment of a manic episode, thus enabling it to be designated as an "essential basis." Moreover, such a combination may allow reducing the dose of the antipsychotic agent used without impairing the effectiveness of the antipsychotic agent, thereby reducing the risk of harmful side effects. And another benefit of such a combination is that due to its CB1 receptor modulator, harmful side effects caused by an antipsychotic, such as acute dystonia, dyskinesia, akathesia, and tremor, can be reduced or averted.

Даний винахід відноситься також до способу лікування або попередження манії, що включає введення пацієнту, який потребує такого лікування або при ризику розвитку манії, такої кількості модулятора рецептора « 40. СВ і такої кількості антипсихотичного засобу, що вони разом будуть давати ефективне полегшення. з с Потрібно брати до уваги, що модулятор рецептора СВІ і антипсихотичний засіб можуть бути представлені якThe present invention also relates to a method of treating or preventing mania, which includes administering to a patient who needs such treatment or is at risk of developing mania, such an amount of the 40. SV receptor modulator and such an amount of an antipsychotic agent that together they will provide effective relief. It should be taken into account that the modulator of the SVI receptor and the antipsychotic drug can be represented as

Й комбінований препарат для одночасного, роздільного або послідовного застосування при лікуванні або а запобіганні манії.And a combined drug for simultaneous, separate or sequential use in the treatment or prevention of mania.

Потрібно брати до уваги, що при використанні комбінації даного винаходу модулятор рецептора СВІ і антипсихотичний засіб можуть знаходитися в одному і тому ж фармацевтично прийнятному носії і, отже, можуть -І бути введені одночасно. Вони можуть бути у роздільних фармацевтичних носіях, таких як звичайні дозовані форми для перорального введення, які можуть бути введені одночасно. Термін "комбінація" відноситься такожIt should be taken into account that when using the combination of the present invention, the SVI receptor modulator and the antipsychotic agent can be in the same pharmaceutically acceptable carrier and, therefore, can be administered simultaneously. They may be in separate pharmaceutical carriers, such as conventional oral dosage forms, which may be administered simultaneously. The term "combination" also applies

Ме. до випадку, коли сполуки надаються в окремих дозованих формах і вводяться послідовно. Отже, наприклад, с антипсихотичний засіб може бути введений у вигляді таблетки і потім, у межах раціонального періоду часу, Модулятор рецептора СВІ може бути введений або перорально, як дозована форма для перорального і, введення, така як таблетка, або у вигляді швидкорозчинної дозованої форми для перорального введення. о "Швидкорозчинна композиція для перорального введення" означає форму для перорального введення, яка при поміщенні на язик пацієнта розчиняється протягом близько 10 секунд.Me. to the case where the compounds are provided in separate dosage forms and administered sequentially. Thus, for example, an antipsychotic may be administered as a tablet and then, within a reasonable period of time, the SVI receptor modulator may be administered either orally, as an oral dosage form and, administration, such as a tablet, or as a fast-dissolving dosage form for oral administration. o "Fast-dissolving oral formulation" means an oral formulation that, when placed on the patient's tongue, dissolves within about 10 seconds.

Потрібно брати до уваги, що комбінація звичайного антипсихотичного лікарського засобу з модулятором ов рецептора СВІ може забезпечити поліпшений ефект при лікуванні шизофренічних розладів. Така комбінація, як припускається, могла б забезпечити швидкий початок дії для лікування шизофренічних симптомів, даючи тим (Ф) самим можливість призначення як "необхідної основи". Більш того така комбінація може дозволити зменшити ка використовувану дозу засобу ЦНС без погіршення ефективності антипсихотичного засобу, тим самим, зводячи до мінімуму ризик шкідливих побічних ефектів. Ще одна вигода від такої комбінації у тому, що завдяки дії бо Модулятора рецептора СВ1, шкідливі побічні ефекти, що викликаються антипсихотичним засобом, такі як гостра дистонія, дискінезія, акатезія і тремор, можуть бути зменшені або відвернуті.It should be taken into account that the combination of a conventional antipsychotic drug with a modulator of the SVI receptor can provide an improved effect in the treatment of schizophrenic disorders. Such a combination, it is suggested, could provide a rapid onset of action for the treatment of schizophrenic symptoms, thereby enabling (F) to be prescribed as an "essential basis". Moreover, such a combination may allow reducing the dose of the CNS agent used without impairing the effectiveness of the antipsychotic agent, thereby minimizing the risk of harmful side effects. Another benefit of such a combination is that due to the action of the CB1 receptor modulator, the harmful side effects caused by the antipsychotic, such as acute dystonia, dyskinesia, akathesia and tremor, can be reduced or averted.

Потрібно брати до уваги, що комбінація звичайного антипсихотичного лікарського засобу з модулятором рецептора СВ1 може забезпечити поліпшений ефект при лікуванні астми.It should be taken into account that the combination of a conventional antipsychotic drug with a CB1 receptor modulator can provide an improved effect in the treatment of asthma.

Так, відповідно до додаткового аспекту даного винаходу, запропоноване застосування модулятора 65 рецептора СВІ їі антиастматичного засобу для виробництва лікарського засобу для лікування або профілактики астми.Thus, in accordance with an additional aspect of this invention, the proposed use of a modulator of the SVI receptor 65 and an antiasthmatic agent for the production of a medicinal product for the treatment or prevention of asthma.

Даний винахід відноситься також до способу лікування або попередження астми, що включає введення пацієнту, який потребує такого лікування, таких кількостей сполуки даного винаходу і антипсихотичного засобу, що вони разом будуть давати ефективне полегшення.The present invention also relates to a method of treating or preventing asthma, which includes administering to a patient in need of such treatment such quantities of a compound of the present invention and an antipsychotic agent that together will provide effective relief.

Спосіб лікування даного винаходу включає спосіб модуляції рецептора СВ1 і лікування опосередковуваних рецептором СВ1 захворювань введенням пацієнту, який потребує такого лікування, нетоксичної терапевтично ефективної кількості сполуки даного винаходу, яка селективно антагонізує рецептор СВІ переважно по відношенню до інших рецепторів СВ або зв'язаних з білком С рецепторів.The method of treatment of this invention includes a method of modulating the CB1 receptor and treating diseases mediated by the CB1 receptor by administering to a patient in need of such treatment a non-toxic therapeutically effective amount of a compound of the present invention that selectively antagonizes the CB1 receptor preferentially in relation to other CB or protein C-linked receptors receptors

Термін "терапевтично ефективна кількість" означає кількість сполуки структурної формули І, яка буде 7/0 Викликати біологічну або лікувальну реакцію у відповідь тканини, системи, тварини або людини, якої прагне дослідник, ветеринар, лікар або інший клініцист, що включає полегшення симптомів розладу, який лікують. Нові способи лікування даного винаходу призначені для розладів, відомих фахівцям у даній галузі. Термін "ссавець" включає людину.The term "therapeutically effective amount" means an amount of a compound of structural formula I that will 7/0 Induce a biological or therapeutic response in a tissue, system, animal or human that is desired by an investigator, veterinarian, physician or other clinician, which includes alleviating the symptoms of a disorder, which is treated The novel treatments of this invention are intended for disorders known to those skilled in the art. The term "mammal" includes a human.

Абревіатури, що використовуються на наступних схемах та у прикладах: вод. водний; АРІ-Е5: іонізація-електроспрей при атмосферному тиску (термін мас-спектрометрії); (ОМЕ): диметилформамід; ДМСО (0М50): диметилсульфоксид; ЕЮОС: гідрохлорид //1-етил-3--З-диметиламінопропіл)карбодіїміду; ЕРА: етиленполіакриламід (пластик); ЕЮАс: етилацетат: год.: години; Нех: гексан; НОВЕ 1-гідроксибензотриазол;Abbreviations used in the following diagrams and examples: water. water; АРИ-Е5: electrospray ionization at atmospheric pressure (mass spectrometry term); (OME): dimethylformamide; DMSO (0M50): dimethylsulfoxide; ЕХОС: hydrochloride ((1-ethyl-3--3-dimethylaminopropyl)carbodiimide; ERA: ethylene polyacrylamide (plastic); EtOAc: ethyl acetate: hours: hours; Neh: hexane; NEW 1-Hydroxybenzotriazole;

ВЕРХ: високоефективна рідинна хроматографія; ВЕРХ/МС: високоефективна рідинна хроматографія/мас-спектр; у вакуумі: випаровування на роторному випарнику; ІРАС: ізопропілацетат; КНМО5: гексаметилдисилазид калію;HPLC: high performance liquid chromatography; HPLC/MS: high-performance liquid chromatography/mass spectrum; in vacuum: evaporation on a rotary evaporator; IRAS: isopropyl acetate; KNMO5: potassium hexamethyldisilazide;

РХ: рідинна хроматографія; РХ/МС, РХ-МС: рідинна хроматографія-мас-спектр; М: молярний; Ме: метил; МеОнН: метанол; ммоль: мілімоль; МС: мас-спектр; н; нормальний; МанмМоО5: гексаметилдисилазид натрію; ЯМР: ядерний магнітний резонанс; РУВОР: гексафторфосфат (бензотриазол-1-ілокси)трипіролідинофосфонію; Ку час утримування; кт або КТ: кімнатна температура; ТРА: трифтороцтова кислота; ТГФ (ТНЕ): тетрагідрофуран;LC: liquid chromatography; LC/MS, LC-MS: liquid chromatography-mass spectrum; M: molar; Me: methyl; MeOnH: methanol; mmol: millimole; MS: mass spectrum; N; normal; ManmMoO5: sodium hexamethyldisilazide; NMR: nuclear magnetic resonance; RUVOR: hexafluorophosphate (benzotriazol-1-yloxy)tripyrrolidinophosphonium; To the time of retention; kt or KT: room temperature; TRA: trifluoroacetic acid; THF (TNE): tetrahydrofuran;

ТШХ: тонкошарова хроматографія. счTLC: thin layer chromatography. high school

Сполуки даного винаходу можуть бути одержані за методиками, що пояснюються на супровідних схемах та у прикладах. і)The compounds of this invention can be prepared by methods explained in the accompanying schemes and examples. and)

Схема 1 з о зо В Кк о в? о -БОС,НОВТ,рМ5О у | Х Ф мн й Піридни. , ОМАР,СОСІ, й М' в сюScheme 1 z o z o V Kk o v? o -BOS,NOVT,rM5O in | X F mn and Pyridna. , OMAR, SOSI, and M' in this

З ай Кл в ІН о «With ai Cl in IN o «

В В 4 год. при 20-25 потім 14 год. при 2 Ці со оAt At 4 o'clock at 8-25 then 2 p.m. at 2 Tsi so o

А В 65 с -A B 65 s -

На схемі 1 відповідно заміщений амін А піддають взаємодії з карбоновою кислотою В у звичайних умовах « утворення амідного зв'язку для одержання акриламіду С. Для пояснення винаходу наведені наступні приклади.In Scheme 1, the appropriately substituted amine A is reacted with carboxylic acid B under normal conditions to form an amide bond to obtain acrylamide C. The following examples are given to explain the invention.

Дані приклади не обмежують винахід. Вони призначені тільки для підтвердження способу здійснення винаходу - с на практиці. Фахівці у даній галузі можуть знайти інші способи практичного застосування винаходу, які ц очевидні для них. Однак ці способи також розглядаються як такі, що входять в об'єм даного винаходу. "» Загальні методики. Аналізи РХ/МС проводять за допомогою мас-спектрометра МІСКОМАБЗ 2МО, пов'язаного з комплектом для ВЕРХ АСІЇ ЕМТ 1100 з колонкою УМО 005 4,6х50мм, що елююють при 2,5мл/хв. з градієнтом розчинника від 10 до 9595 В протягом 4,5хв., потім протягом 0,5хв. при 9595 В: розчинник А-0,069о - ТЕА у воді; розчинник В-0,0595 ТЕА в ацетонітрилі. Спектр "Н-ЯМР одержують на спектрометрі Х00ОМГц МАКІАМ б у СОСІз або СО»О0. як вказано, і хімічні зсуви подають як 5, використовуючи пік розчинника як порівняння, і константи взаємодії подають у Герцах (Гц). о Посилальний приклад 1 о 50 (42)These examples do not limit the invention. They are intended only to confirm the method of implementing the invention - c in practice. Those skilled in the art may find other ways of practicing the invention that are obvious to them. However, these methods are also considered to be within the scope of this invention. "» General methods. LC/MS analyzes are carried out using a MISCOMABZ 2MO mass spectrometer connected to a kit for HPLC ASIA EMT 1100 with a column UMO 005 4.6x50 mm, eluting at 2.5 ml/min with a solvent gradient from 10 to 9595 V for 4.5 min., then for 0.5 min. at 9595 V: solvent A-0.069o - TEA in water; solvent B-0.0595 TEA in acetonitrile. The H-NMR spectrum was obtained on a X00MHz MAKIAM b spectrometer in СОСИ3 or СО»О0. as indicated, and chemical shifts are given as 5 using the solvent peak as reference, and interaction constants are given in Hertz (Hz). o Reference example 1 o 50 (42)

Ф) іме) 60 б5F) name) 60 b5

Ф йF y

МН, Неї фіMN, Nei fi

Гідрохлорид М-(2,3-біс(4-хлорфеніл)-1-метилпропіліамінуHydrochloride of M-(2,3-bis(4-chlorophenyl)-1-methylpropylamine).

Одержання двох діастереомерів (альфа і бета) гідрохлориду М-І(2,3-біс(4-хлорфеніл)-1-метилпропілІаміну було описане |Зспий, Е.М, еї а!. У. Мед Спет. 1967, 10, 7171.The preparation of two diastereomers (alpha and beta) of M-I(2,3-bis(4-chlorophenyl)-1-methylpropylamine hydrochloride) was described by Zspyi, E.M. .

Діастереомер с:Diastereomer with:

РХ-МС: обчислено для С./6Н.7СІ2М 293, знайдено т/е 294 (М.Н) (час утримування 2,5хв.).LC-MS: calculated for S./6Н.7СИ2М 293, found t/e 294 (M.N) (retention time 2.5 min.).

Діастереомер р: с 29 РХ-МС: обчислено для Сі16Н47СІ»М 293, знайдено т/е 294 (М.Н) (час утримування 2,2хв.). Ге)Diastereomer r: c 29 LC-MS: calculated for Si16H47Si»M 293, found m/e 294 (M.N) (retention time 2.2 min.). Gee)

Посилальний приклад 2 д! оReference example 2 d! at

З б»With b"

ІС)IS)

МН, НС Ф м. « ші с , СІ и?MN, NS F m. « shi s , SI y?

Гідрохлорид 2-аміно-4-(4-хлорфеніл)-3-фенілбутануHydrochloride of 2-amino-4-(4-chlorophenyl)-3-phenylbutane

Вказану у заголовку сполуку одержують за методикою, описаною у довідковому прикладі 1. -І Діастереомер с:The compound specified in the title is obtained according to the method described in reference example 1. -I Diastereomer c:

РХ-МС: обчислено для С./6НвСІМ 259, знайдено т/е 260 (М.Н) (2,Зхв.). б Діастереомер р: 1 РХ-МС: обчислено для С./6НвСІМ 259, знайдено т/е 260 (МН) (2,2хв.). с 50 Посилальний приклад З з НLC-MS: calculated for S./6NvSIM 259, found t/e 260 (M.N) (2, Zkhv.). b Diastereomer p: 1 LC-MS: calculated for S./6NvSIM 259, found t/e 260 (MH) (2.2 min.). p 50 Reference example C from H

З о МН, НС іме)With o MN, NS name)

ФІ о» СFI o" S

Гідрохлорид М-ІЗ3-«4-Хлорфеніл)-2-феніл-1-метилпропіл|іаміну (Діастереомер с)Hydrochloride of M-3-(4-Chlorophenyl)-2-phenyl-1-methylpropylamine (Diastereomer c)

Стадія А Метиловий ефір 3-(4-хлорфеніл)-2-фенілпропанової кислотиStage A 3-(4-chlorophenyl)-2-phenylpropanoic acid methyl ester

До розчину метилфенілацетату (12г, ВОммоль) і 4-хлорбензилброміду (16г, вВОммоль) у 250мл безводного ТГФ при -789С додають гексаметилдисилазид натрію (1М у ТГФ, 8вОмл, 8Оммоль) (гексаметилдисилазид калію у толуолі може бути використаний з подібними результатами). Реакційній суміші дають нагріватися до кімнатної температури протягом ночі. Леткі речовини видаляють на роторному випарнику і одержану суміш розподіляють між насиченим хлоридом амонію (200мл) і ЕЮоАс (200мл). Органічний шар відділяють і водний шар екстрагують 70 ЕЮАс (2х200мл). Об'єднані органічні екстракти сушать над безводним сульфатом натрію, фільтрують і концентрують досуха, одержуючи вказану у заголовку сполуку.Sodium hexamethyldisilazide (1M in THF, 8vOml, 8Omole) is added to a solution of methylphenylacetate (12g, vOmole) and 4-chlorobenzyl bromide (16g, vOmmol) in 250ml of anhydrous THF at -789C (potassium hexamethyldisilazide in toluene can be used with similar results). The reaction mixture is allowed to warm to room temperature overnight. Volatiles are removed on a rotary evaporator and the resulting mixture is partitioned between saturated ammonium chloride (200ml) and EtOAc (200ml). The organic layer is separated and the aqueous layer is extracted with 70 EUAs (2 x 200 ml). The combined organic extracts were dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to dryness to give the title compound.

ІН ЯМР (500МГЦц, СО2О0): 5 7,36-7,10 (м, 9Н), 3,81 (дд, 1Н), 3,52 (с, ЗН), 3,36 (дд, 1Н), 3,02 (дд, 1Н).IN NMR (500 MHz, СО2О0): 5 7.36-7.10 (m, 9Н), 3.81 (dd, 1Н), 3.52 (s, ЗН), 3.36 (dd, 1Н), 3 ,02 (dd, 1H).

Стадія В 3-(4-Хлорфеніл)-2-фенілпропанова кислотаStage B 3-(4-Chlorophenyl)-2-phenylpropanoic acid

До суміші метил-3-(4-хлорфеніл)-2-фенілпропіонату (стадія А, 20г, 74ммоль) в ацетонітрилі (1ООмл) і води 15. (100мл) додають моногідрат гідроксиду літію (8,8г, 0,21моль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом З днів, леткі речовини видаляють концентруванням на роторному випарнику і залишок розподіляють між водою (З0Омл) і сумішшю гексан/простий ефір (1:11, 200мл). Водний шар відділяють, підкислюють до рН-2-3 та екстрагують ЕАс (2х200мл). Об'єднані органічні екстракти сушать над безводним сульфатом натрію, фільтрують і концентрують досуха, одержуючи вказану у заголовку сполуку.Lithium hydroxide monohydrate (8.8g, 0.21mol) was added to a mixture of methyl-3-(4-chlorophenyl)-2-phenylpropionate (stage A, 20g, 74mmol) in acetonitrile (100ml) and water (100ml). After stirring at room temperature for 3 days, the volatiles are removed by concentration on a rotary evaporator and the residue is partitioned between water (300ml) and a mixture of hexane/simple ether (1:11, 200ml). The aqueous layer is separated, acidified to pH-2-3 and extracted with EAs (2 x 200 ml). The combined organic extracts were dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to dryness to give the title compound.

ТН ЯМР (500МГу, СО3О0): 5 7,34-7,10 (м, 9Н), 3,82 (дд, 1Н), 3,36 (дд, 1Н). 2,98 (дд, 1Н).TN NMR (500 MGu, СО3О0): δ 7.34-7.10 (m, 9Н), 3.82 (dd, 1Н), 3.36 (dd, 1Н). 2.98 (dd, 1H).

Стадія С М-Метокси-М-метил-3-(4-хлорфеніл)-2-фенілпропанамідStage C M-Methoxy-M-methyl-3-(4-chlorophenyl)-2-phenylpropanamide

До розчину 3-(4-хлорфеніл)-2-фенілпропіонової кислоти (стадія В, 14г, 55ммоль) у СНоСі» (125мл) при 0еС додають диметилформамід (5Омкл) і оксалілхлорид (14г, О0,1їмоль) по краплях. Реакційній суміші дають нагріватися до кімнатної температури протягом ночі і концентрують досуха, одержуючи неочищений ацилхлорид, см який використовують без подальшого очищення. Так, до розчину ацилхлориду у СН 5СіІ» (250мл) додають Го) гідрохлорид М-метокси-М-метиламіну (11г, 0,1їмоль) і триетиламін (висушений над активованими молекулярними ситами, ЗОмл, 0,22моль) при 02С. Після перемішування при кімнатній температурі протягом 4год. реакційну суміш розбавляють простим ефіром (500мл) і потім промивають водою, розбавленим водним о гідросульфатом натрію і насиченим розчином солі, сушать над безводним МазО,, фільтрують і концентрують досуха, одержуючи неочищений продукт, який використовують без подальшого очищення. (о)To a solution of 3-(4-chlorophenyl)-2-phenylpropionic acid (stage B, 14g, 55mmol) in СНоСи" (125ml) at 0еС add dimethylformamide (5µM) and oxalyl chloride (14g, 0.1mmol) dropwise. The reaction mixture was allowed to warm to room temperature overnight and concentrated to dryness to give the crude acyl chloride, which was used without further purification. Thus, to a solution of acyl chloride in CH 5SiI (250 ml) add H0) M-methoxy-M-methylamine hydrochloride (11 g, 0.1 mol) and triethylamine (dried over activated molecular sieves, 30 ml, 0.22 mol) at 02С. After stirring at room temperature for 4 hours. the reaction mixture is diluted with simple ether (500 ml) and then washed with water, diluted with aqueous sodium hydrogen sulfate and saturated salt solution, dried over anhydrous NaCl, filtered and concentrated to dryness, obtaining a crude product that is used without further purification. (at)

ТН яЯМР (Б5О00МГЦц, СО3О0): 5 7,4-7,1 (м, 9Н), 4,38 (уш., 1Н), 3,48 (с, ЗН), 3,35 (дд, 1Н), 3,10 (с, ЗН), ю 2,92 (дд, 1Н); РХ-М5: т/е 304 (З,бхв.).TN nMR (B5О00МГЦц, СО3О0): 5 7.4-7.1 (m, 9Н), 4.38 (us., 1Н), 3.48 (s, ЗН), 3.35 (dd, 1Н), 3.10 (c, ZN), y 2.92 (dd, 1H); РХ-М5: t/e 304 (Z, bhv.).

Стадія О 4-(4-Хлорфеніл)-3-феніл-2-бутанон ке,Stage O 4-(4-Chlorophenyl)-3-phenyl-2-butanone ke,

До розчину М-метокси-М-метил-3-(4-хлорфеніл)-2-фенілпропанаміду (стадія С, 16бг, 5Зммоль, висушеного че азеотропною перегонкою з толуолом) у безводному ТГФ (200мл) при 09С додають метилбромід магнію (ЗМ у простому ефірі, З5мл, 0,11моль). Після перемішування при 02С протягом 2год. реакцію гасять Меон (5мл) і 2М хлористоводневою кислотою (5Омл). Леткі речовини видаляють концентруванням на роторному випарнику і « залишок розподіляють між насиченим хлоридом амонію (200мл) і простим ефіром (200мл). Органічний шар відділяють і водний шар екстрагують простим ефіром (2 х200мл). Об'єднані органічні екстракти сушать над /- с безводним Маое5зО), фільтрують і концентрують досуха, одержуючи вказану у заголовку сполуку, яку а використовують без подальшого очищення. ня ІН ЯМР (500МГу, СОзО0): 5 7,45-7,02 (м, 9Н), 4,08 (дд, 1Н), 3,34 (дд, 1Н), 2,90 (дд, 1Н), 2,03 (с, ЗН).Methylmagnesium bromide (3M in simple ether, 35 ml, 0.11 mol). After stirring at 02C for 2 hours. the reaction is quenched with Meon (5ml) and 2M hydrochloric acid (50ml). Volatiles are removed by concentration on a rotary evaporator and the residue is partitioned between saturated ammonium chloride (200 ml) and ether (200 ml). The organic layer is separated and the aqueous layer is extracted with ether (2x200ml). The combined organic extracts were dried over anhydrous NaOH), filtered and concentrated to dryness to give the title compound, which was used without further purification. NMR (500 MHu, COzO0): δ 7.45-7.02 (m, 9H), 4.08 (dd, 1H), 3.34 (dd, 1H), 2.90 (dd, 1H), 2.03 (c, ZN).

Стадія Е 4-(4-Хлорфеніл)-3-Феніл-2-бутанолStage E 4-(4-Chlorophenyl)-3-Phenyl-2-butanol

До розчину 4-(4-хлорфеніл)-3-феніл-2-бутанону (стадія О, 13г, Хоммоль) у Меон (100мл) при 02С додають це. боргідрид натрію (3,8г, 100ммоль). Після перемішування при 02С протягом ЗОхв. реакцію гасять додаванням 2МTo a solution of 4-(4-chlorophenyl)-3-phenyl-2-butanone (stage O, 13g, Hommol) in Meon (100ml) at 02C is added this. sodium borohydride (3.8 g, 100 mmol). After stirring at 02С for ЗОхв. the reaction is quenched by adding 2M

Ге») хлористоводневої кислоти (5Омл). Леткі речовини видаляють концентруванням на роторному випарнику і залишок розподіляють між водою (100Омл) і Е(оАс (200мл). Органічний шар відділяють і водний шар екстрагують і-й ЕЮАс (2х200мл). Об'єднані органічні екстракти промивають насиченим розчином солі, сушать над безводним (Се) 50 сульфатом натрію, фільтрують і концентрують досуха, одержуючи неочищений продукт, який очищають колонковою флеш-хроматографією на силікагелі, елююють 1095 ЕОАс у гексані, одержуючи чистий ізомер, що с швидше елююється, і суміш, що містить як ізомер, що швидше елююється, так і ізомер, що повільніше елююється.Ge") of hydrochloric acid (5 Oml). Volatile substances are removed by concentration on a rotary evaporator, and the residue is distributed between water (100 mL) and EtOAc (200 mL). The organic layer is separated and the aqueous layer is extracted with EtOAc (2x200 mL). The combined organic extracts are washed with saturated salt solution, dried over with anhydrous (Ce) 50 sodium sulfate, filtered and concentrated to dryness to give the crude product, which was purified by flash column chromatography on silica gel, eluting with 1095 EOAc in hexane to give the pure, faster eluting isomer, and a mixture containing as the isomer that elutes faster, and so does the slower eluting isomer.

Ізомер, що швидше елююється:The faster eluting isomer:

Т"Н ЯМР (500МГЦц, СО500): 5 7,25-7,00 (м, 9Н), 4,00 (м, 1Н), 3,15 (м, 1Н), 2,97 (м, 1Н), 2,85 (м.1Н), 1,10 (д, ЗН). (Ф) Стадія Е 4--4-Хлорфеніл)-2-метансульфонілокси-3-фенілбутанTN NMR (500 MHz, CO500): 5 7.25-7.00 (m, 9H), 4.00 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 2.97 (m, 1H) , 2.85 (m.1H), 1.10 (d, 3H). (F) Stage E 4--4-Chlorophenyl)-2-methanesulfonyloxy-3-phenylbutane

ГІ До розчину 4-(4-хлорфеніл)-3-феніл-2-бутанолу (стадія Е, ізомер, що швидше елююється, 9,0г, ЗАммоль) вGI To a solution of 4-(4-chlorophenyl)-3-phenyl-2-butanol (stage E, the faster eluting isomer, 9.0 g, ЗАmmol) in

ЕЮАс (100мл) при 09 додають триетиламін (висушений над активованими молекулярними ситами, 5,8мл, 60 42ммоль) і метансульфонілхлорид (З,0мл, Звммоль). Після перемішування при 0 «С протягом ЗОхв. реакцію гасять додаванням насиченого водного бікарбонату натрію (10Омл). Після перемішування при кімнатній температурі протягом год. органічний шар відділяють, сушать над безводним сульфатом натрію, фільтрують і концентрують досуха, одержуючи вказану у заголовку сполуку, яку використовують без додаткового очищення.Triethylamine (dried over activated molecular sieves, 5.8 ml, 60 42 mmol) and methanesulfonyl chloride (3.0 ml, Zvmmol) are added to EtOAc (100 ml) at 09. After stirring at 0 "С during ЗОхв. the reaction is quenched by adding saturated aqueous sodium bicarbonate (10 Oml). After stirring at room temperature for an hour. the organic layer was separated, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to dryness to give the title compound, which was used without further purification.

Т"Н ЯМР (500МГЦц, СО500): 5 7,3-7,0 (м, 9Н), 5,05 (м, 1Н), 3,2-3,0 (м, ЗН), 2,80 (с, ЗН), 1,40 (д, ЗН). 65 Стадія С 2-Азидо-4-(4-хлорфеніл)-3-фенілбутанT"H NMR (500 MHz, CO500): 5 7.3-7.0 (m, 9H), 5.05 (m, 1H), 3.2-3.0 (m, ЗН), 2.80 ( c, ZN), 1.40 (d, ZN). 65 Stage C 2-Azido-4-(4-chlorophenyl)-3-phenylbutane

До розчину 4-(4-хлорфеніл)-2-метансульфонілокси-3-фенілбутану (стадія Е, 12г, ЗАммоль) у ДМФА (50мл)To a solution of 4-(4-chlorophenyl)-2-methanesulfonyloxy-3-phenylbutane (stage E, 12 g, ZAmmol) in DMF (50 ml)

додають азид натрію (11г, О0,17моль). Після перемішування при 1202 протягом год. реакційну суміш виливають у воду (200мл) і продукт екстрагують простим ефіром (2х100О0мл). Об'єднані органічні екстракти промивають водою, сушать над Ма95О), фільтрують і концентрують досуха і залишок очищають на колонці силікагелю, елююючи гексаном, одержуючи вказану у заголовку сполуку.add sodium azide (11 g, O0.17 mol). After stirring at 1202 for an hour. the reaction mixture is poured into water (200 ml) and the product is extracted with simple ether (2x100O0 ml). The combined organic extracts are washed with water, dried over Na95O), filtered and concentrated to dryness and the residue is purified on a silica gel column, eluting with hexane, to give the title compound.

Стадія Н 2-(М-трет-бутоксикарбоніл)аміно-4-(4-хлорфеніл)-3-фенілбутанStage H 2-(M-tert-butoxycarbonyl)amino-4-(4-chlorophenyl)-3-phenylbutane

До розчину 2-азидо-4-(4-хлорфеніл)-3-фенілбутану (стадія (3, 7,0г, 24ммоль) в ЕЮАс (150мл) додають ди(трет-бутил)дикарбонат (8,0г, З7моль) і діоксид платини (0,50г, 2,2ммоль). Суміш дегазують і наповнюють воднем з балона. Після перемішування протягом 1 дня реакційну суміш фільтрують через діатомову землю 70 СЕПТЕ і фільтрат концентрують, одержуючи неочищений продукт, який забруднений деякою кількістю ди(трет-бутил)дикарбонату, що не прореагував.Di(tert-butyl) dicarbonate (8.0 g, 37 mol) and dioxide platinum (0.50 g, 2.2 mmol). The mixture is degassed and filled with hydrogen from a cylinder. After stirring for 1 day, the reaction mixture is filtered through 70 SEPTE diatomaceous earth and the filtrate is concentrated to give the crude product which is contaminated with some di(tert-butyl) of unreacted bicarbonate.

ТН яЯМР (БОО0МГц, СО53О0): 5 7,25-6,88 (м, 9Н), 3,89 (м, 1Н), 3,20 (м, 1Н), 2,86-2,77 (м, 2Н), 1,54 (с,TN nMR (BOO0MHz, СО53О0): δ 7.25-6.88 (m, 9H), 3.89 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 2.86-2.77 (m, 2H), 1.54 (s,

ОН), 0,92 (д, ЗН).ОН), 0.92 (d, ЗН).

Стадія І Гідрохлорид М-І(3-(4-хлорфеніл)-2-феніл-1-метилпропіл|аміну (Діастереомер со) 2-(М-трет-бутоксикарбоніл)аміно-4-(4-хлорфеніл)-З-фенілбутан (стадія Н, 7,0г, 24ммоль) обробляють насиченим розчином хлористого водню в Е(ОАс (100Омл) при кімнатній температурі протягом ЗОхв. (4АМ хлорид водню у діоксані може бути використаний з подібними результатами). Суміш концентрують досуха, одержуючи вказану у заголовку сполуку.Stage I Hydrochloride M-I (3-(4-chlorophenyl)-2-phenyl-1-methylpropyl|amine (Diastereomer c) 2-(M-tert-butoxycarbonyl)amino-4-(4-chlorophenyl)-3-phenylbutane (stage H, 7.0 g, 24 mmol) treated with a saturated solution of hydrogen chloride in E(OAc (100 Oml) at room temperature for 3 h. (4AM hydrogen chloride in dioxane can be used with similar results). The mixture is concentrated to dryness to give the title compound

ТН ЯМР (БО0МГц, СО3О0): 5 7,35-6,98 (м, 9Н), 3,62 (м, 1Н), 3,20 (дд, 1Н), 3,05 (м, 1Н), 2,98 (дд, 1Н), 720 4,19 (д, ЗН). РХ-МС: т/е 260 (МЕН) (2,Зхв.).TN NMR (BO0MHz, СО3О0): 5 7.35-6.98 (m, 9Н), 3.62 (m, 1Н), 3.20 (dd, 1Н), 3.05 (m, 1Н), 2 .98 (dd, 1H), 720 4.19 (d, ZN). РХ-МС: t/e 260 (MEN) (2, Зхв.).

