KR20200110648A - 비라세믹 혼합물 및 이의 용도 - Google Patents
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Abstract
(R)-아미설프리드 및 (S)-아미설프리드 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염의 불균등 혼합물(여기서, (R)-아미설프리드의 양은 (S)-아미설프리드의 양보다 많다)을 포함하는 조성물; 다양한 질환 및 장애의 치료에 사용되는, 상기 조성물을 포함하는 약제; 및 투여 요법을 포함하지만 이에 한정되지 않는, 이를 다양한 질환 및 장애의 치료에 사용는 방법이 제공된다. 또한, 거울상이성체 아미설프리드의 다형체를 사용하는 제형들을 포함하지만 이에 한정되지 않는, 이의 다양한 제형들이 제공된다.
Description
본 발명은 비-라세믹(non-racemic) 아미설프리드의 약제학적 조성물 및 이의 방법 및 이의 용도에 관한 것이다.
아미설프리드는 화학 부류 벤즈아미드의 구성원이고, 화학명은 4-아미노-N-[(1-에틸피롤리딘-2-일)메틸]-5-에틸설포닐-2-메톡시-벤즈아미드이다. 아미설프리드의 화학 구조는 다음과 같다:
양극성 장애, 특히 양극성 장애와 관련된 우울증을 포함하는 정신 및 기분 장애의 더 우수한 치료가 요구된다. 예를 들면, 정신과 전문의는 모든 양극성 장애를 가진 환자의 약 25%는 조증 에피소드 동안 불응성인 반면 약 70%는 우울 에피소드 동안 불응성임을 명시한다. 따라서, 양극성 환자의 우울 증상을 완화시키는 약물이 요구된다.
도파민 수용체 길항제는 정신 장애의 치료에 사용되는 약물 중 하나의 종류이지만, 효과적인 D2 점유율 수준은 또한 유해한 부작용과 관련이 있다. 따라서, 부작용, 특히 도파민 D2 수용체 점유와 관련된 부작용이 없거나 감소된 치료 효과를 제공하는, 중추 신경계 약물(CNS), 특히 우울증 및 우울증 성분을 갖는 질환 및 장애의 치료를 위한 정신과 약물이 요구된다.
라세믹 아미설프리드는 400mg 정제로서 그리고 급성 및 만성 조현병적 장애의 치료를 위한 용액으로서 상표명 Solian®으로 시판중이며, 여기서, 양성 증상(예컨대 망상, 환각, 사고 장애) 및/또는 음성 증상(예컨대 둔화 정동, 정서적 및 사회적 위축)이 두드러지며, 주요 음성 증상을 특징으로 하는 환자를 포함하고, 권장되는 총 일일 복용량은 400 내지 800mg이다. 그러나, 진전, 경직, 과소운동증, 과다분비, 정좌불능, 운동이상증을 포함한 운동(movement) 관련 유해 효과는 400 내지 800mg/일 투여량 범위에서 라세믹 아미설프리드의 라벨에 "매우 일반적임"으로 표시된다. 이러한 추체외로(extrapyramidal) 증상은 도파민 수용체 차단(blockade)을 사용하는 항정신병 약물과 통상적으로 관련이 있다. 통상적으로, 추체외로 증상은 높은 도파민 수용체 점유율, 예를 들면 약 70 내지 75% 점유율에서 관찰된다. 아미설프리드와 관련된 다른 부작용은 QT 간격의 연장 및 프로락틴의 증가를 포함하며, 이는 유루(galactorrhoea), 무월경, 유방비대증(gynaecomastia), 유방통, 발기 부전을 유발할 수 있다. 따라서, 부작용이 감소된 더 우수한 정신병 약물이 요구된다.
유해 효과가 감소되고 안전성이 더 큰 아미설프리드 조성물이 요구된다. 현재의 제형보다 효과적으로 우울증을 동반한 양극성 증상을 효과적으로 치료할 수 있는 아미설프리드 조성물이 추가로 요구된다. 양극성 증상과 관련된 D2 도파민 수용체를 길항하도록 최적화되고 우울증의 증상과 관련된 5-HT7 세로토닌 수용체를 길항하도록 별도로 최적화된 아미설프리드 제형이 또한 요구된다.
본 발명의 이들 및 다른 목적은 R 및 S 아미설프리드 이성체가 예기치 않은 상이한 특징들을 갖는다는 본 발명자들에 의한 예기치 않은 발견을 이용한다. R 이성체는 선택적 세로토닌 길항제이다. 반면 S 이성체는 매우 선택적인 D2 도파민 길항제이다. 본 발명자들에 의해, 서로 독립적으로 D2 도파민 수용체 및 5-HT7 수용체에 대한 특이적 길항작용을 제공하도록 맞춤화된 아미설프리드 조성물이 제공된다. 다양한 측면 및 양태에서, 아미설프리드 조성물은, D2 도파민 및 5-HT7 수용체 길항작용 활성을 조절하고 비슷한 총 투여량의 라세미 아미설프리드와 관련된 역효과를 감소시키는 능력을 제공한다. 라세믹 아미설프리드와 관련된 역효과는 추체외로 증상(EPS), 정좌불능, 진정(sedation), 체중 증가, 글루코스 및 지질과 같은 대사 매개변수, 프로락틴 관련 이벤트, 성기능 장애 및 조울증을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 다양한 측면 및 양태에서, 감소 정도는 조성물 중의 R 아미설프리드 대 S 아미설프리드의 비 및 총 투여량에 의해 결정된다.
본 출원의 발명자들은 (R)-아미설프리드가 세로토닌 5-HT7 수용체와 관련되며 이때 (R)-아미설프리드의 세로토닌 활성이 항우울 효과를 갖는다는 것을 발견하였다. 도파민 D2 길항작용은 주로 (S)-아미설프리드에 존재하고 D2 길항작용은 우울증 치료의 결과로서 발생할 수 있는 양성 증상을 조절하는데 도움을 줄 수 있다. 본 발명자들에 의해, 양극성 장애, 특히 양극성 장애와 관련된 우울증이 있는 환자를 치료하기 위해 (R)-아미설프리드와 (S)-아미설프리드를 비-라세믹 비율로 사용함으로써 D2 매개된 부작용을 최소화하면서 세로토닌 기분 장애 이점이 강화될 수 있는 것으로 밝혀졌다. 본 발명자들은 R:S 아미설프리드의 비-라세믹 비율이 충분한 5-HT7 길항제 활성을 제공하면서 항우울 이점과 관련된 수준으로 D2 길항작용 수준을 감소시켜, D2와 관련된 원치않는 부작용을 제한하면서 세로토닌성 효능(efficacy)을 달성할 수 있는 것으로 밝혀졌다. S 아미설프리드보다 R 아미설프리드의 양이 많은 조성물을 투여하면, 양극성 장애 환자에서 감소된 D2 관련 부작용을 갖는 현저한 항우울 이점을 제공하는 신규한 약리학을 제공한다.
(R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염의 불균등 혼합물(여기서, (R)-(+)-아미설프리드의 양은 (S)-(-)-아미설프리드의 양보다 많다)로부터 이익을 얻을 수 있는 것으로 예기치 않게 밝혀졌다. (R)-(+)-아미설프리드의 세로토닌 활성은 항우울 효과를 갖는 것으로 밝혀졌다. 또한, 아미설프리드 거울상이성체는 도파민 D2와 세로토닌 5-HT7 수용체간에 상이한 입체선택성을 가지므로, 아미설프리드 거울상이성체들의 혼합물의 상대적 효력(potency)을 변화시켜, 도파민 D2 수용체 효력에 비해 세로토닌 5-HT7 효력을 증가시키고, 부수적으로, 거울상이성체들 중 하나 또는 둘 다와 관련된 원치 않는 부작용을 줄이면서 효과적인 조성물, 치료 방법, 수용체 억제 방법, 및 약제를 제공하는 것으로 밝혀졌다.
D2 차단의 불안완화 및 항정신병 이점을 여전히 유지하고 부수적으로 도파민-관련 추체외로 부작용을 줄이면서 기분 및 인지 증상을 더욱 효과적으로 표적하기 위해 (S)-아미설프리드에 의해 제공된 D2 차단에 대해 (R)-아미설프리드에 의해 제공된 5-HT7 길항작용의 비율을 증가시킴으로써, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염의 특정한 불균등 혼합물(여기서, (R)-(+)-아미설프리드의 양은 (S)-(-)-아미설프리드의 양보다 많다)은 기분 장애 및/또는 정신 장애 및/또는 기분/정신 혼합 장애의 치료에 접근할 수 있음을 밝혀내었다.
본 발명자들에 의해, R-거울상이성체가 세로토닌 5-HT7 수용체에 대해 매우 입체선택적이어서, 아미설프리드에 의해 보이는 5-HT7 길항작용이 거의 독점적으로 R-거울상이성체에 기인할 수 있음이 입증되었다. 또한, 본 발명자들에 의해, R-아미설프리드에 의한 급속 안구 운동(rapid eye movement)(REM) 억제를 나타내는 래트에서 전임상 수면다원검사(polysomnography)(PSG) 연구가 수행되었으며, 그 결과는 선택적 5-HT7 길항제에 대해 보고된 효과와 일치한다. 또한, 본 발명자들에 의해, 건강한 사람 지원자에게서 R-아미설프리드가 사람 연구에서 다른 5-HT7 선택적 길항제에서 관찰된 것과 유사하게 REM 수면의 임상적으로 의미있고 통계적으로 유의한 억제가 나타나는 것으로 보였다.
본 발명자들에 의해, 생체내 비인간 영장류 PET 영상화 실험을 통해 S-거울상이성체는 도파민 D2 수용체에 대해 매우 입체선택적인 것으로 입증되었다. 또한, 본 발명자들에 의해, 건강한 사람 지원자에게서 S-아미설프리드가 임상적으로 의미있는 용량-의존적 D2 수용체 점유가 나타나는 것으로 보였다.
다양한 측면 및 양태에서, (S)-(-)-아미설프리드와 관련된 기분 안정화 활성을 유지하면서도 (S)-(-)-아미설프리드와 관련된 더 높은 수준의 도파민 D2 수용체 차단과 관련된 원치 않는 부작용을 최소화하면서 (R)-(+)-아미설프리드의 밝혀진 항우울 활성을 제공할 수 있는, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염의 불균등 혼합물(여기서, (R)-(+)-아미설프리드의 양은 (S)-(-)-아미설프리드의 양보다 많다)을 포함하고/하거나 사용하는 다양한 조성물, 제형, 방법 및 약제가 제공된다.
본 발명자들에 의해, 본 발명의 다양한 측면 및 양태에서, 복합적이고 다양한 양태에서 개선되어 있는 우울 장애의 임상적 이점에 대해 용량-반응성 기저 도파민 D2 활성을 여전히 유지하면서도 우세한 5-HT7 약력학을 갖는 피험자를 의사가 치료하게 함으로써, D2 점유율에 대한 5-HT7 점유율의 기여(contribution)에 의해 다양한 양태에서 정의된 아미설프리드 거울상이성체의 고정-용량 배합이 임상적 이점을 나타내는 것으로 밝혀졌다.
R 이성체와 S 이성체는 별도로 제조되므로, 제형 내의 R 이성체와 S 이성체의 비를 변화시킴으로써 5-HT7 길항작용과는 별개로 원하는 D2 길항작용을 제공하도록 제형을 맞춤화할 수 있다. 라세믹 아미설프리드에서는 이러한 맞춤화를 수행할 수 없다. 다양한 측면 및 양태에서, 본 발명에 의해, 라세믹 혼합물과 종래부터 관련된 문제를 방지할 수 있는 제형이 허용된다.
도 1a 내지 1c는 라세믹 아미설프리드, (R)-아미설프리드, 및 (S)-아미설프리드, 및 (R)-아미설프리드와 (S)-아미설프리드의 다양한 혼합물에 의한 방사리간드 결합 활성의 저해에 관한 다양한 분석용 시험관내 데이터로서, 도 1a는 도파민 D2 수용체 결합의 저해율(%) 데이터이고, 도 1b는 세로토닌 5-HT7 수용체 결합의 저해율(%) 데이터이고, 도 1c는 (R)-아미설프리드와 (S)-아미설프리드의 다양한 혼합물에 대한 상대 수용체 친화도 (5-HT7:D2) 데이터이다.
도 2는 비히클 및 이미프라민과 비교한, 래트 강제 수영 시험에서의 (R)-아미설프리드의 생체내 효과에 관한 분석 데이터이다.
도 3a 및 3b는 래트의 REM 수면 시간의 억제시 (R)-아미설프리드의 생체내 효과에 관한 분석 데이터로서, 도 3a는 비히클을 10mg/kg 및 100mg/kg의 (R)-아미설프리드와 비교한 데이터이고, 도 3b는 비히클을 10mg/kg, 30mg/kg 및 100mg/kg의 (R)-아미설프리드와 비교한 데이터이다.
도 3c, 3d, 및 3e는 래트의 REM 수면 시간의 억제에 있어서 85:15 비(R:S-아미설프리드) 및 라세믹 아미설프리드(50:50 R:S-아미설프리드)의 생체내 효과에 관한 분석 데이터이다. 도 3c는 비히클을 30mg/kg 및 100mg/kg의 85:15 비(R:S-아미설프리드) 및 라세믹 아미설프리드와 REM 수면 시간(분)에 대해 비교한 데이터이다. 도 3d는 비히클을 30mg/kg 및 100mg/kg의 85:15 비(R:S-아미설프리드) 및 라세믹 아미설프리드와 NREM 수면 시간(분)에 대해 비교한 데이터이다. 도 3e는 비히클을 30mg/kg 및 100mg/kg의 85:15 비(R:S-아미설프리드) 및 라세믹 아미설프리드와 WAKE 시간(분)에 대해 비교한 데이터이다.
도 4는 PET 영상화를 사용한 사람 자원자의 뇌에서의 도파민 D2 수용체에 대한 (S)-아미설프리드 결합의 효과에 관한 사람 임상 연구로부터의 분석 데이터이다.
도 5는 PSG를 사용하여 수면 단계를 기록한 사람 지원자의 REM 수면 억제시 (R)-아미설프리드의 효과에 대한 사람 임상 연구 분석 데이터이다.
도 6a, 6b 및 6c는 아미설프리드의 혼합물의 효과에 관한 분석 데이터로서, 도 6a는 중량 퍼센티지(w/w%) 기준으로 85:15 비의 (R)-아미설프리드 대 (S)-아미설프리드의 도파민 D2 수용체에 대한 결합에 관한 사람 임상 연구 데이터이고, 도 6b는 라세믹(중량 퍼센티지 기준으로 50:50 비인 (R)-아미설프리드 대 (S)-아미설프리드의 혼합물)에 관한 데이터이고, 도 6c는 중량 퍼센티지 기준으로 85:15 비인 (R)-아미설프리드 대 (S)-아미설프리드의 혼합물의 투여로 달성될 수 있는 30% 내지 50% D2 수용체 점유율을 갖는 5-HT7 효과의 실질적인 중첩을 나타낸다. 도 6b에서, 이 그래프의 영역내의 mg 명칭은 라세믹 혼합물 중의 표시된 거울상이성체의 양을 표시한다. 도 6c에서, 회색 음영의 원은 (R)-아미설프리드:(S)-아미설프리드(85:15) 혼합물 중의 (S)-아미설프리드의 표시량을 전달하는데 요구되는 총량(mg)으로서 도 6c x-축에 플롯팅된 도 6b로부터의 (S)-아미설프리드에 대한 데이터이고, 어두운 음영의 원은 (R)-아미설프리드:(S)-아미설프리드(85:15) 혼합물 중의 (R)-아미설프리드의 표시량을 전달하는데 요구되는 총량(mg)으로서 도 6c x-축에 플롯팅된 도 6b로부터의 (R)-아미설프리드에 대한 데이터이고, 백색 다이아몬드 부호는 중량 퍼센티지(w/w%)를 기준으로 한 (R)-아미설프리드 대 (S)-아미설프리드의 85:15 비의 혼합물의 투여를 위한 데이터이다.
도 7a 내지 7c는 (R)-아미설프리드의 A형 결정에 대한 다양한 분석 데이터 및 이미지로서, 도 7a는 DSC 서모그램이고, 도 7b는 XRPD 패턴이고, 도 7c는 현미경 이미지이다.
도 8a 내지 8d는 (S)-아미설프리드의 A'형에 대한 다양한 분석 데이터 및 이미지로서, 도 8a는 DSC 서모그램이고, 도 8b는 XRPD 패턴이고, 도 8c는 현미경 이미지이고, 도 8d는 DVS 흡습 등온선이다.
도 9는 A형 결정의 R-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드 유리염기(frebase)의 NMR 스펙트럼이다.
도 10는 A'형 결정의 S-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드 유리염기의 NMR 스펙트럼이다.
도 11a는 A형 결정의 R-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드 유리염기의 NMR 스펙트럼이고, 도 11b는 도 11a의 피크들의 배치에 사용된 수 순서를 나타낸다.
도 12a는 A형 결정의 R-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드 유리염기의 13C NMR 스펙트럼이고, 도 12b는 도 12a의 피크들의 배치에 사용된 수 순서를 나타낸다.
도 13a는 A'형 결정의 S-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드 유리염기의 NMR 스펙트럼이고, 도 13b는 도 13a의 피크들의 배치에 사용된 수 순서를 나타낸다.
도 14a는 A'형 결정의 S-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드 유리염기의 13C NMR 스펙트럼이고, 도 14b는 도 14a의 피크들의 배치에 사용된 수 순서를 나타낸다.
도 15a, 15b, 및 15c는 아미설프리드의 혼합물의 효과에 관한 분석 데이터이다.
도 15a는 실시예 5로부터의 REM 수면 억제에서 나타난 5-HT7에 대한 (R)-아미설프리드의 효과(어두운 원)에 관한 사람 임상 연구 데이터이고, 여기서 상단 그래프의 x-축은 50:50 라세믹 아미설프리드이고 하단 그래프의 x-축은 중량 퍼센티지(w/w%) 기준으로 85:15 비의 R:S-아미설프리드이다.
도 15b는 (S)-아미설프리드 및 중량 퍼센티지(w/w%) 기준으로 85:15 비의 (R)-아미설프리드 대 (S)-아미설프리드의 도파민 D2 수용체에 대한 결합에 관한 사람 임상 연구 데이터이다. 상단 그래프의 x-축은 50:50 라세믹 아미설프리드이다. 상단 그래프는 실시예 4의 데이터에 근거하여 (S)-아미설프리드(회색 원)가 D2 점유율에 미치는 영향을 나타낸다. 하단 그래프의 x-축은 85:15 비의 (R)-아미설프리드 대 (S)-아미설프리드이고, 각각 실시예 4 및 실시예 6의 데이터에 근거하여 D2 점유율에 대한 (S)-아미설프리드(회색 원) 및 85:15 비(백색 다이아몬드)의 영향을 나타낸다.
도 15c는, 중량 퍼센티지(w/w%)를 기준으로 85:15 비의 (R)-아미설프리드 대 (S)-아미설프리드의 혼합물을 투여함으로써 달성될 수 있는 30% 내지 50% D2 수용체 점유율과 5-HT7 효과의 실질적인 중첩을 예시한다. 상단 그래프의 x-축은 라세믹 아미설프리드의 총량이다. mg 명칭은 라세믹 혼합물 중의 표시된 거울상이성체의 양을 표시한다. 회색 음영의 원은 실시예 4로부터의 (S)-아미설프리드의 데이터이며, (S)-아미설프리드가 D2 점유율에 미치는 영향을 도시한다. 어두운 원은 실시예 5로부터의 (R)-아미설프리드의 데이터이며, (R)-아미설프리드가 5-HT7에 미치는 영향을 도시한다. 하단 그래프의 x-축은 85:15 비의 R:S 아미설프리드의 총량이다. mg 명칭은 85:15 비 혼합물 중의 표시된 거울상이성체의 양. 회색 음영의 원은 실시예 4로부터의 (S)-아미설프리드의 데이터이며, (S)-아미설프리드가 D2 점유율에 미치는 영향을 도시한다. 어두운 원은 실시예 5로부터의 (R)-아미설프리드의 데이터이며, (R)-아미설프리드가 5-HT7에 미치는 영향을 도시한다. 백색 다이아몬드는 실시예 6으로부터의 85:15 비의 R:S 아미설프리드의 데이터(D2 점유율)이다.
도 16은 (S)-아미설프리드 A형에 대한 단결정 구조 측정에 근거한 계산된 XRPD 패턴이다.
도 17은 (S)-아미설프리드 A'형에 대한 단결정 구조 측정에 근거한 계산된 XRPD 패턴이다.
도 2는 비히클 및 이미프라민과 비교한, 래트 강제 수영 시험에서의 (R)-아미설프리드의 생체내 효과에 관한 분석 데이터이다.
도 3a 및 3b는 래트의 REM 수면 시간의 억제시 (R)-아미설프리드의 생체내 효과에 관한 분석 데이터로서, 도 3a는 비히클을 10mg/kg 및 100mg/kg의 (R)-아미설프리드와 비교한 데이터이고, 도 3b는 비히클을 10mg/kg, 30mg/kg 및 100mg/kg의 (R)-아미설프리드와 비교한 데이터이다.
도 3c, 3d, 및 3e는 래트의 REM 수면 시간의 억제에 있어서 85:15 비(R:S-아미설프리드) 및 라세믹 아미설프리드(50:50 R:S-아미설프리드)의 생체내 효과에 관한 분석 데이터이다. 도 3c는 비히클을 30mg/kg 및 100mg/kg의 85:15 비(R:S-아미설프리드) 및 라세믹 아미설프리드와 REM 수면 시간(분)에 대해 비교한 데이터이다. 도 3d는 비히클을 30mg/kg 및 100mg/kg의 85:15 비(R:S-아미설프리드) 및 라세믹 아미설프리드와 NREM 수면 시간(분)에 대해 비교한 데이터이다. 도 3e는 비히클을 30mg/kg 및 100mg/kg의 85:15 비(R:S-아미설프리드) 및 라세믹 아미설프리드와 WAKE 시간(분)에 대해 비교한 데이터이다.
도 4는 PET 영상화를 사용한 사람 자원자의 뇌에서의 도파민 D2 수용체에 대한 (S)-아미설프리드 결합의 효과에 관한 사람 임상 연구로부터의 분석 데이터이다.
도 5는 PSG를 사용하여 수면 단계를 기록한 사람 지원자의 REM 수면 억제시 (R)-아미설프리드의 효과에 대한 사람 임상 연구 분석 데이터이다.
도 6a, 6b 및 6c는 아미설프리드의 혼합물의 효과에 관한 분석 데이터로서, 도 6a는 중량 퍼센티지(w/w%) 기준으로 85:15 비의 (R)-아미설프리드 대 (S)-아미설프리드의 도파민 D2 수용체에 대한 결합에 관한 사람 임상 연구 데이터이고, 도 6b는 라세믹(중량 퍼센티지 기준으로 50:50 비인 (R)-아미설프리드 대 (S)-아미설프리드의 혼합물)에 관한 데이터이고, 도 6c는 중량 퍼센티지 기준으로 85:15 비인 (R)-아미설프리드 대 (S)-아미설프리드의 혼합물의 투여로 달성될 수 있는 30% 내지 50% D2 수용체 점유율을 갖는 5-HT7 효과의 실질적인 중첩을 나타낸다. 도 6b에서, 이 그래프의 영역내의 mg 명칭은 라세믹 혼합물 중의 표시된 거울상이성체의 양을 표시한다. 도 6c에서, 회색 음영의 원은 (R)-아미설프리드:(S)-아미설프리드(85:15) 혼합물 중의 (S)-아미설프리드의 표시량을 전달하는데 요구되는 총량(mg)으로서 도 6c x-축에 플롯팅된 도 6b로부터의 (S)-아미설프리드에 대한 데이터이고, 어두운 음영의 원은 (R)-아미설프리드:(S)-아미설프리드(85:15) 혼합물 중의 (R)-아미설프리드의 표시량을 전달하는데 요구되는 총량(mg)으로서 도 6c x-축에 플롯팅된 도 6b로부터의 (R)-아미설프리드에 대한 데이터이고, 백색 다이아몬드 부호는 중량 퍼센티지(w/w%)를 기준으로 한 (R)-아미설프리드 대 (S)-아미설프리드의 85:15 비의 혼합물의 투여를 위한 데이터이다.
도 7a 내지 7c는 (R)-아미설프리드의 A형 결정에 대한 다양한 분석 데이터 및 이미지로서, 도 7a는 DSC 서모그램이고, 도 7b는 XRPD 패턴이고, 도 7c는 현미경 이미지이다.
도 8a 내지 8d는 (S)-아미설프리드의 A'형에 대한 다양한 분석 데이터 및 이미지로서, 도 8a는 DSC 서모그램이고, 도 8b는 XRPD 패턴이고, 도 8c는 현미경 이미지이고, 도 8d는 DVS 흡습 등온선이다.
도 9는 A형 결정의 R-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드 유리염기(frebase)의 NMR 스펙트럼이다.
도 10는 A'형 결정의 S-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드 유리염기의 NMR 스펙트럼이다.
도 11a는 A형 결정의 R-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드 유리염기의 NMR 스펙트럼이고, 도 11b는 도 11a의 피크들의 배치에 사용된 수 순서를 나타낸다.
도 12a는 A형 결정의 R-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드 유리염기의 13C NMR 스펙트럼이고, 도 12b는 도 12a의 피크들의 배치에 사용된 수 순서를 나타낸다.
도 13a는 A'형 결정의 S-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드 유리염기의 NMR 스펙트럼이고, 도 13b는 도 13a의 피크들의 배치에 사용된 수 순서를 나타낸다.
도 14a는 A'형 결정의 S-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드 유리염기의 13C NMR 스펙트럼이고, 도 14b는 도 14a의 피크들의 배치에 사용된 수 순서를 나타낸다.
도 15a, 15b, 및 15c는 아미설프리드의 혼합물의 효과에 관한 분석 데이터이다.
도 15a는 실시예 5로부터의 REM 수면 억제에서 나타난 5-HT7에 대한 (R)-아미설프리드의 효과(어두운 원)에 관한 사람 임상 연구 데이터이고, 여기서 상단 그래프의 x-축은 50:50 라세믹 아미설프리드이고 하단 그래프의 x-축은 중량 퍼센티지(w/w%) 기준으로 85:15 비의 R:S-아미설프리드이다.
도 15b는 (S)-아미설프리드 및 중량 퍼센티지(w/w%) 기준으로 85:15 비의 (R)-아미설프리드 대 (S)-아미설프리드의 도파민 D2 수용체에 대한 결합에 관한 사람 임상 연구 데이터이다. 상단 그래프의 x-축은 50:50 라세믹 아미설프리드이다. 상단 그래프는 실시예 4의 데이터에 근거하여 (S)-아미설프리드(회색 원)가 D2 점유율에 미치는 영향을 나타낸다. 하단 그래프의 x-축은 85:15 비의 (R)-아미설프리드 대 (S)-아미설프리드이고, 각각 실시예 4 및 실시예 6의 데이터에 근거하여 D2 점유율에 대한 (S)-아미설프리드(회색 원) 및 85:15 비(백색 다이아몬드)의 영향을 나타낸다.
도 15c는, 중량 퍼센티지(w/w%)를 기준으로 85:15 비의 (R)-아미설프리드 대 (S)-아미설프리드의 혼합물을 투여함으로써 달성될 수 있는 30% 내지 50% D2 수용체 점유율과 5-HT7 효과의 실질적인 중첩을 예시한다. 상단 그래프의 x-축은 라세믹 아미설프리드의 총량이다. mg 명칭은 라세믹 혼합물 중의 표시된 거울상이성체의 양을 표시한다. 회색 음영의 원은 실시예 4로부터의 (S)-아미설프리드의 데이터이며, (S)-아미설프리드가 D2 점유율에 미치는 영향을 도시한다. 어두운 원은 실시예 5로부터의 (R)-아미설프리드의 데이터이며, (R)-아미설프리드가 5-HT7에 미치는 영향을 도시한다. 하단 그래프의 x-축은 85:15 비의 R:S 아미설프리드의 총량이다. mg 명칭은 85:15 비 혼합물 중의 표시된 거울상이성체의 양. 회색 음영의 원은 실시예 4로부터의 (S)-아미설프리드의 데이터이며, (S)-아미설프리드가 D2 점유율에 미치는 영향을 도시한다. 어두운 원은 실시예 5로부터의 (R)-아미설프리드의 데이터이며, (R)-아미설프리드가 5-HT7에 미치는 영향을 도시한다. 백색 다이아몬드는 실시예 6으로부터의 85:15 비의 R:S 아미설프리드의 데이터(D2 점유율)이다.
도 16은 (S)-아미설프리드 A형에 대한 단결정 구조 측정에 근거한 계산된 XRPD 패턴이다.
도 17은 (S)-아미설프리드 A'형에 대한 단결정 구조 측정에 근거한 계산된 XRPD 패턴이다.
본 발명은 아미설프리드 거울상이성체의 불균등 혼합물을 포함하는 약제학적 조성물, 아미설프리드 거울상이성체의 불균등 혼합물을 포함하는 장애 치료용 약제, 아미설프리드 거울상이성체의 불균등 혼합물을 포함하는 약제학적 조성물로 피험자의 장애를 치료하는 방법, 아미설프리드 거울상이성체의 불균등 혼합물을 포함하는 약제학적 조성물로 피험자의 도파민 D2 활성 및 세로토닌 5-HT7 활성을 저해하는 방법에 관한 것이다.
다양한 측면에서, 본 발명의 약제 및 방법으로 치료되는 장애는 정신 장애; 기분 장애; 우울 장애; 주요 우울 장애의 보조 치료로서; 양극성 장애; 양극성 우울증; 조현병; 조현병의 음성 증상; 치료저항성 우울증(TRD); 정신분열 정동장애; 불안 장애; 강박 장애; 신경인지 장애와 관련된 행동 장애; 품행 장애; 신경 장애; 약제-유발 운동 장애; 및 움직임 장애 중 하나 이상을 포함한다.
아미설프리드는 단일 비대칭 중심을 가지며 그 결과 2가지 거울상이성체 형태들로 존재한다: R-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드 ((R)-(+)-4-아미노-N-[(1-에틸피롤리딘-2-일)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드로도 지칭됨, IUPAC하의 명칭은 4-아미노-5-(에탄설포닐)-N-{[(2R)-1-에틸피롤리딘-2-일]메틸}-2-메톡시벤즈아미드, 본원에서는 (R)-(+)-아미설프리드 또는 (R)-아미설프리드로도 약칭됨); 및 S-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드 ((S)-(-)-4-아미노-N-[(1-에틸피롤리딘-2-일)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드로도 지칭됨, IUPAC하의 명칭은 4-아미노-5-(에탄설포닐)-N-{[(2S)-1-에틸피롤리딘-2-일]메틸}-2-메톡시벤즈아미드, 본원에서는 (S)-(-)-아미설프리드 또는 (S)-아미설프리드로도 약칭됨). 이들 2가지 거울상이성체 형태는 하기 화학 구조를 갖는다:
R-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드; (R)-아미설프리드
도파민 D2-관련 부작용은 임상 경험으로부터 잘 알려져 있으며, 점유율이 80% 임계값을 초과할 때 추체외로 부작용의 발생율이 증가하는 것으로 관찰되었고, 연구는 약 70 내지 75%의 점유율에서도 추체외로 부작용이 발생하는 것으로 밝혔다 (G. Grunder, et al., Nature, 8, 198-202, (2009); Nyberg, et al., Am. J. Psychiatry, 156, 873-875 (1999); Farde, et al. Arch. Gen. Psychiatry, 49, 538-544 (1992)). 그러나, 매우 높은 D2/3 수용체 점유는 조현병의 양성 증상에 대한 효과성(effectiveness)과 관련이 있을 뿐만 아니라 이러한 효과성에 일반적으로 요구되며 도파민 수용체 길항제의 항정신병 효과는 60%에서 80% 사이의 선조체(striatal) D2/3 수용체 점유의 치료 범위 내에서 발생한다고 여겨진다 (G. Grunder, et al., Nature, 8, 198-202, (2009)).
도파민 D2-관련 부작용은 라세믹 아미설프리드에 대한 임상 경험으로부터 공지되어 있으며 추체외로 증상(EPS), 지연성 운동이상증(Tardive Dyskinesia)(TD), 및 정좌불능을 포함한다 (C. Coulouvrat et al., International Clinical Psychopharmacology, Vol 14, No. 4, 209-218 (1999)). 일반적으로 약 67% 초과의 D2 점유율은 용량의 함수로서 임상적 이점에 기여하는 기본적인(underlying) 5-HT7 약력학의 능력을 제한하는 부작용을 초래하는 것으로 판정되었다 (Farde, et al. Arch. Gen. Psychiatry, 49, 538-544 (1992)). D2 점유율의 영향은 약 60%의 점유율에서 알츠하이머 노인 환자에서 나타나는 EPS 이벤트를 갖는 연령과 관련이 있으며; 임상적으로 유의미한 반응은 43% 점유율에서 관찰되었다 (Reeves et al., Brain, 140, 1117-1127). 노인 환자에서도 일반적으로 유사한 결과를 얻었다. (Uchida et al., The American J. of Geriatic Pyschiatry, 22 (1) 1007-1016).
선택적 세로토닌 5-HT7 길항제는 설치류 및 사람의 급속 안구 운동(REM) 수면을 조절하는 것으로 알려져 있다(Bonaventure et al, 2012). 일반적으로, REM 억제는 사람 용량을 선택하기에 적절한 세로토닌성 항우울제-유사 활성의 변형적 바이오마커(translational biomarker)인 것으로 이해된다. 5-HT7 수용체는 다양한 약리학적 도구(수용체-특이적 작용제 및 길항제) 및 녹아웃 모델의 사용을 통해 수면 및 일주기 리듬, 기분 및 인지의 중앙 조절에 관여하는 것으로 나타났다. 이들 동일한 3개의 도메인은 종종 정신병적 장애 뿐만 아니라 주요 우울 장애 및 양극성 장애와 같은 기분 장애에서 결정적으로 손상된다.
여러 실험 과정에서, 본 발명자들에 의해, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염의 불균등 혼합물(여기서, (R)-(+)-아미설프리드의 양은 (S)-(-)-아미설프리드의 양보다 많다)로부터 이익을 얻을 수 있는 것으로 예기치 않게 밝혀졌다. (R)-(+)-아미설프리드의 세로토닌 활성은 항우울 효과를 갖는 것으로 밝혀졌다. 또한, 아미설프리드 거울상이성체는 도파민 D2와 세로토닌 5-HT7 수용체간에 상이한 입체선택성을 가지므로, 아미설프리드 거울상이성체들의 혼합물의 상대 효력(potency)은 도파민 D2 수용체 효력에 비해 세로토닌 5-HT7 효력을 증가시키도록 변경될 수 있고, 동시에, 거울상이성체 중 하나 이상과 관련된 원치 않는 부작용을 감소시키면서 효과적인 조성물, 치료 방법, 수용체 억제 방법, 및 약제를 제공하는 것으로 밝혀졌다.
D2 차단의 불안완화 및 항정신병 이점을 여전히 유지하고 부수적으로 도파민-관련 추체외로 부작용을 줄이면서 기분 및 인지 증상을 더욱 효과적으로 표적하기 위해 (R)-아미설프리드에 의해 제공되는 5-HT7 길항작용의 비율을 (S)-아미설프리드에 의해 제공되는 D2 차단에 비해 증가시킴으로써, 특정 (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염의 불균등 혼합물(여기서, (R)-(+)-아미설프리드의 양은 (S)-(-)-아미설프리드의 양보다 많다)은 기분 장애 및/또는 정신 장애 및/또는 기분/정신 혼합 장애의 치료로의 접근을 제공할 수 있는 것으로 밝혀졌다.
본 발명자들에 의해, R-거울상이성체는 세로토닌 5-HT7 수용체에 대해 매우 선택성이여서, 아미설프리드로 보이는 5-HT7 길항작용은 거의 독점적으로 R-거울상이성체에 기인할 수 있는 것으로 입증되었다. 또한, 본 발명자들은 선택적 5-HT7 길항제에 대해 보고된 효과와 일치하는 결과와 함께, R-아미설프리드에 의한 REM 억제를 나타내는 래트에서 전임상 수면다원검사(PSG) 연구를 수행하였다. 또한, 본 발명자들에 의해, 건강한 사람 지원자에게서 R-아미설프리드가 사람 연구에서 다른 5-HT7 선택적 길항제에서 관찰된 것과 유사하게 REM 수면의 임상적으로 의미있고 통계적으로 유의한 억제가 나타나는 것으로 보였다.
본 발명자들에 의해, 생체내 비사람 영장류 PET 영상화 실험을 통해 S-거울상이성체는 도파민 D2 수용체에 대해 매우 입체선택적인 것으로 입증되었다. 또한, 본 발명자들에 의해, 건강한 사람 지원자에게서 S-아미설프리드가 임상적으로 의미있는 용량-의존적 D2 수용체 점유가 나타나는 것으로 보였다.
다양한 측면 및 양태에서, (S)-(-)-아미설프리드와 관련된 더 높은 수준의 도파민 D2 수용체 차단과 관련된 원치 않는 부작용을 최소화하고 (S)-(-)-아미설프리드와 관련된 기분 안정화 활성을 유지하면서도 (R)-(+)-아미설프리드의 밝혀진 항우울 활성을 제공할 수 있는 (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염의 불균등 혼합물(여기서, (R)-(+)-아미설프리드의 양은 (S)-(-)-아미설프리드의 양보다 많다)을 포함하고/하거나 사용하는 다양한 조성물, 제형, 방법 및 약제가 제공된다.
본 발명자들에 의해, 본 발명의 다양한 측면 및 양태에서, 복합적이고 다양한 양태에서 개선되어 있는 우울 장애의 임상적 이점에 대해 용량-반응성 기저 도파민 D2 활성을 여전히 유지하면서도 우세한 5-HT7 약력학을 갖는 피험자를 의사가 치료함으로써, D2 점유율에 대한 5-HT7 점유율의 기여에 의해 다양한 양태에서 정의된 아미설프리드 거울상이성체의 고정-용량 배합이 임상적 이점을 나타내는 것으로 밝혀졌다.
본 발명의 조성물은 (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염의 불균등 혼합물을 포함하고, 여기서, (R)-(+)-아미설프리드의 양은 (S)-(-)-아미설프리드의 양보다 많고, (R)-(+)-아미설프리드 대 (S)-(-)-아미설프리드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비는 투여 후 피험자에게 하기의 것들을 제공하기에 효과적인 비이다: 약 20% 내지 약 60%의 도파민 D2 수용체의 점유율; 및 예를 들면 (a) 약 10분 초과의 양의 REM 수면의 감소, (b) 약 20분 초과의 양의 REM 수면의 잠복 시간, 또는 (c) 약 5% 초과의 양의 총 수면 시간 대비 총 REM 수면 시간의 감소 중 하나 이상을 특징으로 하는 급속 안구 운동(REM) 수면 시간의 억제. 다양한 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 50mg 내지 약 1000mg, 다양한 양태에서 약 200mg 내지 약 700mg, 다양한 양태에서 약 350mg 내지 약 700mg이다. 다양한 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 100mg 내지 약 800mg이다. 다양한 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 100mg 내지 약 600mg이다. 다양한 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 100mg이다. 다양한 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 200mg이다. 다양한 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 300mg이다. 다양한 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 400mg이다. 다양한 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 500mg이다. 다양한 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 600mg이다. 다양한 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 700mg이다.
조성물 중 R 및 S 아미설프리드의 상대량은 D2 점유율이 약 20% 내지 약 60%가 되도록 선택된다. 약 65%가 넘는 점유율은 유해 효과와 관련이 있다. 유해 효과를 고려하면, 몇몇 양태에서, 조성물 중 S 이성체의 양은 약 60% 또는 약 50%의 D2 점유율을 달성하는데 필요한 양을 초과하지 않아야 한다. 몇몇 양태에서, 최소한의 S 이성체는 약 20% 내지 약 25%의 D2 점유율을 달성하기에 충분해야 한다. 몇몇 양태에서, 최소한의 S 이성체는 약 30%의 D2 점유율을 달성하기에 충분하다.
R-아미설프리드의 투여량은 환자가 적어도 약 10분 내지 약 45분, 약 15분 내지 30분, 또는 약 18분 내지 약 31분의 REM 수면에 소비되는 시간을 줄이기에 충분해야 한다.
몇몇 양태에서, 아미설프리드 조성물 중의 R:S 이성체의 상대 비는 유리 염기의 중량을 기준으로 약 63:37 내지 약 95:5이다. 몇몇 양태에서, R:S의 비는 유리 염기의 중량을 기준으로 약 77:23 내지 약 93:7이다. 몇몇 양태에서, R:S의 비는 유리 염기의 중량을 기준으로 약 74:26 내지 약 92:8이다. 몇몇 양태에서, R:S의 비는 유리 염기의 중량을 기준으로 약 65:35 내지 약 88:12이다. 몇몇 양태에서, R:S의 비는 유리 염기의 중량을 기준으로 약 75:25 내지 약 88:12이다. 몇몇 양태에서, R:S의 비는 유리 염기의 중량을 기준으로 약 80:20 내지 약 88:12이다. 몇몇 양태에서, R:S의 비는 유리 염기의 중량을 기준으로 약 80:20 내지 약 90:10이다. 다양한 양태에서, R:S의 비는 유리 염기의 중량을 기준으로 약 85:15이다.
다양한 측면에서, 본 발명의 조성물은 (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염의 불균등 혼합물을 포함하고, 여기서, (R)-(+)-아미설프리드의 양은 (S)-(-)-아미설프리드의 양보다 많고, (R)-(+)-아미설프리드 대 (S)-(-)-아미설프리드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비는 투여 후 피험자에게 도파민 D2 활성 및 세로토닌 5-HT7 활성의 저해를 제공하여 도파민 D2 수용체 저해 상수에 대한 세로토닌 5-HT7 수용체 저해 상수의 비가 약 2 내지 약 6 범위가 되게 하기에 효과적인 비이다. 다양한 양태에서, 도파민 D2 수용체 저해 상수에 대한 세로토닌 5-HT7 수용체 저해 상수의 비는 약 3 내지 약 5 범위이고; 다양한 양태에서, 도파민 D2 수용체 저해 상수에 대한 세로토닌 5-HT7 수용체 저해 상수의 비는 약 4이다. 다양한 양태에서, 도파민 D2 수용체 저해 상수는 약 11nM 내지 약 20nM 범위이고 세로토닌 5-HT7 수용체 저해 상수는 약 40nM 내지 약 85nM 범위이다. 다양한 양태에서, 도파민 D2 수용체 저해 상수는 약 15nM 내지 약 20nM 범위이고 세로토닌 5-HT7 수용체 저해 상수는 약 50nM 내지 약 80nM 범위이다. 다양한 양태에서, 도파민 D2 수용체 저해 상수는 약 17nM이고 세로토닌 5-HT7 수용체 저해 상수는 약 66nM이다. 다양한 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 50mg 내지 약 1000mg, 다양한 양태에서 약 200mg 내지 약 700mg, 다양한 양태에서 바람직하게는 약 350mg 내지 약 700mg이다. 다양한 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 100mg 내지 약 800mg이다. 다양한 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 100mg 내지 약 600mg이다. 다양한 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 100mg이다. 다양한 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 200mg이다. 다양한 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 300mg이다. 다양한 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 400mg이다. 다양한 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 500mg이다. 다양한 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 600mg이다. 다양한 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 700mg이다. 다양한 양태에서, 이러한 조성물은 (R)-(+)-아미설프리드 대 (S)-(-)-아미설프리드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비를 포함하며, 이는 유리 염기의 중량을 기준으로 약 80:20 내지 약 90:10 범위이고, 바람직하게는 다양한 양태에서, 비는 유리 염기의 중량을 기준으로 약 85:15이다.
다양한 측면에서, 본 발명의 조성물은 (R)-(+)-아미설프리드 대 (S)-(-)-아미설프리드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비를 포함하며, 이는 유리 염기의 중량을 기준으로 약 80:20 내지 약 90:10 범위이다. 다양한 양태에서, 조성물은 (R)-(+)-아미설프리드 대 (S)-(-)-아미설프리드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비를 포함하며, 이는 유리 염기의 중량을 기준으로 약 85:15이다. 다양한 양태에서, 조성물은 (R)-(+)-아미설프리드 대 (S)-(-)-아미설프리드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비를 포함하며, 이는 유리 염기의 중량을 기준으로 약 63:37 내지 약 95:5 범위이다. 다양한 양태에서, 조성물은 (R)-(+)-아미설프리드 대 (S)-(-)-아미설프리드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비를 포함하며, 이는 유리 염기의 중량을 기준으로 약 77:23 내지 약 93:7 범위이다. 다양한 양태에서, 조성물은 (R)-(+)-아미설프리드 대 (S)-(-)-아미설프리드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비를 포함하며, 이는 유리 염기의 중량을 기준으로 약 74:26 내지 약 92:8 범위이다. 다양한 양태에서, 조성물은 (R)-(+)-아미설프리드 대 (S)-(-)-아미설프리드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비를 포함하며, 이는 유리 염기의 중량을 기준으로 약 65:35 내지 약 88:12 범위이다. 다양한 양태에서, 조성물은 (R)-(+)-아미설프리드 대 (S)-(-)-아미설프리드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비를 포함하며, 이는 유리 염기의 중량을 기준으로 약 75:25 내지 약 88:12 범위이다. 다양한 양태에서, 조성물은 (R)-(+)-아미설프리드 대 (S)-(-)-아미설프리드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비를 포함하며, 이는 유리 염기의 중량을 기준으로 약 80:20 내지 약 88:12 범위이다. 다양한 양태에서, 조성물은 (R)-(+)-아미설프리드 대 (S)-(-)-아미설프리드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비를 포함하며, 이는 유리 염기의 중량을 기준으로 약 80:20 내지 약 90:10 범위이다.
다양한 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 50mg 내지 약 1000mg, 다양한 양태에서 약 200mg 내지 약 700mg, 다양한 양태에서 바람직하게는 약 350mg 내지 약 700mg이다. 다양한 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 100mg 내지 약 800mg이다. 다양한 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 100mg 내지 약 600mg이다. 다양한 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 100mg이다. 다양한 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 200mg이다. 다양한 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 300mg이다. 다양한 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 400mg이다. 다양한 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 500mg이다. 다양한 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 600mg이다. 다양한 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 700mg이다.
아미설프리드 거울상이성체가 특정 중량으로 존재한다고 언급되고 이러한 거울상이성체 아미설프리드는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 제공될 때, 중량은, 유리 염기인, 염 부분을 제외한 아미설프리드 거울상이성체 부분을 지칭함을 이해해야 한다. 따라서, (R)-(+)-아미설프리드 대 (S)-(-)-아미설프리드의 중량 비가 언급될 때, 특히, 아미설프리드 거울상이성체 중 하나만이 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 존재하거나 아미설프리드 거울상이성체가 상이한 약제학적으로 허용되는 염들로 존재하는 경우, 이는 임의의 염 부분을 제외한 아미설프리드 부분만의 중량비인 것을 이해해야 한다.
다양한 측면에서 본 발명은 아미설프리드 거울상이성체 (또는 거울상이성체들 중 하나의 약제학적으로 허용되는 염) 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제, 담체, 보조제, 또는 비히클의 불균등 혼합물을 포함하는 조성물을 제공함을 이해해야 한다. 다양한 양태에서, 본 발명의 조성물은 이러한 조성물을 필요로 하는 피험자에게 투여하기 위해 제형화된다. 다양한 양태에서, 본 발명의 조성물은 피험자에게 경구 투여되도록 제형화되고, 다양한 양태에서, 조성물은 고체 경구 투여형으로 제공된다.
아미설프리드 거울상이성체 (또는 거울상이성체들 중 하나의 약제학적으로 허용되는 염) 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제, 담체, 보조제, 또는 비히클의 불균등 혼합물을 포함하는 조성물의 다양한 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 50mg 내지 약 1000mg, 다양한 양태에서 약 200mg 내지 약 700mg, 다양한 양태에서 바람직하게는 약 350mg 내지 약 700mg이다. 다양한 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 100mg 내지 약 800mg이다. 다양한 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 100mg 내지 약 600mg이다. 다양한 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 100mg이다. 다양한 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 200mg이다. 다양한 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 300mg이다. 다양한 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 400mg이다. 다양한 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 500mg이다. 다양한 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 600mg이다. 다양한 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 700mg이다. 다양한 양태에서, 이러한 조성물은 (R)-(+)-아미설프리드 대 (S)-(-)-아미설프리드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비를 포함하며, 이는 중량 기준으로 약 80:20 내지 약 90:10 범위이고, 다양한 양태에서, 중량비는 약 85:15이다.
(S)-(-)-아미설프리드의 투여는, 감소된 유해 효과와 함께 원하는 치료 효과를 달성하기 위해 약 20% 내지 약 60%의 D2 점유 수준을 달성하기에 충분해야 한다. 약 70% 이상 내지 약 75%의 수준에서, 유해 효과는 빈도수 및 중증도가 증가함에 따라 발생한다. 환자가 허용할 수 없는 수준의 유해 효과를 경험하지 않으면, 더 큰 D2 점유율을 달성하기 위해 더 높은 투여량 수준을 사용할 수 있다. (S)-(-)-아미설프리드의 통상의 1일 투여량는 약 5mg 내지 약 150mg, 약 10mg 내지 약 150mg, 또는 약 15mg 내지 약 100mg이다. 모든 투여량은 유리 염기 기준이다.
