CN104519867A - 药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及包含伏立康唑和水性载体、非水性载体或油性载体或它们的混合物以及任选存在的一种或多种药学上可接受的赋形剂的药物组合物、制备此类组合物的方法以及此类组合物用于预防或治疗真菌感染的用途。
Description
技术领域
本发明涉及伏立康唑的药物组合物、制备此类组合物的方法以及应用此类组合物的治疗用途和治疗方法。
背景技术
伏立康唑,其化学名称为(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(5-氟-4-嘧啶基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇,适用于治疗由烟曲霉菌(Aspergillusfumigatus)和除烟曲霉菌以外的其他曲霉菌引起的各种真菌感染、念珠菌菌血症、食道念珠菌病,以及由尖端赛多孢子菌(Scedosporiumapiospermum)引起的严重真菌感染。它具有以下化学结构:
欧洲专利EP0440372公开了伏立康唑。美国专利5116844、5364938、5567817、5773443和6632803描述了伏立康唑及其制剂。
伏立康唑具有低水溶性(pH 7时为0.61mg/ml;pH 3时为0.2mg/ml),而且在水中不稳定(无活性对映体是由逆羟醛缩合反应的水解产物的组合形成)。伏立康唑在水溶液中、特别是在碱性条件下发生降解。因此,难以开发具有足够长保质期的水性制剂。该化合物的半极性性质(log D=1.8)(这意味着它通常不能被油、表面活性剂或与水混溶的共溶剂等常规方法增溶)将这些问题进一步放大。此外,伏立康唑在水中不稳定,这导致杂质增加。因此,对通常具有受控杂质谱的伏立康唑组合物的开发,提出了一个相当大的开发挑战。
在由Pfizer Co.以商品名销售的注射用伏立康唑冻干制剂中,通过使用增溶剂磺丁基醚-β-环糊精钠(SBECD),来增加伏立康唑的溶解性。在1毫克经批准的伏立康唑的冻干制剂(标量)中,SBECD的量为大约15毫克至18毫克(1:15)。为增加该药物的溶解性,必须在该冻干制剂中使用大量的SBECD。
因此,在现有技术中已经进行各种尝试以提高制剂中伏立康唑的稳定性。
欧洲专利EP0440372公开了具有环糊精衍生物的共制剂,以提高溶解性;但是,一直期望将制剂中的成分的量保持在最低限度,以将患者可能出现的不良反应最小化。另外,未衍生化或未代谢的环糊精对身体可能有毒性作用,因此可能不适宜作为药物赋形剂。
WO98/58677公开了可以通过使用WO91/11172所公开类型的磺烷基醚环糊精衍生物,特别是其中环糊精环被磺丁基取代的β-环糊精衍生物进行分子包封,来提高伏立康唑在水中的溶解性。但是,所述环糊精包封的伏立康唑在被开发成即用型含水组合物时可能不会保持稳定。而且,存在与环糊精制剂有关的复杂的制备问题,这些问题也显著增加了制备成本。
WO97/28169公开了伏立康唑的磷酸盐前药,其显示出增加的溶解性和水稳定性。但是,该前药可能不会显示出和伏立康唑100%的生物等效性。
US2005112204公开了一种伏立康唑的药物制剂,特别是包含伏立康唑以及一种或多种泊洛沙姆的含水胶束泊洛沙姆制剂。各种泊洛沙姆的药物可接受性是公认的,其中一些种类被批准用于肠胃外给药。但是,采用泊洛沙姆的药物的靶向和分配一直存在问题。Munish等人[cancer letters,118(1997),13-19]发现,在一些情况下,除非使用超声来破坏胶束,否则该药不可能释放。要求使用超声是昂贵的并且是不期望的。
因此,由上文所述可以看出,关于如何制备稳定的即用型伏立康唑组合物并没有得到充分披露。因此,仍存在开发这样的伏立康唑药物组合物的需要,该伏立康唑药物组合物在被制备成即用型组合物的形式时在储存期内具有提高的稳定性。还需要具有受控杂质谱的适宜的/稳定的伏立康唑组合物。
尽管具有上述的与配制伏立康唑有关的固有困难,我们已经令人惊讶地发现,该药的稳定组合物可以使用各种水性载体、非水性载体或油性载体或它们的混合物来制备。
发明目的
本发明的一个目的是提供具有提高的稳定性的即用型伏立康唑药物组合物。
本发明的另一个目的是提供具有提高的稳定性、显示可控杂质谱的即用型伏立康唑药物组合物。
本发明的又一个目的是提供用于制备具有提高的稳定性的包含伏立康唑的即用型药物组合物的便于制备的方法。
本发明的再一个目的是提供预防或治疗有此需要的患者的方法,其包括给药具有提高的稳定性的包含伏立康唑的即用型药物组合物。
本发明的另外一个目的是提供具有提高的稳定性的包含伏立康唑的即用型药物组合物用于预防或治疗局部或全身性真菌感染的用途。
发明内容
根据本发明的一个方面,提供稳定的组合物,其包含伏立康唑或其盐、溶剂合物、酯、衍生物、水合物、对映体、多晶型物、前药、复合物或它们的混合物,其中所述药物分散在水性载体、非水性载体或油性载体或它们的混合物中。
