ITUB20150635A1 - Uso di un inibitore dell’aceticolinesterasi e composizioni farmaceutiche contenenti detto inibitore. - Google Patents
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Description
Uso di un inibitore dell?aceticolinesterasi e composizioni farmaceutiche contenenti detto inibitore
La presente invenzione riguarda l?uso di un inibitore dell?aceticolinesterasi e le composizioni farmaceutiche contenenti tale inibitore. Il suddetto inibitore, in particolare, ? utile nel trattamento o prevenzione degli effetti collaterali causati dalla somministrazione di un agente antipsicotico ad un paziente affetto da disturbi psichiatrici associati a una condizione di sclerosi multipla.
La sclerosi multipla, chiamata anche sclerosi a placche, sclerosi disseminata o polisclerosi, ? una malattia autoimmune cronica demielinizzante, che colpisce il sistema nervoso centrale causando un ampio spettro di segni e sintomi. La malattia ha una prevalenza che varia tra i 2 e 150 casi ogni 100000 individui.
La sclerosi multipla colpisce le cellule nervose rendendo difficoltosa la comunicazione tra cervello e midollo spinale. Le cellule nervose trasmettono i segnali elettrici, definiti potenziale d'azione, attraverso lunghe fibre chiamate assoni, i quali sono ricoperti da una sostanza isolante, la guaina mielinica. Nei soggetti affetti da sclerosi multipla, il sistema immunitario attacca e danneggia questa guaina. Quando ci? accade, gli assoni non sono pi? in grado di trasmettere efficacemente i segnali.
Il nome sclerosi multipla deriva dalle cicatrici (sclerosi, meglio note come placche o lesioni) che si formano nella materia bianca del midollo spinale e del cervello. Anche se il meccanismo con cui la malattia si manifesta ? stato ben compreso, l'esatta eziologia ? ancora sconosciuta. Le diverse teorie propongono cause sia genetiche, sia infettive; inoltre sono state evidenziate delle correlazioni con fattori di rischio ambientali.
In passato, la sclerosi multipla era trattata principalmente tramite somministrazione di farmaci antinfiammatori steroidei. Le terapie farmacologiche pi? comunemente adottate oggi prevedono invece l?uso di farmaci a base di: interferone beta-1a, interferone beta-1b, glatiramer acetato, mitoxantrone, natalizumab, fingolimod e teriflunomide.
In molti casi, la sclerosi multipla ? associata a disturbi psichiatrici, quali ad esempio i disturbi dello spettro bipolare. Nei soggetti affetti da sclerosi multipla associata a disturbi psichiatrici si prevede generalmente la somministrazione di farmaci specifici per il trattamento della patologia psichiatrica e/o dei suoi sintomi (cd. agenti antipsicotici), oltre ai farmaci per il trattamento della sclerosi multipla.
La sclerosi multipla pu? manifestarsi con un?ampia variet? di sintomi neurologici e pu? progredire fino alla disabilit? fisica e cognitiva del paziente.
Il decorso della sclerosi multipla in soggetti affetti da questa malattia in associazione a disturbi psichiatrici ? spesso accompagnata da un progressivo peggioramento del quadro clinico complessivo del paziente con la comparsa di disturbi aggiuntivi quali disorientamento, vertigini, disfagia, riduzione e/o assenza di capacit? motoria, offuscamento della vista, xerostomia, difficolt? di linguaggio, ipoacusia e riduzione dell?attenzione.
Questa sintomatologia, sebbene sia talvolta attribuita al peggioramento della condizione patologica di base della sclerosi multipla, ? pi? verosimilmente la manifestazione degli effetti collaterali degli agenti antipsicotici. Poich? questa sintomatologia ? generalmente considerata il risultato dell?azione svolta dagli agenti antipsicotici nei confronti dei recettori dell?acetilcolina, gli effetti osservati sono anche indicati come ?effetti anticolinerigici?.
? noto che il trattamento con agenti antipsicotici di soggetti affetti da disturbi psichiatrici in associazione con malattie neurodegenerative presenta diversi effetti collaterali.
