PL200328B1 - Związki amidowe, zawierające je kompozycje farmaceutyczne i ich zastosowanie do wytwarzania leku - Google Patents

Związki amidowe, zawierające je kompozycje farmaceutyczne i ich zastosowanie do wytwarzania leku

Info

Publication number
PL200328B1
PL200328B1 PL373656A PL37365603A PL200328B1 PL 200328 B1 PL200328 B1 PL 200328B1 PL 373656 A PL373656 A PL 373656A PL 37365603 A PL37365603 A PL 37365603A PL 200328 B1 PL200328 B1 PL 200328B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
methylpropanamide
chlorophenyl
trifluoromethyl
pyridyloxy
methylpropyl
Prior art date
Application number
PL373656A
Other languages
English (en)
Other versions
PL373656A1 (pl
Inventor
William K. Hagmann
Linus S. Lin
Shrenik K. Shah
Ravindra N. Guthikonda
Hongbo Qi
Linda L. Chang
Ping Liu
Helen M. Armstrong
James P. Jewell
Thomas J.Jr. Lanza
Original Assignee
Merck & Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=32393400&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL200328(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Merck & Co Inc filed Critical Merck & Co Inc
Publication of PL373656A1 publication Critical patent/PL373656A1/pl
Publication of PL200328B1 publication Critical patent/PL200328B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/06—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/18—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides
    • C07C235/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C237/06—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C40—COMBINATORIAL TECHNOLOGY
    • C40B—COMBINATORIAL CHEMISTRY; LIBRARIES, e.g. CHEMICAL LIBRARIES
    • C40B40/00—Libraries per se, e.g. arrays, mixtures
    • C40B40/04—Libraries containing only organic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C40—COMBINATORIAL TECHNOLOGY
    • C40B—COMBINATORIAL CHEMISTRY; LIBRARIES, e.g. CHEMICAL LIBRARIES
    • C40B50/00—Methods of creating libraries, e.g. combinatorial synthesis
    • C40B50/08—Liquid phase synthesis, i.e. wherein all library building blocks are in liquid phase or in solution during library creation; Particular methods of cleavage from the liquid support
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Structural Engineering (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Abstract