(R)-(+)-아미설프리드 유리 염기의 통상의 1일 투여량은 약 50mg 내지 약 1000mg, 바람직하게는 약 100mg 내지 약 600mg, 보다 더 바람직하게는 150mg 내지 약 600mg이고, 또 다른 바람직한 1일 투여량은 170mg 내지 약 340mg이다. 용량은 1일 1회 용량 또는 나누어진 용량이 투여될 수 있다.
(R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드가 단일 투여형으로 배합되면, 각각의 상대량은 유리 염기의 중량을 기준으로 유리 염기로서 약 77:23 내지 93:7, 약 80:20 내지 약 90:10, 또는 약 85:15이여야 한다. (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 비는 원하는 치료 효과를 달성하는데 필요한 각각의 상대량에 의해 결정될 수 있다.
다양한 측면에서, 본 발명은, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염의 불균등 혼합물(여기서, (R)-(+)-아미설프리드의 양은 (S)-(-)-아미설프리드의 양보다 많다)을 포함하는 약제학적 조성물을 투여함을 포함하는, 피험자의 신경 장애 및 정신 장애 중 하나 이상을 치료하기 위한 약제 및 치료하는 방법을 제공한다.
간결한 설명을 돕기 위해, 용어 "R 우위 아미설프리드 혼합물"은 (R)-(+)-아미설프리드의 양이 (S)-(-)-아미설프리드의 양보다 많은, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염의 불균등 혼합물을 의미하는데 사용된다.
다양한 측면에서, 본 발명은, R 우위 아미설프리드 혼합물을 포함하는 조성물을 투여함을 포함하는, 피험자의 정신 장애를 치료하는 방법을 제공하며, 이때 혼합물은, 투여 후 피험자에게 하기의 것들을 제공하기 위한 치료 유효량으로 투여된다: 약 20% 내지 약 60%의 도파민 D2 수용체의 점유율; 및 예를 들면 (a) 약 10분 초과의 양의 REM 수면의 감소, (b) 약 20분 초과의 양의 REM 수면의 잠복 시간, 또는 (c) 약 5% 초과의 양의 총 수면 시간 대비 총 REM 수면 시간의 감소 중 하나 이상을 특징으로 하는 급속 안구 운동(REM) 수면 시간의 억제. 다양한 양태에서, 이러한 조성물은 (R)-(+)-아미설프리드 대 (S)-(-)-아미설프리드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비를 포함하고, 이는 중량 기준으로 약 80:20 내지 약 90:10 범위이고, 바람직하게는 다양한 양태에서, 중량비는 약 85:15이다. 다양한 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 50mg 내지 약 1000mg, 다양한 양태에서 약 200mg 내지 약 700mg, 다양한 양태에서 바람직하게는 약 350mg 내지 약 700mg이다. 다양한 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 100mg 내지 약 800mg이다. 다양한 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 100mg 내지 약 600mg이다. 다양한 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 100mg이다. 다양한 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 200mg이다. 다양한 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 300mg이다. 다양한 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 400mg이다. 다양한 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 500mg이다. 다양한 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 600mg이다. 다양한 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 700mg이다.
다양한 측면에서, 본 발명은, R 우위 아미설프리드 혼합물을 포함하는 조성물을 투여함을 포함하는, 피험자의 정신 장애를 치료하는 방법을 제공하며, 이때 혼합물은 치료 유효량으로 투여되어, 투여 후 피험자에게 상기 피험자의 도파민 D2 활성 및 세로토닌 5-HT7 활성의 저해를 제공하여 도파민 D2 수용체 저해 상수에 대한 세로토닌 5-HT7 수용체 저해 상수의 비가 약 2 내지 약 6 범위가 되게 한다. 다양한 양태에서, 도파민 D2 수용체 저해 상수에 대한 세로토닌 5-HT7 수용체 저해 상수의 비는 약 3 내지 약 5 범위이고; 다양한 양태에서, 도파민 D2 수용체 저해 상수에 대한 세로토닌 5-HT7 수용체 저해 상수의 비는 약 4이다. 다양한 양태에서, 도파민 D2 수용체 저해 상수는 약 11nM 내지 약 20nM 범위이고 세로토닌 5-HT7 수용체 저해 상수는 약 40nM 내지 약 85nM 범위이다. 다양한 양태에서, 도파민 D2 수용체 저해 상수는 약 15nM 내지 약 20nM 범위이고 세로토닌 5-HT7 수용체 저해 상수는 약 50nM 내지 약 80nM 범위이다. 다양한 양태에서, 도파민 D2 수용체 저해 상수는 약 17nM이고 세로토닌 5-HT7 수용체 저해 상수는 약 66nM이다. 다양한 양태에서, 이러한 조성물은 (R)-(+)-아미설프리드 대 (S)-(-)-아미설프리드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비를 포함하고, 이는 중량 기준으로 약 80:20 내지 약 90:10 범위이고, 바람직하게는 다양한 양태에서, 중량비는 약 85:15이다. 다양한 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 50mg 내지 약 1000mg, 다양한 양태에서 약 200mg 내지 약 700mg, 다양한 양태에서 바람직하게는 약 350mg 내지 약 700mg이다.
다양한 측면에서, 본 발명은 하나 이상의 약제학적 부형제, 담체, 보조제, 또는 비히클을 포함하고 (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드를 약 50mg 내지 약 1000mg, 다양한 양태에서 약 200mg 내지 약 700mg, 다양한 양태에서 바람직하게는 약 350mg 내지 약 700mg의 총 배합량으로 포함하는 약제학적 조성물을 투여함을 포함하는, 피험자의 정신 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 다양한 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 100mg 내지 약 800mg이다. 다양한 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 100mg 내지 약 600mg이다. 다양한 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 100mg이다. 다양한 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 200mg이다. 다양한 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 300mg이다. 다양한 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 400mg이다. 다양한 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 500mg이다. 다양한 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 600mg이다. 다양한 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 700mg이다. 다양한 양태에서, 이러한 조성물은 (R)-(+)-아미설프리드 대 (S)-(-)-아미설프리드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비를 포함하고, 이는 중량 기준으로 약 80:20 내지 약 90:10 범위이고, 바람직하게는 다양한 양태에서, 중량비는 약 85:15이다.
다양한 측면에서, 본 발명은, 치료 주기에서 소정량의 (R)-(+)-아미설프리드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 소정량의 (S)-(-)-아미설프리드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 치료 주기당 약 50mg 내지 약 1000mg, 다양한 양태에서 약 200mg 내지 약 700mg, 다양한 양태에서 바람직하게는 약 350mg 내지 약 700mg의 배합량으로 이를 필요로 하는 사람에게 투여함을 포함하는, 사람 피험자의 정신 장애를 치료하기 위한 약제 및 이를 치료하는 방법을 제공하며, 여기서, 치료 주기 동안 (R)-(+)-아미설프리드의 양은 (S)-(-)-아미설프리드의 양보다 많다. 다양한 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 100mg 내지 약 800mg이다. 다양한 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 100mg 내지 약 600mg이다. 다양한 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 100mg이다. 다양한 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 200mg이다. 다양한 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 300mg이다. 다양한 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 400mg이다. 다양한 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 500mg이다. 다양한 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 600mg이다. 다양한 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 700mg이다. 다양한 양태에서, 치료 주기에 걸친 배합량의 (R)-(+)-아미설프리드 대 (S)-(-)-아미설프리드의 거울상이성체 비는 중량 기준으로 약 80:20 내지 약 90:10 범위이고, 바람직하게는 다양한 양태에서, 중량비는 약 85:15이다. 다양한 양태에서, (R)-아미설프리드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 (S)-아미설프리드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 치료 주기 동안 별도로 제공된다. 다양한 양태에서, 치료 주기에 걸쳐 (R)-(+)-아미설프리드 대 (S)-(-)-아미설프리드의 거울상이성체 비는 중량 기준으로 약 85:15이고, 치료 주기는 매일이고 (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 총량은 치료 주기에 걸쳐 약 200mg이다. 다양한 양태에서, 치료 주기에 걸쳐 (R)-(+)-아미설프리드 대 (S)-(-)-아미설프리드의 거울상이성체 비는 중량 기준으로 약 85:15이고, 치료 주기는 매일이고 (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 총량은 치료 주기에 걸쳐 약 400mg이다. 피험자의 정신 장애 또는 신경 장애와 정신 장애 둘 다의 치료의 측면 및 양태의 다양한 양태에서, 장애는 기분 장애, 양극성 장애(BPD), 우울증, 양극성 우울증, 주요 우울 장애(MDD), 주요 우울 장애의 보조 치료로서, 혼합 양상(mixed feature)을 동반한 주요 우울 장애(MDD-MF), 치료저항성 우울증(TRD), 조현병, 조현병의 음성 증상, 및 정신분열 정동장애 중 하나 이상이다. 다양한 양태에서, I형 양극성 장애와 관련된 주요 우울 에피소드를 치료하기 위한 약제 및 치료 방법이 제공된다.
다양한 측면에서, 본 발명은, (R)-(+)-아미설프리드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 (S)-(-)-아미설프리드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 불균등 혼합물 유효량을 피험자에게 투여함을 포함하는, 피험자의 도파민 D2 활성 및 세로토닌 5-HT7 활성을 저해하기 위한 약제 및 저해하는 방법을 제공한다. 다양한 양태에서, 도파민 D2 활성의 저해 및 저해 세로토닌 5-HT7 활성의 저해는, 약 20% 내지 약 60%의 도파민 D2 수용체의 점유율; 및 (a) 약 10분 초과의 양의 REM 수면의 감소, (b) 약 20분 초과의 양의 REM 수면의 잠복 시간, 또는 (c) 약 5% 초과의 양의 총 수면 시간 대비 총 REM 수면 시간의 감소 중 하나 이상을 특징으로 하는 급속 안구 운동(REM) 수면에서의 시간의 억제를 포함한다.
피험자의 도파민 D2 활성과 세로토닌 5-HT7 활성을 저해하는 방법의 다양한 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 (S)-(-)-아미설프리드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 불균등 혼합물은 (S)-(-)-아미설프리드의 양보다 많은 소정량의 (R)-(+)-아미설프리드를 포함하고, 다양한 양태에서, (R)-아미설프리드 대 (S)-아미설프리드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비는 중량 기준으로 약 80:20 내지 약 90:10 범위이고, 바람직하게는 다양한 양태에서, 중량비는 약 85:15이다.
피험자의 도파민 D2 활성과 세로토닌 5-HT7 활성을 저해하는 방법의 다양한 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 (S)-(-)-아미설프리드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의, 또는 (R)-아미설프리드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 (S)-아미설프리드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 불균등 혼합물은 배합량 약 50mg 내지 약 1000mg의 배합량으로 존재하고 (R)-(+)-아미설프리드의 양은 (S)-(-)-아미설프리드의 양보다 많다. 다양한 양태에서, (R)-아미설프리드 대 (S)-아미설프리드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비는 중량 기준으로 약 80:20 내지 약 90:10 범위이고, 바람직하게는 다양한 양태에서, 중량비는 약 85:15이다.
피험자의 도파민 D2 활성과 세로토닌 5-HT7 활성을 저해하는 방법의 다양한 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 (S)-(-)-아미설프리드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의, 또는 (R)-아미설프리드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 (S)-아미설프리드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 불균등 혼합물은 약 50mg 내지 약 1000mg, 다양한 양태에서 약 200mg 내지 약 700mg의 배합량으로 존재하고; 다양한 양태에서, 배합량은 바람직하게는 약 350mg 내지 약 700mg이고; (R)-(+)-아미설프리드의 양은 (S)-(-)-아미설프리드의 양보다 많다. 다양한 양태에서, (R)-아미설프리드 대 (S)-아미설프리드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비는 중량 기준으로 약 80:20 내지 약 90:10 범위이고, 바람직하게는 다양한 양태에서, 중량비는 약 85:15이다. 다양한 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 100mg 내지 약 800mg이다. 다양한 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 100mg 내지 약 600mg이다. 다양한 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 100mg이다. 다양한 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 200mg이다. 다양한 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 300mg이다. 다양한 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 400mg이다. 다양한 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 500mg이다. 다양한 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 600mg이다. 다양한 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 700mg이다.
피험자의 도파민 D2 활성과 세로토닌 5-HT7 활성을 저해하는 방법의 다양한 양태에서, 저해는 하나 이상의 정신 장애, 신경 장애 또는 이들의 조합을 앓는 피험자에서 수행한다. 다양한 양태에서, 장애는 기분 장애, 양극성 장애(BPD), 우울증, 양극성 우울증, I형 양극성 장애와 관련된 주요 우울 에피소드, 주요 우울 장애(MDD), 주요 우울 장애의 보조 치료로서, 혼합 양상을 동반한 주요 우울 장애(MDD-MF), 치료저항성 우울증(TRD), 조현병, 조현병의 음성 증상, 및 정신분열 정동장애 중 하나 이상이다.
피험자의 도파민 D2 활성과 세로토닌 5-HT7 활성을 저해하는 방법의 다양한 양태에서, 저해는 하나 이상의 정신 장애를 앓는 피험자에서 수행되며, (R)-(+)-아미설프리드 또는 이의 염 및 (S)-(-)-아미설프리드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 불균등 혼합물은 치료 유효량으로 존재한다. 피험자의 도파민 D2 활성과 세로토닌 5-HT7 활성을 저해하는 방법의 다양한 양태에서, 저해는 하나 이상의 정신 장애를 앓는 피험자에서 수행되며, (R)-(+)-아미설프리드 또는 이의 염 및 (S)-(-)-아미설프리드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 불균등 혼합물은 상기 피험자에게 치료 유효량으로 투여된다.
본 발명의 다양한 조성물, 제형, 방법 및 약제의 다양한 측면 및 양태에서, 아미설프리드 거울상이성체 (또는 거울상이성체들 중 하나의 약제학적으로 허용되는 염)의 불균등 혼합물을 포함하는 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제, 담체, 보조제, 또는 비히클을 추가로 포함함을 이해해야 한다. 다양한 양태에서, 이러한 조성물은 피험자에게 대한 경구 투여용으로 제형화되고, 다양한 양태에서, 조성물은 경구 투여형에 제공된다. 다양한 양태에서, 경구 투여형은 산제, 정제, 캐플릿, 캡슐제, 경구 용액제, 또는 경구 현탁제 형태이다. 다양한 양태에서, 경구 투여형은 고체 경구 투여형이다. 다양한 양태에서, 고체 경구 투여형은 정제를 포함하고, 다양한 양태에서, 고체 경구 투여형은 캡슐제를 포함한다.
다양한 양태에서 본 발명의 다양한 조성물, 제형, 방법 및 약제에서 사용되는 거울상이성체 아미설프리드들 중 하나 또는 둘 다는 도 7a 내지 7c 및 도 8a 내지 8d에 기재된 결정질 A형 및 A'형의 거울상이성체 아미설프리드의 유리 염기의 결정질 형태임을 이해해야 한다. 다양한 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드는 A형 결정의 결정질 (R)-(+)-아미설프리드, (S)-(-)-아미설프리드는 A'형 결정의 결정질 (S)-(-)-아미설프리드, 또는 둘 다이다. 다양한 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드는 A형 결정의 결정질 (R)-(+)-아미설프리드이고 화학적 순도가 약 95%를 초과하고; (S)-(-)-아미설프리드는 A'형 결정의 결정질 (S)-(-)-아미설프리드이고 화학적 순도가 약 95%를 초과하고; 또는 (R)-(+)-아미설프리드는 화학적 순도가 약 95%를 초과하는 A형 결정의 결정질 (R)-(+)-아미설프리드이고 (S)-(-)-아미설프리드는 화학적 순도가 약 95%를 초과하는 A'형 결정의 결정질 (S)-(-)-아미설프리드이다.
다양한 양태에서, 본 발명의 결정질 형태는 여러 유리한 물리적 특성을 갖는다. 예를 들면, (S)-아미설프리드 D-타르트레이트 결정질 형태와는 대조적으로, (R)-아미설프리드 A형 및 (S)-아미설프리드 A'형 결정질 형태는 실질적으로 비흡습성이며, 동적 증기 흡착(DVS)으로 측정된 바와 같이, 25℃에서 0 내지 95% 상대 습도에 걸쳐 스캔된 흡습 등온선에서 0.5% 미만의 최대 질량 변화를 나타내고, 결정질 (S)-아미설프리드 D-타르트레이트는 매우 흡습성이며, DVS로 측정된 바와 같이 25℃에서 0 내지 95% 상대 습도에 걸쳐 스캔된 흡습 등온선에서 52±9%(n=4, σ=18.25)의 최대 질량 변화를 나타내는 것으로 밝혀졌다.
약어 "DSC"는 시차 주사 열량측정법을 지칭하고, 약어 XRPD는 x-선 분말 회절을 지칭하고, 약어 NMR은 핵자기 공명을 지칭하고, 약어 DVS는 동적 증기 흡착을 지칭하고, 약어 HPLC는 고성능 액체 크로마토그래피를 지칭하고, 약어 GC는 가스 크로마토그래피를 지칭한다. 약어 (R)-(+)-아미설프리드 및 (R)-아미설프리드는 R-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드를 지칭한다. 약어 (S)-(-)-아미설프리드 및 (S)-아미설프리드는 S-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드를 지칭한다. 본원에 명시적으로 기술되지 않은 다른 약어들은 당업계에서 일반적인 의미를 갖는다.
본 발명의 이들 및 다른 목적, 특징 및 이점은 첨부된 표 및 도면과 함께 취해진 본 발명의 다양한 측면 및 양태에 대한 하기의 상세한 설명으로부터 명백해질 것이다.
본원에 인용된 모든 공개된 문헌은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
본 발명의 이해를 돕기 위해, 하기의 정의가 제공된다. 달리 정의되지 않은 용어는 당업계에서 일반적으로 허용되는 의미 또는 의미들을 부여받는 것으로 이해해야 한다. 본원에서 사용한 용어는 단지 특정한 양태를 설명하기 위해 사용된 것으로, 청구범위에 의해서만 한정되는 본 발명의 범주를 한정하려는 의도는 없다.
본 명세서에서 "일양태", "양태", "일측면" 또는 "측면"에 대한 언급은 양태 또는 측면과 관련하여 설명된 특정한 특성, 구조 또는 특징이 교시의 적어도 하나의 양태 또는 측면에 포함된다는 것을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, "아미설프리드"에 관한 언급은 명백히 추가로 제한되지 않는 한 아미설프리드의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 본원에 사용된 용어 "라세믹 아미설프리드"는 (R)-아미설프리드 및 (S)-아미설프리드의 중량 기준의 50:50 혼합물을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 건전한 의학적 판단의 범주 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등 없이 사람 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하며 합리적인 이익/위험 비율에 상응하는 염을 지칭한다. 약제학적으로 허용되는 염은 당업계에 공지되어 있다. 예를 들면, 문헌(S. M. Berge et al., J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19)은 약제학적으로 허용되는 염이 상세히 개시되어 있다. 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 적합한 무기 산, 무기 염기, 유기 산 및 유기 염기로부터 유도된 것을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 비독성 산 부가 염의 예는 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 과염소산과 같은 무기 산 또는 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 석신산 또는 말론산과 같은 유기 산에 의해 형성된, 또는 이온 교환과 같은 당업계에서 사용되는 다른 방법을 사용함으로써 형성된 아미노 기의 염이다. 다른 약제학적으로 허용되는 염으로는 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 시트레이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로요오다이드, 2 하이드록시 에탄설포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2 나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 석시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p 톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염 등이 포함된다. 약제학적 제형을 제조하기 위해 약제학적으로 허용되는 카운터 이온이 바람직할지라도, 다른 음이온은 합성 중간체로서 상당히 허용 가능하다. 따라서, X는 이러한 염이 화학적 중간체인 경우, 요오다이드, 옥살레이트, 트리플루오로메탄설포네이트 등과 같은 약제학적으로 바람직하지 않은 음이온 일 수 있다.
다양한 측면에서, 본 발명은 아미설프리드 거울상이성체 (또는 거울상이성체들 중 하나의 약제학적으로 허용되는 염) 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제, 담체, 보조제, 또는 비히클의 불균등 혼합물을 포함하는 조성물을 제공한다. 다양한 양태에서, 본 발명의 조성물은 이러한 조성물을 필요로 하는 피험자에게 투여하기 위해 제형화된다. 다양한 양태에서, 본 발명의 조성물은 피험자에게 경구 투여되도록 제형화된다.
본원에 사용된 용어인 투여가 고려되는 "피험자"는 사람(즉, 임의의 연령군의 남성 또는 여성, 예를 들면, 소아과 대상자(예컨대 유아, 아동, 청소년) 또는 성인 대상자(예컨대 청년, 중년 또는 노년 성인)) 및/또는 다른 영장류(예컨대 시노몰구스 원숭이, 붉은털 원숭이); 소, 돼지, 말, 양, 염소, 고양이 및/또는 개와 같은 상업적으로 관련된 포유동물을 포함하는 포유동물; 및/또는 닭, 오리, 거위, 메추라기 및/또는 칠면조와 같은 상업적으로 관련된 조류를 포함하는 조류를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 조성물은 경구, 비경구, 흡입, 국소, 직장, 비강, 협측, 설하, 질 또는 또는 이식된 저장소를 통해 투여될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "비경구"는 피하, 정맥내, 근육내, 관절내, 활액내, 흉골내, 척수강내, 간내, 병변내 및 두개내 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 바람직하게는, 조성물은 경구, 복강내 또는 정맥내 투여된다. 본 발명의 조성물의 멸균 주사 형태는 수성 또는 유성 현탁액일 수 있다. 이들 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 당업계에 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 또한, 멸균 주사 제제는 비경구적으로 허용되는 비독성 희석제 또는 용매 중의, 예를 들면 1,3-부탄디올 중의 용액으로서의 멸균 주사 용액 또는 현탁액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는, 물, 링거액 및 염화나트륨 등장액이 포함되지만 이에 한정되지 않는다. 또한, 멸균 고정유가 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다. 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 캡슐제, 정제, 수성 현탁액 또는 용액을 포함하는 임의의 경구 허용되는 투여형으로 경구 투여될 수 있다.
달리 명시되지 않는 한, 단어 "포함하다"(또는 그 변형태, 예를 들면, "포함하다", "포함하는" 등)는 개방형인 것으로 의도된다. 예를 들면, "A는 1, 2 및 3을 포함한다"는 A가 1, 2 및 3을 포함하지만 이에 한정되지 않음을 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "치료", "치료하다" 및 "치료하는"은 본원에 설명된 바와 같이 질환 또는 장애, 또는 이들의 하나 이상의 증상의 역전, 완화, 개시 지연 또는 진행 저해를 의미한다. 다양한 양태에서, 치료는 하나 이상의 증상이 발생한 후에 투여될 수 있다. 다른 양태에서, 치료는 증상이 없는 상태에서 투여될 수 있다. 예를 들면, 치료는 증상의 발병 전에 (예를 들면, 증상의 이력 및/또는 유전적 또는 다른 감수성 인자에 비추어) 피험자에게 투여될 수 있다. 예를 들면 재발을 예방하거나 지연시키기 위해 증상이 해결된 후에도 치료를 계속할 수도 있다.
본원에 사용된 어구 "유리 염기 기준"은 아미설프리드(R 및 S-아미설프리드)의 양이 아미설프리드 유리 염기의 분자량에 기초하여 측정됨을 나타낸다. 달리 명시되지 않는 한, 아미설프리드(예를 들면, 라세믹, R, S, 또는 아미설프리드의 불균등 혼합물)에 대해 본원에 기술된 중량은 유리 염기를 지칭한다. 예를 들면, 중량 기준으로 R:S-아미설프리드의 85:15 비의 혼합물에서, 아미설프리드의 양은 달리 명시되지 않는 한 R 및 S-아미설프리드 유리 염기의 분자량을 기준으로 측정된다. 몇몇 양태에서, 예를 들면 약 50mg 내지 약 1000mg인 (R)-아미설프리드 및 (S)-아미설프리드의 배합량을 언급할 때, 이 양은 달리 명시되지 않는 한 유리 염기의 중량을 기준으로 한다.
본원에 기재된 화합물은 동위원소를 포함할 수 있다. 동위원소는 원자 번호는 동일하지만 질량은 상이한 원자를 포함한다. 예를 들면, 수소의 동위원소는 삼중수소 및 중수소를 포함한다. 몇몇 양태에서, 화합물의 하나 이상의 원자는 천연 또는 비천연의 풍부한 원자의 동위원소로 대체되거나 치환될 수 있다. 몇몇 양태에서, 본원에 기재된 화합물의 하나 이상의 수소 원자는 중수소로 대체되거나 치환될 수 있다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에서 사용된 "약"이라는 용어는 수치 값 또는 값 범위와 관련하여 사용될 때 인용된 값 또는 값 범위의 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.9%, 0.8%, 0.7%, 0.6%, 0.5%, 0.4%, 0.3%, 0.2% 또는 0.1%만큼 변할 수 있다. 몇몇 양태에서, 수치 값 또는 값 범위는 5%만큼 변한다.
다양한 양태에서, 본 발명의 아미설프리드 거울상이성체 (또는 거울상이성체들 중 하나의 약제학적으로 허용되는 염)의 불균등 혼합물은 담체 재료와 배합하여 단일 투여형으로 조성물을 생성할 수 있으며 이는 치료되는 피험자 및 특정 투여 방식을 포함하는 다양한 인자에 따라 달라질 수 있다. 또한, 임의의 특정 피험자에 대한 특정 투여량 및 치료 요법은 피험자의 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별 및 식이, 투여 시간, 배설 속도, 약물 조합, 및 치료 의사의 판단 및 치료되는 특정 질환 또는 장애의 중증도를 비롯한 다양한 인자에 따라 달라질 수 있음을 이해해야 한다.
다양한 측면 및 양태에서, 본 발명은 약제학적으로 허용되는 부형제; 및 (R)-(+)-아미설프리드 대 (S)-(-)-아미설프리드의 거울상이성체 비가 유리 염기의 중량을 기준으로 약 85:15인, 특정 배합량의 (R)-(+)-아미설프리드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 (S)-(-)-아미설프리드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 몇몇 양태에서, R:S의 비는 유리 염기의 중량을 기준으로 약 63:37 내지 약 95:5이다. 몇몇 양태에서, R:S의 비는 유리 염기의 중량을 기준으로 약 77:23 내지 약 93:7이다. 몇몇 양태에서, R:S의 비는 유리 염기의 중량을 기준으로 약 74:26 내지 약 92:8이다. 몇몇 양태에서, R:S의 비는 유리 염기의 중량을 기준으로 약 65:35 내지 약 88:12이다. 몇몇 양태에서, R:S의 비는 유리 염기의 중량을 기준으로 약 75:25 내지 약 88:12이다. 몇몇 양태에서, R:S의 비는 유리 염기의 중량을 기준으로 약 80:20 내지 약 88:12이다. 몇몇 양태에서, R:S의 비는 유리 염기의 중량을 기준으로 약 80:20 내지 약 90:10이다.
다양한 측면 및 양태에서, 본 발명은 (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염의 불균등 혼합물(여기서, (R)-(+)-아미설프리드의 양은 (S)-(-)-아미설프리드의 양보다 많고, (R)-(+)-아미설프리드 대 (S)-(-)-아미설프리드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 특정 비로 갖는다)을 포함하는 조성물을 제공한다. 다양한 양태에서, (S)-아미설프리드의 양은 약 20% 내지 약 60%, 다양한 양태에서 바람직하게는 약 30% 내지 약 50%의 도파민 D2 수용체 점유 수준을 달성하도록 선택되고; (R)-아미설프리드의 양은 다음 중 하나 이상을 달성하도록 선택된다: (a) 약 10분 초과, 다양한 양태에서 바람직하게는 약 20분 초과 또는 그 이상, 다양한 양태에서 바람직하게는 약 15분 내지 약 45분만큼의 급속 안구 운동(REM) 수면의 억제; (b) REM 수면의 잠복 시간(latency)이 약 10분 초과의 양, 다양한 양태에서 약 20분 초과, 다양한 양태에서 약 30분 초과로 증가함에 따른 급속 안구 운동(REM) 수면의 억제; 및 (c) 약 5% 초과의 양의 총 수면 시간 대비 총 REM 수면 시간의 감소.
도파민 D2 수용체 점유율은, 예를 들면, 사람 뇌의 D2 양전자 방출 단층촬영(PET)에 의해, 결과의 통계적 유의성을 제공하기에 충분한 수의 사람군에서 관찰된 평균 점유율을 통해 측정될 수 있다. REM 수면의 억제는, 예를 들면, 사람 피험자의 수면다원검사(PSG)에 의해, 결과의 통계적 유의성을 제공하기에 충분한 수의 사람군에서 관찰된 평균 저해율을 통해 측정될 수 있다.
다양한 측면에서, 본 발명의 조성물은 (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염의 불균등 혼합물을 포함하고, 여기서, (R)-(+)-아미설프리드의 양은 (S)-(-)-아미설프리드의 양보다 많고, (R)-(+)-아미설프리드 대 (S)-(-)-아미설프리드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비는 투여 후 피험자에게 하기의 것들을 제공하기에 효과적인 비이다: 약 20% 내지 약 60%의 도파민 D2 수용체의 점유율; 및 예를 들면 (a) 약 10분 초과의 양의 REM 수면의 감소; (b) 약 10분 초과의 양의 REM 수면의 잠복 시간, 및 (c) 약 5% 초과의 양의 총 수면 시간 대비 총 REM 수면 시간의 감소 중 하나 이상을 특징으로 하는 급속 안구 운동(REM) 수면 시간의 억제.
다양한 양태에서, (R)-아미설프리드 대 (S)-아미설프리드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비는 약 30% 내지 약 50%의 도파민 D2 수용체의 점유율을 제공하기에 효과적인 비이다.
다양한 양태에서, (R)-아미설프리드 대 (S)-아미설프리드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비는 (i) 약 10분 초과의 양의 REM 수면의 감소; (ii) 약 20분 초과의 양의 REM 수면의 감소; (iii) 약 15분 내지 약 45분의 양의 REM 수면의 감소; 및 (iv) 약 15분 내지 약 30분의 양의 REM 수면의 감소 중 하나 이상을 제공하기에 효과적인 비이다.
다양한 양태에서, (R)-아미설프리드 대 (S)-아미설프리드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비는, (i) 약 10분 초과의 양의 REM 수면의 잠복 시간; (ii) 약 20분 초과의 양의 REM 수면의 잠복 시간; 및 (iii) 약 30분 초과의 양의 REM 수면의 잠복 시간 중 하나 이상을 제공하기에 효과적인 비이다.
다양한 양태에서, (R)-아미설프리드 대 (S)-아미설프리드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비는 (i) 약 5% 초과의 양의 총 수면 시간 대비 총 REM 수면 시간의 감소; (ii) 약 6.5% 초과의 양의 총 수면 시간 대비 총 REM 수면 시간의 감소; 및 (iii) 약 8% 초과의 양의 총 수면 시간 대비 총 REM 수면 시간의 감소 중 하나 이상을 제공하기에 효과적인 비이다.
(R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염의 불균등 혼합물을 포함하며 (R)-(+)-아미설프리드의 양은 (S)-(-)-아미설프리드의 양보다 많은 본 발명의 다양한 양태에서, (R)-아미설프리드 및 (S)-아미설프리드의 배합량은 약 50mg 내지 약 1000mg, 다양한 양태에서 약 200mg 내지 약 700mg, 다양한 양태에서 바람직하게는 약 350mg 내지 약 700mg이다. 다양한 양태에서, (R)-아미설프리드 및 (S)-아미설프리드의 배합량은 약: 50mg, 75mg, 100mg, 125mg, 150mg, 175mg, 200mg, 225mg, 250mg, 275mg, 300mg, 325mg, 350mg, 375mg, 400mg, 425mg, 450mg, 475mg, 500mg, 525mg, 550mg, 575mg, 600mg, 625mg, 650mg, 675mg, 700mg, 725mg, 750mg, 775mg, 800mg, 825mg, 850mg, 875mg, 900mg, 925mg, 950mg, 975mg, 또는 1000mg이다.
(R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염의 불균등 혼합물을 포함하며 (R)-(+)-아미설프리드의 양은 (S)-(-)-아미설프리드의 양보다 많은 본 발명의 다양한 양태에서, (R)-아미설프리드 대 (S)-아미설프리드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비는 중량 기준으로 약 80:20 내지 약 90:10 범위이다. 다양한 양태에서, (R)-아미설프리드 대 (S)-아미설프리드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비는 중량 기준으로 약: 80:20, 81:19, 82:18, 83:17, 84:16, 85:15, 86:14, 87:13, 88:12, 89:11, 또는 90:10이다. 바람직하게는 다양한 양태에서, (R)-아미설프리드 대 (S)-아미설프리드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비는 중량 기준으로 85:15이다.
(R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염의 불균등 혼합물을 포함하며 (R)-(+)-아미설프리드의 양은 (S)-(-)-아미설프리드의 양보다 많은 본 발명의 다양한 양태에서, (R)-아미설프리드 및 (S)-아미설프리드의 배합량은 약 50mg 내지 약 1000mg, 다양한 양태에서 약 200mg 내지 약 700mg, 다양한 양태에서 바람직하게는 약 350mg 내지 약 700mg이다. 다양한 양태에서, (R)-아미설프리드 및 (S)-아미설프리드의 배합량은 약: 50mg, 75mg, 100mg, 125mg, 150mg, 175mg, 200mg, 225mg, 250mg, 275mg, 300mg, 325mg, 350mg, 375mg, 400mg, 425mg, 450mg, 475mg, 500mg, 525mg, 550mg, 575mg, 600mg, 625mg, 650mg, 675mg, 700mg, 725mg, 750mg, 775mg, 800mg, 825mg, 850mg, 875mg, 900mg, 925mg, 950mg, 975mg, 또는 1000mg이고; (R)-아미설프리드 대 (S)-아미설프리드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비는 중량을 기준으로 약: 80:20, 81:19, 82:18, 83:17, 84:16, 85:15, 86:14, 87:13, 88:12, 89:11, 또는 90:10이고, 바람직하게는 중량을 기준으로 85:15이다. 다양한 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 100mg 내지 약 800mg이다. 다양한 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 100mg 내지 약 600mg이다. 다양한 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 100mg이다. 다양한 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 200mg이다. 다양한 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 300mg이다. 다양한 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 400mg이다. 다양한 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 500mg이다. 다양한 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 600mg이다. 다양한 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 700mg이다. 다양한 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드는 약 170mg 내지 약 600mg, 다양한 양태에서 바람직하게는 약 300mg 내지 약 600mg의 양으로 존재하고, (S)-(-)-아미설프리드는 약 30mg 내지 약 105mg, 다양한 양태에서 바람직하게는 약 40mg 내지 약 105mg의 양으로 존재한다.
다양한 양태에서, (R)-아미설프리드 및 (S)-아미설프리드의 배합량은 약 100mg이고 (R)-아미설프리드의 양은 약 85mg이고 (S)-아미설프리드의 양은 약 15mg이고; 다양한 양태에서, (R)-아미설프리드 및 (S)-아미설프리드의 배합량은 약 200mg이고 (R)-아미설프리드의 양은 약 170mg이고 (S)-아미설프리드의 양은 약 30mg이고; 다양한 양태에서, (R)-아미설프리드 및 (S)-아미설프리드의 배합량은 약 300mg이고 (R)-아미설프리드의 양은 약 255mg이고 (S)-아미설프리드의 양은 약 45mg이고; 다양한 양태에서, (R)-아미설프리드 및 (S)-아미설프리드의 배합량은 약 400mg이고 (R)-아미설프리드의 양은 약 340mg이고 (S)-아미설프리드의 양은 약 60mg이고; 다양한 양태에서, (R)-아미설프리드 및 (S)-아미설프리드의 배합량은 약 500mg이고 (R)-아미설프리드의 양은 약 425mg이고 (S)-아미설프리드의 양은 약 75mg이고; 다양한 양태에서, (R)-아미설프리드 및 (S)-아미설프리드의 배합량은 약 600mg이고 (R)-아미설프리드의 양은 약 510mg이고 (S)-아미설프리드의 양은 약 90mg이고; 다양한 양태에서, (R)-아미설프리드 및 (S)-아미설프리드의 배합량은 약 700mg이고 (R)-아미설프리드의 양은 약 595mg이고 (S)-아미설프리드의 양은 약 105mg이다.
다양한 측면에서, 본 발명의 조성물은 (R)-(+)-아미설프리드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 (S)-(-)-아미설프리드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 불균등 혼합물 약 50mg 내지 약 1000mg, 다양한 양태에서 약 350mg 내지 약 700mg의 배합량으로 포함하며; 여기서, 하기의 것 중 하나 이상이 해당된다: (a) (R)-아미설프리드 대 (S)-아미설프리드의 거울상이성체 비는 중량 기준으로 약 85:15이고; (b) (R)-아미설프리드 및 (S)-아미설프리드의 배합량은 투여 후 피험자에게 약 20% 내지 약 60%의 도파민 D2 수용체의 점유율; 및 예를 들면 (i) 약 10분 초과의 양의 REM 수면의 감소, (ii) 약 20분 초과의 양의 REM 수면의 감소; 및 (iii) 약 15분 내지 약 45분의 양의 REM 수면의 감소 중 하나 이상을 특징으로 하는 급속 안구 운동(REM) 수면 시간의 억제를 제공하기에 효과적인 양으로 존재한다. 다양한 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 100mg 내지 약 800mg이다. 다양한 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 100mg 내지 약 600mg이다. 다양한 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 100mg이다. 다양한 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 200mg이다. 다양한 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 300mg이다. 다양한 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 400mg이다. 다양한 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 500mg이다. 다양한 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 600mg이다. 다양한 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 700mg이다.
본 발명의 측면의 다양한 양태에서, (R)-아미설프리드 및 (S)-아미설프리드의 배합량은 약 50mg 내지 약 1000mg, 다양한 양태에서 약 200mg 내지 약 700mg, 다양한 양태에서 바람직하게는 약 400mg 내지 약 700mg이고; (R)-아미설프리드 및 (S)-아미설프리드의 배합량은 약: 50mg, 75mg, 100mg, 125mg, 150mg, 175mg, 200mg, 225mg, 250mg, 275mg, 300mg, 325mg, 350mg, 375mg, 400mg, 425mg, 450mg, 475mg, 500mg, 525mg, 550mg, 575mg, 600mg, 625mg, 650mg, 675mg, 700mg, 725mg, 750mg, 775mg, 800mg, 825mg, 850mg, 875mg, 900mg, 925mg, 950mg, 975mg, 또는 1000mg이다.
본 발명의 측면의 다양한 양태에서, (R)-아미설프리드 및 (S)-아미설프리드의 배합량은 약 50mg 내지 약 1000mg, 다양한 양태에서 약 200mg 내지 약 700mg, 다양한 양태에서 바람직하게는 약 350mg 내지 약 700mg이고, (R)-아미설프리드 및 (S)-아미설프리드의 배합량은 투여 후 피험자에게 약 20% 내지 약 60%의 도파민 D2 수용체의 점유율; 및 예를 들면 (a) 약 10분 초과의 양의 REM 수면의 감소 중 하나 이상을 특징으로 하는 급속 안구 운동(REM) 수면 시간의 억제를 제공하기에 효과적인 양으로 존재한다; (R)-아미설프리드 대 (S)-아미설프리드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비는 유리 염기의 중량을 기준으로 약: 80:20, 81:19, 82:18, 83:17, 84:16, 85:15, 86:14, 87:13, 88:12, 89:11, 또는 90:10이고; 바람직하게는 유리 염기의 중량을 기준으로 85:15이다. 다양한 양태에서, (R)-아미설프리드 대 (S)-아미설프리드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비는 유리 염기의 중량을 기준으로 약: 63:37, 65:35, 74:26, 75:35, 77:23, 80:20, 88:12, 95:5, 93:7, 또는 92:8이다. 다양한 양태에서, (R)-아미설프리드 대 (S)-아미설프리드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비는 유리 염기의 중량을 기준으로 약: 63:37 내지 95:5, 65:35 내지 88:12, 74:26 내지 92:8, 75:35 내지 88:12, 77:23 내지 93:7, 또는 80:20 내지 88:12이다. 다양한 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 100mg 내지 약 800mg이다. 다양한 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 100mg 내지 약 600mg이다. 다양한 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 100mg이다. 다양한 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 200mg이다. 다양한 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 300mg이다. 다양한 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 400mg이다. 다양한 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 500mg이다. 다양한 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 600mg이다. 다양한 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 700mg이다.
다양한 측면에서, 본 발명의 조성물은 (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염의 불균등 혼합물을 포함하고, 여기서, (R)-(+)-아미설프리드의 양은 (S)-(-)-아미설프리드의 양보다 많고, (R)-(+)-아미설프리드 대 (S)-(-)-아미설프리드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비는, 투여 후 피험자에게 도파민 D2 활성 및 세로토닌 5-HT7 활성의 저해를 제공하여 도파민 D2 수용체 저해 상수에 대한 세로토닌 5-HT7 수용체 저해 상수의 비가 약 2 내지 약 6 범위가 되도록 하는 비이다. 다양한 양태에서, 도파민 D2 수용체 저해 상수에 대한 세로토닌 5-HT7 수용체 저해 상수의 비는 약 3 내지 약 5 범위이고. 다양한 양태에서, 도파민 D2 수용체 저해 상수에 대한 세로토닌 5-HT7 수용체 저해 상수의 비는 약 4이다.
본 발명의 측면의 다양한 양태에서, (R)-아미설프리드 대 (S)-아미설프리드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비는 투여 후 피험자에게 도파민 D2 활성 및 세로토닌 5-HT7 활성의 저해를 제공하여 도파민 D2 수용체 저해 상수에 대한 세로토닌 5-HT7 수용체 저해 상수의 비가 약 2 내지 약 6 범위, 다양한 양태에서 약 3 내지 약 5가 되게 하기에 효과적인 비이며; (R)-아미설프리드 및 (S)-아미설프리드의 배합량은 약 50mg 내지 약 1000mg, 다양한 양태에서 약 200mg 내지 약 700mg, 다양한 양태에서 바람직하게는 약 350mg 내지 약 700mg이고, 다양한 양태에서, (R)-아미설프리드 및 (S)-아미설프리드의 배합량은 약: 50mg, 75mg, 100mg, 125mg, 150mg, 175mg, 200mg, 225mg, 250mg, 275mg, 300mg, 325mg, 350mg, 375mg, 400mg, 425mg, 450mg, 475mg, 500mg, 525mg, 550mg, 575mg, 600mg, 625mg, 650mg, 675mg, 700mg, 725mg, 750mg, 775mg, 800mg, 825mg, 850mg, 875mg, 900mg, 925mg, 950mg, 975mg, 또는 1000mg이다. 다양한 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 100mg 내지 약 800mg이다. 다양한 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 100mg 내지 약 600mg이다. 다양한 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 100mg이다. 다양한 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 200mg이다. 다양한 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 300mg이다. 다양한 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 400mg이다. 다양한 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 500mg이다. 다양한 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 600mg이다. 다양한 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 700mg이다.
본 발명의 측면의 다양한 양태에서, (R)-아미설프리드 대 (S)-아미설프리드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비는, 투여 후 피험자에게 도파민 D2 활성 및 세로토닌 5-HT7 활성의 저해를 제공하여 도파민 D2 수용체 저해 상수에 대한 세로토닌 5-HT7 수용체 저해 상수의 비가 약 2 내지 약 6 범위, 다양한 양태에서 약 3 내지 약 5가 되게 하기에 효과적인 비이며; (R)-아미설프리드 대 (S)-아미설프리드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비는 유리 염기의 중량을 기준으로 약: 80:20, 81:19, 82:18, 83:17, 84:16, 85:15, 86:14, 87:13, 88:12, 89:11, 또는 90:10이고, 바람직하게는 85:15이다.
본 발명의 측면의 다양한 양태에서, (R)-아미설프리드 대 (S)-아미설프리드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비는 투여 후 피험자에게 도파민 D2 활성 및 세로토닌 5-HT7 활성의 저해를 제공하여 도파민 D2 수용체 저해 상수에 대한 세로토닌 5-HT7 수용체 저해 상수의 비가 약 2 내지 약 6 범위, 다양한 양태에서 약 3 내지 약 5가 되게 하기에 효과적인 비이며; (R)-아미설프리드 및 (S)-아미설프리드의 배합량은 약 50mg 내지 약 1000mg, 다양한 양태에서 약 200mg 내지 약 700mg, 다양한 양태에서 바람직하게는 약 350mg 내지 약 700mg이고, 다양한 양태에서, (R)-아미설프리드 및 (S)-아미설프리드의 배합량은 약: 50mg, 75mg, 100mg, 125mg, 150mg, 175mg, 200mg, 225mg, 250mg, 275mg, 300mg, 325mg, 350mg, 375mg, 400mg, 425mg, 450mg, 475mg, 500mg, 525mg, 550mg, 575mg, 600mg, 625mg, 650mg, 675mg, 700mg, 725mg, 750mg, 775mg, 800mg, 825mg, 850mg, 875mg, 900mg, 925mg, 950mg, 975mg, 또는 1000mg이고; (R)-아미설프리드 대 (S)-아미설프리드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비는 중량을 기준으로 약: 80:20, 81:19, 82:18, 83:17, 84:16, 85:15, 86:14, 87:13, 88:12, 89:11, 또는 90:10이고, 바람직하게는 중량을 기준으로 85:15이다. 다양한 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 100mg 내지 약 800mg이다. 다양한 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 100mg 내지 약 600mg이다. 다양한 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 100mg이다. 다양한 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 200mg이다. 다양한 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 300mg이다. 다양한 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 400mg이다. 다양한 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 500mg이다. 다양한 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 600mg이다. 다양한 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 700mg이다. 다양한 양태에서, (R)-아미설프리드는 약 300mg 내지 약 600mg의 양으로 존재하고 (S)-아미설프리드는 약 40mg 내지 약 105mg의 양으로 존재한다.
다양한 측면 및 양태에서, 본 발명의 약제 및 조성물의 다양한 양태는 피험자의 정신 장애, 피험자의 신경 장애, 또는 신경 장애와 정신 장애 둘 다를 치료할 수 있으며, 장애는, 기분 장애, 양극성 장애(BPD), 우울증, 양극성 우울증, I형 양극성 장애와 관련된 주요 우울 에피소드, 주요 우울 장애(MDD), 주요 우울 장애의 보조 치료로서; 혼합 양상을 동반한 주요 우울 장애(MDD-MF), 치료저항성 우울증(TRD), 조현병, 조현병의 음성 증상, 및 정신분열 정동장애 중 하나 이상을 포함하지만 이에 한정되지 않음을 이해해야 한다.
다양한 측면에서, 본 발명은, R 우위 아미설프리드 혼합물을 포함하는 조성물을 투여함을 포함하는, 피험자의 정신 장애를 치료하는 방법을 제공하며, 이때 혼합물은 치료 유효량으로 투여되어, 투여 후 피험자에게, 약 20% 내지 약 60%의 도파민 D2 수용체의 점유율; 및 예를 들면 (a) 약 10분 초과, 다양한 양태에서 바람직하게는 약 20분 초과 또는 그 이상, 다양한 양태에서 바람직하게는 약 15분 내지 약 45분의 양의 REM 수면의 감소, (b) 약 10분 초과, 다양한 양태에서 약 20분 초과, 다양한 양태에서 약 30분 초과의 양으로의 REM 수면의 잠복 시간의 증가에 의한 급속 안구 운동(REM) 수면의 억제, 및 (c) 약 5% 초과의 양의 총 수면 시간 대비 총 REM 수면 시간의 감소 중 하나 이상을 특징으로 하는 급속 안구 운동(REM) 수면 시간의 억제를 제공한다.
다양한 양태에서, (R)-아미설프리드 대 (S)-아미설프리드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비는, 약 30% 내지 약 50%의 도파민 D2 수용체의 점유율을 제공하기에 효과적인 비이다.
도파민 D2 수용체 점유율은, 예를 들면, 사람 뇌의 D2 양전자 방출 단층촬영(PET)에 의해, 결과의 통계적 유의성을 제공하기에 충분한 수의 사람군에서 관찰된 평균 점유율을 통해 측정될 수 있다. REM 수면의 억제는, 예를 들면, 사람 피험자의 수면다원검사(PSG)에 의해, 결과의 통계적 유의성을 제공하기에 충분한 수의 사람군에서 관찰된 평균 저해율을 통해 측정될 수 있다.
다양한 측면에서, 본 발명은, R 우위 아미설프리드 혼합물을 포함하는 조성물을 투여함을 포함하는, 피험자의 정신 장애를 치료하는 방법을 제공하며, 이때 혼합물은 치료 유효량으로 투여되어, 투여 후 피험자에게 상기 피험자의 도파민 D2 활성 및 세로토닌 5-HT7 활성의 저해를 제공하여 도파민 D2 수용체 저해 상수에 대한 세로토닌 5-HT7 수용체 저해 상수의 비가 약 2 내지 약 6 범위가 되게 한다. 다양한 양태에서, 도파민 D2 수용체 저해 상수에 대한 세로토닌 5-HT7 수용체 저해 상수의 비는 약 3 내지 약 5 범위이고, 다양한 양태에서, 도파민 D2 수용체 저해 상수에 대한 세로토닌 5-HT7 수용체 저해 상수의 비는 약 4이다.
