PT1962836E - Tratamento de neuropatia dependente do comprimento - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO "TRATAMENTO DE NEUROPATIA DEPENDENTE DO COMPRIMENTO"

Este pedido de patente reivindica prioridade de acordo com 35 U.S.C. § 119 para U.S.S.N. 60/734.423 depositado em 8 de Novembro de 2005 por James N. Campbell.

CAMPO DA INVENÇÃO A invenção dirige-se a clonidina e formulações de dosagem que compreendem a mesma para utilização no tratamento de dor associada com neuropatias dependentes do comprimento que resultam em dor, cuja não é dor mantida de maneira simpática tal como pode resultar de diabetes e outra patologias.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A dor com frequência se desenvolve a partir de doenças que afectam o sistema somatossensorial. Uma doença que é implicada com frequência é a diabetes mellitus. A diabetes pode afectar o sistema nervoso de diferentes maneiras, mas um dos distúrbios clássicos é uma neuropatia dependente do comprimento. Aqui axónios, com preferentemente axónios mais compridos, estão envolvidos numa neuropatia que está associada tanto com a degeneração como com uma sensibilização de nociceptores. A caracteristica clássica é dor ardente tipicamente envolvendo os pés, uma vez que os axónios até os pés representam os aferentes primários mais compridos no corpo. Este problema pode ocorrer cedo ou tarde na doença, e de facto pode ocorrer na denominada pré-diabetes que é uma patologia que representa um distúrbio do metabolismo da glicose sem atingir estritamente os critérios para diabetes mellitus. É apreciado agora que a diabetes é contudo uma causa de uma neuropatia dependente do comprimento. Os sintomas dolorosos que acompanham estes distúrbios, incluindo uma neuropatia idiopática de fibra pequena, são quase idênticos com aqueles vistos em diabetes 2 mellitus. Os tratamentos dirigidos ao tratamento da própria diabetes mellitus podem ajudar a atrasar a progressão da neuropatia, mas não necessariamente estão endereçados à dor. Não existem tratamentos conhecidos para neuropatia dependente de comprimento idiopática de fibra pequena. Certos fármacos quimioterapêuticos induzem uma neuropatia dependente do comprimento associada com a dor. Esta dor pode limitar a dosagem e assim afectar a adequação do tratamento de cancro. Os tratamentos sistémicos da dor incluem a utilização de opióides, anticonvulsivos, antidepressivos e estabilizadores de membrana. Todas estas terapêuticas são frequentemente ineficazes e tipicamente sua utilização é acompanhada por um perfil de efeitos secundários adversos substancial. As terapêuticas sistémicas podem ser dadas pela via oral, ou por meio de pensos aplicados à pele. Pensos de lidocaina podem ser aplicados à pele. Seu valor no tratamento da dor associada com neuropatias dependentes do comprimento é limitado devido ao adormecimento da pele. Capsaicina pode ser aplicada localmente à pele, mas a aplicação é associada com dor significativa e a capsaicina destrói a função do nociceptor.

Também foram feitas algumas tentativas anteriores para tratar neuropatia diabética dolorosa com clonidina, um agonista parcial oí2 adrenérgico potente utilizado principalmente para o tratamento de hipertensão (Jarrott et al., "Clonidine: Understanding its disposition, sites, and mechanism of action", Clin. Exp. Pharm. Physiol., 14, 471-479 (1987)). A clonidina tem sido aplicada topicamente a áreas remotas à área dolorosa como uma alternativa a administração oral para efectuar administração sistémica. Por exemplo, num ensaio sobre dor cruzado controlado com placebo em pacientes com neuropatia diabética dolorosa, não observou-se diferença estatisticamente significativa entre os pacientes que receberam clonidina administrada de forma 3 sistémica com pensos transdérmicos e os pacientes que receberam pensos com placebo (Zeigler et al. Pain 48: 403-408 (1992)). Num estudo de seguimento sobre dor controlado com placebo em pacientes similares com neuropatia diabética dolorosa, pensos transdérmicos que administravam niveis sistémicos de clonidina foram avaliados utilizando um desenho de inscrição enriquecida de duas fases (Byas-Smith et al. Pain 60: 267-274 (1995)). Somente doze dos quarenta e um pacientes (29%) que completaram o curso inicial de tratamento se consideraram pacientes que responderam a clonidina. Estes doze pacientes que responderam a clonidina então foram desafiados outra vez num segundo estudo controlado com placebo que utilizou a dosagem mais alta disponível com o sistema de penso transdérmico. A redução da dor com relação ao placebo tendeu a ser modesta embora estatisticamente significativa (p<0,015). O local de acção de clonidina não foi estudado neste estudo. Principalmente o local de acção poderia ser central ou periférico. Em outras patologias com dor determinou-se uma acção analgésica central de clonidina. Este tratamento envolveu a administração sistémica de clonidina com um penso transdérmico aplicado remoto à área dolorosa, resultando em niveis sanguíneos sistémicos que superavam 0,2 ng/ml.

