CN103637987B - 羟考酮的液体药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及羟考酮的液体药物组合物，本发明的液体药物组合物包含治疗和/或预防有效量的羟考酮或其药学可接受的盐、防腐剂和水。本发明羟考酮的液体药物组合物具有如说明书所述的优点。特别是，本发明组合物采用独特的配方，将羟考酮制成可供鼻腔给药的制剂例如喷雾剂或滴剂，不但患者使用方便，而且可以获得令人期待的高生物利用度。

Description

羟考酮的液体药物组合物

发明领域

本发明涉及一种镇痛药物羟考酮的液体药物组合物，其可用作鼻腔喷雾制剂。本发明还涉及羟考酮的鼻腔给药系统或组合物及其制备方法。确切地说本发明的鼻腔给药系统包括盐酸羟考酮或其游离碱或羟考酮的其它药用盐，以及任选的药用辅料。

背景技术

羟考酮，化学名：4,5α-环氧基-14-羟基-3-甲氧基-17-甲基-吗啡烷-6-酮，英文名：4,5α-epoxy-14-hydroxy-3-methoxy-17-methyl-morphinan-6-one。结构式如下：

分子式：C18H21NO4分子量：315.37

羟考酮在临床上常用其盐酸盐，例如美国药典usp35nf30、英国药典BP2010、欧洲药典7.0版、日本药局方14版，均收载其盐酸盐。

羟考酮是从生物碱蒂巴因(thebaine)提取合成的半合成阿片类药，于1917年开始临床应用，主要用于术后急性疼痛的治疗。其主要作用于中枢神经系统和平滑肌，为阿片类激动剂，用于镇痛，没有剂量封顶效应，同时具有抗焦虑作用。已有报道显示羟考酮具有组胺释放的副作用较吗啡少；血浆羟考酮水平稳定、波动幅度小；用药剂量与血药浓度相关性好、血药浓度与药效作用相关性好；生物利用率受年龄因素影响小；肾功能低下时仍然可以相对安全使用；幻觉、瘙痒等不良反应少见；主要代谢产物无药理活性等特点。临床证据表明：羟考酮单一制剂对中、重度疼痛疗效良好，目前被作为吗啡替代药物用于晚期癌痛控制。目前该药的剂型主要是片剂、注射剂和口服溶液剂。其中片剂起效慢，且生物利用度低，病人需要吞服，而晚期癌症患者大多吞噎困难，给药不方便；注射剂虽然起效快，但需要特别的医护人员给药，局限在医院使用，而且病人要承受一定的痛苦和较高的经济负担，增加临床用药成本。

因此，提供一种使用方便并且生物利用度高的羟考酮制剂，仍是本领域技术人员所期待的。

发明内容

本发明的目的是提供一种使用方便并且生物利用度高的羟考酮制剂。本发明人发现，采用独特的配方，将羟考酮制成可供鼻腔给药的制剂例如喷雾剂或滴剂，不但患者使用方便，而且可以获得令人期待的高生物利用度。

为此，本发明第一方面提供了一种液体药物组合物，其包含治疗和/或预防有效量的羟考酮或其药学可接受的盐、防腐剂和水。

根据本发明第一方面任一实施方案的液体药物组合物，其中所述羟考酮的药学可接受的盐包括羟考酮与有机酸或无机酸所成的盐，有机酸举例讲如柠檬酸、草酸、马来酸、富马酸、酒石酸，无机酸举例讲如硫酸、氢溴酸、磷酸、硝酸等。优选盐酸羟考酮。

根据本发明第一方面任一实施方案的液体药物组合物，其包含0.1～20wt%的羟考酮或其药学可接受的盐，例如包含0.5～15wt%的羟考酮或其药学可接受的盐，例如包含1～10wt%的羟考酮或其药学可接受的盐，例如包含5wt%的羟考酮或其药学可接受的盐。

根据本发明第一方面任一实施方案的液体药物组合物，其中所述防腐剂例如但不限于：尼泊金酯类(例如尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、尼泊金丁酯)、苯甲酸、苯甲酸钠、苯甲酸钾、山梨酸、山梨酸钾、三氯叔丁醇、苯甲醇、苯乙醇、硫柳汞、醋酸洗必泰及季胺化合物类阳离子表面活性剂。在一个实施方案中，所述防腐剂选自：尼泊金酯类(例如尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、尼泊金丁酯)、苯甲醇、苯甲酸、苯甲酸钠、苯甲酸钾、三氯叔丁醇。

根据本发明第一方面任一实施方案的液体药物组合物，其包含0.01～10wt%的防腐剂，例如其包含0.05～5wt%的防腐剂，例如其包含0.1～2wt%的防腐剂。

根据本发明第一方面任一实施方案的液体药物组合物，其中所述的水是以用于平衡该液体药物组合物至全量的量加入的，亦可称为平衡量或余量，即是在羟考酮或其盐、防腐剂和任选的其它辅料计入到组合物中之后，再加入水，以便使组合物的总量到达100wt%。

根据本发明第一方面任一实施方案的液体药物组合物，其中还任选的包括环糊精。在一个实施方案中，该环糊精选自：α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、及其衍生物、及其组合。在一个实施方案中，所述环糊精选自：α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、甲基-β-环糊精、二甲基-β-环糊精、三甲基-β-环糊精、羟乙基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、磺甲基醚-β-环糊精、磺丁基醚-β-环糊精、麦芽糖基-β-环糊精、及其组合。在一个实施方案中，所述环糊精选自：甲基-β-环糊精、二甲基-β-环糊精、羟乙基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、磺甲基醚-β-环糊精、磺丁基醚-β-环糊精、麦芽糖基-β-环糊精、及其组合。

