ES2952672T3 - Tratamiento del dolor neuropático asociado a la neuropatía periférica inducida por la quimioterapia - Google Patents
Tratamiento del dolor neuropático asociado a la neuropatía periférica inducida por la quimioterapia Download PDFInfo
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Abstract
La invención presenta métodos para prevenir y/o tratar el dolor neuropático asociado con la neuropatía periférica inducida por quimioterapia (CIPN). (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Tratamiento del dolor neuropático asociado a la neuropatía periférica inducida por la quimioterapia
CAMPO
[0001] La invención se refiere a compuestos y a su uso en el tratamiento del dolor neuropático asociado a la neuropatía periférica inducida por la quimioterapia (CIPN).
FONDO
[0002] Las neuropatías son enfermedades o anomalías del sistema nervioso que afectan a más de 20 millones de estadounidenses. De hecho, según estudios recientes, se observa que el dolor neuropático afecta aproximadamente a 1 de cada 10 adultos y la carga económica que supone el tratamiento de este dolor va en aumento.
[0003] Las neuropatías están asociadas al desarrollo de dolor neuropático. El dolor neuropático puede producirse como resultado de daños en el sistema nervioso periférico o central. El dolor neuropático periférico está causado por daños en estructuras nerviosas como las terminaciones nerviosas periféricas o nociceptores, que se vuelven extremadamente sensibles a la estimulación y que pueden generar impulsos en ausencia de estimulación. El daño puede producirse por muchas razones, como los tratamientos de quimioterapia (por ejemplo , CIPN), enfermedades como la diabetes, así como cánceres en fase avanzada, virus (por ejemplo, herpes zóster o HIV) y lesiones físicas (por ejemplo, un accidente o una intervención quirúrgica).
[0004] La lesión del nervio periférico puede dar lugar a estados patológicos caracterizados por la presencia de dolor espontáneo continuo, a menudo asociado con hiperalgesia (aumento de la respuesta a estímulos nocivos) y alodinia (dolor inducido por un estímulo no doloroso). La hiperalgesia y la alodinia se han relacionado con la sensibilización central, en la que las neuronas nociceptivas del CNS muestran una mayor excitabilidad debido a un umbral de estimulación reducido, desencadenado por una entrada persistente o una lesión periférica. La sensibilización central está implicada en la generación y el mantenimiento del dolor neuropático asociado a las neuropatías periféricas.
[0005] Desde una perspectiva sintomática, las neuropatías periféricas pueden causar dolores agudos, dolores sordos, sensación de quemazón dolorosa o frío, parestesia, pérdida de propiocepción, entumecimiento o incluso pérdida de la sensación de dolor.
[0006] Actualmente existe una necesidad mundial de terapia adicional para el dolor, y el dolor neuropático se ha convertido en un importante problema de salud en amplias zonas de la población.
[0007] El tratamiento del dolor neuropático se intenta a menudo con los llamados analgésicos no convencionales, como antidepresivos como la duloxetina y la amitriptilina, o antiepilépticos como la gabapentina o la pregabalina. Además, se han utilizado anestésicos tópicos, incluida la lidocaína, para el tratamiento y la gestión del dolor neuropático. A pesar de las pruebas en contra, los antiinflamatorios no esteroideos (NSAID) se utilizan ampliamente en el tratamiento del dolor neuropático. Sin embargo, tras una revisión de ensayos clínicos recientes, no hubo indicios de una reducción significativa del dolor con NSAID en pacientes con dolor neuropático (Moore et al. Cochrane Database of Systematic Reviews (2015); 10: 1-25), sin que ningún resultado clínico mostrara una diferencia estadísticamente significativa entre los NSAID y el placebo. La Cochrane Library concluyó que los NSAID no deben recomendarse para el tratamiento del dolor neuropático.
[0008] La CIPN, y el dolor neuropático asociado, es un efecto secundario frecuente y dependiente de la dosis de las quimioterapias utilizadas habitualmente. El daño nervioso periférico representa la mayor parte del daño neurológico asociado a la toxicidad de la quimioterapia y representa el factor limitante más frecuente de la quimioterapia después de la toxicidad hematológica. Se ha pensado que el dolor se debe a un efecto tóxico directo sobre el axón sensorial, a la desmielinización o a una alteración del metabolismo del calcio. El dolor neuropático asociado a la CIPN es especialmente difícil de tratar. Actualmente se trata con antidepresivos (por ejemplo, duloxetina) y/o antiepilépticos (por ejemplo, gabapentina y pregabalina). Desafortunadamente, el control del dolor no es muy satisfactorio y estos tratamientos sistémicos inducen importantes efectos secundarios que conducen a una escasa adherencia al tratamiento. De hecho, hasta la fecha, no existen medios satisfactorios para prevenir o incluso tratar el dolor asociado a la CIPN: el único fármaco aprobado (duloxetina) se considera generalmente ineficaz.
[0009] El documento US2013/225529 divulga el fosfo-sulindac (PS-118) que muestra un efecto antinociceptivo (analgésico) ante un estímulo térmico agudo en ratones.
[0010] THOMAS J KALEY ET AL: "Therapy of chemotherapy-induced peripheral neuropathy'', BRITISH JOURNAL OF HAEMATOLOGY, JOHN WILEY, HOBOKEN, EE.UU., vol. 145, n21,20 de enero de 2009 y ARGYRIOU ANDREAS A ET AL: "Bortezomib-induced peripheral neuropathy in multiple myeloma: a comprehensive review of the literature", BLOOD, AMERICAN SOCIETY o F HEMATOLOg Y, US, vol. 112, no. 5, 1 September 2008 disclose NSAIDs for the symptomatic treatment of chemotherapy-induced peripheral neuropathy (CIPN).
[0011] Por lo tanto, existe una gran necesidad de compuestos que traten y/o prevengan el dolor asociado a las neuropatías periféricas, en particular la CIPN.
RESUMEN
[0012] La invención se define mediante las reivindicaciones adjuntas. Cualquier materia que quede fuera del ámbito de las reivindicaciones se proporciona únicamente a título informativo. Las referencias a métodos de tratamiento en esta descripción deben interpretarse como referencias a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para su uso en un método de tratamiento del cuerpo humano (o animal) mediante terapia (o para diagnóstico).
[0013] El inventor ha descubierto sorprendentemente que el fosfo-sulindac (PS) es eficaz en el tratamiento y la prevención del dolor neuropático asociado a la CIPN.
[0014] El PS es un compuesto no esteroideo con actividad antiinflamatoria. Sin embargo, a diferencia de su compuesto de origen, el NSAID sulindac, el PS no inhibe la expresión de la COX-1 y la COX-2, por lo que no es un NSAID típico. Se ha demostrado anteriormente que el PS tiene propiedades anticancerígenas y antiinflamatorias a través de su inhibición de la activación de NF- k B y cambios en las ramas de señalización MAPK, así como una actividad en el tratamiento de la artritis reumatoide en modelos de ratón inflamatorios a través de la supresión de las vías de señalización proinflamatorias clave (Mackenzie et al. (2010) Gastroenterology 139(4): 1320-32 y Mattheolabakis et al. (2013) Pharm Res 30(6): 1471 82). El documento WO 2019/067919 sugiere una actividad antiinflamatoria del PS en un modelo agudo de enfermedad del ojo seco (DED). Además, en este modelo, se observa que el PS restablece la sensibilidad ocular suprimida en la DED, lo que sugiere un papel del PS en el aumento, más que en la reducción, de la nocicepción. Aunque el PS no es un NSAID típico, como se ha indicado anteriormente, demostró una actividad similar a la de los NSAID cuando se administró a ojos normales en el modelo de DED. Sin embargo, estas observaciones no sugieren un papel del PS en el tratamiento del dolor neuropático asociado a la CIPN. Además, las orientaciones clínicas en la materia recomiendan evitar el uso de NSAID para el tratamiento de todos los tipos de dolor neuropático, por lo que se considera que la actividad antiinflamatoria por sí sola no es suficiente desde el punto de vista terapéutico.
[0015] No obstante, el presente inventor consideró la actividad del PS en un modelo animal específico de dolor neuropático y demostró una eficacia terapéutica sorprendente, equivalente a la de los anestésicos bloqueantes nerviosos de acción directa, por ejemplo, la lidocaína y la pregabalina. Los modelos animales específicos son importantes durante el desarrollo de terapias para tratar el dolor neuropático. De hecho, dada la patogénesis del dolor asociado a la neuropatía periférica, las observaciones de la eficacia de un compuesto concreto en un modelo de dolor alternativo no pueden indicar la utilidad de ese compuesto en el tratamiento del dolor neuropático. En consonancia con esto, no es posible extrapolar el uso de fármacos eficaces de otras formas de dolor neuropático al dolor neuropático de interés particular, aunque el síndrome clínico sea similar. Por ejemplo, la gabapentina muestra una eficacia diferente en el tratamiento de distintas formas de dolor neuropático. Por consiguiente, el modelo animal utilizado en las primeras pruebas antes del desarrollo clínico es crucial. Basándose en el modelo animal específico de dolor neuropático de la CIPN, las observaciones aquí expuestas demuestran una eficacia sin precedentes del PS en el tratamiento y/o prevención del dolor neuropático asociado a la CIPN.
[0016] Por lo tanto, en un primer aspecto, la invención proporciona PS para su uso en el tratamiento y/o la prevención del dolor neuropático asociado con CIPN en un sujeto.
[0017] En algunas formas de realización, el PS es la forma sulfóxida del PS. Por lo tanto, el PS puede tener la fórmula I (PS-I):
[0018] En otras formas de realización, el PS es la forma sulfurada de PS. Por lo tanto, el PS puede tener la fórmula II (PS-II):
[0019] En el presente documento, las referencias a "fosfo-sulindac" o a "PS" abarcan tanto PS-I como PS-II. Se prefiere la forma sulfurada del compuesto. Los compuestos de las fórmulas I y II se describen en la Patente de EEUU N.° 8.236.820.
[0020] Como se ha indicado anteriormente, el daño nervioso asociado a la CIPN puede provocar una sobreactivación de las vías de señalización del dolor, lo que da lugar a una sensibilización de las neuronas periféricas y/o centrales, que muestran umbrales de estimulación reducidos. En consecuencia, los sujetos que padecen de CIPN pueden experimentar dolor como consecuencia de esta sensibilización, por ejemplo, experimentando dolor inducido por un estímulo no doloroso (alodinia) o experimentando un aumento del dolor en respuesta a un estímulo perjudicial (hiperalgesia). Sobre la base de las observaciones aquí expuestas, el PS puede tener un efecto analgésico directo, por ejemplo reduciendo la señalización neuronal implicada en la sensación de dolor. Además, el PS puede reducir el dolor generado vía sensibilización periférica o vía sensibilización central. En consecuencia, el PS puede reducir o impedir la señalización del dolor que se produce a nivel central. El PS puede reducir o impedir la señalización del dolor en el nervio ciático. El PS puede reducir o impedir la señalización del dolor que se produce en el ganglio de la raíz dorsal. Dado que se ha demostrado que el PS asciende por las neuronas periféricas hacia la médula espinal, es posible que el PS reduzca o impida la señalización del dolor que se produce en la médula espinal. En algunas formas de realización, el dolor neuropático es alodinia. La alodinia puede responder a estímulos mecánicos y/o térmicos. Además, en algunas formas de realización, el dolor neuropático es hiperalgesia.