Nowe zwi azki amidowe o wzorze strukturalnym (I) sa antagonistami i/lub odwrotnymi agonistami recep- tora kannabinoidu-1 (CB1) i s a u zyteczne w leczeniu, profilaktyce i t lumieniu chorób, w których mediatorem jest receptor CB1. Przedmiotem wynalazku s a tak ze kompozycje farmaceutyczne zawieraj ace te zwi azki oraz zastosowanie tych zwi azków do wytwarzania leku do leczenia choroby, w której mediatorem jest receptor kannabinoidu, oraz do zapobiegania oty lo- sci. Zwi azki wed lug wynalazku s a u zyteczne w le- czeniu psychoz, niedoborów pami eci, zaburze n poj- mowania, migreny, neuropatii, chorób zapalnych, w tym stwardnienia rozsianego i zespo lu Guillain- Barre'a, oraz nast epstw zapalnych wirusowego zapa- lenia opon mózgowych, mózgowych epizodów na- czyniowych oraz urazów g lowy, zaburze n l ekowych, stresu, epilepsji, choroby Parkinson'a, zaburze n ruchowych i schizofrenii. Zwi azki s a równie z u zy- teczne w leczeniu nadu zywania substancji, w lecze- niu oty lo sci i zaburze n jedzenia, oraz w leczeniu astmy, zapar c, przewlek lego pseudozaparcia jelito- wego, oraz marsko sci w atroby. PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są nowe podstawione związki amidowe, będące antagonistami i/lub odwrotnymi agonistami receptora kannabinoidowego 1 i mające zastosowanie w lecznictwie, w szczególności jako leki działające na ośrodkowy układ nerwowy. Wynalazek dotyczy także zastosowania nowych związków do wytwarzania leku.
Podstawy wynalazku
Marihuana (Cannabis sativa L.) i jej pochodne są używane od stuleci w celach medycznych i rekreacyjnych. Jako główny składnik czynny marihuany i haszyszu został ustalony A^tetrahydrokannabinol (A9-THC). Szczegółowe badania wykazały, że działanie biologiczne A-9THC i innych członków rodziny kannabinoidów zachodzi poprzez dwa receptory sprzężone z białkiem G nazywane CB1 i CB2. Receptor CB1 jest głównie znajdowany w ośrodkowym i obwodowym układzie nerwowym i w mniejszym stopniu w kilku narządach obwodowych. Receptor CB2 jest głównie znajdowany w tkance limfatycznej i na komórkach limfatycznych. Zostały zidentyfikowane trzy endogenne ligandy receptorów kannabinoidowych wywodzące się z kwasu arachidonowego (anandamid, 2-arachidonoiloglicerol i eter glicerolowy 2-arachidonoilu). Każdy z nich jest agonistą o działaniach podobnych do A9THC, obejmujących uspokojenie, obniżenie temperatury ciała, spowolnienie perystaltyki jelit, osłabienie odbierania bodźców szkodliwych, znieczulenie, katalepsję, działanie przeciwwymiotne i stymulację apetytu.
Zbadano uszkodzenia każdego z genów dla odpowiednich receptorów kannabinoidowych u myszy. Myszy z wyłączonym receptorem CB1-/-wyglądają normalnie i są płodne. Były one oporne na działania A9-THC i wykazywały wybitne ograniczenie wzmacniających właściwości morfiny i ciężkości zespołu odstawienia. Wykazywały także zmniejszoną aktywność ruchową i zmniejszoną wrażliwość na ból. Nadmierna ekspozycja na A9-THC może prowadzić do objadania się, psychozy, obniżenia temperatury ciała, utraty pamięci i uspokojenia. Obecnie, w badaniach klinicznych dotyczących leczenia zaburzeń łaknienia, istnieje co najmniej jeden modulator receptora CB1 określany jako odwrotny agonista lub antagonista i jest nim N-(1-piperydynylo)-5-(4-chlorofenylo)-1-(2,4-dichlorofenylo)4-metylo-pirazolo-3-karboksyamid (SR141716A). Nadal istnieje zapotrzebowanie na silne, niskocząsteczkowe modulatory CB1 posiadające właściwości farmakokinetyczne i farmakodynamiczne, które czynią je odpowiednimi do zastosowania jako preparaty farmaceutyczne dla ludzi.
Leczenie astmy za pomocą modulatorów receptorów CB1 (takich jak odwrotni agoniści receptora CB1) jest oparte na odkryciu, że presynaptyczne receptory kannabinoidowe CB1 pośredniczą w hamowaniu uwalniania noradrenaliny (w płucu świnki morskiej) (Europ. J. of Pharmacology, 2001, 431 (2), 237-244).
Leczenie marskości wątroby za pomocą modulatorów receptora CB1 jest oparte na odkryciu, że modulator receptora CB1 odwraca niskie ciśnienie krwi obserwowane u szczurów z indukowaną czterochlorkiem węgla marskością wątroby i obniża podwyższony przepływ trzewny krwi i ciśnienie w żyle wrotnej (Nature Medicine, 2001, 7(7), 827-832).
Patenty USA nr 5624941 i 6028084, zgłoszenia PCT nr WO98/43636 i WO98/43635 oraz zgłoszenie EPO nr EP-658546 ujawniają podstawione pirazole posiadające działanie skierowane przeciwko receptorom kannabinoidowym.
Zgłoszenia PCT nr WO98/31227 i WO98/41519 także ujawniają podstawione pirazole posiadające aktywność skierowaną przeciwko receptorom kannabinoidowym.
Zgłoszenia PCT nr WO98/37061, WO00/10967 i WO00/10968 ujawniają diarylowane etery sulfonamidów posiadające aktywność skierowaną przeciwko receptorom kannabinoidowym.
Zgłoszenia PCT nr WO97/29079 i WO99/02499 ujawniają alkoksyizoindolony i alkoksychinolony jako posiadające aktywność skierowaną przeciwko receptorom kannabinoidowym.
Patent USA 5532237 ujawnia pochodne N-benzoiloindolu posiadające aktywność skierowaną przeciwko receptorom kannabinoidowym.
Patenty USA 4973587, 5013837, 5081122, 5112820 i 5292736 ujawniają pochodne aminoalkiloindolu posiadające aktywność skierowaną przeciwko receptorom kannabinoidowym.
Publikacja PCT WO 01/58869 ujawnia pirazole, pirole i imidazole jako modulatory receptora kannabinoidowego użyteczne w leczeniu schorzeń układu oddechowego i innych układów, związanych z aktywacją leukocytów.
Publikacje PCT WO 01/64632, 01/64633 i 01/64634 należące do Aventis dotyczą pochodnych azetydyny jako antagonistów kannabinoidowych.
PL 200 328 B1
Schultz E.M. i wsp. w J.Med.Chem. 1967,10,717 i Pines S.H. i wsp. w J.Med.Chem. 1967,10,725 ujawniają kwasy maleamowe wpływające na poziom cholesterolu w surowicy i wydzielanie penicyliny.
Związki według wynalazku są modulatorami receptora kannabinoidowego-1 (CB1) i są użyteczne w leczeniu, zapobieganiu i tłumieniu chorób, do których dochodzi za pośrednictwem receptora kannabinoidowego-1 (CB1). W szczególności, związki według wynalazku są antagonistami lub odwrotnymi agonistami receptora CB1. Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie tych związków w celu modulowania receptora kannabinoidowego-1 (CB1). Jako modulatory receptora kannabinoidowego-1 (CB1), związki według wynalazku są użyteczne jako leki działające ośrodkowo w leczeniu psychozy, deficytów pamięci, zaburzeń poznawczych, migreny, neuropatii, schorzeń neurologicznych o podłożu zapalnym obejmujących stwardnienie rozsiane i zespół Guillan-Barre oraz w leczeniu zapalnych następstw wirusowego zapalenia mózgu, w leczeniu mózgowych epizodów naczyniowych, urazu głowy, zaburzeń lękowych, stresu, padaczki, choroby Parkinsona, zaburzeń ruchowych i schizofrenii. Związki te są także użyteczne w leczeniu uzależnień od substancji, w szczególności uzależnienia od opiatów, alkoholu, marihuany i nikotyny. Związki te są także użyteczne w leczeniu zaburzeń łaknienia poprzez hamowanie nadmiernego przyjmowania pożywienia i wynikającej z tego otyłości i jej powikłań. Związki te są także użyteczne w leczeniu zaparcia i przewlekłej pseudo-niedrożności jelitowej jak również w leczeniu astmy i marskości wątroby.
Podsumowanie wynalazku
Przedmiotem wynalazku są nowe podstawione amidy o wzorze ogólnym I:
i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, które są antagonistami i/lub odwrotnymi agonistami receptora kannabinoidowego-1 (CB1) i są użyteczne w leczeniu, zapobieganiu i tłumieniu chorób zachodzących za pośrednictwem receptora kannabinoidowego-1 (CB1). Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie tych nowych związków do selektywnego antagonizowania receptora kannabinoidowego-1 (CB1). Jako takie, związki według wynalazku są użyteczne jako leki działające ośrodkowo w leczeniu psychozy, deficytów pamięci, zaburzeń poznawczych, migreny, neuropatii, chorób neurologicznych o podł oż u zapalnym obejmują cych stwardnienie rozsiane i zespół Guillan-Barre oraz w leczeniu zapalnych następstw wirusowego zapalenia mózgu, w leczeniu mózgowych epizodów naczyniowych, urazu głowy, zaburzeń lękowych, stresu, padaczki, choroby Parkinsona, zaburzeń ruchowych i schizofrenii. Związki te są także użyteczne w leczeniu uzależnień od substancji, a w szczególności uzależnienia od opiatów, alkoholu, marihuany i nikotyny, włączając rzucanie palenia. Związki te są także użyteczne w leczeniu otyłości lub zaburzeń łaknienia związanych z nadmiernym przyjmowaniem pokarmu i w leczeniu powikłań związanych z otyłością. Związki te są także użyteczne w leczeniu zaparcia i przewlekłej pseudoniedrożności jelit oraz w leczeniu marskości wątroby i w leczeniu astmy.
Wynalazek dotyczy również preparatów farmaceutycznych zawierających jeden ze związków jako składnik czynny.
Szczegółowy opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są związki amidowe o wzorze strukturalnym I:
lub jego dopuszczalna farmaceutycznie sól, w którym: R1 jest wybrany z następujących:
PL 200 328 B1 (1) cykloheteroalkil;
(2) aryl;
(3) heteroaryl, i (4) -NRaRc;
gdzie aryl i heteroaryl są ewentualnie podstawione przez jeden do trzech podstawników niezależnie wybranych z Rb;
R2 jest wybrany z następujących:
(1) C1-10alkil, (2) C3 -10cykloalkyl-C1-4alkil, (3) arylo-C1-4alkil, (4) heteroarylo-C1-4alkil, gdzie każdy cykloalkil, aryl i heteroaryl są ewentualnie podstawione przez jeden do trzech podstawników, niezależnie wybranych z Rb; każdy Ra jest niezależnie wybrany z następujących:
(1) wodór, (2) metyl, i (3) -CF3;
każdy Rb jest niezależnie wybrany z następujących:
(1) halogen, (2) grupa cyjanowa, (3) trifluorometyl, (4) trifluorometoksyl, (5) C1-3alkiloksyl, i (6) C1-3alkil;
Rc jest niezależnie wybrany z następujących:
(1) wodór, (2) C1-6alkil, (3) aryl, (4) heteroaryl, (5) arylometyl, i (6) heteroarylometyl, każdy Rc może być niepodstawiony lub podstawiony przez jeden do trzech podstawników, wybranych z Rh; Rd jest niezależnie wybrany z następujących:
(1) C3 -10cykloalkil, (2) aryl, (3) heteroaryl, każdy Rd może być niepodstawiony lub podstawiony przez jeden do trzech podstawników, wybranych z Rh; każdy Rh jest niezależnie wybrany z następujących:
(1) halogen, (2) C1-3alkil, (3) -CN, i (4) -CF3; przy czym:
- heteroaryl oznacza grupę wybraną spoś ród pirolilu, izoksazolilu, izotiazolilu, pirazolilu, pirydylu, oksazolilu, oksadiazolilu, tiadiazolilu, tiazolilu, imidazolilu, triazolilu, tetrazolilu, furanylu, triazynylu, tienylu, pirymidylu, pirydazynylu, pirazynylu, benzoksazolilu, benzotiazolilu, benzimidazolilu, benzofuranylu, benzotiofenylu, furo(2,3-b)pirydylu, chinolilu, indolilu, izochinolilu, i imidazotiazolilu.
- cykloheteroalkil oznacza grupę wybraną z indolilu i azaindolilu;
- aryl oznacza grupę wybraną z fenylu i naftylu; oraz
- kiedy grupy pirydylowe są niepodstawione na azocie, mogą być one obecne jako N-tlenek.
W jednym z wykonań niniejszego wynalazku, R1 jest wybrany z nastę pujących:
(1) fenyl, (2) pirydyl, (3) indolil, (4) 7-aza-indolil, (5) tiofenyl, i
PL 200 328 B1 (6)
gdzie każdy aryl i heteroaryl jest ewentualnie podstawiony przez jeden lub dwa podstawniki, niezależnie wybrane z Rb, a każda z grup pirydylowych jest ewentualnie obecna jako N-tlenek.
W jednej z klas tego wykonania niniejszego wynalazku, R1 jest wybrany z następujących:
(1) fenyl, (2) 3-cyjanofenyl, (3) 3-metylofenyl, (4) 3,5-difluorofenyl, (5) 3-pirydyl, (6) 5-chloro-3-pirydyl, (7) 5-metylo-3-pirydyl, (8) 5-cyjano-3-pirydyl, (9) 1-oksydo-5-cyjano-3-pirydyl, (10) 1-indolil, (11) 7-aza-indol-N-il, (12) 2-tiofenyl, i (13)
W podklasie tej klasy niniejszego wynalazku, R1 oznacza 5-cyjano-3-pirydyl.
W innym wykonaniu niniejszego wynalazku, R2 jest wybrany z następujących:
(1) C1-6alkil, (2) C3-6cykloalkilometyl, (3) fenylometyl, (4) heteroarylometyl, gdzie każdy cykloalkil, fenyl i heteroaryl są ewentualnie podstawione przez jeden do trzech podstawników, niezależnie wybranych z Rb.
W jednej z klas tego wykonania niniejszego wynalazku, R2 jest wybrany z następujących:
(1) C1-6alkil, (2) C4-6cykloalkilometyl, (3) fenylometyl, (4) pirydyl, gdzie każdy cykloalkil, fenyl i heteroaryl jest ewentualnie podstawiony przez jeden lub dwa podstawniki niezależnie wybrane z Rb.
W podklasie tej klasy niniejszego wynalazku, R2 jest wybrany z następujących:
(1) 2-metylopropyl, (2) n-pentyl, (3) cyklobutylometyl, (4) cyklopentylometyl, (5) cykloheksylometyl, (6) benzyl, (7) 4-chlorobenzyl, (8) 4-metylobenzyl, (9) 4-fluorobenzyl, (10) 4-metoksybenzyl, i
PL 200 328 B1 (11) (5-chloro-2-pirydylo)metyl.
W jednym z wykonań niniejszego wynalazku, każdy Ra jest niezależnie wybrany z następujących:
(1) wodór, (2) metyl, i (3) -CF3.
W jednej z klas tego wykonania niniejszego wynalazku, każ dy Ra jest niezależ nie wybrany z następujących:
(1) wodór, i (2) metyl.
W jednym z wykonań niniejszego wynalazku, każdy Rb jest niezależnie wybrany z następujących:
(1) halogen, (2) grupa cyjanowa, (3) C1-3alkoksyl, i (4) C1-3alkil.
W jednej z klas tego wykonania niniejszego wynalazku, ka ż dy Rb jest niezależ nie wybrany z następujących:
(1) fluor, (2) chlor, (3) brom, (4) jod, (5) grupa cyjanowa, (6) metoksyl, i (7) metyl.
W jednej z podklas tej klasy, każ dy Rb jest niezależ nie wybrany z nastę pujących:
(1) fluor, (2) chlor, (3) grupa cyjanowa, (4) metoksyl, i (5) metyl.
W jednym z wykonań niniejszego wynalazku, każdy Rc jest niezależnie wybrany z następujących:
(1) wodór, (2) C1-6alkil, (3) fenyl, (4) pirydyl, (5) benzyl, i (6) pirydylometyl;
każdy Rc może być niepodstawiony lub podstawiony podstawnikiem wybranym z Rh.
W jednej z klas, Rc oznacza fenyl.
W jednym z wykonań niniejszego wynalazku, Rd jest wybrany z nastę pujących:
(1) C4-6cykloalkil, (2) aryl, i (3) heteroaryl, gdzie Rd może być niepodstawiony lub podstawiony przez jeden lub dwa podstawniki wybrane z Rh.
W jednej z klas niniejszego wynalazku, Rd jest wybrany z następujących:
(1) fenyl, (2) pirydyl, i (3) pirymidynyl, gdzie Rd może być niepodstawiony lub podstawiony przez jeden lub dwa podstawniki wybrane z Rh.
W jednej z podklas niniejszego wynalazku, Rd jest wybrany z nastę pujących:
(1) fenyl, (2) 4-chlorofenyl, (3) 3-chlorofenyl, (4) 3,5-difluorofenyl,
PL 200 328 B1 (5) 3,5-dichlorofenyl, (6) 2-pirydyl, (7) 5-chloro-2-pirydyl, (8) 6-metylo-2-pirydyl, (9) 5-trifluorometylo-2-pirydyl, (10) 4-trifluorometylo-2-pirydyl, (11) 4-trifluorometylo-2-pirymidyl, i (12) 6-trifluorometylo-4-pirymidyl.
W innej z podklas niniejszego wynalazku, Rd oznacza 5-trifluorometylo-2-pirydyl.
W jednym z wykonań niniejszego wynalazku, każ dy Rh jest niezależ nie wybrany z nastę pują cych:
(1) halogen, (2) C1-3alkil, (3) -CN, i (4) -CF3.
W jednej z klas tego wykonania, każdy Rh jest niezależnie wybrany z nastę pujących:
(1) fluor, (2) chlor, (3) metyl, (4) -CN, i (5) -CF3.
Przedmiotem wynalazku jest także kompozycja zawierająca związek amidowy taki jak określono powyżej i dopuszczalny farmaceutycznie nośnik.
Przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie związku amidowego określonego powyżej do wytwarzania leku użytecznego do leczenia choroby, w której mediatorem jest receptor kannabinoidu 1 u pacjenta cz łowieka potrzebującego takiego leczenia.
Szczególną chorobą, w której mediatorem jest receptor kannabinoidu 1, jest zaburzenie jedzenia związane z nadmiernym spożywaniem pożywienia, zwłaszcza otyłość.
Przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie związku amidowego określonego powyżej do wytwarzania leku użytecznego do profilaktyki otyłości u osoby z takim ryzykiem.
Szczególne nowe związki, które mogą być stosowane w zastosowaniach i kompozycjach, obejmują następujące:
(1) N-[3-(4-chlorofenylo)-1-metylo-2-fenylopropylo]-2-(4-chlorofenoksy)-2-metylopropanamid;
(2) N-[3-(4-chlorofenylo)-1-metylo-2-fenylopropylo]-2-(2-pirydyloksy)-2-metylopropanamid;
(3) N-[3-(4-chlorofenylo)-1-metylo-2-(3-pirydylo)propylo]-2-(4-chlorofenoksy)-2-metylopropanamid;
(4) N-[3-(4-chlorofenylo)-1-metylo-2-fenylopropylo]-2-(3,5-difluorofenoksy)-2-metylopropanamid;
(5) N-[3-(4-chlorofenylo)-2-fenylo-1-metylopropylo]-2-(3,5-dichlorofenoksy)-2-metylopropanamid;
(6) N-[3-(4-chlorofenylo)-1-metylo-2-fenylopropylo]-2-(3-chlorofenoksy)-2-metylopropanamid;
(7) N-[3-(4-chlorofenylo)-2-(3,5-difluorofenylo)-1-metylopropylo]-2-(2-pirydyloksy)-2-metylopropanamid;
(8) N-[3-(4-chlorofenylo)-1-metylo-2-fenylopropylo]-2-(5-chloro-2-pirydyloksy)-2-metylopropanamid;
(9) N-[3-(4-chlorofenylo)-1-metylo-2-fenylopropylo]-2-(6-metylo-pirydyloksy)-2-metylopropanamid;
(10) N -[3-(4-chlorofenylo)-1-metylo-2-fenylopropylo]-2-(fenoksy)-2-metylopropanamid;
(11) N-[(3-(4-chlorofenylo)-1-metylo-2-fenylopropylo]-2-(5-trifluoro-metylopirydyloksy)-2-metylopropanamid;
(12) N-[3-(4-chlorofenylo)-2-(3-pirydylo)-1-metylopropylo]-2-(5-trifluorometylo-2-pirydyloksy)-2-metylopropanamid;
(13) N-[3-(4-chlorofenylo)-2-(3-cyjanofenylo)-1-metylopropylo]-2-(5-trifluorometylo-2-pirydyloksy)-2-metylopropanamid;
(14) N-[3-(4-chlorofenylo)-2-(5-chloro-3-pirydylo)-1-metylopropylo]-2-(5-trifluorometylo-2-pirydylo-ksy)-2-metylopropanamid;
(15) N-[3-(4-chlorofenylo)-2-(5-metylo-3-pirydylo)-1-metylopropylo]-2-(5-trifluorometylo-2-pirydylo-ksy)-2-metylopropanamid;
(16) N-[3-(4-chlorofenylo)-2-(5-cyjano-3-pirydylo)-1-metylopropylo]-2-(5-trifluorometylo-2-pirydylo-ksy)-2-metylopropanamid;
PL 200 328 B1 (17) N-[3-(4-chlorofenylo)-2-(3-metylofenylo)-1-metylopropylo]-2-(5-trifluorometylo-2-pirydyloksy)-2-metylopropanamid;
(18) N-[3-(4-chlorofenylo)-2-fenylo-1-metylopropylo]-2-(4-trifluorometylo-2-pirydyloksy)-2-metylopropanamid;
(19) N-[3-(4-chlorofenylo)-2-fenylo-1-metylopropylo]-2-(4-trifluorometylo-2-pirymidyloksy)-2-metylopropanamid;
(20) N-[3-(4-chlorofenylo)-1-metylo-2-(tiofen-3-ylo)propylo]-2-(5-chloro-2-pirydyloksy)-2-metylopropanamid;
(21) N-[3-(5-chloro-2-pirydylo)-2-fenylo-1-metylopropylo]-2-(5-trifluorometylo-2-pirydyloksy)-2-metylopropanamid;
(22) N-[3-(4-metylofenylo)-1-metylo-2-fenylopropylo]-2-(4-trifluorometylo-fenoksy)-2-metylopropanamid;
(23) N-[3-(4-fluorofenylo)-2-(3-cyjanofenylo)-1-metylopropylo]-2-(5-trifluorometylo-2-pirydyloksy)-2-metylopropanamid;
(24) N-[3-(4-chlorofenylo)-2-(1-indolilo)-1-metylo)propylo]-2-(5-trifluorometylo-2-oksypirydyn-2-ylo)-2-metylopropanamid;
(25) N-[3-(4-chlorofenylo)-2-(7-azaindol-N-ilo)-1-metylo)propylo]-2-(5-trifluorometylo-2-pirydyloksy)-2-metylopropanamid;
(26) N-[3-(4-chlorofenylo)-2-(1-indolinylo)-1-metylopropylo]-2-(5-trifluorometylo-2-pirydyloksy)-2-metylopropanamid;
(27) N-[3-(4-chlorofenylo)-2-(N-metyloanilino)-1-metylopropylo]-2-(5-trifluorometylo-2-pirydyloksy)-2-metylopropanamid;
(28) N-[3-(4-metoksyfenylo)-2-(3-cyjanofenylo)-1-metylopropylo]-2-(5-trifluorometylo-2-pirydyloksy)-2-metylopropanamid;
(29) N-[3-(4-chlorofenylo)-2-(3-cyjanofenylo)-1-metylopropylo]-2-(6-trifluorometylo-4-pirymidyloksy)2-metylopropanamid;
(30) N-[2-(3-cyjanofenylo)-1,4-dimetylopentylo]-2-(5-trifluorometylo-2-pirydyloksy)-2-metylopropanamid;
(31) N-[3-(4-chlorofenylo)-2-(1-oksydo-5-cyjano-3-pirydylo]-1-metylopropylo]-2-(5-trifluorometylo-2-pirydyloksy)-2-metylopropanamid;
(32) N-[2-(3-cyjanofenylo)-3-cyklobutylo-1-metylopropylo]-2-(5-trifluorometylo-2-pirydyloksy)-2-metylopropanamid;
(33) N-[2-(3-cyjanofenylo)-1-metyloheptylo]-2-(5-trifluorometylo-2-pirydyloksy)-2-metylopropanamid;
(34) N-[2-(3-cyjanofenylo)-3-cyklopentylo-1-metylopropylo]-2-(5-trifluorometylo-2-pirydyloksy)-2-metylopropanamid;
(35) N-[2-(3-cyjanofenylo)-3-cykloheksylo-1-metylopropylo]-2-(5-trifluorometylo-2-pirydyloksy)-2-metylopropanamid;
oraz ich dopuszczalne farmaceutycznie sole.
„Alkil, oraz inne grupy mające przedrostek alk, takie jak alkoksyl, oznacza łańcuchy węglowodorowe o wskazanej liczbie atomów węgla, które mogą być liniowe lub rozgałęzione, lub ich kombinacje. Przykłady grup alkilowych obejmują metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, sec- i tert-butyl, pentyl, heksyl, heptyl, oktyl, nonyl, i podobne.
Cykloalkil oznacza, mono- lub bicykliczne lub mostkowe pierścienie karbocykliczne, mające każdy od 3 do 10 atomów węgla. Przykłady grup cykloalkilowych obejmują cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl, i podobne.
Halogen obejmuje fluor, chlor, brom i jod.
Kiedy któraś ze zmiennych (np. R1, Rd, etc.) występuje w którymś ze składników lub we wzorze l więcej niż jeden raz, to jej definicja przy każdym wystąpieniu jest niezależna od definicji przy każdym innym wystąpieniu. Dozwolone są również kombinacje podstawników i/lub zmiennych, o ile tylko taka kombinacja daje stabilne związki.
Zgodnie ze standardową nomenklaturą stosowaną w tym ujawnieniu, końcowa część oznaczonego łańcucha bocznego jest opisana najpierw, po czym następuje sąsiadująca funkcja w kierunku punktu przyłączenia. Na przykład, podstawnik określony jako C1-5 alkilokarbonylo-amino C1-6 alkil jest równoważny wzorowi:
PL 200 328 B1 ο
C-|.5alkyl - C-NH-C1_6alkylWybierając związki według niniejszego wynalazku, fachowiec o przeciętnych umiejętnościach będzie wiedział, że różne podstawniki, to jest R1, R2, etc., należy wybrać zgodnie z dobrze znanymi zasadami łączenia struktur chemicznych i ich trwałości.
Termin „podstawiony będzie obejmował wielokrotne podstawienie wymienionym podstawnikiem. Kiedy ujawnione lub zastrzegane są ugrupowania podstawników wielokrotnych, to podstawiony związek może być niezależnie podstawiony przez jeden lub więcej z ujawnionych lub zastrzeganych ugrupowań, pojedynczo lub wielokrotnie. Przez niezależnie podstawiony rozumie się, że (dwa lub więcej) podstawniki mogą być takie same lub różne.
Związki o wzorze l mogą zawierać jedno lub więcej centrów asymetrycznych i mogą zatem występować jako racematy i mieszaniny racemiczne, pojedyncze enancjomery, mieszaniny diastereomeryczne i pojedyncze diastereomery. Niniejszy wynalazek obejmuje wszystkie takie formy izomeryczne związków o wzorze I.
Tautomery są zdefiniowane jako związki, w których zachodzi bardzo szybkie przesunięcie protonu od jednego atomu związku do drugiego atomu związku. Niektóre z opisanych tu związków mogą istnieć jako tautomery z różnymi punktami przyłączenia wodoru. Takim przykładem może być keton i jego forma enolowa, znane jako tautomery keto-enolowe. Związki o wzorze l obejmują zarówno pojedyncze tautomery jak i ich mieszaniny I.
Związki o wzorze I można rozdzielić na diastereomeryczne pary enancjomerów, na przykład przez krystalizację frakcjonowaną z odpowiedniego rozpuszczalnika, na przykład MeOH lub EtOAc lub ich mieszaniny. Tak otrzymana para enancjomerów może być rozdzielona na pojedyncze stereoizomery za pomocą konwencjonalnych środków, na przykład przy zastosowaniu optycznie czynnej aminy jako środka rozdzielającego lub chiralnej kolumny HPLC.
Alternatywnie, każdy z enancjomerów związku o wzorze ogólnym I można otrzymać przez syntezę stereospecyficzną przy użyciu optycznie czynnych substratów lub reagentów o znanej konfiguracji.
Generalnie preferowane jest podawanie związków według niniejszego wynalazku jako preparatów enancjomerycznie czystych. Mieszaniny racemiczne można rozdzielić na ich pojedyncze enancjomery za pomocą różnych typowych metod. Metody te obejmują chromatografię chiralną, derywatyzację za pomocą chiralnych środków pomocniczych i separację przez chromatografię lub krystalizację, oraz frakcjonowaną krystalizację diastereomerycznych soli.
Ponadto, niektóre z form krystalicznych związków niniejszego wynalazku mogą istnieć jako polimorfy i jako takie są objęte niniejszym wynalazkiem. Ponadto, niektóre ze związków według niniejszego wynalazku mogą tworzyć solwaty z wodą i typowymi rozpuszczalnikami organicznymi. Takie solwaty są objęte zakresem wynalazku.
Termin „dopuszczalne farmaceutycznie sole odnosi się do soli wytworzonych z dopuszczalnych farmaceutycznie nietoksycznych kwasów lub zasad, w tym nieorganicznych lub organicznych zasad i nieorganicznych lub organicznych kwasów. Sole wytworzone z zasad nieorganicznych obejmują sole glinu, amonowe, wapnia, miedzi, żelazawe, żelazowe, litu, magnezu, manganawe, manganowe, potasu, sodu, cynku, i podobne. Szczególnie korzystne są sole amonowe, wapnia, magnezu, potasu i sodu. Sole wytworzone z dopuszczalnych farmaceutycznie nietoksycznych zasad organicznych obejmują sole amin pierwszo-, drugo- i trzeciorzędowych, podstawionych amin, w tym podstawionych amin występujących w naturze, amin cyklicznych, oraz zasadowych żywic jonowymiennych, jak na przykład arginina, betaina, kofeina, cholina, N,N'-dibenzyloetylenodiamina, dietyloamina, 2-dietyloaminoetanol, 2-dimetyloaminoetanol, etanolamina, etylenodiamina, N-etylomorfolina, N-etylopiperydyna, glukamina, glukozamina, histydyna, hydrabamina, izopropyloamina, lizyna, metyloglukamina, morfolina, piperazyna, piperydyna, żywice poliaminowe, prokaina, puryny, teobromina, trietyloamina, trimetyloamina, tripropyloamina, trometamina, i podobne. Termin farmaceutycznie dopuszczalna sól obejmuje również takie dopuszczalne sole jak octan, laktobionian, benzenosulfonian, laurynian, benzoesan, jabłczan, wodorowęglan, maleinian, wodorosiarczan, migdalan, wodorowinian, mesylan, boran, metylobromek, metyloazotan, edetan, sól wapniowa, metylosulfonian, kamsylan, śluzan, węglan, napsylan, chlorek, azotan, klawulanian, sól N-metyloglukaminy, cytrynian, sól amoniowa, dichlorowodorek, oleinian, edetan, szczawian, edysylan, pamoesan (embonian), estolan, palmitynian, pantotenian, fumaran, fosforan/wodorofosforan, gluceptan, poligalakturonian, glukonian, salicylan,
PL 200 328 B1 glutaminian, stearynian, glikololoarsanilan, siarczan, heksylorezorcynian, suboctan, sól hydrabaminy, bursztynian, bromowodorek, tanian, chlorowodorek, winian, hydroksynaftoesan, teoklanian, jodek, tosylan, izetionian, trietojodek, mleczan, panian, walerianian, i podobne, które mogą być stosowane jako postać dawkowania w celu modyfikowania rozpuszczalności lub hydrolizy lub mogą być stosowane w formulacjach o przedłużonym uwalnianiu lub prolekowych.
Należy rozumieć, że każde powołanie się na związki o wzorze I obejmuje również dopuszczalne farmaceutycznie sole.
Związki według niniejszego wynalazku są modulatorami receptora CB1. W szczególności, związki o wzorze strukturalnym I są antagonistami lub odwrotnymi agonistami receptora CB1.
„Agonista jest związkiem (hormonem, neuroprzekaźnikiem lub syntetycznym związkiem), który wiąże się z receptorem i indukuje zmiany konformacyjne receptora, który z kolei wywołuje odpowiedź podobną do tej jaką wywołuje fizjologiczny ligand (ligandy) tego receptora, taką jak skurcz, rozkurcz, wydzielanie, zmiana aktywności enzymu, itp. „Antagonista jest związkiem, który zmniejsza efekt działania agonisty. „Odwrotny agonista jest związkiem, który działa na receptor, ale wywołuje efekt odwrotny do tego wywoływanego przez agonistę danego receptora.
Związki według wynalazku są modulatorami receptora CB1 i jako takie, są użyteczne jako leki działające ośrodkowo w leczeniu psychozy, deficytów pamięci, zaburzeń poznawczych, migreny, neuropatii, schorzeń neurologicznych o podłożu zapalnym obejmujących stwardnienie rozsiane i zespół Guillan-Barre oraz w leczeniu zapalnych następstw wirusowego zapalenia mózgu, w leczeniu mózgowych epizodów naczyniowych, urazu głowy, zaburzeń lękowych, stresu, padaczki, choroby Parkinsona, zaburzeń ruchowych i schizofrenii. Związki te są także użyteczne w leczeniu uzależnienia od substancji, w szczególności uzależnienia od opiatów, alkoholu, marihuany i nikotyny. Związki te są także użyteczne w leczeniu otyłości i zaburzeń łaknienia związanych z nadmiernym przyjmowaniem pokarmu i związanych z tym powikłań. Związki są także użyteczne w leczeniu zaparcia i przewlekłej pseudoniedrożności jelit a także w leczeniu marskości wątroby i w leczeniu astmy.
Określenie „podawanie związku powinno być rozumiane jako dostarczanie związku według wynalazku lub proleku danego związku według wynalazku osobnikowi potrzebującemu leczenia.
Podawanie związku o wzorze strukturalnym I w celu praktykowania leczenia jest dokonywane poprzez podawanie skutecznej ilości związku o wzorze strukturalnym I pacjentowi potrzebującemu takiego leczenia lub profilaktyki. Potrzeba podawania profilaktycznego jest określana z zastosowaniem dobrze znanych czynników ryzyka. Skuteczna ilość indywidualnego związku jest w końcowej analizie określana przez lekarza prowadzącego dany przypadek, ale jest zależna od czynników takich jak konkretna choroba podlegająca leczeniu, ciężkość tej choroby i innych chorób i schorzeń, na które cierpi pacjent, od wybranej drogi podawania, innych leków i leczeń, których jednocześnie może potrzebować pacjent i innych czynników według osądu lekarza.
Zastosowania niniejszych związków w tych chorobach lub zaburzeniach mogą być zademonstrowane w chorobowych modelach zwierzęcych opisanych w literaturze. Poniżej znajdują się przykłady takich chorobowych modeli zwierzęcych. Są to: a) hamowanie pobierania pokarmu i będąca wynikiem tego utrata wagi u szczurów (Life Sciences 1998, 63, 113-117); b) zmniejszenie przyjmowania słodkich pokarmów u małp z rodzaju Callithricidae (Behavioral Pharm. 1998,9, 179-181);
c) zmniejszenie przyjmowania sacharozy i etanolu u myszy (Psychopharm. 1997, 132, 104-106);