根据本发明第一方面任一实施方案的液体药物组合物，其中包含0.1～10wt%的环糊精，例如其中包含0.5～8wt%的环糊精，例如其中包含1～5wt%的环糊精。

根据本发明第一方面任一实施方案的液体药物组合物，其中还任选的包括酸碱调节剂(或称为pH调节剂)。根据本发明第一方面任一实施方案的液体药物组合物，其中所述pH调节剂是选自下列的一种或多种：枸橼酸、乳酸、苹果酸、富马酸、酒石酸、琥珀酸、盐酸、磷酸、硫酸、硝酸、氢氧化钠、氢氧化钾。pH调节剂的用量可以根据所配制的液体药物组合物的期待的溶液pH值确定。在本发明中，本发明提供的液体药物组合物的pH值为3.0～6.0，例如该液体药物组合物的pH值为3.5～6.0，例如该液体药物组合物的pH值为3.5～5.5。

根据本发明第一方面任一实施方案的液体药物组合物，其中还任选的包括pH缓冲剂，举例讲有：枸橼酸缓冲盐(例如枸橼酸-枸橼酸钠)、醋酸缓冲盐(例如醋酸-醋酸钠)、磷酸缓冲盐、酒石酸盐(例如酒石酸-酒石酸钠)等，用量优选为0～1mol/L，优选为0.001～0.2mol/L，优选为0.01～0.1mol/L。

根据本发明第一方面任一实施方案的液体药物组合物，其中还任选的包括渗透压调节剂。在本发明中，渗透压调节剂的实例包括但不限于：乳糖、葡萄糖、右旋糖酐、山梨醇、甘露醇及其无机盐类例如氯化钠。如果使用，渗透压调节剂的用量通常是使液体药物组合物的渗透压达到0.2～2倍生理盐水渗透压程度的渗透压，例如达到0.5～1.5倍生理盐水渗透压程度的渗透压。

根据本发明第一方面任一实施方案的液体药物组合物，其中还任选的包括增稠剂。在本发明中，增稠剂的实例包括但不限于：纤维素类衍生物如羧甲基纤维素、羟丙基纤维素；聚乙二醇类、聚维酮类等；聚丙烯酸、聚乙烯醇、卡波普等。本领域技术人员清楚，增稠剂的用量可根据所需实现的目的来确定，例如达到期待的粘度以获得在鼻腔中期待的粘滞性能，通常而言，增稠剂的用量可以为0～5%，例如0～2.5%，例如0～1%。

根据本发明第一方面任一实施方案的液体药物组合物，其中还任选的包括吸收促进剂。在本发明中，吸收促进剂的实例包括但不限于：(1)胆酸盐类：甘胆酸盐、胆酸盐、去氧胆酸盐、牛磺胆酸盐、葡萄糖胆酸盐、鹅去氧胆酸盐、鸟索去氧胆酸盐等；(3)饱和或不饱和脂肪酸及其酯：如月桂酸、油酸、肉豆蔻酸、癸酸、月桂酸酯、辛酸酯、癸酸酯、棕榈酸酯、乳酸乙酯；(4)醇类：如丙二醇、异丙醇、十六醇、月桂醇、油醇等；(5)醚类：聚氧乙烯月桂醚、聚氧乙烯辛醚等；(6)亚砜类：如十二烷基甲基亚砜、二甲基亚砜等；(7)内酰胺类：十二烷基氮卓酮(即月桂氮酮)、拢牛儿氮卓酮等；(8)离子型、非离子型表面活性剂：如十二烷基硫酸钠、辛酸单甘油酯、吐温80、司盘20或它们的两种或两种以上混合物。在一个实施方案中，所述吸收促进剂是选自下列的一种或多种：甘胆酸盐、胆酸盐、去氧胆酸盐、牛磺胆酸盐、葡萄糖胆酸盐、鹅去氧胆酸盐、鸟索去氧胆酸盐、月桂酸、油酸、肉豆蔻酸、癸酸、月桂酸酯、辛酸酯、癸酸酯、棕榈酸酯、乳酸乙酯、丙二醇、异丙醇、十六醇、月桂醇、油醇、聚氧乙烯月桂醚、聚氧乙烯辛醚、十二烷基甲基亚砜、二甲基亚砜、十二烷基氮卓酮(即月桂氮酮)、拢牛儿氮卓酮、十二烷基硫酸钠、辛酸单甘油酯、吐温80、司盘20。在一个实施方案中，所述吸收促进剂是选自下列的一种或多种：十二烷基氮卓酮(即月桂氮酮)、拢牛儿氮卓酮、十二烷基硫酸钠、辛酸单甘油酯。在一个实施方案中，所述吸收促进剂是选自下列的一种或多种：十二烷基氮卓酮(即月桂氮酮)、拢牛儿氮卓酮、十二烷基硫酸钠。在一个实施方案中，所述吸收促进剂是选自下列的一种或多种：十二烷基氮卓酮(即月桂氮酮)。本领域技术人员可以根据已有知识和经验容易地确定吸收促进剂的用量，例如，对于本发明液体药物组合物而言，吸收促进剂的量可以是0～20wt%，例如0.1～10wt%，例如0.1～5wt%，例如0.2～2wt%。

根据本发明第一方面任一实施方案的液体药物组合物，其呈经鼻给药的剂型，举例讲有：喷雾剂、滴剂，例如喷鼻剂、滴鼻剂。

根据本发明第一方面任一实施方案的液体药物组合物，其呈经鼻给药的剂型，其每剂量中包含的活性成分可以是0.2～10mg，例如约0.2mg、0.5mg、1.0mg、2.0mg、2.5mg、3.0mg、4.0mg、5.0mg、7.5mg、或10.0mg等。