R 우위 아미설프리드 혼합물의 투여를 포함하는 피험자의 정신 장애를 치료하기 위한 본 발명의 측면 및 양태의 다양한 양태에서, 혼합물은 (R)-(+)-아미설프리드 대 (S)-(-)-아미설프리드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비를 중량 기준으로 약 80:20 내지 약 90:10 범위로 포함한다. 다양한 양태에서, (R)-아미설프리드 대 (S)-아미설프리드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비는 중량 기준으로 약: 80:20, 81:19, 82:18, 83:17, 84:16, 85:15, 86:14, 87:13, 88:12, 89:11, 또는 90:10이다. 바람직하게는 다양한 양태에서, (R)-아미설프리드 대 (S)-아미설프리드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비는 중량 기준으로 85:15이다.
R 우위 아미설프리드 혼합물의 투여를 포함하는 피험자의 정신 장애를 치료하기 위한 본 발명의 측면 및 양태의 다양한 양태에서, 혼합물의 (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 총 배합량은 약 50mg 내지 약 1000mg, 다양한 양태에서 약 200mg 내지 약 700mg, 다양한 양태에서 바람직하게는 약 350mg 내지 약 700mg이다. 다양한 양태에서, (R)-아미설프리드 및 (S)-아미설프리드의 배합량은 약: 50mg, 75mg, 100mg, 125mg, 150mg, 175mg, 200mg, 225mg, 250mg, 275mg, 300mg, 325mg, 350mg, 375mg, 400mg, 425mg, 450mg, 475mg, 500mg, 525mg, 550mg, 575mg, 600mg, 625mg, 650mg, 675mg, 700mg, 725mg, 750mg, 775mg, 800mg, 825mg, 850mg, 875mg, 900mg, 925mg, 950mg, 975mg, 또는 1000mg이다. 다양한 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 100mg 내지 약 800mg이다. 다양한 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 100mg 내지 약 600mg이다. 다양한 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 100mg이다. 다양한 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 200mg이다. 다양한 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 300mg이다. 다양한 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 400mg이다. 다양한 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 500mg이다. 다양한 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 600mg이다. 다양한 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 700mg이다.
R 우위 아미설프리드 혼합물의 투여를 포함하는 피험자의 정신 장애를 치료하기 위한 본 발명의 측면 및 양태의 다양한 양태에서, 혼합물의 (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 총 배합량은 약 50mg 내지 약 1000mg, 다양한 양태에서 약 200mg 내지 약 700mg, 다양한 양태에서 바람직하게는 약 350mg 내지 약 700mg이다. 다양한 측면에서, 본 발명은, 하나 이상의 약제학적 부형제, 담체, 보조제, 또는 비히클을 포함하고 (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드를 약 50mg 내지 약 1000mg, 다양한 양태에서 약 200mg 내지 약 700mg, 다양한 양태에서 바람직하게는 약 350mg 내지 약 700mg의 총 배합량으로 포함하는 약제학적 조성물을 투여함을 포함하는, 피험자의 정신 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 다양한 양태에서, 이러한 조성물은 (R)-(+)-아미설프리드 대 (S)-(-)-아미설프리드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비를 포함하고, 이는 중량 기준으로 약 80:20 내지 약 90:10 범위이고, 바람직하게는 다양한 양태에서, 중량비는 약 85:15이다. 다양한 양태에서, (R)-아미설프리드 및 (S)-아미설프리드의 배합량은 약: 50mg, 75mg, 100mg, 125mg, 150mg, 175mg, 200mg, 225mg, 250mg, 275mg, 300mg, 325mg, 350mg, 375mg, 400mg, 425mg, 450mg, 475mg, 500mg, 525mg, 550mg, 575mg, 600mg, 625mg, 650mg, 675mg, 700mg, 725mg, 750mg, 775mg, 800mg, 825mg, 850mg, 875mg, 900mg, 925mg, 950mg, 975mg, 또는 1000mg이고; (R)-아미설프리드 대 (S)-아미설프리드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비는 중량을 기준으로 약: 80:20, 81:19, 82:18, 83:17, 84:16, 85:15, 86:14, 87:13, 88:12, 89:11, 또는 90:10이고, 바람직하게는 중량을 기준으로 85:15이다. 다양한 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 100mg 내지 약 800mg이다. 다양한 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 100mg 내지 약 600mg이다. 다양한 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 100mg이다. 다양한 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 200mg이다. 다양한 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 300mg이다. 다양한 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 400mg이다. 다양한 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 500mg이다. 다양한 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 600mg이다. 다양한 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 700mg이다. 다양한 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드는 약 300mg 내지 약 600mg의 양으로 존재하고, (S)-(-)-아미설프리드는 약 40mg 내지 약 105mg의 양으로 존재한다.
다양한 측면에서, 본 발명은, 치료 주기에서 소정량의 (R)-(+)-아미설프리드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 소정량의 (S)-(-)-아미설프리드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 치료 주기당 약 50mg 내지 약 1000mg, 다양한 양태에서 약 200mg 내지 약 700mg, 다양한 양태에서 바람직하게는 약 350mg 내지 약 700mg의 배합량으로 이를 필요로 하는 사람에게 투여함을 포함하며, 여기서, 치료 주기 동안 (R)-(+)-아미설프리드의 양은 (S)-(-)-아미설프리드의 양보다 많은, 사람 피험자의 정신 장애를 치료하기 위한 약제 및 이를 치료하는 방법을 제공한다. 다양한 양태에서, 치료 주기에 걸친 배합량의 (R)-(+)-아미설프리드 대 (S)-(-)-아미설프리드의 거울상이성체 비는 유리 염기의 중량을 기준으로 약 80:20 내지 약 90:10 범위이다. 다양한 양태에서, R:S의 비는 유리 염기의 중량을 기준으로 약: 65:35 내지 88:12, 75:25 내지 88:12, 또는 80:20 내지 88:12 범위이다. 다양한 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 100mg 내지 약 800mg이다. 다양한 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 100mg 내지 약 600mg이다. 다양한 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 100mg이다. 다양한 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 200mg이다. 다양한 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 300mg이다. 다양한 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 400mg이다. 다양한 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 500mg이다. 다양한 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 600mg이다. 다양한 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 700mg이다.
다양한 양태에서, 치료 주기당 (R)-아미설프리드 및 (S)-아미설프리드의 배합량은 약: 50mg, 75mg, 100mg, 125mg, 150mg, 175mg, 200mg, 225mg, 250mg, 275mg, 300mg, 325mg, 350mg, 375mg, 400mg, 425mg, 450mg, 475mg, 500mg, 525mg, 550mg, 575mg, 600mg, 625mg, 650mg, 675mg, 700mg, 725mg, 750mg, 775mg, 800mg, 825mg, 850mg, 875mg, 900mg, 925mg, 950mg, 975mg, 또는 1000mg이고; 치료 주기에 걸친 배합량의 거울상이성체 (R)-아미설프리드 대 (S)-아미설프리드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비는 중량을 기준으로 약: 80:20, 81:19, 82:18, 83:17, 84:16, 85:15, 86:14, 87:13, 88:12, 89:11, 또는 90:10이고, 바람직하게는 중량을 기준으로 85:15이다.
다양한 측면에서, 본 발명은, (R)-(+)-아미설프리드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 (S)-(-)-아미설프리드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 불균등 혼합물 유효량을 피험자에게 투여함을 포함하는, 피험자의 도파민 D2 활성 및 세로토닌 5-HT7 활성을 저해하기 위한 약제 및 저해하는 방법을 제공한다. 다양한 양태에서, 도파민 D2 활성의 저해 및 저해 세로토닌 5-HT7 활성의 저해는 하기의 것들을 포함한다: 약 20% 내지 약 60%, 다양한 양태에서 바람직하게는 약 30% 내지 약 50%의 도파민 D2 수용체의 점유율; 및 (a) 약 10분 초과의 양의 REM 수면의 감소, 다양한 양태에서 바람직하게는 약 20분 초과 또는 그 이상, 다양한 양태에서 바람직하게는 약 15분 내지 약 45분, (b) 약 10분 초과의 양의 REM 수면의 잠복 시간, 다양한 양태에서 약 20분 초과, 다양한 양태에서 약 30분 초과; 또는 (c) 약 5% 초과의 양의 총 수면 시간 대비 총 REM 수면 시간의 감소 중 하나 이상을 특징으로 하는 급속 안구 운동(REM) 수면 시간의 억제.
피험자의 도파민 D2 활성과 세로토닌 5-HT7 활성을 저해하는 방법의 다양한 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 (S)-(-)-아미설프리드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 불균등 혼합물은 (S)-(-)-아미설프리드의 양보다 많은 소정량의 (R)-(+)-아미설프리드를 포함하고, 다양한 양태에서, (R)-아미설프리드 대 (S)-아미설프리드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비는 중량을 기준으로 약: 80:20, 81:19, 82:18, 83:17, 84:16, 85:15, 86:14, 87:13, 88:12, 89:11, 또는 90:10이고, 바람직하게는 중량을 기준으로 85:15이다.
피험자의 도파민 D2 활성과 세로토닌 5-HT7 활성을 저해하는 방법의 다양한 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 (S)-(-)-아미설프리드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의, 또는 (R)-아미설프리드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 (S)-아미설프리드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 불균등 혼합물은 약 50mg 내지 약 1000mg, 다양한 양태에서 약 200mg 내지 약 700mg, 다양한 양태에서 바람직하게는 약 350mg 내지 약 700mg의 배합량으로 존재하고 (R)-(+)-아미설프리드의 양은 (S)-(-)-아미설프리드의 양보다 많다. 다양한 양태에서, (R)-아미설프리드 및 (S)-아미설프리드의 배합량은 약: 50mg, 75mg, 100mg, 125mg, 150mg, 175mg, 200mg, 225mg, 250mg, 275mg, 300mg, 325mg, 350mg, 375mg, 400mg, 425mg, 450mg, 475mg, 500mg, 525mg, 550mg, 575mg, 600mg, 625mg, 650mg, 675mg, 700mg, 725mg, 750mg, 775mg, 800mg, 825mg, 850mg, 875mg, 900mg, 925mg, 950mg, 975mg, 또는 1000mg이다. 다양한 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 100mg 내지 약 800mg이다. 다양한 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 100mg 내지 약 600mg이다. 다양한 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 100mg이다. 다양한 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 200mg이다. 다양한 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 300mg이다. 다양한 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 400mg이다. 다양한 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 500mg이다. 다양한 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 600mg이다. 다양한 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 700mg이다.
피험자의 도파민 D2 활성과 세로토닌 5-HT7 활성을 저해하는 방법의 다양한 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 (S)-(-)-아미설프리드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의, 또는 (R)-아미설프리드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 (S)-아미설프리드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 불균등 혼합물은 약 50mg 내지 약 1000mg, 다양한 양태에서 약 200mg 내지 약 700mg, 다양한 양태에서 바람직하게는 약 350mg 내지 약 700mg의 배합량으로 존재하고, (R)-(+)-아미설프리드의 양은 (S)-(-)-아미설프리드의 양보다 많다. 다양한 양태에서, (R)-아미설프리드 및 (S)-아미설프리드의 배합량은 약: 50mg, 75mg, 100mg, 125mg, 150mg, 175mg, 200mg, 225mg, 250mg, 275mg, 300mg, 325mg, 350mg, 375mg, 400mg, 425mg, 450mg, 475mg, 500mg, 525mg, 550mg, 575mg, 600mg, 625mg, 650mg, 675mg, 700mg, 725mg, 750mg, 775mg, 800mg, 825mg, 850mg, 875mg, 900mg, 925mg, 950mg, 975mg, 또는 1000mg이고; (R)-아미설프리드 대 (S)-아미설프리드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비는 중량을 기준으로 약: 80:20, 81:19, 82:18, 83:17, 84:16, 85:15, 86:14, 87:13, 88:12, 89:11, 또는 90:10이고, 바람직하게는 중량을 기준으로 85:15이다. 다양한 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 100mg 내지 약 800mg이다. 다양한 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 100mg 내지 약 600mg이다. 다양한 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 100mg이다. 다양한 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 200mg이다. 다양한 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 300mg이다. 다양한 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 400mg이다. 다양한 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 500mg이다. 다양한 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 600mg이다. 다양한 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 700mg이다. 다양한 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드는 약 300mg 내지 약 600mg의 양으로 존재하고, (S)-(-)-아미설프리드는 약 40mg 내지 약 105mg의 양으로 존재한다.
다양한 측면 및 양태에서, 본 발명의 다양한 양태들의 조성물은 정신 장애, 신경 장애, 또는 신경 장애와 정신 장애 둘 다를 치료하는데 사용될 수 있고 이들을 치료하기 위한 약제의 제조에 사용될 수 있음을 이해해야 하며, 장애는 기분 장애, 양극성 장애(BPD), 우울증, 양극성 우울증, I형 양극성 장애와 관련된 주요 우울 에피소드, 주요 우울 장애(MDD), 주요 우울 장애의 보조 치료로서; 혼합 양상을 동반한 주요 우울 장애(MDD-MF), 치료저항성 우울증(TRD), 조현병, 조현병의 음성 증상, 및 정신분열 정동장애 중 하나 이상을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
다양한 측면에서, 본 발명은 정신 장애, 신경 장애, 또는 둘 다의 치료에 사용되는 R 우위 아미설프리드 혼합물을 포함하는 조성물 및 약제를 제공하며, 시험관내 측정되는 도파민 D2 수용체 저해 상수에 대한 시험관내 측정되는 세로토닌 5-HT7 수용체 저해 상수의 비는 약 2 내지 약 6 범위인 R 우위 아미설프리드 혼합물을 포함한다. 다양한 양태에서, 도파민 D2 수용체 저해 상수에 대한 세로토닌 5-HT7 수용체 저해 상수의 비는 시험관내에서 약 3 내지 약 5 범위이고, 다양한 양태에서, 도파민 D2 수용체 저해 상수에 대한 세로토닌 5-HT7 수용체 저해 상수의 비는 시험관내에서 약 4이다.
본 발명 정신 장애, 신경 장애, 또는 둘 다의 치료에 사용되는 R 우위 아미설프리드 혼합물을 포함하는 조성물 및 약제의 측면 및 양태의 다양한 양태에서, 아미설프리드 혼합물은, 중량 기준으로 약 80:20 내지 약 90:10 범위인 (R)-(+)-아미설프리드 대 (S)-(-)-아미설프리드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비를 포함한다. 다양한 양태에서, (R)-아미설프리드 대 (S)-아미설프리드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비는 중량 기준으로 약: 80:20, 81:19, 82:18, 83:17, 84:16, 85:15, 86:14, 87:13, 88:12, 89:11, 또는 90:10이다. 바람직하게는 다양한 양태에서, (R)-아미설프리드 대 (S)-아미설프리드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비는 중량 기준으로 85:15이다.
정신 장애, 신경 장애, 또는 둘 다의 치료에 사용되는 R 우위 아미설프리드 혼합물이 하나 이상의 약제학적 부형제, 담체, 보조제, 또는 비히클을 포함하는 본 발명 조성물 및 약제의 측면 및 양태의 다양한 양태에서, 아미설프리드 혼합물은 (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드를 약 50mg 내지 약 1000mg, 다양한 양태에서 약 200mg 내지 약 700mg, 다양한 양태에서 바람직하게는 약 350mg 내지 약 700mg의 총 배합량으로 포함한다. 다양한 양태에서, (R)-아미설프리드 및 (S)-아미설프리드의 배합량은 약: 50mg, 75mg, 100mg, 125mg, 150mg, 175mg, 200mg, 225mg, 250mg, 275mg, 300mg, 325mg, 350mg, 375mg, 400mg, 425mg, 450mg, 475mg, 500mg, 525mg, 550mg, 575mg, 600mg, 625mg, 650mg, 675mg, 700mg, 725mg, 750mg, 775mg, 800mg, 825mg, 850mg, 875mg, 900mg, 925mg, 950mg, 975mg, 또는 1000mg이다. 다양한 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 100mg 내지 약 800mg이다. 다양한 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 100mg 내지 약 600mg이다. 다양한 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 100mg이다. 다양한 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 200mg이다. 다양한 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 300mg이다. 다양한 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 400mg이다. 다양한 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 500mg이다. 다양한 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 600mg이다. 다양한 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 700mg이다.
본 발명 정신 장애, 신경 장애, 또는 둘 다의 치료에 사용되는 R 우위 아미설프리드 혼합물을 포함하는 조성물 및 약제의 측면 및 양태의 다양한 양태에서, 아미설프리드 혼합물은 (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드를 약 50mg 내지 약 1000mg, 다양한 양태에서 약 200mg 내지 약 700mg, 다양한 양태에서 바람직하게는 약 350mg 내지 약 700mg의 총 배합량으로 포함한다.
다양한 측면에서, 본 발명은 정신 장애, 신경 장애, 또는 둘 다의 치료에 사용되는 R 우위 아미설프리드 혼합물을 포함하는 조성물 및 약제를 제공하며, 조성물 및 약제는 하나 이상의 약제학적 부형제, 담체, 보조제, 또는 비히클을 포함하고 (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드를 약 50mg 내지 약 1000mg, 다양한 양태에서 약 200mg 내지 약 700mg, 다양한 양태에서 바람직하게는 약 350mg 내지 약 700mg의 총 배합량으로 포함한다. 다양한 양태에서, 이러한 조성물 및 약제는 (R)-(+)-아미설프리드 대 (S)-(-)-아미설프리드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비를 포함하고, 이는 중량 기준으로 약 80:20 내지 약 90:10 범위이고, 바람직하게는 다양한 양태에서, 중량비는 약 85:15이다. 다양한 양태에서, (R)-아미설프리드 및 (S)-아미설프리드의 배합량은 약: 50mg, 75mg, 100mg, 125mg, 150mg, 175mg, 200mg, 225mg, 250mg, 275mg, 300mg, 325mg, 350mg, 375mg, 400mg, 425mg, 450mg, 475mg, 500mg, 525mg, 550mg, 575mg, 600mg, 625mg, 650mg, 675mg, 700mg, 725mg, 750mg, 775mg, 800mg, 825mg, 850mg, 875mg, 900mg, 925mg, 950mg, 975mg, 또는 1000mg이고; (R)-아미설프리드 대 (S)-아미설프리드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비는 중량을 기준으로 약: 80:20, 81:19, 82:18, 83:17, 84:16, 85:15, 86:14, 87:13, 88:12, 89:11, 또는 90:10이고, 바람직하게는 중량을 기준으로 85:15이다. 다양한 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 100mg 내지 약 800mg이다. 다양한 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 100mg 내지 약 600mg이다. 다양한 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 100mg이다. 다양한 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 200mg이다. 다양한 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 300mg이다. 다양한 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 400mg이다. 다양한 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 500mg이다. 다양한 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 600mg이다. 다양한 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 700mg이다. 다양한 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드는 약 300mg 내지 약 600mg의 양으로 존재하고, (S)-(-)-아미설프리드는 약 40mg 내지 약 105mg의 양으로 존재한다.
피험자의 도파민 D2 활성과 세로토닌 5-HT7 활성을 저해하는 방법의 다양한 양태에서, 저해는 하나 이상의 정신 장애를 앓는 환자에서 수행되며, (R)-(+)-아미설프리드 또는 이의 염 및 (S)-(-)-아미설프리드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 불균등 혼합물은 치료 유효량으로 존재한다.
본 발명의 조성물은 바람직하게는 투여 용이성 및 투여 균일성을 위해 투여 단위 형태로 제형화된다. 본원에서 사용된 표현 "투여 단위 형태(dosage unit form)"는 치료될 피험자에 적합한 물리적으로 별개인 제제 단위를 지칭한다. 그러나, 본 발명의 조성물의 일일 총 사용량은 건전한 의학적 판단의 범주 내에서 주치의에 의해 결정될 것이다.
다양한 측면에서, 본 발명은, 치료 주기에서 소정량의 (R)-(+)-아미설프리드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 소정량의 (S)-(-)-아미설프리드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 치료 주기당 약 50mg 내지 약 1000mg, 다양한 양태에서 약 200mg 내지 약 700mg, 다양한 양태에서 바람직하게는 약 350mg 내지 약 700mg의 배합량으로 이를 필요로 하는 사람에게 투여함을 포함하며, 여기서, 치료 주기 동안 (R)-(+)-아미설프리드의 양은 (S)-(-)-아미설프리드의 양보다 많은, 사람 피험자의 정신 장애를 치료하기 위한 약제 및 이를 치료하는 방법을 제공한다. 다양한 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 100mg 내지 약 800mg이다. 다양한 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 100mg 내지 약 600mg이다. 다양한 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 100mg이다. 다양한 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 200mg이다. 다양한 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 300mg이다. 다양한 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 400mg이다. 다양한 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 500mg이다. 다양한 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 600mg이다. 다양한 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 700mg이다. 다양한 양태에서, 치료 주기에 걸친 배합량의 (R)-(+)-아미설프리드 대 (S)-(-)-아미설프리드의 거울상이성체 비는 유리 염기의 중량을 기준으로 약 80:20 내지 약 90:10 범위이고, 바람직하게는 다양한 양태에서, 비는 유리 염기의 중량을 기준으로 약 85:15이다. 다양한 양태에서, R:S의 비는 유리 염기의 중량을 기준으로 약: 65:35 내지 88:12, 75:25 내지 88:12, 또는 80:20 내지 88:12 범위이다. 다양한 양태에서, (R)-아미설프리드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 (S)-아미설프리드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 치료 주기 동안 별도로 제공된다.
조성물은 (R)-아미설프리드 및 (S)-아미설프리드 거울상이성체 둘 다를 포함하는 단일 투여 단위 형태로서, 치료 주기에 걸쳐, 아미설프리드 거울상이성체들 중 오직 하나 또는 이들의 조합을 포함하는 별도의 투여 단위 형태로 투여될 수 있음을 이해해야 한다. 예를 들면, 다양한 양태에서, (R)-아미설프리드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 (S)-아미설프리드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 치료 주기 동안 별도로 제공된다.
또한, 치료 주기에 걸친 양으로 조성물을 투여하는 것은 다중 투여 요법으로 제공될 수 있음을 이해해야 한다. 예를 들면, 다양한 양태에서, 다중 투여 요법은, 실질적으로 동시에 2개 이상의 투여 단위 형태를 갖는 투여량; 2개 이상의 투여 단위를 순차적으로 갖는 투여량; 서로로부터의 기간 내에, 바람직하게는 다양한 양태에서 서로로부터 4 내지 48시간 내에 2개 이상의 투여 단위 형태를 갖는 투여량; 및 이들의 조합을 포함한다.
예를 들면, 다양한 양태에서, 치료 주기는 2일이며, 이때 S-거울상이성체 총 투여량은 치료 주기마다 1회 제공되고(예를 들면, 치료 수준에서 D2 점유율을 유지하기 위해) R-거울상이성체 총 투여량은 1일 최대 3회 제공되고(예를 들면, 대략 동일하게 떨어진 간격으로 치료 주기당 최대 6회), 다양한 바람직한 양태에서 투여당 대략 동일한 투여량으로 제공된다(예를 들면, 원하는 혈장 수준을 유지하고 하루 종일 5-HT7 효과를 갖기 위해).
본 발명의 다양한 양태에서, 치료 주기는 매일이고 투여는 (a) 1일 1회, (b) 1일 2회, (c) 1일 3회, 또는 (d) 1일 4회 수행한다. 본 발명의 다양한 양태에서, 치료 주기는 격일이다.
다양한 양태에서, 치료 주기에 걸쳐 (R)-(+)-아미설프리드 대 (S)-(-)-아미설프리드의 거울상이성체 비는 유리 염기의 중량을 기준으로 약 85:15이고, 치료 주기는 매일이고 (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 총량은 치료 주기에 걸쳐 약 200mg이다. 다양한 양태에서, 치료 주기에 걸쳐 (R)-(+)-아미설프리드 대 (S)-(-)-아미설프리드의 거울상이성체 비는 유리 염기의 중량을 기준으로 약 85:15이고, 치료 주기는 매일이고 (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 총량은 치료 주기에 걸쳐 약 400mg이다.
2013년 미국 정신과 학회에서 출판한 문헌(The Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Ed., hereinafter, the "DSM-5")은 본원에 참조로 포함되어 있으며, 당업자에게 다양한 질병 및 장애의 진단에 의존하는 표준 진단 시스템을 당업자에게 제공한다.
다양한 측면에서, 본 발명의 약제 및 방법이 치료하는 질환 또는 장애는 정신 장애; 기분 장애; 우울 장애; 양극성 장애; 양극성 우울증(예를 들면 I형 양극성 장애와 관련된 주요 우울 에피소드), 조현병; 정신분열 정동장애; 불안 장애; 강박 장애; 신경인지 장애와 관련된 행동 장애; 품행 장애; 신경 장애; 약제-유발 운동 장애; 및 움직임 장애 중 하나 이상을 포함한다.
다양한 양태에서, 신경 또는 정신 질환 또는 장애는 기분 장애, 양극성 장애(BPD), 우울증, 양극성 우울증, I형 양극성 장애와 관련된 주요 우울 에피소드, 주요 우울 장애(MDD), 주요 우울 장애의 보조 치료로서, 혼합 양상을 동반한 주요 우울 장애(MDD-MF), 치료저항성 우울증(TRD), 조현병, 조현병의 음성 증상, 치료저항성 우울증(TRD) 및 정신분열 정동장애 중 하나 이상이다.
다양한 양태에서, 신경 또는 정신 질환 또는 장애는 조현병(편집증, 비체계형, 긴장성 또는 미분화형), 정신분열증 장애, 정신분열 정동장애, 망상 장애, 단기 정신병적 장애, 공유 정신병적 장애, 의학적 전신 상태 및 물질-유발 또는 약물-유발 (예를 들면, 펜시클리딘, 케타민 및 기타 해리성 마취제, 암페타민 및 기타 정신자극제 및 코카인)로 인한 정신병적 장애, 정신 장애, 정동 장애 관련 정신병, 단기 반응 정신병, 분열정동형 정신병, "조현병-스펙트럼" 장애, 예컨대 조현증 또는 분열형 인격 장애, 또는 조현병 및 기타 정신병의 양성, 음성, 및 인지 증상을 포함하는 정신병 관련 질병(예컨대 주요 우울증, 조울성 (양극성) 장애, 알츠하이머병 및 외상후 스트레스 증후군)을 포함하는 정신증; 급성 스트레스 장애, 광장공포증, 범불안 장애, 강박 장애, 및 신체 변형 장애를 포함하는 관련 장애, 저장 장애, 발모벽, 및 피부뜯기 장애, 공황 발작, 공황 장애, 외상후 스트레스 장애, 분리 불안 장애, 사회 공포증, 특정 공포증, 물질-유발 불안 장애 및 의학적 전신 상태로 인한 불안을 포함하는 불안 장애; 물질-관련 장애 및 중독 행동(물질-유발 섬망, 지속형 치매, 지속형 기억 장애, 정신병적 장애 또는 불안 장애; 알코올, 암페타민, 대마초, 코카인, 환각제, 흡입제, 니코틴, 오피오이드, 펜시클리딘, 진정제, 최면제 또는 불안완화제를 포함한 물질의 내성, 의존성 또는 이들 물질로부터의 금단을 포함함); 비만, 신경성 폭식증, 이미증 및 강박적 섭식 장애와 같은 섭식 장애; 양극성 우울증, I형 양극성 장애, II형 양극성 장애, 순환기분 장애, 물질/약물-유발 양극성 및 관련 장애, 또 다른 의학적 상태로 인한 양극성 및 관련 장애, 기타 특이적 양극성 및 관련 장애, 및 비특이적 양극성 및 관련 장애를 포함하는 양극성 장애; 단극성 우울증, 계절성 우울증 및 산후 우울증, 비정형 우울증, 긴장성 우울증, 노인 우울증, 내인성 우울증, 멜랑콜리형 우울증, 분만기 우울증, 상황성 우울증, 만성 우울증, 양극성 우울증, 주요 우울 장애(MDD), 보조 치료로서의 MDD, 불안 고통을 동반한 주요 우울 장애, 혼합 양상을 동반한 MDD(MDD-MF), 멜랑콜리형 양상을 동반한 MDD, 비정형 기능을 동반한 MDD, 기분에 맞는 정신병적 특징을 동반한 MDD, 기분에 맞지 않는 정신병적 특징을 동반한 MDD, 긴장증을 동반한 MDD, 분만기 발병을 동반한 MDD, 계절형 MDD, 치료저항성 우울증(TRD), 및 지속적인 우울 장애(기분부전)를 포함하지만 이에 한정되지 않는 우울 장애로부터 선택되며, 이는 우울 기분(슬픔), 집중력 저하, 불면증, 피로, 식욕 장애, 과도한 죄책감 및 자살 생각, 월경전 증후군(PMS) 및 월경전 불쾌 장애(PDD), 의학적 전신 상태로 인한 기분 장애, 및 물질-유발 기분 장애; 및 불면증, 수면 장애, 시차, 과다수면증, 탈력발작, 수면 무호흡증, 폐쇄 수면 무호흡증, REM 수면 행동 장애, 하지 불안 증후군, 주기적 사지 운동 장애, 일주기 리듬 수면 장애, 지연된 수면기 장애, 수면보행증, 야간 공포, 야뇨증, 급속 안구 운동 수면 행동 장애, 교대 근무 수면 장애, 주간 수면 과다, 24시간이 아닌 수면-각성 장애, 수면 마비 및 기면증을 포함하는 수면 장애와 관련된다.
정신 장애는 인지, 감정 또는 기분의 이상, 또는 행동의 최고 통합 측면(highest integrative aspect)을 초래하는 식별 가능한 증상을 특징으로 하는 뇌의 병리학적 상태이다. 이러한 장애는 증상의 심각성, 기간 및 기능 장애가 다양할 수 있다. 정신 장애는 전세계 수 백만의 사람들을 괴롭히며 생산성 손실로 인한 엄청난 사람의 고통과 경제적 부담을 초래한다. 기분 장애는 보편적인 기분 장애, 정신운동 기능장애 및 식물성 증상을 특징으로 하는 단극성(우울증) 및 양극성(조울증) 장애를 포함하는 이질적이며 통상 재발성인 질환의 군으로 종종 정의되는 일종의 정신 장애이다. 기분 장애가 있는 환자에서 가장 심각한 합병증인 자살은 기분 장애가 있으며 치료받지 않은 환자의 사망 원인의 15 내지 25%이며, 인식되지 않거나 부적절하게 치료된 우울증은 모든 완성된 자살의 50 내지 70%에 기여한다.
본원에서 사용되는 용어 "기분 장애"는 우울증, 주요 우울증, 주요 우울 장애, 가벼운 우울증, 정신병이 없는 중증 우울증, 정신병에 의한 중증 우울증, 멜랑콜리아(melancholia)(예전에는 내인성 우울증), 비정형 우울증, 기분부전 장애, 조울증, 양극성 장애, 양극성 우울증(예를 들면 I형 양극성 장애와 관련된 주요 우울 에피소드), I형 양극성 장애, II형 양극성 장애, III형 양극성 장애, 순환기분 장애, 및 만성 경조증을 포함한다.
다양한 양태에서, 신경 또는 정신 질환 또는 장애는 양극성 장애이다. 양극성 장애(I형 양극성 및 II형 양극성 둘 다를 포함함)는 인구의 약 2%에 만연한 심각한 정신 장애이며 2개 성별 모두에 영향을 미친다. 이는 상승된 기분(즉, 조증)과 우울한 기분 사이에서 순환하는 것을 특징으로 하는 재발-완화 상태이며, 이는 주요 우울 장애 및 조현병과 같은 다른 장애와 구별된다. 대부분의 개인이 상당한 우울증을 경험하지만, I형 양극성 장애는 완전 조증 에피소드의 발생으로 정의된다. 조증의 증상은 상승 또는 과민한 기분, 과잉행동, 거대자신감, 수면 필요성 감소, 생각의 경주(racing thought) 및 경우에 따라 정신병을 포함한다. 우울 에피소드는 슬픈 기분, 절망감, 열악한 자존감, 집중력 저하 및 무기력증을 특징으로 한다. 환자는 우울 상태에서 상당한 시간을 보내지만, II형 양극성 장애는 주요 우울 에피소드 및 경조증(덜 심한 조증) 에피소드의 발생으로 정의된다. 다른 관련 상태는 순환기분 장애를 포함한다.
I형 양극성 장애에서, 본격적인 조증 및 주요 우울 에피소드가 번갈아 나타난다. I형 양극성 장애는 일반적으로 우울증으로 시작하며, 그 과정에서 적어도 하나의 조증 또는 흥분된 기간을 특징으로 한다. 우울증 단계는 조증의 즉각적인 전주 또는 여파일 수 있으며, 우울증과 조증은 몇 개월 또는 몇 년으로 분리될 수 있다.
II형 양극성 장애에서, 우울 에피소드는 경조증과 번갈아 나타난다(일반적으로 1주 미만의 비교적 가벼운 비정신병적 기간). 경조증 기간 동안, 기분이 밝아지고 수면 필요성이 줄어들며 정신운동 활동이 환자의 평상시 수준을 넘어 가속화된다. 종종, 전환은 24시간 주기 요인에 의해 유도된다(예를 들면, 경조증 상태에서 우울하게 취침하고 아침에 일찍 기상함). 과다수면증 및 과식이 특징이며 계절적으로(예컨대 가을 또는 겨울) 재발할 수 있고; 불면증과 식욕 부진은 우울증 단계에서 발생한다. 어떤 사람들에게는, 경조증 기간이 높은 에너지, 자신감 및 초정상적 사회적 기능과 관련되어 있기 때문에 순응성이다. 보통 우울증이 끝날 때 기분이 좋아지는 다수의 환자들은 특별히 질문하지 않으면 이를 보고하지 않는다.
주요 우울 에피소드 및 양극성 장애의 가족력이 있는 환자는 종종 미묘한 경조증 경향을 나타내며, 이들의 기질은 감정고양성(hyperthymic)(즉, 투지, 야심, 성취지향성)으로 불린다.
순환기분 장애에서, 덜 심각한 경조증 및 적은-우울증 기간은 불규칙적인 과정을 따르며, 각각의 기간은 며칠 지속된다. 순환기분 장애는 일반적으로 II형 양극성 장애의 전구형이다. 그러나 이는 주요 기분 장애로 인해 복잡해지지 않고도 극단적인 기분으로 나타날 수도 있다. 이러한 경우에, 낮은 자신감과 낮은 수면 증가를 수반하는 지연된 우울증의 짧은 주기는, 의기양양함 또는 열정 증가 및 수면 단축과 번갈아 나타난다. 다른 형태에서, 등급이 낮은 우울 특징이 우세하며; 양극성 경향은 항우울제에 의해 얼마나 쉽게 득의 또는 과민성이 유발되는지에 의해 나타난다. 만성 경조증에서, 임상적으로 드물게 보이는 형태, 고무된 기간이 우세하며, 이때 6개월 미만으로 습관적으로 수면이 감소한다. 이러한 형태를 가진 사람은 지속적으로 지나치게 쾌활하고 자기 확신이 있고 지나치게 활기차고 계획이 가득하고 즉흥적이고 지나치게 관여하고 참견하기 좋아하며, 이들은 불안한 충동으로 돌진하고 사람을 사로 잡는다.
따라서, 다양한 양태에서, 신경 또는 정신 질환 또는 장애는 I형 양극성 장애, II형 양극성 장애, 순환기분 장애, 기타 특이적 양극성 및 관련 장애, 또는 비특이적 양극성 및 관련 장애; 및 불안 고통의 명시자, 혼합 양상, 급속 순환, 멜랑콜리형 양상, 비정형 기능, 기분에 맞는 정신병적 특징, 기분 불일치 정신병적 특징, 긴장증, 분만기 발병, 및/또는 계절형 패턴을 동반한 I형 양극성 장애 또는 II형 양극성 장애 중 하나 이상이다. 비교적 최근의 문헌[Hu et al, Prim Care Companion CNS Disord. 2014; 16(2): PCC.13r01599]은 1차 진료 환경에서 흔히 발생하는 양극성 장애가 종종 잘못 진단되거나 진단되지 않고 있음을 강조한다. DSM-5는, 혼합 지정자(mixed specifier)를 포함하여 서브신드롬 혼합 증상이 있는 환자의 많은 부분을 포착하려고 시도한다.
다양한 양태에서, 신경 또는 정신 질환 또는 장애는 우울 장애이다. 우울 장애는, 단극성 우울증, 계절성 우울증 및 산후 우울증, 비정형 우울증, 긴장성 우울증, 노인 우울증, 내인성 우울증, 멜랑콜리형 우울증, 분만기 우울증, 상황성 우울증, 만성 우울증, 양극성 우울증(예컨대 I형 양극성 장애와 관련된 주요 우울 에피소드), 주요 우울 장애(MDD), 혼합 양상을 동반한 주요 우울 장애(MDD-MF), 치료저항성 우울증(TRD), 및 기분부전을 포함하지만 이에 한정되지 않는 우울 장애를 포함하지만 이에 한정되지 않으며, 이는 우울 기분(슬픔), 집중력 저하, 불면증, 피로, 식욕 장애, 과도한 죄책감 및 자살 생각, 월경전 증후군(PMS) 및 월경전 불쾌 장애(PDD), 의학적 전신 상태로 인한 기분 장애, 및 물질-유발 기분 장애와 관련된다.
우울증은 정동 장애이며, 이의 발병기전은 단일 원인 또는 이론에 의해 설명될 수 없다. 불행하게도, 항우울제 요법에 대한 차선적인 임상 반응을 보이는 우울 환자에 대한 치료 옵션은 제한적이다. 항우울제 요법을 시작한 환자의 약 30%는 우울증 치료에 일반적으로 사용되는 1차 항우울제에 대한 차선적 또는 지연된 임상 반응을 보여준다.
통상적으로, 환자가 항우울제로 치료한지 수 주가 지난 후 차선의 또는 지연된 임상 반응을 나타내는 경우, 임상의의 초기 접근법은 항우울제의 용량을 증가시키는 것이다. 용량을 늘린 후에도 환자의 반응이 만족스럽지 않은 경우, 많은 임상의가 추구할 가장 일반적인 접근법은 다음과 같다: a) 다른 항우울제로의 전환; 또는 b) 제2 항우울제의 첨가; 또는 c) 탄산리튬, 갑상선 호르몬(트리요오드티로닌), 정신자극제, 모다피닐, 비정형 항정신병제, 부스피론 또는 핀돌롤과 같은 작용제를 투여하여 증강 요법을 시도하는 것.
완전한 증후군 발현에서, 임상 우울증은 에피소드 과정과 에피소드들 사이의 다양한 정도의 잔류 증상을 갖는 주요 우울 장애로 나타난다. 기분은 통상 우울하고/하거나 과민하고/하거나 불안하다. 환자는 불쌍해 보이고, 이마에 주름이 잡히고, 입가가 처지고, 자세가 구부정하고, 눈 마주침이 어렵고, 단음절 언어(또는 언어 부재)를 가질 수 있다. 병적인 기분은 죄책감, 자기-혐하적 생각, 집중력 감소, 우유부단함, 평상시 활동에 대한 관심 감소, 사회적 위축, 무력감, 절망감, 죽음과 자살에 대한 반복적인 사고가 동반될 수 있다. 수면 장애가 일반적이다. 어떤 경우에는 병적 기분이 너무 깊어서 눈물이 마르며; 환자는 비탄, 기쁨, 즐거움을 포함한 일반적인 감정을 경험할 수 없으며 세상이 무색하고 생기가 없고 죽어 있다는 느낌을 호소한다.
멜랑콜리아(예전에는 내인성 우울증)는 (사고와 활동의) 현저한 정신운동 둔화 또는 초조함(예컨대 안절부절, 손비틀기, 언어 압밥), 체중 감소, 비이성적 죄책감, 및 즐거움 경험 능력 상실을 특징으로 한다. 기분과 활동은 주간성으로 변하며 아침에 최악이다. 대부분의 멜랑콜리아 환자는 취침이 어려움, 다중 각성, 및 심야 또는 이른 아침의 불면증을 불평한다. 성욕은 종종 줄어들거나 없어진다. 무월경이 발생할 수 있다. 식욕부진 및 체중 감소는 쇠약 및 전해질 균형의 2차 교란으로 이어질 수 있다.
비정형 우울증에서, 역 식물 양상이 임상 표현을 지배하며; 여기에는 불안-공포 증상, 저녁 악화, 초기 불면증, 하루 종일 자주 나타나는 과다수면증, 및 체중 증가를 동반한 과식증이 포함된다. 멜랑콜리아 환자와는 달리, 비정형 우울증 환자는 잠재적으로 긍정적인 사건으로 기분이 밝아지지만 경미한 역경으로 마비 우울증에 빠지는 경우가 많다. 비정형 우울증과 II형 양극성 장애는 상당히 겹친다.
기분부전 장애에서, 우울 증상은 통상적으로 아동기 또는 청소년기에 서서히 시작되어 수 년 또는 수십 년에 걸쳐 간헐적 또는 낮은 등급의 과정을 추구하며; 주요 우울증 에피소드가 이를 복잡하게 할 수 있다(2중 우울증). 순수한 기분부전에서, 우울 증상은 하위임계값 수준에서 발생하며 다음과 같은 우울한 기질의 증상과 상당히 겹친다: 습관적으로 침울하거나, 비관적이거나, 유머가 없거나, 재미가 없고; 수동적이고 무기력하고; 내향적이고; 회의적이거나, 혹평하거나 불평하고; 자기 비판적이고, 자기 책망적이고, 자기 경멸적이고; 무능감, 실패, 및 부정적인 사건에 사로 잡힘.
우울증이 있는 많은 사람들에 대한 철저한 평가는 양극성 특성(trait)을 나타내며, 우울 장애가 있는 환자 5명 중 무려 1명이 솔직한(frank) 경조증 또는 조증이 발병한다. 단극성 장애로부터 양극성 장애로의 전환은 대부분 우울 증상이 시작된지 5년 이내에 발생한다. 전환의 예측인자는 우울증의 초기 발병(25세 미만), 산후 우울증, 잦은 우울증 에피소드, 신체 치료(예컨대 항우울제, 광선요법, 수면 박탈, 전기경련 요법)로 기분의 빠른 밝아짐, 및 3대 연속(consecutive generation)의 기분 장애의 가족력을 포함한다.
에피소드 사이에서, 양극성 장애가 있는 환자는 우울한 기분전환 및 때로는 높은 에너지 활동을 나타내며; 양극성 우울증의 발병 및 사회적 기능장애는 단극성 장애보다 더 흔하다. 양극성 장애에서, 우울증 에피소드는 짧아지고(3 내지 6개월), 발병 연령은 더 어려지고, 에피소드 개시가 더 갑작스럽고, 주기(하나의 에피소드의 시작으로부터 다음 에피소드의 시간까지)는 단극성 장애보다 짧다. 순환성은 특히 급속 순환 형태의 양극성 장애(일반적으로 4 이하의 에피소드/년으로 정의됨)에서 특히 강조된다. 또한, 양극성 장애의 우울 에피소드는 치료가 어려운 BPD의 상이한 구성요소이다. 예를 들면, 정신과 전문의는 모든 양극성 장애를 가진 환자의 약 25%는 조증 에피소드 동안 불응성인 반면 약 70%는 우울 에피소드 동안 불응성임을 명시한다.
따라서, 다양한 양태에서, 신경 또는 정신 질환 또는 장애는 양극성 우울증, I형 양극성 장애와 관련된 주요 우울 에피소드, 주요 우울 장애(MDD), 지속적인 우울 장애(기분부전), 월경전 불쾌 장애(PMDD), 혼합 양상을 동반한 주요 우울 장애(MDD-MF), 또 다른 의학적 상태로 인한 우울 장애, 기타 특이적 우울 장애, 비특이적 우울 장애, 또는 치료저항성 우울증(TRD); 및 불안 고통의 명시자, 혼합 양상, 멜랑콜리형 양상, 비정형 기능, 기분에 맞는 정신병적 특징, 기분에 맞지 않는 정신병적 특징, 긴장증, 분만기 발병, 및/또는 계절형 패턴을 동반한 MDD; 및 계절성 정동 장애 중 하나 이상이다.
TRD는 적어도 2개의 항우울제의 적절한 용량 및 지속시간의 적절한 과정에 적절하게 반응하지 않는 주요 우울 장애(MDD)의 경우를 설명하기 위해 임상 정신과에서 사용되는 용어인 것으로 이해해야 한다.
다양한 양태에서, 우울 장애는 극심한 자살경향성 또는 자살 상상과 관련이 있다. 미국 식품의약국은, 항우울제는 MDD와 같은 우울 장애를 앓는 몇몇 아동, 청소년 및 청년(24세 이하)의 자살 사고 및 행동의 위험을 증가시킬 수 있음을 보여주는 "블랙 박스" 라벨 경고를 채택하였다. 다양한 양태에서, 본 발명의 조성물 및 방법은 우울 장애, 예를 들면, MDD를 앓는 아동, 청소년 및/또는 청년의 자살 사고 및/또는 행동의 위험을 증가시키지 않는 것으로 여겨진다. 다양한 양태에서, 본 발명은 자살 사고 및/또는 행동의 위험을 증가시키지 않으면서도 아동, 청소년 및/또는 청년의 우울 장애의 하나 이상의 증상(예컨대 MDD)을 치료하기 위한 약제 및 이를 치료하는 방법을 제공한다.
다양한 양태에서, 신경 또는 정신 질환 또는 장애는 조현병이다. 조현병은 원인이 알려지지 않은 장애로서, 일반적으로 성인기 초기에 최초로 나타나며 정신병적 증상, 단계적 진행 및 발달, 및/또는 사회적 행동 및 전문적 능력의 악화와 같은 특징으로 표시된다. 특징적인 정신병적 증상은 사고 내용의 장애(예컨대 다중적이거나, 단편적이거나, 비일관적이거나, 타당하지 않거나 단순한 망상적 내용 또는 박해 발상) 및 사고방식의 장애(예컨대 연관 상실, 상상력의 비행, 이해할 수 없는 지리멸렬), 뿐만 아니라 지각 장애(예컨대 환각), 감정 장애(예컨대 피상적이거나 부적절한 감정), 자기 인식, 의도, 충동 및/또는 사람과의 관계, 및 정신운동 장애(예컨대 긴장증)이다. 다른 증상들도 이 장애와 관련이 있다. 조현병은 하위 군으로 분류된다: 망상 및 환각 및 사고 장애의 부재, 비체계적 행동 및 정서적 둔마를 특징으로 하는 편집증 유형; 사고 장애와 정돈 둔마가 함께 존재하는 "파괴형 조현병"으로도 불리는 비체계적 유형; 현저한 정신운동 장애가 명백하며 증상이 긴장성 혼미와 납굴즐을 포함할 수 있는 긴장성 유형; 및 정신병적 증상이 있지만 편집증, 비체계적, 또는 긴장성 유형에 대한 기준이 충족되지 않은 미분화 유형. 조현병의 증상은 일반적으로 양성, 음성 및 인지 증상의 세 가지 범주로 나타난다. 양성 증상은 정상 경험의 "과잉"을 나타내는 증상, 예컨대 환각 및 망상이다. 음성 증상은 환자가 정상 경험 부족으로 고통받는 증상, 예컨대 무쾌감증 및 사회적 상호 작용 부족이다. 인지 증상은 조현병의 인지 장애, 예컨대 지속적인 주의력 부족 및 의사 결정 결손과 관련이 있다.
따라서, 다양한 양태에서, 신경 또는 정신 질환 또는 장애는 분열형 (인격) 장애, 망상 장애, 단기 정신병적 장애, 정신분열증 장애, 조현병, 정신분열 정동장애, 물질/약물-유발 정신병적 장애, 또 다른 의학적 상태로 인한 정신병적 장애, 기타 특이적 조현병 스펙트럼 및 기타 정신병적 장애, 비특이적 조현병 스펙트럼, 및 기타 정신병적 장애 중 하나 이상이다.
정신분열 정동장애는 조현병 및 기분 장애 둘 다, 예를 들면, 주요 우울 장애, 양극성 장애, 양극성 장애 관련 주요 우울 에피소드 등과 같은 측면을 포함하는 병태를 포함하는 것으로 이해해야 한다.
다양한 양태에서, 신경 또는 정신 질환 또는 장애는 불안 장애이다. 불안 장애는 두려움, 걱정 및 우려를 특징으로 하며, 일반적으로 상황에 대한 과잉 반응으로 일반화되며 집중되지 않는다. 불안 장애는 두려움, 불안 또는 회피 행동을 유발하는 대상의 상황 또는 유형, 및 관련된 인지적 사고가 상이하다. 불안은 인식된 미래의 위협에 대한 정서적 반응이며 두려움은 인식된 또는 실제의 즉각적인 위협과 관련이 있다는 점에서, 불안은 두려움과는 상이하다. 또한 이들은 관련된 사고 또는 신념의 내용이 상이하다. 불안 장애의 예는 분리 불안 장애, 선택적 함구증, 특정 공포증, 사회 불안 장애(사회 공포증), 공황 장애, 공황 발작 명시자, 광장공포증, 범불안 장애, 물질/약물-유발 불안 장애, 또 다른 의학적 상태로 인한 불안 장애, 질병 불안 장애, 사회적 (실용적) 의사소통 장애, 기타 특이적 불안 장애, 및 비특이적 불안 장애; 반응성 애착 장애, 탈억제 사회관여 장애, 외상후 스트레스 장애(PTSD), 급성 스트레스 장애, 및 적응 장애를 포함하는 스트레스 요인-관련 장애를 포함한다.