[0021] El PS puede formularse en una composición farmacéutica para su uso en la invención. En algunas formas de realización, la composición farmacéutica comprende PS y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Lo PS puede formularse para administración tópica, en particular para administración tópica en las extremidades superiores e inferiores de un sujeto (es decir, para cubrir la distribución en guante y calcetín).
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
[0022]
Figura 1 - Esquema del estudio de prevención del dolor neuropático asociado a la CIPN. PWT es la prueba de umbral de retirada de la pata.
Figura 2 - Efecto del PS en la prevención del dolor neuropático asociado a la CIPN, en comparación con el vehículo.
Figura 3 - Esquema del estudio del dolor neuropático asociado al tratamiento con CIPN.
Figura 4 - Efecto del PS en el tratamiento del dolor neuropático asociado a la CIPN.
Figura 5 - Efecto del PS en el tratamiento del dolor neuropático asociado a la CIPN inducida por paclitaxel. El efecto del PS en comparación con su vehículo de control fue significativo a partir del día 5 y aumentó posteriormente (f , p≤0,002, *, p=4,9x10-5, &, p=1,7x10-7, *, p=2,2x10-7).
Figura 6 - Efecto del PS en el tratamiento del dolor neuropático asociado a la CIPN inducida por vincristina. El efecto del PS comparado con su vehículo de control fue significativo en el día 16 (* p=8,6x10-6).
Figura 7 - Efecto del PS en el tratamiento del dolor neuropático asociado a la CIPN inducida por oxaliplatino. El efecto del PS en comparación con su vehículo de control fue significativo el día 22 (* p=0,004).
Figura 8 - Efecto del PS en la prevención del dolor neuropático asociado a la CIPN inducida por paclitaxel. El efecto del PS en comparación con su vehículo de control fue significativo (*, p=3,0x10-8, **, p=2,3x10-6).
Figura 9 - Esquema del metabolismo del PS.
Figura 10 - Biodistribución de PS en diferentes tejidos tras su administración tópica. SN = nervio ciático. DRG = ganglios de la raíz dorsal.
Figura 11 - Biodistribución de los metabolitos de PS en diferentes tejidos tras la administración tópica de PS. SN = nervio ciático. DRG = ganglios de la raíz dorsal.
Figura 12 - Efecto del PS en el tratamiento del dolor neuropático asociado a la CIPN en comparación con el sulindac, la lidocaína y la pregabalina. La figura 12A se refiere a la alodinia mecánica (*, diferencias estadísticamente significativas; NS, no estadísticamente significativas). La figura 12B se refiere a la alodinia al frío (valores: Media ± SEM; *, p≤0,0001).
DESCRIPCIÓN DETALLADA
Definiciones
[0023] Las siguientes definiciones de tipos de dolor son acordes con la Asociación Internacional para el Estudio del Dolor (IASP). "Dolor" es una experiencia sensorial y emocional desagradable asociada o parecida a la asociada a un daño tisular real o potencial. El "dolor neuropático" está causado por una lesión o enfermedad del sistema nervioso somatosensorial. El dolor neuropático es una descripción clínica (y no un diagnóstico) que requiere una lesión demostrable o una enfermedad que satisfaga los criterios diagnósticos neurológicos establecidos. Los pacientes con dolor neuropático pueden experimentar una o más sensaciones descritas como calor, ardor, punzadas, pinchazos, punzadas agudas, calambres, dolor, hormigueo, entumecimiento o pinchazos. El término "lesión del sistema nervioso somatosensorial" suele utilizarse cuando las investigaciones diagnósticas (porejemplo, diagnóstico por imagen, neurofisiología, biopsias, pruebas de laboratorio) revelan una anomalía o cuando ha habido un traumatismo evidente. El término "enfermedad del sistema nervioso somatosensorial" se utiliza habitualmente cuando se conoce la causa subyacente de la lesión (porejemplo, ictus, vasculitis, diabetes mellitus, anomalía genética). "Dolor neuropático periférico" es el dolor causado por una lesión o enfermedad del sistema nervioso somatosensorial periférico. El "dolor neuropático central" es el dolor causado por una lesión o enfermedad del sistema nervioso somatosensorial central. Por "sensibilización central" se entiende el aumento de la capacidad de respuesta de las neuronas nociceptivas del sistema nervioso central a su entrada aferente normal o subumbral. Por "sensibilización periférica" se entiende el aumento de la capacidad de respuesta y la reducción del umbral de las neuronas nociceptivas de la periferia a la estimulación de sus campos receptivos. La "alodinia" es el dolor debido a un estímulo que normalmente no provoca dolor. "La hiperalgesia es el aumento del dolor provocado por un estímulo que normalmente provoca dolor.
[0024] En general, el término "enfermedad" se refiere a un estado de ser o de salud de un paciente o sujeto susceptible de ser tratado utilizando la invención.
[0025] El término "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a la cantidad de un compuesto o combinación de compuestos descritos en el presente documento que es suficiente para llevar a cabo la aplicación prevista, incluyendo, pero no limitado a, el tratamiento y/o prevención de la enfermedad.
[0026] Por "excipiente farmacéuticamente aceptable" se entienden todos y cada uno de los disolventes, medios de dispersión, recubrimientos, agentes antibacterianos y antifúngicos, agentes isotónicos y retardadores de la absorción e ingredientes inertes incluidos en las composiciones farmacéuticas. El uso de tales excipientes farmacéuticamente aceptables para formular ingredientes farmacéuticos activos es bien conocido en la técnica. Excepto en la medida en que cualquier excipiente farmacéuticamente aceptable convencional sea incompatible con el PS, se contempla su uso en las composiciones terapéuticas de la invención.
[0027] El uso del término "aproximadamente" al referirse a un número es opcional, y significa que el número al que se hace referencia es una aproximación dentro de la variabilidad experimental típica (o dentro del error experimental estadístico), por lo que el número puede variar en consecuencia.
[0028] El término "que comprende" engloba tanto "que incluye" como "que consiste en", por ejemplo , una composición "que comprende" X puede consistir exclusivamente en X o puede incluir algo adicional (porejemplo, X Y).
Dolor asociado a la neuropatía periférica inducida por la quimioterapia
[0029] Como se ha descrito anteriormente, la quimioterapia puede causar daño a las neuronas dando lugar a neuropatía periférica y dolor neuropático asociado. El dolor puede surgir durante o después de que el paciente se haya sometido a quimioterapia y puede manifestarse, por ejemplo, como un dolor punzante, urente o punzante asociado a otros síntomas sensoriales. En consecuencia, en algunas formas de realización, la invención proporciona PS para su uso en la prevención del dolor neuropático asociado con CIPN en un sujeto. En otras formas de realización, la invención proporciona PS para su uso en el tratamiento del dolor neuropático asociado con CIPN en un sujeto. Un sujeto puede experimentar dolor neuropático causado por una o más dosis previas de quimioterapia antes de una o más dosis posteriores, por lo que el sujeto se beneficiaría de un analgésico que pueda tanto tratar el dolor neuropático existente como prevenir la generación de más dolor neuropático. Por lo tanto, en algunas formas de realización, el PS puede utilizarse en el tratamiento y la prevención del dolor neuropático asociado a la CIPN. De acuerdo con lo anterior, la invención proporciona PS para su uso en el tratamiento y/o prevención del dolor neuropático asociado a CIPN.
[0030] Como la CIPN se desarrolla a la luz de la quimioterapia, el sujeto puede ser un paciente humano con cáncer, que está a punto de recibir tratamiento, está recibiendo tratamiento, ha recibido previamente tratamiento con uno o más compuestos quimioterapéuticos. En general, un compuesto quimioterapéutico se refiere a un agente que tiene propiedades antineoplásicas o la capacidad de inhibir el crecimiento o la proliferación de células. La prevalencia de la CIPN depende del agente, con tasas notificadas que varían entre el 19% y más del 85% en pacientes con diferentes medicaciones, y es la más alta en el caso de los fármacos basados en platino, taxanos, fármacos inmunomoduladores y epothilones, aunque también se observa en pacientes con otras quimioterapias comunes contra el cáncer, incluidos los alcaloides de la vinca y los inhibidores del proteasoma. Por lo tanto, el uno o más compuestos quimioterapéuticos pueden
ser un antineoplásico basado en platino (por ejemplo, oxaliplatino, cisplatino o carboplatino), un taxano (por ejemplo, paclitaxel, docetaxel o cabazitaxel), un alcaloide de vinca (por ejemplo, vincristina, vinblastina, vinorelbina o vindesina) o un inhibidor del proteasoma (por ejemplo, bortezomib). El uno o más compuestos quimioterapéuticos pueden ser uno o más fármacos inmunomoduladores, incluida la talidomida y/o sus análogos. El uno o más compuestos quimioterapéuticos pueden ser un antineoplásico a base de platino, por ejemplo oxaliplatino, un taxano, por ejemplo paclitaxel, y un alcaloide de vinca, por ejemplo vincristina. El sujeto puede tener cualquier cáncer tratado con un compuesto quimioterapéutico asociado con la aparición de CIPN y el dolor neuropático asociado. En algunas formas de realización, el sujeto con CIPN tiene un cáncer de tumor sólido. El sujeto puede tener cáncer de ovario, cáncer de mama, cáncer de pulmón (por ejemplo, cáncer de pulmón de células no pequeñas), sarcoma de Kaposi y/o cáncer de páncreas. Alternativamente, el sujeto puede tener melanoma, cáncer de esófago, cáncer de próstata (por ejemplo, cáncer de próstata refractario a las hormonas), cáncer de cabeza y cuello, cáncer de estómago y/o cáncer de cuello de útero.
[0031] Sobre la base de las observaciones aquí expuestas, el PS tiene un efecto analgésico directo sobre el dolor neuropático asociado a la CIPN. El dolor neuropático asociado a la CIPN puede ser un dolor quemante. Un sujeto sometido a quimioterapia o después de ella puede experimentar dolor neuropático constantemente presente y simétrico en las extremidades inferiores y superiores. En el tratamiento del dolor neuropático asociado a la CIPN, el PS puede reducir o eliminar el dolor neuropático. En el tratamiento del dolor neuropático asociado a la CIPN, el PS también puede reducir o eliminar uno o más de los síntomas sensoriales asociados a la CIPN. En la prevención del dolor neuropático asociado a la CIPN, el PS puede disminuir la incidencia del dolor neuropático. Al prevenir el dolor neuropático asociado a la CIPN, los PS también pueden disminuir la incidencia de uno o más de los síntomas sensoriales asociados a la CIPN.