尽管本发明液体药物组合物的活性成分处理水溶液的介质中而其与氧接触的机会比少，但是在某些情况下，氧化杂质的含量仍会随着贮藏时间的推移而明显地增加。另外，由于本发明活性成分具有非常良好的溶解性能，因而与环糊精混合时这些活性成分并不是以通常意义上理解的环糊精包合物形式存在，而是以简单溶解的形式存在于溶液中，下文紫外分光光度法测试亦证明了这种设想。已经出人意料地发现，在本发明的药物溶液中添加适量的特定环糊精有助于抑制溶液中的氧化杂质的生成。

因此，本发明第二方面提供了抑制羟考酮氧化杂质生成的方法，该方法包括使羟考酮或其药学可接受的盐、环糊精和水一起配制成液体药物组合物。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述液体药物组合物还包含防腐剂。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述羟考酮的药学可接受的盐包括羟考酮与有机酸或无机酸所成的盐，有机酸举例讲如柠檬酸、草酸、马来酸、富马酸、酒石酸，无机酸举例讲如硫酸、氢溴酸、磷酸、硝酸等。优选盐酸羟考酮。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述液体药物组合物包含0.1～20wt%的羟考酮或其药学可接受的盐，例如包含0.5～15wt%的羟考酮或其药学可接受的盐，例如包含1～10wt%的羟考酮或其药学可接受的盐，例如包含5wt%的羟考酮或其药学可接受的盐。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述防腐剂例如但不限于：尼泊金酯类(例如尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、尼泊金丁酯)、苯甲酸、苯甲酸钠、苯甲酸钾、山梨酸、山梨酸钾、三氯叔丁醇、苯甲醇、苯乙醇、硫柳汞、醋酸洗必泰及季胺化合物类阳离子表面活性剂。在一个实施方案中，所述防腐剂选自：尼泊金酯类(例如尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、尼泊金丁酯)、苯甲醇、苯甲酸、苯甲酸钠、苯甲酸钾、三氯叔丁醇。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述液体药物组合物包含0.01～10wt%的防腐剂，例如其包含0.05～5wt%的防腐剂，例如其包含0.1～2wt%的防腐剂。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中环糊精选自：α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、及其衍生物、及其组合。在一个实施方案中，所述环糊精选自：α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、甲基-β-环糊精、二甲基-β-环糊精、三甲基-β-环糊精、羟乙基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、磺甲基醚-β-环糊精、磺丁基醚-β-环糊精、麦芽糖基-β-环糊精、及其组合。在一个实施方案中，所述环糊精选自：甲基-β-环糊精、二甲基-β-环糊精、羟乙基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、磺甲基醚-β-环糊精、磺丁基醚-β-环糊精、麦芽糖基-β-环糊精、及其组合。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述液体药物组合物包含0.1～10wt%的环糊精，例如其中包含0.5～8wt%的环糊精，例如其中包含1～5wt%的环糊精。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述液体药物组合物还任选的包括酸碱调节剂(或称为pH调节剂)。根据本发明第一方面任一实施方案的液体药物组合物，其中所述pH调节剂是选自下列的一种或多种：枸橼酸、乳酸、苹果酸、富马酸、酒石酸、琥珀酸、盐酸、磷酸、硫酸、硝酸、氢氧化钠、氢氧化钾。pH调节剂的用量可以根据所配制的液体药物组合物的期待的溶液pH值确定。在本发明中，本发明提供的液体药物组合物的pH值为3.0～6.0，例如该液体药物组合物的pH值为3.5～6.0，例如该液体药物组合物的pH值为3.5～5.5。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述液体药物组合物还任选的包括pH缓冲剂，举例讲有：枸橼酸缓冲盐(例如枸橼酸-枸橼酸钠)、醋酸缓冲盐(例如醋酸-醋酸钠)、磷酸缓冲盐、酒石酸盐(例如酒石酸-酒石酸钠)等，用量优选为0～1mol/L，优选为0.001～0.2mol/L，优选为0.01～0.1mol/L。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述液体药物组合物还任选的包括渗透压调节剂。在本发明中，渗透压调节剂的实例包括但不限于：乳糖、葡萄糖、右旋糖酐、山梨醇、甘露醇及其无机盐类例如氯化钠。如果使用，渗透压调节剂的用量通常是使液体药物组合物的渗透压达到0.2～2倍生理盐水渗透压程度的渗透压，例如达到0.5～1.5倍生理盐水渗透压程度的渗透压。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述液体药物组合物还任选的包括增稠剂。在本发明中，增稠剂的实例包括但不限于：纤维素类衍生物如羧甲基纤维素、羟丙基纤维素；聚乙二醇类、聚维酮类等；聚丙烯酸、聚乙烯醇、卡波普等。本领域技术人员清楚，增稠剂的用量可根据所需实现的目的来确定，例如达到期待的粘度以获得在鼻腔中期待的粘滞性能，通常而言，增稠剂的用量可以为0～5%，例如0～2.5%，例如0～1%。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述液体药物组合物还任选的包括吸收促进剂。在本发明中，吸收促进剂的实例包括但不限于：(1)胆酸盐类：甘胆酸盐、胆酸盐、去氧胆酸盐、牛磺胆酸盐、葡萄糖胆酸盐、鹅去氧胆酸盐、鸟索去氧胆酸盐等；(3)饱和或不饱和脂肪酸及其酯：如月桂酸、油酸、肉豆蔻酸、癸酸、月桂酸酯、辛酸酯、癸酸酯、棕榈酸酯、乳酸乙酯；(4)醇类：如丙二醇、异丙醇、十六醇、月桂醇、油醇等；(5)醚类：聚氧乙烯月桂醚、聚氧乙烯辛醚等；(6)亚砜类：如十二烷基甲基亚砜、二甲基亚砜等；(7)内酰胺类：十二烷基氮卓酮(即月桂氮酮)、拢牛儿氮卓酮等；(8)离子型、非离子型表面活性剂：如十二烷基硫酸钠、辛酸单甘油酯、吐温80、司盘20或它们的两种或两种以上混合物。在一个实施方案中，所述吸收促进剂是选自下列的一种或多种：甘胆酸盐、胆酸盐、去氧胆酸盐、牛磺胆酸盐、葡萄糖胆酸盐、鹅去氧胆酸盐、鸟索去氧胆酸盐、月桂酸、油酸、肉豆蔻酸、癸酸、月桂酸酯、辛酸酯、癸酸酯、棕榈酸酯、乳酸乙酯、丙二醇、异丙醇、十六醇、月桂醇、油醇、聚氧乙烯月桂醚、聚氧乙烯辛醚、十二烷基甲基亚砜、二甲基亚砜、十二烷基氮卓酮(即月桂氮酮)、拢牛儿氮卓酮、十二烷基硫酸钠、辛酸单甘油酯、吐温80、司盘20。在一个实施方案中，所述吸收促进剂是选自下列的一种或多种：十二烷基氮卓酮(即月桂氮酮)、拢牛儿氮卓酮、十二烷基硫酸钠、辛酸单甘油酯。在一个实施方案中，所述吸收促进剂是选自下列的一种或多种：十二烷基氮卓酮(即月桂氮酮)、拢牛儿氮卓酮、十二烷基硫酸钠。在一个实施方案中，所述吸收促进剂是选自下列的一种或多种：十二烷基氮卓酮(即月桂氮酮)。本领域技术人员可以根据已有知识和经验容易地确定吸收促进剂的用量，例如，对于本发明液体药物组合物而言，吸收促进剂的量可以是0～20wt%，例如0.1～10wt%，例如0.1～5wt%，例如0.2～2wt%。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述液体药物组合物其呈经鼻给药的剂型，举例讲有：喷雾剂、滴剂，例如喷鼻剂、滴鼻剂。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述液体药物组合物呈经鼻给药的剂型，其每剂量中包含的活性成分可以是0.2～10mg，例如约0.2mg、0.5mg、1.0mg、2.0mg、2.5mg、3.0mg、4.0mg、5.0mg、7.5mg、或10.0mg等。