Nella pubblicazione Curr. Med. Chem. 2012; 19(30): 5214-8 ? stato evidenziato, ad esempio, che la somministrazione di agenti antipsicotici in pazienti affetti da schizofrenia o malattie schizofrenia-simili determina effetti collaterali anticolinergici (es. offuscamento della vista, xerostomia e costipazione) sul medio e lungo periodo. Lo studio ha messo a confronto l?incidenza di effetti anticolinergici provocati da antipsicotici di prima (c.d. antipsicotici convenzionali o tipici) e seconda generazione (c.d. antipsicotici atipici), portando alla conclusione che gli effetti anticolinergici dei farmaci antipsicotici sono abbastanza comuni e in grado di avere un potenziale impatto sulla qualit? della vita del paziente. ? stato inoltre osservato che non ci sono sostanziali differenze nell?indurre sintomatologia anticolinergica tra antipsicotici di prima e seconda generazione nel medio e lungo termine, con l?eccezione che con antipsicotici di prima generazione, sembrerebbe associata una significativa prevalenza della visione offuscata.
Un altro studio (Rev. Neurol. (Paris), maggio 2008; 164(5):472-6) ha evidenziato che potrebbe esserci una correlazione tra disturbo bipolare e sclerosi multipla. ? stato osservato un gruppo di pazienti con sindrome maniaco-depressiva in trattamento con antipsicotici, prima dello sviluppo della sclerosi multipla. Le lesioni visualizzate mediante immagini di risonanza magnetica suggeriscono una possibile implicazione del danno a livello del lobo frontale responsabile esso stesso dei disturbi di tipo psichiatrico; un?altra ipotesi suggerisce una suscettibilit? genetica per l?associazione di entrambe le patologie. L?esordio di una patologia psicotica sembrerebbe predittiva di un primo stadio della malattia neurodegenerativa (sclerosi multipla). Ci? potrebbe quindi implicare che un paziente affetto da entrambe le patologie, e in trattamento con antipsicotici, possa sviluppare pi? facilmente e rapidamente una sintomatologia anticolinergica rispetto ad un paziente affetto soltanto da disturbo psichiatrico.
Alla luce del suddetto stato della tecnica, il Richiedente si ? posto l?obbiettivo principale di fornire un medicamento in grado di trattare o prevenire la sintomatologia associata agli effetti collaterali dell?uso degli agenti antipsicotici in pazienti affetti da disturbi psichiatrici associati a una condizione di sclerosi multipla.
Il Richiedente ha ora trovato che questo e altri scopi che appariranno pi? evidenti nel seguito possono essere raggiunti somministrando ad un paziente affetto da disturbi psichiatrici in associazione a una condizione di sclerosi multipla l?agente antipsicotico necessario per far fronte al disturbo psichiatrico in combinazione con un inibitore dell?acetilcolinesterasi (di seguito indicato anche come ?inibitore AChEI?).
? stato infatti osservato che l?inibitore dell?acetilcolinesterasi, potenziando la stimolazione colinergica a livello centrale e in parte anche a livello periferico, produce effetti vantaggiosi sul paziente, prevenendo, alleviando o riducendo la sintomatologia associata agli effetti collaterali dell?uso degli agenti antipsicotici.
In accordo a un primo aspetto, la presente invenzione concerne quindi un inibitore dell?aceticolinesterasi per l?uso nel trattamento o prevenzione degli effetti collaterali causati dalla somministrazione di un agente antipsicotico in un paziente affetto da disturbi psichiatrici associati a una condizione di sclerosi multipla.
In accordo a un secondo aspetto, la presente invenzione concerne una composizione farmaceutica comprendente almeno un agente antipsicotico, almeno un agente inibitore dell?aceticolinesterasi e uno o pi? eccipienti farmaceuticamente accettabili per l?uso nel trattamento o prevenzione dei disturbi psichiatrici associati a una condizione di sclerosi multipla.
In accordo a un terzo aspetto, la presente invenzione concerne un kit di parti comprendente un agente inibitore dell?acetilcolinesterasi insieme con istruzioni per l?uso simultaneo, separato o sequenziale di detto agente inibitore con un agente antipsicotico nel trattamento o prevenzione degli effetti collaterali causati dalla somministrazione di un agente antipsicotico in un paziente affetto da disturbi psichiatrici associati a una condizione di sclerosi multipla.