d) zwiększenie aktywności ruchowej i aklimatyzacji do miejsca (Psychopharm. 1998, 135, 324-332; Psychopharmacol. 2000, 151: 25-30); e) spontaniczna aktywność ruchowa u myszy (J. Pharm. Exp. Ther. 1996, 277, 586-594); f) zmniejszenie samodzielnego podawania opiatów u myszy (Sci. 1999, 283, 401-404); nadreaktywność oskrzeli w modelach u owiec i świnek morskich dla różnych okresów astmy (na przykład, patrz. w W.M. Abraham i wsp.: a4-Integrins mediate antigen-induced late bronchial responses and prolonged airway hyperresponsiveness in sheep. J. Clin. Invest. 93, 776 (1993) i A. A. Y. Milne i P. P. Piper, Role of VLA-4 integrin in leucocyte recruitment and bronchial hyperresponsiveness in the gunea-pig. Eur. J. Pharmacol., 282, 243 (1995)); h) pośrednictwo w stanie rozszerzenia naczyń w zaawansowanej marskości wątroby indukowanej czterochlorkiem węgla (Nature Medicine, 2001, 7 (7), 827-832); i) indukowane amitryptyliną zaparcie u małp cynomolgus jest użyteczne w ocenie środków przeczyszczających (Biol. Pharm. Bulletin (Japan), 2000, 23(5), 657-9); j) neuropatologia pediatrycznej przewlekłej pseudoniedrożności jelit i modele zwierzęce związane z neuropatologią pediatrycznej przewlekłej pseudoniedrożności jelit (Journal of Pathology (England), 2001, 194 (3), 277-88).
PL 200 328 B1
Wielkość profilaktycznej lub terapeutycznej dawki związku o wzorze I będzie oczywiście różna w zależności od rodzju i ciężkości stanu mającego podlegać leczeniu i poszczególnego związku o wzorze l oraz drogi jego podawania. Bę dzie takż e róż na w zależ noś ci od wieku, wagi i odpowiedzi indywidualnego pacjenta. Ogólnie, dzienna dawka mieści się w granicach od około 0,001 mg do około 100 mg na kilogram ciężaru ciała ssaka, korzystnie 0,01 do około 50 mg na kg, a najbardziej korzystnie 0,1 do 10 mg na kg, w dawce pojedynczej lub w dawkach podzielonych. Z drugiej strony, w pewnych przypadkach może być konieczne stosowanie dawek wychodzących poza te granice.
Do zastosowania, w którym jest używana kompozycja do podawania dożylnego, odpowiedni zakres dawek wynosi od około 0,001 mg do około 25 mg (korzystnie od 0,01 mg do około 1 mg) związku o wzorze l na kg ciężaru ciała dziennie i w zastosowaniu zapobiegawczym od około 0,1 mg do około 100 mg (korzystnie od około 1 mg do około 100 mg i bardziej korzystnie od około 1 mg do około 10 mg) związku o wzorze l na kg ciężaru ciała dziennie.
W przypadku, w którym jest stosowana kompozycja doustna, odpowiedni zakres dawkowania wynosi np. od około 0,01 do około 1000 mg związku o wzorze l dziennie, korzystnie od około 0,1 mg do około 10 mg dziennie. Do podawania doustnego kompozycje są korzystnie dostarczane pod postacią tabletek zawierających od około 0,01 do 1000 mg, korzystnie 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1, 2,5, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 40, 50, 100, 250, 500, 750 lub 1000 miligramów składnika czynnego, w celu objawowego dostosowania dawki do leczonego pacjenta.
Inny aspekt wynalazku dostarcza kompozycji farmaceutycznych zawierających związek o wzorze l i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik. Określenie „kompozycja, jako kompozycja farmaceutyczna, jest przeznaczone do określenia produktu zawierającego składnik czynny (składniki), i obojętny składnik (składniki) (farmaceutycznie dopuszczalne zaróbki) tworzący nośnik, jak również jakikolwiek produkt pochodzący, bezpośrednio lub pośrednio, z kombinacji, połączenia lub agregacji jakichkolwiek dwóch lub więcej składników, lub z dysocjacji jednego lub więcej składników lub w wyniku innych rodzajów reakcji lub interakcji jednego lub więcej składników. W związku z tym, kompozycje farmaceutyczne według wynalazku obejmują jakiekolwiek kompozycje utworzone przez zmieszanie związku o wzorze l, dodatkowego składnika czynnego (składników) i farmaceutycznie dopuszczalnych zaróbek.
Do dostarczania ssakowi, a zwłaszcza człowiekowi, skutecznej dawki związku według wynalazku może być stosowana jakakolwiek odpowiednia droga podawania. Na przykład, może być zastosowana droga doustna, doodbytnicza, miejscowa, pozajelitowa, oczna, płucna, nosowa i podobne. Postacie dawkowania obejmują tabletki, kołaczyki, dyspersje, zawiesiny, roztwory, kapsułki, kremy, maści, aerozole i podobne.
Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku zawierają związek o wzorze I lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól jako składnik czynny i mogą także zawierać farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i opcjonalnie inne składniki terapeutyczne. Określenie „farmaceutycznie dopuszczalny oznacza, że nośnik, rozcieńczalnik lub zaróbka musi być kompatybilny z innymi składnikami preparatu i nie może być szkodliwy dla biorcy. W szczególności, określenie „farmaceutycznie dopuszczalne sole odnosi się do soli wytworzonych z dopuszczalnych farmaceutycznie nietoksycznych zasad lub kwasów obejmujących nieorganiczne kwasy lub zasady lub organiczne kwasy lub zasady.
Kompozycje obejmują kompozycje odpowiednie do stosowania doustnego, doodbytniczego, miejscowego, pozajelitowego (obejmującego podawanie podskórne, domięśniowe i dożylne), ocznego (oftalmicznego), płucnego (inhalacje aerozolu), lub podawania donosowego. Jednak w każdym danym przypadku, najbardziej odpowiednia droga będzie zależeć od rodzaju i ciężkości stanów podlegających leczeniu i rodzaju składnika czynnego. Mogą być one wygodnie dostarczane w jednostkowych postaciach dawkowania i przygotowywane za pomocą jakiegokolwiek sposobu dobrze znanego w dziedzinie farmacji.
Do podawania drogą inhalacji, związki według wynalazku są wygodnie dostarczane pod postacią aerozolowych sprayów z opakowań pod ciśnieniem lub nebulizatorów. Związki mogą także być dostarczane pod postacią proszków, które mogą być wytwarzane, a kompozycja proszku może być inhalowana za pomocą urządzenia do inhalacji wdmuchującego proszek. Korzystne układy dostarczania do inhalacji to aerozol w inhalatorze z dozownikiem (MDI), który może być wytwarzany jako zawiesina lub roztwór związku o wzorze l w odpowiednich propelentach takich jak fluorokarbony lub hydrokarbony i aerozol do wdychania suchego proszku (DPI), który może być wytwarzany jako suchy proszek związku o wzorze I z dodatkowymi zaróbkami lub bez dodatkowych zaróbek.
PL 200 328 B1
Odpowiednie preparaty związku o wzorze l do stosowania miejscowego obejmują urządzenia przezskórne, aerozole, kremy, roztwory, maści, żele, lotiony, zasypki i podobne. Kompozycje farmaceutyczne do stosowania miejscowego, zawierające związek według wynalazku, zazwyczaj zawierają około 0,005% do 5% wagowych składnika czynnego w mieszaninie z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem. Przezskórne plastry skórne, przydatne do podawania związków według wynalazku, obejmują te dobrze znane fachowcom w danej dziedzinie. W podawaniu pod postacią przezskórnego układu podawania, dawkowanie w trakcie schematu dawkowania będzie oczywiście miało postać ciągłą, a nie przerywaną.
W praktycznym zastosowaniu, związki o wzorze l mogą być łączone jako składniki czynne w ścisłej mieszaninie z nośnikiem farmaceutycznym, zgodnie z konwencjonalnymi farmaceutycznymi technikami mieszania. Nośnik może mieć wiele postaci, zależnie od postaci preparatu pożądanego dla danej drogi podawania, np. drogi doustnej lub pozajelitowej (obejmującej dożylną). W przygotowywaniu kompozycji dla doustnej postaci dawkowania, mogą być zastosowane jakiekolwiek zwykłe środki farmaceutyczne. Na przykład, w przypadku doustnych preparatów w postaci płynnej takich jak np. zawiesiny, eliksiry i roztwory, mogą być stosowane wszelkie zwykłe środki farmaceutyczne takie jak na przykład woda, glikole, oleje, alkohole, środki poprawiające smak, konserwujące, koloryzujące i podobne. W przypadku preparatów doustnych w postaci stał ej takich jak np. proszki, kapsuł ki i tabletki, mogą być zastosowane takie nośniki jak skrobie, cukry, mikrokrystaliczna celuloza, rozcieńczalniki, środki granulujące, smarujące, wiążące, rozpraszające i podobne. Preparaty w postaci stałej są bardziej preferowane niż preparaty płynne. Z powodu łatwości podawania, tabletki i kapsułki są najbardziej korzystnymi doustnymi jednostkami dawkowania. Oczywiście używane są w nich nośniki farmaceutyczne w postaci stałej. Jeśli jest to pożądane, tabletki mogą być powlekane za pomocą standardowych wodnych lub bezwodnych technik.
Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku, przydatne do podawania doustnego, mogą występować jako indywidualne jednostki takie jak kapsułki (włączając preparaty o zsynchronizowanym i przedłużonym uwalnianiu), pigułki, saszetki, proszki, granulki lub tabletki, z których każda zawiera uprzednio ustaloną ilość składnika czynnego w postaci proszku, granulek, roztworu lub zawiesiny w wodnym płynie, bezwodnym płynie, emulsji olejowo-wodnej lub wodno-olejowej, włączając eliksiry, nalewki, roztwory, zawiesiny, syropy i emulsje. Takie kompozycje mogą być wytwarzane za pomocą dowolnych metod znanych w farmacji, ale wszystkie sposoby obejmują etap doprowadzania do związku pomiędzy składnikiem czynnym a nośnikiem, który stanowi jeden lub więcej niezbędnych składników. Ogólnie, kompozycje są przygotowywane poprzez jednorodne i dokładne zmieszanie składnika czynnego z płynnymi nośnikami lub drobno rozdrobnionymi stałymi nośnikami, lub jednymi i drugimi, a następnie w miarę potrzeby formowanie produktu do pożądanej postaci. Na przykład, tabletka może być wytwarzana poprzez prasowanie lub formowanie, opcjonalnie z jednym lub więcej dodatkowych składników. Tabletki prasowane mogą być przygotowywane poprzez prasowanie w odpowiedniej maszynie składnika czynnego w wolnej, pływającej postaci takiej jak proszek lub granulki, opcjonalnie zmieszanego z substancją wiążącą, smarującą, obojętnym rozcieńczalnikiem, środkiem powierzchniowo czynnym lub rozsadzającym. Tabletki prasowane mogą być przygotowywane poprzez prasowanie w odpowiedniej maszynie mieszaniny sproszkowanego składnika zwilżonego obojętnym płynnym rozcieńczalnikiem. Pożądane jest aby tabletka zawierała od 0,01 do 1000 mg, szczególnie 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1, 2,5, 3, 5, 6, 10, 15, 25, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 180, 200, 225, 500, 750 i 1000 mg składnika czynnego. Ma to na celu objawowe dostosowanie dawki do pacjenta, który ma być leczony. Każda saszetka lub kapsułka zawiera od około 0,01 do 1000 mg, a szczególnie 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 3, 5, 6, 10, 15, 25, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 180, 200, 225, 500, 750 i 1000 miligramów składnika czynnego. Ma to na celu objawowe dostosowanie dawki do pacjenta, który ma być leczony.
Dodatkowe odpowiednie środki do podawania związków według wynalazku obejmują wstrzyknięcia w postaci dożylnego bolusa lub wlewu, wstrzyknięcia dootrzewnowe, podskórne, domięśniowe, i miejscowe z okluzją , lub bez okluzji.
Przykładem ilustrującym wynalazek jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca którykolwiek z opisanych powyż ej zwią zków i farmaceutycznie dopuszczalny noś nik. Przykł adem ilustrują cym wynalazek jest również kompozycja farmaceutyczna wykonana przez połączenie któregokolwiek związku opisanego powyżej i farmaceutycznie dopuszczalnego nośnika. Wytwarzanie kompozycji farmaceutycznej obejmuje łączenie któregokolwiek opisanego powyżej związku i farmaceutycznie dopuszczalnego nośnika.
PL 200 328 B1
Dawka może być podawana w pojedynczej dawce dobowej lub całkowita dzienna dawka może być podawana w dawkach podzielonych, trzy lub cztery razy dziennie. Dodatkowo, w oparciu o właściwości wybranego do podawania indywidualnego związku, dawka może być podawana rzadziej, np. raz w tygodniu, dwa razy w tygodniu, raz w miesiącu itp. Dawka jednostkowa do rzadszego podawania, będzie oczywiście odpowiednio większa.
Przy podawaniu donosowym, przezskórnym, doodbytniczym, pod postacią czopków dopochwowych, lub poprzez ciągły wlew dożylny, podawanie dawki w trakcie schematu dawkowania będzie oczywiście miało charakter ciągły, a nie przerywany.
Poniżej przedstawiono przykłady reprezentatywnych farmaceutycznych postaci dawkowanych dla związków o wzorze I:
Zawiesina do wstrzyknięć (i.m.) mg/ml
Związek o wzorze l 10
Metyloceluloza 5,0
Tween 80 0,5
Alkohol benzylowy 9,0
Chlorek benzalkonium 1,0
Woda do wstrzyknięć do całkowitej objętości 1 ml
Tabletka mg/tabletkę
Związek o wzorze I 25
Celuloza mikrokrystaliczna 415
Povidone 14,0
Skrobia preżelatynizowana 43,5
Stearynian magnezu 2,5 500
Kapsułka mg/kapsułkę
Związek o wzorze I 25
Laktoza w proszku 573,5
Stearynian magnezu 1,5 600
Aerozol Na zbiornik
Związek o wzorze l 24 mg
Lecytyna, NF ciekła st. 1,2 mg
Trichlorofluorometan, NF 4,025 g
Dichlorodifluorometan, NF 12,15 g
Związki o wzorze I mogą być stosowane w kombinacji z innymi lekami stosowanymi w leczeniu/zapobieganiu/tłumieniu lub łagodzeniu schorzeń lub stanów, w których są użyteczne związki o wzorze I. Te inne leki mogą być podawane jednocześ nie lub sekwencyjnie ze zwią zkami o wzorze I, drogą i w dawkach, w których są zwykle stosowane. Jeśli związek o wzorze I jest stosowany jednocześnie z jednym lub więcej innych leków, preferowana jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca inny lek dodatkowo do związku o wzorze I. W związku z tym, kompozycje farmaceutyczne według wynalazku obejmują te, które dodatkowo do związku o wzorze I zawierają także jeden lub więcej innych składników czynnych. Przykłady innych składników czynnych, które mogą być łączone ze związkiem o wzorze I obejmują, bez ograniczeń: leki przeciwpsychotyczne, środki poprawiające procesy poznawcze, leki przeciwmigrenowe, leki przeciwastmatyczne, przeciwzapalne, przeciwlękowe, leki przeciwko chorobie Parkinsona, przeciwpadaczkowe, anorektyczne, inhibitory wychwytu serotoniny i inne leki przeciwko otył o ści, które mogą być podawane oddzielnie lub w tych samych kompozycjach farmaceutycznych.
Będzie oczywiste, że w leczeniu lub zapobieganiu schorzeniom łaknienia, obejmującym otyłość, bulimię i zaburzenia łaknienia przebiegające z natręctwami, związek według wynalazku może być stosowany łącznie z innymi środkami anorektycznymi.
Leczenie lub zapobieganie schorzeniom łaknienia obejmuje podawanie pacjentowi potrzebującemu takiego leczenia, takiej ilości związku według wynalazku i takiej ilości środka anorektycznego, które łącznie przynoszą skuteczną ulgę.
PL 200 328 B1 „Otyłość jest stanem, w którym w ciele występuje nadmiar tłuszczu. Robocza definicja otyłości jest oparta na indeksie masy ciała (Body Mass Index BMI), który jest wyliczany jako iloraz ciężaru ciała przez wzrost w metrach do kwadratu (kg/m2). „Otyłość odnosi się do stanu, w którym zdrowy pod innym względem osobnik posiada BMI większy lub równy 30 kg/m2, lub stanu, w którym osoba z co najmniej jedną chorobą towarzyszącą posiada BMI większe lub równe 27 kg/m2. „Osoba otyła jest osobą zdrową pod innymi względami, która ma BMI większy lub równy 30 kg/m2, lub osobą z co najmniej jedną chorobą towarzyszącą posiadającą BMI większe lub równe 27 kg/m2. Osoba „zagrożona otyłością jest osobą zdrową pod innym względem, posiadającą BMI od 25 kg/m2 do mniej niż 30 kg/m2 lub osobą z co najmniej jedną chorobą towarzyszącą posiadającą BMI o wartości od 25 kg/m2 do mniej niż 27 kg/m2.
U Azjatów zwiększone ryzyko związane z otyłością pojawia się przy niższym wskaźniku masy ciała (BMI). W krajach azjatyckich, włączając Japonię, „otyłość oznacza stan, w którym osoba z co najmniej jednym schorzeniem wywołanym przez otyłość lub związanym z otyłością, które wymaga zmniejszenia wagi lub które uległoby poprawie poprzez zmniejszenie wagi, posiada BMI równe lub większe od 25 kg/m2. W krajach azjatyckich, włączając Japonię, określenie „osoba otyła oznacza osobę z co najmniej jednym schorzeniem wywołanym przez otyłość lub związanym z otyłością, które wymaga zmniejszenia wagi lub która uległoby poprawie poprzez zmniejszenie wagi, z BMI większym lub równym 25 kg/m2. W krajach azjatyckich „osoba zagrożona otyłością jest to osoba z BMI większym od 23 kg/m2 a mniejszym od 25 kg/m2.
W tym zgłoszeniu, określenie „otyłość oznacza spełnienie wszystkich zamieszczonych powyż ej definicji otyłości.
Schorzenia wywołane otyłością lub związane z otyłością obejmują, bez ograniczeń, cukrzycę, niezależną od insuliny cukrzycę typu 2, upośledzoną tolerancję glukozy, zaburzony poziom glukozy na czczo, zespół oporności na insulinę, dyslipidemię, nadciśnienie, podwyższony poziom kwasu moczowego we krwi, dnę, chorobę wieńcową, zawał mięśnia sercowego, dusznicę bolesną, zespół bezdechu sennego, zespół Pickwicka, stłuszczenie wątroby, zawał mózgu, zakrzepicę mózgu, przemijający atak niedokrwienny, schorzenia ortopedyczne, zniekształcające zapalenie stawów, bóle w okolicy lędźwiowej, zaburzenia miesiączkowania i niepłodność. W szczególności, choroby współistniejące obejmują nadciśnienie, hiperlipidemię, dyslipidemię, nietolerancję glukozy, choroby sercowo-naczyniowe, zespół bezdechu sennego, cukrzycę i inne stany związane z otyłością.
„Leczenie (otyłości i schorzeń związanych z otyłością) odnosi się do podawania związków lub kompozycji według wynalazku w celu zredukowania lub utrzymania ciężaru ciała otyłej osoby. Jednym z rezultatów leczenia może być zmniejszenie wagi ciał a osoby otył ej wzglę dem wagi tej osoby bezpośrednio przed podawaniem związków lub kompozycji według wynalazku. Innym rezultatem leczenia może być zapobieganie ponownemu zwiększeniu ciężaru ciała, który uprzednio został zmniejszony w wyniku diety, ć wiczeń lub farmakoterapii. Innym rezultatem leczenia może być zmniejszenie częstości i/lub ciężkości schorzeń związanych z otyłością. Leczenie może spowodować odpowiednio: zmniejszenie przyjmowania pożywienia lub kalorii przez daną osobę, wliczając zmniejszenie całkowitego przyjmowania pokarmu lub zmniejszenie przyjmowania specyficznych składników diety takich jak węglowodany lub tłuszcze; i /lub hamowanie wchłaniania składników odżywczych i/lub hamowanie zmniejszania przemiany materii i zmniejszenie wagi u pacjentów tego potrzebujących. Leczenie może także spowodować zmianę przemiany materii, polegającą raczej na zwiększeniu przemiany materii niż hamowaniu zmniejszania przemiany materii, lub zwiększaniu przemiany materii dodatkowo do hamowania zmniejszania przemiany materii; i/lub minimalizację oporności metabolicznej, która zazwyczaj jest wynikiem utarty wagi.
„Zapobieganie (otyłości lub schorzeniom związanym z otyłością) odnosi się do podawania związków lub kompozycji według wynalazku w celu zmniejszenia lub utrzymania ciężaru ciała osoby zagrożonej otyłością. Jednym z rezultatów zapobiegania może być zmniejszenie ciężaru ciała u osoby zagrożonej otyłością względem wagi tej osoby bezpośrednio przed podaniem związków lub kompozycji według wynalazku. Innym rezultatem zapobiegania może być zapobieganie ponownemu zwiększaniu ciężaru ciała, który uprzednio uległ zmniejszeniu w wyniku diety, ćwiczeń lub farmakoterapii. Innym rezultatem zapobiegania może być zapobieganie wystąpienia otyłości, jeśli leczenie jest podane zanim ona wystąpi, u osoby zagrożonej otyłością. Dodatkowo, jeśli leczenie jest włączone u osób już otyłych, takie leczenie może zapobiegać pojawieniu się progresji lub ciężkości schorzeń związanych z otyłością , takich jak, bez ograniczeń , stwardnienie tę tnic, cukrzyca typu II, choroba policystycznych
PL 200 328 B1 jajników, choroby sercowo-naczyniowe, zapalenie kości i stawów, schorzenia dermatologiczne, nadciśnienie, oporność na insulinę, hipercholesterolemia, hipertrigicerydemia i kamica żółciowa.
Schorzenia związane z otyłością są związane z otyłością, spowodowane przez otyłość lub są wynikiem otyłości. Przykłady schorzeń związanych z otyłością obejmują nadmierne objadanie się i bulimię , nadciśnienie, cukrzycę , podwyż szone stężenie insuliny w osoczu i oporność na insulinę , dyslipidemię, hiperlipidemię, raki błony śluzowej macicy, sutka, prostaty i okrężnicy, zapalenie kości i stawów, zespół obturacyjnego bezdechu sennego, kamicę ż ó ł ciową , kamienie ż ó ł ciowe, choroby serca, nieprawidłowe rytmy serca i arytmie, zawał mięśnia sercowego, zastoinową niewydolność krążenia, chorobę wieńcową, nagłą śmierć, udar, chorobę policystycznych jajników, czaszkogardlaka, zespół Pader-Willi, zespół Frolicha, osoby z niedoborem hormonu wzrostu, prawidłowe warianty niskiego wzrostu, zespół Turnera i inne stany patologiczne, w których stwierdza się zmniejszoną aktywność metaboliczną lub zmniejszenie resztkowego wydatku energetycznego jako odsetka całkowitej beztłuszczowej masy ciała, na przykład u dzieci z ostrą białaczką limfoblastyczną. Dodatkowymi przykładami schorzeń związanych z otyłością są zespół metaboliczny, znany także jako zespół X, zespół oporności na insulinę, dysfunkcja seksualna i reprodukcyjna taka jak bezpłodność, hipogonadyzm u mężczyzn i hirsutyzm u kobiet, schorzenia ruchliwości żołądka i jelit takie jak refluks żołądkowo-jelitowy, schorzenia układu oddechowego takie jak związany z otyłością zespół hipowentylacji (zespół Pickwicka), schorzenia sercowo-naczyniowe, zapalenie takie jak ogólnoustrojowe zapalenie naczyń, stwardnienie tętnic, hipercholesterolemia, hiperurikemia, ból dolnej części pleców, choroby pęcherzyka żółciowego, dna i rak nerki. Kompozycje według wynalazku są także użyteczne w zmniejszaniu ryzyka wtórnych rezultatów otyłości, takich jak zmniejszenie ryzyka przerostu lewej komory.
Określenie „cukrzyca stosowane w tym zgłoszeniu, obejmuje zarówno cukrzycę insulinozależną (tj. IDDM zwaną także cukrzycą typu I) jak i cukrzycę niezależną od insuliny (tj. NIDDM znaną także jako cukrzyca typu II). Cukrzyca typu I, lub cukrzyca insulinozależna jest wynikiem całkowitego niedoboru insuliny, hormonu, który reguluje utylizację glukozy. Cukrzyca typu II, lub cukrzyca insulinoniezależna (tj. insulina nie zależna od insuliny), często pojawia się przy prawidłowych lub nawet podwyższonych poziomach insuliny i wydaje się być wynikiem niezdolności tkanek do prawidłowej odpowiedzi na insulinę. Większość osób cierpiących na cukrzycę typu II jest także otyła. Związki i kompozycje według wynalazku są użyteczne zarówno w leczeniu cukrzycy typu I jak i cukrzycy typu II. Związki i kompozycje są szczególnie skuteczne w leczeniu cukrzycy typu II. Związki i kompozycje według wynalazku są także użyteczne w leczeniu i/lub zapobieganiu cukrzycy ciążowej.
Określenie „schorzenia związane z nadużywaniem substancji stosowane w tym zgłoszeniu obejmuje zależność lub nadużywanie substancji z uzależnieniem psychicznym lub bez psychicznego uzależnienia. Substancjami związanymi z tymi schorzeniami są alkohol, amfetaminy (lub substancje podobne do amfetaminy), kofeina, konopie, kokaina, środki halucynogenne, wziewne, marihuana, nikotyna, opioidy, fencyklidyna (lub substancje podobne do fencyklidyny), środki uspokajająco-nasenne lub benzodiazepiny i inne (lub nieznane) substancje lub kombinacje wszystkich wymienionych powyżej.
W szczególnoś ci, okreś lenie „schorzenia zwią zane z naduż ywaniem substancji obejmują schorzenia związane z odstawieniem takie jak zespół odstawienia alkoholu z zaburzeniami postrzegania lub bez; delirium z odstawienia alkoholu, zespół odstawienia amfetaminy, odstawienia kokainy, odstawienia nikotyny, opioidów, środków uspokajających, nasennych lub przeciwlękowych z zaburzeniami postrzegania lub bez; delirium z odstawienia środków uspokajających, nasennych lub przeciwlękowych, oraz zespoły odstawienia innych substancji. Będzie oczywiste, że powołanie się na leczenie zespołu odstawienia nikotyny obejmuje leczenie objawów związanych z rzuceniem palenia.
Inne „schorzenia związane z nadużywaniem substancji obejmują indukowane substancjami zaburzenie lękowe zaczynające się podczas zespołu odstawienia, indukowane substancjami zaburzenia nastroju rozpoczynające się podczas zespołu odstawienia i indukowane substancjami zaburzenia snu rozpoczynające się podczas odstawienia.
Będzie oczywiste, że kombinacja konwencjonalnych leków przeciwpsychotycznych z modulatorem receptora CB1 może dostarczać wzmożonego działania w leczeniu manii. Oczekuje się, że taka kombinacja będzie miała szybki początek działania w leczeniu epizodu maniakalnego, umożliwiając w ten sposób przepisywanie „w miarę potrzeby. Dodatkowo, taka kombinacja moż e umożliwić zmniejszenie dawki stosowanego leku przeciwpsychotycznego, bez zmniejszania jego skuteczności, minimalizując w ten sposób ryzyko działań niepożądanych. Dodatkową zaletą takiej kombinacji jest to, że z powodu działania modulatora receptora CB1 mogą być zmniejszone takie działania niepożądane
PL 200 328 B1 leku przeciwpsychotycznego jak ostre dystonie, dyskinezje, akatyzja i drżenie lub można zapobiec ich wystąpieniu.
Leczenie lub zapobieganie manii obejmuje podawanie pacjentowi potrzebującemu takiego leczenia lub zagrożonemu rozwojem manii, takiej ilości modulatora receptora CB1 i takiej ilości leku przeciwpsychotycznego, które razem powodują skuteczną ulgę.
Będzie oczywiste, że modulator receptora CB1 i lek przeciwpsychotyczny mogą być obecne jako preparaty kombinowane do jednoczesnego lub sekwencyjnego stosowania w leczeniu lub zapobieganiu manii.
Będzie oczywiste, że stosując kombinację zawierając modulator receptora CB1 według wynalazku, modulator receptora CB1 i lek przeciwpsychotyczny mogą występować w tym samym farmaceutycznie dopuszczalnym nośniku i dlatego mogą być stosowane jednocześnie. Mogą występować w oddzielnych noś nikach farmaceutycznych, takich jak konwencjonalne doustne postacie dawkowania, które są przyjmowane jednocześnie. Określenie „kombinacja dotyczy także przypadku, w którym związki są dostarczane w oddzielnych postaciach dawkowania i są podawane sekwencyjnie. Dlatego też, przykładowo, lek przeciwpsychotyczny może być podawany jako tabletka, a następnie w rozsądnym okresie czasu, może być podany modulator receptora CB1 albo pod postacią doustnej postaci dawkowania takiej jak tabletka, lub jako szybko rozpuszczająca się doustna postać dawkowania. Jako „szybko rozpuszczającą się postać dawkowania określa się postać doustną, która po umieszczeniu na języku pacjenta rozpuszcza się w przeciągu około 10 sekund.
Będzie oczywiste, że kombinacja konwencjonalnych leków przeci-psychotycznych z modulatorem receptora CB1 może wywierać zwiększony efekt w leczeniu zaburzeń schizofrenicznych. Oczekuje się, że początek działania takiej kombinacji w leczeniu zaburzeń schizofrenicznych będzie szybki, co umożliwi przepisywanie na zasadzie „na życzenie. Dodatkowo, taka kombinacja może umożliwić stosowanie niższej dawki środka działającego na ośrodkowy układ nerwowy, bez zmniejszenia jego skuteczności, minimalizując w ten sposób ryzyko działań niepożądanych. Dodatkową zaletą takiej kombinacji jest to, że z powodu działania modulatora receptora CB1, mogą być zredukowane takie działania niepożądane spowodowane środkiem przeciwpsychotycznym jak ostre dystonie, dyskinezje, akatyzja i drżenie lub może nie dojść do ich wystąpienia.
Będzie oczywiste, że kombinacja konwencjonalnego leku przeciwastmatycznego z modulatorem receptora CB1 może wywierać zwiększony efekt w leczeniu astmy.
Tak więc, zgodnie z kolejnym aspektem wynalazku, możliwe jest zastosowanie modulatora receptora CB1 i środka przeciwastmatycznego do wytwarzania leku do leczenia lub zapobiegania astmie.
Leczenie lub zapobieganie astmie obejmuje podawanie pacjentowi potrzebującemu takiego leczenia, takiej ilości związku według wynalazku i takiej ilości środka przeciwastmatycznego, że łącznie przynoszą skuteczną ulgę.
Związki według wynalazku mają zastosowanie do modulowania receptora CB1 i leczenia schorzeń zachodzących za pośrednictwem receptora CB1 poprzez podawanie pacjentowi potrzebującemu takiego leczenia nietoksycznej, skutecznej terapeutycznie ilości związku według wynalazku, który selektywnie antagonizuje receptor CB1 preferencyjnie względem innych receptorów CB lub receptorów sprzężonych z białkiem G.
Określenie „skuteczna terapeutycznie ilość oznacza ilość związku o wzorze strukturalnym I, która wywołuje odpowiedź biologiczną lub leczniczą w obrębie tkanki, narządu, u zwierzęcia lub człowieka, która obejmuje łagodzenie objawów leczonego schorzenia i jest obserwowana przez badacza, weterynarza, lekarza lub innego klinicystę. Nowoczesne sposoby leczenia według wynalazku są przeznaczone do leczenia schorzeń znanych fachowcom w danej dziedzinie. Określenie „ssak obejmuje ludzi.
Skróty stosowane w poniższych schematach i przykładach: aq.: wodny; API-ES: jonizacja przez elektrorozpylania pod ciśnieniem atmosferycznym (termin ze spektrometrii masowej); DMF: dimetyloformamid; DMSO: dimetylosulfotlenek; EDC: chlorowodorek 1etylo-3-(3-dimetyloaminopropylo)-karbodiimidu; EPA: kopolimer etylen-akryloamid (plastyk); EtOAc: octan etylu; h: godzina; Heks.: heksan; HOBt: 1-hydroksy-benzotriazol; HPLC: wysokociśnieniowa chromatografia cieczowa; HPLC/MS: wysokociśnieniowa chromatografia cieczowa/spektrometria masowa; IPAC: octan izopropylu; KHMDS: heksametylodisilazyd potasu; LC: chromatografia cieczowa; LC/MS, LC-MS: chromatografia cieczowa-spektrometria masowa; M: molowy; Me: metyl; MeOH: metanol; mmol: millimole; MS lub ms: widmo masowe; N: normalny; NaHMDS: heksametylodisilazyd sodu; NMR: magnetyczny rezonans jądrowy; PyBOP: heksafluorofosforan (benzotriazol-1PL 200 328 B1
-iloksy)tripirolidynofosfonium; Rt: czas retencji; rt lub RT: temperatura pokojowa; TFA: kwas trifluorooctowy; THF: tetrahydrofuran; TLC: chromatografia cienkowarstwowa.