本发明第三方面提供了制备本发明第一方面任一实施方案所述液体药物组合物的方法，其包括使所述羟考酮或其药学可接受的盐、防腐剂和水混合并溶解，加入任选的环糊精，以及任选的其它药用辅料，溶解并配制成溶液。

在本发明的任一方面，例如在本发明的第一方面，其中任意两个或更多个实施方案之间所具有的特征可以相互组合；任一方面的任一实施方案还可以其它方面的任一实施方案进行组合。只要这种组合不会相互矛盾。当然在相互之间组合时，必要的话可对相应特征作适当修饰。

下面对本发明的各个方面和特点作进一步的描述。

本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。

如本文所述的，术语“药物组合物”，其还可以是指组合物，可用于在受试者中实现治疗、预防、减轻和/或缓解本发明所述疾病或病症或不良健康状况。

在本发明中，对于固体混合物料而言，如未另外指明，%是指重量/重量的百分数；但对于液体混合物料而言，如未另外指明，%是指重量/体积的百分数。

鼻腔给药系统或其组合物，其包括盐酸羟考酮或其游离碱或羟考酮的其它药用盐、防腐剂，以及任选的环糊精、渗透压调节剂、吸收促进剂溶剂或其它药用辅料。

本发明根据盐酸羟考酮的药理作用及其理化性质结合鼻腔给药的特点，研制一种盐酸羟考酮鼻腔喷雾剂，通过鼻粘膜吸收而发挥其止痛作用。由于剂型的创新改变了给药途径，具有吸收快，相对生物利用度高，喷量准确，使用方便的特点。

本发明通过大量的文献调研，制定了严密的实验设计条件，实施处方研究及其工艺优化，包括剂量、溶媒、渗透压、pH值、吸收促进剂、防腐剂、喷雾泵、喷量、喷雾的粒径、喷雾剂的质量标准、稳定性研究等，盐酸羟考酮鼻腔喷雾剂对家兔鼻粘膜基本无刺激性和纤毛毒性。

本发明处方设计合理、质量可控、工艺可行、稳定性良好、纤毛毒性较小、吸收快、绝对生物利用度可达86%(实施例1样品，3只比格狗数据)。

根据本发明，盐酸羟考酮或其游离碱或羟考酮的其它药用盐在单位经鼻给药系统中的含量为0.1～20wt%，优选0.5～15wt%，优选1～10wt%，优选5wt%。

鼻腔给药系统因其起效迅速、疗效显著、患者依从性高，被认为是替代注射给药最可行的途径，全球众多制药行业近年来都在致力于药物新型鼻腔给药系统的研发。通过鼻粘膜给药已被认为是一种药物能被快速高效吸收的给药方式，鼻粘膜细胞上有很多微细绒毛，因此大大增加了药物吸收的有效面积，粘膜细胞下有着丰富的血管和淋巴管，药物通过粘膜吸收后可直接进入体循环，此外，鼻腔内酶的代谢作用远远小于胃肠道，因此，鼻腔给药系统正日益受到人们的重视。

本发明优选的盐酸羟考酮或其类似物作为鼻腔给药系统中活性成分，该系统或组合物可以通过喷雾剂、滴剂形式给药，可避免消化道作用和肝脏首过效应，并且有起效快、生物利用度高，使用方便的特点。每次给药剂量可为0.2～10mg盐酸羟考酮。盐酸羟考酮鼻腔喷雾剂，可用于疼痛患者例如癌症病人疼痛的预防和治疗。

根据本发明，喷雾泵和定量泵的选择：在鼻腔给药的剂型有滴鼻剂、气雾剂、喷雾剂、凝胶剂、微球、微粒和毫微粒、脂质体和乳剂等。根据临床用药的方便性、工业化生产可行性和上述剂型的特点综合分析，本发明优选喷雾剂和滴鼻剂。本发明优选的组合物具有良好的药物吸收特性。