Ai fini della presente invenzione, per ?sclerosi multipla? si intende una malattia neurodegenerativa causata dall?insorgere di placche (o sclerosi) nella materia bianca del midollo spinale e del cervello; questa malattia ? caratterizzata da diversi sintomi, tra cui un certo grado di paralisi, tremore, nistagmo, diplopia e disturbi della parola. I sintomi della sclerosi multipla dipendono dalla specifica localizzazione delle placche nella materia bianca.
Ai fini della presente invenzione, per ?disturbi psichiatrici associati a una condizione di sclerosi multipla? si intendono le patologie con sintomi neuropsichiatrici che tipicamente affliggono i malati di sclerosi multipla, quali ad esempio: disfunzioni cognitive (es. deficit di memoria, deficit di attenzione, deficit nelle abilit? visuo-spaziali), disturbi neuro-comportamentali (disturbo dello spettro bipolare, demenza, psicosi), depressione, ansia e alterazioni dell?alvo (costipazione).
Ai fini della presente invenzione, per ?effetti collaterali causati dalla somministrazione di un agente antipsicotico? si intendono gli effetti indesiderati derivanti dalla somministrazione di agenti antipsicotici, in particolare in pazienti affetti da disturbi psichiatrici in associazione con la sclerosi multipla. In via esemplificativa, tali effetti collaterali comprendono uno o pi? dei seguenti sintomi: disorientamento, disfagia, costipazione, riduzione e/o assenza di capacit? motoria, offuscamento della vista, diplopia, xerostomia, difficolt? di linguaggio, e riduzione dell?attenzione.
La presente invenzione origina dall?osservazione del Richiedente che i ?normali? regimi di dosaggio terapeutico degli antipsicotici, ossia i regimi di dosaggio terapeutico consigliati dalle linee guida per il trattamento dei disturbi psichiatrici, sono accompagnati da livelli di tollerabilit? accettabile degli effetti collaterali nei pazienti affetti esclusivamente da disturbi psichiatrici (cio?, in assenza di sclerosi multipla). Nei pazienti affetti da disturbi psichiatrici in associazione a sclerosi multipla, invece, i medesimi regimi di dosaggio aggravano, talvolta anche pesantemente, la situazione neurologica gi? compromessa dalla sclerosi multipla. In particolare, si ? osservato che la somministrazione di agente antipsicotico ai normali dosaggi terapeutici in pazienti affetti da disturbi psichiatrici in associazione alla sclerosi multipla pu? causare ad esempio un peggioramento della disfagia (con aumento della possibilit? di soffocamento), un peggioramento della diplopia, una riduzione della capacit? motoria e del tono muscolare del paziente nonch? del suo stato di attenzione con conseguenti effetti negativi sulla sua partecipazione alla vita quotidiana.
? stato inoltre osservato che in pazienti affetti da disturbi psichiatrici associati alla sclerosi multipla, la somministrazione degli antipsicotici a regimi di dosaggio bassi al punto tale da indurre nel paziente effetti collaterali tollerabili risulta inefficace nei confronti dei disturbi psichiatrici.
Un dosaggio pi? equilibrato dell?antipsicotico, ossia un dosaggio tale da produrre apprezzabili effetti terapeutici nei confronti del disturbo psichiatrico senza indurre eccessivi effetti collaterali, non ? quindi una strategia terapeutica adeguata.
Il Richiedente ha quindi osservato che nei pazienti affetti da sclerosi multipla e sottoposti trattamento con agenti antipsicotici ? possibile ottenere effetti benefici se la somministrazione dell?agente antipsicotico ? effettuata in combinazione con almeno un inibitore dell?acetilcolinesterasi (AChEI).
In questi pazienti, si ? infatti osservato che la stimolazione colinergica tramite la somministrazione di un AChEI a livello centrale e, almeno in parte, anche a livello periferico porta a un?attenuazione degli effetti collaterali indotti dall?agente antipsicotico.
Si ritiene che gli effetti benefici osservati possano essere legati alla capacit? dell?inibitore anticolinergico di potenziare le vie di trasmissione dei segnali neuronali che risultano bloccate direttamente o indirettamente dall?agente antipsicotico, con conseguente riduzione degli effetti collaterali di quest?ultimo.
In accordo con la presente invenzione, l?inibitore AChEI ? scelto preferibilmente fra: donepezil, rivastigmina, galantamina, e loro combinazioni. Preferibilmente, l?inibitore AChEI ? donepezil.