Посилальний приклад 4 7 Ф І. оReference example 4 7 F I. o

МН. Неї 5MN. She is 5

ФоFo

ІС) (Се)IS) (Se)

СІ і -SI and -

Гідрохлорид М-ІЗ-(4-хлорфеніл)-2(5)-феніл-1(5)-метилпропіл|іамінуHydrochloride M-3-(4-chlorophenyl)-2(5)-phenyl-1(5)-methylpropyl|iamine

Стадія А 4-(4-Хлорфеніл)-3(5)-феніл-2(К)-бутанол «Stage A 4-(4-Chlorophenyl)-3(5)-phenyl-2(K)-butanol "

Наважку магнію (20г, 0,82моль) активують перемішуванням в атмосфері азоту протягом 12год. і додають з с безводний простий ефір (100мл), щоб покрити тверду речовину. Суміш охолоджують до 092С і додають по й краплях 4-хлорбензилхлорид (40г, 0,25ммоль) у 400мл безводного простого ефіру. Після перемішування при «» кімнатній температурі протягом год. пробу вказаного розчину (32мл) додають за допомогою шприца при 09 до (1К,2К)-1-фенілпропіленоксиду (1,0Ог, 7,5ммоль) в 100мл простого ефіру. Після перемішування при 02 протягом 2год. реакцію гасять додаванням насиченого водного хлориду амонію (10Омл). Органічний шар відділяють і -| водний шар екстрагують простим ефіром (2х100мл). Об'єднані органічні екстракти промивають насиченим бу розчином солі, сушать над безводним Ма5зО), фільтрують і концентрують досуха і залишок очищають колонковою флеш-хроматографією на силікагелі, елююючи градієнтом від гексану до 1595 ЕЮАс у гексані, 1 одержуючи вказану у заголовку сполуку. со 20 "ЯН яЯМР (БО0МГгц, СО300): 5 7,28-7,02 (м, 9Н), 4,01 (м, 1Н), 3,14 (дд, 1Н). 2,97 (дд, 1Н), 2,85 (м, 1Н), 1,12 (д, ЗН). ме, Стадія В Гідрохлорид М-ІЗ-(4-хлорфеніл)-2(5)-феніл-1(5)-метилпропіл|амінуHeavy magnesium (20g, 0.82mol) is activated by stirring in a nitrogen atmosphere for 12 hours. and anhydrous ether (100 mL) was added from c to coat the solid. The mixture is cooled to 092C and 4-chlorobenzyl chloride (40g, 0.25mmol) in 400ml of anhydrous simple ether is added dropwise. After stirring at "" room temperature for an hour. a sample of the specified solution (32 ml) is added using a syringe at 09 to (1K,2K)-1-phenylpropylene oxide (1.0Og, 7.5mmol) in 100ml of ether. After stirring at 02 for 2 hours. the reaction is quenched by adding saturated aqueous ammonium chloride (10 Oml). The organic layer is separated by -| the aqueous layer is extracted with ether (2 x 100 ml). The combined organic extracts were washed with brine, dried over anhydrous NaCl, filtered and concentrated to dryness, and the residue was purified by flash column chromatography on silica gel, eluting with a gradient from hexane to 1595 EtOAc in hexane to afford the title compound. so 20 "YAN nMR (BO0MHz, CO300): 5 7.28-7.02 (m, 9H), 4.01 (m, 1H), 3.14 (dd, 1H). 2.97 (dd, 1H ), 2.85 (m, 1H), 1.12 (d, 3H). me, Stage B Hydrochloride M-3-(4-chlorophenyl)-2(5)-phenyl-1(5)-methylpropyl|amine

Продукт стадії А (4-(4-хлорфеніл)-3(5)-феніл-2(5)-бутанол (1,8г, 7,0ммоль) перетворюють у вказану у заголовку сполуку, дотримуючись стадій, описаних у довідковому прикладі 3, стадії Е-І, за винятком того, що 22 Хлорид водню у діоксані (4М) використовують замість хлористого водню в ЕЮАс.The product of step A (4-(4-chlorophenyl)-3(5)-phenyl-2(5)-butanol (1.8g, 7.0mmol) was converted to the title compound following the steps described in Reference Example 3, stages E-I, except that 22 Hydrogen chloride in dioxane (4M) is used instead of hydrogen chloride in EtOAc.

ГФ) ТН ЯМР (БО0МГц, СО3О0): 5 7,35-6,98 (м, 9Н), 3,62 (м, 1Н), 3,20 (дд, 1Н), 3,05 (м, 1Н), 2,98 (дд, 1Н), г) 1,19 (д, ЗН). РХ-МС: т/е 260 (МАН) (2,Зхв.).HF) TN NMR (BO0MHz, СО3О0): δ 7.35-6.98 (m, 9H), 3.62 (m, 1H), 3.20 (dd, 1H), 3.05 (m, 1H) , 2.98 (dd, 1H), d) 1.19 (d, ZN). RH-MS: t/e 260 (MAN) (2, Zhv.).

Посилальний приклад 5 60 б5 й сReference example 5 60 b5 and p

Гідрохлорид М-І(3-(4-хлорфеніл)-2-(3-піридил)-1-метилпропіл|аміну (суміш діастереомерів с/р 10:1)Hydrochloride M-I(3-(4-chlorophenyl)-2-(3-pyridyl)-1-methylpropyl|amine (mixture of diastereomers w/r 10:1)

Стадія А 4-(4-Хлорфеніл)-3З-піридил-2-бутанонStage A 4-(4-Chlorophenyl)-33-pyridyl-2-butanone

До розчину гідрохлориду З-піридилацетону (МУїраца, мап дег М. Кееї. Тгтах. Спіт. Рауз-Вав. 1952, 71, 798) (10г, 5вммоль) і 4-хлорбензилхлориду (9,1г, 5вммоль) у 100мл СНоСІі» при -78С додають моногідрат гідроксиду цезію (39г, 0,2Змоль) і йодид тетрабутиламонію (1г). Реакційній суміші дають нагріватися до кімнатної температури протягом ночі і одержану суміш розподіляють між насиченим розчином солі (ЛООмл) і ЕЮАс (100мл). Органічний шар відділяють і водний шар екстрагують ЕЮАс (2 х100Омл). Об'єднані органічні екстракти с 29 сушать над безводним Мо50О),, фільтрують і концентрують досуха, одержуючи вказану у заголовку сполуку. Го)To a solution of 3-pyridylacetone hydrochloride (MUiratsa, map deg M. Keei. Tgtakh. Spit. Rauz-Vav. 1952, 71, 798) (10g, 5mmol) and 4-chlorobenzyl chloride (9.1g, 5mmol) in 100ml of СНоСИи» at -78С add cesium hydroxide monohydrate (39g, 0.2Zmol) and tetrabutylammonium iodide (1g). The reaction mixture was allowed to warm to room temperature overnight and the resulting mixture was partitioned between saturated salt solution (100 mL) and EtOAc (100 mL). The organic layer is separated and the aqueous layer is extracted with EtOAc (2 x 100 Oml). The combined organic extracts from 29 were dried over anhydrous Mo50O), filtered and concentrated to dryness to give the title compound. Go)

ІН ЯМР (БООМГц, СОзО0): 5 8,42 (д, 1Н), 8,34 (д, 18), 7,72 (д, 1Н), 7,40 (дд, 1Н), 7,18 (д, 2Н), 7,06 (д, 1Н), 4,23 (дд, 1Н), 3,38 (дд, 1Н), 2,95 (дд, 1Н), 2,10 (с, ЗН). РХ-МС: т/е 260 (МАН) (1,Охв.).IN NMR (BOOMHz, COzO0): 5 8.42 (d, 1H), 8.34 (d, 18), 7.72 (d, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.18 (d , 2H), 7.06 (d, 1H), 4.23 (dd, 1H), 3.38 (dd, 1H), 2.95 (dd, 1H), 2.10 (s, ЗН). RH-MS: t/e 260 (MAN) (1,Ochv.).

Стадія В Гідрохлорид М-І3-(4-хлорфеніл)-2-(З-піридил)-1-метилпропіліаміну (суміш діастереомерів о/р 10:1) оStage B Hydrochloride M-I3-(4-chlorophenyl)-2-(3-pyridyl)-1-methylpropylamine (mixture of diastereomers o/r 10:1) o

Продукт стадії А (4-(4-хлорфеніл)-З-піридил-2-бутанон) (14г, 57ммоль) перетворюють у вказану у заголовку сполуку, дотримуючись методики, описаної у довідковому прикладі 3, стадії Е-І. РХ-МС: т/е 261 (МАН) (1,2хв.). ФThe product of stage A (4-(4-chlorophenyl)-3-pyridyl-2-butanone) (14g, 57mmol) was converted into the title compound following the procedure described in reference example 3, stage E-I. RH-MS: t/e 261 (MAN) (1.2 min.). F

Посилальний приклад 6 Іо) о Е й м. їх - с ;» 2-(2-Фторфенілокси)-2-метилпропіонова кислотаReference example 6 Io) o E and m. ih - s ;" 2-(2-Fluorophenyloxy)-2-methylpropionic acid

Стадія А 2-(2-Фторфенілокси)-2-метилпропіонова кислота - 15 До розчину 2-фторфенолу (2,0г, 18ммоль) і 1,1,1-трихлор-2-метил-2-пропанолу (7,9г, 45ммоль) в ацетоні (100мл) додають гідроксид натрію (7,1г, 0,18моль) і періодично використовують водяну баню з льодом, щоб (о) підтримувати помірне кип'ятіння зі зворотним холодильником. Після затихання кип'ятіння зі зворотним сл холодильником реакційну суміш перемішують протягом однієї додаткової години. Леткі речовини видаляють на роторному випарнику і залишок розподіляють між простим ефіром (10Омл), гексаном (1О0Омл) і водою (200мл). (Се) 20 Водний шар відділяють і підкислюють концентрованою хлористоводневою кислотою (рН-2) і екстрагують о простим ефіром (З3Зх1ООмл). Об'єднані екстракти сушать над безводним Мо5О), фільтрують, концентрують досуха, одержуючи вказану у заголовку сполуку, яку використовують без подальшого очищення. "Н ЯМР (500МГЦц, СО500): 5 7,15-7,05 (м, АН), 1,56 (с, 6Н). РХ-МС: т/е 199 (Ма-1)7 (2,Зхв.).Stage A 2-(2-Fluorophenyloxy)-2-methylpropionic acid - 15 To a solution of 2-fluorophenol (2.0g, 18mmol) and 1,1,1-trichloro-2-methyl-2-propanol (7.9g, 45mmol ) in acetone (100 ml) add sodium hydroxide (7.1 g, 0.18 mol) and periodically use an ice water bath to (o) maintain moderate reflux. After boiling subsides, the reaction mixture is stirred for one additional hour under reflux. Volatiles are removed on a rotary evaporator and the residue is partitioned between ether (100ml), hexane (1O0ml) and water (200ml). (Ce) 20 The aqueous layer is separated and acidified with concentrated hydrochloric acid (pH-2) and extracted with simple ether (333x100 ml). The combined extracts were dried over anhydrous Mo5O), filtered, and concentrated to dryness to give the title compound, which was used without further purification. "H NMR (500 MHz, CO500): 5 7.15-7.05 (m, AN), 1.56 (s, 6H). LC-MS: t/e 199 (Ma-1)7 (2, Zhv .).

Кислоти довідкових прикладів 7 і 8 одержують, дотримуючись методик, описаних для довідкового прикладу 6, замінюючи 2-фторфенол відповідно заміщеними фенолами.The acids of reference examples 7 and 8 are prepared following the methods described for reference example 6, replacing 2-fluorophenol with appropriately substituted phenols.

Ф) Посилальний приклад 7 іме) 60 б5 с с 2-(3-Хлорфенілокси)-2-метилпропіонова кислотаF) Reference example 7 ime) 60 b5 s 2-(3-Chlorophenyloxy)-2-methylpropionic acid

ТН яЯМР (БО0МГгц, СО530О0): 5 7,23 (т, 1Н), 7,00 (дд, 71Н), 6,93 (Т, 1Н), 6,84 (дд, 1Н), 1,59 (с, 6Н). то РХ-МС: т/е 215 (МА-1)7 (2,7хв.).TN nMR (BO0MHz, СО530О0): 5 7.23 (t, 1H), 7.00 (dd, 71H), 6.93 (T, 1H), 6.84 (dd, 1H), 1.59 (s , 6H). then RH-MS: t/e 215 (MA-1)7 (2.7 min.).

Посилальний приклад 8 й сі с (8) " | «в) (22) 2-(3,5-Дихлорфенілокси)-2-метилпропіонова кислота ІФ) "ІН ЯМР (500МГЦц, СО500): 5 7,05 (т, 1Н), 6,84 (д, 2Н), 1,60 (с, 6Н). «оReference example 8 and si c (8) " | "c) (22) 2-(3,5-Dichlorophenyloxy)-2-methylpropionic acid IF) "IN NMR (500 MHz, СО500): 5 7.05 (t, 1Н ), 6.84 (d, 2H), 1.60 (c, 6H). "at

Посилальний приклад 9 о і - о М чReference example 9 o i - o M h

НО ее - - ;» иBUT ee - - ;" and

ІAND

-і . 2-(2-Піридилокси)-2-метилбутанова кислота (о) Стадія А Бензил-2-(2-піридилокси)пропіонат- and 2-(2-Pyridyloxy)-2-methylbutanoic acid (o) Stage A Benzyl 2-(2-pyridyloxy)propionate

До суміші 2-гідроксипіридину (2,9г, ЗОммоль), бензиллактату (5,0г, 2іммоль) і трифенілфосфіну (12г, 1 й пед с. 47ммоль) у 100мл СНьСіІ» додають діетилазидокарбоксилат (7,8мл, 45ммоль) при 02С. Реакційній суміші дають се) нагріватися до кімнатної температури протягом 4год. Одержану суміш розбавляють гексаном (1ООмл) і о концентрують з 20г силікагелю. Продукт завантажують у колонку силікагелю, яку елююють 1095 ЕЮАс у гексані, одержуючи вказану у заголовку сполуку.Diethyl azidocarboxylate (7.8 ml, 45 mmol) was added to a mixture of 2-hydroxypyridine (2.9 g, 30 mmol), benzyl lactate (5.0 g, 2 mmol) and triphenylphosphine (12 g, 1 p. 47 mmol) in 100 ml of CHClCl at 02С. The reaction mixture is allowed to warm to room temperature for 4 hours. The resulting mixture is diluted with hexane (100 ml) and concentrated with 20 g of silica gel. The product is loaded into a silica gel column eluted with 1095 EtOAc in hexane to give the title compound.

ІН ЯМР (500 МГц, СО3О0): 5 8,00 (дд, 1Н), 7,68 (ддд, 1Н), 7,36-7,28 (м, 5Н), 6,94 (дд, 1Н), 6,84 (дд,IN NMR (500 MHz, СО3О0): δ 8.00 (dd, 1H), 7.68 (ddd, 1H), 7.36-7.28 (m, 5H), 6.94 (dd, 1H), 6.84 (dd,

ЛН), 5,30 (кв, 1Н), 5,18 (с, 2Н), 1,59 (д, ЗН). РХ-МС: т/е 258 (МАН) (3,Зхв.).LN), 5.30 (q, 1H), 5.18 (s, 2H), 1.59 (d, ЗН). RH-MS: t/e 258 (MAN) (3, Zhv.).

Стадія В Бензил-2-(2-піридилокси)-2-метилбутаноат і) До розчину бензил-2-(2-піридилокси)пропіонату (1,6г, б,2ммоль) і етилиодиду (1,5мл, 25ммоль) у 1ТОмл ко безводного ТГФ при -789С додають гексаметилдисилазид натрію (1М у ТГФ, 9,Змл, 9,Зммоль) (гексаметилдисилазид калію у толуолі може бути використаний з подібними результатами). Реакційній суміші 60 дають нагріватися до кімнатної температури протягом 2год. і розподіляють між насиченим хлоридом амонію (100мл) і ЕЮАс (100Омл). Органічний шар відділяють і водний шар екстрагують ЕЮАс (2 х5Омл). Об'єднані органічні екстракти сушать над безводним сульфатом натрію, фільтрують і концентрують досуха і залишок очищають колонковою флеш-хроматографією на силікагелі, елююють 1095 ЕЮдАс у гексані, одержуючи вказану у заголовку сполуку. бо "Н ЯМР (БООМГц, СО3О0): 5 7,87 (дд, 1Н), 7,63 (ддд, 1Н), 7,27 (м, ЗН), 7,18 (м, 2Н), 6,85 (дд, 1Н),Stage B Benzyl-2-(2-pyridyloxy)-2-methylbutanoate i) To a solution of benzyl-2-(2-pyridyloxy)propionate (1.6g, b.2mmol) and ethyl iodide (1.5ml, 25mmol) in 1TOml of of anhydrous THF at -789C add sodium hexamethyldisilazide (1M in THF, 9.3ml, 9.3mmol) (potassium hexamethyldisilazide in toluene can be used with similar results). The reaction mixture 60 is allowed to warm to room temperature for 2 hours. and partition between saturated ammonium chloride (100 ml) and EtOAc (100 ml). The organic layer was separated and the aqueous layer was extracted with EtOAc (2 x 5 Oml). The combined organic extracts are dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to dryness, and the residue is purified by flash column chromatography on silica gel, eluting with 1095 EUdAs in hexane, to give the title compound. bo "H NMR (BOOMHz, СО3О0): 5 7.87 (dd, 1Н), 7.63 (dddd, 1Н), 7.27 (m, ЗН), 7.18 (m, 2Н), 6.85 (dd, 1H),

6,74 (дд, 1Н), 5,08 (АВ кв, 2Н), 2,13 (м, 1Н), 1,94 (м, 1Н), 1,65 (с, ЗН), 0,95 (т, ЗН). РХ-МС: т/е 286 (М.Н) (З,8хв.).6.74 (dd, 1H), 5.08 (AB square, 2H), 2.13 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 1.65 (s, ЗН), 0.95 ( t, ZN). RH-MS: t/e 286 (M.N) (3,8 min.).

Стадія С 2-(2-Піридилокси)-2-метилбутанова кислотаStage C 2-(2-Pyridyloxy)-2-methylbutanoic acid

Суміш бензил-2-(2-піридилокси)-2-метилбутаноату (1,6г, 5,5ммоль) і 1095 паладію на вуглеці (5Омг) у ХОмл / Меон дегазують і наповнюють воднем, використовуючи балон. Після перемішування при кімнатній температурі протягом ночі, реакційну суміш фільтрують через діатомову землю СЕП ІТЕ і промивають Месон (2Омл) і фільтрат концентрують досуха, одержуючи вказану у заголовку сполуку. "Н ЯМР (500МГц, СОзО0): 5 8,03 (дд, 1Н), 7,64 (ддд, 1Н), 6,89 (дд, 1Н), 6,76 (дд, 1Н), 2,14 (м, 1Н), 1,94 (м, 1Н), 1,64 (с, ЗН), 0,99 (т, ЗН). РХ-МС: т/е 196 (МАН) (1, 8хв.).A mixture of benzyl 2-(2-pyridyloxy)-2-methylbutanoate (1.6g, 5.5mmol) and 1095 palladium on carbon (5Omg) in HOml/Meon was degassed and filled with hydrogen using a balloon. After stirring at room temperature overnight, the reaction mixture was filtered through diatomaceous earth SEP ITE and washed with Meson (2Oml) and the filtrate was concentrated to dryness to give the title compound. "H NMR (500 MHz, COzO0): δ 8.03 (dd, 1H), 7.64 (ddd, 1H), 6.89 (dd, 1H), 6.76 (dd, 1H), 2.14 ( m, 1H), 1.94 (m, 1H), 1.64 (s, ZN), 0.99 (t, ZN). LC-MS: t/e 196 (MAN) (1, 8 min.).

Посилальний приклад 10 і 6; М 2-(2-Піридилокси)-2-метилпропіонова кислотаReference example 10 and 6; M 2-(2-Pyridyloxy)-2-methylpropionic acid

Вказану у заголовку сполуку одержують, дотримуючись методик, описаних для довідкового прикладу 9, замінюючи етилйиодид і гексаметилдисилазид натрію метилиодидом і гексаметилдисилазидом калію, відповідно, на стадії В счThe title compound is prepared following the procedures described for Reference Example 9, replacing ethyl iodide and sodium hexamethyldisilazide with methyl iodide and potassium hexamethyldisilazide, respectively, in stage B of

ТН яЯМР (5О0МГц, СО3О0): 5 8,04 (дд, 71Н), 7,64 (ддд, 1Н), 6,89 (дд, 1Н), 6,76 (дд, 1Н), 1,66 (с, 6Н). оTN nMR (5O0MHz, CO3O0): δ 8.04 (dd, 71H), 7.64 (ddd, 1H), 6.89 (dd, 1H), 6.76 (dd, 1H), 1.66 (s , 6H). at

РХ-МС: т/е 182 (М.Н) (1,5хв.).RH-MS: t/e 182 (M.N) (1.5 min.).

Посилальний приклад 11Reference example 11

Е | «в)E | "in)

ФоFo

ІС) сн, Ф м.IS) sn, F m.

Е МН, Неї 4 ші с зE MN, Nei 4 shi s with

СWITH

Гідрохлорид М-(3-(4-хлорфеніл)-2-(3,5-дифторфеніл)-1-метилпропіл|аміну (е)) (Діастереомер с) сл Вказану у заголовку сполуку одержують, дотримуючись методик, описаних для довідкового прикладу 3, замінюючи метил феніл ацетат метил-3,5-дифторфенілацетатом (одержаним з З,5-дифторфенілоцтової кислоти 50. є, шодо. й й й а. се) і триметилсилілдіазометану) на стадії А і боргідрид натрію в МеонН три(втор-бутил)боргідридом літію у ТГФ на о стадії Е. РХ-МС: т/е 296 (МАН) (2,39хв.).Hydrochloride M-(3-(4-chlorophenyl)-2-(3,5-difluorophenyl)-1-methylpropyl|amine (e)) (Diastereomer c) sl The title compound was prepared following the methods described for reference example 3 , replacing methyl phenyl acetate with methyl-3,5-difluorophenylacetate (obtained from 3,5-difluorophenylacetic acid 50. is, shodo. y y y a. se) and trimethylsilyldiazomethane) in stage A and sodium borohydride in MeonH tri(second-butyl ) with lithium borohydride in THF at stage E. LC-MS: m/e 296 (MAN) (2.39 min.).

Посилальний приклад 12Reference example 12

Ф) іме) 60 б5F) name) 60 b5

70 | С па | їх з70 | With pa | them with

ДИ ннDI nn

Гідрохлорид М-ІЗ-(4-хлорфеніл)-2-(3-ціанофеніл)-1-метилпропіл|іаміну сч (Діастереомер с)Hydrochloride M-III-(4-chlorophenyl)-2-(3-cyanophenyl)-1-methylpropyl|iamine sch (Diastereomer c)

Стадія А 2-(М-трет-Бутоксикарбоніл)аміно-4-(4-хлорфеніл)-3-(3-ціанофеніл)бутан оStage A 2-(M-tert-Butoxycarbonyl)amino-4-(4-chlorophenyl)-3-(3-cyanophenyl)butane o

До розчину 2-(М-трет-бутоксикарбоніл)аміно-3-бромфеніл-4-(4-хлор-феніл)бутану (одержаного відповідно до методики довідкового прикладу 3, стадія Н, 1,0г, 2,3ммоль) у бмл ДМФА додають ціанід цинку (0,16г, 1,4ммоль), комплекс трис(дибензиліденацетон)дипаладій-хлороформ (З,Омг, 2,вмкмоль), 1,1-бісідифенілфосфіно)фероцен («з (5,Омг, 9,О0мкмоль) і воду (0,1мл). Після нагрівання при 1202 протягом бгод. в атмосфері азоту додають інше завантаження ціаніду цинку (0,16г, 1,4ммоль), комплексу трис(дибензиліденацетон)дипаладій-хлороформ (5,Омг, о 4, вмкмоль), 1,1"-біс(дифенілфосфіно)фероцену (5,0мг, 9У,Омкмоль) і води (0, 05мл) і нагрівання продовжують юю наступні 18год. Після охолоджування до кімнатної температури одержану суміш розподіляють між водою (50мл) і простим ефіром (5Омл). Органічний шар відділяють і водний шар екстрагують простим ефіром (2 хбОмл). і-йTo a solution of 2-(M-tert-butoxycarbonyl)amino-3-bromophenyl-4-(4-chloro-phenyl)butane (obtained according to the method of reference example 3, stage H, 1.0 g, 2.3 mmol) in bml DMF add zinc cyanide (0.16 g, 1.4 mmol), tris(dibenzylideneacetone)dipalladium-chloroform complex (3.0 mg, 2.0 μmol), 1,1-bisidiphenylphosphino)ferrocene (from (5.0 mg, 9.00 μmol) and water (0.1ml). After heating at 1202 for 2h under a nitrogen atmosphere, another charge of zinc cyanide (0.16g, 1.4mmol), tris(dibenzylideneacetone)dipalladium-chloroform complex (5.Omg, o 4, vmmol) is added ), 1,1"-bis(diphenylphosphino)ferrocene (5.0 mg, 9U, µmol) and water (0.05 ml) and heating is continued for the next 18 hours. After cooling to room temperature, the resulting mixture is distributed between water (50 ml) and simple ether (5Oml). The organic layer is separated and the aqueous layer is extracted with ether (2 xOml).

Об'єднані екстракти сушать над безводним М950;, фільтрують і концентрують, і залишок очищають колонковою /- че флеш-хроматографією на силікагелі, елююють 20956 ЕЮАс у гексані, одержуючи вказану у заголовку сполуку. "ЯН яЯМР (400МГгЦц, СО500): 5 7,6-7,3 (м, 4Н), 7,10 (д, 2Н), 6,92 (д, 2Н), 3,88 (м, 1Н), 3,20 (м, 1Н), 2,97 (м, 1Н), 1,82 (м, 1Н), 1,45 (с, 9Н), 0,94 (д, ЗН). РХ-МС: т/е 385 (М.Н) (3,Охв.). «The combined extracts were dried over anhydrous M950;, filtered and concentrated, and the residue was purified by flash column chromatography on silica gel, eluting with 20956 EtOAc in hexane to afford the title compound. NMR (400 MHz, CO500): δ 7.6-7.3 (m, 4H), 7.10 (d, 2H), 6.92 (d, 2H), 3.88 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 2.97 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 0.94 (d, ЗН). LC-MS: t /e 385 (M.N) (3, Okhv.). "

Стадія В Гідрохлорид М-ІЗ-(4-хлорфеніл)-2-(3-ціанофеніл)-1-метилпропіліаміну (Діастереомер ос) З т0 Вказану у заголовку сполуку одержують, дотримуючись методики, описаної для довідкового прикладу 3, с стадія І. РХ-МС: т/е 285 (МАН) (2,2хв.). :з» Посилальний приклад 13 -І т" о о. М їй се) й о 2-Метил-2-(5-хлор-2-піридилокси)пропіонова кислотаStage B M-III-(4-chlorophenyl)-2-(3-cyanophenyl)-1-methylpropylamine hydrochloride (Diastereomer os) C t0 The title compound is prepared following the procedure described for reference example 3, c stage I. Х - MS: t/e 285 (MAN) (2.2 min.). Reference example 13 - 2-Methyl-2-(5-chloro-2-pyridyloxy)propionic acid

Стадія А Етил-2-метил-2-(5-хлор-2-піридилокси)пропіонатStage A Ethyl 2-methyl-2-(5-chloro-2-pyridyloxy)propionate

ГФ) Суміш 5-хлор-2-гідроксипіридину (5,0г, ЗОммоль), етил-2-бромізобутирату (5,7мл, ЗОммоль) і карбонату 7 цезію (25г, 7/ммоль) в 5Омл ацетонітрилу нагрівають при 502 протягом ночі. Леткі речовини видаляють концентруванням на роторному випарнику і залишок розподіляють між водою (1ООмл) і ЕЮАс (10Омл). во Органічний шар відділяють і водний шар екстрагують ЕЮАс (2 х100мл). Об'єднані органічні екстракти сушать над безводним сульфатом натрію, фільтрують і концентрують досуха і залишок очищають колонковою флеш-хроматографією на силікагелі, елююють 595 ЕОАс у гексані, одержуючи вказану у заголовку сполуку.HF) A mixture of 5-chloro-2-hydroxypyridine (5.0g, ZOmmol), ethyl 2-bromoisobutyrate (5.7ml, ZOmmol) and 7-caesium carbonate (25g, 7/mmol) in 50ml acetonitrile is heated at 502 overnight. Volatiles are removed by concentration on a rotary evaporator and the residue is partitioned between water (100 ml) and EtOAc (100 ml). The organic layer is separated and the aqueous layer is extracted with EtOAc (2x100ml). The combined organic extracts are dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to dryness and the residue is purified by flash column chromatography on silica gel, eluting with 595 EOAc in hexane to give the title compound.

ТН ЯМР (5О0МГЦц, СО5О0): 5 7,99 (д, 1Н), 7,67 (дд, 1Н), 6,68 (д, 1Н), 4,13 (кв, 2Н), 1,64 (с, 6Н), 1,14 (т, ЗН). РХ-МС: т/е 244 (МаН)" (3,41хв.). 6Е Стадія В 2-Метил-2-(5-хлор-2-піридилокси)пропіонова кислотаTN NMR (5О0МГЦц, СО5О0): δ 7.99 (d, 1H), 7.67 (dd, 1H), 6.68 (d, 1H), 4.13 (q, 2H), 1.64 (s , 6H), 1.14 (t, ЗН). LC-MS: mp 244 (MaN)" (3.41 min). 6E Stage B 2-Methyl-2-(5-chloro-2-pyridyloxy)propionic acid

Суміш етил-2-метил-2-(5-хлор-2-піридилокси)пропіонату і гідроксиду натрію (0,85г, 21ммоль) в 15мл ацетонітрилу і 15мл води нагрівають при 502С протягом ночі. Леткі речовини видаляють концентруванням на роторному випарнику і залишок розподіляють між 2М хлористоводневою кислотою (10Омл) і простим ефіром (100мл). Органічний шар відділяють і промивають водою (2х5Омл), сушать над безводним Мо5О,, фільтрують і концентрують досуха, одержуючи вказану у заголовку сполуку.A mixture of ethyl 2-methyl-2-(5-chloro-2-pyridyloxy)propionate and sodium hydroxide (0.85 g, 21 mmol) in 15 ml of acetonitrile and 15 ml of water is heated at 502C overnight. Volatiles are removed by concentration on a rotary evaporator and the residue is partitioned between 2M hydrochloric acid (100ml) and ether (100ml). The organic layer is separated and washed with water (2 x 5 Oml), dried over anhydrous Mo5O, filtered and concentrated to dryness, obtaining the title compound.

ТН ЯМР (500МГЦц, СО500): 5 8,02 (д, 1Н), 7,65 (дд, 1Н), 6,77 (д, 1Н), 1,62 (с. 6Н). РХ-МС: т/е 216 (МАН)7 (2,33хв.).TN NMR (500 MHz, CO500): δ 8.02 (d, 1H), 7.65 (dd, 1H), 6.77 (d, 1H), 1.62 (p. 6H). RH-MS: t/e 216 (MAN)7 (2.33 min.).

Посилальний приклад 14 : 7 СReference example 14: 7 p

ЕIS

2-Метил-2-(5-трифторметил-2-піридилокси)пропіонова кислота2-Methyl-2-(5-trifluoromethyl-2-pyridyloxy)propionic acid

Вказану у заголовку сполуку одержують, дотримуючись методик, описаних для довідкового прикладу 13, замінюючи 5-хлор-2-гідроксипіридин 5-трифторметил-2-гідроксипіридином на стадії А. сThe title compound was prepared following the procedures described for Reference Example 13, substituting 5-trifluoromethyl-2-hydroxypyridine for 5-chloro-2-hydroxypyridine in step A. c

ТН ЯМР (500МГЦ, СОзО0): 5 8,38 (уш.с, 1Н), 7,93 (дд, 1Н), 7,13 (д, 1Н), 1,70 (с, 6Н). РХ-МС: т/е 250 (МАН)" о (2,6бхв.).TN NMR (500 MHz, COzO0): δ 8.38 (ush.s, 1H), 7.93 (dd, 1H), 7.13 (d, 1H), 1.70 (s, 6H). РХ-MS: t/e 250 (MAN)" at (2.6 bkhv.).

Посилальний приклад 15 о ФоReference example 15 about Fo

Фо о. М ю о | т се о 2-Метил-2-(6-метил-2-піридилокси)пропіонова кислота «Fo about M u o | t se o 2-Methyl-2-(6-methyl-2-pyridyloxy)propionic acid «

Вказану у заголовку сполуку одержують, дотримуючись методик, описаних для довідкового прикладу 13, замінюючи 5-хлор-2-гідроксипіридин б-метил-2-гідроксипіридином на стадії А. - с ТН ЯМР (5О0МГц, СО300): 5 7,51 (т, 1Н), 6,74 (д, 1Н), 6,53 (д, 1Н), 2,34 (с, ЗН), 1,64 (с, 6Н). РХ-МС:The title compound was prepared following the procedures described for reference example 13, replacing 5-chloro-2-hydroxypyridine with b-methyl-2-hydroxypyridine in step A. - c TN NMR (5O0MHz, CO300): 5 7.51 (t , 1H), 6.74 (d, 1H), 6.53 (d, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.64 (s, 6H). PH-MS:

Із» т/е 196 (МАН) (1,3хв.).From" t/e 196 (MAN) (1.3 min.).

Посилальний приклад 16 ін чу ч йReference example 16 other studies

Ф М їй зи й МН», се) (42)F M her zy and MN", se) (42)

Ф) ю СІ во 2-Аміно-3-(1-(1,2,3-триазоліл))-4-(4-хлорфеніл)бутанФ) in SI in 2-Amino-3-(1-(1,2,3-triazolyl))-4-(4-chlorophenyl)butane

Стадія А Бензил-2-(1-(1,2,3-триазоліл))ацетатStage A Benzyl 2-(1-(1,2,3-triazolyl))acetate

Суміш 1,2,3-триазолу (2,07г, ЗОммоль), фенілбромацетату (6,9г, ЗОммоль) і діїзопропілетиламіну (5,1мл,A mixture of 1,2,3-triazole (2.07g, ZOmole), phenylbromoacetate (6.9g, ZOmole) and diisopropylethylamine (5.1ml,

ЗОммоль) у 40мл СНЬСІ» перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. Суміш потім розбавляють простим ефіром доти, доки більше не утвориться осад. Тверду речовину фільтрують і промивають простим 65 ефіром. Фільтрат концентрують і залишок очищають на силікагелі, використовуючи 1095 гексан у СНоСі», одержуючи ізомер вказаної у заголовку сполуки, бензил-2-(2-(1,2,3-триазоліл)дацетату, у вигляді аморфної твердої речовини. Додаткове елюювання сумішшю розчинників, що містить рівні кількості простого ефіру іZOmmol) in 40 ml of SNSIA" is stirred overnight at room temperature. The mixture is then diluted with ether until no more precipitate forms. The solid is filtered and washed with ether. The filtrate was concentrated and the residue was purified on silica gel using 1095 hexane in CH2Cl3 to afford the isomer of the title compound, benzyl 2-(2-(1,2,3-triazolyl)dacetate) as an amorphous solid. Additional elution with mixed solvents , containing equal amounts of simple ether and

СНоСІі», дає вказану у заголовку сполуку у вигляді аморфної твердої речовини. "Н ЯМР (400МГЦ, СОСІ»): 5 2,251 (с, 2Н), 7,267-7,390 (м, 5Н), 7,723 (с, 1Н). 7,785 (с, 1Н).СНоСИи» gives the title compound in the form of an amorphous solid. "H NMR (400MHz, SOSI"): δ 2.251 (s, 2H), 7.267-7.390 (m, 5H), 7.723 (s, 1H). 7.785 (s, 1H).

Стадія В 2-(1-(1,2,3-триазоліл))оцтова кислотаStage B 2-(1-(1,2,3-triazolyl))acetic acid

Гідроксид паладію (2095 на вуглеці, 800мг) додають до розчину бензил-2-(1-(1,2,3-триазоліл))ацетату (стадія А, 8,68г, 39, 9ммоль) в 150мл Меон і суміш гідрують протягом ночі на шейкері Пара в атмосфері водню при кімнатній температурі і при тиску 45 фунтів на кв. дюйм. Каталізатор фільтрують через шар діатомової землі СЕГІТЕ і промивають Меон. Фільтрат концентрують, одержуючи тверду речовину, яку сушать у вакуумі 70 при 502С протягом Збгод., одержуючи вказану у заголовку сполуку. "Н ЯМР (500МГуЦ, СО3О0): 5 5,3 (с, 2Н), 7,75 (с, 1Н), 8,016 (с, 1Н).Palladium hydroxide (2095 on carbon, 800mg) is added to a solution of benzyl 2-(1-(1,2,3-triazolyl))acetate (stage A, 8.68g, 39.9mmol) in 150ml Meon and the mixture is hydrogenated overnight on a shaker Steam in an atmosphere of hydrogen at room temperature and at a pressure of 45 lb. per sq. in. inch. The catalyst is filtered through a layer of SEGITE diatomaceous earth and washed with Meon. The filtrate is concentrated to give a solid, which is dried in a vacuum at 70°C at 502°C for 1h to give the title compound. "H NMR (500 MHz, CO3O0): δ 5.3 (s, 2H), 7.75 (s, 1H), 8.016 (s, 1H).