附图说明

图1：羟考酮的紫外光谱图。

具体实施方式

通过下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述,然而，本发明的范围并不限于下述实施例。本领域的专业人员能够理解,在不背离本发明的精神和范围的前提下,可以对本发明进行各种变化和修饰。本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。

在下面的实施例或试验例中，凡提及羟考酮，如未另外说明，均是使用盐酸羟考酮；凡提及羟考酮的量，均是以游离碱型羟考酮计。

A、试验方法例

方法例1：羟考酮氮氧化物的考察

照王慧的文献(王慧，等，盐酸羟考酮氮氧化物的定位鉴别研究，中国药事，2012，26(4)：340)记载的方法进行。在本发明测试中，使用双氧水氧化处理的羟考酮测试液中氮氧化物的相对保留时间RRT约0.69(相对于羟考酮出峰时间，下同)，与文献结果基本一致。照该方法“3.2计算方法”计算测试样品中羟考酮氮氧化物的含量。

方法例2：环糊精包合物形成的考察

用水将盐酸羟考酮配制成100μg/ml的溶液，在紫外分光光度计上在200～400nm范围内扫描，结果如图1所示。结果显示，羟考酮在280.5nm处有吸收峰。另外，使用甲醇为溶剂时，羟考酮的吸收峰同样在280.5nm。

甲基-β-环糊精、二甲基-β-环糊精、羟乙基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、磺甲基醚-β-环糊精、磺丁基醚-β-环糊精、麦芽糖基-β-环糊精分别用水配制成100μg/ml的溶液，在280.5nm吸光度均低于0.010，表明这些环糊精在此吸收波长处无吸收。

使用《药剂学》(奚念朱，第三版，人民卫生出版社，1994，ISBN7-117-00026-0)第362页所记载的“(二)研磨法”，使1份甲基-β-环糊精与4份水研匀，加入1份盐酸羟考酮，充分研磨3小时使成糊状，真空干燥，再用甲醇(其不能溶解环糊精以及已形成的包合物(溶解度约0.08%)，但容易溶解游离的盐酸羟考酮)洗涤以除去未包合的活性药物，干燥，得到环糊精包合物。经测试，该包合物中活性成分量为42%，显示有良好的包合率。使该包合物用甲醇溶解成含羟考酮浓度为100μg/ml的溶液，在280.5nm吸光度低于0.015，这表明活性成分以环糊精包合物的形式存在而无紫外吸收。但是当使用甲醇配制含羟考酮浓度为500μg/ml的贮备液，接着使用水和/或甲醇将该贮备液稀释成含羟考酮浓度为100μg/ml的溶液，并且其溶剂中水含量为10%、25%、50%、80%，在280.5nm吸光度，结果显示吸光度分别为0.022%、0.076%、0.132%、0.247%，这表明当已形成的包合物在良溶剂中会解除包合，药物在水中仍然以游离形式而非包合形式存在。

另外，分别使用α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、二甲基-β-环糊精、三甲基-β-环糊精、羟乙基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、磺甲基醚-β-环糊精、磺丁基醚-β-环糊精、麦芽糖基-β-环糊精进行此包合试验验证，结果与用甲基-β-环糊精所得结果相同，羟考酮易形成包合物，但这些包合物在水中均会容易地解除包合，活性成分以游离形式存在于水溶液中比之于以包合物形式存在于水溶液中具有更显著的热力学优势，并且测定的吸光度值与未使用环糊精时的基本相同。

另外，下文各实施例制备得到的以水为溶剂且包含环糊精的液体药物组合物，其在280nm波长处的吸光度与不含环糊精的相应配方组合物(例如对于实施例1，其中除了不包含环糊精外，其它组分与实施例1相同)在该波长下的吸光度相同。这表明，本发明以水为溶剂的液体药物组合物中，尽管其中存在作为辅料的环糊精，但是活性成分并非以包合物的形式存在(例如实施例1)。可见，尽管本领域技术人员知晓在某些案例中“环糊精包合物”可能会改善药物的化学稳定性，但在本发明中所发现的活性药物化学稳定性改善的结果并不能以此“包合物”的理论来解释。因此，在本发明任一方面的任一实施方案中，本发明液体药物组合物中的活性成分羟考酮或其药用盐不是以环糊精包合物的形式存在。

方法例3：化学稳定性考察

试验31：以水为溶剂配制含盐酸羟考酮浓度为50mg/ml(5%)的溶液若干份，向各份中分别加入0.5%三氯叔丁醇，另外再向各份中分别加入2.5%的甲基-β-环糊精、二甲基-β-环糊精、羟乙基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、磺甲基醚-β-环糊精、磺丁基醚-β-环糊精、麦芽糖基-β-环糊精、α-环糊精、β-环糊精、或γ-环糊精，或者不加环糊精，得到11份溶液，用安瓿瓶熔封，置40℃避光条件下放置5月(在本发展明中可简称为高温试验或高温处理或其它类似表述)，测定每个溶液试样在此高温试验前和试验后，其中羟考酮氮氧化物的含量，并以下式计算羟考酮氮氧化物含量增加百分数(%)：

增加百分数=[(高温试验后羟考酮氮氧化物含量—高温试验前羟考酮氮氧化物含量)÷高温试验前羟考酮氮氧化物含量]×100%

结果：对于使用α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、或者不加环糊精的四个溶液，其中羟考酮氮氧化物含量增加百分数均在188～243%范围内；例如使用β-环糊精和不加环糊精的二个溶液，其中羟考酮氮氧化物含量增加百分数分别为213.1%和242.6%，显示不加环糊精时或者是使用其它环糊精例如β-环糊精(而不是其衍生物时)，液体组合物中的羟考酮氮氧化物含量增加明显。但是出人意料的是，使用其它7种β-环糊精衍生物配制的七个溶液，其中羟考酮氮氧化物含量增加百分数均在24～68%范围内；例如使用甲基-β-环糊精和羟丙基-β-环糊精的二个溶液，其中羟考酮氮氧化物含量增加百分数分别为39.3%和47.4%。这表明本使用某些特定的环糊精对于抑制氮氧化物杂质是有益的。