Związki według niniejszego wynalazku można wytworzyć za pomocą procedur zilustrowanych na załączonych schematach i w przykładach.
Schemat 1.
Na schemacie 1, odpowiednio podstawioną aminę A poddaje się reakcji z kwasem karboksylowym B w standardowych warunkach tworzenia wiązania amidowego, otrzymując aryloamid C. Dla zilustrowania wynalazku załączono poniższe przykłady. Przykłady te nie ograniczają wynalazku. Mają one na celu jedynie zasugerowanie praktycznej realizacji wynalazku. Fachowcy o zwykłych umiejętnościach mogą znaleźć inne widoczne dla nich sposoby. Jednakże sposoby te są również objęte zakresem wynalazku.
Procedury ogólne.
Analizy LC/MS przeprowadzono stosując spektrometr masowy MICROMASS ZMD sprzężony z AGILENT 1100 seria HPLC i kolumnę YMC ODS-A 4,6 x 50 mm, eluuj ąc z szybkością 2,5 ml/minutę gradientem rozpuszczalnika od 10 do 95% B w ciągu 4,5 minuty, następnie przez 0,5 minuty 95% B: rozpuszczalnik A = 0,06% TFA w wodzie; rozpuszczalnik B = 0,05% TFA w acetonitrylu. Widmo 1H-NMR otrzymano na spektrometrze 500 MHz VARIAN w CDCl3 lub CD3OD tak jak wskazano, a przesunię cia chemiczne podano jako δ , stosują c pik rozpuszczalnika jako odniesienie, a stał e sprzę żenia podano w hercach (Hz).
P r z y k ł a d r e f e r e n c y j n y 1
Chlorowodorek N-[2,3-bis(4-chlorofenylo)-1-metylopropylo]aminy Ujawnione jest wytwarzanie dwóch diastereomerów (alfa i beta) chlorowodorku N-[2,3-bis(4-chlorofenylo)-1-metylopropylo]aminy (Schultz, E.M, et al J. Med Chem. 1967, 10, 717).
Diastereomer α: LC-MS: obliczone dla C16H17Cl2N 293, obserwowane m/e 294 (M + H)+ (czas retencji 2,5 min).
Diastereomer β: LC-MS: obliczone dla C16H17Cl2N 293, obserwowane m/e 294 (M + H)+ (czas retencji 2,2 min).
P r z y k ł a d r e f e r e n c y j n y 2
PL 200 328 B1
Chlorowodorek 2-amino-4-(4-chlorofenylo)-3-fenylobutanu
Związek tytułowy wytworzono za pomocą procedury opisanej w przykładzie referencyjnym 1.
Diastereomer α:
LC-MS: obliczone dla C16H18ClN 259, obserwowane m/e 260 (M + H)+ (2,3 min).
Diastereomer β:
LC-MS: obliczone dla C16H18CIN 259, obserwowane m/e 260 (M + H)+ (2,2 min).
P r z y k ł a d r e f e r e n c y j n y 3
Chlorowodorek N-[3-(4-chlorofenylo)-2-fenylo-1-metylopropylo]aminy (diastereomer α)
Etap A Ester metylowy kwasu 3-(4-chlorofenylo)-2-fenylopropanowego
Do roztworu fenylooctanu metylu (12 g, 80 mmol) i bromku 4-chlorobenzylu (16 g, 80 mmol) w 250 ml bezwodnego THF dodano w temperaturze -78°C heksametylodisilazyd sodu (1M roztwór w THF, 80 ml, 80 mmol) (z podobnym skutkiem można zastosować heksametylodisilazyd potasu w toluenie). Mieszaninę pozostawiono do następnego dnia do dojścia do temperatury pokojowej. Substancje lotne usunięto na wyparce rotacyjnej, i uzyskaną mieszaninę podzielono między nasycony roztwór chlorku amonu (200 ml) i EtOAc (200 ml). Warstwę organiczną oddzielono, a warstwę wodną ekstrahowano EtOAc (2 x 200 ml). Połączone ekstrakty organiczne wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, przesączono, i zatężono do sucha, otrzymując związek tytułowy.
1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 7,36-7,10 (m, 9H), 3,81 (dd, 1H), 3,52 (s, 3H), 3,36 (dd, 1H), 3,02 (dd, 1H).
Etap B Kwas 3-(4-chlorofenylo)-2-fenylopropanowy
Do mieszaniny 3-(4-chlorofenylo)-2-fenylopropionianu metylu (Etap A, 20 g, 74 mmol) w acetonitrylu (100 ml) i wodzie (100 ml) dodano monohydrat wodorotlenku litu (8,8 g, 0,21 mol). Mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 dni, po czym usunięto substancje lotne przez zatężenie na wyparce rotacyjnej i pozostałość podzielono między wodę (300 ml) i mieszaninę heksan/eter (1:1, 200 ml). Warstwę wodną oddzielono, zakwaszono do pH = 2-3, i ekstrahowano EtOAc (2 x 200 ml) Połączone ekstrakty organiczne wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, przesączono, i zatężono do sucha, otrzymując związek tytułowy.
1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 7,34-7,10 (m, 9H), 3,82 (dd, 1H), 3,36 (dd, 1H), 2,98 (dd, 1H)
Etap C N-Metoksy-N-metylo-3-(4-chlorofenylo)-2-fenylopropanamid
Do kwasu roztworu 3-(4-chlorofenylo)-2-fenylopropionowego (Etap B, 14 g, 55 mmol) w CH2Cl2 (125 ml) w temperaturze 0°C wkroplono dimetyloformamid (50 μθ i chlorek oksalilu (14 g, 0,11 mol). Mieszaninę pozostawiono do następnego dnia do dojścia do temperatury pokojowej i zatężono do sucha, otrzymując surowy chlorek acylu, który stosowano bez dalszego oczyszczania. Do roztworu chlorku acylu w CH2Cl2 (250 ml) dodano chlorowodorek N-metoksy-N-metyloaminy (11 g, 0,11 mol) i trietyloaminę (wysuszoną nad aktywowanymi sitami molekularnymi, 30 ml, 0,22 mol) w temperaturze 0°C. Mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 h, po czym mieszaninę reakcyjną rozcieńczono eterem (500 ml) i przemyto kolejno wodą, rozcieńczonym wodnym roztworem wodorosiarczanu sodu i solanką, wysuszono nad bezwodnym MgSO4, przesączono i zatężono do sucha, otrzymując surowy produkt, który stosowano bez dalszego oczyszczania.
1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 7,4-7,1 (m, 9H), 4,38 (br, 1H), 3,48 (s, 3H), 3,35 (dd, 1H), 3,10 (s, 3H), 2,92 (dd, 1H); LC-MS: m/e 304 (3,6 min).
Etap D 4-(4-Chlorofenylo)-3-fenylo-2-butanon
Do roztworu N-metoksy-N-metylo-3-(4-chlorofenylo)-2-fenylo-propanamidu (Etap C, 16 g, 53 mmol, wysuszony przez azeotropowanie z toluenem) w bezwodnym THF (200 ml) w temperaturze 0°C dodano bromek metylomagnezowy (3M roztwór w eterze, 35 ml, 0,11 mol). Mieszano w temperaturze
PL 200 328 B1
0°C przez 2 h, po czym wygaszono reakcję MeOH (5 ml) i 2M kwasem chlorowodorowym (50 ml). Substancje lotne usunięto przez zatężenie na wyparce rotacyjnej, a pozostałość podzielono między nasycony roztwór chlorku amonu (200 ml) i eter (200 ml). Warstwę organiczną oddzielono, a warstwę wodną ekstrahowano eterem (2 x 200 ml). Połączone ekstrakty organiczne wysuszono nad bezwodnym MgSO4, przesączono i zatężono do sucha, otrzymując związek tytułowy, który stosowano bez dalszego oczyszczania.
1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 7,45-7,02 (m, 9H), 4,08 (dd, 1H), 3,34 (dd, 1H), 2,90 (dd, 1H), 2,03 (s, 3H).
Etap E 4-(4-Chlorofenylo)-3-fenvlo-2-butanol
Do roztworu 4-(4-chlorofenylo)-3-fenylo-2-butanonu (Etap D, 13 g, 50 mmol) w MeOH (100 ml) w temperaturze 0°C dodano borowodorek sodu (3,8 g, 100 mmol). Mieszano w temperaturze 0°C przez 30 min, po czym wygaszono reakcję przez dodanie 2M kwasu chlorowodorowego (50 ml). Substancje lotne usunięto przez zatężenie na wyparce rotacyjnej, a pozostałość podzielono między wodę (100 ml) i EtOAc (200 ml). Warstwę organiczną oddzielono, a warstwę wodną ekstrahowano EtOAc (2 x 200 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto solanką, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, przesączono i zatężono do sucha, otrzymując surowy produkt, który oczyszczono przez chromatografię kolumnową flash, eluując 10% EtOAc w heksanie, otrzymując czysty szybciej eluujący izomer i mieszaninę zawierającą szybciej eluujący izomer i wolniej eluujący izomer.
Szybciej eluujący izomer:
1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 7,25-7,00 (m, 9H), 4,00 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 2,97 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 1,10 (d, 3H).
Etap F 4-(4-Chlorofenylo)-2-metanosulfonyloksy-3-fenylobutan
Do roztworu 4-(4-chlorofenylo)-3-fenylo-2-butanolu (Etap E, szybciej eluujący izomer, 9,0 g, 34 mmol) w EtOAc (100 ml) w temperaturze 0°C dodano trietyloaminę (wysuszona nad sitami molekularnymi, 5,8 ml, 42 mmol) i chlorek metanosulfonylu (3,0 ml, 38 mmol). Mieszano w temperaturze 0°C przez 30 min, po czym wygaszono reakcję przez dodanie nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu (100 ml). Mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 h, po czym oddzielono warstwę organiczną, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, przesączono, i zatężono do sucha, otrzymując związek tytułowy, który stosowano bez dalszego oczyszczania.
1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 7,3-7,0 (m, 9H), 5,05 (m, 1H), 3,2-3,0 (m, 3H), 2,80 (s, 3H), 1,40 (d, 3H).
Etap G 2-Azydo-4-(4-chlorofenylo)-3-fenylobutan
Do roztworu 4-(4-chlorofenylo)-2-metanosulfonyloksy-3-fenylobutanu (Etap F, 12 g, 34 mmol) w DMF (50 ml) dodano azydek sodu (11 g, 0,17 mol). Mieszano, po czym w temperaturze 120°C przez 1 h, mieszaninę reakcyjną wylano do wody (200 ml), i produkt ekstrahowano eterem (2 x 100 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto wodą, wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono do sucha, i pozostałość oczyszczono na kolumnie z żelem krzemionkowym, eluując heksanem, otrzymując związek tytułowy.
Etap H 2-(N-tert-Butoksykarbonylo)amino-4-(4-chlorofenylo)-3-fenylobutan
Do roztworu 2-azydo-4-(4-chlorofenylo)-3-fenylobutan (Etap G, 7,0 g, 24 mmol) w EtOAc (150 ml) dodano diwęglan di(tert-butylu) (8,0 g, 37 mmol) i ditlenek platyny (0,50 g, 2,2 mmol). Mieszaninę odgazowano i napełniono wodorem z balona. Mieszano przez 1 dzień, po czym mieszaninę reakcyjną przesączono przez ziemię okrzemkową Celit, i przesącz zatężono, otrzymując surowy produkt, który był zanieczyszczony nieprzereagowanym diwęglanem di(tert-butylu).
1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 7,25-6,88 (m, 9H), 3,89 (m, 1H), 3,20 (m, 1H), 2,86-2,77 (m, 2H), 1,54 (s, 9H), 0,92 (d, 3H).
Etap I Chlorowodorek N-[3-(4-chlorofenylo)-2-fenylo-1-metylo-propylo]aminy (diastereomer α)
Na 2-(N-tert-butoksykarbonylo)amino-4-(4-chlorofenylo)-3-fenylobutan (Etap H, 7,0 g, 24 mmol) działano przez 30 minut nasyconym roztworem chlorowodoru w EtOAc (100 ml) w temperaturze pokojowej (z podobnym skutkiem można stosować 4M roztwór chlorowodoru w dioksanie). Mieszaninę zatężono do sucha, otrzymując związek tytułowy.
1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 7,35-6,98 (m, 9H), 3,62 (m, 1H), 3,20 (dd, 1H), 3,05 (m, 1H), 2,98 (dd, 1H), 1,19 (d, 3H). LC-MS: m/e 260 (M + H)+ (2,3 min).
PL 200 328 B1
P r z y k ł a d r e f e r e n c y j n y 4
Chlorowodorek N-[3-(4-chlorofenylo)-2(S)-fenylo-1(S)-metylopropylo]aminy
Etap A 4-(4-Chlorofenylo)-3(S)-fenylo-2(R)-butanol
Próbkę magnezu (20 g, 0,82 mol) zaktywowano przez mieszanie pod azotem przez 12 h, i dodano bezwodny eter (100 ml) do przykrycia stałego materiału. Mieszaninę ochłodzono do 0°C i wkroplono chlorek 4-chlorobenzylu (40 g, 0,25 mmol) w 400 ml bezwodnego eteru. Mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 h, po czym próbkę powyższego roztworu (32 ml) dodano za pomocą strzykawki do tlenku (1R,2R)-1-fenylo-propylenu (1,0 g, 7,5 mmol) w 100 ml eteru w temperaturze 0°C. Mieszano w temperaturze 0°C przez 2 h, po czym wygaszono reakcj ę przez dodanie nasyconego wodnego roztworu chlorku amonu (100 ml). Warstwę organiczną oddzielono, a warstwę wodną ekstrahowano eterem (2 x 100 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto solanką, wysuszono nad bezwodnym MgSO4, przesączono, i zatężono do sucha, i pozostałość oczyszczono przez chromatografię kolumnową flash na silikażelu, eluując heksanem do 15% EtOAc w heksanie, otrzymując związek tytułowy.
1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 7,28-7,02 (m, 9H), 4,01 (m, 1H), 3,14 (dd, 1H), 2,97 (dd, 1H), 2,85 (m, 1H), 1,12 (d, 3H).
Etap B Chlorowodorek N-[3-(4-chlorofenylo)-2(S)-fenylo-1(S)-metylo-propylo]aminy Produkt z etapu A (4-(4-chlorofenylo)-3(S)-fenylo-2(R)-butanol, 1,8 g, 7,0 mmol) przekształcono w związek tytuł owy postę pują c tak jak w etapach opisanych w przykł adzie referencyjnym 3, etapy F-I, poza tym że zamiast chlorowodoru w EtOAc stosowano chlorowodór w dioksanie (4M).
1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 7,35-6,98 (m, 9H), 3,62 (m, 1H), 3,20 (dd, 1H), 3,05 (m, 1H), 2,98 (dd, 1H), 1,19 (d, 3H). LC-MS: m/e 260 (M + H)+ (2,3 min).
P r z y k ł a d r e f e r e n c y j n y 5
Chlorowodorek N-[3-(4-chlorofenylo)-2-(3-pirvdylo)-1-metylopropylo]aminy, (mieszanina diastereomerów α/β 10:1)
Etap A 4-(4-Chlorofenylo)-3-pirydylo-2-butanon
Do roztworu chlorowodorku 3-pirydyloacetonu (Wibaud, van der V. Recl. Trav. Chim. Pays-Bas. 1952, 71, 798) (10 g, 58 mmoli) i chlorku 4-chlorobenzylu (9,1 g, 58 mmol) w 100 ml CH2Cl2 w temperaturze -78°C dodano monohydrat wodorotlenku cezu (39 g, 0,23 mol) i jodek tetrabutyloamoniowy (1 g). Mieszaninę pozostawiono do następnego dnia do dojścia do temperatury pokojowej, i uzyskaną mieszaninę podzielono między solankę (100 ml) i EtOAc (100 ml). Warstwę organiczną oddzielono, a warstwę wodną ekstrahowano EtOAc (2 x 100 ml). Po łączone ekstrakty organiczne wysuszono nad bezwodnym MgSO4, przesączono, i zatężono do sucha, otrzymując związek tytułowy.
1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 8,42 (d, 1H), 8,34 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,40 (dd, 1H), 7,18 (d, 2H), 7,06 (d, 1H), 4,23 (dd, 1H), 3,38 (dd, 1H), 2,95 (dd, 1H), 2,10 (s, 3H). LC-MS: m/e 260 (M + H)+ (1,9 min).
PL 200 328 B1
Etap B Chlorowodorek N-[3-(4-chlorofenylo)-2-(3-pirydylo)-1-metylopropylo]aminy, (mieszanina diastereomerów α/β 10:1).
Produkt z etapu A (4-(4-chlorofenylo)-3-pirydylo-2-butanon) (14 g, 57 mmol) przekształcono w związek tytułowy postępując według procedury opisanej w przykładzie referencyjnym 3, etapy E-I. LC-MS: m/e 261 (M + H)+ (1,2 min.).
P r z y k ł a d r e f e r e n c y j n y 6
Kwas 2-(2-fluorofenoksy)-2-metylopropionowy
Etap A Kwas 2-(2-Fluorofenoksy)-2-metylopropionowy
Do roztworu 2-fluorofenolu (2,0 g, 18 mmol) i 1,1,1-trichloro-2-metylo-2-propanolu (7,9 g, 45 mmol) w acetonie (100 ml) dodano wodorotlenek sodu (7,1 g, 0,18 mol), i co jakiś czas przystawiano łaźnię z wody z lodem w celu utrzymania ł agodnego wrzenia. Po ustaniu wrzenia mieszaninę reakcyjną mieszano przez jeszcze jedną godzinę. Substancje lotne usunięto na wyparce rotacyjnej, i pozostałość podzielono między eter (100 ml), heksan (100ml) i wodę (200 ml). Warstwę wodną oddzielono i zakwaszono stężonym kwasem chlorowodorowym (pH = 2), i ekstrahowano eterem (3 x 100 ml). Połączone ekstrakty wysuszono nad bezwodnym MgSO4, przesączono, i zatężono do sucha, otrzymując związek tytułowy, który stosowano bez dalszego oczyszczania.
1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 7,15-7,05 (m, 4H), 1,56 (s, 6H). LC-MS: m/e 199 (M + 1)+ (2,3 min). Kwasy z przykładów referencyjnych 7 i 8 wytworzono postępując według procedur opisanych dla przykładu referencyjnego 6, zastępując 2-fluorofenol odpowiednio podstawionymi fenolami.
P r z y k ł a d r e f e r e n c y j n y 7
Kwas 2-(3-chlorofenoksy)-2-metylopropionowy 1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 7,23 (t, 1H), 7,00 (dd, 1H), 6,93 (t, 1H), 6,84 (dd, 1H), 1,59 (s, 6H). LC-MS: m/e 215 (M + 1)+, (2,7 min).
P r z y k ł a d r e f e r e n c y j n y 8
Kwas 2-(3,5-dichlorofenoksy)-2-metylopropionowy 1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 7,05 (t, 1H), 6,84 (d, 2H), 1,60 (s, 6H).
PL 200 328 B1
P r z y k ł a d r e f e r e n c y j n y 9 ο
HO
Kwas 2-(2-pirydyloksy)-2-metylobutanowy
Etap A 2-(2-Pirydyloksy)propionian benzylu
Do mieszaniny 2-hydroksypirydyny (2,9 g, 30 mmol), mleczanu benzylu (5,0 g, 21 mmol) i trifenylofosfiny (12 g, 47 mmol) w 100 ml CH2Cl2 dodano w temperaturze 0°C azodikarboksylan dietylu (7,8 ml, 45 mmol). Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej na 4 h. Uzyskaną mieszaninę rozcieńczono heksanem (100 ml) i zatężono z 20 g silikażelu. Substancję załadowano na kolumnę z silikażelem, którą eluowano 10% EtOAc w heksanie, otrzymując związek tytułowy.
1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 8,00 (dd, 1H), 7,68 (ddd, 1H), 7,36-7,28 (m, 5H), 6,94 (dd, 1H), 6,84 (dd, 1H), 5,30 (q, 1H), 5,18 (s, 2H), 1,59 (d, 3H). LC-MS: m/e 258 (M + H)+ (3,3 min).
Etap B 2-(2-Pirydyloksy)-2-metylobutanian benzylu
Do roztworu 2-(2-pirydyloksy)propionianu benzylu (1,6 g, 6,2 mmol) i jodku etylu (1,5 ml, 25 mmol) w 10 ml bezwodnego THF w temperaturze -78°C dodano heksametylodisilazyd sodu (1M roztwór w THF, 9,3 ml, 9,3 mmol) (z podobnymi rezultatami mo ż na zastosować heksametylodisilazyd potasu w toluenie). Mieszanin ę reakcyjną pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej na 2 h i podzielono między nasycony roztwór chlorku amonu (100 ml) i EtOAc (100 ml). Warstwę organiczną oddzielono, a warstwę wodną ekstrahowano EtOAc (2 x 50 ml). Połączone ekstrakty organiczne wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, przesączono, i zatężono do sucha, i pozostałość oczyszczono przez chromatografię kolumnową flash na silikażelu, eluując 10% EtOAc w heksanie, otrzymując związek tytułowy.
1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 7,87 (dd, 1H), 7,63 (ddd, 1H), 7,27 (m, 3H), 7,18, (m, 2H), 6,85 (dd, 1H), 6,74 (dd, 1H), 5,08 (ABq, 2H), 2,13 (m, 1H), 1,94 (m, 1H), 1,65 (s, 3H), 0,95 (t, 3H).
LC-MS: m/e 286 (M + H)+ (3,8 min).
Etap C Kwas 2-(2-pirydyloksy)-2-metylobutanowy
Mieszaninę 2-(2-pirydyloksy)-2-metylobutanianu benzylu (1,6 g, 5,5 mmol) i 10% palladu na węglu (50 mg) w 50 ml MeOH odgazowano i napełniono wodorem z balona. Mieszano w temperaturze pokojowej do następnego dnia, po czym mieszaninę reakcyjną przesączono przez ziemię okrzemkową Celit i przemyto MeOH (20 ml), i przesącz zatężono do sucha, otrzymując związek tytułowy.
1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 8,03 (dd, 1H), 7,64 (ddd, 1H), 6,89 (dd, 1H), 6,76 (dd, 1H), 2,14 (m, 1H), 1,94 (m, 1H), 1,64 (s, 3H), 0,99 (t, 3H). LC-MS: m/e 196 (M + H)+ (1,8 min).
P r z y k ł a d r e f e r e n c y j n y 10
ΗΟ
Kwas 2-(2-pirydyloksy)-2-metylopropionowy
Związek tytułowy wytworzono postępując według procedur opisanych dla przykładu referencyjnego 9, zastępując jodek etylu i heksametylodisilazyd sodu jodkiem metylu i heksametylodisilazydem potasu odpowiednio w etapie B.
1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 8,04 (dd, 1H), 7,64 (ddd, 1H), 6,89 (dd, 1H), 6,76 (dd, 1H), 1,66 (s, 6H). LC-MS: m/e 182 (M + H)+ (1,5 min).
PL 200 328 B1
P r z y k ł a d r e f e r e n c y j n y 11
Chlorowodorek N-[3-(4-chlorofenylo)-2-(3.5-difluorofenylo)-1-metylopropylo]aminy (diastereomer α)
Związek tytułowy wytworzono postępując według procedur opisanych dla przykładu referencyjnego 3, zastępując fenylooctan metylu 3,5-difluorofenylooctanem metylu (wytworzonym z kwasu 3,5-difluoro-fenylooctowego i trimetylosililodiazometanu) w etapie A i borowodorek sodu w MeOH tri(secbutyloborowodorkiem litu w THF w etapie E. LC-MS: m/e 296 (M + H)+ (2,39 min).
P r z y k ł a d r e f e r e n c y j n y 12
Chlorowodorek N-[3-(4-chlorofenylo)-2-(3-cyjanofenylo)-1-metylopropylo]aminy (diastereomer α) Etap A 2-(N-tert-Butoksykarbonylo)amino-4-(4-chlorofenylo)-3-(3-cyjanofenylo)butan Do roztworu 2-(N-tert-butoksykarbonylo)amino-3-bromofenylo-4-(4-chlorofenylo)butanu (wytworzony postępując według procedur opisanych dla przykładu referencyjnego 3, Etap H, 1,0 g, 2,3 mmol) w 5 ml DMF dodano cyjanek cynku (0,16 g, 1,4 mmol), kompleks tris(dibenzylideno-acetono)dipalladchloroform (3,0 mg, 2,8 μmol), 1,1'-bis(difenylofosfino)ferrocen (5,0 mg, 9,0 μmol) i wodę (0,1 ml). Ogrzewano w temperaturze 120°C przez 6 h pod azotem, po czym dodano następną partię cyjanku cynku (0,16 g, 1,4 mmol), kompleksu tris(dibenzylidenoacetono)dipallad-chloroform (5,0 mg, 4,8 μmol), 1,1'-bis(difenylofosfino)ferrocenu (5,0 mg, 9,0 u mol) i wody (0,05 ml), i kontynuowano ogrzewanie przez jeszcze 18 h. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej, uzyskaną mieszaninę podzielono między wodę (50 ml) i eter (50 ml). Warstwę organiczną oddzielono, a warstwę wodną ekstrahowano eterem (2 x 50 ml). Połączone ekstrakty wysuszono nad bezwodnym MgSO4, przesączono i zatężono, i pozostałość oczyszczono przez chromatografię kolumnową flash na silikażelu, eluując 20% EtOAc w heksanie, otrzymując związek tytułowy.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7,6-7,3 (m, 4H), 7,10 (d, 2H), 6,92 (d, 2H), 3,88 (m, 1H), 3,20 (m, 1H), 2,97 (m, 1H), 1,82 (m, 1H), 1,45 (s, 9H), 0,94 (d, 3H). LC-MS: m/e 385 (M + H)+ (3,9 mm).
Etap B Chlorowodorek N-[3-(4-chlorofenylo)-2-(3-cyjanofenylo)-1-metylopropylo]aminy (diastereomer α)
Związek tytułowy wytworzono postępując według procedur opisanych dla przykładu referencyjnego 3, Etap I. LC-MS: m/e 285 (M + H)+ (2,2 min).
PL 200 328 B1
P r z y k ł a d r e f e r e n c y j n y 13
Kwas 2-metylo-2-(5-chloro-2-pirydyloksy)propionowy
Etap A 2-Metylo-2-(5-chloro-2-pirydyloksy)propionian etylu
Mieszaninę 5-chloro-2-hydroksypirydyny (5,0 g, 39 mmol), 2-bromoizomaślanu etylu (5,7 ml, 39 mmol) i węglanu cezu (25 g, 77 mmol) w 50 ml acetonitrylu ogrzewano w temperaturze 50°C do następnego dnia. Substancje lotne usunięto przez zatężenie na wyparce rotacyjnej, i pozostałość podzielono między wodę (100 ml) i EtOAc (100 ml). Warstwę organiczną oddzielono, a warstwę wodną ekstrahowano EtOAc (2 x 100 ml). Połączone ekstrakty organiczne wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, przesączono i zatężono do sucha, i pozostałość oczyszczono przez chromatografię kolumnową flash na silikażelu, eluując 5% EtOAc w heksanie, otrzymując związek tytułowy, 1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 7,99 (d, 1H), 7,67 (dd, 1H), 6,68 (d, 1H), 4,13 (q, 2H), 1,64 (s, 6H), 1,14 (t, 3H). LC-MS: m/e 244 (M + H)+ (3,41 min).
Etap B Kwas 2-metylo-2-(5-chloro-2-pirydyloksy)propionowy
Mieszaninę 2-metylo-2-(5-chloro-2-pirydyloksy)propionianu etylu i wodorotlenku sodu (0,85 g, 21 mmol) w 15 ml acetonitrylu i 15 ml wody ogrzewano w temperaturze 50°C do następnego dnia. Substancje lotne usunięto przez zatężenie na wyparce rotacyjnej, i pozostałość podzielono między 2M kwas chlorowodorowy (100 ml) i eter (100 ml). Warstwę organiczną oddzielono i przemyto wodą (2 x 50 ml), wysuszono nad bezwodnym MgSO4, przesączono i zatężono do sucha, otrzymując związek tytułowy.
1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 8,02 (d, 1H), 7,65 (dd, 1H), 6,77 (d, 1H), 1,62 (s, 6H). LC-MS: m/e 216 (M + H)+ (2,33 min).
P r z y k ł a d r e f e r e n c y j n y 14
Kwas 2-metylo-2-(5-trifluorometylo-2-pirydyloksy)propionowy
Związek tytułowy wytworzono postępując według procedur opisanych dla przykładu referencyjnego 13, zastępując 5-chloro-2-hydroksypirydynę 5-trifluorometylo-2-hydroksypirydyną w etapie A.
1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 8,38 (br s, 1H), 7,93 (dd, 1H), 7,13 (d, 1H), 1,70 (s, 6H).
LC-MS: m/e 250 (M + H)+ (2,6 min).
P r z y k ł a d r e f e r e n c y j n y 15
Kwas 2-metylo-2-(6-metylo-2-pirydyloksy)propionowy
Związek tytułowy wytworzono postępując według procedur opisanych dla przykładu referencyjnego 13, zastępując 5-chloro-2-hydroksypirydynę 6-metylo-2-hydroksypirydyną w etapie A.
1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 7,51 (t, 1H), 6,74 (d, 1H), 6,53 (d, 1H), 2,34 (s, 3H), 1,64 (s, 6H).
LC-MS: m/e 196 (M + H)+ (1,3 min).
PL 200 328 B1
P r z y k ł a d r e f e r e n c y j n y 16
2-Amino-3-(1-(1,2,3-triazolilo))-4-(4-chlorofenylo)butan:
Etap A 2-(1-(1,2,3-Triazolilo))octan benzylu
Mieszaninę 1,2,3-triazolu (2,07 g, 30 mmol), bromooctanu fenylu (6,9 g, 30 mmol), i diizopropyloetyloaminy (5,1 ml, 30 mmol) w 40 ml CH2Cl2 mieszano do następnego dnia w temperaturze pokojowej. Następnie mieszaninę tę rozcieńczano eterem do momentu aż nie wytrącał się więcej osad. Osad przesączono i przemyto eterem. Przesącz zatężono i pozostałość oczyszczono na silikażelu, stosując 10% heksan w CH2Cl2, otrzymując izomer związku tytułowego, 2-(2-(1,2,3-triazolilo)octan benzylu, jako bezpostaciowy osad. Dalsze eluowanie mieszaniną rozpuszczalników zawierającą równe ilości eteru i CH2Cl2 dało związek tytułowy jako bezpostaciowy osad.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2,251 (s, 2HO, 7,267-7,390 (m, 5H), 7,723 (s, 1H), 7,785 (s, 1H).
Etap B Kwas 2-(1-(1,2,3-triazolilo))octowy
Do roztworu 2-(1-(1,2,3-triazolilo))octanu benzylu (Etap A, 8,68 g, 39,9 mmol) w 150 ml MeOH dodano wodorotlenek palladu (20% na węglu, 800 mg) i mieszaninę uwodorniano do następnego dnia na wytrząsarce Parr'a w atmosferze wodoru w temperaturze pokojowej i pod ciśnieniem 45 psi. Katalizator przesączono przez złoże ziemi okrzemkowej celit i przemyto MeOH. Przesącz zatężono, otrzymując osad, który wysuszono pod próżnią w temperaturze 50°C przez 36 h, uzyskując związek tytułowy.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 5,3 (s, 2H), 7,75 (s, 1HO, 8,016 (s, 1H).
Etap C N-Metoksy-N-metylo-2-(1-(1,2,3-triazolilo))acetamid
Do zawiesiny kwasu 2-(1-1,2,3-triazolilo))octowego (Etap B, 1,27 g, 10 mmol) w 10 ml CH2Cl2 zawierającej 0,05 ml DMF wkroplono chlorek oksalilu (0,95 ml, 11 mmol). Zaobserwowano burzliwe musowanie. Mieszaninę tę mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 h i ochłodzono do -78°C. Dodano powoli w ciągu 3 minut roztwór chlorowodorku N,O-dimetylohydroksyloaminy (1,2 g, 13 mmol) i diizopropyloetyloaminy (6,0 ml, 35 mmol) w 10 ml CH2Cl2. Następnie mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i mieszano do następnego dnia. Następnie mieszaninę reakcyjną rozcieńczano eterem do momentu aż nie wytrącał się więcej osad. Osad przesączono i przemyto eterem. Przesącz zatężono i pozostałość oczyszczono na silikażelu, stosując jako rozpuszczalnik EtOAc, otrzymując związek tytułowy jako bezpostaciowy osad.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3,252 (s, 3HO, 3,812 (s, 3H), 5,379 (s, 2H), 7,753 & 7,761 (s's, 2H).
Etap D N-Metoksy-N-metylo-3-(4-chlorofenylo)-2-(1-(1,2,3-triazolilo)propionamid
Do roztworu N-metoksy-N-metylo-2-(1-(1,2,3-triazolilo))acetamidu (Etap C, 1,19 g, 7 mmol) w 15 ml THF wkroplono w temperaturze -78°C heksametylodisilazyd litu (1 molowy roztwór w THF, 8,4 ml, 8,4 mmol). Mieszano jeszcze przez 30 minut, po czym wkroplono roztwór bromku 4-chlorobenzylu (1,65 g, 8 mmol) w 5 ml THF. Mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i mieszano 5,5 h. Mieszaninę tę oczyszczono na silikażelu, stosując 40% EtOAc w heksanie, otrzymując związek tytułowy.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3,186 (s, 3H), 3,234-3,267 (m, 1H), 3,453-3,506 (m, 1H), 3,582 (s, 3H), 6,145-6,188 (m, 1H), 7,048-7,279 (m, 4H), 7,726 (s, 1H), 7,954 (s, 1H).
Etap E 2-Azydo-3-(1-(1,2,3-triazolilo))-4-(4-chlorofenylo)butan
Produkt z etapu D, N-metoksy-N-metylo-3-(4-chlorofenylo)-2-(1-(1,2,3-triazolilo)propionamid, przekształcono w związek tytułowy postępując według procedur opisanych w przykładzie referencyjnym 3, Etap D-G.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1,219-1,246 (d's 3H), 3,253-4,754 (m, 4HO, 6,866-7,299 (d's, 4H), 7,313, 7,618, 7,63, & 7,706 (s's, 2H).
Etap F 2-Amino-3-(1-(1,2,3-triazolilo))-4-(4-chlorofenylo)butan
PL 200 328 B1
Do roztworu 2-azydo-3-(1-(1,2,3-triazolilo))-4-(4-chloro-fenylo)butanu (Etap E, 138 mg, 0,5 mmol) w 4 ml MeOH dodano tlenek platyny (14 mg). Mieszaninę tę uwodorniano w atmosferze wodoru, stosując balon napełniony wodorem przez 3 h w temperaturze pokojowej. Katalizator przesączono przez złoże ziemi okrzemkowej celit i przemyto MeOH. Przesącz zatężono, otrzymując związek tytułowy w postaci oleju.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1,085-1,174 (2d 3H), 3,220-3,361 (m, 2H), 3,517-3,563 (m, 1H), 4,379-4,431 (m, 1H), 6,679-7,179 (2d, 4H), 7,297, 7,40, 7,592 i 7,607 (2s, 2H).
P r z y k ł a d r e f e r e n c y j n y 17
Chlorowodorek N-[3-(4-chlorofenylo)-2-(3-metylofenylo)-1-metylopropylo]aminy (diastereomer α) Etap A 2-(N-tert-Butoksykarbonylo)amino-4-(4-chlorofenylo)-3-(3-metylofenylo)butan Mieszaninę 2-(N-tert-butoksykarbonylo)amino-3-(3-bromofenylo)-4-(4-chlorofenylo)butanu (przykład referencyjny 3, Etap H, 0,50 g, 1,1 mmol), tetrametylocyny (0,41 g, 2,3 mmol), trifenylofosfiny (0,12 g, 0,46 mmol), chlorku litu (0,38 g, 9,1 mmol) i dichlorobis(trifenylofosfino)pallad (0,12 g, 0,17 mmol) w 20 ml bezwodnego DMF ogrzewano w temperaturze 100°C pod azotem przez 18 h. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, i podzielono między wodę (100 ml) i eter (100 ml). Warstwę organiczną oddzielono a warstwę wodną ekstrahowano eterem (100 ml). Połączone ekstrakty wysuszono nad bezwodnym MgSO4, przesączono i zatężono do sucha, i pozostałość oczyszczono przez chromatografię kolumnową flash na silikażelu, eluując 10% EtOAc w heksanie, otrzymując związek tytułowy.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7,2-6,8 (m, 8H), 3,84 (m, 1H), 3,16 (m, 1H), 2,80-2,68 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 1,45 (s, 9H), 0,86 (d, 3H). LC-MS: m/e 396 (M + Na)+ (4,4 min).
Etap B Chlorowodorek N-[3-(4-chlorofenylo)-2-(3-metylofenylo)-1-metylopropylo]aminy (diastereomer α)
Związek tytułowy wytworzono postępując według procedur opisanych dla przykładu referencyjnego 3, Etap I. LC-MS: m/e 274 (M + H)+ (2,5 min).
P r z y k ł a d r e f e r e n c y j n y 18
Chlorowodorek N-[3-(5-chloro-2-pirydylo)-2(S)-fenylo-1(S)-metylopropylo]aminy (Diastereomer α)
Etap A 5-Chloro-2-metylopirydyna
Mieszaninę 2,5-dichloropirydyny (15 g, 0,10 mol), tetrametylocyny (15 ml, 0,11 mol), i dichlorobis(trifenylofosfino)palladu (2,0 g, 2,8 mmol) w 200 ml bezwodnego DMF ogrzewano w temperaturze 110°C pod azotem przez 72 h. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, i wylano do nasyconego roztworu fluorku potasu (200 ml). Uzyskaną mieszaninę podzielono między wodę (500 ml) i eter (500 ml). Warstwę organiczną oddzielono, a warstwę wodną ekstrahowano eterem (200 ml).