Стадія С М-Метокси-М-метил-2-(1-(1,2,3-триазоліл))ацетамідStage C M-Methoxy-M-methyl-2-(1-(1,2,3-triazolyl))acetamide

Оксалілхлорид (0,95мл, 11ммоль) додають по краплях до суспензії 2-(1-(1,2,3-триазоліл))оцтової кислоти (стадія В, 1,27г, 10ммоль) у ТОмл СНьосСі», що містить О,05мл ДМФА. Спостерігається інтенсивне газовиділення. 75 Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 4год. і охолоджують до -782С. Розчин гідрохлоридуOxalyl chloride (0.95 ml, 11 mmol) is added dropwise to a suspension of 2-(1-(1,2,3-triazolyl))acetic acid (stage B, 1.27 g, 10 mmol) in 10 ml of CHCl3 containing 0.05 ml DMF. Intense gas release is observed. 75 The mixture is stirred at room temperature for 4 hours. and cooled to -782C. Hydrochloride solution

М,О-диметилгідроксиламіну (1,2г, 1Зммоль) та діззопропілетиламіну (б,Омл, З5ммоль) у ТОмл СНоСі» додають повільно протягом Зхв. Суміші потім дають нагрітися до кімнатної температури і перемішують протягом ночі.M,O-dimethylhydroxylamine (1.2g, 13mmol) and diisopropylethylamine (b.0ml, 35mmol) in 10ml of СНоСи" are added slowly over Хв. The mixtures are then allowed to warm to room temperature and stirred overnight.

Реакційну суміш потім розбавляють простим ефіром доти, доки не буде з'являтися додатковий осад. Тверду речовину фільтрують і промивають простим ефіром. Фільтрат концентрують і залишок очищають на силікагелі, використовуючи ЕАс як розчинник, одержуючи вказану у заголовку сполуку у вигляді аморфної твердої речовини. "ІН ЯМР (400МГЦ, СОСІ»): 5 3,252 (с, ЗН), 3,812 (с, ЗН), 5,379 (с, 2Н), 7,753 і 7,761 (всі с, 2Н).The reaction mixture is then diluted with ether until no additional precipitate appears. The solid substance is filtered and washed with ether. The filtrate was concentrated and the residue was purified on silica gel using EAs as a solvent to give the title compound as an amorphous solid. "IN NMR (400MHz, SOSI"): δ 3.252 (s, ЗН), 3.812 (s, ЗН), 5.379 (s, 2Н), 7.753 and 7.761 (all s, 2Н).

Стадія Ю М-Метокси-М-метил-3-(4-хлорфеніл)-2-(1-(1,2,3-триазоліл))пропіонамідStage Y M-Methoxy-M-methyl-3-(4-chlorophenyl)-2-(1-(1,2,3-triazolyl))propionamide

Гексаметилдисилазид літію (1-молярний у ТГФ, 8,4мл, 8,4ммоль) додають по краплях до розчину сLithium hexamethyldisilazide (1-molar in THF, 8.4 ml, 8.4 mmol) is added dropwise to a solution with

М-метокси-М-метил-2-(1-(1,2,3-триазоліл))ацетаміду (стадія С, 1,19г, Уммоль) в 15 мл ТГФ при -78290. Після о додаткових ЗОхв. перемішування додають по краплях розчин 4-хлорбензилброміду (1,65г, вммоль) у 5мл ТГФ.of M-methoxy-M-methyl-2-(1-(1,2,3-triazolyl))acetamide (stage C, 1.19 g, ummol) in 15 ml of THF at -78290. After about additional ЗОХв. After stirring, a solution of 4-chlorobenzyl bromide (1.65 g, mmol) in 5 ml of THF is added dropwise.

Суміші дають нагрітися до кімнатної температури і перемішують 5,5год. Суміш очищають на силікагелі, використовуючи 4095 Ес у гексані, одержуючи вказану у заголовку сполуку. о зо ТН ЯМР (400МГЦц, СОСІз): 5 3,186 (с, ЗН), 3,234-3,267 (м, 1Н), 3,453-3,506 (м, 1Н), 3,582 (с, ЗН), 6,145-6,188 (м, 1Н), 7,048-7,279 (м, 4Н), 7,726 (с, 1Н), 7,954 (с, 1Н). Ме.Allow the mixture to warm to room temperature and stir for 5.5 hours. The mixture was purified on silica gel using 4095 E in hexane to afford the title compound. 3.234-3.267 (m, 1H), 3.453-3.506 (m, 1H), 3.582 (s, 3H), 6.145-6.188 (m, 1H) ), 7.048-7.279 (m, 4H), 7.726 (s, 1H), 7.954 (s, 1H). Me.

Стадія Е 2-Азидо-3-(1-(1,2,3-триазоліл))-4-(4-хлорфеніл)бутан юStage E 2-Azido-3-(1-(1,2,3-triazolyl))-4-(4-chlorophenyl)butane

Продукт стадії 0, М-метокси-М-метил-3-(4-хлорфеніл)-2-(1-(1,2,3-триазоліл)пропіон)амід, перетворюють у вказану у заголовку сполуку, дотримуючись методик, описаних у довідковому прикладі З, стадії 0-5. ісе) "ЯН ЯМР (400МГЦц, СОСІ8): 5 1,219-1,246 (всі д, ЗН), 3,253-4,754 (м, 4Н), 6,866-7,299 (всі д, 4Н), 7,313, 7,618, 7,63 і 7,706 (всі с, 2Н).The product of step 0, M-methoxy-M-methyl-3-(4-chlorophenyl)-2-(1-(1,2,3-triazolyl)propion)amide, was converted to the title compound following the procedures described in reference example C, stages 0-5. ise) "YAN NMR (400 MHz, SOSI8): 5 1.219-1.246 (all d, ZN), 3.253-4.754 (m, 4H), 6.866-7.299 (all d, 4H), 7.313, 7.618, 7.63 and 7.706 (all with, 2H).

Стадія Е 2-Аміно-3-(1-(1,2,3-триазоліл))-4-(4-хлорфеніл)бутанStage E 2-Amino-3-(1-(1,2,3-triazolyl))-4-(4-chlorophenyl)butane

Оксид платини (14мг) додають до розчину 2-азидо-3-(1-(1,2,3-триазоліл))-4--4-хлорфеніл)бутану (стадія Е, « 138мг, О,бммоль) в 4мл Меон. Суміш гідрують в атмосфері водню, використовуючи заповнений воднем балон, 70 протягом Згод. при кімнатній температурі. Каталізатор фільтрують через шар діатомової землі СЕПІТЕ і - с промивають Меон. Фільтрат концентрують, одержуючи вказану у заголовку сполуку у вигляді масла. ч» "ІН ЯМР (400МГЦц, СОСІв8): 5 1,085-1,174 (всі д, ЗН), 3,220-3,361 (м, 2Н), 3,517-3,563 (м, 1Н), 4,379-4,431 " (м, 1Н), 6,679-7,179 (всі д, 4Н), 7,297, 7,40, 7,592 і 7,607 (всі с, 2Н).Platinum oxide (14 mg) is added to a solution of 2-azido-3-(1-(1,2,3-triazolyl))-4--4-chlorophenyl)butane (stage E, 138 mg, 0.bmmol) in 4 ml of Meon . The mixture is hydrogenated in a hydrogen atmosphere, using a hydrogen-filled cylinder, for 70 minutes. at room temperature. The catalyst is filtered through a layer of diatomaceous earth SEPITE and washed with Meon. The filtrate is concentrated to give the title compound as an oil. h» "IN NMR (400 MHz, SOSIv8): 5 1.085-1.174 (all d, ЗН), 3.220-3.361 (m, 2Н), 3.517-3.563 (m, 1Н), 4.379-4.431 " (m, 1Н), 6.679-7.179 (all d, 4H), 7.297, 7.40, 7.592 and 7.607 (all s, 2H).

Посилальний приклад 17 щ 45 Ме (22) їй н со з (42)Reference example 17 sh 45 Me (22) her n so with (42)

МН, НеїMN, Her

Ф) іме) 60F) name) 60

СІSI

Гідрохлорид М-ІЗ-(4-хлорфеніл)-2-(3-метилфеніл)-1-метилпропіл|іаміну (Діастереомер с) бо Стадія А 2-(М-трет-Бутоксикарбоніл)аміно-4-(4-хлорфеніл)-3-(3З-метил-феніл)бутанHydrochloride M-3-(4-chlorophenyl)-2-(3-methylphenyl)-1-methylpropyl|iamine (Diastereomer c) b Stage A 2-(M-tert-Butoxycarbonyl)amino-4-(4-chlorophenyl)- 3-(33-methyl-phenyl)butane

Суміш 2-(М-трет-бутоксикарбоніл)аміно-3-(3-бромфеніл)-4-(4-хлор-феніл)/бутану (посилальний приклад 3, стадія Н, 0,50г, 1,1ммоль), тетраметилолова (0,41г, 2,3ммоль), трифенілфосфіну (0,12г, О,4бммоль), хлориду літію (0,38г, 9, ммоль) і дихлорбіс(трифенілфосфін)паладію (0,12г, 0,17ммоль) у 20мл безводного ДМФА нагрівають при 1009 в атмосфері азоту протягом 18год. Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури і розподіляють між водою (100Омл) і простим ефіром (100Омл). Органічний шар відділяють і водний шар екстрагують простим ефіром (10Омл). Об'єднані екстракти сушать над безводним МозоО,, фільтрують і концентрують досуха і залишок очищають колонковою флеш-хроматографією на силікагелі, елююють 10956 ЕЮ6Ас у гексані, одержуючи вказану у заголовку сполуку. 70 "ЯН яЯМР (БО0МГгЦц, СО300): 5 7,2-6,8 (м, 8Н), 3,84 (м, 1Н), 3,16 (м, 1Н), 2,80-2,68 (м, 2Н), 2,24 (с, ЗН), 1,45 (с, 9Н), 0,86 (д, ЗН). РХ-МС: т/е 396 (М--Ма) (4 Ахв.).A mixture of 2-(N-tert-butoxycarbonyl)amino-3-(3-bromophenyl)-4-(4-chloro-phenyl)/butane (Reference Example 3, stage H, 0.50g, 1.1mmol), tetramethyltin ( 0.41g, 2.3mmol), triphenylphosphine (0.12g, 0.4bmmol), lithium chloride (0.38g, 9.mmol) and dichlorobis(triphenylphosphine)palladium (0.12g, 0.17mmol) in 20ml of anhydrous DMF heated at 1009 in a nitrogen atmosphere for 18 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and partitioned between water (100Oml) and ether (100Oml). The organic layer is separated and the aqueous layer is extracted with ether (10 Oml). The combined extracts are dried over anhydrous Mo2O, filtered and concentrated to dryness and the residue is purified by flash column chromatography on silica gel, eluting with 10956 EU6Ac in hexane to give the title compound. 70 "N NMR (BO0MGhCs, CO300): 5 7.2-6.8 (m, 8H), 3.84 (m, 1H), 3.16 (m, 1H), 2.80-2.68 ( m, 2H), 2.24 (s, ZN), 1.45 (s, 9H), 0.86 (d, ZN). LC-MS: t/e 396 (M--Ma) (4 Ahv. ).

Стадія В Гідрохлорид М-ІЗ-(4-хлорфеніл)-2-(3-метил феніл)-1-метил-пропіл|аміну (Діастереомер с)Stage B M-III-(4-chlorophenyl)-2-(3-methylphenyl)-1-methyl-propylamine hydrochloride (Diastereomer c)

Вказану у заголовку сполуку одержують, дотримуючись методики, описаної для довідкового прикладу 3, стадія І. РХ-МС: т/е 274 (МАН) (2,5Ххв.).The title compound was prepared following the procedure described for reference example 3, stage I. LC-MS: t/e 274 (MAN) (2.5Xmin).

Посилальний приклад 18 тн»Reference example 18 tn"

ЗWITH

МА, НОЇ 2 с з М. і їй о » с ійMA, NOI 2 s with M. and her o » s iy

Гідрохлорид М-ІЗ-(5-хлор-2-піридил)-2(5)-феніл-1(5)-метилпропіл|іаміну о (Діастереомер с) Ге)Hydrochloride M-III-(5-chloro-2-pyridyl)-2(5)-phenyl-1(5)-methylpropyl|iamine o (Diastereomer c) Ge)

Стадія А 5-Хлор-2-метилпіридинStage A 5-Chloro-2-methylpyridine

Зо Суміш 2,5-дихлорпіридину (15г, О,1Омоль), тетраметилолова (15мл, О,11моль) і т дихлорбіс(трифенілфосфін)паладію (2,0г, 2,вммоль) у 200мл безводного ДМФА нагрівають при 11090 в атмосфері азоту протягом 72год. Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури і виливають у насичений розчин фториду калію (200мл). Одержану суміш розподіляють між водою (500мл) і простим ефіром « дю (500мл). Органічний шар відділяють і водний шар екстрагують простим ефіром (200мл). Об'єднані екстракти з сушать над безводним МазоО), фільтрують і концентрують досуха і залишок очищають колонковою с флеш-хроматографією на силікагелі, елююють градієнтом від 2 до 1095 простого ефіру у гексані, одержуючи :з» вказану у заголовку сполуку. "Н ЯМР (500МГуц, СО3О0): 5 8,41 (д, 1Н), 7,75 (дд, 1Н), 7,30 (д, 1Н), 2,53 (с, ЗН).Z. A mixture of 2,5-dichloropyridine (15 g, 0.1 mol), tetramethyltin (15 ml, 0.11 mol) and dichlorobis(triphenylphosphine)palladium (2.0 g, 2.0 mmol) in 200 ml of anhydrous DMF is heated at 11090 under a nitrogen atmosphere for 72 hours The reaction mixture is cooled to room temperature and poured into a saturated solution of potassium fluoride (200 ml). The resulting mixture is distributed between water (500 ml) and ether (500 ml). The organic layer is separated and the aqueous layer is extracted with ether (200 ml). The combined extracts were dried over anhydrous NaSO), filtered and concentrated to dryness, and the residue was purified by flash column chromatography on silica gel, eluting with a gradient of 2 to 1095 ether in hexane to give the title compound. "H NMR (500 MHz, СО3О0): δ 8.41 (d, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.30 (d, 1H), 2.53 (s, ЗН).

Стадія В 4-(5-Хлор-2-піридил)-3(5)-феніл-2(К)-бутанол -І До розчину 5-хлор-2-метилпіридину (стадія А, 1,1г, 8,7ммоль) в 15мл безводного простого ефіру додають феніллітій (1,8М у суміші циклогексан/простий ефір, 7,2мл, 1Зммоль) при 02С і реакційну суміш перемішують при іа кімнатній температурі протягом ЗОхв. Одержану суміш охолоджують знову до 0 9С і додають сл (1кК,2К)-1-фенілпропіленоксид (2,3г, 17ммоль) і реакційній суміші дають нагріватися до кімнатної температури протягом ночі. Реакційну суміш розподіляють між ЕЮАс (100мл) і водою (100мл). Органічний шар відділяють і о водний шар екстрагують ЕАс (2х100мл). Об'єднані органічні екстракти сушать над безводним Мазо»,, 2 фільтрують і концентрують досуха і залишок очищають колонковою флеш-хроматографією на силікагелі, елююють з градієнтом від 10 до 4095 ЕЮдАс у гексані, одержуючи вказану у заголовку сполуку.Stage B 4-(5-Chloro-2-pyridyl)-3(5)-phenyl-2(K)-butanol -I To a solution of 5-chloro-2-methylpyridine (stage A, 1.1 g, 8.7 mmol) phenyllithium (1.8M in a mixture of cyclohexane/simple ether, 7.2ml, 13mmol) is added to 15ml of anhydrous ether at 02C and the reaction mixture is stirred at room temperature for 30 minutes. The resulting mixture was cooled again to 0 9C and sl (1kK,2K)-1-phenylpropylene oxide (2.3g, 17mmol) was added and the reaction mixture was allowed to warm to room temperature overnight. The reaction mixture was partitioned between EtOAc (100 mL) and water (100 mL). The organic layer is separated and the aqueous layer is extracted with EAs (2 x 100 ml). The combined organic extracts were dried over anhydrous Mazo', 2 filtered and concentrated to dryness and the residue purified by flash column chromatography on silica gel, eluting with a gradient of 10 to 4095 EUdAc in hexane to give the title compound.

ТН ЯМР (Б500МГц, СО3О0): 5 8,28 (д, 1Н), 7,59 (дд, 1Н), 7,25-7,12 (м, 5Н), 7,05 (д, 1Н), 4,03 (м, 1Н), го 3,29 (дд, 1Н), 3,19 (дд, 1Н), 3,12 (м, 1Н), 1,12 (д, ЗН).TN NMR (B500MHz, СО3О0): 5 8.28 (d, 1Н), 7.59 (dd, 1Н), 7.25-7.12 (m, 5Н), 7.05 (d, 1Н), 4 .03 (m, 1H), h 3.29 (dd, 1H), 3.19 (dd, 1H), 3.12 (m, 1H), 1.12 (d, ЗН).

Ге! Стадія С 2(5)-Азидо-4-(5-хлор-2-піридил)-3(5)-фенілбутанGee! Stage C 2(5)-Azido-4-(5-chloro-2-pyridyl)-3(5)-phenylbutane

До суміші 4-(5-хлор-2-піридил)-3-феніл-2-бутанолу (стадія В, 0,24г, 0,92ммоль), трифенілфосфіну (1,5г, ко 1,4ммоль) і дифенілфосфорилазиду (0,3Омл, 1,4ммоль) у 5мл безводного ТГФ додають діетилазидокарбоксилат (0,24мл, 1,4ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом ночі одержану суміш концентрують 60 з силікагелем (10г) і залишок завантажують на колонку силікагелю. Елюювання з градієнтом від 5 до 1590 ЕЮ6Ас у гексані дає вказану у заголовку сполуку.To a mixture of 4-(5-chloro-2-pyridyl)-3-phenyl-2-butanol (stage B, 0.24g, 0.92mmol), triphenylphosphine (1.5g, co 1.4mmol) and diphenylphosphoryl azide (0, 3 Oml, 1.4 mmol) in 5 ml of anhydrous THF add diethyl azidocarboxylate (0.24 ml, 1.4 mmol). After stirring at room temperature overnight, the resulting mixture is concentrated to 60 with silica gel (10 g) and the residue is loaded onto a silica gel column. Elution with a gradient of 5 to 1590 EU6Ac in hexane afforded the title compound.

ТН ЯМР (Б500МГц, СО3О0): 5 8,35 (д, 1Н), 7,52 (дд, 1Н), 7,25-7,05 (м, 5Н), 6,95 (д, 1Н), 3,81 (м, 1Н), 3,48 (м, 1Н), 3,15-3,05 (м, 2Н), 1,14 (д, ЗН).TN NMR (B500MHz, СО3О0): 5 8.35 (d, 1Н), 7.52 (dd, 1Н), 7.25-7.05 (m, 5Н), 6.95 (d, 1Н), 3 .81 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.15-3.05 (m, 2H), 1.14 (d, ZN).

Стадія О Гідрохлорид М-І3-(5-хлор-2-піридил)-2(5)-феніл-1(5)-метилпропіл|аміну бо Продукт стадії С (0,20г, О0,7Омоль) перетворюють у вказану у заголовку сполуку, дотримуючись методики,Stage O Hydrochloride M-I3-(5-chloro-2-pyridyl)-2(5)-phenyl-1(5)-methylpropyl|amine b The product of stage C (0.20g, O0.7Omol) is converted into the indicated in the title compound, following the methodology,

описаної у довідковому прикладі З, стадії Н-Ї за винятком того, що хлорид водню у діоксані (4М) використовують замість хлористого водню в Е(ОАс.described in reference example C, stage H-Y, except that hydrogen chloride in dioxane (4M) is used instead of hydrogen chloride in E(OAc.

ТН яЯМР (5О00МГц, СО300): 5 8,75 (д, 1Н), 8,19 (дд, 1Н), 7,55 (д, 1Н), 7,4-7,2 (м, 5Н), 3,78 (м, 1Н), 3,62 (дд, 1Н), 3,48 (м, 1Н), 3,43 (дд, 1Н), 1,22 (д, ЗН). РХ-МС: т/е 261 (МАН) (2,2хв.).TN nMR (5O00MHz, CO300): 5 8.75 (d, 1H), 8.19 (dd, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.4-7.2 (m, 5H), 3 .78 (m, 1H), 3.62 (dd, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.43 (dd, 1H), 1.22 (d, ЗН). RH-MS: t/e 261 (MAN) (2.2 min.).

Посилальний приклад 19Reference example 19

ЇShe

НН з й МН, НСNN with and MN, NS

МM

| й:| and:

ЕЕEE

СІ сч оSI school o

Гідрохлорид /М-(2-(3-бромфеніл)-3-(5-хлор-2-піридил)-1-метилпропілІ|аміну (Діастереомер с)N-(2-(3-bromophenyl)-3-(5-chloro-2-pyridyl)-1-methylpropylamine hydrochloride (Diastereomer c)

Стадія А 3-БромфенілацетонStage A 3-Bromophenylacetone

До розчину М-метокси-М-метилацетаміду (10г, 1ТбО0ммоль) в 1О0О0мл безводного простого ефіру при 09С о додають бромід 3-бромбензилмагнію (0,25М у простому ефірі, 200мл, 5Оммоль). Реакційній суміші дають (Ф) нагріватися до кімнатної температури протягом ночі і гасять додаванням насиченого хлориду амонію (100мл).3-bromobenzylmagnesium bromide (0.25 M in ether, 200 ml, 5 mmol) is added to a solution of M-methoxy-M-methylacetamide (10 g, 1TbO0mmol) in 1O0O0ml of anhydrous simple ether at 09С. The reaction mixture is allowed (F) to warm to room temperature overnight and quenched by adding saturated ammonium chloride (100 mL).

Органічний шар відділяють і водний шар екстрагують гексаном (10Омл). Об'єднані екстракти сушать над о безводним Мо5О,, фільтрують і концентрують досуха, одержуючи вказану у заголовку сполуку. (Се) з "ІН ЯМР (500МГЦц, СО500): 5 7,45-7,40 (м, 2Н), 7,26 (т, 1Н), 7,19 (д, 1Н), 2,20 (с, ЗН). МThe organic layer was separated and the aqueous layer was extracted with hexane (10 Oml). The combined extracts were dried over anhydrous Mo5O, filtered and concentrated to dryness to give the title compound. (Ce) with "IN NMR (500MHz, CO500): δ 7.45-7.40 (m, 2H), 7.26 (t, 1H), 7.19 (d, 1H), 2.20 (s , ZN). M

Стадія В 3-(3-Бромфеніл)-4-(5-хлор-2-піридил)-2-бутанонStage B 3-(3-Bromophenyl)-4-(5-chloro-2-pyridyl)-2-butanone

Суспензію 5-хлор-2-метилпіридину (посилальний приклад 18, стадія А, 6,4г, 5бОммоль) і М-бромсукциніміду (12,5г, 7Оммоль) у 100мл тетрахлориду вуглецю нагрівають до спокійного кип'ятіння зі зворотним холодильником (температура бані 9022) і додають декількома порціями 2,2'-азобісізобутиронітрил (0,74г) протягом ЗОхв. «A suspension of 5-chloro-2-methylpyridine (reference example 18, stage A, 6.4 g, 5 mmol) and M-bromosuccinimide (12.5 g, 7 mmol) in 100 ml of carbon tetrachloride is heated to gentle reflux (bath temperature 9022 ) and add 2,2'-azobisisobutyronitrile (0.74 g) in several portions over 30 minutes. "

Після перемішування при вказаній температурі протягом 5год. реакційну суміш концентрують. Одержану густу з с суспензію розбавляють ЕЮАс (100мл) і промивають водою (100мл), сумішшю насиченого водного бікарбонату . натрію/насиченого водного тіосульфату натрію і насиченим розчином солі. Органічний розчин сушать над и?» безводним сульфатом натрію, фільтрують і концентрують досуха і залишок очищають колонковою флеш-хроматографією на силікагелі, елююють градієнтом суміші від 2 до 1595 простий ефір/СНьсСі» (1:1) уAfter stirring at the specified temperature for 5 hours. the reaction mixture is concentrated. The obtained thick suspension from c is diluted with EtOAc (100 ml) and washed with water (100 ml), a mixture of saturated aqueous bicarbonate. of sodium/saturated aqueous sodium thiosulfate and saturated salt solution. The organic solution is dried over with anhydrous sodium sulfate, filter and concentrate to dryness and the residue is purified by flash column chromatography on silica gel, eluted with a gradient of a mixture from 2 to 1595 simple ether/CHClSi" (1:1) in

Гексані, одержуючи 2-бромметил-5-хлорпіридин (6б,0г, 60905), який відразу використовують для подальшої реакції. -І Так, до енергійно перемішуваного розчину 2-бромметил-5-хлорпіридину (6,0г, 29ммоль) і 3-бромфенілацетону (стадія А, 6б,0г, 28ммоль) та йодиду тетрабутиламонію (20мг) в ЗОмл СН Сі» при -789С додають моногідратHexanes, obtaining 2-bromomethyl-5-chloropyridine (6b, 0g, 60905), which is immediately used for further reaction. - And Yes, to a vigorously stirred solution of 2-bromomethyl-5-chloropyridine (6.0g, 29mmol) and 3-bromophenylacetone (stage A, 6b, 0g, 28mmol) and tetrabutylammonium iodide (20mg) in 30ml of CH Si" at -789С monohydrate is added

Фо гідроксиду цезію (10г, бОммоль) і реакційній суміші дають повільно нагрітися до кімнатної температури с протягом ночі. Реакційну суміш розподіляють між Е(ОАс (100Омл) і водою (100мл). Органічний шар відділяють і 5р водний шар екстрагують ЕЮАс (2х100Омл). Об'єднані органічні екстракти сушать над безводним сульфатом ї-о натрію, фільтрують і концентрують досуха і залишок очищають колонковою флеш-хроматографією на силікагелі, с елююють з градієнтом від 5 до 4095 ЕОдАс у гексані, одержуючи вказану у заголовку сполуку.of cesium hydroxide (10 g, bOmmol) and the reaction mixture is allowed to slowly warm to room temperature overnight. The reaction mixture is partitioned between EtOAc (100Oml) and water (100ml). The organic layer is separated and the 5th aqueous layer is extracted with EtOAc (2 x 100Oml). The combined organic extracts are dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to dryness, and the residue is purified by flash column chromatography on silica gel, eluting with a gradient from 5 to 4095 EOdAs in hexane, obtaining the title compound.

ТН ЯМР (БО0МГц, СО3О0): 5 8,44 (д, 1Н), 7,66 (дд, 1Н), 7,46-7,41 (м, 2Н), 7,24 (т, 1Н), 7,22 (д, 1Н), 7,15 (д, 1Н), 4,42 (дд, 1Н), 3,54 (дд, 1Н), 3,07 (дд, 1Н), 2,12 (с, ЗН). РХ-МС: т/е 338 (М.Н) " (З,Охв).TN NMR (BO0MHz, СО3О0): 5 8.44 (d, 1Н), 7.66 (dd, 1Н), 7.46-7.41 (m, 2Н), 7.24 (t, 1Н), 7 .22 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 4.42 (dd, 1H), 3.54 (dd, 1H), 3.07 (dd, 1H), 2.12 (s, ZN). RH-MS: t/e 338 (M.N) " (Z,Okhv).

Стадія С 3-(3-Бромфеніл)-4-(5-хлор-2-піридил)-2-бутанолStage C 3-(3-Bromophenyl)-4-(5-chloro-2-pyridyl)-2-butanol

Ф! До розчину 3-(3-бромфеніл)-4-(5-хлор-2-піридил)-2-бутанону (стадія В, 6,7г, 20ммоль) у 5Омл безводногоF! To a solution of 3-(3-bromophenyl)-4-(5-chloro-2-pyridyl)-2-butanone (stage B, 6.7 g, 20 mmol) in 5 Oml of anhydrous

ТГФ при -782С додають боргідрид три(втор-бутил/)літію (1,0М у ТГФ, ЗОмл, ЗОммоль) і реакційній суміші дають о нагрітися до кімнатної температури протягом ночі. Реакційну суміш охолоджують до 02С. обережно додають 2М хлористоводневу кислоту (50мл) і одержану суміш розподіляють між гексаном (200мл) і водою (200мл). Водний 60 шар відділяють і органічний шар екстрагують 2М хлористоводневою кислотою (2 х1ООмл). Об'єднані водні екстракти нейтралізують 5н.водним гідроксидом натрію (рН»12) та екстрагують ЕЮАс (2х200мл). Об'єднані екстракти сушать над безводним сульфатом натрію, фільтрують і концентрують досуха, одержуючи вказану у заголовку сполуку. в Стадія О Гідрохлорид М-(2-(3-бромфеніл)-3-(5-хлор-2-піридил)-1-метилпропілІ|амінуTri(tert-butyl/)lithium borohydride (1.0M in THF, 0.0ml, 0.0mmol) is added to THF at -782C and the reaction mixture is allowed to warm to room temperature overnight. The reaction mixture is cooled to 02C. 2M hydrochloric acid (50ml) is carefully added and the resulting mixture is partitioned between hexane (200ml) and water (200ml). The aqueous layer is separated and the organic layer is extracted with 2M hydrochloric acid (2 x 100 ml). The combined aqueous extracts are neutralized with 5N aqueous sodium hydroxide (pH»12) and extracted with EtOAc (2x200ml). The combined extracts were dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to dryness to give the title compound. in Stage O M-(2-(3-bromophenyl)-3-(5-chloro-2-pyridyl)-1-methylpropylamine hydrochloride

Продукт стадії С (5,9г, 1/ммоль) перетворюють у вказану у заголовку сполуку, дотримуючись методики,The product of stage C (5.9 g, 1/mmol) was converted into the title compound by following the procedure

описаної у довідковому прикладі 18, стадії С-Ю. РХ-МС: т/е ЗЗВ(МАН) (2,Зхв.).described in reference example 18, stage C-Y. РХ-МС: t/e ЗЗВ(МАН) (2, Зхв.).

Посилальний приклад 20Reference example 20

ВIN

70 | Н,70 | N,

Гідрохлорид /М-(2-(5-бром-2-піридил)-3-(4-хлорфеніл)-1-метилпропілІ|аміну сч (Діастереомер с)(Diastereomer c)

Стадія А 5 -Бром-З-піридилацетон (8)Stage A 5 - Bromo-Z-pyridylacetone (8)

Суміш 3,5-дибромпіридину (5Ог, 0О,21моль), ізопропенілацетату (2бмл, О,2Зммоль), трис(дибензиліденацетон)дипаладію (1,0г, 1,1ммоль) і 2-(дифенілфосфіно)-2'-(М,М-диметиламіно)біфенілу (1,6г, 4,2ммоль) у 40О0мл толуолу нагрівають при 1009С в атмосфері азоту протягом 2год. Реакційну суміш о зо охолоджують до кімнатної температури і концентрують до близько 100мл. Одержану суміш завантажують на колонку силікагелю, яку елююють з градієнтом від О до 6095 ЕЮдАс у гексані, одержуючи вказану у заголовку Ме. сполуку. ю "Н ЯМР (500МГЦц, СО500): 5 8,54 (уш.с, 1Н), 8,33 (уш.с, 1Н), 7,88 (уш.с, 1Н), 3,90 (с, 2Н), 2,25 (с, ЗН).A mixture of 3,5-dibromopyridine (5g, 00.21mol), isopropenyl acetate (2bml, 0.2mmol), tris(dibenzylideneacetone)dipalladium (1.0g, 1.1mmol) and 2-(diphenylphosphino)-2'-(M, M-dimethylamino)biphenyl (1.6 g, 4.2 mmol) in 4000 ml of toluene is heated at 1009C in a nitrogen atmosphere for 2 hours. The reaction mixture is cooled to room temperature and concentrated to about 100 ml. The resulting mixture is loaded onto a silica gel column, which is eluted with a gradient from 0 to 6095 EUdAs in hexane, obtaining the Me indicated in the title. compound H NMR (500 MHz, CO500): δ 8.54 (s.s., 1H), 8.33 (s.s., 1H), 7.88 (s.s., 1H), 3.90 (s, 2H), 2.25 (s, ZN).

Стадія В 3-(5-Бром-3-піридил)-4-(4-хлорфеніл)-2-бутанол ї-оStage B 3-(5-Bromo-3-pyridyl)-4-(4-chlorophenyl)-2-butanol

Вказану у заголовку сполуку одержують, дотримуючись методики, описаної у довідковому прикладі 19, стадії че в-С, замінюючи 2-бромметил-5-хлорпіридин 4-хлорбензилхлоридом і З-бромфенілацетон 5-бром-3З-піридилацетоном (Стадія А).The title compound is prepared following the procedure described in Reference Example 19, step C-C, replacing 2-bromomethyl-5-chloropyridine with 4-chlorobenzyl chloride and 3-bromophenylacetone with 5-bromo-33-pyridylacetone (Stage A).

ТН яЯМР (БО0МГц, СО3О0): 5 8,43 (д, 1Н), 8,24 (д, 1Н), 7,98 (дд, 1Н), 7,17 (д, 2Н), 7,07 (д, 2Н), 4,04 « (м, 1Н), 3,16 (дд, 1Н), 3,0-2,9 (м, 2Н), 1,04 (д, ЗН).TN nMR (BO0MHz, СО3О0): δ 8.43 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.98 (dd, 1H), 7.17 (d, 2H), 7.07 (d , 2H), 4.04 " (m, 1H), 3.16 (dd, 1H), 3.0-2.9 (m, 2H), 1.04 (d, ЗН).

Стадія С Гідрохлорид М-(2-(5-бром-3-піридил)-3-(4-хлорфеніл)-1-метилпропілІ|аміну (Діастереомер с) З с Вказану у заголовку сполуку одержують, дотримуючись методики, описаної для довідкового прикладу 4, з» стадія В. РХ-МС: т/е 339 (МАН) (2,Бхв.).Stage C M-(2-(5-bromo-3-pyridyl)-3-(4-chlorophenyl)-1-methylpropylamine hydrochloride (Diastereomer c) C c The title compound is prepared following the procedure described for the reference example 4, c» stage B. RH-MS: t/e 339 (MAN) (2, Bhv.).

Посилальний приклад 21 щ М 2 І. 1 о 50 о й НReference example 21 sh M 2 I. 1 o 50 o i N

ЗWITH

М - о МН, Неї іме) 60M - o MN, Her name) 60

Гідрохлорид М-(3-(4-хлорфеніл)-2-(5-ціано-3-піридил)-1-метилпропіл|аміну (Діастереомер с)Hydrochloride M-(3-(4-chlorophenyl)-2-(5-cyano-3-pyridyl)-1-methylpropyl|amine (Diastereomer c)

Стадія А 5-Ціано-З-піридилацетонStage A 5-Cyano-Z-pyridylacetone

Вказану у заголовку сполуку одержують, дотримуючись методики, описаної для довідкового прикладу 20, замінюючи 3,5-дибромпіридин 5-бромнікотинонітрилом (5-бром-3-ціанопіридином) на стадії А. "Н ЯМР (500МГЦц, СО500): 5 8,89 (д, 1Н), 8,60 (д, 1Н), 8,02 (т, 1Н), 3,98 (с, 2Н), 2,24 (с, ЗН).The title compound was prepared following the procedure described for Reference Example 20, substituting 5-bromonicotinonitrile (5-bromo-3-cyanopyridine) for 3,5-dibromopyridine in step A. H NMR (500 MHz, CO500): δ 8.89 (d, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.02 (t, 1H), 3.98 (s, 2H), 2.24 (s, ЗН).