另外的测试发现，上述11份溶液经上文“方法例2：环糊精包合物形成的考察”测试，显示这些溶液均完全未形成环糊精包合物，表明这些特定的环糊精对于改善活性成分化学稳定性的现象完全不能用所谓的“环糊精包合物”理论来解释。

试验32：参照上述试验31，但是防腐剂改为苯甲醇、苯甲酸钠、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、或者尼泊金乙酯-尼泊金丁酯(二者1:2混合使用)，进行5组试验，每组试验均使用试验31中所用10种环糊糊或者不使用环糊精(即每组试验均包括11个试样)。结果显示出与试验31完全相同的结果，即在使用这五种防腐剂的5组试验中，使用α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、或者不加环糊精的四个溶液中羟考酮氮氧化物含量增加百分数均在195～266%范围内；使用其它7种β-环糊精衍生物配制的七个溶液中羟考酮氮氧化物含量增加百分数均在23～61%范围内。

试验33：参照上述试验31，但是防腐剂改为山梨酸、山梨酸钾、苯乙醇、硫柳汞、醋酸洗必泰、或不加防腐剂，进行6组试验，每组试验均使用试验31中所用10种环糊糊或者不使用环糊精(即每组试验均包括11个试样)。出人意料的是，这6组试验中，全部样品溶液中羟考酮氮氧化物含量增加百分数均在190～288%范围内，显示均有显著增加的氮氧化物杂质，即使是苯乙醇(其与试验32中使用的苯甲醇是类似物)，由其配制的11个溶液中羟考酮氮氧化物含量增加百分数同样均在203～256%范围内。该试验还表明不使用防腐剂剂时，即使使用本发明特定的环糊精同样不能有效地抑制氮氧化物增加。可见，尽管现有技术未教导任何关于某些环糊精和或某些防腐剂组合能够改善药物例如羟考酮的稳定性例如化学稳定性的信息，但是本发明出人意料地发现，使用特定的环糊精和特定的防腐剂组合才能实现有效地抑制氮氧化物增加，改善药物化学稳定性的效果。

试验34：参照上述试验31，但是使用0.1%浓度的三氯叔丁醇，分别配合使用2.5%的甲基-β-环糊精、二甲基-β-环糊精、羟乙基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、磺甲基醚-β-环糊精、磺丁基醚-β-环糊精、或麦芽糖基-β-环糊精，得到7份溶液。经高温试验测试，这些溶液中羟考酮氮氧化物含量增加百分数同样均在25～59%范围内，表明使用0.1%浓度的三氯叔丁醇同样能达到效果。

试验35：以水为溶剂配制含盐酸羟考酮浓度为50mg/ml(5%)的溶液若干份，向各份中分别加入1%羟丙基-β-环糊精，另外再向各份中分别加入0.5%的苯甲醇、苯甲酸钠、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、或者尼泊金乙酯-尼泊金丁酯(二者1:2混合使用)，得到5份溶液。经高温试验测试，这些溶液中羟考酮氮氧化物含量增加百分数同样均在24～52%范围内，表明使用1%浓度的环糊精衍生物同样能达到效果。

B、制备实施例部分

如未另外说明，以下液体药物组合物配液均以100ml配方计量。在下面实例中，提及的酸碱调节剂，如未另外说明，均是1M盐酸溶液或者1M氢氧化钠溶液，其用量为适量以调节溶液的pH值至规定值。

实施例1：盐酸羟考酮液体组合物

盐酸羟考酮	5g
		三氯叔丁醇	0.5g
羟丙基-β-环糊精	2.5g
		酸碱调节剂	调节pH值至4.5
水	至100ml

制法：将上述量盐酸羟考酮、和各辅料加入适量蒸馏水中充分搅匀使全部溶解，最后补加蒸馏水至100ml，得到本发明的液体组合物。所得溶液分装于喷雾泵或定量滴泵中，得到可鼻用给药的喷雾剂或滴剂。