[0032] Los pacientes que padecen CIPN describen una serie de síntomas sensoriales bilaterales, por ejemplo en manos y pies (también descritos como la distribución "en guante y calcetín"). Los síntomas sensoriales incluyen parestesias(por ejemplo, entumecimiento, hormigueo, pinchazos y/o formicación), sensaciones de quemazón o sensaciones punzantes (es decir, parecidas a descargas eléctricas). Aunque los síntomas sensoriales experimentados por un sujeto sometido a quimioterapia o después de ella no se consideren dolorosos (o no alcancen el umbral necesario para ser considerados dolor per se), el PS puede reducir, eliminar o disminuir la incidencia de cualquiera de los síntomas sensoriales experimentados por un sujeto sometido a quimioterapia o después de ella, incluidos los enumerados anteriormente. El PS puede utilizarse para reducir, eliminar o disminuir la incidencia de la distribución en guante y calcetín en un sujeto sometido a quimioterapia o después de ella.
[0033] Como se ha indicado anteriormente, el dolor neuropático asociado a la CIPN puede ser consecuencia de una sensibilización central que provoque alodinia y/o hiperalgesia. El PS puede reducir, eliminar o disminuir la incidencia de la señalización neuronal implicada en la sensación de dolor en un sujeto sometido a quimioterapia o después de ella. El PS puede reducir, eliminar o disminuir la incidencia del dolor generado vía sensibilización periférica o vía sensibilización central. Así, el PS puede reducir, eliminar o disminuir la incidencia de la señalización del dolor que se produce a nivel central. El PS puede reducir, eliminar o disminuir la incidencia de la señalización del dolor que se produce en el nervio ciático. El PS puede reducir, eliminar o disminuir la incidencia de la señalización del dolor que se produce en el ganglio de la raíz dorsal. Dado que se ha demostrado que el PS asciende por las neuronas periféricas hacia la médula espinal, es posible que el PS reduzca, elimine o disminuya la incidencia de la señalización del dolor que se produce en la médula espinal. El dolor neuropático en un sujeto sometido a CIPN o después de la quimioterapia puede ser alodinia (por ejemplo, alodinia mecánica o térmica). Adicional o alternativamente, el dolor neuropático en un sujeto sometido o después de la quimioterapia CIPN puede ser hiperalgesia.
[0034] El dolor neuropático en un paciente sometido a quimioterapia o después de ella puede medirse en una escala analógica visual del dolor o utilizando cualquier otro método apropiado en la técnica.
Composiciones farmacéuticas
[0035] El PS para uso en la invención puede formularse en una composición farmacéutica apropiada para administrar a sujetos con CIPN. Las composiciones farmacéuticas suelen formularse para proporcionar una cantidad terapéuticamente eficaz de PS y pueden comprender además un excipiente farmacéuticamente aceptable.
[0036] El dolor neuropático asociado a la CIPN puede producirse en varios lugares del cuerpo. Sin embargo, como ya se ha señalado, la CIPN tiende a afectar a los nervios periféricos de las extremidades superiores e inferiores y, por tanto, a las extremidades, lo que explica la distribución "en guante y calcetín" que experimentan estos pacientes. Por lo tanto, una composición farmacéutica particularmente útil que comprende PS es aquella que puede aplicarse directamente a localizaciones periféricas que experimentan dolor neuropático, por ejemplo las extremidades superiores e inferiores del sujeto. Además, la composición farmacéutica que comprende PS puede aplicarse en aquellas localizaciones que experimenten uno o más síntomas sensoriales de CIPN. En consecuencia, la composición farmacéutica que comprende PS puede formularse para administración tópica. En particular, la composición farmacéutica que comprende PS puede formularse para administración dérmica, en particular en la piel de las extremidades superiores y/o inferiores del sujeto.
[0037] En algunas formas de realización, la composición farmacéutica que comprende PS puede formularse como semisólido o líquido. Por lo tanto, la composición farmacéutica que comprende PS puede formularse como crema, gel (por ejemplo, un hidrogel), loción, pomada, espuma y/o aerosol. Estas composiciones difieren en sus concentraciones relativas
de aceites y agua, lo que hace que las composiciones tengan diferentes densidades. Alterar la densidad de la formulación es una forma de controlar la exposición de la zona afectada a la composición farmacéutica. Por ejemplo, una formulación menos densa, que requiera frotar hasta que se haya absorbido, puede dar lugar a un tiempo de exposición más corto. Alternativamente, una formulación más densa, que no se absorba fácilmente, puede permitir una exposición prolongada de la zona a la composición farmacéutica. El experto conoce la formulación de composiciones farmacéuticas tópicas para modificar la exposición relativa de la zona al principio activo farmacéutico.
[0038] En otras formas de realización, la composición farmacéutica que comprende PS puede formularse como un parche que puede aplicarse a la piel. El parche puede fabricarse de forma que garantice una liberación controlada de PS en la zona afectada.
[0039] Las formulaciones adecuadas para la administración tópica y los excipientes farmacéuticamente aceptables apropiados son bien conocidos en la técnica. En el documento WO 2019/067919 se proporcionan formulaciones ejemplares para administración tópica.
[0040] En algunas formas de realización, la formulación de PS adecuada para la administración tópica puede comprender PS en una concentración de aproximadamente 0,5% p/p a aproximadamente 15% p/p de la composición farmacéutica. Por consiguiente, el PS puede tener una concentración del 15%, 14,5%, 14%, 13,5%, 13%, 12,5%, 12%, 11,5%, 11%, 10,5%, 10%, 9,5%, 9%, 8,5%, 8%, 7,5%, 7%, 6,5%, 6%, 5,5%, 5%, 4,5%, 4%, 3,5%, 3%, 2,5%, 2%, 1,5%, 1 % o 0,5% p/p de la composición farmacéutica. Como ejemplo ilustrativo, cuando se formula como crema tópica, el PS puede estar en una concentración inferior o igual al 8% p/p de la composición farmacéutica, por ejemplo alrededor del 5% p/p de la composición farmacéutica, en particular alrededor del 3% p/p de la composición farmacéutica. Como ejemplo ilustrativo adicional, cuando se formula como gel, el PS puede estar en una concentración inferior o igual al 8% p/p de la composición farmacéutica, por ejemplo inferior o igual al 5% p/p de la composición farmacéutica, en particular inferior o igual al 3% p/p de la composición farmacéutica, por ejemplo alrededor del 2% o alrededor del 1 % p/p de la composición farmacéutica. En formulaciones particulares, por ejemplo cuando se formula como un hidrogel o una pomada, el PS puede estar en una concentración del 5% p/p de la composición farmacéutica.
[0041] Una única aplicación en ambas manos (es decir, los guantes) puede requerir menos de aproximadamente 5 ml de la composición farmacéutica, por ejemplo aproximadamente 3 ml de la composición farmacéutica (es decir, aproximadamente 1,5 ml de la composición farmacéutica por mano). Una sola aplicación en ambos pies (es decir, los calcetines) puede requerir menos de aproximadamente 6 ml de la composición farmacéutica, por ejemplo aproximadamente 4 ml de la composición farmacéutica (es decir, aproximadamente 2 ml de la composición farmacéutica por pie).
[0042] La composición farmacéutica que comprende PS puede formularse alternativamente para cualquier otra forma de administración adecuada para tratar y/o prevenir el dolor neuropático asociado a la CIPN. Por ejemplo, la composición puede formularse para administración transdérmica o inyección, por ejemplo inyección subcutánea.
Regímenes de Dosificación
[0043] El régimen de dosificación adecuado del PS para tratar y/o prevenir la CIPN dependerá de variables como el tipo y el grado de progresión del dolor (por ejemplo, según lo determinado por la pauta "Pain Ladder" de la Organización Mundial de la Salud), la gravedad del dolor (porejemplo, agudo, subagudo o crónico), la edad, el peso y el estado general del paciente en particular, la formulación del excipiente, la vía de administración y el criterio del médico tratante.
[0044] Para la administración tópica, el PS puede administrarse para cubrir una o más zonas afectadas, por ejemplo las extremidades superiores e inferiores del sujeto. En algunas formas de realización, pueden administrarse entre 0,01 y 5 g de PS en la zona afectada. Con respecto al tamaño de la zona afectada, el PS puede administrarse a una dosis aproximada de 0,005-0,25 g/10cm2 de zona afectada. Por lo tanto, el PS puede administrarse en aproximadamente 0,005 g/10cm2, 0,01 g/10cm2, 0,05 g/10cm2, 0,1 g/10cm2, 0,15 g/10cm2, 0,2 g/10cm2 o 0,25 g/10cm2 de área afectada.
[0045] El PS para uso en administración tópica en algunos casos puede aplicarse y luego retirarse de la zona afectada (por ejemplo, lavándolo) antes de volver a aplicarlo. En algunos casos, el PS se elimina tras un cierto periodo de tiempo. Alternativamente, como el efecto analgésico puede reducirse con el tiempo y puede ser necesaria una nueva aplicación, en algunos casos el PS no se lava y, en su lugar, el PS simplemente se vuelve a aplicar en la zona afectada una vez transcurrido el periodo de dosificación adecuado. Por ejemplo, el PS puede aplicarse en la zona afectada y dejarse sobre ella (antes de retirarlo o volver a aplicarlo) entre 0,5 horas y 5 horas aproximadamente. En consecuencia, el PS puede aplicarse tópicamente y dejarse en la zona afectada (antes de retirarlo o volver a aplicarlo) durante aproximadamente 0,5 horas, durante aproximadamente 1 hora, durante aproximadamente 2 horas, durante aproximadamente 3 horas, durante aproximadamente 4 horas o durante aproximadamente 5 horas.
[0046] Como el dolor neuropático asociado a la CIPN es crónico, es necesario repetir la administración tópica de PS. En consecuencia, el PS puede aplicarse tópicamente de 1 a 4 veces al día. Por lo tanto, el PS puede aplicarse una vez al día, dos veces al día, tres veces al día o cuatro veces al día. Con formulaciones particulares de PS, por ejemplo un hidrogel o una pomada con una concentración de PS de aproximadamente el 5% p/p de la composición farmacéutica, la
formulación puede aplicarse tópicamente tres veces al día. En los casos más graves, puede aplicarse una nueva aplicación de PS unas 0,5 horas después de cada aplicación.
[0047] El PS puede tener un efecto analgésico duradero y, por lo tanto, puede administrarse con menos frecuencia. Por ejemplo, el PS puede administrarse tópicamente menos de una vez al día, por ejemplo una vez cada dos días. De hecho, para aquellos pacientes que experimentan analgesia a largo plazo con una única administración, el PS puede administrarse tópicamente menos de una vez a la semana, por ejemplo una vez cada quince días.
[0048] Para la administración tópica de algunas composiciones farmacéuticas, es útil cubrir la zona afectada, por ejemplo con un apósito (por ejemplo, una envoltura o película de plástico), después de que se haya aplicado la composición farmacéutica, por ejemplo para garantizar que se pueda aplicar la cantidad adecuada de la composición durante un tiempo apropiado. Por lo tanto, tras la aplicación tópica del PS, se puede vendar la zona afectada.
