EA007747B1 - Замещенные амины, активные в отношении рецептора каннабиноида-1 - Google Patents

Замещенные амины, активные в отношении рецептора каннабиноида-1 Download PDF

Info

Publication number
EA007747B1
EA007747B1 EA200401066A EA200401066A EA007747B1 EA 007747 B1 EA007747 B1 EA 007747B1 EA 200401066 A EA200401066 A EA 200401066A EA 200401066 A EA200401066 A EA 200401066A EA 007747 B1 EA007747 B1 EA 007747B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
chlorophenyl
trifluoromethyl
methylpropyl
methylpropanamide
pyridyloxy
Prior art date
Application number
EA200401066A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200401066A1 (ru
Inventor
Уилльям К. Хэгманн
Линус С. Лин
Шреник К. Шах
Равиндра Н. Гутхиконда
Хонгбо Кви
Линда Л. Чанг
Пинг Лиу
Хелен М. Армстронг
Джеймс П. Джуэлл
Томас Дж. мл. Ланза
Original Assignee
Мерк Энд Ко., Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=32393400&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA007747(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Мерк Энд Ко., Инк. filed Critical Мерк Энд Ко., Инк.
Publication of EA200401066A1 publication Critical patent/EA200401066A1/ru
Publication of EA007747B1 publication Critical patent/EA007747B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/06—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/18—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides
    • C07C235/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C237/06—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C40—COMBINATORIAL TECHNOLOGY
    • C40B—COMBINATORIAL CHEMISTRY; LIBRARIES, e.g. CHEMICAL LIBRARIES
    • C40B40/00—Libraries per se, e.g. arrays, mixtures
    • C40B40/04—Libraries containing only organic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C40—COMBINATORIAL TECHNOLOGY
    • C40B—COMBINATORIAL CHEMISTRY; LIBRARIES, e.g. CHEMICAL LIBRARIES
    • C40B50/00—Methods of creating libraries, e.g. combinatorial synthesis
    • C40B50/08—Liquid phase synthesis, i.e. wherein all library building blocks are in liquid phase or in solution during library creation; Particular methods of cleavage from the liquid support
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Structural Engineering (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Abstract

Новые соединения структурной формулы I являются антагонистами и/или обратными агонистами рецептора каннабиноида-1 (СВ1) и полезны для лечения, предупреждения и подавления заболеваний, опосредуемых рецептором СВ1. Соединения данного изобретения полезны в качестве лекарственных средств, действующих на центральную нервную систему, лекарственных средств при лечении психоза, ухудшения памяти, нарушений познавательной способности, мигрени, невропатии, нейро-воспалительных расстройств, включая рассеянный склероз и синдром Гийена-Барре, и воспалительные осложнения вирусного энцефалита, церебральных сосудистых нарушений и травмы головы, беспокойных состояний, стресса, эпилепсии, болезни Паркинсона, двигательных расстройств и шизофрении. Соединения также полезны для лечения злоупотребления веществами, вызывающими зависимость, для лечения ожирения или нарушений питания, а также для лечения астмы, запора, хронической псевдообструкции кишечника и цирроза печени.