实施例2：盐酸羟考酮液体组合物

盐酸羟考酮	2g
		尼泊金甲酯-尼泊金丙酯(3:1)	1g
甲基-β-环糊精	1g
		酸碱调节剂	调节pH值至4.5
水	至100ml

制法：参考实施例1的方法进行。

实施例3：盐酸羟考酮液体组合物

盐酸羟考酮	3g
		苯甲醇	0.2g
麦芽糖基-β-环糊精	5g
		水	至100ml

制法：参考实施例1的方法进行，未调节溶液pH值，最终溶液的pH值为4.2。

实施例4：盐酸羟考酮液体组合物

盐酸羟考酮	10g
		尼泊金乙酯-尼泊金丁酯(1:4)	2g
二甲基-β-环糊精	5g
		酸碱调节剂	调节pH值至4.4
水	至100ml

制法：参考实施例1的方法进行。

实施例5：盐酸羟考酮液体组合物

盐酸羟考酮	1g
		苯甲酸钠	0.1g
磺甲基醚-β-环糊精	1g
		水	至100ml

制法：参考实施例1的方法进行，未调节溶液pH值，最终溶液的pH值为5.5。

实施例6：盐酸羟考酮液体组合物

盐酸羟考酮	5g
		苯甲酸	0.75g
羟乙基-β-环糊精	2g
		水	至100ml

制法：参考实施例1的方法进行，未调节溶液pH值，最终溶液的pH值为3.6。

实施例7：盐酸羟考酮液体组合物

盐酸羟考酮	5g
		苯甲酸钾	0.5g
磺丁基醚-β-环糊精	5g
		酸碱调节剂	调节pH值至4.8
水	至100ml

制法：参考实施例1的方法进行。

实施例8：盐酸羟考酮液体组合物

盐酸羟考酮	4g
		尼泊金乙酯	0.1g
羟丙基-β-环糊精	2.5g
		甘露醇	0.5g
酸碱调节剂	调节pH值至5.3
		水	至100ml

制法：参考实施例1的方法进行。

实施例9：盐酸羟考酮液体组合物

盐酸羟考酮	6g
		三氯叔丁醇	0.5g
甲基-β-环糊精	2.5g
		甘露醇	2g
酸碱调节剂	调节pH值至4.5
		水	至100ml

制法：参考实施例1的方法进行。

实施例10：盐酸羟考酮液体组合物

盐酸羟考酮	6g
		羟丙基-β-环糊精	2.5g
甘露醇	0.5g
		聚乙二醇400	1.0g
尼泊金乙酯	0.2g
		水	至100g

制法：参考实施例1的方法进行，调节溶液pH值为5.0。

实施例11：盐酸羟考酮液体组合物

盐酸羟考酮	5g
		甲基-β-环糊精	5.0g
甘露醇	0.5g
		聚乙烯醇	0.5g
苯甲醇	0.5g
		水	至100g

制法：参考实施例1的方法进行，调节溶液pH值为5.0。

实施例12：盐酸羟考酮液体组合物

羟考酮	5g
		磺甲基醚-β-环糊精	5g
苯甲酸钾	0.5g
		枸橼酸	0.5g
枸橼酸钠	适量，调pH值5.0
		右旋糖酐	1g
水	至100g

制法：参考实施例1的方法进行，调节溶液pH值为5.0。

实施例13：盐酸羟考酮液体组合物

盐酸羟考酮	5g
		麦芽糖基-β-环糊精	2g
苯甲酸	0.5g
		去氧胆酸钠	0.2g
卡波普	0.5g
		水	至100g

制法：参考实施例1的方法进行，调节溶液pH值为5.0。

实施例14：盐酸羟考酮液体组合物

盐酸羟考酮	5g
		磺甲基醚-β-环糊精	2.5g
苯甲醇	0.5g

吐温80	0.5g
		PVP K30	0.2g
水	至100g

制法：参考实施例1的方法进行，调节溶液pH值为4.0。

实施例15：盐酸羟考酮液体组合物

盐酸羟考酮	5g
		二甲基-β-环糊精	5.0g
三氯叔丁醇	0.5g
		月桂氮酮	0.4g
氯化钠	0.8g
水	至100g

制法：参考实施例1的方法进行，调节溶液pH值为4.5。

以上实施例1-15的喷雾剂药液，用水稀释至含活性成分约100ug/ml的浓度，以紫外分光光度法在280nm波长处测定吸收度，显示环糊精与活性成分不是以包合物的形式存在(原因是吸光度与同浓度活性成分的吸光度相当；而另外经验证羟考酮的环糊精包合物吸光度大大减小至接近于环糊精的本底吸收度)，因此在本发明一个实施方案中，本发明包含环糊精的液体药物组合物，其中活性成分不是以包合物的形式存在。

C、实验例部分

实验例1、实施例1、2、3中的制剂蟾蜍上颚纤毛毒性试验和大耳白兔鼻腔给药 的局部安全性试验

一.本发明以纤毛持续运动时间为指标，通过离体蟾蜍上颚纤毛毒性试验考察了实施例1、2和3盐酸羟考酮喷雾剂的鼻纤毛毒性。结果显示：三个样品盐酸羟考酮鼻喷剂对纤毛摆动有一定影响，但经生理盐水淋洗后，纤毛均可恢复摆动，且摆动时间较长，说明对纤毛的毒性是可逆的。

二.对盐酸羟考酮鼻腔喷雾剂按临床喷鼻给药方式给药，观察该剂型对兔子鼻腔刺激性的综合反应、酸碱度、脱落细胞数量和鼻腔黏膜形态和组织病理学检查等。

结果显示：1.三种试药在不同给药组的整个实验过程中，动物的一般情况体重，如动物活动情况、体重和pH值没有影响。2.三种试药盐酸羟考酮组鼻腔喷雾3天和喷雾3天后观察2周动物的鼻腔黏膜病理变化不明显，黏膜假复层柱状纤毛上皮结构基本完整，纤毛细胞结构和分布基本正常。鼻腔喷雾7天和喷雾7天后观察2周鼻腔黏膜黏膜假复层柱状纤毛上皮结构正常，黏膜和纤毛细胞未见明显的病理变化。说明盐酸羟考酮鼻腔给药是安全的。

实验例2：实施例1制剂鼻腔给药的药代动力学参数

采用双处理、两周期交叉试验设计，受试动物为健康比格犬，动物只数6只，体重10～13公斤。6条比格犬随机编号分成两组，每组三条比格犬，在每个研究期中分别交叉给予等剂量(1mg/kg)的盐酸羟考酮的一种制剂(注射剂(市售盐酸羟考酮注射液，H20130314，1ml:10mg，NAPP制药产)和实施例1的鼻腔喷雾剂)，随后于不同时间采血3ml，血样处理后，以建立的HPLC法(参照文献方法(郝光涛等，国产氨酚羟考酮胶囊人体生物等效性研究，中国药物应用与监测，2011年01期)进行)测定血药浓度，数据见表1。结果鼻喷给药的生物利用度是注射剂的86%(=鼻喷AUC/注射AUC×100%)，显示本发明液体药物组合物具有优良的生物学性能。实施例1给药组的血药浓度-时间数据见下表：

时间(min)	5	10	15	30	60	90	120	360	480	720
											浓度(μg/L)	15.33	26.31	20.37	18.18	10.68	5.74	3.15	2.59	1.57	0.73