根据本发明的第二方面,提供制备即用型药物组合物的方法,所述即用型药物组合物包含伏立康唑或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯、衍生物、水合物、对映体、多晶型物、前药、复合物或它们的混合物,其中所述药物分散在水性载体、非水性载体或油性载体或它们的混合物中。
根据本发明的第三方面,提供提高包含伏立康唑的药物组合物的稳定性的方法,其包括将所述药物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯、衍生物、水合物、对映体、多晶型物、前药、复合物或它们的混合物分散在水性载体、非水性载体或油性载体或它们的混合物中。
根据本发明的第四方面,提供药物组合物在制备用于治疗有此需要的患者的局部或全身性真菌感染的药物中的用途,所述药物组合物包含分散在水性载体、非水性载体或油性载体或它们的混合物中的伏立康唑或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯、衍生物、水合物、对映体、多晶型物、前药、复合物或它们的混合物。
根据本发明的第五方面,提供预防或治疗有此需要的患者的方法,其包括给药即用型药物组合物,所述即用型药物组合物包含分散在水性载体、非水性载体或油性载体或它们的混合物中的伏立康唑或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯、衍生物、水合物、对映体、多晶型物、前药、复合物或它们的混合物。
发明详述
已报道了关于由市售的用于肠胃外给药的冻干产品(200mgIV,Pfizer)制备伏立康唑局部制剂的各种研究,其中使用0.9%氯化钠在无菌条件下对冻干粉进行稀释(Preparation and Stability of Voriconazole EyeDrop Solution.Antimicrob,Agents Chemother.February 2009vol.53no.2798-799)。
几位作者已经报道了用于治疗诸如角膜真菌病的眼科疾病的伏立康唑的效力。然而,已经报道了几个研究,其中用在无菌条件下以0.9%氯化钠稀释的冻干粉注射剂治疗具有眼科疾病的患者。但是,从实用性角度看,这样的稀释在消费者/患者层面是不可行的。
另外,由于分子在水性载体中稳定性差以及上面讨论的各种顾虑,所以开发稳定的即用型伏立康唑组合物的需要并没有得到满足。
本发明的发明者已经令人惊讶地发现,即用型伏立康唑组合物可以通过将该药分散在水性介质、非水性介质或油性介质或它们的混合物中来制备,而不会损害该药的稳定性。此类组合物也可以有利地显示出受控的杂质谱。
因此,本发明提供药物组合物,其包含伏立康唑和水性介质、非水性介质或油性介质或它们的混合物,以及任选存在的一种或多种药学上可接受的赋形剂。
在一个实施方案中,本发明提供药物组合物,其包含伏立康唑、油性介质或其混合物,以及任选存在的一种或多种药学上可接受的赋形剂。
在一个实施方案中,本发明提供药物组合物,其包含伏立康唑、油性介质或其混合物、表面活性剂,以及任选存在的一种或多种药学上可接受的赋形剂。
在一个实施方案中,本发明提供药物组合物,其包含伏立康唑、油性介质或其混合物、表面活性剂、pH调节剂,以及任选存在的一种或多种药学上可接受的赋形剂。
在一个实施方案中,本发明提供药物组合物,其包含伏立康唑、水性介质、表面活性剂,以及任选存在的一种或多种药学上可接受的赋形剂。
在一个实施方案中,本发明提供药物组合物,其包含伏立康唑、水性介质、表面活性剂、pH调节剂,以及任选存在的一种或多种药学上可接受的赋形剂。
在一个实施方案中,本发明提供药物组合物,其包含伏立康唑、非水性介质,以及任选存在的一种或多种药学上可接受的赋形剂。
在一个实施方案中,本发明提供药物组合物,其包含伏立康唑、非水性介质、表面活性剂,以及任选存在的一种或多种药学上可接受的赋形剂。
在一个实施方案中,本发明提供药物组合物,其包含伏立康唑、非水性介质、表面活性剂、pH调节剂,以及任选存在的一种或多种药学上可接受的赋形剂。
优选地,本发明的药物组合物为即用型的。
在本发明的范围内,该说明书通篇使用的术语“伏立康唑”是广义的,不仅包括伏立康唑本身,还包括其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯、水合物、对映体、衍生物、多晶型物和前药。
如本文中所使用的,术语“分散”应包括这样的药物组合物,其中伏立康唑分散、悬浮或溶解在水性介质、非水性介质或油性介质或它们的混合物中。术语“分散”应相应地来解释。
如本文中所使用的,术语“载体”、“介质(media)”或“介质(medium)”在整个说明书中可互换使用。
在一个实施方案中,本发明的药物组合物包含油性载体或其混合物。油或油的混合物可以包括全身或局部耐受良好的任何药学上可接受的油。