Description

Предпосылки к созданию изобретения
Марихуану (СаппаЬщ δαίίνα Ь.) и ее производные используют в течение столетий для медицинских целей и развлечений. Установлено, что основным активным ингредиентом в марихуане и гашише является А9-тетрагидроканнабинол (А9-ТНС). Подробное исследование выявило, что биологическое действие А9-ТНС и других членов семейства каннабиноида осуществляется через два спаренных рецептора Сбелка, названные СВ1 и СВ2. Рецептор СВ1 обнаружен, главным образом, в центральной и периферической нервных системах и в меньшей степени в некоторых периферических органах. Рецептор СВ2 обнаружен преимущественно в лимфоидных тканях и клетках. Было идентифицировано три эндогенных лиганда для рецептора каннабиноида, производные арахидоновой кислоты (анандамид, 2арахидоноилглицерин и 2-арахидонилглицериновый простой эфир). Каждый является агонистом с активностями, подобными А9-ТНС, включая успокоение, гипотермию, неподвижность кишечника, антинотицепцию, аналгезию, каталепсию, противорвотное действие и стимуляцию аппетита.
Гены для соответствующих рецепторов каннабиноида были разрушены у мышей. Мыши с удаленным СВ1-/-рецептором выглядели нормальными и фертильными. Они были резистентными к действию А9-ТНС и демонстрировали сильное уменьшение усиливающих свойств морфина и тяжести абстинентного синдрома. Они также демонстрировали пониженную двигательную активность и гипоальгезию. Избыточное воздействие А9-ТНС может приводить к перееданию, психозу, гипотермии, потере памяти и успокоению. В настоящее время в клинических исследованиях для лечения нарушений питания имеется по меньшей мере один модулятор СВ1, характеризующийся как обратный агонист или антагонист, N-(1пиперидинил)-5-(4-хлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метилпиразол-3-карбоксамид (БВ141716Л). Все еще сохраняется потребность в сильнодействующих низкомолекулярных модуляторах СВ1, которые имели бы фармакокинетические и фармакодинамические свойства, подходящие для применения в качестве фармацевтических средств для человека.
Лечение астмы модуляторами рецептора СВ1 (такими как обратные агонисты СВ1) подтверждается обнаружением того, что пресинаптические рецепторы каннабиноида СВ1 опосредуют ингибирование высвобождения норадреналина (в легких морских свинок) (Еигор. 1. о£ Рйаттасо1оду, 2001, 431 (2), 237-244).
Лечение цирроза печени модуляторами рецептора СВ1 подтверждается обнаружением того, что модулятор рецептора СВ1 может менять низкое кровяное давление на противоположное, наблюдаемое у крыс с циррозом печени, вызванным тетрахлоридом углерода, и уменьшает повышенный мезентериальный кровоток и давление в воротной вене (№Ш1гс Мебюше, 2001, 7 (7), 827-832).
Патенты США 5624941 и 6028084, заявки РСТ №№ №098/43636 и №098/43635 и заявка ЕРО № ЕР-658546 раскрывают замещенные пиразолы, имеющие активность против рецепторов каннабиноида.
Заявки РСТ №№ №0 98/31227 и №0 98/41519 также раскрывают замещенные пиразолы, имеющие активность против рецепторов каннабиноида.
Заявки РСТ №№ №0 98/37061, №0 00/10967 и №0 00/10968 раскрывают сульфонамиды простых диариловых эфиров, имеющие активность против рецепторов каннабиноида.
Заявки РСТ №№ №0 97/29079 и №0 99/02499 раскрывают алкоксиизоиндолоны и алкоксихинолоны, как имеющие активность против рецепторов каннабиноида.
Патент США 5532237 раскрывает производные Ν-бензоилиндола, имеющие активность против рецепторов каннабиноида.
Патенты США 4973587, 5013837, 5081122 и 5112820, 5292736 раскрывают производные аминоалкилиндола, как имеющие активность против рецепторов каннабиноида.
Публикация РСТ №0 01/58869 раскрывает пиразолы, пирролы и имидазол в качестве модуляторов рецептора каннабиноида, полезные для лечения респираторных и нереспираторных связанных с активацией лейкоцитов расстройств.
Публикации РСТ №0 01/64632, 01/64633 и 01/64634, переуступленные Луеп1к. относятся к производным азетидина в качестве антагонистов каннабиноида.
БсНиИх, Е.М., е1 а1. I. Меб. Сйет. 1967, 10, 717 и Ртек, 8.Н. е1 а1. I. Меб. Сйет. 1967, 10, 725 раскрывают малеаминовые кислоты, воздействующие на холестерин плазмы и экскрецию пенициллина.
Соединения данного изобретения являются модуляторами рецептора каннабиноида-1 (СВ1) и полезны для лечения, предупреждения и подавления заболеваний, опосредуемых рецептором каннабиноида-1 (СВ1). В частности, соединения данного изобретения являются антагонистами или обратными агонистами рецептора СВ1. Изобретение относится к применению указанных соединений для модуляции рецептора каннабиноида-1 (СВ1). Как таковые, соединения данного изобретения полезны в качестве лекарственных средств, действующих на центральную нервную систему при лечении психоза, ухудшения памяти, нарушений познавательной способности, мигрени, невропатии, нейро-воспалительных расстройств, включая рассеянный склероз и синдром Гийена-Барре, и воспалительные осложнения вирусного энцефалита, церебральных сосудистых нарушений и травмы головы, беспокойных состояний, стресса, эпилепсии, болезни Паркинсона, двигательных расстройств и шизофрении. Соединения также полезны для лечения злоупотребления веществами, вызывающими зависимость, в частности опиатами, алкого
- 1 007747 лем, марихуаной и никотином. Соединения также полезны для лечения нарушений питания путем ингибирования избыточного приема пищи и являющегося результатом этого ожирения и связанных с ним осложнений. Соединения также полезны для лечения запора и хронической кишечной псевдообструкции, а также для лечения астмы и цирроза печени.
Краткое описание изобретения
Данное изобретение относится к новым замещенным амидам общей формулы I
0) и их фармацевтически приемлемым солям, которые являются антагонистами и/или обратными агонистами рецептора каннабиноида-1 (СВ 1) и полезны для лечения, предупреждении и подавлении заболеваний, опосредуемых рецептором каннабиноида-1 (СВ1). Изобретение относится к применению указанных новых соединений для селективной антагонизации рецептора каннабиноида-1 (СВ1). Как таковые, соединения данного изобретения полезны в качестве лекарственных средств, действующих на центральную нервную систему при лечении психоза, ухудшения памяти, нарушений познавательной способности, мигрени, невропатии, нейро-воспалительных расстройств, включая рассеянный склероз и синдром Гийена-Барре, и воспалительные осложнения вирусного энцефалита, церебральных сосудистых нарушений и травмы головы, беспокойных состояний, стресса, эпилепсии, болезни Паркинсона, двигательных расстройств и шизофрении. Соединения также полезны для лечения злоупотребления веществами, вызывающими зависимость, в частности опиатами, алкоголем, марихуаной и никотином, включая прекращение курения. Соединения также полезны для лечения ожирения или нарушений питания, связанных с избыточным приемом пищи, и связанных с этим осложнений. Соединения также полезны для лечения запора и хронической кишечной псевдообструкции. Соединения также полезны для лечения цирроза печени. Соединения также полезны для лечения астмы.
Данное изобретение также относится к лечению указанных состояний и применению соединений данного изобретения для изготовления лекарственного средства, полезного при лечении указанных состояний. Данное изобретение относится также к лечению указанных состояний путем комбинации соединений формулы I и других доступных в настоящее время фармацевтических средств.
Изобретение также относится к новым соединениям структурной формулы I.
Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим одно из соединений в качестве активного ингредиента.
Изобретение дополнительно относится к способам получения соединений данного изобретения.
Подробное описание изобретения
Соединения, используемые в способах данного изобретения, представлены соединением структурной формулы I
или его фармацевтически приемлемой солью, где
К1 выбран из:
(1) циклогетероалкила, (2) арила, (3) гетероарила и (4) -ЫКаК°;
где арил и гетероарил необязательно замещены одним-тремя заместителями, независимо выбранными из Кь;
К2 выбран из:
(1) С1-10алкила, (2) С3-10циклоалкил-С1-4алкила, (3) арил-С1-4алкила и (4) гетероарил-С1-4алкила;
где каждый циклоалкил, арил и гетероарил необязательно замещен одним-тремя заместителями, независимо выбранными из Кь;
каждый Ка независимо выбран из:
(1) водорода,
- 2 00ΊΊ4Ί
К1;
(2) метила и (3) -СЕз;
каждый К.1’ независимо выбран из:
(1) галогена, (2) циано, (3) трифторметила, (4) трифторметокси, (5) С1-3алкилокси и (6) С1-3алкила;
Кс независимо выбран из:
(1) водорода, (2) С1-6алкила, (3) арила, (4) гетероарила, (5) арилметила и (6) гетероарилметила, каждый Кс может быть незамещенным или замещен одним-тремя заместителями, выбранными из
К1;
К0 независимо выбран из:
(1) циклоалкила, (2) арила и (3) гетероарила, каждый К0 может быть незамещенным или замещен одним-тремя заместителями, выбранными из каждый К1 независимо выбран из:
(1) галогена, (2) С1-3алкила, (3) ΕΝ и (4) -СЕ3, где, когда пиридильные группы являются незамещенными на азоте, они могут быть необязательно представлены как Ν-оксид.
В одном варианте по данному изобретению К1 выбран из:
(1) фенила, (2) пиридила, (3) индолила, (4) 7-азаиндолила, (5) тиофенила и
(6) где каждый арил и гетероарил необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из К.1’, и каждый пиридил необязательно представлен как Ν-оксид.
В одном классе данного варианта по данному изобретению К1 выбран из:
(1) фенила, (2) 3-цианофенила, (3) 3-метилфенила, (4) 3,5-дифторфенила, (5) 3-пиридила, (6) 5-хлор-3-пиридила, (7) 5-метил-3-пиридила, (8) 5-циано-3-пиридила, (9) 1-оксидо-5-циано-3-пиридила, (10) 1-индолила, (11) 7-азаиндол-№ила, (12) 2-тиофенила и
(13)
В подклассе данного класса по данному изобретению К1 означает 5-циано-3-пиридил.
В другом варианте по данному изобретению К2 выбран из:
(1) С1-6алкила,
- 3 00ΊΊ4Ί (2) Сз-бДиклоалкилметила, (3) фенилметила, (4) гетероарилметила, где каждый циклоалкил, фенил и гетероарил необязательно замещен одним-тремя заместителями, независимо выбранными из К.ь
В одном классе данного варианта по данному изобретению В2 выбран из:
(1) С1-балкила, (2) С4-бциклоалкилметила, (3) фенилметила, (4) пиридила, где каждый циклоалкил, фенил и гетероарил необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из Вь.
В подклассе данного класса по данному изобретению В2 выбран из:
(1) 2-метилпропила, (2) н-пентила, (3) циклобутилметила, (4) циклопентилметила, (5) циклогексилметила, (6) бензила, (7) 4-хлорбензила, (8) 4-метилбензила, (9) 4-фторбензила, (10) 4-метоксибензила и (11) (5-хлор-2-пиридил)метила.
В одном варианте по данному изобретению каждый Ва независимо выбран из:
(1) водорода, (2) метила и (3) -СРз.
В одном классе данного варианта по данному изобретению каждый Ва независимо выбран из:
(1) водорода и (2) метила.
В одном варианте по данному изобретению каждый Вь независимо выбран из:
(1) галогена, (2) циано, (3) С1-3алкилокси и (4) С1-3алкила.
В одном классе данного варианта по данному изобретению каждый Вь независимо выбран из:
(1) фтора, (2) хлора, (3) брома, (4) иода, (5) циано, (6) метокси и (7) метила.
В одном подклассе данного класса каждый Вь независимо выбран из:
(1) фтора, (2) хлора, (3) циано, (4) метокси и (5) метила.
В одном варианте по данному изобретению каждый Вс независимо выбран из:
(1) водорода, (2) С1-балкила, (3) фенила, (4) пиридила, (5) бензила и (6) пиридилметила;
каждый Вс может быть незамещенным или замещен заместителем, выбранным из В1.
В одном классе Вс означает фенил.
В одном варианте по данному изобретению В'1 выбран из:
(1) С4-бциклоалкила, (2) арила и
- 4 ^0ΊΊ4Ί (3) гетероарила, где Ва может быть незамещенным или замещен одним или двумя заместителями, выбранными из В1.
В одном классе по данному изобретению Ва выбран из:
(1) фенила, (2) пиридила и (3) пиримидила, где Ва может быть незамещенным или замещен одним или двумя заместителями, выбранными из В1.
В одном подклассе по данному изобретению Ва выбран из:
(1) фенила, (2) 4-хлорфенила, (3) 3-хлорфенила, (4) 3,5-дифторфенила, (5) 3,5-дихлорфенила, (6) 2-пиридила, (7) 5-хлор-2-пиридила, (8) 6-метил-2-пиридила, (9) 5-трифторметил-2-пиридила, (10) 4-трифторметил-2-пиридила, (11) 4-трифторметил-2-пиримидила и (12) 6-трифторметил-4-пиримидил.
В другом подклассе по данному изобретению Ва означает 5-трифторметил-2-пиридил.
В одном варианте по данному изобретению каждый В1 независимо выбран из:
(1) галогена, (2) С1-3алкила, (3) -СЫ и (4) -СР3.
В одном классе по данному изобретению каждый В1 независимо выбран из:
(1) фтора, (2) хлора, (3) метила, (4) -СЫ и (5) -СР3.
Конкретные новые соединения, которые могут быть использованы в способах, применениях и композициях данного изобретения, включают:
(1) Ы-[3-(4-хлорфенил)-1-метил-2-фенилпропил]-2-(4-хлорфенилокси)-2-метилпропанамид;
(2) Ы-[3-(4-хлорфенил)-1-метил-2-фенилпропил]-2-(2-пиридилокси)-2-метилпропанамид;
(3) Ы-[3-(4-хлорфенил)-1-метил-2-(3-пиридил)пропил]-2-(4-хлорфенилокси)-2-метилпропанамид;
(4) Ы-[3-(4-хлорфенил)-1-метил-2-фенилпропил]-2-(3,5-дифторфенилокси)-2-метилпропанамид;
(5) Ы-[3-(4-хлорфенил)-2-фенил-1-метилпропил]-2-(3,5-дихлорфенилокси)-2-метилпропанамид;
(6) Ы-[3-(4-хлорфенил)-1-метил-2-фенилпропил]-2-(3-хлорфенилокси)-2-метилпропанамид;
(7) Ы-[3-(4-хлорфенил)-2-(3,5-дифторфенил)-1-метилпропил]-2-(2-пиридилокси)-2-метилпропанамид;
(8) Ы-[3-(4-хлорфенил)-1-метил-2-фенилпропил]-2-(5-хлор-2-пиридилокси)-2-метилпропанамид;
(9) N-[3 -(4-хлорфенил)-1 -метил-2-фенилпропил]-2-(6-метилпиридилокси)-2-метилпропанамид;
(10) N-[3 -(4-хлорфенил)-1-метил-2-фенилпропил]-2-(фенилокси)-2-метилпропанамид;
(11) N-[(3-(4-хлорфенил)-1-метил-2-фенилпропил]-2-(5-трифторметилпиридилокси)-2-метилпропанамид;
(12) Ы-[3-(4-хлорфенил)-2-(3-пиридил)-1-метилпропил] -2-(5-трифторметил-2-пиридилокси)-2-метилпропанамид;
(13) N-[3-(4-хлорфенил)-2-(3-цианофенил)-1-метилпропил]-2-(5 -трифторметил-2-пиридилокси)-2-метилпропанамид;
(14) N-[3-(4-хлорфенил)-2-(5-хлор-3-пиридил)-1-метилпропил]-2-(5-трифторметил-2-пиридилокси)2-метилпропанамид;
(15) N-[3-(4-хлорфенил)-2-(5-метил-3-пиридил)-1-метилпропил]-2-(5-трифторметил-2-пиридилокси)-2метилпропанамид;
(16) N-[3-(4-хлорфенил)-2-(5-циано-3-пиридил)-1-метилпропил]-2-(5-трифторметил-2-пиридилокси)-2метилпропанамид;
(17) N-[3-(4-хлорфенил)-2-(3-метилфенил)-1-метилпропил]-2-(5 -трифторметил-2-пиридилокси)-2-метилпропанамид;
(18) N-[3-(4-хлорфенил)-2-фенил-1-метилпропил]-2-(4-трифторметил-2-пиридилокси)-2-метилпропанамид;
(19) N-[3-(4-хлорфенил)-2-фенил-1-метилпропил]-2-(4-трифторметил-2-пиримидилокси)-2-метилпропанамид;
- 5 00ΊΊ4Ί (20) М-[3-(4-хлорфенил)-1-метил-2-(тиофен-3-ил)пропил]-2-(5-хлор-2-пиридилокси)-2-метилпропанамид;
(21) Ы-[3-(5-хлор-2-пиридил)-2-фенил-1-метилпропил]-2-(5-трифторметил-2-пиридилокси)-2-метилпропанамид;
(22) Ы-[3-(4-метилфенил)-1-метил-2-фенилпропил]-2-(4-трифторметилфенилокси)-2-метилпропанамид;
(23) Ы-[3-(4-фторфенил)-2-(3-цианофенил)-1-метилпропил]-2-(5-трифторметил-2-пиридилокси)-2-метилпропанамид;
(24) N-[3 -(4-хлорфенил)-2-(1 -индолил)-1-метилпропил]-2- (5-трифторметил-2-оксипиридин-2-ил)-2метилпропанамид;
(25) №[3-(4-хлорфенил)-2-(7-азаиндол-№ил)-1-метилпропил]-2-(5-трифторметил-2-пиридилокси)-2метилпропанамид;
(26) №[3-(4-хлорфенил)-2-( 1-индолинил)-1-метилпропил] -2-(5-трифторметил-2-пиридилокси)-2-метилпропанамид;
(27) №[3-(4-хлорфенил)-2-(№метиланилино)-1-метилпропил]-2-(5-трифторметил-2-пиридилокси)-2метилпропанамид;
(28) №[3-(4-метоксифенил)-2-(3-цианофенил)-1-метилпропил]-2-(5-трифторметил-2-пиридилокси)-2метилпропанамид;
(29) №[3-(4-хлорфенил)-2-(3 -цианофенил)-1-метилпропил]-2-(6-трифторметил-4-пиримидилокси)-2метилпропанамид;
(30) №[2-(3-цианофенил)-1,4-диметилпентил]-2-(5-трифторметил-2-пиридилокси)-2-метилпропанамид;
(31) №[3-(4-хлорфенил)-2-(1-оксидо-5-циано-3-пиридил)-1-метилпропил]-2-(5-трифторметил-2-пиридилокси)-2-метилпропанамид;
(32) №[2-(3-цианофенил)-3-циклобутил-1-метилпропил]-2-(5-трифторметил-2-пиридилокси)-2-метилпропанамид;
(33) №[2-(3-цианофенил)-1-метилгептил]-2-(5-трифторметил-2-пиридилокси)-2-метилпропанамид;
(34) №[2-(3-цианофенил)-3-циклопентил-1-метилпропил]-2-(5-трифторметил-2-пиридилокси)-2-метилпропанамид;
(35) №[2-(3-цианофенил)-3-циклогексил-1-метилпропил]-2-(5-трифторметил-2-пиридилокси)-2-метилпропанамид;
и их фармацевтически приемлемые соли.
Алкил, а также другие группы, имеющие префикс алк, такие как алкокси, алканоил, означают углеродные цепи, которые могут быть линейными или разветвленными или их сочетанием. Примеры алкильных групп включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор- и трет-бутил, пентил, гексил, гептил, октил, нонил и тому подобное.
Циклоалкил означает моно- или бициклические или связанные мостиком насыщенные карбоциклические кольца, каждое из которых имеет от 3 до 10 атомов углерода. Примеры циклоалкила включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и тому подобное.
Арил означает моно- или бициклические ароматические кольца, содержащие только атомы углерода. Примеры арила включают фенил, нафтил и тому подобное.
Гетероарил означает моно- или бициклическое ароматическое кольцо, содержащее по меньшей мере один гетероатом, выбранный из Ν, О и 8, причем каждое кольцо содержит 5-6 атомов. Примеры гетероарила включают пирролил, изоксазолил, изотиазолил, пиразолил, пиридил, оксазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, тиазолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, фуранил, триазинил, тиенил, пиримидил, пиридазинил, пиразинил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензимидазолил, бензофуранил, бензотиофенил, фуро(2,3-Ь)пиридил, хинолил, индолил, изохинолил, имидазотиазолил и тому подобное. В частности, гетероарил включает пиридил, пиримидил и тиофенил. Кольцо гетероарила может быть замещено на одном или нескольких атомах углерода или азота.
Циклогетероалкил означает моно- или бициклические или связанные мостиком насыщенные кольца, содержащие по меньшей мере один гетероатом, выбранный из Ν, 8 и О, причем каждое из указанных колец имеет от 3 до 10 атомов, где местом присоединения может быть углерод или азот. Термин также охватывает моноциклический гетероцикл, конденсированный с группой арила или гетероарила, где место присоединения находится на неароматической части. Примеры циклогетероалкила включают индолил, азаиндолил и тому подобное. Кольцо циклогетероалкила может быть замещено на атомах углерода кольца и/или на атомах азота кольца.
Галоген включает фтор, хлор, бром и иод.
Когда какой-либо из радикалов (например, К1, Я3 и т.д.) встречается более чем один раз в какойлибо составляющей или в формуле I, его определение в каждом случае является независимым от его определения в каждом другом случае. Кроме того, сочетания заместителей и/или радикалов являются допустимыми только, если такие сочетания приводят к стабильным соединениям.
По стандартной номенклатуре, используемой в данном описании, концевая часть указанной боковой цепи описана вначале с последующим указанием соседней функциональности по направлению к месту присоединения. Например, заместитель С1-5алкилкарбониламино-С1-6алкил является эквивалентом для
- 6 ΜΊΊ4Ί
О II С^аЛКИЛ- Ο-ΝΗ-Οι.θβηΚΜΠПри выборе соединений данного изобретения специалист в данной области должен отдавать себе отчет в том, что выбор различных заместителей, т.е. К1, К2 и т.д., должен проводиться в соответствии с хорошо известными принципами связывания и стабильности химической структуры.
Термин замещенный, как подразумевается, включает многократные замещения названным заместителем. Когда многочисленные группы заместителей раскрыты или заявлены, замещенное соединение может быть независимо замещено одной или несколькими из раскрываемых или заявленных групп заместителей единожды или многократно. Под независимо замещенным подразумевается, что заместители (два или более) могут быть одинаковыми или различными.
Соединения формулы I могут содержать один или несколько асимметрических центров и поэтому могут существовать как рацематы и рацемические смеси, отдельные энантиомеры, диастереомерные смеси и отдельные диастереомеры.
Подразумевается, что данное изобретение охватывает все такие изомерные формы соединений формулы I.
Некоторые соединения, описываемые в данном описании, содержат олефиновые двойные связи, и, если не указано иначе, подразумевается, что они включают геометрические изомеры как Е, так и Ζ.
Таутомеры характеризуются как соединения, которые подвержены быстрым сдвигам протонов от одного атома соединения к другому атому соединения. Некоторые соединения, описываемые в данном описании, могут существовать как таутомеры с различными точками присоединения водорода. Так, примером могут быть кетон и его енольная форма, известные как кето-енольные таутомеры. Отдельные таутомеры, а также их смесь охвачены соединениями формулы I.
Соединения формулы I могут быть разделены на диастереомерные пары энантиомеров, например, фракционной кристаллизацией из подходящего растворителя, например, МеОН или ЕЮАс или их смеси. Полученная таким образом пара энантиомеров может быть разделена на отдельные стереоизомеры обычными средствами, например, с использованием оптически активного амина в качестве разделяющего агента или колонки хиральной ВЭЖХ.
Альтернативно, какой-либо энантиомер соединения общей формулы I может быть получен стереоспецифическим синтезом с использованием оптически чистых исходных веществ или реагентов известной конфигурации.
Как правило, предпочтительно вводить соединения данного изобретения в виде энантиомерно чистых составов. Рацемические смеси могут быть разделены на их отдельные энантиомеры каким-либо из многочисленных традиционных методов. К ним относятся хиральная хроматография, получение производных с хиральным вспомогательным веществом с последующим разделением хроматографией или кристаллизацией, и фракционная кристаллизация диастереомерных солей.
Кроме того, некоторые кристаллические формы соединений данного изобретения могут существовать как полиморфы и, как таковые, включены в данное изобретение. В дополнение, некоторые соединения данного изобретения могут образовывать сольваты с водой или обычными органическими растворителями. Такие сольваты входят в объем данного изобретения.
Термин фармацевтически приемлемые соли относится к солям, полученным из фармацевтически приемлемых нетоксичных оснований или кислот, включая неорганические или органические основания и неорганические или органические кислоты. Соли, полученные из неорганических оснований, включают соли алюминия, аммония, кальция, меди, железа(Ш), железа(П), лития, магния, марганца(Ш), марганца(П), калия, натрия, цинка и тому подобное. Особенно предпочтительны соли аммония, кальция, магния, калия и натрия. Соли, полученные из фармацевтически приемлемых органических нетоксичных оснований, включают соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включая природные замещенные амины, циклические амины и ионообменные смолы основного характера, такие как аргинин, бетаин, кофеин, холин, Ν,Ν'-дибензилэтилендиамин, диэтиламин, 2-диэтиламиноэтанол, 2диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, Ν-этилморфолин, Ν-этилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изопропиламин, лизин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминные смолы, прокаин, пурины, теобромин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин, трометамин и тому подобное. Термин фармацевтически приемлемая соль дополнительно включает все приемлемые соли, такие как ацетат, лактобионат, бензолсульфонат, лаурат, бензоат, малат, бикарбонат, малеат, бисульфат, манделат, битартрат, мезилат, борат, метилбромид, бромид, метилнитрат, эдетат кальция, метилсульфат, камсилат, мукат, карбонат, напсилат, хлорид, нитрат, клавуланат, Νметилглюкамин, цитрат, соль аммония, дигидрохлорид, олеат, эдетат, оксалат, эдисилат, памоат (эмбонат), эстолат, пальмитат, эзилат, пантотенат, фумарат, фосфат/дифосфат, глюцептат, полигалактуронат, глюконат, салицилат, глутамат, стеарат, гликолиларсанилат, сульфат, гексилрезорцинат, субацетат, гидрабамин, сукцинат, гидробромид, таннат, гидрохлорид, тартрат, гидроксинафтоат, теоклат, иодид, тозилат, изотионат, триэтиодид, лактат, паноат, валерат и тому подобное, которые могут быть использованы в виде дозированной формы для модификации характеристик растворимости или гидролиза или могут
- 7 00ΊΊ4Ί быть использованы в композициях с замедленным высвобождением активного вещества или в пролекарственных композициях.
Следует понимать, что используемые в данном описании ссылки на соединения формулы I, означают, что фармацевтически приемлемые соли также включены.
Соединения данного изобретения являются модуляторами рецептора СВ 1. В частности, соединения структурной формулы I являются антагонистами или обратными агонистами рецептора СВ 1.
Агонистом является соединение (гормон, нейротрансмиттер или синтетическое соединение), которое связывается с рецептором, вызывая конформационное изменение в рецепторе, что, в свою очередь, дает ответную реакцию, такую как противодействие, релаксация, секреция, изменение активности фермента и т.д., подобную той, которая вызывается физиологически реливантным лигандом (лигандами) агониста для указанного рецептора. Антагонистом является соединение, которое ослабляет эффект агониста. Обратным агонистом является соединение, которое действует на рецептор, но создает эффект противоположный тому, который создает агонист конкретного рецептора.
Соединения данного изобретения являются модуляторами рецептора СВ1 и, как таковые, полезны в качестве лекарственных средств, действующих на центральную нервную систему при лечении психоза, ухудшения памяти, нарушений познавательной способности, мигрени, невропатии, нейровоспалительных расстройств, включая рассеянный склероз и синдром Гийена-Барре, и воспалительные осложнения вирусного энцефалита, церебральных сосудистых нарушений и травмы головы, беспокойных состояний, стресса, эпилепсии, болезни Паркинсона, двигательных расстройств и шизофрении. Соединения также полезны для лечения злоупотребления веществами, вызывающими зависимость, в частности, опиатами, алкоголем, марихуаной и никотином. Соединения также полезны для лечения ожирения или нарушений питания, связанных с избыточным приемом пищи, и связанных с этим осложнений. Соединения также полезны для лечения запора и хронической кишечной псевдообструкции. Соединения также полезны для лечения цирроза печени. Соединения также полезны для лечения астмы.
Термины назначение и/или введение соединения следует понимать как предоставление соединения данного изобретения индивидууму, нуждающемуся в таком лечении.
Введение соединения структурной формулы I для того, чтобы осуществить данные способы лечения, производят введением эффективного количества соединения структурной формулы I пациенту, нуждающемуся в таком лечении или профилактике. Необходимость профилактического назначения согласно способам данного изобретения определяют с помощью хорошо известных факторов риска. Эффективное количество отдельного соединения определяется в конечном анализе лечащим врачом, ответственным за ситуацию, но в зависимости от факторов, таких как конкретное заболевание, требующее лечения, тяжесть заболевания и другие заболевания или состояния, от которых пациент страдает, выбора пути введения других лекарственных средств и лечений, которые могут требоваться пациенту одновременно, и других факторов по решению лечащего врача.
Полезность данных соединений при указанных заболеваниях или расстройствах может быть продемонстрирована на животных моделях заболеваний, о которых сообщалось в литературе. Следующими примерами таких животных моделей заболеваний являются: а) подавление приема пищи и как результат потеря массы у крыс (Ьйе 8е1епеек 1998, 63, 113-117; Ь) уменьшение приема сладкой пищи у игрунок (мартышек) (Вейауюита1 Рйатш. 1998, 9, 179-181); с) уменьшение приема сахарозы и этанола у мышей (Ркуейорйатт. 1997, 132, 104-106); б) повышенная двигательная активность и восстановление адекватного поведения у крыс (Ркуейорйатт. 1998, 135, 324-332; Ркуе1юр11агтаео1. 2000, 151:25-30); е) спонтанная локомоторная активность у мышей (I. Рйатт. Ехр. Т1ег. 1996, 277, 586-594); ί) уменьшение самовведения опиата у мышей (8е1. 1999, 283, 401-404); д) бронхиальная повышенная реактивность у овец и морских свинок в качестве моделей различных фаз астмы (например, см. ν.Μ. АЬтайат е1 а1., а.НШедпщ теб1а1е апйдеп-тбиееб 1а1е ЬгопеЫа1 гекропкек апб рго1опдеб а1г\тау йуреттекропкгуепекк ίη кйеер. ί. С1ш. Шуей. 93, 776 (1993) и Α.Α.Υ. Мйпе апб Р.Р. Р1рег, Ко1е о£ УЪА-4 йиедпп ίη 1еиеоеу1е теетийтеШ апб ЬтопеЫа1 йуреттекропк1уепекк ш Не дипеа-р1д. Еиг. ί. РйагтаеоЕ 282, 243 (1995)); 1) опосредование состояния вазодилатации при прогрессирующем циррозе печени, вызванном тетрахлоридом углерода (№1Шге Меб1еше, 2001, 7(7), 827-832); ί) индуцированный амитриптилином запор у обезьян еупото1дик является полезным для оценки слабительных (Вю1. Рйагт. Вы11е11п (1арап), 2000, 23(5), 657-9); р невропатология педиатрической хронической кишечной псевдообструкции и животные модели, относящиеся к невропатологии педиатрической хронической кишечной псевдообструкции (4оигпа1 о£ Ра11ю1оду (Епд1апб), 2001, 194 (3), 277-88).