Стадія В Гідрохлорид М-ІЗ-(4-хлорфетл)-2-(5-ціано-2-тридил)-1-метил-пропіл|аміну (Діастереомер о/р 5:1)Stage B M-III-(4-chlorophenyl)-2-(5-cyano-2-tridyl)-1-methyl-propylamine hydrochloride (Diastereomer o/r 5:1)

Вказану у заголовку сполуку одержують, дотримуючись методики, описаної для довідкового прикладу 5, 70. замінюючи З-піридил ацетон 5-ціано-З-піридилацетоном (стадія А). РХ-МС: т/е 286 (МАН) (1,9хв.).The title compound is prepared following the procedure described for reference example 5, 70. replacing 3-pyridyl acetone with 5-cyano-3-pyridylacetone (step A). RH-MS: t/e 286 (MAN) (1.9 min.).

Посилальний приклад 22Reference example 22

М с о «в) » ФM s o "c) " F

Гідрохлорид М-(3-(4-хлорфеніл)-2-(5-хлор-3-піридил)-1-метилпропіл|аміну о (Діастереомер с) (Се)Hydrochloride M-(3-(4-chlorophenyl)-2-(5-chloro-3-pyridyl)-1-methylpropyl|amine o (Diastereomer c) (Ce)

Стадія А 5-Хлор-З-піридилацетон мStage A 5-Chloro-Z-pyridylacetone m

Вказану у заголовку сполуку одержують, дотримуючись методики, описаної для довідкового прикладу 20, замінюючи 3,5-дибромпіридин З3,5-дихлорпіридином (і / 2-(дифенілфосфіно)-2-(М,М-диметиламіно)біфеніл 2-(ди-трет-бутилфосфіно)біфенілом на стадії А. "Н'ЯМР (500МГц, СОзО0): 5 8,42 (д, 1Н), 8,27 (д, 1Н), 7,73 (дд, 1Н), 3,90 (с, 2Н), 2,25 (с, ЗН). «The title compound was prepared following the procedure described for Reference Example 20, substituting 3,5-dibromopyridine for 3,5-dichloropyridine (and / 2-(diphenylphosphino)-2-(M,M-dimethylamino)biphenyl 2-(di- tert-butylphosphino)biphenyl at stage A. "N-NMR (500 MHz, CO3O0): δ 8.42 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.73 (dd, 1H), 3.90 (c, 2H), 2.25 (c, ZN).

Стадія В Гідрохлорид М-ІЗ-(4-хлорфеніл)-2-(5-хлор-3-піридил)-1-метил-пропіліаміну (Діастереомер с) з с Вказану у заголовку сполуку одержують, дотримуючись методики, описаної для довідкового прикладу 20, з» стадії В-С, замінюючи 5-бром-З-піридилацетон 5-хлор-З-піридилацетоном на стадії В. РХ-МС: т/е 295 (МАН)" я (1,9хв.).Stage B M-III-(4-chlorophenyl)-2-(5-chloro-3-pyridyl)-1-methyl-propylamine hydrochloride (Diastereomer c) with c The title compound was prepared following the procedure described for reference example 20 , from" stage B-C, replacing 5-bromo-3-pyridylacetone with 5-chloro-3-pyridylacetone at stage B. LC-MS: m/e 295 (MAN)" i (1.9 min.).

Посилальний приклад 23 - Ме (22) 1 й о 50 | н, й М 2Reference example 23 - Me (22) 1 and o 50 | n, and M 2

Ф) іме) 60F) name) 60

Гідрохлорид М-ІЗ-(4-хлорфеніл)-2-(5-метил-З3-піридил)-1-метилпропіл|іаміну 65 (Діастереомер со)Hydrochloride M-3-(4-chlorophenyl)-2-(5-methyl-3-pyridyl)-1-methylpropyl|amine 65 (Diastereomer so)

Вказану у заголовку сполуку одержують, дотримуючись методики, описаної для довідкового прикладу 17,The title compound was prepared following the procedure described for Reference Example 17,

замінюючи 2-(М-трет-бутоксикарбоніл)аміно-3-(3-бромфеніл)-4-(4-хлорфеніл)бутан 2-(М-трет-бутоксикарбоніл)аміно-3-(5-бром-3-піридил)-4-(4-хлорфеніл)бутаном (проміжна сполука з довідкового прикладу 20, стадія В) на стадії А. РХ-МС: т/е 275 (МАН) (1, Зхв.).replacing 2-(M-tert-butoxycarbonyl)amino-3-(3-bromophenyl)-4-(4-chlorophenyl)butane with 2-(M-tert-butoxycarbonyl)amino-3-(5-bromo-3-pyridyl) -4-(4-chlorophenyl)butane (intermediate compound from reference example 20, stage B) in stage A. LC-MS: m/e 275 (MAN) (1, Ref.).

Посилальний приклад 24Reference example 24

Й ко 2-Метил-2-(2-піримідилокси)пропіонова кислота2-Methyl-2-(2-pyrimidyloxy)propionic acid

Вказану у заголовку сполуку одержують, дотримуючись методик, описаних для довідкового прикладу 13, замінюючи 5-хлор-2-гідроксипіридин 2-гідроксипіримідином на стадії А. "ІН ЯМР (500МГЦц, СО500): 5 8,53 (д, 2Н), 7,09 (т, 1Н), 1,74 (с, 6Н).The title compound was prepared following the procedures described for Reference Example 13, substituting 2-hydroxypyrimidine for 5-chloro-2-hydroxypyridine in step A. "IN NMR (500 MHz, CO500): 5 8.53 (d, 2H), 7 .09 (t, 1H), 1.74 (c, 6H).

Посилальний приклад 25 сReference example 25 p

ОО М ж оOO M z o

ФоFo

ІС)IS)

Е Е оE E o

Е ї- 2-Метил-2-(4-грифгормегил-2-піридилокси)пропіонова кислотаE-2-Methyl-2-(4-griphhormegyl-2-pyridyloxy)propionic acid

Вказану у заголовку сполуку одержують, дотримуючись методик, описаних для довідкового прикладу 13, « 20 замінюючи 5-хлор-2-гідроксипіридин 4-трифторметил-2-гідроксипіридином на стадії А. -в с "Н ЯМР (500МГЦц, СО500): 5 8,30, (д, 1Н), 7,18 (д, 1Н), 7,05 (с, 1Н), 1,71 (с, 6Н). . Посилальний приклад 26 » о в. о М то 4 В 1The title compound was prepared following the procedures described for reference example 13, replacing 5-chloro-2-hydroxypyridine with 4-trifluoromethyl-2-hydroxypyridine in step A. ,30, (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.05 (s, 1H), 1.71 (s, 6H). Reference example 26 » o v. o M to 4 V 1

І«е) 20 ж М (42)I«e) 20 same M (42)

Е о е іме) 2-Метил-2-(б6--рифторметил-4-піримідилокси)пропіонова кислота во Вказану у заголовку сполуку одержують, дотримуючись методик, описаних для довідкового прикладу 13, замінюючи 5-хлор-2-гідроксипіридин б-трифторметил-4-гідроксипіримідином на стадії А. "Н ЯМР (500МГуц, СО3О0): 5 8,81 (с, 1Н), 7,28 (с, 1Н), 1,75 (с, 6Н). РХ-МС: т/е 251 (МН) 7 (2,1хв.).2-Methyl-2-(β6-rifluoromethyl-4-pyrimidyloxy)propionic acid The title compound was prepared following the procedures described for Reference Example 13, substituting 5-chloro-2-hydroxypyridine for β-trifluoromethyl -4-hydroxypyrimidine at stage A. "H NMR (500 MHz, СО3О0): δ 8.81 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 1.75 (s, 6H). LC-MS: t /e 251 (MN) 7 (2.1 min.).

Посилальний приклад 27 2-Метил-2-(5-трифторметил-2-піридилокси)пропіонова кислота 6Е У дві продуті азотом 12-літрові З-горлі круглодонні колби, кожна з яких обладнана термометром і дефлегматором завантажують КНМО5 у ТГФ (0,91М, З3,52л у кожну, 3,205моль, 1,бекв.). Розчини охолоджують до -702С і перемішують магнітною мішалкою. Етил-2-гідроксізобутират (9890) (463мл, 447г, 3,3вмоль) додають у кожну колбу протягом ЗОхв., підтримуючи температуру реакції нижче -62 2С. Через 10хв. 2-хлор-5-трифторметилпіридин (388г, 2,14моль) додають у кожну колбу однією порцією. Охолоджувальну баню видаляють і реакційним сумішам дають нагріватися до 20 9С протягом ночі (близько 16бгод.). Реакції відстежують за результатами ТШХ (діоксид кремнію, 90/10 гекс/ВБ (Ас) і ВЕРХ.Reference Example 27 2-Methyl-2-(5-trifluoromethyl-2-pyridyloxy)propionic acid 6E Into two nitrogen-purged 12-liter C-necked round-bottom flasks, each equipped with a thermometer and a refractor, is charged KNMO5 in THF (0.91 M, With 3.52 liters in each, 3.205 mol, 1, beq.). The solutions are cooled to -702C and mixed with a magnetic stirrer. Ethyl 2-hydroxyisobutyrate (9890) (463ml, 447g, 3.3vmol) was added to each flask over 30 minutes, maintaining the reaction temperature below -62°C. After 10 minutes 2-chloro-5-trifluoromethylpyridine (388 g, 2.14 mol) was added to each flask in one portion. The cooling bath is removed and the reaction mixture is allowed to warm to 20 9C overnight (about 16 hours). Reactions are monitored by TLC (silicon dioxide, 90/10 hex/VB (Ac)) and HPLC.

Гідроксид натрію (1,3бл, бн.) додають у кожну реакційну колбу і реакційні суміші нагрівають при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом ночі (близько 22год.). Реакційні суміші концентрують разом на роторному випарнику, щоб видалити ТГФ. До концентрату додають воду (4л) і розчин екстрагують н-гептаном 70. (2х4л). Водний шар додають протягом 10хв. до 2н. НСІ (дл, 18моль) при перемішуванні. Одержану суспензію витримують протягом ЗОхв. (температура 302С), потім фільтрують. Осад на фільтрі промивають водою (Зх2л) і сушать на повітрі, одержуючи вологу жовтувато-коричневу тверду речовину.Sodium hydroxide (1.3 ml, bn.) is added to each reaction flask and the reaction mixture is heated at reflux overnight (about 22 hours). The reaction mixtures are concentrated together on a rotary evaporator to remove THF. Water (4 l) is added to the concentrate and the solution is extracted with n-heptane 70. (2 x 4 l). The aqueous layer is added for 10 minutes. up to 2nd NSI (dl, 18mol) with stirring. The resulting suspension is kept for ZOhv. (temperature 302C), then filtered. The precipitate on the filter is washed with water (Х2L) and dried in air, obtaining a moist yellowish-brown solid.

Речовину розчиняють у н-гептані (4л) при 659С. Додають ІРАс (Іл) і ЮАКСО КВ (40г, 100меш). Суміш перемішують протягом 15хв., фільтрують через діатомову землю СЕГІТЕ і осад на фільтрі промивають сумішшю 75 41 гептан/РАс (Зх5ООмл). Фільтрат концентрують до приблизно 2л, одержуючи білу суспензію. Суспензію промивають гептаном (2хЗл) і концентрують до приблизно Зл. Одержану білу суспензію охолоджують до 02С і витримують 1год. Продую фільтрують і осад на фільтрі промивають холодним гептаном (1л), одержуючи вказану у заголовку сполуку у вигляді білої кристалічної речовини. Колонка ВЕРХ: УМС Сотрізсгееп Рго С18, 50х4 бмм; рухома фаза: А 0,195 ТРА в НьО; В СНаУСМ. Градієнт: від 90/10 А/В до 10/90 А/В у 4хв. Витрата: 4мл/хв.The substance is dissolved in n-heptane (4 l) at 659С. Add IRAs (Il) and Yuakso KV (40g, 100mesh). The mixture is stirred for 15 minutes, filtered through SEGITE diatomaceous earth, and the sediment on the filter is washed with a mixture of 75 41 heptane/Ras (3x5OOml). The filtrate is concentrated to about 2 L, obtaining a white suspension. The suspension is washed with heptane (2 x 3 L) and concentrated to about 3 L. The resulting white suspension is cooled to 02C and kept for 1 hour. The effluent is filtered and the precipitate on the filter is washed with cold heptane (1 L), obtaining the title compound in the form of a white crystalline substance. Upper column: UMS Sotrissgeep Rgo C18, 50x4 bmm; mobile phase: А 0.195 ТРА in ХО; In SNaUSM. Gradient: from 90/10 A/B to 10/90 A/B in 4 min. Consumption: 4 ml/min.

Виявлення: 254нм. К, 2-хлор-5--трифторметилпіридину 2,їхв. К у 2-етокси-5-трифторметилпіридину 2,9хв. К, складного ефіру продукту З,1хв. К, цільової кислоти 2,05хв.Detection: 254 nm. K, 2-chloro-5-trifluoromethylpyridine 2, equiv. K in 2-ethoxy-5-trifluoromethylpyridine 2.9 min. K, complex ester of product C, 1 min. K, target acid 2.05 min.

Посилальний приклад 28 ше ШИ о о. ЕК Що дгцій - Ка ча . (Се)Reference example 28 ше ШЯ о о. EK What dgtsii - Ka cha . (Se)

К. ши - 2-Аміно-3-індолін-М-іл-4-(4-хлор)фенілбутан з с Стадія А Етил 3-(4-хлорфеніл)-2-індолін-М-ілпропаноат . У висушеній у печі колбі в атмосфері азоту 1,17 ПОН-НЬО (26,25ммоль) у ДМФА (20мл) додають до и?» перемішуваної суспензії молекулярних сит 4 ангстреми. Після 30 хвилин перемішування при кімнатній температурі додають по краплях 2,8мл (25ммоль) індоліну. Через одну годину при кімнатній температурі додають по краплях 2,9мл (26,25мМмМолЬь) етилбромацетату. Через 1,5год. тверду речовину фільтрують і залишок -І промивають великою кількістю Е(Ас. Органічну частину промивають З рази водою і сушать його над Ма5О,.K. shi - 2-Amino-3-indolin-M-yl-4-(4-chloro)phenylbutane with c Stage A Ethyl 3-(4-chlorophenyl)-2-indolin-M-ylpropanoate. In an oven-dried flask under a nitrogen atmosphere, 1.17 PON-NYO (26.25 mmol) in DMF (20 ml) is added to i? of a stirred suspension of molecular sieves of 4 angstroms. After 30 minutes of stirring at room temperature, 2.8 ml (25 mmol) of indoline are added dropwise. After one hour at room temperature, 2.9 ml (26.25 mMmmol) of ethyl bromoacetate was added dropwise. After 1.5 hours. the solid substance is filtered and the residue -I is washed with a large amount of E(Ac. The organic part is washed 3 times with water and dried over Ma5O,.

Розчинники випарюють при зниженому тиску. Неочищену речовину потім розчиняють у 75мл безводного ТГФ,Solvents are evaporated under reduced pressure. The crude substance is then dissolved in 75 ml of anhydrous THF,

Ме, завантажують у висушену у печі круглодонну колбу в атмосфері азоту, охолоджують до -789С і потім с обробляють 26,25мл 1М розчину МанМО5. Розчин перемішують протягом 30 хвилин при -78 2 і потім енолят алкілують 5,4г (26,25ммоль) п-хлорбензилброміду (розчин у 25мл безводного ТГФ). Реакційній суміші дають ї-о нагрітися до кімнатної температури протягом ночі. На наступний день реакцію гасять водою. Водний шар с екстрагують З великими порціями ЕЮАс. Об'єднані органічні частини сушать над МаЗО,у. Розчинники видаляють при зниженому тиску і залишок очищають флеш-хроматографією, що дає вказану у заголовку сполуку у вигляді жовтого масла.Me, loaded into a round-bottomed flask dried in an oven in a nitrogen atmosphere, cooled to -789С and then treated with 26.25 ml of 1M ManMO5 solution. The solution is stirred for 30 minutes at -78 2 and then the enolate is alkylated with 5.4 g (26.25 mmol) of p-chlorobenzyl bromide (a solution in 25 ml of anhydrous THF). The reaction mixture was allowed to warm to room temperature overnight. The next day, the reaction is quenched with water. The aqueous layer is extracted with large portions of EtOAc. The combined organic parts are dried over MaZO,y. The solvents were removed under reduced pressure and the residue was purified by flash chromatography to give the title compound as a yellow oil.

РХ/МС т/е-331 (Ма1). ТШХ в-0,22 (20:11 гексани":Е(ОАс). "Н ЯМР (500МГЦц, СОСІв): 5 1,11 (т, 9У-3,55ГЦ, о ЗН), 2,96 (м, 2Н), 3,06 (м, 1Н), 3,25 (м, 1Н), 3,60 (т, 2Н), 4,07 (м, 2Н), 4,36 (т, 9У-3,75Гц, 1Н).РХ/МС t/e-331 (Ma1). TLC v-0.22 (20:11 hexanes):E(OAc). "H NMR (500MHz, SOCIv): 5 1.11 (t, 9U-3.55Hz, o ЗН), 2.96 (m, 2H), 3.06 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 3.60 (t, 2H), 4.07 (m, 2H), 4.36 (t, 9U-3.75Hz , 1H).

Стадія В М,.О-диметил-3-(4-хлорфеніл)-2-індолін-М-ілпропанамід іме) У висушеній у печі колбі в атмосфері азоту 11,75мл 1М розчину (СНУЗ)265АІСІ у СНЬСІ» додають через ділильну лійку до перемішуваної суспензії 1,15г (11,75ммоль) гідрохлориду М,О-диметилгідроксиламіну при 02С. Після 60 нагрівання до кімнатної температури розчин 97Омг (2,94ммоль) етил-3-(4-хлорфеніл)-2-індолініллропаноату (одержаний на стадії А) в 1Омл додають через ділильну лійку. Після перемішування при кімнатній температурі протягом бгод. додають З5мл розчину фосфатного буфера з рН 8 і одержану суміш енергійно перемішують протягом ЗО хвилин. Фази розділяють і водний шар екстрагують 2 рази хлороформом. Об'єднані органічні матеріали промивають водою і потім сушать над М95О). Коричневе масло збирають. Неочищену речовину бо переносять на наступну стадію.Stage B (M,.O-dimethyl-3-(4-chlorophenyl)-2-indolin-M-ylpropanamide) In an oven-dried flask in a nitrogen atmosphere, 11.75 ml of a 1 M solution of (SNUZ)265AISI in SNSI" is added through a dividing funnel to a stirred suspension of 1.15 g (11.75 mmol) of M,O-dimethylhydroxylamine hydrochloride at 02С. After heating to room temperature for 60 minutes, a solution of 97 mg (2.94 mmol) of ethyl 3-(4-chlorophenyl)-2-indolinyl ropanoate (obtained in stage A) in 1 ml was added through a separatory funnel. After stirring at room temperature for two hours. add 35 ml of phosphate buffer solution with pH 8 and mix vigorously for 30 minutes. The phases are separated and the aqueous layer is extracted twice with chloroform. The combined organic materials are washed with water and then dried over M95O). Brown oil is collected. The crude substance is transferred to the next stage.

ТШХ в-0,12 (10:1 гексани: ЕОАс). "Н ЯМР (500МГЦц, СОСІв): 5 2,83 (м, 1Н). 2,97(м, 2Н), 3,13 (с, ЗН), 3,34 (м, 7), 3,45 (с, ЗН), 3,61 (м, 2Н), 4,87 (уш., 1), 6,54 (д, 1), 6,66 (т, 9У-7,1ГЦц, 1Н), 7,07 (т,TLC v-0.12 (10:1 hexanes: EOAc). "H NMR (500 MHz, SOSIv): δ 2.83 (m, 1H). 2.97 (m, 2H), 3.13 (s, ЗН), 3.34 (m, 7), 3.45 ( s, ЗН), 3.61 (m, 2Н), 4.87 (ush., 1), 6.54 (d, 1), 6.66 (t, 9У-7.1Хцц, 1Н), 7, 07 (t,

У-7,1ГЦ, 2Н), 7,18 (д, 9-8,5Гц, 2Н), 7,24 (д, У-8,5Гц, 2Н).U-7.1Hz, 2H), 7.18 (d, 9-8.5Hz, 2H), 7.24 (d, U-8.5Hz, 2H).

Стадія С 4-(4-хлорфеніл)-3-індолін-М-ілбутан-2-онStage C 4-(4-chlorophenyl)-3-indolin-M-ylbutan-2-one

У висушеній у печі колбі в атмосфері азоту 2,9мл 1М розчину СНЗзМоВг у ТГФ додають по краплях до перемішуваного розчину М,О-диметил-3-(4-хлорфеніл)-2-індолініллропанаміду (зі стадії В, 9ббОмг) у 25мл безводного ТГФ. Розчин перемішують протягом 4год., даючи нагрітися до кімнатної температури. Потім додають приблизно 20мл води. Суміш екстрагують три рази 5Омл простого ефіру. Об'єднані екстракти сушать над 70 Мо950,. Розчинники видаляють при зниженому тиску, одержуючи коричневе масло, яке переносять на наступну стадію без очищення.In an oven-dried flask under a nitrogen atmosphere, 2.9 ml of a 1 M solution of CHZzMoHg in THF is added dropwise to a stirred solution of M,O-dimethyl-3-(4-chlorophenyl)-2-indolinylpropanamide (from stage B, 9bbOmg) in 25 ml of anhydrous THF . The solution is stirred for 4 hours, allowing it to warm to room temperature. Then add about 20 ml of water. The mixture is extracted three times with 5 Oml of ether. The combined extracts are dried over 70 Mo950,. Solvents are removed under reduced pressure, yielding a brown oil, which is carried to the next stage without purification.

РХ/МС т/е-301 (Мт). ТШХ В-0,5 (4:1 гексани:ЕАс). "Н ЯМР (500МГЦц. СОСІВ): 5 2,14 (с, ЗН), 2,81 (дд, 9-14,6, 6,6ГЦц, 1), 2,97 (ТТ, 9У-8,5Гц, 2Н), 3,26 (м, 2Н), 3,5 (м, 7), 4,21 (дд, 9-66, 6,6Гц), 6,39 (д,RH/MS t/e-301 (Mt). TLC B-0.5 (4:1 hexanes: EAs). "H NMR (500MHz. SOSIV): 5 2.14 (s, ZN), 2.81 (dd, 9-14.6, 6.6Hz, 1), 2.97 (TT, 9U-8.5Hz, 2H), 3.26 (m, 2H), 3.5 (m, 7), 4.21 (dd, 9-66, 6.6Hz), 6.39 (d,

У8ГЦ, 1Н), 6,66 (дд, 9-7, 7Гц, 1Н), 7,07 (м, 2Н), 7,13 (д, 9У-8,5Гц), 7,22 (д, 9У-8,3Гц).U8Hz, 1H), 6.66 (dd, 9-7, 7Hz, 1H), 7.07 (m, 2H), 7.13 (d, 9U-8.5Hz), 7.22 (d, 9U- 8.3 Hz).

Стадія О Метоксим 4-(4-хлорфеніл)-3-індолін-М-ілбутан-2-онуStage O Methoxime 4-(4-chlorophenyl)-3-indolin-M-ylbutan-2-one

Розчин 472мг (1,573ммоль) продукту стадії С і 263Змг (3,147ммоль) гідрохлориду метоксиламіну у безводному етанолі обробляють 255мкл (3,147ммоль) піридину. Розчин перемішують протягом 2год. при кімнатній температурі. Розчинник видаляють при зниженому тиску і залишок розподіляють між водою і простим ефіром.A solution of 472 mg (1.573 mmol) of the product of stage C and 263 mg (3.147 mmol) of methoxylamine hydrochloride in anhydrous ethanol is treated with 255 µl (3.147 mmol) of pyridine. The solution is stirred for 2 hours. at room temperature. The solvent is removed under reduced pressure and the residue is partitioned between water and ether.

Воду знову екстрагують простим ефіром. Екстракти потім об'єднують і сушать над Мо950О,, фільтрують і концентрують, одержуючи неочищену речовину. Обидва ізомери Е і 7 переносять на наступну стадію.The water is extracted again with ether. The extracts are then combined and dried over Mo950O, filtered and concentrated to give the crude substance. Both isomers E and 7 are transferred to the next stage.

РХ/МС т/е-330 (Ма1). ТШХ в-0,77 і 0,65 (4:11 гексани:ЕАс). "Н ЯМР (500МГЦц, СОСІв): 5 1,78 (2с, 1Н), 2,88 (дд, 9-62, 13,8ГЦ, 71Н), 2,95 (м, 2Н), 3,30 (м, 2Н), 3,45 (м, 1Н), 3,75 і 3,89 (2с, ЗН), 4,21 (дд, 3-6,9, 7,8Гц, 1Н), 6,28 і 6.47 (2д, 9-8,1Гц, 1Н), 6,61 (м, 1Н), 7,02 (м, 2Н), 7,22 (м, 4Н).РХ/МС t/e-330 (Ma1). TLC in 0.77 and 0.65 (4:11 hexanes: EAs). "H NMR (500MHz, SOSIv): 5 1.78 (2s, 1H), 2.88 (dd, 9-62, 13.8Hz, 71H), 2.95 (m, 2H), 3.30 (m , 2H), 3.45 (m, 1H), 3.75 and 3.89 (2s, ЗН), 4.21 (dd, 3-6.9, 7.8Hz, 1H), 6.28 and 6.47 (2d, 9-8.1Hz, 1H), 6.61 (m, 1H), 7.02 (m, 2H), 7.22 (m, 4H).

Стадія Е 2-Аміно-3-індолін-М-іл-4-(4-хлор)фенілбутан сStage E 2-Amino-3-indolin-M-yl-4-(4-chloro)phenylbutane c

У висушеній у печі колбі, обладнаній водяним конденсатором, в атмосфері азоту розчин ЗО1мг (0,914ммоль) (39 метоксиму 4-(4-хлорфеніл)-3-індолінілбутан-2-ону (одержаного зі стадії Ю) у 1,5 мл безводного ТГФ обробляютьIn an oven-dried flask equipped with a water condenser, in a nitrogen atmosphere, a solution of 10 mg (0.914 mmol) (39 of 4-(4-chlorophenyl)-3-indolinylbutan-2-one methoxime (obtained from stage Y) in 1.5 ml of anhydrous THF processed

З,7мл (3,7ммоль) 1М ВНА-ТГФ при кімнатній температурі. Розчин потім нагрівають до 7592 протягом 2 днів.C.7 ml (3.7 mmol) of 1 M VNA-THF at room temperature. The solution is then heated to 7592 for 2 days.

Потім розчин охолоджують до 02С і обробляють крихтами льоду до припинення виділення бульбашок. Потім додають 500мкл 20965 КОН і розчин нагрівають при 452С протягом 2год. Розчин потім охолоджують до кімнатної о температури і екстрагують простим ефіром Зх. Об'єднані екстракти сушать над Мо5ЗО,), фільтрують і Ф) концентрують, одержуючи неочищений амін, який використовують у наступному експерименті без додаткового ю очищення.Then the solution is cooled to 02C and treated with ice chips until the bubbles stop. Then add 500 μl of 20965 KOH and heat the solution at 452C for 2 hours. The solution is then cooled to room temperature and extracted with ether Zh. The combined extracts are dried over Mo5SO4, filtered and concentrated to give the crude amine, which is used in the next experiment without further purification.

РХ/МС т/е-302 (Ме1). "НН ЯМР (5О00МГЦц, СОСІв): 85 1,13, 1,14 (2д, 9У-6,5ГЦ, 71Н), 1,55-1,60 (м, 2Н), ре)РХ/MS t/e-302 (Me1). "NN NMR (5O00MHz, SOSIv): 85 1.13, 1.14 (2d, 9U-6.5Hz, 71Н), 1.55-1.60 (m, 2Н), re)

Зв 2,80-3,10 (м, 4Н), 3,30-3,60 (м, 2Н), 6,348 і 6,38 (2д, У-7,9Гц, 1Н), 6,50-6,78 (м, 2Н), 6,95-7,24 (м, 5Н). МSv 2.80-3.10 (m, 4H), 3.30-3.60 (m, 2H), 6.348 and 6.38 (2d, U-7.9Hz, 1H), 6.50-6, 78 (m, 2H), 6.95-7.24 (m, 5H). M

Посилальний приклад 29 сі 4 й - с ;» -І (о) с ІУН, о 50 2-Аміно-3-індол-М-іл-4-(4-хлор)фенілбутанReference example 29 si 4 y - s;" -I (o) c IUN, o 50 2-Amino-3-indol-M-yl-4-(4-chloro)phenylbutane

Вказану сполуку одержують аналогічно до довідкового прикладу 28, за винятком того, що під час стадії А гідрид натрію використовують як основу замість комбінації моногідрат гідроксиду літію/молекулярні сита.This compound is prepared analogously to reference example 28, except that during stage A, sodium hydride is used as the base instead of the lithium hydroxide monohydrate/molecular sieves combination.

РХ/МС: обчислено для Сі8НіоСіІМ» 299, знайдено т/е 300 (МАН) (2 ,4хв.). (Ф; Посилальний приклад 30 ко бо б5LC/MS: calculated for Si8NiOSiIM» 299, found t/e 300 (MAN) (2.4 min.). (F; Reference example 30 ko bo b5

ЖJ

2-Аміно-3-(М-метил,М-феніл)аміно-4-(4-хлор)феніл бутан2-Amino-3-(M-methyl,M-phenyl)amino-4-(4-chloro)phenyl butane

Вказану сполуку одержують аналогічно до довідкового прикладу 28.The specified compound is obtained similarly to reference example 28.

РХ/МС: обчислено для С.47На(СІМ» 289, знайдено т/е 290 (МН) (2 4хв.).LC/MS: calculated for S.47Na (SIM» 289, found t/e 290 (MN) (2 4 min.).

Посилальний приклад 31 ч- с й | оReference example 31 h- s and | at

М оM o

ФоFo

ІС)IS)

МН, Ф м. 2-Аміно-3-(7-азаіндол-М-іл)-4-(4-хлор)феніл бутанМН, Ф m. 2-Amino-3-(7-azaindol-M-yl)-4-(4-chloro)phenyl butane

Вказану сполуку одержують аналогічно до довідкового прикладу 28. РХ/МС: обчислено для С.47НівСІМаз З00, « знайдено т/е 301 (МАН) (2,7хв.). З7З 70 Посилальний приклад 32 с ;» -ІThe specified compound is obtained similarly to reference example 28. LC/MS: calculated for C.47NivSIMaz Z00, "t/e 301 (MAN) was found (2.7 min.). З7З 70 Reference example 32 s;" -AND

Ф Мне 1 о 50 (42) 59 4-(4-Метилфеніл)-3-фенілбутан-2-амін (суміш 4 ізомерів)Ф Мне 1 о 50 (42) 59 4-(4-Methylphenyl)-3-phenylbutan-2-amine (mixture of 4 isomers)

ГФ) Стадія А 1-ФенілацетонGF) Stage A 1-Phenylacetone

До розчину М-метил-М-метоксіацетаміду (9У,Умл, 9/ммоль) у простому ефірі (ЗООмл) при 09 додають о бензилмагнійхлорид (9Умл 1М розчину у простому ефірі). Каламутну білу реакційну суміш нагрівають до кімнатної температури протягом 2год. і потім гасять обережним додаванням Ін.хлористоводневої кислоти бо (100мл). Органічну фазу відділяють, промивають насиченим розчином солі, сушать над МаЗО, і концентрують.Benzylmagnesium chloride (9Uml of a 1M solution in ether) is added to a solution of M-methyl-M-methoxyacetamide (9U, Uml, 9/mmol) in ether (ZOOml) at 09. The cloudy white reaction mixture is heated to room temperature for 2 hours. and then quenched by careful addition of hydrochloric acid (100 ml). The organic phase is separated, washed with a saturated salt solution, dried over NaSO, and concentrated.

Неочищену речовину очищають колонковою хроматографією на силікагелі, елююючи з градієнтом від О до 10905The crude substance is purified by column chromatography on silica gel, eluting with a gradient from 0 to 10905

ЕЮАс/гексан, одержуючи вказану у заголовку сполуку.EtOAc/hexane to give the title compound.

ТН ЯМР (5О00МГЦц, СОСІв): 5 7,36 (т, У-7,1гц, 2), 7,30 (т, 9У-7,3ГЦ, 1Н), 7,24 (д, 9У-7,3Гц, 2Н), 3,72 (с, 65 2Н), 2,18 (с, ЗН). РХ-МС: т/е 135 (МАН) (1,95хв.).TN NMR (5O00MHz, SOSIv): 5 7.36 (t, U-7.1Hz, 2), 7.30 (t, 9U-7.3Hz, 1H), 7.24 (d, 9U-7.3Hz , 2H), 3.72 (c, 65 2H), 2.18 (c, ЗН). RH-MS: t/e 135 (MAN) (1.95 min.).

Стадія В 4--4-Метилфеніл)-3-фенілбутан-2-онStage B 4--4-Methylphenyl)-3-phenylbutan-2-one

1-Фенілацетон (200мг, 1,49ммоль) змішують з порошкоподібним гідроксидом калію (167мг, 2,98ммоль) і бромідом тетра-н-бутиламонію (Імол.У5, бмг) у колбі без розчинника. Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 9Охв. перед додаванням 1-(хлорметил)-4-метилбензолу (198мкл, 1,49ммоль). Реакційну суміш потім перемішують протягом ночі перед розбавленням водою і СН 2Сі». Водний шар відділяють і нейтралізують до рН 7 2н.хлористоводневою кислотою і екстрагують знову у СНЬСІ». Об'єднані органічні змиви сушать МазО, і концентрують. Неочищену речовину очищають колонковою хроматографією на силікагелі, елююючи з градієнтом суміші від О до 1096 ЕЮАс/гексан, одержуючи вказану у заголовку сполуку.1-Phenylacetone (200mg, 1.49mmol) is mixed with powdered potassium hydroxide (167mg, 2.98mmol) and tetra-n-butylammonium bromide (Imol.U5, bmg) in a flask without a solvent. The mixture is stirred at room temperature for 9 hours. before adding 1-(chloromethyl)-4-methylbenzene (198 μL, 1.49 mmol). The reaction mixture is then stirred overnight before dilution with water and CH 2Si. The aqueous layer is separated and neutralized to pH 7 with 2N hydrochloric acid and extracted again in SNHS. The combined organic washes are dried over NaOH and concentrated. The crude substance is purified by column chromatography on silica gel, eluting with a gradient mixture from 0 to 1096 EtOAc/hexane, to give the title compound.

ТН ЯМР (500МГЦц, СОСІв): 5 7,35 (т, У-7,0Гц, 2Н), 7,29 (т, 9-74ГЦ, 1Н), 7,23 (д, 9-7, 1ГЦ, 2Н), 7,05 (д, 70 чЕТ,8ГЦ, 2Н), 6,98 (д, 9У-7,8ГЦ, 2Н), 3,94 (т, 9-7,3ГЦ, 1Н). 3,43 (дд, 9У-13,9, 7,5ГЦ, 1Н), 2,91 (дд,TN NMR (500MHz, SOSIv): 5 7.35 (t, U-7.0Hz, 2H), 7.29 (t, 9-74Hz, 1H), 7.23 (d, 9-7, 1Hz, 2H ), 7.05 (d, 70 chET, 8Hz, 2H), 6.98 (d, 9U-7.8Hz, 2H), 3.94 (t, 9-7.3Hz, 1H). 3.43 (dd, 9U-13.9, 7.5HZ, 1H), 2.91 (dd,

У-14,71Гц, 1Н), 2,32 (с, ЗН), 2,08 (с, ЗН). РХ-МС: т/е 239 (МАН) (3,61хв.).U-14.71 Hz, 1H), 2.32 (s, ZN), 2.08 (s, ZN). RH-MS: t/e 239 (MAN) (3.61 min.).