Outros documentos com respeito ao tratamento de dor são US 6.147.102 A, WO 92/14453 A, US 6.054.461 A, e WO 2007/025613 A. O dito último documento foi publicado após a data de depósito da presente patente (pedido), mas reivindica datas de prioridade e depósito que são anteriores que as datas de prioridade e depósito da presente patente (pedido), respectivamente.

Portanto, é um objecto da presente invenção proporcionar métodos e composições para tratar efectivamente ou aliviar a dor em neuropatias dependente do comprimento ou outras neuropatias, que podem estar 4

associadas com diabetes, por meio de administraçao local tópica à área dolorosa de um agonista alfa-2 adrenérgico. BREVE SUMÁRIO DA INVENÇÃO São proporcionados clonidina e composições que compreendem a mesma para o tratamento de dor devido a neuropatia dependente do comprimento por meio da administração local ou tópica de concentrações do agonista alfa2 adrenérgico clonidina, à área dolorosa, sem produzir níveis efectivos sistemicamente da clonidina. Os compostos são administrados, nas áreas dolorosas ou nas áreas suas adjacentes, em pacientes com neuropatia dependente do comprimento que resulta em dor associada com doença ou dano às fibras (sensoriais) aferentes primárias de sinalização da dor e seus receptores, dor mantida de maneira não simpática. Por exemplo, num paciente com neuropatia diabética dolorosa em que a reclamação é dor ardente nos pés o agonista alfa-2 é topicamente aplicado aos pés na região dolorosa. Um composto para o tratamento de pacientes com neuropatia diabética é clonidina aplicada numa pomada, gel, loção ou penso transdérmico, em que a dosagem é suficiente proporcionar uma dose efectiva na área dolorosa ou áreas imediatamente adjacentes, sem produzir níveis sanguíneos sistémicos farmacologicamente activos.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS A Figura 1 é um gráfico de pontuação de dor ao longo do tempo (1-9 semanas) que mostra a redução de NGPS média por semana, diamante, clonidina a 0,1%; quadrado, clonidina a 0,2%, e círculo, placebo. A Figura 2 é um gráfico de concentrações plasmáticas de clonidina média ao longo do tempo desde a primeira dose (em dias) de clonidina a 0,1% para tratamento A (círculos escuros): 3,15 g/dia (3,1 mg de clonidina HC1) e tratamento B (círculos abertos) 6,23 g/dia (6,2 mg de clonidina HC1).

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO 5 I. Formulações A. agonista a2-adrenérgico 0 tratamento ou redução dos sintomas (isto é, queimação, dor) associados com neuropatias dependentes do comprimento inclui administrar localmente ou topicamente uma quantidade efectiva de um agonista a2-adrenérgico ou combinação dos mesmos, agonistas a2-adrenérgicos são conhecidos pelos peritos na especialidade. Veja-se, por exemplo, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8a Edição, Gill, A. G., T. W. Rall, A. S. Nies, P. Taylor, editores (Pergamon Press, Co., Inc., NY 1990).

De acordo com a presente invenção, o agonista a2 adrenérgico a ser utilizado é a clonidina.