Величина профилактической или терапевтической дозы соединения формулы I будет, конечно, изменяться в зависимости от характера тяжести состояния, требующего лечения, и от конкретного соединения формулы I и пути его введения. Она также будет изменяться в соответствии с возрастом, массой и реакцией отдельного пациента. Как правило, суточная доза находится в пределах от около 0,001 до около 100 мг на кг массы тела млекопитающего, предпочтительно от 0,01 до около 50 мг на кг и наиболее предпочтительно от 0,1 до 10 мг на кг, в одной или раздельных дозах. С другой стороны, в некоторых случаях может быть необходимым применение дозировок, выходящих за указанные пределы.
При использовании композиции для внутривенного введения подходящим диапазоном дозирования
- 8 ^0ΊΊ4Ί является от около 0,001 до около 25 мг (предпочтительно от 0,01 до около 1 мг) соединения формулы I на кг массы тела в сутки и для профилактического применения от около 0,1 до около 100 мг (предпочтительно от около 1 до около 100 мг, и более предпочтительно от около 1 до около 10 мг) соединения формулы I на кг массы тела в сутки.
В случае, когда используют композицию для перорального введения, подходящим диапазоном дозирования является, например, от около 0,01 до около 1000 мг соединения формулы I в сутки, предпочтительно от около 0,1 до около 10 мг в сутки. Для перорального введения композиции предпочтительно представляют собой форму таблеток, содержащих от 0,01 до 1000 мг, предпочтительно 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1, 2,5, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 40, 50, 100, 250, 500, 750 или 1000 мг активного ингредиента для симптоматического корректирования дозировки для пациента, требующего лечения.
Другой аспект данного изобретения относится к фармацевтическим композициям, которые содержат соединение формулы I и фармацевтически приемлемый носитель. Термин композиция, как в фармацевтической композиции, предназначен для охвата продукта, содержащего активный ингредиент(ы) и инертный ингредиент(ы) (фармацевтически приемлемые эксципиенты), который составляет носитель, а также какой-либо продукт, который является результатом, непосредственно или косвенно, объединения, комплексообразования или агрегации каких-либо двух или более ингредиентов, или диссоциации одного или нескольких ингредиентов, или других типов реакций или взаимодействий одного или нескольких ингредиентов.
Соответственно, фармацевтические композиции данного изобретения охватывают любую композицию, полученную смешиванием соединения формулы I, дополнительного активного ингредиента (ингредиентов) и фармацевтически приемлемых эксципиентов.
Любой подходящий метод введения может быть использован для обеспечения млекопитающего, особенно человека, эффективной дозой соединения данного изобретения. Например, могут быть использованы пероральный, ректальный, местный, парентеральный, глазной, легочный, назальный и подобный метод введения. Дозированные формы включают таблетки, пилюли, дисперсии, суспензии, растворы, капсулы, кремы, мази, аэрозоли и тому подобное.
Фармацевтические композиции данного изобретения содержат в качестве активного ингредиента соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль и могут также содержать фармацевтически приемлемый носитель и необязательно другие терапевтические ингредиенты. Под фармацевтически приемлемым подразумевается, что носитель, разбавитель или эксципиент должен быть совместимым с другими ингредиентами композиции и невредным для его реципиента. В частности, термин фармацевтически приемлемые соли относится к солям, полученным из фармацевтически приемлемых нетоксичных оснований или кислот, включая неорганические основания или кислоты и органические основания или кислоты.
Композиции включают композиции, подходящие для перорального, ректального, местного, парентерального (включая подкожное, внутримышечное и внутривенное), глазного (офтальмического), легочного (ингаляция аэрозоля) или назального введения, хотя наиболее подходящий путь в каждом конкретном случае будет зависеть от характера и тяжести состояний, которые подвергаются лечению, и характера активного ингредиента. Они могут быть представлены для удобства в единичной дозированной форме и получены каким-либо из методов хорошо известных в фармации.
Для введения ингаляцией соединения данного изобретения обычно доставляют в виде струи аэрозоля из находящихся под давлением упаковок или из распылителей. Соединения могут быть также доставлены в виде порошков, которые могут быть приготовлены по рецептуре, и порошковую композицию можно использовать для вдыхания с помощью ингалятора для нагнетания порошка. Предпочтительные системы доставки для ингаляции - это системы, отмеряющие дозу аэрозоля для ингаляции (МОЩ который может быть приготовлен по рецептуре в виде суспензии или раствора соединения формулы I в подходящих газах-вытеснителях, таких как фторуглероды или углеводороды, и системы для ингаляции аэрозоля сухого порошка (ΌΜ), который может быть приготовлен по рецептуре в виде сухого порошка соединения формулы I с дополнительными эксципиентами или без них.
Подходящие композиции для местного применения соединения формулы I включают трансдермальные устройства, аэрозоли, кремы, растворы, мази, гели, лосьоны, присыпки и тому подобное. Фармацевтические композиции для местного применения, содержащие соединения данного изобретения, обычно содержат около 0,005 до 5 мас.% активного соединения в смеси с фармацевтически приемлемым носителем. Трансдермальные кожные пластыри, полезные для введения соединений данного изобретения, включают те, которые хорошо известны специалистам в данной области. При введении с помощью системы трансдермальной доставки дозированное введение будет, конечно, скорее непрерывным, чем прерывистым, на всем протяжении режима дозирования.
При практическом применении соединения формулы I могут быть объединены в качестве активного ингредиента в тонкую смесь с фармацевтическим носителем, согласно обычным методикам составления фармацевтических смесей. Носитель может иметь разнообразные формы в зависимости от формы препарата, желаемого для введения, например, перорального или парентерального (включая внутривенное). При получении композиций в форме для перорального введения может быть использована какая
- 9 00ΊΊ4Ί либо обычная фармацевтическая среда, такая как, например, вода, гликоли, масла, спирты, ароматизирующие агенты, консерванты, красители и тому подобное, в случае жидких пероральных препаратов, таких как, например, суспензии, эликсиры и растворы, или могут быть использованы носители, такие как крахмалы, сахара, микрокристаллическая целлюлоза, разбавители, гранулирующие агенты, лубриканты, связующие, дезинтегрирующие агенты и тому подобное, в случае твердых пероральных препаратов, таких как, например, порошки, капсулы и таблетки, причем твердые пероральные препараты предпочтительнее, чем жидкие пероральные препараты. Благодаря легкости их введения, таблетки и капсулы представляют наиболее удобную дозированную форму для перорального введения в том случае, когда явно используют твердые фармацевтические носители. Если желательно, на таблетки могут быть нанесены покрытия с использованием стандартных водных или неводных методов.
Фармацевтические композиции данного изобретения, подходящие для перорального введения, могут быть представлены как дискретные единицы, такие как капсулы (включая композиции с рассчитанным по времени высвобождением и с продолжительным высвобождением), пилюли, облатки, порошки, гранулы или таблетки, каждая из которых содержит заранее определенное количество активного ингредиента; как порошок или гранулы или как раствор или суспензия в водной жидкости, неводной жидкости, жидкой эмульсии типа масло-в-воде или вода-в-масле, включая эликсиры, тинктуры, растворы, суспензии, сиропы и эмульсии. Такие композиции могут быть получены каким-либо из методов фармации, но все методы включают стадию объединения активного ингредиента с носителем, который состоит из одного или нескольких необходимых ингредиентов. Как правило, композиции получают однородным и равномерным смешиванием активного ингредиента с жидкими носителями или тонко измельченными твердыми носителями или и с теми, и другими, и затем, если необходимо, приданием продукту желательной формы. Например, таблетка может быть получена прессованием или формованием необязательно с одним или несколькими вспомогательными ингредиентами. Прессованные таблетки могут быть получены прессованием на подходящей машине активного ингредиента в свободно сыпучей форме, такой как порошок или гранулы, необязательно в смеси со связующим, лубрикантом, инертным разбавителем, поверхностно-активным или диспергирующим агентом. Формованные таблетки могут быть получены формованием на подходящей машине смеси порошкообразного соединения, увлажненного инертным жидким разбавителем. Желательно, когда каждая таблетка содержит от 0,01 до 1000 мг, в частности 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 3, 5, 6, 10, 15, 25, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 180, 200, 225, 500, 750 и 1000 мг активного ингредиента для симптоматического корректирования дозировки для пациента, требующего лечения, и каждая облатка или капсула содержит от 0,01 до 1000 мг, в частности 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 3, 5, 6, 10, 15, 25, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 180, 200, 225, 500, 750 и 1000 мг активного ингредиента для симптоматического корректирования дозировки для пациента, требующего лечения.
Дополнительные подходящие способы введения соединений данного изобретения включают инъекцию, внутривенный болюс или вливание интраперитонеальное, подкожное, внутримышечное или местное с окклюзией или без.
Примером по изобретению является фармацевтическая композиция, содержащая какое-либо из соединений, описанных выше, и фармацевтически приемлемый носитель. Примером по изобретению служит также фармацевтическая композиция, полученная объединением какого-либо из соединений, описанных выше, и фармацевтически приемлемого носителя. Иллюстрацией изобретения является способ получения фармацевтической композиции, включающей объединение какого-либо из соединений, описанных выше, и фармацевтически приемлемого носителя.
Доза может быть введена в виде одной суточной дозы или полная суточная дозировка может быть введена раздельными дозами два, три или четыре раза в день. Кроме того, исходя из свойств отдельного соединения, выбранного для введения, доза может вводиться менее часто, например еженедельно, дважды в неделю, ежемесячно и т. п. Единичная доза будет, конечно, соответственно больше для менее частого введения.
При введении через интраназальные пути, трансдермальные пути, ректальными или вагинальными суппозиториями или с непрерывно вводимым внутривенным раствором дозированное введение будет, конечно, скорее непрерывным, чем прерывистым на всем протяжении режима дозирования.
Следующее является примерами типичных фармацевтических дозированных форм для соединений формулы I: __________________________________________________________________
Суспензия для инъекций (Ι.Μ.) мг/мл
Соединение формулы I 10
Метилцеллюлоза 5,0
Т\уссп 80 0,5
Бензиловый спирт 9,0
Хлорид бензалкония 1,0
Вода для инъекций До общего объема 1 мл
- 10 ^0ΊΊ4Ί
Таблетка мг/таблетка
Соединение формулы I 25
Микрокристаллическая целлюлоза 415
Повидон 14,0
Пептизированный крахмал 43,5
Стеарат магния 2,5
500
Капсула мг/капсула
Соединение формулы I 25
Порошок лактозы 573,5
Стеарат магния 1,5
600
Аэрозоль На контейнер
Соединение формулы I 24 мг
Лецитин, ΝΕ жидк. конц. 1,2 мг
Трихлорфторметан, ΝΕ 4,025 г
Дихлордифторметан, ΝΕ 12,15 г
Соединения формулы I могут быть использованы в комбинации с другими лекарственными средствами, которые используются для лечения/предупреждения/подавления или облегчения заболеваний или состояний, для которых соединения формулы I полезны. Такие лекарственные средства могут быть введены таким путем и в таком количестве, которые обычно используются для них, одновременно или последовательно с соединением формулы I. Когда соединение формулы I применяют одновременно с одним или несколькими другими лекарственными средствами, предпочтительна фармацевтическая композиция, содержащая такие другие лекарственные средства в дополнение к соединению формулы I. Соответственно фармацевтические композиции данного изобретения включают и те, которые также содержат один или несколько других активных ингредиентов в дополнение к соединению формулы I.
Примеры других активных ингредиентов, которые могут быть объединены с соединением формулы I, включают, но не ограничиваясь указанным, нейролептические средства, средства, улучшающие познавательную способность, средства против мигрени, антиастматические средства, противовоспалительные средства, анксиолитики, средства против болезни Паркинсона, средства против эпилепсии, анорексические средства и ингибиторы повторного поглощения серотонина и другие средства против ожирения, которые могут быть введены отдельно или в тех же самых фармацевтических композициях.
Следует принимать во внимание, что для лечения или предупреждения нарушений питания, включая ожирение, булимический невроз и компульсивные нарушения питания, соединение данного изобретения может быть использовано в сочетании с другими анорексическими средствами.
Данное изобретение относится также к способу лечения или предупреждения нарушений питания, который включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, соединения данного изобретения и анорексического средства в таких количествах, чтобы они вместе давали эффективное облегчение.
Ожирение - это состояние, при котором имеется избыток жира тела. Практическое определение ожирения основано на показателе массы тела (ΒΜΊ), который рассчитывают как массу тела на рост в квадратных метрах (кг/м2). Ожирение относится к состоянию, когда здоровый в других отношениях субъект имеет показатель массы тела (ВМЦ более чем или равный 30 кг/м2, или к состоянию, когда субъект по меньшей мере с одним сопутствующим заболеванием имеет ΒΜI более чем или равный 27 кг/м2. Тучным субъектом является здоровый в иных отношениях субъект с показателем массы тела (ВМЦ более чем или равным 30 кг/м2 или субъект по меньшей мере с одним сопутствующим заболеванием с ΒΜI более чем или равным 27 кг/м2. Субъектом с риском ожирения является здоровый в иных отношениях субъект с ΒΜI от 25 кг/м2 до менее чем 30 кг/м2 или субъект по меньшей мере с одним сопутствующим заболеванием с ΒΜI от 25 кг/м2 до менее чем 27 кг/м2.
Повышенные риски, связанные с ожирением, случаются при более низком показателе массы тела (ВМО у жителей Азии. В азиатских странах, включая Японию, ожирение относится к состоянию, когда субъект по меньшей мере с одним вызванным ожирением или относящимся к ожирению сопутствующим заболеванием, которое требует снижения массы, имеет ΒΜI более чем или равный 25 кг/м2. В азиатских странах, включая Японию, тучный субъект относится к субъекту по меньшей мере с одним вызванным ожирением или относящимся к ожирению сопутствующим заболеванием, которое требует снижения массы или которое может быть облегчено снижением массы, с ΒΜI более чем или равным 25 кг/м2. В азиатских странах субъектом с риском ожирения является субъект с ΒΜI более чем 23 кг/м2 до менее чем 25 кг/м2.
Используемый термин ожирение означает охват всех указанных выше определений ожирения.
- 11 00ΊΊ4Ί
Вызванное ожирением или относящееся к ожирению сопутствующее заболевание включает, но не ограничиваясь перечисленным, диабет, инсулиннезависимый сахарный диабет типа II, ослабленную толерантность к глюкозе, недостаточное усвоение глюкозы, синдром устойчивости к инсулину, дислипидемию, гипертензию, гиперурикемию, подагру, болезнь коронарной артерии, инфаркт миокарда, стенокардию, приступы апноэ во сне, пиквикский синдром, ожирение печени, церебральный инфаркт, церебральный тромбоз, скоротечный ишемический приступ, ортопедические расстройства, деформирующий артрит, люмбодинию, дисменорею и бесплодие. В частности, сопутствующие заболевания включают гипертензию, гиперлипидемию, дислипидемию, непереносимость глюкозы, сердечно-сосудистое заболевание, приступы апноэ во сне, сахарный диабет и другие, относящиеся к ожирению состояния.
Лечение (ожирения и относящихся к ожирению расстройств) относится к введению соединений или композиций данного изобретения для уменьшения или сохранения массы тела тучного субъекта. Одним последствием лечения может быть снижение массы тела субъекта по отношению к массе тела субъекта непосредственно до введения соединений или композиций данного изобретения. Другим последствием лечения может быть предотвращение восстановления массы тела, потерянной ранее в результате диеты, упражнений или фармакотерапии. Другим последствием лечения может быть уменьшение вероятности возникновения и/или тяжести относящихся к ожирению заболеваний. Результатом лечения, соответственно, может быть уменьшение потребления субъектом пищи или калорий, включая уменьшение суммарного потребления пищи или уменьшение потребления конкретных компонентов пищи, таких как углеводы или жиры, и/или ингибирование усвоения питательных веществ, и/или ингибирование снижения интенсивности обмена веществ и уменьшение массы тела пациентов, нуждающихся в этом. Результатом лечения может быть также изменение уровня обмена веществ, такое как увеличение интенсивности обмена веществ или вернее дополнение к ингибированию уменьшения интенсивности обмена веществ, и/или сведение к минимуму метаболической устойчивости, что обычно является результатом потери массы.
Предупреждение (ожирения и относящихся к ожирению расстройств) относится к введению соединений или композиций данного изобретения для уменьшения или поддержания массы тела субъекта с риском ожирения. Одним последствием предупреждения может быть снижение массы тела субъекта при риске ожирения по отношению к массе тела этого субъекта непосредственно до введения соединений или композиций данного изобретения. Другим последствием предупреждения может быть предотвращение восстановления массы тела, потерянной ранее в результате диеты, упражнений или фармакотерапии. Другим последствием предупреждения может быть предотвращение вероятности возникновения ожирения, если лечение назначается до начала ожирения субъекта при риске ожирения. Другим последствием предупреждения может быть уменьшение вероятности возникновения и/или тяжести относящихся к ожирению расстройств, если лечение назначается до начала ожирения субъекта при риске ожирения. Более того, если начинается лечение уже тучных субъектов, такое лечение может предотвращать вероятность возникновения, прогрессирование или тяжесть относящихся к ожирению расстройств, таких как, но, не ограничиваясь указанным, артериосклероз, диабет типа II, поликистозная болезнь яичников, сердечно-сосудистые заболевания, остеоартрит, дерматологические болезни, гипертензия, устойчивость к инсулину, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия и желчнокаменная болезнь.
Относящиеся к ожирению расстройства связаны с ожирением, вызваны им или являются результатом ожирения. Примеры относящихся к ожирению расстройств включают переедание и булимию, гипертензию, диабет, повышенные концентрации инсулина в плазме и устойчивость к инсулину, дислипидемию, гиперлипидемию, рак эндометрия, молочной железы, простаты и толстой кишки, остеоартрит, обструктивные приступы апноэ во сне, желчно-каменную болезнь, камни желчного пузыря, болезнь сердца, аномальные ритмы сердца и аритмию, инфаркт миокарда, застойную сердечную недостаточность, коронарную болезнь, внезапную смерть, удар, поликистозную болезнь яичников, краниофарингиому, синдром Прадера-Вилли, синдром Фрохлиха, ОН-дефицитных субъектов, малый рост при нормальной фигуре, синдром Тернера и другие патологические состояния, показывающие пониженную метаболическую активность или снижение затрат энергии в состоянии покоя, как процентную долю общей массы без жира, например, у детей с острым лимфобластозным лейкозом. Дополнительными примерами относящихся к ожирению расстройств являются метаболический синдром, известный также как синдром X, синдром устойчивости к инсулину, половая и репродуктивная дисфункция, такая как бесплодие, недоразвитие половой системы (гипогонадизм) у мужчин и избыточное оволосение (гиррсутизм) у женщин, нарушения желудочно-кишечной перистальтики, такие как относящийся к ожирению гастроэзофагиальный рефлюкс, респираторные расстройства, такие как синдром гиповентиляции (пиквикский синдром), сердечно-сосудистые расстройства, воспаление, такое как системное воспаление сосудистой сети, артериосклероз, гиперхолестеринемия, гиперурикемия, боль в нижней части спины, болезнь желчного пузыря, подагра и рак почек. Композиции данного изобретения полезны также для снижения риска вторичных последствий ожирения, такого как риск гипертрофии левого желудочка.
Используемый термин диабет включает как инсулинзависимый сахарный диабет (т.е. ШБМ), известный также как диабет типа I, так и инсулиннезависимый сахарный диабет (т.е. ΝΣΟϋΜ), известный также как диабет типа II). Диабет типа I или инсулинзависимый диабет является результатом абсолютной
- 12 ^0ΊΊ4Ί недостаточности инсулина, гормона, который регулирует усвоение глюкозы. Диабет типа II или инсулиннезависимый диабет (т.е. инсулиннезависимый сахарный диабет) часто случается у лиц с нормальными или даже повышенными уровнями инсулина и, вероятно, является результатом неспособности тканей соответственно реагировать на инсулин. Большинство страдающих диабетом типа II являются также тучными. Соединения и композиции данного изобретения полезны для лечения диабета и типа I и типа II. Соединения и композиции особенно эффективны для лечения диабета типа II. Соединения и композиции данного изобретения полезны для лечения и/или предупреждения гестационного сахарного диабета.
Используемый термин злоупотребления вызывающими зависимость веществами включает зависимость от вещества или злоупотребление им без физиологической зависимости или с приобретенной зависимостью. Веществами, связанными с такими нарушениями, являются алкоголь, амфетамины (или подобные амфетамину вещества), кофеин, гашиш, кокаин, галлюциногены, вдыхаемые вещества, марихуана, никотин, опиоиды, фенциклидин (или подобные фенциклидину соединения), успокоительные снотворные или бензодиазепины и другие (или неизвестные) вещества и сочетания указанных выше.
В частности, термин злоупотребления вызывающими зависимость веществами включает расстройства при прекращении приема лекарственного средства, такие как алкогольная абстиненция с перцепционными патологическими отклонениями или без них, расстройство сознания при алкогольной абстиненции, амфетаминовая абстиненция, кокаиновая абстиненция, никотиновая абстиненция, опиоидная абстиненция, седативная, гипнотическая или анксиолитическая абстиненция с перцепционными патологическими отклонениями или без них, расстройство сознания при седативной, гипнотической или анксиолитической абстиненции и абстинентные симптомы из-за других веществ. Следует принимать во внимание, что ссылка на лечение никотиновой абстиненции включает лечение симптомов, связанных с прекращением курения.
Другие злоупотребления вызывающими зависимость веществами включают вызванное веществом беспокойное состояние во время приступа абстиненции, вызванное веществом нарушение сознания во время приступа абстиненции и вызванное веществом нарушение сна во время приступа абстиненции.
Следует принимать во внимание, что комбинация обычного антипсихотического лекарственного средства с модулятором рецептора СВ 1 может обеспечить улучшенный эффект при лечении мании. Такая комбинация, как предполагается, могла бы обеспечить быстрое начало действия для лечения маниакального эпизода, давая тем самым возможность предписания как необходимой основы. Более того, такая комбинация может позволить уменьшить используемую дозу антипсихотического средства без ухудшения эффективности антипсихотического средства, снижая тем самым риск вредных побочных эффектов. И еще одна выгода от такой комбинации в том, что благодаря действию модулятора рецептора СВ1, вредные побочные эффекты, вызываемые антипсихотическим средством, такие как острая дистония, дискинезия, акатезия и тремор, могут быть уменьшены или предотвращены.
Данное изобретение относится также к способу лечения или предупреждения мании, который включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении или при риске развития мании, такого количества модулятора рецептора СВ1 и такого количества антипсихотического средства, что они вместе будут давать эффективное облегчение.
Следует принимать во внимание, что модулятор рецептора СВ1 и антипсихотическое средство могут быть представлены как комбинированный препарат для одновременного, раздельного или последовательного применения при лечении или предотвращении мании.
Следует принимать во внимание, что при использовании комбинации данного изобретения модулятор рецептора СВ1 и антипсихотическое средство могут находиться в одном и том же фармацевтически приемлемом носителе и, следовательно, могут быть введены одновременно. Они могут быть в раздельных фармацевтических носителях, таких как обычные дозированные формы для перорального введения, которые могут быть введены одновременно. Термин комбинация относится также к случаю, когда соединения предоставляются в отдельных дозированных формах и вводятся последовательно. Следовательно, например, антипсихотическое средство может быть введено в виде таблетки и затем, в пределах рационального периода времени, модулятор рецептора СВ1 может быть введен или перорально, как дозированная форма для перорального введения, такая как таблетка, или в виде быстрорастворимой дозированной формы для перорального введения. Быстрорастворимая композиция для перорального введения означает форму для перорального введения, которая при помещении на язык пациента растворяется в течение около 10 с.
Следует принимать во внимание, что комбинация обычного антипсихотического лекарственного средства с модулятором рецептора СВ1 может обеспечить улучшенный эффект при лечении шизофренических расстройств. Такая комбинация, как предполагается, могла бы обеспечить быстрое начало действия для лечения шизофренических симптомов, давая тем самым возможность предписания как необходимой основы. Более того, такая комбинация может позволить уменьшить используемую дозу средства ЦНС без ухудшения эффективности антипсихотического средства, тем самым сводя к минимуму риск вредных побочных эффектов. Еще одна выгода от такой комбинации в том, что благодаря действию модулятора рецептора СВ1, вредные побочные эффекты, вызываемые антипсихотическим средством, такие как острая дистония, дискинезия, акатезия и тремор, могут быть уменьшены или предотвращены.
- 13 007747
Следует принимать во внимание, что комбинация обычного антипсихотического лекарственного средства с модулятором рецептора СВ1 может обеспечить улучшенный эффект при лечении астмы.
Так, согласно дополнительному аспекту данного изобретения, предложено применение модулятора рецептора СВ1 и антиастматического средства для производства лекарственного средства для лечения или профилактики астмы.
