CN1726915B - 盐酸纳洛酮鼻腔给药系统或组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及盐酸纳洛酮鼻腔给药系统或组合物及其制备方法。确切地说本发明的鼻腔给药系统包括盐酸纳洛酮或其游离碱或纳洛酮的其它药用盐，吸收促进剂，渗透压调节剂，防腐剂，溶剂或其它药用辅料。

Description

盐酸纳洛酮鼻腔给药系统或组合物及其制备方法

发明领域

本发明涉及盐酸纳洛酮鼻腔给药系统或组合物及其制备方法。确切地说本发明的鼻腔给药系统包括盐酸纳洛酮或其游离碱或纳洛酮的其它药用盐，吸收促进剂，渗透压调节剂，防腐剂，溶剂或其它药用辅料。

背景技术

盐酸纳洛酮(Naloxone Hydrochloride)为特异性吗啡受体拮抗剂，与阿片受体的亲和力大于吗啡和脑啡呔，能竞争性地阻断并取代阿片样物质和受体的结合，清除阿片类药物中毒症状，并能迅速诱发阿片成瘾者的戒断症状。1961 Blumberg报道，纳洛酮能拮抗羟二氢吗啡酮引起的小鼠镇痛和致死以及家兔的呼吸抑制作用，较烯丙吗啡(Nalorphine)强7～10倍，其结构式如下：

分子式：C₁₉H₂₁NO₄·HCL·2H₂O    分子量：399.87

盐酸纳洛酮合成于1960年，美国1971年开始用于临床，1975年收载在美国药典。该药不仅临床用于麻醉药、镇痛药中毒的急救和阿片类药物依赖者的诊断，而且在基础医学研究方面还用于阿片受体、内源性阿片样物质和镇痛作用机制的研究。国内由军事医学科学院毒物药物研究所1985年首先合成，于1990年获得纳洛酮新药证书和生产文号，广泛用于麻醉过量、休克、酒精中毒、脑梗塞、心跳呼吸骤停和呼吸抑制等。纳洛酮起效迅速，疗效可靠，且副作用很少。但由于肝脏首过效应大，口服无效，目前临床上使用剂型有注射液和舌下片2种剂型，注射液供静脉和肌注使用，必需专业人员操作给药，又需特定的环境和器具，使用者的顺应性差且不方便；口含片对于危重或昏迷的病人用药有一定的困难，且由于含化时唾液的流失而影响生物利用度。

发明内容

本发明的目的是克服已知盐酸纳洛酮制剂的不足，开发盐酸纳洛酮新的制剂形式。本发明人已通过广泛深入研究，现已发现将纳洛酮或其药用盐与吸收促进剂，渗透压调节剂，增稠剂，防腐剂，或其它药用辅料配成经鼻给药系统，可有效地避免药物的肝首过效应，同时又避免了注射给药的不顺应性。

根据本发明，发明的鼻腔给药系统具有性能稳定、质量可控、对鼻粘膜无刺激性。

以盐酸纳洛酮经鼻给药系统为例，其比格犬药动学结果表明，该给药系统吸收迅速，2分钟吸收45％以上(C_max)，t_max为10分钟，绝对生物利用度87.9％；大白兔药效学实验证明：本发明的鼻腔给药系统可用于双氢埃托啡肌注中毒的抢救(50μg/kg中毒剂量)，对照组7分钟全部死亡(10/10)；本发明鼻腔给药剂量分0.4mg/kg、0.8mg/kg、1.2mg/kg三组，静注剂量0.8mg/kg，肌注0.8mg/kg，于中毒2分钟后给药急救，综合评价的药效：静注＞鼻腔给药≈肌注。

本发明具有吸收迅速，生物利用度高，疗效确切，使用方便的特点，其剂量可根据需要调整(0.2～3.0mg/次)，既可自用又可互用，增加了病人的顺应性。

本发明第一方面涉及一种经鼻给药系统，包括盐酸纳洛酮或纳洛酮游离碱或纳洛酮其它药用盐，吸收促进剂、渗透压调节剂、增稠剂、防腐剂、水或其它药用辅料。

本发明再一方面涉及一种用于抗休克、手术中的麻醉过量抢救、吗啡类药物中毒和毒品依赖者的诊断，急性酒精中毒，脑梗塞，新生儿窒息和药物中毒等应激性疾病的预防或治疗的经鼻给药系统，其包括盐酸纳洛酮或纳洛酮游离碱或纳洛酮其它药用盐，吸收促进剂、渗透压调节剂、增稠剂、防腐剂、水或其它药用辅料。