PL 200 328 B1
Połączone ekstrakty wysuszono nad bezwodnym MgSO4, przesączono i zatężono do sucha, i pozostałość oczyszczono przez chromatografię kolumnową flash na silikażełu, eluując gradientem 2 do
10% eteru w heksanie, otrzymując związek tytułowy.
1H NMR (500 MHz, CD3OD).« 8,41 (d, 1H), 7,75 (dd, 1H), 7,30 (d, 1H), 2,53 (s, 3H).
Etap B 4-(5-Chloro-2-pirydylo)-3(S)-fenylo-2(R)-butanol
Do roztworu 5-chloro-2-metylopirydyny (Etap A, 1,1 g, 8,7 mmol) w 15 ml bezwodnego eteru dodano fenylolit (1,8M roztwór w cykloheksan/eter, 7,2 ml, 13 mmol) w temperaturze 0°C, i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 min. Uzyskaną mieszaninę ochłodzono z powrotem do 0°C, i dodano tlenek (1R,2R)-1-fenylo-propylenu (2,3 g, 17 mmol), i mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej do następnego dnia. Mieszaninę reakcyjną podzielono między EtOAc (100 ml) i wodę (100 ml). Warstwę organiczną oddzielono, a warstwę wodną ekstrahowano EtOAc (2 x 100 ml). Połączone ekstrakty organiczne wysuszono nad bezwodnym MgSO4, przesączono, i zatężono do sucha, i pozostałość oczyszczono przez chromatografię kolumnową flash na silikażelu, eluując gradientem 10 do 40% EtOAc w heksanie, otrzymując związek tytułowy.
1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 8,28 (d, 1H), 7,59 (dd, 1H), 7,25-7,12 (m, 5H), 7,05 (d, 1H), 4,03 (m, 1H), 3,29 (dd, 1H), 3,19 (dd, 1H), 3,12 (m, 1H), 1,12 (d, 3H).
Etap C 2(S)-Azydo-4-(5-chloro-2-pirydylo)-3(S)-fenylobutan
Do mieszaniny 4-(5-chloro-2-pirydylo)-3-fenylo-2-butanolu (Etap B, 0,24 g, 0,92 mmol), trifenylofosflny (1,5 g, 1,4 mmol) i azydku difenylofosforylu (0,30 ml, 1,4 mmol) w 5 ml bezwodnego THF dodano azodikarboksylan dietylu (0,24 ml, 1,4 mmol). Mieszano w temperaturze pokojowej do następnego dnia, po czym uzyskaną mieszaninę zatężono z silikażelem (10 g) i pozostałość załadowano na kolumnę z silikażelem. Eluowano gradientem 5 do 15% EtOAc w heksanie, otrzymując związek tytułowy.
1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 8,35 (d, 1H), 7,52 (dd, 1H), 7,25-7,05 (m, 5H), 6,95 (d, 1H), 3,81 (m, 1H), 3,48 (m, 1H), 3,15-3,05 (m, 2H), 1,14 (d, 3H).
Etap D Chlorowodorek N-[3-(5-chloro-2-pirydylo)-2(S)-fenylo-1(S)-metylopropylo]aminy
Produkt z etapu C (0,20 g, 0,70 mmol) przekształcono w związek tytułowy postępując według procedury opisanej w przykładzie referencyjnym 3, etapy H-I, poza tym że zastosowano roztwór chlorowodoru w dioksanie (4 M) zamiast roztworu chlorowodoru w EtOAc.
1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 8,75 (d, 1H), 8,19 (dd, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,4-7,2 (m, 5H), 3,78 (m, 1H), 3,62 (dd, 1H), 3,48 (m, 1H), 3,43 (dd, 1H), 1,22 (d, 3H). LC-MS: m/e 261 (M + H)+ (2,2 min).
P r z y k ł a d r e f e r e n c y j n y 19
Chlorowodorek N-[2-(3-bromofenylo)-3-(5-chloro-2-pirydylo)-1-metylopropylo]aminy, (diastereomer α)
Etap A 3-Bromofenyloaceton
Do roztworu N-metoksy-N-metyloacetamidu (10 g, 100 mmol) w 100 ml bezwodnego eteru w temperaturze 0°C dodano bromek 3-bromobenzylomagnezowy (0.25M roztwór w eterze, 200 ml, 50 mmol). Mieszaninę pozostawiono do następnego dnia do dojścia do temperatury pokojowej i reakcję wygaszono przez dodanie nasyconego roztworu chlorku amonu (100 ml). Warstwę organiczną oddzielono i warstwę wodną ekstrahowano heksanem (100 ml). Połączone ekstrakty wysuszono nad bezwodnym MgSO4, przesączono i zatężono do sucha, otrzymując związek tytułowy.
1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 7,45-7,40 (m, 2H), 7,26 (t, 1H), 7,19 (d, 1H), 2,20 (s, 3H).
Etap B 3-(3-Bromofenylo)-4-(5-chloro-2-pirydylo)-2-butanon
Zawiesinę 5-chloro-2-metylopirydyny (przykład referencyjny 18, Etap A, 6,4 g, 50 mmol) i N-bromosukcynoimidu (12,5 g, 70 mmol) w 100 ml czterochlorku węgla ogrzewano do łagodnego
PL 200 328 B1 wrzenia (temperatura łaźni 90°C), i dodano w kilku porcjach w ciągu 30 minut 2,2'-azobisizobutyronitryl (0,74 g). Mieszano w tej temperaturze przez 5 h, po czym mieszaninę reakcyjną zatężono. Uzyskaną zawiesinę rozcieńczono EtOAc (100 ml) i przemyto wodą (100 ml), nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu/nasyconym wodnym roztworem tiosiarczanu sodu, i solanką. Roztwór organiczny wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, przesączono, i zatężono do sucha, i pozostałość oczyszczono przez chromatografię kolumnową flash na silikażelu, eluując układem 2 do 15% eter/CH2Cl2 (1:1) w heksanie, otrzymując 2-bromometylo-5-chloropirydynę (6,0 g, 60%), którą od razu użyto do następnej reakcji. Do energicznie mieszanego roztworu 2-bromometylo-5-chloropirydyny (6,0 g, 29 mmol) i 3-bromofenyloacetonu (Etap A, 6,0 g, 28 mmol) i jodku tetrabutyloamoniowego (20 mg) w 30 ml CH2Cl2 w temperaturze -78°C dodano monohydrat wodorotlenku cezu (10 g, 60 mmol), i mieszaninę reakcyjną pozostawiono do powolnego ogrzania do temperatury pokojowej do następnego dnia. Mieszaninę reakcyjną podzielono między EtOAc (100 ml) i wody (100 ml). Warstwę organiczną oddzielono, a warstwę wodną ekstrahowano EtOAc (2 x 100 ml). Połączone ekstrakty organiczne wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, przesączono, i zatężono do sucha, i pozostałość oczyszczono przez chromatografię kolumnową flash na silikażelu, eluując układem 5 do 40% EtOAc w heksanie, otrzymując związek tytułowy.
1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 8,44 (d, 1H), 7,66 (dd, 1H), 7,46-7,41 (m, 2H), 7,24 (t, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,15 (d, 1h), 4,42 (dd, 1H), 3,54 (dd, 1H), 3,07 (dd, 1H), 2,12 (s, 3H). LC-MS: m/e 338 (M + H)+ (3,0 min).
Etap C 3-(3-Bromofenylo)-4-(5-chloro-2-pirydylo)-2-butanol
Do roztworu 3-(3-bromofenylo)-4-(5-chloro-2-pirydylo)-2-butanonu (Etap B, 6,7 g, 20 mmol) w 50 ml bezwodnego THF w temperaturze -78°C dodano tri(sec-butylo)borowodorek litu (1,0M roztwór w THF, 30 ml, 30 mmol), i mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej do następnego dnia. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 0°C, i ostrożnie dodano 2M kwas chlorowodorowy (50 ml), i uzyskaną mieszaninę podzielono między heksan (200 ml) i wodę (200 ml). Warstwę wodną oddzielono i warstwę organiczną ekstrahowano 2M kwasem chlorowodorowym (2 x 100 ml). Połączone ekstrakty organiczne zobojętniono 5N wodnym roztworem wodorotlenku sodu (pH > 12), i ekstrahowano EtOAc (2x200 ml). Połączone ekstrakty wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, przesączono, i zatężono do sucha, otrzymując związek tytułowy.
Etap D Chlorowodorek N-[2-(3-bromofenylo)-3-(5-chloro-2-pirydylo)-1-metylopropylo]aminy
Produkt z etapu C (5,9 g, 17 mmol) przekształcono w związek tytułowy postępując według procedury opisanej w przykładzie referencyjnym 18, etapy C-D. LC-MS: m/e 338 (M + H)+ (2,3 min).
P r z y k ł a d r e f e r e n c y j n y 20
Chlorowodorek N-[2-(5-bromo-2-pirydylo)-3-(4-chlorofenylo)-1-metylopropylo]aminy, (diastereomer α)
Etap A 5-Bromo-3-pirydyloaceton
Mieszaninę 3,5-dibromopirydyny (50 g, 0,21 mol), octanu izopropenylu (26 ml, 0,23 mmol), tris(dibenzylidenoacetono)dipalladu (1,0 g, 1,1 mmol) i 2-(difenylofosfino)-2'(N,N-dimetyloamino)bifenylu (1,6 g, 4,2 mmol) w 400 ml toluenu ogrzewano w temperaturze 100°C pod azotem przez 2 h. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, i zatężono do około 100 ml. Uzyskaną mieszaninę załadowano na kolumnę z silikażelem, którą eluowano układem 0 do 60% EtOAc w heksanie, otrzymując związek tytułowy.
1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 8,54 (br s, 1H), 8,33 (br s, 1H), 7,88 (br s, 1H), 3,90 (s, 2H), 2,25 (s, 3H).
PL 200 328 B1
Etap B 3-(5-Bromo-3-pirydylo)-4-(4-chlorofenylo)-2-butanol
Związek tytułowy wytworzono postępując według procedury opisanej w przykładzie referencyjnym 19, Etap B-C, zastępując 2-bromometylo-5-chloropirydynę chlorkiem 4-chlorobenzylu i 3-bromofenyloaceton 5-bromo-3-pirydyloacetonem (Etap A).
1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 8,43 (d, 1H), 8,24 (d, 1H), 7,98 (dd, 1H), 7,17 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 4,04 (m, 1H), 3,16 (dd, 1H), 3,0-2,9 (m, 2H), 1,04 (d, 3H).
Etap C Chlorowodorek N-[2-(5-bromo-3-pirydylo)-3-(4-chlorofenylo)-1-metylopropylo]aminy (diastereomer α)
Związek tytułowy wytworzono postępując według procedur opisanych dla przykładu referencyjnego 4, Etap B. LC-MS: m/e 339 (M + H)+ (2,5 min).
P r z y k ł a d r e f e r e n c y j n y 21
Chlorowodorek N-[3-(4-chlorofenylo)-2-(5-cyjano-3-pirydylo)-1-metylopropylo]aminy, (diastereomer α)
Etap A 5-Cyjano-3-pirydyloaceton
Związek tytułowy wytworzono postępując według procedur opisanych dla przykładu referencyjnego 20, zastępując 3,5-dibromopirydynę 5-bromonikotynonitrylem (5-bromo-3-cyjanopirydyna) w etapie A.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8,89 (d, 1H), 8,60 (d, 1H), 8,02 (t, 1H), 3,98 (s, 2H), 2,24 (s, 3H).
Etap B Chlorowodorek N-[3-(4-chlorofenylo)-2-(5-cyjano-2-pirydylo)-1-metylopropylo]aminy (diastereomer α/β 5:1)
Związek tytułowy wytworzono postępując według procedur opisanych dla przykładu referencyjnego 5, zastępując 3-pirydyloaceton 5-cyjano-3-pirydyloacetonem (Etap A). LC-MS: m/e 286 (M + H)+ (1,9 min).
P r z y k ł a d r e f e r e n c y j n y 22
Chlorowodorek N-[3-(4-chlorofenylo)-2-(5-chloro-3-pirydylo)-1-metylopropylo]aminy (diastereomer α)
Etap A 5-Chloro-3-pirydyloaceton
Związek tytułowy wytworzono postępując według procedur opisanych dla przykładu referencyjnego 20, zastępując w etapie A 3,5-dibromopirydynę 3,5-dichloropirydyną i 2-(difenylofosfino)-2'(N,N-dimetyloamino)bifenyl 2-(di-t-butylofosfino)bifenylem.
PL 200 328 B1 1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 8,42 (d, 1H), 8,27 (d, 1H), 7,73 (dd, 1H), 3,90 (s, 2H), 2,25 (s, 3H).
Etap B Chlorowodorek N-[3-(4-chlorofenylo)-2-(5-chloro-3-pirydylo)-1-metylopropylo]aminy (diastereomer α)
Związek tytułowy wytworzono postępując według procedur opisanych dla przykładu referencyjnego 20, Etap B-C, zastępując w etapie B 5-bromo-3-pirydyloaceton 5-chloro-3-pirydyloacetonem. LC-MS: m/e 295 (M + H)+ (1,9 min).
P r z y k ł a d r e f e r e n c y j n y 23
Chlorowodorek N-[3-(4-chlorofenylo)-2-(5-metylo-3-pirydylo)-1-metylopropylo]aminy (diastereomer α)
Związek tytułowy wytworzono postępując według procedur opisanych dla przykładu referencyjnego 17, zastępując w etapie A 2-(N-tert-butoksykarbonylo)amino-3-(3-bromofenylo)-4-(4chlorofenylo)-butan 2-(N-tert-butoksy-karbonylo)amino-3-(5-bromo-3-pirydylo)-4-(4-chlorofenylo)-butanem (półprodukt z przykładu referencyjnego 20, Etap B). LC-MS: m/e 275 (M + H)+ (1,3 min).
P r z y k ł a d r e f e r e n c y j n y 24
Kwas 2-metylo-2-(2-pirymidyloksy)propionowy
Związek tytułowy wytworzono postępując według procedur opisanych dla przykładu referencyjnego 13, zastępując w etapie A 5-chloro-2-hydroksypirydynę 2-hydroksypirymidyną.
1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 8,53 (d, 2H), 7,09 (t, 1H), 1,74 (s, 6H).
P r z y k ł a d r e f e r e n c y j n y 25
Kwas 2-metylo-2-(4-trifluorometylo-2-pirydyloksy)propionowy
Związek tytułowy wytworzono postępując według procedur opisanych dla przykładu referencyjnego 13, zastępując 5-chloro-2-hydroksypirydynę 4-trifluorometylo-2-hydroksypirydyną w etapie A.
1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 8,30 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,05 (s, 1H), 1,71 (s, 6H).
PL 200 328 B1
P r z y k ł a d r e f e r e n c y j n y 26
Kwas 2-metylo-2-(6-trifluorometylo-4-pirymidyloksy)propionowy
Związek tytułowy wytworzono postępując według procedur opisanych dla przykładu referencyjnego 13, zastępując w etapie A 5-chloro-2-hydroksypirydynę 6-trifluorometylo-4-hydroksypirymidyną.
1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 8,81 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 1,75 (s, 6H). LC-MS: m/e 251 (M + H)+ (2,1 min).
P r z y k ł a d r e f e r e n c y j n y 27
Kwas 2-metylo-2-(5-trifluorometylo-2-pirydyloksy)propionowy
Do dwóch przedmuchanych azotem kolb trójszyjnych o pojemności 12 l, każda wyposażona w termimetr i chłodnicę zwrotną, załadowano roztwór KHMDS w THF (0,91M, 3,52 l każdy, 3,205 mol, 1,5 eq). Roztwory ochłodzono do -70°C i mieszano magnetycznie. Do każdej kolby dodano w ciągu 30 minut 2-hydroksyizomaślan etylu (98%) (463 ml, 447 g, 3,38 mol), utrzymując mieszaninę reakcyjną w temperaturze poniżej -62°C. Po 10 minutach do każdej z kolb dodano w jednej porcji 2-chloro-5-trifluorometylopirydynę (388 g, 2,14 mol). Usunięto łaźnię chłodzącą i mieszaniny reakcyjne pozostawiono do ogrzania do 20°C do następnego dnia (ca 16 h.). Mieszaniny reakcyjne monitorowano za pomocą TLC (krzemionka, 90/10 heks./EtOAc) i HPLC.
Do każdej kolby reakcyjnej dodano wodorotlenek sodu (1,36 l, 5N) i mieszaniny reakcyjne ogrzewano do wrzenia do następnego dnia (ca 22 h). Mieszaniny reakcyjne zatężono razem na wyparce rotacyjnej w celu usunięcia THF. Do koncentratu dodano wody (4 l) i roztwór ekstrahowano n-heptanem (2 x 4 l). Warstwę wodną dodano w ciągu 10 minut do 2N HCl (9 l, 18 mol), mieszając. Uzyskaną zawiesinę trzymano przez 30 minut (temperatura 30°C), po czym przesączono. Placek filtracyjny przemyto jwodą (3 x 2 l), i wysuszono na powietrzu, otrzymując wilgotny brązowy osad.
Substancję rozpuszczono w n-heptanie (4 l) w temperaturze 65°C. Dodano IPAc (1 l) i DARCO KB (40 g, 100 mesh). Mieszaninę mieszano przez 15 min, przesączono przez ziemię okrzemkową Celit, i placek filtracyjny przemyto mieszaniną 4:1 heptan/IPAc (3 x 500 ml). Przesącz zatężono do ok. 2 l, otrzymując białą zawiesinę. Zawiesinę przepłukano heptanem (2 x 3 l) i zatężono do ok. 3 l. Uzyskaną białą zawiesinę ochłodzono do 0°C i starzono przez 1 h. Produkt przesączono i placek filtracyjny przemyto zimnym heptanem (1 l), otrzymując związek tytułowy jako biały krystaliczny osad. Kolumna HPLC: YMC Combiscreen Pro C18, 50 x 4,6 mm; faza ruchoma: A 0,1%TFA w H2O; B CH3CN. Gradient: 90/10 A/B do 10/90 A/B w 4 min. Prędkość przepływu: 4 ml/min. Detekcja: 254 nm. RT 2-chloro-5-trifluorometylopirydyny 2,1 min. RT 2-etoksy-5-trifluorometylopirydyny 2,9 min. RT produktu estrowego 3,1 min. RT końcowego kwasu 2,05 min.
P r z y k ł a d r e f e r e n c y j n y 28
2-Amino-3-indolin-N-ylo-4(4-chloro)fenylobutan
Etap A 3-(4-Chlorofenylo)-2-indolin-N-ylopropanian etylu.
PL 200 328 B1
Do mieszanej zawiesiny sit molekularnych 4A w kolbie wysuszonej w suszarce w atmosferze azotu dodano 1,1 g LiOH.H2O (26,25 mmol) w DMF (20 ml). Po 30 minutach mieszania w temperaturze pokojowej wkroplono 2,8 ml (25 mmol) indoliny. Po jednej godzinie w temperaturze pokojowej wkroplono 2,9 ml (26,25 mmol) bromooctanu etylu. Po 1,5 h stały materiał przesączono i pozostałość przemyto obficie EtOAc. Fazę organiczną przemyto 3 razy wodą i materiał organiczny wysuszono nad MgSO4. Rozpuszczalniki odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Następnie surowy materiał rozpuszczono w 75 ml bezwodnego THF, załadowano w atmosferze azotu do wysuszonej w suszarce kolby okrągłodennej, ochłodzono do -78°C, i następnie dodano 26,25 ml 1M roztworu Na-HMDS. Roztwór mieszano przez 30 minut w temperaturze -78°C, po czym enolan alkilowano 5,4 g (26,25 mmol) bromku parachlorobenzylu (roztwór w 25 ml bezwodnego THF). Mieszaninę pozostawiono do następnego dnia do dojścia do temperatury pokojowej. Następnego dnia wygaszono reakcję wodą. Warstwę wodną ekstrahowano 3 dużymi porcjami EtOAc. Połączone warstwy organiczne wysuszono nad MgSO4. Rozpuszczalniki usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono przez chromatografię flash, otrzymując związek tytułowy jako żółty olej. LC/MS m/e=331 (M+1). TLC Rf=0,22 (20:1 heksany:EtOAc).
1H NMR (500 MHz , CDCl3): δ 1,11 (t, J=3,55 Hz, 3H), 2,96 (m, 2H), 3,06 (m, 1H), 3,25 (m, 1H), 3,60 (t, 2H), 4,07 (m, 2H), 4,36 (t, J=3,75 Hz, 1H).
Etap B N,O-dimetylo-3-(4-chlorofenylo)-2-indolin-N-ylopropanamid
Do mieszanej zawiesiny 1,15 g (11,75 mmol) chlorowodorku N,O-dimetylohydroksyloaminy dodano w temperaturze 0°C przez lejek 11,75 ml 1M roztworu (CH3)2AlCl w CH2Cl2. Mieszano w temperaturze pokojowej, po czym dodano przez lejek roztwór 970 mg (2,94 mmol) 3-(4-chlorofenylo)-2-indolinylopropanianu etylu (otrzymany w etapie A) w 10 ml. Mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 h, po czym dodano 35 ml bufora fosforanowego o pH 8 i uzyskaną mieszaninę mieszano energicznie przez 30 minut. Rozdzielono fazy i warstwę wodną ekstrahowano 2 razy chloroformem. Połączone warstwy organiczne przemyto wodą i wysuszono nad MgSO4. Zebrano brązowy olej. Surowy materiał wzięto do następnego etapu. TLC Rf=0,12 (10:1 heksany: EtOAc).
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 2,83 (m, 1H), 2,97 (m, 2H), 3,13 (s, 3H), 3,34 (m, 1H), 3,45 (s, 3H), 3,61 (m, 2H), 4,87 (b, 1H), 6,54 (d, 1H), 6,66 (t, J=7,1 Hz, 1H), 7,07 (t, J=7,1 Hz, 2H), 7,18 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,24 (d, J=8,5 Hz, 2H)
Etap C 4-(4-chlorofenylo)-3-indolin-N-ylobutan-2-on.
Do mieszanej zawiesiny N,O-dimetylo-3-(4-chlorofenylo)-2-indolinylopropanamidu (z etapu B, 965 mg) w 25 ml bezwodnego THF w kolbie wysuszonej w suszarce w atmosferze azotu wkroplono 2,8 ml 1M roztworu CH3MgBr w THF. Roztwór mieszano przez 4 h, pozwalając na ogrzanie się do temperatury pokojowej. Następnie dodano około 20 ml wody. Mieszaninę ekstrahowano trzy razy po 50 ml eteru. Połączone ekstrakty wysuszono nad MgSO4. Rozpuszczalniki usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując brązowy olej, który wzięto do następnego etapu bez oczyszczania. LC/MS m/e=301 (M+1). TLC Rf=0,5 (4:1 heksan:EtOAc).
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 2,14 (s, 3H), 2,81 (dd, J=14,6, 6,6 Hz, 1H), 2,97 (t, J=8,5 Hz, 2H), 3,26 (m, 2H), 3,5 (m, 1H), 4,21 (dd, J=6,6, 6,6 Hz), 6,39 (d, J=8 Hz, 1H), 6,66 (dd, J=7,7 Hz, 1H), 7,07 (m, 2H), 7,13 (d, J=8,5 Hz), 7,22 (d, J=8,3 Hz).
Etap D Metoksym 4-(4-chlorofenylo)-3-indolin-N-ylobutan-2-onu
Na roztwór 472 mg (1,573 mmol) produktu z etapu C i 263 mg (3,147 mmol) chlorowodorku metoksyloaminy w bezwodnym etanolu działano 255 μΐ (3,147 mmol) pirydyny. Roztwór mieszano przez 2 h w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość podzielono między wodę i eter. Fazę wodną ekstrahowano ponownie eterem. Następnie ekstrakty połączono i wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono, otrzymując surowy materiał. Do następnego etapu wzięto oba izomery E i Z. LC/MS m/e=330 (M+1). TLC Rf=77 i 65 (4:1 heksany:EtOAc).
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 1,78 (2s, 1H), 2,88 (dd, J=6,2, 13,8 Hz, 1H), 2,95 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,45 (m, 1H), 3,75 i 3,89 (2s, 3H), 4,21 (dd, J=6,9, 7,8 Hz, 1H), 6,28 i 6,47 (2d, J=8,1, 1H), 6,61 (m, 1H), 7,02 (m, 2H), 7,22 (m, 4H).
Etap E 2-Amino-3-indolin-N-ylo-4(4-chloro)fenylobutan
Na roztwór 301 mg (0,914 mmol) metoksymu 4-(4-chlorofenylo)-3-indolinylobutan-2-onu (otrzymany w etapie D) w 1,5 ml bezwodnego THF w wysuszonej w suszarce kolbie zaopatrzonej w chłodnicę wodną działano w atmosferze azotu 3,7 ml (3,7 mmol) 1M BH3.THF w temperaturze pokojowej. Następnie roztwór ogrzewano do 75°C przez 2 dni. Następnie roztwór ochłodzono do 0°C i działano skrawkami lodu aż do ustania bębelkowania. Następnie dodano 500 μl 20% KOH i roztwór ogrzewano
PL 200 328 B1 w temperaturze 45°C przez 2h. Nastę pnie roztwór ochł odzono do temperatury pokojowej i ekstrahowano 3x eterem. Połączone ekstrakty wysuszono nad MgSO4, przesączono, i zatężono, otrzymując surową aminę, którą użyto w następnym eksperymencie bez dalszego oczyszczania. LC/MS m/e=302 (M+1).
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 1,13, 1,14 (2d, J=6,5 Hz, 1H), 1,55-1,60 (m, 2H), 2,80-3,10 (m, 4H), 3,30-3,60 (m, 2H), 6,348 i 6,38 (2d, J=7,9 Hz, 1H), 6,50-6,78 (m, 2H), 6,95-7,24 (m, 5H)
P r z y k ł a d r e f e r e n c y j n y 29
2-Amino-3-indol-N-ilo-4(4-chloro)fenylobutan
Związek ten wytworzono w analogiczny sposób jak w przykładzie referencyjnym 28, poza tym że w etapie A jako zasadę zastosowano wodorek sodu zamiast połączenia monohydrat wodorotlenku litu/sita molekularne. LC/MS: obliczone dla C18H19CIN2299, obserwowane m/e 300 (M + H)+ (2,4 min).
P r z y k ł a d r e f e r e n c y j n y 30
2-Amino-3-(N-metylo-N-fenylo)amino-4(4-chloro)fenylobutan
Związek ten wytworzono w analogiczny sposób jak w przykładzie referencyjnym 28. LC/MS: obliczone dla C17H21ClN2 289, obserwowane m/e 290 (M + H)+ (2,4 min).
P r z y k ł a d r e f e r e n c y j n y 31
2-Amino-3-(7-azaindol-N-ilo)-4(4-chloro)fenylobutan
Związek ten wytworzono w analogiczny sposób jak w przykładzie referencyjnym 28. LC/MS: obliczone dla C17H18CIN3 300, obserwowane m/e 301 (M + H)+ (2,7 min).
PL 200 328 B1
P r z y k ł a d r e f e r e n c y j n y 32
4-(4-Metylofenylo)-3-fenylobutan-2-amina (mieszanina 4 izomerów)
Etap A 1-Fenyloaceton
Do roztworu N-metylo-N-metoksyacetamidu (9,9 ml, 97 mmol) w eterze (300 ml) w temperaturze 0°C dodano chlorek benzylomagnezowy (97 ml 1M roztworu w eterze). Mętną, białą mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury pokojowej przez 2 h i następnie zgaszono przez ostrożne dodanie 1N kwasu chlorowodorowego (100 ml). Fazę organiczną oddzielono, przemyto solanką, wysuszono nad MgSO4 i zatężono. Surowy materiał oczyszczono przez chromatografię na silikażelu, eluując układem 0-10% EtOAc/heksan, otrzymując związek tytułowy.
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7,36 (t, J = 7,1Hz, 2H), 7,30 (t, J = 7,3Hz, 1H), 7,24 (d, J = 7,3Hz, 2H), 3,72 (s, 2H), 2,18 (s, 3H). LC-MS: m/e 135 (M + H)+ (1,95 min).
Etap B 4-(4-Metylofenylo)-3-fenylobutan-2-on
W kolbie bez rozpuszczalnika zmieszano 1-fenyloaceton (200 mg, 1,49 mmol) ze sproszkowanym wodorotlenkiem potasu (167 mg, 2,98 mmol) i bromek tetra-n-butyloamoniowy (1 mol %, 5 mg).
Mieszaninę tę mieszano w temperaturze pokojowej przez 90 min., po czym dodano 1-(chlorometylo)-4-metylobenzen (198 μΐ, 1,49 mmol). Następnie mieszaninę reakcyjną mieszano do następnego dnia, po czym rozcieńczono wodą i CH2Cl2.Warstwę wodną oddzielono i zobojętniono do pH 7 2N kwasem chlorowodorowym i ekstrahowano ponownie CH2Cl2. Połączone przemywki organiczne wysuszono MgSO4 i zatężono. Surowy materiał oczyszczono przez chromatografię na silikażelu, eluując układem 0-10% EtOAc/heksan, otrzymując związek tytułowy.
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7,35 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 7,29 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 7,05 (d, 7,8 Hz, 2H), 6,98 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 3,94 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 3,43 (dd, J = 13,9, 7,5 Hz, 1H), 2,91 (dd, J = 14, 7,1 Hz, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,08 (s, 3H). LC-MS: m/e 239 (M + H)+ (3,61 min).
Etap C 4-(4-Metylofenylo)-3-fenylobutan-2-amina
Do roztworu 4-(4-metylofenylo)-3-fenylobutan-2-onu (308 mg, 1,29 mmol) w 7M amoniaku w MeOH (5 ml) i kwasie octowym (3 ml) dodano cyjanoborowodorek sodu (130 mg, 2,06 mmol) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej do następnego dnia. Mieszaninę reakcyjną zgaszono przez wylanie do 2M roztworu węglanu sodu i ekstrahowano EtOAc. Warstwę wodną wysolono i ponownie ekstrahowano. Połączone ekstrakty organiczne wysuszono nad MgSO4 i zatężono, otrzymując związek tytułowy jako mieszaninę 4 izomerów, który stosowano bez dalszego oczyszczania. LC-MS: m/e 240 (M + H)+ (2,22 min).
P r z y k ł a d r e f e r e n c y j n y 33
3-[2-Amino-1-(4-fluorobenzylo)propylo]benzonitryl
PL 200 328 B1
Wytworzono stosując procedury opisane w przykładzie 5, etapy B i C, stosując jako reagenty w etapie B 3-(2-oksopropylo)benzonitryl i 1-(chlorometylo)-4-fluorobenzen. LC-MS: m/e 269 (M + H)+ (2,87 min).
P r z y k ł a d r e f e r e n c y j n y 34
Cl
νη2
2-(1H-1,2,3-Benzotriazol-1-ilo)-3-(4-chlorofenylo)-1-metylopropyloamina
Etap A 2-(1H-1,2,3-Benzotriazol-1-ilo)-N-metoksy-N-metyloacetamid
Mieszaninę 1,77 g (10 mmol) kwasu 2-(1H-1,2,3-benzotriazol-1-ilo)octowego, 1,07 g (11 mmoli) chlorowodorku N.O-dimetylo-hydroksyloamlny, 5,8 g (11 mmol) PyBOP, i 3,4 ml (24,2 mmol) diizopropyloetyloaminy w 50 ml CH2Cl2 mieszano do następnego dnia w temperaturze pokojowej. Mieszaninę tę podzielono między EtOAc i wodę. Warstwę organiczną przemyto solanką i wysuszono nad bezwodnym MgSO4. Po usunięciu rozpuszczalnika otrzymano surowy produkt, który oczyszczono na silikażelu, stosując jako rozpuszczalnik 60% EtOAC w heksanie, otrzymując 2,01 g żądanego amidu w postaci stałej.
1H NMR: (CDCl3): δ 3,26 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 5,63 (s, 2H), 7,35-8,2 (m, 4H).
Etap B 2-(1H-1,2,3-Benzotriazol-1-ilo)-3-(4-chlorofenylo)-N-metoksy-N-metylo-propanamid Do roztworu 2,0 g (9 mmol) of 2-(1H-1,2,3-benzotriazol-1-ilo)-N-metoksy-N-metylacetamidu w 15 ml bezwodnego THF w temperaturze -78°C, wkroplono 10 ml (10 mmol) 1M roztworu bis(trimetylosililo)amidku litu. Mieszano przez 25 min, po czym dodano roztwór 2,06 g (10 mmol) bromku 4-chlorobenzylu w 2 ml bezwodnego THF. Uzyskaną mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i mieszano przez 6 h. Reakcję wygaszono, rozcieńczono 75 ml EtOAc i przemyto 3 razy po 10 ml solanki. Po wysuszeniu fazy organicznej i usunięciu rozpuszczalnika otrzymano surowy produkt, który oczyszczono na silikażelu, stosując jako rozpuszczalnik 40% EtOAc w heksanie, otrzymując żądany produkt w postaci soli.
1H NMR: (CDCl3): δ 3,2 (s, 3H), 3,34 (s, 3H), 3,52 (m, 1H), 3,7 (m, 1H), 6,32 (t, 1H), 6,9-8,2 (m, 8H).
Etap C 2-(1H-1,2,3-Benzotriazol-1-ilo)-3-(4-chlorofenylo)-butan-2-on
Do roztworu 1,73 g (5 mmol) 2-(1H-1,2,3-benzotriazol-1-ilo)-3-(4-chlorofenylo)-N-metoksy-N-metylo-propanamidu w 10 ml bezwodnego THF w temperaturze 0°C, dodano 4 ml (10 mmol) 2,5M roztworu bromku metylomagnezowego w eterze. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 4 h, pozwalając na ogrzanie się do temperatury pokojowej. Mieszaninę reakcyjną wygaszono przez dodanie 10 ml 1N HCl i uzyskaną mieszaninę podzielono między EtOAc i wodę. Fazę organiczną przemyto solanką i wysuszono nad bezwodnym MgSO4. Po usunię ciu rozpuszczalnika otrzymano surowy keton, który oczyszczono na silikażelu, stosując 40% EtOAc w heksanie, otrzymując żądany keton.
Etap D 2-(1H-1,2,3-Benzotriazol-1-ilo)-3-(4-chlorofenylo)-1-metylo-propyloamina
Do roztworu 1,18 g (4 mmol) of 2-(1H-1,2,3-benzotriazol-1-ilo)-3-(4-chlorofenylo)butan-2-onu w 8,5 ml (60 mmol) 7N roztworu amoniaku w MeOH dodano w temperaturze 0°C 4 ml (964 mmol) lodowatego kwasu octowego, po czym 410 mg (6,5 mmol) cyjanoborowodorku sodu. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i mieszano do następnego dnia. Mieszaninę reakcyjną podzielono między EtOAc i nasycony roztwór NaHCO3. Fazę organiczną wysuszono nad bezwodnym MgSO4. Usunięto rozpuszczalnik pod próżnią i pozostałość oczyszczono na silikażelu, stosując mieszaninę 5% 2N metanolowego roztworu amoniaku i 95% CH2Cl2, otrzymując żądaną aminę jako mieszaninę diastereomerów. LC-MS, RT = 2,0 min, m/e = 301.
PL 200 328 B1
P r z y k ł a d r e f e r e n c y j n y 35
Cl
nh2
3-(4-Chlorofenylo)-2-(tiofen-3-ylo)-1-metylopropyloamina
Tytułową aminę wytworzono sposobem opisanym w przykładzie referencyjnym 34, zastępując w etapie A kwas 2-(1H-1,2,3-benzotriazol-1-ilo)octowy kwasem tiofeno-3-octowym. LC-MS, RT = 2,19 min, m/e = 266.
P r z y k ł a d r e f e r e n c y j n y 36
CN
NH2
2-(3-Cyjanofenylo)-3-cyklobutylo-1-metylopropyloamina Etap A 1-(3-Cyjanofenylo)aceton
Związek tytułowy wytworzono z 3-bromobenzonitrylu i octanu izopropenylu według procedury opisanej w przykładzie referencyjnym 20, Etap A.
Etap B 3-(3-Cyjanofenylo)-4-cyklobutylobutan-2-on
Do roztworu 1,45 g (9,07 mmol) 1-(3-cyjanofenylo)acetonu w 18 ml acetonitrylu, dodano 1,1 ml (9,5 mmol) bromku cyklobutylu i 5,91 g (18,1 mmol) węglanu cezu. Roztwór ogrzewano w łaźni o temperaturze 60°C do następnego dnia, ochłodzono i przesączono. Przesącz podzielono między wodę i EtOAc i warstwę wodną ekstrahowano EtOAc. Połączone warstwy organiczne przemyto solank ą , wysuszono i zatężono. Pozostałość oczyszczono na kolumnie flash, stosując gradient 5-10% EtOAc/heksan, wydzielając związek tytułowy.
1H NMR: (500 MHz, CDCl3): δ 1,5-2,2 (m, 9H), 2,13 (s, 3H), 3,64 (m, 1H), 7,4-7,7 (m, 4H).
Etap C 2-(3-Cyjanofenylo)-3-cyklobutylo-1-metylopropyloamina
Aminę tę wytworzono postępując zgodnie z przykładem referencyjnym 3, etapy E-I. LC-MS,
RT = 2,48 min, m/e = 229.
Związki z przykładów referencyjnych 37 i 38 otrzymano za pomocą procedur opisanych w przykładzie referencyjnym 36.
P r z y k ł a d r e f e r e n c y j n y 37
CN
NH2
2-(3-Cyjanofenylo)-3-cyklopentylo-1-metylopropyloamina LC-MS, RT = 2,7 min, m/e = 243.
PL 200 328 B1
P r z y k ł a d r e f e r e n c y j n y 38
2-(3-Cyjanofenylo)-3-cykloheksylo-1-metylopropyloamina
LC-MS, RT = 2,8 min, m/e = 257.
P r z y k ł a d 1
Zautomatyzowana synteza jednowymiarowej biblioteki amidów