다양한 양태에서, 신경 또는 정신 질환 또는 장애는 정신 병태로 인해 발생한 수면 장애를 포함하는 수면 장애이며, 이는 불면증, 수면 장애, 시차, 과다수면증, 탈력발작, 수면 관련 장애(예를 들면, 수면 무호흡증, 불면증, 기면증, 탈력발작), 폐쇄 수면 무호흡증, REM 수면 행동 장애, 하지 불안 증후군, 주기적 사지 운동 장애, 일주기 리듬 수면 장애, 지연된 수면기 장애, 수면보행증, 야간 공포, 야뇨증, 급속 안구 운동 수면 행동 장애, 교대 근무 수면 장애, 주간 수면 과다, 24시간이 아닌 수면-각성 장애, 수면 마비 및 기면증을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
다양한 양태에서, 본 발명은 수면 및 주간 동안 동등하게 급속 안구 운동(REM)을 억제하기 위한 약제 및 이를 억제하는 방법을 제공한다.
다양한 양태에서, 본 발명은 야간 또는 주간 동안 동등하게 병리적 또는 과도한 REM을 억제 또는 제거하기 위한 약제 및 이를 억제 또는 제거하는 방법을 제공한다.
다양한 양태에서, 신경 및/또는 정신 질환 또는 장애는 강박 장애 및 관련 장애(예를 들면, 신체 변형 장애, 저장 장애, 발모벽, 피부뜯기 장애)이다.
다양한 양태에서, 신경 및/또는 정신 질환 또는 장애는 적대적 반항 장애, 간헐적 폭발 장애, 품행 장애, 반사회적 인격 장애, 방화벽, 절도벽, 기타 특이적 파괴적, 충동-조절, 및 품행 장애, 비특이적 파괴적, 충동-조절, 및 품행 장애를 포함하는 파괴적, 충동-조절, 및 품행 장애이다.
다양한 양태에서, 본 발명의 조성물, 제형, 방법 및 약제는 다른 치료요법과 병용될 수 있다. 적합한 요법은 심리요법, 인지행동 요법, 전기경련 요법, 경두개 자기자극, 미주 신경 자극 및 뇌심부 자극을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
다양한 측면에서, 본 발명은 제형 및 아미설프리드 거울상이성체 (또는 거울상이성체들 중 하나의 약제학적으로 허용되는 염) 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제, 담체, 보조제, 또는 비히클의 불균등 혼합물을 포함하는 조성물을 제공한다.
다양한 양태에서, 본 발명의 약제학적 조성물은, 결합제, 증량제, 완충제, 안정제, 계면활성제, 습윤제, 윤활제, 희석제, 점도 향상 또는 감소제, 유화제, 현탁제, 보존제, 산화방지제, 불투명화제, 활택제, 가공 보조제, 착색제, 감미제, 맛 차폐제, 방향제, 향미제, 희석제 및 본 발명의 조성물을 포함하는 약제 또는 약제학적 제품의 제조시 약물 또는 조제의 우아한 외관(elegant presentation)을 제공하기 위한 기타 공지된 첨가제를 포함하지만 이에 한정되지 않는 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 것으로 이해해야 한다. 당업자에게 널리 공지되어 있는 담체 및 부형제의 예가, 예를 들면, 문헌[Ansel, Howard C., et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; and Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005]에 개시되어 있다.
다양한 양태에서, 조성물은 공지되고 확립된 관례에 따라 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께 제형화된다. 따라서, 다양한 양태에서, 조성물은 예를 들면 액체, 분말, 과립, 엘릭시르, 주사용액제 또는 현탁제로 제형화된다. 경구 사용을 위한 제형이 바람직하며, 예를 들면, 약리학적 활성 성분이 불활성 고체 희석제와 혼합된 정제, 캐플릿 또는 캡슐제로서 제공될 수 있다. 정제는 또한 과립화제 및 붕해제(disintegrant)를 포함 할 수 있으며, 코팅되거나 코팅되지 않을 수 있다. 국소용 제제는, 예를 들면, 국소 용액, 로션, 크림, 연고, 겔, 폼, 패치, 분말, 고형물, 스펀지, 테이프, 증기, 페이스트 또는 팅크로 제공될 수 있다.
다양한 양태에서, 본 발명은 아미설프리드 거울상이성체 (또는 거울상이성체들 중 하나의 약제학적으로 허용되는 염) 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제, 담체, 보조제, 또는 비히클의 불균등 혼합물을 포함하는 조성물을 포함하고, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 25mg 내지 약 1000mg, 다양한 양태에서 약 50mg 내지 약 750mg, 다양한 양태에서 약 50mg 내지 약 300mg, 다양한 양태에서 바람직하게는 약 100mg 내지 약 300mg이다. 다양한 양태에서, 이러한 조성물은 (R)-(+)-아미설프리드 대 (S)-(-)-아미설프리드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비를 포함하고, 이는 유리 염기의 중량을 기준으로 약 80:20 내지 약 90:10 범위이고, 바람직하게는 다양한 양태에서, 비는 유리 염기의 중량을 기준으로 약 85:15이다.
다양한 양태에서, 아미설프리드 거울상이성체의 불균등 혼합물을 포함하는 조성물은 고체 경구 투여형으로 제형화된다. (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염의 불균등 혼합물을 포함하는 조성물의 총량은, 단일 투여 단위 형태, 예를 들면 단일 정제, 캡슐제 등으로 제공될 필요는 없음을 이해해야 한다. 다양한 양태에서, 예를 들면, 투여 단위 형태들 중 2개 이상의 투여가 원하는 배합량의 (R)-아미설프리드 및 (S)-아미설프리드의 투여를 초래하도록, 조성물이 투여 단위 형태로 제공되는 것이 바람직하다.
예를 들면, 다양한 양태에서, 약 85mg의 (R)-아미설프리드와 약 15mg의 (S)-아미설프리드를 포함하는, (R)-아미설프리드 및 (S)-아미설프리드의 총 배합량 약 100mg(100mg 정제/캡슐제)을 포함하는 투여 단위 형태가 제공된다. 따라서, 이들 100mg 정제/캡슐제 중 3개를 투여하면 (R)-아미설프리드 및 (S)-아미설프리드의 총 배합량 약 300mg의 투여를 초래하고; 이들 100mg 정제/캡슐제 중 4개를 투여하면 (R)-아미설프리드 및 (S)-아미설프리드의 총 배합량 약 400mg의 투여를 초래할 것이다.
예를 들면, 다양한 양태에서, 약 170mg의 (R)-아미설프리드와 약 30mg의 (S)-아미설프리드를 포함하는, (R)-아미설프리드 및 (S)-아미설프리드의 총 배합량 약 200mg(200mg 정제/캡슐제)을 포함하는 투여 단위 형태가 제공된다. 따라서, 이들 200mg 정제/캡슐제 중 2개를 투여하면 (R)-아미설프리드 및 (S)-아미설프리드의 총 배합량 약 400mg의 투여를 초래하고; 이들 200mg 정제/캡슐제 중 3개를 투여하면 (R)-아미설프리드 및 (S)-아미설프리드의 총 배합량 약 600mg의 투여를 초래할 것이다.
경구 투여형을 포함하는 다양한 양태에서 투여형은 액체 현탁액 또는 용액이다. 예를 들면, 다양한 양태에서, 경구 투여형은, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께 액체에 용해 또는 현탁된 (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 불균등 혼합물을 포함한다. 다양한 양태에서, 액체 투여형은 시트레이트 완충제와 함께 20mL 용액에 현탁 또는 용해된 모든 배합된 활성 성분들((R)-아미설프리드 및 (S)-아미설프리드)을 포함한다.
다양한 양태에서, 본 발명은 표 1에 제시된 바와 실질적으로 일치하는 용액을 포함하는 액체 경구 투여형을 제공하며, 표 1에서 "1mL당 API(mg)(R:S 85:15)" 컬럼은 수용액 1mL당 (R)-아미설프리드 및 (S)-아미설프리드의 총 배합량((R)-아미설프리드 대 (S)-아미설프리드는의 비는 중량 기준으로 85:15이다)을 나타내고, pH 컬럼은 완충된 pH 범위를 나타내고, 퍼센티지는 중량 퍼센트이다.
다양한 양태에서, 경구 투여에 적합한 본 발명의 제형은, 산제, 과립제 또는 둘 다로서의 소정량의 활성 약제학적 성분(active pharmaceutical ingredient)((R)-아미설프리드 및 (S)-아미설프리드 및 이의 약제학적으로 허용되는 염) 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 각각 함유하는 캡슐제, 카세제 또는 정제로서 제공된다.
다양한 양태에서, 본 발명의 고체 경구 투여형은, (a) (R)-아미설프리드 및 (S)-아미설프리드(총 배합량은 총 중량의 약 20% 내지 약 40%이고, 정제 중의 (R)-아미설프리드 대 (S)-아미설프리드의 비는 유리 염기의 중량을 기준으로 약 85:15이다), (b) 약 30% 내지 약 55%의 충전제(예를 들면, 만니톨, 락토스 일수화물 중 하나 이상), 및 (c) 약 15% 내지 약 30%의 붕해제(예를 들면 전호화 전분, 크로스카멜로스 나트륨)를 갖는 코어를 포함하는 정제 형태이다. 다양한 양태에서, 코어는 (i) 약 1% 내지 약 5%의 결합제(예를 들면, 부분 가수분해 폴리비닐 알코올을 포함하지만 이에 한정되지 않는 폴리비닐 알코올); 및 (ii) 약 0.75% 내지 약 3%의 윤활제(예를 들면 마그네슘 스테아레이트)를 추가로 포함한다.
다양한 양태에서, 본 발명은 표 2에 제시된 바와 실질적으로 일치하는 코어를 갖는 정제를 포함하는 고체 경구 투여형을 제공한다. 다양한 양태에서, 본 발명은 표 2에 제시된 바와 실질적으로 일치하는 코어를 갖는 정제 및 표 3에 제시된 바와 실질적으로 일치하는 코팅을 포함하는 고체 경구 투여형을 제공하며, 표 2 및 3에서 약어 q.s.는 정량 접미사(quantum sufficiat)(필요한 만큼)를 의미하며 정제수는 가공 과정에서 제거되어야 함을 이해해야 한다.
다양한 양태에서, 실질적으로 표 2에 따른 코어 및 실질적으로 표 3에 따른 코팅을 갖는 정제가 제공된다. 다양한 바람직한 양태에서, 모든 부형제는 각각 미국 약전(USP), 일본 약전(JP), 일본 약학 부형제 부형제(JPE), 유럽 약전(Ph. Eur.), 및/또는 국립 처방집(The National Formulary)(NF) 모노그래프를 준수한다.
다양한 양태에서, 활성 약제학적 성분((R)-아미설프리드 및 (S)-아미설프리드 및 이의 약제학적으로 허용되는 염)은 약제학적으로 허용되는 부형제와 블렌드된 건조 분말로서 제공된다. 다양한 양태에서, 활성 약제학적 성분((R)-아미설프리드 및 (S)-아미설프리드 및 이의 약제학적으로 허용되는 염)은 과립이다. 다양한 양태에서, 활성 약제학적 성분 (R)-아미설프리드 및 (S)-아미설프리드 중 하나 또는 둘 다는 각각 A형 및 A'형의 결정질 화합물이다.
과립화된 활성 약제학적 성분의 다양한 양태에서, 과립은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께 캡슐 내에 배치된다. 다양한 양태에서, 과립화된 활성 약제학적 성분을 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께 표 2의 것들과 실질적으로 일치하는 양과 비율로 포함하는 캡슐제가 제공된다. 과립화된 활성 약제학적 성분의 다양한 양태에서, 과립은 표 3의 코팅과 실질적으로 일치하는 코팅으로 코팅된다.
다양한 양태에서, 약제학적 조성물 및 경구 투여형은 속방형 약제학적 조성물이다. 다양한 양태에서, 속방형 약제학적 조성물은 (예를 들면, 활성 성분의 양과 관련하여) 1일 1회, 2회, 3회 또는 4회 투여되도록 제형화된다. 다양한 양태에서, 조성물의 (R)-(+)-아미설프리드 대 (S)-(-)-아미설프리드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 거울상이성체 비는 중량 기준으로 약 80:20 내지 약 90:10 범위이다. 다양한 양태에서, (R)-아미설프리드 대 (S)-아미설프리드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비는 중량 기준으로 약: 80:20, 81:19, 82:18, 83:17, 84:16, 85:15, 86:14, 87:13, 88:12, 89:11, 또는 90:10이다. 바람직하게는 다양한 양태에서, (R)-아미설프리드 대 (S)-아미설프리드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비는 중량 기준으로 85:15이다. 다양한 양태에서, 속방형 약제학적 조성물 중의 (R)-아미설프리드 및 (S)-아미설프리드의 총 배합량은 약 50mg, 75mg, 100mg, 150mg, 200mg, 300mg, 400mg, 500mg, 600mg, 700mg, 750mg, 800mg, 900mg, 또는 1000mg이다. 다양한 양태에서, 한번에 투여할 때, 또는 치료 주기에 걸쳐 투여할 때, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 총 배합량은 약 50 내지 1000mg 범위이다. 다양한 양태에서, 한번에 투여할 때, 또는 치료 주기에 걸쳐 투여할 때, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 총 배합량은 약 200 내지 750mg 범위이다.
다양한 양태에서, 치료 주기에 걸쳐 (R)-(+)-아미설프리드 대 (S)-(-)-아미설프리드의 거울상이성체 비는 중량 기준으로 약 85:15이고, 치료 주기는 매일이고 (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 총량은 치료 주기에 걸쳐 200mg이다. 다양한 양태에서, 치료 주기에 걸쳐 (R)-(+)-아미설프리드 대 (S)-(-)-아미설프리드의 거울상이성체 비는 중량 기준으로 약 85:15이고, 치료 주기는 매일이고 (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 총량은 치료 주기에 걸쳐 400mg이다.
다양한 양태에서, 속방형 약제학적 조성물 중의 (R)-아미설프리드 및 (S)-아미설프리드의 총 배합량은, 피험자에게 한번에 투여할 때, 또는 피험자에게 치료 주기에 걸쳐 투여할 때, 약 20% 내지 약 60%의 도파민 D2 수용체의 점유율; 및 (a) 약 10분 초과의 양의 REM 수면의 감소; (b) 약 15분 초과의 양의 REM 수면의 잠복 시간, 또는 (c) 약 5% 초과의 양의 총 수면 시간 대비 총 REM 수면 시간의 감소 중 하나 이상을 특징으로 하는 급속 안구 운동(REM) 수면 시간의 억제를 제공하기에 충분하다. 속방형 조성물의 다양한 양태에서, (R)-아미설프리드 및 (S)-아미설프리드의 총 배합량은 급속 안구 운동(REM) 수면 시간을 약 15분 내지 약 60분의 양으로 억제하기에 충분하다.
본 발명의 속방형 약제학적 조성물의 다양한 양태에서, 속방형 약제학적 조성물은 결합제, 증량제, 완충제, 안정제, 계면활성제, 붕해제, 습윤제, 윤활제, 희석제, 점도 향상 또는 감소제, 유화제, 현탁제, 보존제, 불투명화제, 활택제, 가공 보조제, 착색제, 감미제, 맛 차폐제, 방향제, 또는 향미제를 포함하지만 이에 한정되지 않는 하나 이상의 부형제를 포함하는 담체 시스템을 추가로 함유한다. 임의의 이러한 부형제 성분의 양은 당업자에 의해 결정되어 (R)-아미설프리드, (S)-아미설프리드, 또는 둘 다를 관심 부위로 전달하는 것을 극대화할 수 있다.
다양한 양태에서, 본 발명의 경구 투여형은 (R)-(+)-아미설프리드와 (S)-(-)-아미설프리드((R)-아미설프리드의 유리 염기 결정질 형태는 A형으로 지칭되고 (S)-아미설프리드의 유리 염기 결정질 형태는 A'형으로 지칭된다)의 개별 다형체를 사용하며, 이는 본원에 더 상세하게 설명되어 있다.
몇몇 양태에서, 본 발명의 기재사항은
유리 염기의 중량을 기준으로 약 85mg 내지 약 600mg 양의 (R)-(+)-아미설프리드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및
유리 염기의 중량을 기준으로 약 15mg 내지 약 100mg 양의 (S)-(-)-아미설프리드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염
을 포함하며; (R)-(+)-아미설프리드 대 (S)-(-)-아미설프리드의 거울상이성체 비가 유리 염기의 중량을 기준으로 약 65:35 내지 약 88:12인 약제학적 조성물을 제공한다.
몇몇 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 대 (S)-(-)-아미설프리드의 비는 유리 염기의 중량을 기준으로 약 75:25 내지 약 88:12이다. 몇몇 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 대 (S)-(-)-아미설프리드의 비는 유리 염기의 중량을 기준으로 약 80:20 내지 약 88:12이다. 몇몇 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 대 (S)-(-)-아미설프리드의 비는 유리 염기의 중량을 기준으로 약 85:15이다.
몇몇 양태에서, 약제학적 조성물은
유리 염기의 중량을 기준으로 약 170mg 내지 약 340mg 양의 (R)-(+)-아미설프리드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; 및
유리 염기의 중량을 기준으로 약 30mg 내지 약 60mg 양의 (S)-(-)-아미설프리드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염
을 포함한다.
몇몇 양태에서, 약제학적 조성물은
유리 염기의 중량을 기준으로 약 170mg 양의 (R)-(+)-아미설프리드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; 및
유리 염기의 중량을 기준으로 약 30mg 양의 (S)-(-)-아미설프리드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염
을 포함한다.
몇몇 양태에서, 약제학적 조성물은
유리 염기의 중량을 기준으로 약 340mg 양의 (R)-(+)-아미설프리드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; 및
유리 염기의 중량을 기준으로 약 60mg 양의 (S)-(-)-아미설프리드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염
을 포함한다.
몇몇 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 (S)-(-)-아미설프리드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 배합량은 유리 염기의 중량을 기준으로 약 100mg, 200mg, 300mg, 400mg, 500mg, 600mg 또는 700mg이다. 몇몇 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 (S)-(-)-아미설프리드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 배합량은 유리 염기의 중량을 기준으로 약 200mg 내지 약 600mg이다. 몇몇 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 (S)-(-)-아미설프리드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 배합량은 유리 염기의 중량을 기준으로 약 200mg 내지 약 400mg이다. 몇몇 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 (S)-(-)-아미설프리드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 배합량은은 유리 염기의 중량을 기준으로 약 200mg이다. 몇몇 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 (S)-(-)-아미설프리드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 배합량은 유리 염기의 중량을 기준으로 약 400mg이다.
몇몇 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드는 A형 결정의 결정질 (R)-(+)-아미설프리드이고 (S)-(-)-아미설프리드는 A'형 결정의 결정질 (S)-(-)-아미설프리드이다.
몇몇 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염의 배합량은 투여 후 피험자에게 약 20% 내지 약 60%의 도파민 D2 수용체의 점유율을 제공하기에 효과적이다. 몇몇 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염의 배합량은 투여 후 피험자에게 약 30% 내지 약 50%의 도파민 D2 수용체의 점유율을 제공하기에 효과적이다.
몇몇 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염의 배합량은 투여 후 피험자에게 약 10분 초과의 양의 REM 수면의 감소를 특징으로 하는 급속 안구 운동(REM) 수면 시간의 억제를 제공하기에 효과적이다. 몇몇 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염의 배합량은 투여 후 피험자에게 약 15분 내지 약 45분의 양의 REM 수면의 감소를 특징으로 하는 급속 안구 운동(REM) 수면 시간의 억제를 제공하기에 효과적이다. 몇몇 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염의 배합량은 투여 후 피험자에게 약 15분 내지 약 30분의 양의 REM 수면의 감소를 특징으로 하는 급속 안구 운동(REM) 수면 시간의 억제를 제공하기에 효과적이다. 몇몇 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염의 배합량은 투여 후 피험자에게 약 20분 초과의 양의 REM 수면의 잠복 시간을 특징으로 하는 급속 안구 운동(REM) 수면 시간의 억제를 제공하기에 효과적이다. 몇몇 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염의 배합량은 투여 후 피험자에게 약 30분 초과의 양의 REM 수면의 잠복 시간을 특징으로 하는 급속 안구 운동(REM) 수면 시간의 억제를 제공하기에 효과적이다.
몇몇 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염의 배합량은 투여 후 피험자에게 약 5% 초과의 양의 총 수면 시간 대비 총 REM 수면 시간의 감소를 특징으로 하는 급속 안구 운동(REM) 수면 시간의 억제를 제공하기에 효과적이다. 몇몇 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염의 배합량은 투여 후 피험자에게 약 6.5% 초과의 양의 총 수면 시간 대비 총 REM 수면 시간의 감소를 특징으로 하는 급속 안구 운동(REM) 수면 시간의 억제를 제공하기에 효과적이다.
몇몇 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염의 배합량은 투여 후 피험자에게:
약 30% 내지 약 50%의 도파민 D2 수용체의 점유율; 및
약 15분 내지 약 45분의 양인 급속 안구 운동(REM) 수면 시간의 억제
를 제공하기에 효과적이다.
몇몇 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염의 불균등 혼합물을 포함하는 약제학적 조성물로서, (R)-(+)-아미설프리드의 양은 (S)-(-)-아미설프리드의 양보다 많고, 조성물 중의 (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 양은 투여 후 피험자에게
약 20% 내지 약 60%의 도파민 D2 수용체의 점유율; 및
약 10분 초과의 양의 REM 수면의 감소,
약 20분 초과의 양의 REM 수면의 잠복 시간, 또는
약 5% 초과의 양의 총 수면 시간 대비 총 REM 수면 시간의 감소
중 하나 이상을 특징으로 하는 급속 안구 운동(REM) 수면 시간의 억제
를 제공하기에 효과적인 약제학적 조성물이 본원에 제공된다.
몇몇 양태에서, 도파민 D2 수용체의 점유율은 약 30% 내지 약 50%이다. 몇몇 양태에서, REM 수면의 감소는 약 15분 내지 약 45분이다. 몇몇 양태에서, REM 수면의 잠복 시간은 약 30분 초과의 양이다. 몇몇 양태에서, 총 수면 시간 대비 총 REM 수면 시간의 감소는 약 6.5% 초과의 양이다. 몇몇 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 대 (S)-(-)-아미설프리드의 비는 유리 염기의 중량을 기준으로 약 85:15이다. 몇몇 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 (S)-(-)-아미설프리드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 배합량은 유리 염기의 중량을 기준으로 약 100mg 내지 약 700mg이다.
몇몇 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염의 불균등 혼합물을 포함하는 약제학적 조성물로서, (R)-(+)-아미설프리드의 양은 (S)-(-)-아미설프리드의 양보다 많고, 투여 후 피험자에게 도파민 D2 수용체 저해 상수에 대한 세로토닌 5-HT7 수용체 저해 상수의 비가 약 2 내지 약 6 범위가 되도록, 상기 피험자의 도파민 D2 활성 및 세로토닌 5-HT7 활성의 저해를 제공하기에 효과적인 양인 약제학적 조성물이 본원에 제공된다.
몇몇 양태에서, 도파민 D2 수용체 저해 상수에 대한 세로토닌 5-HT7 수용체 저해 상수의 비는 약 3 내지 약 5 범위이고. 몇몇 양태에서, 도파민 D2 수용체 저해 상수에 대한 세로토닌 5-HT7 수용체 저해 상수의 비는 약 4이다. 몇몇 양태에서, 도파민 D2 수용체 저해 상수는 약 11nM 내지 약 20nM 범위이고 세로토닌 5-HT7 수용체 저해 상수는 약 40nM 내지 약 85nM 범위이다. 몇몇 양태에서, 도파민 D2 수용체 저해 상수는 약 17nM이고 세로토닌 5-HT7 수용체 저해 상수는 약 66nM이다.
몇몇 양태에서, 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 고체 경구 투여형으로 제공된다. 몇몇 양태에서, (R)-아미설프리드 및 (S)-아미설프리드의 총 배합량은 약제학적 조성물의 총 중량의 약 20% 내지 약 40%를 차지하고; 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제는
약제학적 조성물의 총 중량의 약 30% 내지 약 55%를 차지하는 충전제; 및
약제학적 조성물의 총 중량의 약 15% 내지 약 30%를 차지하는 붕해제
를 포함한다.
몇몇 양태에서, 액체 약제학적 조성물로서,
하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제; 및
(R)-(+)-아미설프리드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 (S)-(-)-아미설프리드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 불균등 혼합물을 약 5mg/mL 내지 약 200mg/mL의 배합량으로 포함하는 수용액으로서, (R)-(+)-아미설프리드 대 (S)-(-)-아미설프리드의 비는 유리 염기의 중량을 기준으로 약 65:35 내지 약 88:12 범위인 수용액
을 포함하는 액체 약제학적 조성물이 본원에 제공된다.
몇몇 양태에서, 본 발명은 본원에 제공된 약제학적 조성물을 투여함을 포함하는, 피험자의 정신 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 몇몇 양태에서, 정신 장애는 우울 장애이다. 몇몇 양태에서, 정신 장애는 주요 우울 장애(MDD)이다. 몇몇 양태에서, 정신 장애는 혼합 양상을 동반한 주요 우울 장애(MDD-MF)이다. 몇몇 양태에서, 정신 장애는 치료저항성 우울증(TRD)이다. 몇몇 양태에서, 정신 장애는 조현병 및 조현병의 음성 증상 중 하나 이상이다. 몇몇 양태에서, 정신 장애는 정신분열 정동장애인. 몇몇 양태에서, 정신 장애는 양극성 장애이다. 몇몇 양태에서, 정신 장애는 양극성 우울증이다. 몇몇 양태에서, 치료 방법은 조현병, 조현병의 음성 증상, 치료저항성 우울증, 양극성 장애 및 우울증 중 2개 이상을 치료한다.
몇몇 양태에서, 본 발명에 제공되는 조성물은 1일 1회 투여된다.
몇몇 양태에서, 피험자의 도파민 D2 활성 및 세로토닌 5-HT7 활성을 저해하는 방법으로서, (R)-(+)-아미설프리드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 (S)-(-)-아미설프리드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 불균등 혼합물 유효량을 피험자에게 투여함을 포함하는, 방법이 본원에 제공된다.
다양한 양태에서, 양극성 장애의 치료를 필요로 하는 피험자에게, 유리 염기의 중량을 기준으로 약 85mg 내지 약 600mg 양의 (R)-(+)-아미설프리드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 유리 염기의 중량을 기준으로 약 15mg 내지 약 100mg 양의 (S)-(-)-아미설프리드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물로서, 조성물 중의 (R)-(+)-아미설프리드 대 (S)-(-)-아미설프리드의 거울상이성체 비는 유리 염기의 중량을 기준으로 50:50 이상인 조성물을 유효량으로 투여함을 포함하는, 양극성 장애의 치료 방법이 본원에 제공된다.
몇몇 양태에서, 양극성 장애의 치료를 필요로 하는 피험자에게
유리 염기의 중량을 기준으로 약 85mg 내지 약 600mg 양의 (R)-(+)-아미설프리드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및
유리 염기의 중량을 기준으로 약 15mg 내지 약 100mg 양의 (S)-(-)-아미설프리드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염
을 포함하는 조성물로서, 조성물 중의 (R)-(+)-아미설프리드 대 (S)-(-)-아미설프리드의 거울상이성체 비는 유리 염기의 중량을 기준으로 약 65:35 내지 약 88:12인 조성물을 유효량으로 투여함을 포함하는, 양극성 장애의 치료 방법이 본원에 제공된다.
몇몇 양태에서, 양극성 장애는 양극성 우울증이다.
몇몇 양태에서, 양극성 우울증의 치료를 필요로 하는 피험자에게
유리 염기의 중량을 기준으로 약 170mg 양의 (R)-(+)-아미설프리드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; 및
유리 염기의 중량을 기준으로 약 30mg 양의 (S)-(-)-아미설프리드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염
을 포함하는 조성물을 유효량으로 1일 1회 투여함을 포함하는, 양극성 우울증의 치료 방법이 본원에 제공된다.
몇몇 양태에서, 양극성 우울증의 치료를 필요로 하는 피험자에게
유리 염기의 중량을 기준으로 약 340mg 양의 (R)-(+)-아미설프리드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; 및
유리 염기의 중량을 기준으로 약 60mg 양의 (S)-(-)-아미설프리드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염
을 포함하는 조성물을 유효량으로 1일 1회 투여함을 포함하는, 양극성 우울증의 치료 방법이 본원에 제공된다.
본 발명은 또한 하기 양태들을 제공한다:
양태 1. (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염의 불균등 혼합물을 포함하는 약제학적 조성물로서, (R)-(+)-아미설프리드의 양은 (S)-(-)-아미설프리드의 양보다 많고, 상기 불균등 혼합물은 투여 후 피험자에게
약 20% 내지 약 60%의 도파민 D2 수용체의 점유율; 및
약 10분 초과의 양의 REM 수면의 감소,
약 20분 초과의 양의 REM 수면의 잠복 시간, 또는
약 5% 초과의 양의 총 수면 시간 대비 총 REM 수면 시간의 감소
중 하나 이상을 특징으로 하는 급속 안구 운동(REM) 수면 시간의 억제
를 제공하기에 효과적인, 약제학적 조성물.
양태 2. 양태 1에 있어서, 도파민 D2 수용체의 점유율은 약 30% 내지 약 50%인, 약제학적 조성물.
양태 3. 양태 1에 있어서, REM 수면의 감소는 약 15분 내지 약 45분인, 약제학적 조성물.
양태 4. 양태 1에 있어서, REM 수면의 잠복 시간은 약 30분 초과의 양, 약제학적 조성물.
양태 5. 양태 1에 있어서, 총 수면 시간 대비 총 REM 수면 시간의 감소는 약 6.5% 초과의 양인, 약제학적 조성물.
양태 6. 양태 1에 있어서, (R)-(+)-아미설프리드 대 (S)-(-)-아미설프리드의 비는 중량 기준으로 약 80:20 내지 약 90:10 범위인, 약제학적 조성물.
양태 7. 양태 6에 있어서, (R)-(+)-아미설프리드 대 (S)-(-)-아미설프리드의 비는 중량 기준으로 85:15인, 약제학적 조성물.
양태 8. 양태 1에 있어서, (R)-(+)-아미설프리드는 A형 결정의 결정질 (R)-(+)-아미설프리드이고 (S)-(-)-아미설프리드는 A'형 결정의 결정질 (S)-(-)-아미설프리드인, 약제학적 조성물.
양태 9. 양태 1에 있어서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 50mg 내지 약 1000mg인, 약제학적 조성물.
양태 10. 양태 1에 있어서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 200mg 내지 약 700mg인, 약제학적 조성물.
양태 11. 양태 1에 있어서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 400mg인, 약제학적 조성물.
양태 12. 양태 1에 있어서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 500mg인, 약제학적 조성물.
양태 13. 양태 1에 있어서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 600mg인, 약제학적 조성물.
양태 14. 양태 1에 있어서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 700mg인, 약제학적 조성물.
양태 15. 양태 1에 있어서, 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 고체 경구 투여형으로 제공되는, 약제학적 조성물.
양태 16. (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염의 불균등 혼합물을 포함하는 약제학적 조성물로서, (R)-(+)-아미설프리드의 양은 (S)-(-)-아미설프리드의 양보다 많고, 투여 후 피험자에게, 도파민 D2 수용체 저해 상수에 대한 세로토닌 5-HT7 수용체 저해 상수의 비가 약 2 내지 약 6 범위가 되도록, 상기 피험자의 도파민 D2 활성 및 세로토닌 5-HT7 활성의 저해를 제공하기에 효과적인 양인, 약제학적 조성물.
양태 17. 양태 16에 있어서, 도파민 D2 수용체 저해 상수에 대한 세로토닌 5-HT7 수용체 저해 상수의 비는 약 3 내지 약 5 범위인, 약제학적 조성물.
양태 18. 양태 17에 있어서, 도파민 D2 수용체 저해 상수에 대한 세로토닌 5-HT7 수용체 저해 상수의 비는 약 4인, 약제학적 조성물.
양태 19. 양태 16에 있어서, 도파민 D2 수용체 저해 상수는 약 11nM 내지 약 20nM 범위이고 세로토닌 5-HT7 수용체 저해 상수는 약 40nM 내지 약 85nM 범위인, 약제학적 조성물.
양태 20. 양태 19에 있어서, 도파민 D2 수용체 저해 상수는 약 17nM이고 세로토닌 5-HT7 수용체 저해 상수는 약 66nM인, 약제학적 조성물.
양태 21. 양태 16에 있어서, (R)-(+)-아미설프리드 대 (S)-(-)-아미설프리드의 비는 중량 기준으로 약 80:20 내지 약 90:10 범위인, 약제학적 조성물.
양태 22. 양태 21에 있어서, (R)-(+)-아미설프리드 대 (S)-(-)-아미설프리드의 비는 중량 기준으로 85:15인, 약제학적 조성물.
양태 23. 양태 16에 있어서, (R)-(+)-아미설프리드는 A형 결정의 결정질 (R)-(+)-아미설프리드이고 (S)-(-)-아미설프리드는 A'형 결정의 결정질 (S)-(-)-아미설프리드인, 약제학적 조성물.
양태 24. 양태 16에 있어서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 50mg 내지 약 1000mg인, 약제학적 조성물.
양태 25. 양태 16에 있어서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 200mg 내지 약 700mg인, 약제학적 조성물.
양태 26. 양태 16에 있어서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 400mg인, 약제학적 조성물.
양태 27. 양태 16에 있어서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 500mg인, 약제학적 조성물.
양태 28. 양태 16에 있어서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 600mg인, 약제학적 조성물.
양태 29. 양태 16에 있어서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 700mg인, 약제학적 조성물.
양태 30. 양태 16에 있어서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드, 또는 이들의 염의 불균등 혼합물은 투여 후 피험자에게
약 30% 내지 약 50%의 도파민 D2 수용체의 점유율; 및
약 15분 내지 약 45분의 양의 급속 안구 운동(REM) 수면 시간의 억제
을 제공하기에 효과적인 양인, 약제학적 조성물.
양태 31. 양태 30에 있어서, (R)-(+)-아미설프리드는 약 300mg 내지 약 600mg의 양으로 존재하고 (S)-(-)-아미설프리드는 약 40mg 내지 약 105mg의 양으로 존재하는, 약제학적 조성물.
양태 32. 양태 16에 있어서, 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 고체 경구 투여형으로 제공되는, 약제학적 조성물.
양태 33. 약제학적 조성물로서,
약제학적으로 허용되는 부형제; 및
중량 기준으로 약 85:15인 (R)-(+)-아미설프리드 대 (S)-(-)-아미설프리드의 거울상이성체 비를 갖는 약 50mg 내지 약 1000mg의 배합량의 (R)-(+)-아미설프리드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 (S)-(-)-아미설프리드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염
을 포함하는, 약제학적 조성물.
양태 34. 양태 33에 있어서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 200mg 내지 약 700mg인, 약제학적 조성물.
양태 35. 양태 33에 있어서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 400mg인, 약제학적 조성물.
양태 36. 양태 33에 있어서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 500mg인, 약제학적 조성물.
양태 37. 양태 33에 있어서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 600mg인, 약제학적 조성물.
양태 38. 양태 33에 있어서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 700mg인, 약제학적 조성물.
양태 39. 양태 33에 있어서, (R)-(+)-아미설프리드는 A형 결정의 결정질 (R)-(+)-아미설프리드이고 (S)-(-)-아미설프리드는 A'형 결정의 결정질 (S)-(-)-아미설프리드인, 약제학적 조성물.
양태 40. 양태 33에 있어서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 투여 후 피험자에게
약 20% 내지 약 60%의 도파민 D2 수용체의 점유율; 및
약 10분 초과의 양의 REM 수면의 감소,
약 20분 초과의 양의 REM 수면의 잠복 시간, 또는
약 5% 초과의 양의 총 수면 시간 대비 총 REM 수면 시간의 감소
중 하나 이상을 특징으로 하는 급속 안구 운동(REM) 수면 시간의 억제
를 제공하기에 효과적인, 약제학적 조성물.
양태 41. 양태 40에 있어서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 투여 후 피험자에게
약 30% 내지 약 50%의 도파민 D2 수용체의 점유율; 및
약 15분 내지 약 45분의 양의 급속 안구 운동(REM) 수면 시간의 억제
를 제공하기에 효과적인, 약제학적 조성물.
양태 42. 양태 33에 있어서, 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 고체 경구 투여형으로 제공되는, 약제학적 조성물.
양태 43. 약제학적 조성물로서,
약제학적으로 허용되는 부형제; 및
약 50mg 내지 약 1000mg의 배합량의 (R)-(+)-아미설프리드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 (S)-(-)-아미설프리드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 불균등 혼합물로서, (R)-(+)-아미설프리드의 양은 (S)-(-)-아미설프리드의 양보다 많고 (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 투여 후 피험자에게
약 20% 내지 약 60%의 도파민 D2 수용체의 점유율; 및
약 10분 초과의 양의 REM 수면의 감소를 특징으로 하는 급속 안구 운동(REM) 수면 시간의 억제
를 제공하기에 효과적인 양인, 불균등 혼합물
을 포함하는, 약제학적 조성물.
양태 44. 양태 43에 있어서, (R)-(+)-아미설프리드 대 (S)-(-)-아미설프리드의 비는 중량 기준으로 약 80:20 내지 약 90:10 범위인, 약제학적 조성물.
양태 45. 양태 43에 있어서, (R)-(+)-아미설프리드 대 (S)-(-)-아미설프리드의 비는 중량 기준으로 85:15인, 약제학적 조성물.
양태 46. 양태 43에 있어서, 도파민 D2 수용체의 점유율은 약 30% 내지 약 50%인, 약제학적 조성물.
양태 47. 양태 43에 있어서, REM 수면의 감소는 약 15분 내지 약 45분인, 약제학적 조성물.
양태 48. 양태 43에 있어서, (R)-(+)-아미설프리드는 A형 결정의 결정질 (R)-(+)-아미설프리드이고 (S)-(-)-아미설프리드는 A'형 결정의 (S)-(-)-아미설프리드인, 약제학적 조성물.
양태 49. 양태 43에 있어서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 200mg 내지 약 700mg인, 약제학적 조성물.
양태 50. 양태 43에 있어서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 400mg인, 약제학적 조성물.
양태 51. 양태 43에 있어서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 500mg인, 약제학적 조성물.
양태 52. 양태 43에 있어서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 600mg인, 약제학적 조성물.
양태 53. 양태 43에 있어서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 700mg인, 약제학적 조성물.
양태 54. (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염의 불균등 혼합물을 포함하는 약제학적 조성물을 투여함을 포함하는, 피험자의 정신 장애를 치료하는 방법으로서, (R)-(+)-아미설프리드의 양은 (S)-(-)-아미설프리드의 양보다 많고, 상기 불균등 혼합물은 투여 후 피험자에게
약 20% 내지 약 60%의 도파민 D2 수용체의 점유율; 및
약 10분 초과의 양의 REM 수면의 감소,
약 20분 초과의 양의 REM 수면의 잠복 시간, 또는
약 5% 초과의 양의 총 수면 시간 대비 총 REM 수면 시간의 감소
중 하나 이상을 특징으로 하는 급속 안구 운동(REM) 수면 시간의 억제
를 제공하기 위한 치료 유효량으로 투여되는, 방법.
양태 55. 양태 54에 있어서, 정신 장애는 우울 장애인, 방법.
양태 56. 양태 55에 있어서, 정신 장애는 주요 우울 장애(MDD)인, 방법.
양태 57. 양태 54에 있어서, 정신 장애는 혼합 양상을 동반한 주요 우울 장애(MDD-MF)인, 방법.
양태 58. 양태 54에 있어서, 정신 장애는 치료저항성 우울증(TRD)인, 방법.
양태 59. 양태 54에 있어서, 정신 장애는 조현병 및 조현병의 음성 증상 중 하나 이상인, 방법.
양태 60. 양태 54에 있어서, 정신 장애는 정신분열 정동장애인, 방법.
양태 61. 양태 54에 있어서, 정신 장애는 양극성 장애인, 방법.
양태 62. 양태 54에 있어서, 정신 장애는 양극성 우울증인, 방법.
양태 63. 양태 54에 있어서, 치료 방법이 조현병, 조현병의 음성 증상, 치료저항성 우울증, 양극성 장애 및 우울증 중 2개 이상을 치료하는, 방법.
양태 64. 양태 54에 있어서, 도파민 D2 수용체의 점유율은 약 30% 내지 약 50%인, 방법.
양태 65. 양태 54에 있어서, REM 수면의 감소는 약 15분 내지 약 45분인, 방법.
양태 66. 양태 54에 있어서, REM 수면의 감소는 약 15분 내지 약 30분인, 방법.
양태 67. 양태 54에 있어서, 총 수면 시간 대비 총 REM 수면 시간의 감소는 약 6.5% 초과의 양인, 방법.
양태 68. 양태 54에 있어서, (R)-(+)-아미설프리드 대 (S)-(-)-아미설프리드의 비는 중량 기준으로 약 80:20 내지 약 90:10 범위인, 방법.
양태 69. 양태 68에 있어서, (R)-(+)-아미설프리드 대 (S)-(-)-아미설프리드의 비는 중량 기준으로 85:15인, 방법.
양태 70. 양태 54에 있어서, (R)-(+)-아미설프리드는 A형 결정의 결정질 (R)-(+)-아미설프리드이고 (S)-(-)-아미설프리드는 A'형 결정의 결정질 (S)-(-)-아미설프리드인, 방법.
양태 71. 양태 54에 있어서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 50mg 내지 약 1000mg인, 방법.
양태 72. 양태 54에 있어서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 200mg 내지 약 700mg인, 방법.
양태 73. 양태 54에 있어서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 400mg인, 방법.
양태 74. 양태 54에 있어서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 500mg인, 방법.
양태 75. 양태 54에 있어서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 600mg인, 방법.
양태 76. 양태 54에 있어서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 700mg인, 방법.
양태 77. 양태 54에 있어서, 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 고체 경구 투여형으로 제공되는, 방법.
양태 78. 피험자의 정신 장애를 치료하는 방법으로서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염의 불균등 혼합물(여기서, (R)-(+)-아미설프리드의 양은 (S)-(-)-아미설프리드의 양보다 많다)을, 투여 후 피험자에게, 도파민 D2 수용체 저해 상수에 대한 세로토닌 5-HT7 수용체 저해 상수의 비가 약 2 내지 약 6 범위가 되도록, 상기 피험자의 도파민 D2 활성 및 세로토닌 5-HT7 활성의 저해를 제공하는 치료 유효량으로 투여함을 포함하는, 방법.
양태 79. 양태 78에 있어서, 정신 장애는 우울 장애인, 방법.
양태 80. 양태 79에 있어서, 정신 장애는 주요 우울 장애(MDD)인, 방법.
양태 81. 양태 78에 있어서, 정신 장애는 혼합 양상을 동반한 주요 우울 장애(MDD-MF)인, 방법.
양태 82. 양태 78에 있어서, 정신 장애는 치료저항성 우울증(TRD)인, 방법.
양태 83. 양태 78에 있어서, 정신 장애는 조현병 및 조현병의 음성 증상 중 하나 이상인, 방법.
양태 84. 양태 78에 있어서, 정신 장애는 정신분열 정동장애인, 방법.
양태 85. 양태 78에 있어서, 정신 장애는 양극성 장애인, 방법.
양태 86. 양태 78에 있어서, 정신 장애는 양극성 우울증인, 방법.
양태 87. 양태 78에 있어서, 치료 방법이 조현병, 조현병의 음성 증상, 치료저항성 우울증, 양극성 장애 및 우울증 중 2개 이상을 치료하는, 방법.
양태 88. 양태 78에 있어서, 도파민 D2 수용체 저해 상수에 대한 세로토닌 5-HT7 수용체 저해 상수의 비는 약 4인, 방법.
양태 89. 양태 78에 있어서, 도파민 D2 수용체 저해 상수는 약 11nM 내지 약 20nM 범위이고 세로토닌 5-HT7 수용체 저해 상수는 약 40nM 내지 약 60nM 범위인, 방법.
양태 90. 양태 89에 있어서, 도파민 D2 수용체 저해 상수는 약 17nM이고 세로토닌 5-HT7 수용체 저해 상수는 약 66nM인, 방법.
양태 91. 양태 78에 있어서, (R)-(+)-아미설프리드 대 (S)-(-)-아미설프리드의 비는 중량 기준으로 약 80:20 내지 약 90:10 범위인, 방법.
양태 92. 양태 78에 있어서, (R)-(+)-아미설프리드 대 (S)-(-)-아미설프리드의 비는 중량 기준으로 85:15인, 방법.
양태 93. 양태 78에 있어서, (R)-(+)-아미설프리드는 A형 결정의 결정질 (R)-(+)-아미설프리드이고 (S)-(-)-아미설프리드는 A'형 결정의 결정질 (S)-(-)-아미설프리드인, 방법.
양태 94. 양태 78에 있어서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 50mg 내지 약 1000mg인, 방법.
양태 95. 양태 78에 있어서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 200mg 내지 약 700mg인, 방법.
양태 96. 양태 78에 있어서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 400mg인, 방법.
양태 97. 양태 78에 있어서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 500mg인, 방법.
양태 98. 양태 78에 있어서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 600mg인, 방법.
양태 99. 양태 78에 있어서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 700mg인, 방법.
양태 100. 양태 78에 있어서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드, 또는 이들의 염의 불균등 혼합물은 투여 후 피험자에게
약 30% 내지 약 50%의 도파민 D2 수용체의 점유율; 및
약 15분 내지 약 45분의 양의 급속 안구 운동(REM) 수면 시간의 억제
를 제공하기에 효과적인 양인, 방법.
양태 101. 양태 100에 있어서, (R)-(+)-아미설프리드는 약 300mg 내지 약 600mg의 양으로 존재하고 (S)-(-)-아미설프리드는 약 40mg 내지 약 100mg의 양으로 존재하는, 방법.
양태 102. 양태 78에 있어서, 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 고체 경구 투여형으로 제공되는, 방법.
양태 103. 피험자의 정신 장애를 치료하는 방법으로서,
약제학적으로 허용되는 부형제; 및
중량 기준으로 약 85:15인 (R)-(+)-아미설프리드 대 (S)-(-)-아미설프리드의 거울상이성체 비를 갖는 약 400mg 내지 약 700mg의 배합량의 (R)-(+)-아미설프리드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 (S)-(-)-아미설프리드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염
을 포함하는 약제학적 조성물을 투여함을 포함하는, 방법.
양태 104. 양태 103에 있어서, 정신 장애는 우울 장애인, 방법.
양태 105. 양태 104에 있어서, 정신 장애는 주요 우울 장애(MDD)인, 방법.
양태 106. 양태 103에 있어서, 정신 장애는 혼합 양상을 동반한 주요 우울 장애(MDD-MF)인, 방법.
양태 107. 양태 103에 있어서, 정신 장애는 치료저항성 우울증(TRD)인, 방법.
양태 108. 양태 103에 있어서, 정신 장애는 조현병 및 조현병의 음성 증상 중 하나 이상인, 방법.
양태 109. 양태 103에 있어서, 정신 장애는 정신분열 정동장애인, 방법.
양태 110. 양태 103에 있어서, 정신 장애는 양극성 장애인, 방법.
양태 111. 양태 103에 있어서, 정신 장애는 양극성 우울증인, 방법.
양태 112. 양태 103에 있어서, 치료 방법이 조현병, 조현병의 음성 증상, 치료저항성 우울증, 양극성 장애 및 우울증 중 2개 이상을 치료하는, 방법.
양태 113. 양태 101에 있어서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 50mg 내지 약 1000mg인, 방법.
양태 114. 양태 103에 있어서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 200mg 내지 약 700mg인, 방법.
양태 115. 양태 103에 있어서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 400mg인, 방법.
양태 116. 양태 103에 있어서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 500mg인, 방법.
양태 117. 양태 103에 있어서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 600mg인, 방법.
양태 118. 양태 103에 있어서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 700mg인, 방법.
양태 119. 양태 103에 있어서, (R)-(+)-아미설프리드는 A형 결정의 결정질 (R)-(+)-아미설프리드이고 (S)-(-)-아미설프리드는 A'형 결정의 결정질 (S)-(-)-아미설프리드인, 방법.
양태 120. 양태 103에 있어서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 투여 후 피험자에게
약 20% 내지 약 60%의 도파민 D2 수용체의 점유율; 및
약 10분 초과의 양의 REM 수면의 감소,
약 20분 초과의 양의 REM 수면의 잠복 시간, 또는
약 5% 초과의 양의 총 수면 시간 대비 총 REM 수면 시간의 감소
중 하나 이상을 특징으로 하는 급속 안구 운동(REM) 수면 시간의 억제
를 제공하기에 효과적인 양인, 방법.
양태 121. 양태 120에 있어서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 투여 후 피험자에게
약 30% 내지 약 50%의 도파민 D2 수용체의 점유율; 및
약 15분 내지 약 45분의 양의 급속 안구 운동(REM) 수면 시간의 억제
를 제공하기에 효과적인 양인, 방법.
양태 122. 양태 103에 있어서, 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 고체 경구 투여형으로 제공되는, 방법.