[0049] En algunas formas de realización, el PS puede administrarse tópicamente en forma de parche, por ejemplo un emplasto medicado. El uso de un parche puede permitir reducir el intervalo de dosificación y/o la frecuencia de dosificación, por ejemplo debido a que el parche garantiza la liberación controlada del PS. En consecuencia, el parche puede aplicarse en la zona afectada una vez al día, menos de dos veces al día, menos de tres veces al día o menos de cuatro veces al día.
[0050] La administración del PS puede continuar tanto tiempo como sea necesario. Por ejemplo, el PS puede administrarse durante más de 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 14, 28, 56 u 84 días. Como se ha indicado anteriormente, los PS pueden administrarse de forma crónica y continuada para el tratamiento de efectos crónicos, por ejemplo durante al menos 3 meses. Por consiguiente, en algunos casos, se consigue una dosificación continua y se mantiene tanto tiempo como sea necesario. El PS puede administrarse de forma intermitente en función de la recurrencia del dolor neuropático y/o de los síntomas sensoriales asociados.
[0051] El PS puede utilizarse para el tratamiento y/o la prevención de la CIPN en mamíferos. Por ejemplo, el sujeto puede ser un ser humano.
[0052] Como se ha indicado anteriormente, el PS puede formularse en una composición farmacéutica adecuada para su administración a sujetos con CIPN. En consecuencia, el PS puede administrarse según los regímenes de dosificación anteriores en una composición farmacéutica adecuada.
[0053] Una persona con habilidad ordinaria en el arte entiende que, en ciertas formas de realización, las dosis de tales compuestos pueden ajustarse dependiendo del mamífero a tratar. Por ejemplo, en el presente documento se describe el tratamiento de ratones y dichas dosis pueden o no revisarse al administrar PS a un ser humano. Sin embargo, una persona con conocimientos ordinarios en la materia puede, si es necesario, convertir las dosis aquí indicadas como se establece en Guidance for Industry: Estimating the Maximum Safe Starting Dose in Initial Clinical Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers, U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER), julio de 2005. Puede determinarse una dosis humana equivalente (HED) a partir de una dosis animal, la dosis animal puede multiplicarse por los siguientes factores de conversión, para obtener unidades en mg/kg: ratón = 0,08, hámster = 0.13, rata = 0,16, hurón = 0,19, cobaya = 0,22, conejo = 0,32, perro = 0,54, mono = 0,32, tamarin = 0,16, saimiri = 0,19, babuino = 0,54, microcerdo = 0,73 y minicerdo = 0,95.
Formas farmacéuticamente aceptables de PS
[0054] La composición farmacéutica que comprende PS puede contener una forma farmacéuticamente aceptable de PS. La forma farmacéuticamente aceptable puede ser un solvato.
Solvatos
[0055] Tal como se utiliza en el presente documento, el término "solvato" se refiere a un compuesto que incluye además una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de disolvente unido por fuerzas intermoleculares no covalentes. Cuando el disolvente es agua, el solvato es un hidrato. La forma farmacéuticamente aceptable de PS puede incluir un solvato de PS, por ejemplo un solvato de PS-I y/o PS-II. En algunas formas de realización, el solvato incluye al menos 1 molécula de disolvente. En algunas formas de realización, el solvato incluye menos de 1 molécula de disolvente. En algunas formas de realización, el solvato es un hidrato.
Isótopos
[0056] La forma farmacéuticamente aceptable de PS puede incluir un derivado de PS-I marcado isotópicamente. La forma farmacéuticamente aceptable de PS puede incluir un derivado de PS-II marcado isotópicamente. Un derivado marcado isotópicamente es un compuesto idéntico al PS, salvo que uno o más átomos se sustituyen por un átomo que tiene una masa atómica o un número másico diferente de la masa atómica o del número másico que se encuentra habitualmente en la naturaleza. En algunas formas de realización, el derivado de PS marcado isotópicamente incluye uno o más isótopos de hidrógeno, carbono, oxígeno, fósforo y flúor. En algunas formas de realización, el derivado de PS marcado
isotópicamente incluye uno o más isótopos de 2H, 3H, 13C, 14C, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S y 18F, respectivamente. En algunas formas de realización, el derivado de PS marcado isotópicamente incluye uno o más isótopos de 2H (por ejemplo, deuterio). En algunas formas de realización, el derivado de PS marcado isotópicamente incluye uno o más isótopos de 3H (por ejemplo, tritio). En algunas formas de realización, el derivado de PS marcado isotópicamente incluye uno o más isótopos de 14C.
[0057] La actividad del PS aquí demostrada sería compartida por formas farmacéuticamente aceptables de la misma. Por lo tanto, la presente invención proporciona formas farmacéuticamente aceptables de PS para su uso en la invención.
EJEMPLOS
[0058] Las formas de realización incluidas en el presente documento se describen ahora con referencia a los siguientes ejemplos. Los ejemplos que no revelan el compuesto reivindicado son ejemplos de referencia.
Ejemplo 1: Efecto del PS en la prevención del dolor neuropático en un modelo de ratón de CIPN
[0059] Se indujo CIPN en una población de ratones utilizando paclitaxel. Este es un modelo bien establecido para CIPN (Hidaka et al. (2012) European Journal of Pain 13(1): 22-27) y es relevante para la terapia humana, sobre todo porque el paclitaxel se utiliza ampliamente en la quimioterapia contra el cáncer para el tratamiento de tumores sólidos, como el cáncer de mama, ovario y pulmón. Los experimentos aquí realizados demuestran la eficacia del PS en la prevención del dolor asociado a la CIPN.
Métodos
[0060] Para establecer la NIPC, se administra paclitaxel a 10 mg/kg por vía intraperitoneal en ratones C57/BL. El paclitaxel se administró a todos los grupos del estudio (excepto al grupo naive) una vez al día durante 5 días. Este régimen de dosificación de paclitaxel produce dolor asociado a la CIPN con evoluciones temporales similares a las del dolor tras la administración de paclitaxel en pacientes con cáncer.
[0061] Se administró PS (como hidrogel al 8%) o vehículo de control por vía tópica en ambas patas traseras de los ratones 3 veces al día durante 7 días. Las primeras dosis se administraron 2 días antes de la primera administración de paclitaxel.
[0062] Los grupos de estudio fueron los siguientes:
1. Grupo 1: ratones naive (es decir, sin paclitaxel)
2. Grupo 2: sólo paclitaxel (n=6)
3. Grupo 3: paclitaxel más vehículo (n=7)
4. Grupo 4: paclitaxel más PS (n=7)
[0063] Para determinar el resultado del tratamiento, se midieron las respuestas del umbral del dolor utilizando el método bien establecido de los filamentos de von Frey. En particular, se utilizó un método simplificado de arriba abajo para estimar el umbral de retirada de la pata (PWT) utilizando filamentos de von Frey (como se describe en Bonin et al., Molecular Pain (2014); 10(26):1 -10)). Los resultados de la prueba PWT se expresan como fuerza aplicada (gm). La prueba PWT se realizó a la línea de base (es decir, 4 días antes de la administración de paclitaxel (día -4)) y un día después del tratamiento final con PS o vehículofes decir, el día 6 después de la primera administración de paclitaxel).
[0064] La figura 1 presenta un esquema del estudio.
Resultados
[0065] Como se muestra en la Figura 2, la administración de paclitaxel dio lugar a una disminución significativa de la PWT (p≤0,01 frente a los ratones naive), como era de esperar. Por lo tanto, el modelo estableció el dolor asociado a la quimioterapia. La administración adicional de vehículo no tiene un efecto significativo sobre el PWT en comparación con el tratamiento con paclitaxel únicamente, mientras que la administración de PS consigue un aumento significativo del PWT en comparación con el vehículo (p≤0,01 frente a vehículo). Los valores correspondientes a la figura 2 figuran en la Tabla 1.
Tabla 1 - PWT en los 4 grupos de estudio
Conclusiones
[0066] La administración tópica de PS aumentó significativamente el PWT en ratones que mostraban dolor neuropático causado por paclitaxel (es decir, CIPN). Por lo tanto, el PS previene el dolor asociado a la CIPN.
[0067] Los NSAID, como el loxoprofeno sódico, han demostrado ser ineficaces para reducir la señalización del dolor en este modelo de NIPC (Hidaka et al. (2009) European Journal of Pain 13: 22-27). Esto coincide con las observaciones de Moore et al. (2015) Cochrane Database of Systematic Reviews 10: 1-25, en los que se demuestra que los NSAID no tienen eficacia terapéutica en el dolor neuropático periférico.
[0068] Contrariamente a lo observado con los NSAID típicos, el PS está demostrando claramente un efecto analgésico en la CIPN. De hecho, esta sorprendente actividad del PS, en un modelo animal específico de CIPN, respalda las observaciones de que, a diferencia de los NSAID típicos, el PS puede prevenir eficazmente el dolor neuropático asociado a la neuropatía inducida por la quimioterapia.
Ejemplo 2 : El efecto de PS en el tratamiento del dolor neuropático en un modelo de ratón de CIPN
Métodos
[0069] La NIPC se estableció mediante la administración de 10 mg/kg de paclitaxel por vía intraperitoneal en ratones C57/BL. El paclitaxel se administró a todos los grupos del estudio una vez al día durante 3 días. Los resultados de la Figura 2 demuestran que el paclitaxel provoca una disminución significativa del PWT en comparación con los ratones naive.
[0070] Se administró PS (como hidrogel al 8%) o vehículo de control por vía tópica en ambas patas traseras de los ratones 3 veces al día durante 10 días. Las primeras dosis se administraron 2 días después de la última administración de paclitaxel.
[0071] Los grupos de estudio fueron los siguientes:
1. Grupo 1: sólo paclitaxel (n=9)
2. Grupo 2: paclitaxel más vehículo (n=10)
3. Grupo 3: paclitaxel más PS (n=10)
[0072] Para determinar el resultado del tratamiento, se midieron las respuestas del umbral del dolor utilizando el método bien establecido de los filamentos de von Frey, en línea con el realizado en el Ejemplo 1. La prueba PWT se realizó a la línea de base (es decir, 4 días después de la primera dosis de administración de paclitaxel (día -1)) y, a continuación, el último día de tratamiento con PS o vehículo (es decir, día 10), aproximadamente 30 minutos después de la última aplicación. Los datos se expresan como porcentaje de cambio con respecto al valor de línea de base respectivo.
[0073] La figura 3 presenta un esquema del estudio.
Resultados
[0074] Como se muestra en la Figura 4, la administración de vehículo en el fondo de paclitaxel tiene un efecto limitado sobre el PWT en comparación con el tratamiento con solo paclitaxel, mientras que la administración de PS logró un aumento significativo del PWT en comparación con el vehículo y solo paclitaxel. Los valores correspondientes a la figura 4 figuran en la Tabla 2.
Tabla 2 - PWT en l os 3 grupos de estudio
Conclusiones
[0075] La administración tópica de PS aumentó significativamente el PWT en ratones con dolor neuropático establecido causado por paclitaxel (es decir, CIPN). Por lo tanto, el PS trata el dolor asociado a la CIPN.