Данное изобретение относится также к способу лечения или предупреждения астмы, который включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, таких количеств соединения данного изобретения и антипсихотического средства, что они вместе будут давать эффективное облегчение.
Способ лечения данного изобретения включает способ модуляции рецептора СВ1 и лечения опосредуемых рецептором СВ1 заболеваний введением пациенту, нуждающемуся в таком лечении, нетоксичного терапевтически эффективного количества соединения данного изобретения, которое селективно антагонизирует рецептор СВ1 преимущественно по отношению к другим рецепторам СВ или связанным с белком О рецепторам.
Термин терапевтически эффективное количество означает количество соединения структурной формулы I, которое будет вызывать биологическую или лечебную ответную реакцию ткани, системы, животного или человека, к которой стремится исследователь, ветеринар, врач или другой клиницист, которая включает облегчение симптомов расстройства, которое лечат. Новые способы лечения данного изобретения предназначены для расстройств, известных специалистам в данной области. Термин млекопитающее включает человека.
Аббревиатуры, используемые на следующих схемах и в примерах: вод.: водный; АР1-Е8: ионизация-электроспрей при атмосферном давлении (термин масс-спектрометрии); (ΌΜΕ): диметилформамид; ДМСО (ΌΜ8Θ): диметилсульфоксид; БОС: гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида; ЕРА: этиленполиакриламид (пластик); ЕЮАс: этилацетат; ч: часы; Нех: гексан; ΗΘΒΐ: 1-гидроксибензотриазол; ВЭЖХ: высокоэффективная жидкостная хроматография; ВЭЖХ/МС: высокоэффективная жидкостная хроматография/масс-спектр; в вакууме: испарение на роторном испарителе; 1РАС: изопропилацетат; ΚΗΜΌ8: гексаметилдисилазид калия; ЖХ: жидкостная хроматография; ЖХ/МС, ЖХ-МС: жидкостная хроматография-масс-спектр; М: молярный; Ме: метил; МеОН: метанол; ммоль: миллимоль; МС: масс-спектр; н.: нормальный; ΝαΗΜΌδ: гексаметилдисилазид натрия; ЯМР: ядерный магнитный резонанс; РуВОР: гексафторфосфат (бензотриазол-1-илокси)трипирролидинофосфония; В1: время удерживания; кт или КТ: комнатная температура; ТЕА: трифторуксусная кислота; ТГФ (ТНЕ): тетрагидрофуран; ТСХ: тонкослойная хроматография.
Соединения данного изобретения могут быть получены методиками, поясняемыми на сопровож дающих схемах и в примерах.
Схема 1
ЕРС, НОВТ, РМ80 г
Пиридин, РМАР,СРС13, ч при 20-25°С затем 14 ч при 65°С в3 о
На схеме 1 соответственно замещенный амин А подвергают взаимодействию с карбоновой кислотой В в обычных условиях образования амидной связи для получения акриламида С. Для пояснения изобретения приведены следующие примеры. Эти примеры не ограничивают изобретение. Они предназначены только для подтверждения способа осуществления изобретения на практике. Специалисты в данной области могут найти другие способы практического применения изобретения, которые очевидны для них. Однако эти способы также рассматриваются, как входящие в объем данного изобретения.
Общие методики.
Анализы ЖХ/МС проводят с помощью масс-спектрометра ΜIСВОΜΑ88 ΖΜΌ, связанного с комплектом для ВЭЖХ ΑΘΙΕΕΝΤ 1100 с колонкой ΥΜС 0Ό8 4,бх50 мм, элюируемой при 2,5 мл/мин с градиентом растворителя от 10 до 95% В в течение 4,5 мин, затем в течение 0,5 мин при 95% В: растворитель А=0,0б% ТЕА в воде; растворитель В=0,05% ТЕА в ацетонитриле. Спектр 1Н-ЯМР получают на спектрометре 500 МГц УАКЛАН в СРС13 или СР3ОР, как указано, и химические сдвиги представляют как δ, используя пик растворителя в качестве сравнения, и константы взаимодействия представляют в Герцах (Гц).
Справочный пример 1. Гидрохлорид Н-[2,3-бис(4-хлорфенил)-1-метилпропил]амина.
- 14 007747
Получение двух диастереомеров (альфа и бета) гидрохлорида П-[2,3-бис(4-хлорфенил)-1-метилпропил]амина было описано (Зсйикг, Е.М., е! а1., I. Меб СЬет. 1967, 10, 717).
Диастереомер α:
ЖХ-МС: вычислено для С16Н17С12П 293, найдено т/е 294 (М+Н)+ (время удерживания 2,5 мин).
Диастереомер β:
ЖХ-МС: вычислено для С16Н17С12П 293, найдено т/е 294 (М+Н)+ (время удерживания 2,2 мин). Справочный пример 2. Гидрохлорид 2-амино-4-(4-хлорфенил)-3-фенилбутана.
Указанное в заголовке соединение получают по методике, описанной в справочном примере 1.
Диастереомер α:
ЖХ-мС: вычислено для С16Н18СШ 259, найдено т/е 260 (М+Н)+ (2,3 мин).
Диастереомер β:
ЖХ-мС: вычислено для С16Н18СШ 259, найдено т/е 260 (М+Н)+ (2,2 мин).
Справочный пример 3. Гидрохлорид П-[3-(4-хлорфенил)-2-фенил-1-метилпропил]амина (диастереомер α).
Стадия А. Метиловый эфир 3-(4-хлорфенил)-2-фенилпропановой кислоты.
К раствору метилфенилацетата (12 г, 80 ммоль) и 4-хлорбензилбромида (16 г, 80 ммоль) в 250 мл безводного ТГФ при -78°С добавляют гексаметилдисилазид натрия (1М в ТГФ, 80 мл, 80 ммоль) (гексаметилдисилазид калия в толуоле может быть использован с подобными результатами). Реакционной смеси дают нагреваться до комнатной температуры в течение ночи. Летучие вещества удаляют на роторном испарителе и полученную смесь распределяют между насыщенным хлоридом аммония (200 мл) и ЕЮАс (200 мл). Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют ЕЮАс (2x200 мл). Объединенные органические экстракты сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют досуха, получая указанное в заголовке соединение.
1Н ЯМР (500 МГц, СО3ОО): δ 7,36-7,10 (м, 9Н), 3,81 (дд, 1Н), 3,52 (с, 3Н), 3,36 (дд, 1Н), 3,02 (дд, 1Н).
Стадия В. 3-(4-Хлорфенил)-2-фенилпропановая кислота.
К смеси метил-3-(4-хлорфенил)-2-фенилпропионата (стадия А, 20 г, 74 ммоль) в ацетонитриле (100 мл) и воды (100 мл) добавляют моногидрат гидроксида лития (8,8 г, 0,21 моль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 дней летучие вещества удаляют концентрированием на роторном испарителе и остаток распределяют между водой (300 мл) и смесью гексан/простой эфир (1:1, 200 мл). Водный слой отделяют, подкисляют до рН=2-3 и экстрагируют ЕЮАс (2x200 мл). Объединенные органические экстракты сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют досуха, получая указанное в заголовке соединение.
1Н ЯМР (500 МГц, СОЮ1Т): δ 7,34-7,10 (м, 9Н), 3,82 (дд, 1Н), 3,36 (дд, 1Н), 2,98 (дд, 1Н).
Стадия С. П-Метокси-П-метил-3-(4-хлорфенил)-2-фенилпропанамид.
К раствору 3-(4-хлорфенил)-2-фенилпропионовой кислоты (стадия В, 14 г, 55 ммоль) в СН2С12 (125 мл) при 0°С добавляют диметилформамид (50 мкл) и оксалилхлорид (14 г, 0,11 моль) по каплям. Реакционной смеси дают нагреваться до комнатной температуры в течение ночи и концентрируют досуха, получая неочищенный ацилхлорид, который используют без дальнейшей очистки. Так, к раствору ацилхлорида в СН2С12 (250 мл) добавляют гидрохлорид Ν-метокси-П-метиламина (11 г, 0,11 моль) и триэтиламин (высушенный над активированными молекулярными ситами, 30 мл, 0,22 моль) при 0°С. После перемешивания при комнатной температуре в течение 4 ч реакционную смесь разбавляют простым эфиром (500 мл) и затем промывают водой, разбавленным водным гидросульфатом натрия и насыщенным раствором соли, сушат над безводным М§8О4, фильтруют и концентрируют досуха, получая неочищенный продукт, который используют без дальнейшей очистки.
1Н ЯМР (500 МГц, СОэОО): δ 7,4-7,1 (м, 9Н), 4,38 (уш., 1Н), 3,48 (с, 3Н), 3,35 (дд, 1Н), 3,10 (с, 3Н), 2,92 (дд, 1Н).
ЖХ-М8: т/е 304 (3,6 мин).
- 15 007747
Стадия Ώ. 4-(4-Хлорфенил)-3-фенил-2-бутанон.
К раствору Ы-метокси-Ы-метил-3-(4-хлорфенил)-2-фенилпропанамида (стадия С, 16 г, 53 ммоль, высушенному азеотропной перегонкой с толуолом) в безводном ТГФ (200 мл) при 0°С добавляют метилбромид магния (3М в простом эфире, 35 мл, 0,11 моль). После перемешивания при 0°С в течение 2 ч реакцию гасят МеОН (5 мл) и 2М хлористо-водородной кислотой (50 мл). Летучие вещества удаляют концентрированием на роторном испарителе и остаток распределяют между насыщенным хлоридом аммония (200 мл) и простым эфиром (200 мл). Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют простым эфиром (2x200 мл). Объединенные органические экстракты сушат над безводным М§8О4, фильтруют и концентрируют досуха, получая указанное в заголовке соединение, которое используют без дальнейшей очистки.
1Н ЯМР (500 МГц, СОзОО): δ 7,45-7,02 (м, 9Н), 4,08 (дд, 1н), 3,34 (дд, 1Н), 2,90 (дд, 1Н), 2,03 (с, 3Н). Стадия Е. 4-(4-Хлорфенил)-3-фенил-2-бутанол.
К раствору 4-(4-хлорфенил)-3-фенил-2-бутанона (стадия Ώ, 13 г, 50 ммоль) в МеОН (100 мл) при 0°С добавляют боргидрид натрия (3,8 г, 100 ммоль). После перемешивания при 0°С в течение 30 мин реакцию гасят добавлением 2М хлористо-водородной кислоты (50 мл). Летучие вещества удаляют концентрированием на роторном испарителе и остаток распределяют между водой (100 мл) и ЕЮАс (200 мл). Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют ЕЮАс (2x200 мл). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют досуха, получая неочищенный продукт, который очищают колоночной флэшхроматографией на силикагеле, элюируют 10% ЕЮАс в гексане, получая чистый быстрее элюируемый изомер и смесь, содержащую как быстрее элюируемый изомер, так и медленнее элюируемый изомер.
Быстрее элюируемый изомер:
1Н ЯМР (500 МГц, СО3ОО): δ 7,25-7,00 (м, 9Н), 4,00 (м, 1Н), 3,15 (м, 1Н), 2,97 (м, 1Н), 2,85 (м, 1Н), 1,10 (д, 3Н).
Стадия Т. 4-(4-Хлорфенил)-2-метансульфонилокси-3-фенилбутан.
К раствору 4-(4-хлорфенил)-3-фенил-2-бутанола (стадия Е, быстрее элюируемый изомер, 9,0 г, 34 ммоль) в ЕЮАс (100 мл) при 0°С добавляют триэтиламин (высушенный над активированными молекулярными ситами, 5,8 мл, 42 ммоль) и метансульфонилхлорид (3,0 мл, 38 ммоль). После перемешивания при 0°С в течение 30 мин реакцию гасят добавлением насыщенного водного бикарбоната натрия (100 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч органический слой отделяют, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют досуха, получая указанное в заголовке соединение, которое используют без дополнительной очистки.
1Н ЯМР (500 МГц, СО3ОО): δ 7,3-7,0 (м, 9Н), 5,05 (м, 1Н), 3,2-3,0 (м, 3Н), 2,80 (с, 3Н), 1,40 (д, 3Н). Стадия О. 2-Азидо-4-(4-хлорфенил)-3-фенилбутан.
К раствору 4-(4-хлорфенил)-2-метансульфонилокси-3-фенилбутана (стадия Т, 12 г, 34 ммоль) в ДМФА (50 мл) добавляют азид натрия (11 г, 0,17 моль). После перемешивания при 120°С в течение 1 ч реакционную смесь выливают в воду (200 мл) и продукт экстрагируют простым эфиром (2x100 мл). Объединенные органические экстракты промывают водой, сушат над М§804, фильтруют и концентрируют досуха и остаток очищают на колонке силикагеля, элюируя гексаном, получая указанное в заголовке соединение.
Стадия Н. 2-(Ы-трет-Бутоксикарбонил)амино-4-(4-хлорфенил)-3-фенилбутан.
К раствору 2-азидо-4-(4-хлорфенил)-3-фенилбутана (стадия О, 7,0 г, 24 ммоль) в ЕЮАс (150 мл) добавляют ди(трет-бутил)дикарбонат (8,0 г, 37 ммоль) и диоксид платины (0,50 г, 2,2 ммоль). Смесь дегазируют и наполняют водородом из баллона. После перемешивания в течение 1 дня реакционную смесь фильтруют через диатомовую землю СЕБ1ТЕ и фильтрат концентрируют, получая неочищенный продукт, который загрязнен некоторым количеством непрореагировавшего ди(трет-бутил)дикарбоната.
1Н ЯМР (500 МГц, СО3ОО): δ 7,25-6,88 (м, 9Н), 3,89 (м, 1Н), 3,20 (м, 1Н), 2,86-2,77 (м, 2Н), 1,54 (с, 9Н), 0,92 (д, 3Н).
Стадия I. Гидрохлорид Ы-[3-(4-хлорфенил)-2-фенил-1-метилпропил] амина (диастереомер α).
2-(Ы-трет-Бутоксикарбонил)амино-4-(4-хлорфенил)-3-фенилбутан (стадия Н, 7,0 г, 24 ммоль) обрабатывают насыщенным раствором хлористого водорода в ЕЮАс (100 мл) при комнатной температуре в течение 30 мин (4М хлорид водорода в диоксане может быть использован с подобными результатами). Смесь концентрирует досуха, получая указанное в заголовке соединение.
1Н ЯМР (500 МГц, СО3ОО): δ 7,35-6,98 (м, 9Н), 3,62 (м, 1Н), 3,20 (дд, 1Н), 3,05 (м, 1Н), 2,98 (дд, 1Н), 1,19 (д, 3Н).
ЖХ-МС: т/е 260 (М+Н)+ (2,3 мин).
Справочный пример 4. Гидрохлорид Ы-[3-(4-хлорфенил)-2(8)-фенил-1(8)-метилпропил]амина.
- 16 007747
Стадия А. 4-(4-Хлорфенил)-3(8)-фенил-2(К)-бутанол.
Навеску магния (20 г, 0,82 моль) активируют перемешиванием в атмосфере азота в течение 12 ч и добавляют безводный простой эфир (100 мл), чтобы покрыть твердое вещество. Смесь охлаждают до 0°С и добавляют по каплям 4-хлорбензилхлорид (40 г, 0,25 ммоль) в 400 мл безводного простого эфира. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч пробу указанного раствора (32 мл) добавляют с помощью шприца при 0°С к (1К,2К)-1-фенилпропиленоксиду (1,0 г, 7,5 ммоль) в 100 мл простого эфира. После перемешивания при 0°С в течение 2 ч реакцию гасят добавлением насыщенного водного хлорида аммония (100 мл). Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют простым эфиром (2x100 мл). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным М§804, фильтруют и концентрируют досуха и остаток очищают колоночной флэшхроматографией на силикагеле, элюируя градиентом от гексана до 15% ЕЮАс в гексане, получая указанное в заголовке соединение.
1Н ЯМР (500 МГц, СШЮ): δ 7,28-7,02 (м, 9Н), 4,01 (м, 1Н), 3,14 (дд, 1Н), 2,97 (дд, 1Н), 2,85 (м, 1Н), 1,12 (д, 3Н).
Стадия В. Гидрохлорид И-[3-(4-хлорфенил)-2(8)-фенил-1(8)-метилпропил]амина.
Продукт стадии А (4-(4-хлорфенил)-3(8)-фенил-2(К)-бутанол (1,8 г, 7,0 ммоль) превращают в указанное в заголовке соединение, следуя стадиям, описанным в справочном примере 3, стадии Ρ-Σ, за исключением того, что хлорид водорода в диоксане (4 М) используют вместо хлористого водорода в ЕЮАс.
1Н ЯМР (500 МГц, СШЮ): δ 7,35-6,98 (м, 9Н), 3,62 (м, 1Н), 3,20 (дд, 1Н), 3,05 (м, 1Н), 2,98 (дд, 1Н), 1,19 (д, 3Н).
ЖХ-МС: т/е 260 (М+Н)+ (2,3 мин).
Справочный пример 5. Гидрохлорид И-[3-(4-хлорфенил)-2-(3-пиридил)-1-метилпропил]амина (смесь диастереомеров α/β 10:1).
Стадия А. 4-(4-Хлорфенил)-3-пиридил-2-бутанон.
К раствору гидрохлорида 3-пиридилацетона (Ш1Ьаи0, уап бег V. Кес1. Тгау. СЫт. Рауз-Ваз. 1952, 71, 798) (10 г, 58 ммоль) и 4-хлорбензилхлорида (9,1 г, 58 ммоль) в 100 мл СН2С12 при -78°С добавляют моногидрат гидроксида цезия (39 г, 0,23 моль) и иодид тетрабутиламмония (1 г). Реакционной смеси дают нагреваться до комнатной температуры в течение ночи и полученную смесь распределяют между насыщенным раствором соли (100 мл) и ЕЮАс (100 мл). Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют ЕЮАс (2x100 мл). Объединенные органические экстракты сушат над безводным М§804, фильтруют и концентрируют досуха, получая указанное в заголовке соединение.
1Н ЯМР (500 МГц, ШОА δ 8,42 (д, 1Н), 8,34 (д, 1Н), 7,72 (д, 1Н), 7,40 (дд, 1Н), 7,18 (д, 2Н), 7,06 (д, 1Н), 4,23 (дд, 1Н), 3,38 (дд, 1Н), 2,95 (дд, 1Н), 2,10 (с, 3Н).
ЖХ-МС: т/е 260 (М+Н)+ (1,9 мин).
Стадия В. Гидрохлорид И-[3-(4-хлорфенил)-2-(3-пиридил)-1-метилпропил]амина (смесь диастереомеров α/β 10:1).
Продукт стадии А (4-(4-хлорфенил)-3-пиридил-2-бутанон) (14 г, 57 ммоль) превращают в указанное в заголовке соединение, следуя методике, описанной в справочном примере 3, стадии Е-Р
ЖХ-МС: т/е 261 (М+Н)+ (1,2 мин).
Справочный пример 6. 2-(2-Фторфенилокси)-2-метилпропионовая кислота.
О Е
Стадия А. 2-(2-Фторфенилокси)-2-метилпропионовая кислота.
К раствору 2-фторфенола (2,0 г, 18 ммоль) и 1,1,1-трихлор-2-метил-2-пропанола (7,9 г, 45 ммоль) в ацетоне (100 мл) добавляют гидроксид натрия (7,1 г, 0,18 моль) и периодически используют водяную баню со льдом, чтобы поддерживать умеренное кипячение с обратным холодильником. После затихания кипячения с обратным холодильником реакционную смесь перемешивают в течение одного дополнительного часа. Летучие вещества удаляют на роторном испарителе и остаток распределяют между простым эфиром (100 мл), гексаном (100 мл) и водой (200 мл). Водный слой отделяют и подкисляют концентрированной хлористо-водородной кислотой (рН=2) и экстрагируют простым эфиром (3x100 мл). Объединенные экстракты сушат над безводным М§804, фильтруют и концентрируют досуха, получая указанное в заголовке соединение, которое используют без дальнейшей очистки.
- 17 007747 1Н ЯМР (500 МГц, ΟΌβΘΌ): δ 7,15-7,05 (м, 4Н), 1,56 (с, 6Н).
ЖХ-МС: т/е 199 (М+1)+ (2,3 мин).
Кислоты справочных примеров 7 и 8 получают, следуя методикам, описанным для справочного примера 6, заменяя 2-фторфенол подходяще замещенными фенолами.
Справочный пример 7. 2-(3-Хлорфенилокси)-2-метилпропионовая кислота.
О
1Н ЯМР (500 МГц, СРзОР): δ 7,23 (т, 1Н), 7,00 (дд, 1Н), 6,93 (т, 1Н), 6,84 (дд, 1Н), 1,59 (с, 6Н). ЖХ-МС: т/е 215 (М+1)+ (2,7 мин).
Справочный пример 8. 2-(3,5-Дихлорфенилокси)-2-метилпропионовая кислота.
1Н ЯМР (500 МГц, СР3ОР): δ 7,05 (т, 1Н), 6,84 (д, 2Н), 1,60 (с, 6Н). Справочный пример 9. 2-(2-Пиридилокси)-2-метилбутановая кислота.
Стадия А. Бензил-2-(2-пиридилокси)пропионат.
К смеси 2-гидроксипиридина (2,9 г, 30 ммоль), бензиллактата (5,0 г, 21 ммоль) и трифенилфосфина (12 г, 47 ммоль) в 100 мл СН2С12 добавляют диэтилазодикарбоксилат (7,8 мл, 45 ммоль) при 0°С. Реакционной смеси дают нагреваться до комнатной температуры в течение 4 ч. Полученную смесь разбавляют гексаном (100 мл) и концентрируют с 20 г силикагеля. Продукт загружают в колонку силикагеля, которую элюируют 10% ЕЮАс в гексане, получая указанное в заголовке соединение.
1Н ЯМР (500 МГц, СО3ОО): δ 8,00 (дд, 1Н), 7,68 (ддд, 1Н), 7,36-7,28 (м, 5Н), 6,94 (дд, 1Н), 6,84 (дд, 1Н), 5,30 (кв, 1Н), 5,18 (с, 2Н), 1,59 (д, 3Н).
ЖХ-МС: т/е 258 (М+Н)+ (3,3 мин).
Стадия В. Бензил-2-(2-пиридилокси)-2-метилбутаноат.
К раствору бензил-2-(2-пиридилокси)пропионата (1,6 г, 6,2 ммоль) и этилиодида (1,5 мл, 25 ммоль) в 10 мл безводного ТГФ при -78°С добавляют гексаметилдисилазид натрия (1М в ТГФ, 9,3 мл, 9,3 ммоль) (гексаметилдисилазид калия в толуоле может быть использован с подобными результатами). Реакционной смеси дают нагреваться до комнатной температуры в течение 2 ч и распределяют между насыщенным хлоридом аммония (100 мл) и ЕЮАс (100 мл). Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют ЕЮАс (2x50 мл). Объединенные органические экстракты сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют досуха и остаток очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, элюируют 10% ЕЮАс в гексане, получая указанное в заголовке соединение.
1Н ЯМР (500 МГц, С1),()!)): δ 7,87 (дд, 1Н), 7,63 (ддд, 1Н), 7,27 (м, 3Н), 7,18, (м, 2Н), 6,85 (дд, 1Н), 6,74 (дд, 1Н), 5,08 (АВ кв, 2Н), 2,13 (м, 1Н), 1,94 (м, 1Н), 1,65 (с, 3Н), 0,95 (т, 3н).
ЖХ-МС: т/е 286 (М+Н)+ (3,8 мин).
Стадия С. 2-(2-Пиридилокси)-2-метилбутановая кислота.
Смесь бензил-2-(2-пиридилокси)-2-метилбутаноата (1,6 г, 5,5 ммоль) и 10% палладия на углероде (50 мг) в 50 мл МеОН дегазируют и наполняют водородом, используя баллон. После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи, реакционную смесь фильтруют через диатомовую землю СЕБ1ТЕ и промывают МеОН (20 мл) и фильтрат концентрируют досуха, получая указанное в заголовке соединение.
1Н ЯМР (500 МГц, СО3ОО): δ 8,03 (дд, 1Н), 7,64 (ддд, 1Н), 6,89 (дд, 1Н), 6,76 (дд, 1Н), 2,14 (м, 1Н), 1,94 (м, 1Н), 1,64 (с, 3Н), 0,99 (т, 3Н).
ЖХ-МС: т/е 196 (М+Н)+ (1,8 мин).
Справочный пример 10. 2-(2-Пиридилокси)-2-метилпропионовая кислота.
О
Указанное в заголовке соединение получают, следуя методикам, описанным для справочного примера 9, заменяя этилиодид и гексаметилдисилазид натрия метилиодидом и гексаметилдисилазидом ка
- 18 007747 лия, соответственно, на стадии В.
1Н ЯМР (500 МГц, СБ3ОП): δ 8,04 (дд, 1Н), 7,64 (ддд, 1Н), 6,89 (дд, 1Н), 6,76 (дд, 1Н), 1,66 (с, 6Н). ЖХ-МС: т/е 182 (М+Н)+ (1,5 мин).
Справочный пример 11. Гидрохлорид №[3-(4-хлорфенил)-2-(3,5-дифторфенил)-1-метилпропил] амина (диастереомер α).
Указанное в заголовке соединение получают, следуя методикам, описанным для справочного примера 3, заменяя метилфенилацетат метил-3,5-дифторфенилацетатом (полученным из 3,5-дифторфенилуксусной кислоты и триметилсилилдиазометана) на стадии А и боргидрид натрия в МеОН три(втор-бутил) боргидридом лития в ТГФ на стадии Е.
ЖХ-МС: т/е 296 (М+Н)+ (2,39 мин).
Справочный пример 12. Гидрохлорид №[3-(4-хлорфенил)-2-(3-цианофенил)-1-метилпропил]амина (диастереомер α).
Стадия А. 2-(№трет-Бутоксикарбонил)амино-4-(4-хлорфенил)-3-(3-цианофенил)бутан.
К раствору 2-(№трет-бутоксикарбонил)амино-3-бромфенил-4-(4-хлорфенил)бутана (полученного согласно методике справочного примера 3, стадия Н, 1,0 г, 2,3 ммоль) в 5 мл ДМФА добавляют цианид цинка (0,16 г, 1,4 ммоль), комплекс трис(дибензилиденацетон)дипалладий-хлороформ (3,0 мг, 2,8 (мкмоль), 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен (5,0 мг, 9,0 мкмоль) и воду (0,1 мл). После нагревания при 120°С в течение 6 ч в атмосфере азота добавляют другую загрузку цианида цинка (0,16 г, 1,4 ммоль), комплекса трис(дибензилиденацетон)дипалладий-хлороформ (5,0 мг, 4,8 мкмоль), 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцена (5,0 мг, 9,0 мкмоль) и воды (0,05 мл) и нагревание продолжают следующие 18 ч. После охлаждения до комнатной температуры полученную смесь распределяют между водой (50 мл) и простым эфиром (50 мл). Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют простым эфиром (2x50 мл). Объединенные экстракты сушат над безводным М§8О4, фильтруют и концентрируют и остаток очищают колоночной флэшхроматографией на силикагеле, элюируют 20% БЮАс в гексане, получая указанное в заголовке соединение.
1Н ЯМР (400 МГц, СБ3ОП): δ 7,6-7,3 (м, 4Н), 7,10 (д, 2Н), 6,92 (д, 2Н), 3,88 (м, 1Н), 3,20 (м, 1Н), 2,97 (м, 1Н), 1,82 (м, 1Н), 1,45 (с, 9Н), 0,94 (д, 3Н).
ЖХ-МС: т/е 385 (М+Н)+ (3,9 мин).
Стадия В. Гидрохлорид №[3-(4-хлорфенил)-2-(3-цианофенил)-1-метилпропил]амина (диастереомер α).
Указанное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной для справочного примера 3, стадия I.
ЖХ-МС: т/е 285 (М+Н)+ (2,2 мин).
Справочный пример 13. 2-Метил-2-(5-хлор-2-пиридилокси)пропионовая кислота.
О
Стадия А. Этил-2-метил-2-(5-хлор-2-пиридилокси)пропионат.
Смесь 5-хлор-2-гидроксипиридина (5,0 г, 39 ммоль), этил-2-бромизобутирата (5,7 мл, 39 ммоль) и карбоната цезия (25 г, 77 ммоль) в 50 мл ацетонитрила нагревают при 50°С в течение ночи. Летучие вещества удаляют концентрированием на роторном испарителе и остаток распределяют между водой (100 мл) и БЮАс (100 мл). Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют БЮАс (2x100 мл). Объединенные органические экстракты сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют досуха и остаток очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, элюируют 5% БЮАс в гек сане, получая указанное в заголовке соединение.
- 19 007747 1Н ЯМР (500 МГц, С1):()!)): δ 7,99 (д, 1Н), 7,67 (дд, 1Н), 6,68 (д, 1Н), 4,13 (кв, 2Н), 1,64 (с, 6Н), 1,14 (т, 3Н).
ЖХ-МС: т/е 244 (М+Н)+ (3,41 мин).
Стадия В. 2-Метил-2-(5-хлор-2-пиридилокси)пропионовая кислота.
Смесь этил-2-метил-2-(5-хлор-2-пиридилокси)пропионата и гидроксида натрия (0,85 г, 21 ммоль) в 15 мл ацетонитрила и 15 мл воды нагревают при 50°С в течение ночи. Летучие вещества удаляют концентрированием на роторном испарителе и остаток распределяют между 2М хлористо-водородной кислотой (100 мл) и простым эфиром (100 мл). Органический слой отделяют и промывают водой (2x50 мл), сушат над безводным Мд8О4, фильтруют и концентрируют досуха, получая указанное в заголовке соединение.
1Н ЯМР (500 МГц, ΟΌ3ΟΌ): δ 8,02 (д, 1Н), 7,65 (дд, 1Н), 6,77 (д, 1Н), 1,62 (с, 6Н).
ЖХ-МС: т/е 216 (М+Н)+ (2,33 мин).
Справочный пример 14. 2-Метил-2-(5-трифторметил-2-пиридилокси)пропионовая кислота.
Указанное в заголовке соединение получают, следуя методикам, описанным для справочного примера 13, заменяя 5-хлор-2-гидроксипиридин 5-трифторметил-2-гидроксипиридином на стадии А.
1Н ЯМР (500 МГц, ΟΌ3ΟΌ): δ 8,38 (уш.с, 1Н), 7,93 (дд, 1Н), 7,13 (д, 1Н), 1,70 (с, 6Н).
ЖХ-МС: т/е 250 (М+Н)+ (2,6 мин).
Справочный пример 15. 2-Метил-2-(6-метил-2-пиридилокси)пропионовая кислота.
О
О
Указанное в заголовке соединение получают, следуя методикам, описанным для справочного примера 13, заменяя 5-хлор-2-гидроксипиридин 6-метил-2-гидроксипиридином на стадии А.
1Н ЯМР (500 МГц, ΟΌ3ΟΌ): δ 7,51 (т, 1Н), 6,74 (д, 1Н), 6,53 (д, 1Н), 2,34 (с, 3Н), 1,64 (с, 6Н). ЖХ-МС: т/е 196 (М+Н)+ (1,3 мин).
Справочный пример 16. 2-Амино-3-(1-(1,2,3-триазолил))-4-(4-хлорфенил)бутан.
Стадия А. Бензил-2-(1-(1,2,3-триазолил))ацетат.
Смесь 1,2,3-триазола (2,07 г, 30 ммоль), фенилбромацетата (6,9 г, 30 ммоль) и диизопропилэтиламина (5,1 мл, 30 ммоль) в 40 мл СН2С12 перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Смесь затем разбавляют простым эфиром до тех пор, пока больше не образуется осадок. Твердое вещество фильтруют и промывают простым эфиром. Фильтрат концентрируют и остаток очищают на силикагеле, используя 10% гексан в СН2С12, получая изомер указанного в заголовке соединения, бензил-2-(2(1,2,3-триазолил)ацетата, в виде аморфного твердого вещества. Дополнительное элюирование смесью растворителей, содержащей равные количества простого эфира и СН2С12, дает указанное в заголовке соединение в виде аморфного твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, С! )СБ): δ 2,251 (с, 2Н), 7,267-7,390 (м, 5Н), 7,723 (с, 1Н), 7,785 (с, 1Н).
Стадия В. 2-(1-(1,2,3-Триазолил))уксусная кислота.
Гидроксид палладия (20% на углероде, 800 мг) добавляют к раствору бензил-2-(1-(1,2,3-триазолил)) ацетата (стадия А, 8,68 г, 39,9 ммоль) в 150 мл МеОН и смесь гидрируют в течение ночи на шейкере Парра в атмосфере водорода при комнатной температуре и при давлении 45 фунтов на кв.дюйм. Катализатор фильтруют через слой диатомовой земли СБЫТЕ и промывают МеОН. Фильтрат концентрируют, получая твердое вещество, которое сушат в вакууме при 50°С в течение 36 ч, получая указанное в заголовке соединение.
1Н ЯМР (500 МГц, СО3ОО): δ 5,3 (с, 2Н), 7,75 (с, 1Н), 8,016 (с, 1Н).
Стадия С. Ы-Метокси-Ы-метил-2-(1-(1,2,3-триазолил))ацетамид.
Оксалилхлорид (0,95 мл, 11 ммоль) добавляют по каплям к суспензии 2-(1-(1,2,3-триазолил))уксусной кислоты (стадия В, 1,27 г, 10 ммоль) в 10 мл СН2С12, содержащем 0,05 мл ДМФА. Наблюдается интенсивное газовыделение. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч и охлаждают до -78°С. Раствор гидрохлорида Ы,О-диметилгидроксиламина (1,2 г, 13 ммоль) и диизопропилэтиламина
- 20 00ΊΊ4Ί (6,0 мл, 35 ммоль) в 10 мл СН2С12 добавляют медленно в течение 3 мин. Смеси затем дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь затем разбавляют простым эфиром до тех пор, пока не будет появляться дополнительного осадка. Твердое вещество фильтруют и промывают простым эфиром. Фильтрат концентрируют и остаток очищают на силикагеле, используя ЕЮАс в качестве растворителя, получая указанное в заголовке соединение в виде аморфного твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 3,252 (с, 3Н), 3,812 (с, 3Н), 5,379 (с, 2Н), 7,753 и 7,761 (все с, 2Н). Стадия Ώ. №Метокси-№-метил-3-(4-хлорфенил)-2-(1-(1,2,3-триазолил))пропионамид. Гексаметилдисилазид лития (1-молярный в ТГФ, 8,4 мл, 8,4 ммоль) добавляют по каплям к раствору №метокси-№-метил-2-(1-(1,2,3-триазолил))ацетамида (стадия С, 1,19 г, 7 ммоль) в 15 мл ТГФ при -78°С. После дополнительных 30 мин перемешивания добавляют по каплям раствор 4-хлорбензилбромида (1,65 г, 8 ммоль) в 5 мл ТГФ. Смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают 5,5 ч. Смесь очищают на силикагеле, используя 40% ЕЮАс в гексане, получая указанное в заголовке соединение.
1Н ЯМР (400 МГц, СБС13): δ 3,186 (с, 3Н), 3,234-3,267 (м, 1Н), 3,453-3,506 (м, 1Н), 3,582 (с, 3Н), 6,145-6,188 (м, 1Н), 7,048-7,279 (м, 4Н), 7,726 (с, 1Н), 7,954 (с, 1Н).
Стадия Е. 2-Азидо-3-(1-(1,2,3-триазолил))-4-(4-хлорфенил)бутан.
Продукт стадии I). №метокси-№-метил-3-(4-хлорфенил)-2-(1-(1,2,3-триазолил)пропион)амид, превращают в указанное в заголовке соединение, следуя методикам, описанным в справочном примере 3, стадии Ώ-Θ.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 1,219-1,246 (все д, 3Н), 3,253-4,754 (м, 4Н), 6,866-7,299 (все д, 4Н), 7,313, 7,618, 7,63 и 7,706 (все с, 2Н).
Стадия Г. 2-Амино-3-(1-(1,2,3-триазолил))-4- (4-хлорфенил)бутан.
Оксид платины (14 мг) добавляют к раствору 2-азидо-3-(1-(1,2,3-триазолил))-4-(4-хлорфенил)бутана (стадия Е, 138 мг, 0,5 ммоль) в 4 мл МеОН. Смесь гидрируют в атмосфере водорода, используя заполненный водородом баллон, в течение 3 ч при комнатной температуре. Катализатор фильтруют через слой диатомовой земли СЕЫТЕ и промывают МеОН. Фильтрат концентрируют, получая указанное в заголовке соединение в виде масла.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 1,085-1,174 (все д, 3Н), 3,220-3,361 (м, 2Н), 3,517-3,563 (м, 1Н), 4,3794,431 (м, 1Н), 6,679-7,179 (все д, 4Н), 7,297, 7,40, 7,592 и 7,607 (все с, 2Н).
Справочный пример 17. Гидрохлорид №[3-(4-хлорфенил)-2-(3-метилфенил)-1-метилпропил]амина (диастереомер α).