양태 123. 피험자의 정신 장애를 치료하는 방법으로서,
약제학적으로 허용되는 부형제; 및
약 50mg 내지 약 1000mg의 배합량의 (R)-(+)-아미설프리드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 (S)-(-)-아미설프리드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 불균등 혼합물로서, (R)-(+)-아미설프리드의 양은 (S)-(-)-아미설프리드의 양보다 많고 (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 투여 후 피험자에게
약 20% 내지 약 60%의 도파민 D2 수용체의 점유율; 및
약 10분 초과의 양의 REM 수면의 감소를 특징으로 하는 급속 안구 운동(REM) 수면 시간의 억제
를 제공하기에 효과적인 양으로 존재하는, 불균등 혼합물
을 포함하는 약제학적 조성물을 투여함을 포함하는, 방법.
양태 124. 양태 123에 있어서, 정신 장애는 우울 장애인, 방법.
양태 125. 양태 124에 있어서, 정신 장애는 주요 우울 장애(MDD)인, 방법.
양태 126. 양태 123에 있어서, 정신 장애는 치료저항성 우울증(TRD)인, 방법.
양태 127. 양태 123에 있어서, 정신 장애는 조현병 및 조현병의 음성 증상 중 하나 이상인, 방법.
양태 128. 양태 123에 있어서, 정신 장애는 혼합 양상을 동반한 주요 우울 장애(MDD-MF)인, 방법.
양태 129. 양태 123에 있어서, 정신 장애는 정신분열 정동장애인, 방법.
양태 130. 양태 123에 있어서, 정신 장애는 양극성 장애인, 방법.
양태 131. 양태 123에 있어서, 정신 장애는 양극성 우울증인, 방법.
양태 132. 양태 123에 있어서, 치료 방법이 조현병, 조현병의 음성 증상, 치료저항성 우울증, 양극성 장애 및 우울증 중 2개 이상을 치료하는, 방법.
양태 133. 양태 123에 있어서, (R)-(+)-아미설프리드 대 (S)-(-)-아미설프리드의 비는 중량 기준으로 약 80:20 내지 약 90:10 범위인, 방법.
양태 134. 양태 123에 있어서, (R)-(+)-아미설프리드 대 (S)-(-)-아미설프리드의 비는 중량 기준으로 85:15인, 방법.
양태 135. 양태 123에 있어서, 도파민 D2 수용체의 점유율은 약 30% 내지 약 50%인.
양태 136. 양태 123에 있어서, REM 수면의 감소는 약 15분 내지 약 45분인.
양태 137. 양태 123에 있어서, (R)-(+)-아미설프리드는 A형 결정의 결정질 (R)-(+)-아미설프리드이고 (S)-(-)-아미설프리드는 A'형 결정의 결정질 (S)-(-)-아미설프리드인, 방법.
양태 138. 양태 123에 있어서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 200mg 내지 약 700mg인, 약제학적 조성물.
양태 139. 양태 123에 있어서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 400mg인, 약제학적 조성물.
양태 140. 양태 123에 있어서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 500mg인, 약제학적 조성물.
양태 141. 양태 123에 있어서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 600mg인, 약제학적 조성물.
양태 142. 양태 123에 있어서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 700mg인, 약제학적 조성물.
양태 143. 양태 123에 있어서, 조성물은 고체 경구 투여형으로 제공되는, 약제학적 조성물.
양태 144. 피험자의 도파민 D2 활성 및 세로토닌 5-HT7 활성을 저해하는 방법으로서, (R)-(+)-아미설프리드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 (S)-(-)-아미설프리드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 불균등 혼합물 유효량을 피험자에게 투여함을 포함하는, 방법.
양태 145. 양태 144에 있어서, 피험자는 포유류인, 방법.
양태 146. 양태 145에 있어서, 피험자는 사람인, 방법.
양태 147. 양태 146에 있어서, 도파민 D2 활성의 저해 및 세로토닌 5-HT7 활성의 저해는
약 20% 내지 약 60%의 도파민 D2 수용체의 점유율; 및
약 10분 초과의 양의 REM 수면의 감소,
약 20분 초과의 양의 REM 수면의 잠복 시간, 또는
약 5% 초과의 양의 총 수면 시간 대비 총 REM 수면 시간의 감소
중 하나 이상을 특징으로 하는 급속 안구 운동(REM) 수면 시간의 억제
를 포함하는, 방법.
양태 148. 양태 146에 있어서, 저해는 하나 이상의 정신 장애를 앓는 환자에서 수행되는, 방법.
양태 149. 양태 148에 있어서, 정신 장애는 우울 장애인, 방법.
양태 150. 양태 149에 있어서, 정신 장애는 주요 우울 장애(MDD)인, 방법.
양태 151. 양태 148에 있어서, 정신 장애는 치료저항성 우울증(TRD)인, 방법.
양태 152. 양태 148에 있어서, 정신 장애는 조현병 및 조현병의 음성 증상 중 하나 이상인, 방법.
양태 153. 양태 148에 있어서, 정신 장애는 혼합 양상을 동반한 주요 우울 장애(MDD-MF)인, 방법.
양태 154. 양태 148에 있어서, 정신 장애는 정신분열 정동장애인, 방법.
양태 155. 양태 148에 있어서, 정신 장애는 양극성 장애인, 방법.
양태 156. 양태 148에 있어서, 정신 장애는 양극성 우울증인, 방법.
양태 157. 양태 148에 있어서, 정신 장애는 조현병, 조현병의 음성 증상, 치료저항성 우울증, 양극성 장애 및 우울증 중 2개 이상을 포함하는, 방법.
양태 158. 양태 147 또는 148에 있어서, (R)-(+)-아미설프리드 또는 이의 염 및 (S)-(-)-아미설프리드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 불균등 혼합물의 유효량이 치료 유효량인, 방법.
양태 159. 양태 158에 있어서, 약 50mg 내지 약 1000mg의 배합량의 (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 불균등 혼합물은 (R)-(+)-아미설프리드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 (S)-(-)-아미설프리드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 불균등 혼합물에서 (R)-(+)-아미설프리드의 양은 (S)-(-)-아미설프리드의 양보다 많은, 방법.
양태 160. 양태 159에 있어서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 200mg 내지 약 700mg인, 방법.
양태 161. 양태 159 또는 양태 160에 있어서, (R)-(+)-아미설프리드 대 (S)-(-)-아미설프리드의 거울상이성체 비는 중량 기준으로 약 85:15인, 방법.
양태 162. 사람 피험자의 정신 장애를 치료하는 방법으로서, 치료 주기에서 소정량의 (R)-(+)-아미설프리드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 소정량의 (S)-(-)-아미설프리드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여함을 포함하며, 정신 장애 치료를 필요로 하는 사람 피험자의 치료 주기당 배합량이 약 100mg 내지 약 1000mg이고, 치료 주기 동안 (R)-(+)-아미설프리드의 양은 (S)-(-)-아미설프리드의 양보다 많은, 방법.
양태 163. 양태 162에 있어서, 치료 주기는 매일인, 방법.
양태 164. 양태 163에 있어서, 소정량의 (R)-(+)-아미설프리드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 소정량의 (S)-(-)-아미설프리드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 1일 1회 제공되는, 방법.
양태 165. 양태 163에 있어서, 소정량의 (R)-(+)-아미설프리드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 소정량의 (S)-(-)-아미설프리드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 12시간마다 1회 제공되는, 방법.
양태 166. 양태 162에 있어서, 치료 주기는 격일인, 방법.
양태 167. 양태 162에 있어서, (R)-(+)-아미설프리드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 (S)-(-)-아미설프리드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 치료 주기 동안 별도로 제공되는, 방법.
양태 168. 양태 162에 있어서, (R)-(+)-아미설프리드 대 (S)-(-)-아미설프리드의 거울상이성체 비가 치료 주기에 걸쳐 중량 기준으로 약 85:15인, 방법.
양태 169. 양태 162에 있어서, 정신 장애는 우울 장애인, 방법.
양태 170. 양태 169에 있어서, 정신 장애는 주요 우울 장애(MDD)인, 방법.
양태 171. 양태 162에 있어서, 정신 장애는 치료저항성 우울증(TRD)인, 방법.
양태 172. 양태 162에 있어서, 정신 장애는 조현병 및 조현병의 음성 증상 중 하나 이상인, 방법.
양태 173. 양태 162에 있어서, 정신 장애는 혼합 양상을 동반한 주요 우울 장애(MDD-MF)인, 방법.
양태 174. 양태 162에 있어서, 정신 장애는 정신분열 정동장애인, 방법.
양태 175. 양태 162에 있어서, 정신 장애는 양극성 장애인, 방법.
양태 176. 양태 162에 있어서, 정신 장애는 양극성 우울증인, 방법.
양태 177. 양태 162에 있어서, 정신 장애는 조현병, 조현병의 음성 증상, 치료저항성 우울증, 양극성 장애 및 우울증 중 2개 이상를 포함하는, 방법.
양태 178. 약제학적 조성물로서,
하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제; 및
중량 기준으로 80:20 내지 약 90:10 범위인 (R)-(+)-아미설프리드 대 (S)-(-)-아미설프리드의 거울상이성체 비를 갖는 약 50mg 내지 약 1000mg의 배합량의 (R)-(+)-아미설프리드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 (S)-(-)-아미설프리드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 불균등 혼합물
을 포함하는, 약제학적 조성물.
양태 179. 양태 178에 있어서, (R)-(+)-아미설프리드 대 (S)-(-)-아미설프리드의 비는 중량 기준으로 85:15인, 약제학적 조성물.
양태 180. 양태 178에 있어서,
(R)-아미설프리드 및 (S)-아미설프리드의 총 배합량은 약제학적 조성물의 총 중량의 약 20% 내지 약 40%를 차지하고;
하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제는
약제학적 조성물의 총 중량의 약 30% 내지 약 55%를 차지하는 충전제; 및
약제학적 조성물의 총 중량의 약 15% 내지 약 30%를 차지하는 붕해제
를 포함하는, 약제학적 조성물.
양태 181. 양태 180에 있어서, 충전제는 D-만니톨인, 약제학적 조성물.
양태 182. 양태 181에 있어서, 붕해제는 전호화 전분 및 크로스카멜로스 나트륨 중 하나 이상인, 약제학적 조성물.
양태 183. 양태 181에 있어서,
약제학적 조성물의 총 중량의 약 1% 내지 약 3%를 차지하는 결합제; 및
약제학적 조성물의 총 중량의 약 0.75% 내지 약 3%를 차지하는 윤활제
를 추가로 포함하는, 약제학적 조성물
양태 184. 양태 178에 있어서, 약제학적 조성물은 양태 178의 조성물로 이루어진 코어 및 코어 주변의 코팅을 포함하는, 약제학적 조성물.
양태 185. 양태 179에 있어서, 약제학적 조성물은 양태 179의 조성물로 이루어진 코어 및 코어 주변의 코팅을 포함하는, 약제학적 조성물.
양태 186. 양태 180에 있어서, 약제학적 조성물은 양태 180의 조성물로 이루어진 코어 및 코어 주변의 코팅을 포함하는, 약제학적 조성물.
양태 187. 양태 184, 185 또는 186에 있어서, 코팅은 하이드록시프로필메틸셀룰로스 및 활석 중 하나 이상으로 이루어진 필름 코트를 포함하는, 약제학적 조성물.
양태 188. 액체 약제학적 조성물로서,
하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제; 및
중량 기준으로 약 80:20 내지 약 90:10 범위인 (R)-(+)-아미설프리드 대 (S)-(-)-아미설프리드의 비를 갖는 (R)-(+)-아미설프리드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 (S)-(-)-아미설프리드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 불균등 혼합물을 약 5mg/mL 내지 약 200mg/mL의 배합량으로 포함하는 수용액
을 포함하는, 액체 약제학적 조성물.
양태 189. 양태 188에 있어서, (R)-(+)-아미설프리드 대 (S)-(-)-아미설프리드의 비는 중량 기준으로 85:15인, 액체 약제학적 조성물.
양태 190. 양태 188에 있어서,
완충제; 및
수용액의 총 중량의 약 2% 내지 약 60%를 차지하는 감미제
를 추가로 포함하는, 액체 약제학적 조성물.
양태 191. 양태 190에 있어서, 감미제는 글리세린 및 수크랄로스 중 하나 이상을 포함하는, 액체 약제학적 조성물.
양태 192. 양태 190에 있어서, 완충제는 시트르산을 포함하는, 액체 약제학적 조성물.
양태 193. 양태 192에 있어서, 완충제는 수용액의 pH를 3 내지 5로 유지하기에 충분한 양으로 시트르산을 포함하는, 액체 약제학적 조성물.
양태 194. 양태 190에 있어서, 보존제를 추가로 포함하는, 액체 약제학적 조성물..
양태 195. (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염의 불균등 혼합물을 포함하는 약제학적 조성물로서, (R)-(+)-아미설프리드의 양은 (S)-(-)-아미설프리드의 양보다 많고, 도파민 D2 활성 및 세로토닌 5-HT7 활성의 시험관내 저해를 제공하여 도파민 D2 수용체 저해 상수에 대한 세로토닌 5-HT7 수용체 저해 상수의 비는 약 2 내지 약 6 범위가 되게 하는 양인, 약제학적 조성물.
양태 196. 양태 195에 있어서, 도파민 D2 수용체 저해 상수에 대한 세로토닌 5-HT7 수용체 저해 상수의 비는 약 3 내지 약 5 범위인, 약제학적 조성물.
양태 197. 양태 196에 있어서, 도파민 D2 수용체 저해 상수에 대한 세로토닌 5-HT7 수용체 저해 상수의 비는 약 4인, 약제학적 조성물.
양태 198. 양태 195에 있어서, 도파민 D2 수용체 저해 상수는 약 11nM 내지 약 20nM 범위이고 세로토닌 5-HT7 수용체 저해 상수는 약 40nM 내지 약 85nM 범위인, 약제학적 조성물.
양태 199. 양태 198에 있어서, 도파민 D2 수용체 저해 상수는 약 17nM이고 세로토닌 5-HT7 수용체 저해 상수는 약 66nM인, 약제학적 조성물.
양태 200. 양태 195에 있어서, (R)-(+)-아미설프리드 대 (S)-(-)-아미설프리드의 비는 중량 기준으로 약 80:20 내지 약 90:10 범위인, 약제학적 조성물.
양태 201. 양태 200에 있어서, (R)-(+)-아미설프리드 대 (S)-(-)-아미설프리드의 비는 중량 기준으로 85:15인, 약제학적 조성물.
양태 202. 양태 195에 있어서, (R)-(+)-아미설프리드는 A형 결정의 결정질 (R)-(+)-아미설프리드이고 (S)-(-)-아미설프리드는 A'형 결정의 결정질 (S)-(-)-아미설프리드인, 약제학적 조성물.
양태 203. 양태 195에 있어서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 50mg 내지 약 1000mg인, 약제학적 조성물.
양태 204. 양태 195에 있어서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 200mg 내지 약 700mg인, 약제학적 조성물.
양태 205. 양태 195에 있어서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 400mg인, 약제학적 조성물.
양태 206. 양태 195에 있어서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 500mg인, 약제학적 조성물.
양태 207. 양태 195에 있어서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 600mg인, 약제학적 조성물.
양태 208. 양태 195에 있어서, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 배합량은 약 700mg인, 약제학적 조성물.
양태 209. 양태 195에 있어서, (R)-(+)-아미설프리드는 약 300mg 내지 약 600mg의 양으로 존재하고 (S)-(-)-아미설프리드는 약 40mg 내지 약 105mg의 양으로 존재하는, 약제학적 조성물.
양태 210. 양태 1 내지 53 또는 양태 178 내지 209 중 어느 하나에 있어서, 정신 장애의 치료에 사용하기 위한, 조성물.
양태 211. 양태 210에 있어서, 정신 장애는 우울 장애인, 조성물.
양태 212. 양태 211에 있어서, 정신 장애는 주요 우울 장애(MDD)인, 조성물.
양태 213. 양태 210에 있어서, 정신 장애는 혼합 양상을 동반한 주요 우울 장애(MDD-MF)인, 조성물.
양태 214. 양태 210에 있어서, 정신 장애는 치료저항성 우울증(TRD)인, 조성물.
양태 215. 양태 210에 있어서, 정신 장애는 조현병 및 조현병의 음성 증상 중 하나 이상인, 조성물.
양태 216. 양태 210에 있어서, 정신 장애는 양극성 장애인, 조성물.
양태 217. 양태 210에 있어서, 정신 장애는 양극성 우울증인, 조성물.
양태 218. 양태 210에 있어서, 정신 장애는 조현병, 조현병의 음성 증상, 치료저항성 우울증, 양극성 장애 및 우울증 중 2개 이상인, 조성물.
양태 219. 정신 장애의 치료를 위한 약제의 제조시의, 양태 1 내지 53 또는 양태 178 내지 209 중 어느 하나에 따른 조성물의 용도.
양태 220. 양태 219에 있어서, 정신 장애는 우울 장애인, 용도.
양태 221. 양태 220에 있어서, 정신 장애는 주요 우울 장애(MDD)인, 용도.
양태 222. 양태 219에 있어서, 정신 장애는 혼합 양상을 동반한 주요 우울 장애(MDD-MF)인, 용도.
양태 223. 양태 219에 있어서, 정신 장애는 치료저항성 우울증(TRD)인, 용도.
양태 224. 양태 219에 있어서, 정신 장애는 조현병 및 조현병의 음성 증상 중 하나 이상인, 용도.
양태 225. 양태 219에 있어서, 정신 장애는 양극성 장애인, 용도.
양태 226. 양태 219에 있어서, 정신 장애는 양극성 우울증인, 용도.
양태 227. 양태 219에 있어서, 정신 장애는 조현병, 조현병의 음성 증상, 치료저항성 우울증, 양극성 장애 및 우울증 중 2개 이상인, 용도.
본 발명은 또한 하기 양태들을 제공한다:
양태 1A. 약제학적 조성물로서,
유리 염기의 중량을 기준으로 약 85mg 내지 약 600mg 양의 (R)-(+)-아미설프리드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및
유리 염기의 중량을 기준으로 약 15mg 내지 약 100mg 양의 (S)-(-)-아미설프리드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하며;
(R)-(+)-아미설프리드 대 (S)-(-)-아미설프리드의 거울상이성체 비가 유리 염기의 중량을 기준으로 약 65:35 내지 약 88:12인, 약제학적 조성물.
양태 2A. 양태 1A에 있어서, (R)-(+)-아미설프리드 대 (S)-(-)-아미설프리드의 비는 유리 염기의 중량을 기준으로 약 75:25 내지 약 88:12인, 약제학적 조성물.
양태 3A. 양태 1A 또는 2A에 있어서, (R)-(+)-아미설프리드 대 (S)-(-)-아미설프리드의 비는 유리 염기의 중량을 기준으로 약 80:20 내지 약 88:12인, 약제학적 조성물.
양태 4A. 양태 1A 내지 3A 중 어느 하나에 있어서, (R)-(+)-아미설프리드 대 (S)-(-)-아미설프리드의 비는 유리 염기의 중량을 기준으로 약 85:15인, 약제학적 조성물.
양태 5A. 양태 1A 내지 4A 중 어느 하나에 있어서,
유리 염기의 중량을 기준으로 약 170mg 내지 약 340mg 양의 (R)-(+)-아미설프리드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; 및
유리 염기의 중량을 기준으로 약 30mg 내지 약 60mg 양의 (S)-(-)-아미설프리드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는, 약제학적 조성물.
양태 6A. 양태 1A 내지 5A 중 어느 하나에 있어서,
유리 염기의 중량을 기준으로 약 170mg 양의 (R)-(+)-아미설프리드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; 및
유리 염기의 중량을 기준으로 약 30mg 양의 (S)-(-)-아미설프리드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는, 약제학적 조성물.
양태 7A. 양태 1A 내지 5A 중 어느 하나에 있어서,
유리 염기의 중량을 기준으로 약 340mg 양의 (R)-(+)-아미설프리드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; 및
유리 염기의 중량을 기준으로 약 60mg 양의 (S)-(-)-아미설프리드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는, 약제학적 조성물.
양태 8A. 양태 1A 내지 4A 중 어느 하나에 있어서, (R)-(+)-아미설프리드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 (S)-(-)-아미설프리드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 배합량은 유리 염기의 중량을 기준으로 약 100mg, 200mg, 300mg, 400mg, 500mg, 600mg 또는 700mg인, 약제학적 조성물.
양태 9A. 양태 1A 내지 4A 중 어느 하나에 있어서, (R)-(+)-아미설프리드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 (S)-(-)-아미설프리드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 배합량은 유리 염기의 중량을 기준으로 약 200mg 내지 약 600mg인, 약제학적 조성물.
양태 10A. 양태 1A 내지 4A 및 9A 중 어느 하나에 있어서, (R)-(+)-아미설프리드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 (S)-(-)-아미설프리드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 배합량은 유리 염기의 중량을 기준으로 약 200mg 내지 약 400mg인, 약제학적 조성물.
양태 11A. 양태 1A 내지 4A 및 8A 내지 10A 중 어느 하나에 있어서, (R)-(+)-아미설프리드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 (S)-(-)-아미설프리드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 배합량은 유리 염기의 중량을 기준으로 약 200mg인, 약제학적 조성물.
양태 12A. 양태 1A 내지 4A 및 8A 내지 10A 중 어느 하나에 있어서, (R)-(+)-아미설프리드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 (S)-(-)-아미설프리드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 배합량은 유리 염기의 중량을 기준으로 약 400mg인, 약제학적 조성물.
양태 13A. 양태 1A 내지 12A 중 어느 하나에 있어서, (R)-(+)-아미설프리드는 A형 결정의 결정질 (R)-(+)-아미설프리드이고 (S)-(-)-아미설프리드는 A'형 결정의 결정질 (S)-(-)-아미설프리드인, 약제학적 조성물.
양태 14A. 양태 1A 내지 13A 중 어느 하나에 있어서, 투여 후 피험자에게 약 20% 내지 약 60%의 도파민 D2 수용체의 점유율을 제공하기에 효과적인, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염의 배합량을 포함하는, 약제학적 조성물.
양태 15A. 양태 1A 내지 14A 중 어느 하나에 있어서, 투여 후 피험자에게 약 30% 내지 약 50%의 도파민 D2 수용체의 점유율을 제공하기에 효과적인, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염의 배합량을 포함하는, 약제학적 조성물.
양태 16A. 양태 1A 내지 15A 중 어느 하나에 있어서, 투여 후 피험자에게 약 10분 초과의 양의 REM 수면의 감소를 특징으로 하는 급속 안구 운동(REM) 수면 시간의 억제를 제공하기에 효과적인, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염의 배합량을 포함하는, 약제학적 조성물.
양태 17A. 양태 1A 내지 16A 중 어느 하나에 있어서, 투여 후 피험자에게 약 15분 내지 약 45분의 양의 REM 수면의 감소를 특징으로 하는 급속 안구 운동(REM) 수면 시간의 억제를 제공하기에 효과적인, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염의 배합량을 포함하는, 약제학적 조성물.
양태 18A. 양태 1A 내지 17A 중 어느 하나에 있어서,약 15분 내지 약 30분의 양의 REM 수면의 감소를 특징으로 하는 급속 안구 운동(REM) 수면 시간의 억제를 제공하기에 효과적인, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염의 배합량을 포함하는, 약제학적 조성물.
양태 19A. 양태 1A 내지 18A 중 어느 하나에 있어서, 약 20분 초과의 양의 REM 수면의 잠복 시간을 특징으로 하는 급속 안구 운동(REM) 수면 시간의 억제를 제공하기에 효과적인, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염의 배합량을 포함하는, 약제학적 조성물.
양태 20A. 양태 1A 내지 19A 중 어느 하나에 있어서, 약 30분 초과의 양의 REM 수면의 잠복 시간을 특징으로 하는 급속 안구 운동(REM) 수면 시간의 억제를 제공하기에 효과적인, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염의 배합량을 포함하는, 약제학적 조성물.
양태 21A. 양태 1A 내지 20A 중 어느 하나에 있어서, 약 5% 초과의 양의 총 수면 시간 대비 총 REM 수면 시간의 감소를 특징으로 하는 급속 안구 운동(REM) 수면 시간의 억제를 제공하기에 효과적인, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염의 배합량을 포함하는, 약제학적 조성물.
양태 22A. 양태 1A 내지 21A 중 어느 하나에 있어서, 약 6.5% 초과의 양의 총 수면 시간 대비 총 REM 수면 시간의 감소를 특징으로 하는 급속 안구 운동(REM) 수면 시간의 억제를 제공하기에 효과적인, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염의 배합량을 포함하는, 약제학적 조성물.
양태 23A. 양태 1A 내지 13A 중 어느 하나에 있어서, 투여 후 피험자에게
약 30% 내지 약 50%의 도파민 D2 수용체의 점유율; 및
약 15분 내지 약 45분의 양의 급속 안구 운동(REM) 수면 시간의 억제
를 제공하기에 효과적인 (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염의 배합량을 포함하는, 약제학적 조성물.
양태 24A. (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염의 불균등 혼합물을 포함하는 약제학적 조성물로서, (R)-(+)-아미설프리드의 양은 (S)-(-)-아미설프리드의 양보다 많고, 조성물 중의 (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 양은 투여 후 피험자에게
약 20% 내지 약 60%의 도파민 D2 수용체의 점유율; 및
약 10분 초과의 양의 REM 수면의 감소,
약 20분 초과의 양의 REM 수면의 잠복 시간, 또는
약 5% 초과의 양의 총 수면 시간 대비 총 REM 수면 시간의 감소
중 하나 이상을 특징으로 하는 급속 안구 운동(REM) 수면 시간의 억제
를 제공하기에 효과적인, 약제학적 조성물.
양태 25A. 양태 24A에 있어서, 도파민 D2 수용체의 점유율은 약 30% 내지 약 50%인, 약제학적 조성물.
양태 26A. 양태 24A 또는 25A에 있어서, REM 수면의 감소는 약 15분 내지 약 45분인, 약제학적 조성물.
양태 27A. 양태 24A 내지 26A 중 어느 하나에 있어서, REM 수면의 잠복 시간은 약 30분 초과의 양인, 약제학적 조성물.
양태 28A. 양태 24A 내지 27A 중 어느 하나에 있어서, 총 수면 시간 대비 총 REM 수면 시간의 감소는 약 6.5% 초과의 양인, 약제학적 조성물.
양태 29A. 양태 24A 내지 28A 중 어느 하나에 있어서, (R)-(+)-아미설프리드 대 (S)-(-)-아미설프리드의 비는 유리 염기의 중량을 기준으로 약 85:15인, 약제학적 조성물.
양태 30A. 양태 24A 내지 29A 중 어느 하나에 있어서, (R)-(+)-아미설프리드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 (S)-(-)-아미설프리드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 배합량은 유리 염기의 중량을 기준으로 약 100mg 내지 약 700mg인, 약제학적 조성물.
양태 31A. (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염의 불균등 혼합물을 포함하는 약제학적 조성물로서, (R)-(+)-아미설프리드의 양은 (S)-(-)-아미설프리드의 양보다 많고, 투여 후 피험자에게, 도파민 D2 수용체 저해 상수에 대한 세로토닌 5-HT7 수용체 저해 상수의 비가 약 2 내지 약 6 범위가 되는, 상기 피험자의 도파민 D2 활성 및 세로토닌 5-HT7 활성의 저해를 제공하기에 효과적인, 약제학적 조성물.
양태 32A. 양태 31A에 있어서, 도파민 D2 수용체 저해 상수에 대한 세로토닌 5-HT7 수용체 저해 상수의 비는 약 3 내지 약 5 범위인, 약제학적 조성물.
양태 33A. 양태 31A 또는 32A에 있어서, 도파민 D2 수용체 저해 상수에 대한 세로토닌 5-HT7 수용체 저해 상수의 비는 약 4인, 약제학적 조성물.
양태 34A. 양태 31A 내지 33A 중 어느 하나에 있어서, 도파민 D2 수용체 저해 상수는 약 11nM 내지 약 20nM 범위이고 세로토닌 5-HT7 수용체 저해 상수는 약 40nM 내지 약 85nM 범위인, 약제학적 조성물.
양태 35A. 양태 31A 내지 34A 중 어느 하나에 있어서, 도파민 D2 수용체 저해 상수는 약 17nM이고 세로토닌 5-HT7 수용체 저해 상수는 약 66nM인, 약제학적 조성물.
양태 36A. 양태 1A 내지 35A 중 어느 하나에 있어서, 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 고체 경구 투여형으로 제공되는, 약제학적 조성물.
양태 37A. 양태 36A에 있어서,
(R)-아미설프리드 및 (S)-아미설프리드의 총 배합량은 약제학적 조성물의 총 중량의 약 20% 내지 약 40%를 차지하고;
하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제는 약제학적 조성물의 총 중량의 약 30% 내지 약 55%를 차지하는 충전제; 및 약제학적 조성물의 총 중량의 약 15% 내지 약 30%를 차지하는 붕해제를 포함하는, 약제학적 조성물.
양태 38A. 액체 약제학적 조성물로서,
하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제; 및
(R)-(+)-아미설프리드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 (S)-(-)-아미설프리드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 불균등 혼합물을 약 5mg/mL 내지 약 200mg/mL의 배합량으로 포함하는 수용액으로서, (R)-(+)-아미설프리드 대 (S)-(-)-아미설프리드의 비는 유리 염기의 중량을 기준으로 약 65:35 내지 약 88:12 범위인 수용액
을 포함하는, 액체 약제학적 조성물.
양태 39A. 양태 1A 내지 38A 중 어느 하나의 약제학적 조성물을 투여함을 포함하는, 피험자의 정신 장애를 치료하는 방법.
양태 40A. 양태 39A에 있어서, 정신 장애는 우울 장애인, 방법.
양태 41A. 양태 39A에 있어서, 정신 장애는 주요 우울 장애(MDD)인, 방법.
양태 42A. 양태 39A에 있어서, 정신 장애는 혼합 양상을 동반한 주요 우울 장애(MDD-MF)인, 방법.
양태 43A. 양태 39A에 있어서, 정신 장애는 치료저항성 우울증(TRD)인, 방법.
양태 44A. 양태 39A에 있어서, 정신 장애는 조현병 및 조현병의 음성 증상 중 하나 이상인, 방법.
양태 45A. 양태 39A에 있어서, 정신 장애는 정신분열 정동장애인, 방법.
양태 46A. 양태 39A에 있어서, 정신 장애는 양극성 장애인, 방법.
양태 47A. 양태 39A에 있어서, 정신 장애는 양극성 우울증인, 방법.
양태 48A. 양태 39A에 있어서, 치료 방법이 조현병, 조현병의 음성 증상, 치료저항성 우울증, 양극성 장애 및 우울증 중 2개 이상을 치료하는, 방법.
양태 49A. 양태 39A 내지 48A 중 어느 하나에 있어서, 조성물은 1일 1회 투여되는, 방법.
양태 50A. 양극성 우울증의 치료 방법으로서, 양극성 우울증의 치료를 필요로 하는 피험자에게, 유리 염기의 중량을 기준으로 약 170mg 양의 (R)-(+)-아미설프리드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; 및 유리 염기의 중량을 기준으로 약 30mg 양의 (S)-(-)-아미설프리드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 유효량의 조성물을 1일 1회 투여함을 포함하는, 방법.
양태 51A. 양극성 우울증의 치료 방법으로서, 양극성 우울증의 치료를 필요로 하는 피험자에게, 유리 염기의 중량을 기준으로 약 340mg 양의 (R)-(+)-아미설프리드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; 및 유리 염기의 중량을 기준으로 약 60mg 양의 (S)-(-)-아미설프리드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 유효량의 조성물을 1일 1회 투여함을 포함하는, 방법.
양태 52A. 피험자의 도파민 D2 활성 및 세로토닌 5-HT7 활성을 저해하는 방법으로서, (R)-(+)-아미설프리드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 (S)-(-)-아미설프리드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 불균등 혼합물 유효량을 피험자에게 투여함을 포함하는, 방법.
본원에서 사용된 용어 "다형체 순도"는 명시된 다형체 형태의 중량%를 지칭한다. 예를 들면, 결정질 (R)-아미설프리드 A형이 95% 초과의 다형체 순도를 갖는 것을 특징으로 할 때, 이는, 물질의 95중량%가 넘는 양이 A형의 결정질 (R)-아미설프리드이고 5중량% 미만이 (R)-아미설프리드의 임의의 다른 다형체 또는 무정형 형태임을 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "키랄 순도" 및 "거울상이성체 순도"는 상호교환적으로 사용되며, 명시된 거울상이성체의 중량%를 지칭한다. 예를 들면, (R)-아미설프리드 함유 물질(예를 들면 화합물 또는 결정)이 90% 초과의 키랄 순도를 갖는 것을 특징으로 할 때, 이는, 물질 내 아미설프리드의 90중량%가 넘는 양이 (R)-아미설프리드이고 10중량% 미만은 아미설프리드의 임의의 다른 거울상이성체 형태임을 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "화학적 순도"는 특정 다형체 형태를 포함하는 특정 화학 물질의 중량%를 지칭한다. 예를 들면, 결정질 아미설프리드 A형의 화학적 순도가 5%를 초과함을 특징으로 할 때, 이는, 물질의 95중량%가 넘는 양이 결정질 아미설프리드 A형이고 5중량% 미만은 다른 다형체를 포함하는 다른 화합물임을 의미한다.
예를 들면, 결정질 (R)-아미설프리드 A형의 화학적 순도가 99%를 초과하고 키랄 순도가 97%를 초과함을 특징으로 할 때, 이는, 물질의 97중량%가 넘는 양이 거울상이성체 형태 (R)-아미설프리드 A형이고 3중량% 미만은 임의의 다른 아미설프리드 거울상이성체임을 의미하고, 물질의 99중량%가 넘는 양이 아미설프리드이고 1중량% 미만은 다른 화합물임을 의미한다. 예를 들면, 결정질 (R)-아미설프리드 A형이 화학적 순도가 99%를 초과하고, 키랄 순도가 97%를 초과하고 다형체 순도가 95%를 초과함을 특징으로 할 때, 이는, 물질의 95중량%가 넘는 양이 A형의 결정질 (R)-아미설프리드이고 5중량% 미만은 (R)-아미설프리드의 임의의 다른 다형체 또는 무정형 형태임을 의미하고, 물질의 97중량%가 넘는 양이 거울상이성체 형태 (R)-아미설프리드이고 3중량% 미만은 임의의 다른 아미설프리드 거울상이성체임을 의미하고, 물질의 99중량%가 넘는 양이 아미설프리드이고 1중량% 미만은 다른 화합물임을 의미한다.
화학적 순도는 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 및 가스 크로마토그래피(GC)를 포함하지만 이에 한정되지 않는 다수의 종래 분석 기술을 사용하여 특성화될 수 있다. 키랄 순도(거울상이성체 순도라고도 함)는 키랄 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)를 포함하지만 이에 한정되지 않는 다수의 종래 분석 기술을 사용하여 특성화될 수 있다. 함수량은 전기량 적정법을 포함하지만 이에 한정되지 않는 다수의 종래 분석 기술을 사용하여 특성화될 수 있다.
예를 들면, 다양한 양태에서, 약 90% 초과의 다형체 순도, 약 95% 초과의 다형체 순도, 약 97% 초과의 다형체 순도, 약 99% 초과의 다형체 순도, 약 99.5% 초과의 다형체 순도, 약 99.7% 초과의 다형체 순도, 또는 약 99.9% 초과의 다형체 순도를 갖는 활성 성분으로서 A형의 결정질 (R)-아미설프리드, A'형의 결정질 (S)-아미설프리드 또는 이들 둘 다가 제공된다.
예를 들면, 다양한 양태에서, 약 95% 초과의 화학적 순도, 약 97% 초과의 화학적 순도, 약 99% 초과의 화학적 순도, 약 99.5% 초과의 화학적 순도, 약 99.7% 초과의 화학적 순도, 또는 약 99.9% 초과의 화학적 순도를 갖는 활성 성분으로서 A형의 결정질 (R)-아미설프리드, A'형의 결정질 (S)-아미설프리드 또는 이들 둘 다가 제공된다. 다양한 양태에서, 약 8000 ppm 미만의 잔류 용매, 약 6000 ppm 미만의 잔류 용매, 약 4000 ppm 미만의 잔류 용매, 약 2000 ppm 미만의 잔류 용매, 약 1000 ppm 미만의 잔류 용매, 약 800 ppm 미만의 잔류 용매, 또는 약 500 ppm 미만의 잔류 용매를 갖는 A형의 결정질 (R)-아미설프리드, A'형의 결정질 (S)-아미설프리드 또는 이들 둘 다가 제공된다.
본 발명의 측면, 양태 및 특징은 하기 실시예로부터 추가로 이해될 수 있으며 이는 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 해석되지는 않아야 한다. 실시예 1은 시험관내 데이터를 나타내고, 실시예 2 및 3은 동물 연구 데이터를 나타내고, 실시예 4 내지 6은 사람 임상 데이터를 나타낸다.
실시예 1: 도파민 D2 및 세로토닌 5-HT7 친화도의 시험관내 검정
아미설프리드 거울상이성체 및 라세믹 아미설프리드에서, 방사선 결합 기술(Eurofins Panlabs, Inc.)에 의해 사람 중국 햄스터 난소(CHO) 세포에서 재조합적으로 발현된 도파민 D2s 수용체에 대한 친화도를 시험하였다. 수용체의 Bmax 값은 1.6pmole/mg 단백질이었다. 방사리간드는 0.090nM 해리 상수(Kd, 동일한 실험실 조건하의 이력 값)를 갖는 0.16nM 농도에서 [3H]스피페론이었다. 항온배양 완충제는 50 mM Tris-HCl, pH 7.4, 1.4 mM 아스코르브산, 0.001% BSA, 및 150mM NaCl이었다. 연구중인 아미설프리드 화합물(예를 들면, 거울상이성체 아미설프리드 및 라세믹 아미설프리드)을 디메틸 설폭사이드(DMSO)에 용해시키고 1% 최종 농도로 검정 웰에 첨가하였다. 아미설프리드 거울상이성체 및 라세믹 아미설프리드에 대한 특이적 결합의 저해 백분율 값은, 10마이크로몰에서부터 3nM 최종 농도까지 12회 연속 희석하여 생성되었다. 각각의 농도는 2중으로 시험하였다. 도파민 D2 수용체에 대한 아미설프리드 거울상이성체 친화도 및 라세믹 아미설프리드 친화도는 3개의 독립적인 실험의 평균에 근거한다. 친화도는 쳉-프루소프(Cheng-Prusoff) 방정식 및 시험된 화합물의 관찰된 IC50, 검정에 사용된 방사리간드의 농도, 및 리간드의 Kd에 대한 이력값(실험적으로 얻어짐)을 사용하여 계산하였다.
아미설프리드 거울상이성체 및 라세믹 아미설프리드에서, 방사선 결합 기술(Eurofins Panlabs, Inc.)에 의해 사람 CHO-K1 세포에서 재조합적으로 발현된 세로토닌 5-HT7 수용체에 대한 친화도를 시험하였다. 수용체의 Bmax 값은 0.95 pmole/mg 단백질이었다. 방사리간드는 7.40nM 해리 상수(Kd, 동일한 실험실 조건하의 이력 값)를 갖는 5.5nM 농도에서 [3H]리세르그산 디에틸아미드(LSD)였다. 항온배양 완충제는 50mM Tris-HCl, pH 7.4, 10mM MgCl2, 0.5mM EDTA이었다. 연구중인 아미설프리드 화합물(예를 들면, 거울상이성체 아미설프리드 및 라세믹 아미설프리드)을 DMSO에 용해시키고 1% 최종 농도로 검정 웰에 첨가하였다. 아미설프리드 거울상이성체 및 라세믹 아미설프리드에 대한 특이적 결합의 저해 백분율 값은, 10마이크로몰에서부터 3nM 최종 농도까지 12회 연속 희석하여 생성되었다. 각각의 농도는 2중으로 시험하였다. 세로토닌 5-HT7 수용체에 대한 아미설프리드 거울상이성체 친화도 및 라세믹 아미설프리드 친화도는 3개의 독립적인 실험의 평균에 근거한다. 친화도는 쳉-프루소프(Cheng-Prusoff) 방정식 및 시험된 화합물의 관찰된 IC50, 검정에 사용된 방사리간드의 농도, 및 리간드의 Kd에 대한 이력값(실험적으로 얻어짐)을 사용하여 계산하였다.
특이적 결합의 저해 백분율은 시험 약물 농도(즉, (R)-아미설프리드(S)-아미설프리드, 및 라세믹 아미설프리드)의 함수로서 결정되었다. 반대(opposite) 거울상이성체에 존재하는 조합된 임상적 이점의 가능성을 갖는 별개의 약리학적 활성이 있는 것으로 밝혀졌다.
도 1a를 참조하면, (R)-아미설프리드(하향 삼각형), (S)-아미설프리드(상향 삼각형), 및 라세믹 아미설프리드(원형)에 대한 실시예 1의 도파민 D2 결합의 저해율(%)의 데이터가 도시되어 있다. 수직 막대는 3개의 독립적인 측정치로부터의 ±1 표준 편차를 나타낸다. 도 1a는 (S)-거울상이성체가 도파민 D2 수용체에 대해 더 효력있는 거울상이성체임을 나타낸다.
도 1b를 참조하면, (R)-아미설프리드(하향 삼각형), (S)-아미설프리드(상향 삼각형), 및 라세믹 아미설프리드(원형)에 대한 실시예 1의 세로토닌 5-HT7 결합의 저해율(%)의 데이터가 도시되어 있다. 수직 막대는 3개의 독립적인 측정치로부터의 ±1 표준 편차를 나타낸다. 도 1b는 (R)-거울상이성체가 세로토닌 5-HT7 수용체에 대해 더 효력있는 거울상이성체임을 나타낸다.
표 4에는 방사리간드 결합에 의해 시험관내에서 측정된 저해 상수(Ki) 값(nM)이 요약되어 있으며, 라세믹 아미설프리드를 중량 기준으로 85:15인 (R)-(+)-아미설프리드와 (S)-(-)-아미설프리드의 혼합물과 비교한다. 사람 도파민 D2 수용체 또는 사람 세로토닌 5-HT7 수용체는 각각 CHO 세포 또는 CHO-K1 세포에서 발현되었다. 평균의 표준 오차는 여러 개의 독립적인 측정치를 기반으로 제시된다.
실시예 1은, (R)-거울상이성체가 세로토닌 5-HT7 수용체에 대해 매우 입체선택적이므로, 아미설프리드의 5-HT7 길항작용이 (R)-거울상이성체에 거의 독점적으로 존재하고; (S)-거울상이성체가 도파민 D2 수용체에 대해 매우 입체선택적이므로, 라세믹 아미설프리드의 D2 길항작용이 (S)-거울상이성체에 주로 존재함을 보여준다. 다시 도 1a를 참조하면, (S)-아미설프리드의 D2 길항작용은 (R)-아미설프리드의 D2 길항작용의 약 20배인 것으로 측정되었고, 다시 도 1b를 참조하면, (R)-아미설프리드의 5-HT7 길항작용은 (S)-아미설프리드의 5-HT7 길항작용의 약 300배인 것으로 측정되었다.
도 1c를 참조하면, 실시예 1의 절차에 따라 측정된(R)-아미설프리드와 (S)-아미설프리드의 다양한 혼합물에 대한 상대 수용체 친화도(relative receptor affinity)(5-HT7:D2)에 대한 데이터가 도시되어 있으며, 여기서 x-축은 (R)-아미설프리드인 시험 약물의 퍼센티지를 나타내며, 나머지 퍼센티지는 (S)-아미설프리드이다. 표 5에는 (S)-거울상이성체 단독(0:100 비)에서부터 (R)-거울상이성체 단독(100:0 비)까지의 다양한 중량 비의 (R)-아미설프리드 대 (S)-아미설프리드(제1 컬럼), n=3 독립적인 측정치의 도파민 D2에 대한 Ki 값(평균±1 표준 편차)(nM)(제2 컬럼), n=3 독립적인 측정치의 세로토닌 5-HT7에 대한 Ki 값(평균±1 표준 편차)(nM)(제3 컬럼), 및 5-HT7 대 D2 Ki 값의 비(제4 컬럼, 및 도 1c에 플롯팅됨)가 열거되어 있다.
실시예 2, 3A, 및 3B: 동물 연구
다양한 용량의 (R)-아미설프리드를 갖는 래트에 대해 일련의 동물 연구를 수행하였다.
실시예 2: 강제 수영 시험
강제 수영 시험(FST)은 시험 화합물의 항우울제-유사 활성의 지표이다. 래트는 수영을 하고 이후 "포기"하고 움직이지 않을 것이다. 항우울제-유사 활성을 가진 화합물은 래트가 움직이지 않는 시간을 줄인다.
동물(n=90)을 5개의 군으로 나누었다. 4개 군의 동물을 3개 용량의 (R)-아미설프리드 또는 이미프라민(대조군) 중 하나로 처리하였고, 다른 군의 동물은 비히클 (M 인산 + 0.1M NaOH (pH 6 내지 7))만을 받았다. 훈련 세션에서, 각각의 동물을 25±1℃로 설정된 5.8L의 물을 함유하는 플라스틱 실린더에 부드럽게 넣었다. 훈련 세션을 시작한지 15분이 지난 후, 동물을 물로부터 꺼내었다. 투여 용액은 훈련 종료 15분 후에 투여하였다.
수영 시험 24시간, 5시간 및 1시간 전에 동물에게 비히클(1ml/kg), 이미프라민(10mg/kg) 또는 (R)-아미설프리드(0.15mg/kg, 0.5mg/kg 및 1.5mg/kg)를 복강내 투여하였다. 수영 시험은 훈련 세션과 동일한 방식으로 5분 동안 수행하였다. 수영 시험에서, 각 동물의 행동은 비디오 카메라를 사용하여 수평으로 기록되었다. 수영 시험 후, 이산화탄소를 흡입시켜 동물을 즉시 희생시켰다.
부동 시간을 측정한 사람이 치료에 관한 정보를 갖지 않도록, 수영 동영상을 맹검 방식으로 처리하였다. 동물이 자세를 유지하기 위해 약간의 움직임을 제외하고는 몸이나 앞발을 움직이지 않고 물에 떠다닐 때마다, 동물이 움직이지 않는 것으로 판단하였다. 동물이 움직이지 않는 총 시간을 부동 시간으로 정의하였다. 복용량을 모르는 관찰자가 부동 시간을 측정하였다. 각 동물의 부동 시간을 소수점 이하 한 자리까지 측정하고 정수로 반올림하였다. 부동 시간은 초 단위로 나타내었다. 각 시리즈에서는 부동 시간의 평균을 계산하고 정수로 반올림하였다. 각 군에 대한 평균 및 표준 오차(SE)는 3개의 실험 시리즈로부터 얻은 데이터를 사용하여 계산하고 정수로 반올림하였다. 모든 결과는 평균 ±SE로 표시된다.
이미프라민의 데이터는 5%의 양면 유의 수준(two-sided significance level)(p <0.05)으로 t-시험을 사용하여 분석하였다. 이미프라민이 대조군에 비해 부동 시간을 현저히 감소시키는 경우, (R)-아미설프리드의 데이터를, 5%의 양면 유의 수준으로 Dunnett의 다중 비교 시험을 사용하여 파라미터 방식으로 분석하였다(p <0.05). 데이터는 도 2에 나와 있다.
도 2를 참조하면, 비히클, 이미프라민(비교대상), 및 0.15mg/kg, 0.5mg/kg 및 1.5mg/kg의 (R)-아미설프리드에 대한 데이터가 제시된다. 부동 시간 값은 평균의 평균±표준 오차이다(SEM). 기호 ##는 p < 0.01의 p-값 대 비히클을 나타내고(양면 t- 검정을 사용하여 결정됨); *는 p < 0.05의 p-값을 나타내고 **는 p < 0.01의 p-값 대 비히클을 나타낸다(파라미터 양면 Dunnett의 다중 비교 시험을 사용하여 결정됨).
비히클-처리된 군에서 동물의 부동 시간은 168±12 초였다. 10mg/kg의 이미프라민은 모든 계열에서 부동 시간을 20% 이상 단축 시켰으며, 부동 시간 평균은 105±15초였고 이는 비히클 처리군의 평균보다 상당히 짧았다. 0.15mg/kg, 0.5mg/kg 및 1.5mg/kg의 용량으로 (R)-아미설프리드로 처리된 동물은 각각 부동 시간이 142±11, 124±12 및 111±16초였다. (R)-아미설프리드는, (R)-아미설프리드에 대한 항우울제-유사 활성을 나타내는 (이미프라민에 필적하는) 0.5mg/kg 및 1.5mg/kg에서의 부동 시간을 상당히 감소시켰다.
실시예 3A: (R)-아미설프리드의 수면 연구
설치류에서, 5-HT7 수용체 차단은 우울증 모델에서 효과적이며 REM 수면의 잠복 시간를 증가시키고 REM 지속 시간을 감소시키는 것으로 나타났다.
이 연구에서, 광 상(광 상)에서 자유롭게 움직이는 래트의 수면 구조에 대한 (R)-아미설프리드의 효과가 평가되었다. 급속 안구 운동(REM) 수면 시간, 비-급속 안구 운동(NREM) 수면 시간, WAKE 시간을 뇌파도(electroencephalogram)(EEG) 및 근전도(electromyogram)(EMG) 기록을 사용하여 측정하였다. 기록 시작 10분 전에 광 상 동안 (R)-아미설프리드(10mg/kg, 30mg/kg, 100mg/kg, 경구)를 투여하였다. EEG 및 EMG 기록은 광 상의 개시에서 시작하여 6시간 동안 이루어졌다. 비히클(0.05N HCl/0.5% 메틸 셀룰로스 400 용액) 또는 투여 현탁액을 광 상의 개시 10분 전에 경구 투여하였다. 투여 용적은 5mL/kg이었다. 약물 치료 순서는 의사-무작위적으로(pseudo-randomly) 변하였고, 개별 동물에 대한 실험들 사이에는 적어도 1주가 허용되었다.