Poniższą syntezę jednowymiarowej, pojedynczej biblioteki czystych związków przeprowadzono w układzie MYRIAD CORE. Wszystkie naczynia przed użyciem suszono w strumieniu azotu w temperaturze 120°C przez 12 h. Wszystkie rozpuszczalniki przed użyciem suszono nad sitami przez co najmniej 12 h. Odpowiedni roztwór podstawowy chlorowodorku N-[2,3-bis(4-chlorofenylo)-1-metylopropylo]aminy (izomer alfa) sporządzono bezpośrednio przed użyciem w pirydynie z 0,05 równoważników (względem chlorowodorku N-[2,3-bis(4-chlorofenylo)-1-metylopropylo]aminy (izomer alfa) dimetyloaminopirydyny; różne kwasy karboksylowe dostępne ze źródeł handlowych rozpuszczano bezpośrednio przed użyciem w DMSO. Względne ilości reagentów i reagentów sprzęgających przedstawiono w tabeli 1.
T a b e l a 1
Substancja Ilość na naczynie reakcyjne MW stężenie mmole Równ.
Kwas w DMSO 1 ml N/A 0,2M 0,2 1,67
Koktajl EDC/HOBt w deuterowanym chloroformie 0,8 ml EDC: 191,71 HOBt: 135,13 0,25M każdy 0,2 każdy 1,67 każdy
Amina w pirydynie z katalityczną ilością dimetyloaminopirydyny (~0,05 równ.) 0,6 ml 294,227 0,2M 0,12 1,0
Procedura: Do naczynia jednego z łącznie 192 suchych naczyń reakcyjnych MYRIAD ze szkła spiekanego o pojemności 10 ml pod azotem dodano odpowiednie różne podjednostki kwasu (1,0 ml, 0,2 mmoli, 0,2 M w DMSO); powtórzono to dla pozostałych 191 reakcji aż do rozdzielenia różnych kwasów do wszystkich 192 naczyń reakcyjnych. Do każdego ze 192 naczyń reakcyjnych pod azotem dodano następnie koktajl EDC/HOBt (0,8 ml, 0,2 mmoli, 0,25M roztwór w deuterowanym chloroformie). Na koniec, do każdego ze 192 naczyń reakcyjnych dodano chlorowodorek N-[2,3-bis(4-chlorofenylo)-1-metylopropylo]aminy (izomer alfa) (0,6 ml, 0,12 mmoli, 0,2M roztwór w pirydynie). Następnie mieszaniny reakcyjne starzono przez 4 h w temperaturze pokojowej (20-25°C), po czym przez 16 h w temperaturze 65°C, stosując mieszanie za pomocą przedmuchiwania azotem (1-sekundowy impuls azotu co 30 minut). Surowe mieszaniny reakcyjne analizowano za pomocą HPLC-MS, metoda 1.
metoda analityczna:
Kolumna: Eluent A:
Eluent B: Gradient: Przepływ: Temp. kolumny Ilość nastrzyku: Detekcja:
MetaChem Polaris C-18A, 30 mm X 4,6 mm, 5,0 urn 0,1% TFA w wodzie 0,1% TFA w acetonitrylu
5% B do 95% B w 3,3 minut, powrót do 5% B w 0,3 minut 2,5 ml/min.
50°C μl nierozcieńczonej surowej mieszaniny reakcyjnej UV przy 220 i 254 nm.
PL 200 328 B1
MS: tryb jonizacji API-ES, zakres skanowanych mas (100-700)
ELSD: detektor rozproszenia światła
Surowe mieszaniny reakcyjne oczyszczono za pomocą preparatywnej HPLC, stosując detekcję UV (metoda preparatywna 2). Następnie czystość zebranych frakcji analizowano za pomocą LC-MS (metoda analityczna 3); frakcje o czystości powyżej 90% połączono w wytarowanych 40 ml fiolkach z EPA i liofilizowano.
Metoda preparatywna 2:
Kolumna: MetaChem Polaris C-18A, 100 mm X 21,2 mm, 10 μm
Eluent A: 0,1% TFA w wodzie
Eluent B: 0,1% TFA w acetonitrylu
Równowagowanie przed wstrzyknięciem: 1,0 min
Trzymanie po wstrzyknięciu: 0,0 min
Gradient: przepływ: Temp. kolumny: Ilość wstrzykiwana: Detekcja: 10% B do 100 % B w 6,0 minut, 100% B przez dalsze 2,0 minuty, spadek od 100% B do 10% B w 1,5 minuty. 25 ml/min. pokojowa 1,5 ml nierozcieńczonej surowej mieszaniny reakcyjnej UV przy 220 i 254 nm.
Metoda analityczna 3:
kolumna: MetaChem Polaris C-18A, 30 mm X 2,0 mm, 3,0 gm
Eluent A: 0,1% TFA w wodzie
Eluent B: 0,1% TFA w acetonitrylu
Gradient: 5% B do 95% B w 2,0 minuty, spadek do 5% B w 0,1 minuty
przepływ: 1,75 ml/min.
Temp. kolumny: 60°C
Ilość wstrzykiwana: 5 gl nierozcieńczonej frakcji
Detekcja: UV przy 220 i 254 nm
MS: tryb jonizacji API-ES, zakres skanowanych mas (100-700)
ELSD: detektor rozproszenia światła
Parametry liofilizacji
Początkowa temperatura zamrażania: 1 h w temperaturze -70°C Temperatura kondensatora fazy suszenia: -50°C
Tabela fazy suszenia
Temperatura półki czas (minuty) Ustawienie próżni (mTory)
-60°C 240 25
-40°C 240 25
5°C 480 25
20°C 1000 25
P r z y k ł a d y 2 i 3
N-[2,3-Bis(4-Chlorofenylo)-1-metylopropylo]-2-(4-chlorofenoksy)-2-metylopropanamid (diastereomery α i β)
PL 200 328 B1
Do roztworu kwasu 2-(4-chlorofenoksy)-2-metylopropionowego (Aldrich, 0,22 g, 1,0 mmol) w CH2Cl2 (2 ml) w temperaturze 0°C dodano kroplę DMF i chlorek nacjo u (0,27 ml, 3,0 mmol). Mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 h, po czym mieszaninę reakcyjną zatężono na wyparce rotacyjnej i suszono pod próżnią, i uzyskany surowy chlorek acylu stosowano bez dalszego oczyszczania. Surowy chlorek acylu rozpuszczono w 1 ml CH2Cl2 i dodano do zawiesiny chlorowodorku 2-amino-3,4-bis(4-chlorofenylo)butanu (przykład referencyjny 1) (diastereomer α zanieczyszczony pewną ilością diastereomeru β, 0,20 g, 0,60 mmol) i N-metylomorfoliny (0,27 ml, 2,4 mmol) w 4 ml CH2Cl2. Mieszano w temperaturze pokojowej przez 6 h, po czym mieszaninę reakcyjną załadowano na kolumnę z silikażelem, którą eluowano 10% EtOAc, otrzymując czysty szybciej eluujący izomer (diastereomer α) i wolniej eluujący izomer (diastereomer β).
Diastereomer α: 1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 7,24 (d, 2H), 7,20 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 7,01 (d, 2H), 6,94 (d, 2H), 6,76 (d, 2H), 4,25 (m, 1H), 3,03 (dd, 1H), 2,88 (ddd, 1H), 2,67 (dd, 1H), 1,59 (s, 3H), 1,53 (s, 3H), 0,88 (d, 3H). LC-MS: m/e 490(M + H)+ (4,7 min).
Diastereomer β: 1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 7,16 (d, 2H), 7,14 (d, 2H), 7,09 (d, 2H), 6,99 (d, 2H), 6,88 (d, 2H), 6,64 (d, 2H), 4,33 (m, 1H), 3,12 (dd, 1H), 3,03 (ddd, 1H), 2,74 (dd, 1H), 1,36 (s, 3H), 1,30 (d, 3H), 1,30 (s, 3H). LC-MS: m/e 490(M + H)+ (4,7 min).
P r z y k ł a d y 4-7 (Tabela 2) wytworzono postępując według procedur opisanych w przykładach 2 i 3, zastępując chlorowodorek 2-amino-3,4-bis(4-chlorofenylo)butanu odpowiednimi aminami z przykładów referencyjnych i kwas 2-(4-chlorofenoksy)-2-metylopropionowy odpowiednimi kwasami z przykładów referencyjnych. W niektórych przypadkach stosowano handlowe kwasy lub chlorki acylu, i z podobnymi rezultatami zamiast N-metylomorfoliny można zastosować N-diizopropyloetyloaminę. Oznaczenia diastereomerów (α lub β) odpowiadają oznaczeniom wyjściowych amin.
T a b e l a 2
Związki wytworzone sposobami opisanymi w przykładach 2-3
Nr prz. Nazwa struktura Czas retencji (min) HPLC- Widmo masowe m/e Diastereo- mer α i/lub β
4. W-[3-(4-Chlorofenylo)-1-metylo-2-fenylopropylo]-2-(3chlorofenoksy)—2metylopropanamid 0 A o Y z Aa 4,5 456 α
5. W-[3-(4-Chlorofenyl o)-1-metylo-2- -fenylopropylo]-2-(3,5-difluoro- fenoksy)-2-metylopropanamid G A F 4,4 458 α
6. W-[3-(4-Chlorofenylo)-1-metylo-2- -fenylopropylo]-2-(2-pirydyloksy)-2- -metylopropanamid A/ A 1 ° 3,9 423 α
7. W-[3-(4-Chlorofenylo)-1-metylo-2- -(3-pirydylo)-propylo]-2-(4-chloro- fenoksy)-2-metylopropanamid -N, \ ll ΑχΑ A i 0 Aa Cl 3,0 457 α
PL 200 328 B1
N-[2,3-Bis(4-Chlorofenylo)-1-metylopropylo]-2-(4-chlorofenoksy)-2-metylopropanamid (diastereomer α, enancjomery A i B).
Preparatywną HPLC przeprowadzono na układzie HPLC Gilson do rozdziału enancjomerów. Roztwór N-[2,3-bis(4-chlorofenylo)-1-metylopropylo]-2-(4-chlorofenoksy)-2-metylopropanamidu (diastereomer α) (przykład 60, 1,0 g) w heksanie (3 ml)/etanol (7 ml) załadowano na kolumnę Chiralpak
AD (2 cm x 25 cm), którą eluowano 5% etanolem w heksanie (szybkość przepływu 9 ml/min, 500 gl na wstrzyknięcie), otrzymując dwa czyste enancjomery.
Szybciej eluujący enancjomer (enancjomer A): analityczna HPLC: czas retencji = 7,8 min (kolumna Chiralpak AD, szybkość przepływu = 0,75 ml/min, 5% etanol/heksan). LC-MS: m/e 490 (M + H)+ (4,7 min).
Wolniej eluujący enancjomer (enancjomer B): analityczna HPLC: czas retencji = 9,6 min (kolumna Chiralpak AD, szybkość przepływu = 0,75 ml/min, 5% etanol/heksan). LC-MS: m/e 490 (M + H)+ (4,7 min).
Przykłady 10-17 (Tabela 3) wyizolowano jako pojedyncze enancjomery postępując według procedur opisanych w przykładach 8-9 z odpowiadającego materiału racemicznego (tabela 2) z odpowiednimi modyfikacjami (1) składu eluenta (4-15% etanol/heksan), (2) prędkości przepływu (6-9 ml/min) i (3) objętości nastrzyku (200 do 2000 gl).
T a b e l a 3
Związki enancjomeryczne wyizolowane według metod opisanych w przykładach 8-9
Nr prz. Nazwa Struktura Czas retencji (min) HPLCwidmo masowe m/e Enancjo- mer A lub B
1 2 3 4 5 6
10. W-[3-(4-Chlorofenylo)-1-metylo-2-fenyl opropylo]-2-(3-chlorofenoksy)-2-metylopropanamid I O WA-ę JL A Cl 4,5 456 A
11. W-[3-(4-Chlorofenylo)-1-metylo-2-fenyl opropylo]-2-(3-chlorofenoksy)-2-metylopropanamid Y i 0 JL J α 4,5 456 B
12. W-[3-(4-Chlorofenylo)-1-metylo- -2-fenylopropylo]-2-(3,5-difluoro- fenoksy)-2-metylopropanamid YY 1 O 4,3 458 A
13. W-[3-(4-Chlorofenylo)-1-metylo- -2-fenylopropylo]-2-(3,5-difluoro- fenoksy)-2-metylopropanamid i o 4,3 458 B
PL 200 328 B1 cd. tabeli
1 2 3 4 5 6
14. W-[3-(4-Chlorofenylo)-1-metylo- -2-fenylopropylo]-2-(2-pirydylo- ksy)-2-metylopropanamid PP I 0 JU cr 3,9 423 A
15. W-[3-(4-Chlorofenylo)-1-metylo -2-fenylopropylo]-2-(2-pirydylo- ksy)-2-metylopropanamid i 0 AA) 3,9 423 B
16. W-[3-(4-Chlorofenylo)-1-metylo- -2-(3-pirydylo)-propylo]-2-(4-chloro- fenoksy)-2-metylopropanamid ril 1 ° 3,0 457 A
17. W-[3-(4-Chlorofenylo)-1-metylo- -2-(3-pirydylo)-propylo]-2-(4-chloro- fenoksy)-2-metylopropanamid .N. 3,0 457 B
Przykład 18 (tabela 4) wytworzono według procedur opisanych w przykładach 2-3, stosując chlorowodorek N-[3-(4-chlorofenylo)-2(S)-fenylo-1(S)-metylopropylo]aminy z przykładu referencyjnego 4, który sprzęgano z odpowiednim kwasem karboksylowym.
T a b e l a 4
Pojedyncze związki enancjomeryczne wytworzone z chlorowodorku N-[3-(4-chlorofenylo)-2(S)-fenylo-1(S)-metylopropylo]-aminy z przykładu referencyjnego 4
Nr prz. Nazwa Struktura czas retencji (min) HPLC-widmo masowe m/e
18. A/-[3-(4-chlorofenylo)-2(S)-fenylo-1(S)- -metylopropylo]-2-(3,5-dichlorofenoksy)- -2-metylopropanamid JL J ci cr 4,7 490
P r z y k ł a d 19
N-[2,3-Bis(4-chlorofenylo)-1-metylopropylo]-2-(4-chlorofenylamino)-2-metylopropanamid
Do mieszaniny chlorowodorku 2-amino-3,4-bis(4-chlorofenylo)butanu (diastereomer α, sekcja I, przykład referencyjny 1, 0,31 g, 0,94 mmol) i kwas 2-(4-chlorofenylamino)-2-metylopropionowy (0,20 g, 0,94 mmol) w 5 ml CH2Cl2 dodano N-metylomorfolinę (0,41 ml, 3,5 mmol) i heksafluorofosforan tris(pirolidynylo)fosfonium (0,73 g, 1,4 mmol). Mieszano w temperaturze pokojowej do następnego dnia, po czym mieszaninę reakcyjną załadowano na kolumnę z silikażelem, eluując 30% EtOAc w heksanie, otrzymują c zwią zek tytuł owy.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7,18 (d, 2H), 7,04 (d, 2H), 7,02 (d, 2H), 6,97 (d, 2H), 6,70 (d, 2H), 6,56 (d, 2H), 4,20 (m, 1H), 3,02 (dd, 1H), 2,78 (ddd, 1H), 2,64 (dd, 1H), 1,52 (s, 3H), 1,45 (s, 3H), 0,82 (d, 3H). LC-MS: m/e 489 (M + H)+ (4,3 min).
PL 200 328 B1
P r z y k ł a d 20
N-(2,3-Difenylo-1-metylopropylo)-2-(4-chlorofenoksy)-2-metylopropanamid (diastereomer β)
Na roztwór kwasu 2-(4-chlorofenoksy)-2-metylopropionowego (20 mg, 0,095 mmol) w CH2Cl2 (1 ml) i DMF (10 μΐ) działano chlorkiem oksalilu (11 μΐ). Po 30 minutach mieszaninę reakcyjną zatężono i pozostałość rozpuszczono w 1 ml CH2Cl2. Roztwór ten dodano do mieszaniny 16 mg N-(2,3-difenylo-1-metylopropyloaminy (izomer β z przykładu referencyjnego 2) i 1 ml nasyconego NaHCO3. Mieszaninę reakcyjną mieszano do następnego dnia i warstwę organiczną usunięto pipetą. Po oczyszczeniu tego roztworu za pomocą preparatywnej TLC, eluując układem 30% EtOAc/heksan, otrzymano związek tytułowy.
1H NMR: (500 MHz, CDCl3): δ 1,17 (d, 3H), 1,36 (s, 3H), 1,46 (s, 3H), 2,85-3,05 (m, 3H), 4,44 (m, 1H), 6,37 (d, 1H), 6,75-7,4 (m, 14H). LC-MS: Rt = 4,4 min. m/e = 422,2 (M+1).
Poniższe związki w tabeli 5 wytworzono postępując według procedur z przykładu 20, zastępując odpowiednią aminą N-(2,3-difenylo-1-metylopropyloaminę i odpowiednim kwasem karboksylowym kwas 2-(4-chlorofenoksy)-2-metylopropionowy.
T a b e l a 5
Nr prz. Nazwa Struktura Czas retencji (min) HPLCwidmo masowe m/e
21. W-[3-(4-chlorofenylo)-1-metylo-2-fenylo- propylo]-2-(4-chlorofenoksy)-2-metylo- propanamid r+Y Me 0 ___J HMe Me 12 JY 01 4,5 456,0
22. W-(3-(4-chlorofenylo)-2-fenylo-1-metylo- propylo)-2-metylo-2-fenoksypropanamid Y Me O HMe/Me 4,3 422,2
Poniższe związki w tabeli 6 wytworzono postępując według procedur z przykładów 2-3, zastępując odpowiednią aminą N-(2,3-difenylo-1-metylopropyloaminę i odpowiednim kwasem karboksylowym kwas 2-(4-chlorofenoksy)-2-metylopropionowy.
T a b e l a 6
Związki wytworzone sposobami opisanymi w przykładach 2-3
Nr prz. Nazwa Struktura Czas retencji (min) HPLC- widmo masowe m/e Diaste- reomer α i/lub β
23. W-[3-(4-Chlorofenylo)-2-(3,5-difluoro- fenylo)-1-metylopropylo]-2-metylo-2- -(2-pirydyloksy)propanamid F 3,9 459 α
PL 200 328 B1
Poniższe związki w tabeli 7 wyizolowano według procedur separacji enancjomerów opisanych w przykł adach 8-9.
T a b e l a 7
Związki enancjomeryczne wyizolowane sposobami opisanymi w przykładach 8-9
Nr prz. Nazwa Struktura Czas retencji (min) HPLC- widmo masowe m/e enancjomer A lub B
24. W-[3-(4-Chlorofenylo)-2-(3,5- -difluorofenylo)-1-metylopropylo]- -2-metylo-2-(2-pirydyloksy)- propanamid F Γ0 1 0 ΧγΎΌ c|AX 3,9 459 A
25. W-[3-(4-Chlorofenylo)-2-(3,5- -difluorofenylo)-1-metylopropylo]- -2-metylo-2-(2-pirydyloksy)- propanamid F 3,9 459 B
Poniższe związki w tabeli 8 wytworzono z chlorowodorku N-[3-(4-chlorofenylo)-2(S)-fenylo-1(S)-metylopropylo]aminy z przykładu referencyjnego 4 i odpowiedniego kwasu, otrzymując pojedynczy enancjomer.
T a b e l a 8
Pojedyncze enancjomery wytworzone z chlorowodorku N-[3-(4-chlorofenylo)-2(S)-fenylo-1(S)-metylopropylo]aminy
Nr prz. Nazwa Struktura Czas retencji (min) HPLCwidmo masowe m/e
26. W-[(2S,3S)-3-(4-Chlorofenylo)-1-metylo-2- -fenylopropylo]-2-(5-chloropirydyloksy)-2- -metylopropanamid O A ; o a 4,2 457
27. W-[(2S,3S)-3-(4-Chlorofenylo)-1-metylo-2- -fenylopropylo]-2-(6-metylopirydyloksy)-2- -metylopropanamid o A = 0 3,8 437
28. W-[(2S,3S)-3-(4-Chlorofenylo)-1-metylo-2- -fenylopropylo]-2-(4-trifluorometylofenoksy)- -2-metylopropanamid X U. U. X o Y .......c 4,5 490
29. W-[(2S,3S)-3-(4-Chlorofenylo)-1-metylo-2- -fenylopropylo]-2-(5-trifluorometylopirydylo- ksy)-2-metylopropanamid Ot U. li. X o A ......t 4,3 491
Przykłady 30-33 (tabela 9) wytworzono z chlorowodorku N-[3-(4-chlorofenylo)-2(S)-fenylo-1(S)-metylopropylo]aminy (przykład referencyjny 4) lub chlorowodorku N-[3-(5-chloro-2-pirydylo)-2(S)-fenylo-1(S)-metylopropylo]aminy (przykład referencyjny 18) i odpowiednich kwasów karboksylowych
PL 200 328 B1 według procedur opisanych w przykładach 2-3 (poprzez pośredni chlorek acylu) lub przykładzie 19 (z reagentem sprzęgającym).
T a b e l a 9
Nr prz. Nazwa wzór Czas retencji (min) HPLCwidmo masowe m/e
30. A/-[3-(5-chloro-2-pirydylo)-2(S)-fenylo -1(S)-metylopropylo]-2-(5-trifluorometylo- -2-pirydyloksy)-2-metylopropanamid = 0 P JL JL .o. /N. F 3,7 492
31. M-[3-(4-chlorofenylo)-2(S)-fenylo-1(S)- -metylopropylo]-2-(4-trifluorometylo-2- -pirydyloksy)-2-metylopropanamid = 0 yp FJF 4,3 491
32. A/-[3-(4-chlorofenylo)-2(S)-fenylo-1(S)- -metylopropylo]-2-(4-trifluorometylo-2- -pirymidyloksy)-2-metylopropanamid PP = 0 jy i CI^Y YPf F 3,9 492
33. A/-[3-(4-chlorofenylo)-2(S)-fenylo-1(S)- -metylopropylo]-2-(4-trifluorometylo-4- -plrymidyloksy)-2-metylopropanamid P^ = 0 YPf F 4,1 492
Przykłady 34-39 (tabela 10) wytworzono z odpowiedniej aminy i kwasu z przykładów referencyjnych według procedur opisanych w przykładach 2-3 (poprzez pośredni chlorek acylu) lub przykładzie 19 (z reagentem sprzęgającym).
T a b e l a 10
Nr prz. Nazwa Struktura Czas retencji (min) HPLCwidmo masowe m/e Diaste- reo- mer α i/lub β
1 2 3 4 5 6
34. W-[3-(4-Chlorofenylo)-2-(3--metylo- fenylo)-1-metylopropylo]-2-(5-tri- fluorometylo-2-pirydyloksy)-2- metylopropanamid rJ i 0 yy f F 4,4 505 α
35. W-[3-(4-Chlorofenylo)-2-(3-cyjano- fenylo)-1-metylopropylo]-2-(5- -trifiuorometylo-2-pirydyloksy)-2- -metylopropanamid N P>i i 0 4,1 516 α
PL 200 328 B1 cd. tabeli
1 2 3 4 5 6
36. W-[3-(4-Chlorofenylo)-2-(3-cyjano- fenylo)-1-metylopropylo]-2-(6- -trifluorometylo-4-pirymidyloksy)-2- -metylopropanamid N 11 Γιί ΛΑφ A F 4,0 517 α
37. W-[3-(4-Chlorofenylo)-2-(3- -pirydylo)-1-metylopropylo]-2-(5- -trifluorometylo-2-pirydyloksy)-2- -metylopropanamid .N. Ca. Cl^^ z o 2,7 492 α
38. W-[3-(4-Chlorofenylo)-2-(5-chloro- -3-pirydylo)-1-metylopropylo]-2-(5- -trifluorometylo-2-pirydyloksy)-2- -metylopropanamid Cl Cl^^^ F Κ 3,9 526 α
39. W-[3-(4-Chlorofenylo)-2-(5-cyjano- -3-pirydylo)-1-metylopropylo]-2-(5- -trifluorometylo-2-pirydyloksy)-2- -metylopropanamid N III UA er LL LL o z —l 3,7 517 α
40. W-[3-(4-Chlorofenylo)-2(5-metylo- -3-pirydylo)-1-metylopropylo]-2-(5- -trifluorometylo-2-pirydyloksy)-2- -metylopropanamid ώγ Άτχ VF 2,8 506 α
Przykłady 41-52 (tabela 11) wydzielono jako pojedyncze enancjomery z odpowiadającego materiału racemicznego (tabela 10) według procedur opisanych w przykładach 8-9 z odpowiednimi modyfikacjami (1) składu eluenta (4-15% etanol/heksan), (2) szybkość przepływu (6-9 ml/minuty) i (3) objętość nastrzyku (200 do 2000 gl).
Tabela 11
Związki enancjomeryczne wyizolowane według metod opisanych w przykładach 8-9
Nr prz. Nazwa Struktura Czas retencji (min) HPL widmo masowe m/e enan- cjomer A lub B
1 2 3 4 5 6
41. W-[3-(4-chlorofenylo)-2-(3-metylo- fenylo)-1-metylopropylo]-2-(5-tri- -fluorometylo-2-pirydyloksy)-2- -metylopropanamid γΊι i ° 4,4 505 A
42. W-[3-(4-chlorofenylo)-2-(3-metylo- fenylo)-1-metylopropylo]-2-(5- -trifluorometylo-2-pirydyloksy)-2- -metylopropanamid i ° AAl 4,4 505 B
PL 200 328 B1 cd. tabeli
1 2 3 4 5 6
43. W-[3-(4-chlorofenylo)-2-(3-cyjano- fenylo)-1-metylopropylo]-2-(5- -trifluorometylo-2-pirydyloksy)-2- -metylopropanamid cr N li YY ΟχΟ, JU F F 3,9 516 A
44. W-[3-(4-chlorofenylo)-2-(3-cyjano- fenylo)-1-metylopropylo]-2-(5- -trifluorometylo-2-pirydyloksy)-2- -metylopropanamid cr N II UL XX Αχ, 3,9 516 B
45. W-[3-(4-chlorofenylo)-2-(3-pirydylo)- -1-metylopropylo]-2-(5-trifluoro- metylo-2-pirydyloksy)-2-metylo- propanamid Cl ,N. XX X z o° o 0 2,7 492 A
46. W-[3-(4-chlorofenylo)-2-(3-pirydylo)- -1-metylopropylo]-2-(5-trifluoro- metylo-2-pirydyloksy)-2-metylo- propanamid cr Ci XX li. Li. ó o Y z X 2,7 492 B
47. W-[3-(4-chlorofenylo)-2-(5-chloro- -3-pirydylo)-1-metylopropylo]-2-(5- -trifluorometylo-2-pirydyloksy)-2- -metylopropanamid cr Cl Λ XX “t “ X o Y z Y 3,8 526 A
48. W-[3-(4-chlorofenylo)-2-(5-chloro-3- -pirydylo)-1-metylopropylo]-2-(5- -trifluorometylo-2-pirydyloksy)-2- -metylopropanamid cr Cl A JU i o Y z Y 3,8 526 B
49. W-[3-(4-chlorofenylo)-2-(5-cyjano-3- -pirydylo)-1-metylopropylo]-2-(5- -trifluorometylo-2-pirydyloksy)-2- -metylopropanamid Cl N ii Λ XX F F 3,7 517 A
50. W-[3-(4-Chlorofenylo)-2-(5-cyjano-3- -pirydylo)-1-metylopropylo]-2-(5- -trifluorometylo-2-pirydyloksy)-2- -metylopropanamid Cl N l|l A XX F F 3,7 517 B
51. W-[3-(4-Chlorofenylo)-2-(5-metylo-3- -pirydylo)-1-metylopropylo]-2-(5- -trifluorometylo-2-pirydyloksy)-2- -metylopropanamid Cl A XX Y z o° o 0 2,8 506 A
PL 200 328 B1 cd. tabeli
1 2 3 4 5 6
52. W-[3-(4-Chlorofenylo)-2-(5-metylo-3-- pirydylo)-1-metylopropylo]-2-(5- -trifluorometylo-2-pirydyloksy)-2- metylopropanamid ιΊΐ ! 0 A./CL /Ά N A 2,8 506 B
Przykłady 53-56 (Tabela 12) wyizolowano jako diastereomery takie jak wskazano (izomer A lub B) na kolumnach chromatograficznych z silikażelem. Wskazane pojedyncze enancjomery wyizolowano na wskazanej powyżej chiralnej komunie AD.
T a b e l a 12
Nr prz. Nazwa Struktura Czas retencji (min) HPLC- widmo masowe m/e Diastereo- mer A lub B
53. W-(3-(4-chlorofenylo)-2-(7-aza- indol-N-ilo)-1-metylo)propylo-2- -(5-trifluoro-metylo-2-oksy- pirydyn-2-ylo)-2-metylopro- panamid /A \ N 4γ ch3 o ASrY<l c,JU A 3,89 532,1 B
54. W-(3-(4-chlorofenylo)-2-(N- -metylo-N-fenylo)-amino-1- -metylo)-propylo-2-(5-trifluoro- metylo-2-oksypirydyn-2-ylo)-2- -metylopropanamid CH3 0 cA/AA H CBMs VXF XX X 4,40 521 Pojedynczy enancjomer otrzymany z izomeru B
55. W-(3-(4-chlorofenylo)-2-(indol- -N-ilo)-1-metylo)propylo-2-(5- -trifluorometylo-2-oksypirydyn- -2-ylo)-2-metylopropanamid χγ ch3 o YWa H CBib XX X 4,32b,c 531 Pojedynczy enancjomer otrzymany z izomeru B
56. W-(3-(4-chlorofenylo)-2-(indolin-- N-ylo)-1-metylo)propylo-2-(5- -trifluorometylo-2-oksypirydyn-2- -ylo)-2-metylopropanamid CH3 0 /Y π CBjfc \AzF A 4,40 533 B
P r z y k ł a d 57
2-Metylo-N-[1-metylo-3-(4-metylofenylo)-2-fenylopropylo]-2-{[5-(trifluorometylo)pirydyn-2-ylo]oksy}propanamid
Do roztworu kwasu 2-metylo-2-{[5-(trifluorometylo)pirydyn-2-ylo]oksy}propanowego (przykład referencyjny 14, 250 mg, 1,04 mmol) i 4-(4-metylofenylo)-3-fenylobutan-2-aminy (przykład referencyjny 102, 260 mg, 1,04 mmol, mieszanina 4 izomerów) w CH2Cl2 (5,5 ml) dodano w temperaturze poko48
PL 200 328 B1 jowej diizopropyloetyloaminę (272 gl, 1,56 mmol), a następnie PyBOP (649 mg, 1,25 mmol) i mieszaninę reakcyjną mieszano do następnego dnia. Mieszaninę reakcyjną oczyszczono przez załadowanie mieszaniny reakcyjnej bezpośrednio na kolumnie z silikażelem i eluowanie układem 0-30% EtOAc/heksan, otrzymując związek tytułowy jako mieszaninę 4 izomerów. Diastereomery rozdzielono metodą HPLC na kolumnie ZORBAX RxSi, eluując układem 97% heksan : 3% etanol z szybkością 20 ml/minutę, z następującymi czasami retencji:
- mniej polarny diastereomer eluował po 4,73 minuty;
- bardziej polarny diasteromer eluował po 5,87 minut. Bardziej polarny diastereomer dodatkowo rozdzielono na enancjomery na kolumnie ChiralPak AD, eluując układem 95% heksan : 5% etanol z szybkością 8 ml/minutę, z czasami retencji: mniej polarny enancjomer eluował po 6,84 minuty; bardziej polarny diastereomer eluował po 8,36 minuty.
Mniej polarny diastereomer: 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8,44 (s, 1H), 7,86 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 7,19 (t, J = 3,2 Hz, 3H), 7,00 (dd, J = 21,3, 8,0 Hz, 4H), 6,91 (m, 2H), 6,83 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,70 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,43 (m, 1H), 3,02 (dd, J = 13,3, 6,7 Hz, 1H), 2,84 (dt, J = 7,3, 4,3 Hz, 1H), 2,84 (dd, J = 13,2, 7,7 Hz, 1H), 2,29 (s, 3H), 1,69 (s, 3H), 1,66 (s, 3H), 1,03 (d, J = 6,8 Hz, 3H). LC-MS: m/e 471 (M + H)+ (4,22 min)
Bardziej polarny diastereomer:1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8,40 (s, 1H), 7,83 (dd, J = 8,7, 2,6 Hz, 1H), 7,21 (m, 3H), 7,00 (dd, J = 30,4, 6,2 Hz, 4H), 6,82 (t, J = 9,2 Hz, 3H), 5,84 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,36 (ddt, J = 9,1, 6,7, 6,6 Hz, 1H), 3,06 (dd, J = 12,8, 4,1 Hz, 1H), 2,88 (m, 1H), 2,26 (s, 3H), 1,78 (s, 3H), 1,73 (s, 3H), 0,92 (d, J = 6,6 Hz, 3H). LC-MS: m/e 471 (M + H)+ (4,17min).
P r z y k ł a d 58
N-[2-(3-Cyjanofenylo)-3-(4-fluorofenylo)-1-metylopropylo]-2-metylo-2-{[5-(trifluorometylo)pirydyn-2-ylo]oksy}propanamid
Wytworzono jak w przykładzie 57, ale stosując jako składnik aminowy 3-[2-amino-1-(4-fluorobenzylo)propylo]benzonitryl (przykład referencyjny 33), otrzymując związek tytułowy jako mieszaninę 4 izomerów. Diastereomery rozdzielono metodą HPLC na kolumnie Zorbax RxSi, eluując układem 96% heksan : 4% etanol z prędkością 20 ml/minutę, z następującymi czasami retencji:
- mniej polarny diastereomer eluował po 11,75 minuty;
- bardziej polarny diastereomer eluował po 15,17 minuty.
Bardziej polarny diastereomer dodatkowo rozdzielono na enancjomery na kolumnie ChiralPak AD, eluując 92% heksan : 8% etanol z szybkością 8 ml/minutę z czasami retencji: mniej polarny enancjomer eluował po 9,65 minuty; bardziej polarny diastereomer eluował po 11,78 minuty.
Mniej polarny diastereomer: 1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 8,29 (s, 1H), 7,93 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,27 (m, 2H), 6,96-6,78 (m, 5H 5,70 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,33 (m, 1H), 3,18-3,04 (m, 2H), 2,7 (dd, J = 13,5, 6,6 Hz, 1H), 1,52 (s, 3H), 1,35 (s, 3H), 1,17 (d, J = 6,6 Hz, 3H). LC-MS: m/e 500 (M + H)+ (4,33 min)
Bardziej polarny diastereomer: 1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 8,28 (s, 1H), 7,95 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,36 (m, 3H), 7,05 (d, J = 8,9 Hz, 3H), 6,78 (m, 2H), 6,72 (m, 2H) 4,26 (dq, J = 10, 6,6 Hz, 1H), 3,04 (dd, J = 13,7, 3,4 Hz, 1H), 2,85 (ddt J = 11,2, 3,7 Hz, 1H), 2,63 (dd, J = 13,7, 11,4 Hz, 1H), 1,77 (s, 3H), 1,74 (s, 3H), 0,81 (d, J = 6,8 Hz, 3H). LC-MS: m/e 500 (M + H)+ (4,25 min).
Związek z tabeli 13 wytworzono z odpowiedniej aminy i kwasu z przykładów referencyjnych, postępując według procedur opisanych w przykładach 2-3 (poprzez pośredni chlorek acylu) lub przykładzie 19 (z reagentem sprzęgającym).
PL 200 328 B1
T a b e l a 13
Nr prz. Nazwa Struktura Czas retencji (min) HPLCwidmo masowe m/e
59. N-(3-(4-chlorofenylo)-1-metylo-2-(tiofen- -3-ylo)propylo)-2-metylo-2-(5-chloro- pirydyn-2-yl)oksy)-2-metylopropanamid /=η i o αΆΑ 4,21 463
Związki z tabeli 14 wydzielono według procedury rozdziału enancjomerów opisanej w przykładach 8-9.
T a b e l a 14
Związki enancjomeryczne wydzielone metodami opisanymi w przykładach 8-9.
Nr prz. Nazwa Struktura Czas retencji (min) HPLC widmo masowe m/e Enancjomer A lub B
60. N-(2-(3-cyjanofenylo)-1,4- -dimetylopentylo)-2-metylo- -2((5-(trifluorometylo)pirydyn-2- -ylo)oksy)-propanamid CN Λ 1 ° AA 4,0 448 B
61. N-(2-(3-cyjanofenylo)-3-cyklo- butylo-1-metylopropylo)-2- -metylo-2((5-(trifluorometylo)- pirydyn-2-ylo)oksy)-propa- namid CN 4,1 460 B
62. N-(2-(3-cyjanofenylo)-3-cyklo- pentylo-1-metylopropylo)-2- metylo-2((5-(trifluorometylo)- pirydyn-2-ylo)oksy)propanamid CN 4,18 474 B
63. N-(2-(3-cyjanofenylo)-3-cyklo- heksylo-1-metylopropylo)-2- -metylo-2((5-(trifluorometylo)- pirydyn-2-ylo)oksy)propanamid CN 4,29 488 B
P r z y k ł a d 64
PL 200 328 B1
N-tlenek N-[3-(4-Chlorofenylo)-2-(5-cyiano-3-pirydylo)-1-metylopropylo]-2-(5-trifluorometylo-2-pirydyloksy)-2-metylopropanamidu (enancjomer B)
Mieszaninę N-[3-(4-chlorofenylo)-2-(5-cyjano-3-pirydylo)-1-metylopropylo]-2-(5-trifluorometylo-2-pirydyloksy)-2-metylopropanamidu (enancjomer B, przykład 50, 0,10 g, 0,19 mmol) i kwasu m-chloronadbenzoesowego (77%, 0,15 g, 0,67 mmol) w 2 ml chlorku metylenu mieszano w temperaturze pokojowej przez 14 h. Mieszaninę reakcyjną zatężono i pozostałość oczyszczono metodą HPLC na kolumnie C18 w układzie faz odwróconych, eluując układem 30 do 100% acetonitrylu w wodzie (zawiera 0,1% kwasu trifluorooctowego), otrzymując związek tytułowy.
1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 8,58 (s, 1H), 8,32 (br s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,99 (br d, 1H), 7,97 (dd, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,16 (d, 2H), 7,06 (d, 1H), 6,87 (d, 2H), 4,28 (m, 1H), 3,11 (dd, 1H), 3,01 (m, 1H), 2,71 (dd, 1H), 1,75 (s, 3H), 1,74 (s, 3H), 0,94 (d, 3H). LC-MS: m/e 533 (M + H)+ (4,1 min).
P r z y k ł a d 65
Oznaczenie wiązania z receptorem kannabinoidowym-1 (CB1)
Oznaczenie powinowactwa wiązania jest oparte na rekombinowanym ludzkim receptorze CB1 z ekspresją na komórkach jajnika chomika chińskiego (CHO) (Felder i wsp. Mol. Pharmacol. 48: 443450, 1995). Całkowita objętość oznaczenia wynosi 250 gl (240 gl roztworu błon zawierających receptor CB1 plus 5 gl roztworu testowanego związku plus 5 gl roztworu [3H]CP-55940). Ostateczne stężenie [3H]CP-55940 wynosi 0,6 nM. Bufor wiążący zawiera 50mM Tris-HCl, pH 7,4, 2,5 mM EDTA, 5 mM MgCl2, 0,5 mg/ml albuminy surowicy bydlęcej pozbawionej kwasów tłuszczowych i inhibitory proteazy (Cat#P8340, od Sigma). W celu rozpoczęcia reakcji wiązania jest dodawane 5 gl roztworu znakowanego ligandu. Mieszanina jest inkubowana przez 1,5 godz. w temperaturze 30°C przy łagodnym mieszaniu w mieszadle. Wiązanie jest zakańczane poprzez zastosowanie 96-dołkowego urządzenia zbierającego i filtrowanie przez filtr GF/C uprzednio namoczony w 0,05% polietylenoiminie. Związana radioaktywność jest zliczana za pomocą licznika scyntylacyjnego. Umowne powinowactwa wiązania dla różnych związków są wyliczane z wartości IC50 (DeBlasi i wsp., Trends Pharmacol. Sci. 10: 227-229, 1989).
Oznaczenie wiązania dla receptorów CB2 jest wykonywane w podobny sposób, z zastosowaniem ludzkich rekombinowanych receptorów CB2 z ekspresją na komórkach CHO.
P r z y k ł a d 66
Oznaczenie aktywności funkcjonalnej receptora kannabinoidowego-1 (CB1) jest oparte na rekombinowanych ludzkich receptorach CB1 z ekspresją na komórkach CHO (Felder i wsp, Mol. Pharmacol. 48: 443-450, 1995). W celu oznaczenia aktywności agonistycznej lub odwrotnie agonistycznej aktywności któregokolwiek ze związków testowych, 50 gl zawiesiny komórek CB1-CHO jest mieszane, na 96-dołkowych płytkach, z testowanym związkiem i 70 gl buforu testowego zawierającego 0,34 mM 3-izobutylo-1-metyloksantyny oraz 5,1 gM forskolinu. Bufor testowy składa się ze zbilansowanego roztworu soli Earla (Earle's Balanced Salt Solution) wzbogaconej 5 mM MgCl2, 1 mM glutaminy, 10 mM HEPES i albuminą surowicy bydlęcej w stężeniu 1 mg/ml. Mieszanina jest inkubowana w temperaturze pokojowej przez 30 minut i reakcja jest zakańczana poprzez dodanie 0,5M HCl w ilości 30 gl/dołek. Całkowity poziom wewnątrzkomórkowego cAMP jest zliczany z zastosowaniem licznika New England Nuclear Flashplate i zestawu testu radioimmunologicznego.
W celu oznaczenia aktywności antagonistycznej testowanego związku, mieszanina reakcyjna zawiera także 0,5 nM agonisty CP55940 i jest oznaczane ilościowo odwrócenie działania CP55940. Alternatywnie, jest wykonywany szereg krzywych zależności od dawki CP55940, ze zwiększającym się stężeniem testowanego związku dla każdej krzywej zależności od dawki.
Czynnościowe oznaczenie receptora CB2 jest wykonywane w sposób podobny z zastosowaniem rekombinowanego ludzkiego receptora CB2 z ekspresją na komórkach CHO.