Стадия А. 2-(№трет-Бутоксикарбонил)амино-4-(4-хлорфенил)-3-(3-метилфенил)бутан.
Смесь 2-(№трет-бутоксикарбонил)амино-3-(3-бромфенил)-4-(4-хлорфенил)бутана (справочный пример 3, стадия Н, 0,50 г, 1,1 ммоль), тетраметилолова (0,41 г, 2,3 ммоль), трифенилфосфина (0,12 г, 0,46 ммоль), хлорида лития (0,38 г, 9,1 ммоль) и дихлорбис(трифенилфосфин)палладия (0,12 г, 0,17 ммоль) в 20 мл безводного ДМФА нагревают при 100°С в атмосфере азота в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и распределяют между водой (100 мл) и простым эфиром (100 мл). Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют простым эфиром (100 мл). Объединенные экстракты сушат над безводным М§804, фильтруют и концентрируют досуха и остаток очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, элюируют 10% ЕЮАс в гексане, получая указанное в заголовке соединение.
1Н ЯМР (500 МГц, СЭ30П): δ 7,2-6,8 (м, 8Н), 3,84 (м, 1Н), 3,16 (м, 1Н), 2,80-2,68 (м, 2Н), 2,24 (с, 3Н), 1,45 (с, 9Н), 0,86 (д, 3Н).
ЖХ-МС: т/е 396 (Μ+Να)+ (4,4 мин).
Стадия В. Гидрохлорид Щ3-(4-хлорфенил)-2-(3-метилфенил)-1-метилпропил]амина (диастереомер α).
Указанное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной для справочного примера 3, стадия I.
ЖХ-МС: т/е 274 (М+Н)+ (2,5 мин).
Справочный пример 18. Гидрохлорид №[3-(5-хлор-2-пиридил)-2(8)-фенил-1(8)-метилпропил]амина (диастереомер α).
- 21 007747
Стадия А. 5-Хлор-2-метилпиридин.
Смесь 2,5-дихлорпиридина (15 г, 0,10 моль), тетраметилолова (15 мл, 0,11 моль) и дихлорбис(трифенилфосфин)палладия (2,0 г, 2,8 ммоль) в 200 мл безводного ДМФА нагревают при 110°С в атмосфере азота в течение 72 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и выливают в насыщенный раствор фторида калия (200 мл). Полученную смесь распределяют между водой (500 мл) и простым эфиром (500 мл). Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют простым эфиром (200 мл). Объединенные экстракты сушат над безводным Мд8О4, фильтруют и концентрируют досуха и остаток очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, элюируют градиентом от 2 до 10% простого эфира в гексане, получая указанное в заголовке соединение.
1Н ЯМР (500 МГц, СЭзОЭ): δ 8,41 (д, 1Н), 7,75 (дд, 1Н), 7,30 (д, 1Н), 2,53 (с, 3Н).
Стадия В. 4-(5-Хлор-2-пиридил)-3(8)-фенил-2(К)-бутанол.
К раствору 5-хлор-2-метилпиридина (стадия А, 1,1 г, 8,7 ммоль) в 15 мл безводного простого эфира добавляют фениллитий (1,8М в смеси циклогексан/простой эфир, 7,2 мл, 13 ммоль) при 0°С и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Полученную смесь охлаждают снова до 0°С и добавляют (1К,2К)-1-фенилпропиленоксид (2,3 г, 17 ммоль) и реакционной смеси дают нагреваться до комнатной температуры в течение ночи. Реакционную смесь распределяют между ЕЮАс (100 мл) и водой (100 мл). Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют ЕЮАс (2x100 мл). Объединенные органические экстракты сушат над безводным Мд8О4, фильтруют и концентрируют досуха и остаток очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, элюируют с градиентом от 10 до 40% ЕЮАс в гексане, получая указанное в заголовке соединение.
1Н ЯМР (500 МГц, СП3ОП): δ 8,28 (д, 1Н), 7,59 (дд, 1Н), 7,25-7,12 (м, 5Н), 7,05 (д, 1Н), 4,03 (м, 1Н), 3,29 (дд, 1Н), 3,19 (дд, 1Н), 3,12 (м, 1Н), 1,12 (д, 3Н).
Стадия С. 2(8)-Азидо-4-(5-хлор-2-пиридил)-3(8)-фенилбутан.
К смеси 4-(5-хлор-2-пиридил)-3-фенил-2-бутанола (стадия В, 0,24 г, 0,92 ммоль), трифенилфосфина (1,5 г, 1,4 ммоль) и дифенилфосфорилазида (0,30 мл, 1,4 ммоль) в 5 мл безводного ТГФ добавляют диэтилазодикарбоксилат (0,24 мл, 1,4 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи полученную смесь концентрируют с силикагелем (10 г) и остаток загружают на колонку силикагеля. Элюирование с градиентом от 5 до 15% ЕЮАс в гексане дает указанное в заголовке соединение.
1Н ЯМР (500 МГц, СП3ОЭ): δ 8,35 (д, 1Н), 7,52 (дд, 1Н), 7,25-7,05 (м, 5Н), 6,95 (д, 1Н), 3,81 (м, 1Н), 3,48 (м, 1Н), 3,15-3,05 (м, 2Н), 1,14 (д, 3Н).
Стадия Ό. Гидрохлорид Н-[3-(5-хлор-2-пиридил)-2(8)-фенил-1(8)-метилпропил]амина.
Продукт стадии С (0,20 г, 0,70 ммоль) превращают в указанное в заголовке соединение, следуя методике, описанной в справочном примере 3, стадии НЯ, за исключением того, что хлорид водорода в диоксане (4 М) используют вместо хлористого водорода в ЕЮАс.
1Н ЯМР (500 МГц, СП3ОЭ): δ 8,75 (д, 1Н), 8,19 (дд, 1Н), 7,55 (д, 1Н), 7,4-7,2 (м, 5Н), 3,78 (м, 1Н), 3,62 (дд, 1Н), 3,48 (м, 1Н), 3,43 (дд, 1Н), 1,22 (д, 3Н).
ЖХ-МС: т/е 261 (М+Н)+ (2,2 мин).
Справочный пример 19. Гидрохлорид Н-[2-(3-бромфенил)-3-(5-хлор-2-пиридил)-1-метилпропил] амина (диастереомер α).
Стадия А. 3-Бромфенилацетон.
К раствору Ν-метокси-Н-метилацетамида (10 г, 100 ммоль) в 100 мл безводного простого эфира при 0°С добавляют бромид 3-бромбензилмагния (0,25М в простом эфире, 200 мл, 50 ммоль). Реакционной смеси дают нагреваться до комнатной температуры в течение ночи и гасят добавлением насыщенного хлорида аммония (100 мл). Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют гексаном (100 мл). Объединенные экстракты сушат над безводным Мд8О4, фильтруют и концентрируют досуха, получая указанное в заголовке соединение.
'И ЯМР (500 МГц, СО3ОО): δ 7,45-7,40 (м, 2Н), 7,26 (т, 1Н), 7,19 (д, 1Н), 2,20 (с, 3Н).
Стадия В. 3-(3-Бромфенил)-4-(5-хлор-2-пиридил)-2-бутанон.
Суспензию 5-хлор-2-метилпиридина (справочный пример 18, стадия А, 6,4 г, 50 ммоль) и Ν-бромсукцинимида (12,5 г, 70 ммоль) в 100 мл тетрахлорида углерода нагревают до спокойного кипячения с обратным холодильником (температура бани 90°С) и добавляют несколькими порциями 2,2'-азобисизобутиронитрил (0,74 г) в течение 30 мин. После перемешивания при указанной температуре в течение 5 ч реакционную смесь концентрируют. Полученную густую суспензию разбавляют ЕЮАс (100 мл) и промывают водой (100 мл), смесью насыщенного водного бикарбоната натрия/насыщенного водного тиосульфата натрия и насыщенным раствором соли. Органический раствор сушат над безводным сульфатом
- 22 007747 натрия, фильтруют и концентрируют досуха и остаток очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, элюируют градиентом смеси от 2 до 15% простой эфир/СН2С12 (1:1) в гексане, получая 2бромметил-5-хлорпиридин (6,0 г, 60%), который сразу используют для последующей реакции. Так, к энергично перемешиваемому раствору 2-бромметил-5-хлорпиридина (6,0 г, 29 ммоль) и 3-бромфенилацетона (стадия А, 6,0 г, 28 ммоль) и иодида тетрабутиламмония (20 мг) в 30 мл СН2С12 при -78°С добавляют моногидрат гидроксида цезия (10 г, 60 ммоль) и реакционной смеси дают медленно нагреться до комнатной температуры в течение ночи. Реакционную смесь распределяют между ЕЮАс (100 мл) и водой (100 мл) . Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют ЕЮАс (2x100 мл). Объединенные органические экстракты сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют досуха и остаток очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, элюируют с градиентом от 5 до 40% ЕЮАс в гексане, получая указанное в заголовке соединение.
1Н ЯМР (500 МГц, СОзОО): δ 8,44 (д, 1Н), 7,66 (дд, 1Н), 7,46-7,41 (м, 2Н), 7,24 (т, 1Н), 7,22 (д, 1Н), 7,15 (д, 1Н), 4,42 (дд, 1Н), 3,54 (дд, 1Н), 3,07 (дд, 1Н), 2,12 (с, 3Н).
ЖХ-МС: т/е 338 (М+Н)+ (3,0 мин).
Стадия С. 3-(3-Бромфенил)-4-(5-хлор-2-пиридил)-2-бутанол.
К раствору 3-(3-бромфенил)-4-(5-хлор-2-пиридил)-2-бутанона (стадия В, 6,7 г, 20 ммоль) в 50 мл безводного ТГФ при -78°С добавляют боргидрид три(втор-бутил)лития (1,0М в ТГФ, 30 мл, 30 ммоль) и реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до 0°С, осторожно добавляют 2М хлористо-водородную кислоту (50 мл) и полученную смесь распределяют между гексаном (200 мл) и водой (200 мл). Водный слой отделяют и органический слой экстрагируют 2М хлористо-водородной кислотой (2x100 мл). Объединенные водные экстракты нейтрализуют 5н. водным гидроксидом натрия (рН>12) и экстрагируют ЕЮАс (2x200 мл). Объединенные экстракты сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют досуха, получая указанное в заголовке соединение.
Стадия Ό. Гидрохлорид Ы-[2-(3-бромфенил)-3-(5-хлор-2-пиридил)-1-метилпропил]амина.
Продукт стадии С (5,9 г, 17 ммоль) превращают в указанное в заголовке соединение, следуя методике, описанной в справочном примере 18, стадии С-Ό.
ЖХ-МС: т/е 338(М+Н)+ (2,3 мин).
Справочный пример 20. Гидрохлорид Ы-[2-(5-бром-2-пиридил)-3-(4-хлорфенил)-1-метилпропил] амина (диастереомер α).
Стадия А. 5-Бром-3-пиридилацетон.
Смесь 3,5-дибромпиридина (50 г, 0,21 моль), изопропенилацетата (26 мл, 0,23 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладия (1,0 г, 1,1 ммоль) и 2-(дифенилфосфино)-2'-(Ы,Ы-диметиламино) бифенила (1,6 г, 4,2 ммоль) в 400 мл толуола нагревают при 100°С в атмосфере азота в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют до около 100 мл. Полученную смесь загружают на колонку силикагеля, которую элюируют с градиентом от 0 до 60% ЕЮАс в гексане, получая указанное в заголовке соединение.
'Н ЯМР (500 МГц, СО3ОО): δ 8,54 (уш.с, 1Н), 8,33 (уш.с, 1Н), 7,88 (уш.с, 1Н), 3,90 (с, 2Н), 2,25 (с, 3Н).
Стадия В. 3-(5-Бром-3-пиридил)-4-(4-хлорфенил)-2-бутанол.
Указанное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной в справочном примере 19, стадия В-С, заменяя 2-бромметил-5-хлорпиридин 4-хлорбензилхлоридом и 3-бромфенилацетон 5бром-3-пиридилацетоном (стадия А).
'И ЯМР (500 МГц, СО3ОО): δ 8,43 (д, 1Н), 8,24 (д, 1Н), 7,98 (дд, 1Н), 7,17 (д, 2Н), 7,07 (д, 2Н), 4,04 (м, 1Н), 3,16 (дд, 1Н), 3,0-2,9 (м, 2Н), 1,04 (д, 3Н).
Стадия С. Гидрохлорид Ы-[2-(5-бром-3-пиридил)-3-(4-хлорфенил)-1-метилпропил] амина (диастереомер α).
Указанное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной для справочного примера 4, стадия В.
ЖХ-МС: т/е 339 (М+Н)+ (2,5 мин).
Справочный пример 21. Гидрохлорид Ы-[3-(4-хлорфенил)-2-(5-циано-3-пиридил)-1-метилпропил] амина (диастереомер α).
- 23 007747
Ν
Стадия А. 5-Циано-3-пиридилацетон.
Указанное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной для справочного примера 20, заменяя 3,5-дибромпиридин 5-бромникотинонитрилом (5-бром-3-цианопиридином) на стадии А.
2Н ЯМР (500 МГц, СП3ОЭ): δ 8,89 (д, 1Н), 8,60 (д, 1Н), 8,02 (т, 1Н), 3,98 (с, 2Н), 2,24 (с, 3Н).
Стадия В. Гидрохлорид №[3-(4-хлорфенил)-2-(5-циано-2-пиридил)-1-метилпропил]амина (диастереомер α/β 5:1).
Указанное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной для справочного примера 5, заменяя 3-пиридилацетон 5-циано-3-пиридилацетоном (стадия А).
ЖХ-МС: т/е 286 (М+Н)+ (1,9 мин).
Справочный пример 22. Гидрохлорид №[3-(4-хлорфенил)-2-(5-хлор-3-пиридил)-1-метилпропил] амина (диастереомер α).
Стадия А. 5-Хлор-3-пиридилацетон.
Указанное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной для справочного примера 20, заменяя 3,5-дибромпиридин 3,5-дихлорпиридином и 2-(дифенилфосфино)-2'-(Н№диметиламино)бифенил 2-(ди-трет-бутилфосфино)бифенилом на стадии А.
2Н ЯМР (500 МГц, СО3ОО): δ 8,42 (д, 1Н), 8,27 (д, 1Н), 7,73 (дд, 1Н), 3,90 (с, 2Н), 2,25 (с, 3Н).
Стадия В. Гидрохлорид ^[3-(4-хлорфенил)-2-(5-хлор-3-пиридил)-1-метилпропил]амина (диастереомер α).
Указанное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной для справочного примера 20, стадии В-С, заменяя 5-бром-3-пиридилацетон 5-хлор-3-пиридилацетоном на стадии В.
ЖХ-МС: т/е 295 (М+Н)+ (1,9 мин).
Справочный пример 23. Гидрохлорид №[3-(4-хлорфенил)-2-(5-метил-3-пиридил)-1-метилпропил] амина (диастереомер α).
Указанное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной для справочного примера 17, заменяя 2-(№трет-бутоксикарбонил)амино-3-(3-бромфенил)-4-(4-хлорфенил)бутан 2-(№трет-бутоксикарбонил)амино-3-(5-бром-3-пиридил)-4-(4-хлорфенил)бутаном (промежуточное соединение из справочного примера 20, стадия В) на стадии А.
ЖХ-МС: т/е 275 (М+Н)+ (1,3 мин).
Справочный пример 24. 2-Метил-2-(2-пиримидилокси)пропионовая кислота.
О
Указанное в заголовке соединение получают, следуя методикам, описанным для справочного примера 13, заменяя 5-хлор-2-гидроксипиридин 2-гидроксипиримидином на стадии А.
2Н ЯМР (500 МГц, СО3ОО): δ 8,53 (д, 2Н), 7,09 (т, 1Н), 1,74 (с, 6Н).
- 24 007747
Справочный пример 25. 2-Метил-2-(4-трифторметил-2-пиридилокси)пропионовая кислота.
Указанное в заголовке соединение получают, следуя методикам, описанным для справочного примера 13, заменяя 5-хлор-2-гидроксипиридин 4-трифторметил-2-гидроксипиридином на стадии А.
'Н ЯМР (500 МГц, СП30П): δ 8,30, (д, 1Н), 7,18 (д, 1Н), 7,05 (с, 1Н), 1,71 (с, 6Н).
Справочный пример 26. 2-Метил-2-(6-трифторметил-4-пиримидилокси)пропионовая кислота.
О
Указанное в заголовке соединение получают, следуя методикам, описанным для справочного примера 13, заменяя 5-хлор-2-гидроксипиридин 6-трифторметил-4-гидроксипиримидином на стадии А.
'Н ЯМР (500 МГц, СО30О): δ 8,81 (с, 1Н), 7,28 (с, 1Н), 1,75 (с, 6Н).
ЖХ-МС: т/е 251 (М+Н)+ (2,1 мин).
Справочный пример 27. 2-Метил-2-(5-трифторметил-2-пиридилокси)пропионовая кислота.
В две продутые азотом 12-литровые 3-горлые круглодонные колбы, каждая из которых снабжена термометром и дефлегматором загружают КНМЭ8 в ТГФ (0,91 М, 3,52 л в каждую, 3,205 моль, 1,5 экв.). Растворы охлаждают до -70°С и перемешивают магнитной мешалкой. Этил-2-гидроксиизобутират (98%) (463 мл, 447 г, 3,38 моль) добавляют в каждую колбу в течение 30 мин, поддерживая температуру реакции ниже -62°С. Спустя 10 мин, 2-хлор-5-трифторметилпиридин (388 г, 2,14 моль) добавляют в каждую колбу одной порцией. Охлаждающую баню удаляют и реакционным смесям дают нагреваться до 20°С в течение ночи (около 16 ч). Реакции отслеживают по результатам ТСХ (диоксид кремния, 90/10 гекс/ЕЮЛс) и ВЭЖХ.
Гидроксид натрия (1,36 л, 5н.) добавляют в каждую реакционную колбу и реакционные смеси нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение ночи (около 22 ч). Реакционные смеси концентрируют вместе на роторном испарителе, чтобы удалить ТГФ. К концентрату добавляют воду (4 л) и раствор экстрагируют н-гептаном (2x4 л). Водный слой добавляют в течение 10 мин к 2н. НС1 (9 л, 18 моль) при перемешивании. Полученную суспензию выдерживают в течение 30 мин (температура 30°С), затем фильтруют. Осадок на фильтре промывают водой (3x2 л) и сушат на воздухе, получая влажное желтовато-коричневое твердое вещество.
Вещество растворяют в н-гептане (4 л) при 65°С. Добавляют 1РАс (1 л) и ЭАВС0 КВ (40 г, 100 меш). Смесь перемешивают в течение 15 мин, фильтруют через диатомовую землю СЕЫТЕ и осадок на фильтре промывают смесью 4:1 гептан/1РАс (3x500 мл). Фильтрат концентрируют до примерно 2 л, получая белую суспензию. Суспензию промывают гептаном (2x3 л) и концентрируют до примерно 3 л. Полученную белую суспензию охлаждают до 0°С и выдерживают 1 ч. Продукт фильтруют и осадок на фильтре промывают холодным гептаном (1 л), получая указанное в заголовке соединение в виде белого кристаллического вещества. Колонка ВЭЖХ: УМС СотЫзсгееп Рго С18, 50x4,6 мм; подвижная фаза: А 0,1% ТТЛ в Н20; В СН3СК Градиент: от 90/10 А/В до 10/90 А/В в 4 мин. Расход: 4 мл/мин. Обнаружение: 254 нм. 2-хлор-5-трифторметилпиридина 2,1 мин. 2-этокси-5-трифторметилпиридина 2,9 мин. сложного эфира продукта 3,1 мин. целевой кислоты 2,05 мин.
Справочный пример 28. 2-Амино-3-индолин-№ил-4-(4-хлор)фенилбутан.
С1
Стадия А. Этил 3-(4-хлорфенил)-2-индолин-№илпропаноат.
В высушенной в печи колбе в атмосфере азота 1,1 г ЬЮН-Н20 (26,25 ммоль) в ДМФА (20 мл) добавляют к перемешиваемой суспензии молекулярных сит 4 А. После 30 мин перемешивания при комнатной температуре добавляют по каплям 2,8 мл (25 ммоль) индолина. Через 1 ч при комнатной температуре добавляют по каплям 2,9 мл (26,25 ммоль) этилбромацетата. Спустя 1,5 ч твердое вещество фильтруют и
- 25 ^0ΊΊ4Ί остаток промывают обильным количеством ЕЮАс. Органическую часть промывают 3 раза водой и сушат его над Мд§04. Растворители выпаривают при пониженном давлении. Неочищенное вещество затем растворяют в 75 мл безводного ТГФ, загружают в высушенную в печи круглодонную колбу в атмосфере азота, охлаждают до -78°С и затем обрабатывают 26,25 мл 1М раствора ΝαΗΜΩΞ. Раствор перемешивают в течение 30 мин при -78°С и затем энолят алкилируют 5,4 г (26,25 ммоль) п-хлорбензилбромида (раствор в 25 мл безводного ТГФ). Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры в течение ночи. На следующий день реакцию гасят водой. Водный слой экстрагируют 3 большими порциями ЕЮАс. Объединенные органические части сушат над Мд§04. Растворители удаляют при пониженном давлении и остаток очищают флэш-хроматографией, что дает указанное в заголовке соединение в виде желтого масла.
ЖХ/МС т/е=331 (М+1).
ТСХ РГ=0.22 (20:1 гексаны:ЕЮАс).
'|| ЯМР (500 МГц, СЭС13): δ 1,11 (т, 1=3,55 Гц, 3Н), 2,96 (м, 2Н), 3,06 (м, 1Н), 3,25 (м, 1Н), 3,60 (т, 2Н), 4,07 (м, 2Н), 4,36 (т, 1=3,75 Гц, 1Н).
Стадия В. у0-Диметил-3-(4-хлорфенил)-2-индолин-№илпропанамид.
В высушенной в печи колбе в атмосфере азота 11,75 мл 1М раствора (СН3)2А1С1 в СН2С12 добавляют через делительную воронку к перемешиваемой суспензии 1,15 г (11,75 ммоль) гидрохлорида ΝΌ-диметилгидроксиламина при 0°С. После нагревания до комнатной температуры раствор 970 мг (2,94 ммоль) этил-3-(4-хлорфенил)-2-индолинилпропаноата (полученный на стадии А) в 10 мл добавляют через делительную воронку. После перемешивания при комнатной температуре в течение 5 ч добавляют 35 мл раствора фосфатного буфера с рН 8 и полученную смесь энергично перемешивают в течение 30 мин. Фазы разделяют и водный слой экстрагируют 2 раза хлороформом. Объединенные органические материалы промывают водой и затем сушат над Мд§04. Коричневое масло собирают. Неочищенное вещество переносят на следующую стадию.
ТСХ КГ=0,12 (10:1 гексаны:ЕЮАс).
'|| ЯМР (500 МГц, СЭС13): δ 2,83 (м, 1Н), 2,97(м, 2Н), 3,13 (с, 3Н), 3,34 (м, 1Н), 3,45 (с, 3Н), 3,61 (м, 2Н), 4,87 (уш., 1Н), 6,54 (д, 1Н), 6,66 (т, 1=7,1 Гц, 1Н), 7,07 (т, 1=7,1 Гц, 2Н), 7,18 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,24 (д, 1=8,5 Гц, 2Н).
Стадия С. 4-(4-Хлорфенил)-3-индолин-№илбутан-2-он.
В высушенной в печи колбе в атмосфере азота 2,8 мл 1М раствора СН3МдВг в ТГФ добавляют по каплям к перемешиваемому раствору У0-диметил-3-(4-хлорфенил)-2-индолинилпропанамида (со стадии В, 965 мг) в 25 мл безводного ТГФ. Раствор перемешивают в течение 4 ч, давая нагреться до комнатной температуры. Затем добавляют приблизительно 20 мл воды. Смесь экстрагируют 3 раза 50 мл простого эфира. Объединенные экстракты сушат над Мд§04. Растворители удаляют при пониженном давлении, получая коричневое масло, которое переносят на следующую стадию без очистки.
ЖХ/МС т/е=301 (М+1).
ТСХ КГ=0,5 (4:1 гексаны:ЕЮАс).
'|| ЯМР (500 МГц, СЭС13): δ 2,14 (с, 3Н), 2,81 (дд, 1=14,6, 6,6 Гц, 1Н), 2,97 (т, 1=8,5 Гц, 2Н), 3,26 (м, 2Н), 3,5 (м, 1Н), 4,21 (дд, 1=6,6, 6,6 Гц), 6,39 (д, 1=8 Гц, 1Н), 6,66 (дд, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,07 (м, 2Н), 7,13 (д, 1=8,5 Гц), 7,22 (д, 1=8,3 Гц).
Стадия Ό. Метоксим 4-(4-хлорфенил)-3-индолин-№илбутан-2-она.
Раствор 472 мг (1,573 ммоль) продукта стадии С и 263 мг (3,147 ммоль) гидрохлорида метоксиламина в безводном этаноле обрабатывают 255 мкл (3,147 ммоль) пиридина. Раствор перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. Растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток распределяют между водой и простым эфиром. Воду снова экстрагируют простым эфиром. Экстракты затем объединяют и сушат над Мд§04, фильтруют и концентрируют, получая неочищенное вещество. Оба изомера Е и Ζ переносят на следующую стадию.
ЖХ/МС т/е=330 (М+1).
ТСХ КГ=0,77 и 0,65 (4:1 гексаны:ЕЮАс).
'|| ЯМР (500 МГц, СЭС13): δ 1,78 (2с, 1Н), 2,88 (дд, 1=6,2, 13,8 Гц, 1Н), 2,95 (м, 2Н), 3,30 (м, 2Н), 3,45 (м, 1Н), 3,75 и 3,89 (2с, 3Н), 4,21 (дд, 1=6,9, 7,8 Гц, 1Н), 6,28 и 6,47 (2д, 1=8,1 Гц, 1Н), 6,61 (м, 1Н), 7,02 (м, 2Н), 7,22 (м, 4Н).
Стадия Е. 2-Амино-3-индолин-№ил-4-(4-хлор)фенилбутан.
В высушенной в печи колбе, снабженной водяным конденсатором, в атмосфере азота раствор 301 мг (0,914 ммоль) метоксима 4-(4-хлорфенил)-3-индолинилбутан-2-она (полученного со стадии Ό) в 1,5 мл безводного ТГФ обрабатывают 3,7 мл (3,7 ммоль) 1М ВН3-ТГФ при комнатной температуре. Раствор затем нагревают до 75°С в течение 2 дней. Затем раствор охлаждают до 0°С и обрабатывают крошками льда до прекращения выделения пузырьков. Затем добавляют 500 мкл 20% КОН и раствор нагревают при 45°С в течение 2 ч. Раствор затем охлаждают до комнатной температуры и экстрагируют простым эфиром 3х. Объединенные экстракты сушат над Мд§04, фильтруют и концентрируют, получая неочищенный амин, который используют в следующем эксперименте без дополнительной очистки.
- 26 007747
ЖХ/МС т/е=302 (М+1).
1Н ЯМР (500 МГц, СЭСЬ): δ 1,13, 1,14 (2д, -I=6,5 Гц, 1Н), 1,55-1,60 (м, 2Н), 2,80-3,10 (м, 4Н), 3,303,60 (м, 2Н), 6,348 и 6,38 (2д, .17.9 Гц, 1Н), 6,50-6,78 (м, 2Н), 6,95-7,24 (м, 5Н).
Справочный пример 29. 2-Амино-3-индол-И-ил-4-(4-хлор)фенилбутан.
Указанное соединение получают аналогично справочному примеру 28, за исключением того, что во время стадии А гидрид натрия используют в качестве основания вместо комбинации моногидрат гидроксида лития/молекулярные сита.
ЖХ/МС: вычислено для С18Н19СШ2 299, найдено т/е 300 (М+Н)+ (2,4 мин).
Справочный пример 30. 2-Амино-3-(Х-метил,Х-фенил)амино-4-(4-хлор)фенилбутан.
Указанное соединение получают аналогично справочному примеру 28. ЖХ/МС: вычислено для С17Н21СШ2 289, найдено т/е 290 (М+Н)+ (2,4 мин). Справочный пример 31. 2-Амино-3-(7-азаиндол-И-ил)-4-(4-хлор)фенилбутан.
Указанное соединение получают аналогично справочному примеру 28.
ЖХ/МС: вычислено для С17Н18СШ3 300, найдено т/е 301 (М+Н)+ (2,7 мин).
Справочный пример 32. 4-(4-Метилфенил)-3-фенилбутан-2-амин (смесь 4 изомеров).
Стадия А. 1-Фенилацетон.
К раствору Ν-метил-И-метоксиацетамида (9,9 мл, 97 ммоль) в простом эфире (300 мл) при 0°С добавляют бензилмагнийхлорид (97 мл 1М раствора в простом эфире). Мутную белую реакционную смесь нагревают до комнатной температуры в течение 2 ч и затем гасят осторожным добавлением 1н. хлористо-водородной кислоты (100 мл). Органическую фазу отделяют, промывают насыщенным раствором соли, сушат над М§8О4 и концентрируют. Неочищенное вещество очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя с градиентом от 0-10% ЕЮАс/гексан, получая указанное в заголовке соединение.
1Н ЯМР (500 МГц, СБС13): δ 7,36 (т, 1=7,1 Гц, 2Н), 7,30 (т, 1=7,3 Гц, 1Н), 7,24 (д, 1=7,3 Гц, 2Н), 3,72 (с, 2Н), 2,18 (с, 3Н).
ЖХ-МС: т/е 135 (М+Н)+ (1,95 мин).
Стадия В. 4-(4-Метилфенил)-3-фенилбутан-2-он.
1-Фенилацетон (200 мг, 1,49 ммоль) смешивают с порошкообразным гидроксидом калия (167 мг, 2,98 ммоль) и бромидом тетра-н-бутиламмония (1 мол.%, 5 мг) в колбе без растворителя. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 90 мин перед добавлением 1-(хлорметил)-4-метилбензола (198 мкл, 1,49 ммоль). Реакционную смесь затем перемешивают в течение ночи перед разбавлением водой и СН2С12. Водный слой отделяют и нейтрализуют до рН 7 2н. хлористо-водородной кислотой и экстрагируют снова в СН2С12. Объединенные органические смывы сушат М§8О4 и концентрируют. Неочищенное вещество очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя с градиентом смеси от 0 до 10% ЕЮАс/гексан, получая указанное в заголовке соединение.
1Н ЯМР (500 МГц, СБС13): δ 7,35 (т, 1=7,0 Гц, 2Н), 7,29 (т, 1=7,4 Гц, 1Н), 7,23 (д, 1=7,1 Гц, 2Н), 7,05 (д, 7,8 Гц, 2Н), 6,98 (д, 1=7,8 Гц, 2Н), 3,94 (т, 1=7,3 Гц, 1Н), 3,43 (дд, 1=13,9, 7,5 Гц, 1Н), 2,91 (дд, 1=14,7,1 Гц, 1Н), 2,32 (с, 3Н), 2,08 (с, 3Н).
ЖХ-МС: т/е 239 (М+Н)+ (3,61 мин).
- 27 007747
Стадия С. 4-(4-Метилфенил)-3-фенилбутан-2-амин.
К раствору 4-(4-метилфенил)-3-фенилбутан-2-она (308 мг, 1,29 ммоль) в 7М аммиаке в МеОН (5 мл) и уксусной кислоты (3 мл) добавляют цианборгидрид натрия (130 мг, 2,0б ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию гасят, выливая в 2М раствор карбоната натрия, и экстрагируют в ЕЮАс. Водный слой подсаливают и повторно экстрагируют. Объединенные органические экстракты сушат над Μ§804 и концентрируют, получая указанное в заголовке соединение в виде смеси 4 изомеров, которую используют без дальнейшей очистки.
ЖХ-МС: т/е 240 (М+Н)+ (2,22 мин).
Справочный пример 33. 3-[2-Амино-1-(4-фторбензил)пропил]бензонитрил.
ΟΝ
Получают по методикам, описанным в примере 5, стадии В и С, используя 3-(2-оксопропил)бензонитрил и 1-(хлорметил)-4-фторбензол в качестве реагентов стадии В.
ЖХ/МС: т/е 2б9 (М+Н)+ (2,87 мин).
Справочный пример 34. 2-(1Н-1,2,3-Бензотриазол-1-ил)-3-(4-хлорфенил)-1-метилпропиламин.
Стадия А. 2-(1Н-1,2,3-Бензотриазол-1-ил)-Н-метокси-Н-метилацетамид.
Смесь 1,77 г (10 ммоль) 2-(1Н-1,2,3-бензотриазол-1-ил)уксусной кислоты, 1,07 г (11 ммоль) гидрохлорида N,0-диметилгидроксиламина, 5,8 г (11 ммоль) РуВОР и 3,4 мл (24,2 ммоль) диизопропилэтиламина в 50 мл СН2С12 перемешивают в течение ночи при КТ. Смесь распределяют между ЕЮАс и водой. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным Μ§804. Растворитель удаляют, получая неочищенный продукт, который очищают на силикагеле, используя б0% ЕЮАС в гексане в качестве растворителя, получая 2,01 г желаемого амида в виде твердого вещества.
1Н ЯМР: (СРОД: δ 3,2б (с, 3Н), 3,84 (с, 3Н), 5,б3 (с, 2Н), 7,35-8,2 (м, 4Н).
Стадия В. 2-(1Н-1,2,3-Бензотриазол-1-ил)-3-(4-хлорфенил)-Н-метокси-Н-метилпропанамид.
К раствору 2,0 г (9 ммоль) 2-(1Н-1,2,3-бензотриазол-1-ил)-Н-метокси-Н-метилацетамида в 15 мл безводного ТГФ при -78°С добавляют по каплям 10 мл (10 ммоль) 1М бис(триметилсилил)амида лития. После перемешивания в течение 25 мин добавляют раствор 2,0б г (10 ммоль) 4-хлорбензилбромида в 2 мл безводного ТГФ. Полученной реакционной смеси дают нагреться до КТ и перемешивают в течение б ч. Реакцию гасят, смесь разбавляют 75 мл ЕЮАс и промывают 3 раза по 10 мл насыщенного раствора соли. После сушки удаление растворителя органической фазы дает неочищенный продукт, который очищают на силикагеле, используя 40% ЕЮАс в гексане в качестве растворителя, получая желаемый продукт в виде твердого вещества.
1Н ЯМР: (СРС13): δ 3,2 (с, 3Н), 3,34 (с, 3Н), 3,52 (м, 1Н), 3,7 (м, 1Н), б,32 (т, 1Н), 6,9-8,2 (м, 8Н).
Стадия С. 2-(1Н-1,2,3-Бензотриазол-1-ил)-3-(4-хлорфенил)бутан-2-он.
К раствору 1,73 г (5 ммоль) 2-(1Н-1,2,3-бензотриазол-1-ил)-3-(4-хлорфенил)-Н-метокси-Н-метилпропанамида в 10 мл безводного ТГФ при 0°С добавляют 4 мл (10 ммоль) 2,5М бромида метилмагния в простом эфире. Реакционную смесь перемешивают в течение 4 ч, когда она нагревается до КТ. Реакцию гасят добавлением 10 мл 1н. НС1 и полученную смесь распределяют между ЕЮАс и водой. Органическую фазу промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным Μ§804. Удаление растворителя дает неочищенный кетон, который очищают на силикагеле, используя 40% ЕЮАс в гексане, чтобы получить желаемый кетон.
Стадия Р. 2-(1Н-1,2,3-Бензотриазол-1-ил)-3-(4-хлорфенил)-1-метилпропиламин.
К раствору 1,18 г (4 ммоль) 2-(1Н-1,2,3-бензотриазол-1-ил)-3-(4-хлорфенил)бутан-2-она в 8,5 мл (60 ммоль) 7н. аммиака в МеОН при 0°С добавляют 4 мл (964 ммоль) ледяной уксусной кислоты и затем 410 мг (б,5 ммоль) цианборгидрида натрия. Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь распределяют между ЕЮАс и насыщенным раствором ΝαΙ 1С03. Органическую фазу сушат над безводным Μ§804. Растворитель удаляют в вакууме и остаток очищают на силикагеле, используя смесь 5% 2н. метанольного раствора аммиака и 95% СН2С12,
- 28 007747 получая желаемый амин в виде смеси диастереомеров.
ЖХ-МС, К=2,0 мин, т/е=301.
Справочный пример 35. 3-(4-Хлорфенил)-2-(тиофен-3-ил)-1-метилпропиламин.
Указанный в заголовке амин получают способом, описанным в справочном примере 34, заменяя тиофен-3-уксусной кислотой 2-(1Н-1,2,3-бензотриазол-1-ил)уксусную кислоту на стадии А.
ЖХ-МС, К=2,19 мин, т/е=266.
Справочный пример 36. 2-(3-Цианофенил)-3-циклобутил-1-метилпропиламин.
ΟΝ
Стадия А. 1-(3-Цианофенил)ацетон.
Указанное в заголовке соединение получают из 3-бромбензонитрила и изопропенилацетата по методике справочного примера 20, стадия А.
Стадия В. 3-(3-Цианофенил)-4-циклобутилбутан-2-он.
К раствору 1,45 г (9,07 ммоль) 1-(3-цианофенил)ацетона в 18 мл ацетонитрила добавляют 1,1 мл (9,5 ммоль) циклобутилбромида и 5,91 г (18,1 ммоль) карбоната цезия. После нагревания в течение ночи раствора на бане при 60°С его охлаждают и фильтруют. Фильтрат распределяют между водой и ЕЮАс и водный слой экстрагируют ЕЮАс. Объединенный органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат и концентрируют. Остаток очищают на флэш-колонке, используя градиент 5-10% ЕЮАс/гексан, чтобы выделить указанное в заголовке соединение.