무선 송신기(TL11M2-F40-EET; 미국 미네소타주 뉴 브라이튼 소재의 Data Science International, 미국 미네소타주 뉴 브라이튼)를 마취된 동물의 등에 피하 이식하고, 한 쌍의 전극 와이어를 하기 위치에서 두개골에 정위 이식하였다(stereotaxically implanted): 하나는 전두두정 영역(브레그마에 대해 2mm 전방부 및 정중선에 대해 2mm 좌측), 및 나머지는 두정 영역(브레그마에 대해 5mm 후방부 및 정중선에 대해 2mm 우측). EEG 전극은 치과용 시멘트를 사용하여 고정되었다. 근전도s(EMG)를 등부분 경부 근육으로부터 기록하였다. 이어서, 동물을 EEG/EMG 기록 전에 개별 플라스틱 케이지 내에서 적어도 1주 동안 회복시켰다. 방음 상자 내 홈 케이지에서 샘플링 속도 500Hz에서 Dataquest A.R.T. 소프트웨어(Data Science International, 미국 미네소타주 뉴 브라이튼)를 사용하여 EEG/EMG를 기록하였다.
수면 단계 분석은 Sleepsign 소프트웨어(KISSEI COMTEC CO., LTD, 일본 나가노)를 사용하여 오프라인에서 수행하였다. 10초 에포크의 전기그래프 활성(electrographic activity)을 분석하고 다음 정의에 따라 EEG 및 EMG의 파형을 기반으로 각각의 에포크를 WAKE, REM 및 NREM으로 자동 할당하였다: WAKE는 EMG가 개별 임계값을 초과한 조건으로 정의되었고, NREM은 델타 파동(0.5 내지 4Hz)이 EMG 활동 없이 개별 임계값을 초과한 조건으로 정의되었고, REM은 EMG 활동이 없을 때 세타 파동(4 내지 8Hz)이 0.5와 80Hz 사이의 총 주파수 전력의 40%를 초과하는 조건으로 정의되었다. 각각의 REM, WAKE 및 NREM 기간은 수면 중에 2시간 마다 각 조건에서 소비된 시간을 합산하여 계산하였다.
도 3a(n=6) 및 도 3b(n=7)를 참조하면, 비히클 및 10mg/kg, 30mg/kg 및 100mg/kg의 (R)-아미설프리드에 대한 데이터가 제시되어 있다. y-축은 REM 수면이 억제된 시간(분)을 나타내며 이들 값은 평균의 평균 ±표준 오차(SEM)이다. 기호 *는 p < 0.05의 p-값을 나타내고, **는 p < 0.01의 p-값을 나타내고; ***는 p < 0.001의 p-값을 나타낸다(2원 ANOVA를 사용한 후 사후(post-hoc) 파라메트릭 Dunnett 다중 비교 시험을 사용하여 결정됨).
모든 데이터를 평균±S.E.M. REM 수면, NREM 수면 시간 및 WAKE 시간으로서 나타내며, 각각의 순차적인 2시간 주기를, 반복 측정 2원(two-way) ANOVA를 사용하여 통계적으로 비교한 후, 사후 Dunnett 시험을 수행하였다. 모든 통계 분석은 GraphPad Prism 6 소프트웨어(GraphPad Software, Inc., 미국 캘리포니아주, ver. 6.03J)를 사용하여 수행하였다.
(R)-아미설프리드(10mg/kg, 30mg/kg, 100mg/kg, 경구) 처리는 자유롭게 움직이는 래트에서 용량-의존적 방식으로 REM 수면 지속시간을 감소시켰으며, 100mg/kg 이후에 0 내지 2시간 및 2 내지 4시간의 기간(투여 후 시간)에서 REM 수면 지속시간이 현저하게 감소하는 것으로 측정되었다. NREM 수면 시간 및 WAKE 시간에 대한 (R)-아미설프리드의 효과는 관찰되지 않았다.
실시예 3B: 85:15 (R:S-아미설프리드) 및 라세믹 아미설프리드의 수면 연구
설치류에서, 5-HT7 수용체 차단은 우울증 모델에서 효과적이며 REM 수면의 잠복 시간이 증가하고 REM 지속시간이 감소하는 것으로 나타났다.
이 연구에서, 광 상에서 자유롭게 움직이는 래트에서 수면 구조에 대한 85:15 (R:S-아미설프리드) 및 라세믹 아미설프리드의 효과를 평가하였다. 이 연구의 군은 다음과 같다. 시험 화합물을 교차 설계로 래트에 투여하였다.
비히클 또는 고정비 아미설프리드 투여 용액을 광 상 개시 10분 전에 경구 투여하였다(광 상: 오전 10:00에서부터 오후 10:00). 개별 투여 용적은 4mL/kg이었다. 개별 투여 용적은 각각의 실험일에 측정된 동물의 체중을 기준으로 계산하였다. 각각의 처리 후 적어도 1주의 세척 기간을 제공하였다.
R-아미설프리드 및 S-아미설프리드를 별도로 칭량하였다. 이어서 비히클(0.05N HCl/0.5% MC 용액)을 첨가하여 농도 25mg/mL(100mg/kg 투여 용액) 또는 7.5mg/mL(30mg/kg 투여 용액)의 용액을 각각 제조하였다. R-아미설프리드 및 S-아미설프리드 용액을 혼합하여, 고정비 아미설프리드(R/S = 85/15 또는 50/50) 용액(즉, 투여 제형)을 제조하였다.
무선 송신기를 마취된 동물에게 복강내 이식하였다(나트륨 펜토바르비탈, 32.4mg/kg, 복강내 및 메데토미딘 하이드로클로라이드, 0.5mg/kg, 복강내). 한 쌍의 전극 와이어를 하기 위치에서 두개골에 정위 이식하였다: 하나는 전두두정 영역(브레그마에 대해 2mm 전방부 및 정중선에 대해 2mm 좌측), 및 나머지는 두정 영역(브레그마에 대해 5mm 후방부 및 정중선에 대해 2mm 우측). 뇌파도(EEG) 전극은 치과용 시멘트를 사용하여 고정되었다. 근전도(EMG)를 등부분 경부 근육으로부터 기록하였다. 동물을 EEG/EMG 기록 전에 개별 플라스틱 케이지 내에서 적어도 2주 동안 회복시켰다. 방음 상자 내 홈 케이지에서 샘플링 속도 500Hz에서 Dataquest A.R.T. 소프트웨어(Data Science International, 미국 미네소타주 뉴 브라이튼)를 사용하여 EEG/EMG를 기록하였다.
수면 단계 분석은 Sleepsign 소프트웨어를 사용하여 오프라인에서 수행하였다(KISSEI COMTEC CO., LTD, 일본). 10초 에포크의 전기그래프 활성을 분석하고 다음 정의에 따라 EEG 및 EMG의 파형을 기반으로 각각의 에포크를 WAKE, REM 및 NREM으로 자동 할당하였다: WAKE는 EMG가 개별 임계값을 초과한 조건으로 정의되었고, NREM은 델타 파동(0.5 내지 4Hz)이 EMG 활동 없이 개별 임계값을 초과한 조건으로 정의되었고, REM은 EMG 활동이 없을 때 세타 파동(4 내지 8Hz)이 0.5와 80Hz 사이의 총 주파수 전력의 40%를 초과하는 조건으로 정의되었다. EMG 활동이 없을 때 0.5와 80Hz 사이의 총 주파수 전력의 %. R-아미설프리드가 투여 후 0 내지 4시간 동안 활성임을 입증한 선행 연구에 근거하여 (1), 치료 (또는처리) 후 최초 4시간으로부터의 데이터를 사용하여 REM 수면, NREM 수면 및 WAKE의 지속시간을 계산하였다.
모든 데이터를 평균 ±SEM으로 나타내었다. 투여 후 최초 4시간 동안 각각의 수면 구조(즉, REM 수면 지속시간, NREM 수면 지속시간, 및 WAKE 지속시간)에서 각각의 투여에서 85/15 내지 50/50 아미설프리드 차이는 1원(one-way) ANOVA 반복 측정치에 의해 평가한 후 사후 Bonferroni 다중 비교 시험으로 평가하였다. 모든 통계 분석은 GraphPad Prism 6 소프트웨어(GraphPad Software, Inc., 미국 캘리포니아주, ver. 6.03J)를 사용하여 수행하였다. 0.05 미만의 P 값은 통계적으로 유의한 것으로 간주하였다.
도 3c는 비히클을 30mg/kg 및 100mg/kg의 85:15 비(R:S-아미설프리드) 및 라세믹 아미설프리드와 REM 수면 시간(분)에 대해 비교한 데이터를 나타낸다. 도 3d는 비히클을 30mg/kg 및 100mg/kg의 85:15 비(R:S-아미설프리드) 및 라세믹 아미설프리드와 NREM 수면 시간(분)에 대해 비교한 데이터를 나타낸다. 도 3e는 비히클을 30mg/kg 및 100mg/kg의 85:15 비(R:S-아미설프리드) 및 라세믹 아미설프리드와 WAKE 시간(분)에 대해 비교한 데이터를 나타낸다.
결과는, 총 30mg/kg 용량의 아미설프리드에서 고정비(R/S = 85/15)가, 라세믹에 비해(R/S = 50/50), 더 큰 REM 수면 시간 감소(p = 0.0495) 및 NREM 수면 시간 증가(p = 0.0083)를 나타내었음을 보여준다. REM 및 NREM 수면 시간의 이러한 차이는 총 100mg/kg 용량의 아미설프리드에서는 관찰되지 않았다. 이 연구에서 시험된 용량에서 85/15와 50/50간에는 WAKE 시간 차이가 없었다. REM 수면 억제의 강도는 총 용량 중의 R-아미설프리드의 양에 따라 용량-의존적인 것으로 나타났다. 실제로, 각각의 처리는, 15mg/kg, 25.5mg/kg, 50mg/kg, 및 85mg/kg의 R-아미설프리드를 각각 함유하는 30mg/kg (50/50), 30mg/kg (85/15), 100mg/kg (50/50), 및 100mg/kg (85/15). 더 많은 용량의 R-아미설프리드를 투여한 치료군에서 더 큰 REM 수면 감소가 관찰되었다. REM 수면 억제에 대한 R-아미설프리드의 효과는 더 높은 용량(즉, ≥50mg/kg의 R-아미설프리드)에서 포화되었다. NREM 수면 시간에서도 유사한 효과가 관찰되었다.
결론적으로, 고정비(R/S = 85/15) 아미설프리드는 자유롭게 움직이는 래트에서 라세믹(R/S = 50/50)보다 REM 수면 시간 감소 및 NREM 수면 시간 증가가 더 크다.
실시예 4 내지 6 사람 연구
다양한 용량의 (R)-아미설프리드, (S)-아미설프리드, 및 중량 퍼센티지(w/w%) 기준으로 85:15 비의 (R)-아미설프리드 대 (S)-아미설프리드 혼합물로 일련의 사람 임상 연구를 수행하였다.
실시예 4: 도파민 D2 수용체 점유율 PET 연구
이러한 사람 임상 연구에서, 각각의 거울상이성체를 건강한 인간 피험자에게 단일 용량으로 투여하여, 최대 허용 용량을 결정한다.
임상적으로 유의한 임계값에서 효과적으로 뇌에서 도파민 D2 수용체를 점유할 수 있는 (S)-아미설프리드의 최소 용량은, 양전자 방출 단층촬영(PET) 임상 연구에 참여하는 건강한 사람 지원자에게 단일 용량의 (S)-아미설프리드를 투여함으로써 결정하였다. 최소 유효 용량의(S)-아미설프리드에 대한 설정치는 자원자의 뇌 도파민 D2 수용체의 대략 1/4 내지 1/3에 결합할 수 있는 최저 용량 수준이었다.
단일 경구 투여 후 (S)-아미설프리드의 도파민 D2 점유율을, 매우 선택적인 D2 PET 방사선추적자(radiotracer)와 함께 양전자 방출 단층촬영(PET)을 사용하는 정상적인 건강한 지원자에서 수행하였다. RO50에 대한 좁은(< 2-배) 예측 구간(50% D2 수용체 점유에 필요한 용량)을 목표로 하여 피험자를 연구에 등록시켰다. -1일(용량 투여 전)에, 기준선 PET 스캔(2 시간)을 각각의 피험자에 대해 수행하여 대조군으로서 제공하였다. 1일에, (S)-아미설프리드를 임상 지역 약국에서 제조된 10ml 경구 용액제로서 경구 투여하였다. 경구 용액제는 시트르산 일수화물, 시트르산삼나트륨 2수화물 및 물을 함유하는 pH 4.5 시트레이트 완충액이다. 농도는 (S)-아미설프리드의 양 및 총 용적으로부터 결정할 수 있다. 25mg, 45mg, 100mg 및 200mg의 투여량을 사용하였다. 이어서, 투여 후 PET 스캔 전에 선택적 D2 PET 트레이서 (11C PHNO)를 정맥내 투여하였다. PET 트레이서 투여 후 소정의 시간에, 투여-후 PET 스캔(90분)을 개시하였으며 투여-후 대략 3시간, 8시간 및 27시간에 수행하였다. PET 스캔 세션 과정에 걸쳐 혈장 샘플을 수집하여 (S)-아미설프리드 수준에 대해 분석하였다. 혈장 농도는 3시간 내에 정점에 이르렀으며 27시간 간격에 걸쳐 거의 기준선 수준에서 여러 배 줄어들었다. (S)-아미설프리드의 제거는, 2 내지 5 시간의 초기 제거 단계 및 대략 12시간의 말단 혈장 반감기를 특징으로 하는 아미설프리드에 대해 보고된 2상 제거 반감기와 일치하였다 (A.J. Coukell et al, CNS Drugs 6(3), 237-256 (1996)).
관심 영역(regions of interest)(ROI)으로서 제공되는 미상(caudate) 및 피곡(putamen) 및 참조 영역으로서의 소뇌에 관한 단순화된 참조 조직 모델(Simplified Reference Tissue Model)(SRTM) 분석을 사용하여 D2 점유율을 추정하였다. D2 점유율과 S-아미설프리드 용량 사이의 관계를보다 정확하게 결정하기 위해, 각각의 용량/피험자에 대해 관찰된 D2 점유율을 유도된 혈장 농도에 대해 플롯팅하여, 30% 내지 50%의 뇌 도파민 D2 수용체의 점유율과 관련된 용량 수준을 결정하였다.
도 4는 도파민 D2 수용체에 대한 (S)-아미설프리드 결합의 효과에 관한 사람 임상 연구(n=6)로부터의 분석 데이터를 나타낸다. 투여 후 27시간에 PET 스캔을 수행하였으며, 50% 점유율(RO50)을 초래하는 (S)-아미설프리드의 양은 72mg 내지 124mg의 ±95% 신뢰 구간으로 92mg인 것으로 판정되었다.
그럼에도, 혈장 농도가 감소함에 따라, 안정한 D2 뇌 점유율이 27시간까지 관찰되었다는 것이 예기치 않게 밝혀졌다. 이에 비해, 신속하게 제거된 또 다른 D2 길항제인 퀘티아핀은 제거 반감기가 약 7 시간이고 혈장 농도 트로프와 관련된 D2 점유율 트로프를 갖는다 (C.L. Delaney and C.B. Nemeroff, Clin. Pharmokinetics, 40 (7), 509-522 (2001); D.C. Mamo et al., J. Clin. Psychiatry, 69:1, 81-86 (2008)). 따라서, 놀랍게도, 27시간(완전 반감기 2회 이상) 후, 85:15 혼합물((R)-아미설프리드:(S)-아미설프리드)이 투여된 피험자에 대한 연구(사람 연구의 실시예 6)에서 뇌 D2 점유율은 여전히 투여 후 8시간만큼 높았다는 것이 밝혀졌다.
실시예 5: REM 억제 연구
임상 지역 약국에서 제조된 20ml 경구 용액제로서의 (R)-아미설프리드를 수면다원검사(PSG) 임상 연구에 참여한 자원자에게 투여함으로써, 건강한 지원자의 급속 안구 운동(REM) 수면을 임상적으로 유의한 효과로 억제할 수 있는 최소 용량의 (R)-아미설프리드가 결정되었다. 경구 용액제는 시트르산 일수화물, 시트르산삼나트륨 2수화물 및 물을 함유하는 pH 4.5 시트레이트 완충액이다. (S)-아미설프리드의 양 및 총 용적으로부터 농도를 결정할 수 있다. REM 억제는, 5-HT7 길항작용의 임상적으로 유의한 수준 및 이의 약력학을 결정하는데 사용된 바이오마커였다. REM 억제는 REM 수면에 소비된 총 시간(분)에 의해 그리고 REM 수면의 잠복 시간(분)에 의해 평가되었다. (R)-아미설프리드의 예시적인 최소 유효 용량은 약 10분 초과만큼 REM 수면을 저해할 수 있는 용량인 것으로 판정되었다. 사람 자원자에서의 REM 억제는, 환자의 항우울 효과를 위한 용량을 확인하는데 유용한 확립된 변형적 바이오마커다.
단일 경구 용량의 (R)-아미설프리드의 단일-맹검, 위약-조절, 무작위, 2-단계, 2-원 크로스오버 진료소 수면다원검사(PSG) 연구에서, 건강한 피험자에 대해, 사람의 급속 안구 운동(REM) 수면을 억제할 수 있는 (R)-아미설프리드의 용량을 확인하였다. 피험자는 2일 연속 밤 각각에 단일 용량의 (R)-아미설프리드 또는 위약을 수령하였으며, 피험자는 1일 밤 또는 다른 2일 연속 밤에 약물을 수령하였다. 2가지 용량 수준의 (R)-아미설프리드(340mg 또는 600mg)를 임상 연구의 2개의 상이한 단계에서 투여하였다. 1차 종말점은, REM 수면의 잠복 시간, REM 수면 시간(분), 및 총 수면 시간에 대한 REM 수면의 감소 시간 백분율의 측정에서 투여 후 시점에서 결정된 바와 같은 REM 수면 억제였다.
도 5는 REM 수면 억제시 (R)-아미설프리드의 효과에 대한 사람 임상 연구(n=33) 분석 데이터를 나타낸다. REM 억제 시간 값은 위약으로부터의 최소 제곱 평균 차이이며 오차 막대는 90% 신뢰 구간(CI)을 나타낸다. 표 6a 내지 6c는 이 연구의 데이터를 나타낸다.
표 6a 내지 6c에 나타낸 결과는, 치료, 기간, 및 고정된 효과로서의 치료 순서, 연속 공변량으로서의 각각의 기준 PSG 값, 및 기준별 치료 PSG 상호 작용, 및 무작위 효과로서 순서 내에 중첩된 피험자, 개체간 상관 관계를 모델링하기 위한 자유도 및 구조화되지 않은 공분산 구조에 대한 Kenward 및 Roger 보정 치료에 대한 용어를 갖는 선형 혼합 모델에 기초한 날짜의 분석으로부터 결정되었다.
[표 6a]
[표 6b]
[표 6c]
340mg의 (R)-아미설프리드의 단일 경구 용량은 10 내지 27분의 REM 수면에 소비된 시간의 감소를 초래하여, REM에 소비된 밤의 부분을 2 내지 6% 포인트 감소시키고, 제1 REM의 잠복 시간을 11 내지 45분 증가시키는 것으로 관찰되었다(범위는 90% 신뢰 구간이다).
600mg의 (R)-아미설프리드의 단일 경구 용량은 18 내지 45분의 REM 수면에 소비된 시간의 감소를 초래하여, REM에 소비된 밤의 부분을 4 내지 9% 포인트 감소시키고, 제1 REM의 잠복 시간을 3 내지 37분 증가시키는 것으로 관찰되었다(범위는 90% 신뢰 구간이다). F 또한, 이 연구에서 R-아미설프리드는 내성이 우수하였다. 600mg의 R-아미설프리드를 투여한 13명의 피험자 중 3명의 피험자가 유해 효과를 보고하였다. 활력 징후와 ECG는 정상이었다.
실시예 4 및 5의 사람 임상 시험은 아미설프리드의 R- 및 S-거울상이성체 사이의 뚜렷한 약리학적 효과를 확인하였다. S-아미설프리드의 용량-점유율 관계는 20% 내지 50%의 D2 점유 수준에 대해 25mg 내지 100mg의 최소 유효 용량을 확인하였다. 또한, 단일 용량의 R-아미설프리드(600mg)는 REM 수면의 임상적으로 의미있고 통계적으로 유의한 억제를 생성하기에 충분하여, 사람의 R-아미설프리드에 대한 세로토닌(5-HT7) 길항작용을 나타낸다.
실시예 6: 도파민 D2 수용체 점유율 연구 85:15, R:S 혼합물
이들 사람 임상 연구에서, 중량 기준으로 85:15의 (R)-아미설프리드 대 (S)-아미설프리드의 고정비 조성물의 단일 경구 용량을 다음과 같은 총 조성물 양으로 건강한 자원자에게 투여하였다: 200mg (170mg의 R-아미설프리드 : 30mg의 S-아미설프리드); 300mg (255mg의 R-아미설프리드 : 45mg의 S-아미설프리드); 400mg (340mg의 R-아미설프리드 : 60mg의 S-아미설프리드); 600mg (510mg의 R-아미설프리드 : 90mg의 S-아미설프리드); 및 700mg (595mg의 R-아미설프리드 : 105mg의 S-아미설프리드). 용량들을 시트레이트 완충액 중의 20mL 경구 용액으로서 투여하였다.
양전자 방출 단층촬영(PET)을 매우 선택적인 D2 및 PET 방사선추적자 11C-PHNO와 함께 사용하여 도파민 D2 점유율을 측정하였다. 투여 전후에 PET 스캔을 수행하였다. 변위불가한 성분에 대한 결합 전위(binding potential relative to the nondisplaceable component)(BPND)의 국소 평가를 통해 각각의 투여후 PET 스캔에 대해, 도파민 D2 수용체 점유율을 계산하였다. 이들 추정치는 참조 영역으로서 제공되는 소뇌에 관한 단순화된 참조 조직 모델(SRTM)을 사용하여 유도하였다. 고려되는 뇌 관심 영역은 미상 및 피곡과 같은 D2-풍부 영역을 포함한다. 뇌 영역의 식별은, 각 피험자의 고해상도 T1-칭량(weighted) MRI(구조적 뇌) 스캔에 의해 PET 이미지의 공-등록을 사용하여 수행하였다.
본 연구의 일차 종말점은 PET를 사용하여 건강한 피험자에서 고정비 조성물의 총 투여량(mg)과 뇌 도파민 D2 수용체의 점유율 사이의 관계를 결정하는 것이었다.
도 6a는 (R)-아미설프리드 대 (S)-아미설프리드의 중량 퍼센티지(w/w%) 조성을 기준으로 한 85:15 비의 도파민 D2 수용체에 대한 결합에 관한, 사람 임상 연구(n=11) 데이터를 나타낸다.
실시예 4 내지 6의 사람 임상 시험은 (S)-아미설프리드에 대한 (R)-아미설프리드의 비가 증가하면 아미설프리드의 불균일한 거울상이성체 혼합물의 약리학이 변하는 것으로 판정하였다. (S)-아미설프리드에 대한 (R)-아미설프리드의 비가 증가하면 임상적으로 의미있는 약리학적 활성의 균형이 도파민 D2 수용체-주요 화합물(라세믹체)로부터 5-HT7 약력학적으로-바람직한 조성물로 변하였다.
실시예 5 및 6의 사람 임상 시험에서는, 혈장 농도가 감소함에 따라, 안정한 D2 뇌 점유율이 27시간까지 관찰되었다는 것이 예기치 않게 밝혀졌다. 이에 비해, 신속하게 제거된 또 다른 D2 길항제인 퀘티아핀은 제거 반감기가 약 7시간이고 혈장 농도 트로프와 관련된 D2 점유율 트로프를 갖는다 (C.L. Delaney and C.B. Nemeroff, Clin. Pharmokinetics, 40 (7), 509-522 (2001); D.C. Mamo et al., J. Clin. Psychiatry, 69:1, 81-86 (2008)). 따라서, 놀랍게도, 27시간(완전 반감기 2회 이상) 후, 85:15 혼합물((R)-아미설프리드:(S)-아미설프리드)이 투여된 피험자에 대한 연구에서 뇌 D2 점유율은 여전히 투여 후 8시간 만큼 높았다는 것이 밝혀졌다.
또한 실시예 4 및 5의 사람 임상 시험은, (R)-아미설프리드 대 (S)-아미설프리드의 85:15 고정비 조성이, 약 30% 내지 약 50% 범위의 D2 점유율과 함께, 5-HT7 효과의 중첩의 가장 높은 비를 제공함을 확인하였다(약 20 내지 약 45분 사이의 REM 수면량 감소, 약 15 분의 REM 수면의 잠복 시간, 및 총 수면 시간 대비 약 5%의 총 REM 수면 시간 감소).
도 6b 및 6c는 실시예 4 내지 6으로부터의 데이터를 요약하고, 중량 퍼센티지(w/w%) 기준으로 85:15 비인 (R)-아미설프리드 대 (S)-아미설프리드의 혼합물을 투여하여 달성될 수 있는 30% 내지 50% D2 수용체 점유율과 5-HT7 효과의 실질적인 중첩을 도시한다. 도 6b는 라세믹(중량 퍼센티지 기준으로 50:50 비인 (R)-아미설프리드 대 (S)-아미설프리드의 혼합물)에 관한 데이터를 나타내고, 도 6c는 중량 퍼센티지 기준으로 85:15 비인 (R)-아미설프리드 대 (S)-아미설프리드의 혼합물에 관한 데이터를 나타낸다.
도 6b는, 세로토닌 5-HT7 길항작용에 기인한 원하는 치료 효과가, EPS 부작용과 관련된 D2 점유 수준을 초래하지 않으면 라세믹 혼합물로 달성될 수 없음을 나타낸다. 예를 들면, 5-HT7 길항작용 효과가 낮더라도 (예를 들면, REM 수면량의 약 20 감소) D2 점유율은 약 78%이며, EPS 관련 부작용과 강하게 연관되어 있다. 따라서, 라세믹 아미설프리드는 본 발명자들에 의해 밝혀진 (R)-(+)-아미설프리드의 항우울 효과를 또한 약 60% 미만의 D2 수용체 점유율을 갖는 투여량으로 제공할 수 없다. 상응하게, 약 60% 미만의 D2 수용체 점유율을 제공하는 라세믹 아미설프리드의 용량(은 (R)-(+)-아미설프리드의 밝혀진 항우울 효과를 제공하기에 충분한 세로토닌 길항작용을 제공할 수 없다.
도 6c에는, EPS 부작용과 일반적으로 관련되지 않은 D2 점유 수준에서 바람직한 D2 도파민 효과 및 밝혀진 (R)-(+)-아미설프리드의 항우울 효과를 제공하는 원하는 스테로이드 길항작용을 둘 다 제공하는, 본 발명자들에 의해 밝혀진 R:S 거울상이성체 비(85:15)가 도시되어 있다. 다양한 양태에서, 본 발명자들에 의해, 중량 기준으로 85:15의 R:S 비인 약 200mg 내지 약 700mg의 총 아미설프리드가, 높은 D2 점유율과 관련된 부정적인 부작용을 줄이고/줄이거나 제거하면서, 치료적 D2 도파민 효과 및 치료적 세로토닌 길항작용을 제공하면서 감소할 수 있는 것으로 밝혀졌다.
다른 관점에서, 도 15a, 15b 및 15c는 아미설프리드 혼합물의 효과에 대한 분석 데이터를 제시한다.
도 15a는 실시예 5로부터 5-HT7에 대한 (R)-아미설프리드(다크 서클)의 효과(REM 수면 시간의 양 감소)에 대한 사람 임상 연구 데이터를 제공하며, 하단 그래프의 x-축은 중량 퍼센티지(w/w%) 기준으로 85:15 비인 R:S-아미설프리드이다. mg 명칭은 라세믹 혼합물 (상단 그래프) 및 85:15 비의 R:S 아미설프리드에서 표시된 거울상이성체의 양을 나타낸다. R:S 아미설프리드의 혼합물을 변화시킴으로써 아미설프리드의 총량이 감소한다. 예를 들면, 라세믹 혼합물에서, 340mg의 (R)-아미설프리드를 투여하기 위해서는 680mg의 아미설프리드가 필요하다. 반면, 85:15의 R:S 비에서, 400mg의 아미설프리드는 340mg의 (R)-아미설프리드를 제공할 것이다.
도 15b는 (S)-아미설프리드 및 중량 퍼센티지(w/w%) 기준으로 85:15 비의 (R)-아미설프리드 대 (S)-아미설프리드의 도파민 D2 수용체에 대한 결합에 관한 사람 임상 연구 데이터를 제공한다. 상단 그래프의 x-축은 50:50 라세믹 아미설프리드이다. mg 명칭은 라세믹 혼합물의 표시된 거울상이성체의 양을 나타낸다(상단 그래프). 상단 그래프는 실시예 4의 데이터에 근거하여 (S)-아미설프리드(회색 원)가 D2 점유율에 미치는 영향을 나타낸다. 상단 그래프에서, D2 점유율의 약 30 내지 50%는 약 39 내지 92mg의 (S)-아미설프리드 및 약 39 내지 92mg의 (R)-아미설프리드에 해당하는 약 77 내지 184mg의 라세믹 아미설프리드와 관련이 있다. 하단 그래프의 x-축은 85:15 비의 (R)-아미설프리드 대 (S)-아미설프리드이다. mg 명칭은 85:15 비의 R:S-아미설프리드의 표시된 거울상이성체의 양을 나타낸다(하단 그래프). 하단 그래프는 각각 실시예 4 및 실시예 6의 데이터에 근거하여 D2 점유율에 대한 (S)-아미설프리드(회색 원) 및 85:15 비(백색 다이아몬드)의 영향을 나타낸다. 하단 하단 그래프는 D2 점유율의 약 30 내지 50%가 약 39 내지 92mg의 (S)-아미설프리드 및 약 218 내지 522mg의 (R)-아미설프리드에 해당하는 85:15 비의 R:S-아미설프리드 약 257 내지 614mg과 관련이 있음을 보여준다. 쉽게 명백한 바와 같이, 85:15의 R:S 아미설프리드 비는 R 거울상이성체를 S 거울상이성체보다 많은 양으로 제공한다.
도 15c는, 85:15 비의 (R)-아미설프리드 대 (S)-아미설프리드를 투여함으로써 달성될 수 있는 30% 내지 50% D2 수용체 점유율과 5-HT7 효과의 실질적인 중첩을 예시한다. 상단 그래프의 x-축은 라세믹 아미설프리드의 총량이다. mg 명칭은 라세믹 혼합물 중의 표시된 거울상이성체의 양을 표시한다. 회색 음영의 원은 실시예 4로부터의 (S)-아미설프리드의 데이터이며, (S)-아미설프리드가 D2 점유율에 미치는 영향을 도시한다. 어두운 원은 실시예 5로부터의 (R)-아미설프리드의 데이터이며, (R)-아미설프리드가 5-HT7에 미치는 영향을 도시한다. 하단 그래프의 x-축은 85:15 비의 R:S 아미설프리드의 총량이다. mg 명칭은 85:15 비의 혼합물 중의 표시된 거울상이성체의 양을 표시한다(하단 그래프). 회색 음영의 원은 실시예 4로부터의 (S)-아미설프리드의 데이터이며, (S)-아미설프리드가 D2 점유율에 미치는 영향을 도시한다. 어두운 원은 실시예 5로부터의 (R)-아미설프리드의 데이터이며, (R)-아미설프리드가 5-HT7에 미치는 영향을 도시한다. 백색 다이아몬드는 실시예 6으로부터의 85:15 비의 R:S 아미설프리드의 데이터(D2 점유율)이다.
도 15c 상단 그래프에서 볼 수 있는 바와 같이, 약 30 내지 50%의 D2 점유율은 약 77 내지 184mg의 라세믹 아미설프리드와 관련되며, 이는 약 39 내지 92mg의 (S)-아미설프리드 및 약 39 내지 92mg의 (R)-아미설프리드에 해당한다(상단 그래프). 그러나, 약 39 내지 92mg의 (R)-아미설프리드는 밝혀진 항우울 활성과 관련된 충분한 5-HT7 효과를 달성하기에 충분하지 않다. 점선과 흑색 원으로 표시된 바와 같이, 340mg의 (R)-아미설프리드는 약 20분의 REM 수면의 감소를 제공한다. 라세믹 아미설프리드의 곡선(실선)에 투영된 340mg의 (R)-아미설프리드는, D2 점유율이 78%이며, 이는 부작용과 관련된 범위에 있음을 보여준다. 유사하게, 점선과 흑색 원으로 표시된 바와 같이, 600mg의 (R)-아미설프리드는 약 30분의 REM 수면의 감소를 제공한다. 라세믹 아미설프리드의 곡선(실선)에 투영 600mg의 (R)-아미설프리드는, D2 점유율이 86%이며, 이는 현저한 도파민 D2 수용체 점유율 부작용과 관련된 점유 수준보다 높다는 것을 보여준다.
또한, 도 15c 하단 그래프에서 볼 수 있는 바와 같이, 약 275 내지 614mg의 아미설프리드(R:S 비 85:15)는 약 30 내지 50% D2 길항작용을 제공한다. 약 257 내지 614mg의 총량(R:S 비 85:15)은 약 39 내지 92mg의 (S)-아미설프리드 및 약 218 내지 522mg의 (R)-아미설프리드에 상응한다. 85:15인 R:S 아미설프리드 비는 R 거울상이성체를 S 거울상이성체보다 많은 양으로 제공한다. 이는, 본 발명자들이 밝혀낸 바와 같이 여전히 충분한 5-HT7 효과를 제공하면서도 D2 점유율와 관련된 부작용을 피하기 위해, (S)-아미설프리드보다 더 많은 양의 (R)-아미설프리드의 투여를 허용한다. 아미설프리드의 라세믹 혼합물은 이러한 불균일한 양의 (R) 및 (S)-아미설프리드를 제공하지 않으며 제공할 수 없다. 따라서, 본 발명자들은 85:15 R:S 아미설프리드의 비가 각각의 D2 및 5-HT7 효과를 달성하는 2개 거울상이성체의 용량 간격에서 실질적인 중첩을 제공하는 것으로 밝혀졌다.
본원에 기재된 화합물은 동위원소를 포함할 수 있다. 동위원소는 원자 번호는 동일하지만 질량은 상이한 원자를 포함한다. 예를 들면, 수소의 동위원소는 삼중수소 및 중수소를 포함한다. 몇몇 양태에서, 화합물의 하나 이상의 원자는 천연 또는 비천연의 풍부한 원자의 동위원소로 대체되거나 치환될 수 있다. 몇몇 양태에서, 본원에 기재된 화합물의 하나 이상의 수소 원자는 중수소로 대체되거나 치환될 수 있다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에서 사용된 "약"이라는 용어는 수치 값 또는 값 범위와 관련하여 사용될 때 인용된 값 또는 값 범위의 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.9%, 0.8%, 0.7%, 0.6%, 0.5%, 0.4%, 0.3%, 0.2% 또는 0.1%만큼 변할 수 있다. 몇몇 양태에서, 수치 값 또는 값 범위는 5%만큼 변한다.
거울상이성체 아미설프리드의 결정형
다양한 양태에서, 본 발명은 (R)-(+)-아미설프리드, (S)-(-)-아미설프리드, 또는 이들 둘 다의 개별적인 다형체를 사용한다, 본 발명의 조성물, 제형, 방법 및 약제의 다양한 양태에서.
다형성(polymorphism)은 원소 또는 화합물이 개별 결정질 상(crystalline phase)들로 결정화되는 능력이다. 용어 다형체(polymorph)는 하나 이상의 형태(morphology)를 의미하지만, 이 용어는 당업계에서 여전히 사용되고 있으며, 본 명세서에서, 단 하나의 결정질 상 만이 현재 공지되어 있는 경우에도 화합물의 결정질 구조를 다형체로 지칭하기 위해 사용된다. 따라서, 다형체는 다른 다형체 및 무정형(비-결정질) 상과 동일한 분자식을 공유하는 별개의 고체이지만, 임의의 고체의 특성은 이의 구조에 의존하기 때문에, 다형체는 서로 다른 물리적 특성 및 무정형 상, 예컨대 상이한 용해도 프로파일, 상이한 융점, 상이한 용해 프로파일, 상이한 열 안정성, 상이한 광안정성, 상이한 흡습성, 상이한 저장 수명, 상이한 현탁 특성 및 상이한 생리학적 흡수 속도를 종종 나타낸다. 결정질 고체에 용매를 포함시키면 용매화물이 되고, 용매로서의 물의 경우, 수화물은 종종 비-용매화되고 비-수화된(예를 들면, 유리 염기) 결정질 형태와는 명백하게 상이한 하나 이상의 물리적 특성을 갖는 독특한 결정질 형태를 초래한다.
본원에서 사용된 용어 "다형체(polymorph)"는 특정 화학 물질에 의해 달성되는 상이한 결정 구조체를 지칭한다. 본원에서 사용된 용어 "용매화물" 화학량론적 또는 비-화학량론적 양의 용매, 또는 용매들의 혼합물이 결정 구조 내에 혼입되어 있는 결정형을 지칭한다. 유사하게, 용어 "수화물"은 화학량론적 또는 비-화학량론적 양의 물이 결정 구조 내에 혼입되어 있는 결정형을 지칭한다.
본 발명의 조성물의 다양한 양태에서, (R)-아미설프리드 및 (S)-아미설프리드는 독립적으로 유리 염기 결정형으로 제공되므로, 결정 구조 내에 물 또는 용매가 혼입되지 않는다. (R)-아미설프리드 및 (S)-아미설프리드는 적어도 하나의 이러한 유리 염기 결정형, 또는 다형체로 존재할 수 있는 것으로 밝혀졌으며, 이는 본원에서 결정질 (R)-아미설프리드에 대해서는 A형으로 지칭되고 결정질 (S)-아미설프리드에 대해서는 A'형으로 지칭된다.
A형 및 A'형은 본원에 기재되어 있으며, 본 출원과 동시에 출원된 미국 가특허출원 62/594,851에 추가로 기재되어 있고 이는 그 전문이 본원에 참고로 포함되어 있다. 또한 A형 및 A'형은 2018년 3월 30일자로 출원된 미국 가특허출원 62/594,851 에 기재되어 있으며 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함되어 있다.
본 발명의 것들을 포함하여, 아미설프리드의 결정형, 거울상이성체 아미설프리드, 및 이의 염, 수화물 및 용매화물의 결정질 형태는, X-선 분말 회절(XRPD) 패턴, 핵자기 공명(NMR) 스펙트럼, 라만 스펙트럼, 적외선(IR) 흡수 스펙트럼, 동적 증기 흡착(DVS), 시차 주사 열량분석(DSC), 및 융점을 포함하지만 이에 한정되지 않는 다수의 종래 분석 기술을 사용하여 특성화되어 구별될 수 있다. 화학적 순도는 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 및 가스 크로마토그래피(GC)를 포함하지만 이에 한정되지 않는 다수의 종래 분석 기술을 사용하여 특성화될 수 있다. 예를 들면, 당업자는 역상 구배 HPLC 방법 또는 역상 등용매(isocratic) HPLC 방법을 사용하여 유기 불순물을 판정하고, 헤드스페이스 GC 방법을 사용하여 잔류 용매를 판정하고, 전기량 적정법(coulometric titration)(Karl Fischer)을 사용하여 함수량을 판정하고, 역상 등용매 HPLC 방법 또는 극성 유기 상 등용매 HPLC 방법을 사용하여 샘플 중의 의약품의 양을 판정할 수 있다. 키랄 순도(거울상이성체 순도라고도 함)는 키랄 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)를 포함하지만 이에 한정되지 않는 다수의 종래 분석 기술을 사용하여 특성화될 수 있다.
다양한 양태에서, 라세믹 아미설프리드, 거울상이성체 아미설프리드, 및 거울상이성체 아미설프리드 용매화물의 결정형은 X-선 분말 회절(XRPD)에 의해 특성화된다. XRPD는 재료에 의한 X-선의 회절을 측정함으로써 재료의 분말 샘플을 특성화하는 기술이다. XRPD 실험의 결과는 회절 패턴이다. 각각의 결정질 고체는 산란 각 2θ(2-세타)의 함수로서 가파른 피크들을 포함하는 독특한 회절 패턴을 생성한다. 회절 패턴에서 위치(격자 간격에 해당함)와 피크의 상대 강도는 모두 특정한 상 및 재료를 나타낸다. 이는 다른 재료와 비교하기 위한 "지문(fingerprint)"을 제공한다. 일련의 가파른 피크를 포함하는 결정질 패턴과는 달리, 무정형 재료(액체, 유리 등)는 회절 패턴에서 넓은 백그라운드 신호(background signal)를 생성한다.
사용된 장치에서, 습도, 온도, 분말 결정의 배향(orientation), 및 XRPD 패턴 수득과 관련된 다른 파라미터는 회절 패턴에서 라인의 외관, 강도 및 위치에 약간의 변동을 초래할 수 있다는 것을 이해해야 한다. 본원에 제공된 도면(예컨대 도 2b)의 패턴과 "실질적으로 일치하는(substantially in accord with)" XRPD 패턴은, 당업자에 의해, 해당 도면의 XRPD 패턴을 제공하는 화합물과 동일한 결정형을 갖는 화합물을 나타내는 것으로 간주되는 XRPD 패턴이다. 즉, XRPD 패턴은 도면의 패턴과 동일하거나 다소 상이할 수 있다. 이러한 XRPD 패턴은 본원에 제시된 회절 패턴의 각각의 라인을 반드시 표시할 필요는 없을 수 있고/있거나 이 패턴은 데이터 획득에 관련된 조건들의 차이로 인해 상기 라인의 외관, 강도, 또는 위치 이동의 약간의 변화를 나타낼 수 있다. 당업자는, 결정질 화합물의 샘플이, XRPD 패턴의 비교에 의해, 본원에 개시된 형태와 동일한 형태를 갖거나 상이한 형태를 갖는지를 판정할 수 있다.
예를 들면, 당업자는 키랄 HPLC 방법(예컨대 극성 유기 모드 등용매 HPLC)을 사용하여 아미설프리드 샘플의 거울상이성체 특성을 판정할 수 있으며, 예를 들면, 샘플이 (R)-아미설프리드로서 식별되면, 당업자는 아미설프리드 샘플의 XRPD 패턴을 도 7b 및/또는 도 8b와 중첩시킬 수 있으며, 당업계의 전문지식을 사용하여, 샘플의 XRPD 패턴이 도 7b에 제시된 A형의 결정질 (R)-아미설프리드의 XRPD 패턴에 실질적으로 따르는지의 여부를 용이하게 결정할 수 있다. 예를 들면, HPLC가 샘플을 (R)-아미설프리드로 식별하고 샘플 XRPD 패턴이 도 7b와 실질적으로 일치하는 경우, 샘플은 A형의 (R)-아미설프리드로 쉽고 정확하게 식별될 수 있다.
다양한 양태에서, 라세믹 아미설프리드, 거울상이성체 아미설프리드, 및 거울상이성체 아미설프리드 용매화물의 결정형은 융점에 의해 특성화된다. 융점은 모세관과 같은 종래의 방법에 의해 측정되었으며, 완전한 용융이 발생하는 범위, 또는 단일 수의 경우, 해당 온도±1℃의 융점을 나타낼 수 있다.
다양한 양태에서, 라세믹 아미설프리드, 거울상이성체 아미설프리드, 및 거울상이성체 아미설프리드 용매화물의 결정형은 시차 주사 열량분석(DSC)에 의해 특성화된다. DSC는 샘플과 레퍼런스(reference)의 온도를 높이는데 필요한 열량의 차이를 온도의 함수로 측정하는 열분석 기술이다. 샘플과 레퍼런스 둘 다 실험에 걸쳐 실질적으로 동일한 온도로 유지된다. DSC 실험의 결과는 DSC 서모그램이라고 하는 열 유동량 대 온도 곡선이다.
다양한 양태에서, 라세믹 아미설프리드, 거울상이성체 아미설프리드, 및 거울상이성체 아미설프리드 용매화물의 결정형의 흡습성은 동적 증기 흡착(DVS)에 의해 특성화된다. DVS는 샘플 주변의 증기 농도(예를 들면, 상대 습도)를 변화시키고 질량 변화를 측정함으로써 샘플에 의해 흡수된 용매의 양을 측정하는 중량측정 기술이다. 본 출원에서는, DVS를 사용하여, 흡수된 증기의 평형량을, 일정한 온도에서 정상 상태 상대 증기압의 함수로서 나타내는 흡습 등온선을 생성한다.
본원에서 사용된 용어 "실질적으로 비흡습성"은 동적 증기 흡착(DVS)으로 측정된 바와 같이 25℃에서 0 내지 95%의 상대 습도에 걸쳐 스캔된 흡습 등온선에서 1% 미만의 최대 질량 변화를 나타내는 화합물을 지칭한다.
다양한 양태에서, 본 발명은 거울상이성체 아미설프리드의 신규 결정질 형태, A형 및 A'형에 관한 것이다. A형 및 A'형은, 명백하게 상이한 구조와 XRPD 패턴 및 물리적 특성을 갖는 라세믹 아미설프리드의 결정질 형태와는 상이한, 별개의 다형체인 것으로 밝혀졌다. 표 7은 (R)-아미설프리드의 A형 결정 및 (S)-아미설프리드의 A'형에 대한 다양한 특성 및 데이터를 비교한 것이며, 본 출원의 도면을 참조한다. 비선광도(specific rotation) 데이터는 편광분석(polarimetry)에 의해 얻어졌으며, 대상 화합물을, 589nm(나트륨 라인)를 사용하여 공칭 농도 c = 1의 메탄올에 용해시켰다. 화합물의 용해시 이는 더 이상 결정질 형태가 아닌 것으로 이해되기 때문에, 당업자는 표 7에서의 비선광도가 비결정질 화합물의 비선광도를 지칭한다는 것을 이해할 것이다.
다양한 양태에서, A형은, 2-세타 측면에서 7.0±0.2°, 9.7±0.2°, 및 19.4±0.2°에서 피크들을 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 (R)-아미설프리드의 결정질 형태이다. 다양한 양태에서, (R)-아미설프리드의 결정질 형태는, 2-세타 측면에서 7.0±0.2°, 9.7±0.2°, 15.4±0.2°, 19.4±0.2°, 20.1±0.2°, 21.0±0.2°, 23.2±0.2°, 및 29.3±0.2°에서의 피크들로부터 선택된 이의 XRPD 패턴에서의 3개 이상의 피크를 특징으로 한다. 다양한 양태에서, (R)-아미설프리드의 결정질 형태는 도 7b와 실질적으로 일치하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
다양한 양태에서, (R)-아미설프리드의 결정질 A형은 2-세타 측면에서 7.0±0.2°, 9.7±0.2°, 및 19.4±0.2°에서 피크들을 포함하는 XRPD 패턴, 102 ±3℃의 융점, 약 99% 초과의 키랄 순도, 약 99% 초과의 화학적 순도, 약 1000ppm 미만의 잔류 용매 함량을 특징으로 하고, 이는 실질적으로 비흡습성이다.
다양한 양태에서, (R)-아미설프리드의 결정질 A형은, 2-세타 측면에서 7.0±0.2°, 9.7±0.2°, 및 19.4±0.2°에서 피크들을 포함하는 XRPD 패턴 및 하기 특징들 중 하나 이상을 특징으로 한다:
(a) 2-세타 측면에서 15.4±0.2° 및 29.3±0.2°에서 피크들을 추가로 포함하는 분말 x-선 회절 패턴;
(b) 2-세타 측면에서 20.1±0.2°, 21.0±0.2°, 및 23.2±0.2°에서 피크들을 추가로 포함하는 분말 x-선 회절 패턴;
(c) 102 ±3℃의 융점;
(d) 101±3℃에서의 피크를 포함하는 시차 주사 열량분석 서모그램;
(e) 도 7a와 실질적으로 일치하는 시차 주사 열량분석 서모그램;
(f) 약: (i) 90%, (ii) 95%, (iii) 97%, (iv) 99%, (v) 99.5%, (vi) 99.7%, 또는 (vii) 99.9% 초과의 키랄 순도;
(g) 약: (i) 80%, (ii) 90%, (iii) 95%, (iv) 97%, (v) 99%, (vi) 99.5%, (vii) 99.7%, 또는 (viii) 99.9% 초과의 화학적 순도;
(h) 약: (i) 8000 ppm, (ii) 6000 ppm, (iii) 4000 ppm, (iv) 2000 ppm, (v) 1000 ppm, (vi) 800 ppm, 또는 500 ppm 미만의 양으로 존재하는 잔류 용매; 및
(i) 동적 증기 흡착(DVS)으로 측정된 바와 같이, 25℃에서 0 내지 95% 상대 습도에 걸쳐 스캔된, 약 (i) 2%, (ii) 1%, (iii) 0.5%, 또는 (iv) 0.4% 미만의, 흡습 등온선에서의 최대 질량 변화.