Embora tenha sido descrito anteriormente com referência especifica ao composto, também pode utilizar-se sais do composto activo. Métodos para a síntese deste composto são conhecidos pelos peritos na especialidade. Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não se limitam a, sais de ácido mineral ou orgânico de resíduos básicos tais como aminas. Os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem os sais não tóxicos convencionais ou os sais de amónio quaternário do composto de origem formado, por exemplo, a partir de ácidos inorgânicos ou orgânicos não tóxicos. Os sais não tóxicos convencionais incluem aqueles derivados de ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, bromídrico, sulfúrico, sulfâmico, fosfórico e nítrico; e os sais preparados a partir de ácidos orgânicos tais como ácidos acéticos, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamóico, maléico, hidroximaléico, fenilacético, glutâmico, benzóico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzóico, fumárico, tolunossulfónico, metanossulfónico, etanodissulfónico, oxálico e isetiónico. Os sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser sintetizados a partir do composto de origem, que 6 contém uma fracção básica, por meio de métodos químicos convencionais. Geralmente, tais sais podem ser preparados fazendo reagir as formas de base ou ácido livre destes compostos com uma quantidade estequiométrica da base ou ácido apropriado em água ou num solvente orgânico, ou numa mistura dos dois; geralmente, se preferem meios não aquosos como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol ou acetonitrilo. Listas de sais adequados se encontram em Remington's Pharmaceutical Sciences, 17a ed. (Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, p. 1418). B. Excipientes • Estes compostos têm sido administrados sistemicamente anteriormente (ou por via oral, penso dérmico, ou por meio de injecção). A administração sistémica ou não funciona ou requer altas doses e, portanto, está associada com efeitos secundários sistémicos tais como fadiga, vertigem, cansaço, dor de cabeça, constipação, náusea, vómito, diarreia, insónia e boca seca. A administração tópica é descrita para o tratamento de dor mantida de maneira simpática na Patente dos Estados Unidos N.° 5.447.947 depositada em 5 de Setembro de 1995 por Campbell, e nas Patentes dos Estados Unidos Nos. 6.534.048 depositada em 18 de Março de 2003 por Borgman e 6.147.102 depositada em 15 de Novembro de 2000 por Borgman. • No método descrito no presente documento, os compostos são administrados localmente ou topicamente directamente na área dolorosa ou na área sua adjacente, num veículo farmacêutico adequado, muitos dos quais são conhecidos pelos peritos na especialidade. O veículo pode estar na forma de uma loção, pomada, gel, solução ou penso transdérmico. A administração tópica também inclui iontoforese em que uma corrente eléctrica dirige o fármaco, na forma de um ião tal como um sal farmaceuticamente aceitável, na pele. A aplicação tópica 7 permite que o fármaco alcance alta concentração na área dolorosa ou tecido imediatamente adjacente à mesma, evitando muitos dos efeitos secundários destes compostos observados após a administração sistémica. A formulação de fármacos é discutida em, por exemplo, Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pensilvânia (1975), e Liberman, H.A. e Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Mareei Decker, Nova Iorque, N.Y. (1980). Os compostos activos (ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos) podem ser administrados sós ou na forma de uma composição farmacêutica em que o(s) composto(s) activo(s) está (estão) em combinação ou mistura com um ou mais diluentes, excipientes ou veículos farmaceuticamente aceitáveis.

Composições farmacêuticas podem ser formuladas de maneira convencional utilizando um ou mais veículos fisiologicamente aceitáveis que compreende excipientes e auxiliares que facilitam o processamento dos compostos activos em preparações que podem ser utilizadas farmaceuticamente. C. Terapêuticas de Combinação A formulação de dosagem pode ser administrada só ou em combinação com um agente terapêutico tal como um opióide, anti-convulsivo, estabilizador de membrana, e/ou fármacos psicoactivos (por exemplo, antidepressivos).

Estes podem ser formulados com o agonista no veículo farmaceuticamente aceitável para administração tópica ou local ou administrados numa formulação separada, com a outra terapêutica sendo administrada localmente (por meio de injecção subcutânea ou intramuscular), topicamente ou sistemicamente, ao paciente. II. Métodos de Administração A. Pacientes a serem tratados

Uma variedade de doenças pode afectar o sistema nervoso periférico. Muitos destes distúrbios não são 8 dolorosos, mas se o sistema de sinalização da dor é afectado, então pode resultar em dor. 0 protótipo de neuropatia dolorosa procede da diabetes.