适用于本发明的组合物的油的实例包括但不限于蓖麻油、中链甘油三酯(MCT)、矿物油、植物油、油性脂肪酸、油性脂肪醇、山梨醇酯、脂肪酸、油性蔗糖酯,以及它们的任意组合。适宜的植物油的实例包括棉籽油、花生油、玉米油、胚油、橄榄油、棕榈油、大豆油、甜杏仁油、芝麻油,以及它们的任意组合。适宜的矿物油的实例包括硅油、凡士林油、液体石蜡,以及它们的任意组合。适宜的中链甘油三酯的实例包括椰子油、包括氢化棉籽油、氢化棕榈油、氢化蓖麻油和氢化大豆油的氢化油,以及它们的任意组合。优选地,所述油性介质为液体石蜡、蓖麻油、中链甘油三酯或它们的任意组合。
在另一个实施方案中,本发明的药物组合物包含非水性介质或其混合物。所述非水性介质或其混合物可以包括任何药学上可接受的非水性介质。适用于本发明的组合物的非水性载体的实例包括但不限于甘油、聚乙二醇、丙二醇或它们的任意组合。
在一个替代实施方案中,本发明的药物组合物包含水性载体。在一个实施方案中,本发明的药物组合物包含水性载体并且基本上不含环糊精或其衍生物。
本发明的药物组合物为半固体或液体形式。适合的半固体形式的实例包括乳膏、软膏、洗剂等。适合的液体形式的实例包括分散体、混悬剂、溶液等。
在一个实施方案中,本发明的药物组合物是适于局部或全身给药的形式。
可以配制供局部使用的本发明药物组合以直接给药至眼或耳。该药物组合物可以采用以下形式:滴剂、混悬剂、纳米混悬剂、软膏、乳膏、可生物降解的剂型诸如可吸收凝胶、海绵剂或胶原(collagen)、不可生物降解的剂型诸如(例如硅酮)植入剂、薄膜(wafer)、透镜,以及微粒或泡囊系统诸如泡囊(niosome)、乳剂或微乳剂等。
可以配制供全身使用的本发明药物组合物,并且通过静脉内、肌肉内、皮下、腹膜内、硬膜内给药途径进行肠胃外给药。该药物组合物可以采用以下形式:混悬剂、纳米混悬剂、微粒或泡囊系统诸如泡囊、乳剂、脂质体或微乳剂等。
根据另一个实施方案,本发明的药物组合物也可以开发成适于局部给药至皮肤或粘膜,即皮肤或经皮给药的剂型。用于此目的的典型制剂可以包括凝胶、水凝胶、洗剂、溶液、乳膏、软膏、敷料、泡沫剂、膜剂、皮肤贴剂、薄膜剂、植入剂、海绵剂、纤维、绷带和微乳剂。
其他局部给药方式包括通过电穿孔、离子电渗疗法、超声透入疗法、超声促渗以及微针或无针(例如Powderject(TM),Bioject(TM)等)注射来递送。
本发明的药物组合物也可以经鼻或通过吸入给药,典型地作为来自加压容器或喷雾器的气溶胶喷雾,使用或不使用适合的抛射剂,例如1,1,1,2-四氟乙烷或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷或它们的混合物。
吸入/经鼻给药的组合物可以配制成速释和/或调节释放。调节释放型制剂包括延释、缓释、脉冲释放、控释、靶向释放以及程序释放(programmedrelease)。
除了所述水性介质、非水性介质或油性介质或它们的混合物,本发明的药物组合物还可以包含一种或多种额外的药学上可接受的赋形剂。适合的药学上可接受的赋形剂的实例包括一种或多种聚合物、润湿剂或表面活性剂、pH调节剂、等渗调节剂、防腐剂、缓冲剂以及螯合剂、或它们的任意组合。
适合的药学上可接受的聚合物的实例包括但不限于纤维素衍生物(例如羟丙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素聚合物、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧亚甲基羟乙基纤维素和羧甲基羟乙基纤维素(carboxymethylene and carboxymethyl hydroxyethylcellulose)或它们的任意组合)、丙烯酸酯类(例如丙烯酸、丙烯酰胺和马来酸酐聚合物、共聚物或它们的混合物),以及它们的混合物。也可以使用聚合物共混物。优选的药学上可接受的聚合物为羟乙基纤维素。在一个实施方案中,所述药学上可接受的聚合物的存在量为约0.01%至约5.0%(重量/体积),优选约0.05%至约2%(重量/体积),更优选约0.1%至约1.0%(重量/体积),例如约0.1%、0.2%、0.5%或1.0%(重量/体积)。
适合的药学上可接受的润湿剂或表面活性剂的实例包括但不限于两性、非离子型、阳离子型或阴离子型分子。适合的表面活性剂包括但不限于聚山梨酯、十二烷基硫酸钠(月桂基硫酸钠)、十二烷基二甲基氧化胺、多库酯钠、十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)、聚乙氧基化醇、聚氧乙烯脱水山梨醇、辛苯昔醇、N,N-二甲基十二烷基胺-N-氧化物、十六烷基三甲基溴化铵、聚氧乙烯(10)月桂醚、表面活性剂(由月桂醇、鲸蜡醇、硬脂醇和油醇衍生的植物油系脂肪醇聚氧乙烯醚)、胆盐(例如脱氧胆酸钠和胆酸钠)、聚氧乙烯蓖麻油、壬基酚乙氧基化物、环糊精、卵磷脂、甲苄索氯铵、羧酸盐、磺酸盐、石油磺酸盐、烷基苯磺酸盐、萘磺酸盐、烯烃磺酸盐、烷基硫酸盐、硫酸盐、硫酸化天然油和脂肪、硫酸化酯、硫酸化烷醇酰胺、烷基酚(乙氧基化和硫酸化的)、乙氧基化脂肪醇、聚氧乙烯表面活性剂、羧酸酯、聚乙二醇酯、脱水山梨醇酯及其乙氧基化衍生物、脂肪酸乙二醇酯、羧酰胺、单烷醇胺缩合物、聚氧乙烯脂肪酸酰胺、季铵盐、具有酰胺键的胺、聚氧乙烯烷基胺和聚氧乙烯脂环族胺、N,N,N,N-四取代乙二胺、2-烷基-1-羟乙基-2-咪唑啉、N-椰油基-3-氨基丙酸/钠盐(N-coco3-aminopropionic acid/sodium salt)、N-牛脂基-3-亚氨基二丙酸二钠盐(N-tallow 3-iminodipropionate disodium salt)、N-羧甲基-N,N-二甲基-N-9-十八烯基氢氧化铵(N-carboxymethyl n dimethyl n-9octadecenyl ammoniumhydroxide)、N-椰油酰胺乙基-N-羟乙基甘氨酸钠盐等、聚氧乙烯、脱水山梨醇单月桂酸酯和硬脂酸酯、(聚乙氧基化蓖麻油)、(环氧乙烷/12-羟基硬脂酸)、聚山梨酯、四丁酚醛,以及它们的任意组合。