1Н ЯМР (500 МГц, СЭС13): δ 1,5-2,2 (м, 9Н), 2,13 (с, 3Н), 3,64 (м, 1Н), 7,4-7,7 (м, 4Н).
Стадия С. 2-(3-Цианофенил)-3-циклобутил-1-метилпропиламин.
Указанный амин получают, следуя способу справочного примера 3, стадии ЕЛ.
ЖХ-МС, К, 2,48 мин, т/е=229.
Соединения справочных примеров 37 и 38 получают методиками, описанными в справочном примере 36.
Справочный пример 37. 2-(3-Цианофенил)-3-циклопентил-1-метилпропиламин.
ЖХ-МС, К=2,7 мин, т/е=243.
Справочный пример 38. 2-(3-Цианофенил)-3-циклогексил-1-метилпропиламин.
ЖХ-МС, К=2,8 мин, т/е=257.
Пример 1. Автоматизированный синтез библиотеки одноразмерных амидов.
Следующий синтез библиотеки 1-размерных отдельных чистых соединений осуществляют на системе ΜΥΚΣΛΏ СОКЕ. Все реакционные сосуды сушат в токе азота при 120°С в течение 12 ч перед использованием. Все растворители сушат над ситами в течение по меньшей мере 12 ч перед использованием. Соответствующий исходный раствор гидрохлорида Х-[2,3-бис(4-хлорфенил)-1-метилпропил]амина (альфа изомер) получают непосредственно перед использованием в пиридине с 0,05 эквивалента (по отношению к гидрохлориду Х-[2,3-бис(4-хлорфенил)-1-метилпропил]амина (альфа изомер)) добавленного диметиламинопиридина; различные карбоновые кислоты, доступные из коммерческих источников,
- 29 007747 растворяют в ДМСО непосредственно перед использованием. Относительные количества реагентов и связующих реагентов перечислены в табл. 1.
Таблица 1
Вещество Количест во на реакцион ный сосуд Мол. масс Концентра ция ммоль Экв.
Кислота в ДМСО 1 мл - 0,2М 0,2 1,67
ΕϋΟ/ΗΟΒί. смесь в содержащем дейтерий хлороформе 0,8 мл ΕϋΟ: 191,71 НОВД: 135,13 0,25М каждый 0,2 каждый 1,67 каждый
Амин в пиридине с каталитическим диметиламинопириди ном (~0,05 экв) 0, 6 мл 294,227 0,2М 0,12 1,0
Методика.
В сосуд, один из 192 сухих обожженных реакционных сосудов МУКЛАЭ, емкостью 10 мл в атмосфере азота добавляют соответствующую субъединицу из различных кислот (1,0 мл, 0,2 ммоль, 0,2М в ДМСО); это повторяют для остальных 191 реакций, пока не используют различные кислоты для всех 192 реакционных сосудов. В каждый из 192 реакционных сосудов в атмосфере азота затем добавляют смесь ЕЭС/НОВЛ (0,8 мл, 0,2 ммоль, 0,25М каждый в содержащем дейтерий хлороформе). И, наконец, в каждый из 192 реакционных сосудов добавляют гидрохлорид Х-[2,3-бис(4-хлорфенил)-1-метилпропил]амина (альфа изомер) (0,6 мл, 0,12 ммоль, 0,2 М в пиридине). Реакционные смеси затем выдерживают в течение 4 ч при комнатной температуре (20-25°С) и последующие 16 ч при 65°С с перемешиванием впрыскиванием азота (1 с импульс азота каждые 30 мин). Неочищенные реакционные смеси анализируют методом 1 ВЭЖХ-МС.
Аналитический метод 1 ЖХ:
Колонка: МеЛаСРет Ро1апз С-18А, 30 X 4,6 мм, 5,0 мкм
Элюент А: 0,1% ТРА в воде
Элюент В: 0,1% ТРА в ацетонитриле
Градиент: 5% В до 95% В за 3,3 мин, обратный спад до 5% В за 0,3 мин
Расход: 2,5 мл/мин
Температура колонки: 50°С
Впрыскиваемое количество: 5 мкл неразбавленной неочищенной реакционной смеси
Обнаружение: УФ при 220 и 254 нм
МС: режим ионизации АР1-Е8, диапазон масс-сканирования (100-700)
ЕЬ8В: детектор светорассеяния
Неочищенные реакционные смеси очищают препаративной ВЭЖХ, используя обнаружение на основе УФ (препаративный метод 2). Собранные фракции затем анализируют на чистоту ЖХ-МС (аналитический метод 3); фракции, обнаруженные как имеющие чистоту более чем 90%, сливают в тарированные склянки ЕРА емкостью 40 мл и лиофилизуют.
Препаративный метод 2 ЖХ:
Колонка: МеЛаСРет Ро1апз С-18А, 100 X 21,2 мм, 10 мкм
Элюент А: 0,1% ТРА в воде
Элюент В: 0,1% ТРА в ацетонитриле
Уравновешивание перед впрыскиванием: 1,0 мин
Выдерживание после впрыскивания: 0,0 мин
Градиент: 10% В до 100% В за 6,0 мин, выдерживание при 100% в течение дополнительных 2,0 мин, обратный спад от 100% В до 10% В за 1,5 мин
Расход: 25 мл/мин
Температура колонки: окружающая
Впрыскиваемое количество: 1,5 мл неразбавленной неочищенной реакционной смеси
Обнаружение: УФ при 220 и 254 нм
- 30 007747
Аналитический метод 3 ЖХ:
Колонка: Ме1аСЬет Ро1аг18 С-18А, 30 х 2,0 мм, 3,0 мкм
Элюент А: 0,1% ТГА в воде
Элюент В: 0,1% ТГА в ацетонитриле
Градиент: 5% В до 95% В за 2,0 мин, обратный спад до 5% В за 0,1 мин
Расход: 1,75 мл/мин
Температура колонки: 60°С
Впрыскиваемое количество: 5 мкл неразбавленной фракции
Обнаружение: УФ при 220 и 254 нм
МС: режим ионизации АР1-Е8, диапазон масс-сканирования (100-700)
ЕЬ8Э: детектор светорассеяния
Параметры лиофилизации.
Контрольная точка начального замораживания: 1 ч при -70°С
Контрольная точка конденсатора фазы сушки: -50°С
Таблица сохнущей фазы
Температура (С) полки Длительность (минуты) Контрольная точка вакуума (мТорр)
-60° 240 25
-40° 240 25
5° 480 25
20° 1000 25
Примеры 2 и 3. №[2,3-бис(4-Хлорфенил)-1-метилпропил-2-(4-хлорфенилокси)-2-метилпропанамид (диастереомеры α и β).
К раствору 2-(4-хлорфенилокси)-2-метилпропионовой кислоты (А1бг1сЬ, 0,22 г, 1,0 ммоль) в СН2С12 (2 мл) при 0°С добавляют каплю ДМФА и оксалилхлорид (0,27 мл, 3,0 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч реакционную смесь концентрируют на роторном испарителе и сушат в вакууме и полученный неочищенный ацилхлорид используют без дальнейшей очистки. Так, неочищенный ацилхлорид растворяют в 1 мл СН2С12 и добавляют к суспензии гидрохлоридной соли 2амино-3,4-бис(4-хлорфенил)бутана (сравнительный пример 1) (диастереомер α, загрязненный некоторым количеством диастереомера β, 0,20 г, 0,60 ммоль) и Ν-метилморфолина (0,27 мл, 2,4 ммоль) в 4 мл СН2С12. После перемешивания при комнатной температуре в течение 6 ч реакционную смесь загружают на колонку силикагеля, которую элюируют 10% ЕЮАс, получая чистый быстрее элюируемый изомер (диастереомер α) и медленнее элюируемый изомер (диастереомер β).
Диастереомер α.
'Н ЯМР (500 МГц, СЭ3ОЭ): δ 7,24 (д, 2Н), 7,20 (д, 2Н), 7,05 (д, 2Н), 7,01 (д, 2Н), 6,94 (д, 2Н), 6,76 (д, 2Н), 4,25 (м, 1Н), 3,03 (дд, 1Н), 2,88 (ддд, 1Н), 2,67 (дд, 1Н), 1,59 (с, 3Н), 1,53 (с, 3Н), 0,88 (д, 3Н).
ЖХ-МС: т/е 490(М+Н)+ (4,7 мин).
Диастереомер β.
'Н ЯМР (500 МГц, СЭ3ОЭ): δ 7,16 (д, 2Н), 7,14 (д, 2Н), 7,09 (д, 2Н), 6,99 (д, 2Н), 6,88 (д, 2Н), 6,64 (д, 2Н), 4,33 (м, 1Н), 3,12 (дд, 1Н), 3,03 (ддд, 1Н), 2,74 (дд, 1Н), 1,36 (с, 3Н), 1,30 (д, 3Н), 1,30 (с, 3Н).
ЖХ-МС: т/е 490 (М+Н)+ (4,7 мин).
Соединения примеров 4-7 (табл. 2) получают, следуя методикам, описанным в примерах 2 и 3, заменяя гидрохлорид 2-амино-3,4-бис(4-хлорфенил)бутана соответствующими аминами из справочных примеров и 2-(4-хлорфенилокси)-2-метилпропионовую кислоту соответствующими кислотами из справочных примеров. В некоторых случаях используют коммерческие кислоты или ацилхлориды, и Νдиизопропилэтиламин может быть использован вместо Ν-метилморфолина с подобными результатами. Обозначения диастереомеров (α или β) соответствуют обозначениям исходных аминов.
- 31 00ΊΊΑΊ
Таблица 2
Соединения, полученные согласно способам, описанным в примерах 2-3
Пр. № Наименование Структура Время удерживания (мин) ВЭЖХмассспектр т/е Диастереомер (а и/или β)
4 N-[3-(4Хлорфенил)— 1 — метил-2фенилпропил]-2(3хлорфенилокси)-2метилпропанамид 4,5 456 а
5 N-[3-(4- Хлорфенил)-1метил-2фенилпропил]-2- (3,5дифторфенилокси)2-метилпропанамид 4,4 458 а
6 Ν-[3-(4- Хлорфенил)-1метил-2фенилпропил]-2(2-пиридилокси)2-метилпропанамид 3,9 423 а
7 N-[3-(4Хлорфенил)-1метил-2-(3 — пиридил)пропил]- 2-(4хлорфенилокси)-2метилпропанамид 3,0 457 а
Примеры 8 и 9. №[2,3-бис(4-Хлорфенил)-1-метилпропил]-2-(4-хлорфенилокси)-2-метилпропанамид (диастереомер α, энантиомеры А и В).
Препаративную ВЭЖХ проводят на системе Οίίδοπ для разделения энантиомеров. Так, раствор Ν[2,3-бис(4-хлорфенил)-1-метилпропил]-2-(4-хлорфенилокси)-2-метилпропанамида (диастереомер α) (пример 60, 1,0 г) в смеси гексан (3 мл)/этанол (7 мл) загружают на колонку СЫга1рак ΆΌ (2 X 25 см), которую элюируют 5% этанолом в гексане (расход 9 мл/мин, 500 мкл на впрыскивание), получая два чистых энантиомера. Быстрее элюируемый энантиомер (энантиомер А): аналитическая ВЭЖХ: время удерживания=7,8 мин (колонка СЫга1рак ΆΌ, расход=0,75 мл/мин, 5% этанол/гексан).
ЖХ-МС: т/е 490 (М+Н)+ (4,7 мин).
Медленнее элюируемый энантиомер (энантиомер В): аналитическая ВЭЖХ: время удерживания=9,6 мин (колонка СЫга1рак ΆΌ, расход=0,75 мл/мин, 5% этанол/гексан).
ЖХ-МС: т/е 490 (М+Н)+ (4,7 мин).
Соединения примеров 10-17 (табл. 3) выделяют как отдельные энантиомеры, следуя методикам, описанным в примерах 8-9, из соответствующего рацемического вещества (табл. 2) с соответствующими модификациями (1) состава элюента (4-15% этанол/гексан), (2) расхода (6-9 мл/мин) и (3) объема впрыскивания (200-2000 мкл).
- 32 007747
Таблица 3
Энантиомерные соединения, выделенные согласно методам, описанным в примерах 8-9
Пр. № Наименование Структура Время удержива НИЯ (мин) ВЭЖХмассспектр т/е Энанти омер А или В
10 Ν-[3-(4Хлорфенил)— 1 — метил-2фенилпропил]-2(3хлорфенилокси)-2метилпропанамид 4,5 456 А
11 Ν-[3- (4Хлорфенил)— 1— метил-2фенилпропил]-2(3хлорфенилокси)-2- * /а гнт/ ппг>г>п ·5 и ·5» тт ХУАС: X Г А и А А А V/ А А С1П САХУХГА Да 4,5 456 В
12 Ν-[3-(4- Хлорфенил)— 1— метил-2фенилпропил]-2- (3,5дифторфенилокси)2-метилпропанамид 4,3 458 А
13 Ν-[3- (4- Хлорфенил)— 1— метил-2фенилпропил]-2(3,5дифторфенилокси)2-метилпропанамид 4,3 458 В
14 N-[3-(4Хлорфенил)— 1— метил-2фенилпропил]-2(2-пиридилокси)2-метилпропанамид 3,9 423 А
15 Ν-[3-(4- Хлорфенил)-1метил-2фенилпропил]-2(2-пирилилокси)2-метилпропанамид 3,9 423 В
16 Ν-[3-(4- Хлорфенил)-1метил-2-(3пиридил)пропил]2-(4хлорфенилокси)-2метилпропанамид 3,0 457 А
17 Ν-[3-(4- Хлорфенил)-1метил-2-(3пиридил)пропил]2-(4хлорфенилокси)-2метилпропанамид 3, 0 457 В
Соединение примера 18 (табл. 4) получают, следуя методикам, описанным в примерах 2-3, используя гидрохлорид И-[3-(4-хлорфенил)-2(8)-фенил-1(8)-метилпропил]амина из справочного примера 4, комбинированный с подходящей карбоновой кислотой.
- 33 007747
Таблица 4
Отдельные энантиомерные соединения, полученные с гидрохлоридом
К-[3-(4-хлорфенил)-2(8)-фенил-1(8)-метилпропил]амина из справочного примера 4
Пр. № Наименование Структура Время удерживания (мин) ВЭЖХ-массспектр т/е
18 Ν-[3-(4хлорфенил)-2(8)фенил-1(5)метилпропил]-2- (3,5- дихлорфенилокси)- 2-метилпропанамид 4,7 490
Пример 19. К-[2,3-бис(4-Хлорфенил)-1-метилпропил]-2-(4-хлорфениламино)-2-метилпропанамид.
К смеси гидрохлоридной соли 2-амино-3,4-бис(4-хлорфенил)бутана (диастереомер а, раздел I, справочный пример 1, 0,31 г, 0,94 ммоль) и 2-(4-хлорфениламино)-2-метилпропионовой кислоты (0,20 г, 0,94 ммоль) в 5 мл СН2С12 добавляют Ν-метилморфолин (0,41 мл, 3,5 ммоль) и гексафторфосфат трис(пирролидинил)фосфония (0,73 г, 1,4 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи реакционную смесь загружают на колонку силикагеля, элюируют 30% ЕЮАс в гексане, получая указанное в заголовке соединение.
2Н ЯМР (400 МГц, СП3ОЭ): δ 7,18 (д, 2Н), 7,04 (д, 2Н), 7,02 (д, 2Н), 6,97 (д, 2Н), 6,70 (д, 2Н), 6,56 (д, 2Н), 4,20 (м, 1Н), 3,02 (дд, 1Н), 2,78 (ддд, 1Н), 2,64 (дд, 1Н), 1,52 (с, 3Н), 1,45 (с, 3Н), 0,82 (д, 3Н).
ЖХ-МС: т/е 489 (М+Н)+ (4,3 мин).
Пример 20. №(2,3-Дифенил-1-метилпропил)-2-(4-хлорфенокси)-2-метилпропанамид (диастереомер β).
Раствор 2-(4-хлорфенокси)-2-метилпропионовой кислоты (20 мг, 0,095 ммоль) в СН2С12 (1 мл) и ДМФА (10 мкл) обрабатывают оксалилхлоридом (11 мкл). Через 30 мин реакционную смесь концентрируют и остаток растворяют в 1 мл СН2С12. Раствор добавляют к смеси 16 мг №(2,3-дифенил-1-метил)пропиламина (β изомер) и 1 мл насыщенного №11СО3. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи и органический слой удаляют пипеткой. Очистка раствора препаративной ТСХ с элюированием смесью 30% ЕЮАс/гексан дает указанное в заголовке соединение.
2Н ЯМР (500 МГц, СП3ОП): δ 1,17 (д, 3Н), 1,36 (с, 3Н), 1,46 (с, 3Н), 2,85-3,05 (м, 3Н), 4,44 (м, 1Н), 6,37 (д, 1Н), 6,75-7,4 (м, 14Н).
ЖХ-МС: К1=4,4 мин. т/е=422,2 (М+1).
Следующие соединения в таблице 5 получают, следуя методикам примера 20, заменяя соответствующим амином №(2,3-дифенил-1-метил)пропиламин и соответствующей карбоновой кислотой 2-(4хлорфенокси)-2-метилпропионовую кислоту.
Таблица 5
Пр. № Наименование Структура Время удерживания (мин) ВЭЖХмассспектр т/е
21 Ν-[3-(4-хлорфенил)1-метил-2фенилпропил]-2-(4хлорфенилокси)-2метилпропанамид ν'Λι; 4,5 456,0
22 Ν— (3 —(4-хлорфенил)2-фенил-1метилпропил)-2метил-2феноксипропанамид 4,3 422,2
- 34 007747
Следующие соединения в табл. 6 получают, следуя методикам примеров 2-3, заменяя соответствующим амином Х-(2,3-дифенил-1-метилпропил)амин и соответствующей карбоновой кислотой 2-(4хлорфенокси)-2-метилпропионовую кислоту.
Таблица 6
Соединения, полученные согласно методам, описанным в примерах 2-3
Пр. № Наименование Структура Время удержи вания (мин) ВЭЖХмассспектр т/е Энантио мер а и/или β
23 Ν-[3-(4хлорфенил)-2-(3,5дифторфенил)-1метилпропил]-2метил-2-(2пиридилокси)пропан амид 3,9 456 а
Следующие соединения в табл. 7 выделяют согласно методикам разделения энантиомеров, описанным в примерах 8-9.
Таблица 7
Энантиомерные соединения, выделенные согласно методам, описанным в примерах 8-9
Пр. № Наименование Структура Время удержива ния (мин) ВЭЖХмассспект р т/е Энантиомер А или В
24 Ν-[3-(4-хлорфенил)2-(3,5-дифторфенил)1-метилпропил]-2метил-2- (2пиридилокси)пропанамид 3,9 459 А
25 Ν-[3-(4-хлорфенил)2-(3,5-дифторфенил)1-метилпропил]-2метил-2-(2пиридилокси)пропанамид 3,9 459 В
Следующие соединения в табл. 8 получают из гидрохлорида Х-[3-(4-хлорфенил)-2(8)-фенил-1(8)метилпропил] амина справочного примера 4 и соответствующей кислоты, получая отдельный энантиомер.
- 35 007747
Таблица 8
Отдельные энантиомерные соединения, полученные из гидрохлорида Х-[3-(4-хлорфенил)-2(8)-фенил-1(8)-метилпропил]амина
Пр. № Наименование Структура Время удерживания (мин) ВЭЖХ-массспектр ш/е
26 Ν-[(23,33)-3-(4хлорфенил)— 1 — метил-2фенилпропил]-2(5хлорпиридилокси)2-метилпропанамид 4,2 457
27 Ν-[ (23,33)-3-(4хлорфенил)—1— метил-2фенилпропил]-2- (6- метилпиридилокси) -2- метилпропанамид 3,8 437
28 Ν-[(23,33)-3-(4хлорфенил)-1ме тил-2фенилпропил]-2- (4- трифторме тилфенил окси)-2- метилпропанамид 4,5 490
29 Ν-[(23,33)-3-(4хлорфенил)— 1метил-2фенилпропил]-2(5трифторметилпирид илокси)-2метилпропанамид 4,3 491
Соединения примеров 30-33 (табл. 9) получают из гидрохлорида Х-[3-(4-хлорфенил)-2(8)-фенил-1(8)-метилпропил]амина (справочный пример 4) или гидрохлорида Х-[3-(5-хлор-2-пиридил)-2(8)-фенил-1(8)-метилпропил]амина (справочный пример 18) и соответствующей карбоновой кислоты, следуя методикам, описанным в примерах 2-3 (через ацилхлоридное промежуточное соединение) или в примере 19 (с реагентом сочетания).
Таблица 9
Пр. № Наименование Структура Время удерживания (мин) вэжхмассспектр ш/е
30 Ν- [3-(5-хлор-2пиридил)-2(3)фенил-1(3)— метилпропил]-2(5-трифторметил2-пиридилокси)-2метилпропанамид ДЕ'Х· 3,7 492
31 Ν-[3-(4хлорфенил)-2(3)фенил-1(3) метилпропил]-2- (4-трифторметил2-пиридилокси)-2метилпропанамид 4,3 491
32 N-[3- (4хлорфенил)—2(3)— фенил-1(3)метилпропил]-2- (4-трифт орме тил2-пиримидилокси)2-метилпропанамид 3,9 492
33 N-[3- (4хлорфенил)-2(3)фенил-1 (3) — метилпропил]-2- (4-трифторметил4-пиримидилокси)2-метилпропанамид ΓΛ-ΰ рфр 4,1 492
- 36 007747
Соединения примеров 34-39 (табл. 10) получают из соответствующего амина и кислоты справочных примеров, следуя методикам, описанным в примерах 2-3 (через ацилхлоридное промежуточное соединение) или в примере 19 (с реагентом сочетания).
Таблица 10
Пр.№ Наименование Структура Время удержива ния (мин) ВЭЖХмассспектр т/е Диасте реомер (а и/или β)
34 N-[3-(4Хлорфенил)-2-(3метилфенил)-1метилпропил]-2-(5трифторметил-2пиридилокси)-2метилпропанамид 4,4 505 а
35 Ν-[3-(4Хлорфенил)-2-(3цианофенил)-1метилпропил]-2-(5трифторметил-2пиридилокси)-2метилпропанамид 4,1 516 а
36 Ν-[3-(4- Хлорфенил)-2-(3цианофенил)-1метилпропил]-2-(6трифторметил-4пиримидилокси)-2ме тилпропанамид 4,0 517 а
37 N-[3-(4- Хлорфенил)-2-(3пиридил)-1метилпропил]-2-(5трифторметил-2пиридилокси)-2ме тилпропанамид 2,7 492 а
38 Ν-[3-(4- Хлорфенил)-2-(5хлор-3-пиридил)-1метилпропил]-2-(5трифторметил-2пиридилокси)-2ме тилпропанамид 3,9 526 а
39 Ν- [3- (4Хлорфенил)-2-(5циано-3-пиридил)1-метилпропил]-2(5-трифторме тил-2пиридилокси)-2метилпропанамид 3,7 517 а
40 Ν-[3- (4Хлорфенил)-2- (5метил-3-пиридил)1-метилпропил]-2(5-трифторметил-2пиридилокси)-2метилпропанамид 2,8 506 а
Соединения примеров 41-52 (табл. 11) выделяют как отдельные энантиомеры из соответствующего рацемического вещества (табл. 10), следуя методикам, описанным в примерах 8-9, с соответствующими модификациями (1) состава элюента (4-15% этанол/гексан), (2) расхода (6-9 мл/мин) и (3) объема впрыскивания (200-2000 мкл).
- 37 007747
Таблица 11
Энантиомерные соединения, выделенные согласно методам, описанным в примерах 8-9
Пр. № Наименование Структура Время удержива НИЯ (мин) ВЭЖХмассспектр ш/е Энанти омер Ά или В
41 Ν-[3-(4хлорфенил)-2-(3метилфенил)-1метилпропил]-2-(5трифт орме тил-2пиридилокси)-2метилпропанамид 4,4 505 А
42 N-[3-(4хлорфенил)-2-(3метилфенил)-1метилпропил]-2-(5трифторметил-2пиридилокси)-2метилпропанамид 4,4 505 В
43 Ν-[3-(4хлорфенил)-2-(3цианофенил)-1метилпропил]-2-(5трифторметил-2пиридилокси)-2метилпропанамид 3,9 516 А
44 Ν-[3- (4хлорфенил)-2-(3цианофенил)-1метилпропил]-2-(5трифторметил-2пиридилокси)-2метилпропанамид 3,9 516 в
45 N-[3-(4хлорфенил)-2-(3пиридил)-1метилпропил]-2-(5трифторметил-2пиридилокси)-2метилпропанамид 2,7 492 А
46 N-[3- (4хлорфенил)-2-(3пиридил)-1метилпропил]-2-(5три ф т орме тил-2пиридилокси)-2метилпропанамид 2,7 492 В
47 Ν-[3-(4хлорфенил)-2-(5хлор-3-пиридил)-1метилпропил]-2-(5трифторметил-2пиридилокси)-2метилпропанамид 3,8 526 А
48 Ν-[3- (4хлорфенил)-2-(5хлор-3-пиридил)-1метилпропил]-2-(5трифторметил-2пиридилокси)-2метилпропанамид 3,8 526 В
49 Ν-[3-(4хлорфенил)-2-(5циано-3-пиридил)1-метилпропил]-2(5-трифторметил-2пиридилокси)-2метилпропанамид 3,7 517 А
50 Ν-[3-(4хлорфенил)-2-(5циано-3-пиридил)1-метилпропил]-2(5-трифторме тил- 2 пиридилокси)-2метилпропанамид 3,7 517 В
51 Ν-[3-(4хлорфенил)-2-(5метил-3-пиридил)1-метилпропил]-2(5-трифторметил-2пиридилокси)-2метилпропанамид Еч 2,8 506 А
52 N-[3-(4хлорфенил)-2-(5метил-3-пиридил)- 1-метилпропил]-2(5-трифторметил-2пиридилокси)-2метилпропанамид 2,8 506 В
- 38 007747
Соединения примеров 53-56 (табл. 12) выделяют как диастереомеры, как указано (изомер А или В), на хроматографических колонках на силикагеле. Отдельные, заслуживающие внимания энантиомеры отделяют на хиральной колонке АО, указанной выше.
Таблица 12
Пр. № Наименование Структура Время удержи вания (мин) ВЭЖХмассспектр т/е Диастереоме р А или В
53 N-(3-(4хлорфенил)-2(7-азаиндол-Л- ил)-1- метил)пропил-2- (5- трифторметил-2оксипиридин-2ил)-2метилпропанамид 3,89 532,1 В
54 Ν- (3- (4хлорфенил)-2(Ν-μθτμπ-Νфенил)амино-1метил)пропил-2(5трифторметил-2оксипиридин-2ил)-2метилпропанамид 4,40 521 Отдельный энантиомер, полученный из изомера В
55 Ν- (3-(4хлорфенил)-2(индол-Ы-ил)— 1 — метил)пропил-2- (5- трифторметил-2оксипиридин-2ил)-2метилпропанамид 4,32 ь'с 531 Отдельный энантиомер, полученный из изомера В
56 Ν-(3-(4хлорфенил)-2(индолин-Ы-ил)- 1- метил)пропил- 2- (5трифторметил-2оксипиридин-2ил)-2метилпропанамид >4 4,40 533 В
Пример 57. 2-Метил-№-[1-метил-3-(4-метилфенил)-2-фенилпропил]-2-{[5-(трифторметил)пиридин2-ил]окси} пропанамид.
К раствору 2-метил-2-{[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}пропановой кислоты (справочный пример 14, 250 мг, 1,04 ммоль) и 4-(4-метилфенил)-3-фенилбутан-2-амина (справочный пример 32, 260 мг, 1,04 ммоль, смесь 4 изомеров) в СН2С12 (5,5 мл) при КТ добавляют диизопропилэтиламин (272 мкл, 1,56 ммоль), затем РуВОР (649 мг, 1,25 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение ночи. Реакционную смеси очищают, загружая реакционную смесь непосредственно на колонку силикагеля и элюируя смесью 0-30% БЮЛс/гексан, получая указанное в заголовке соединение в виде смеси 4 изомеров. Диастереомеры разделяют ВЭЖХ на колонке /ОКНАХ Кх81, элюируя смесью 97% гексана:3% этанола при 20 мл/мин со временем удерживания: менее полярный диастереомер, элюированный на 4,73 мин; более полярный диастереомер, элюированный на 5,87 мин. Более полярный диастереомер дополнительно разделяют на энантиомеры на колонке СЫга1Рак АО, элюируя смесью 95% гексана:5% этанола при 8 мл/мин со временем удерживания: менее полярный энантиомер, элюированный на 6,84 мин; более полярный энантиомер, элюированный на 8,36 мин.
- 39 007747
Менее полярный диастереомер:
'Н ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 8,44 (с, 1Н), 7,86 (дд, 1=8,6, 2,5 Гц, 1Н), 7,19 (т, 1=3,2 Гц, 3Н), 7,00 (дд, 1=21,3, 8,0 Гц, 4Н), 6,91 (м, 2Н), 6,83 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 5,70 (д, 1=9,4 Гц, 1Н), 4,43 (м, 1Н), 3,02 (дд, 1=13,3, 6,7 Гц, 1Н), 2,84 (дт, 1=7,3, 4,3 Гц, 1Н), 2,84 (дд, 1=13,2, 7,7 Гц, 1Н), 2,29 (с,3Н), 1,69 (с, 3Н), 1,66 (с, 3Н), 1,03 (д, 1=6,8 Гц, 3Н).
ЖХ-МС: т/е 471 (М+Н)+ (4,22 мин).
Более полярный диастереомер:
'Н ЯМР (500 МГц, СБС13): δ 8,40 (с, 1Н), 7,83 (дд, 1=8,7, 2,6 Гц, 1Н), 7,21 (м, 3Н), 7,00 (дд, 1=30,4, 6,2 Гц, 4Н), 6,82 (т, 1=9,2 Гц, 3Н), 5,84 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 4,36 (ддт, 1=9,1, 6,7, 6,6 Гц, 1Н), 3,06 (дд, 1=12,8, 4,1 Гц, 1Н) , 2,88 (м, 1Н), 2,26 (с, 3Н), 1,78 (с, 3Н), 1,73 (с, 3Н), 0,92 (д, 1=6,6 Гц, 3Н).
ЖХ-МС: т/е 471 (М+Н)+ (4,17 мин).
Пример 58. Ν- [2-(3-Цианофенил)-3-(4-фторфенил)-1 -метилпропил]2-метил-2-{[5-(трифторметил) пиридин-2-ил]окси}пропанамид.
Получают как в примере 57, только в качестве аминокомпонента используют 3-[2-амино-1-(4фторбензил) пропил] бензонитрил (справочный пример 33), получая указанное в заголовке соединение в виде смеси 4 изомеров. Диастереомеры разделяют ВЭЖХ на колонке /огбах Ρχδί, элюируя смесью 96% гексана:4% этанола при 20 мл/мин со временем удерживания: менее полярный диастереомер, элюированный на 11,75 мин; более полярный диастереомер, элюированный на 15,17 мин. Более полярный диастереомер дополнительно разделяют на энантиомеры на колонке СЫга1Рак ΛΙ), элюируя смесью 92% гексана:8% этанола при 8 мл/мин со временем удерживания: менее полярный энантиомер, элюированный на 9,65 минуты; более полярный энантиомер, элюированный на 11,78 мин.
Менее полярный диастереомер:
' Н ЯМР (500 МГц, СБ3ОБ): δ 8,29 (с, 1Н), 7,93 (дд, 1=8,7, 2,5 Гц, 1Н), 7,50 (м, 1Н), 7,42 (м, 1Н), 7,27 (м, 2Н), 6,96-6,78 (м, 5Н), 5,70 (д, 1=9,6 Гц, 1н), 4,33 (м, 1Н), 3,18-3,04 (м, 2н), 2,7 (дд, 1=13,5, 6,6 Гц, 1Н), 1,52 (с, 3Н), 1,35 (с, 3Н), 1,17 (д, 1=6,6 Гц, 3Н).
ЖХ-МС: т/е 500 (м+Н)+ (4,33 мин).
Более полярный диастереомер:
' Н ЯМР (500 МГц, СБ3ОБ): δ 8,28 (с, 1Н), 7,95 (дд, 1=8,7, 2,5 Гц, 1Н), 7,50 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,36 (м, 3Н), 7,05 (д, 1=8,9 Гц, 3Н), 6,78 (м, 2Н), 6,72 (м, 2Н), 4,26 (д кв, 1=10, 6,6 Гц, 1Н), 3,04 (дд, 1=13,7, 3,4 Гц, 1Н), 2,85 (ддт, 1=11,2, 3,7 Гц, 1Н), 2,63 (дд, 1=13,7, 11,4 Гц, 1Н), 1,77 (с, 3Н), 1,74 (с, 3Н), 0,81 (д, 1=6,8 Гц, 3Н).
ЖХ-МС: т/е 500 (М+Н)+ (4,25 мин).
Соединение табл. 13 получают из соответствующего амина и кислоты из справочных примеров, следуя методикам, описанным в примерах 2-3 (через ацилхлоридное промежуточное соединение) или в примере 19 (с реагентом сочетания).
Таблица 13
Пр. № Наименование Структура Время удерживания (мин) вэжхмассспектр т/е
59 Ν- (3- (4хлорфенил)—1— метил-2-(тиофен3-ил)пропил)-2метил-2-(5хлорпиридин-2ил)окси)-2метилпропанамид 4,21 463
Соединения в табл. 14 выделяют согласно методике разделения энантиомеров, описанной в примерах 8-9.
- 40 007747
Таблица 14
Энантиомерные соединения, выделенные согласно методам, описанным в примерах 8-9
Пр. № Наименование Структура Время удержи вания (мин) ВЭЖХмассспектр т/е Энанти омер А или В
60 Ν-(2-(3цианофенил)-1,4диметилпентил)-2метил-2-(5- (трифторметил)пири дин-2- ил)окси)пропанамид ΟΝ 4,0 448 В
61 Ν-(2-(3цианофенил)-3циклобутил-1метилпропил)-2метил-2( (5(трифторметил)пири дин-2- ил)окси)пропанамид 4,1 460 В
62 Ν-(2-(3цианофенил)-3циклопентил-1метилпропил)-2метил-2((5- (трифторметил)пири дин-2- ил)окси)пропанамид 4,18 474 В
63 Ν- (2- (3цианофенил)-3циклогексил-1метилпропил)-2метил-2((5- (трифторметил)пири дин-2- ил)окси)пропанамид 4,29 488 В
Пример 64. Пиридин-Н-оксид Н-[3-(4-хлорфенил)-2-(5-циано-3-пиридил)-1-метилпропил]-2-(5-трифторметил-2-пиридилокси)-2-метилпропанамида (энантиомер В).
9'
Смесь Н-[3-(4-хлорфенил)-2-(5-циано-3-пиридил)-1-метилпропил] -2-(5-трифторметил-2-пиридилокси)2-метилпропанамида (энантиомер В, пример 50, 0,10 г, 0,19 ммоль) и м-хлорпербензойной кислоты (77%, 0,15 г, 0,67 ммоль) в 2 мл метиленхлорида перемешивают при комнатной температуре в течение 14 ч. Реакционную смесь концентрируют и остаток очищают ВЭЖХ, элюируя на колонке С18 с обращенной фазой с градиентом от 30 до 100% ацетонитрила в воде (содержит 0,1% трифторуксусной кислоты), получая указанное в заголовке соединение.
II ЯМР (500 МГц, СП3ОП): δ 8,58 (с, 1Н), 8,32 (уш.с, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 7,99 (уш.д, 1Н), 7,97 (дд, 1Н), 7,81 (с, 1Н), 7,16 (д, 2Н), 7,06 (д, 1Н), 6,87 (д, 2Н), 4,28 (м, 1Н), 3,11 (дд, 1Н), 3,01 (м, 1Н), 2,71 (дд, 1Н), 1,75 (с, 311), 1,74 (с, 3Н), 0,94 (д, 3Н).
ЖХ-МС: т/е 533 (М+Н)+ (4,1 мин).
Пример 65. Анализ связывания рецептора каннабиноида 1 (СВ1).
Определение аффинности связывания основано на рекомбинантном рецепторе СВ1 человека, экспрессированном в клетках яичника китайского хомячка (СНО) (РеИег е! а1., Мо1. РПагтасо1. 48: 443-450, 1995). Общий объем для анализа равен 250 мкл (240 мкл раствора мембран рецептора СВ1 плюс 5 мкл раствора испытуемого соединения плюс 5 мкл раствора [3Н]СР-55940). Конечная концентрация [3Н]СР55940 равна 0,6 нМ. Буфер связывания содержит 50 мМ Трис-НС1, рН 7,4, 2,5 мМ ЕЭТА, 5 мМ МдС12, 0,5 мг/мл альбумина бычьей сыворотки, свободного от жирных кислот, и ингибиторы протеазы
- 41 007747 (Са1#Р8340 от 81§та). Для инициирования реакции связывания добавляют 5 мкл раствора радиолиганда, смесь инкубируют при легком взбалтывании на шейкере в течение 1,5 ч при 30°С. Связывание прекращают, используя 96-луночный харвестер и фильтруя через фильтр ОР/С, предварительно смоченный в 0,05% полиэтиленимине. Количество связанного радиоактивного изотопа определяют с использованием сцинтилляционного счетчика. Кажущиеся аффинности связывания для различных соединений рассчитывают из значений 1С50 (ОеВ1а81 е! а1., Тгепйз Рйагтасо1 8с1 10: 227-229,1989).
Анализ связывания рецептора СВ2 проводят подобным образом с рекомбинантным рецептором СВ2 человека, экспрессированным в клетках СНО.
Пример 66. Анализ функциональной активности рецептора каннабиноида-1.
Функциональная активация рецептора СВ1 основана на рекомбинантном рецепторе СВ1 человека, экспрессированном в клетках СНО (РеШег е! а1, Мо1. Рйагтасо1. 48: 443-450, 1995). Чтобы определить активность агониста или обратного агониста какого-либо испытуемого соединения, 50 мкл суспензии клеток СВ1-СНО смешивают с испытуемым соединением и 70 мкл буфера для анализа, содержащего 0,34 мМ 3-изобутил-1-метилксантина и 5,1 мкМ форсколина в 96-луночных планшетах. Буфер для анализа содержит сбалансированный солевой раствор Эрла, обогащенный 5 мМ МдС12, 1 мМ глутамина, 10 мМ НЕРЕ8 и 1 мг/мл альбумина бычьей сыворотки. Смесь инкубируют при комнатной температуре в течение 30 минут и процесс прекращают добавлением 30 мл/лунка 0,5М НС1. Суммарное содержание внутриклеточного сАМР количественно определяют, используя Хе\\ Епд1апй Хис1еаг Р1а8Йр1а1е и набор для радиоиммуноанализа сАМР.
Для определения активности антагониста испытуемого соединения реакционная смесь также содержит 0,5 нМ агониста СР55940 и количественно определяют инверсию эффекта СР55940. Альтернативно, получают серию кривых отклика на дозу для СР55940 с возрастающей концентрацией испытуемого соединения в каждой из кривых отклика на дозу.
Функциональный анализ для рецептора СВ2 проводят подобным образом с рекомбинантным рецептором СВ2 человека, экспрессированным в клетках СНО.
Хотя изобретение описано и пояснено со ссылкой на конкретные его воплощения, специалисту в данной области будет очевидно, что могут быть выполнены различные изменения, модификации и замещения, не отходя от существа и объема изобретения. Поэтому подразумевается, что изобретение определено объемом формулы изобретения, которая следует далее, и что такая формула интерпретируется настолько широко, насколько это обосновано.