Claims (20)

  1. (1) N-[(3-(4-chlorofenylo)-1-metylo-2-fenylopropylo]-2-(5-trifluorometylopirydyloksy)-2-metylopropanamid;
    (1) N-[3-(4-chlorofenylo)-1-metylo-2-fenylopropylo]-2-(4-chlorofenoksy)-2-metylopropanamid;
    (1) fenyl, (2) 4-chlorofenyl, (3) 3-chlorofenyl, (4) 3,5-difluorofenyl, (5) 3,5-dichlorofenyl, (6) 2-pirydyl, (7) 5-chloro-2-pirydyl, (8) 6-metylo-2-pirydyl, (9) 5-trifluorometylo-2-pirydyl, (10) 4-trifluorometylo-2-pirydyl, (11) 4-trifluorometylo-2-pirymidyl, i (12) 6-trifluorometylo-4-pirymidyl;
    i jego dopuszczalne farmaceutycznie sole.
    (1) fenyl, (2) pirydyl, i (3) pirymidynyl, przy czym Rd może być niepodstawiony lub podstawiony przez jeden lub dwa podstawniki wybrane z Rh; i jego dopuszczalne farmaceutycznie sole.
    (1) C4-6cykloalkil, (2) aryl, (3) heteroaryl, przy czym Rd może być niepodstawiony lub podstawiony przez jeden lub dwa podstawniki wybrane z Rh, i jego dopuszczalne farmaceutycznie sole.
    (1) 2-metylopropyl, (2) n-pentyl, (3) cyklobutylometyl, (4) cyklopentylometyl, (5) cykloheksylometyl, (6) benzyl, (7) 4-chlorobenzyl, (8) 4-metylobenzyl, (9) 4-fluorobenzyl, (10) 4-metoksybenzyl, i (11) (5-chloro-2-pirydylo)metyl;
    i jego dopuszczalne farmaceutycznie sole.
    (1) C1-6alkil, (2) C3-6cykloalkilometyl, (3) fenylometyl, (4) heteroarylometyl, gdzie każdy cykloalkil, aryl i heteroaryl są ewentualnie podstawione przez jeden do trzech podstawników, niezależnie wybranych z Rb, i jego dopuszczalne farmaceutycznie sole.
    PL 200 328 B1
    (1) fenyl, (2) 3-cyjanofenyl, (3) 3-metylofenyl, (4) 3,5-difluorofenyl, (5) 3-pirydyl, (6) 5-chloro-3-pirydyl, (7) 5-metylo-3-pirydyl, (8) 5-cyjano-3-pirydyl, (9) 1-oksydo-5-cyjano-3-pirydyl, (10) 1-indolil, (11) 7-aza-indol-N-il, (12) 2-tiofenyl, i (13) i jego dopuszczalne farmaceutycznie sole.
    (1) fenyl, (2) pirydyl, (3) indolil, (4) 7-aza-indolil, (5) tiofenyl, i (6) gdzie każdy aryl i heteroaryl jest ewentualnie podstawiony przez jeden lub dwa podstawniki, niezależnie wybrane z Rb, i każda z grup pirydylowych może być ewentualnie obecna jako N-tlenek; oraz jego dopuszczalne farmaceutycznie sole.
    (1) halogen, (2) C1-3alkil, (3) -CN, i (4) -CF3;
    PL 200 328 B1 przy czym:
    - heteroaryl oznacza grupę wybraną spośród pirolilu, izoksazolilu, izotiazolilu, pirazolilu, pirydylu, oksazolilu, oksadiazolilu, tiadiazolilu, tiazolilu, imidazolilu, triazolilu, tetrazolilu, furanylu, triazynylu, tienylu, pirymidylu, pirydazynylu, pirazynylu, benzoksazolilu, benzotiazolilu, benzimidazolilu, benzofuranylu, benzotiofenylu, furo(2,3-b)pirydylu, chinolilu, indolilu, izochinolilu, i imidazotiazolilu.
    - cykloheteroalkil oznacza grupę wybraną z indolilu i azaindolilu;
    - aryl oznacza grupę wybraną z fenylu i naftylu; oraz
    - kiedy grupy pirydylowe są niepodstawione na azocie, mogą być one obecne jako N-tlenek.
    (1) C3 -10cykloalkil, (2) aryl, (3) heteroaryl, każdy Rd może być niepodstawiony lub podstawiony przez jeden do trzech podstawników, wybranych z Rh; każdy Rh jest niezależnie wybrany z następujących:
    (1) wodór, (2) C1-6alkil, (3) aryl, (4) heteroaryl, (5) arylometyl, i (6) heteroarylometyl, każdy Rc może być niepodstawiony lub podstawiony przez jeden do trzech podstawników, wybranych z Rh; Rd jest niezależnie wybrany z następujących:
    (1) halogen, (2) grupa cyjanowa, (3) trifluorometyl, (4) trifluorometoksyl, (5) C1-3alkiloksyl, i (6) C1-3alkil;
    Rc jest niezależnie wybrany z następujących:
    (1) wodór, (2) metyl, i (3) -CF3;
    każdy Rb jest niezależnie wybrany z następujących:
    (1) C1-10alkil, (2) C3 -10cykloalkyl-C1-4alkil, (3) arylo-C1-4alkil, (4) heteroarylo-C1-4alkil, gdzie każdy cykloalkil, aryl i heteroaryl są ewentualnie podstawione przez jeden do trzech podstawników, niezależnie wybranych z Rb; każdy Ra jest niezależnie wybrany z następujących:
    1) cykloheteroalkil;
    1. Związek amidowy o wzorze strukturalnym I:
    lub jego dopuszczalna farmaceutycznie sól, w którym:
    R1 jest wybrany z następujących:
  2. (2) N-[3-(4-chlorofenylo)-2-(3-pirydylo)-1-metylopropylo]-2-(5-trifluorometylo-2-pirydyloksy)-2-metylopropanamid;
    (2) N-[3-(4-chlorofenylo)-1-metylo-2-fenylopropylo]-2-(2-pirydyloksy)-2-metylopropanamid;
    2. Związek według zastrz. 1, w którym R1 jest wybrany z następujących:
    (2) aryl;
  3. (3) N-[3-(4-chlorofenylo)-2-(3-cyjanofenylo)-1-metylopropylo]-2-(5-trifluorometylo-2-pirydyloksy)-2-metylopropanamid;
    (3) N-[3-(4-chlorofenylo)-1-metylo-2-(3-pirydylo)propylo]-2-(4-chlorofenoksy)-2-metylopropanamid;
    3. Związek według zastrz. 2, w którym R1 jest wybrany z następujących:
    (3) heteroaryl, i (4) -NRaRc;
    gdzie aryl i heteroaryl są ewentualnie podstawione przez jeden do trzech podstawników niezależnie wybranych z Rb;
    R2 jest wybrany z następujących:
  4. (4) N-[3-(4-chlorofenylo)-2-(5-chloro-3-pirydylo)-1-metylopropylo]-2-(5-trifluorometylo-2-pirydyloksy)-2-metylopropanamid;
    (4) N-[3-(4-chlorofenylo)-1-metylo-2-fenylopropylo]-2-(3,5-difluorofenoksy)-2-metylopropanamid;
    4. Związek według zastrz. 3, w którym R1 oznacza 5-cyjano-3-pirydyl; i jego dopuszczalne farmaceutycznie sole.
  5. (5) N-[3-(4-chlorofenylo)-2-(5-metylo-3-pirydylo)-1-metylopropylo]-2-(5-trifluorometylo-2-pirydyloksy)-2-metylopropanamid;
    (5) N-[3-(4-chlorofenylo)-2-fenylo-1-metylopropylo]-2-(3,5-dichlorofenoksy)-2-metylopropanamid;
    5. Związek według zastrz. 2, w którym R2 jest wybrany z następujących:
  6. (6) N-[3-(4-chlorofenylo)-2-(5-cyjano-3-pirydylo)-1-metylopropylo]-2-(5-trifluorometylo-2-pirydyloksy)-2-metylopropanamid;
    (6) N-[3-(4-chlorofenylo)-1-metylo-2-fenylopropylo]-2-(3-chlorofenoksy)-2-metylopropanamid;
    6. Związek według zastrz. 5, w którym R2 jest wybrany z następujących:
  7. (7) N-[3-(4-chlorofenylo)-2-(3-metylofenylo)-1-metylopropylo]-2-(5-trifluorometylo-2-pirydyloksy)-2-metylopropanamid;
    PL 200 328 B1 (8) N-[3-(5-chloro-2-pirydylo)-2-fenylo-1-metylopropylo]-2-(5-trifluorometylo-2-pirydyloksy)-2-metylopropanamid;
    (7) N-[3-(4-chlorofenylo)-2-(3,5-difluorofenylo)-1-metylopropylo]-2-(2-pirydyloksy)-2-metylopropanamid;
    7. Związek według zastrz. 2, w którym Rd jest wybrany z następujących:
  8. (8) N-[3-(4-chlorofenylo)-1-metylo-2-fenylopropylo]-2-(5-chloro-2-pirydyloksy)-2-metylopropanamid;
    8. Związek według zastrz. 7, w którym Rd jest wybrany z następujących:
  9. (9) N-[3-(4-fluorofenylo)-2-(3-cyjanofenylo)-1-metylopropylo]-2-(5-trifluorometylo-2-pirydyloksy)-2-metylopropanamid;
    (9) N-[3-(4-chlorofenylo)-1-metylo-2-fenylopropylo]-2-(6-metylopirydyloksy)-2-metylopropanamid;
    9. Związek według zastrz. 8, w którym Rd jest wybrany z następujących:
  10. (10) N-[3-(4-chlorofenylo)-2-(1-indolilo)-1-metylo)propylo]-2-(5-trifluorometylo-2-oksypirydyn-2-ylo)-2-metylopropanamid;
    (10) N-[3-(4-chlorofenylo)-1-metylo-2-fenylopropylo]-2-(fenoksy)-2-metylopropanamid;
    10. Związek według zastrz. 1, wybrany z następujących:
  11. (11) N-[3-(4-chlorofenylo)-2-(7-azaindol-N-ilo)-1-metylo)propylo]-2-(5-trifluorometylo-2-pirydyloksy)-2-metylopropanamid;
    11. Związek według zastrz. 9, w którym Rd oznacza 5-trifluorometylo-2-pirydyl; i jego dopuszczalne farmaceutycznie sole.
    (11) N-[(3-(4-chlorofenylo)-1-metylo-2-fenylopropylo]-2-(5-trifluorometylo-pirydyloksy)-2-metylopropanamid;
  12. (12) N-[3-(4-chlorofenylo)-2-(1-indolinylo)-1-metylopropylo]-2-(5-trifluorometylo-2-pirydyloksy)-2-metylopropanamid;
    12. Związek według zastrz. 11, wybrany z następujących:
    (12) N-[3-(4-chlorofenylo)-2-(3-pirydylo)-1-metylopropylo]-2-(5-trifluorometylo-2-pirydyloksy)-2-metylopropanamid;
  13. 13. Związek według zastrz. 1, N-[3-(4-chlorofenylo)-2(S)-fenylo-1(S)-metylopropylo]-2-(4-trifluorometylo-2-pirymidyloksy)-2-metylopropanamid i jego dopuszczalne farmaceutycznie sole.
    (13) N-[3-(4-chlorofenylo)-2-(N-metyloanilino)-1-metylopropylo]-2-(5-trifluorometylo-2-pirydyloksy)-2-metylopropanamid;
    (13) N-[3-(4-chlorofenylo)-2-(3-cyjanofenylo)-1-metylopropylo]-2-(5-trifluorometylo-2-pirydyloksy)-2-metylopropanamid;
    PL 200 328 B1 (14) N-[3-(4-chlorofenylo)-2-(5-chloro-3-pirydylo)-1-metylopropylo]-2-(5-trifluorometylo-2-pirydyloksy)-2-metylopropanamid;
  14. 14. Związek według zastrz. 1, N-[3-(4-chlorofenylo)-2-(3-cyjanofenylo)-1-metylopropylo]-2-(5-trifluorometylo-2-pirydyloksy)-2-metylopropanamid i jego dopuszczalne farmaceutycznie sole.
    (14) N-[2-(3-cyjanofenylo)-1,4-dimetylopentylo]-2-(5-trifluorometylo-2-pirydyloksy)-2-metylopropanamid;
  15. 15. Związek według zastrz. 1, N-[3-(4-chlorofenylo)-2-(5-chloro-3-pirydylo)-1-metylopropylo]-2-(5-trifluorometylo-2-pirydyloksy)-2-metylopropanamid i jego dopuszczalne farmaceutycznie sole.
    (15) N-[3-(4-chlorofenylo)-2-(1-oksydo-5-cyjano-3-pirydylo]-1-metylopropylo]-2-(5-trifluorometylo-2-pirydyloksy)-2-metylopropanamid;
    (15) N-[3-(4-chlorofenylo)-2-(5-metylo-3-pirydylo)-1-metylopropylo]-2-(5-trifluorometylo-2-pirydyloksy)-2-metylopropanamid;
  16. 16. Kompozycja zawierająca związek określony w zastrz. 1 i dopuszczalny farmaceutycznie nośnik.
    (16) N-[2-(3-cyjanofenylo)-3-cyklobutylo-1-metylopropylo]-2-(5-trifluorometylo-2-pirydyloksy)-2-metylopropanamid;
    (16) N-[3-(4-chlorofenylo)-2-(5-cyjano-3-pirydylo)-1-metylopropylo]-2-(5-trifluorometylo-2-pirydyloksy)-2-metylopropanamid;
  17. 17. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 1, do wytwarzania leku użytecznego do leczenia choroby, w której mediatorem jest receptor kannabinoidu 1 u pacjenta człowieka potrzebującego takiego leczenia.
    (17) N-[2-(3-cyjanofenylo)-1-metyloheptylo]-2-(5-trifluorometylo-2-pirydyloksy)-2-metylopropanamid;
    (17) N-[3-(4-chlorofenylo)-2-(3-metylofenylo)-1-metylopropylo]-2-(5-trifluorometylo-2-pirydyloksy)-2-metylopropanamid;
  18. 18. Zastosowanie według zastrz. 17, w którym chorobą, której mediatorem jest receptor kannabinoidu 1 jest zaburzenie jedzenia związane z nadmiernym spożywaniem pożywienia.
    (18) N-[2-(3-cyjanofenylo)-3-cykloheksylo-1-metylopropylo]-2-(5-trifluorometylo-2-pirydyloksy)-2-metylopropanamid;
    i jego dopuszczalne farmaceutycznie sole.
    (18) N-[3-(4-chlorofenylo)-2-fenylo-1-metylopropylo]-2-(4-trifluorometylo-2-pirymidyloksy)-2-metylopropanamid;
  19. 19. Zastosowanie według zastrz. 18, w którym zaburzeniem jedzenia związanym z nadmiernym spożywaniem pożywienia jest otyłość.
    (19) N-[3-(4-chlorofenylo)-1-metylo-2-(tiofen-3-ylo)propylo]-2-(5-chloro-2-pirydyloksy)-2-metylopropanamid;
    (20) N-[3-(5-chloro-2-pirydylo)-2-fenylo-1-metylopropylo]-2-(5-trifluorometylo-2-pirydyloksy)-2-metylopropanamid;
    (21) N-[3-(4-metylo-fenylo)-1-metylo-2-fenylopropylo]-2-(4-trifluoro-metylofenoksy)-2-metylopropanamid;
    (22) N-[3-(4-chlorofenylo)-2-(1-indolilo)-1-metylo)propylo]-2-(5-trifluorometylo-2-oksypirydyn-2-ylo)-2-metylopropanamid;
    (23) N-[3-(4-chlorofenylo)-2-(7-azaindol-N-ilo)-1-metylo)propylo]-2-(5-trifluorometylo-2-pirydyloksy)-2-metylopropanamid;
    (24) N-[3-(4-chlorofenylo)-2-(1-indolinylo)-1-metylopropylo]-2-(5-trifluorometylo-2-pirydyloksy)-2-metylopropanamid;
    (25) N-[3-(4-chlorofenylo)-2-(N-metyloanilino)-1-metylopropylo]-2-(5-trifluorometylo-2-pirydyloksy)-2-metylopropanamid;
    (26) N-[3-(4-metoksyfenylo)-2-(3-cyjanofenylo)-1-metylopropylo]-2-(5-trifluorometylo-2-pirydyloksy)-2-metylopropanamid;
    (27) N-[3-(4-chlorofenylo)-2-(3-cyjanofenylo)-1-metylopropylo]-2-(6-trifluorometylo-4-pirymidyloksy)-2-metylopropanamid;
    (28) N-[3-(4-chlorofenylo)-2-(1-oksydo-5-cyjano-3-pirydylo]-1-metylopropylo]-2-(5-trifluorometylo-2-pirydyloksy)-2-metylopropanamid;
    (29) N-[2-(3-cyjanofenylo)-3-cyklobutylo-1-metylopropylo]-2-(5-trifluorometylo-2-pirydyloksy)-2-metylopropanamid;
    (30) N-[2-(3-cyjanofenylo)-1-metyloheptylo]-2-(5-trifluorometylo-2-pirydyloksy)-2-metylopropanamid;
    (31) N-[2-(3-cyjanofenylo)-3-cyklopentylo-1-metylopropylo]-2-(5-trifluorometylo-2-pirydyloksy)-2-metylopropanamid;
    (32) N-[2-(3-cyjanofenylo)-3-cykloheksylo-1-metylopropylo]-2-(5-trifluorometylo-2-pirydyloksy)-2-metylopropanamid;
    i jego dopuszczalne farmaceutycznie sole.
  20. 20. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 1 do wytwarzania leku użytecznego do profilaktyki otyłości u osoby z takim ryzykiem.
PL373656A 2002-11-22 2003-03-07 Związki amidowe, zawierające je kompozycje farmaceutyczne i ich zastosowanie do wytwarzania leku PL200328B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US42841502P 2002-11-22 2002-11-22