Preferibilmente, il donepezil ? usato nella forma cloridrata, la rivastigmina in forma di idrogeno tartrato e la galantamina in forma bromidrata.
Gli inibitori AChEI possono essere preparati secondo le tecniche note nell?arte e sono disponibili in commercio.
L?agente antipsicotico pu? essere un antipsicotico tipico (antipsicotico di prima generazione) o atipico (antipsicotico di seconda generazione), preferibilmente ? un agente antipsicotico atipico.
Quando si usa un agente antipsicotico tipico, esso ? preferibilmente scelto fra: clorpromazina, tioridazina, mesoridazina, levomepromazina, loxapina, molindone, perfenazina, tiotixene, trifluoperazina, aloperidolo, flufenazina, droperidolo, zuclopentixolo e proclorperazina.
Quando si usa un agente antipsicotico atipico, esso ? preferibilmente scelto fra: amisulpride, aripiprazolo, asenapina, blonanserina, clotiapina, clozapina, iloperidone, lurasidone, mosapramina, olanzapina, paliperidone, perospirone, quetiapina, remoxipride, risperidone, sertindole, sulpiride, ziprasidone, zotepina e loxapina. Preferibilmente, l?antipsicotico atipico ? quetiapina.
Gli agenti antipsicotici possono essere eventualmente impiegati in associazione con altri principi attivi. Ad esempio, nel caso del disturbo bipolare, gli agenti antipsicotici sono usati frequentemente in associazione a carbolitio avente funzione di stabilizzatore dell?umore e acido valproico.
In una forma di realizzazione preferita della presente invenzione, l?inibitore AChEI donepezil ? impiegato per ridurre gli effetti collaterali derivanti dalla somministrazione dell?antipsicotico quetiapina. I regimi di dosaggio dell?inibitore AChEI e dell?agente antipsicotico sono scelti in funzione di diversi fattori, tra cui: et?, peso, sesso e condizione medica del paziente; forma di somministrazione; considerazioni farmacologiche come attivit?, efficacia, profili farmacocinetici e tossicologici del particolare inibitore o agente antipsicotico.
Preferibilmente, l?inibitore AChEI ? somministrato in dosi nell?intervallo 0,1 ? 100 mg/die, preferibilmente nell?intervallo 1 ? 50 mg/die, ancor pi? preferibilmente nell?intervallo 2 - 15 mg/die. Le dosi possono essere somministrate in una o pi? porzioni nel corso della giornata, ad esempio da 1 a 4 porzioni.
Preferibilmente, l?agente antipsicotico ? somministrato in dosi nell?intervallo 50 ? 800 mg/die, preferibilmente nell?intervallo 75 ? 600 mg/die, ancor pi? preferibilmente nell?intervallo 100 ? 500 mg/die. Le dosi possono essere somministrate in una o pi? porzioni nel corso della giornata, ad esempio da 1 a 4 porzioni.
Vantaggiosamente, quando si somministra l?inibitore AChEI in accordo con la presente invenzione, il dosaggio dell?antipsicotico pu? essere effettuato ai normali livelli terapeutici indicati dalle linee guida per il trattamento dei disturbi psichiatrici, in quanto esso ? accompagnato da ridotti effetti collaterali.
In accordo con la presente invenzione, pertanto, il trattamento con l?antipsicotico in un paziente affetto da sclerosi multipla pu? essere effettuato anche ai dosaggi pi? elevati rispetto al trattamento che prevede la somministrazione del solo agente antipsicotico.
L?inibitore AChEI e l?antipsicotico possono essere somministrati per via orale, topica, transdermica, parenterale, inalazione (nasale od orale) o per via rettale in composizioni farmaceutiche contenenti uno o pi? eccipienti farmacologicamente accettabili, quali agenti veicolanti (carriers), diluenti, lubrificanti, leganti, agenti disintegranti, stabilizzanti, conservanti, ecc.. Ai fini della presente invenzione, il termine parenterale include le tecniche di iniezione sottocutanea, intravenosa, intramuscolare o di infusione.
La composizione farmaceutica pu? essere solida (es. compresse, compresse sublinguali, capsule, granuli), liquida (per somministrazioni orali o parenterali) oppure in forma di gel.