Стадія С 4-(4-Метилфеніл)-3-фенілбутан-2-амінStage C 4-(4-Methylphenyl)-3-phenylbutan-2-amine

До розчину 4-(4-метилфеніл)-3-фенілбутан-2-ону (308мг, 1,29ммоль) у 7М аміаку в Меон (5мл) і оцтової кислоти (Змл) додають ціанборгідрид натрію (13Омг, 2,0бммоль) і реакційну суміш перемішують при кімнатній 75 температурі протягом ночі. Реакцію гасять, виливаючи у 2М розчин карбонату натрію, і екстрагують в Е(ОАс.Sodium cyanoborohydride (13mg, 2.0bmmol) and the reaction the mixture is stirred at room temperature 75 overnight. The reaction is quenched by pouring into a 2M solution of sodium carbonate, and extracted into E(OAc.

Водний шар підсолюють і повторно екстрагують. Об'єднані органічні екстракти сушать над Мо50, і концентрують, одержуючи вказану у заголовку сполуку у вигляді суміші 4 ізомерів, яку використовують без подальшого очищення.The aqueous layer is salted and re-extracted. The combined organic extracts were dried over Mo50 and concentrated to give the title compound as a mixture of 4 isomers, which was used without further purification.

РХ-МС: т/е 240 (МАН) (2,22хв.).RH-MS: t/e 240 (MAN) (2.22 min.).

Посилальний приклад 33Reference example 33

НЯ счN.Y. sch

І ЩІ "а оAnd what about

Ше вна Яр я ре ж ж я. о з МН; . ле с ве. й оюShevna Yar, I say, I am. about from MN; . le s ve and oh

ВІ. соді я вний ч- 3-І2-Аміно-1-(4-фторбензил)пропіл|бензонітрилVI. sodium chloride 3-I2-Amino-1-(4-fluorobenzyl)propyl|benzonitrile

Одержують за методиками, описаними у прикладі 5, стадії В і С. використовуючи « з 3-(2-оксопропіл)бензонітрилу і 1--хлорметил)-4-фторбензол як реагенти стадії В. 7 с РХ/МС: т/е 269 (МАН) (2,87хв.).Stages B and C are obtained according to the methods described in example 5, using "from 3-(2-oxopropyl)benzonitrile and 1-chloromethyl)-4-fluorobenzene as reagents of stage B. 7 s LC/MS: m/e 269 (MAN) (2.87 min.).

Посилальний приклад 34 з -ІReference example 34 with -I

Ф М. М т чт їй 50 м Мне се) (42) з с о що юю 2-(1н-1,2,3-Бензотриазол-1-іл)-3-(4-хлорфеніл)-1-метилпропіламін(42) with 2-(1n-1,2,3-benzotriazol-1-yl)-3-(4-chlorophenyl)-1-methylpropylamine

Стадія А 2-(1Н-1,2,3-Бензотриазол-1-іл)-М-метокси-М-метилацетамідStage A 2-(1H-1,2,3-Benzotriazol-1-yl)-M-methoxy-M-methylacetamide

Суміш 1,77г (1Оммоль) 2-(1Н-1,2,3-бензотриазол-1-іл)оцтової кислоти, 1,07г (11ммоль) гідрохлориду бо М,О-диметилгідроксиламіну, 5,8г (11ммоль) РУВОР і З4мл (24,2ммоль) діззопропілетиламіну у ЗОмл. СНьЬСІ» перемішують протягом ночі при КТ. Суміш розподіляють між ЕАс і водою. Органічний шар промивають насиченим розчином солі і сушать над безводним Мо950,. Розчинник видаляють, одержуючи неочищений продукт, який очищають на силікагелі, використовуючи 6095 ЕЮАс у гексані як розчинник, одержуючи 2,01г бажаного аміду у вигляді твердої речовини. бо ТН ЯМР: (СОС): 5 3,26 (с, ЗН), 3,84 (с, ЗН), 5,63 (с, 2Н), 7,35-8,2 (м, 4Н).A mixture of 1.77 g (1 mmol) of 2-(1H-1,2,3-benzotriazol-1-yl)acetic acid, 1.07 g (11 mmol) of M,O-dimethylhydroxylamine hydrochloride, 5.8 g (11 mmol) of RUVOR and 34 ml (24.2 mmol) of diisopropylethylamine in ZOml. SNІІСІ" is stirred during the night at RT. The mixture is distributed between EAs and water. The organic layer is washed with saturated salt solution and dried over anhydrous Mo950. The solvent was removed to give the crude product, which was purified on silica gel using 6095 EtOAc in hexane as the solvent to give 2.01 g of the desired amide as a solid. for TN NMR: (SOS): 5 3.26 (s, ЗН), 3.84 (s, ЗН), 5.63 (s, 2Н), 7.35-8.2 (m, 4Н).

Стадія В 2-(1Н-1,2,3-Бензотриазол-1-іл)-3-(4-хлорфеніл)-М-метокси-М-метилпропанамід.Stage B 2-(1H-1,2,3-Benzotriazol-1-yl)-3-(4-chlorophenyl)-M-methoxy-M-methylpropanamide.

До розчину 2,0г (Зуммоль) 2-(1Н-1,2,3-бензотриазол-1-іл)-М-метокси-М-метилацетаміду у 15мл безводного ТГФ при -782С додають по краплях 1О0мл (1Оммоль) 1М біс(триметилсиліл)аміду літію. Після перемішування протягом 25хв. додають розчин 2,06г (1Оммоль) 4-хлорбензилброміду у 2мл безводного ТГФ. Одержаній реакційній суміші дають нагрітися до КТ і перемішують протягом бгод. Реакцію гасять, суміш розбавляють 75мл ЕОАс і промивають З рази по 1Омл насиченого розчину солі. Після сушіння видалення розчинника органічної фази дає неочищений продукт, який очищають на силікагелі, використовуючи 4095 ЕОАс у гексані як розчинник, одержуючи бажаний продукт у вигляді твердої речовини. 70 ТН ЯМР: (СОС): 3,2 (с, ЗН), 3,34 (с, ЗН), 3,52 (м, 1Н), 3,7 (м, 1Н), 6,32 (т, 1Н), 6,9-8,2 (м, 8Н).To a solution of 2.0 g (Zummol) of 2-(1H-1,2,3-benzotriazol-1-yl)-M-methoxy-M-methylacetamide in 15 ml of anhydrous THF at -782C is added dropwise 100 ml (1 Omol) of 1 M bis( lithium trimethylsilyl)amide. After stirring for 25 min. add a solution of 2.06 g (1 mmol) of 4-chlorobenzyl bromide in 2 ml of anhydrous THF. The resulting reaction mixture is allowed to warm to room temperature and stirred for 2 hours. The reaction is quenched, the mixture is diluted with 75 ml of EOAc and washed three times with 1 ml of a saturated salt solution. After drying, removal of the solvent from the organic phase gave the crude product, which was purified on silica gel using 4095 EOAc in hexane as the solvent to give the desired product as a solid. 70 TN NMR: (SOS): 3.2 (s, ЗН), 3.34 (s, ЗН), 3.52 (m, 1Н), 3.7 (m, 1Н), 6.32 (t, 1H), 6.9-8.2 (m, 8H).

Стадія С 2-(1Н-1,2,3-Бензотриазол-1-іл)-3--4-хлорфеніл)бутан-2-онStage C 2-(1H-1,2,3-Benzotriazol-1-yl)-3--4-chlorophenyl)butan-2-one

До розчину 1,73г (бммоль) 2-(1Н-1,2,3-бензотриазол-1-іл)-3-(4-хлорфеніл)-М-метокси-М-метилпропанаміду У 10мл безводного ТГФ при 02С додають 4мл (1Оммоль) 2,5М броміду метилмагнію у простому ефірі. Реакційну суміш перемішують протягом 4год., коли вона нагрівається до КТ. Реакцію гасять додаванням 1Омл Тн.НеЇ і 75 одержану суміш розподіляють між ЕЮдАс і водою. Органічну фазу промивають насиченим розчином солі і сушать над безводним МазоО). Видалення розчинника дає неочищений кетон, який очищують на силікагелі, використовуючи 4095 ЕОАс у гексані, щоб одержати бажаний кетон.4 ml ( 1 mol) of 2.5M methylmagnesium bromide in ether. The reaction mixture is stirred for 4 hours, when it is heated to room temperature. The reaction is quenched by adding 10 ml of Tn.NeY and the resulting mixture is distributed between EudAs and water. The organic phase is washed with a saturated salt solution and dried over anhydrous MazoO). Removal of the solvent gives the crude ketone, which is purified on silica gel using 4095 EOAc in hexane to give the desired ketone.

Стадія О 2-(1Н-1,2,3-Бензотриазол-1-іл)-3-(4-хлорфеніл)-1-метилпропіламінStage O 2-(1H-1,2,3-Benzotriazol-1-yl)-3-(4-chlorophenyl)-1-methylpropylamine

До розчину 1,18г (4моль) 2-(1Н-1,2,3-бензотриазол-1-іл)-3-(4-хлор-феніл)бутан-2-ону у 8,бмл (бОмоль) 7н.аміаку у МеоОН при 09С додають 4мл (9б4моль) льодяної оцтової кислоти і потім 41Омг (6б,5моль) ціанборгідриду натрію. Реакційній суміші дають нагрітися до кімнатної температури і перемішують протягом ночі. Реакційну суміш розподіляють між ЕЮАс і насиченим розчином Мансо з. Органічну фазу сушать над безводним М950,. Розчинник видаляють у вакуумі і залишок очищають на силікагелі, використовуючи суміш 590 2н.метанольного розчину аміаку і 95965 СНьСі», одержуючи бажаний амін у вигляді суміші діастереомерів. сеTo a solution of 1.18 g (4 mol) of 2-(1H-1,2,3-benzotriazol-1-yl)-3-(4-chloro-phenyl)butan-2-one in 8.bml (bOmol) of 7N ammonia 4ml (9b4mol) of glacial acetic acid and then 41Omg (6b.5mol) of sodium cyanoborohydride are added to MeOH at 09C. The reaction mixture is allowed to warm to room temperature and stirred overnight. The reaction mixture is distributed between EtOAc and a saturated solution of Manso with. The organic phase is dried over anhydrous M950. The solvent is removed in vacuo and the residue is purified on silica gel using a mixture of 590 2N methanolic ammonia and 95965 CHCl to give the desired amine as a mixture of diastereomers. everything

РХ-МС, -2,0 хв., т/е-З01. оRH-MS, -2.0 min., t/e-Z01. at

Посилальний приклад 35 й св. че и: Е : о та пт не І зи «А педа Ге)Reference example 35 and St. che y: E : o ta pt ne I zi "A peda Ge)

Зо й | - 3-(4-Хлорфеніл)-2-(тіофен-3-іл)-1-метилпропіламін « 20 Вказаний у заголовку амін одержують способом, описаним у довідковому прикладі 34, замінюючи -о с тіофен-3-оцтовою кислотою 2-(1Н-1,2,3-бензотриазол-1-іл)оцтову кислоту на стадії А.From and | - 3-(4-Chlorophenyl)-2-(thiophen-3-yl)-1-methylpropylamine « 20 The amine indicated in the title is obtained by the method described in reference example 34, replacing -o with thiophen-3-acetic acid 2-( 1H-1,2,3-benzotriazol-1-yl)acetic acid in stage A.

РХ-МС, -2,19хв., т/е-266. :з» Посилальний приклад 36RH-MS, -2.19 min., t/e-266. :z» Reference example 36

СМSM

-І (22) 1 о 50 МН. (42) іФ) 2-(3-Ціанофеніл)-3-циклобутил-1-метилпропіламін ко Стадія А 1-(3-Ціанофеніл)ацетон-And (22) 1 at 50 MN. (42) iF) 2-(3-Cyanophenyl)-3-cyclobutyl-1-methylpropylamine co Stage A 1-(3-Cyanophenyl)acetone

Вказану у заголовку сполуку одержують з 3З3-бромбензонітрилу та ізопропенілацетату за методикою бо довідкового прикладу 20, стадія А.The title compound is prepared from 33-bromobenzonitrile and isopropenyl acetate according to the procedure of reference example 20, stage A.

Стадія В 3-(3-Ціанофеніл)-4-циклобутилбутан-2-онStage B 3-(3-Cyanophenyl)-4-cyclobutylbutan-2-one

До розчину 1,45г (9,07ммоль) 1-(3-ціанофеніл)яуацетону у 18мл ацетонітрилу додають 1,їмл (9,5ммоль) циклобутилброміду і 5,91г (18,1ммоль) карбонату цезію. Після нагрівання протягом ночі розчину на бані при 602С його охолоджують і фільтрують. Фільтрат розподіляють між водою і ЕЮАс і водний шар екстрагують ЕЮАс. 65 Об'єднаний органічний шар промивають насиченим розчином солі, сушать і концентрують. Залишок очищають на флеш-колонці, використовуючи градієнт 5-1095 Е(ЮАс/гексан, щоб виділити вказану у заголовку сполуку.To a solution of 1.45 g (9.07 mmol) of 1-(3-cyanophenyl)acetone in 18 ml of acetonitrile, 1.1 ml (9.5 mmol) of cyclobutyl bromide and 5.91 g (18.1 mmol) of cesium carbonate are added. After heating the solution overnight in a bath at 602C, it is cooled and filtered. The filtrate was partitioned between water and EtOAc and the aqueous layer was extracted with EtOAc. 65 The combined organic layer is washed with a saturated salt solution, dried and concentrated. The residue was purified on a flash column using a gradient of 5-1095 E(OHAc/hexane) to isolate the title compound.

ТН ЯМР (500МГуЦ, СОСІ»): 5 1,5-2,2 (м, 9Н), 2,13 (с, ЗН), 3,64 (м, 1Н), 7,4-7,7 (м, 4Н).TN NMR (500 MHz, SOSI"): 5 1.5-2.2 (m, 9H), 2.13 (s, ZN), 3.64 (m, 1H), 7.4-7.7 (m , 4H).

Стадія С 2-(3-Ціанофеніл)-3-циклобутил-1-метилпропіламінStage C 2-(3-Cyanophenyl)-3-cyclobutyl-1-methylpropylamine

Вказаний амін одержують, дотримуючись способу довідкового прикладу 3, стадії БЕ-Ї.The indicated amine is obtained by following the method of reference example 3, stage BE-Y.

РХ-МС, -2,48хв., т/е-229.RH-MS, -2.48 min., t/e-229.

Сполуки довідкових прикладів 37 і 38 одержують за методиками, описаними у довідковому прикладі 36.The compounds of reference examples 37 and 38 are obtained by the methods described in reference example 36.

Посилальний приклад 37 і Мне 2-(3-Ціанофеніл)-3-диклопентил-1-метилпропіламін РХ-МС, К-2,7хв., т/е-243.Reference example 37 and Mne 2-(3-Cyanophenyl)-3-diclopentyl-1-methylpropylamine LC-MS, K-2.7 min., m/e-243.

Посилальний приклад 38Reference example 38

М сч (8) «в)MSc (8) "c)

Мне оTo me about

ІС) (Се) і - 2-(3-Ціанофеніл)-3-циклогексил-1-метилпропіламін РХ-МС, у-2,8хв., т/е-257.IC) (Ce) and - 2-(3-Cyanophenyl)-3-cyclohexyl-1-methylpropylamine LC-MS, y-2.8 min., t/e-257.

Приклад 1Example 1

Автоматизований синтез бібліотеки однорозмірних амідів Наступний синтез бібліотеки 1-розмірних окремих « чистих сполук здійснюють на системі МУКІАО СОКЕ. Всі реакційні посудини сушать у струмі азоту при 12090 Й) с протягом 12год. перед використанням. Всі розчинники сушать над ситами протягом, щонайменше, 12год. перед . використанням. Відповідний вихідний розчин гідрохлориду М-(2,3-біс(4-хлорфеніл)-1-метилпротлІаміну (альфа а ізомер) одержують безпосередньо перед використанням у піридині з 0,05 еквівалента (по відношенню до гідрохлориду М-(2,3-біс(4-хлорфеніл)-1-метилпропілІаміну (альфа ізомер)) доданого диметиламінопіридину; різніAutomated synthesis of a library of one-dimensional amides The following synthesis of a library of 1-dimensional individual pure compounds is carried out on the MUKIAO SOKE system. All reaction vessels are dried in a stream of nitrogen at 12090 J) s for 12 hours. before use. All solvents are dried over sieves for at least 12 hours. before using The corresponding initial solution of M-(2,3-bis(4-chlorophenyl)-1-methylprotylamine hydrochloride (alpha and isomer) is obtained immediately before use in pyridine from 0.05 equivalents (relative to M-(2,3-bis)hydrochloride (4-chlorophenyl)-1-methylpropylamine (alpha isomer)) of added dimethylaminopyridine; various

Карбонові кислоти, доступні з комерційних джерел, розчиняють у ДМСО безпосередньо перед використанням. -і Відносні кількості реагентів і зв'язуючих реагентів перераховані у таблиці 1.Carboxylic acids available from commercial sources are dissolved in DMSO immediately before use. -i The relative amounts of reagents and binding reagents are listed in Table 1.

Ф сл вро Желжудмоо 00000000010м0001100000ом 002 лят о 10 роволавия кожних оюмйкокних 5 Методика: У посудину, одну зі 192 сухих обпалених реакційних посудин МУКІАО ємністю 1Омл, в атмосфері азоту додають відповідну субодиницю з різних кислот (1,0мл, О,2ммоль, 0,2М у ДМСО); це повторюють для інших (Ф) 191 реакцій, доки не використають різні кислоти для всіх 192 реакційних посудин. У кожну зі 192 реакційнихФ sl vro Zhelzhudmoo 00000000010m0001100000om 002 lyat about 10 rovolavy of each oyumykoknyh 5 Methodology: In a vessel, one of the 192 dry fired reaction vessels of MUKIAO with a capacity of 1Oml, in a nitrogen atmosphere, add the appropriate subunit from different acids (1.0ml, O.2mmol, 0.2M in DMSO); this is repeated for other (F) 191 reactions until different acids have been used for all 192 reaction vessels. In each of the 192 reactionaries

Ге посудин в атмосфері азоту потім додають суміш ЕОС/НОВІ (0,вмл, 0,2ммоль, 0,25М кожний у хлороформі, що містить дейтерій). !, нарешті, у кожну зі 192 реакційних посудин додають гідрохлорид во ІМ-(2,3-біс(4-хлорфеніл)-1-метилпропіламіну (альфа ізомер) (Обмл, 0,12ммоль, 0,2М у піридині). Реакційні суміші потім витримують протягом 4год. при кімнатній температурі (20-25 22) і наступні 1бгод. при 6590 з перемішуванням упорскуванням азоту (1с імпульс азоту кожні ЗО хвилин). Неочищені реакційні суміші аналізують методом 1 ВЕРХ-МС.A mixture of EOS/NOVI (0.vml, 0.2mmol, 0.25M each in chloroform containing deuterium) is then added to the vessel under a nitrogen atmosphere. !, finally, to each of the 192 reaction vessels is added hydrochloride in IM-(2,3-bis(4-chlorophenyl)-1-methylpropylamine (alpha isomer) (Oml, 0.12 mmol, 0.2 M in pyridine). Reaction mixtures then kept for 4 hours at room temperature (20-25 22) and the following 1 hour at 6590 with stirring by nitrogen injection (1s pulse of nitrogen every 30 minutes). Crude reaction mixtures are analyzed by method 1 HPLC-MS.

Аналітичний метод 1 РХ: б5 йAnalytical method 1 РХ: b5 y

Колонка: МеїаСнет Роїагів С-18А, ЗОмм х 4,бмм, 5,ОмкмSpeaker: MeiaSnet Roiagiv S-18A, ZOmm x 4, bmm, 5, Ohm

Елюент А: 0,195 ТРА у водіEluent A: 0.195 TPA in water

Елюент В: 0,195 ТРА в ацетонітриліEluent B: 0.195 TPA in acetonitrile

Градієнт: 595 В до 9595 В за 3,3 хвилини, зворотне спадання до 595 В за 0,Зхв.Gradient: 595V to 9595V in 3.3 minutes, fallback to 595V in 0.Hv.

Витрата: 2,Бмл/хв.Consumption: 2.Bml/min.

Температура колонки: БОСColumn temperature: BOS

Кількість, що упорскується: 5мкл нерозбавленої неочищеної реакційної сумішіAmount injected: 5 μl of undiluted crude reaction mixture

Виявлення: УФ при 220 і 254нм 76 МС: режим іонізації АРІ-Е5, діапазон мас-сканування (100-700)Detection: UV at 220 and 254 nm 76 MS: ionization mode ARI-E5, mass scan range (100-700)

ЕГ 50: детектор світлорозсіюванняEG 50: light scattering detector

Неочищені реакційні суміші очищають препаративною ВЕРХ, використовуючи виявлення на основі УФ (препаративний метод 2). Зібрані фракції потім аналізують на чистоту РХ-МС (аналітичний метод 3); фракції, виявлені як такі, що мають чистоту більше ніж 9095, зливають у таровані склянки ЕРА ємністю 40мл та 7/5 Лліофілізують.Crude reaction mixtures are purified by preparative HPLC using UV-based detection (preparative method 2). The collected fractions are then analyzed for purity by LC-MS (analytical method 3); fractions identified as having a purity greater than 9095 are poured into 40ml tared ERA beakers and 7/5 Lyophilized.

Препаративний метод 2 РХ:Preparative method 2 RH:

Колонка: МеїаСнет Роїагів С-18А, 100мм х 21,2мм, 1ОмкмSpeaker: MeiaSnet Roiagiv S-18A, 100mm x 21.2mm, 1Ωm

Елюент А: 0,195 ТРА у водіEluent A: 0.195 TPA in water

Елюент В: 0,195 ТРА в ацетонітриліEluent B: 0.195 TPA in acetonitrile

Урівноваження перед 1,Охв. упорскуванням:Balancing before 1,Okhv. injection:

Витримування після О,Охв. упорскування:Aging after O,Okhv. injection:

Градієнт: 1095 В до 10095 В за 6,0 хвилин, витримування при 10095 протягом додаткових 2,0 хвилин, зворотне спадання с від 10095 В до 1095 В за 1,5 хвилини Го)Gradient: 1095 V to 10095 V in 6.0 min, hold at 10095 for an additional 2.0 min, fallback s from 10095 V to 1095 V in 1.5 min Go)

Витрата: 25Ммл/хВ.Consumption: 25 Mml/hV.

Температура колонки: оточуючаColumn temperature: ambient

Кількість, що упорскується: 1,5мл нерозбавленої неочищеної реакційної сумішіAmount injected: 1.5 ml of undiluted crude reaction mixture

Виявлення: УФ при 220 і 254нм оDetection: UV at 220 and 254 nm

Аналітичний метод З РХ: Ге)Analytical method with RH: Ge)

Колонка: МеїаСнет Роїагів С-18А, ЗОмм х 2,Омм, З,ОмкмColumn: MeiaSnet Roiagiv S-18A, ZOmm x 2, Ohm, Z, Ohm

Елюент А: 0,195 ТРА у воді оEluent A: 0.195 TPA in water about

Елюент В: 0,195 ТРА в ацетонітрилі І«о)Eluent B: 0.195 TPA in acetonitrile (10)

Градієнт: 595 В до 9595 В за 2,0 хвилини, зворотне спадання до 595 В за О,1хв.Gradient: 595 V to 9595 V in 2.0 minutes, fallback to 595 V in 0.1 min.

Витрата: 1,75мл/хв. -Consumption: 1.75ml/min. -

Температура колонки: босColumn temperature: boss

Кількість, що упорскується: Б5мкл нерозбавленої фракціїAmount to be injected: B5μl of the undiluted fraction

Виявлення: УФ при 220 і 254нм « то МС: режим іонізації АРІ-Е5, діапазон мас-сканування (100-700) а с ЕГ/50: детектор світлорозсіювання :з» Параметри ліофілізаціїDetection: UV at 220 and 254 nm « then MS: ionization mode АРИ-Е5, mass scan range (100-700) а с ЕГ/50: light scattering detector: с» Lyophilization parameters

Контрольна точка початкового заморожування: год. при -709СControl point of initial freezing: h. at -709C

Контрольна точка конденсатора фази сушіння: -502С - 175 Таблиця фази, що сохне:Control point of the condenser of the drying phase: -502С - 175 Table of the drying phase:

Ф сл аю юF sl ayu

Ф оF o

Приклади 2 і З (Ф, ко 60 б5Examples 2 and 3 (F, ko 60 b5

С. ; Р нір | їй у - мас ей ГУ й «ай . в с Що Я їйWITH. ; R hole | her u - mas ey GU and "ai . in c What I to her

Іду в й ін і Ще к ТеI'm going to etc. and Shche k Te

ІМ-(2,3-біс(4-хлорфеніл)-1-метилпропіл-2-(4-хлорфенілокси)-2-метилпропан-амід (діастереомери сі Д)IM-(2,3-bis(4-chlorophenyl)-1-methylpropyl-2-(4-chlorophenyloxy)-2-methylpropan-amide (diastereomers and D)

До розчину 2-(4-хлорфенілокси)-2-метилпропіонової кислоти (Аїагісн, 0,22г, 1,0 ммоль) у СНЬСІ» (2мл) при 02С додають краплю ДМФА та оксалілхлорид (0,27мл, З, Оммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом год. реакційну суміш концентрують на роторному випарнику і сушать у вакуумі та одержаний неочищений ацилхлорид використовують без подальшого очищення. Так, неочищений ацилхлорид розчиняють у їмл СН Сі» і додають до суспензії гідрохлоридної солі 2-аміно-3,4-біс(4-хлорфеніл)бутануї ЄМ 29 (порівняльний приклад 1) (діастереомер с, забруднений деякою кількістю діастереомеру р 0,20г, 0,бОммоль) і оTo a solution of 2-(4-chlorophenyloxy)-2-methylpropionic acid (Alagisn, 0.22g, 1.0mmol) in SNCI" (2ml) at 02C, add a drop of DMF and oxalyl chloride (0.27ml, 3, 0mmol). After stirring at room temperature for an hour. the reaction mixture is concentrated on a rotary evaporator and dried under vacuum, and the crude acyl chloride obtained is used without further purification. Thus, crude acyl chloride is dissolved in 1 ml of CHCl and added to the suspension of the hydrochloride salt of 2-amino-3,4-bis(4-chlorophenyl)butane EM 29 (comparative example 1) (diastereomer c, contaminated with a certain amount of diastereomer p 0.20g , 0.bOmmol) and o

М-метилморфоліну (0,27мл, 2,4ммоль) у 4мл СНоСі». Після перемішування при кімнатній температурі протягом бгод. реакційну суміш завантажують на колонку силікагелю, яку елююють 1095 Е(Ас, одержуючи чистий ізомер, що швидше елююється, (діастереомер ос) та ізомер, що повільніше елююється, (діастереомер р).of M-methylmorpholine (0.27 ml, 2.4 mmol) in 4 ml of СНоСі". After stirring at room temperature for two hours. the reaction mixture is loaded onto a silica gel column, which is eluted with 1095 E(Ac), obtaining the pure isomer that elutes faster (diastereomer os) and the isomer that elutes more slowly (diastereomer p).

Діастереомер с: о лн'яМмР (БООМГу, СОЗО0У 5 7,24 (д, 2Н), 7,20 (д, 2Н), 7,05 (д, ?Н), 7,01 (д, 2Н), 6,94 (д, 2Н), 676. ФІ (ід, 2Н), 4,25 (м, 1Н), 3,03 (дд, 1Н), 2,88 (ддд, 1Н), 2,67 (дд, 1Н), 1,59 (с, ЗН), 1,53 (с, ЗН), 0,88 (д, (уDiastereomer c: o lnyaMmR (BOOMGu, SOZO0U 5 7.24 (d, 2H), 7.20 (d, 2H), 7.05 (d, ?H), 7.01 (d, 2H), 6 .94 (d, 2H), 676. FI (id, 2H), 4.25 (m, 1H), 3.03 (dd, 1H), 2.88 (ddd, 1H), 2.67 (dd, 1H), 1.59 (s, ЗН), 1.53 (s, ЗН), 0.88 (d, (y

ЗН). РХ-МС: т/е 490(МН) (4,7хв.).ZN). LC-MS: t/e 490(MN) (4.7 min.).

Діастереомер р: ісе)Diastereomer p: ise)

ТН ЯМР (БОО0МГц, СО3О0): 5 7,16 (д, 2Н), 7,14 (д, 2Н), 7,09 (д, 2Н), 6,99 (д, 2Н), 6,88 (д, 2Н), 6,64 їм (д, 2Н), 4,933 (м, 71Н), 3,12 (дд, 71Н), 3,03 (ддд, 71Н). 2.74 (дд, 7Н), 1,96 (с, ЗН), 1,930 (д, ЗН), 1,30 (с,TN NMR (BOO0MHz, СО3О0): δ 7.16 (d, 2H), 7.14 (d, 2H), 7.09 (d, 2H), 6.99 (d, 2H), 6.88 (d , 2H), 6.64 im (d, 2H), 4.933 (m, 71H), 3.12 (dd, 71H), 3.03 (ddd, 71H). 2.74 (dd, 7H), 1.96 (s, ZN), 1.930 (d, ZN), 1.30 (s,

ЗН). РХ-МС: т/е 490 (МН) (4,7хв.).ZN). RH-MS: t/e 490 (MN) (4.7 min.).

Сполуки прикладів 4-7 (таблиця 2) одержують, дотримуючись методик, описаних у прикладах 2 і 3, « замінюючи гідрохлорид 2-аміно-3,4-біс(4-хлорфеніл)бутану відповідними амінами з довідкових прикладів і 2-(4-хлорфенілокси)-2-метилпропіонову кислоту відповідними кислотами з довідкових прикладів. У деяких З с випадках використовують комерційні кислоти або ацилхлориди, і М-діізопропілетиламін може бути використаний "» замість М-метилморфоліну з подібними результатами. Позначення діастереомерів (с; або р) відповідають " позначенням вихідних амінів. -І (22) 1 о 50 (42)The compounds of examples 4-7 (table 2) are obtained following the methods described in examples 2 and 3, "replacing 2-amino-3,4-bis(4-chlorophenyl)butane hydrochloride with the appropriate amines from reference examples and 2-(4- chlorophenyloxy)-2-methylpropionic acid with the corresponding acids from reference examples. In some cases, commercial acids or acyl chlorides are used, and M-diisopropylethylamine can be used "" instead of M-methylmorpholine with similar results. -And (22) 1 o 50 (42)

Ф) іме) 60 б5F) name) 60 b5

Таблиця 2Table 2

Сполуки, одержані нідпонідно до способін, описаних у прикладах 2-3 с . . мИшия я - - - . зCompounds obtained according to the methods described in examples 2-3 c. . My mouse is - - - . with

Ї пе | шк Ча | | Дівте що "лорфенілокеиуа» в и ЇІ pe | shk Cha | | See that "lorfenilokeiua" in i Y

Що. метил пропанамід й с зо |М кю роя роавитро я ю | метил» різ. 1 фенілпропіл): 2-13, розши ся дифторфенілокси)с:| «Я 1 метилпропанамід. . . сч 25 . . Ї . . . . :What. methyl propanamide and s zo | methyl" cut. 1 phenylpropyl): 2-13, dissolve difluorophenyloxy)c:| "I 1 methylpropanamide. . . sch 25. . She . . . :

Гб Пра клорфеніїн | ат а о і піридилокем)-2- села : Е Фо і Імеслпроланямід. | | 3-21 юю 7 ТМАІз44-Хлорфенілі- ши я | оGb Pra chlorpheniin | at a o and pyridylokem)-2- sela: E Fo and Imeslprolanyamid. | | 3-21 yuyu 7 TMAIz44-Chlorophenylene | at

Т-метил-2-(3е ж. 35. : З з жд с ще щи і в піридилупропілу?. | збучуерю | :T-methyl-2-(3e z. 35. : Z z zh s is still more in pyridylupropyl?. | zbuchueryu | :

Сасхлорфенілокенуя| Ж М! е 40 й Приклади 819 - сн - спини нини жк нини - - : т-- 2 з -І (о) 1 о 50 62 (Ф. ко бо б5Saschlorphenylokenuia | Yes M! e 40 y Examples 819 - сн - spiny nyny zhk nyny - - : t-- 2 z -I (o) 1 o 50 62 (F. ko bo b5

Її п! | І Чав 0,. | Дівете- - | ж | Найменування | Структура. | утримує спек "реомерію я ТРЯННЯ (ХВ зе | бо р МІЗА(- Хлор орф зе че ї нини и с и є и І еф |феніюраліюнаяя и КЛ ІHer p! | And Chav 0,. | Nine- - | the same | Name | Structure. | keeps spec "rheomery i FRICTION (HV ze | bo r MIZA(- Chlor orfze che y nyny y s y y I ef |feniyuraliunaya y KL I

ЛОрфЕНІЛОВСИУ Й оре і . мегинпропанаміх | ше р : фенілпрогя)- 203,5» оре І ! дифторфенілокею іє и і Ї Ї т чметилпропанамід ІLORfENILOVSIU Y ore and . meginpropanamikh | she r: phenylprogya)- 203.5» ore I ! Difluorophenyl and methylpropanamide I

Гб ІМЯ Кнорфеніи | а ге аGb NAME of Knorfenia | a ge a

ЗПІрИнИЛОКеИІ Я | ей 1 | о 0 уфМметиянропанамід,ї | -:(Б | і 77 Ма Хпорфенія)» | шен в о ! у(бехлорфенілоксиуя! Ді І ! ; |Іметилиропанамійї | 1. ! Її оREFERENCES I | hey 1 | o 0 ufMmetianropanamid,i | -:(B | and 77 Ma Khporphenia)» | shen in o ! y(bechlorphenyloxyuya! Di I ! ; | Imethyliropanamiyi | 1. ! Her o

ПРИКЛАДИ 819. й й У Н ла ) « с мае М Її вич -І ІМ-(2,3-Біс(4-хлорфеніл)-1-метилпропіл|-2-(4-хлорфенілокси)-2-метилпропанамід (діастереомер «с, енантіомери А і В)EXAMPLES 819. y y U N la ) « s mae M Her vych -I IM-(2,3-Bis(4-chlorophenyl)-1-methylpropyl|-2-(4-chlorophenyloxy)-2-methylpropanamide (diastereomer) c, enantiomers A and B)

Препаративну ВЕРХ проводять на системі Сіївоп для розділення енантіомерів. Так, розчин 1 М-(2,3-біс(4-хлорфеніл)-1-метилпропіл/|-2-(4-хлор-фенілокси)-2-метилпропанаміду (Діастереомер о) (приклад с 50 60, 1,0г) у суміші гексан (Змл)/"етанол (7мл) завантажують на колонку СпігаІрак АО (2смх25см), яку елююють 590 етанолом у гексані (витрата Умл/хв., 500мкл на упорскування), одержуючи два чистих енантіомери. Енантіомер, м) що швидше елююється. (енантіомер А): аналітична ВЕРХ: час утримування-7,8хв. (колонка СпПігаірак АЮ, витрата-0,75мл/хв., 59о етанол/гексан).Preparative HPLC is carried out on the Siivop system to separate enantiomers. So, a solution of 1 M-(2,3-bis(4-chlorophenyl)-1-methylpropyl/|-2-(4-chloro-phenyloxy)-2-methylpropanamide (Diastereomer o) (example c 50 60, 1.0g ) in a mixture of hexane (3 ml)/ethanol (7 ml) is loaded onto a SpigaIrak AO column (2 cmx25 cm), which is eluted with 590 ethanol in hexane (consumption Uml/min., 500 μl per injection), obtaining two pure enantiomers. Enantiomer, m) that elutes faster (enantiomer A): analytical HPLC: retention time - 7.8 min (SpPigairak AYU column, flow rate - 0.75 ml/min, 59% ethanol/hexane).