다양한 양태에서, (S)-아미설프리드의 결정질 형태 A'는, 2-세타 측면에서 7.0±0.2°, 9.7±0.2°, 및 19.4±0.2°에서 피크들을 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다양한 양태에서, 본 발명은, 2-세타 측면에서 7.0±0.2°, 9.7±0.2°, 15.4±0.2°, 19.4±0.2°, 20.1±0.2°, 21.0±0.2°, 23.2±0.2°, 및 29.3±0.2°에서의 피크들로부터 선택된 이의 XRPD 패턴에서의 3개 이상의 피크를 특징으로 하는(S)-아미설프리드의 결정질 형태를 제공한다. 다양한 양태에서, 본 발명은 도 8b와 실질적으로 일치하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 (S)-아미설프리드의 결정질 형태를 제공한다.
다양한 양태에서, (S)-아미설프리드의 결정질 형태 A'는, 2-세타 측면에서 7.0±0.2°, 9.7±0.2°, 및 19.4±0.2°에서 피크들을 포함하는 XRPD 패턴, 102 ±3℃의 융점, 약 99% 초과의 키랄 순도, 약 99% 초과의 화학적 순도, 약 1000ppm 미만의 잔류 용매 함량을 특징으로 하며, 이는 실질적으로 비흡습성이다.
다양한 양태에서, (S)-아미설프리드의 결정질 A'형은, 2-세타 측면에서 7.0±0.2°, 9.7±0.2°, 및 19.4±0.2°에서 피크들을 포함하는 XRPD 패턴 및 하기 특징들 중 2개 이상을 특징으로 한다:
(a) 2-세타 측면에서 15.4±0.2° 및 29.3±0.2°에서 피크들을 추가로 포함하는 분말 x-선 회절 패턴;
(b) 2-세타 측면에서 20.1±0.2°, 21.0±0.2°, 및 23.2±0.2°에서 피크들을 추가로 포함하는 분말 x-선 회절 패턴;
(c) 102 ±3℃의 융점;
(d) 101±3℃에서의 피크를 포함하는 시차 주사 열량분석 서모그램;
(e) 도 8a와 실질적으로 일치하는 시차 주사 열량분석 서모그램;
(f) 약: (i) 90%, (ii) 95%, (iii) 97%, (iv) 99%, (v) 99.5%, (vi) 99.7%, 또는 (vii) 99.9% 초과의 키랄 순도;
(g) 약: (i) 80%, (ii) 90%, (iii) 95%, (iv) 97%, (v) 99%, (vi) 99.5%, (vii) 99.7%, 또는 (viii) 99.9% 초과의 화학적 순도;
(h) 약: (i) 8000 ppm, (ii) 6000 ppm, (iii) 4000 ppm, (iv) 2000 ppm, (v) 1000 ppm, (vi) 800 ppm, 또는 500 ppm 미만의 양으로 존재하는 잔류 용매; 및
(i) 동적 증기 흡착(DVS)으로 측정된 바와 같이, 25℃에서 0 내지 95% 상대 습도에 걸쳐 스캔된, 약 (i) 2%, (ii) 1%, (iii) 0.5%, 또는 (iv) 0.4% 미만의, 흡습 등온선에서의 최대 질량 변화.
다양한 양태에서, A형의 결정질 거울상이성체 아미설프리드는, 2-세타 측면에서 7.0±0.2°, 9.7±0.2°, 및 19.4±0.2°에서 피크들을 포함하고 2-세타 측면에서 6.6±0.3°에서 피크를 갖지 않으며 이는 7.0±0.2°, 9.7±0.2°, 및 19.4±0.2°에서 피크들 중 가장 높은 피크의 약 5%를 초과하는 높이를 갖는 XRPD 패턴을 갖는 것을 적어도 부분적으로 특징으로 한다.
다양한 양태에서, A'형의 결정질 거울상이성체 아미설프리드는, 2-세타 측면에서 7.0±0.2°, 9.7±0.2°, 및 19.4±0.2°에서 피크들을 포함하고 2-세타 측면에서 6.6±0.3°에서 피크를 갖지 않으며 이는 7.0±0.2°, 9.7±0.2°, 및 19.4±0.2°에서 피크들 중 가장 높은 피크의 약 5%를 초과하는 높이를 갖는 XRPD 패턴을 갖는 것을 적어도 부분적으로 특징으로 한다.
다양한 양태에서, XRPD 정보 및 패턴을 사용하여 A형 및 A'형을 특성화한다. 도 7b 및 8b는 각각 (R)-아미설프리드 A형 및 (S)-아미설프리드 A'형에 대한 XRPD 패턴이다. 표 8 내지 11는 A형 및 A'형에 대해 수득된 XRPD 패턴의 추가 정보 및 세부사항을 제공한다.
(R)-아미설프리드 A형의 XRPD 패턴(도 7b) 및 (S)-아미설프리드 A'형의 XRPD 패턴(도 8b)은 둘 다, 2-세타 측면에서 7.0±0.2°, 9.7±0.2°, 15.4±0.2°, 19.4±0.2°, 20.1±0.2°, 21.0±0.2°, 23.2±0.2°, 및 29.3±0.2°에서 돌출된 피크들을 나타낸다.
다양한 양태에서, 2-세타 측면에서 7.0±0.2°, 9.7±0.2°, 및 15.4±0.2°에서 피크를 포함하는 분말 x-선 회절 패턴을 특징으로 하는 (R)-(+)-아미설프리드의 결정질 형태가 본원에 제공된다. 몇몇 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드의 결정질 형태는, 2-세타 측면에서 9.3±0.2°, 및 19.4±0.2°에서 피크들을 추가로 포함하는 분말 x-선 회절 패턴을 추가로 특징으로 한다. 몇몇 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드의 결정질 형태는, 2-세타 측면에서 14.9±0.2°, 16.9±0.2°, 및 20.1±0.2°에서 피크들을 추가로 포함하는 분말 x-선 회절 패턴을 추가로 특징으로 한다. 몇몇 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드의 결정질 형태는, 2-세타 측면에서 19.0±0.2°, 21.0±0.2°, 및 23.2±0.2°에서 피크들을 추가로 포함하는 분말 x-선 회절 패턴을 추가로 특징으로 한다.
다양한 양태에서, 2-세타 측면에서 7.0±0.2°, 9.7±0.2°, 및 15.4±0.2°에서 피크를 포함하는 분말 x-선 회절 패턴을 특징으로 하는 (S)-(-)-아미설프리드의 결정질 형태가 본원에 제공된다. 몇몇 양태에서, (S)-(-)-아미설프리드의 결정질 형태는, 2-세타 측면에서 9.3±0.2°, 및 19.4±0.2°에서 피크들을 추가로 포함하는 분말 x-선 회절 패턴을 추가로 특징으로 한다. 몇몇 양태에서, (S)-(-)-아미설프리드의 결정질 형태, 2-세타 측면에서 14.9±0.2°, 16.9±0.2°, 및 20.2±0.2°에서 피크들을 추가로 포함하는 분말 x-선 회절 패턴을 추가로 특징으로 한다. 몇몇 양태에서, (S)-(-)-아미설프리드의 결정질 형태는, 2-세타 측면에서 19.1±0.2°, 21.0±0.2°, 및 23.2±0.2°에서 피크들을 추가로 포함하는 분말 x-선 회절 패턴을 추가로 특징으로 한다.
도 7a 및 8a의 DSC 서모그램은 TA Instruments Q100 시차 주사 열량계를 사용하여 수득하였다. 각 샘플을 밀봉 팬(sealed pan) 내에서 50 mL/min 질소 퍼지하에 10℃/min의 가열 속도로, 25℃의 출발 온도로부터 150℃ 또는 200℃의 최종 온도까지 가열하였다.
도 7c 및 8c의 현미경 이미지는 Nikon Microphot 편광 현미경을 사용하여 수득하였다. 샘플을 Isopar G/3% 레시틴에서 제조하고, 1/4 파장 판에 의해 교차 편광을 사용하여 이미지화하였다.
도 7b 및 도 8b의 XRPD 패턴은 Cu 방사선을 사용하는 Rigaku MiniFlex II Desktop X-선 회절계를 사용하여 수행하였다. 튜브 전압(tube voltage) 및 암페어수(amperage)를 각각 30kV 및 15mA로 설정하였다. 산란 슬릿을 1.25°로 고정하고 수광 슬릿은 0.3mm로 고정하였다. NaI 섬광 검출기(scintillation detector)에 의해 회절 방사선을 검출하였다. 3에서부터 45° 2θ까지 0.02 내지 0.05°의 단계 크기로, 1.0°/min에서 θ-2θ 연속 스캔을 사용하였다. Jade 8.5.4를 사용하여 데이터를 수집하고 분석하였다. 각 샘플을 백그라운드가 낮고 둥근 0.1mm 오목한 샘플 홀더에 배치하여, 분석을 위해 각 샘플을 준비하였다. 도 7b 및 8b에서, 2-세타각(도)(x-축)을 초당 카운트 비율의 피크 강도(y-축)에 대해 플롯팅한다.
(R)-아미설프리드 A형의 결정
단결정 구조 판정을 위해, 대략 0.25×0.04×0.02㎣의 치수를 갖는 무색 니들을 임의 방향으로 중합체 루프 상에 장착하였다. 구리 애노드 마이크로포커스 밀봉된 X-선 튜브 (Cu Kα λ = 1.54184Å) 및 Dectris Pilatus3 R 200K 하이브리드 픽셀 어레이 검출기가 장착된 Rigaku SuperNova 회절계 상에서 예비 검사 및 데이터 수집을 수행하였다. 데이터 수집을 위한 셀 상수 및 배향 매트릭스(orientation matrix)를 3.5080° < θ < 77.2950° 범위에서 16528 반사의 설정 각도를 사용하여 최소 제곱법 리파인먼트(least-squares refinement)로부터 수득하였다. 100K의 온도에서 155.296°의 최대 회절각(2θ)으로 데이터를 수집하였다. 총 35826 개의 반사가 수집되었으며, 이 중 12849개는 독특하였다. Lorentz 및 편광 보정이 데이터에 적용되었다. Cu Kα 방사선에 대한 선형 흡수 계수는 1.728 mm-1이다. CRYSALISPRO를 사용한 경험적 흡수 보정이 적용되었다 (CrysAlisPro 1.171.38.41r (Rigaku Oxford Diffraction, 2015). 투과 계수 범위는 0.659 내지 1.000이었다. 동등한 반사 강도들을 평균하였다. 평균화에 대한 합의 인자(agreement factor)는 강도를 기준으로 5.72%이었다.
MERCURY, 및 원자 좌표, 공간군(space group), 및 단결정 구조로부터의 단위 셀 파라미터를 사용하여, Cu 방사선에 대한 계산된 XRPD 패턴을 생성하였다 (Macrae, C. F. et a., J. J. Appl. Cryst., 2006, 39, 453-457). 단결정 데이터가 저온(100K)에서 수집되기 때문에, 저온 데이터로부터 계산된 패턴과 실온 실험 분말 회절 패턴 사이에서, 특히 높은 회절각에서 피크 시프트(peak shift)가 명백할 수 있는 것을 이해해야 한다. 도 16은 A형의 계산된 XRPD 패턴을 도시한다.
다양한 양태에서, (R)-아미설프리드 A형 결정의 결정계는 삼사정계이고 공간군은 P1이다. 도 2c를 참조하면, 현미경에 의해, 고체들은 길다란 니들의 복굴절 구결정(spherulite)으로 구성되었다. 결정 데이터 및 결정학적 데이터 수집 파라미터의 추가 세부사항들이 표 8에 요약되어 있고 도 7b의 실험 XRPD의 피크들의 목록이 표 9에 열겨되어 있다. A형의 계산된 XRPD 패턴은 도 16에 도시되어 있다.
몇몇 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드의 결정질 형태는 P1 공간군 및 4의 셀 포뮬러 유닛(cell formula unit)(Z)을 갖는 단결정 x-선 회절을 특징으로 한다. 몇몇 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드의 결정질 형태는 a는 약 12.3Å이고, b는 약 12.8Å이고, c는 약 14.1Å이고, α는 약 64.0°이고, β는 약 73.4°이고, γ는 약 75.9°인 유닛 셀 파라미터를 갖는다.
(S)-아미설프리드 A'형의 결정
단결정 구조 판정을 위해, 대략 0.20×0.04×0.02㎣의 치수를 갖는 무색 니들을 임의 방향으로 중합체 루프 상에 장착하였다. 구리 애노드 마이크로포커스 밀봉된 X-선 튜브 (Cu Kα λ = 1.54184Å) 및 Dectris Pilatus3 R 200K 하이브리드 픽셀 어레이 검출기가 장착된 Rigaku SuperNova 회절계 상에서 예비 검사 및 데이터 수집을 수행하였다. 데이터 수집을 위한 셀 상수 및 배향 매트릭스를 3.5170° < θ < 77.9740° 범위에서 14943 반사의 설정 각도를 사용하여 최소 제곱법 정제로부터 수득하였다. 100K의 온도에서 155.71°의 최대 회절각(2θ)으로 데이터를 수집하였다. 총 36278개의 반사가 수집되었으며, 이 중 12840개는 독특하였다. Lorentz 및 편광 보정이 데이터에 적용되었다. Cu Kα 방사선에 대한 선형 흡수 계수는 1.728mm-1이다. CRYSALISPRO를 사용한 경험적 흡수 보정이 적용되었다 (CrysAlisPro 1.171.38.41r (Rigaku Oxford Diffraction, 2015). 투과 계수는 0.791 내지 1.000 범위이었다. 동등한 반사 강도들을 평균하였다. 평균화에 대한 합의 인자는 강도를 기준으로 5.83%이었다.
MERCURY, 및 원자 좌표, 공간군, 및 단결정 구조로부터의 단위 셀 파라미터를 사용하여, Cu 방사선에 대한 계산된 XRPD 패턴을 생성하였다 (Macrae, C. F. et a., J. J. Appl. Cryst., 2006, 39, 453-457). 단결정 데이터가 저온(100K)에서 수집되기 때문에, 저온 데이터로부터 계산된 패턴과 실온 실험 분말 회절 패턴 사이에서, 특히 높은 회절각에서 피크 시프트(peak shift)가 명백할 수 있는 것을 이해해야 한다. 도 17에 A'형의 계산된 XRPD 패턴이 도시되어 있다.
다양한 양태에서, (S)-아미설프리드 A'형 결정의 결정계는 삼사정계이고 공간군은 P1이다. 도 8c를 참조하면, 현미경에 의해, 고체들은 길다란 니들의 복굴절 구결정으로 구성되었다. 결정 데이터 및 결정학적 데이터 수집 파라미터의 추가 세부사항들이 표 10에 요약되어 있고 도 8b의 실험 XRPD의 피크들의 목록이 표 11에 열겨되어 있다. A'형의 계산된 XRPD 패턴은 도 17에 도시되어 있다.
몇몇 양태에서, (S)-(-)-아미설프리드의 결정질 형태는 P1 공간군 및 4의 셀 포뮬러 유닛 (Z)을 갖는 단결정 x-선 회절을 특징으로 한다. 몇몇 양태에서, (S)-(-)-아미설프리드의 결정질 형태는 a는 약 12.4Å이고, b는 약 12.8Å이고, c는 약 14.1Å이고, α는 약 64.2°이고, β는 약 73.6°이고, γ는 약 75.8°인 유닛 셀 파라미터를 갖는다.
다양한 양태에서, (R)-아미설프리드의 결정질 A형은 2-세타 측면에서 7.0±0.2°, 9.7±0.2°, 및 19.4±0.2° 중 2개 이상에서 피크들을 갖는 XRPD 패턴, 및 101±3℃에서 피크를 갖는 DSC 서모그램을특징으로 한다. 다양한 바람직한 양태에서, DSC 서모그램은 101±3℃에서 단일 피크를 갖는다.
다양한 양태에서, (R)-아미설프리드의 결정질 A형은 2-세타 측면에서 7.0±0.2°, 9.7±0.2°, 및 19.4±0.2° 중 2개 이상에서 피크들을 갖는 XRPD 패턴, 및 도 7a와 실질적으로 일치하는 시차 주사 열량분석 서모그램을 특징으로 한다.
다양한 양태에서, (S)-아미설프리드의 결정질 A'형은 2-세타 측면에서 7.0±0.2°, 9.7±0.2°, 및 19.4±0.2° 중 2개 이상에서 피크들을 갖는 XRPD 패턴, 및 101±3℃에서 피크를 갖는 DSC 서모그램을 특징으로 한다. 다양한 바람직한 양태에서, DSC 서모그램은 101±3℃에서 단일 피크를 갖는다.
다양한 양태에서, (S)-아미설프리드의 결정질 형태 A'는 2-세타 측면에서 7.0±0.2°, 9.7±0.2°, 및 19.4±0.2° 중 2개 이상에서 피크들을 갖는 XRPD 패턴, 및 도 8a와 실질적으로 일치하는 시차 주사 열량분석 서모그램을 특징으로 한다.
다양한 양태에서, 거울상이성체 아미설프리드의 결정질 A형 및 A'형은 실질적으로 비흡습성이다. 다양한 양태에서, A형의 결정질 (R)-아미설프리드는, 25℃에서 0 내지 95%의 상대 습도에 걸쳐 스캔하는 동적 증기 흡착(DVS)으로 측정된, 흡습 등온선에서 약 2% 미만, 약 1% 미만, 또는 약 0.5% 미만의 최대 질량 변화를 갖는다. 다양한 양태에서, A'형의 결정질 (S)-아미설프리드는, 25℃에서 0 내지 95%의 상대 습도에 걸쳐 스캔하는 동적 증기 흡착(DVS)으로 측정된, 흡습 등온선에서 약 2% 미만, 약 1% 미만, 또는 약 0.5% 미만의 최대 질량 변화를 갖는다.
도 8d는 19.077mg의 (S)-아미설프리드 A'형 결정에 대한 DVS 흡습 등온선을 보여주고 표 12는 도 8d에 플롯된 데이터를 열거한다. 볼 수 있는 바와 같이, 결정질 (S)-아미설프리드 A'형은 실질적으로 비흡습성이며, 단지 0.35%의 최대 질량 변화를 나타낸다.
다양한 측면에서, A형 및 A'형의 거울상이성체 아미설프리드 결정질 다형체의 제조 방법이 제공된다. 하기 기술된 방법의 다양한 양태는 신규한 결정형을 생성하며 이들 방법의 다양한 양태는 그 자체가 신규하다.
본 발명의 방법의 맥락에서 사용된 용어 "A형" 또는 "A'형"은 2-세타 측면에서 적어도 7.0±0.2°, 9.7±0.2°, 및 19.4±0.2°에서 피크들을 포함하는 분말 x-선 결정 패턴을 갖는 거울상이성체 아미설프리드의 결정질 형태의 제조 방법을 지칭하며; 이는, 바람직하게는 2-세타 측면에서 15.4±0.2°, 20.1±0.2°, 21.0±0.2°, 23.2±0.2°, 및 29.3±0.2° 중 2개 이상에서 추가 피크들을 갖고; 다양한 바람직한 양태에서, (R)-아미설프리드의 경우에는 도 7b와 실질적으로 일치하는 분말 x-선 결정 패턴을 갖고, (S)-아미설프리드의 경우에는 도 8b와 실질적으로 일치하는 분말 x-선 결정 패턴을 갖는다.
특정한 결정질 형태를 고수율로 생성하고 이에 따라 이 결정질 형태를 고순도로 생성하는 것은, 예를 들면 동역학적으로 유리할 수 있는 비결정질 생성물 및 다른 결정질 형태의 형성에 의해 종종 제한된다. 종래의 방법이 결정질 라세믹 아미설프리드의 제조 방법을 포함하는 비결정질(무정형) 거울상이성체 아미설프리드를 초래한다는 사실에 의해, 결정질 거울상이성체 아미설프리드의 제조가 복잡해진다는 것이 실험을 통해 밝혀졌다.
거울상이성체 아미설프리드 용매화물을 중간체로서 형성한 후 이를 유리 염기로 전환하는 것은 거울상이성체 아미설프리드의 결정질 형태(2-세타 측면에서 적어도 7.0±0.2°, 9.7±0.2°, 및 19.4±0.2°에서 피크들을 포함하는 분말 x-선 결정 패턴을 가짐)의 단리를 가능하게 하는 것으로 밝혀졌으며, 이는 90중량% 초과, 95중량% 초과, 97중량% 초과, 99중량% 초과, 또는 99.5중량% 초과의 거울상이성체 아미설프리드 출발 재료이다.
다양한 양태에서, 2-세타 측면에서 적어도 7.0±0.2°, 9.7±0.2°, 및 19.4±0.2°에서 피크들을 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 결정질 거울상이성체 아미설프리드의 제조 방법은 (a) (R)-아미설프리드 또는 (S)-아미설프리드를 출발 재료로 제공하는 단계로서, 결정질 (R)-아미설프리드가 바람직한 생성물인 경우에는 (R)-아미설프리드가 출발 재료로 제공되고 결정질 (S)-아미설프리드가 바람직한 생성물인 경우에는 (S)-아미설프리드가 출발 재료로 제공되는, 단계; (b) 제1 용매로 출발 재료를 용매화시키는 단계로서, 제1 용매는 탄소수 5 이하의 카보닐 함유 화합물인, 단계; (c) 물 이외의 제2 용매를 첨가함으로써, 용매화된 출발 재료를 제1 용매로부터 해제(freeing)하여, 출발 재료 용해도가 약 20 wt/wt% 미만인 혼합물을 형성하는 단계; 및 이어서 (d) 2-세타 측면에서 적어도 7.0±0.2°, 9.7±0.2°, 및 19.4±0.2°에서 피크들을 포함하는 분말 x-선 결정 패턴을 갖는 출발 재료의 결정질 형태를 단리시키는 단계를 포함한다.
다양한 양태에서, 방법은, (R)-아미설프리드 또는 (S)-아미설프리드를 제공하여 결정질 (R)-아미설프리드 또는 결정질 (S)-아미설프리드를 각각 제조하는 것으로 시작한다. 아미설프리드의 거울상이성체를 분리하여 본 발명의 방법을 위한 거울상이성체 출발 재료를 제공하는 다수의 허용되는 방법들이 존재한다는 것을 이해해야 한다. 실시예 7 및 9는 거울상이성체적으로 풍부한 아미설프리드 출발 재료의 동일반응계(in situ) 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 거울상이성체 아미설프리드 출발 재료는 반드시 결정질일 필요는 없으며 이는 종종 무정형이거나 무정형과 결정질 형태의 혼합물임을 이해해야 한다. 라세믹 출발 재료로부터 거울상이성체의 분리 이외에도, 본 발명의 방법에 적합한 거울상이성체 출발 재료를 직접 합성할 수도 있다.
출발 재료의 결정질 형태의 최종 키랄 순도는 출발 재료의 키랄 순도에 의해 제한된다는 것을 이해해야 한다. 그러나, 다양한 양태에서, 이 방법은 출발 재료의 키랄 순도 이상의 키랄 순도를 갖는 출발 재료의 결정질 형태를 생성하는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 다양한 양태에서, 결정질 거울상이성체 아미설프리드(2-세타 측면에서 적어도 7.0±0.2°, 9.7±0.2°, 및 19.4±0.2°에서 피크들을 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 함)를 제조하는 본 발명의 방법은, 하기 것들 중 하나 이상을 갖는 상기 결정질 거울상이성체 아미설프리드를 제공한다: 약 90% 초과의 키랄 순도(이때 출발 재료는 약 90% 초과의 키랄 순도를 갖는다); 약 95% 초과의 키랄 순도(이때 출발 재료는 약 95% 초과의 키랄 순도를 갖는다); 약 97% 초과의 키랄 순도(이때 출발 재료는 약 97% 초과의 키랄 순도를 갖는다); 약 99% 초과의 키랄 순도(이때 출발 재료는 약 99% 초과의 키랄 순도를 갖는다).
제1 용매의 적절한 선택에 의해, 중간 용매화물이 형성될 수 있으며 이는 유리 염기로의 후속 전환시 아미설프리드 생성물을 제공할 수 있고, 이때 90중량% 초과, 95중량% 초과, 97중량% 초과, 99중량% 초과, 또는 99.5중량% 초과의 아미설프리드 생성물이 출발 재료의 결정질 거울상이성체 아미설프리드(이는 2-세타 측면에서 적어도 7.0±0.2°, 9.7±0.2°, 및 19.4±0.2°에서 피크들을 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 함)의 형태인 것이 예기치 않게 밝혀졌다.
제1 용매는 탄소수 5 이하의 카보닐 함유 화합물이다. 바람직하게는, 제1 용매는 3중량% 미만, 보다 바람직하게는 1중량% 미만, 보다 바람직하게는 0.5중량% 미만의 함수량을 갖는다. 제1 용매 중의 과량의 물은 적절한 결정화를 방해하며 심지어 이를 금지시킬 수도 있다는 것이 밝혀졌다. 이러한 더 큰 카보닐 함유 용매의 예로는 사이클로헥사논이 포함된다. 다양한 양태에서, 제1 용매는 알데히드, 케톤 또는 에스테르이다. 다양한 양태에서, 제1 용매는 에틸 아세테이트, 프로필 아세테이트, 또는 메틸 에틸 케톤이고; 다양한 바람직한 양태에서 제1 용매는 에틸 아세테이트이다.
다양한 양태에서, 용매화 단계는 예를 들면 염기성 수용액을 첨가함으로써 염기화(basifying)시키는 것을 포함한다. 다양한 양태에서, pH를 9.5 초과, 바람직하게는 약 10 초과, 다양한 양태에서 약 9.5 내지 약 11로 상승시키기에 충분한 염기성 용액이 첨가된다. 다양한 양태에서, 탄산칼륨 수용액이 사용된다. 탄산칼륨, 탄산나트륨, 수산화나트륨 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는 각종 염기성 용액을 사용하여 염기화시킬 수 있음을 이해해야 한다.
다양한 양태에서, 용매화 단계는 예를 들면 염기화로부터 초래될 수 있는 용매화 단계의 용매 시스템의 임의의 수성 상과 유기 상간의 다중 분리를 포함하며; 바람직한 생성물은 유기 상으로 우선적으로 분할된다(partitioned). 다양한 양태에서, 수성/유기 용매 시스템의 분리를 용이하게 하기 위해 30 내지 40℃로 가열한다.
다양한 양태에서, 염기화(basifying) 후, 유기 상을 농축시키고 화학양론적 과량의 제1 용매를 1회 이상 첨가하여 용매화물로의 완전한 전환을 촉진시킨다. 또한, 다양한 양태에서, 반복된 농축 및 제1 용매의 첨가는 칼 피셔 적정(Karl Fischer titration)으로 판정된 약 1wt% 미만의 물, 약 0.7wt% 미만의 물, 또는 약 0.4wt% 미만의 물을 갖는 용매화물 농축액의 생성을 용이하게 한다.
다양한 양태에서, 제2 용매를 첨가하기 전에 반응 혼합물을 원하는 결정질 형태로 씨딩(seeding)한다(예를 들면, 원하는 생성물이 A'형의 결정질 (S)-아미설프리드이면 A'형의 결정질 (S)-아미설프리드로 씨딩한다). 다양한 양태에서, 용매화 단계는, 예를 들면, 반응 혼합물을 원하는 결정질 형태로 씨딩하고 반응 혼합물을 약 40℃ 미만, 다양한 양태에서 약 30℃ 미만, 바람직하게는 약 20℃ 미만으로 냉각시켜 슬러리를 형성하는 것을 포함한다.
거울상이성체 출발 재료 용매화물(즉, 제1 용매를 갖는 (R)-아미설프리드 용매화물 또는 제1 용매를 갖는 (S)-아미설프리드 용매화물)의 형성 후, 용매화물은 거울상이성체 출발 재료로부터 유리되어, 2-세타 측면에서 적어도 7.0±0.2°, 9.7±0.2°, 및 19.4±0.2°에서 피크들을 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 결정질 거울상이성체 아미설프리드의 단리를 허용하는 조건하에 거울상이성체 출발 재료의 fee base를 형성한다. 다양한 양태에서, 제2 용매를 첨가하기 전에 반응 혼합물을 원하는 결정질 형태로 씨딩한다(예를 들면, 원하는 생성물이 A'형의 결정질 (S)-아미설프리드이면 A'형의 결정질 (S)-아미설프리드로 씨딩한다). 다양한 양태에서, 해제 단계는 반응 혼합물을 약 40℃ 미만으로 냉각시키는 것을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "용매화(solvating)"는 (R)-아미설프리드 또는 (S)-아미설프리드와 용매의 조합을 지칭한다.
본원에서 사용된 용어 "단리(isolating)" 및 "해제(freeing)"는 원하는 생성물을 형성 또는 검출된 환경으로부터 분리하는 것을 지칭한다. 예를 들면, 분리는, 원하는 생성물의 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 97%, 또는 적어도 약 99중량%를 함유하는 조성물을 포함할 수 있다.
다양한 양태에서, (물 이외의) 제2 용매를 첨가하여, 출발 재료 용해도가 약 20 wt/wt% 미만; 약 10 wt/wt% 미만; 또는 약 5 wt/wt% 미만인 혼합물을 형성한다. 당업자는, 다양한 양태에서, 제2 용매가, 원하는 생성물에 대한 혼합물의 용해도를 낮추기 때문에 반용매(anti-solvent)로 간주될 수 있음을 이해할 것이다. 메틸 t-부틸 에테르, 톨루엔, 헵탄, 이소프로판올 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는 다양한 화합물이 제2 용매로서 사용될 수 있음을 이해해야 한다. 다양한 양태에서, 제2 용매는 메틸 t-부틸 에테르(MtBE)이다.
다양한 절차를 사용하여 출발 재료의 원하는 거울상이성체 결정질 형태를 단리시킬 수 있다. 다양한 양태에서, 단리 단계는 (a) 반용매를 첨가하는 단계; (b) 혼합물을 약 30℃ 미만, 다양한 양태에서 약 10℃ 내지 약 20℃로 냉각시키는 단계; 및 (c) R-거울상이성체 또는 S-거울상이성체의 씨드 결정(seed crystal)을 첨가하는 단계 중 하나 이상을 포함하는, 방법을 포함한다. 다양한 양태에서, 단리 단계는 반용매를 첨가하는 단계 및/또는 반응 혼합물을 냉각시키는 단계를 포함한다. 다양한 양태에서, 원하는 결정질 형태의 씨드 결정이 사용되며, 씨드 결정은, 당업자 본원에 제공된 교시를 사용하여 당업자에 의해 수득될 수 있다.
예를 들면, 실시예 11은 결정질 (R)-아미설프리드 에틸 아세테이트 용매화물의 제조 방법을 교시한다. 이들 실시예의 생성물은 약 30℃가 넘는 온도에서 건조시 탈용매화되어 A형의 결정질 (R)-아미설프리드 자유 염기 및 무정형의 결정으로 전환된다. 유사하게, 예를 들면, 실시예 13은 결정질 (S)-아미설프리드 에틸 아세테이트 용매화물의 제조 방법을 교시한다. 이들 실시예의 생성물은 약 30℃가 넘는 온도에서 건조시 탈용매화되어 A'형의 결정질 결정질 (S)-아미설프리드 자유 염기 및 무정형의 결정으로 전환된다. 상기 실시예들에서 A형 또는 A'형으로 전환되는 용매화물의 분율은 낮지만, 이는 씨드 결정을 수득하기에는 충분하다.
다양한 양태에서, 결정질 형태를 단리시키는 단계는 제2 용매를 첨가하기 전에 반응 혼합물을 원하는 결정질 형태로 씨딩하는 것(예를 들면, 원하는 생성물이 A'형의 결정질 (S)-아미설프리드이면 A'형의 결정질 (S)-아미설프리드로 씨딩함)을 포함하고, 다양한 양태에서, 이후 반응 혼합물을 약 40℃ 미만, 다양한 양태에서 약 30℃ 미만, 바람직하게는 약 20℃ 미만으로 냉각시켜, 슬러리를 형성한다.
다양한 양태에서, 단리 단계는, 거울상이성체 아미설프리드 유리 염기의 결정질 형태를 포함하는 슬러리를 여과하고, 고체 잔류물을 제2 용매와 제1 용매를 포함하는 용매 시스템으로 세척하고, 잔류물을 건조시킴을 포함한다. 다양한 양태에서, 제2 용매 대 제1 용매의 wt/wt 비(제2 용매:제1 용매)는 약 1:9를 초과하고, 다양한 양태에서 약 1:9 내지 약 4:1이다. 제2 용매가 MtBE 및 제1 용매 에틸 아세테이트인 다양한 양태에서, MtBe:에틸 아세테이트 비는 바람직하게는 약 3:1이다.
다양한 양태에서, 2-세타 측면에서 적어도 7.0±0.2°, 9.7±0.2°, 및 19.4±0.2°에서 피크들을 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 결정질 거울상이성체 아미설프리드를 제조하는 본 발명의 방법은 재결정화를 포함한다. 실시예에서, 재결정화 단계를 나타내지 않는 예시적인 방법은 "조질의 유리염기"를 형성하는 것으로 언급되지만, 이러한 명명법은 단지 실시예들을 구별하기 위한 것을 이해해야 한다.
재결정화는 다양한 기술로 수행할 수 있다. 다양한 양태에서, 재결정화 단계는 (a) 결정질 거울상이성체 아미설프리드 재료를 용매/반용매 용액에 용해시키는 단계; (b) 출발 재료와 용매/반용매 용액을 포함하는 용액을 냉각시키는 단계; 및 (c) R 또는 S 거울상이성체 아미설프리드 재료의 씨드 결정을 첨가하는 단계를 포함한다. 다양한 양태에서, 용해 단계는 용액을 40℃ 초과 및 약 70℃ 미만, 바람직하게는 약 50℃ 내지 약 65℃, 바람직하게는 약 60℃의 온도로 가열하는 것을 포함한다
다양한 용매/반용매 시스템이 사용될 수 있다. 예를 들면, 다양한 양태에서, 용매는 아세톤이고 반용매는 메틸 t-부틸 에테르이다. 다양한 양태에서, 용매는 이소프로판올(IPA)이고 반용매는 헵탄이다. 당업자에게 이해되는 바와 같이, 용매/반용매 시스템의 선택에 주의를 기울여야 한다. 예를 들면, 본 발명자들에 의해, IPA/헵탄 시스템에서 헵탄 대 IPA 비가 1:1보다 큰 경우 씨딩 전에 제2 액체 상이 형성될 수 있고, 과량의 IPA가 첨가되면 씨드가 용해되고 이어서 햅탄 반용매의 첨가 및 냉각시 결정화될 수 있으며, 바람직한 IPA: 헵탄:생성물 비는 36:32:32인 것으로 밝혀졌다.
2-세타 측면에서 적어도 7.0±0.2°, 9.7±0.2°, 및 19.4±0.2°에서 피크들을 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 A형 및 A'형의 결정질 거울상이성체 아미설프리드를 제조하기 위한 다양한 양태의 비제한적 예가 실시예 7, 8, 9 및 10에 추가로 예시되고 기재되어 있다.
거울상이성체 아미설프리드의 결정형의 제조 및 특징의 측면, 양태 및 특성은 하기 실시예로부터 추가로 이해될 수 있으며 이는 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 해석되지는 않아야 한다.
거울상이성체 아미설프리드의 결정형의 예
본 발명의 거울상이성체 아미설프리드 출발 재료는 반드시 결정질일 필요는 없으며 이는 종종 무정형이거나 무정형과 결정질 형태의 혼합물임을 이해해야 한다. 라세믹 출발 재료로부터 거울상이성체의 분리 이외에도, 본 발명의 방법에 적합한 거울상이성체 출발 재료를 직접 합성할 수도 있다.
실시예 7: R-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드(조질의 유리염기)의 합성: 150g의 4-아미노-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤조산 및 2000g의 아세톤을 플라스크에 넣었다. 용액을 -9℃로 냉각시키고, 74.3mL의 에틸 클로로포르메이트를 플라스크에 첨가하고, 이어서, 88.9mL의 4-메틸 모르폴린을 1시간에 걸쳐 첨가하였다. 81.4g의 (R)-(1-에틸피롤리딘-2-일)메탄아민을 첨가하고 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 이후 반응물을 농축하고 800g의 물 및 300g의 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 혼합물을 진탕하고 유기 층을 제거하였으며, 이는 R-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드 출발 재료를 함유하였다. 수성 20wt% 탄산칼륨과 2.5L의 에틸 아세테이트를 첨가하여, 발 재료 함유 용액을 염기화시켰다. 수성 층을 제거하였다. 유기 층을 물로 2회 세척하고 농축 건조시키고, 이어서, 800g의 에틸 아세테이트를 첨가하고 혼합물을 농축시켰다. 이를 1회 반복하였다. 생성된 오일을 800g의 에틸 아세테이트에 용해시키고 600mL로 농축시켰다. 용액을 30℃에서 교반하여 슬러리가 형성되었다. 생성된 슬러리를 20℃로 냉각시키고 진탕시켰다. 600g의 메틸 t-부틸 에테르를 첨가하고 혼합물을 교반하였다. 이후 슬러리를 여과하고, 3:1 wt/wt 메틸 t-부틸 에테르:에틸 아세테이트로 세척하고 건조시켰다. 165g의 R-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드를 결정질 고체로 수득하였다.
실시예 8: R-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드(유리염기 A형 결정)의 재결정화: 603.05g의 R-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드 (실질적으로 실시예 7에 따라 제조됨) 및 500.3g의 이소프로판올을 교반 막대와 스토퍼가 구비된 플라스크에 첨가하였다. 플라스크를 40℃로 가열하여 용액을 형성하였다. 이어서 용액을 폴리시 여과하고 40℃에서 진탕기, 질소 라인, 열전대 및 냉각수가 구비된 반응기로 옮기고, 122.81g의 이소프로판올을 사용하여 플라스크와 폴리시 필터를 세정하였다. 603.2g의 헵탄을 첨가하고 용액을 진탕시켰다. 반응기를 35℃의 재킷 온도로 냉각시키고 6.91g의 이소프로판올을 반응기에 적가하여 투명한 용액을 생성하였다. 용액을 진탕한 다음 972mg의 R-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드(A형)로씨딩한 후 진탕시켰다. 이어서 반응기를 20℃로 냉각시킨 다음 진탕시켰다. 외부 펌프를 사용하여 1889.24g의 헵탄을 첨가하였다. 진탕 후, 슬러리를 여과하고, 15:85 wt/wt 이소프로판올:헵탄으로 세척하고, 건조시켰다. 97% 초과의 키랄 순도 및 99% 초과의 화학적 순도를 갖는 A형 결정의 R-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드 531.7g을 수득하였으며 이는 약 88%의 순도를 나타내었다.
실시예 8에서 수득된 R-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드의 NMR 스펙트럼이 도 9에 예시되어 있으며, 하기의 특징을 갖는다: 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.12 (t, J=7.24Hz, 3H) 1.26 (t, J=7.43Hz, 3H) 1.56 - 1.76 (m, 3H) 1.84 - 1.94 (m, 1H) 2.15 - 2.29 (m, 2H) 2.59 - 2.66 (m, 1H) 2.81 - 2.90 (m, 1H) 3.08 - 3.29 (m, 4H) 3.70 (ddd, J=13.69, 7.24, 2.93Hz, 1H) 3.94 (s, 3H) 5.53 (s, 2H) 6.22 (s, 1H) 8.06 (br d, J=4.70Hz, 1H) 8.53 (s, 1H).
도 7a 내지 7c를 참조하면, 도 7a 내지 7c는 R-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드, 실시예 8에서 수득된 (R)-아미설프리드의 A형 결정에 관한 데이터를 나타낸다. 도 7a는 실시예 8에서 수득된 (R)-아미설프리드의 A형 결정의 DSC 서모그램이고, 도 7b는 실시예 8에서 수득된 (R)-아미설프리드의 A형 결정의 XRPD 패턴이고, 도 7c는 실시예 7에서 수득된 (R)-아미설프리드의 A형 결정의 현미경 이미지이다.
실시예 9: S-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드(조질의 유리염기)의 합성: 153g의 4-아미노-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤조산 및 789g의 아세톤을 교반 막대, 열전대 및 질소 라인이 구비된 플라스크에 넣었다. 용액을 -8℃로 냉각시키고, 이어서 70.4g의 에틸 클로로포르메이트를 플라스크에 첨가하였다. 플라스크에 부가 깔때기를 장착하고, 온도를 0℃ 미만으로 유지하면서 79.3g의 4-메틸 모르폴린을 적가하였다. 혼합물을 -8℃에서 진탕하고 이어서 55g의 (S)-(1-에틸피롤리딘-2-일)메탄아민을 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 진탕하고, 주위 온도로 가온한 다음주위 온도에서 추가로 진탕하여, S-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드 출발 재료를 제공하였다. 이어서 반응물을 최소 체적으로 농축시키고, 822g의 물을 첨가하고 이어서 311g의 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 혼합물을 진탕시키고 유기 층을 제거하였다. 용액을 35℃로 가열하고 755g의 에틸 아세테이트 및 326g의 40wt% 탄산칼륨(aq)을 첨가하였다. 혼합물을 진탕하고, 상들을 분리하고, 수성 층을 제거하고, 이어서, 296g의 물을 첨가하고, 혼합물을 진탕하고, 상들을 분리하고 수성 층을 제거하였다. 302g의 물을 첨가하고, 혼합물을 진탕하고, 상들을 분리하고 수성 층을 제거하였다. 유기 층을 기계식 교반기, 열전대 및 질소 라인이 구비된 플라스크로 옮겼다. 유기 층을 농축 건조시키고 531g의 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 진탕 후, 용액을 400mL로 농축시키고, 이어서, 305g의 에틸 아세테이트를 첨가하고 용액을 400mL로 농축시켰으며 이는 0.35wt%의 물이었다(Karl Fischer 적정). 이어서 용액을 30℃로 냉각시키고, 300mg의 S-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드으로 씨딩하여 슬러리가 형성되었다. 이어서 용액을 20℃로 냉각시키고, 진탕하고, 495g의 메틸 t-부틸 에테르를 첨가하였다. 이후 슬러리를 여과하고, 3:1 wt/wt 메틸 t-부틸 에테르:에틸 아세테이트로 세척하고 건조시켰다. 160.7g의 S-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드를 결정질 고체로서 수득하였으며 이는 약 74%의 수율을 나타내었다.
실시예 10: S-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드(유리염기 A'형 결정)의 재결정화: 300.19g의 S-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드(실질적으로 실시예 9에 따라 제조됨) and 240.2g의 이소프로판올을 교반 막대와 스토퍼가 구비된 플라스크에 첨가하였다. 플라스크를 40℃로 가열하여 용액을 형성하였다. 이어서 용액을 폴리시 여과하고 40℃에서 진탕기, 질소 라인, 열전대 및 냉각수가 구비된 반응기로 옮기고, 59.8g의 이소프로판올을 사용하여 플라스크 및 폴리시 필터(polish filter)를 세정하였다. 300.4g의 헵탄을 첨가하고 용액을 진탕시켰다. 반응기를 35℃의 재킷 온도로 냉각시키고 6.91g의 이소프로판올을 반응기에 적가하여 투명한 용액을 생성하였다. 용액을 진탕하고 602mg의 S-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드(A'형)로 씨딩한 후 이어서 진탕시켰다. 이어서 반응기를 20℃로 냉각시키고 진탕시켰다. 외부 펌프를 사용하여 1399.86g의 헵탄을 첨가하였다. 진탕 후, 슬러리를 여과하고, 15:85 이소프로판올:헵탄으로 세척하고 건조시켰다. 97% 초과의 키랄 순도 및 98% 초과의 화학적 순도를 갖는 A'형 결정의 S-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드 281.03g을 수득하였으며 이는 약 91%의 수율을 나타내었다.
실시예 10에서 수득된 S-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드의 NMR 스펙트럼이 도 10에 예시되어 있으며, 하기의 특징을 갖는다: 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ ppm 1.12 - 1.23 (m, 6H) 1.57 - 1.66 (m, 1H) 1.68 - 1.80 (m, 2H) 1.95 (dq, J=12.18, 8.33Hz, 1H) 2.20 - 2.36 (m, 2H) 2.68 (dtd, J=8.61, 6.26, 6.26, 3.91Hz, 1H) 2.91 (dq, J=12.08, 7.32Hz, 1H) 3.12 - 3.27 (m, 3H) 3.32 - 3.48 (m, 1H) 3.60 (dd, J=13.30, 3.91Hz, 1H) 3.97 (s, 3H) 6.49 (s, 1H) 8.28 (s, 1H).
도 8a 내지 8c를 참조하면, 도 8a 내지 8c는 S-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드, 실시예 10에서 수득된 (S)-아미설프리드의 A'형 결정에 관한 데이터를 나타낸다. 도 8a는 실시예 10에서 수득된 (S)-아미설프리드의 A'형 결정의 DSC 서모그램이고, 도 8b는 실시예 10에서 수득된 (S)-아미설프리드의 A'형 결정의 XRPD 패턴이고, 도 8c는 실시예 10에서 수득된 (S)-아미설프리드의 A'형 결정의 현미경 이미지이다.
실시예 11: R-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드의 제조의 일반 개요: 이 개요에서, A형의 R-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드를 2개 단계에서 제조할 수 있다: 1단계. 조악한 (R)-아미설프리드의 제조; 2단계. 조악한 (R)-아미설프리드의, A형의 결정질 (R)-아미설프리드로의 재결정화.
1단계, 실시예 11 및 12
1단계는, 일반적으로, 4-아미노-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤조산을 에틸 클로로포르메이트와 혼합한 뒤 (R)-(1-에틸 피롤리딘-2-일)메탄아민과 반응시켜 R-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드 하이드로클로라이드를 형성하는 것을 포함한다. 메틸, 이소프로필 및 이소부틸 클로로포르메이트 및 디메톡시트리아진클로라이드와 같은 다른 커플링 시약이 또한 커플링 반응의 수행에 적합하다. 생성물을 물로 추출하고 에틸 아세테이트로 세척한다. R-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드 하이드로클로라이드를 유리염기로 전환시키고, 에틸 아세테이트에 용해시키고 염기 및 물로 세척한다. 이어서, 에틸 아세테이트 용액을 건조시키고 농축한다. R-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드의 에틸 아세테이트 용매화물을 결정화시키고, 메틸-tert-부틸 에테르를 첨가하여, 이를 R-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드(조질의 유리염기)로 전환시킨다. 이어서, R-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드(조질의 유리염기)를 여과하여 단리시킨다.
2단계, 실시예 11 및 12
2단계는, 일반적으로, 1단계의 R-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드(조질의 유리염기)를 이소프로판올에 용해시키고 폴리시 여과함을 포함한다. 이소프로판올 용액을 농축시키고, n-헵탄으로 희석하고, A형으로 씨딩하여, R-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드 유리염기 결정을 수득하였다. 이어서 혼합물을 냉각시키고 여과하여 실질적으로 A형의 결정질 R-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드를 수득하였다.
R-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드(조질의 유리염기)의 결정화 과정에서 에틸 아세테이트 용매 중의 물의 양은 결정화에 영향을 끼치며 이는 바람직하게는 0.5% 미만임을 이해해야 한다. 따라서 함수량은 바람직하게는 에틸 아세테이트 용액의 증류 동안, 예를 들면 전기량 적정법(Karl Fischer)에 의해 모니터링한다. 예를 들면, 다양한 양태에서 비-수성 과염소산 적정에 의해 전기량 적정법(Karl Fischer)을 수행하였으며, 여기서, 정확하게 칭량된 대략 300mg의 샘플을 약 50mL의 빙초산에 용해시키고 0.1N 과염소산으로 적정하고 종말점은 전위차로 결정되었다. 분석 계산 전에, 샘플의 중량을 함수량 및 잔류 용매 함량에 대해 보정하였다. 또한 바람직하게는, 단리된 고체의 건조를 모니터링한다. 다양한 양태에서, 반응 혼합물 중의 4-아미노-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤조산의 양이 10 A%(여기서, A%는 HPLC에 의한 면적%를 지칭한다) 이하일 때 및/또는 반응 혼합물 중의 4-아미노-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤조산의 양이 10mol% 이하일 때, 1단계의 반응이 완결된 것으로 간주된다.
실시예 12: A형의 R-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드의 제조의 자세한 개요: 1단계: -10℃에서 아세톤 중의 4-아미노-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤조산과 에틸 클로로포르메이트의 혼합물에, 내부 온도를 -5℃ 미만으로 유지하기 위한 속도로 (발열성) 4-메틸모르폴린을 첨가한다. 반응물을 -10℃에서 1시간 동안 교반한 후 (R)-(1-에틸 피롤리딘-2-일)메탄아민을 첨가한다. 2시간 동안 교반한 후 반응 혼합물을 농축시키고 물과 에틸 아세테이트로 희석한다. 에틸 아세테이트 층을 제거하고 수성 층을 탄산칼륨으로 염기화시킨다. 에틸 아세테이트를 첨가하고 수성 층을 제거한다. 유기 층을 물로 2회 세척하고 농축한다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 에틸 아세테이트 용액의 함수량이 0.5% 미만이될 때까지 농축한다. 31℃에서 용액을 1wt% A형으로 씨딩하고 조핵 온도에서 2시간 동안 교반한다. 혼합물을 20℃로 냉각시키고 1시간 동안 교반한다. 슬러리를 메틸 tert-부틸에테르(MtBE)로 희석하고 2시간 동안 20℃에서 교반한다. 현탁액을 여과하고 케이크 생성물을 MtBE/에틸 아세테이트로 세척한다. 습윤 케이크를 진공하에 40℃±5℃에서 일정 중량으로 건조시켜 R-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드(조질)를 수득한다.