优选的药学上可接受的表面活性剂包括四丁酚醛和(脱水山梨醇单油酸酯)或其混合物。在一个实施方案中,所述药学上可接受的润湿剂或表面活性剂的存在量为约0.01%至约5.0%(重量/体积),优选约0.05%至约2.0%(重量/体积),更优选约0.1%至约1.0%(重量/体积),例如约0.1%、0.2%、0.5%、1.0%(重量/体积)。
适合的药学上可接受的等渗调节剂的实例包括但不限于D-甘露醇、葡萄糖、甘油、氯化钠、氯化钾、氯化钙和氯化镁或它们的任意组合。也可以使用各种硝酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐或它们的混合物。在一个实施方案中,所述药学上可接受的等渗调节剂的存在量为约0.1%至约5.0%(重量/体积),优选约1%至约3%(重量/体积)。
本发明的伏立康唑药物组合物可以包含适合的药学上可接受的pH调节剂,例如用于调节适于局部或全身给药的组合物的pH。也可以理解为,本发明药物组合物的pH可以基于给药途径、剂量递送形式和特定的患者需要进行调节。例如,在眼科组合物的情况下,将所述组合物的pH在约pH 4和7之间适当地调节。
适合的药学上可接受的pH调节剂的实例包括但不限于氢氧化钠、柠檬酸、盐酸、硼酸、乙酸、磷酸、琥珀酸、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、氧化镁、碳酸钙、碳酸镁、硅酸铝镁、苹果酸、柠檬酸钾、柠檬酸钠、磷酸钠、乳酸、葡糖酸、酒石酸、1,2,3,4-丁烷四羧酸、富马酸、二乙醇胺、单乙醇胺、碳酸钠、碳酸氢钠、三乙醇胺或它们的任意组合。在一个实施方案中,所述药学上可接受的pH调节剂的存在量为约0.01%至约2.0%(重量/体积),优选约0.05%至约1%(重量/体积)。
适合的药学上可接受的防腐剂的实例包括但不限于苯扎氯铵、苄索氯铵和氯化十六烷基吡啶、溴化苄、苄醇、EDTA二钠、硝酸苯汞、乙酸苯汞、乙基汞硫代水杨酸钠、硫柳汞、乙酸盐和硼酸苯汞、硫酸多粘菌素B、氯己定、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、苯乙醇、氯化季铵盐、苯甲酸钠、丙酸钠、稳定的氯氧复合物(stabilized oxychloro complex)、山梨酸或它们的混合物。优选的药学上可接受的防腐剂包括EDTA二钠(乙二胺四乙酸二钠)和苯扎氯铵或它们的混合物。在一个实施方案中,所述药学上可接受的防腐剂的存在量为约0.01%至约2.0%(重量/体积),优选约0.05%至约1%(重量/体积)。
适合的药学上可接受的缓冲剂的实例包括但不限于氯化钠、葡萄糖、乳糖和磷酸盐缓冲盐水(PBS)或者它们的任意组合。其他适合的药学上可接受的缓冲剂包括但不限于琥珀酸二钠六水合物、硼酸盐、柠檬酸盐、磷酸盐、乙酸盐、生理盐水、tris-HCl(三(羟甲基)氨基甲烷盐酸盐)、HEPES(N-2-羟乙基哌嗪-N'-2-乙磺酸(N-2-hydroxyethyl piperazine-N1-2-ethanesulfonic acid))、磷酸钠、硼酸钠、生理盐水、柠檬酸盐、碳酸盐、磷酸盐和/或它们的混合物,以获得期望的同渗容摩(osmolarity)。在一个实施方案中,所述药学上可接受的缓冲剂的存在量为约0.01%至约2.0%(重量/体积),优选约0.05%至约1%(重量/体积)。
适合的药学上可接受的螯合剂的实例包括但不限于乙二胺四乙酸(EDTA)、EDTA二钠及其衍生物、柠檬酸及其衍生物、烟酰胺及其衍生物、脱氧胆酸钠及其衍生物、或这些螯合剂的混合物。在一个实施方案中,所述药学上可接受的螯合剂的存在量为约0.01%至约2.0%(重量/体积),优选约0.05%至约1%(重量/体积)。
在一个优选的实施方案中,提供药物组合物,其包含伏立康唑、水性介质以及一种或多种润湿剂(优选四丁酚醛)。所述组合物可以进一步包含一种或多种本文描述的类型的聚合物、pH调节剂、等渗调节剂、防腐剂、缓冲剂和螯合剂或它们的任意组合。
在一个进一步优选的实施方案中,提供药物组合物,其包含伏立康唑、油性介质(优选液体石蜡、中链甘油三酯和/或蓖麻油)以及一种或多种润湿剂(优选四丁酚醛)。所述组合物可以进一步包含一种或多种如本文所述的聚合物、pH调节剂、等渗调节剂、防腐剂、缓冲剂和螯合剂或它们的任意组合。