L?inibitore AChEI pu? essere somministrato simultaneamente, separatamente oppure sequenzialmente rispetto all?agente antipsicotico. Preferibilmente, l?inibitore AChEI ? somministrato simultaneamente all?agente antipsicotico, pi? preferibilmente per via orale. Nel caso della somministrazione orale, preferibilmente l?inibitore AChEI e l?agente antipsicotico sono contenuti nella medesima composizione farmaceutica, ad esempio nella medesima capsula o compressa.
In alternativa, l?inibitore AChEI e l?agente antipsicotico possono essere somministrati in forma di due composizioni farmaceutiche separate, ciascuna contenente uno dei due principi attivi.
In un?ulteriore forma di realizzazione preferita, l?inibitore AChEI ? somministrato per via transdermica, cos? da garantire un livello di concentrazione sostanzialmente costante nell?organismo del paziente nell?arco della giornata.
Esempio
? stato osservato un paziente (uomo, 60 anni) affetto da sclerosi multipla in associazione a disturbi dello spettro bipolare.
La sclerosi multipla ? stata diagnosticata all?et? di 45 anni, quando il paziente ha iniziato a presentare alterazioni del ritmo sonno-veglia, stati di agitazione alternati a stati di depressione e stati maniacali. La condizione di sclerosi multipla ? stata successivamente confermata dall?osservazione di placche a livello centrale (tramite risonanza magnetica) e dalla presenza di auto-anticorpi nel liquor. Successivamente, alla condizione di sclerosi multipla, si ? associato un disturbo psichiatrico diagnosticato come disturbo dello spettro bipolare.
Tale quadro clinico, pertanto, ha richiesto non solo la somministrazione di interferone (30 mg/ settimana, somministrazione unica settimanale) per trattare la sclerosi multipla, ma anche la somministrazione di quetiapina (antipsicotico atipico) per trattare il disturbo bipolare (400 mg/die).
A seguito del suddetto trattamento farmacologico, nel paziente si ? osservato un peggioramento della sintomatologia complessiva con comparsa di una serie di disturbi aggiuntivi, quali disorientamento, vertigini, disfagia (con forte rischio di soffocamento durante i pasti), difficolt? motoria, visione offuscata, peggioramento della diplopia, xerostomia, difficolt? di linguaggio, ipoacusia e riduzione dell?attenzione qualificabili come effetti collaterali dell?agente antipsicotico.
Si ? inoltre osservato che i suddetti sintomi miglioravano in modo evidente, seppure solo temporalmente, quando il paziente (accanito fumatore di sigarette) aspirava ad ampie e ravvicinate boccate il fumo di sigaretta. In particolare, a seguito dell?aspirazione del fumo di sigaretta, nel paziente si osservava il recupero di parte della capacit? motoria, del senso dell?equilibrio nonch? il miglioramento della postura e della vista.
A seguito della riduzione del dosaggio della quetiapina a 200 mg/die, ? stata poi osservata una rapida riduzione dei suddetti sintomi (il paziente ha recuperato sostanzialmente la propria capacit? motoria, tornando a camminare e svolgere piccole attivit? quotidiane). Ci? ha confermato che i sintomi aggiuntivi osservati erano sostanzialmente effetti collaterali dell?azione dell?antipsicotico.
La somministrazione di una dose ridotta di antipsicotico, se da un lato ? stata accompagnata da una riduzione degli effetti collaterali, dall?altro non ? risultata sufficiente a garantire un trattamento efficace del disturbo dello spettro bipolare.
? stata quindi somministrata al paziente una dose di quetiapina pari a 300 mg/die. Contestualmente, al paziente ? stata somministrata anche rivastigmina (inibitore AChEI) per via transdermica, applicando un cerotto a rilascio controllato di rivastigmina (4,6 mg/24 ore).
Sorprendentemente, la somministrazione dell?inibitore AChEI si ? rilevata efficace nel trattamento degli effetti collaterali dell?agente antipsicotico, questi ultimi essendosi manifestati in forma ridotta.
L?esperimento ha quindi dimostrato che, se trattato anche con un inibitore AChEI, il paziente pu? essere trattato con un dosaggio di agente antipsicotico sufficiente (o comunque pi? elevato) per fronteggiare il disturbo dello spettro bipolare, senza tuttavia indurre sostanziali effetti collaterali, quali gli effetti collaterali osservati nel trattamento con la sola quetiapina.