[0076] En consonancia con las observaciones del Ejemplo 1 y contrariamente a lo observado con los NSAID típicos, el
PS demuestra un efecto analgésico en un modelo de tratamiento del dolor asociado a la CIPN. Esta sorprendente actividad del PS, en un modelo animal específico de CIPN, respalda las observaciones de que, a diferencia de los NSAID típicos, el PS puede tratar eficazmente el dolor neuropático asociado a la neuropatía inducida por la quimioterapia.
Ejemplo 3 : El PS trata eficazmente el dolor neuropático asociado a la CIPN causado por múltiples quim ioterápicos diferentes
Métodos
Animales
[0077] Ratones machos adultos C57BL/6J, de 8 semanas de edad al inicio de los experimentos y con un peso de 20-30 g, fueron adquiridos en The Jackson Laboratory (Bar Harbor, ME). Los ratones se alojaron en una instalación acreditada por la AAALAC en grupos de cuatro. La comida y el agua estaban disponibles ad libitum. Los ratones de cada jaula se asignaron aleatoriamente a los grupos de tratamiento. Todos los estudios fueron realizados por experimentadores ciegos a la identidad de los grupos de tratamiento. Los experimentos se realizaron durante el ciclo de luz (de 7:00 a 19:00) y los animales fueron eutanasiados con asfixia por CO2. Los estudios fueron aprobados por el correspondiente Comité Institucional para el Cuidado y Uso de Animales y siguieron las Directrices de los Institutos Nacionales de Salud para el Cuidado y Uso de Animales de Laboratorio. Los estudios con animales se comunican de conformidad con las directrices ARRIVE.
Fosfo-sulindac
[0078] El PS se formuló como una pomada de hidrogel al 8% para administración tópica.
Inducción de CIPN
[0079] La CIPN se indujo en ratones con tres compuestos quimioterapéuticos diferentes utilizando protocolos establecidos (Carozzi et al., Exp Neurol (2010); 226:301-309; Currie et al., PLoS Biol (2019); 17:e3000243; Eldridge et al., Toxicol Pathol (2020); 48:190-201). Cada uno de los tres compuestos quimioterapéuticos se preparó y dosificó de la siguiente manera.
Paclitaxel: el paclitaxel (adquirido a MilliporeSigma (St. Louis, MO)) se disolvió en una mezcla de 1 volumen de etanol / 1 volumen de Cremophor EL (EMD Millipore Corp, Burlington, MA) / 18 volúmenes de agua destilada. El paclitaxel se administró en cuatro inyecciones intraperitoneales de 8 mg/kg de paclitaxel (en un volumen de 1 ml/100 g de peso corporal) en días alternos, lo que supuso una dosis acumulada de 32 mg/kg.
Oxaliplatino: El oxaliplatino se disolvió en ddH2O. Se inyectaron 3 mg/kg de oxaliplatino por vía intraperitoneal diariamente durante 5 días, seguidos de 5 días sin tratamiento, a los que siguió otro período de 5 días de inyecciones intraperitoneales diarias de oxaliplatino como en el caso anterior, con un total de frecuentes inyecciones, hasta alcanzar una dosis acumulada de 30 mg/kg. Todas las inyecciones se administraron por vía intraperitoneal en un volumen de 1 ml/100 g de peso corporal.
Vincristina: La vincristina se disolvió en PBS. Se realizaron dos inyecciones intraperitoneales de vincristina 1,5 mg/kg en el plazo de una semana para una dosis total acumulada de 3 mg/kg. Todas las inyecciones se administraron por vía intraperitoneal en un volumen de 1 ml/100 g de peso corporal.
Protocolo para el tratamiento con PS del dolor neuropático establecido asociado a CIPN
[0080] Una vez establecida la CIPN documentada por la reducción del umbral de alodinia mecánica, se aplicó una pomada de hidrogel PS 8% o placebo tres veces al día en las patas traseras de los ratones durante el periodo de evaluación (véanse las Figuras 5-7). La alodinia mecánica se midió en los puntos temporales registrados en las figuras.
Evaluación de la alodinia mecánica (test de von Frey)
[0081] Los umbrales de alodinia mecánica se determinaron utilizando filamentos de von Frey según un método establecido (Chaplan et al., J Neurosci Methods (1994); 53:55-63; Bagdas et al., Biochem Pharmacol (2015); 97:590-600). Brevemente, se colocó a los ratones en una habitación tranquila durante 30 minutos y, a continuación, se les introdujo en una jaula de plexiglás con suelo de malla metálica y se les dejó aclimatarse durante 30 minutos antes de la prueba. Se aplicaron perpendicularmente a la pata una serie de filamentos calibrados de von Frey (Stoelting, Wood Dale, IL) con rigidez incremental, con fuerza suficiente para provocar una ligera flexión y se mantuvieron 2-3 s. Este proceso se repitió en cada nivel de rigidez 5 veces, con algunos segundos de intervalo. La retirada de la pata, el lamido o la sacudida se consideraron respuestas positivas. El umbral mecánico, expresado en g, indica la fuerza del filamento de von Frey a la que reaccionó el animal.
Análisis estadístico
[0082] Los resultados se expresan como media ± SEM. Los parámetros PK se calcularon con Microsoft Excel y PKSolver. Se emplearon análisis no compartimentales. Se realizaron pruebas de análisis de la varianza (ANOVA) seguidas de la prueba post hoc de Bonferroni. Las diferencias se consideraron significativas a P≤0,05.
Resultados
[0083] Se evaluó el efecto del PS en ratones con dolor neuropático asociado a tres compuestos quimioterapéuticos diferentes. Esto refleja la situación clínica ya considerada en el Ejemplo 2, en la que los pacientes presentan dolor neuropático tras el inicio o la finalización de la quimioterapia.
[0084] Como se muestra en las Figuras 5-7, cada uno de los tres fármacos contra el cáncer estudiados indujo dolor neuropático significativo, evidenciado por cambios en la alodinia mecánica. El tratamiento tópico con PS 8% pomada 3x/día se inició después de que se estableciera el dolor neuropático.
[0085] Cada uno de los diferentes compuestos quimioterapéuticos se discute por separado a continuación.
Paclitaxel (véase la figura 5):
[0086] A la línea de base, los cuatro grupos de ratones del estudio tenían puntuaciones de alodinia esencialmente idénticas (rango de 2,24±0,26 g a 2,49±0,24 g; media ± SEM para éste y todos los valores posteriores). El paclitaxel administrado a tres grupos de estudio durante 12 días redujo en gran medida (~85%) sus puntuaciones de alodinia mecánica indicativas del dolor neuropático asociado a la CIPN. Por el contrario, el grupo de control (sin paclitaxel, sin PS) mostró una variación menor, estadísticamente no significativa, en las puntuaciones de alodinia a lo largo de todo el periodo de estudio.
[0087] Cuando se aplicó PS a las patas de ratones con dolor neuropático inducido por paclitaxel, su puntuación de alodinia mostró una mejora progresiva desde su punto más bajo al inicio del tratamiento volviendo a su línea de base el día 16 (día 0=0,79±0,08 g vs. día 16=2,49±0,18 g; p=1,6x10-6). Por el contrario, el grupo tratado con vehículo mostró un leve deterioro de la puntuación de alodinia (día 0=0,79±0,11 g frente a día 16=0,56±0,05 g; p=NS). El grupo tratado sólo con paclitaxel mostró cambios en la puntuación de alodinia similares a los del grupo vehículo (día 0=0,78± 0,08 g frente a día 16=0,57±0,05 g; p=NS).
[0088] La diferencia entre el grupo tratado con PS y su control con vehículo se hizo estadísticamente significativa por primera vez el día 5 (PS=1,17±0,07 g, vehículo=0,7±0,07 g; p=0,002), y su diferencia aumentó a partir de entonces hasta hacerse máxima el día 16 (PS=2,49±0,18 g, vehículo=0,56±0,05 g; p=2,1x10-7).
Vincristina (véase la figura 6):
[0089] El PS mejoró la alodinia mecánica inducida por la vincristina comúnmente utilizada. En los tres grupos a los que se administró, la vincristina redujo la puntuación de alodinia mecánica entre un 61 % y un 65% (las puntuaciones del día -7 oscilan entre 1,8±0,18 g y 2,0±0,24 g frente al día 0 = 0,7±0,07 g para todos; p=3,2x10-6). Por el contrario, el grupo de control que recibió sólo el disolvente no mostró ningún cambio en la alodinia durante esos 7 días. El tratamiento con PS de ratones con dolor neuropático inducido por vincristina durante 16 días mejoró notablemente las puntuaciones de alodinia (aumento del 114% en comparación con el día 0; p=1,3x10-6)), siendo su puntuación idéntica a la del grupo de control (sin vincristina).
[0090] La diferencia entre el grupo tratado con PS y su control con vehículo fue estadísticamente significativa el día 16 (PS=1,5±0,09 g, vehículo=0,8±0,09 g; p=8,6x10-6). No se produjeron cambios apreciables en las puntuaciones de alodinia durante el mismo periodo de tiempo en los grupos de vehículo y vincristina sola (0,7±0,07 g frente a 0,1 g). 0,8±0,09 g para ambos).
Oxaliplatino (véase la figura 7):
[0091] Como era de esperar, durante la administración de oxaliplatino, la puntuación de alodinia se redujo en un 65% y un 56% en los dos grupos de estudio en el día 0, respectivamente.
[0092] El tratamiento con PS restauró las puntuaciones de alodinia al valor basal del día -15 (1,8±0,09 g frente a 1,5 g).
1,76±0,13 g) mientras que el grupo del vehículo siguió mostrando puntuaciones de alodinia suprimidas, siendo un 47% más bajas el día 22 en comparación con el día -15. La diferencia entre los grupos tratados con PS y con vehículo llegó a ser estadísticamente significativa el día 22 (p=0,004).
Seguridad de PS
[0093] Durante todos los estudios, no se observaron efectos secundarios tópicos o sistémicos de la pomada PS cuando se aplicó tres veces al día en las patas traseras de ratones durante un máximo de 22 días. Este hallazgo concuerda con el perfil de seguridad conocido del PS.
Conclusiones
[0094] La administración tópica de PS mejora significativamente la puntuación de alodinia mecánica en comparación con la inducida por tres compuestos quimioterapéuticos diferentes. Por lo tanto, el PS trata el dolor neuropático inducido por una serie de quimioterapias diferentes.
[0095] En consonancia con las observaciones del Ejemplo 2, el PS demuestra un efecto analgésico en un modelo de tratamiento del dolor neuropático asociado a CIPN causado por compuestos quimioterapéuticos de diferentes clases terapéuticas.
Ejemplo 4 : El PS previene eficazmente el dolor neuropático asociado a la CIPN causada por paclitaxel [0096] De forma similar a los experimentos discutidos en el Ejemplo 1, se evaluó la capacidad del PS para prevenir el dolor neuropático asociado a la quimioterapia con paclitaxel. Este experimento utiliza un régimen de dosificación de paclitaxel diferente en comparación con el Ejemplo 1. La situación clínica correspondiente, como en el Ejemplo 1, es aquella en la que el tratamiento del dolor neuropático se administra antes de la quimioterapia o concomitantemente con ella. La alodinia mecánica se utilizó como punto final para evaluar el efecto sobre el dolor neuropático asociado a la CIPN. Métodos
[0097] Los métodos con respecto a los animales, la inducción de CIPN (con paclitaxel), la evaluación de la alodinia mecánica y el análisis estadístico corresponden a los descritos en el Ejemplo 3.