在一个进一步优选的实施方案中,提供药物组合物,其包含伏立康唑、油性载体(优选液体石蜡)以及防腐剂(优选为苯扎氯铵)。
应当理解的是,伏立康唑的准确治疗剂量取决于患者的年龄和状况以及待治疗的病症的性质,并且由医师最终决定。在一个实施方案中,本发明的药物组合物包含约50mg至约200mg的伏立康唑,例如50、100、150或200mg的伏立康唑。
本发明还提供制备包含伏立康唑的稳定的药物组合物的方法。
在一个实施方案中,提供制备包含伏立康唑的药物组合物的方法,所述方法包括将伏立康唑分散、悬浮或溶解在水性介质、非水性介质或油性介质或它们的混合物中。优选地,所述药物组合物是即用型组合物。优选地,所述介质为油或其混合物。
根据一个实施方案,本发明提供制备包含伏立康唑的药物组合物的方法,所述方法包括以下步骤:(a)将螯合剂、缓冲剂、等渗剂和/或防腐剂中的一种或多种溶解在适宜的水性介质(例如注射用水)中;(b)在一种或多种表面活性剂的存在下研磨伏立康唑;(c)向步骤(a)的产物添加研磨过的药物;(d)制备适合的聚合物(诸如羟乙基纤维素)和水性介质的独立混合物,并且对所述混合物进行高压灭菌;(e)向步骤(d)中获得的聚合物混合物添加步骤(c)中获得的药物混合物;以及任选地(f)用注射用水定容,并调节pH。
根据另一个实施方案,本发明提供制备包含伏立康唑的药物组合物的方法,所述方法包括以下步骤:(a)将伏立康唑分散、悬浮或溶解在一种或多种油和一种或多种表面活性剂的混合物中;(b)向含药混合物中添加适合的防腐剂(诸如苯扎氯铵);以及任选的(c)添加额外的油以补足最终体积。
根据又一个实施方案,本发明提供制备包含伏立康唑的药物组合物的方法,所述方法包括以下步骤:(a)将伏立康唑和适合的防腐剂(诸如苯扎氯铵)分散、悬浮或溶解在一种或多种油中;以及任选的(b)添加额外的油以补足最终体积。本发明还提供预防或治疗局部或全身性真菌感染的方法,其包括对有此需要的患者施用包含伏立康唑的即用型药物组合物。
另外,本发明还提供包含伏立康唑的即用型药物组合物在制备用于治疗局部或全身性真菌感染的药物中的用途。
以下实施例的目的仅为对本发明进行说明,而不是旨在以任何方式限制本发明的范围。
实施例1:悬浮制剂
序号 | 成分 | 量(%重量/体积) |
1. | 伏立康唑 | 0.3 |
2. | 四丁酚醛 | 0.05 |
3. | 硼酸 | 0.6 |
4. | 氯化钠 | 0.53 |
5. | 乙二胺四乙酸二钠 | 0.01 |
6. | 苯扎氯铵 | 0.01 |
7. | 羟乙基纤维素 | 0.2 |
8. | 氢氧化钠/盐酸 | 适量,调节pH至5.5-7.5 |
9. | 注射用水 | 适量,定容至100ml |
1、借助于加热将四丁酚醛在水中溶解。向该溶液中添加药物,然后在121℃下高压灭菌30分钟。将混合物冷却,然后球磨。
2、将羟乙基纤维素添加到水中,并加热。
3、将乙二胺四乙酸二钠、硼酸、氯化钠和苯扎氯铵添加到水中并过滤,然后添加该药物部分(1)。
4、将步骤3的混合物添加到步骤2,用水补足最终体积,并调节pH。
实施例2:油性制剂
序号 | 成分 | 量(%重量/体积) |
1. | 伏立康唑 | 0.3 |
2. | 苯扎氯铵 | 0.01 |
3. | 司盘80 | 0.1 |
4. | 液体石蜡 | 适量,定容至100ml |
方法:
1、在搅拌下将伏立康唑分散在司盘80和添加的部分液体石蜡中,然后添加苯扎氯铵。
2、使用液体石蜡补足最终体积。
实施例3:油性制剂
序号 | 成分 | 量(%重量/体积) |
1. | 伏立康唑 | 0.3 |
2. | 苯扎氯铵 | 0.01 |
3. | 司盘80 | 0.1 |
4. | 中链甘油三酯 | 适量,定容至100ml |
方法:
1、在搅拌下将伏立康唑分散在司盘80和添加的部分中链甘油三酯中,然后添加苯扎氯铵。
2、使用中链甘油三酯补足最终体积。
实施例4:油性制剂
序号 | 成分 | 量(%重量/体积) |
1. | 伏立康唑 | 0.3 |
2. | 苯扎氯铵 | 0.01 |
3. | 司盘80 | 1.0 |
4. | 蓖麻油 | 适量,定容至100ml |
方法:
1、在搅拌下将伏立康唑分散在司盘80和添加的部分蓖麻油中,然后添加苯扎氯铵。
2、使用蓖麻油补足最终体积。
实施例5:油性制剂
序号 | 成分 | 量(%重量/体积) |
1. | 伏立康唑 | 0.3 |
2. | 苯扎氯铵 | 0.01 |
3. | 液体石蜡 | 适量,定容至100ml |
方法
1、在搅拌下将伏立康唑分散在部分液体石蜡中,然后添加苯扎氯铵。
2、使用液体石蜡补足最终体积。
实施例6:油性制剂
序号 | 成分 | 量(%重量/体积) |
1. | 伏立康唑 | 0.3 |
2. | 苯扎氯铵 | 0.01 |
3. | 中链甘油三酯 | 适量,定容至100ml |
方法:
1、在搅拌下将伏立康唑分散在部分中链甘油三酯中,然后添加苯扎氯铵。
2、使用中链甘油三酯补足最终体积。
实施例7:油性制剂
序号 | 成分 | 量(%重量/体积) |
1、 | 伏立康唑 | 0.3 |