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL373656A1 PL373656A1 (pl) 2005-09-05
PL200328B1 true PL200328B1 (pl) 2008-12-31

Family

ID=32393400

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL373656A PL200328B1 (pl) 2002-11-22 2003-03-07 Związki amidowe, zawierające je kompozycje farmaceutyczne i ich zastosowanie do wytwarzania leku

Country Status (25)

Country Link
KR (1) KR100748380B1 (pl)
CN (1) CN1639112A (pl)
AR (1) AR038948A1 (pl)
AU (1) AU2003218005A1 (pl)
BR (1) BR0308349A (pl)
CR (1) CR7432A (pl)
DO (1) DOP2003000609A (pl)
EA (1) EA007747B1 (pl)
EC (1) ECSP045289A (pl)
GE (1) GEP20074208B (pl)
HR (1) HRP20040823A2 (pl)
IL (1) IL163824A0 (pl)
IS (1) IS7411A (pl)
JO (1) JO2482B1 (pl)
MA (1) MA27185A1 (pl)
MX (1) MXPA04008748A (pl)
MY (1) MY134457A (pl)
NO (1) NO20043803L (pl)
PE (1) PE20040599A1 (pl)
PL (1) PL200328B1 (pl)
RS (1) RS79104A (pl)
TN (1) TNSN04176A1 (pl)
TW (1) TW200408620A (pl)
UA (1) UA76590C2 (pl)
WO (1) WO2004048317A1 (pl)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2478183C (en) 2002-03-12 2010-02-16 Merck & Co. Inc. Substituted amides
AU2003257145B2 (en) 2002-08-02 2008-11-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted furo (2,3-b) pyridine derivatives
EP1575901B1 (en) 2002-12-19 2012-10-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted amides
WO2005009479A1 (en) * 2003-06-30 2005-02-03 Merck & Co., Inc. Radiolabeled cannabinoid-1 receptor modulators
JP2007510647A (ja) * 2003-10-30 2007-04-26 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド カンナビノイド受容体調節剤としてのアラルキルアミン類
US7649002B2 (en) 2004-02-04 2010-01-19 Pfizer Inc (3,5-dimethylpiperidin-1yl)(4-phenylpyrrolidin-3-yl)methanone derivatives as MCR4 agonists
US7629470B2 (en) 2004-07-08 2009-12-08 Merck & Co., Inc. Formation of tetra-substituted enamides and stereoselective reduction thereof
US20060025448A1 (en) 2004-07-22 2006-02-02 Cadila Healthcare Limited Hair growth stimulators
WO2006035759A1 (ja) * 2004-09-27 2006-04-06 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. 呼吸器疾患治療剤
WO2006035760A1 (ja) * 2004-09-27 2006-04-06 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. 皮膚疾患治療剤
WO2006043518A1 (ja) * 2004-10-18 2006-04-27 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. 神経疾患治療剤
PA8660701A1 (es) 2005-02-04 2006-09-22 Pfizer Prod Inc Agonistas de pyy y sus usos
CN101426500A (zh) * 2005-05-02 2009-05-06 默克公司 治疗糖尿病和肥胖症的二肽基肽酶iv抑制剂和cb1受体拮抗剂的药物组合物
CN101277960A (zh) 2005-09-29 2008-10-01 默克公司 作为黑皮质素-4受体调节剂的酰化螺哌啶衍生物
US7741317B2 (en) 2005-10-21 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company LXR modulators
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
ES2402581T3 (es) 2006-02-23 2013-05-06 Pfizer Limited Piperidinoilpirrolidinas como agonistas del receptor de melanocortina tipo 4
WO2008017381A1 (de) 2006-08-08 2008-02-14 Sanofi-Aventis Arylaminoaryl-alkyl-substituierte imidazolidin-2,4-dione, verfahren zu ihrer herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und ihre verwendung
US8173629B2 (en) 2006-09-22 2012-05-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors
JP2010509392A (ja) 2006-11-13 2010-03-25 ファイザー・プロダクツ・インク ジアリール、ジピリジニルおよびアリール−ピリジニル誘導体ならびにその使用
CN101663262B (zh) 2006-12-01 2014-03-26 百时美施贵宝公司 用于治疗动脉粥样硬化和心血管疾病的作为cetp抑制剂的n-(3-苄基)-2,2-(二苯基)-丙-1胺衍生物
EP2145884B1 (en) 2007-04-02 2014-08-06 Msd K.K. Indoledione derivative
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
TW201014822A (en) 2008-07-09 2010-04-16 Sanofi Aventis Heterocyclic compounds, processes for their preparation, medicaments comprising these compounds, and the use thereof
WO2010015972A1 (en) 2008-08-06 2010-02-11 Pfizer Limited Diazepine and diazocane compounds as mc4 agonists
JP5635991B2 (ja) 2008-10-30 2014-12-03 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． イソニコチンアミドオレキシン受容体アンタゴニスト
US8759539B2 (en) 2008-11-17 2014-06-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted bicyclic amines for the treatment of diabetes
WO2010068601A1 (en) 2008-12-08 2010-06-17 Sanofi-Aventis A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof
CA2768577A1 (en) 2009-07-23 2011-01-27 Schering Corporation Benzo-fused oxazepine compounds as stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase inhibitors
WO2011011506A1 (en) 2009-07-23 2011-01-27 Schering Corporation Spirocyclic oxazepine compounds as stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase inhibitors
SG178880A1 (en) 2009-08-26 2012-04-27 Sanofi Sa Novel crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrates, pharmaceuticals comprising these compounds and their use
US8785634B2 (en) 2010-04-26 2014-07-22 Merck Sharp & Dohme Corp Spiropiperidine prolylcarboxypeptidase inhibitors
WO2011143057A1 (en) 2010-05-11 2011-11-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel prolylcarboxypeptidase inhibitors
EP2579873A4 (en) 2010-06-11 2013-11-27 Merck Sharp & Dohme NOVEL PROLYLCARBOXYPEPTIDASE HEMMER
US8933024B2 (en) 2010-06-18 2015-01-13 Sanofi Azolopyridin-3-one derivatives as inhibitors of lipases and phospholipases
EP2683699B1 (de) 2011-03-08 2015-06-24 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120054A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120052A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8828995B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Branched oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
EP2683702B1 (de) 2011-03-08 2014-12-24 Sanofi Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8846666B2 (en) 2011-03-08 2014-09-30 Sanofi Oxathiazine derivatives which are substituted with benzyl or heteromethylene groups, method for producing them, their use as medicine and drug containing said derivatives and the use thereof
US8809325B2 (en) 2011-03-08 2014-08-19 Sanofi Benzyl-oxathiazine derivatives substituted with adamantane and noradamantane, medicaments containing said compounds and use thereof
WO2012120056A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Tetrasubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
US8895547B2 (en) 2011-03-08 2014-11-25 Sanofi Substituted phenyl-oxathiazine derivatives, method for producing them, drugs containing said compounds and the use thereof
AR088352A1 (es) 2011-10-19 2014-05-28 Merck Sharp & Dohme Antagonistas del receptor de 2-piridiloxi-4-nitrilo orexina
WO2020167706A1 (en) 2019-02-13 2020-08-20 Merck Sharp & Dohme Corp. 5-alkyl pyrrolidine orexin receptor agonists
US20230018413A1 (en) 2019-08-08 2023-01-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Heteroaryl pyrrolidine and piperidine orexin receptor agonists
EP4200295A1 (en) 2020-08-18 2023-06-28 Merck Sharp & Dohme LLC Bicycloheptane pyrrolidine orexin receptor agonists

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2001516361A (ja) * 1997-03-18 2001-09-25 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 新規カンナビノイド受容体作動薬
GEP20053710B (en) * 2001-02-28 2005-12-26 Merck & Co Inc Acylated Piperidine Derivatives as Melanocortin-4 Receptor Agonists

Also Published As

Publication number Publication date
AU2003218005A1 (en) 2004-06-18
EA200401066A1 (ru) 2005-04-28
WO2004048317A1 (en) 2004-06-10
BR0308349A (pt) 2005-01-25
NO20043803L (no) 2005-05-24
GEP20074208B (en) 2007-10-10
RS79104A (en) 2007-02-05
EA007747B1 (ru) 2006-12-29
MY134457A (en) 2007-12-31
KR100748380B1 (ko) 2007-08-10
TW200408620A (en) 2004-06-01
PE20040599A1 (es) 2004-09-08
PL373656A1 (pl) 2005-09-05
CN1639112A (zh) 2005-07-13
AR038948A1 (es) 2005-02-02
DOP2003000609A (es) 2004-06-15
MA27185A1 (fr) 2005-01-03
ECSP045289A (es) 2004-10-26
IL163824A0 (en) 2005-12-18
KR20050083563A (ko) 2005-08-26
TNSN04176A1 (en) 2007-03-12
MXPA04008748A (es) 2004-12-06
UA76590C2 (en) 2006-08-15
CR7432A (es) 2005-10-05
JO2482B1 (en) 2009-01-20
IS7411A (is) 2004-08-19
HRP20040823A2 (en) 2005-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL200328B1 (pl) Związki amidowe, zawierające je kompozycje farmaceutyczne i ich zastosowanie do wytwarzania leku
JP4719469B2 (ja) 置換アミド類
JP3813152B2 (ja) 置換アミド類
CA2168432C (en) Piperazine compounds used in therapy
AU2003215024B2 (en) Spirocyclic amides as cannabinoid receptor modulators
JP4459629B2 (ja) 二環式アミド
EP1385577B1 (en) Use of nk-1 receptor antagonists against benign prostatic hyperplasia
AU2003226149A1 (en) Substituted aryl amides
MX2007000885A (es) Derivados de piridina.
WO2016001878A1 (en) Cyclohexen-1-yl-pyridin-2-yl-1h-pyrazole-4-carboxylic acid derivatives and the use thereof as soluble guanylate cyclase activators
KR20200110648A (ko) 비라세믹 혼합물 및 이의 용도
EP1272469A1 (en) Naphthalene derivatives and their pharmaceutical use
EP3390386A1 (en) Indane derivatives and the use thereof as soluble guanylate cyclase activators
US7135472B2 (en) 3-Heterocyclic benzylamide derivatives as potassium channel openers
WO2016067143A1 (en) N-(2-alkyleneimino-3-phenylpropyl)acetamide compounds and their use against pain and pruritus via inhibition of trpa1 channels
KR20230107808A (ko) 신규한 글루타민 유사체

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20100307