[0098] En cuanto a la prevención del dolor neuropático asociado a la CIPN, la administración de PS 8% o vehículo a las patas traseras de los ratones como se ha explicado anteriormente comenzó dos días antes de iniciar la administración de compuestos de paclitaxel como se ha explicado para el Ejemplo 3. La alodinia mecánica se midió antes de la administración de PS y el día 10 tras el inicio del tratamiento con PS.
Resultados
[0099] En el estudio de prevención representado en la Figura 8, tres de los cuatro grupos de ratones del estudio fueron tratados con paclitaxel (una inyección cada dos días para un total de cuatro) mientras que el cuarto grupo recibió el disolvente solo, sirviendo como control. Dos de los grupos tratados con paclitaxel empezaron a recibir tratamiento tópico con pomada PS o vehículo (pomada sola) 2 días antes de la primera dosis de paclitaxel.
[0100] Al final del estudio (día 10), la puntuación de alodinia mecánica del grupo de paclitaxel fue un 53% inferior a la del control (0,7±0,17 g frente a 0,5 g). 1,5±0,19 g; p=3x10'8). La puntuación de alodinia del grupo tratado con vehículo fue idéntica a la del grupo tratado sólo con paclitaxel (0,7±0,12 frente a 0,8). 0,7 ± 0,17). Sin embargo, la puntuación de alodinia del grupo PS pretratado aumentó significativamente en comparación con el grupo vehículo (1,2±0,15 g frente a 1,2±0,15 g). 0,7±0,12 g; p=2,3x10'6), acercándose a la del control de paclitaxel (disolvente solo) (1,5±0,19 g).
[0101] Con respecto a la seguridad, no se observaron efectos secundarios tópicos o sistémicos de la pomada PS. Conclusiones
[0102] De forma similar a las conclusiones del Ejemplo 1, la administración tópica de PS aumenta significativamente el umbral de retirada de la pata en comparación con su vehículo. Por lo tanto, el PS previene el desarrollo del dolor neuropático causado por la administración de paclitaxel. El estudio complementa los hallazgos del Ejemplo 1, demostrando que el efecto se observa independientemente del régimen de administración utilizado para el paclitaxel. Ejemplo 5: Farmacocinética y biodistribución de PS
[0103] Dada la capacidad del PS para tratar y prevenir el dolor neuropático asociado a la CIPN, se investigó el lugar de acción del PS. A pesar de su administración tópica, se observó que el PS atraviesa los nervios desde la periferia hasta la médula espinal.
Métodos
[0104] La pomada PS 8% se aplicó tópicamente en cada pata trasera (50 gl por pata) frotando suavemente. A las 0,5, 1, 3, 5, 12, 18 y 24 h, los ratones (n = 4-5 ratones/tiempo) fueron eutanasiados por inhalación de CO2. Se extrajo sangre inmediatamente después de la muerte. Los tejidos, incluidos la piel de la pata, el músculo de la pata, el músculo de la pierna, el nervio ciático y el DRG lumbar bilateral, se disecaron rápidamente, se congelaron inmediatamente en nitrógeno líquido y se almacenaron a -80 °C hasta su análisis.
[0105] En un experimento separado estudiamos 8 ratones con NP inducida por paclitaxel tratados con PS 8% pomada
3x/d durante 2 semanas. Los ratones fueron eutanasiados como se ha indicado 30 minutos después de la última dosis de PS. De estos ratones cosechamos ambos nervios ciáticos dividiendo cada uno en mitades proximales y distales, y combinamos las mitades correspondientes de cada dos animales para el ensayo de los niveles de fármaco.
[0106] Como se describió previamente (Wen et al., Int J Pharm (2019); 557:273-279), cada muestra de plasma se mezcló con doble volumen de acetonitrilo y se centrifugó a 13.200 rpm durante 15 min. Se pesaron las muestras de tejido, se añadió ddhbO (100-300 μL, dependiendo del peso del tejido) y se homogeneizaron. Tras la adición de acetonitrilo (dos veces el volumen del homogeneizado), la mezcla se sonicó durante 10 min, se centrifugó a 13.200 rpm durante 15 min y se analizó por HPLC, como se informó (Wen et al., 2019). El límite de cuantificación es de 0,1 μM para PS y de 0,05 μM para sulindac, sulfona de sulindac, sulfuro de sulindac y sus derivados glucuronidados.
Resultados
[0107] El PS puede metabolizarse rápidamente en varios metabolitos tanto in vitro como in vivo que incluyen sulfuro de PS, sulfona de PS, sulindac, sulfuro de sulindac y sulfona de sulindac (Figura 9). También se han identificado glucurónidos de sulindac y sus metabolitos, que se forman principalmente en el hígado. Dado que el metabolismo y la PK/biodistribución del PS varían en función de su vía de administración, estudiamos ambos en ratones normales en los que se administró PS por vía tópica en sus patas traseras, prestando especial atención al nervio ciático y a los ganglios de la raíz dorsal (DRG) que se ven afectados en la CIPN (Colvin, Pain (2019); 160 Suppl 1 :S1 -S10).
[0108] Como se muestra en la Figura 10 y en la Tabla 3, se detectó PS en la piel de la pata, en el lugar de su aplicación, en los músculos debajo de la piel, en los músculos de la pierna, en el nervio ciático y en el DRG. Como era de esperar (Xie et al., Br J Pharmacol (2012a); 165:2152-2166), no se detectó PS en la circulación sistémica.
[0109] La concentración de PS disminuyó progresivamente desde la piel hasta el DRG más distal, lo que se evidenció por los valores respectivos tanto de Cmax (de 194,7 ± 5,3 μM a 0,3 ± 0,1 μM) como de AUCü-24h (de 1.609,8 μM-h a 4,5 μM-h). La Tmax del PS fue la misma en todos los tejidos (0,5 h) con la excepción del DRG que mostró una Tmax prolongada (18 h), reflejando quizás la forma en que el PS llega a él, como se comenta más adelante. Otra característica interesante es la diferencia en t1/2 de la piel y los músculos, que se encuentra dentro de un rango relativamente estrecho (11,4 - 20,6 h), en contraste con el valor muy prolongado de 57,4 h en el nervio ciático y el valor probablemente aún más prolongado en DRG, que no pudo determinarse con una precisión razonable.
[0110] Estas diferencias indican una capacidad metabólica diferencial con respecto a el PS entre el nervio y la piel y los músculos.
Tabla 3 - Parámetros PK de PS en tejido de ratón y sangre periférica de ratones normales
*, no puede determinarse. **, no puede calcularse porque e l PS intacta era indetectable. N=4-5 ratones/punto temporal.
[0111] Sólo se detectaron tres metabolitos de PS: sulindac, sulfona de sulindac y sulfuro de sulindac, (Figura 11 y Tabla 4). No se detectaron productos glucuronidados. El sulindac fue el metabolito cuantitativamente dominante, siendo los niveles de sulfuro de sulindac y sulfona de sulindac ≤20% de los de sulindac. Los niveles de sulindac se situaron en torno al 25% de los de PS en todos los tejidos excepto el nervio ciático (más altos) y el DRG (iguales).
Tabla 4 - Parámetros PK de sulindac en tejido de ratón y sangre periférica de ratones normales.
*, no puede determinarse. N =4-5 ratones/punto temporal.
[0112] La presencia de PS incluso en pequeñas cantidades en el nervio ciático (Cmax=0,9 ± 0,1 μM; AUC0-24h=12,0 μM-h) y el DRG (Cmax=0,3 ± 0,1 μM; AUCü-24h=4,5 μM-H) es de especial interés, ya que ambos son dianas de la quimioterapia asociada al dolor neuropático. La ausencia de PS en la circulación, la muy alta Tmax del DRG en comparación con todos los demás, y los niveles más bajos de PS en el DRG en comparación con el nervio ciático sugieren que el PS llegó al DRG atravesando desde la piel a través del nervio ciático.
[0113] Para profundizar en esta conclusión, comparamos los niveles de PS en la mitad proximal y distal del nervio ciático de ratones 30 min después de su aplicación en la pata trasera. Ambos valores eran llamativamente diferentes, siendo los de la mitad distal 18,5 veces superiores a los de su mitad proximal (17 ± 5,1 μM frente a 0,9 ± 0,3 μM; Tabla 5). La concentración de los tres metabolitos del PS (sulindac, sulfuro de sulindac y sulfona de sulindac) también fue mayor en la mitad distal en comparación con la mitad proximal (4,5 - 8,5 veces mayor). Estos hallazgos apoyan la noción de que el PS llega al DRG desde el lugar de su aplicación por transferencia o transporte tisular directo y no a través de la circulación.
Tabla 5 - PS y sus metabolitos en la mitad p roximal y distal del nervio ciático de ratones
*Todas las diferencias entre los valores proximales y distales son estadísticamente significativas (p≤0,001). N=8 ratones/grupo.
Conclusiones
[0114] Estos experimentos demuestran que el PS administrada tópicamente puede alcanzar sitios clave de acción que se sabe están implicados en la generación del dolor neuropático asociado a la quimioterapia (es decir, el nervio ciático y el ganglio de la raíz dorsal). Además, a la luz de su rápido metabolismo en el torrente sanguíneo, los resultados demuestran que el PS alcanza estos lugares de acción atravesando las neuronas periféricas (por ejemplo, el nervio ciático) hacia el sistema nervioso central, encontrándose en concentraciones significativas en el DRG. Por lo tanto, sin querer ceñirnos a la teoría, estas observaciones confirman que el PS probablemente ejerce su actividad analgésica directamente sobre las neuronas y probablemente dentro de los lugares centrales de acción, de forma similar a la actividad de los analgésicos de acción central como la lidocaína y la pregabalina.
Ejemplo 6 : La actividad del PS en el tratam iento y la prevención del dolor neuropático asociado a la CIPN es equivalente a la de la lidocaína y la pregabalina, pero no compartida por el sulindac
[0115] El efecto del PS se comparó con el de analgésicos de acción central conocidos (lidocaína y pregabalina) y con el del compuesto de origen del PS, el sulindac, sobre el dolor neuropático asociado a la CIPN. El tratamiento del dolor neuropático asociado al protocolo CIPN corresponde al explicado en los Ejemplos 2 y 3.
Métodos
[0116] Los métodos con respecto a los animales, la inducción de CIPN (con paclitaxel), la evaluación de la alodinia mecánica y el análisis estadístico corresponden a los descritos en el Ejemplo 3.