Claims (20)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение структурной формулы I или его фармацевтически приемлемая соль, где
    К1 выбран из:
    (1) циклогетероалкила, (2) арила, (3) гетероарила и (4) -\'К К;
    где арил и гетероарил необязательно замещены одним-тремя заместителями, независимо выбранными из Кь;
    К2 выбран из:
    (1) С1-10алкила, (2) С3-10циклоалкил-С1-4алкила, (3) арил-С1-4алкила и (4) гетероарил-С1-4алкила;
    где каждый циклоалкил, арил и гетероарил необязательно замещен одним-тремя заместителями, независимо выбранными из Кь;
    каждый Ка независимо выбран из:
    (1) водорода, (2) метила и (3) -СР3;
    каждый Кь независимо выбран из:
    (1) галогена,
    - 42 007747
    КЬ;
  2. (2) циано, (3) трифторметила, (4) трифторметокси, (5) С1-3алкилокси и (6) С1-3алкила;
    Кс независимо выбран из:
    (1) водорода, (2) С1-6алкила, (3) арила, (4) гетероарила, (5) арилметила и (6) гетероарилметила, каждый Кс может быть незамещенным или замещен одним-тремя заместителями, выбранными из
    КЬ;
    К0 независимо выбран из:
    (1) циклоалкила, (2) арила и (3) гетероарила, каждый К6 может быть незамещенным или замещен одним-тремя заместителями, выбранными из каждый КЬ независимо выбран из:
    (1) галогена, (2) С1-3алкила, (3) -ΟΝ и (4) -С?3, где, когда пиридильные группы являются незамещенными на азоте, они могут быть необязательно представлены как Ν-оксид.
    2. Соединение по п.1, где К1 выбран из:
    (1) фенила, (2) пиридила, (3) индолила, (4) 7-азаиндолила, (5) тиофенила и (6) где каждый арил и гетероарил необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из К.1’, и каждый пиридил может быть необязательно представлен как Ν-оксид;
    и его фармацевтически приемлемые соли.
    3. Соединение по п.2, где К1 выбран из:
    (1) фенила, (2) 3-цианофенила, (3) 3-метилфенила, (4) 3,5-дифторфенила, (5) 3-пиридила, (6) 5-хлор-3-пиридила, (7) 5-метил-3-пиридила, (8) 5-циано-3-пиридила, (9) 1-оксидо-5-циано-3-пиридила, (10) 1-индолила, (11) 7-азаиндол-Н-ила, (12) 2-тиофенила и (13) и его фармацевтически приемлемые соли.
    4. Соединение по п.3, где К1 означает 5-циано-3-пиридил, и его фармацевтически приемлемые соли.
    5. Соединение по п.2, где К2 выбран из:
    (1) С1-6алкила, (2) С3-6циклоалкилметила,
    - 43 007747 (3) фенилметила, (4) гетероарилметила, где каждый циклоалкил, арил и гетероарил необязательно замещен одним-тремя заместителями, независимо выбранными из Вь, и его фармацевтически приемлемые соли.
    6. Соединение по п.5, где В2 выбран из:
    (1) 2-метилпропила, (2) н-пентила, (3) циклобутилметила, (4) циклопентилметила, (5) циклогексилметила, (6) бензила, (7) 4-хлорбензила, (8) 4-метилбензила, (9) 4-фторбензила, (10) 4-метоксибензила и (11) (5-хлор-2-пиридил)метила, и его фармацевтически приемлемые соли.
    7. Соединение по п.2, где В' выбран из:
    (1) С4-бциклоалкила, (2) арила и (3) гетероарила, где В' может быть незамещенным или замещен одним или двумя заместителями, выбранными из В1, и его фармацевтически приемлемые соли.
    8. Соединение по п.7, где В' выбран из:
    (1) фенила, (2) пиридила и (3) пиримидила, где В' может быть незамещенным или замещен одним или двумя заместителями, выбранными из В1, и его фармацевтически приемлемые соли.
    9. Соединение по п.8, где В' выбран из:
    (1) фенила, (2) 4-хлорфенила, (3) 3-хлорфенила, (4) 3,5-дифторфенила, (5) 3,5-дихлорфенила, (6) 2-пиридила, (7) 5-хлор-2-пиридила, (8) б-метил-2-пиридила, (9) 5-трифторметил-2-пиридила, (10) 4-трифторметил-2-пиридила, (11) 4-трифторметил-2-пиримидила и (12) б-трифторметил-4-пиримидила, и его фармацевтически приемлемые соли.
    10. Соединение по п.1, выбранное из таких как:
    (1) Н-[3-(4-хлорфенил)-1-метил-2-фенилпропил]-2-(4-хлорфенилокси)-2-метилпропанамид;
    (2) Н-[3-(4-хлорфенил)-1-метил-2-фенилпропил]-2-(2-пиридилокси)-2-метилпропанамид;
  3. (3) Н-[3-(4-хлорфенил)-1-метил-2-(3-пиридил)пропил]-2-(4-хлорфенилокси)-2-метилпропанамид;
  4. (4) Н-[3-(4-хлорфенил)-1-метил-2-фенилпропил]-2-(3,5-дифторфенилокси)-2-метилпропанамид;
  5. (5) Н-[3-(4-хлорфенил)-2(8)-фенил-1(8)-метилпропил]-2-(3,5-дихлорфенилокси)-2-метилпропанамид;
  6. (6) N-[3 -(4-хлорфенил)-1 -метил-2-фенилпропил]-2-(3 -хлорфенилокси)-2-метилпропанамид;
  7. (7) №[3-(4-хлорфенил)-2-(3,5-дифторфенил)-1-метилпропил]-2-(2-пиридилокси)-2-метилпропанамид;
  8. (8) №[(2(8),3(8))-3-(4-хлорфенил)-1-метил-2-фенилпропил]-2-(5-хлор-2-пиридилокси)-2-метилпропанамид;
  9. (9) N-[3 -(4-хлорфенил)-1 -метил-2-фенилпропил]-2-(б-метилпиридилокси)-2-метилпропанамид;
  10. (10) N-[3 -(4-хлорфенил)-1-метил-2-фенилпропил]-2-(фенилокси)-2-метилпропанамид;
  11. (11) N-[(3 -(4-хлорфенил)-1-метил-2-фенилпропил]-2-(5-трифторметилпиридилокси)-2-метилпропанамид;
  12. (12) №[3-(4-хлорфенил)-2-(3-пиридил)-1-метилпропил]-2-(5-трифторметил-2-пиридилокси)-2метилпропанамид;
    00ΊΊ4Ί (13) Ν-[3 -(4-хлорфенил)-2-(3-цианофенил)-1-метилпропил]-2-(5-трифторметил-2-пиридилокси)-2метилпропанамид;
    (14) №[3-(4-хлорфенил)-2-(5-хлор-3-пиридил)-1-метилпропил]-2-(5-трифторметил-2-пиридилокси)2-метилпропанамид;
    (15) Ν-[3 -(4-хлорфенил)-2-(5-метил-3 -пиридил)-1-метилпропил]-2-(5-трифторметил-2-пиридилокси)-2-метилпропанамид;
    (16) №[3-(4-хлорфенил)-2-(5-циано-3-пиридил)-1-метилпропил]-2-(5-трифторметил-2-пиридилокси)-2-метилпропанамид;
    (17) №[3-(4-хлорфенил)-2-(3-метилфенил)-1-метилпропил]-2-(5-трифторметил-2-пиридилокси)-2метилпропанамид;
    (18) №[3-(4-хлорфенил)-2-фенил-1-метилпропил]-2-(4-трифторметил-2-пиридилокси)-2-метилпропанамид;
    (19) Ν-[3 -(4-хлорфенил)-2-фенил-1 -метилпропил]-2-(4-трифторметил-2-пиримидилокси)-2-метилпропанамид;
    (20) №[3-(4-хлорфенил)-1-метил-2-(тиофен-3-ил)пропил]-2-(5-хлор-2-пиридилокси)-2-метилпропанамид;
    (21) №[3-(5-хлор-2-пиридил)-2-фенил-1-метилпропил]-2-(5-трифторметил-2-пиридилокси)-2-метилпропанамид;
    (22) №[3-(4-метилфенил)-1-метил-2-фенилпропил]-2-(5-трифторметилфенилокси)-2-метилпропанамид;
    (23) №[3-(4-фторфенил)-2-(3-цианофенил)-1-метилпропил]-2-(5-трифторметил-2-пиридилокси)-2метилпропанамид;
    (24) №[3-(4-хлорфенил)-2-(1-индолил)-1-метилпропил]-2-(5-трифторметил-2-оксипиридин-2-ил)-2метилпропанамид;
    (25) Ν-[3 -(4-хлорфенил)-2-(7-азаиндол-Н-ил)-1-метилпропил]-2-(5-трифторметил-2-пиридилокси)2-метилпропанамид;
    (26) №[3-(4-хлорфенил)-2-(1-индолинил)-1-метилпропил]-2-(5-трифторметил-2-пиридилокси)-2метилпропанамид;
    (27) №[3-(4-хлорфенил)-2-(№метиланилино)-1-метилпропил]-2-(5-трифторметил-2-пиридилокси)2-метилпропанамид;
    (28) №[3-(4-метоксифенил)-2-(3-цианофенил)-1-метилпропил]-2-(5-трифторметил-2-пиридилокси)-
    2-метилпропанамид;
    (29) №[3-(4-хлорфенил)-2-(3-цианофенил)-1-метилпропил]-2-(6-трифторметил-4-пиримидилокси)2-метилпропанамид;
    (30) №[2-(3-цианофенил)-1,4-диметилпентил]-2-(5-трифторметил-2-пиридилокси)-2-метилпропанамид;
    (31) №[3-(4-хлорфенил)-2-(1-оксидо-5-циано-3-пиридил)-1-метилпропил]-2-(5-трифторметил-2пиридилокси)-2-метилпропанамид;
    (32) №[2-(3-цианофенил)-3-циклобутил-1-метилпропил]-2-(5-трифторметил-2-пиридилокси)-2метилпропанамид;
    (33) №[2-(3-цианофенил)-1-метилгептил]-2-(5-трифторметил-2-пиридилокси)-2-метилпропанамид;
    (34) №[2-(3-цианофенил)-3-циклопентил-1-метилпропил]-2-(5-трифторметил-2-пиридилокси)-2метилпропанамид;
    (35) Ν-[2-(3 -цианофенил)-3-циклогексил-1-метилпропил]-2-(5-трифторметил-2-пиридилокси)-2метилпропанамид;
    и их фармацевтически приемлемых солей.
    11. Соединение по п.9, где К означает 5-трифторметил-2-пиридил, и его фармацевтически приемлемые соли.
    12. Соединение по п.11, выбранное из таких как:
    (1) №[(3-(4-хлорфенил)-1-метил-2-фенилпропил]-2-(5-трифторметилпиридилокси)-2-метилпропанамид;
    (2) №[3-(4-хлорфенил)-2-(3-пиридил)-1-метилпропил]-2-(5-трифторметил-2-пиридилокси)-2-метилпропанамид;
    (3) №[3-(4-хлорфенил)-2-(3-цианофенил)-1-метилпропил]-2-(5-трифторметил-2-пиридилокси)-2метилпропанамид;
    (4) №[3-(4-хлорфенил)-2-(5-хлор-3-пиридил)-1-метилпропил]-2-(5-трифторметил-2-пиридилокси)2-метилпропанамид;
    (5) №[3-(4-хлорфенил)-2-(5-метил-3-пиридил)-1-метилпропил]-2-(5-трифторметил-2-пиридилокси)2-метилпропанамид;
    (6) №[3-(4-хлорфенил)-2-(5-циано-3-пиридил)-1-метилпропил]-2-(5-трифторметил-2-пиридилокси)-
    2-метилпропанамид;
    (7) №[3-(4-хлорфенил)-2-(3-метилфенил)-1-метилпропил]-2-(5-трифторметил-2-пиридилокси)-2- 45 - ^0ΊΊ4Ί метилпропанамид;
    (8) №[3-(5-хлор-2-пиридил)-2-фенил-1-метилпропил]-2-(5-трифторметил-2-пиридилокси)-2-метилпропанамид;
    (9) №[3-(4-фторфенил)-2-(3-цианофенил)-1-метилпропил]-2-(5-трифторметил-2-пиридилокси)-2метилпропанамид;
    (10) №[3-(4-хлорфенил)-2-(1-индолил)-1-метилпропил]-2-(5-трифторметил-2-оксипиридин-2-ил)-2метилпропанамид;
    (11) N-[3 -(4-хлорфенил)-2-(7-азаиндол-№ил)- 1-метилпропил]-2-(5-трифторметил-2-пиридилокси)2-метилпропанамид;
    (12) №[3-(4-хлорфенил)-2-(1-индолинил)-1-метилпропил]-2-(5-трифторметил-2-пиридилокси)-2метилпропанамид;
  13. (13) №[3-(4-хлорфенил)-2-(№метиланилино)-1-метилпропил]-2-(5-трифторметил-2-пиридилокси)2-метилпропанамид;
  14. (14) №[3-(4-метоксифенил)-2-(3-цианофенил)-1-метилпропил]-2-(5-трифторметил-2-пиридилокси)2-метилпропанамид;
  15. (15) Ν-[2-(3 -цианофенил)-1,4-диметилпентил]-2-(5-трифторметил-2-пиридилокси)-2-метилпропанамид;
  16. (16) N-[3 -(4-хлорфенил)-2-(1 -оксидо-5-циано-3 -пиридил)-1 -метилпропил]-2-(5-трифторметил-2пиридилокси)-2-метилпропанамид;
  17. (17) №[2-(3-цианофенил)-3-циклобутил-1-метилпропил]-2-(5-трифторметил-2-пиридилокси)-2метилпропанамид;
  18. (18) Ν-[2-(3 -цианофенил)-1 -метилгептил]-2-(5-трифторметил-2-пиридилокси)-2-метилпропанамид;
  19. (19) №[2-(3-цианофенил)-3-циклопентил-1-метилпропил]-2-(5-трифторметил-2-пиридилокси)-2метилпропанамид;
  20. (20) Ν-[2-(3 -цианофенил)-3-циклогексил-1-метилпропил]-2-(5-трифторметил-2-пиридилокси)-2метилпропанамид;
    и их фармацевтически приемлемых солей.
    13. Композиция, содержащая соединение по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель.
    14. Применение соединения по п.1 для изготовления лекарственного средства, полезного для лечения заболевания, опосредуемого рецептором каннабиноида-1, у человека, нуждающегося в таком лечении.
    15. Применение по п.14, где заболеванием, опосредуемым рецептором каннабиноида-1, является нарушение питания, связанное с избыточным потреблением пищи.
    16. Применение по п.15, где нарушением питания, связанным с избыточным потреблением пищи, является ожирение.
    17. Применение соединения по п.1 для изготовления лекарственного средства для предупреждения ожирения человека, подверженного такому риску.
    18. Соединение по п.1, представляющее собой №[3-(4-хлорфенил)-2(8)-фенил-1(8)-метилпропил]-2(4-трифторметил-2-пиримидилокси)-2-метилпропанамид и его фармацевтически приемлемые соли.
    19. Соединение по п.1, представляющее собой №[3-(4-хлорфенил)-2-(3-цианофенил)-1-метилпропил]-2-(5-трифторметил-2-пиридилокси)-2-метилпропанамид и его фармацевтически приемлемые соли.
    20. Соединение по п.1, представляющее собой №[3-(4-хлорфенил)-2-(5-хлор-3-пиридил)-1-метилпропил]-2-(5-трифторметил-2-пиридилокси)-2-метилпропанамид и его фармацевтически приемлемые соли.
EA200401066A 2002-11-22 2003-03-07 Замещенные амины, активные в отношении рецептора каннабиноида-1 EA007747B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US42841502P 2002-11-22 2002-11-22
PCT/US2003/007039 WO2004048317A1 (en) 2002-11-22 2003-03-07 Substituted amides active at the cannabinoid-1 receptor