Os efeitos mais comuns no sistema nervoso resultam de uma neuropatia dependente do comprimento. Isto significa que quanto mais comprido o axónio sensorial mais provavelmente o axónio pode ser afectado. Dado que os axónios que vão para os pés são os aferentes primários mais compridos no corpo, estas fibras são afectadas em primeiro lugar. Na medida em que a doença progride, outros axónios mais curtos em comprimento são afectados. As neuropatias dependentes do comprimento podem ser causadas por uma variedade de doenças. A mais comum (60-70%) é a diabetes. Estas neuropatias também podem ser causadas por doença renal, desequilíbrios hormonais, deficiências de vitamina, alcoolismo, distúrbios auto-imunes, toxinas, quimioterapia, e infecções (por exemplo, SIDA).

Numa concretização preferida, o composto agonista a2 adrenérgico e/ou a formulação de dosagem são para utilização no tratamento de pacientes como especificado nas reivindicações anexas 1 e 9 que são pacientes com neuropatia que é proveniente de diabetes mellitus. Em outra concretização preferida, o composto agonista a2 adrenérgico e/ou a formulação de dosagem são para utilização no tratamento de pacientes como especificado nas reivindicações anexas 1 e 9 que são pacientes com uma neuropatia sensorial periférica na região dolorosa. Em ainda outra concretização, o composto agonista a2 adrenérgico e/ou a formulação de dosagem são para utilização no tratamento de pacientes como especificado nas reivindicações anexas 1 e 9 que são pacientes com uma neuropatia de fibra pequena na região dolorosa. B. Dosagens e Regimes de Tratamento A formulação de dosagem é administrada desde uma vez por semana até várias vezes ao dia, dependendo do paciente. 9

Numa concretização, o agente terapêutico clonidina é administrado numa concentração entre 0,1 e 10% de clonidina. A dose é determinada pela região de dor. Devido ao efeito da clonidina ser local a mesma deve ser aplicada à área dolorosa. Portanto, em pacientes com áreas de dor mais amplas uma dose de clonidina mais alta será necessária não obstante a percentagem de concentração permaneça constante. A área tratada é constrita pela dosagem sistémica. Quando 0,5% de clonidina é aplicada a ambos os pés, efeitos sistémicos podem surgir na medida em que os níveis sanguíneos se aproximarão a aqueles observados em tratamento de hipertensão. No estudo feito com 0,1% e 0,2% de clonidina descrito a seguir, o nível sanguíneo médio foi bem abaixo de 0,1 ng/mg (um terço dos pacientes não tinham clonidina detectável no sangue), enquanto que os níveis sanguíneos excederam 0,2 ng/ml com a administração sistémica.

Exemplo 1: Formulação de Nenclon™ (clonidina) gel tópico a 0,1%

Neuclon™ (clonidina) gel tópico a 0,1% contém 0,1 mg de cloridrato de clonidina por 1,0 grama de gel. O gel é formulado a pH 8,0 a fim de maximizar a quantidade de base livre de clonidina no produto. O cloridrato de clonidina tem um pKa de 8,2. A formulação é mostrada no Quadro 1.

Quadro 1. Formulação de Neuclon" (clonidina) gel tópico a 0,1%

Ingrediente % (p/p) Cloridrato de clonidina USP 0,1% Álcool benzilico NF 1,0% Carbopol 980 NF 0,6% Hidróxido de sódio NF ajustar a pH 8 Ácido clorídrico NF ajustar a pH 8 (se é necessário) Água Purificada USP qs para 100% 10

Exemplo 2: Tratamento de pacientes com neuropatia diabética dolorosa O objectivo deste estudo foi testar os efeitos analgésicos de gel de clonidina tópico a 0,1% e 0,2% em comparação com um gel de placebo em pacientes com neuropatia diabética dolorosa, de extremidade inferior, crónica.