[0117] La NIPC se estableció mediante la administración de paclitaxel en ratones C57BL/6J. El paclitaxel se administró en todos los grupos de estudio a continuación:
1. Grupo 1: paclitaxel más vehículo (n=8)
2. Grupo 2: paclitaxel más PS 5% (n=8)
3. Grupo 3: paclitaxel más PS 1,2% (n=8)
4. Grupo 4: paclitaxel más sulindac al 0,7% (n=8)
5. Grupo 5: paclitaxel más crema de lidocaína al 5% (n=8)
6. Grupo 6: paclitaxel más pregabalina (10 mg/kg) (n=8)
[0118] Respecto al tratamiento con PS, sulindac y vehículo: Se aplicó hidrogel PS al 5%, PS al 1,2%, sulindac al 0,7%, o vehículo, a ambas patas traseras 3 veces al día empezando el día 0 y continuando hasta el día 15. El sulindac al 0,7% es la concentración más alta posible y es equimolar al PS al 1,2%.
[0119] En cuanto al tratamiento con lidocaína: Se aplicó una vez crema de lidocaína al 5% (un control positivo) en ambas patas traseras de los ratones 30 minutos antes de la medición de la TPM.
[0120] En cuanto al tratamiento con pregabalina: se administró pregabalina a 10 mg/kg, (un control positivo) por vía oral una vez, una hora antes de la medición de la TPM.
[0121] Para determinar el resultado del tratamiento, se realizó una evaluación de la alodinia mecánica. Además, en los grupos de ratones tratados con vehículo o PS 5%, se evaluó la alodinia al frío (otra manifestación de la CIPN) mediante el test de la acetona. Ambos métodos de evaluación de la alodinia se describen en Toma W, et al. Neuropharmacology 2017;117:305-15 . La alodinia mecánica y la alodinia al frío se determinan con al menos un día de diferencia en el mismo animal.
[0122] Brevemente, para la alodinia mecánica, las respuestas de umbral de dolor se midieron utilizando el método bien establecido de filamentos de von Frey en línea con el realizado en los Ejemplos anteriores. La prueba PWT se realizó el día -8 (antes de la primera dosis de paclitaxel), el día de inicio del tratamiento (día 0, en el que la CIPN estaba plenamente establecida) y el día 14 (el tratamiento continuó hasta el día 15). El umbral mecánico, expresado en g, indica la fuerza del filamento de von Frey a la que reaccionó el animal.
[0123] Para la alodinia al frío, ratones con CIPN inducida por paclitaxel fueron tratados con PS 5% o vehículo durante 15 días después de la inducción de la CIPN. Se utilizó la prueba de la acetona. Brevemente, se aplicó acetona sobre la superficie plantar de cada pata trasera. El tiempo que cada ratón pasó lamiendo, levantando y/o sacudiendo la pata trasera registrado durante 60 segundos fue la puntuación de la alodinia al frío. Las mediciones se realizaron el día -8 (antes de la primera inyección de paclitaxel), el día de inicio del tratamiento (día 0) y, a continuación, el día 15.
Resultados
[0124] Como era de esperar, el paclitaxel indujo la CIPN, como lo demuestra la reducción de la alodinia mecánica desde una puntuación de 1,83 ± 0,14 g antes de la administración de paclitaxel (Media ± SEM para éste y todos los valores subsiguientes), a 0,55 ± 0,05 g en el día 0 del estudio (una vez que la CIPN estaba plenamente establecida). El paclitaxel también sensibilizó a los ratones a la alodinia al frío, como demuestran los cambios en sus puntuaciones antes y después del tratamiento con paclitaxel (4,5 ± 0,24 seg frente a 2,5 seg). 7,1 ± 0,4 seg; p≤0,0001).
[0125] El tratamiento con PS mejoró la puntuación de alodinia mecánica de una manera dependiente de la dosis (Figura 12A). Asimismo, el tratamiento con PS 5% mejoró la puntuación de la alodinia al frío. La puntuación de alodinia fría del grupo tratado con PS fue significativamente inferior a la del grupo tratado con vehículo (3,1 ± 0,4 frente a 9,3 ± 0,7; p≤0,0001) (Figura 12B).
[0126] Por el contrario, la administración de sulindac no demostró un efecto significativo sobre la PWT, siendo su puntuación similar a la del vehículo (0,62 ± 0,05 g frente a 0,62 g). 0,56 ± 0,04 g; estadísticamente no significativo), mientras que, como era de esperar, tanto los controles positivos de lidocaína como los de pregabalina lograron un aumento significativo del PWT en comparación con el vehículo (Figura 12A). Es importante destacar que PS 1,2%, una concentración que es equimolar a sulindac 0,7%, mejoró significativamente la alodinia mecánica (p≤0,0001). Los valores relativos a la alodinia mecánica, correspondientes a la Figura 12A, figuran en la Tabla 6.
Tabla 6 - PWT en los grupos de estudio
Conclusiones
[0127] Mientras que el PS demostró ser eficaz en el tratamiento y la prevención del dolor neuropático asociado a la CIPN (véanse también los Ejemplos 1-3), sorprendentemente su "progenitor" no fosforilado, el sulindac (un NSAID típico), no consiguió rescatar la PWT en el modelo de ratones y, por tanto, no consiguió tratar el dolor neuropático asociado a la CIPN. Este fue el caso a pesar de que el sulindac se administró a una dosis máxima no tóxica y de la misma forma y formulación que el PS. Los controles positivos, lidocaína y pregabalina, conocidos por tener lugares centrales de acción en la analgesia, demostraron una reducción significativa del dolor asociado a la CIPN, como era de esperar. Por lo tanto, la eficacia observada para el PS administrada localmente es más similar a la de los controles positivos de acción central que a la de su compuesto de origen estrechamente relacionado.
[0128] En consecuencia, el PS es mecánicamente distinta de su NSAID de origen y puede actuar de manera más similar a los agentes de acción central. Estas observaciones relativas a la eficacia equivalente del PS y la pregabalina y la lidocaína en el tratamiento y la prevención del dolor neuropático asociado a la CIPN reflejan el lugar central de acción del PS observado anteriormentefes decir, similar al de la pregabalina y la lidocaína). Estas observaciones sirven para demostrar el potencial del PS en el tratamiento del dolor neuropático asociado a la CIPN, similar al de los analgésicos típicos de acción central (porejemplo, pregabalina y lidocaína).
Ejemplo 7 : Resumen de las observaciones
[0129] Las observaciones aquí expuestas demuestran una actividad analgésica sin precedentes del PS en la prevención y el tratamiento del dolor neuropático asociado a la CIPN utilizando un modelo animal bien establecido. En consecuencia, los experimentos anteriores demuestran que el PS es capaz de reducir la señalización del dolor neuropático causado por la CIPN, generada por una serie de compuestos quimioterapéuticos. Se demuestra que la acción mecanicista del PS contra la alodinia mecánica afecta a la fisiopatología común a cada uno de los compuestos quimioterapéuticos - el PS tiene un efecto directo sobre la señalización neuronal del dolor generada por el daño nervioso causado por los compuestos quimioterapéuticos, lo que demuestra la amplia aplicabilidad terapéutica del PS en el tratamiento del dolor neuropático asociado a la quimioterapia. El efecto terapéutico del PS sobre la alodinia mecánica es muy fuerte y bastante rápido por vía tópica. De hecho, tras la administración tópica, se ha demostrado que el PS sigue una trayectoria ascendente a lo largo de las neuronas periféricas (por ejemplo, el nervio ciático) hacia la médula espinal y puede alcanzar un efecto analgésico significativo en menos de una semana y durar hasta dos semanas. La vía tópica proporciona un bajo aclaramiento sistémico, menores interacciones farmacológicas, mayor tolerabilidad por parte del paciente y fácil combinación con medicamentos orales.
[0130] Estas observaciones demuestran una actividad y una utilidad terapéutica no reconocidas anteriormente del PS, un compuesto que pertenece a la clase más amplia de los NSAID, pero que no comparte todas las propiedades de esta familia de compuestos. De hecho, a diferencia de lo observado anteriormente con los NSAID, los datos que aquí se presentan demuestran que la actividad de las PS es más similar a la de los agentes analgésicos que se dirigen directamente a la actividad neuronal, y con potencial para actuar tanto en sitios periféricos como centrales. De hecho, los resultados anteriores confirman que el PS puede reducir el dolor de la alodinia, que se sabe que incluye el dolor generado a través de la sensibilización periférica y central. En el modelo de tratamiento CIPN, el dolor se estableció durante cinco días antes de la aleatorización del tratamiento, estableciéndose así la sensibilización central demostrada por la alodinia (en comparación con la línea de base). Por lo tanto, sin querer atarnos a la teoría, el PS está teniendo un efecto directo sobre la señalización neuronal del dolor, similar al mecanismo de acción de los anestésicos establecidos. De hecho, los resultados muestran la capacidad del PS para reducir la señalización del dolor a partir de la sensibilización periférica y central, lo que implica sitios de acción tanto periféricos como centrales para la actividad analgésica de este compuesto. Por supuesto, esta actividad es distinta de la función establecida del PS, y de los NSAID típicos, como agentes antiinflamatorios.
[0131] Las observaciones anteriores sobre la actividad del PS se limitan a su actividad antiinflamatoria. Por ejemplo, el documento WO 2019/067919 sugiere un papel del PS en el tratamiento de la DED, utilizando un modelo de d Ed aguda, en el que se administra concanavalina A (ConA) a glándulas lagrimales de conejo simultáneamente con PS. En este contexto, la actividad antiinflamatoria del PS da lugar a una respuesta inflamatoria limitada a la ConA, impidiendo así el establecimiento de la DED. Estas observaciones confirman la actividad antiinflamatoria del PS y sugieren su utilidad para prevenir el establecimiento y mantenimiento de los componentes inflamatorios de la DED. Las observaciones en este modelo de DED aguda no aportan ninguna prueba de la capacidad del PS para actuar directamente sobre los nervios y reducir la señalización nerviosa causada por el dolor neuropático. Cabe suponer que cualquier reducción del dolor en este modelo de DED aguda es consecuencia únicamente de que el PS inhibe la respuesta inflamatoria(es decir, la patología responsable de desencadenar la activación de los sensores del dolor). De hecho, los resultados del modelo DED sugieren que el PS mejora la sensibilidad corneal, lo que implica un aumento de la nocicepción, el efecto contrario al deseado para un analgésico. Por supuesto, con independencia de cualquier indicio de actividad analgésica del PS, dicha actividad observada en un modelo de DED aguda no proporciona ninguna indicación de una actividad correspondiente en el dolor neuropático, y desde luego no en el dolor neuropático asociado a la CIPN.