РХ-МС: т/е 490 (М.Н) (4,7хв.).RH-MS: t/e 490 (M.N) (4.7 min.).

Енантіомер, що повільніше елююється, (енантіомер В): аналітична ВЕРХ: час утримування-9,бхв. (колонкаEnantiomer eluting more slowly (enantiomer B): analytical HPLC: retention time-9, bhv. (column

Ф! Спігаірак А, витрата-0О,75мл/хв., 590 етанол/гексан). кю РХ-МС: т/е 490 (МАН) (4,7хв.).F! Spigairak A, flow rate - 0O, 75 ml/min., 590 ethanol/hexane). kyu RH-MS: t/e 490 (MAN) (4.7 min.).

Сполуки прикладів 10-17 (таблиця 3) виділяють як окремі енантіомери, дотримуючись методик, описаних у прикладах 8-9, з відповідної рацемічної речовини (таблиця 2) з відповідними модифікаціями (1) складу елюенту 60 (4-15965 етанол/гексан), (2) витрати (6-Омл/хв.) і (3) об'єму упорскування (200-200Омкл). б5The compounds of examples 10-17 (table 3) are isolated as separate enantiomers, following the methods described in examples 8-9, from the corresponding racemic substance (table 2) with appropriate modifications (1) of the composition of eluent 60 (4-15965 ethanol/hexane), (2) consumption (6-Oml/min.) and (3) injection volume (200-200Omcl). b5

; Вйантівмерні сполуки, видінені відновідно до методів; опиовиику прикладах 8-9. г ТТ ТВЕР І; Enantiomeric compounds identified according to methods; opium in examples 8-9. g TT TVER I

Я. о брієсьнювиння 0000 (клена 0 ЯйеУТРИМУЄ Маю о) ввYa. about shaving 0000 (maple 0 Egg HOLDS My o) vv

ДЛНЕ ШИШШЕ ЗМИВ НИ ЗВАКН ШК НЕ ПИМННВНЄLONGER THICKER WASHING WE CALLED SHK NOT PYMNVNNE

ТОМ Клорфені | Ос ОТ як рф Я їв бейтрові. | КО | | ! хлюрфенілоксийоз |в і | Її се » | уметшапрацанамйЇTOM Chlorfeny | Os OT as rf I ate beitrovi. | KO | | ! chlorpheniloxyosis | in and | Her se » | umetshapratanamyY

ГІ | яерфеніях 00 ЕКО зв 1 18 1 МЯЗ(АХлОрфенія)» | я и а се и: о оч дифторфеніїоксю. | ТТ. ! оч яю | |Я-Мметилнропанамід | ше Ї Ї ще - о Тивидилокою. шк й ва й Іметилиропанамід | | І т | | ннхлерних І 00000016 рт о Ї і феніпиропіл|і-она- пря "1 З ! о Ініридилоквиу й р ! ! Ї о іме) 60 б5 -д41-GI | Yaerfeniya 00 IVF zv 1 18 1 MYAZ (AHlOrfeniya)" | i and a se i: o och diftorfeniioxy. | TT. ! oh ya | |I-Mmethylniropanamide | what else - about Tyvidyloka. shk and va and Imethyliropanamide | | And t | | nnhlernykh I 00000016 rt o Y and phenipyropil|i-ona- pria "1 Z ! o Iniridilokviu and r ! ! I o name) 60 b5 -d41-

716 ТАЗ Я орфенія)» - роз рек ооо фемевляя | руда шк оо Гблметилпропанямід ше нн І НИ ю ГЖ. М34А-Хпорфеніку- о М 7716 TAZ I'm an orphan)" - raz rek ooo femevlyaya | ruda shk oo Gblmethylpropanyamid she nn I NI yu ГЖ. M34A-Hporfeniku- o M 7

Таметиляд-(З» І й : 18 (А-хпорфенілокси)» Ї зи 7 : : 2-Метилиропанамід | 000:Tamethylad-(Z» I y : 18 (A-chlorophenyloxy)» Y zy 7 : : 2-Methyliropanamide | 000:

Сполуку прикладу 18 (таблиця 4) одержують, дотримуючись методик, описаних у прикладах 2-3, використовуючи гідрохлорид М-(3--4-хлорфеніл)-2(5)-феніл-1(5)-метилпропіл|іаміну з довідкового прикладу 4,The compound of Example 18 (Table 4) is prepared following the procedures described in Examples 2-3, using M-(3-4-chlorophenyl)-2(5)-phenyl-1(5)-methylpropyl|iamine hydrochloride from Reference Example 4,

Комбінований з придатною карбоновою кислотою.Combined with a suitable carboxylic acid.

Таблиця 4Table 4

Окремі енантіомерні сполуки, одержані з1 гідрохлоридомSeparate enantiomeric compounds obtained from 1 hydrochloride

М-ЇЗ(4-хлоревеніп)-2(5)-феніп-1(5)-метилпропіл|-аміну з донідкого прикладу 4 с нич 5; 7-0 т ТОЩО Тодовя 0M-13(4-chloroevenip)-2(5)-phenip-1(5)-methylpropyl|-amine from previous example 4 s nich 5; 7-0 t TOSCHO Todovya 0

Ії нування Ї; Структура укриму | спектріє| о т Мч хлорфоніф» руHer feelings are; The structure of Ukrain | spectrum o t Mch chlorfonif" ru

І |2біфенинцВм и, о зв | (Зу-диклор- ТА у; ше (метилпропанеммх | щиAnd |2bifenyntsVm i, about zv | (Zu-dichlor-TA y; seh (methylpropanemmh | shchy

Приклад 19 Що Щ | « я Найменування оо бвуктура І Утримування | ецетв ние 1; я 1180 ТМ (ехлорфенія)» | Як й 7 ту Я зо 1аб3фенеЦВМ у і Її ї сво 00 (редихлор, І 1 їExample 19 What Ш | « i Name o bvukture And Maintenance | esetv nie 1; I 1180 TM (echlorphenia)" | As well as 7 tu Ya zo 1ab3feneCVM in and Her e svo 00 (redichlor, I 1 th

І метипиропанамі | І. і сAnd methypyropanami | I. and s

ПРИКЛАДІО б десь Й | ! во Ї --и тод, йI would give an example somewhere ! in Y --y tod, y

ІМ-(2,3-біс(4-Хлорфеніл)-1-метилпропіл|-2-(4-хлорфеніламіно)-2-метил-пропанамідIM-(2,3-bis(4-Chlorophenyl)-1-methylpropyl|-2-(4-chlorophenylamino)-2-methyl-propanamide

До суміші гідрохлоридної солі 2-аміно-3,4-біс(4-хлорфеніл)бутану (діастереомер о, Розділ І, посилальний бо приклад 1, 0,31г, О,94ммоль) і 2-(4-хлорфеніламіно)-2-метилпропіонової кислоти (0,20г, О,94ммоль) у 5мл СНьоСІ»To a mixture of the hydrochloride salt of 2-amino-3,4-bis(4-chlorophenyl)butane (diastereomer o, Section I, reference example 1, 0.31g, O.94mmol) and 2-(4-chlorophenylamino)-2- of methylpropionic acid (0.20g, 0.94mmol) in 5ml of CHNOCl»

додають М-метилморфолін (0,41мл, З,бмоль) і гексафторфосфат трис(піролідиніл)фосфонію (0,73Зг, 1 ,4моль).add M-methylmorpholine (0.41ml, 3.bmol) and tris(pyrrolidinyl)phosphonium hexafluorophosphate (0.73g, 1.4mol).

Після перемішування при кімнатній температурі протягом ночі реакційну суміш завантажують на колонку силікагелю, елююють 3095 ЕЮАс у гексані, одержуючи вказану у заголовку сполуку.After stirring at room temperature overnight, the reaction mixture was loaded onto a silica gel column, eluted with 3095 EtOAc in hexane, yielding the title compound.

ІН ЯМР (400МГц, СО300): 5 7,18 (д, 2Н), 7,04 (д, 2Н), 7,02 (д, 2Н), 6,97 (д, 2Н), 6,70 (д, 2Н), 6,56 (д, 2Н), 4,20 (м, 1Н), 83,02 (дд, 71Н), 2,78 (ддд, 1Н), 2,64 (дд, 71Н), 1,52 (с, ЗН), 1,45 (с, ЗН), 0,82 (д,IN NMR (400MHz, CO300): δ 7.18 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 7.02 (d, 2H), 6.97 (d, 2H), 6.70 (d , 2H), 6.56 (d, 2H), 4.20 (m, 1H), 83.02 (dd, 71H), 2.78 (ddd, 1H), 2.64 (dd, 71H), 1 .52 (s, ZN), 1.45 (s, ZN), 0.82 (d,

ЗН). РХ-МС: т/е 489 (МН) (4, Зхв.).ZN). RH-MS: t/e 489 (МН) (4, Зхв.).

Приклад 20Example 20

ФF

Й Фі феY Phi fe

ІМ-(2,3-Дифеніл-1-метилпропіл)-2-(4-хлорфенокси)-2-метилпропанамід (діастереомер дД)IM-(2,3-Diphenyl-1-methylpropyl)-2-(4-chlorophenoxy)-2-methylpropanamide (dD diastereomer)

Розчин 2-(4-хлорфенокси)-2-метилпропіонової кислоти (20мг, О0,095моль) у СНьЬСіІ» (Імл) і ДМФА (1Омкл) сч 29 обробляють оксалілхлоридом (11мкл). Через ЗОхв. реакційну суміш концентрують і залишок розчиняють у Тмл Ге)A solution of 2-(4-chlorophenoxy)-2-methylpropionic acid (20 mg, O0.095 mol) in CHClCl (1 ml) and DMF (1 Омкл) of 29 ml is treated with oxalyl chloride (11 мкл). Through ЗОхв. the reaction mixture is concentrated and the residue is dissolved in Tml He)

СНьЬСІ». Розчин додають до суміші 1бмг М-(2,3-дифеніл-1-метил)пропіламіну (ДЗ ізомер) і їмл насиченогоSNІІІ". The solution is added to a mixture of 1 mg of M-(2,3-diphenyl-1-methyl)propylamine (DZ isomer) and iml of saturated

Нансоз. Реакційну суміш перемішують протягом ночі і органічний шар видаляють піпеткою. Очищення розчину препаративною ТШХ з елююванням сумішшю 3095 Е(ОАс/гексан дає вказану у заголовку сполуку. о 20 ТН яЯМР (БООМГЦц, СО53О0): 5 1,17 (д, ЗН), 1,36 (с, ЗН), 1,46 (с, ЗН), 2,85-3,05 (м, ЗН), 4,44 (м, 1Н), 6,37 (д, 1Н), 6,75-7,4 (м, 14Н). РХ-МС: Е-4 4хв. т/е-422,2 (М.-1). (22)Nansoz. The reaction mixture is stirred overnight and the organic layer is removed with a pipette. Purification of the solution by preparative TLC with elution with a mixture of 3095 E(OAc/hexane gives the title compound. o 20 TN nNMR (BOOMHCc, СО53О0): 5 1.17 (d, ЗН), 1.36 (s, ЗН), 1, 46 (c, ЗН), 2.85-3.05 (m, ЗН), 4.44 (m, 1Н), 6.37 (d, 1Н), 6.75-7.4 (m, 14Н) RH-MS: E-4 4 min. t/e-422.2 (M.-1). (22)

Наступні сполуки у таблиці 5 одержують, дотримуючись методик прикладу 20, замінюючи відповідним аміном юThe following compounds in Table 5 are prepared following the procedures of Example 20, substituting the corresponding amine

М-(2,3-дифеніл-1-метил)пропіламін і відповідною карбоновою кислотою 2-(4-хлорфенокси)-2-метилпропіонову кислоту. ісе)M-(2,3-diphenyl-1-methyl)propylamine and the corresponding carboxylic acid 2-(4-chlorophenoxy)-2-methylpropionic acid. ise)

Таблиця 5 М пе щи ТТ Чав ЇІ ВБРЖ- жа 1 0 Найменування "Структура утримування | Має | « й ' ЩІ в х спе ще ГЕ ін ОВО МА ХЛорфенє Її дя й:5 456,0Table 5 M peshchi TT Chav YII VBRZh- zha 1 0 Name "Structure of maintenance | Has | « y ' ШЧI in x spe sh Э in OVO MA Хlorfenye Her dya y:5 456.0

І» і метал-о-фенішвоміль АК дж! І т5 | і -мевтилиронанамМд ше : ше і гAnd" and metal-o-fenishvomil AK j! And t5 | and -mevtilironanamMd she : she and g

Фо) 000 зрметий» Ї ж й І Ії со Б бббоксипрепанамід | | о | !Fo) 000 zrmetiy» I z y I Ii so B bbboxyprepanamide | | about | !

Наступні сполуки у таблиці б одержують, дотримуючись методик прикладів 2-3, замінюючи відповідним 22 аміном ІМ-(2,3-дифеніл-1-метилпропіл)амін і відповідною карбоновою кислотоюThe following compounds in table b are obtained by following the methods of examples 2-3, replacing the corresponding amine 22 with IM-(2,3-diphenyl-1-methylpropyl)amine and the corresponding carboxylic acid

Ф! 2-(4-хлорфенокси)-2-метилпропіонову кислоту. іме) 60 б5F! 2-(4-chlorophenoxy)-2-methylpropionic acid. name) 60 b5

Таблиця бTable b

Сполуки, одержані нідпонідно до методів, описаних у прикладах 2-3Compounds obtained according to the methods described in examples 2-3

ОПІВ: ооягонднвя зесиония ГУЇВИМУу- мас Пенн я Найменування | Структура |. | си - |ЛЮМевЕ зе | СВИНЯ | оспекф | сабо ше ОНИ ВОХНВ КУ пу З чабовOPIV: ооягонднвя зесиония ГУИВИМУу- mas Penn i Name | Structure |. | si - |LUMevE ze | PIG | ospecf | sabo sHE THEY INSPIRED KU pu Z chabov

ОМЕзчаехлорфеніянн| 00000001 : (3,5 дифторфеніду- І Ж, : ів ометилпроціл|)Я» 010 Аа 5 ; - метал-ду(і: : гу жу а ! піридилокси пропан» | вч . 7 Наступні сполуки у таблиці 7 виділяють відповідно до методик розділення енантіомерів, описаних у прикладах 8-9.OMEzchaechlorpheniyan| 00000001 : (3,5 difluorophenidu-I Zh, :iv omethylprocil|)Y» 010 Aa 5 ; - metal-du(i: : gu zh a ! pyridyloxy propane» | uch. 7 The following compounds in Table 7 are isolated according to the methods of separation of enantiomers described in examples 8-9.

Таблиця 7Table 7

Енантіомерні сполуки, ниділені відпонідно до методін, описаних у прикладах 8-9 о - Ї ; Ї "Час (| ВЕРХ» Еван-Enantiomeric compounds, divided according to the methods described in examples 8-9 o - Y; І "Time (| TOP" Evan-

Пр. | тт в Г. БЕ ладен | - ТPr. | tt in H. BE laden | - T

Же | Найменування | Структура 3. утримує деку | МОМЯрІ о ни ик НЯ знання дя |ВЯБоВІ оThe same | Name | Structure 3. holds the soundboard | MOMYARI o ni ik NYA knowledge dya |VYABOVI o

Ів ща син а МК А | о зв | метилпровівра мети: | уж 1 панахід ГИ ї і тю 195 | МІЗ(й-клорфенії)й» | к а оон п со 0 |бблифторфеніяміх | ОС | І 1 з» І | мегилпрепілібметил | А МАТ ! І 1 лише ИН ПАННА ЛІНА НН ВИНIv Sha son of MK A | about zv | methylprovivra goals: | already 1 panakhid GI i i tyu 195 | MIZ(y-chlorphenia)y" | k a oon p so 0 |bbliftorfeniyamikh | OS | And 1 of" And | megylprepilibmethyl | And MAT! And 1 only IN PANNA LINA NN VIN

В. | Наступні сполуки у таблиці 8 | одержують в ЩО гідрохлориду (22) ІМ-ІЗ-(4-хлорфеніл)-2(5)-феніл-1(5)-метилпропіл|аміну довідкового прикладу 4 і відповідної кислоти. одержуючи сл окремий енантіомер.V. | The following compounds in table 8 | obtained in CHO of hydrochloride (22) IM-3-(4-chlorophenyl)-2(5)-phenyl-1(5)-methylpropyl|amine of reference example 4 and the corresponding acid. receiving sl separate enantiomer.

Фо я Таблиця 8 о Окремі енантіомерні сполуки, одержані 1 гідвохлоридуFo i Table 8 o Separate enantiomeric compounds obtained from 1 hydrogen chloride

М-І3-(4-хлорфеніл)-2(5)-феніл-1(5)-метиппропі лІаміну 2 | ДІ ох : ВЕРХ: мас: о Мо | Нійменувнння Структура: утримування | сепоктр-тісM-I3-(4-chlorophenyl)-2(5)-phenyl-1(5)-methylpropylamine 2 | DI oh : TOP: mas: o Mo | Non-naming Structure: holding | sepoktr-tis

ЕВ лЕуяч | ій бо хлорівеніл)-ї-: різ. -ДА-EV lEuyach | iy bo chlorovenil)-i-: cut. -YES-

до Найменування 0 Структура утримування! пектрумієto Name 0 Holding structure! pectrum

Гб |нібвоюе | ши ние шим у бметалированамід 1 51 жюріфенілні» о, о Ан ши Б Б в ! ! 1 бевшпровяранея | А" КК мм З | МЕТИ рРИДИЛОКОМІ. | ще ї я. шк ;Gb |nibvoue | shi nie shim u bmetalirovanamid 1 51 juriphenylni» o, o An shi B B v ! ! 1 bevshprovyaraneya | A" KK mm Z | GOALS rRYDYLOKOMI. | more i i. shk ;

І. | з-месипиропанамій | ійI. | z-mesipyropanamium | iy

Га 1835) С ше" поли ши и. ! феніокен)-а» . Ї ! 1 й б»Ha 1835) S she" poly shi i. ! fenioken)-a" . Y ! 1 y b"

Її тметилиропанамі | шк |. Шк: кпорфенія)ні» нИРЧННЯ | о в. іме? 00000 КМ ж | ше фенілпропідро(ви | А ДоHer tmetiliropanami | shk |. Shk: kporfeniya)ni» nRYCHNNYA | about in name 00000 KM same | and phenylpropydro(vy | A Do

Мо Ф|твифтормотияе ей КІ | «Mo F|tvyftormotiyae ey KI | "

Т 1 піридилоксиу?х | І ЇT 1 pyridyloxyu?x | And Y

Сполуки прикладів 30-33 (таблиця 9) одержують з гідрохлориду ; » ІМ-ІЗ-(4-хлорфеніл)-2(5)-феніл-1(5)-метилпропіл|іаміну (посилальний приклад 4) або гідрохлоридуCompounds of examples 30-33 (table 9) are obtained from hydrochloride; » IM-3-(4-chlorophenyl)-2(5)-phenyl-1(5)-methylpropyl|amine (reference example 4) or hydrochloride

ІМ-ІЗ-(5-хлор-2-піридил)-2(5)-феніл-1(5)-метилпропіліаміну (посилальний приклад 18) і відповідної карбоновоїIM-IS-(5-chloro-2-pyridyl)-2(5)-phenyl-1(5)-methylpropylamine (reference example 18) and the corresponding carboxylic

Кислоти, дотримуючись методик, описаних у прикладах 2-3 (через ацилхлоридну проміжну сполуку) або у -І прикладі 19 (з реагентом поєднання). (22) 1 о 50 (42)Acids, following the methods described in examples 2-3 (via an acyl chloride intermediate) or in -I example 19 (with a coupling reagent). (22) 1 at 50 (42)

Ф) іме) 60 б5F) name) 60 b5

Таблиця 9 пр. ще ТРУ КТУПВ: ння якеTable 9 pr. also TRU KTUPV: which one

Гб 1 Вер (бехлортіре! | ет твифтормеїаи-я- | (У в ЩІGb 1 Ver (bechlortire! | et tviftormeiai-ya- | (U in SHI

Гаї кв а кларфенія питну тя о фбнейнів» | рухиGai kv a klarfeniya pitnu tia o fbneiniv" | movements

КО мепнводіннаня | у руЇ : у5 | |чеифіормеуняяя | (У її : : піридилаксв)-о- май Кук й Ї шко - вира С звівши | СА дж Ї 1 менйловеюія 2-4: РЕ Бак, | трнфіорметито- ОК і ! --- а Метшропанамід | й р ник ПИШИ | Мій лорфеніям |. протя 8іфенівням | (КЕ | сч ре | мелилоровініои (Оу ру трифторметилеях ря і 1 і)KO mepnvodinnanya | in ruY : u5 | |cheifiormeunyaaya | (In her : : pyridilaksv)-o-may Kuk and Y shko - vyra S zivysh | SA j Y 1 menyloveyuia 2-4: RE Bak, | trnfiormetito- OK and ! --- and Metshropanamid | y r nick WRITE | My lorpheniam |. against 8ifenivnyam | (КЕ | сх ре | мелилоровиной (Оу ру трифторометилеях ря и 1 и)

Ї пірммідилокомуся» | аби ри І ! . метилпропанамід Й й :It is pirmmidilokomusya" | aby ry And ! . methylpropanamide Y and:

Сполуки прикладів 34-39 (таблиця 10) одержують з відповідного аміну і кислоти довідкових прикладів, о зо дотримуючись методик, описаних у прикладах 2-3 (через ацилхлоридну проміжну сполуку) або у прикладі 19 (з реагентом поєднання). (2)The compounds of examples 34-39 (table 10) are obtained from the corresponding amine and acid of the reference examples, following the methods described in examples 2-3 (via an acyl chloride intermediate) or in example 19 (with a coupling reagent). (2)

ІС) (Се) 35 і - « ші с ;» -І (22) 1 о 50 (42)IS) (Se) 35 and - "shi s;" -And (22) 1 o 50 (42)

Ф) іме) 60 б5F) name) 60 b5

Таблиця 10:Table 10:

СТВУКЯРАвйния (хв) спектр. (о або о 1 Море | рSTVUKYARAvyniya (min) spectrum. (about or about 1 Sea | p

Ї | метилпропіярач5- | ДУ р ЇїI | methylpropiarach5- | State University of Her

Її 1 нови ней ! Й Гай а 0. й | и і і ! ніридилокснрть | і .. | месййпронанимід ІЙ і (-цівнофеніл)ніє Її в ій чоHer 1 new nei! And Guy and 0. and | and and and! niridyloksnrt | and .. | mesypronanimid ІІ and (-tsivnophenyl)nie It in і чо

І | мезиниропінне | АКА жи Ї ! : ІAnd | mezinropinne | AKA live it! : I

ЗР Мк орфнд рію 1 ГЯюZR Mk orfnd riyu 1 Gyayu

І (Зпіридилі-ї» : 1 | Її «єAnd (Zpiridili-i" : 1 | Her "is

Ї Ї ерифторметиі-о- І. і ї ! Т -ю ЗЯ | Мей Хлорфеніда т І За | 561 ча з ч | (5-кпов-З-шірикин | ДА як Ї : :І І eryftormetii-o- I. and і ! T -th ZY | Mei Chlorfenida t And Za | 561 cha z h | (5-kpov-Z-shirikin | YES as Я : :

М: ометилиропійна (В. | р А А | | ї трифторметилно» І сн Ко ІЯ Ї й я | 000 ріридилоке |. в. з. | Метиипропанамя пи ШИН НЕM: omethyliropyina (V. | r A A | | і trifluoromethylno» I sn Ko IIA І і і | 000 riridyloke |. v. z. | Metiipropanamya pi SHYN NO

Ф 89 | М-АІЇзча Хлорфеніом, ще Я нина ТЕ Т БЕ ож о віридияекенуя | і оф Метилпропавамій ДГ | вт з5 140 М Хлорфеніюоєї о, Ії а 1 50 1 о. о (5-метил З-піридитщнс її БАК | ! ! ю метилпровіліа о Оки а 1 !F 89 | M-AIIzcha Chlorfeniom, still Ya nina TE T BE oj o viridiyaekenuya | and of Methylpropavamium DH | tu z5 140 M Chlorpheniyuoi o, Iii a 1 50 1 o. o (5-methyl Z-pyriditshcns her BAK | ! ! yu methylprovilia o Oky a 1 !

І отрифторметилей» (С " І | : во | "шіридилоком)- 2». | | 1And trifluoromethyl" (С " И | : во | "shiridylokom)- 2". | | 1

Г.І МеТИЛИропанамід Ю 8200 тт птнG.I METYLYropanamid U 8200 tt ptn

Сполуки. прикладів 41-52 (таблиця 11) виділяють ях окремі енантіомери ЗCompounds Examples 41-52 (Table 11) separate enantiomers Z

Сполуки прикладів 41-52 (таблиця 11) виділяють як окремі енантіомери з відповідної рацемічної речовини бо (таблиця 10), дотримуючись методик, описаних у прикладах 8-9, з відповідними модифікаціями (1) складу елюенту (4-1595 етанол/гексан), (2) витрати (6-Умл/хв.) і (3) об'єму упорскування (200-200Омкл).The compounds of examples 41-52 (table 11) are isolated as separate enantiomers from the corresponding racemic substance bo (table 10), following the methods described in examples 8-9, with appropriate modifications (1) of the composition of the eluent (4-1595 ethanol/hexane), (2) consumption (6-Uml/min.) and (3) injection volume (200-200 Ωcl).

Таблиця 11Table 11

Енантіомерні сполуки, ниділені відповідно до методін, описаних у прикладах 8-9 тр | шо оо Чає ВЕРХ 7 | Енане кв | Найменування: Структура | угриму» о |помер ю | 6 свув | Ї вання їх ур етекте І або/віEnantiomeric compounds isolated according to the methods described in examples 8-9 tr | sho oo Chae VERH 7 | Enane quarter | Name: Structure | Ugrimu" o |died yu | 6 swuv | Eating them ur etecte I or/vi

ОА) 1 МАЯ хлорфеніш)» | щи ще М о З-метилфеня (о піридилоксиуа ши шо кі ще ши рою Шен | Бнане т 1 | фінаяня (хв) р А або-ВІ оOA) MAY 1 chlorpheniš)» | M o Z-methylphenia (o pyridyloxyua o o o-VI o

ЗО В хлерфенід 00000 ря рт о Тмендйропільтн5- | САЛА в що | | Фо зо | 1авифторметююає ож, ! 1 Ї оZO In chlerfenid 00000 rya rt o Tmendyropiltn5- | SALA in what | | Fo zo | 1avifluoromethuyuae ozh, ! 1

І зиридилеакоий» іш ше : Її юю с МЕТМИПРОНАНЯМ Сет тр тек О о Таместшифенйн» | у. ! ш | | піридилоксную р ще - 000 ціанофенійні | | І с 1.0 |епилпропенамід | 1 І з | 12 Ціанофенішні | К І І 1 а5 | Ма йклорфенід | р "Метилпровіл|й-(5е | | ! о | жрифторметилє | ду 00 І : І й ! | шридилокейуне я ше! 1 -АВ-And zyridileakoy" ish she: Her yuyu with METMYPRONANYAM Set tr tek O o Tamestshifenyn" | in. ! w | | pyridyloxnuyu r more - 000 cyanophenic | | And with 1.0 |epylpropenamide | 1 And with | 12 Cyanophenician | K I I 1 a5 | Ma yclofenid | p "Methylprovyl|y-(5e | | ! o | zriftormethylye | du 00 I : I y ! | shridylokeyune i she! 1 -AV-

51 метиппропіліЯ(5е стрифгорметшая | КИ Мих є ; метилоропанаміяїД її ю ЯТ | М(й-хворфеніїюя | 00000001 БЕ ГА51 methylpropylyl(5e strifhormetshaya | KI Mykh is; methyloropanamiayiD her yu YAT | M(y-khvorfeniiyuya | 00000001 BE HA

Ї | ббхлор-я-шридяилїУ | ж і | іI | bbkhlor-ya-sridyailiU | and | and

Ї мегнийроніу осяє | бріж. : | 1Her magniyroniu shines | shore : | 1

І. : трифторметилей» Я ! т Ї і т | - піридилокси )-25. 1 за м ТI. : trifluoromethyl» I ! t Y and t | - pyridyloxy)-25. 1 per m T

ГЯВ | МЗа-хлорфеніяро- | пз рве В 2 | рменироооя Її ДК яко 1 | І : тХрифторметилед» т Р І. Ї ІHYAV | MZa-chlorpheniaro- | pz rve B 2 | rmeniroooya Her DK as 1 | I : tChriftormethyled" t R I. Y I

ОГО |і люрфені я | тая ро рметнипрошняняє їв 1 І » | |прибторметяй СК І | шк ; : нірндилокси) де І. свй ие. Ї Її Ф : о мМетинпропанамій | і Ї ю ! по соя НІ ШЕ «в НИ Я ЧНІ | ! ! : трифкормотияно- о АЯ АТ, | | ; інметишпровій аб | КА я шо озрифторметиийє | ей | | Ї сл | 78 - ; МІХ орфеніяно- Т сн нини ши ій - ся ж БЕ їй и со 20 | пан осям, З У о і | й ; (беметил-Зиридин ' : ! о | с І«метилировіл а ЇЇ КК жк | : твифтормениоя 30 А 1 : метилиропанамід ї | !OGO | and lyurfeni I | that ro rmetnyproshnyaye ate 1 I » | |pribtormetaiy SK I | shk ; : nirndiloxy) where I. svy ie. Y Her F : o mMetinpropanamii | and Yi Yu! po soy NI SHE "in NI I CHNI | ! ! : trifkormotiyano- o AYA JSC, | | ; inmetishprovoy ab | KA I sho ozriftormetiiye | hey | | I sl | 78 - ; MIH orfeniyano- T sn nyny shi iy - sia j BE her i so 20 | pan eight, Z U o i | and (bemethyl-Zyridin ': ! o | s I«methylirovil a III KK zhk | : difluoromenioia 30 A 1 : methyliropanamid i | !

ГФ) Ян ж- й ріст ін ілнван інн ут ння бістро пре етан те оче ответ Йде порі тенет тре Денне тет тет Бек тот з Сполуки прикладів 53-56 (таблиця 12) виділяють як діастереомери. як вказано (ізомер А або В), на хроматографічних колонках на силікагелі. Окремі енантіомери, що заслуговують уваги, відділяють на хіральній во колонці АО0, вказаній вище. б5 таблиця 12; оз | Мейменуваня СТРУК дання | спек) о Аабово 24 и и. -і.0:1 ДХВО Я б г. о Гак 1 ра В океипіридиноонілр ий "1 І ЇGF) Yang zhy- y ryst in ilnvan inn ut nia bistro pre etan te oche otvet Yde pori tenet tre Denne tet tet Beck tot from Compounds of examples 53-56 (table 12) are isolated as diastereomers. as indicated (isomer A or B), on silica gel chromatographic columns. Individual enantiomers of note are separated on the chiral AO0 column indicated above. b5 table 12; oz | Naming STRUK data | spec) at Aabovo 24 and i. -i.0:1 DHVO I b g. o Hak 1 ra V okeipyridinoonilr iy "1 I I

І і -метилпропане | І Т І вмій | г Ї І І ю» Гай кал пе де ТБ бе т фенілу ам». Із І | енантібмер,I and -methylpropane | And I know how g Й I I yu" Hay kal pe de TB be t fenilu am". From I | enantiomer,

І МЕтТИЛеЯще І щ 1 Г | бдержаний 5 о феніляміноі- | С сш |. й 1 омерувВ | с о злрифторметилйх | ЩИТА г ! : б-метилпропан» ! : І ! | о і | хлерфеніл)ка- : : І І ейантідмер, | с зв Ї ПидолмаЯльья | фу Т. одерженийя | вк ! | мегпицпроція-»с5Я Аа Г 1 ізбмерУ В о Токоніридинаню ще ! іч зо | |2-меганпронаня | ! : і в с а ВМД. о фмлерфенід?: | ! | : (індолінеМ-їу- 1» о жх | | і йAnd METHYLeYashe And 1 G | bderzany 5 o phenylaminoi- | С сш |. and 1 omeruvV | with zlriftormethylkh | SHIELD g! : b-methylpropane" ! : And ! | about and | chlerphenyl)ka- : : I I eyantidmer, | s zv Y PydolmaYalya | fu T. possession | uk! | megpitsprotsiya-»s5Я Aa G 1 izbmerU V about Tokoniridinany more! ich zo | |2-meganpronanya | ! : and in s a VMD. o fmlerfenid?: | ! | : (indolineM-iiu- 1» o zhh | | i y

ЗО метйфдиропілонб Ск жк с 4 | оксипіридиноЯ й ! ! ї а : бо ; ІА й | ОО,ZO metyphdyropilonb Sk zhk s 4 | oxypyridine and ! ! and a: because; IA and | OO,

Приклад 57 б5Example 57 b5

Таблиця 15. о в пак 0011 ГИ СВО п она а щИ Ї Ї : Ї метиліпропілнаняІ суще І 4 з | | крифтореметнляй» ЖД, | 1 000 метийпропане | І 1 Ї вмід Г ! ! І. 20 а т ка хльв- т роту кттееюткетя й ї; я ї-- ват - - т-8- Окремий. - фенілу ач». І І | енантівмер,Table 15. о в пак 0011 ГИ СВО pона а шХІ І І: І метилипропілнаяі уще і 4 з | | kriftoremetnlay» railway, | 1,000 methyl propane | And 1 Y mid G ! ! I. 20 a t ka hlv-t rotu ktteeyutketya y i; i eat-- wat - - t-8- Separate. - phenyl acid". And And | enantiomer,

НЕ сс: св НИ ИН |! Ї | одержаний фенілюмінй. | Обще І |; | ВомерубNE ss: sv NI YN |! I | obtained phenylaluminum. | General and |; | Vomerub

Ор змелнл)провіл?5яІ ери | о о слрифторметилй: ІЙ зо ! ; йсметилпропан- ; : І ! | о о жлорфенійоя | ! ІТ | єнантідмер, | с о туоконпіридинан | ! шшье з» 056 Ме ССС. Га | 833. в о фжиерфенідних | | ! 45 | | бндоліняМ-іуі: | жк : ; і | метилуропійоя СК ою 1 4 | оксипіридин Я Я і !Or zmelnl)provil?5yaI era | o o slriftormethyly: ИЙ zo ! ; ismethylpropane; : And ! | o o zlorfeniyoya | ! IT | Enantidmer, | c o tuoconpyridinan | ! shshye z» 056 Me SSS. Ha | 833. in o fzhierfenidnyh | | ! 45 | | bndolinyaM-iui: | housing: ; and | methyluropiyoya SK oyu 1 4 | oxypyridine I I and !