2、 | 苯扎氯铵 | 0.01 |
3、 | 中链甘油三酯 | 50 |
4、 | 液体石蜡 | 49.69 |
方法:
1、在搅拌下将伏立康唑分散在部分中链甘油三酯和液体石蜡中,然后添加苯扎氯铵。
2、使用中链甘油三酯和液体石蜡补足最终体积。
表:1-稳定性研究
下面的稳定性数据表明了本发明组合物的稳定性。
可以对本文公开的发明进行不同替换和修改,而不脱离本发明的精神,这对本领域技术人员来说是显而易见的。因此,应该理解的是,尽管已经通过优选的实施方案和任选存在的特征具体公开了本发明,本领域技术人员仍然可以对本文公开的概念做出修改和变化,并且此类修改和变化被认为落入本发明的范围之内。
应当理解的是,本文使用的措辞和术语的目的在于描述,而不应该被视为限制。本文中“包括”、“包含”或“具有”以及它们的变体的使用旨在包含其后面列出的项目及其等同,以及额外的项目。
必须指出的是,如在本说明书和所附权利要求书中所使用的,英文单数形式“a”、“an”和“the”包括复数形式,除非上下文另有明确规定。因此,例如,提及“聚合物”时,包括单独一种聚合物以及两种或多种不同的聚合物;提及“增塑剂”是指单独一种增塑剂或者两种或多种增塑剂的组合,等等。
Claims (23)
1.眼科药物组合物,其包含伏立康唑和任选存在的一种或多种药学上可接受的赋形剂。
2.如权利要求1所述的眼科药物组合物,其包含伏立康唑、载体和任选存在的一种或多种药学上可接受的赋形剂。
3.如权利要求1和2所述的眼科药物组合物,其中所述载体是油性载体、水性载体或非水性载体或它们的混合物。
4.如权利要求1-3中任一项所述的眼科药物组合物,其中伏立康唑的存在形式为其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物、药学上可接受的水合物、药学上可接受的酯、药学上可接受的对映体、药学上可接受的衍生物、药学上可接受的多晶型物、药学上可接受的前药或药学上可接受的复合物。
5.如权利要求1-4中任一项所述的眼科药物组合物,其包含伏立康唑、油性载体或其混合物,以及任选存在的一种或多种药学上可接受的赋形剂。
6.如权利要求1-5中任一项所述的眼科药物组合物,其中所述油性载体包括蓖麻油、液体石蜡、中链甘油三酯、矿物油、植物油、油性脂肪酸、油性脂肪醇、山梨醇酯、脂肪酸、油性蔗糖酯或它们的任意组合。
7.如权利要求1-5所述的眼科药物组合物,其中所述非水性载体包括甘油、聚乙二醇、丙二醇或它们的任意组合。
8.如任一项前述权利要求所述的眼科药物组合物,其为即用型的。
9.如任一项前述权利要求所述的眼科药物组合物,其包含一种或多种聚合物、表面活性剂或润湿剂、pH调节剂、等渗调节剂、防腐剂、缓冲剂、螯合剂或它们的任意组合。
10.如权利要求9所述的眼科药物组合物,其中所述聚合物包括羟丙基纤维素,羟甲基纤维素,羟丙基甲基纤维素,羟乙基纤维素,羧甲基纤维素钠,羧亚甲基羟乙基纤维素,羧甲基羟乙基纤维素,丙烯酸、丙烯酰胺、马来酸酐聚合物和共聚物,或它们的任意组合。
11.如权利要求9所述的眼科药物组合物,其中所述表面活性剂或润湿剂包括聚山梨酯、十二烷基硫酸钠(月桂基硫酸钠)、十二烷基二甲基氧化胺、多库酯钠、十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)、聚乙氧基化醇、聚氧乙烯脱水山梨醇、辛苯昔醇、N,N-二甲基十二烷基胺-N-氧化物、十六烷基三甲基溴化铵、聚氧乙烯(10)月桂醚、表面活性剂(由月桂醇、鲸蜡醇、硬脂醇和油醇衍生的植物油系脂肪醇聚氧乙烯醚)、胆盐、聚氧乙烯蓖麻油、壬基酚乙氧基化物、环糊精、卵磷脂、甲苄索氯铵、羧酸盐、磺酸盐、石油磺酸盐、烷基苯磺酸盐、萘磺酸盐、烯烃磺酸盐、烷基硫酸盐、硫酸盐、硫酸化天然油和脂肪、硫酸化酯、硫酸化烷醇酰胺、烷基酚(乙氧基化和硫酸化的)、乙氧基化脂肪醇、聚氧乙烯表面活性剂、羧酸酯、聚乙二醇酯、脱水山梨醇酯及其乙氧基化衍生物、脂肪酸乙二醇酯、羧酰胺、单烷醇胺缩合物、聚氧乙烯脂肪酸酰胺、季铵盐、具有酰胺键的胺、聚氧乙烯烷基胺和聚氧乙烯脂环族胺、N,N,N,N-四取代乙二胺、2-烷基-1-羟乙基-2-咪唑啉、N-椰油基-3-氨基丙酸/钠盐、N-牛脂基-3-亚氨基二丙酸二钠盐、N-羧甲基-N,N-二甲基-N-9-十八烯基氢氧化铵、N-椰油酰胺乙基-N-羟乙基甘氨酸钠盐等、聚氧乙烯、脱水山梨醇单月桂酸酯和硬脂酸酯、(聚乙氧基化蓖麻油)、(环氧乙烷/12-羟基硬脂酸)、聚山梨酯、四丁酚醛或它们的任意组合。
12.如权利要求9所述的眼科药物组合物,其中所述等渗调节剂包括D-甘露醇、葡萄糖、甘油、氯化钠、氯化钾、氯化钙、氯化镁或它们的任意组合。
13.如权利要求9所述的眼科药物组合物,其中所述pH调节剂包括氢氧化钠、柠檬酸、盐酸、硼酸、乙酸、磷酸、琥珀酸、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、氧化镁、碳酸钙、碳酸镁、硅酸铝镁、苹果酸、柠檬酸钾、柠檬酸钠、磷酸钠、乳酸、葡糖酸、酒石酸、1,2,3,4-丁烷四羧酸、富马酸、二乙醇胺、单乙醇胺、碳酸钠、碳酸氢钠、三乙醇胺或它们的任意组合。