Materiais e Métodos

Cento e sessenta e seis (166) pacientes adultos com neuropatia diabética dolorosa, de extremidade inferior, crónica que cumprem os critérios de admissão do estudo foram inscritos neste estudo multicêntrico. Os pacientes diabéticos com um diagnóstico clinico de dor neuropática tinham que apresentar uma pontuação de dor diária média de 5 ou superior na escala de dor gráfica numérica (NGPS -Numerical Graphic Pain Scale) de 11 pontos. Permitiu-se que os pacientes continuassem a utilizar outras medicações para dor neuropática, com a condição de que a dosagem com estas medicações não fosse modificada durante os 30 dias anteriores a inscrição e durante o estudo.

Os pacientes foram randomizados para ou gel de clonidina tópico a 0,1% ou 0,2% ou gel de placebo para este estudo de 10 semanas, de desenho paralelo, cego. O tratamento com fármaco durou 8 semanas, começando com dosagem duas vezes ao dia durante duas semanas e aumentando até três vezes ao dia durante as seis semanas restantes.

Eficácia analgésica foi avaliada numa base semanal durante o primeiro mês e a cada duas semanas durante o segundo mês pela utilização dos seguintes instrumentos de avaliação: escala de dor gráfica numérica (NGPS), escala de alivio da dor, escala de alodinia para toque e arrefecimento, avaliações de melhora global investigador e paciente e escalas de interferência funcional. Os pacientes mantiveram diários de avaliação diariamente durante a duração do estudo. 11

As demografias dos pacientes para todos os três grupos de tratamento foram similares, como mostrado no Quadro 2.

Quadro 2. Demografias dos pacientes para todos os grupos de tratamento

Grupo Idade em anos (intervalo) Género Duração da Diabetes em anos (intervalo) Diabetes tipo II Raça* Duração da Dor em anos (intervalo) 0,1% 61,2 (35-84) 46,3% F 13,3 (1-44) 83, 3% 83, 3% C, 9, 3% N, 7,4% H 5,5 (1-16) 0,2% 61,0 (30-84) 55,6% F 12,4 (1-44) 84,2% 77,8% C, 3,7% H 14,8% H 3,7% 0 5,6 (1-21) Placebo 61,2 (37-83) 54,4% F 10,5 (1,37) 84,2% 82,4% C, 8,8% N, 8,8% H 4,4 (1-20) *C = Caucásico, N = Negro, H = Hispânico, 0 = Outros

Um total de 14 pacientes abandonou o estudo: 8 em gel a 0,1%, 5 em gel a 0,2%, e 1 em placebo. Os resultados de uma análise de medições repetidas de 3 factores (Investigador, Tempo e Tratamento) de variância revelaram ausência de diferenças significativas com respeito ao tempo (p=l,00) ou Investigador (p=0,598), e ausência de interacção significativa entre Tempo e Tratamento (p=0,817) e Tratamento e Investigador (p=0,805).

Resultados

Pacientes randomizados para gel de clonidina a 0,1% tiveram uma redução significativamente superior em NGPS calculada ao longo do tempo, em comparação com pacientes com placebo (Análise de medições repetidas com a última observação realizada [LOCF - last observation carried forward] para qualquer valor ausente p=0,015). Resultados 12 da análise de NGPS calculada ao longo do tempo de pacientes no grupo a 0,2% em comparação com placebo estavam no limite de ser significativo (Análise de medições repetidas com LOCF p=0, 054). Nenhuma das variáveis de eficácia secundárias para os grupos de tratamento com clonidina foi significativamente diferente do placebo. Contudo, as médias semanais das pontuações de NGPS dos diários dos pacientes, pontuações de alivio de dor e pontuações de interferência funcional favoreceram as formulações de clonidina activa. A analgesia de gel de clonidina a 0,1%, em comparação com placebo, foi demonstrada logo na primeira semana de tratamento. Na semana 1, a mudança média desde a avaliação inicial foi de -1,87 para grupo de clonidina a 0,1% versus -0,59 para o grupo de placebo (p=0,003). Em uma semana após a interrupção de tratamento (semana 9) a analgesia continuou com uma mudança média desde a avaliação inicial de -2,43 para o grupo da clonidina a 0,1% e -0,95 para o grupo de placebo (p=0, 009). A mudança média em NGPS desde a avaliação inicial até a visita final com a última observação realizada para contar as retiradas ou visitas não realizadas foi de -1,96 para placebo, -2,52 para a formulação a 0,2% e -2,96 para a formulação a 0,1%. A figura 1 mostra a redução em NGPS média por semana. Não houve diferenças significativas intra-paciente em observações de pulso ou tensão arterial média, quando se compara com o pré-tratamento, durante o tratamento e após o tratamento. Igualmente não houve diferenças significativas entre os três grupos de tratamento. Não observou-se hipertensão de rebote após a interrupção abrupta de tratamento.