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200401066A1 EA200401066A1 (ru) 2005-04-28
EA007747B1 true EA007747B1 (ru) 2006-12-29

Family

ID=32393400

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200401066A EA007747B1 (ru) 2002-11-22 2003-03-07 Замещенные амины, активные в отношении рецептора каннабиноида-1

Country Status (25)

Country Link
KR (1) KR100748380B1 (ru)
CN (1) CN1639112A (ru)
AR (1) AR038948A1 (ru)
AU (1) AU2003218005A1 (ru)
BR (1) BR0308349A (ru)
CR (1) CR7432A (ru)
DO (1) DOP2003000609A (ru)
EA (1) EA007747B1 (ru)
EC (1) ECSP045289A (ru)
GE (1) GEP20074208B (ru)
HR (1) HRP20040823A2 (ru)
IL (1) IL163824A0 (ru)
IS (1) IS7411A (ru)
JO (1) JO2482B1 (ru)
MA (1) MA27185A1 (ru)
MX (1) MXPA04008748A (ru)
MY (1) MY134457A (ru)
NO (1) NO20043803L (ru)
PE (1) PE20040599A1 (ru)
PL (1) PL200328B1 (ru)
RS (1) RS79104A (ru)
TN (1) TNSN04176A1 (ru)
TW (1) TW200408620A (ru)
UA (1) UA76590C2 (ru)
WO (1) WO2004048317A1 (ru)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ534757A (en) 2002-03-12 2006-07-28 Merck & Co Inc Substituted amides
ES2294330T3 (es) 2002-08-02 2008-04-01 MERCK & CO., INC. Derivados de furo(2,3-b)piridina sustituidos.
WO2004058145A2 (en) 2002-12-19 2004-07-15 Merck & Co., Inc. Substituted amides
JP2007527389A (ja) * 2003-06-30 2007-09-27 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 放射性カンナビノイド−１受容体修飾因子
WO2005044785A1 (en) * 2003-10-30 2005-05-19 Merck & Co., Inc. Aralkyl amines as cannabinoid receptor modulators
US7649002B2 (en) 2004-02-04 2010-01-19 Pfizer Inc (3,5-dimethylpiperidin-1yl)(4-phenylpyrrolidin-3-yl)methanone derivatives as MCR4 agonists
US7629470B2 (en) 2004-07-08 2009-12-08 Merck & Co., Inc. Formation of tetra-substituted enamides and stereoselective reduction thereof
US20060025448A1 (en) 2004-07-22 2006-02-02 Cadila Healthcare Limited Hair growth stimulators
WO2006035760A1 (ja) * 2004-09-27 2006-04-06 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. 皮膚疾患治療剤
WO2006035759A1 (ja) * 2004-09-27 2006-04-06 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. 呼吸器疾患治療剤
WO2006043518A1 (ja) * 2004-10-18 2006-04-27 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. 神経疾患治療剤
PA8660701A1 (es) 2005-02-04 2006-09-22 Pfizer Prod Inc Agonistas de pyy y sus usos
AU2006242219A1 (en) * 2005-05-02 2006-11-09 Merck & Co., Inc. Combination of dipeptidyl peptidase-IV inhibitor and a cannabinoid CB1 receptor antagonist for the treatment of diabetes and obesity
EP1940842B1 (en) 2005-09-29 2012-05-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Acylated spiropiperidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators
US7741317B2 (en) 2005-10-21 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company LXR modulators
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
RS20080371A (en) 2006-02-23 2009-07-15 Pfizer Limited, Melanocortin type 4 receptor agonist piperidinoylpyrrolidines
AU2007283113A1 (en) 2006-08-08 2008-02-14 Sanofi-Aventis Arylaminoaryl-alkyl-substituted imidazolidine-2,4-diones, processes for preparing them, medicaments comprising these compounds, and their use
EP2698157B1 (en) 2006-09-22 2015-05-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors
WO2008059335A1 (en) 2006-11-13 2008-05-22 Pfizer Products Inc. Diaryl, dipyridinyl and aryl-pyridinyl derivatives and uses thereof
US8404896B2 (en) 2006-12-01 2013-03-26 Bristol-Myers Squibb Company N-((3-benzyl)-2,2-(bis-phenyl)-propan-1-amine derivatives as CETP inhibitors for the treatment of atherosclerosis and cardiovascular diseases
AU2008233662B2 (en) 2007-04-02 2012-08-23 Msd K.K. Indoledione derivative
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
UY31968A (es) 2008-07-09 2010-01-29 Sanofi Aventis Nuevos derivados heterocíclicos, sus procesos para su preparación, y sus usos terapéuticos
MX2011001405A (es) 2008-08-06 2011-03-21 Pfizer Ltd Compuestos de diazepina y diazocano como agonistas de mc4.
CA2741644C (en) 2008-10-30 2013-05-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Isonicotinamide orexin receptor antagonists
CA2743489A1 (en) 2008-11-17 2010-05-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted bicyclic amines for the treatment of diabetes
WO2010068601A1 (en) 2008-12-08 2010-06-17 Sanofi-Aventis A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof
WO2011011506A1 (en) 2009-07-23 2011-01-27 Schering Corporation Spirocyclic oxazepine compounds as stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase inhibitors
US20120220567A1 (en) 2009-07-23 2012-08-30 Shipps Jr Gerald W Benzo-fused oxazepine compounds as stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase inhibitors
CA2771278A1 (en) 2009-08-26 2011-03-03 Sanofi Novel crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrates, pharmaceuticals comprising these compounds and their use
EP2563764B1 (en) 2010-04-26 2015-02-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel spiropiperidine prolylcarboxypeptidase inhibitors
WO2011143057A1 (en) 2010-05-11 2011-11-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel prolylcarboxypeptidase inhibitors
WO2011156246A1 (en) 2010-06-11 2011-12-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel prolylcarboxypeptidase inhibitors
EP2582709B1 (de) 2010-06-18 2018-01-24 Sanofi Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen
WO2012120057A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8871758B2 (en) 2011-03-08 2014-10-28 Sanofi Tetrasubstituted oxathiazine derivatives, method for producing them, their use as medicine and drug containing said derivatives and the use thereof
EP2683699B1 (de) 2011-03-08 2015-06-24 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
US8828994B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Di- and tri-substituted oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
WO2012120058A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit benzyl- oder heteromethylengruppen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120053A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120052A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8809325B2 (en) 2011-03-08 2014-08-19 Sanofi Benzyl-oxathiazine derivatives substituted with adamantane and noradamantane, medicaments containing said compounds and use thereof
US8809324B2 (en) 2011-03-08 2014-08-19 Sanofi Substituted phenyl-oxathiazine derivatives, method for producing them, drugs containing said compounds and the use thereof
AR088352A1 (es) 2011-10-19 2014-05-28 Merck Sharp & Dohme Antagonistas del receptor de 2-piridiloxi-4-nitrilo orexina
WO2020167706A1 (en) 2019-02-13 2020-08-20 Merck Sharp & Dohme Corp. 5-alkyl pyrrolidine orexin receptor agonists
WO2021026047A1 (en) 2019-08-08 2021-02-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Heteroaryl pyrrolidine and piperidine orexin receptor agonists
CR20230089A (es) 2020-08-18 2023-04-11 Merck Sharp & Dohme Llc Agonistas de bicicloheptano pirrolidina de los receptores de orexina

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998041519A1 (en) * 1997-03-18 1998-09-24 Smithkline Beecham Corporation Novel cannabinoid receptor agonists
WO2002068388A2 (en) * 2001-02-28 2002-09-06 Merck & Co., Inc. Acylated piperidine derivatives as melanocortin-4 receptor agonists

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998041519A1 (en) * 1997-03-18 1998-09-24 Smithkline Beecham Corporation Novel cannabinoid receptor agonists
WO2002068388A2 (en) * 2001-02-28 2002-09-06 Merck & Co., Inc. Acylated piperidine derivatives as melanocortin-4 receptor agonists

Also Published As

Publication number Publication date
IL163824A0 (en) 2005-12-18
TNSN04176A1 (en) 2007-03-12
KR20050083563A (ko) 2005-08-26
PL200328B1 (pl) 2008-12-31
RS79104A (en) 2007-02-05
NO20043803L (no) 2005-05-24
AR038948A1 (es) 2005-02-02
UA76590C2 (en) 2006-08-15
EA200401066A1 (ru) 2005-04-28
PL373656A1 (en) 2005-09-05
MY134457A (en) 2007-12-31
DOP2003000609A (es) 2004-06-15
BR0308349A (pt) 2005-01-25
WO2004048317A1 (en) 2004-06-10
GEP20074208B (en) 2007-10-10
HRP20040823A2 (en) 2005-06-30
PE20040599A1 (es) 2004-09-08
CN1639112A (zh) 2005-07-13
MXPA04008748A (es) 2004-12-06
IS7411A (is) 2004-08-19
KR100748380B1 (ko) 2007-08-10
ECSP045289A (es) 2004-10-26
AU2003218005A1 (en) 2004-06-18
JO2482B1 (en) 2009-01-20
MA27185A1 (fr) 2005-01-03
CR7432A (es) 2005-10-05
TW200408620A (en) 2004-06-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA007747B1 (ru) Замещенные амины, активные в отношении рецептора каннабиноида-1
JP4459629B2 (ja) 二環式アミド
JP4719469B2 (ja) 置換アミド類
JP3813152B2 (ja) 置換アミド類
EP1756064B1 (en) Pyrazole derivatives, compositions containing such compounds and methods of use
JP2005528366A (ja) カンナビノイド受容体モジュレータとしてのスピロ環式アミド
US20050154202A1 (en) Substituted aryl amides
CN105130957A (zh) 作为钙或钠通道阻滞剂的芳基取代羧酰胺衍生物
CN105683157A (zh) 用作钠通道调节剂的磺酰胺类
CN101084195A (zh) 作为5－ht2a血清素受体调节剂适用于治疗与其相关的病症的3－苯基－吡唑衍生物
JP2007521322A (ja) 置換スルホンアミド類
TWI577677B (zh) 作爲ｔｔｘ－ｓ阻斷劑之吡咯並吡啶酮衍生物
JP2008534567A (ja) Ｖｒ１受容体アンタゴニストとしての置換アリールオキソエチルシクロプロパンカルボキサミド化合物
CN108473470A (zh) 作为可溶性鸟苷酸环化酶激活剂的茚满衍生物及其用途
JP2011506551A (ja) Ａｍｐａ受容体増強化合物および医薬におけるその使用
US7135472B2 (en) 3-Heterocyclic benzylamide derivatives as potassium channel openers
CN108602775B (zh) 肥大细胞调节剂及其用途
KR20200060404A (ko) 신규한 염
WO2017215586A1 (zh) 酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途
KR20230107808A (ko) 신규한 글루타민 유사체
WO2007052134A1 (en) (2s)-2-aminomethyl-5-ethyl heptanoic acid its pharmaceutical use
AU2007201276A1 (en) Substituted amides

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): KG TJ TM