该方法所显示的本发明实施例1制剂的血药浓度曲线，其血药浓度大于2μg/L的持续时间达7.3小时，而对照制剂注射给药血药浓度大于2μg/L的持续时间仅5.1小时，如果假定最低起效浓度为2μg/L，则本发明产品具有比之于经典的临床用注射制剂更为持久的有效药效持续间隔。

此外，根据以上实验例2的方法，对实施例2、3、15的鼻喷剂进行考察，其结果与实施例1样品的结果基本上相同，实施例2、3、15样品的绝对生物利用度均在77.8～87.9%。然而发明人还发现，将实施例1配方中的羟丙基-β-环糊精替换为月桂氮酮而得到的对照样品1、将实施例2配方中的环糊精替换为十二烷基硫酸钠而得到的对照样品2、将实施例3配方中的环糊精替换为去氧胆酸钠而得到的对照样品3，根据以上实验例2的方法，结果对照样品1、对照样品2、对照样品3的绝对生物利用度均在分别为51.3%、56.2%、和45.4%。

实验例3：制剂质量考察

参考上文“试验31”中的方法，考察本发明上文实施例1～实施例15所制备的各种液体药物组合物在经高温处置后羟考酮氮氧化物的含量变化情况，以羟考酮氮氧化物含量增加百分数(%)表示。15个试样的羟考酮氮氧化物含量增加百分数均在22～61%范围内，例如实施例1、2、6三者的羟考酮氮氧化物含量增加百分数分别为35%、27%、41%。

参考上文“试验31”中的高温试验处理方法，考察本发明上文实施例1～实施例15所制备的各种液体药物组合物在经高温处置前后，活性成分残余量(高温结束时的活性成分含量除以初始时的含量所得百分数)、pH变化值、外观性状等。结果显示实施例1～实施例15的全部15个试样，在经高温处置前后，外观性状均无变化，pH变化值均在±0.2个pH值单位以内，活性成分残余量均在97.6%～99.4%范围内，显示本发明组合物具有良好的物理稳定性和化学稳定性。

Claims (24)

1.一种液体药物组合物，其由以下组分组成：羟考酮或其药学可接受的盐、防腐剂、环糊精和水，以及任选的以下成分：酸碱调节剂、渗透压调节剂、增稠剂、吸收促进剂；

所述防腐剂选自：尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、尼泊金丁酯、苯甲酸钠、苯甲醇、三氯叔丁醇；

所述环糊精选自：甲基-β-环糊精、二甲基-β-环糊精、羟乙基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、磺甲基醚-β-环糊精、磺丁基醚-β-环糊精、麦芽糖基-β-环糊精、及其组合。

2.根据权利要求1的液体药物组合物，其包含0.1～20wt%的羟考酮或其药学可接受的盐。

3.根据权利要求1的液体药物组合物，其包含1～10wt%的羟考酮或其药学可接受的盐。

4.根据权利要求1的液体药物组合物，其包含0.01～10wt%的防腐剂。

5.根据权利要求1的液体药物组合物，其包含0.05～5wt%的防腐剂。

6.根据权利要求1的液体药物组合物，其中包含0.1～10wt%的环糊精。

7.根据权利要求1的液体药物组合物，其中包含0.5～8wt%的环糊精。

8.根据权利要求1的液体药物组合物，其呈经鼻给药的剂型。

9.根据权利要求1的液体药物组合物，其是喷鼻剂、滴鼻剂。

10.根据权利要求1的液体药物组合物，其呈经鼻给药的剂型，其每剂量中包含的活性成分是0.2~10mg。

11.根据权利要求1的液体药物组合物，其呈经鼻给药的剂型，其每剂量中包含的活性成分是0.2mg、0.5mg、1.0mg、2.0mg、2.5mg、3.0mg、4.0mg、5.0mg、7.5mg或10.0mg。

12.根据权利要求1的液体药物组合物，所述酸碱调节剂是pH缓冲剂。

13.抑制羟考酮氧化杂质生成的方法，该方法包括使羟考酮或其药学可接受的盐配制成液体药物组合物，该液体药物组合物由以下组分组成：羟考酮或其药学可接受的盐、防腐剂、环糊精和水，以及任选的以下成分：酸碱调节剂、渗透压调节剂、增稠剂、吸收促进剂；

所述防腐剂选自：尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、尼泊金丁酯、苯甲酸钠、苯甲醇、三氯叔丁醇；

所述环糊精选自：甲基-β-环糊精、二甲基-β-环糊精、羟乙基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、磺甲基醚-β-环糊精、磺丁基醚-β-环糊精、麦芽糖基-β-环糊精、及其组合。

14.根据权利要求13的方法，所述液体药物组合物包含0.1～20wt%的羟考酮或其药学可接受的盐。

15.根据权利要求13的方法，所述液体药物组合物包含1～10wt%的羟考酮或其药学可接受的盐。

16.根据权利要求13的方法，所述液体药物组合物包含0.01～10wt%的防腐剂。

17.根据权利要求13的方法，所述液体药物组合物包含0.05～5wt%的防腐剂。

18.根据权利要求13的方法，所述液体药物组合物中包含0.1～10wt%的环糊精。

19.根据权利要求13的方法，所述液体药物组合物包含0.5～8wt%的环糊精。

20.根据权利要求13的方法，所述液体药物组合物呈经鼻给药的剂型。

21.根据权利要求13的方法，所述液体药物组合物是喷鼻剂、滴鼻剂。

22.根据权利要求13的方法，所述液体药物组合物呈经鼻给药的剂型，其每剂量中包含的活性成分是0.2~10mg。

23.根据权利要求13的方法，所述液体药物组合物呈经鼻给药的剂型，其每剂量中包含的活性成分是0.2mg、0.5mg、1.0mg、2.0mg、2.5mg、3.0mg、4.0mg、5.0mg、7.5mg或10.0mg。

24.根据权利要求13的方法，所述酸碱调节剂是pH缓冲剂。