As concentrações plasmáticas de clonidina foram analisadas num grupo de pacientes que completaram o ensaio. Um número similar amostras de um ensaio anterior de clonidina a 0,05% também foram analisadas ao mesmo tempo. O quadro 3 resume estes resultados. 13

Quadro 3. Concentrações plasmáticas de clonidina no _paciente_

Formulação 0,05% 0,1% 0,2% Dose diária de Clonidina 2,5 3,9 6, 0 N.° de amostras 25 24 25 N.° de amostras com concentrações mensuráveis de Clonidina (>0,025 ng/ml) 13 16 14 Média das concentrações mensuráveis (ng/ml) 0,0831 0,0749 0,0827 Intervalo das concentrações mensuráveis (ng/ml) 0,0290-0,286 0,0281- 0,176 0,0346-0,177 Concentrações médias para todas as amostras 0,0572 0,0589 0,0583

Em conclusão, os pacientes com neuropatia diabética dolorosa com gel de clonidina a 0,1% tiveram uma resposta analgésica média melhor de maneira significativa estatisticamente ao longo do tempo (p=0,015) em comparação com a resposta para o grupo de placebo. Enquanto que o gel de clonidina a 0,2% não foi estatisticamente superior ao gel de placebo (p=0,054), a tendência em direcção a superioridade apoia a analgesia com clonidina tópica.

Além disso, as concentrações plasmáticas de clonidina tenderam a estar muito abaixo dos níveis limiares que são requeridos para um efeito anti-hipertensivo (0,2 ng/ml). Uma ausência de mudanças significativas intra-paciente ou inter-grupo em tensão arterial e uma ausência de hipertensão de rebote indicam que a aplicação tópica de clonidina é relativamente livre de eventos adversos sistémicos de clonidina típicos.

Exemplo 3: Estudo de farmacocinétlca de dose Individual com gel de clonidina a 0,1%

Materiais e Métodos

Seis voluntários aplicaram doses individuais de gel de clonidina a 0,1% até um máximo de 2 mg de clonidina HC1 por dia. A análise de concentração plasmática de clonidina foi conduzida e consistiu num método de cromatografia de 14 gás/espectroscopia de massa validado com um limite quantitativo de 0,025% ng/ml.

Resultados A análise de concentração plasmática de clonidina no grupo de seis voluntários mostrou que todas as amostras estavam abaixo do limite de quantificação. Portanto, doses individuais, inclusive tão grandes como 2,0 mg/dia de gel de clonidina tópica a 0,1% são absorvidas de maneira insuficiente para ter qualquer efeito anti-hipertensivo ou ter qualquer consequência clinica.

Exemplo 4: Estudo de farmacocinética de dose múltipla com gel de clonidina a 0,1%

Materiais e Métodos

Esta investigação foi realizada como estudo de desenho cruzado de dois tratamentos, de dose múltipla, randomizado aberto utilizando 8 voluntários adultos. Os dois tratamentos foram: 1) aplicação de 3,15 g/dia (3,1 mg de clonidina HCl/dia) (tratamento A) de gel de clonidina a 0,1% administrado em três doses divididas durante 14 dias na parte inferior da perna direita, e 2) aplicação de 6,23 g/dia (6,2 mg de clonidina HCl/dia) (tratamento B) de gel de clonidina a 0,1% administrado em três doses divididas durante 14 dias na parte inferior de ambas as pernas. O tratamento durou 14 dias seguido por um período de observação sem tratamento de 7 dias. A análise de concentração plasmática de clonidina foi realizada como no Exemplo 3.