[0132] Los experimentos aquí descritos se realizaron en un modelo animal específico para el dolor neuropático asociado a la CIPN. Como ya se ha señalado, el uso de modelos animales adecuados es fundamental para demostrar la eficacia potencial de un compuesto en un tipo concreto de dolor neuropático. La eficacia de un fármaco contra el dolor derivado de neuropatías periféricas no puede extrapolarse de su eficacia contra otras formas de dolor, ni siquiera contra otras formas de dolor neuropático. De hecho, las formas específicas de dolor neuropático difieren en su patogenia y, por lo tanto, requieren agentes terapéuticos con diferentes actividades para su tratamiento y/o prevención. Las terapias deben diseñarse de acuerdo con la fisiopatología específica del dolor neuropático y probarse en un modelo apropiado. Por ejemplo, la CIPN causa daño nervioso directo a los axones sensoriales, desmielinización o alteración del metabolismo del calcio debido a la administración de agentes quimioterapéuticos tóxicos, mientras que otras neuropatías pueden producirse como resultado de un daño nervioso extenso por anomalías metabólicas (por ejemplo, como se observa en la neuropatía diabética periférica). Por lo tanto, los efectos sobre las fibras grandes y pequeñas difieren entre la CIPN y otras formas de neuropatía en función de su fisiopatología específica. La única determinación fiable de la eficacia de un compuesto en el tratamiento del dolor neuropático causado por dicha fisiopatología es probar el compuesto en un modelo apropiado de dolor neuropático de CIPN, como se ha mostrado anteriormente. Sin estas observaciones, falta cualquier indicio de actividad analgésica del PS en el contexto del dolor neuropático asociado a la CIPN.
[0133] Las observaciones aquí expuestas demuestran que el PS tiene una utilidad terapéutica superior a la sugerida para los NSAID típicos. Dichos NSAID, por ejemplo el loxoprofeno sódico, son ineficaces para reducir la señalización del dolor en la CIPN inducida por paclitaxel. Además, Moore et al. (Cochrane Database of Systematic Reviews (2015); 10: 1-25), esbozaron que los NSAID no tienen eficacia terapéutica en el dolor neuropático periférico. La actividad del PS observada aquí, correspondiente a la de la pregabalina y la lidocaína, contrasta con la incapacidad de los NSAID típicos para proporcionar un efecto analgésico directo sobre las neuronas dañadas en el dolor neuropático, como se ha observado en el estado de la técnica. La actividad distinta del PS en comparación con los NSAID típicos se confirma al compararla con su compuesto de origen, el sulindac, en los experimentos anteriores. El sulindac no consiguió reducir la alodinia establecida (es decir, causada por la sensibilización de las neuronas periféricas y centrales), lo que indica que, a diferencia del PS, el sulindac no proporciona un efecto analgésico directo sobre las neuronas dañadas en el dolor neuropático causado por la CIPN. Sin querer ceñirme a la teoría, es probable que la razón de la ausencia de respuesta a los NSAID típicos de la técnica anterior sea que el dolor está causado por un daño neuropático del nervio, más que por una inflamación(es decir, cualquier actividad antiinflamatoria de los NSAID típicos no es suficiente para prevenir o tratar el dolor neuropático). Por consiguiente, la actividad analgésica del PS observada aquí es única y no la comparten los NSAID típicos. Basándonos en lo observado aquí para el sulindac, cualquier supuesta actividad analgésica de los NSAID observada en el estado de la técnica es un reflejo de su actividad antiinflamatoria (es decir, detener los desencadenantes iniciales que causan el dolor) más que una actividad analgésica real dirigida a la señalización nerviosa(es decir, que daría lugar a una reducción del dolor causado por el daño nervioso y la sensibilización). De hecho, si los NSAID típicos, por ejemplo el sulindac, fueran capaces de actuar directamente sobre las neuronas con actividad analgésica, entonces se habría esperado que el sulindac redujera la alodinia observada en el modelo anterior.
[0134] Por lo tanto, el presente inventor ha demostrado una nueva actividad sorprendente para el PS en el tratamiento y/o prevención del dolor neuropático asociado a la CIPN. Como ya se ha señalado, esta actividad va más allá de la actividad antiinflamatoria observada anteriormente para el PS y los NSAID relacionados. De hecho, a diferencia de los NSAID típicos, las observaciones aquí realizadas demuestran que el PS tiene una actividad directa sobre los nervios periféricos y centrales, probablemente similar al lugar y al mecanismo de acción de analgésicos establecidos, como la lidocaína y la pregabalina. Además, la facilidad de administración del PS, por ejemplo por vía tópica, y sus limitados efectos adversos (Mackenzie et al. (2010) Gastroenterology 139(4): 1320-32) lo convierten en una terapia mejorada para el dolor neuropático asociado a la CIPN en comparación incluso con estos analgésicos de acción central.
Claims (15)
1. Fosfo-sulindac (PS) para su uso en el tratamiento y/o prevención del dolor neuropático asociado a la neuropatía periférica inducida por la quimioterapia (CIPN) en un sujeto.
2. PS para uso de la reivindicación 1, en el que:
a) el tratamiento del dolor neuropático comprende la reducción o eliminación del dolor neuropático;
b) la prevención del dolor neuropático comprende la disminución de la incidencia del dolor neuropático; c) el tratamiento del dolor neuropático incluye la reducción o eliminación de uno o más de los síntomas sensoriales asociados a la CIPN;
d) la prevención del dolor neuropático incluye la disminución de la incidencia de uno o más de los síntomas sensoriales asociados a la CIPN,
opcionalmente, en el que uno o más síntomas sensoriales se seleccionan entre parestesia, sensación de quemazón y sensación de disparo, por ejemplo, en el que la parestesia incluye uno o más de los siguientes síntomas: entumecimiento, hormigueo, pinchazo o formicación.
3. PS para uso de la reivindicación 1 o 2, en el que:
a) el PS reduce, elimina o disminuye la incidencia de la señalización neuronal implicada en la sensación de dolor; b) el PS reduce, elimina o disminuye la incidencia del dolor generado a través de la sensibilización periférica; c) el PS reduce, elimina o disminuye la incidencia del dolor generado a través de la sensibilización central; d) el PS reduce, elimina o disminuye la incidencia de la señalización del dolor que se produce a nivel central; e) el PS reduce, elimina o disminuye la incidencia de la señalización del dolor que se produce en el nervio ciático; f) el PS reduce, elimina o disminuye la incidencia de la señalización del dolor que se produce en el ganglio de la raíz dorsal;
g) el dolor neuropático es alodinia, opcionalmente alodinia mecánica y/o alodinia térmica; y/o
h) el dolor neuropático es hiperalgesia.
4. PS para uso de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el sujeto tiene cáncer y está recibiendo o ha sido tratado previamente con uno o más compuestos quimioterapéuticos, opcionalmente en donde el uno o más compuestos quimioterapéuticos se selecciona de uno o más de fármacos basados en platino, taxanos, fármacos inmunomoduladores, epotilonas, alcaloides de la vinca e inhibidores del proteasoma, por ejemplo, en el que uno o más compuestos quimioterapéuticos se seleccionan entre uno o más de oxaliplatino, cisplatino, carboplatino, taxano, paclitaxel, docetaxel, cabazitaxel, talidomida y sus análogos, vincristina, vinblastina, vinorelbina, vindesina y bortezomib.
5. PS para uso de la reivindicación 4, en el que el compuesto quimioterapéutico es:
a) un taxano, por ejemplo paclitaxel;
b) un alcaloide de la vinca, por ejemplo la vincristina; o
c) un antineoplásico a base de platino, por ejemplo oxaliplatino.
6. PS para uso de la reivindicación 4 o 5, en el que el sujeto:
a) padece un cáncer de tumor sólido; y/o
b) padece cáncer de ovario, cáncer de mama, cáncer de pulmón, sarcoma de Kaposi y/o cáncer de páncreas.
7. PS para el uso de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el sujeto es humano.
8. PS para el uso de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que PS tiene la fórmula I (PS-I):
9. PS para el uso de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que PS tiene la fórmula II (PS-II):
10. PS para el uso de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que PS se administra como una composición farmacéutica que comprende además un excipiente farmacéuticamente aceptable.
11. PS para uso de la reivindicación 10, en la que la composición farmacéutica que comprende PS está formulada para administración tópica, opcionalmente en la que:
a) la composición farmacéutica que comprende PS se formula como semisólido;
b) la composición farmacéutica que comprende PS se formula como líquido;
c) la composición farmacéutica que comprende PS es una crema;
d) la composición farmacéutica que comprende PS es un gel, por ejemplo, cuando el gel es un hidrogel; e) la composición farmacéutica que comprende PS es una loción;
f) la composición farmacéutica que comprende PS es una pomada;
g) la composición farmacéutica que comprende PS es un aerosol; o
h) la composición farmacéutica que comprende PS se formula en forma de parche.
12. PS para uso de la reivindicación 10 u 11, en donde la composición farmacéutica comprende PS en una concentración de aproximadamente 0,5% a aproximadamente 15% p/p de la composición farmacéutica, opcionalmente en donde la composición farmacéutica comprende PS está en una concentración de aproximadamente 15%, 14.5%, 14%, 13,5%, 13%, 12,5%, 12%, 11,5%, 11%, 10,5%, 10%, 9,5%, 9%, 8,5%, 8%, 7,5%, 7%, 6,5%, 6%, 5,5%, 5%, 4,5%, 4%, 3,5%, 3%, 2,5%, 2%, 1,5%, 1%, o 0,5% p/p de la composición farmacéutica, por ejemplo en el que:
a) la composición farmacéutica comprende PS en una concentración inferior o igual al 8% p/p de la composición farmacéutica, por ejemplo aproximadamente el 5% o aproximadamente el 3% p/p de la composición farmacéutica; o bien
b) la composición farmacéutica comprende PS en una concentración inferior o aproximadamente igual al 3% p/p de la composición farmacéutica, por ejemplo aproximadamente el 2% o aproximadamente el 1% p/p de la composición farmacéutica.
13. PS para el uso de cualquiera de las reivindicaciones 10-12, en el que:
a) el PS se administra a una dosis de aproximadamente 0,005 g/10cm2 a aproximadamente 0,25 g/10cm2 de la zona afectada, opcionalmente en la que el PS se administra a:
I) aproximadamente 0,005 g/10cm2 de zona afectada;
II) aproximadamente 0,01 g/10cm2 de zona afectada;
III) aproximadamente 0,05 g/10cm2 de zona afectada;
IV) aproximadamente 0,1 g/10cm2 de zona afectada;
V) aproximadamente 0,15 g/10cm2 de zona afectada;
VI) aproximadamente 0,2 g/10cm2 de la zona afectada; o
VII) aproximadamente 0,25 g/10cm2 de zona afectada; y/o
b) el PS se aplica a la zona afectada y se deja sobre ella entre 1 hora y 5 horas aproximadamente, opcionalmente:
I) en el que el PS se aplica a la zona afectada y se deja sobre ella durante aproximadamente 0,5 horas, durante aproximadamente 1 hora, durante aproximadamente 2 horas, durante aproximadamente 3 horas, durante aproximadamente 4 horas o durante aproximadamente 5 horas; y/o II) en la que:
A) el PS se retira de la zona afectada tras el periodo de dosificación, por ejemplo, lavándolo; o bien
B) una segunda o ulterior aplicación de PS en la zona afectada tras el periodo de dosificación.
14. PS para el uso de cualquiera de las reivindicaciones 10-13, en el que:
a) el PS se aplica una vez al día;
b) el PS se aplica dos veces al día;
c) el PS se aplica tres veces al día; o
d) el PS se aplica cuatro veces al día.
15. PS para el uso de la reivindicación 13 o 14, en el que el PS se administra en una composición farmacéutica.
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