Фо 1 001 б-Меріяпройає ге во во Ї ІА й Я, 2-Метил-М-|1-метил-3-(4-метилфеніл)-2-фенілпропіл1-2-15-(трифторметил)піридин-2-іл|Іокси)упропанамід 65 До розчину 2-метил-2-ЇЦ5-«трифторметил)піридин-2-іл|окси)упропанової кислоти (посилальний приклад 14, 25Омг, 1,04ммоль) і 4--4-метилфеніл)-3-фенілбутан-2-аміну (посилальний приклад 32, 260мг, 1,04ммоль, суміш 4 ізомерів) у СНоСІ» (5,5мл) при КТ додають діїзопропілетиламін (272мкл, 1,5бммоль), потім РУВОР (649мг, 1,25ммоль) і реакційну суміш перемішують протягом ночі. Реакційну суміші очищають, завантажуючи реакційну суміш безпосередньо на колонку силікагелю та елююючи сумішшю 0-3095 ЕІАс/гексан, одержують вказану у Заголовку сполуку у вигляді суміші 4 ізомерів. Діастереомери розділлють ВЕРХ на колонці 2гОКВАХ КХв5і, елююючи сумішшю 9795 гексану:З39о етанолу при 20мл/хв. з часом утримування: менш полярний діастереомер, елюйований на 4,73 хвилини; більш полярний діастереомер, елюйований на 5,87 хвилини. Більш полярний діастереомер додатково розділяють на енантіомери на колонці СпігаІРак АО, елююючи сумішшю 9595 гексану:59о етанолу при 8мл/хв. з часом утримування: 70 менш полярний енантіомер, елюйований на 6,84 хвилини; більш полярний енантіомер, елюйований на 8,36 хвилини.Fo 1 001 b-Meriaproyaye ge vo vo Y IA and I, 2-Methyl-M-|1-methyl-3-(4-methylphenyl)-2-phenylpropyl1-2-15-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl| Ioxy)upropanamide 65 To a solution of 2-methyl-2-YC5-trifluoromethyl)pyridin-2-yl|oxy)upropanoic acid (reference example 14, 25Omg, 1.04 mmol) and 4--4-methylphenyl)-3-phenylbutane -2-amine (reference example 32, 260mg, 1.04mmol, a mixture of 4 isomers) in СНоСИ» (5.5ml) at RT add diisopropylethylamine (272μl, 1.5bmmol), then RUVOR (649mg, 1.25mmol) and the reaction the mixture is stirred overnight. The reaction mixture is purified by loading the reaction mixture directly onto a silica gel column and eluting with a mixture of 0-3095 EIAs/hexane to obtain the compound indicated in the title as a mixture of 4 isomers. Diastereomers are separated by HPLC on a 2gOKVAH KHv5i column, eluting with a mixture of 9795 hexane:390 ethanol at 20 ml/min. with retention time: less polar diastereomer eluted at 4.73 minutes; the more polar diastereomer eluted at 5.87 minutes. The more polar diastereomer is further separated into enantiomers on a SpigaIRak AO column, eluting with a mixture of 9595 hexane:590 ethanol at 8 ml/min. with retention time: 70 less polar enantiomer eluted at 6.84 minutes; the more polar enantiomer eluted at 8.36 minutes.

Менш полярний діастереомер:Less polar diastereomer:

ТН яЯМР (БО0МГЦц, СОСІв): 5 8,44 (с, 1Н), 7,86 (дд, 9У-8,6, 2,5Гц, 1Н), 7,19 (т, у-3,2Гц, ЗН), 7,00 (дд,TN nMR (BO0MHZc, SOSIv): δ 8.44 (s, 1H), 7.86 (dd, 9U-8.6, 2.5Hz, 1H), 7.19 (t, y-3.2Hz, ZN ), 7.00 (dd,

У-21,3, 8,0Гц, 4Н), 6,91 (м, 2Н), 6,83 (д, 9У-8,7ГЦ, 71Н), 5,70 (д, 9У-94ГЦ, 1Н), 4,43 (м, 71Н), 3,02 (дд, 75 913,3, 6,7ГЦ, 1Н), 2,84 (дт, 9У-7,3, 4,3Гц. 1Н), 2,84 (дд, 9У-13,2, 7,7Гц, 1Н), 2,29 (с, ЗН), 1,69 (с, ЗН), 1,66 (с, ЗН), 1,03 (д, У-6,8Гц, ЗН). РХ-МС: т/е 471 (МАН) (4,22хв.).U-21.3, 8.0Hz, 4H), 6.91 (m, 2H), 6.83 (d, 9U-8.7Hz, 71H), 5.70 (d, 9U-94Hz, 1H), 4.43 (m, 71H), 3.02 (dd, 75 913.3, 6.7Hz, 1H), 2.84 (dt, 9U-7.3, 4.3Hz. 1H), 2.84 ( dd, 9U-13.2, 7.7Hz, 1H), 2.29 (s, ZN), 1.69 (s, ZN), 1.66 (s, ZN), 1.03 (d, U- 6.8 Hz, ZN). RH-MS: t/e 471 (MAN) (4.22 min.).

Більш полярний діастереомер:More polar diastereomer:

ТН яЯМР (Б5О0МГЦц, СОСІз): 5 8,40 (с, 1Н), 7,83 (дд, 9У-8,7, 2,6ГЦ, 1Н), 7,21 (м, ЗН), 7,00 (дд, У-304, 6б,2Гц, 4Н), 6,82 (т, 9У-92ГЦ, ЗН), 5,4 (д, 9У-9,2ГЦ, 71Н). 4,36 (ддт, 9-91, 6,7, 6,6ГЦ, 7Н), 3,06 (дд, 20 у12,8, 4,1ГЦ, 1Н), 2,88 (м, 1Н), 2,26 (с, ЗН), 1,78 (с, ЗН), 1,73 (с, ЗН), 0,92 (д, 9-6,6Гц, ЗН). РХ-МС: т/е 471 (МАН)" (4,17хв.).TN nMR (B5O0MHCc, SOCIz): δ 8.40 (s, 1H), 7.83 (dd, 9U-8.7, 2.6Hz, 1H), 7.21 (m, ЗН), 7.00 ( dd, U-304, 6b, 2Hz, 4H), 6.82 (t, 9U-92Hz, ZN), 5.4 (d, 9U-9.2Hz, 71H). 4.36 (ddt, 9-91, 6.7, 6.6Hz, 7H), 3.06 (dd, 20 u12.8, 4.1Hz, 1H), 2.88 (m, 1H), 2, 26 (s, ZN), 1.78 (s, ZN), 1.73 (s, ZN), 0.92 (d, 9-6.6Hz, ZN). RH-MS: t/e 471 (MAN)" (4.17 min.).

Приклад 58 сом сч 25 я оExample 58 som sch 25 i o

Ін Гі ШИ о па: Не М: я Я й ! щ с п й -х он и: ій ше ча осінь 35 ( ак У ие м. д їй « дю ІМ-(2-(3-Ціанофеніл)-3-(4-фторфеніл)-1-метилпропіл12-метил-2-Ї15-«(трифторметил)піридин-2-іліокси)упропанам -Ying Gi SHY o pa: No M: I I y ! Щс пы -хон и: ий ше ча озын 35 (ак У ие м. д ли " du IM-(2-(3-Cyanophenyl)-3-(4-fluorophenyl)-1-methylpropyl12-methyl-2 -Y15-"(trifluoromethyl)pyridin-2-yloxy)upropanam -

ІД с Одержують як у прикладі 57, тільки як амінокомпонент використовують :з» 3-(2-аміно-1-(4-фторбензил)пропіл|бСензонітрил (посилальний приклад 33), одержуючи вказану у заголовку сполуку у вигляді суміші 4 ізомерів. Діастереомери розділяють ВЕРХ на колонці 7ограх КхХ5і, елююючи сумішшю 9695 гексану:49о етанолу при 20Омл/хв. з часом утримування: - менш полярний діастереомер, елюйований на 11,75 хвилини; більш полярний діастереомер, елюйований на 15,17 хвилини. Більш полярний діастереомер додатково розділяють на енантіомери на колонці СпігаіїРак АЮ, (22) елююючи сумішшю 9295 гексану:89о етанолу при 8мл/хв. з часом утримування: сл менш полярний енантіомер, елюйований на 9,65 хвилини; більш полярний енантіомер, елюйований на 11,78 хвилини. се) 50 Менш полярний діастереомер: о ТН ЯМР (БО0МГЦц, СО3О0): 5 8,29 (с, 1Н), 7,93 (дд, У-8,7, 2,5Гц, 1Н), 7,50 (м, 1Н), 7,42 (м, 1Н), 7,27 (м, 2Н), 6,96-6,78 (м, 5Н), 5,70 (д, 9У-9,6ГЦ, 1Н), 4,33 (м, 1Н), 3,18-3,04 (м, 2Н), 2,7 (дд, 9У-13,5, 6,6Гц, 1Н), 1,52 (с, ЗН), 1,95 (с, ЗН), 1,17 (д, У-6,6Гц, ЗН). РХ-МС: т/е 500 (МАН) (4,3Зхв.).ID c Obtained as in example 57, only as an amino component using :z» 3-(2-amino-1-(4-fluorobenzyl)propyl|bSenzonitrile (reference example 33), obtaining the compound indicated in the title in the form of a mixture of 4 isomers. Diastereomers separated by HPLC on a 7° KhX5i column, eluting with a mixture of 9695 hexane:49% ethanol at 20 Oml/min with a retention time of: - less polar diastereomer, eluted at 11.75 minutes; more polar diastereomer, eluted at 15.17 minutes. More polar diastereomer additionally separated into enantiomers on a SpigaiaRak AYU column, (22) eluting with a mixture of 9295 hexane:89% ethanol at 8 ml/min with a retention time of: sl less polar enantiomer eluted at 9.65 minutes; more polar enantiomer eluted at 11.78 minutes. se) 50 The less polar diastereomer: o TN NMR (BO0MHCz, СО3О0): 5 8.29 (s, 1H), 7.93 (dd, U-8.7, 2.5Hz, 1H), 7.50 (m , 1H), 7.42 (m, 1H), 7.27 (m, 2H), 6.96-6.78 (m, 5H), 5.70 (d, 9U-9.6HZ, 1H), 4.33 (m, 1H), 3.18-3.04 (m, 2H), 2.7 (dd, 9U-13.5, 6.6Hz, 1H) , 1.52 (s, ZN), 1.95 (s, ZN), 1.17 (d, U-6.6Hz, ZN). RH-MS: t/e 500 (MAN) (4.3Zhv.).

Більш полярний діастереомер: о ТН яЯМР (Б500МГц, СО300): 5 8,28 (с, 1Н), 7,95 (дд, У-8,7, 2,5ГЦ, 1Н), 7,50 (д, 9У-7,5Гц, 71Н), 7,36 (м,More polar diastereomer: o TN nMR (B500MHz, СО300): δ 8.28 (s, 1H), 7.95 (dd, U-8.7, 2.5HZ, 1H), 7.50 (d, 9U- 7.5Hz, 71N), 7.36 (m,

ЗН), 7,05 (д, У-8,9Гц, ЗН), 6,78 (м, 2Н), 6,72 (м, 2Н) 4,26 (д кв, 9-10, 6,6ГЦ, 1Н), 3,04 (дд, 9У-13,7, З.4Гц, ко 1), 2,85 (ддт 9У-11,2, 3,7ГЦ, 1Н), 2,63 (дд, 9У-13,7, 11,4ГЦ, 71), 1,77 (с, ЗН), 1,74 (с, ЗН), 0,81 (д,ZN), 7.05 (d, U-8.9Hz, ZN), 6.78 (m, 2H), 6.72 (m, 2H) 4.26 (d sq, 9-10, 6.6Hz, 1H), 3.04 (dd, 9U-13.7, Z.4Hz, ko 1), 2.85 (ddt 9U-11.2, 3.7Hz, 1H), 2.63 (dd, 9U-13 ,7, 11.4 Hz, 71), 1.77 (s, ZN), 1.74 (s, ZN), 0.81 (d,

У-6,8Гц, ЗН). РХ-МС: т/е 500 (МАН) (4,25хв.). 60 Сполуки таблиці 13 одержують з відповідного аміну і кислоти з довідкових прикладів, дотримуючись методик, описаних у прикладах 2-3 (через ацилхлоридну проміжну сполуку) або у прикладі 19 (з реагентом поєднання). б5 з-ілупропіду а»: Її «АХ до кл Ті дин-2- Ї щ НК! я | : дексу. іа метилопро паняамід ЇU-6.8Hz, ZN). RH-MS: t/e 500 (MAN) (4.25 min.). 60 The compounds of Table 13 are obtained from the corresponding amine and acid from the reference examples, following the methods described in Examples 2-3 (via an acyl chloride intermediate) or in Example 19 (with a coupling reagent). b5 z-ilupropidu a": Her "AH to cl Ti din-2- Y sh NK! i | : dex. ia methylpropanamide Y

Сполуки у таблиці 14 виділяють відповідно до методики розділення енантіомерів, описаної у прикладах 8-9.The compounds in Table 14 are isolated according to the method of separation of enantiomers described in examples 8-9.

Таблиця 14Table 14

Енантіомерні сполуки, виділені відпонідно до методін, описаних у прикладах 8-9 щ си МЖК І. Ера | см | Ді швом сяня дике пшьх "трЯіму-.| мас- кеМEnantiomeric compounds isolated according to the methods described in examples 8-9 of the MZHK I. Era | cm | Di shvom sanya dike pshh "trYaimu-.| mas- keM

Гб | Кб шіавофенях рр, о 30. | Туй-даметилпентиц)». - | ХЕ | т : о» (Єрифторметиліпірих | Я НК КД, Ї Ф 7 дин«г я окесийгроє: | ши с ! в І панам: ЩО |і І : ї- 161 3 МаО4З-діанеофеніл)є | Що ж г яв | вGB | Kb shiavofenyakh rr, at 30. | Tui-damethylpentits)". - | XE | t: o" (Yeriftormethylipirih | I NK KD, Y F 7 dyn«g i okesiigroe: | shi s ! in I panam: ЧО |i I : і- 161 3 МаО4Z-dianeophenyl)e | What happened? in

Ї З Зшоюбутни-і- Ї | «І Z Zshoyubutny-i- І | "

ДН | метилпропіл-а» а гов Ї . | | шаDN | methylpropyl-a» and gov Y . | | Sha

І» сівніфторнетилурянї ри ов, |, 1. «дня Ли закси нею | , 1 | ТІпанамід ши ЩО ш . . ЇЇ, :And" sivniftornetylurianyi ry ov, |, 1. "day Li zaksy with it | , 1 | Tipanamid shi WHAT sh . . HER, :

Ф Зациклепентиляїє | ше . 1. т метилпропіл)-о- з | Її у дин іовсиво Ї (Ф. ко 6о 65Ф Zacyclepentilyaiye | what 1. t methylpropyl)-o- with | Her dyna iovsyvo Y (F. ko 6o 65

: ! Зциклогексил-ї» Ї ен | Ей | ' ; метиледі(5- зи В фе ше Т 1 о фбрифторметиднйри ЦО І ше о Ідивкайдюксюдроє | | ! І 7 гл і дланамід нс писк нити пише ж - п- й ши НН сві я май: в 4 І: ! Zcyclohexyl-y» Y en | Hey | ' ; methyledi(5- zi V feshe T 1 o fbriftormetidnyry TSO I she o Idivkaidyuksyudroe | | ! I 7 gl i dlanamid ns pisk nyti writes z - p- y shi NN svi i may: in 4 I

Приклад 64 с 635 | МА (З-ціанофенія | ! 4,23 Її яв | В зо | метилед(55 зи Вот де | Т Її о о | брифторметилйри: ЦО в, І оюExample 64 p 635 | MA (Z-cyanophenia | ! 4,23 Its yav | V zo | methyled(55 zi Vot de | T Its o o | briftoromethylry: ЦО in, I oyu

І дини дюкеиврох 17 | І ! І роз хшанамій сю ШМК МЮУ нн оAnd dyny dukeivroh 17 | And! And roz hshanamiy syu SHMK MUU nn o

А й ов У зт «A and ov U zt "

Ж : щи й не)Z: yes and no)

КЕ ж й МЕ (22) Піридин-М-оксид с ІМ-ІЗ-(4-хлорфеніл)-2-(5-ціано-3-піридил)-1-метилпропіл|-2-(5-трифторметил-2-піридилокси)-2-метилпропанаміду (енантіомер В) се) Суміш о ІМ-ІЗ-(4-хлорфеніл)-2-(5-ціано-3-піридил)-1-метилпропіл|-2-(5-трифторметил-2-піридилокси)-2-метилпропанаміду (енантіомер В, приклад 50, 0,10г, 0,19ммоль) і м-хлорпербензойної кислоти (7795, 0,15г, О,б7ммоль) у 2мл метиленхлориду перемішують при кімнатній температурі протягом 14год. Реакційну суміш концентрують іKE and ME (22) Pyridine-M-oxide with IM-3-(4-chlorophenyl)-2-(5-cyano-3-pyridyl)-1-methylpropyl|-2-(5-trifluoromethyl-2-pyridyloxy) )-2-methylpropanamide (enantiomer B) se) Mixture of IM-3-(4-chlorophenyl)-2-(5-cyano-3-pyridyl)-1-methylpropyl|-2-(5-trifluoromethyl-2-pyridyloxy) )-2-methylpropanamide (enantiomer B, example 50, 0.10 g, 0.19 mmol) and m-chloroperbenzoic acid (7795, 0.15 g, 0.7 mmol) in 2 ml of methylene chloride are mixed at room temperature for 14 hours. The reaction mixture is concentrated and

Залишок очищають ВЕРХ, елююючи на колонці С18 з оберненою фазою з градієнтом від ЗО до 10095 ацетонітрилу у воді (містить 0,195 трифтороцтової кислоти), одержуючи вказану у заголовку сполуку. іФ) ТН ЯМР (5О0МГЦц, СО5О0): 5 8,58 (с, 1Н), 8,32 (уш.с, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 7,99 (уш.д, 1Н), 7,97 (дд, 1Н), їмо) 7,81 (с, 1Н), 7,16 (д, 2Н), 7,06 (д, 1Н), 6,87 (д, 2Н), 4,28 (м, 71Н), 3,11 (дд, 1Н), 3,01 (м, 1Н), 2,71 (дд, 1Н), 1,75 (с, ЗН), 1,74 (с, ЗН), 0,94 (д, ЗН). РХ-МС: т/е 533 (МАН) (4, хв.). бо Приклад 65The residue was purified by HPLC, eluting on a C18 reverse phase column with a gradient of 30 to 10095 acetonitrile in water (containing 0.195 trifluoroacetic acid) to afford the title compound. and F) TN NMR (5О0МГЦц, СО5О0): δ 8.58 (s, 1H), 8.32 (us.s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.99 (us.d, 1H) , 7.97 (dd, 1H), eat) 7.81 (s, 1H), 7.16 (d, 2H), 7.06 (d, 1H), 6.87 (d, 2H), 4, 28 (m, 71H), 3.11 (dd, 1H), 3.01 (m, 1H), 2.71 (dd, 1H), 1.75 (s, ЗН), 1.74 (s, ЗН ), 0.94 (d, ZN). RH-MS: t/e 533 (MAN) (4, min.). because Example 65

Аналіз зв'язування рецептора канабіноїду-1 (СВ1)Cannabinoid receptor-1 (CB1) binding assay

Визначення афінності зв'язування базується на рекомбінантному рецепторі СВ1 людини, експресованому у клітинах яєчника китайського хом'ячка (СНО) (Реїдег еї аії, Мої. Ріпаптасої. 48: 443-450, 1995). Загальний об'єм для аналізу дорівнює 250мкл (240мкл розчину мембран рецептора СВІ плюс 5бмкл розчину 65 випробовуваної сполуки плюс 5мкл розчину ІЗНІСР-55940). Кінцева концентрація |ЗНІСР-55940 дорівнює 0О,6нМ.Determination of binding affinity is based on recombinant human CB1 receptor expressed in Chinese hamster ovary (CHO) cells (Reideg et al., Moi. Ripaptasoi. 48: 443-450, 1995). The total volume for the analysis is 250 μl (240 μl of SVI receptor membrane solution plus 5 μl of test compound 65 solution plus 5 μl of IZNISR-55940 solution). The final concentration of ZNISR-55940 is 0.6 nM.

Буфер зв'язування містить 5О0ММ Трис-НСІ, рН 7,4, 2,5мММ ЕОТА, 5ММ МОасІі 5, О0,5мг/мл альбуміну бичачої -Б4-The binding buffer contains 500 mM Tris-HCI, pH 7.4, 2.5 mM EOTA, 5 mM MoasIi 5, 0.5 mg/ml bovine albumin -B4-

сироватки, вільного від жирних кислот, та інгібітори протеази (СаїйР8340 від бідта). Для ініціювання реакції зв'язування додають 5мкл розчину радіоліганду, суміш інкубують при легкому збовтуванні на шейкері протягом 1,5год. при 302С. Зв'язування припиняють, використовуючи 96б-ямковий харвестер і фільтруючи через фільтрserum free of fatty acids and protease inhibitors (CaiR8340 from Bidta). To initiate the binding reaction, add 5 μl of the radioligand solution, and incubate the mixture with gentle shaking on a shaker for 1.5 hours. at 302C. Binding is stopped using a 96b-well harvester and filtering through a filter

ЗР /С, заздалегідь змочений в 0,0595 поліетиленіміні. Кількість зв'язаного радіоактивного ізотопу визначають з використанням сцинтиляційного лічильника. Уявні афінності зв'язування для різних сполук розраховують зі значень ІС5БО |ОевВіазві еї а!., Теепаз Ріпагтасої Зсі 10: 227-229, 1989).ЗР /С, pre-soaked in 0.0595 polyethyleneimine. The amount of bound radioactive isotope is determined using a scintillation counter. Apparent binding affinities for various compounds are calculated from the values of IS5BO |OevViazvi ei a!., Teepaz Ripagtasoi Zsi 10: 227-229, 1989).

Аналіз зв'язування рецептора СВ2 проводять подібним чином з рекомбінантним рецептором СВ2 людини, експресованим у клітинах СНО. 70 Приклад 66The CB2 receptor binding analysis is carried out in a similar way with the recombinant human CB2 receptor expressed in CHO cells. 70 Example 66

Аналіз функціональної активності рецептора канабіноїду-1Analysis of the functional activity of the cannabinoid-1 receptor

Функціональна активація рецептора СВІ базується на рекомбінантному рецепторі СВІ людини, експресованому у клітинах СНО (Реїдег еї аЇ, Мої. Рпаптасої. 48: 443-450, 1995). Щоб визначити активність агоніста або зворотного агоніста якої-небудь випробовуваної сполуки, 5Омкл суспензії клітин СВ1-СНО змішують 7/5 З випробовуваною сполукою і 7Омкл буфера для аналізу, що містить 0,34мММ З-ізобутил-1-метилксантину і 5,1мкМ форсколіну у 9б-ямкових планшетах. Буфер для аналізу містить збалансований сольовий розчин Ерла, збагачений 5ММ Масі», 1мМ глутаміну, ТММ НЕРЕЗ ії мг/мл альбуміну бичачої сироватки. Суміш інкубують при кімнатній температурі протягом 30 хвилин і процес припиняють додаванням ЗОмл/ямка 0,5М НС. Сумарний вміст внутрішньоклітинного САМР кількісно визначають, використовуючи Мем Епдіапа Мисіеаг РіІазпріайге і набір для радіоїмуноаналізу СсАМР.Functional activation of the SVI receptor is based on the recombinant human SVI receptor expressed in CHO cells (Reideg et al., Moi. Rpaptasoi. 48: 443-450, 1995). To determine the agonist or inverse agonist activity of any test compound, 5 μL of the CB1-CHO cell suspension is mixed 7/5 with the test compound and 7 μL of assay buffer containing 0.34 mM 3-isobutyl-1-methylxanthine and 5.1 μM forskolin in 9b-well tablets. The assay buffer contains Earle's balanced salt solution enriched with 5 mM Masi, 1 mM glutamine, TMM NEREZ and mg/ml bovine serum albumin. The mixture is incubated at room temperature for 30 minutes, and the process is stopped by adding 3 ml/well of 0.5 M NS. The total content of intracellular CAMP is quantified using Mem Epdiapa Misieag RiIazpriage and a set for radioimmunoassay of CsAMP.

Для визначення активності антагоніста випробовуваної сполуки реакційна суміш також містить 0,5НМ агоністаTo determine the activity of the antagonist of the test compound, the reaction mixture also contains 0.5 nm of the agonist

СРБ5Б940 і кількісно визначають інверсію ефекту СР55940. Альтернативно, одержують серію кривих відклику на дозу для СРБ5Б5940 зі зростаючою концентрацією випробовуваної сполуки у кожній з кривих відклику на дозу.SRB5B940 and quantify the inversion of the effect of SRB55940. Alternatively, a series of dose-response curves for CRB5B5940 is obtained with increasing concentration of test compound in each dose-response curve.

Функціональний аналіз для рецептора СВ2 проводять подібним чином з рекомбінантним рецептором СВ2 с людини, експресованим у клітинах СНО.Functional analysis for the CB2 receptor is carried out in a similar way with the recombinant human CB2 receptor expressed in CHO cells.

Хоча винахід описаний і пояснений з посиланням на конкретні його втілення, фахівцеві у даній галузі буде о очевидно, що можуть бути виконані різні зміни, модифікації і заміщення, не відходячи від суті та об'єму винаходу. Тому мається на увазі, що винахід визначений об'ємом формули винаходу, яка наводиться далі, і що така формула інтерпретується настільки широко, наскільки це обгрунтовано. Га»)Although the invention has been described and explained with reference to specific embodiments thereof, it will be apparent to one skilled in the art that various changes, modifications, and substitutions may be made without departing from the spirit and scope of the invention. Therefore, it is understood that the invention is defined by the scope of the claims that follow, and that such claims are interpreted as broadly as is reasonable. Ha")

ФоFo

Claims (1)