Resultados

Os dados de concentração plasmática de clonidina após 14 dias de tratamento controlado em voluntários normais mostrou que a absorção sistémica de clonidina depois da aplicação tópica foi lenta, incompleta e variável entre os sujeitos. Depois do início da terapêutica com o gel de clonidina tópico a 0,1%, um intervalo de tempo de 48 a 96 horas ocorreu antes que a absorção sistémica de clonidina 15 fosse observada no plasma. 0 (CV)tiag médio foi de 93,0 horas com tratamento A e 78,0 horas com tratamento B (p>0,1, A versus B) . Depois do intervalo de tempo, as concentrações plasmáticas de clonidina aumentaram gradualmente até que o estado estacionário foi conseguido entre os dias 11 e 13 do estudo. Após a última dose, as concentrações plasmáticas de clonidina cairam com um (CV) médio de ti/2 de eliminação de 38,5 horas para o tratamento A e 35,3 horas para o tratamento B (p>0,l). Levou 7 dias antes das concentrações de clonidina cairem abaixo do nivel de detecção. A figura 2 mostra um diagrama das concentrações plasmáticas médias como uma função do tempo. A farmacocinética dependente da dose aparente com gel de clonidina tópico é de importância clinica limitada em vista das concentrações plasmáticas em estado estacionário substancialmente inferiores em comparação com aquelas reportadas após doses clinicamente aplicáveis de clonidina por via oral e transdérmica. A Cmax média de 0, 067 ng/ml durante o tratamento A e 0,181 ng/ml durante o tratamento B estão ambas abaixo do limiar de concentrações plasmáticas de clonidina associadas com os efeitos anti-hipertensivos do fármaco (0,2 ng/ml). Adicionalmente, não ocorreram mudanças clinicamente importantes em tensão arterial ou frequência cardiaca em nenhum dos sujeitos durante o estudo. A menos que se defina de outra forma, todos os termos técnicos e científicos utilizados no presente documento têm os mesmos significados como comummente entendido por um perito na especialidade a qual a pertence invenção revelada. Embora quaisquer métodos e materiais similares ou equivalentes a aqueles descritos no presente documento possam ser utilizados na prática ou testagem da presente invenção, os métodos, dispositivos e materiais preferidos são como descritos. 16

Os peritos na especialidade reconhecerão, ou serão capazes de verificar utilizando não mais do que rotina de experimentação, muitos equivalentes às concretizações especificas da invenção descritas no presente documento. Tais equivalentes têm a intenção de estar englobados pelo alcance de protecção como determinado pelas seguintes reivindicações, que devem ser interpretadas utilizando a descrição e os desenhos. 17

DOCUMENTOS REFERIDOS NA DESCRIÇÃO

Esta lista de documentos referidos pelo autor do presente pedido de patente foi elaborada apenas para informação do leitor. Não é parte integrante do documento de patente europeia. Não obstante o cuidado na sua elaboração, o IEP não assume qualquer responsabilidade por eventuais erros ou omissões.

Documentos de patente referidos na descrição • US 60734423 B, James N. Campbell [0001] • US 6147102 A [0005] [0012] • WO 9214453 A [0005] • US 6054461 A [0005] • WO 2007025613 A [0005] • US 5447947 A, Campbell [0012] • US 6534048 B, Borgman [0012]

Literatura não relacionada com patentes referida na descrição • Jarrott et al. Clonidine: Understanding its disposition, sites, and mechanism of action. Clin. Exp. Pharm. Physiol., 1987, vol. 14, 471-479 [0004] • Zeigler et al. Pain, 1992, vol. 48, 403-408 [0004] • Byas-Smith et al. Pain, 1995, vol. 60, 267-274 [0004] • Pharmacological Basis of Therapeutics. Pergamon Press, Co., Inc, 1990 [0009] • Remington's Pharmaceutical Sciences. Mack Publishing Company, 1985, 1418 [0011] • Hoover, John E. Remington's Pharmaceutical Sciences. Mack Publishing Co, 1975 [0013] • Pharmaceutical Dosage Forms. Mareei Decker, 1980 [0013]