根据本发明，盐酸纳洛酮或纳洛酮或纳洛酮其它药用盐在单位经鼻给药系统中的含量为0.1-30重量％，优选0.4-20重量％。

根据本发明，本发明的经鼻给药系统可为经鼻给药的任何剂型，举例讲有：喷雾剂，滴剂。

本发明中的吸收促进剂举例讲有：(1)包括α、β、γ-环糊精的环糊精类，及烷基取代的环糊精类，如甲基-β-环糊精、二甲基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精等；磺甲基醚β-环糊精，麦芽糖基β-环糊精；(2)胆酸盐类：甘胆酸盐、胆酸盐、去氧胆酸盐、牛磺胆酸盐、葡萄糖胆酸盐、鹅去氧胆酸盐、鸟索去氧胆酸盐等；(3)饱和或不饱和脂肪酸及其酯：如月桂酸、油酸、肉豆蔻酸、癸酸、月桂酸酯、辛酸酯、癸酸酯、棕榈酸酯、乳酸乙酯；(4)醇类：如丙二醇、异丙醇、十六醇、月桂醇、油醇等；(5)醚类：聚氧乙烯月桂醚、聚氧乙烯辛醚等；(6)亚砜类：如十二烷基甲基亚砜、二甲基亚砜等；(7)内酰胺类：十二烷基氮卓酮、拢牛儿基氮卓酮等；(9)离子型、非离子型表面活性剂：如十二烷基硫酸钠、辛酸单甘油酯、吐温80、司盘20或它们的两种或两种以上混合物。

鼻腔给药系统的组合物中也含有或不含有其它药用辅料，如pH缓冲剂，pH缓冲剂举例讲有：枸橼酸缓冲盐、醋酸缓冲盐、磷酸缓冲盐等，用量优选为0.1～0.2mol/L。

本发明中防腐剂举例有：尼泊金乙酯、对羟基苯甲酸酯类、苯甲酸及其盐、山梨酸、三氯叔丁醇、苯甲醇、苯乙醇、硫柳汞、醋酸洗必泰及季铵化合物类阳离子表面活性剂等。

本发明中渗透压调节剂举例讲有：乳糖、葡萄糖、右旋糖苷、山梨醇、甘露醇及其无机盐类。

本发明中增稠剂举例讲有：高分子化合物：纤维素类衍生物如羧甲基纤维素、羟丙基纤维素；聚乙二醇类、聚维酮类等；聚丙烯酸、聚乙烯醇、卡波普等。

本发明的纳洛酮的其它药用盐包括纳洛酮与有机酸或无机酸所成的盐，有机酸举例讲如柠檬酸、草酸、马来酸、富马酸、酒石酸，无机酸举例讲如硫酸、氢溴酸、磷酸、硝酸等。优选盐酸纳洛酮。

本发明优选的盐酸纳洛酮或其类似物作为鼻腔给药系统中活性成份，该系统或组合物可通过喷雾剂、滴剂形式给药，可避免消化道作用和肝脏首过效应，并且有起效快，生物利用度高，使用方便，每次给药剂量可为0.4mg～30mg盐酸纳洛酮。盐酸纳洛酮的经鼻给药系统，可进一步用于麻醉过量，酒精中毒，脑梗塞，心跳呼吸骤停和呼吸抑制等。

根据本发明，喷雾泵和定量滴泵的选择：在鼻腔给药的剂型有滴鼻剂、气雾剂、喷雾剂、凝胶剂、微球、微粒和毫微粒、脂质体和乳剂等。根据临床用药的方便性、工业化生产可行性和上述剂型的特点综合分析，本发明优选喷雾剂和滴鼻剂。