Senza voler fare riferimento ad alcuna particolare teoria, si ritiene che l?esperimento sopra descritto metta in evidenza che la quetiapina, somministrata alle dosi normali consigliate per i pazienti affetti soltanto da disturbi psichiatrici, peggiora la condizione di gi? ridotta velocit? del potenziale d?azione in un paziente affetto da sclerosi multipla, probabilmente per effetto del blocco dei recettori D2 a livello striatale e dall?azione diretta dell?antipsicotico sui recettori colinergici (centrali e periferici). Gli antipsicotici, compresi quelli di seconda generazione, pur mostrando un?ampia tollerabilit? in pazienti affetti solo da disturbi psichiatrici, inducono invece effetti collaterali notevoli (anche a bassi dosaggi) in soggetti affetti anche da sclerosi multipla.
La somministrazione dell?inibitore AChEI, grazie al fatto che questa si lega ai recettori colinergici al posto della quetiapina, permette invece di potenziare le vie neuronali, con conseguente limitazione degli effetti collaterali causati dall?antipsicotico.
La suddetta sperimentazione ha dimostrato quindi che un inibitore AChEI pu? essere efficacemente somministrato per trattare o prevenire gli effetti collaterali dei farmaci antipsicotici in pazienti affetti da disturbi psichiatrici associati a una condizione di sclerosi multipla.
Claims (10)
- RIVENDICAZIONI 1. Inibitore dell?aceticolinesterasi per l?uso nel trattamento o prevenzione degli effetti collaterali causati dalla somministrazione di un agente antipsicotico in un paziente affetto da disturbi psichiatrici associati a una condizione di sclerosi multipla.
- 2. Inibitore secondo la rivendicazione 1 scelto fra: donepezil, rivastigmina, galantamina e loro combinazioni.
- 3. Inibitore secondo una o pi? delle precedenti rivendicazioni, in cui detto agente antipsicotico ? un antipsicotico tipico scelto fra: clorpromazina, tioridazina, mesoridazina, levomepromazina, loxapina, molindone, perfenazina, tiotixene, trifluoperazina, aloperidolo, flufenazina, droperidolo, zuclopentixolo e proclorperazina.
- 4. Inibitore secondo una o pi? delle precedenti rivendicazioni, in cui detto agente antipsicotico ? un antipsicotico atipico scelto fra: amisulpride, aripiprazolo, asenapina, blonanserina, clotiapina, clozapina, iloperidone, lurasidone, mosapramina, olanzapina, paliperidone, perospirone, quetiapina, remoxipride, risperidone, sertindole, sulpiride, ziprasidone, zotepina e loxapina.
- 5. Inibitore secondo la rivendicazione 1, in cui detto agente antipsicotico ? la quetiapina e detto agente inibitore dell?acetilcolinesterasi ? donepezil.
- 6. Inibitore secondo una o pi? delle precedenti rivendicazioni da somministrarsi in una quantit? nell?intervallo 0,1 - 100 mg/die, preferibilmente nell?intervallo 1 ? 50 mg/die, ancor pi? preferibilmente nell?intervallo 2 - 15 mg/die.
- 7. Inibitore secondo una o pi? delle precedenti rivendicazioni in cui detto agente antipsicotico ? da somministrarsi in una quantit? nell?intervallo 50 - 800 mg/die, preferibilmente nell?intervallo 75 ? 600 mg/die, ancor pi? preferibilmente nell?intervallo 100 ? 500 mg/die.
- 8. Inibitore secondo una o pi? delle precedenti rivendicazioni in cui detti disturbi psichiatrici comprendono almeno i disturbi dello spettro bipolare.
- 9. Composizione farmaceutica comprendente un inibitore dell?aceticolinesterasi, un agente antipsicotico e uno o pi? eccipienti farmaceuticamente accettabili per uso nel trattamento o prevenzione dei disturbi psichiatrici associati a una condizione di sclerosi multipla.
- 10. Kit di parti comprendente un inibitore dell?acetilcolinesterasi insieme con istruzioni per l?uso simultaneo, separato o sequenziale di detto agente inibitore in combinazione con un agente antipsicotico nel trattamento o prevenzione degli effetti collaterali causati dalla somministrazione di un agente antipsicotico in un paziente affetto da disturbi psichiatrici associati a una condizione di sclerosi multipla.
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