2단계: 이소프로판올 및 R-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드(조질)를 함께 혼합한다. 혼합물을 50℃로 가열하여 용해시킨 다음 필터를 통과시킨다. 여액을 농축시키고 40℃로 냉각시킨다. n-헵탄을 첨가하고 생성된 용액을 28℃로 냉각시키고 A형으로 씨딩한다. 생성된 슬러리를 23℃로 냉각시키고 1.5시간 동안 해당 온도에서 교반한다. N-헵탄을 더 첨가하고 슬러리를 22℃에서 13시간 동안 교반한다. 현탁액을 여과하고 케이크 생성물을 이소프로판올/N-헵탄으로 세척한다. 습윤 케이크를 진공하에 40℃±5℃에서 일정 중량으로 건조시켜 A형의 R-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드를 수득한다.
실시예 11 및 12의 방법에서 수득한 A형의 R-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드의 NMR 스펙트럼이 도 11a에 예시되어 있으며, 도 11b는 도 11a의 NMR 스펙트럼에 근거하여 표 13의 배열에 사용되는 숫자 체계를 제공하며, 다음과 같은 표기법이 표 13에서 사용된다: s: 단일선(singlet), d: 이중선(doublet), br s: 넓은 단일선(broad singlet), br d: 넓은 이중선(broad doublet), ddd: 이중선의 이중선의 이중선(doublet of doublets of doublets), t: 삼중선(triplet), q: 사중선(quadruplet); m: 다중선(multiplet), tt: 삼중선의 삼중선(triplet of triplets); dq: 사중선의 이중선(doublet of quadruplets).
실시예 11 및 12의 방법으로 수득된 A형의 R-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드의 13C NMR 스펙트럼이 도 12a에 예시되어 있으며, 도 12b는 도 12a의 13C NMR 스펙트럼에 근거하여 표 14의 배열에 사용되는 숫자 체계를 제공한다.
실시예 13: S-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드의 제조의 일반 개요: 이 개요에서, A'형의 S-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드를 2개 단계에서 제조할 수 있다: 1단계. 조악한 (S)-아미설프리드의 제조; 2단계. 조악한 (S)-아미설프리드의, A'형의 결정질 (S)-아미설프리드로의 재결정화.
1단계, 실시예 13 및 14
1단계는, 일반적으로, 4-아미노-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤조산을 에틸 클로로포르메이트와 반응시키고 이어서 (S)-(1-에틸 피롤리딘-2-일)메탄아민을 첨가하여 S-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드 하이드로클로라이드를 형성하는 것을 포함한다. 생성물을 물로 추출하고 에틸 아세테이트로 세척한다. 수성 탄산칼륨을 첨가하여 S-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드 하이드로클로라이드를 유리염기로 전환시키고, 에틸 아세테이트에 용해시키고 물로 세척한다. 에틸 아세테이트 용액을 건조시키고 농축한다. S-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드의 에틸 아세테이트 용매화물을 결정화시키고, 메틸-tert-부틸 에테르를 첨가하여, 이를 탈용매화시킨다. S-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드(조질의 유리염기)를 여과하여 단리시킨다.
2단계, 실시예 13 및 14
2단계는, 일반적으로, S-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드(조질의 유리염기)를 이소프로판올에 용해시키고 폴리시 여과하는 것을 포함한다. 이소프로판올 용액을 농축시키고, n-헵탄으로 희석하고 A'형으로 씨딩하여 S-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드의 슬러리를 수득한다. 혼합물을 냉각시키고 여과하여, 실질적으로 A'형의 결정질 S-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드를 수득한다.
S-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드(조질의 유리염기)의 결정화 과정에서 에틸 아세테이트 용매 중의 물의 양은 결정화에 영향을 끼치며 이는 바람직하게는 0.5% 미만임을 이해해야 한다. 따라서 함수량은 바람직하게는 에틸 아세테이트 용액의 증류 동안, 예를 들면 전기량 적정법(Karl Fischer)에 의해 모니터링한다. 예를 들면, 다양한 양태에서 비-수성 과염소산 적정에 의해 전기량 적정법(Karl Fischer)을 수행하였으며, 여기서, 정확하게 칭량된 대략 300mg의 샘플을 약 50mL의 빙초산에 용해시키고 0.1N 과염소산으로 적정하고 종말점은 전위차로 결정되었다. 분석 계산 전에, 샘플의 중량을 함수량 및 잔류 용매 함량에 대해 보정하였다. 또한 바람직하게는, 단리된 고체의 건조를 모니터링한다. 다양한 양태에서, 반응 혼합물 중의 4-아미노-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤조산의 양이 10 A%(여기서, A%는 HPLC에 의한 면적%를 지칭한다) 이하일 때 및/또는 반응 혼합물 중의 4-아미노-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤조산의 양이 10mol% 이하일 때, 1단계의 반응이 완결된 것으로 간주된다.
실시예 14: A'형의 S-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드의 제조의 자세한 개요: 1단계: -10℃에서 아세톤 중의 4-아미노-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤조산의 용액에 에틸 클로로포르메이트를 첨가하였다. 내부 온도를 -5℃ 미만으로 유지하기 위한 속도로 (발열성) 4-메틸모르폴린을 첨가한다. 반응물을 -10℃에서 1시간 동안 교반한 후 (S)-(1-에틸 피롤리딘-2-일)메탄아민을 첨가한다. 2시간 동안 교반한 후 반응 혼합물을 농축시키고 물과 에틸 아세테이트로 희석한다. 에틸 아세테이트 층을 제거하고 수성 층을 탄산칼륨으로 염기화시킨다. 이어서 에틸 아세테이트를 첨가하고 수성 층을 제거한다. 유기 층을 물로 2회 세척하고 농축한다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 에틸 아세테이트 용액의 함수량이 0.5% 미만이될 때까지 농축시킨다. 용액을 31℃에서 1wt% A'형의 S-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드로 씨딩하고 조핵 온도에서 2시간 동안 교반한다. 혼합물을 20℃로 냉각시키고 1시간 동안 교반한다. 이어서 슬러리를 메틸 tert-부틸에테르(MtBE)로 희석하고 20℃에서 2시간 동안 교반한다. 이어서 현탁액을 여과하고 케이크 생성물을 MtBE/에틸 아세테이트로 세척한다. 습윤 케이크를 진공하에 40℃±5℃에서 일정 중량으로 건조시켜 S-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드(조질)를 수득한다.
2단계: 이소프로판올을 S-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드(조질)에 첨가하고, 혼합물을 50℃로 가열하여 용해시킨다. 이어서, 생성된 용액을 필터를 통과시킨다. 여액을 농축시키고 40℃로 냉각시킨다. 이어서 n-헵탄을 첨가하고 생성된 용액을 28℃로 냉각시키고 씨딩하였다. 생성된 슬러리를 23℃로 냉각시키고 1.5시간 동안 해당 온도에서 교반한다. N-헵탄을 더 첨가하고 슬러리를 22℃에서 13시간 동안 교반한다. 이어서 현탁액을 여과하고 케이크 생성물을 이소프로판올/N-헵탄으로 세척한다. 습윤 케이크를 진공하에 40℃±5℃에서 일정 중량으로 건조시켜 실질적으로 A'형의 S-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드를 수득한다.
실시예 13 및 14의 방법으로 수득된 A'형의 S-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드의 NMR 스펙트럼이 도 13a에 예시되어 있으며, 도 13b는 도 14a의 NMR 스펙트럼에 근거하여 표 15의 배열에 사용되는 숫자 체계를 제공하며, 다음과 같은 표기법이 표 15에서 사용된다: s: 단일선, d: 이중선, br s: 넓은 단일선, br d: 넓은 이중선, ddd: 이중선의 이중선의 이중선, t: 삼중선, q: 사중선; m: 다중선, tt: 삼중선의 삼중선; dq: 사중선의 이중선.
실시예 13 및 14의 방법으로 수득된 A'형의 S-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드의 13C NMR 스펙트럼이 도 14a에 예시되어 있으며, 도 14b는 도 14a의 13C NMR 스펙트럼에 근거하여 표 16의 배열에 사용되는 숫자 체계를 제공한다.
본 발명은 특정 양태를 참조하여 설명되었지만 이러한 설명은 제한적인 의미로 해석되도록 의도되지 않는다. 이와 같이 설명된 본 발명은 여러 방식으로 변형될 수 있음이 명백하다. 이러한 변형은 본 발명의 정신 및 범주를 벗어난 것으로 간주되지 않으며, 당업자에게 명백한 모든 이러한 수정, 대안 및 등가물은 하기 청구범위의 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다.
Claims (52)
- 약제학적 조성물로서,
유리 염기의 중량을 기준으로 약 85mg 내지 약 600mg 양의 (R)-(+)-아미설프리드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및
유리 염기의 중량을 기준으로 약 15mg 내지 약 100mg 양의 (S)-(-)-아미설프리드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하며;
(R)-(+)-아미설프리드 대 (S)-(-)-아미설프리드의 거울상이성체 비가 유리 염기의 중량을 기준으로 약 65:35 내지 약 88:12인, 약제학적 조성물. - 제1항에 있어서, 상기 (R)-(+)-아미설프리드 대 (S)-(-)-아미설프리드의 비는 유리 염기의 중량을 기준으로 약 75:25 내지 약 88:12인, 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 (R)-(+)-아미설프리드 대 (S)-(-)-아미설프리드의 비는 유리 염기의 중량을 기준으로 약 80:20 내지 약 88:12인, 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 (R)-(+)-아미설프리드 대 (S)-(-)-아미설프리드의 비는 유리 염기의 중량을 기준으로 약 85:15인, 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서,
유리 염기의 중량을 기준으로 약 170mg 내지 약 340mg 양의 (R)-(+)-아미설프리드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; 및
유리 염기의 중량을 기준으로 약 30mg 내지 약 60mg 양의 (S)-(-)-아미설프리드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염
을 포함하는, 약제학적 조성물. - 제1항에 있어서,
유리 염기의 중량을 기준으로 약 170mg 양의 (R)-(+)-아미설프리드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; 및
유리 염기의 중량을 기준으로 약 30mg 양의 (S)-(-)-아미설프리드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염
을 포함하는, 약제학적 조성물. - 제1항에 있어서,
유리 염기의 중량을 기준으로 약 340mg 양의 (R)-(+)-아미설프리드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; 및
유리 염기의 중량을 기준으로 약 60mg 양의 (S)-(-)-아미설프리드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염
을 포함하는, 약제학적 조성물. - 제1항에 있어서, 상기 (R)-(+)-아미설프리드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 (S)-(-)-아미설프리드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 배합량은 유리 염기의 중량을 기준으로 약 100mg, 200mg, 300mg, 400mg, 500mg, 600mg 또는 700mg인, 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 (R)-(+)-아미설프리드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 (S)-(-)-아미설프리드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 배합량은 유리 염기의 중량을 기준으로 약 200mg 내지 약 600mg인, 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 (R)-(+)-아미설프리드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 (S)-(-)-아미설프리드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 배합량은 유리 염기의 중량을 기준으로 약 200mg 내지 약 400mg인, 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 (R)-(+)-아미설프리드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 (S)-(-)-아미설프리드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 배합량은 유리 염기의 중량을 기준으로 약 200mg인, 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 (R)-(+)-아미설프리드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 (S)-(-)-아미설프리드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 배합량은 유리 염기의 중량을 기준으로 약 400mg인, 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 (R)-(+)-아미설프리드는 A형 결정의 결정질 (R)-(+)-아미설프리드이고 상기 (S)-(-)-아미설프리드는 A'형 결정의 결정질 (S)-(-)-아미설프리드인, 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 투여 후 피험자에게, 도파민 D2 수용체의 점유율 약 20% 내지 약 60%를 제공하기에 효과적인, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염의 배합량을 포함하는, 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 투여 후 피험자에게, 도파민 D2 수용체의 점유율 약 30% 내지 약 50%를 제공하기에 효과적인, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염의 배합량을 포함하는, 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 투여 후 피험자에게, 급속 안구 운동(REM) 수면의 감소가 약 10분 초과의 양임을 특징으로 하는 REM 수면 시간의 억제를 제공하기에 효과적인, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염의 배합량을 포함하는, 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 투여 후 피험자에게, 급속 안구 운동(REM) 수면의 감소가 약 15분 내지 약 45분의 양임을 특징으로 하는 REM 수면 시간의 억제를 제공하기에 효과적인, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염의 배합량을 포함하는, 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 투여 후 피험자에게, 급속 안구 운동(REM) 수면의 감소가 약 15분 내지 약 30분의 양임을 특징으로 하는 REM 수면 시간의 억제를 제공하기에 효과적인, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염의 배합량을 포함하는, 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 투여 후 피험자에게, 급속 안구 운동(REM) 수면의 잠복 시간(latency)이 약 20분 초과의 양임을 특징으로 하는 REM 수면 시간의 억제를 제공하기에 효과적인, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염의 배합량을 포함하는, 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 투여 후 피험자에게, 급속 안구 운동(REM) 수면의 잠복 시간이 약 30분 초과의 양임을 특징으로 하는 REM 수면 시간의 억제를 제공하기에 효과적인, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염의 배합량을 포함하는, 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 투여 후 피험자에게, 총 수면 시간 대비 총 급속 안구 운동(REM) 수면 시간의 감소가 약 5% 초과의 양임을 특징으로 하는 REM 수면 시간의 억제를 제공하기에 효과적인, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염의 배합량을 포함하는, 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 투여 후 피험자에게, 총 수면 시간 대비 총 급속 안구 운동(REM) 수면 시간의 감소가 약 6.5% 초과의 양임을 특징으로 하는 REM 수면 시간의 억제를 제공하기에 효과적인, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염의 배합량을 포함하는, 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 투여 후 피험자에게
약 30% 내지 약 50%의 도파민 D2 수용체의 점유율; 및
약 15분 내지 약 45분의 양의 급속 안구 운동(REM) 수면 시간의 억제
를 제공하기에 효과적인, (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염의 배합량을 포함하는, 약제학적 조성물. - (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염의 불균등 혼합물을 포함하는 약제학적 조성물로서,
(R)-(+)-아미설프리드의 양은 (S)-(-)-아미설프리드의 양보다 많고,
상기 조성물 중의 (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드의 양은, 투여 후 피험자에게
약 20% 내지 약 60%의 도파민 D2 수용체의 점유율; 및
약 10분 초과의 양인 급속 안구 운동(REM) 수면의 감소,
약 20분 초과의 양의 REM 수면의 잠복 시간, 또는
약 5% 초과의 양의 총 수면 시간 대비 총 REM 수면 시간의 감소
중 하나 이상을 특징으로 하는 REM 수면 시간의 억제를 제공하기에 효과적인, 약제학적 조성물. - 제24항에 있어서, 상기 도파민 D2 수용체의 점유율은 약 30% 내지 약 50%인, 약제학적 조성물.
- 제24항에 있어서, 상기 REM 수면의 감소는 약 15분 내지 약 45분인, 약제학적 조성물.
- 제24항에 있어서, 상기 REM 수면의 잠복 시간은 약 30분 초과의 양인, 약제학적 조성물.
- 제24항에 있어서, 상기 총 수면 시간 대비 총 REM 수면 시간의 감소는 약 6.5% 초과의 양인, 약제학적 조성물.
- 제24항에 있어서, 상기 (R)-(+)-아미설프리드 대 (S)-(-)-아미설프리드의 비는 유리 염기의 중량을 기준으로 약 85:15인, 약제학적 조성물.
- 제24항에 있어서, 상기 (R)-(+)-아미설프리드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 (S)-(-)-아미설프리드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 배합량은 유리 염기의 중량을 기준으로 약 100mg 내지 약 700mg인, 약제학적 조성물.
- (R)-(+)-아미설프리드 및 (S)-(-)-아미설프리드 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염의 불균등 혼합물을 포함하는 약제학적 조성물로서,
(R)-(+)-아미설프리드의 양은 (S)-(-)-아미설프리드의 양보다 많고,
투여 후 피험자에게, 도파민 D2 수용체 저해 상수에 대한 세로토닌 5-HT7 수용체 저해 상수의 비가 약 2 내지 약 6 범위가 되도록, 상기 피험자의 도파민 D2 활성 및 세로토닌 5-HT7 활성의 저해를 제공하기에 효과적인 양인, 약제학적 조성물. - 제31항에 있어서, 상기 도파민 D2 수용체 저해 상수에 대한 상기 세로토닌 5-HT7 수용체 저해 상수의 비는 약 3 내지 약 5 범위인, 약제학적 조성물.
- 제31항에 있어서, 상기 도파민 D2 수용체 저해 상수에 대한 상기 세로토닌 5-HT7 수용체 저해 상수의 비는 약 4인, 약제학적 조성물.
- 제31항에 있어서, 상기 도파민 D2 수용체 저해 상수는 약 11nM 내지 약 20nM 범위이고 상기 세로토닌 5-HT7 수용체 저해 상수는 약 40nM 내지 약 85nM 범위인, 약제학적 조성물.
- 제31항에 있어서, 상기 도파민 D2 수용체 저해 상수는 약 1nM이고 세로토닌 5-HT7 수용체 저해 상수는 약 66nM인, 약제학적 조성물.
- 제31항에 있어서, 상기 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 고체 경구 투여형으로 제공되는, 약제학적 조성물.
- 제36항에 있어서,
(R)-아미설프리드 및 (S)-아미설프리드의 총 배합량은 상기 약제학적 조성물의 총 중량의 약 20% 내지 약 40%를 차지하고;
상기 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제는
상기 약제학적 조성물의 총 중량의 약 30% 내지 약 55%를 차지하는 충전제; 및
상기 약제학적 조성물의 총 중량의 약 15% 내지 약 30%를 차지하는 붕해제
를 포함하는, 약제학적 조성물. - 액체 약제학적 조성물로서,
하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제; 및
(R)-(+)-아미설프리드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 (S)-(-)-아미설프리드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 불균등 혼합물을 약 5mg/mL 내지 약 200mg/mL의 배합량으로 포함하는 수용액으로서, (R)-(+)-아미설프리드 대 (S)-(-)-아미설프리드의 비는 유리 염기의 중량을 기준으로 약 65:35 내지 약 88:12 범위인, 수용액
을 포함하는, 액체 약제학적 조성물. - 피험자의 정신 장애를 치료하는 방법으로서, 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 따른 약제학적 조성물을 투여함을 포함하는, 방법.
- 제39항에 있어서, 상기 정신 장애는 우울 장애인, 방법.
- 제39항에 있어서, 상기 정신 장애는 주요 우울 장애(MDD)인, 방법.
- 제39항에 있어서, 상기 정신 장애는 혼합 양상을 동반한 주요 우울 장애(MDD-MF)인, 방법.
- 제39항에 있어서, 상기 정신 장애는 치료저항성 우울증(TRD)인, 방법.
- 제39항에 있어서, 상기 정신 장애는 조현병 및 조현병의 음성 증상 중 하나 이상인, 방법.
- 제39항에 있어서, 상기 정신 장애는 정신분열 정동장애인, 방법.
- 제39항에 있어서, 상기 정신 장애는 양극성 장애인, 방법.
- 제39항에 있어서, 상기 정신 장애는 양극성 우울증인, 방법.
- 제39항에 있어서, 치료 방법이 조현병, 조현병의 음성 증상, 치료저항성 우울증, 양극성 장애 및 우울증 중 2개 이상을 치료하는, 방법.
- 제39항에 있어서, 상기 조성물은 1일 1회 투여되는, 방법.
- 양극성 우울증의 치료 방법으로서,
양극성 우울증의 치료를 필요로 하는 피험자에게
유리 염기의 중량을 기준으로 약 170mg 양의 (R)-(+)-아미설프리드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; 및
유리 염기의 중량을 기준으로 약 30mg 양의 (S)-(-)-아미설프리드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염
을 포함하는 유효량의 조성물을 1일 1회 투여함을 포함하는, 방법. - 양극성 우울증의 치료 방법으로서,
양극성 우울증의 치료를 필요로 하는 피험자에게
유리 염기의 중량을 기준으로 약 340mg 양의 (R)-(+)-아미설프리드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; 및
유리 염기의 중량을 기준으로 약 60mg 양의 (S)-(-)-아미설프리드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염
을 포함하는 유효량의 조성물을 1일 1회 투여함을 포함하는, 방법. - 피험자의 도파민 D2 활성 및 세로토닌 5-HT7 활성을 억제하는 방법으로서, (R)-(+)-아미설프리드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 (S)-(-)-아미설프리드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 불균등 혼합물 유효량을 피험자에게 투여함을 포함하는, 방법.
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| CA3084953A1 (en) | 2017-12-05 | 2019-06-13 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | Nonracemic mixtures and uses thereof |
| MX2020005517A (es) | 2017-12-05 | 2020-11-09 | Sunovion Pharmaceuticals Inc | Formas cristalinas y metodos de produccion de las mismas. |
| EP3980008A4 (en) * | 2019-06-04 | 2023-06-28 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | Modified release formulations and uses thereof |
| SG11202113266YA (en) * | 2019-06-04 | 2021-12-30 | Sunovion Pharmaceuticals Inc | Modified release formulations and uses thereof |
| WO2022256482A1 (en) * | 2021-06-03 | 2022-12-08 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | Methods for preparing crystalline forms of amisulpride |
Family Cites Families (162)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH415963A (de) | 1964-09-04 | 1966-06-30 | Wander Ag Dr A | Masse zur Herstellung von Tabletten mit protrahierter Wirkung |
| AT264666B (de) | 1965-06-10 | 1968-09-10 | Elektroprojekt Berlin Veb | Schaltungsanordnung zur automatischen Stillsetzung von Umkehr- und Einwegbandwalzgerüsten |
| US3577514A (en) | 1968-06-10 | 1971-05-04 | Pfizer | Sustained release pharmaceutical tablets |
| FR2415099A1 (fr) | 1978-01-20 | 1979-08-17 | Ile De France | Nouveaux derives de 4-amino-5-alkylsulfonyl ortho-anisamides, leurs procedes de preparation et leur application comme psychotropes |
| US4590062A (en) | 1984-04-16 | 1986-05-20 | Tech Trade Corp. | Dry direct compression compositions for controlled release dosage forms |
| US4816264A (en) | 1986-06-06 | 1989-03-28 | Warner-Lambert Company | Sustained release formulations |
| IT1200178B (it) | 1986-07-23 | 1989-01-05 | Alfa Farmaceutici Spa | Formulazioni galeniche a cessione programmata contenenti farmaci ad attivita' antiflogistica |
| JP2572673B2 (ja) | 1990-07-25 | 1997-01-16 | エスエス製薬株式会社 | 徐放性錠剤 |
| US5316772A (en) | 1990-12-19 | 1994-05-31 | Solvay & Cie, S.A. (Societe Anonyme) | Bilayered oral pharmaceutical composition with pH dependent release |
| ATE192335T1 (de) | 1990-12-20 | 2000-05-15 | Warner Jenkinson Co Inc | Filmbildende zusammensetzungen aus feuchtem pulver |
| US5591455A (en) | 1990-12-20 | 1997-01-07 | Warner-Jenkinson Company, Inc. | Wet powder film-forming compositions |
| GB2256648B (en) | 1991-05-29 | 1995-08-30 | Colorcon Ltd | Wax polish composition |
| EP0520119A1 (de) | 1991-06-17 | 1992-12-30 | Spirig Ag Pharmazeutische Präparate | Neue orale Diclofenaczubereitung |
| TW245641B (ko) | 1993-04-26 | 1995-04-21 | Takeda Pharm Industry Co | |
| WO1997044025A1 (en) | 1996-05-23 | 1997-11-27 | G.D. Searle & Co. | Pharmaceutical compositions containing non-racemic verapamil and process for optimizing the pharmaceutical activity of r- and s-verapamil |
| IT1283124B1 (it) | 1996-06-12 | 1998-04-07 | Prodotti Antibiotici Spa | Forme e composizioni farmaceutiche per il trattamento dell'ipertrofia prostatica benigna |
| FR2753376B1 (fr) | 1996-09-18 | 1998-10-16 | Synthelabo | Compositions pharmaceutiques comprenant de l'amisulpride et leurs applications therapeutiques |
| HUP9904065A3 (en) | 1996-09-24 | 2001-10-29 | Lilly Co Eli | Coated particle formulations containing olanzapine |
| US5837379A (en) | 1997-01-31 | 1998-11-17 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Once daily pharmaceutical tablet having a unitary core |
| US5922352A (en) | 1997-01-31 | 1999-07-13 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Once daily calcium channel blocker tablet having a delayed release core |
| FR2762213B1 (fr) | 1997-04-18 | 1999-05-14 | Synthelabo | Composition pharmaceutique a retention gastrique |
| US6210710B1 (en) | 1997-04-28 | 2001-04-03 | Hercules Incorporated | Sustained release polymer blend for pharmaceutical applications |
| US20050281752A1 (en) | 1997-10-01 | 2005-12-22 | Dugger Harry A Iii | Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing drugs for treating disorders of the central nervous system |
| DE69805001T2 (de) | 1997-12-05 | 2002-08-22 | Alza Corp | Osmotische darreichungsform mit zwei mantelschichten |
| US6169094B1 (en) * | 1998-07-14 | 2001-01-02 | Sanofi-Synthelabo | Compositions of (S) (-)-amisulpride |
| CO5140079A1 (es) | 1998-10-14 | 2002-03-22 | Novartis Ag | Composicion farmaceutica de liberacion sostenida y metodo para liberar un agente farmaceuticamente activo de liberacion sostenida y metodo para liberar un agente far- maceuticamente activo |
| FR2784583B1 (fr) | 1998-10-16 | 2002-01-25 | Synthelabo | Composition pharmaceutique a residence gastrique et a liberation controlee |
| CA2350635A1 (en) | 1998-12-02 | 2000-06-08 | Hazel Bardsley | Therapeutic product and its use |
| US6897242B1 (en) | 1999-02-24 | 2005-05-24 | Judson J. Somerville | Non-racemic mixtures of d- and l- methadone and method of treating pain |
| AU2002232470B2 (en) | 2001-01-02 | 2005-11-03 | Pharmacia & Upjohn Company Llc | New drug combinations of norepinehrine reuptake inhibitors and neuroleptic agents |
| US20030096264A1 (en) | 2001-06-18 | 2003-05-22 | Psychiatric Genomics, Inc. | Multi-parameter high throughput screening assays (MPHTS) |
| US20110130390A1 (en) | 2001-06-19 | 2011-06-02 | Mueller Norbert | Use of COX-2 Inhibitors for the Treatment of Schizophrenia, Delusional Disorders, Affective Disorders, Autism or Tic Disorders |
| US20060167074A1 (en) | 2001-06-19 | 2006-07-27 | Norbert Muller | Methods and compositions for the treatment of psychiatric disorders |
| DE10129320A1 (de) | 2001-06-19 | 2003-04-10 | Norbert Mueller | Verwendung von COX-2 Inhibitoren zur Behandlung von Schizophrenie, wahnhaften Störungen, affektiven Störungen oder Ticstörungen |
| AP1512A (en) | 2001-06-19 | 2005-12-15 | Mueller Norbert | Use of cox-2 inhibitors for the treatment of schizophrenia, delusional disorders, affective disorders, autism or tic disorders. |
| US7544681B2 (en) | 2001-09-27 | 2009-06-09 | Ramot At Tel Aviv University Ltd. | Conjugated psychotropic drugs and uses thereof |
| US7815936B2 (en) | 2001-10-30 | 2010-10-19 | Evonik Degussa Gmbh | Use of granular materials based on pyrogenically produced silicon dioxide in pharmaceutical compositions |
| DE10153078A1 (de) | 2001-10-30 | 2003-05-22 | Degussa | Verwendung von Granulaten auf Basis von pyrogen hergestelltem Siliciumdioxid in pharmazeutischen Zusammensetzungen |
| US7985422B2 (en) | 2002-08-05 | 2011-07-26 | Torrent Pharmaceuticals Limited | Dosage form |
| US8216609B2 (en) | 2002-08-05 | 2012-07-10 | Torrent Pharmaceuticals Limited | Modified release composition of highly soluble drugs |
| US8268352B2 (en) | 2002-08-05 | 2012-09-18 | Torrent Pharmaceuticals Limited | Modified release composition for highly soluble drugs |
| US20050250767A1 (en) | 2003-01-23 | 2005-11-10 | Weiner David M | Use of N-desmethylclozapine to treat human neuropsychiatric disease |
| US20050085463A1 (en) | 2003-01-23 | 2005-04-21 | Weiner David M. | Use of N-desmethylclozapine to treat human neuropsychiatric disease |
| WO2004103262A2 (en) | 2003-05-22 | 2004-12-02 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Dopamine and agonists and antagonists thereof for modulation of suppressive activity of cd4+cd25+ regulatory t cells |
| FR2857263B1 (fr) | 2003-07-09 | 2005-09-09 | Sanofi Synthelabo | Nouvelle composition pharmaceutique solide comprenant de l'amisulpride |
| CA2537180A1 (en) | 2003-08-29 | 2005-03-10 | Cotherix, Inc. | Cicletanine in combination with oral antidiabetic and/or blood lipid-lowering agents as a combination therapy for diabetes and metabolic syndrome |
| US20050181049A1 (en) | 2003-11-19 | 2005-08-18 | Dong Liang C. | Composition and method for enhancing bioavailability |
| EP1708790B1 (en) | 2003-12-02 | 2010-04-21 | PharmaNeuroBoost N.V. | Use of pipamperone and a d2-receptor antagonist or a serotonin/dopamin antagonist for the treatment of psychotic disorders |
| EP1547650A1 (en) | 2003-12-02 | 2005-06-29 | B & B Beheer NV | Use of D4 and 5-HT2A antagonists, inverse agonists or partial agonists |
| CA2555172A1 (en) | 2004-01-29 | 2005-09-09 | Pfizer Products Inc. | Combinations of an atypical antipsychotic and an aminomethylpyridyloxymethyl/benzisoxazole azabicyclic derivatives for treating cns disorders |
| JP2007526328A (ja) | 2004-03-02 | 2007-09-13 | ファルマシア コーポレーション | 単独および抗うつ薬と組み合わせた形のＣｏｘ−２阻害剤によって精神障害を治療または予防するための方法および組成物 |
| US20060150989A1 (en) | 2005-01-12 | 2006-07-13 | Peter Migaly | Method of diagnosing, treating and educating individuals with and/or about depression |
| US20060167068A1 (en) | 2005-01-26 | 2006-07-27 | Seth Feuerstein | Method of treating self-injurious behavior with glutamate modulating agents |
| EA015566B1 (ru) | 2005-01-28 | 2011-10-31 | ЮСиБи ФАРМА ГМБХ | Применение пептидного соединения для добавочной терапии к антагонисту дофамина и фармацевтическая композиция, его содержащая |
| US20110015246A2 (en) | 2005-03-14 | 2011-01-20 | Agean Llc | Lofexidine enantiomers for use as a treatment for cns disease and pathologies and its chiral synthesis |
| CA2603939C (en) | 2005-04-08 | 2013-08-27 | Pfizer Products Inc. | Bicyclic [3.1.0] heteroaryl amides as type i glycine transport inhibitors |
| EP3058972A1 (en) | 2005-11-17 | 2016-08-24 | Zogenix, Inc. | Delivery of viscous formulations by needle-free injection |
| WO2007100668A2 (en) | 2006-02-24 | 2007-09-07 | Shire Llc | Antidepressant prodrugs |
| US20100234288A1 (en) | 2006-03-27 | 2010-09-16 | Panacea Biotec Ltd | SUSTAINED RELEASE PHARMACEUTICAL COMPOSITION ON THE BASIS OF RELEASE SYSTEM COMPRISING AN ACID-SOLUBLE POLYMER AND A pH-DEPENDENT POLYMER |
| JP2009536164A (ja) | 2006-05-10 | 2009-10-08 | エボニック デグサ ゲーエムベーハー | ロール圧密成形した熱分解法二酸化ケイ素の医薬組成物での使用 |
| JP2009537538A (ja) | 2006-05-15 | 2009-10-29 | アカドイア プハルマセウチカルス インコーポレーテッド | ピマバンセリン医薬製剤 |
| WO2007137224A2 (en) | 2006-05-22 | 2007-11-29 | Vanda Pharmaceuticals, Inc. | Method of treatment |
| GB0618879D0 (en) | 2006-09-26 | 2006-11-01 | Zysis Ltd | Pharmaceutical compositions |
| WO2008070296A2 (en) | 2006-10-17 | 2008-06-12 | The Research Foundation For Mental Hygiene, Inc. | System and method for diagnosis and treatment of neuropsychiatric disorders |
| WO2008050341A2 (en) | 2006-10-25 | 2008-05-02 | Ramot At Tel-Aviv University Ltd | Novel psychotropic agents having glutamate nmda activity |
| WO2008065500A2 (en) | 2006-11-30 | 2008-06-05 | Pfizer Products Inc. | Heteroaryl amides as type i glycine transport inhibitors |
| EP1946777A1 (en) | 2007-01-16 | 2008-07-23 | Laboratorios del Dr. Esteve S.A. | Substituted pyrazoline for preventing weight gain |
| EP1944295A1 (en) | 2007-01-15 | 2008-07-16 | Laboratorios del Dr. Esteve S.A. | Non-racemic mixtures of (R)-N-piperidinyl-5-(4-chlorophenyl)1-(2,4-dichlorophenyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazole-3-carboxamide and (S)-N-piperidinyl-5-(4-chlorophenyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazole-3-carboxamide |
| WO2009014770A2 (en) | 2007-02-01 | 2009-01-29 | Green Alan I | Combinations of dopamine d2 receptor blockade with norepinephrine reuptake inhibition and with norepinephrine alpha 2 receptor blockade |
| US7825156B2 (en) | 2007-02-02 | 2010-11-02 | Copharms | Method of treating bipolar depression with a benzamide derivative |
| JP2010522198A (ja) | 2007-03-19 | 2010-07-01 | アカドイア プハルマセウチカルス インコーポレーテッド | ５−ｈｔ２ａインバースアゴニスト及びアンタゴニストの抗精神病薬との併用 |
| GB0707127D0 (en) | 2007-04-13 | 2007-05-23 | Zysis Ltd | Pharmaceutical compositions |
| US20080280886A1 (en) | 2007-05-08 | 2008-11-13 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Substituted ureas |
| EP2030619A1 (en) | 2007-06-18 | 2009-03-04 | A.Carlsson Research AB | Use of dopamine stabilizers |
| CN101765428A (zh) | 2007-06-18 | 2010-06-30 | A·卡尔森研究股份有限公司 | 多巴胺稳定剂的用途 |
| WO2009017453A1 (en) | 2007-07-30 | 2009-02-05 | Astrazeneca Ab | New therapeutic combination of an antipsychotic and a gsk3 inhibitor 958 |
| EP2198049A1 (en) | 2007-09-10 | 2010-06-23 | Vanda Pharmaceuticals Inc. | Antipsychotic treatment based on snp genotype |
| WO2009035473A2 (en) | 2007-09-13 | 2009-03-19 | Sanfilippo Louis C | Method of treating binge eating disorder, obesity resulting from binge eating behavior and depressive disorders |
| CA2700332A1 (en) | 2007-09-21 | 2009-03-26 | Acadia Pharmaceuticals, Inc. | N-substituted piperidine derivatives as serotonin receptor agents |
| GB2456183A (en) | 2008-01-04 | 2009-07-08 | Gw Pharma Ltd | Anti-psychotic composition comprising cannabinoids and anti-psychotic medicament |
| DK2237799T3 (da) | 2008-02-01 | 2019-06-11 | Ascendis Pharma As | Prodrug omfattende en selv-spaltbar linker |
| US20090208979A1 (en) | 2008-02-14 | 2009-08-20 | Technion Research And Development Foundation Ltd. | Method for identifying antipsychotic drug candidates |
| WO2009126931A2 (en) | 2008-04-11 | 2009-10-15 | Xvasive, Inc. | Combination therapy for bipolar disorder |
| US20090269770A1 (en) | 2008-04-24 | 2009-10-29 | Technion Research And Development Foundation Ltd. | Methods for evaluation prognosis and follow-up of drug treatment of psychiatric diseases or disorders |
| EP2321417B1 (en) | 2008-08-20 | 2015-07-15 | Brainco Biopharma, S.L. | Stxbp1 as psychiatric biomarker in murine model system and its uses |
| US20100074973A1 (en) | 2008-08-27 | 2010-03-25 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Thioxanthene modulators of dopamine d2 receptors |
| WO2010023690A2 (en) | 2008-08-28 | 2010-03-04 | Torrent Pharmaceuticals Ltd. | Prolonged release formulation of amisulpride |
| US20100119622A1 (en) | 2008-09-15 | 2010-05-13 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | 3h-benzooxazol-2-one modulators of d2 receptor and/or 5-ht1a receptor |
| US20100069399A1 (en) | 2008-09-15 | 2010-03-18 | Auspex Pharmaceutical, Inc. | Arylpiperazine modulators of d2 receptors, 5-ht1a receptors, and/or 5-ht2a receptors |
| WO2010033270A1 (en) | 2008-09-17 | 2010-03-25 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Dibenzothiazepine modulators of dopamine, alpha adrenergic, and serotonin receptors |
| US20100119624A1 (en) | 2008-09-17 | 2010-05-13 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Benzisoxazole modulators of d2 receptor and/or 5-ht2a receptor |
| US20100159033A1 (en) | 2008-09-29 | 2010-06-24 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Benzisoxazole modulators of d2 receptor, and/or 5-ht2a receptor |
| US20100266711A1 (en) | 2008-09-29 | 2010-10-21 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Thienobenzodiazepine modulators of d1 receptor, d2 receptor, and/or 5-ht2 receptor |
| MX2011004994A (es) | 2008-11-14 | 2011-09-28 | Y Sk Chemicals Co Ltd Ewha University Industry Collaboration Foundation | Metodo para preparar microesferas y microesferas producidas por el mismo. |
| WO2010058314A1 (en) | 2008-11-18 | 2010-05-27 | Pfizer Inc. | Hydroxyquinolin-2(1h)-ones and derivatives thereof |
| CA2646779A1 (en) | 2008-11-25 | 2010-05-25 | Gerard Voon | Bioscience ix |
| US20100143507A1 (en) | 2008-12-09 | 2010-06-10 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Carboxylic acid inhibitors of histone deacetylase, gaba transaminase and sodium channel |
| WO2010075275A1 (en) | 2008-12-23 | 2010-07-01 | Usworldmeds Llc | Selective release of non-racemic mixtures of two enantiomers from tablets and capsules |
| BRPI1007173A2 (pt) | 2009-01-20 | 2016-02-23 | Los Angeles Biomed Res Inst | composição farmacêutica compreendendo ácido sórbico e benzóico e seus derivados que melhora a atividade de um neurofármaco, e seu uso, formulação farmacêutica e método de mitigação de um ou mais sintomas de um distúrbio neuropsiquiátrico |
| JP5732039B2 (ja) | 2009-03-20 | 2015-06-10 | アンタレス・ファーマ・インコーポレーテッド | 危険有害性薬剤の注入システム |
| CN101898991B (zh) | 2009-05-31 | 2013-09-25 | 江苏天士力帝益药业有限公司 | 一种(s)(-)-氨磺必利d-(-)-酒石酸盐的合成方法 |
| US9173953B2 (en) | 2009-07-31 | 2015-11-03 | Ascendis Pharma As | Prodrugs containing an aromatic amine connected by an amido bond to a linker |
| WO2011057199A1 (en) | 2009-11-06 | 2011-05-12 | Adenios, Inc. | Compositions for treating cns disorders |
| US20110117214A1 (en) | 2009-11-16 | 2011-05-19 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Cyclohexyl urea modulators of d2 receptors and/or d3 receptors |
| AR079814A1 (es) | 2009-12-31 | 2012-02-22 | Otsuka Pharma Co Ltd | Compuestos heterociclicos, composiciones farmaceuticas que los contienen y sus usos |
| GB201003731D0 (en) | 2010-03-05 | 2010-04-21 | Univ Strathclyde | Immediate/delayed drug delivery |
| GB201003766D0 (en) | 2010-03-05 | 2010-04-21 | Univ Strathclyde | Pulsatile drug release |
| GB201003734D0 (en) | 2010-03-05 | 2010-04-21 | Univ Strathclyde | Delayed prolonged drug delivery |
| GB201004020D0 (en) | 2010-03-11 | 2010-04-21 | Acacia Pharma Ltd | New therapeutic use |
| CN101898899A (zh) | 2010-03-22 | 2010-12-01 | 深圳市兖能环保科技有限公司 | 一种污水处理淤泥生产膨胀陶粒的方法及生产工艺 |
| US20130281410A1 (en) | 2010-05-13 | 2013-10-24 | University Of Utah Research Foundation | Methods for the treatment of psychiatric disorders |
| EP2582665A1 (en) | 2010-06-17 | 2013-04-24 | Lupin Limited | An improved process for preparation of amisulpride |
| WO2012002583A1 (en) | 2010-07-02 | 2012-01-05 | Vanderbilt University | Method for treating schizophrenia and related diseases with a combination therapy |
| CN101987081B (zh) | 2010-07-16 | 2012-08-08 | 钟术光 | 一种控释制剂 |
| DE102010033527A1 (de) | 2010-08-05 | 2012-02-09 | Acino Pharma Ag | Quetiapin-Tabletten |
| WO2012037457A1 (en) | 2010-09-16 | 2012-03-22 | Cornell University | Use of adenosine receptor signaling to modulate permeability of blood-brain barrier |
| EP2638005A4 (en) | 2010-11-12 | 2015-04-01 | Promentis Pharm Inc | S-T-BUTYL-CYSTONE-PROTECTED DI-PEPTIDE ANALOGS AND ASSOCIATED COMPOUNDS |
| US20120122793A1 (en) | 2010-11-12 | 2012-05-17 | Promentis Pharmaceuticals, Inc. | S-Protected Cysteine Analogs and Related Compounds |
| JP6013364B2 (ja) | 2010-12-23 | 2016-10-25 | アルカーメス ファーマ アイルランド リミテッド | マルチプルａｐｉローディングプロドラッグ |
| WO2012118562A1 (en) | 2011-03-02 | 2012-09-07 | Rhine Pharmaceuticals, Llc | Compositions and methods for treating depression, adhd and other central nervous system disorders employing novel bupropion compounds, and methods for production and use of novel bupropion compounds and formulations |
| EP2508174A1 (en) | 2011-04-06 | 2012-10-10 | Ljiljana Sovic Brkicic | Pharmaceutical composition |
| EP2707000A4 (en) | 2011-05-13 | 2014-11-26 | Dainippon Sumitomo Pharma Co | TREATMENT AND CONTROL OF CNS DISORDERS |
| KR20140048216A (ko) | 2011-06-29 | 2014-04-23 | 오츠카 세이야쿠 가부시키가이샤 | 치료 화합물로서의 퀴나졸린 및 관련된 사용 방법 |
| CA2842106A1 (en) | 2011-07-28 | 2013-01-31 | Promentis Pharmaceuticals, Inc. | Cysteine prodrugs |
| WO2013040164A1 (en) | 2011-09-13 | 2013-03-21 | Biomed Valley Discoveries, Inc. | Compositions and methods for treating metabolic disorders |
| WO2013122554A1 (en) | 2012-02-14 | 2013-08-22 | Mahmut Bilgic | Pellet formulations comprising esomeprazole |
| CN102600132B (zh) | 2012-03-13 | 2014-05-14 | 齐鲁制药有限公司 | 一种含氨磺必利的口服制剂 |
| JOP20210047A1 (ar) | 2012-10-25 | 2017-06-16 | Otsuka Pharma Co Ltd | عامل وقائي و/أو علاجي للأعراض السلوكية والنفسية المصحوبة بمرض تنكسي عصبي أو الأعراض الإندفاعية المصحوبة بمرض ذهني، يحتوي على بريكسبيرازول أو ملحه |
| AU2014249008B2 (en) | 2013-03-11 | 2018-12-06 | Durect Corporation | Injectable controlled release composition comprising high viscosity liquid carrier |
| WO2014152965A2 (en) | 2013-03-14 | 2014-09-25 | The Children's Hospital Of Philadelphia | Schizophrenia-associated genetic loci identified in genome wide association studies and use thereof as novel therapeutic targets |
| UA119324C2 (uk) | 2013-04-02 | 2019-06-10 | Теміс Медікер Лімітед | Композиції фармацевтично активних речовин, що містять моноетиловий ефір діетиленгліколю або інші алкільні похідні |
| US20170027958A1 (en) | 2013-04-02 | 2017-02-02 | Themis Medicare Limited | Fulvestrant compositions |
| US10098893B2 (en) | 2013-10-03 | 2018-10-16 | Northwestern University | Methods of administering a trace amine-associated receptor 1 (TAAR1) agonist to patients having the minor allele of the single nucleotide polymorphism rs2237457 |
| KR102495941B1 (ko) | 2013-12-03 | 2023-02-06 | 인트라-셀룰라 써래피스, 인코퍼레이티드. | 신규한 방법 |
| WO2015118537A2 (en) | 2014-02-05 | 2015-08-13 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Micro-rnas and compositions comprising same for the treatment and diagnosis of serotonin-, adrenalin-, noradrenalin-, glutamate-, and corticotropin-releasing hormone- associated medical conditions |
| TW201613864A (en) | 2014-02-20 | 2016-04-16 | Takeda Pharmaceutical | Novel compounds |
| RU2016143091A (ru) | 2014-04-04 | 2018-05-08 | Интра-Селлулар Терапиз, Инк. | Органические соединения |
| WO2015154025A1 (en) | 2014-04-04 | 2015-10-08 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Organic compounds |
| EP2959895A1 (en) | 2014-06-27 | 2015-12-30 | Rheinisch-Westfälische Technische Hochschule Aachen (RWTH) | Compositions comprising Phenylalanine and Leucine for use in the diagnosis and treatment of neurological disorders and symptoms thereof |
| ES2562684B1 (es) | 2014-08-04 | 2017-02-06 | Consejo Superior De Investigaciones Científicas (Csic) | Método de monitorización de tratamiento antipsicótico |
| US11174514B2 (en) | 2014-08-29 | 2021-11-16 | Northwestern University | Methods, kits, and devices utilizing HTR2C polymorphisms for diagnosing, prognosing, and treating psychiatric disorders in a patient |
| WO2016109359A1 (en) | 2014-12-29 | 2016-07-07 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Cyclopropyl dihydrobenzofuran modulators of melatonin receptors |
| US20160193151A1 (en) | 2015-01-06 | 2016-07-07 | Maria Del Pilar Noriega Escobar | Dosage form incorporating an amorphous drug solid solution |
| CN104725292B (zh) | 2015-03-23 | 2017-07-25 | 湖北荆江源制药股份有限公司 | 一种(s)(‑)‑氨磺必利的制备方法 |
| GB201506116D0 (en) | 2015-04-10 | 2015-05-27 | Acacia Pharma Ltd | Kit and combination therapy for nausea and vomiting |
| ITUB20150635A1 (it) | 2015-04-14 | 2016-10-14 | Giuseppe Lotito | Uso di un inibitore dell’aceticolinesterasi e composizioni farmaceutiche contenenti detto inibitore. |
| WO2016186968A1 (en) | 2015-05-15 | 2016-11-24 | The Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona | Compositions and methods for treating motor disorders |
| WO2017049294A1 (en) | 2015-09-18 | 2017-03-23 | Thar Pharmaceuticals, Inc. | Crystallization method and bioavailability |
| CN106890129A (zh) | 2015-12-18 | 2017-06-27 | 健乔信元医药生技股份有限公司 | 环苄普林之延释剂型 |
| US20190060300A1 (en) | 2016-03-04 | 2019-02-28 | Sharon Anavi-Goffer | Self-Emulsifying Compositions of CB2 Receptor Modulators |
| WO2018015915A1 (en) | 2016-07-22 | 2018-01-25 | Cadila Healthcare Limited | A parenteral controlled release composition of an atypical antipsychotic agent |
| US10336679B2 (en) | 2016-10-24 | 2019-07-02 | Syneurx International (Taiwan) Corp. | Polymorphic forms of sodium benzoate and uses thereof |
| US11377421B2 (en) | 2016-11-28 | 2022-07-05 | Lb Pharmaceuticals Inc. | Psychotropic agents and uses thereof |
| CN106995397B (zh) * | 2016-12-12 | 2020-01-14 | 河北医科大学 | R-氨磺必利药用盐、制备方法、晶型及其用途 |
| CN107126422B (zh) | 2017-03-02 | 2020-07-07 | 河北龙海药业有限公司 | 一种氨磺必利片剂及其制备方法 |
| CN107049981A (zh) | 2017-04-11 | 2017-08-18 | 深圳市泛谷药业股份有限公司 | 一种速释氨磺必利药物组合物及其制备方法 |
| CA3061340A1 (en) | 2017-04-25 | 2018-11-01 | Temple Otorongo Llc | Pharmaceutical composition comprising tryptophan and phyllokinin derivative for use in treating psychiatric and psychological conditions |
| US10441544B2 (en) | 2017-10-10 | 2019-10-15 | Douglas Pharmaceuticals, Ltd. | Extended release pharmaceutical formulation |
| MX2020005517A (es) | 2017-12-05 | 2020-11-09 | Sunovion Pharmaceuticals Inc | Formas cristalinas y metodos de produccion de las mismas. |
| CA3084953A1 (en) | 2017-12-05 | 2019-06-13 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | Nonracemic mixtures and uses thereof |
| CN109010300A (zh) | 2018-10-24 | 2018-12-18 | 湖南洞庭药业股份有限公司 | 一种氨磺必利片及其制备方法 |
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