Формула винаходу ІС)The formula for the invention of IS) 1. Сполука структурної формули І: со о Що), ї- ще А. ет ІК1. The compound of the structural formula I: so o Shto), also A. et IC Н . 2 « або її фармацевтично прийнятна сіль, де: ші с В" вибраний з: "» (1) циклогетероалкілу, " (2) арилу, (3) гетероарилу і (4) -Мведе;N . 2 " or its pharmaceutically acceptable salt, where: si c B" is selected from: "" (1) cycloheteroalkyl, " (2) aryl, (3) heteroaryl and (4) -Mvede; їв. де арил і гетероарил необов'язково заміщені одним-трьома замісниками, незалежно вибраними з Вб; (о) В2 вибраний з: с (1) С4.4о алкілу, (2) Сз.40 циклоалкіл-С.. 4 алкілу, се) (3) арил-С. 4 алкілу і о (4) гетероарил-С. у алкілу; де кожний циклоалкіл, арил і гетероарил необов'язково заміщений одним-трьома замісниками, незалежно вибраними з В; кожний К2 незалежно вибраний з: (1) водню, іФ) (2) метилу і Ге) (3) -СРз; кожний Е? незалежно вибраний з: 60 (1) галогену, (2) ціано, (3) трифторметилу, (4) трифторметокси, (5) С..з алкілокси і 65 (6) С..з алкілу; 2: незалежно вибраний з:ate where aryl and heteroaryl are optionally substituted with one to three substituents independently selected from Bb; (o) B2 is selected from: c (1) C4-40 alkyl, (2) C3-40 cycloalkyl-C..4 alkyl, se) (3) aryl-C. 4 alkyl and o (4) heteroaryl-C. in alkyl; wherein each cycloalkyl, aryl and heteroaryl is optionally substituted with one to three substituents independently selected from B; each K2 is independently selected from: (1) hydrogen, iF) (2) methyl and He) (3) -СР3; each E? independently selected from: 60 (1) halogen, (2) cyano, (3) trifluoromethyl, (4) trifluoromethoxy, (5) C..z alkyloxy and 65 (6) C..z alkyl; 2: independently selected from: (1) водню, (2) С..в алкілу, (3) арилу, (4) гетероарилу, (5) арилметилу і (6) гетероарилметилу, кожний ЕЕ: може бути незаміщений або заміщений одним-трьома замісниками, вибраними з В"; ВУ незалежно вибраний з: 70 (1) циклоалкілу, (2) арилу і (3) гетероарилу, кожний ВЗ може бути незаміщений або заміщений одним-трьома замісниками, вибраними з В"; кожний Е" незалежно вибраний з: (1) галогену, (2) С..з алкілу, (3)-СМі (4) -СЕз, де, коли піридильні групи є незаміщеними на азоті, вони можуть бути необов'язково представлені як М-оксид.(1) hydrogen, (2) C-C alkyl, (3) aryl, (4) heteroaryl, (5) arylmethyl, and (6) heteroarylmethyl, each EE: may be unsubstituted or substituted with one to three substituents selected from B "; BU is independently selected from: 70 (1) cycloalkyl, (2) aryl, and (3) heteroaryl, each BZ may be unsubstituted or substituted with one to three substituents selected from B"; each E" is independently selected from: (1) halogen, (2) C-C alkyl, (3) -C, and (4) -C3, where, when the pyridyl groups are unsubstituted on nitrogen, they may optionally be represented as M-oxide. 2. Сполука за п. 1, де в вибраний з: (1) фенілу, (2) піридилу, (3) індолілу, (4) 7-азаіндолілу, с (5) тіофенілу і о (6) сну ; у Нй о С Фо де кожний арил і гетероарил необов'язково заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними ю з ВР, і кожний піридил може бути необов'язково представлений як М-оксид; (Се) та її фармацевтично прийнятні солі. їч-2. The compound according to claim 1, where v is selected from: (1) phenyl, (2) pyridyl, (3) indolyl, (4) 7-azaindolyl, c (5) thiophenyl and o (6) sleep; in Ni o C Fo where each aryl and heteroaryl is optionally substituted by one or two substituents independently selected from BP, and each pyridyl may optionally be represented as an M-oxide; (Ce) and its pharmaceutically acceptable salts. what- З. Сполука за п. 2, де в вибраний з: (1) фенілу, (2) З-ціанофенілу, (3) З-метилфенілу, « (4) 3,5-дифторфенілу, з с (5) З-піридилу, . (6) 5-хлор-3З-піридилу, и?» (7) 5-метил-3-піридилу, (8) 5-ціано-З-піридилу, (9) 1-оксидо-5-ціано-3-піридилу, -І (10) 1-індолілу, (11) 7-азаіндол-М-ілу, Ме, (12) 2-тіофенілу і сл 3) сн; с / о / С та її фармацевтично прийнятні солі.Z. The compound according to claim 2, where v is selected from: (1) phenyl, (2) 3-cyanophenyl, (3) 3-methylphenyl, (4) 3,5-difluorophenyl, s (5) 3-pyridyl, . (6) 5-chloro-33-pyridyl, and? (7) 5-methyl-3-pyridyl, (8) 5-cyano-3-pyridyl, (9) 1-oxido-5-cyano-3-pyridyl, -I (10) 1-indolyl, (11) 7 -azaindole-M-yl, Me, (12) 2-thiophenyl and sl 3) sn; s / o / C and its pharmaceutically acceptable salts. 4. Сполука за п. 3, де КЕ! означає 5-ціано-3-піридил, та її фармацевтично прийнятні солі. Ф) 5. с 2 де . Сполука за п. 2, де К- вибраний з: де (1) С 4.6 алкілу, (2) Сз 6 циклоалкілметилу, 60 (3) фенілметилу, (4) гетероарилметилу, де кожний циклоалкіл, арил і гетероарил необов'язково заміщений одним-трьома замісниками, незалежно вибраними з ВЕ, та її фармацевтично прийнятні солі. бо 6. Сполука за п. 5, де 2 вибраний з: -58в-4. Compound according to claim 3, where KE! means 5-cyano-3-pyridyl, and its pharmaceutically acceptable salts. F) 5. c 2 where . A compound according to claim 2, where K- is selected from: where (1) C 4.6 alkyl, (2) C 6 cycloalkylmethyl, 60 (3) phenylmethyl, (4) heteroarylmethyl, where each cycloalkyl, aryl, and heteroaryl is optionally substituted by one three substituents independently selected from BE, and its pharmaceutically acceptable salts. because 6. Compound according to claim 5, where 2 is selected from: -58v- (1) 2-метилпропілу, (2) н-пентилу, (3) циклобутилметилу, (4) циклопентилметилу, (5) циклогексилметилу, (6) бензилу, (7) 4-хлорбензилу, (8) 4-метилбензилу, 70 (9) 4-фторбензилу, (10) 4-метоксибензилу і (11) (5-хлор-2-піридил)метилу; та її фармацевтично прийнятні солі.(1) 2-methylpropyl, (2) n-pentyl, (3) cyclobutylmethyl, (4) cyclopentylmethyl, (5) cyclohexylmethyl, (6) benzyl, (7) 4-chlorobenzyl, (8) 4-methylbenzyl, 70 ( 9) 4-fluorobenzyl, (10) 4-methoxybenzyl and (11) (5-chloro-2-pyridyl)methyl; and pharmaceutically acceptable salts thereof. 7. Сполука за п. 2, де КУ вибраний з: (1) С. 5 циклоалкілу, (2) арилу і (3) гетероарилу, де КУ може бути незаміщений або заміщений одним або двома замісниками, вибраними з ВК", та її фармацевтично прийнятні солі.7. The compound according to claim 2, where KU is selected from: (1) C. 5 cycloalkyl, (2) aryl and (3) heteroaryl, where KU can be unsubstituted or substituted by one or two substituents selected from VC", and its pharmaceutical acceptable salts. 8. Сполука за п. 7, де КЗ вибраний з: (1) фенілу, (2) піридилу і (3) піримідилу, де КУ може бути незаміщений або заміщений одним або двома замісниками, вибраними з ВК", с та її фармацевтично прийнятні солі. о8. The compound according to claim 7, where KZ is selected from: (1) phenyl, (2) pyridyl and (3) pyrimidyl, where KU may be unsubstituted or substituted by one or two substituents selected from VC", c and its pharmaceutically acceptable salts o 9. Сполука за п. 8, де ефе вибраний з: (1) фенілу, (2) 4-хлорфенілу, (3) З-хлорфенілу, о (4) 3,5-дифторфенілу, Ге»! (5) 3,5-дихлорфенілу, (6) 2-піридилу, о (7) 5-хлор-2-піридилу, Ге) (8) б-метил-2-піридилу, Зо (9) 5-трифторметил-2-піридилу, - (10) 4-трифторметил-2-піридилу, (11) 4-трифторметил-2-піримідилу і (12) б-трифторметил-4-піримідилу, та її фармацевтично прийнятні солі. «9. The compound according to claim 8, where E is selected from: (1) phenyl, (2) 4-chlorophenyl, (3) 3-chlorophenyl, or (4) 3,5-difluorophenyl, Ge»! (5) 3,5-dichlorophenyl, (6) 2-pyridyl, o (7) 5-chloro-2-pyridyl, Ge) (8) b-methyl-2-pyridyl, Zo (9) 5-trifluoromethyl-2 -pyridyl, - (10) 4-trifluoromethyl-2-pyridyl, (11) 4-trifluoromethyl-2-pyrimidyl and (12) b-trifluoromethyl-4-pyrimidyl, and its pharmaceutically acceptable salts. " 10. Сполука за п. 1, вибрана з таких як: - 70 (1). Мч-(3-(4-хлорфеніл)-1-метил-2-фенілпропіл|-2-(4-хлорфенілокси)-2-метилпропанамід; с (2). М-ІЗ3-(4-хлорфеніл)-1-метил-2-фенілпропіл|-2-(2-піридилокси)-2-метилпропанамід; з» (3). М-ІЗ-(4-хлорфеніл)-1-метил-2-(З-піридил)пропіл|-2-(4-хлорфенілокси)-2-метилпропанамід;10. Compound according to claim 1, selected from such as: - 70 (1). Mch-(3-(4-chlorophenyl)-1-methyl-2-phenylpropyl|-2-(4-chlorophenyloxy)-2-methylpropanamide; c (2). M-IZ3-(4-chlorophenyl)-1-methyl -2-phenylpropyl|-2-(2-pyridyloxy)-2-methylpropanamide; c" (3). M-3-(4-chlorophenyl)-1-methyl-2-(3-pyridyl)propyl|-2- (4-chlorophenyloxy)-2-methylpropanamide; (4). Мч-(3-(4-хлорфеніл)-1-метил-2-фенілпропіл|-2-(3,5-дифторфенілокси)-2-метилпропанамід;(4). Mch-(3-(4-chlorophenyl)-1-methyl-2-phenylpropyl|-2-(3,5-difluorophenyloxy)-2-methylpropanamide; (5). М-ІЗ-(4-хлорфеніл)-2-феніл-1-метилпропіл|-2-(3,5-дихлорфенілокси)-2-метилпропанамід;(5). M-3-(4-chlorophenyl)-2-phenyl-1-methylpropyl|-2-(3,5-dichlorophenyloxy)-2-methylpropanamide; (6). М-(3-(4-хлорфеніл)-1-метил-2-фенілпропіл|-2-(З-хлорфенілокси)-2-метилпропанамід; і (7). М-(3-(4-хлорфеніл)-2-(3,5-дифторфеніл)-1-метилпропіл|-2-(2-піридилокси)-2-метилпропанамід; Ге») (8). М-(3-(4-хлорфеніл)-1-метил-2-фенілпропіл|-2-(5-хлор-2-піридилокси)-2-метилпропанамід;(6). M-(3-(4-chlorophenyl)-1-methyl-2-phenylpropyl|-2-(3-chlorophenyloxy)-2-methylpropanamide; and (7). M-(3-(4-chlorophenyl)-2- (3,5-difluorophenyl)-1-methylpropyl|-2-(2-pyridyloxy)-2-methylpropanamide; Ge") (8). M-(3-(4-chlorophenyl)-1-methyl-2-phenylpropyl |-2-(5-chloro-2-pyridyloxy)-2-methylpropanamide; (9). М-(3-(4-хлорфеніл)-1-метил-2-фенілпропіл|-2-(б-метилпіридилокси)-2-метилпропанамід; і-й (10). М-(3-(«4-хлорфеніл)-1-метил-2-фенілпропіл|-2-(фенілокси)-2-метилпропанамід; (се) 20 (11). М-К3-(4-хлорфеніл)-1-метил-2-фенілпропіл|-2-(5-трифторметилпіридилокси)-2-метилпропанамід; о (12). Мч-ІЗ-(4-хлорфеніл)-2-(З-піридил)-1-метилпропіл)|-2-(5-трифторметил-2-піридилокси)-2-метилпропанамід; (13) ІМ-ІЗ-(4-хлорфеніл)-2-(3-ціанофеніл)-1-метилпропіл|-2-(5-трифторметил-2-піридилокси)-2-метилпропанамід; (14) 55 ІМ-(З-(4-хлорфеніл)-2-(5-хлор-3-піридил)-1-метилпропіл|-2-(5-трифторметил-2-піридилокси)-2-метилпропанамід; (15) о ІМ-ІЗ-(4-хлорфеніл)-2-(5-метил-З-піридил)-1-метилпропіл|-2-(5-трифторметил-2-піридилокси)-2-метилпропанамід; (16) ІМ-(З-(4-хлорфеніл)-2-(5-ціано-3-піридил)-1-метилпропіл)|-2-(5-трифторметил-2-піридилокси)-2-метилпропанамід; (17) ІМ-(З-(4-хлорфеніл)-2-(З3-метилфеніл)-1-метилпропіл|-2-(5-трифторметил-2-піридилокси)-2-метилпропанамід; (18). М-ІЗ-(4-хлорфеніл)-2-феніл-1-метилпропіл|-2-(4--рифторметил-2-піридилокси)-2-метилпропанамід; (19). М-ІЗ-(4-хлорфеніл)-2-феніл-1-метилпропіл|-2-(4--рифторметил-2-піримідилокси)-2-метилпропанамід; (20). Мм-ІЗ-(4-хлорфеніл)-1-метил-2-(тіофен-З-іл)пропіл|-2-(5-хлор-2-піридилокси)-2-метилпропанамід; бо (21). мч-ІЗ-(5-хлор-2-піридил)-2-феніл-1-метилпропіл|-2-(5-трифторметил-2-піридилокси)-2-метилпропанамід;(9). M-(3-(4-chlorophenyl)-1-methyl-2-phenylpropyl|-2-(b-methylpyridyloxy)-2-methylpropanamide; i-th (10). M-(3-(«4-chlorophenyl) -1-methyl-2-phenylpropyl|-2-(phenyloxy)-2-methylpropanamide; (se) 20 (11). M-K3-(4-chlorophenyl)-1-methyl-2-phenylpropyl|-2-( 5-trifluoromethylpyridyloxy)-2-methylpropanamide; o (12). Mch-IZ-(4-chlorophenyl)-2-(3-pyridyl)-1-methylpropyl) 2-methylpropanamide; (13) IM-3-(4-chlorophenyl)-2-(3-cyanophenyl)-1-methylpropyl|-2-(5-trifluoromethyl-2-pyridyloxy)-2-methylpropanamide; (14) 55 IM-(3-(4-chlorophenyl)-2-(5-chloro-3-pyridyl)-1-methylpropyl|-2-(5-trifluoromethyl-2-pyridyloxy)-2-methylpropanamide; (15) o IM- 13-(4-chlorophenyl)-2-(5-methyl-3-pyridyl)-1-methylpropyl|-2-(5-trifluoromethyl-2-pyridyloxy)-2-methylpropanamide; (16) IM-(3-( 4-chlorophenyl)-2-(5-cyano-3-pyridyl)-1-methylpropyl)|-2-(5-trifluoromethyl-2-pyridyloxy)-2-methylpropanamide; (17) IM-(3-(4- chlorophenyl)-2-(3-methylphenyl)-1-methylpropyl|-2-(5-trifluoromethyl-2-pyridyloxy)-2-methylpropanamide; (18). M-3-(4-chlorophenyl)-2-phenyl- 1-methylpropyl|-2 -(4-fluoromethyl-2-pyridyloxy)-2-methylpropanamide; (19). M-3-(4-chlorophenyl)-2-phenyl-1-methylpropyl|-2-(4-fluoromethyl-2-pyrimidyloxy)-2-methylpropanamide; (20). Mm-3-(4-chlorophenyl)-1-methyl-2-(thiophen-3-yl)propyl|-2-(5-chloro-2-pyridyloxy)-2-methylpropanamide; because (21). mch-13-(5-chloro-2-pyridyl)-2-phenyl-1-methylpropyl|-2-(5-trifluoromethyl-2-pyridyloxy)-2-methylpropanamide; (22). М-ІЗ--4-метилфеніл)-1-метил-2-фенілпропіл|-2-(4-трифторметилфенілокси)-2-метилпропанамід; ІМ-(ІЗ3-(4-фторфеніл)-2-(3-ціанофеніл)-1-метилпропіл|-2-(5-трифторметил-2-піридилокси)-2-метилпропанамід; 24) ( ІМ-(З-(4-хлорфеніл)-2-(1-індоліл)-1-метилпропіл)|-2-(5-трифторметил-2-оксипіридин-2-іл)-2-метилпропанамід; (25) ІМ-(З-(4-хлорфеніл)-2-(7-азаіндол-М-іл)-1-метилпропіл|-2-(5-трифторметил-2-піридилокси)-2-метилпропанамід; (26). М-(3-(4-хлорфеніл)-2-(1-індолініл)-1-метилпропіл|-2-(5-трифторметил-2-піридилокси)-2-метилпропанамід; 70 (27) ІМ-(З-(4-хлорфеніл)-2-(М-метиланіліно)-1-метилпропіл|-2-(5-трифторметил-2-піридилокси)-2-метилпропанамід; (28) ІМ-(З-(4-метоксифеніл)-2-(3-ціанофеніл)-1-метилпропіл|-2-(5--рифторметил-2-піридилокси)-2-метилпропанамід; (29)(22). M-III--4-methylphenyl)-1-methyl-2-phenylpropyl|-2-(4-trifluoromethylphenyloxy)-2-methylpropanamide; IM-(3-(4-fluorophenyl)-2-(3-cyanophenyl)-1-methylpropyl|-2-(5-trifluoromethyl-2-pyridyloxy)-2-methylpropanamide; 24) ( IM-(3-(4 -chlorophenyl)-2-(1-indolyl)-1-methylpropyl)|-2-(5-trifluoromethyl-2-oxypyridin-2-yl)-2-methylpropanamide; (25) IM-(3-(4-chlorophenyl )-2-(7-azaindol-M-yl)-1-methylpropyl|-2-(5-trifluoromethyl-2-pyridyloxy)-2-methylpropanamide; (26). M-(3-(4-chlorophenyl)- 2-(1-indolinyl)-1-methylpropyl|-2-(5-trifluoromethyl-2-pyridyloxy)-2-methylpropanamide; 70 (27) IM-(3-(4-chlorophenyl)-2-(M-methylanilino) )-1-methylpropyl|-2-(5-trifluoromethyl-2-pyridyloxy)-2-methylpropanamide; (28) IM-(3-(4-methoxyphenyl)-2-(3-cyanophenyl)-1-methylpropyl|- 2-(5-fluoromethyl-2-pyridyloxy)-2-methylpropanamide; (29) 75. М-ІЗ-(4-хлорфеніл)-2-(3-ціанофеніл)-1-метилпропіл)-2-(б-трифторметил-4-піримідилокси)-2-метилпропанамід; (30). Ч-(2-(3-ціанофеніл)-1,4-диметилпентилі|-2-(5-трифторметил-2-піридилокси)-2-метилпропанамід; (31) ІМ-(З-(4-хлорфеніл)-2-(1-оксидо-5-ціано-3-піридил)-1-метилпропіл|-2-(5-трифторметил-2-піридилокси)-2-метилпро панамід; (32). М-(2-(3-ціанофеніл)-3-дциклобутил-1-метилпропіл|-2-(5-трифторметил-2-піридилокси)-2-метилпропанамід; (33). Ч-(2-(3-ціанофеніл)-1-метилгептилі|-2-(5-трифторметил-2-піридилокси)-2-метилпропанамід; (34). М-(2-(3-ціанофеніл)-3-диклопентил-1-метилпропіл|/|-2-(5 -трифторметил-2-піридилокси)-2-метилпропанамід; (35). ч-(2-(3-ціанофеніл)-3-циклогексил-1-метилпропіл|-2-(5-трифторметил-2-піридилокси)-2-метилпропанамід; сч та їх фармацевтично прийнятних солей.75. M-III-(4-chlorophenyl)-2-(3-cyanophenyl)-1-methylpropyl)-2-(b-trifluoromethyl-4-pyrimidyloxy)-2-methylpropanamide; (30). H-(2-(3-cyanophenyl)-1,4-dimethylpentyl|-2-(5-trifluoromethyl-2-pyridyloxy)-2-methylpropanamide; (31) IM-(3-(4-chlorophenyl)-2- (1-oxido-5-cyano-3-pyridyl)-1-methylpropyl|-2-(5-trifluoromethyl-2-pyridyloxy)-2-methylpropanamide; (32). M-(2-(3-cyanophenyl) -3-dicyclobutyl-1-methylpropyl|-2-(5-trifluoromethyl-2-pyridyloxy)-2-methylpropanamide; (33). H-(2-(3-cyanophenyl)-1-methylheptyl|-2-(5 -trifluoromethyl-2-pyridyloxy)-2-methylpropanamide; (34). 2-methylpropanamide; (35). h-(2-(3-cyanophenyl)-3-cyclohexyl-1-methylpropyl|-2-(5-trifluoromethyl-2-pyridyloxy)-2-methylpropanamide; ch and their pharmaceutically acceptable salts . 11. Сполука за п. 9, де КЗ означає 5-трифторметил-2-піридил, і9) та її фармацевтично прийнятні солі.11. The compound according to claim 9, where KZ means 5-trifluoromethyl-2-pyridyl, and 9) and its pharmaceutically acceptable salts. 12. Сполука за п. 11, вибрана з таких як:12. The compound according to claim 11, selected from such as: (1). М-(3-(4-хлорфеніл)-1-метил-2-фенілпропіл|-2-(5-трифторметилпіридилокси)-2-метилпропанамід; ав!(1). M-(3-(4-chlorophenyl)-1-methyl-2-phenylpropyl|-2-(5-trifluoromethylpyridyloxy)-2-methylpropanamide; (2). м-ІЗ-(4-хлорфеніл)-2-(З-піридил)-1-метилпропіл|-2-(5-трифторметил-2-піридилокси)-2-метилпропанамід; Ф (3) ІМ-ІЗ-(4-хлорфеніл)-2-(3-ціанофеніл)-1-метилпропіл|-2-(5-трифторметил-2-піридилокси)-2-метилпропанамід; ю (4) ІМ-(З-(4-хлорфеніл)-2-(5-хлор-3-піридил)-1-метилпропіл|-2-(5-трифторметил-2-піридилокси)-2-метилпропанамід; о (5) М ІМ-ІЗ-(4-хлорфеніл)-2-(5-метил-З-піридил)-1-метилпропіл|-2-(5-трифторметил-2-піридилокси)-2-метилпропанамід; (6) ІМ-(З-(4-хлорфеніл)-2-(5-ціано-3-піридил)-1-метилпропіл)|-2-(5-трифторметил-2-піридилокси)-2-метилпропанамід; « (7(2). m-3-(4-chlorophenyl)-2-(3-pyridyl)-1-methylpropyl|-2-(5-trifluoromethyl-2-pyridyloxy)-2-methylpropanamide; F (3) IM-3-(4-chlorophenyl)-2-(3-cyanophenyl)-1-methylpropyl|-2-(5-trifluoromethyl-2-pyridyloxy)-2-methylpropanamide; (4) IM-(3-(4-chlorophenyl)-2-(5-chloro-3-pyridyl)-1-methylpropyl|-2-(5-trifluoromethyl-2-pyridyloxy)-2-methylpropanamide; o ( 5) M IM-3-(4-chlorophenyl)-2-(5-methyl-3-pyridyl)-1-methylpropyl|-2-(5-trifluoromethyl-2-pyridyloxy)-2-methylpropanamide; (6) IM -(3-(4-chlorophenyl)-2-(5-cyano-3-pyridyl)-1-methylpropyl)|-2-(5-trifluoromethyl-2-pyridyloxy)-2-methylpropanamide; " (7 40. М-ІЗ-(4-хлорфеніл)-2-(3-метилфеніл)-1-метилпропіл)-2-(5-трифторметил-2-піридилокси)-2-метилпропанамід; - с (8). М-І3-(5-хлор-2-піридил)-2-феніл-1-метилпропіл|-2-(5-трифторметил-2-піридилокси)-2-метилпропанамід; (9) ; » ІМ-(З-(4-фторфеніл)-2-(3-ціанофеніл)-1-метилпропіл|-2-(5-трифторметил-2-піридилокси)-2-метилпропанамід; (10) М-ІЗ-(4-хлорфеніл)-2-(1-індоліл)-1-метилпропіл|-2-(5-трифторметил-2-оксипіридин-2-іл)-2-метилпропанамід; -і (11) ІМ-(З-(4-хлорфеніл)-2-(7-азаіндол-М-іл)-1-метилпропіл|-2-(5-трифторметил-2-піридилокси)-2-метилпропанамід; б (12). М-І(3-(4-хлорфеніл)-2-(1-індолініл)-1-метилпропіл|-2-(5-трифторметил-2-піридилокси)-2-метилпропанамід; о (13) со 50 М-ІЗ-(4-хлорфеніл)-2-(М-метиланіліно)-1-метилпропіл|-2-(5-трифторметил-2-піридилокси)-2-метилпропанамід; (14) о ІМ-(З-(4-метоксифеніл)-2-(3-ціанофеніл)-1-метилпропіл|-2-(5--рифторметил-2-піридилокси)-2-метилпропанамід; (153. ч-(2-(3-ціанофеніл)-1,4-диметилпентилі|-2-(5-трифторметил-2-піридилокси)-2-метилпропанамід; (16) 0 М-ІЗ-(4-хлорфеніл)-2-(1-оксидо-5-ціано-З-піридил)-1-метилпропіл|-2-(5-трифторметил-2-піридилокси)-2-метилпро панамід; Ф, (17). М-(2-(3-ціанофеніл)-3-циклобутил-1-метилпропіл|-2-(5-трифторметил-2-піридилокси)-2-метилпропанамід; ко (18). чЧ-(2-(3-ціанофеніл)-1-метилгептилі|-2-(5-трифторметил-2-піридилокси)-2-метилпропанамід; (19) во 0 М-(2-(3-ціанофеніл)-3-диклопентил-1-метилпропіліІ-2-(5-трифторметил-2-піридилокси)-2-метилпропанамід; (20). ч-(2-(3-ціанофеніл)-3-циклогексил-1-метилпропіл|-2-(5-трифторметил-2-піридилокси)-2-метилпропанамід; та їх фармацевтично прийнятних солей.40. M-III-(4-chlorophenyl)-2-(3-methylphenyl)-1-methylpropyl)-2-(5-trifluoromethyl-2-pyridyloxy)-2-methylpropanamide; - with (8). M-I3-(5-chloro-2-pyridyl)-2-phenyl-1-methylpropyl|-2-(5-trifluoromethyl-2-pyridyloxy)-2-methylpropanamide; (9) » IM-(3-(4-fluorophenyl)-2-(3-cyanophenyl)-1-methylpropyl|-2-(5-trifluoromethyl-2-pyridyloxy)-2-methylpropanamide; (10) M-III-(4 -chlorophenyl)-2-(1-indolyl)-1-methylpropyl|-2-(5-trifluoromethyl-2-oxypyridin-2-yl)-2-methylpropanamide; -and (11) IM-(3-(4- chlorophenyl)-2-(7-azaindol-M-yl)-1-methylpropyl|-2-(5-trifluoromethyl-2-pyridyloxy)-2-methylpropanamide; b (12). M-I(3-(4- chlorophenyl)-2-(1-indolinyl)-1-methylpropyl|-2-(5-trifluoromethyl-2-pyridyloxy)-2-methylpropanamide; o (13) so 50 M-IZ-(4-chlorophenyl)-2- (M-methylanilino)-1-methylpropyl|-2-(5-trifluoromethyl-2-pyridyloxy)-2-methylpropanamide; (14) o IM-(3-(4-methoxyphenyl)-2-(3-cyanophenyl)- 1-methylpropyl|-2-(5--rifluoromethyl-2-pyridyloxy)-2-methylpropanamide; (153. h-(2-(3-cyanophenyl)-1,4-dimethylpentyl|-2-(5-trifluoromethyl- 2-pyridyloxy)-2-methylpropanamide; (16) 0 M-13-(4-chlorophenyl)-2-(1-oxido-5-cyano-3-pyridyl)-1-methylpropyl|-2-(5-trifluoromethyl -2-pyridyloxy)-2-methylpropanamide; F, (17). M-(2-(3-cyanophenyl)-3-cyclobutyl-1-methylpropyl|-2-(5-trifluoromethyl-2-pyridyloxy)-2 -methylpropane amide; co (18). hCh-(2-(3-cyanophenyl)-1-methylheptyl|-2-(5-trifluoromethyl-2-pyridyloxy)-2-methylpropanamide; (19) in 0 M-(2-(3-cyanophenyl)-3- diclopentyl-1-methylpropyl-2-(5-trifluoromethyl-2-pyridyloxy)-2-methylpropanamide; (20). h-(2-(3-cyanophenyl)-3-cyclohexyl-1-methylpropyl|-2-(5 -trifluoromethyl-2-pyridyloxy)-2-methylpropanamide and their pharmaceutically acceptable salts. 13. Сполука за п. 1, що являє собою ІМ-ІЗ-(4-хлорфеніл)-2(5)-феніл-1(5)-метилпропіл|-2-(4-трифторметил-2-піримідилокси)-2-метилпропанамід, і (її 65 фармацевтично прийнятні солі.13. The compound according to claim 1, which is IM-III-(4-chlorophenyl)-2(5)-phenyl-1(5)-methylpropyl|-2-(4-trifluoromethyl-2-pyrimidyloxy)-2-methylpropanamide , and (its 65 pharmaceutically acceptable salts. 14. Сполука за п. 1, що являє собою14. The compound according to claim 1, which is ІМ-(З-(4-хлорфеніл)-2-(3-ціанофеніл)-1-метилпропіл)|-2-(5-трифторметил-2-піридилокси)-2-метилпропанамід, і її фармацевтично прийнятні солі.IM-(3-(4-chlorophenyl)-2-(3-cyanophenyl)-1-methylpropyl)|-2-(5-trifluoromethyl-2-pyridyloxy)-2-methylpropanamide, and its pharmaceutically acceptable salts. 15. Сполука за п. 1, що являє собою ІМ-ІЗ-(4-хлорфеніл)-2-(5-хлор-3-піридил)-1-метилпропіл)|-2-(5-трифторметил-2-піридилокси)-2-метилпропанамід, і її фармацевтично прийнятні солі.15. The compound according to claim 1, which is IM-III-(4-chlorophenyl)-2-(5-chloro-3-pyridyl)-1-methylpropyl)|-2-(5-trifluoromethyl-2-pyridyloxy)- 2-methylpropanamide, and its pharmaceutically acceptable salts. 16. Композиція, що містить сполуку за п. 1 і фармацевтично прийнятний носій.16. A composition containing a compound according to claim 1 and a pharmaceutically acceptable carrier. 17. Застосування сполуки за п. 1 для виготовлення лікарського засобу, корисного для лікування захворювання, що опосередковується рецептором канабіноїду-1, у людини, яка потребує такого лікування. 70 18. Застосування за п. 17, де захворюванням, що опосередковується рецептором канабіноїду-1, є порушення харчування, пов'язане з надмірним споживанням їжі.17. Use of the compound of claim 1 for the manufacture of a medicament useful for the treatment of a cannabinoid receptor-1 mediated disease in a human in need of such treatment. 70 18. Use according to claim 17, wherein the disease mediated by the cannabinoid receptor-1 is an eating disorder associated with excessive food consumption. 19. Застосування за п. 18, де порушенням харчування, пов'язаним з надмірним споживанням їжі, є ожиріння.19. Use according to claim 18, wherein the eating disorder associated with excessive food consumption is obesity. 20. Застосування сполуки за п. 1 для виготовлення лікарського засобу для попередження ожиріння людини, схильної до такого ризику.20. Use of the compound according to claim 1 for the manufacture of a medicinal product for the prevention of obesity in a person prone to such a risk. 0. й й й 0. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2006, М 8, 15.08.2006. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. с щі 6) «в) (о) ІС) (Се) і - -0. и и и 0. Official Bulletin "Industrial Property". Book 1 "Inventions, useful models, topographies of integrated microcircuits", 2006, M 8, 15.08.2006. State Department of Intellectual Property of the Ministry of Education and Science of Ukraine. c schi 6) "c) (o) IS) (Se) and - - с . и? -І (о) 1 с (42) іме) 60 б5with . and? -I (o) 1 s (42) ime) 60 b5
UA20040907424A 2002-11-22 2003-07-03 Substituted amides acting on receptor of cannabinoid-1 UA76590C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US42841502P 2002-11-22 2002-11-22
PCT/US2003/007039 WO2004048317A1 (en) 2002-11-22 2003-03-07 Substituted amides active at the cannabinoid-1 receptor

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA76590C2 true UA76590C2 (en) 2006-08-15

Family

ID=32393400

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA20040907424A UA76590C2 (en) 2002-11-22 2003-07-03 Substituted amides acting on receptor of cannabinoid-1

Country Status (25)

Country Link
KR (1) KR100748380B1 (en)
CN (1) CN1639112A (en)
AR (1) AR038948A1 (en)
AU (1) AU2003218005A1 (en)
BR (1) BR0308349A (en)
CR (1) CR7432A (en)
DO (1) DOP2003000609A (en)
EA (1) EA007747B1 (en)
EC (1) ECSP045289A (en)
GE (1) GEP20074208B (en)
HR (1) HRP20040823A2 (en)
IL (1) IL163824A0 (en)
IS (1) IS7411A (en)
JO (1) JO2482B1 (en)
MA (1) MA27185A1 (en)
MX (1) MXPA04008748A (en)
MY (1) MY134457A (en)
NO (1) NO20043803L (en)
PE (1) PE20040599A1 (en)
PL (1) PL200328B1 (en)
RS (1) RS79104A (en)
TN (1) TNSN04176A1 (en)
TW (1) TW200408620A (en)
UA (1) UA76590C2 (en)
WO (1) WO2004048317A1 (en)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2478183C (en) 2002-03-12 2010-02-16 Merck & Co. Inc. Substituted amides
US7091216B2 (en) 2002-08-02 2006-08-15 Merck & Co., Inc. Substituted furo[2,3-b]pyridine derivatives
EP1575901B1 (en) 2002-12-19 2012-10-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted amides
WO2005009479A1 (en) * 2003-06-30 2005-02-03 Merck & Co., Inc. Radiolabeled cannabinoid-1 receptor modulators
EP1682494A4 (en) * 2003-10-30 2006-11-08 Merck & Co Inc Aralkyl amines as cannabinoid receptor modulators
US7649002B2 (en) 2004-02-04 2010-01-19 Pfizer Inc (3,5-dimethylpiperidin-1yl)(4-phenylpyrrolidin-3-yl)methanone derivatives as MCR4 agonists
US7629470B2 (en) 2004-07-08 2009-12-08 Merck & Co., Inc. Formation of tetra-substituted enamides and stereoselective reduction thereof
US20060025448A1 (en) 2004-07-22 2006-02-02 Cadila Healthcare Limited Hair growth stimulators
WO2006035760A1 (en) * 2004-09-27 2006-04-06 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Drug for treating skin disease
WO2006035759A1 (en) * 2004-09-27 2006-04-06 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Drug for treating respiratory disease
WO2006043518A1 (en) * 2004-10-18 2006-04-27 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Drug for treating neurological disease
PA8660701A1 (en) 2005-02-04 2006-09-22 Pfizer Prod Inc SMALL AGONISTS AND THEIR USES
EP1879582A4 (en) * 2005-05-02 2009-05-13 Merck & Co Inc Combination of dipeptidyl peptidase-iv inhibitor and a cannabinoid cb1 receptor antagonist for the treatment of diabetes and obesity
US8293900B2 (en) 2005-09-29 2012-10-23 Merck Sharp & Dohme Corp Acylated spiropiperidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators
US7741317B2 (en) 2005-10-21 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company LXR modulators
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
ES2402581T3 (en) 2006-02-23 2013-05-06 Pfizer Limited Piperidinoylpyrrolidines as type 4 melanocortin receptor agonists
RU2009108280A (en) 2006-08-08 2010-09-20 Санофи-Авентис (Fr) Arylamino-arylalkyl-substituted imidazolidine-2,4-dione, methods for their preparation containing these compounds and their use
CA2664113C (en) 2006-09-22 2013-05-28 Merck & Co., Inc. Use of platencin and platensimycin as fatty acid synthesis inhibitors to treat obesity, diabetes and cancer
JP2010509392A (en) 2006-11-13 2010-03-25 ファイザー・プロダクツ・インク Diaryl, dipyridinyl and aryl-pyridinyl derivatives and uses thereof
WO2008070496A2 (en) 2006-12-01 2008-06-12 Bristol-Myers Squibb Company N- ( (3-benzyl) -2, 2- (bis-phenyl) -propan-1-amine derivatives as cetp inhibitors for the treatment of atherosclerosis and cardiovascular diseases
CA2682727C (en) 2007-04-02 2016-03-22 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Indoledione derivative
EP2025674A1 (en) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituted tetra hydro naphthalines, method for their manufacture and their use as drugs
WO2010003624A2 (en) 2008-07-09 2010-01-14 Sanofi-Aventis Heterocyclic compounds, processes for their preparation, medicaments comprising these compounds, and the use thereof
EP2326638B9 (en) 2008-08-06 2013-11-13 Pfizer Limited Diazepine and diazocane compounds as mc4 agonists
MX2011004551A (en) 2008-10-30 2011-05-25 Merck Sharp & Dohme Isonicotinamide orexin receptor antagonists.
WO2010056717A1 (en) 2008-11-17 2010-05-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted bicyclic amines for the treatment of diabetes
WO2010068601A1 (en) 2008-12-08 2010-06-17 Sanofi-Aventis A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof
WO2011011506A1 (en) 2009-07-23 2011-01-27 Schering Corporation Spirocyclic oxazepine compounds as stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase inhibitors
CA2768577A1 (en) 2009-07-23 2011-01-27 Schering Corporation Benzo-fused oxazepine compounds as stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase inhibitors
WO2011023754A1 (en) 2009-08-26 2011-03-03 Sanofi-Aventis Novel crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrates, pharmaceuticals comprising these compounds and their use
EP2563764B1 (en) 2010-04-26 2015-02-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel spiropiperidine prolylcarboxypeptidase inhibitors
WO2011143057A1 (en) 2010-05-11 2011-11-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel prolylcarboxypeptidase inhibitors
US9006268B2 (en) 2010-06-11 2015-04-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Prolylcarboxypeptidase inhibitors
EP2582709B1 (en) 2010-06-18 2018-01-24 Sanofi Azolopyridin-3-one derivatives as inhibitors of lipases and phospholipases
US8871758B2 (en) 2011-03-08 2014-10-28 Sanofi Tetrasubstituted oxathiazine derivatives, method for producing them, their use as medicine and drug containing said derivatives and the use thereof
EP2683704B1 (en) 2011-03-08 2014-12-17 Sanofi Branched oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
WO2012120051A1 (en) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Benzyl-oxathiazine derivates substituted with adamantane or noradamantane, medicaments containing said compounds and use thereof
EP2683702B1 (en) 2011-03-08 2014-12-24 Sanofi New substituted phenyl oxathiazine derivatives, method for their manufacture, medicines containing these compounds and their application
US8895547B2 (en) 2011-03-08 2014-11-25 Sanofi Substituted phenyl-oxathiazine derivatives, method for producing them, drugs containing said compounds and the use thereof
EP2683701B1 (en) 2011-03-08 2014-12-24 Sanofi Oxathiazine derivatives substituted with benzyl or heteromethylene groups, method for their preparation, their usage as medicament, medicament containing same and its use
EP2683699B1 (en) 2011-03-08 2015-06-24 Sanofi Di- and tri-substituted oxathiazine derivates, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
WO2012120054A1 (en) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Di- and tri-substituted oxathiazine derivates, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
US8901114B2 (en) 2011-03-08 2014-12-02 Sanofi Oxathiazine derivatives substituted with carbocycles or heterocycles, method for producing same, drugs containing said compounds, and use thereof
AR088352A1 (en) 2011-10-19 2014-05-28 Merck Sharp & Dohme ANTAGONISTS OF THE RECEIVER OF 2-PIRIDILOXI-4-NITRILE OREXINE
US11098029B2 (en) 2019-02-13 2021-08-24 Merck Sharp & Dohme Corp. 5-alkyl pyrrolidine orexin receptor agonists
EP4010314B1 (en) 2019-08-08 2024-02-28 Merck Sharp & Dohme LLC Heteroaryl pyrrolidine and piperidine orexin receptor agonists
AU2021329805B2 (en) 2020-08-18 2024-02-29 Merck Sharp & Dohme Llc Bicycloheptane pyrrolidine orexin receptor agonists

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998041519A1 (en) * 1997-03-18 1998-09-24 Smithkline Beecham Corporation Novel cannabinoid receptor agonists
DE60219295T2 (en) * 2001-02-28 2008-01-03 Merck & Co., Inc. ACYLATED PIPERIDINE DERIVATIVES THAN MELANOCORTIN-4 RECEPTOR AGONISTS

Also Published As

Publication number Publication date
KR100748380B1 (en) 2007-08-10
IL163824A0 (en) 2005-12-18
TW200408620A (en) 2004-06-01
TNSN04176A1 (en) 2007-03-12
MXPA04008748A (en) 2004-12-06
MY134457A (en) 2007-12-31
DOP2003000609A (en) 2004-06-15
RS79104A (en) 2007-02-05
EA200401066A1 (en) 2005-04-28
PL200328B1 (en) 2008-12-31
GEP20074208B (en) 2007-10-10
NO20043803L (en) 2005-05-24
MA27185A1 (en) 2005-01-03
ECSP045289A (en) 2004-10-26
HRP20040823A2 (en) 2005-06-30
WO2004048317A1 (en) 2004-06-10
JO2482B1 (en) 2009-01-20
KR20050083563A (en) 2005-08-26
AR038948A1 (en) 2005-02-02
BR0308349A (en) 2005-01-25
CR7432A (en) 2005-10-05
PL373656A1 (en) 2005-09-05
AU2003218005A1 (en) 2004-06-18
IS7411A (en) 2004-08-19
EA007747B1 (en) 2006-12-29
PE20040599A1 (en) 2004-09-08
CN1639112A (en) 2005-07-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA76590C2 (en) Substituted amides acting on receptor of cannabinoid-1
JP6807385B2 (en) RET inhibitor
CN105263490B (en) Substituted Triazolopyridine and its application method
CN105001165B (en) Substituted diaminopyrimidines, compositions thereof, and methods of treatment therewith
CN104583196A (en) 1,4-disubstituted pyridazine analogs and methods for treating SMN-deficiency-related conditions
TW201427953A (en) Heteroaryl substituted pyridyl compounds useful as kinase modulators
UA85884C2 (en) Pyrazole derivatives, compositions containing such compounds and methods of use (variants)
CN102300857A (en) N-{[(ir,4s,6r-3-(2-pyridinylcarbonyl)-3-azabicyclo [4.1.0]hept-4-yl] Methyl}-2-heteroarylamine Derivatives And Uses Thereof
CN104302292A (en) Pyridone amides and analogs exhibiting anti-cancer and anti-proliferative activities
EP3917616A1 (en) Heterocyclic compound and use thereof
CN107835805A (en) Substituted benzamide and its application method
JP2015516429A (en) Alpha 7 nicotinic acetylcholine receptor allosteric modulators, derivatives thereof and uses thereof
CN105263924B (en) Cxcr7 receptor modulators
US10106523B2 (en) Amide compound
JP2018525363A (en) Substituted amide derivatives with various activities against pain
TW201116281A (en) N atom containing ring acylguanidine derivatives
AU2021368547A1 (en) Compound, aldehyde dehydrogenase 2 activating agent, pharmaceutical composition, and therapeutic and/or prophylactic drug
CN102066322A (en) Compound having NPY Y5 receptor antagonist activity
TW201823236A (en) Biaryl compositions and methods for modulating a kinase cascade
WO2011038662A1 (en) Compounds as trpv1 blockers, pharmaceutical compositions and medical uses thereof
WO2021228217A1 (en) ANILINE COMPOUND USED AS RORγ REGULATOR
JP2022513942A (en) Estrogen receptor antagonist
WO2023165574A1 (en) Compound used as tyk2 inhibitor, preparation method therefor, and pharmaceutical use thereof
WO2019007284A1 (en) Carbazolamide derivative or salt thereof and preparation method therefor and use thereof
WO2017215586A1 (en) Amide derivatives, preparation process thereof and use thereof in medicine