14.如权利要求9所述的眼科药物组合物,其中所述防腐剂包括苯扎氯铵、苄索氯铵和氯化十六烷基吡啶、溴化苄、苄醇、EDTA二钠、硝酸苯汞、乙酸苯汞、乙基汞硫代水杨酸钠、硫柳汞、乙酸盐和硼酸苯汞、硫酸多粘菌素B、氯己定、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、苯乙醇、氯化季铵盐、苯甲酸钠、丙酸钠、稳定的氯氧复合物、山梨酸或它们的任意组合。
15.如权利要求9所述的眼科药物组合物,其中所述缓冲剂包括氯化钠、葡萄糖、乳糖和磷酸盐缓冲盐水(PBS)、琥珀酸二钠六水合物、硼酸盐、柠檬酸盐、磷酸盐、乙酸盐、生理盐水、tris-HCl(三(羟甲基)氨基甲烷盐酸盐)、HEPES(N-2-羟乙基哌嗪-N'-2-乙磺酸)、磷酸钠、硼酸钠、生理盐水、柠檬酸盐、碳酸盐、磷酸盐和/或它们的混合物。
16.如权利要求9所述的眼科药物组合物,其中所述螯合剂包括乙二胺四乙酸(EDTA)、EDTA二钠及其衍生物、柠檬酸及其衍生物、烟酰胺及其衍生物、脱氧胆酸钠及其衍生物、或它们的任意组合。
17.如任一项前述权利要求所述的眼科药物组合物,其为乳膏、软膏、洗剂、分散体、混悬剂、溶液、滴剂、凝胶、乳剂或微乳剂的形式。
18.制备如权利要求1-4中的任一项所述的眼科药物组合物的方法,所述方法包括将伏立康唑分散在水性载体、非水性载体或油性载体或它们的混合物中。
19.如权利要求18所述的方法,其包括以下步骤:(a)将伏立康唑分散在一种或多种油性载体和任选存在的一种或多种表面活性剂中;(b)向步骤(a)添加防腐剂,以及(c)使用所述油性载体补足最终体积。
20.如权利要求19所述的方法,其包括以下步骤:(a)将伏立康唑和防腐剂分散在一种或多种油性载体中;以及(c)使用所述油性载体补足最终体积。
21.如权利要求1-17中的任一项所述的眼科药物组合物在制备用于预防或治疗真菌感染的药物中的用途。
22.预防或治疗真菌感染的方法,其包括向有此需要的患者给药如权利要求1-17中的任一项所述的药物组合物。
23.如权利要求1-17中的任一项所述的眼科药物组合物,其用于预防或治疗真菌感染。
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Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN106390130A (zh) * | 2016-09-18 | 2017-02-15 | 中国人民解放军第二军医大学 | 烟酰胺作为抗真菌药物增效剂的用途 |
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Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA3050298A1 (en) | 2012-08-24 | 2014-02-27 | Sun Pharma Global Fze | Ophthalmic formulation of polyoxyl lipid or polyoxyl fatty acid and polyalkoxylated alcohol for use in the treatment of ocular conditions |
SG11201609742VA (en) * | 2014-05-23 | 2016-12-29 | Ocular Technologies Sarl | Topical formulations and uses thereof |
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US11382909B2 (en) | 2014-09-05 | 2022-07-12 | Sydnexis, Inc. | Ophthalmic composition |
TW201705956A (zh) * | 2015-05-12 | 2017-02-16 | 參天製藥股份有限公司 | 唑系抗真菌藥之對眼瞼皮膚的投與 |
EP3302426A4 (en) | 2015-05-29 | 2018-12-05 | Sydnexis, Inc. | D2o stabilized pharmaceutical formulations |
EP3423076B1 (en) | 2016-02-29 | 2024-04-17 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Topical cyclosporine-containing formulations and uses thereof |