Claims (10)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Um composto agonista a2 adrenérgico para utilização num método para o tratamento de neuropatia dolorosa dependente do comprimento num paciente que necessita do mesmo, que compreende a administração local ou tópica, nas áreas dolorosas ou nas áreas suas adjacentes, do composto agonista a2 adrenérgico numa quantidade efectiva no local de tratamento e não sistemicamente, em que o paciente é um paciente com neuropatia dependente do comprimento que resulta em dor, que não é dor mantida de maneira simpática, em que o composto é clonidina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. 2. 0 composto agonista a2 adrenérgico para utilização de acordo com a reivindicação 1, em que o composto é formulado num veiculo para administração tópica. 3. 0 composto agonista oí2 adrenérgico para utilização de acordo com a reivindicação 1, em que 0,01% a 1,0% de clonidina é aplicado à área dolorosa afectada pela neuropatia.

4. O composto agonista a2 adrenérgico para utilização de acordo com a reivindicação 1, em que a clonidina é administrada de uma vez por semana a várias vezes ao dia.

5. O composto agonista a2 adrenérgico para utilização de acordo com a reivindicação 1, em que o tratamento é dado a pacientes com neuropatia derivada de diabetes mellitus.

6. O composto agonista a2 adrenérgico para utilização de acordo com a reivindicação 1, em que o tratamento é administrado a pacientes com uma neuropatia sensorial periférica na região dolorosa. 2 7. 0 composto agonista α2 adrenérgico para utilização de acordo com a reivindicação 1, em que o tratamento é administrado a um paciente com uma neuropatia de fibra pequena na região dolorosa. 8. 0 composto agonista a2 adrenérgico para utilização de acordo com a reivindicação 1, que compreende ainda a administração de um agente terapêutico seleccionado do grupo composto por opióides, anticonvulsivos, estabilizadores de membrana e fármacos psicoactivos, tais como antidepressivos.

9. Uma formulação de dosagem para utilização num método para o tratamento de neuropatia dolorosa dependente do comprimento num paciente que necessita do mesmo, em que a formulação de dosagem compreende um composto agonista a2 adrenérgico num veículo farmaceuticamente aceitável para administração local ou tópica, em que o método consiste em administrar local ou topicamente, nas áreas dolorosas ou nas áreas suas adjacentes, o composto agonista a2 adrenérgico numa quantidade efectiva no local de tratamento e não sistemicamente, em que o paciente é um paciente com neuropatia dependente do comprimento que resulta em dor, que não é dor mantida de maneira simpática, em que o composto agonista a2 adrenérgico é clonidina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

10. A formulação de dosagem para utilização de acordo com a reivindicação 9, em que o veículo é seleccionado do grupo de pensos transdérmicos, géis, pomadas, loções, formulações lipossómicas, cremes e emulsões. 3

11. A formulação de dosagem para utilização de acordo com a reivindicação 9, em que a clonidina está numa concentração entre 0,1 e 10% de clonidina.

12. A formulação de dosagem para utilização de acordo com a reivindicação 9, que compreende 0,1% a 1,0% de clonidina.

13. A formulação de dosagem para utilização de acordo com a reivindicação 9, que compreende ainda um agente terapêutico seleccionado do grupo composto por opióides, anticonvulsivos, estabilizadores de membrana, e fármacos psicoactivos.

14. O composto agonista a2 adrenérgico para utilização de acordo com a reivindicação 1, em que o composto é formulado num veiculo tópico seleccionado do grupo que consiste em pensos transdérmicos, géis, pomadas, loções, formulações lipossómicas, cremes e emulsões. 1/2

α jgs ÍZ mo 3Q OYÓVniNOd 5 2/2 Figura 2 Concentrações plasmáticas de clonidina médias com gel de clonidina a 0,1% 1) Tratamento A: 3,15 g/dia (3,1 mg de Clonidina HCI) aplicado durante 14 dias à parte inferior da perna direita 2) Tratamento B: 6,23 g/dia (6,2 mg de Clonidina HCI) aplicado durante 14 dias à parte inferior de ambas as pernas Concentração Piasmática de Clonidina (ng/mi)