具体实施方式

下面的实施例用于进一步详细描述本发明，但其不意味着对本发明的任何限制。

实施例1  盐酸纳洛酮喷雾剂

成份             量

盐酸纳洛酮       80mg

聚乙烯吡咯烷酮   0.5g

月桂氮酮         0.5ml

丙二醇           1.0g

尼泊金乙酯       0.1g

蒸馏水           至100ml

制法：将上述量聚乙烯吡咯烷酮、盐酸纳洛酮、丙二醇、月桂氮酮及尼泊金乙酯充分搅匀使全部溶解，最后补加蒸馏水至100ml。所得溶液分装于喷雾泵或定量滴泵中。

实施例2盐酸纳洛酮喷雾剂

盐酸纳洛酮         80mg

羟丙基β-环糊精    2.5g

尼泊金乙酯         0.1g

甘露醇             0.5g

聚乙二醇400        1.0ml

蒸馏水             至100ml

制法：将上述量盐酸纳洛酮、羟丙基β-环糊精、尼泊金乙酯、甘露醇加蒸馏水振摇使溶解后，加入上述聚乙二醇400，最后补加蒸馏水至100ml。

实施例3盐酸钠洛酮喷雾剂

盐酸纳洛酮       160mg

甲基β-环糊精    5g

尼泊金乙酯       0.1g

聚乙烯醇         0.5g

甘露醇           2-4g

蒸馏水           至100ml

蒸制法：将上述量盐酸纳洛酮、甲基β-环糊精、尼泊金乙酯、聚乙烯醇加蒸馏水，振摇使全部溶解，最后补加蒸馏水至100ml。

生物及药理实验

实验1实施例1，2和3制剂对鼻腔纤毛的影响

本发明以纤毛持续运动时间为指标，通过离体蟾蜍上颚实验考察了实施例1，2和3盐酸纳洛酮鼻腔给药系统的鼻纤毛毒性。结果显示：

1.该制剂对纤毛运动有一定影响，但在1小时内不会使纤毛运动停止；

2.该制剂纤毛毒性可逆，生理盐水冲洗后可恢复摆动，整体运动时间与生理盐水相近。说明该制剂纤毛毒性较小，且对纤毛的损伤具有可逆性。新西兰大白兔的鼻粘膜刺激性实验显示该制剂对粘膜基本无刺激。

实验2实施例3制剂鼻腔给药的血药浓度及绝对生物利用度

实验采用雄性比格犬6条，体重10～13.4kg，分别静注8mg/条和鼻腔喷雾8mg/条盐酸纳洛酮(实施例3制剂)，随后于不同时间采血3ml，血样处理后，以建立的HPLC法测定血药浓度，数据见表1，2。

表1：盐酸纳洛酮喷雾剂鼻腔给药后在比格犬体内的血药浓度

表2：盐酸纳络酮注射液静脉给药后在比格犬体内的血药浓度

实施例3盐酸纳络酮鼻腔喷雾剂在6条比格犬体内各自的绝对生物利用度及其均值结果见表3：

表3：盐酸纳络酮在比格犬体内的绝对生物利用度

结果显示：盐酸纳洛酮鼻腔喷雾剂及注射剂的体内过程均符合二室模型。该制剂鼻腔给药后，2分钟血药浓度即可达到峰浓度的1/2左右，10分钟即可达峰，C_max为279.49ng.ml^-1。制剂的绝对生物利用度为(87.9±6.4)％。

实验3实施例1，2和3制剂对阿片类药物中毒的解毒作用

取16只新西兰大耳白兔，雌雄各半，体重2.3±0.1kg，分为对照组8只，本发明实施1给药组8只。上述制剂以0.8mg/Kg鼻腔给药，用于盐酸双氢埃托啡肌注(50μg/kg)中毒2分钟后的救治，其效果是鼻腔给药组全活，4～20分钟恢复正常活动，而对照组4～7分钟全部死亡。

取16只新西兰大耳白兔，雌雄各半，体重2.3±0.1kg，分为对照组8只，本发明实施2给药组8只。上述制剂以0.8mg/Kg鼻腔给药，用于盐酸双氢埃托啡肌注(50μg/kg)中毒2分钟后的救治，其效果是鼻腔给药组全活，4～20分钟恢复正常活动，而对照组4～7分钟全部死亡。

取16只新西兰大耳白兔，雌雄各半，体重2.3±0.1kg，分为对照组8只，本发明实施3给药组8只。上述制剂以0.8mg/Kg鼻腔给药，用于盐酸双氢埃托啡肌注(50μg/kg)中毒2分钟后的救治，其效果是鼻腔给药组全活，4～20分钟恢复正常活动，而对照组4～7分钟全部死亡。

以上结果说明将盐酸纳洛酮鼻腔喷雾给药，通过鼻粘膜的吸收而发挥全身作用，起效快，药效好，对阿片类药物中毒有良好救治效果。

Claims (3)

1.一种鼻腔给药组合物，其包括盐酸纳洛酮80mg，聚乙烯吡咯烷酮0.5g，月桂氮酮0.5ml，丙二醇1.0g，尼泊金乙酯0.1g，蒸馏水至100ml；所述鼻腔给药组合物为鼻腔喷雾剂或鼻腔滴剂。

2.一种鼻腔给药组合物，其包括盐酸纳洛酮80mg，羟丙基β-环糊精2.5g，尼泊金乙酯0.1g，甘露醇0.5g，聚乙二醇4001.0ml，蒸馏水至100ml；所述鼻腔给药组合物为鼻腔喷雾剂或鼻腔滴剂。

3.一种鼻腔给药组合物，其包括盐酸纳洛酮160mg，甲基β-环糊精5g，尼泊金乙酯0.1g，聚乙烯醇0.5g，甘露醇2-4g，蒸馏水至100ml；所述鼻腔给药组合物为鼻腔喷雾剂或鼻腔滴剂。