EP3706714B1 (en) * | 2017-11-06 | 2022-09-14 | Dermalena Di Calderan Andrea | N-acetylcysteine and urea-based formulation for the treatment of dermatological disorders |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20080194532A1 (en) * | 2006-07-28 | 2008-08-14 | Novagali Pharma Sa | Compositions containing quaternary ammonium compounds |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB8819308D0 (en) | 1988-08-13 | 1988-09-14 | Pfizer Ltd | Triazole antifungal agents |
KR0166088B1 (ko) | 1990-01-23 | 1999-01-15 | . | 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도 |
GB9002375D0 (en) | 1990-02-02 | 1990-04-04 | Pfizer Ltd | Triazole antifungal agents |
GB9713149D0 (en) | 1997-06-21 | 1997-08-27 | Pfizer Ltd | Pharmaceutical formulations |
EP1418903A2 (en) * | 2001-04-23 | 2004-05-19 | The Board of Regents of the University of Texas System | Prostanoids augment ocular drug penetration |
US20050112204A1 (en) | 2003-11-25 | 2005-05-26 | Pfizer Inc. | Pharmaceutical formulations |
GB0327390D0 (en) * | 2003-11-25 | 2003-12-31 | Pfizer Ltd | Pharmaceutical formulations |
CN1962683A (zh) * | 2006-12-18 | 2007-05-16 | 张文芳 | 聚乙二醇修饰的甾醇共聚物及其应用 |
ES2493641T3 (es) * | 2007-06-28 | 2014-09-12 | Cydex Pharmaceuticals, Inc. | Administración nasal de soluciones acuosas de corticosteroides |
EP2027850A1 (en) * | 2007-08-22 | 2009-02-25 | Sandoz AG | Pharmaceutical compositions containing voriconazole |
WO2011064558A2 (en) * | 2009-11-30 | 2011-06-03 | Cipla Limited | Pharmaceutical composition |
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Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20080194532A1 (en) * | 2006-07-28 | 2008-08-14 | Novagali Pharma Sa | Compositions containing quaternary ammonium compounds |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN107582605A (zh) * | 2016-07-07 | 2018-01-16 | 萨尔瓦特实验室股份有限公司 | 眼用组合物 |
CN106390130A (zh) * | 2016-09-18 | 2017-02-15 | 中国人民解放军第二军医大学 | 烟酰胺作为抗真菌药物增效剂的用途 |
CN106390130B (zh) * | 2016-09-18 | 2018-06-01 | 中国人民解放军第二军医大学 | 烟酰胺作为抗真菌药物增效剂的用途 |
Also Published As
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---|---|
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20150415 |
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WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |